BR112021014178A2

BR112021014178A2 - Derivado de pró-fármaco de 6-oxo-1,6-diidropiridazina, método de preparação para o mesmo e aplicação do mesmo na medicina

Info

Publication number: BR112021014178A2
Application number: BR112021014178-2A
Authority: BR
Inventors: Fanglong Yang; Nan Yu; Jiangtao CHI; Zhiwei Liu; Feng He; Weikang Tao
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.; Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2019-02-20
Filing date: 2020-02-19
Publication date: 2021-09-21
Also published as: MX2021009539A; CA3129600A1; AU2020224245A1; TW202102480A; US20220162169A1; WO2020169042A1; EP3929181A4; CN112996776A; EP3929181A1; ZA202106711B; JP2022521483A; CN112996776B; KR20210131357A

Abstract

derivado de pró-fármaco de 6-oxo-1,6-diidropiridazina, método de preparação para o mesmo e aplicação do mesmo na medicina. a presente invenção refere-se ao derivado de pró-fármaco de 6-oxo-1,6-diidropiridazina mostrado na fórmula geral (i), um método de preparação para o mesmo, uma composição farmacêutica que contêm o derivado, um uso do mesmo como um inibidor de nav, e um uso do mesmo na preparação de um fármaco para o tratamento (i) e/ou a prevenção da dor e doenças relacionadas à dor.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADO DE PRÓ-FÁRMACO DE 6-OXO-1,6- DIIDROPIRIDAZINA, MÉTODO DE PREPARAÇÃO PARA O MESMO E APLICAÇÃO DO MESMO NA MEDICINA".

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção pertence ao campo da medicina, e refere-se a um derivado de pró-fármaco de 6-oxo-1,6-diidropiridazina, a um método para preparar o mesmo e ao uso do mesmo na medicina. Em particular, a presente descrição refere-se a um derivado de pró- fármaco de 6-oxo-1,6-diidropiridazina da fórmula (I), a um método para preparar o mesmo, a uma composição farmacêutica que compreende o mesmo, ao uso do mesmo como um inibidor de NaV e ao uso do mesmo na preparação de um medicamento para tratar e/ou aliviar a dor e as doenças relacionadas à dor.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A dor é uma atividade física e psicológica complexa e é um dos sintomas clínicos mais comuns. A Associação Internacional para o Estudo da Dor define a dor como "uma experiência sensorial e emocional desagradável associada aos danos reais ou potenciais a um tecido, que é uma sensação subjetiva". A dor pode agir como um sinal de advertência para lembrar o corpo a prestar atenção a potenciais perigos e tem um efeito protetor indispensável nas atividades normais da vida do corpo. Além disso, a dor também é um sintoma clínico comum. Depois que o estímulo externo que causa a dor desaparece, uma dor forte ou persistente pode levar a um distúrbio da função fisiológica e afetar seriamente a qualidade de vida de um corpo vivo. As estatísticas mostram que cerca de um quinto das pessoas em todo o mundo sofrem de dor moderada a crônica intensa.

[003] A dor se origina nos nociceptores do sistema nervoso periférico. Os nociceptores são um tipo de terminação nervosa livre e são amplamente distribuídos pela pele, pelos músculos, pelas articulações e pelos tecidos viscerais de todo o corpo. Os nociceptores podem converter estímulos térmicos, mecânicos ou químicos em impulsos nervosos (potenciais de ação), transmitir os mesmos ao corpo celular nos gânglios da raiz dorsal (DRG) através das fibras dos nervos aferentes e finalmente ao centro nervoso avançado, causando desse modo a dor. A geração e a transmissão de ações potenciais nos neurônios dependem dos canais de sódio acionados por voltagem (Na V) localizados na citomembrana. Quando a citomembrana é despolarizada, o canal de íon de sódio é ativado. O canal é aberto, causando um influxo de íon de sódio e posterior despolarização da citomembrana, tendo por resultado a geração de potenciais de ação. Portanto, a inibição da atividade do canal de íon de sódio anormal contribui para o tratamento e o alívio da dor.

[004] A NaV é um tipo de proteína do canal de íon da transmembrana. A proteína consiste em uma subunidade alfa com um peso molecular de 260 kD e em uma subunidade beta com um peso molecular de 30 a 40 kD. De acordo com as subunidades alfa diferentes, ela pode ser dividida em 9 subtipos, a saber, NaV1.1 a NaV1.9. Os subtipos diferentes mostram a distribuição de tecido e as características eletrofisiológicas e farmacológicas diferentes (Rush A.M., et al. J. Physiol. 2007, 579, 1-14.). De acordo com o fato de poderem ou não ser inibidos eficazmente pela tetrodotoxina nanomolar (TTX), os canais de íon de sódio são divididos em tipo sensível a TTX (TTX-S) e em tipo resistente a TTX (TTX-R). Entre elas, NaV1.1, NaV1.2, NaV1.3 e NaV1.7 são do tipo TTX-S, e os genes de codificação das mesmas ficam situados no cromossomo humano 2q23-24, e são expressas em grandes quantidades nos neurônios. As NaV1.5, NaV1.8 e NaV1.9 são do tipo TTX-R, e os genes de codificação das mesmas ficam situados no cromossomo humano 3p21-24. Entre elas, a NaV1.5 existe principalmente nos cardiomiócitos, e a Na V 1.8 e a NaV 1.9 existem no sistema nervoso periférico (Goldin A.L., et al. Annu. Rev. Physiol. 2001, 63, 871 a 894.). A Na V1.4 e a NaV1.6 são do tipo TTX-S e existem no músculo esquelético e no sistema nervoso central em grandes quantidades, respectivamente (Fozzard H.A., et al. Physiol. Rev. 1996, 76, 887 a 926.). O anestésico local lidocaína alivia a dor ao inibir a NaV. Inibidores de NaV não seletivos, tais como lamotrigina, lacosamida e mexiletina, têm sido usados com sucesso para tratar a dor crônica.

[005] A NaV1.8 é do tipo TTX-R, o gene de codificação da mesma é o SCN10A. Ela existe principalmente nos neurônios do gânglio trigeminal e nos neurônios da DRG e tem as características eletrofisiológicas de inativação lenta e de recuperação rápida (Dib-Haj S.D., et al. Annu. Rev. Neurosci. 2010, 33, 325 a 347.). Nos neurônios que expressam NaV1.8, o surgimento de um potencial de ação é composto principalmente de NaV1.8 corrente. Em alguns modelos de estudo da dor neuropática, os danos a um nervo podem aumentar o nível de expressão de NaV1.8 nos axônios e nos corpos celulares do neurônio (Sleeper A.A., et al. J. Neurosci. 2000, 20, 7.279 a 7.289). O uso de um oligonucleotídeo antissentido NaV1.8 pode aliviar significativamente a dor enquanto reduz a expressão de Na V1.8 (Yoshimura N., et al. J. Neurosci. 2001, 21, 8.690 a 8.696). Depois que a carragenina foi injetada nas patas de ratos, a expressão de Na V1.8 nos neurônios da DRG aumentou (Tanaka M., et al. G. NeuroReport 1998, 9, 967 a 972.). Um camundongo NaV1.8-nocaute não pode mostrar dor de inflamação visceral normal (Kerr B.J., et al. NeuroReport 2001, 12, 3.077 a 3.080). Depois que o gene Na V1.8 humano tem uma mutação de ganho funcional, ele causará a neuralgia periférica (Faber C.G., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, 19.444 a 19.449.). De acordo com uma série de experimentos com animais e com evidências genéticas humanas, a inibição seletiva de NaV1.8 tem o potencial de se tornar um novo tipo de terapia analgésica, que pode ser usado para o tratamento de vários tipos de dor, tais como dor inflamatória, dor neuropática, dor pós-operatória e dor de câncer.

[006] Os inibidores de NaV usados clinicamente podem inibir os canais de sódio expressos no coração e no sistema nervoso central devido à falta de seletividade do subtipo. Portanto, a janela terapêutica é estreita e o âmbito de aplicação é limitado. A Na V1.8 é distribuída principalmente no sistema nervoso periférico, e desse modo a inibição seletiva de NaV1.8 pode reduzir efeitos colaterais eficazmente. Portanto, é necessário desenvolver inibidores de NaV1.8 com atividade mais alta, melhor seletividade, melhores propriedades farmacocinéticas e poucos efeitos colaterais.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[007] O objetivo da presente descrição consiste na provisão de um composto da fórmula (I) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou uma mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[008] em que:

[009] M é selecionado do grupo que consiste em átomo de O, CR4R5 e átomo de S;

[0010] o anel A é uma arila ou uma heteroarila;

[0011] cada R1 é idêntico ou diferente, e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alquila deuterada, alcóxi, alcóxi deuterado,

haloalquila, haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidróxi alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;

[0012] cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alquila deuterada, alcóxi, alcóxi deuterado, haloalquila, haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidróxi alquila, cicloalquila, cicloalquilóxi, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, a cicloalquila, a heterociclila, a arila e a heteroarila são substituídas opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;

[0013] cada R3 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidróxi alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;

[0014] R4 e R5 são idênticos ou diferentes e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, átomo de deutério, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidróxi alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;

[0015] Rw é selecionado do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, alquila, -C(O)R6, -S(O)2OH, -S(O)2O-Q+, -PO(OH)2, - PO(OH)O-Q+, -PO(O-)22Q+ e -PO(O-)2W 2+; Q+ é um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável; W 2+ é um cátion divalente farmaceuticamente aceitável;

[0016] R6 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alcóxi, alquenila, carbóxi e carboxilato, em que cada um dentre alquila, alcóxi e alquenila são substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidróxi, amino, carbóxi e carboxilato;

[0017] n é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0018] s é 0, 1, 2, 3 ou 4; e

[0019] t é 0, 1 ou 2.

[0020] O objetivo da presente descrição consiste em apresentar um composto da fórmula (I) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[0021] em que:

[0022] M é selecionado do grupo que consiste em átomo de O, CR4R5 e átomo de S;

[0023] o anel A é uma arila ou uma heteroarila;

[0024] cada R1 é idêntico ou diferente, e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alquila deuterada, alcóxi, alcóxi deuterado, haloalquila, haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidróxi alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;

[0025] cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alquila deuterada, alcóxi, alcóxi deuterado, haloalquila, haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidróxi alquila, cicloalquila, cicloalquilóxi, heterociclila, arila e heteroarila, em que a alquila, a cicloalquila, a heterociclila, a arila e a heteroarila são substituídas opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro,

ciano, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;

[0026] cada R3 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidróxi alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;

[0027] R4 e R5 são idênticos ou diferentes e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, átomo de deutério, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidróxi alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;

[0028] Rw é selecionado do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, alquila, -C(O)R6, -S(O)2OH, -S(O)2O-Q+, -PO(OH)2, - PO(OH)O-Q+ e -PO(O-)2W 2+; Q+ é um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável; W 2+ é um cátion divalente farmaceuticamente aceitável;

[0029] R6 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alcóxi, alquenila, carbóxi e carboxilato, em que cada um dentre alquila, alcóxi e alquenila são substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidróxi, amino, carbóxi e carboxilato;

[0030] n é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0031] s é 0, 1, 2, 3 ou 4; e

[0032] t é 0, 1 ou 2.

[0033] Em algumas modalidades, a presente descrição apresenta um composto da fórmula (I) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[0034] em que:

[0035] M é selecionado do grupo que consiste em O, CR4R5 e S;

[0036] o anel A é uma arila ou uma heteroarila;

[0037] cada R1 é idêntico ou diferente, e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidróxi alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;

[0038] cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidróxi alquila, cicloalquila, cicloalquilóxi, heterociclila, arila e heteroarila, em que cada uma dentre alquila, cicloalquila, cicloalquilóxi, heterociclila, arila e heteroarila são substituídas opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;

[0039] cada R3 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidróxi alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;

[0040] R4 e R5 são idênticos ou diferentes e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidróxi alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;

[0041] Rw é selecionado do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, alquila, -C(O)R6, -S(O)2OH, -S(O)2O-Q+, -PO(OH)2, - PO(OH)O-Q+ e -PO(O-)2W 2+; Q+ é um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável; W 2+ é um cátion divalente farmaceuticamente aceitável;

[0042] R6 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alcóxi, alquenila, carbóxi e carboxilato, em que cada um dentre alquila, alcóxi e alquenila são substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidróxi, amino, carbóxi e carboxilato;

[0043] n é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0044] s é 0, 1, 2, 3 ou 4; e

[0045] t é 0, 1 ou 2.

[0046] Em algumas modalidades, a presente descrição apresenta um composto da fórmula (I) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[0047] em que:

[0048] M é selecionado do grupo que consiste em O, CR4R5 e S;

[0049] o anel A é uma arila ou uma heteroarila;

[0050] cada R1 é idêntico ou diferente, e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidróxi alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;

[0051] cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidróxi alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila, em que cada uma dentre alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila são substituídas opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;

[0052] cada R3 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidróxi alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;

[0053] R4 e R5 são idênticos ou diferentes e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidróxi alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;

[0054] Rw é selecionado do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, alquila e -C(O)R6;

[0055] R6 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alcóxi, alquenila e carbóxi, em que cada um dentre alquila, alcóxi e alquenila são substituídos opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidróxi, amino e carbóxi;

[0056] n é 0, 1, 2, 3 ou 4;

[0057] s é 0, 1, 2, 3 ou 4; e

[0058] t é 0, 1 ou 2.

[0059] Em algumas modalidades da presente descrição, no composto da fórmula (I) ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o anel A é uma fenila ou uma piridila.

[0060] Em algumas modalidades da presente descrição, no composto da fórmula (I) ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R w é selecionado do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, -C(O)-alquila, -C(O)-alcóxi, -C(O)- alquileno-COOH, -C(O)-alquenileno-COOH, -C(O)-COOH, -S(O)2OH e -C(O)-alquileno-NH2, em que cada um dentre alquila, alcóxi, alquileno e alquenileno é substituído opcionalmente por um ou mais hidróxis; e de preferência Rw é selecionado do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, -C(O)-alquila C1-6, -C(O)-alcóxi C1-6, -C(O)-alquileno C1-6- COOH, -C(O)-alquenileno C2-6-COOH, -C(O)-COOH, -S(O)2OH e -C(O)- alquileno C1-6-NH2, em que cada um dentre alquila C1-6, alcóxi C1-6, alquileno C1-6 e alquenileno C2-6 é substituído opcionalmente por um ou mais hidróxis.

