MX2008013718A - Compuestos de amino-etil-amino-arilo y su uso. - Google Patents

Compuestos de amino-etil-amino-arilo y su uso.

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Timothy Robin Hammonds
Julia Helen Gilliatt
Mark David Charles
Gregoire Alexandre Pave
Caroline Heather Foxton
James Lindsay Carr
Neela Sumit Mistry
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Abstract

La presente invención está relacionada en general al campo de los compuestos terapéuticos, y de manera más específica ciertos compuestos de amino-metil-amino-arilo (AEAA) que, inter alia, inhiben proteína-cinasa D (PKD) (por ejemplo, PKD1, PKD2, PKD3). La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y el uso de estos compuestos, y composiciones, tanto in vitro como in vivo, para inhibir PKD, y en el tratamiento de enfermedades y condiciones que se medían por PKD, que se mejoran por la inhibición de PKD, etc, que incluyen condiciones proliferativas tal como cáncer, etc.

Description

COMPUESTOS DE AMINO-ETIL-AMINO-ARILO Y SU USO CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere en general al campo de compuestos terapéuticos, y de manera más especifica a ciertos compuestos de amino-etil-amino-arilo (AEAA) que, ínter alia, inhiben proteina-cinasa D (PKD) (por ejemplo, PKD1, PKD2, PKD3) . La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y al uso de estos compuestos y composiciones, tanto in vitro como in vivo, para inhibir PKD, y en el tratamiento de enfermedades y condiciones que se median por PKD, que se mejora por la inhibición de PKD, etc., incluyendo condiciones proliferativas tal como cáncer, etc.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION En la presente, se citan varias patentes y publicaciones a fin de describir y dar a conocer más completamente la invención y el estado de la técnica a la cual se refieren la invención. Cada una de estas referencias se incorpora en la presente como referencia en su totalidad en la presente descripción, al grado como si cada referencia individual se indicara de manera especifica e individual para que se incorpore como referencia. A todo lo largo de esta especificación, incluyendo Ref . : 197569 las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprende" y variaciones tal como "comprenden y "que comprende", se entenderá que implica la inclusión de una totalidad o paso o grupo de totalidades o pasos, señalados, pero no la exclusión de ninguna otra totalidad o paso o grupo de totalidades o pasos. Se debe señalar que, como se usa en la especificación y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "una", y "el (la)" incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "un portador farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de estos portadores, y similares. Los intervalos se expresan frecuentemente en la presente como desde "aproximadamente" un valor particular, y/o hasta "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se exprese este intervalo, otra modalidad incluye desde el valor particular y/o hacia el otro valor particular. De manera similar, cuando los valores se expresen como aproximaciones, por el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otra modalidad.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Proteina-Cinasa D La Proteina-Cinasa DI (PKD), también conocida como Proteina-Cinasa C mu (???µ), es el miembro prototípico de una familia de tres isoformas de serina/treonina-cinasas altamente relacionadas, PKD1, PKD2 , y PKD3 (anteriormente PKDv) . Éstas se clasificaron inicialmente como miembros de la superfamilia de PKC por medio de los dominios Cl (ver, por ejemplo, Van Lint, 2002). Muchas isoformas de PKC relacionadas se clasifican en grupos distintos: PKC clásicas (a, ß?, ß??, e ?) , reguladas por calcio, DAG y fosfolipidos ; PKC nuevas (d, e, ?, y ?) , reguladas por DAG y fosfolipidos ; y las PKC atipicas (? y ?) que carecen de los dominios de unión a DAG o calcio. Más recientemente, en base a las similitudes de secuencia, las PKD ahora se agrupan en la familia de cinasas dependientes de calmodulina cálcica (CAMK) de cinasas (ver, por ejemplo, Doppler, 2005). Excepto donde se indica de otro modo, una referencia a PKD se propone que sea una referencia a una o más o todas de PKD1, PKD2, y PKD3. La actividad de la familia de PKD se regula por al menos tres diferentes medios. Primeramente, las PKD son objetivos para las acciones de los ésteres de forbol que son promotores conocidos de tumor (ver, por ejemplo, Van Lint et al., 1995). Los ésteres de forbol regulan la localización celular y la actividad de proteínas que contienen dominio rico en cisteína (dominios Cl) conservado que se une a DAG. Segundo, las PKD se activan de una manera dependiente de PKC y/o tirosina-cinasa en respuesta a múltiples señales mitogénicas incluyendo bombesina y PDGF (ver, por ejemplo, Zugaza et al., 1996; Matthews et al., 2000b; Storz, et al. 2004a) . Tercero, la actividad de las PKD también se puede regular por su interacción con lipidos y/o proteínas que también regula su localización sub-celular (ver, por ejemplo, Wood et al . , 2005) . Los hallazgos recientes han mostrado que PKD1 se fosforila en múltiples sitios durante la activación in vivo. Se han identificado cinco sitios de fosforilación en PKD1 : dos sitios en el dominio regulador, dos en el dominio catalítico, y uno en el C-término. Ser744 y Ser748 (ambos en la asa de activación) juegan un papel crucial en la activación de PKD1. La sustitución de estos aminoácidos con alanina bloquea completamente la activación de PKD, en tanto que la sustitución con ácido glutámico (que imita la fosforilación) provoca una activación constitutiva. Ser916 (C-término) es un sitio de autofosforilación, no requerido para activación pero en cambio que regula la conformación de PKD1. Ser203 (dominio regulador) es un sitio de autofosforilación y se localiza en la región que interactúa con proteínas 14-3-3. Ser255 (en el dominio regulador) es un sitio de transfosforilación, seleccionado como objetivo por PKC o una cinasa activada por PKC. La familia de PKD es una parte integral de varias cascadas de señalización que se activan de manera anormal durante varias condiciones patológicas. Se conoce que las PKD activadas se requieren para varios procesos celulares que se ha demostrado que son puntos adecuados de intervención terapéutica: Cáncer Las PKD juegan un papel clave en la promoción de la proliferación celular, invasión, e inhibición de apoptosis, indicando que son objetivos adecuados para productos terapéuticos anticancerigenos . La evidencia para estas actividades viene de las siguientes observaciones: - La expresión asociada a proliferación de PKD1 y PKD2 se ha observado en CML, cáncer de próstata, cáncer broncopulmonar microcitico, y lineas de carcinoma pancreático (ver, por ejemplo, Mihailovic et al., 2004; Stewart y O'Brian, 2004; Paolucci y Rozengurt, 1999; Guha et al., 2002, 2003). - La PKD1 se activa por estímulos de crecimiento tanto en cáncer broncopulmonar microcitico (ver, por ejemplo, Paolucci y Rozengurt, 1999) y líneas de células de cáncer pancreático (ver, por ejemplo, Guha et al., 2002) que contribuye a formación incrementada de colonias, activación de la ruta de MEK/ERK (ver, por ejemplo, Guha et al., 2003) y el bloqueo apoptótico (ver, por ejemplo, Trauzold et al., 2003). - La inhibición de la activación de PKD1 y PKD2 por agentes farmacológicos conocidos (por ejemplo, GF 109203X, U0126) bloquea la proliferación y formación de colonias en lineas de células de carcinoma de células pequeñas, y pancreático (ver, por ejemplo, Guha et al., 2002, 2003). - La interacción de la señalización de PKD1 con otras rutas de transducción (por ejemplo, c-JUN, estimulación por EGF de la proliferación) se altera en lineas celulares derivadas de cáncer (ver, por ejemplo, Hurd, 2002; Hurd y Rozengurt, 2003) . - Los carcinomas de piel de ratón presentan expresión incrementada de PKD y la sobre-expresión de PKD1 potencia la síntesis de ADN y la proliferación celular inducida por bombesina, vasopresina, y ésteres de forbol (ver, por ejemplo, Zugaza et al., 1997). - En cáncer de mama, se recluta PKD1 al borde guía de las células que invaden el tejido circundante que forma un complejo con la proteína de unión a actina, contactina, y la proteína de adhesión focal, paxilina (ver, por ejemplo, Bowden et al. , 1999) . - La activación de PKD1 se requiere para adhesión incrementada de células de cáncer de mama a colágeno en respuesta a ácido araquidoico (ver, por ejemplo, Kennett et al. , 2004) . La expresión de PKD1 correlaciona con proliferación de queratinocitos (ver, por ejemplo, Rennecke et al., 1999) y es alta en células básales de división pero baja en células en diferenciación. - La sobre-expresión de PKD1 reduce la sensibilidad de varios tipos celulares (humano y raurino) a apoptosis inducida por TNF (ver, por ejemplo, Johannes et al., 1998). - La fosforilación de PKD1 de RIN1 incrementa las interacciones RAS/RAF en células Cos7; los autores postulan que esto es una inhibición importante de un regulador negativo de una ruta tumorigénica (ver, por ejemplo, Wang, 2002). Se ha mostrado que PKD1 y PKD2 fosforilan de manera selectiva HSP27 en serina 82, un evento que modula la oligomerización de HSP27 y su actividad. La inhibición de esta reacción será potencialmente de beneficio terapéutico debido a que se reporta que HSP27 es un factor de supervivencia y/o indicador de mal pronóstico en cánceres de próstata, mama y colon. (Ver, por ejemplo, Doppler, 2005, Garrido, 2003) . Los resultados de una selección de ARNsi de cinasas humanas ha identificado PKD2 como una cinasa de supervivencia (ver, por ejemplo, Mackeigan et al., 2005). Adicionalmente, se requiere la actividad de PKD1 y PKD2 para supervivencia celular mediada por NF-?? en respuesta a esfuerzo oxidativo que puede ser pertinente en malignidad especialmente donde se estén usando agentes de daño a ADN (ver, por ejemplo, Storz & Toker, 2003; Storz et al., 2004a; Storz et al., 2004b). Por lo tanto, los inhibidores de PKD1 y PKD2 también pueden ser útiles como agentes quimio- o radio-potenciadores .