[0061] Em algumas modalidades da presente descrição, no composto da fórmula (I) ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Rw é selecionado do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, -C(O)-alquila, -C(O)-alcóxi, -C(O)- alquileno-COOH, -C(O)-alquenileno-COOH, -C(O)-COOH e -C(O)- alquileno-NH2, em que cada um dentre alquila, alcóxi, alquileno e alquenileno é substituído opcionalmente por um ou mais hidroxis.

[0062] Em algumas modalidades da presente descrição, no composto da fórmula (I) ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Rw é selecionado do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, -C(O)CH3, -C(O)CH(OH)CH3, - C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH2CH3, -C(O)CH2COOH, -C(O)CH2CH2COOH, -C(O)CH(OH)CH2COOH, -C(O)CH2CH(OH)COOH, -

C(O)CH(OH)CH(OH)COOH, -C(O)-CH=CH-COOH, -C(O)-COOH, - S(O)2OH e -C(O)CH2NH2, e de preferência selecionado do grupo que consiste em -C(O)CH2COOH, -C(O)CH2CH2COOH, - C(O)CH(OH)CH2COOH, -C(O)CH2CH(OH)COOH, - C(O)CH(OH)CH(OH)COOH, -C(O)-CH=CH-COOH e -C(O)-COOH.

[0063] Em algumas modalidades da presente descrição, no composto da fórmula (I) ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R w é selecionado do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, -C(O)CH3, -C(O)CH(OH)CH3, - C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH2CH3, -C(O)CH2COOH, -C(O)CH2CH2COOH, -C(O)CH(OH)CH2COOH, -C(O)CH2CH(OH)COOH, - C(O)CH(OH)CH(OH)COOH, -C(O)-CH=CH-COOH, -C(O)-COOH e - C(O)CH2NH2, e de preferência selecionado do grupo que consiste em - C(O)CH2COOH, -C(O)CH2CH2COOH, -C(O)CH(OH)CH2COOH, - C(O)CH2CH(OH)COOH, -C(O)CH(OH)CH(OH)COOH, -C(O)-CH=CH- COOH e -C(O)-COOH.

[0064] Em algumas modalidades da presente descrição, no composto da fórmula (I) ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, M é um O.

[0065] Em algumas modalidades da presente descrição, o composto da fórmula (I) ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto da fórmula (II) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[0066] em que:

[0067] R1, R2, R3, Rw, n, s e t são tal como definido na fórmula (I).

[0068] Em algumas modalidades da presente descrição, o composto da fórmula (I) ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto da fórmula (IIaa) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[0069] em que:

[0070] R1a é um halogênio; e de preferência, R1a é um Cl;

[0071] R1b é um haloalquila; e de preferência, R1b é um CF3; e

[0072] R2, R3, Rw, s e t são tal como definido na fórmula (I).

[0073] Em algumas modalidades da presente descrição, no composto da fórmula (IIaa) ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R1a é um cloro, e R1b é um trifluorometila.

[0074] Em algumas modalidades da presente descrição, no composto da fórmula (I) ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cada R 1 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila e haloalquila; e, de preferência, cada R1 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 e haloalquila C1-6.

[0075] Em algumas modalidades da presente descrição, no composto da fórmula (I) ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila e cicloalquilóxi; e, de preferência, cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, haloalquila C1-6, haloalcóxi C1-6, alcóxi C1-6 deuterado e cicloalquilóxi C3-6.

[0076] Em algumas modalidades da presente descrição, no composto da fórmula (I) ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cada R 2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, alcóxi deuterada, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila e cicloalquilóxi; de preferência, cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, alcóxi deuterada e cicloalquilóxi; e com mais preferência, cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi e alcóxi deuterado.

[0077] Em algumas modalidades da presente descrição, no composto da fórmula (I) ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, n é 0, 1 ou 2, e de preferência 2.

[0078] Em algumas modalidades da presente descrição, no composto da fórmula (I) ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R3 é um átomo de hidrogênio.

[0079] Em algumas modalidades da presente descrição, no composto da fórmula (I) ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, s é 0, 1 ou 2, e de preferência 2.

[0080] Em algumas modalidades da presente descrição, o composto da fórmula (I) ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto da fórmula (III) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[0081] em que:

[0082] Rw é tal como definido na fórmula (I).

[0083] Em algumas modalidades da presente descrição, o composto da fórmula (I) ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um composto da fórmula (IV) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,

[0084] em que:

[0085] R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila deuterada e cicloalquila; de preferência, R 7 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6, alquila C1-6 deuterada e cicloalquila C3-6; e, com mais preferência, R7 é selecionado do grupo que consiste em metila, metila deuterada e ciclopropila; e

[0086] Rw é tal como definido na fórmula (I).

[0087] Em algumas modalidades da presente descrição, no composto da fórmula (IV) ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, R7 é uma alquila ou cicloalquila, e de preferência uma metila ou ciclopropila.

[0088] Os compostos típicos da fórmula (I) incluem, mas sem ficar a eles limitados:

Exemplo Estrutura e nome do composto nº.

1 5-Cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-N-(1-(hidroximetil)-6-oxo-1,6- diidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 1 2 Ácido 4-((4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4-(trifluorometil)benzamido)-6- oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4-oxobutanoico 2 3 (4-(5-Cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4-(trifluorometil)benzamido)-6- oxopiridazin-1(6H)-il)isobutirato de metila 3 4 (4-(5-Cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4-(trifluorometil)benzamido)-6- oxopiridazin-1(6H)-il)acetato de metila 4

Exemplo Estrutura e nome do composto nº.

5 (4-(5-Cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4-(trifluorometil)benzamido)-6- oxopiridazin-1(6H)-il)carbonato de metil etila 5 6d 5-Cloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(1-(hidroximetil)-6-oxo-1,6- diidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 6d 6 Ácido 4-((4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-4-(trifluorometil)benzamido)- 6-oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4-oxobutanoico 6 7e 5-Cloro-2-(4-fluoro-2-(metóxi-d3)fenóxi)-N-(1-(hidroximetil)-6-oxo-1,6- diidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 7e

Exemplo Estrutura e nome do composto nº.

7 Ácido 4-((4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-(metóxi-d3)fenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4-oxobutanoico 7 8 Hidrogenossulfato de (4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metila 8 9 Ácido (E)-4-((4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4-oxobut-2-enoico 9 10 Ácido 3-((4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4-(trifluorometil)benzamido)-6- oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-3-oxopropanoico 10

Exemplo Estrutura e nome do composto nº.

5-Cloro-2-(4-fluoro-2-etoxifenóxi)-N-(1-(hidroximetil)-6-oxo-1,6- diidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 11 Ácido 4-((4-(5-cloro-2-(2-etil-4-fluorofenóxi)-4-(trifluorometil)benzamido)-6- oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4-oxobutanoico 11 12 Hidrogenossulfato de (4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-(metóxi-d3)fenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metila 12 13 Ácido (E)-4-((4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-(metóxi-d3)fenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4-oxobut-2-enoico 13

Exemplo Estrutura e nome do composto nº.

Ácido 4-((4-(5-cloro-2-(2-ciclopropóxi-4-fluorofenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4-oxobutanoico Ácido (Z)-4-((4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4-oxobut-2-enoico Ácido 4-((4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4-(trifluorometil)benzamido)-6- oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-3-hidróxi-4-oxobutanoico Ácido 4-((4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4-(trifluorometil)benzamido)-6- oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-2,3-diidróxi-4-oxobutanoico

Exemplo Estrutura e nome do composto nº. 2-Hidroxipropanoato de (4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metila

Ácido 2-((4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4-(trifluorometil)benzamido)-6- oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-3-oxoacético

2-Aminoacetato de (4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metila

Ácido 4-((4-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)benzamido)-6-oxopiridazin- 1(6H)-il)metóxi)-4-oxobutanoico

Ácido (E)-4-((4-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)benzamido)-6- oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4-oxobut-2-enoico

Exemplo Estrutura e nome do composto nº.

Ácido (Z)-4-((4-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)benzamido)-6- oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4-oxobut-2-enoico Ácido 4-((4-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)benzamido)-6-oxopiridazin- 1(6H)-il)metóxi)-3-hidróxi-4-oxobutanoico Ácido 4-((4-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)benzamido)-6-oxopiridazin- 1(6H)-il)metóxi)-2,3-diidróxi-4-oxobutanoico Ácido 4-((4-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)benzamida)-6- oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4-oxobutanoico Ácido (E)-4-((4-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)benzamida)-6- oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4-oxobut-2-enoico

Exemplo Estrutura e nome do composto nº.

Ácido (Z)-4-((4-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)benzamida)-6- oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4-oxobut-2-enoico Ácido 4-((4-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)benzamida)-6- oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-3-hidróxi-4-oxobutanoico Ácido 4-((4-(4,5-dicloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)benzamida)-6- oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-2,3-dihidróxi-4-oxobutanoico

[0089] ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0090] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para preparar o composto da fórmula (I) ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o qual compreende uma etapa de:

[0091] reação de um composto da fórmula (IA) com Rw-X, ou trióxido de enxofre e piridina para obter o composto da fórmula (I);

[0092] em que:

[0093] Rw é -C(O)R6 ou -S(O)2OH;

[0094] X é um halogênio ou hidróxi;

[0095] é uma ligação simples ou uma ligação dupla; e

[0096] o anel A, M, R1, R2, R3, R6, n, s e t é tal como definido na fórmula (I).

[0097] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para preparar o composto da fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o qual compreende uma etapa de:

[0098] reação de um composto da fórmula (IA) com Rw-X ou para obter o composto da fórmula (I);

[0099] em que: Rw é -C(O)R6; X é um halogênio; e R6 é tal como definido na fórmula (I).

[00100] Em uma modalidade preferida da presente descrição, o método acima mencionado para preparar o composto da fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compreende uma etapa de:

[00101] reação de um composto da fórmula (IB) com a solução de formaldeído para obter o composto da fórmula (IA);

[00102] em que:

[00103] o anel A, M, R1, R2, R3, n, s e t é tal como definido na fórmula (I).

[00104] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para preparar o composto da fórmula (II) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o qual compreende uma etapa de:

[00105] reação de um composto da fórmula (IIA) com Rw-X, ou trióxido de enxofre e piridina para obter o composto da fórmula (II);

[00106] em que:

[00107] Rw é -C(O)R6 ou -S(O)2OH;

[00108] X é um halogênio ou hidróxi;

[00109] é uma ligação simples ou uma ligação dupla; e

[00110] R1, R2, R3, R6, n, s e t são tal como definido na fórmula (II).

[00111] Em uma modalidade preferida da presente descrição, o método acima mencionado para preparar o composto da fórmula (II) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compreende uma etapa de:

[00112] reação de um composto da fórmula (IIB) com a solução de formaldeído para obter o composto da fórmula (IIA);

[00113] em que:

[00114] R1, R2, R3, R6, n, s e t são tal como definido na fórmula (II).

[00115] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para preparar o composto da fórmula (IIaa) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o qual compreende uma etapa de:

[00116] reação de um composto da fórmula (IIaa-A) com Rw-X, ou trióxido de enxofre e piridina para obter o composto da fórmula (IIaa);

[00117] em que:

[00118] Rw é -C(O)R6 ou -S(O)2OH;

[00119] X é um halogênio ou hidróxi;

[00120] é uma ligação simples ou uma ligação dupla; e

[00121] R1a, R1b, R2, R3, R6, s e t são tal como definido na fórmula (IIaa).

[00122] Em uma modalidade preferida da presente descrição, o método acima mencionado para preparar o composto da fórmula (IIaa) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compreende uma etapa de:

[00123] reação de um composto da fórmula (IIaa-B) com a solução de formaldeído para obter o composto da fórmula (IIaa-A);

[00124] em que:

[00125] R1a, R1b, R2, R3, s e t são tal como definido na fórmula (IIaa).

[00126] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para preparar o composto da fórmula (III) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o qual compreende uma etapa de:

[00127] reação do composto 1 com Rw-X, ou trióxido de enxofre e piridina para obter o composto da fórmula (III);

[00128] em que:

[00129] Rw é -C(O)R6 ou -S(O)2OH;

[00130] X é um halogênio ou hidróxi;

[00131] é uma ligação simples ou uma ligação dupla; e

[00132] R6 é tal como definido na fórmula (III).

[00133] Em uma modalidade preferida da presente descrição, o método acima mencionado para preparar o composto da fórmula (III) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compreende uma etapa de:

[00134] reação do composto 1h com a solução de formaldeído para obter o composto 1.

[00135] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para preparar o composto da fórmula (IV) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o qual compreende uma etapa de:

[00136] reação de um composto da fórmula (IVA) com Rw-X, ou trióxido de enxofre e piridina para obter o composto da fórmula (IV);

[00137] em que:

[00138] Rw é -C(O)R6 ou -S(O)2OH;

[00139] X é um halogênio ou hidróxi;

[00140] é uma ligação simples ou uma ligação dupla; e

[00141] R6 e R7 são tal como definido na fórmula (IV).

[00142] Em uma modalidade preferida da presente descrição, o método acima mencionado para preparar o composto da fórmula (IVA) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, também compreende uma etapa de:

[00143] reação de um composto da fórmula (IVB) com a solução de formaldeído para obter o composto da fórmula (IVA);

[00144] em que: R7 é tal como definido na fórmula (IV).

[00145] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a uma composição farmacêutica que compreende o composto acima mencionado da fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, diluentes ou excipientes.

[00146] A presente descrição também se refere a um método para preparar a composição farmacêutica acima mencionada, o qual compreende uma etapa de misturar o composto acima mencionado da fórmula (I), ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com os veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00147] A presente descrição também se refere ao uso do composto acima mencionado da fórmula (I) ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou à composição farmacêutica acima mencionada na preparação de um medicamento para inibir o canal de sódio ligado por voltagem em um indivíduo. O canal de sódio ligado por voltagem é de preferência NaV1.8.

[00148] A presente descrição também se refere ao uso do composto acima mencionado da fórmula (I), ou tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou à composição farmacêutica acima mencionada na preparação de um medicamento para tratar e/ou aliviar a dor e as doenças relacionadas à dor, esclerose múltipla, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca. A dor é selecionada de preferência do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor neuropática, dor músculo-esquelética, dor primária, dor intestinal e dor idiopática.

[00149] A presente descrição também se refere a um método para inibir o canal de sódio ligado por voltagem em um indivíduo, o qual compreende uma etapa de administrar ao indivíduo que tem necessidade do mesmo o composto acima mencionado da fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou a mistura do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica acima mencionada. O canal de sódio ligado por voltagem é de preferência NaV1.8.

[00150] A presente descrição também se refere a um método para tratar e/ou aliviar a dor e as doenças relacionadas à dor, esclerose múltiplo, síndrome de Charcot-Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca, o qual compreende uma etapa de administrar a um paciente que tem necessidade do mesmo o composto acima mencionado da fórmula (I), ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou a mistura do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica acima mencionada. A dor é selecionada de preferência do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor neuropática, dor músculo-esquelética, dor primária, dor intestinal e dor idiopática.

[00151] A presente descrição também se refere ao composto da fórmula (I) ou ao tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou à composição farmacêutica acima mencionada, para uso como um medicamento.

[00152] A presente descrição também se refere ao composto da fórmula (I) ou ao tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou à composição farmacêutica acima mencionada, para uso em inibir o canal de sódio ligado por voltagem em um indivíduo. O canal de sódio ligado por voltagem é de preferência NaV1.8.

[00153] A presente descrição também se refere ao composto acima mencionado da fórmula (I) ou ao tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou à composição farmacêutica acima mencionada, para uso em tratar e/ou em aliviar a dor e as doenças relacionadas à dor, esclerose múltipla, síndrome de Charcot- Marie-Tooth, incontinência ou arritmia cardíaca. A dor é selecionada de preferência do grupo que consiste em dor crônica, dor aguda, dor inflamatória, dor de câncer, dor neuropática, dor músculo-esquelética, dor primária, dor intestinal e dor idiopática.

[00154] A dor neuropática na presente descrição é selecionada de preferência do grupo que consiste em neuralgia trigeminal, neuralgia posterpética, neuralgia diabética, neuropatia sensorial dolorosa associada a HIV, síndrome ardente, dor pós-amputação, dor pós-lesão de medula espinhal, dor fantasma, neuroma doloroso, neuroma traumático, neuroma de Morton, ferimento de esmagamento de nervo, estenose do canal espinhal, síndrome de túnel do carpo, dor radicular, dor ciática, avulsão do nervo, ferimento por avulsão do plexo braquial,

síndrome de dor regional complexa, neuralgia causada por terapia de fármaco, neuralgia causada por quimioterapia de câncer, neuralgia causada por terapia antirretroviral, neuropatia de fibra pequena principal, neuralgia sensorial principal e cefaleias autonômicas trigeminais.

[00155] A dor músculo-esquelética na presente descrição é selecionada de preferência da dor que consiste em dor de osteoartrite, dor nas costas, dor de resfriado, dor ardente e dor de dente.

[00156] A dor intestinal na presente descrição é selecionada de preferência do grupo que consiste em dor por distúrbios intestinais inflamatórios, dor pelo distúrbio de Crohn e dor por cistite intersticial.

[00157] A dor inflamatória na presente descrição é selecionada de preferência do grupo que consiste em dor por artrite reumatoide e dor vulvar.

[00158] A dor idiopática na presente descrição é de preferência a fibromialgia.

[00159] A dosagem do composto ou da composição usados no método de tratamento de acordo com a presente descrição vai variar, geralmente de acordo com a gravidade da doença, o peso do paciente e a eficácia relativa do composto. No entanto, como guia geral, uma dose unitária apropriada pode ser de 0,1 a 1.000 mg.

[00160] Além do composto ativo, a composição farmacêutica da presente descrição também pode compreender um ou mais auxiliares, incluindo uma carga (diluente), um aglutinante, um agente umectante, um desintegrante, um excipiente e outros. Dependendo do modo de administração, a composição pode compreender de 0,1 a 99% em peso do composto ativo.

[00161] A composição farmacêutica que contém o ingrediente ativo pode estar em uma forma apropriada para administração oral, por exemplo, um tablete, um comprimido, uma pastilha, uma suspensão aquosa ou oleosa, um pó ou grânulo dispersível, uma emulsão, uma cápsula dura ou mole, um xarope ou um elixir. A composição oral pode ser preparada de acordo com qualquer método conhecido no estado da técnica para a preparação da composição farmacêutica. Tal composição pode conter um ou mais ingrediente(s) selecionado do grupo que consiste em adoçantes, agentes flavorizantes, corantes e conservantes a fim de prover uma formulação farmacêutica agradável e palatável. O tablete contém o ingrediente ativo em mistura com os excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos, apropriados para a fabricação dos tabletes. Esses excipientes podem ser excipientes inertes, agentes de granulação, agentes de desintegração e lubrificantes. O tablete pode não ter revestimento ou ser revestido por meio de uma técnica conhecida a fim de disfarçar o sabor do fármaco ou atrasar a desintegração e a absorção do ingrediente ativo no trato gastrointestinal, fornecendo desse modo uma liberação sustentada por um longo período de tempo.

[00162] Uma formulação oral também pode ser provida como cápsulas de gelatina moles em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, ou o ingrediente ativo é misturado com um veículo solúvel em água, um meio de óleo ou azeite de oliva.

[00163] A suspensão aquosa compreende um ingrediente ativo em mistura com os excipientes apropriados para a fabricação de uma suspensão aquosa. Tais excipientes são agentes de suspensão, dispersantes ou agentes umectantes. A suspensão aquosa também pode compreender um ou mais conservantes, tais como etil parabeno ou n-propil parabeno, um ou mais corantes, um ou mais agentes flavorizantes e um ou mais adoçantes.

[00164] A suspensão em óleo pode ser formulada pela suspensão do ingrediente ativo em óleo vegetal ou óleo mineral. A suspensão em óleo pode conter um espessante. Os adoçantes acima mencionados e os agentes flavorizantes podem ser adicionados para fornecer uma formulação palatável. Essas composições podem ser conservadas com a adição de um antioxidante.

[00165] O ingrediente ativo em mistura com os dispersantes ou os agentes umectantes, os agentes de suspensão ou um ou mais conservantes pode ser preparado como pó ou grânulos dispersíveis apropriados para a preparação de uma suspensão aquosa com a adição de água. Os dispersantes ou os agentes umectantes apropriados e os agentes de suspensão são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, tais como adoçantes, agentes flavorizantes e corantes, também podem ser adicionados.

[00166] A composição farmacêutica da presente descrição também pode estar na forma de uma emulsão de óleo-em-água. A fase de óleo pode ser um óleo vegetal ou um óleo mineral (tal como a parafina líquida) ou uma mistura dos mesmos. Os agentes emulsificantes apropriados podem ser fosfolipídeos naturais ou ésteres parciais. A emulsão também pode conter um agente adoçante, agentes flavorizantes, conservantes e antioxidantes.

[00167] A composição farmacêutica da presente descrição pode estar na forma de uma solução aquosa injetável estéril. Os veículos ou solventes aceitáveis que podem ser usados são água, solução de Ringer ou solução de cloreto de sódio isotônica. A formulação injetável estéril pode ser uma microemulsão de óleo em água injetável estéril em que o ingrediente ativo é dissolvido na fase de óleo. A solução injetável ou a microemulsão pode ser inserida na circulação sanguínea de um paciente por injeção em bolus local.

[00168] A composição farmacêutica da presente descrição pode estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável estéril para administração intramuscular e subcutânea. Tal suspensão pode ser formulada com dispersantes ou agentes umectantes apropriados e os agentes de suspensão tal como descrito acima, de acordo com as técnicas conhecidas. A formulação injetável estéril também pode ser uma solução ou uma suspensão injetável estéril preparada em um diluente ou um solvente parenteralmente aceitável não tóxico. Além disso, os óleos fixos estéreis podem ser usados facilmente como um solvente ou meio de suspensão.

[00169] O composto da presente descrição pode ser administrado na forma de um supositório para administração retal. Essas composições farmacêuticas podem ser preparadas pela mistura do fármaco com um excipiente não-irritante apropriado que seja sólido a temperaturas comuns, mas líquido no reto, desse modo derretendo no reto a fim de liberar o fármaco.

[00170] É bem conhecido pelos elementos versados na técnica que a dosagem de um fármaco depende de vários fatores que incluem, mas sem ficar a eles limitados, os fatores a seguir: atividade de um composto específico, idade do paciente, peso do paciente, saúde geral do paciente, comportamento do paciente, dieta do paciente, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação do fármaco e outros. Além disso, o tratamento ideal, tal como o modo de tratamento, a dose diária do composto da fórmula (I) ou o tipo de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo podem ser verificados por meio de regimes terapêuticos tradicionais.

DEFINIÇÕES DE TERMOS

[00171] A menos que indicado de outra maneira, os termos usados no presente Relatório Descritivo e nas reivindicações têm os significados descritos a seguir.

[00172] O termo "alquila" refere-se a um grupo de hidrocarboneto alifático saturado que é um grupo de cadeia linear ou ramificada que compreende de 1 a 20 átomos de carbono, de preferência uma alquila que tem de 1 a 12 átomos de carbono, e com mais preferência uma alquila que tem de 1 a 6 átomos de carbono.

Os exemplos não limitadores incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, ter-butila, sec-butila, n-pentila, 1,1-dimetil propila, 1,2-dimetil propila, 2,2-dimetil propila, 1-etil propila, 2-metil butila, 3-metil butila, n-hexila, 1- etil-2-metil propila, 1,1,2-trimetil propila, 1,1-dimetilbutila, 1,2-dimetil butila, 2,2-dimetil butila, 1,3-dimetil butila, 2-etil butila, 2-metil pentila, 3- metil pentila, 4-metil pentila, 2,3-dimetil butila, n-heptila, 2-metil hexila, 3-metil hexila, 4-metil hexila, 5-metil hexila, 2,3-dimetil pentila, 2,4- dimetil pentila, 2,2-dimetil pentila, 3,3-dimetil pentila, 2-etil pentila, 3-etil pentila, n-octila, 2,3-dimetil hexila, 2,4-dimetil hexila, 2,5-dimetil hexila, 2,2-dimetil hexila, 3,3-dimetil hexila, 4,4-dimetil hexila, 2-etil hexila, 3-etil hexila, 4-etil hexila, 2-metil-2-etil pentila, 2-metil-3-etil pentila, n-nonila, 2-metil-2-etil hexila, 2-metil-3-etil hexila, 2,2-dietil pentila, n-decila, 3,3- dietil hexila, 2,2-dietil hexila e vários isômeros ramificados dos mesmos.

Com mais preferência, o grupo alquila é uma alquila inferior que tem de 1 a 6 átomos de carbono, e os exemplos não limitadores incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, ter-butila, sec-butila, n- pentila, 1,1-dimetil propila, 1,2-dimetil propila, 2,2-dimetil propila, 1-etil propila, 2-metil butila, 3-metil butila, n-hexila, 1-etil-2-metil propila, 1,1,2- trimetil propila, 1,1-dimetil butila, 1,2-dimetil butila, 2,2-dimetil butila, 1,3- dimetil butila, 2-etil butila, 2-metil pentila, 3-metil pentila, 4-metil pentila, 2,3-dimetil butila e outros ainbda.

A alquila pode ser substituída ou não substituída.

Quando substituída, o(s) grupo(s) substituinte(s) pode(m) ser substituído(s) em qualquer ponto de conexão disponível.

O(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) de preferência um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilatio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquilatio, heterocicliltio, oxo, carbóxi e alcoxicarbonila.

[00173] O termo "alquileno" refere-se a um grupo de hidrocarboneto alifático linear ou ramificado saturado que tem dois resíduos derivados da remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo átomo de carbono ou dois átomos de carbono diferentes do alcano pai. É um alquileno linear ou ramificado que tem de 1 a 20 átomos de carbono, de preferência de 1 a 12 átomos de carbono, e com mais preferência de 1 a 6 átomos de carbono. Os exemplos não limitadores de alquileno incluem, mas sem ficar a eles limitados, metileno (-CH2-), 1,1-etileno (- CH(CH3)-), 1,2-etileno (-CH2CH2)-, 1,1-propileno (-CH(CH2CH3)-), 1,2- propileno (-CH2CH(CH3)-), 1,3-propileno (-CH2CH2CH2-), 1,4-butileno (- CH2CH2CH2CH2-) e outros. O alquileno pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) pode(m) ser substituído(s) em qualquer ponto de conexão disponível. O(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) de preferência um ou mais grupos selecionados opcionalmente independentemente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilatio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquilatio, heterocicliltio e oxo.

[00174] O termo "alquenila" refere a uma ligação(s) dupla de carbono-carbono contendo alquila na molécula, em que a definição de alquila é tal como descrito acima. A alquenila pode ser substituída ou não substituída. Quando substituída, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) de preferência um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, haloalquila, hidróxi, hidróxi alquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila.

[00175] O termo "alquenileno" refere a uma alquenila, tal como descrito acima, que tem dois resíduos derivados da remoção de dois átomos de hidrogênio de dois átomos de carbono diferentes da alquenila pai. O alquenileno pode ser substituído ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) de preferência um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, alquila, alcóxi, halogênio, haloalquila, hidróxi, hidróxi alquila, ciano, amino, nitro, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila.

[00176] O termo "alcóxi" refere-se a uma -O-(alquila) ou a um grupo -O-(cicloalquila não substituída), em que a alquila é tal como definido acima. Os exemplos não limitadores de alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, ciclohexilóxi. O alcóxi pode ser substituído opcionalmente ou não substituído. Quando substituído, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) de preferência um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilatio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquilatio, heterocicliltio, carbóxi e alcoxicarbonila.

[00177] O termo "cicloalquila" refere-se a um grupo substituinte de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado que tem de 3 a 20 átomos de carbono, de preferência de 3 a 12 átomos de carbono, com mais preferência de 3 a 6 átomos de carbono (por exemplo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono), e com mais preferência de 5 a 6 átomos de carbono. Os exemplos não limitadores de cicloalquila monocíclica incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, ciclohexila, ciclohexenila, ciclohexadienila, cicloheptila, cicloheptatrienila, ciclo octila e outros. A cicloalquila policíclica inclui uma cicloalquila que tem um anel spiro, um anel fundido ou um anel em ponte.