Trastornos Hiperproliferativos de Piel Los queratinocitos se someten a un patrón distinto de proliferación y diferenciación que es esencial para la función de la piel como una barrera protectora. Los defectos en el equilibrio entre la proliferación y diferenciación comprometen la función de barrera de la piel y dan lugar a enfermedades humanas tal como psoriasis y cáncer cutáneo no de melanoma. La identificación de proteina-cinasa C (PKC) como un objetivo celular principal para ésteres de forbol promotores de tumor, sugirió la implicación de esta enzima en la regulación de la proliferación de queratinocitos y la tumorigénesis ; sin embargo, los resultados han demostrado la existencia en queratinocitos y otros tipos de células de otra proteina-cinasa sensible a ésteres de diacilglicerol /forbol : la proteina-cinasa DI (PKD1). Las estrategias actuales de tratamiento para trastornos hiperproliferativos de la piel frecuentemente son sub-óptimos, ya sea debido a carencia de eficiencia o debido a contraindicaciones debidas a efectos secundarios perjudiciales o consideraciones estéticas. De esta manera, pueden ser útiles inhibidores de PKD1 de molécula pequeña para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos de piel tal como psoriasis, queratosis actinica y cánceres de piel no de melanoma (ver, por ejemplo, Bollag et al., 2004; Ristich, 2006) .
Angiogénesis Se conoce que la actividad de PKD1 se requiere para la proliferación de células endoteliales estimulada por el Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF) (ver, por ejemplo, Wong y Jin, 2005) . El VEGF es esencial para muchos procesos angiogénicos tanto en condiciones normales como en condiciones patológicas. El VEGF estimuló rápida y fuertemente la fosforilación de PKD1 y la activación en células endoteliales mediante el receptor 2 de VEGF (VEGFR2). La supresión del ARN de interferencia pequeña de PKD1 y la expresión de PKCalfa atenuó significativamente la activación de ERK y la síntesis de ADN en células endoteliales por VEGF. La supresión de ARN de interferencia pequeña de la expresión de PKD1 atenúa significativamente la angiogénesis en un estudio in vivo en matrigel (Qin, 2006) . Tomados conjuntamente, esto demuestra que VEGF activa PKD1 mediante la ruta de VEGFR2 /PLCgamma/PKCalfa y revela un papel crítico de PKDl en angiogénesis, señalización de ERK inducida por VEGF y proliferación de células endoteliales.
Inflamación La PKD1 se expresa altamente tanto en linfocitos T como B, y el acoplamiento al receptor de antigeno estimula rápidamente la actividad de PKD1 (ver, por ejemplo, Matthews et al., 2000a, 2000b). En células T, la PKD1 se activa rápidamente y se recluta a la membrana plasmática (ver, por ejemplo, Matthews et al., 2000a) . La residencia de PKD1 en la membrana es relativamente corta, y durante la fase prolongada de activación de receptor de antigeno, la PKD1 se recoloca en el citosol donde permanece activa durante varias horas. De esta manera, PKD1 es capaz de transducir una señal transiente generada por receptores de antigeno en la membrana de plasma en una señal sostenida en el interior de la célula. Como resultado, los inhibidores de PKD1 pueden ser útiles para tratamiento de enfermedades inflamatorias que comprenden la activación patológica de linfocitos de células T y B, neutrófilos y células Cebadas.