[00178] O termo "espiro cicloalquila" refere-se a um grupo policíclico de 5 a 20 membros com anéis individuais conectados através de um átomo de carbono compartilhado (chamado de espiro átomo), em que os anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema π-elétron completamente conjugado. A espiro cicloalquila é de preferência uma spiro cicloalquila de 6 a 14 membros, e com mais preferência uma espiro cicloalquila de 7 a 10 membros (por exemplo, espiro cicloalquila de 7, 8, 9 ou 10 membros). De acordo com o número de espiro átomos compartilhados entre os anéis, a espiro cicloalquila pode ser dividida em uma mono-espiro cicloalquila, em uma di-espiro cicloalquila ou em uma poli-espiro cicloalquila, e a espiro cicloalquila é de preferência uma mono-espiro cicloalquila ou uma di- espiro cicloalquila, e com mais preferência uma mono-espiro cicloalquila de 4 membros/4 membros, de 4 membros/5 membros, de 4 membros/6 membros, de 5 membros/5 membros ou de 5 membros/6 membros. Os exemplos não limitadores de espiro cicloalquila incluem: and Legenda: and - e

[00179] O termo "cicloalquila fundida" refere-se a um grupo policíclico só de carbono de 5 a 20 membros, em que cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos de carbono com um outro anel, e um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema π-elétron completamente conjugado. A cicloalquila fundida é de preferência uma cicloalquila fundida de 6 a 14 membros, e com mais preferência uma cicloalquila fundida de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis com membros, a cicloalquila fundida pode ser dividida em uma cicloalquila fundida bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, e a cicloalquila fundida é de preferência uma cicloalquila fundida bicíclica ou tricíclica, e com mais preferência uma cicloalquila fundida bicíclica de 5 membros/5 membros ou de 5 membros/6 membros. Os exemplos não limitadores da cicloalquila fundida incluem: and NT - and = e

[00180] O termo "cicloalquila em ponte" refere-se a um grupo policíclico só de carbono de 5 a 20 membros, em que cada dois anéis no sistema compartilham dois átomos de carbono desconectados, e os anéis podem ter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema π-elétron completamente conjugado. A cicloalquila em ponte é de preferência uma cicloalquila em ponte de 6 a 14 membros, e com mais preferência uma cicloalquila em ponte de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis com membros, a cicloalquila em ponte pode ser dividida em uma cicloalquila em ponte bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, e a cicloalquila em ponte é de preferência uma cicloalquila em ponte bicíclica, tricíclica ou tetracíclica, e com mais preferência uma cicloalquila em ponte bicíclica ou tricíclica. Os exemplos não limitadores da cicloalquila em ponte incluem: and .

NT - and = e

[00181] O anel de cicloalquila (incluindo cicloalquila, spiro cicloalquila, cicloalquila fundida e cicloalquila em ponte) pode ser fundido ao anel de arila, heteroarila ou heterociclila, em que o anel ligado à estrutura pai é a cicloalquila. Os exemplos não limitadores incluem indanila, tetraidronaftila, benzociclo heptil e outros, e de preferência benzociclopentila, tetraidronaftila. A cicloalquila pode ser substituída opcionalmente ou não substituída. Quando substituída, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) de preferência um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilatio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquilatio, heterocicliltio, oxo, carbóxi e alcoxicarbonila.

[00182] O termo "heterociclila" refere-se a um grupo substituinte de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 20 membros, em que um ou mais átomos do anel são heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O e S(O)m (em que m é um inteiro de 0 a 2), mas excluindo -O-O-, -O-S- ou -S-S- no anel, com os átomos do anel restantes sendo átomos de carbono. De preferência, a heterociclila tem de 3 a 12 átomos no anel, em que 1 a 4 átomos são heteroátomos; com mais preferência, de 3 a 8 átomos no anel, em que 1 a 3 átomos são heteroátomos; e com mais preferência de 5 a 6 átomos no anel, em que 1 a 2 ou 1 a 3 átomos são heteroátomos. Os exemplos não limitadores de heterociclila monocíclica incluir pirrolidinila, imidazolidinila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidrotienila, diidroimidazolila, diidrofuranila, diidropirazolila, diidropirrolila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, homopiperazinila e outros, e de preferência tetraidropiranila, piperidinila, pirrolidinila. A heterociclila policíclica inclui uma heterociclila que tem um anel spiro, um anel fundido ou um anel em ponte.

[00183] O termo "spiro heterociclila" refere-se a um grupo de heterociclila policíclico de 5 a 20 membros com anéis individuais conectados através de um átomo compartilhado (chamado de spiro átomo), em que um ou mais átomos do anel são heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O e S(O)m (em que m é um inteiro de 0 a 2), com os átomos restantes do anel sendo átomos de carbono, onde os anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema π-elétron completamente conjugado. A spiro heterociclila é de preferência uma spiro heterociclila de 6 a 14 membros, e com mais de preferência uma spiro heterociclila de 7 a 10 membros. De acordo com o número de spiro átomos compartilhados entre os anéis, a spiro heterociclila é dividida em mono- spiro heterociclila, em di-spiro heterociclila ou em poli-spiro heterociclila, e a spiro heterociclila é de preferência uma mono-spiro heterociclila ou uma di-spiro heterociclila, e com mais preferência uma mono-spiro heterociclila de 4 membros/4 membros, 4 membros/5 membros, 4 membros/6 membros, 5 membros/5 membros ou 5 membros/6 membros. Os exemplos não limitadores da spiro heterociclila incluem:

N N N N O

N O O S O and N

H NT - and = e

[00184] O termo "heterociclila fundida" refere-se a um grupo de heterociclila policíclico de 5 a 20 membros, em que cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos com um outro anel, em que um ou mais anéis podem conter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema π-elétron completamente conjugado, e em que um ou mais átomos do anel são heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O e S(O) m (em que m é um inteiro de 0 a 2), com os átomos restantes do anel sendo átomos de carbono. A heterociclila fundida é de preferência uma heterociclila fundida de 6 a 14 membros, e com mais preferência uma heterociclila fundida de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis com membros, a heterociclila fundida pode ser dividida em heterociclila fundida bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, e a heterociclila fundida é de preferência uma heterociclila fundida bicíclica ou tricíclica, e com mais preferência uma heterociclila fundida bicíclica de 5 membros/5 membros ou de 5 membros/6 membros. Os exemplos não limitadores da heterociclila fundida incluem:

O H N N N N N O N H H H N N O N N N N N

N N H O e O .

[00185] O termo "heterociclila em ponte" refere-se a um grupo de heterociclila policíclico de 5 a 14 membros, em que cada dois anéis no sistema compartilham dois átomos desconectados, em que os anéis podem ter uma ou mais ligações duplas, mas nenhum dos anéis tem um sistema π-elétron completamente conjugado, e em que um ou mais átomos do anel são heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, O e S(O)m (em que m é um inteiro de 0 a 2), com os átomos restantes do anel sendo átomos de carbono. A heterociclila em ponte é de preferência uma heterociclila em ponte de 6 a 14 membros, e com mais preferência uma heterociclila em ponte de 7 a 10 membros. De acordo com o número de anéis com membros, a heterociclila em ponte pode ser dividida em heterociclila em ponte bicíclica, tricíclica, tetracíclica ou policíclica, e a heterociclila em ponte é de preferência uma heterociclila em ponte bicíclica, tricíclica ou tetracíclica, e com mais preferência uma heterociclila em ponte bicíclica ou tricíclica. Os exemplos não limitadores de heterociclila em ponte incluem:

H N N N N N

N N N and . NT - and = e

[00186] O anel de heterociclila (incluindo a heterociclila, a spiro heterociclila, a heterociclila fundida e a heterociclila em ponte) pode ser fundido ao anel de arila, de heteroarila ou de cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura pai é a heterociclila, e os exemplos não limitadores do mesmo incluem:

H H H O N N N O O N S .

[00187] e outros.

[00188] A heterociclila pode ser substituída opcionalmente ou não substituída. Quando substituída, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) de preferência um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilatio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquilatio, heterocicliltio, oxo, carbóxi e alcoxicarbonila.

[00189] O termo "arila" refere-se a um anel monocíclico só de carbono de 6 a 14 membros ou a um anel fundido policíclico (isto é, cada anel no sistema compartilha um par adjacente de átomos de carbono com um outro anel no sistema) que tem um sistema π-elétron conjugado, de preferência uma arila de 6 a 10 membros, por exemplo, fenila e naftila. O anel de arila pode ser fundido ao anel de heteroarila, de heterociclila ou de cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura pai é o anel de arila, e os exemplos não limitadores do mesmo incluem:

O H H N N N N N O O O O O H H H N N N N N

N S N O O e .

[00190] A arila pode ser substituída ou não substituída. Quando substituída, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) de preferência um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilatio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquilatio, heterocicliltio, carbóxi e alcóxi carbonila.

[00191] O termo "heteroarila" refere-se a um sistema heteroaromático de 5 a 14 membros que tem de 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, S e N. A heteroarila é de preferência uma heteroarila de 5 a 10 membros que tem de 1 a 3 heteroátomos, com mais preferência uma heteroarila de 5 ou 6 membros que tem de 1 a 2 heteroátomos; de preferência, por exemplo, imidazolila, furila, tienila, tiazolila, pirazolila, oxazolila, pirrolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, tiadiazolila, pirazinila, piridazinila e outros, de preferência piridazinila e piridinila, e com mais preferência piridazinila. O anel de heteroarila pode ser fundido ao anel de arila, de heterociclila ou de cicloalquila, em que o anel ligado à estrutura pai é anel de heteroarila, e os exemplos não limitadores do mesmo incluem:

O H N N N N N N O N N N O N H

N N S N e .

[00192] A heteroarila pode ser substituída opcionalmente ou não substituída. Quando substituída, o(s) grupo(s) substituinte(s) é(são) de preferência um ou mais grupos selecionados independentemente do grupo que consiste em alquila, alquenila, alquinila, alcóxi, alquilatio, alquilamino, halogênio, tiol, hidróxi, oxo, nitro, ciano, cicloalquila, heterociclila, arila, heteroarila, cicloalcóxi, heterocicloalcóxi, cicloalquilatio, heterocicliltio, carbóxi e alcoxicarbonila, e os exemplos não limitadores do mesmo incluem .

[00193] O termo "hidróxi alquila" refere-se a um grupo alquila substituído por hidróxi(s), em que a alquila é tal como definido acima.

[00194] O termo "haloalquila" refere-se a um grupo alquila substituído por um ou mais halogênios, em que a alquila é tal como definido acima.

[00195] O termo "haloalcóxi" refere-se a um grupo alcóxi substituído por um ou mais halogênios, em que o alcóxi é tal como definido acima.

[00196] O termo "alquila deuterada" refere-se a um grupo alquila substituído por um ou mais átomos de deutério, em que a alquila é tal como definido acima.

[00197] O termo "alcóxi deuterada" refere-se a um grupo alcóxi substituído por um ou mais átomos de deutério, em que o alcóxi é tal como definido acima.

[00198] O termo "cicloalquilóxi" refere-se a um grupo -O-cicloalquila, em que a cicloalquila é tal como definido acima.

[00199] O termo "hidróxi" refere-se a um grupo -OH.

[00200] O termo "halogênio" refere-se ao flúor, cloro, bromo ou iodo.

[00201] O termo "amino" refere-se a um grupo -NH2.

[00202] O termo "ciano" refere-se a um grupo -CN.

[00203] O termo "nitro" refere-se a um grupo -NO2.

[00204] O termo "carbóxi" refere-se a um grupo -C(O)OH.

[00205] O termo "alcóxi carbonila" refere-se a um grupo - C(O)O(alquila) ou -C(O)O(cicloalquila), em que a alquila e a cicloalquila são tal como definido acima. O termo "carboxilato" refere-se a um grupo -C(O)O-Q+, onde Q+ é um íon positivo monovalente farmaceuticamente aceitável (por exemplo, um íon de metal ou um íon de amônio, etc.).

[00206] O termo do "haleto de acila" refere-se a um composto que contém o grupo -C(O)-halogênio.

[00207] O termo "cátion monovalente farmaceuticamente aceitável" (Q+) inclui, por exemplo, N(Ry)4 (onde Ry é H ou alquila de C1-C4), íons de metal alcalino (tais como íons de potássio, de sódio e de lítio), íon de diciclo hexilamina e íon de N-metil glucosamina D-reduzido.

[00208] O termo "cátion divalente farmaceuticamente aceitável" (W 2+) inclui os íons de metal alcalino terrosos, tais como os íons de cálcio e de magnésio, e os íons de alumínio divalentes. Também inclui cátions de aminoácidos, tais como íons monovalentes ou divalentes de arginina, lisina, ornitina, etc. Um cátion divalente farmaceuticamente aceitável (W 2+) pode ser substituído por dois cátions monovalentes farmaceuticamente aceitáveis (Q+).

[00209] O composto da presente descrição também pode compreender derivados isotópicos do mesmo. O termo "derivados isotópicos" refere-se aos compostos que diferem em estrutura somente na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, um composto que tem a estrutura da presente descrição, exceto pela substituição do hidrogênio por "deutério" ou "trítio", ou a 18 18 substituição do flúor por rotulação F-flúor (isótopo F), ou a 11 13 14 substituição do carbono por C-, C- ou C-carbono enriquecido (11C-, 13 C- ou rotulação 14 C-carbono; 11 C-, 13 C- ou 14 C-isótopo) estão dentro do âmbito da presente descrição. Tais compostos podem ser usados, por exemplo, como ferramentas ou sondas analíticas em ensaios biológicos, ou como traçadores na formação de imagem diagnóstica in vivo de uma doença, ou como traçadores para farmacodinâmica, farmacocinética ou estudos de receptores.

[00210] A presente descrição também compreende os compostos da fórmula (I) em várias formas deuteradas. Cada um dos átomos de hidrogênio disponíveis unidos ao átomo de carbono pode ser substituído independentemente por um átomo de deutério. Os elementos versados na técnica podem sintetizar um composto da fórmula (I) em uma forma deuterada com referência às literaturas relevantes. O composto da fórmula (I) na forma deuterada pode ser preparado com o emprego de matérias-primas deuteradas disponíveis comercialmente, ou elas podem ser sintetizadas por meio de técnicas convencionais com os reagentes deuterados que incluem, mas sem ficar a eles limitados, borano deuterado, borano trideuterado em tetraidrofurano, hidreto de alumínio e lítio deuterado, iodoetano deuterado, iodometano deuterado e outros.

[00211] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou a circunstância que são descritos subsequentemente podem, mas não precisam, ocorrer, e tal descrição inclui a situação em que o evento ou a circunstância ocorrem ou não. Por exemplo, "heterociclila substituída opcionalmente por uma alquila" significa que um grupo alquila pode estar, mas não precisa estar, presente, e tal descrição inclui a situação da heterociclila que está sendo substituída por uma alquila e da heterociclila que não está sendo substituída por uma alquila.

[00212] "Substituído" refere-se a um ou mais átomos de hidrogênio em um grupo, de preferência até 5, e com mais preferência de 1 a 3 átomos de hidrogênio, substituídos independentemente por um número correspondente de substituintes. Desnecessário dizer que os substituintes só existem em sua posição química possível. Um elemento versado no estado da técnica pode determinar se a substituição é possível ou impossível por meio de experiências ou de teoria, sem esforço excessivo. Por exemplo, a combinação de amino ou hidróxi que tem átomos livres de hidrogênio e de carbono que tem ligações insaturadas (tais como as olefínicas) pode ser instável.

[00213] O termo "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um ou mais dos compostos aqui descritos ou aos sais fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis ou aos pró-fármacos do mesmo com outros componentes químicos e com outros componentes tais como veículos e excipientes fisiologicamente/farmaceuticamente aceitáveis. A finalidade da composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo, que seja conducente com a absorção do ingrediente ativo de modo a mostrar atividade biológica.

[00214] Um "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal do composto da presente descrição que é seguro e eficaz em mamíferos e que tem a atividade biológica desejada.

MÉTODO DE SÍNTESE DO COMPOSTO DA PRESENTE DESCRIÇÃO

[00215] A fim de alcançar o objetivo da presente descrição, a presente descrição aplica as soluções técnicas a seguir: Esquema I

[00216] Método de preparação do composto da fórmula (I) ou do tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente descrição, o qual compreende as etapas a seguir de: NT – Step = Etapa

[00217] na Etapa 1, um composto da fórmula (IB) e a solução de formaldeído são aquecidos até o refluxo em um solvente apropriado (de preferência metanol) a fim de obter o composto da fórmula (IA);

[00218] na Etapa 2, o composto da fórmula (IA) é reagido com o Rw- X, ou trióxido de enxofre e piridina opcionalmente sob uma condição alcalina a fim de obter o composto da fórmula (I);

[00219] em que:

[00220] Rw é -C(O)R6 ou -S(O)2OH;

[00221] X é um halogênio ou hidróxi;

[00222] é uma ligação simples ou uma ligação dupla; e

[00223] o anel A, M, R1, R2, R3, R6, n, s e t é tal como definido na fórmula (I).

[00224] O reagente que provê uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, mas sem ficar a elas limitadas, piridina, hexaidropiridina, 4-dimetil amino piridina, trietil amina, N, N-diisopropil etil amina, n-butil lítio, diisopropil amida lítio, acetato de potássio, ter-butóxido de sódio e ter-butóxido de potássio. As bases inorgânicas incluem, mas sem ficar a elas limitadas, hidreto de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, acetato de sódio, carbonato de potássio, acetato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio. O reagente que provê uma condição alcalina é de preferência a 4-dimetil amino piridina ou a N, N- diisopropil etil amina.

[00225] As reações acima são realizadas de preferência em um solvente. O solvente usado inclui, mas sem ficar a eles limitado, ácido acético, ácido trifluoroacético, metanol, etanol, tolueno, tetraidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etila, n-hexano, sulfóxido de dimetila, 1,4-dioxano, água, N,N-dimetil formamida e as suas misturas. Esquema II

[00226] O método de preparação do composto da fórmula (II) ou do tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente descrição, compreende as etapas a seguir de:

[00227] na Etapa 1, um composto da fórmula (IIB) e a solução de formaldeído são aquecidos até o refluxo em um solvente apropriado (de preferência metanol) a fim de obter o composto da fórmula (IIA);

[00228] na Etapa 2, o composto da fórmula (IIA) é reagido com Rw- X, ou trióxido de enxofre e piridina opcionalmente sob uma condição alcalina a fim de obter o composto da fórmula (II);

[00229] em que:

[00230] Rw é -C(O)R6 ou -S(O)2OH;

[00231] X é um halogênio ou hidróxi;

[00232] é uma ligação simples ou uma ligação dupla; e

[00233] R1, R2, R3, R6, n, s e t são tal como definido na fórmula (II).

[00234] O reagente que provê uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, mas sem ficar a elas limitadas, piridina, hexaidropiridina, 4-dimetil amino piridina, trietilamina, N,N-diisopropil etil amina, n-butil lítio, diisopropil amida lítio, acetato de potássio, ter-butóxido de sódio e ter-butóxido de potássio. As bases inorgânicas incluem, mas sem ficar a elas limitadas, hidreto de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, acetato de sódio, carbonato de potássio, acetato de potássio, carbonato de césio,

hidróxido de sódio e hidróxido de lítio. O reagente que provê uma condição alcalina é de preferência a 4-dimetil amino piridina ou a N, N- diisopropil etil amina.

[00235] As reações acima são realizadas de preferência em um solvente. O solvente usado inclui, mas sem ficar a eles limitado, ácido acético, ácido trifluoroacético, metanol, etanol, tolueno, tetraidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etila, n-hexano, sulfóxido de dimetila, 1,4-dioxano, água, N,N-dimetil formamida e as suas misturas. Esquema III

[00236] Um método para preparação do composto da fórmula (IIaa) ou do tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente descrição, compreende as etapas a seguir de:

[00237] na Etapa 1, um composto da fórmula (IIaa-B) e a solução de formaldeído são aquecidos até o refluxo em um solvente apropriado (de preferência metanol) a fim de obter o composto da fórmula (IIaa-A);

[00238] na Etapa 2, o composto da fórmula (IIaa-A) é reagido com Rw-X, ou trióxido de enxofre e piridina opcionalmente sob uma condição alcalina a fim de obter o composto da fórmula (IIaa);

[00239] em que:

[00240] Rw é -C(O)R6 ou -S(O)2OH;

[00241] X é um halogênio ou hidróxi;

[00242] é uma ligação simples ou uma ligação dupla; e

[00243] R1a, R1b, R2, R3, R6, s e t são tal como definido na fórmula (IIaa).

[00244] O reagente que provê uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, mas sem ficar a elas limitadas, piridina, hexaidropiridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, N,N-diisopropil etil amina, n-butil lítio, diisopropil amida lítio, acetato de potássio, ter-butóxido de sódio e ter-butóxido de potássio. As bases inorgânicas incluem, mas sem ficar a elas limitadas, hidreto de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, acetato de sódio, carbonato de potássio, acetato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio. O reagente que provê uma condição alcalina é de preferência a 4-dimetil amino piridina ou a N, N- diisopropil etil amina.

[00245] As reações acima são realizadas de preferência em um solvente. O solvente usado inclui, mas sem ficar a eles limitado, ácido acético, ácido trifluoroacético, metanol, etanol, tolueno, tetraidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etila, n-hexano, sulfóxido de dimetila, 1,4-dioxano, água, N,N-dimetil formamida e as suas misturas. Esquema IV

[00246] Um método de preparação do composto da fórmula (III) ou do tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente descrição, compreende as etapas a seguir de:

[00247] na Etapa 1, o composto 1h e a solução e de formaldeído são aquecidos até o refluxo em um solvente apropriado (de preferência o metanol) a fim de obter o composto 1;

[00248] na etapa 2, o 1 composto é reagido com Rw-X, ou trióxido de enxofre e piridina opcionalmente sob uma condição alcalina a fim de obter o composto da fórmula (III);

[00249] em que:

[00250] Rw é -C(O)R6 ou -S(O)2OH;

[00251] X é um halogênio ou hidróxi;

[00252] é uma ligação simples ou uma ligação dupla; e

[00253] R6 é tal como definido na fórmula (III).

[00254] O reagente que provê uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, mas sem ficar a elas limitadas, piridina, hexaidropiridina, 4-dimetil amino piridina, trietilamina, N,N-diisopropil etil amina, n-butil lítio, diisopropil amida lítio, acetato de potássio, ter-butóxido de sódio e ter-butóxido de potássio. As bases inorgânicas incluem, mas sem ficar a elas limitadas, hidreto de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, acetato de sódio, carbonato de potássio, acetato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio. O reagente que provê uma condição alcalina é de preferência a 4-dimetil amino piridina ou a N, N- diisopropil etil amina.

[00255] As reações acima são realizadas de preferência em um solvente. O solvente usado inclui, mas sem ficar a eles limitado, ácido acético, ácido trifluoroacético, metanol, etanol, tolueno, tetraidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etila, n-hexano, sulfóxido de dimetila, 1,4-dioxano, água, N,N-dimetil formamida e as suas misturas. Esquema V

[00256] Um método para preparação do composto da fórmula (IV) ou do tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, de acordo com a presente descrição, compreende as etapas a seguir de:

[00257] na Etapa 1, um composto da fórmula (IVB) e a solução de formaldeído são aquecidos até o refluxo em um solvente apropriado (de preferência metanol) a fim de obter o composto da fórmula (IVA);

[00258] na Etapa 2, o composto da fórmula (IVA) é reagido com Rw- X, ou trióxido de enxofre e piridina opcionalmente sob uma condição alcalina a fim de obter o composto da fórmula (IV);

[00259] em que:

[00260] Rw é -C(O)R6 ou -S(O)2OH;

[00261] X é um halogênio ou hidróxi;

[00262] é uma ligação simples ou uma ligação dupla; e

[00263] R6 e R7 são tal como definido na fórmula (IV).

[00264] O reagente que provê uma condição alcalina inclui bases orgânicas e bases inorgânicas. As bases orgânicas incluem, mas sem ficar a elas limitadas, piridina, hexaidropiridina, 4-dimetil amino piridina, trietilamina, N,N-diisopropil etil amina, n-butil lítio, diisopropilamida de lítio, acetato de potássio, ter-butóxido de sódio e ter-butóxido de potássio. As bases inorgânicas incluem, mas sem ficar a elas limitadas, hidreto de sódio, fosfato de potássio, carbonato de sódio, acetato de sódio, carbonato de potássio, acetato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidróxido de lítio. O reagente que provê uma condição alcalina é de preferência a 4-dimetil amino piridina ou a N, N- diisopropil etil amina.

[00265] As reações acima são realizadas de preferência em um solvente. O solvente usado inclui, mas sem ficar a eles limitado, ácido acético, ácido trifluoroacético, metanol, etanol, tolueno, tetraidrofurano, diclorometano, éter de petróleo, acetato de etila, n-hexano, sulfóxido de dimetila, 1,4-dioxano, água, N,N-dimetil formamida e as suas misturas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00266] A presente descrição será descrita a seguir com referência aos Exemplos a seguir, mas os Exemplos não devem ser considerados como limitadores do âmbito da presente descrição.

EXEMPLOS

[00267] As estruturas dos compostos foram identificadas através de ressonância magnética nuclear (RMN) e/ou de espectrometria de massa (MS). As mudanças de RMN () são fornecidas em 10-6 (ppm). A RMN é determinada por uma máquina Bruker AVANCE-400. Os solventes para a determinação são o sulfóxido de dimetila deuterado (DMSO-d6), o clorofórmio deuterado (CDCl 3) e o metanol deuterado (CD3OD), e o padrão interno é o tetrametil silano (TMS).

[00268] A MS foi determinada por um cromatógrafo líquido de MS/espectrômetro de massa Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole (fabricante: Agilent, modelo de MS: 6110/6120 Quadrupole

MS), Waters ACQuity UPLC-QD/SQD (fabricante: Waters, modelo de MS: Waters ACQuity Qda Detecor/Waters SQ Detecor), THERMO Ultimate 3000-Q Exactive (fabricante: THERMO, modelo de MS: THERMO Q Exactive).

[00269] A cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) foi determinada em um cromatógrafo líquido de alta pressão Agilent HPLC 1200DAD, Agilent, HPLC 1200VWD e Waters HPLC e2695-2489.

[00270] A HPLC quiral foi determinada em um cromatógrafo líquido de alta eficiência Agilent 1260 DAD.

[00271] A cromatografia preparativa foi realizada em cromatógrafos preparativos Waters 2545-2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu Lc-20ap e Gilson GX-281.

[00272] A preparação quiral foi realizada em um cromatógrafo preparativo Shimadzu LC-20AP.

[00273] O instrumento de preparação rápida CombiFlash usado era o Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO).

[00274] A placa de gel da sílica Yantai Huanghai HSGF254 ou Qingdao GF254 foi usada como placa de cromatografia com gel de sílica (TLC) de camada delgada. A dimensão da placa de gel da sílica usada na TLC era de 0,15 mm a 0,2 mm, e a dimensão da placa de gel de sílica usada na purificação do produto era de 0,4 mm a 0,5 mm.

[00275] O gel de sílica Yantai Huanghai de malha 2100 a 300 foi usado de modo geral como um veículo para a cromatografia em coluna de gel de sílica.

[00276] As taxas de inibição de cinase médias e os valores de IC 50 foram determinados por um leitor de microplaca NovoStar (BMG Co., Alemanha).

[00277] Os materiais de partida conhecidos da presente invenção podem ser preparados pelos métodos conhecidos no estado da técnica, ou podem ser adquiridos junto à ABCR gmBH & Co. KG, Acros

Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Dari Chemical Company, etc.

[00278] A menos que esteja indicado de alguma outra maneira, as reações foram realizadas sob uma atmosfera de argônio ou uma atmosfera de nitrogênio.

[00279] "Atmosfera de argônio" ou "atmosfera de nitrogênio" significa que um frasco de reação está equipado com um balão de argônio ou de nitrogênio (cerca de 1 litro).

[00280] "Atmosfera de hidrogênio" significa que um frasco de reação está equipado com um balão de hidrogênio (cerca de 1 litro).

[00281] A reação de hidrogenação pressurizada foi realizada em um instrumento de hidrogenação Parr 3916EKX e um gerador de hidrogênio Qinglan QL-500 ou um instrumento de hidrogenação HC2-SS.

[00282] Em reações de hidrogenação, ao sistema de reação foi aplicado vácuo e ele era preenchido em geral com hidrogênio, e a operação acima foi repetida três vezes.

[00283] Um reator de micro-ondas do tipo CEM Discover-S 908860 foi usado em reações de micro-ondas.

[00284] A menos que esteja indicado de alguma outra maneira, a solução se refere a uma solução aquosa.

[00285] A menos que esteja indicado de alguma outra maneira, a temperatura da reação é a temperatura ambiente de 20°C a 30°C.