Insuficiencia Cardiaca En respuesta a esfuerzos agudos y crónicos, el corazón frecuentemente sufre un proceso de remodelación que se acompaña por hipertrofia miocitica, contractilidad deteriorada, y insuficiencia de bombeo, culminando frecuentemente en muerte súbita. La existencia de rutas redundantes de señalización que activen insuficiencia cardiaca posee retos para intervención terapéutica. El remodelado cardiaco se asocia con la activación de un programa génico patológico que debilita el desempeño cardiaco. De esta manera, la selección del proceso de enfermedad al nivel de expresión génica representa un planteamiento terapéutico potencialmente poderoso (ver, por ejemplo, Vega et al., 2004; McKinsey y Olson 2005; WO 04112763) . Las PKD1, PKD2, y PKD3 fosforilan HDAC5 (Huynk QK, 2006) que da por resultado exportación nuclear de HDAC. De manera importante, los inhibidores de molécula pequeña que seleccionan como objetivo PKC y PKD1, PKD2 , y PKD3, pero no CaMK, anulan la exportación nuclear mediada por agonista de miocitos cardiacos de HDAC5, que sugieren un papel predominante para esta ruta en el control de HDAC5 en el corazón. Un punto en la intervención en este proceso es mediante inhibición de Histona-DesAcetilasas (HDAC) . Por lo tanto, los inhibidores de PKD de molécula pequeña se pueden usar para bloquear hipertrofia cardiaca patológica o insuficiencia cardiaca. La WO 2004/078733 (Vértex Pharmaceuticals Incorporated) describe un gran número de compuestos que aparentemente son útiles como inhibidores de canales de sodio y canales de calcio activados por voltaje, y en el tratamiento de dolor. Parece que algunos de estos compuestos pueden ser los siguientes: Los s gu entes compuestos tamb n se pueden conocer (por ejemplo, disponible de fuentes comerciales) : Los siguientes compuestos también se pueden conocer (por ejemplo, disponibles de fuentes comerciales) : Los siguientes compuestos también se pueden conocer (por ejemplo, disponibles de fuentes comerciales) : La WO 2000/076982 (University of Iowa Research Foundation) describe un gran número de compuestos que aparentemente son útiles como inhibidores del sistema inmunitario. Parece que uno de estos compuestos puede ser el siguiente (ver Compuesto 7.26 en la Figura 1J en la presente) : BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra la secuencia de ADN que corresponde a PKDl murina. La Figura 2 muestra la secuencia de aminoácidos para la proteina PKDl murina usada en los estudios biológicos. La Figura 3 muestra la alineación del dominio de cinasa de PKDl murina (mPKDl) con aquéllos de PKDl, PKD2, y PKD3 humanas (hPKDl, hPKD2 , hPKD3, respectivamente) . Estos residuos dentro del sitio de unión a ATP se muestran en negritas, y están completamente conservados a través de las secuencias. El dominio de cinasa de PKDl murino es 99.6 %, 91.8 % y 93.8 % idéntico a, y 99.7 %, 95.4 % y 96.5 % similar a, PKDl, PKD2, y PKD3 humana, respectivamente. Los datos biológicos generados con respecto a los compuestos que usan PKDl murina son predecibles de su actividad con respecto a cualquiera de las isoformas de PKD humana. La Figura 4 es una representación fotográfica del Análisis de transferencia Western de lisados celulares de células PANC-1 que se trataron con cantidades crecientes (2, 5, 10, 30 µ?) de un compuesto de amino-etil-amino-arilo (AEAA) (XX-032), como se describe más adelante para el ensayo de Transferencia Western 916 ( Fosfo-Ser916 PKDl). Se analizaron lisados celulares usando un Anticuerpo anti-PKDl humana (panel intermedio), Anticuerpo anti-PKDl fosfo-PKDl humana (Ser916) (panel superior) y anticuerpo anti-tubulina (panel inferior) .