[00286] O processo de reação nos exemplos foi monitorado por cromatografia de camada delgada (TLC). O solvente de revelação usado nas reações, o sistema de eluente na cromatografia em coluna e o sistema de solvente de revelação na cromatografia de camada delgada para a purificação dos compostos incluíam: A: um sistema de diclorometano/metanol, B: um sistema de n-hexano/acetato de etila, C: um sistema de éter de petróleo/acetato de etila, D: acetona, E: um sistema de diclorometano/acetona, F: um sistema de acetato de etila/diclorometano, G: acetato de etila/diclorometano/n-hexano, e H: acetato de etila/diclorometano/acetona. A razão de volume do solvente foi ajustada de acordo com a polaridade dos compostos, e uma quantidade pequena de um reagente alcalino tal como a trietilamina ou um reagente ácido tal como o ácido acético também pôde ser adicionada para o ajuste. Exemplo 1

[00287] 5-Cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-N-(1-(hidroximetil)-6-oxo- 1,6-diidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 1 NT - Step = Etapa Etapa 1

[00288] Ácido 5-cloro-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoico 1b

[00289] 2,2,6,6-Tetrametil piperidina (19,2 g, 135,93 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) foi adicionada a tetraidrofurano (200 ml) sob uma atmosfera de argônio. A solução resultante foi resfriada até 0°C,

em seguida n-butil lítio (1,6 M, 85,1 ml) foi adicionado em gotas dentro de cerca de 45 minutos a uma temperatura controlada abaixo de 3°C. A solução da reação foi reagida a 0°C por 1 hora, e resfriada então até - 78°C. O Composto 1a, 1-cloro-4-fluoro-2-(trifluorometil)benzeno (18 g, 90,66 mmol, Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.) foi adicionado em gotas, e a solução da reação foi reagida por 3 horas. Mais gelo seco foi adicionado, e a solução da reação foi aquecida naturalmente até 0°C, seguida pela adição de 150 ml de água gelada. A solução da reação foi separada em duas fases. A fase aquosa foi ajustada a um pH de 5 a 6 com ácido clorídrico concentrado e extraída com de acetato etila (50 ml), e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi lavado com n-hexano (50 ml), a seguir purificado por meio de cromatografia em coluna de gel de sílica com o sistema de eluente A para obter o composto do título 1b (15 g, rendimento: 68%).

[00290] MS m/z (ESI): 241,1 [M-1]. Etapa 2

[00291] 5-Cloro-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoato de metila 1c

[00292] O composto 1b (5 g, 20,61 mmol) foi adicionado a cloreto de tionila (49,2 g, 413,55 mmol), e a solução da reação foi reagida a 80°C por 2 horas. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O óleo resultante foi adicionado em gotas ao metanol (100 ml), e a solução da reação foi reagida à temperatura ambiente por 1 hora. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificada através de cromatografia em coluna de gel de sílica com o sistema de eluente B para obter o composto do título 1c (2,78 g, rendimento: 52%). Etapa 3

[00293] 5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4-(trifluorometil)benzoato de metila 1d

[00294] O Composto 1c (2,78 g, 10,83 mmol), 4-fluoro-2-metil fenol

(1,5 g, 11,89 mmol, Shanghai Bide Pharmatech Ltd.) e carbonato de césio (6 g, 18,41 mmol) foram adicionados a N,N-dimetil formamida (20 ml), e a solução da reação foi reagida a 100°C por 1 hora. A solução da reação foi resfriada e filtrada. O material filtrado foi concentrado para obter o composto alvo 1d (3,92 g), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.

[00295] MS m/z (ESI): 363,1 [M+1]. Etapa 4 Ácido 5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4-(trifluorometil)benzoico 1e

[00296] O composto bruto 1d (3,92 g, 10,81 mmol) foi dissolvido em metanol (30 ml), seguido pela adição de água (10 ml) e hidróxido de sódio (1,3 g, 32,5 mmol), e da solução da reação foi reagida por 16 horas. A solução da reação foi concentrada, seguida pela adição de 10 ml de água, e o pH foi ajustado em 1 com ácido clorídrico concentrado. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (20 ml × 3), e a fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O material filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica com o sistema de eluente A para obter o composto do título 1e (3,67 g, rendimento: 97%).

[00297] MS m/z (ESI): 346,8 [M-1]. Etapa 5 Cloreto de 5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4-(trifluorometil)benzoila 1f

[00298] O composto 1e (3,67 g, 10,52 mmol) foi adicionado a cloreto de tionila (20 g, 168,1 mmol), e a solução da reação foi reagida a 80°C por 2 horas. A solução da reação foi concentrada para obter o composto do título bruto 1f (3,86 g), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. Etapa 6

[00299] 5-Cloro-N-(6-cloropiridazin-4-il)-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4-

(trifluorometil)benzamida 1g

[00300] 4-Dimetil amino piridina (130 mg, 1,05 mmol) e 6- cloropiridazin-4-amina (1,51 g, 11,57 mmol, Pharmablock Sciences (Nanjing), Inc.) foram dissolvidas em piridina (40 ml), e a solução resultante foi secada sobre crivos moleculares. O composto bruto 1f (3,86 g, 10,51 mmol) foi adicionado, e a solução da reação foi reagida por 16 horas sob uma atmosfera de argônio. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica com o sistema de eluente B para obter o composto do título 1g (1,3 g, rendimento: 39%).

[00301] MS m/z (ESI): 460,0 [M+1]. Etapa 7

[00302] 5-Cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-N-(6-oxo-1,6- diidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 1h

[00303] O composto 1g (1,3 g, 2,82 mmol) e acetato de potássio (555 mg, 5,65 mmol) foram adicionados a ácido acético (20 ml), e a solução da reação foi reagida a 130°C por 3 horas. A solução da reação foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica com o sistema de eluente B para obter o composto do título 1h (800 mg, rendimento: 64%).

[00304] MS m/z (ESI): 442,0 [M+1]. Etapa 8

[00305] 5-Cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-N-(1-(hidroximetil)-6-oxo- 1,6-diidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 1

[00306] O composto 1h (975 mg, 2,21 mmol) foi adicionado a metanol (12 ml), seguido pela adição de uma solução de formaldeído (12 g, 147,87 mmol, 37% em peso, Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.). A solução da reação foi aquecida até o refluxo por 16 horas sob uma atmosfera de argônio. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida e filtrada. O bolo do filtro resultante foi lavado com água, e secado para obter o composto do título 1 (1,0 g, rendimento: 96%).

[00307] MS m/z (ESI): 472,0 [M+1].

[00308] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  11,11 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H), 7,04-7,10 (m, 3H), 6,66 (t, 1H), 5,23 (d, 2H), 2,13 (s, 3H). Exemplo 2 Ácido 4-((4-(5-Cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4-(trifluorometil)benzamido)- 6-oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4-oxobutanoico 2

[00309] O composto 1 (990 mg, 2,10 mmol) foi adicionado a diclorometano (20 ml), seguido pela adição de anidrido succínico (300 mg, 3,00 mmol, Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd.), 4-dimetil amino piridina (40 mg, 0,32 mmol) e N, N-diisopropil etil amina (600 mg, 4,64 mmol). A solução da reação foi reagida a 30°C por 5 horas. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluente: acetato de amônio, água, acetonitrilo) para obter o composto do título 2 (rendimento: 68%).

[00310] MS m/z (ESI): 572,0 [M+1].

[00311] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  12,23 (s, 1H), 11,21 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,05-7,09 (m, 3H), 5,86 (s, 2H), 2,40-2,53 (m, 4H), 2,13 (s, 3H). Exemplo 3

[00312] Isobutirato de (4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metila 3

[00313] De acordo com a rota sintética no Exemplo 2, o composto de partida anidrido succínico foi substituído pelo cloreto de isobutirila (Sun Chemical Technology (Shanghai) Co., Ltd.), por conseguinte, o composto do título 3 (60 mg, rendimento: 52%) foi preparado.

[00314] MS m/z (ESI): 542,1 [M+1].

[00315] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  11,21 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,05-7,09 (m, 3H), 5,87 (s, 2H), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,03 (d, 6H). Exemplo 4

[00316] Acetato de (4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metila 4

[00317] De acordo com a rota sintética no Exemplo 2, o composto de partida anidrido succínico foi substituído pelo cloreto de acetila (Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.), por conseguinte, o composto do título 4 (60 mg, rendimento: 55%) foi preparado.

[00318] MS m/z (ESI): 514,1 [M+1].

[00319] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  11,21 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,05-7,09 (m, 3H), 5,85 (s, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,01 (s, 3H). Exemplo 5

[00320] Carbonato de (4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil etila 5

[00321] De acordo com a rota sintética no Exemplo 2, o composto de partida anidrido succínico foi substituído pelo cloroacetato de etila (Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd.), por conseguinte, o composto do título 5 (15 mg, rendimento: 13%) foi preparado.

[00322] MS m/z (ESI): 544,1 [M+1].

[00323] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  11,22 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,05-7,09 (m, 3H), 5,89 (s, 2H), 4,12 (q, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,18 (t, 3H). Exemplo 6

[00324] Ácido 4-((4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4- oxobutanoico 6

NT – Step = Etapa Etapa 1

[00325] Cloreto de 5-cloro-2-fluoro-4-(trifluorometil)benzoila 6a

[00326] O composto 1b (5,00 g, 20,6 mmol) foi adicionado a 15 ml de cloreto de tionila, e a solução da reação foi reagida a 80°C por 2 horas. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto do título bruto 6a (5,38 g), o qual foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. Etapa 2

[00327] 5-Cloro-2-fluoro-N-(6-oxo-1,6-diidropiridazin-4-il)-4- (trifluorometil)benzamida 6b

[00328] 5-Aminopiridazin-3-ona (3,06 g, 24,8 mmol, preparada de acordo com o método divulgado no Exemplo 386 na página 100 da descrição do pedido de patente "WO2016004417") foi dissolvida em 40 ml de N-metil pirrolidona. A solução resultante foi resfriada até 0°C, e hidreto de sódio (2,06 g, 51,5 mmol, pureza: 60%) foi adicionado lentamente em bateladas. A solução da reação foi agitada a 0°C por 30 minutos. O composto 6a (5,38 g, 20,6 mmol) foi dissolvido em 3 ml de N-metil pirrolidona, e a solução resultante foi adicionada lentamente em gotas à solução da reação acima, a qual foi agitada então à temperatura ambiente durante toda a noite. A solução da reação que contém o composto do título 6b foi usada diretamente na etapa seguinte sem purificação. Etapa 3

[00329] 5-Cloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(6-oxo-1,6- diidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 6c

[00330] 4-Fluoro-2-metóxi fenol (2,34 g, 16,5 mmol, Tokyo Chemical Industry (Shanghai) Co., Ltd.) e carbonato de césio (6,71 g, 20,6 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) foram adicionados diretamente à solução da reação que contém o composto 6b. A solução da reação foi reagida a 60°C durante toda a noite, e resfriada então até a temperatura ambiente. Acetato de etila (250 ml) foi adicionado, e a solução da reação foi lavada com água (100 ml × 3). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O material filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica com o sistema de eluente B para obter o composto do título 6c (3,0 g, rendimento: 32%).

[00331] MS m/z (ESI): 458,1 [M+1].

[00332] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  12,87 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,27 (dd, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,87-6,82 (m, 1H), 3,71 (s, 3H). Etapa 4

[00333] 5-Cloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-N-(1-(hidroximetil)-6- oxo-1,6-diidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 6d

[00334] O composto 6c (3,00 g, 6,55 mmol) foi adicionado a 30 ml de metanol, seguido pela adição de uma solução de formaldeído (30 ml, 37% em peso, Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd.). A solução da reação foi aquecida até o refluxo por 16 horas sob uma atmosfera de argônio. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida e filtrada. O bolo do filtro resultante foi secado para obter o composto do título 6d (2,90 g, rendimento: 91%).

[00335] MS m/z (ESI): 488,2 [M+1]. Etapa 5 Ácido 4-((4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metoxifenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4-oxobutanoico 6

[00336] O composto 6d (2,90 g, 5,94 mmol) foi adicionado a 50 ml de diclorometano, seguido pela adição de anidrido succínico (893 mg, 8,92 mmol, Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd.), 4-dimetil amino piridina (110 mg, 0,89 mmol) e N, N-diisopropil etil amina (1,54 g, 11,92 mmol). A solução da reação foi reagida a 30°C durante toda a noite. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (Waters 2767-SQq Detecor2, sistema de eluente: acetato de amônio, água, acetonitrilo) para obter o composto do título 6 (2,8 g, rendimento: 80%).

[00337] MS m/z (ESI): 588,1 [M+1].

[00338] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  12,22 (s, 1H), 11,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,84-7,79 (m, 1H), 5,87 (s, 2H), 2,52-2,41 (m, 4H), 2,03 (s, 3H). Exemplo 7

[00339] Ácido 4-((4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-(metóxi-d3)fenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4-oxobutanoico 7

NT – Step = Etapa Etapa 1

[00340] 1-Bromo-4-fluoro-2-(metóxi-d3)benzeno 7b

[00341] 2-Bromo-5-fluorofenol 7a (1 g, 5,2 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), iodeto de metila deuterado (911 mg, 6,3 mmol, Sun Chemical Technology (Shanghai) Co., Ltd.) e carbonato de potássio (1,45 g, 10,5 mmol) foram adicionados a N,N-dimetil formamida (10 ml). A solução da reação foi agitada e reagida por 6 horas. A solução da reação foi resfriada até a temperatura ambiente. Acetato de etila (20 ml) foi adicionado, e a solução da reação foi lavada com água (20 ml × 3). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O material filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica com o sistema de eluente A para obter o composto do título 7b (840 mg, rendimento: 71%).

[00342] 1 H RMN (400 MHz, CDCl3):  7,49-7,45 (m, 1H), 6,66-6,57 (m, 2H). Etapa 2

[00343] 4-Fluoro-2-(metóxi-d3)fenol 7c

[00344] O composto 7b (840 mg, 4 mmol) e borato de triisopropila (987 mg, 5,25 mmol, Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.)foram adicionados a uma solução mista de tetraidrofurano/tolueno (150 ml/30 ml). O ar no frasco de reação foi substituído por argônio. A solução da reação foi resfriada até -78°C, n-butil lítio (1,6 M, 3,8 ml, 6,1 mmol) foi então adicionado lentamente em gotas dentro de 20 minutos. A solução da reação foi aquecida naturalmente até a temperatura ambiente e agitada durante toda a noite. A solução da reação foi resfriada até 0°C em um banho de gelo. O metanol (50 ml) foi adicionado, e peróxido de hidrogênio (30% em peso, 10 ml) e uma solução de hidróxido de sódio a 10% (40 ml) foram adicionados em gotas. A solução da reação foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Uma solução de tiossulfato de sódio saturada (50 ml) foi adicionada lentamente em gotas, e a solução da reação foi extraída com acetato de etila (200 ml × 3). A fase orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio (150 ml), secada sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O material filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica com o sistema de eluente B para obter o composto do título 7c (570 mg, rendimento: 97%).

[00345] MS m/z (ESI): 144,0 [M-1].

[00346] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  8,89 (s, 1H), 6,85-6,82 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 6,59-6,54 (m, 1H). Etapa 3

[00347] 5-Cloro-2-(4-fluoro-2-(metóxi-d3)fenóxi)-N-(6-oxo-1,6-

diidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 7d

[00348] O composto 6b (1 g, 2,98 mmol), o composto 7c (433 mg, 2,98 mmol) e carbonato de césio (1,02 g, 3,13 mmol, Accela ChemBio (Shanghai) Inc.) foram adicionados a N-metil pirrolidona (10 ml). A solução da reação foi reagida a 80°C por 3 horas, e resfriada até a temperatura ambiente. Acetato de etila (20 ml) foi adicionado, e a solução da reação foi lavada com água (10 ml × 3). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio anidro e filtradas. O material filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia em coluna de gel de sílica com o sistema de eluente B para obter o composto do título 7d (280 mg, rendimento: 20%).

[00349] MS m/z (ESI): 461,0 [M-1].

[00350] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  12,87 (s, 1H), 11,03 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,29-7,23 (m, 2H), 7,16-7,13 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H). Etapa 4

[00351] 5-Cloro-2-(4-fluoro-2-(metóxi-d3)fenóxi)-N-(1-(hidroximetil)- 6-oxo-1,6-diidropiridazin-4-il)-4-(trifluorometil)benzamida 7e

[00352] [0167]O composto 7d (6,1 g, 13,2 mmol) foi adicionado a 60 ml de metanol, seguido pela adição de uma solução de formaldeído (60 ml, 37% em peso, Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd.). A solução da reação foi aquecida até o refluxo por 16 horas sob uma atmosfera de argônio. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida e filtrada. O bolo do filtro resultante foi secado para obter o composto do título 7e (5,6 g, rendimento: 86%).

[00353] MS m/z (ESI): 491,2 [M+1]. Etapa 5

[00354] Ácido 4-((4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-(metóxi-d3)fenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4-

oxobutanoico 7

[00355] O composto 7e (3.43 g, mmol 7) foi adicionado a 80 ml de diclorometano, seguido pela adição de anidrido succínico (1,05 g, 10,5 mmol, Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd.), 4-dimetil amino piridina (1,09 g, 8,8 mmol) e N,N-diisopropil etil amina (1,81 g, 14 mmol). A solução da reação foi reagida a 30°C durante toda a noite. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado através de cromatografia líquida preparativa de alta eficiência (Waters 2767-SQ Detecor2, sistema de eluente: acetato de amônio, água, acetonitrilo) para obter o composto do título 7 (2,7 g, rendimento: 65%).

[00356] MS m/z (ESI): 589,0 [M-1], 591,0 [M+1].

[00357] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  12,21 (s, 1H), 11,93 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 5,91 (s, 2H), 2,67-2,46 (m, 4H). Exemplo 8

[00358] Hidrogenossulfato de 4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metila 8

[00359] De acordo com a rota sintética no Exemplo 2, o composto de partida anidrido succínico foi substituído por trióxido de enxofre e piridina (Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), por conseguinte, o composto do título 8 (30 mg) foi preparado.

[00360] MS m/z (ESI): 550,0 [M-1].

[00361] 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d6)  7,98-7,97 (m, 2H), 7,52-7,51 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 7,06-6,97 (m, 3H), 5,88 (s, 2H), 2,21 (s, 3H).

Exemplo 9

[00362] Ácido (E)-4-((4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4-oxobut-2- enoico 9

[00363] De acordo com a rota sintética no Exemplo 2, o composto de partida anidrido succínico foi substituído pelo ácido trans-buteno dioico (Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), por conseguinte, o composto do título 9 (10 mg) foi preparado.

[00364] MS m/z (ESI): 570,1 [M+1].

[00365] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  12,22 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,00-7,13 (m, 3H), 6,60-6,75 (m, 2H), 6,01 (s, 2H), 2,13 (s, 3H). Exemplo 10 Ácido 3-((4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-metilfenóxi)-4-(trifluorometil)benzamido)- 6-oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-3-oxopropanoico 10

[00366] De acordo com a rota sintética no Exemplo 2, o composto de partida anidrido succínico foi substituído pelo ácido propano dioico (Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), por conseguinte, o composto do título 10 (13 mg) foi preparado.

[00367] MS m/z (ESI): 558,0 [M+1].

[00368] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  12,22 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,00-7,13 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,13 (s, 3H). Exemplo 11

[00369] Ácido 4-((4-(5-cloro-2-(2-etil-4-fluorofenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4- oxobutanoico 11

[00370] De acordo com a rota sintética no Exemplo 6, o composto de partida 4-fluoro-2-metóxi fenol da etapa 3 foi substituído pelo 2-etil-4- fluorofenol (Shanghai Bide Farmatech Ltd.), por conseguinte, o composto do título 11 (2,3 g) foi preparado.

[00371] MS m/z (ESI): 584,0 [M-1].

[00372] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  12,23 (Br, 1H), 11,25 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,98-7,98 (dd, 1H), 7,32-7,32 (d, 1H), 7,25-7,23 (d, 1H), 7,13-7,11 (m, 2H), 7,10 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 2,58-2,53 (m, 4H), 2,49- 2,46 (m, 2H), 1,10-1,06 (t, 3H). Exemplo 12

[00373] Hidrogenossulfato de 4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-(metóxi- d3)fenóxi)-4-(trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metila 12

[00374] De acordo com a rota sintética no Exemplo 7, o composto de partida anidrido succínico da etapa 5 foi substituído por trióxido de enxofre e piridina (Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), por conseguinte, o composto do título 12 (85 mg) foi preparado.

[00375] MS m/z (ESI): 568,9 [M-1].

[00376] 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  8,02 (s, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,94 (s, 1H), 6,80-6,76 (m, 1H), 5,48 (s, 2H). Exemplo 13

[00377] Ácido (E)-4-((4-(5-cloro-2-(4-fluoro-2-(metóxi-d3)fenóxi)-4- (trifluorometil)benzamido)-6-oxopiridazin-1(6H)-il)metóxi)-4-oxobut-2- enoico 13

[00378] De acordo com a rota sintética no Exemplo 7, o composto de partida anidrido succínico da etapa 5 foi substituído pelo ácido trans- buteno dioico (Accela ChemBio (Shanghai) Inc.), por conseguinte, o composto do título 13 (11 mg) foi preparado.

[00379] MS m/z (ESI): 587,0 [M-1].

[00380] 1 H RMN (400 MHz, CD3OD) d6)  7,95 (d, 1H), 7,88 (s, 1H),

7,46 (d, 1H), 7,18-7,14 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,92-6,89 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,71-6,66 (m, 1H), 6,56 (d, 1H), 6,02 (s, 2H). Propriedades Físicas e Químicas

[00381] A presente invenção será descrita ainda mais com referência aos exemplos de teste a seguir, mas os exemplos de teste não devem ser considerados como limitadores do âmbito da presente invenção.

[00382] Exemplo de Teste 1. Solubilidade do composto da presente invenção na solução de PBS (pH 7,4) à temperatura ambiente

1. Materiais experimentais

[00383] Reagentes: sulfóxido de dimetila (grau analítico), etanol (grau analítico), acetonitrilo (grau cromatográfico), NaH2PO4•2H2O (grau analítico), Na2HPO4•12H2O (grau analítico), acetato de amônio (grau analítico), hidróxido de sódio, cloreto do sódio (grau analítico).

[00384] Instrumento: cromatógrafo líquido.

2. Procedimentos experimentais

[00385] 2.1 Formulação da solução de PBS (pH 7,4): 0,57 g de NaH2PO4 •2H2O, 5,55 g de Na2HPO4•12H2O e 6,48 g de NaCl foram carregados, seguidos pela adição de água ultra-pura. O pH foi ajustado em 7,4 ± 0,05 com 1M de NaOH ou 1 M de HCl. A água foi adicionada até que o volume atingisse 1 litro. A solução de PBS foi armazenada em um refrigerador a 4°C (a vida sob armazenagem era de 6 meses).

[00386] 2.2 Formulação da solução do composto em PBS 7,4: Uma quantidade apropriada do composto do teste foi carregada, e dissolvida em DMSO ou em uma solução mista de DMSO:acetonitrilo:etanol (1:1:1) para obter uma solução de partida de 10 mM do composto de teste. 10 μl da solução de partida do composto de teste e 990 μl da solução de PBS (pH 7,4) foram medidos com precisão e colocados em um frasco de amostra de 2 ml e bem misturados, e a concentração de DMSO da solução final era de 1% (v/v). Esta solução foi formulada em duplicata, agitada em um leito de placa à temperatura ambiente por 24 horas, e centrifugada a 5.000 rpm por 20 minutos. O sobrenadante foi analisado pelo cromatógrafo líquido.

[00387] 2.3 Formulação da solução de referência: 10 μl da solução de partida da amostra de teste (concentração: 10 mM, dissolvidos em DMSO) e 990 μl de um solvente misto orgânico (normalmente DMSO:acetonitrilo:etanol = 1:1:1) foram medidos com precisão e colocados em um frasco de amostra de 2 ml, e bem misturados para obter uma solução clara da amostra de 100 μM. A solução foi filtrada através de uma membrana de filtro microporosa de fase orgânica de 0,45 μm, e o material filtrado foi analisado pelo cromatógrafo líquido.

[00388] 3. Processamento de dados

[00389] Solubilidade (μM) = área de pico da amostra/área de pico da referência * concentração de referência (μM) * fator de diluição da solução de amostra

[00390] A média de duas medidas foi usada como solubilidade final. Tabela 1 – Solubilidade dos compostos da presente invenção na solução de PBS (pH 7,4) Exemplo nº. PBS, pH 7,4 (µM) 1h 0,5 2 57,4 6c 0,44 6 44,92 7d 1,26 7 34,46 8 707,02 9 63,45 10 146,93 12 96,19 13 63,59

[00391] Conclusão: À temperatura ambiente, a solubilidade dos compostos 1h, 6c e 7d na solução de PBS (pH 7,4) é pobre, ao passo que a solubilidade dos compostos de pró-fármaco da presente invenção na solução de PBS (pH 7,4) é bastante melhorada. Ensaio Biológico

[00392] Exemplo de Teste 2. Ensaio de farmacocinética dos compostos da presente invenção em ratos

1. Resumo

[00393] Ratos SD foram usados como animais de teste. A concentração de fármaco no plasma em pontos diferentes do tempo foi determinada pelo método de LC/MS/MS depois da administração oral dos compostos do Exemplo 2, do Exemplo 6 e do Exemplo 7 aos ratos SD. O comportamento farmacocinético dos compostos da presente invenção foi estudado e avaliado em ratos SD.

2. Protocolo de teste

2.1 Compostos de teste

[00394] Compostos do Exemplo 2, do Exemplo 6 e do Exemplo 7.

2.2 Animais de teste

[00395] Quarenta ratos SD (metade machos e metade fêmeas, divididos igualmente em dez grupos) foram adquiridos junto a Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD. (certificado nº.: SCXK(Shanghai)2013-0006).

2.3 Preparação do composto de teste

[00396] Uma quantidade apropriada do composto do Exemplo 2 foi carregada, seguido pela adição de 5% de DMSO, 5% de Tween 80 e 90% de solução salina normal, sucessivamente, para obter uma solução incolor, clara e transparente.

[00397] Uma quantidade apropriada do composto do Exemplo 2 foi carregada, seguida pela adição de 0,5% de carbóxi metil celulose sódica (contendo 0,5% de Tween 80) para obter uma suspensão homogênea branca.

[00398] Uma quantidade apropriada do composto do Exemplo 6 foi carregada, e adicionada a 200 mM de uma solução de (5% PVPK30 + 5% TPGS) Na2HPO4 (pH = 9) para obter uma suspensão homogênea.

[00399] Uma quantidade apropriada do composto do Exemplo 7 foi carregada, e adicionada a 200 mM de uma solução de (5% PVPK30+5% TPGS) Na2HPO4 (pH = 9) para obter uma suspensão homogênea.

2.4 Administração

[00400] Depois de um jejum durante toda a noite, os compostos de teste foram administrados intragastricamente aos ratos SD. Com respeito ao composto do Exemplo 2 (formulação: 5% de DMSO, 5% de Tween 80 e 90% de solução salina normal), a dose de administração era de 2 mg/kg, o volume da administração era de 10 ml/kg, e a concentração da administração era de 0,2 mg/ml. Com respeito ao composto do Exemplo 2 (formulação: 0,5% de carbóxi metil celulose sódica (contendo 0,5% de Tween 80)), a dose de administração era de 10, 30, 100 mg/kg, o volume da administração era de 10 ml/kg, e a concentração da administração era de 1, 3, 10 mg/ml. Com respeito ao composto do Exemplo 6, o dose da administração era de 100, 300, 900 mg/kg, o volume da administração era de 10 ml/kg, e a concentração da administração era de 10, 30, 90 mg/ml. Com respeito ao composto do Exemplo 7, o dose da administração era de 10, 30, 100 mg/kg, o volume da administração era de 10 ml/kg, e a concentração da administração era de 1, 3, 10 mg/ml.

3. Processo

[00401] Depois de um jejum durante toda a noite, os compostos de teste foram administrados intragastricamente aos ratos SD. 0,2 ml do sangue foi retirado da órbita antes da administração e 0,5, 1,0, 2,0, 4,0, 6,0, 8,0, 11,0 e 24,0 horas após a administração. As amostras foram armazenadas em tubos heparinizados, e centrifugadas por 10 minutos a 3.500 rpm para separar o plasma do sangue. As amostras do plasma foram armazenadas a -20°C. Os ratos SD foram alimentados 2 horas após a administração.

[00402] O teor do composto de teste no plasma de ratos SD após a administração do composto de teste em concentrações diferentes foi determinado: 25 μl do plasma de rato SD em cada ponto no tempo depois que a administração foi feita, seguidos pela adição de 50 μl da solução de camptotecina padrão interna (100 ng/ml) e 200 μl de acetonitrilo. A solução resultante foi misturada com turbilhonamento por 5 minutos, e centrifugada por 10 minutos (3.700 rpm). 3,0 μl do sobrenadante foram tirados das amostras de plasma do composto do Exemplo 2 (o grupo à dose de administração de 2 mg/kg) para a análise LC/MS/MS. 2,0 μl do sobrenadante foram tirados das amostras de plasma do composto do Exemplo 2 (o grupo à dose de administração de 10, 30 ou 100 mg/kg) para a análise LC/MS/MS. 0,2 μl do sobrenadante foi tirado das amostras de plasma do composto do Exemplo 6 para a análise LC/MS/MS. 1 μl do sobrenadante foi tirado das amostras de plasma do composto do Exemplo 7 para a análise LC/MS/MS.

4. Resultados de parâmetros farmacocinéticos em ratos SD

[00403] Após a administração intragástrica, as amostras de plasma foram analisadas ao empregar a análise LC/MS/MS para determinar a concentração do composto 2 e do composto 1h, a concentração do composto 6 e do composto 6c, assim como a concentração do composto 7 e do composto 7d. Os compostos do Exemplo 2, do Exemplo 6 e do Exemplo 7 não foram detectados nos ratos. Os dados a seguir são os dados farmacocinéticos dos compostos de metabólitos 1h, 6c e 7d. Tabela 2 - Parâmetros farmacocinéticos 2 dos compostos da presente invenção em ratos

Concentração de Área sob a Tempo de Meia-vida Composto Composto sob plasma curva residência Dose de teste análise Cmax AUC T1/2 MRT (ng/ml) (ng/ml*h) (h) (h) Exemplo 2 2 mpk Composto 1h 374 ± 69,9 5.680 ± 2.170 19,0 ± 14,8 28,4 ± 21,5 Exemplo 2 10 mpk Composto 1h 568 ± 184 9.336 ± 5.628 —— —— Exemplo 2 30 mpk Composto 1h 1.196 ± 372 19.878 ± 9.629 —— —— Exemplo 2 100 mpk Composto 1h 2.148 ± 794 41.378 ± 17.825 —— —— Exemplo 6 100 mpk Composto 6c 6.128 ± 2.067 67.383 ± 36.193 4,46 ± 1,57 7,84 ± 2,11

113.517 ± Exemplo 6 300 mpk Composto 6c 9.573 ± 3.392 19,5 ± 21,6 28,6 ± 29,9

20.151

117.947 ± Exemplo 6 900 mpk Composto 6c 7.737 ± 1.657 76,4 ± 91,9 110 ± 131

28.070 Exemplo 7 10 mpk Composto 7d 945 ± 291,0 11.027 ± 3.704 6,66 ± 2,36 10,5 ± 2,78 Exemplo 7 30 mpk Composto 7d 2.623 ± 602,1 34.937 ± 8.573 10 ± 5,73 15 ± 7,56 Exemplo 7 100 mpk Composto 7d 5.178 ± 555 92.124 ± 12.300 18,9 ± 7,6 28,0 ± 10,3

[00404] Conclusão: Os resultados da pesquisa acima confirmam que, nos ratos, o composto do Exemplo 2 foi convertido no composto 1h in vivo; o composto do Exemplo 6 foi convertido no composto 6c in vivo; e o composto do Exemplo 7 foi convertido no composto 7d in vivo. Além disso, os compostos da presente invenção são bem absorvidos e têm uma vantagem farmacocinética significativa.

[00405] Exemplo de Teste 3. Determinação da atividade inibidora dos compostos da presente invenção em NaV1.8

[00406] A finalidade do experimento é a de investigar o efeito dos compostos no canal de íons NaV1.8 em um experimento in vitro, em que o canal de íons NaV1.8 é expresso estavelmente em células HEK293. Depois que a corrente de Na V1.8 se torna estável, as correntes de NaV1.8 antes e depois da administração do composto são comparadas de modo a obter o efeito do composto no canal de íons Na V1.8.

1. Materiais e instrumentos experimentais 1) Amplificador de braçadeira de remendo: braçadeira de remendo PC-505B (WARNER instruments)/MultiClamp 700A (Axon instrument). 2) Conversor digital em analógico: Digidata 1440A (Axon CNS)/Digidata 1550A (Axon instruments). 3) Micromanipulador: MP-225 (SUTTER instrument). 4) Microscópio invertido:TL4 (Olimpus). 5) Extrator de microelétrodo de vidro: PC-10 (NARISHIGE). 6) Capilar de vidro do microeletrodo: B12024F (Wuhan Weitan Scientific Instrument Co., Ltd.). 7) Sulfóxido de dimetila (DMSO) D2650 (Sigma-Aldrich). 8) TTX AF3014 (Affix Scientific).

2. Procedimentos experimentais

2.1 Formulação dos compostos

[00407] Com exceção de NaOH e de KOH usados para a titulação de ácido e a titulação de base, todos os compostos usados para formular o fluido intracelular e o fluido extracelular foram adquiridos junto à Sigma (St. Louis, MO). Fluido extracelular (mM): NaCl, 137; KCl, 4; CaCl2, 1.8; MgCl2, 1; HEPES, 10; glicose, 10; pH 7,4 (titulação de NaOH). Fluido intracelular (mM): ácido aspártico, 140; MgCl2, 2; EGTA, 11; HEPES, 10; pH 7,2 (titulação de CsOH). Todas as soluções do composto de teste e do composto de controle continham 1 μM de TTX.

[00408] O composto de teste foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (DMSO) a uma concentração inicial de 9 mM. A solução de partida do composto de teste foi dissolvida no fluido extracelular no dia do teste e formulada à concentração requerida.

2.2 Processo de teste da braçadeira de remendo manual

[00409] O composto foi formulado em soluções com concentrações específicas, as soluções foram adicionadas aos tubos respectivamente em ordem da concentração baixa |à elevada, e os tubos foram marcados.

[00410] A célula foi transferida ao tanque de perfusão. Uma pressão positiva foi aplicada ao eletrodo. A ponta do eletrodo tocou na célula. A válvula de três vias do dispositivo de extração de ar foi ajustada a um estado de três vias. Uma pressão negativa foi aplicada ao eletrodo, de modo que uma vedação de alta resistência foi formada entre o eletrodo e a célula. A pressão negativa foi aplicada continuamente, desse modo causando o rompimento da membrana da célula e formando uma passagem de corrente.

[00411] Depois que a corrente para romper a membrana da célula ficou estável, a perfusão de concentrações diferentes foi realizada em sequência. Uma vez que a corrente ficou estável por pelo menos um minuto, a perfusão da concentração seguinte foi realizada. A duração da perfusão de cada concentração não excedeu cinco minutos.

[00412] O tanque de perfusão foi limpado. O tanque de perfusão foi enxaguado com as soluções de fármaco em ordem da concentração elevada à baixa, e a duração do enxague para cada concentração da solução de fármaco era de 20 segundos. O tanque de perfusão foi enxaguado finalmente com o fluido extracelular por 1 minuto.

2.3 Equação da voltagem de teste (repouso) e resultados

[00413] A célula foi presa a -80 mV. A célula foi despolarizada a 10 mV com uma onda quadrada com uma duração de 10 milissegundos para obter a corrente de NaV1.8. Este procedimento foi repetido a cada 5 segundos. A corrente máxima causada pela onda quadrada foi medida. Depois que a corrente ficou estável, o composto de teste foi perfusado. Depois que a resposta ficou estável, a intensidade de bloqueio foi calculada.

3. Análise dos dados

[00414] Os dados foram armazenados em um sistema computadorizado para a análise. A coleta e a análise dos dados foram realizadas por pCLAMP 10 (Molecular Devices, Union City, CA), e os resultados da análise foram revistos pelo administrador. A corrente estável significa que a corrente muda dentro de uma faixa limitada com o passar do tempo. A magnitude da corrente estável foi usada para calcular o efeito do composto na concentração.

[00415] A atividade inibidora dos compostos da presente invenção em NaV1.8 foi determinada pelo teste acima, e os valores de IC50 resultantes são mostrados na Tabela 3. Tabela 3. IC50 de compostos de pró-fármaco e seus metabólitos da presente invenção na inibição da atividade de canal de NaV1.8 Exemplo nº. IC50 (nM) 1h 1,3 2 37,6 6c 1,3 6 3,9 7d 0,54 7 14,5

[00416] Conclusão: Os compostos de pró-fármaco e seus metabólitos da presente invenção têm um efeito inibidor significativo na atividade de canal de NaV1.8.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composto de fórmula (I) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou a mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que apresenta em que: M é selecionado do grupo que consiste em átomo de O, CR4R5 e átomo de S; o anel A é uma arila ou uma heteroarila; cada R1 é idêntico ou diferente, e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alquila deuterada, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidróxi alquila, alcóxi deuterado, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alquila deuterada, alcóxi, alcóxi deuterado, haloalquila, haloalcóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidróxi alquila, cicloalquila, cicloalquilóxi, heterociclila, arila e heteroarila, em que cada uma dentre a alquila, a cicloalquila, a heterociclila, a arila e a heteroarila é substituída opcionalmente por um ou mais substituintes selecionado do grupo que consiste em alquila, haloalquila, halogênio, amino, nitro, ciano, hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, hidróxi alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila;

cada R3 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidróxi alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; R4 e R5 são idênticos ou diferentes e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, átomo de deutério, halogênio, alquila, alcóxi, haloalquila, ciano, amino, nitro, hidróxi, hidróxi alquila, cicloalquila, heterociclila, arila e heteroarila; Rw é selecionado do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, alquila, -C(O)R6, -S(O)2OH, -S(O)2O-Q+, -PO(OH)2, - PO(OH)O-Q+, -PO(O-)22Q+ e -PO(O-)2W 2+; Q+ é um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável; W 2+ é um cátion divalente farmaceuticamente aceitável; R6 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alcóxi, alquenila, carbóxi e carboxilato, em que cada um de alquila, alcóxi e alquenila é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em hidróxi, amino, carbóxi e carboxilato; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; s é 0, 1, 2, 3 ou 4; e t é 0, 1 ou 2.

2. Composto da fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou a mistura do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anel A é uma fenila ou uma piridila.

3. Composto da fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou a mistura do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Rw é selecionado do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, -C(O)-C(O)-alquila, - C(O)-C(O)-alcóxi, -C(O)-alquileno-COOH, -C(O)-alquenileno-COOH, - C(O)-COOH, -S(O)2OH e -C(O)-alquileno-NH2, em que cada um dentre a alquila, alcóxi, alquileno e alquenileno é substituído opcionalmente por um ou mais hidróxis; e de preferência Rw é selecionado do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, -C(O)-alquila C1-6, -C(O)-alcóxi C1-6, - C(O)-alquileno C1-6-COOH, -C(O)-alquenileno C2-6, -C(O)-COOH, - S(O)2OH e -C(O)-alquileno C1-6-NH2, em que cada um dentre a alquila C1-6, alcóxi C1-6, alquileno C1-6 e alquenileno C2-6 é substituído opcionalmente por um ou mais hidróxis.

4. Composto da fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou a mistura do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que Rw é selecionado do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, - C(O)CH3, -C(O)CH(OH)CH3, -C(O)CH(CH3)2, -C(O)OCH2CH3, - C(O)CH2COOH, -C(O)CH2CH2COOH, -C(O)CH(OH)CH2COOH, - C(O)CH2CH(OH)COOH, -C(O)CH(OH)CH(OH)COOH, -C(O)-CH=CH- COOH, -C(O)-COOH, -S(O)2OH e -C(O)CH2NH2, e de preferência selecionado do grupo que consiste em -C(O)CH2COOH, - C(O)CH2CH2COOH, -C(O)CH(OH)CH2COOH, - C(O)CH2CH(OH)COOH, -C(O)CH(OH)CH(OH)COOH, -C(O)-CH=CH- COOH e -C(O)-COOH.

5. Composto da fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou a mistura do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que M é um O.

6. Composto da fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou a mistura do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula (II) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou a mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1, R2, R3, Rw, n, s e t são tal como definido na reivindicação 1.

7. Composto da fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou a mistura do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula (IIaa) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1a é um halogênio; e de preferência, R1a é um Cl;

R1b é um haloalquila; e de preferência, R1b é um CF3; e R2, R3, Rw, s e t são tal como definido na reivindicação 1.

8. Composto da fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou a mistura do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que cada R1 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila e haloalquila; e de preferência cada R 1 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6 e haloalquila C1-6.

9. Composto da fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou a mistura do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila, alcóxi, alcóxi deuterado, haloalquila, haloalcóxi, cicloalquila e cicloalquilóxi; e de preferência cada R2 é idêntico ou diferente e cada um é selecionado independentemente do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcóxi C1-6, haloalquila C1-6, haloalcóxi C1-6, alcóxi deuterado C1-6 e cicloalquilóxi C3-6.

10. Composto da fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou a mistura do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que R3 é um átomo de hidrogênio.

11. Composto da fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou a mistura do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula (III) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou a mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Rw é tal como definido na reivindicação 1.

12. Composto da fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou a mistura do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é um composto da fórmula (IV) ou um tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou a mistura do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila, alquila deuterada e cicloalquila; e de preferência R7 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-6, alquila C1-6 deuterada e cicloalquila C3-6; e Rw é tal como definido na reivindicação 1.

13. Composto da fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou a mistura do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em:

e .

14. Método para a preparação do composto da fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou a mistura do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende uma etapa de: reação de um composto da fórmula (IA) com o Rw-X, ou trióxido de enxofre e piridina para obter o composto da fórmula (I); em que: Rw é -C(O)R6 ou - S(O)2OH; X é um halogênio ou hidróxi; é uma ligação simples ou ligação dupla; e o anel A, M, R1, R2, R3, R6, n, s e t são tal como definido na reivindicação 1.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que também compreende uma etapa de:

reação de um composto da fórmula (IB) com uma solução de formaldeído para obter o composto da fórmula (IA); em que: o anel A, M, R1, R2, R3, n, s e t são tal como definido na reivindicação 1.

16. Composição farmacêutica ,caracterizada pelo fato de que compreende o composto da fórmula (I) ou o tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou a mistura do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

17. Uso do composto da fórmula (I) ou do tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou da mistura do mesmo, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13 ou da composição farmacêutica como definida na reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que serve na preparação de um medicamento para inibir o canal de sódio ligado por voltagem em um indivíduo, em que o canal de sódio ligado por voltagem é de preferência NaV1.8.

18. Uso do composto da fórmula (I) ou do tautômero, mesômero, racemato, enantiômero, diastereômero do mesmo, ou da mistura do mesmo, ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer das reivindicações 1 a 13 ou da composição farmacêutica como definida na reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que serve na preparação de um medicamento para tratar e/ou aliviar a dor e doenças relacionadas à dor, esclerose múltipla, síndrome do Charcot-Marie-Dente, incontinência ou arritmia cardíaca, em que a dor é de preferência selecionada do grupo que consiste na dor crônica, na dor aguda, na dor inflamatória, na dor do câncer, na dor neuropática, na dor músculo-esqueletal, na dor primária, na dor intestinal e na dor idiopática.