La Figura 5 es una representación de la cuantificación de la transferencia western como se muestra en la Figura 4. Las columnas mostradas representan el porcentaje de fosforilación como se midió por densitometria de los niveles de fosfo-PKDl humana (Ser916) , como se describe más adelante para el Análisis de transferencia Western 916. Los resultados se normalizaron a los niveles de PKD medidos y se expresaron como un porcentaje del nivel de fosforilación en el control estimulado con PDBu. La Figura 6 es una representación gráfica de los resultados del ensayo de proliferación, como se describe más adelante. Las columnas en la gráfica representan el porcentaje medio de la incorporación de BrdU en células PANC-1 como una medida de la proliferación celular. Las dos columnas a la izquierda representan los controles de DMSO (nivel basal de proliferación celular no estimulada) y DMSO más neurotensina 50 nM (proliferación celular estimulada). Las dos columnas a la derecha representan el efecto de dos concentraciones diferentes (5 µ? y 2 µ?) de un compuesto amino-etil-amino-arilo (AEAA) (XX-032) en la proliferación celular estimulada con neurotensina. La gráfica ilustra que un incremento de la cantidad del compuesto amino-etil-amino-arilo (AEAA) inhibió la proliferación celular estimulada. La Figura 7 muestra una representación gráfica de los resultados obtenidos en el ensayo de apoptosis, como se describe más adelante. Las columnas representadas muestran el cambio en la viabilidad o inducción de apoptosis en la presencia de un compuesto de amino-etil-amino-arilo (AEAA) (XX-032). Se midió la viabilidad celular por el ensayo de MTT en dos diferentes puntos de tiempo (24 y 48 horas) y se midió la inducción de apoptosis por el ensayo de caspasa en dos diferentes puntos de tiempo (24 y 48 horas) . Los datos se expresan como un porcentaje del nivel en el control correspondiente .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Un aspecto de la invención se refiere a ciertos compuestos de amino-etil-amino-arilo (AEAA) , como se describe en la presente. Otro aspecto de la invención se refiere a una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de AEAA, como se describe en la presente, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable . Otro aspecto de la invención se refiere a un método para preparar una composición (por ejemplo, una composición farmacéutica) que comprende el paso de mezclar un compuesto de AEAA, como se describe en la presente, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable). Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para inhibir PKD (por ejemplo, PKD1, PKD2, PKD3) en una célula, in vitro o en in vivo, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de AEAA, como se describe en la presente. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para regular (por ejemplo, inhibir) la proliferación celular (por ejemplo, proliferación de una célula) , para inhibir el progreso del ciclo celular, para promover la apoptosis, o una combinación de uno o más de éstos, in vitro, que comprende poner en contacto las células (o la célula) con una cantidad efectiva de un compuesto de AEAA, como se describe en la presente. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento que comprende administrar a un sujeto en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de AEAA, como se describe en la presente, de manera preferente en la forma de una composición farmacéutica. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de AEAA como se describe en la presente para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia . Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de AEAA, como se describe en la presente, en la elaboración de un medicamento para el uso en el tratamiento . En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de una enfermedad o condición que se media por PKD (por ejemplo, PKD1, PKD2, PKD3) . En otra modalidad, el tratamiento es el tratamiento de una enfermedad o condición que se mejora por la inhibición de PKD (por ejemplo, PKD1, PKD2, PKD3) . En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de una condición proliferativa . En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de cáncer . En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de un trastorno hiperproliferativo de la piel, por ejemplo, psoriasis, queratosis actinica, y/o cáncer de piel no de melanoma. En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de una enfermedad o condición que se caracteriza por ang.iogénesis inapropiada, excesiva y/o indeseable, por ejemplo, degeneración macular, cáncer (tumores sólidos), psoriasis, y obesidad. En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de una enfermedad inflamatoria. En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con remodelado de corazón, hipertrofia de miocitos del corazón, contractilidad deteriorada del corazón, insuficiencia de bombeo del corazón, hipertrofia cardiaca patológica, y/o insuficiencia cardiaca. Otro aspecto de la invención se refiere a un equipo que comprende (a) un compuesto de AEAA, como se describe en la presente, proporcionado preferentemente como una composición farmacéutica y en un recipiente adecuado y/o con envase adecuado; y (b) instrucciones para el uso, por ejemplo, instrucciones escritas de cómo administrar el compuesto. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de AEAA obtenible por un método de síntesis como se describe en la presente, o un método que comprende un método de síntesis como se describe en la presente. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de AEAA obtenido por un método de síntesis como se describe en la presente, o un método que comprende un método de síntesis como se describe en la presente. Otro aspecto de la presente invención se refiere a nuevos compuestos intermedios, como se describe en la presente, que son adecuados para el uso en los métodos de síntesis descritos en la presente. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de estos nuevos compuestos intermedios, como se describe en la presente, en los métodos de síntesis descritos en la presente . Como se apreciará por un experto en la técnica, las características y modalidades preferidas de un aspecto de la invención también corresponderán a otro aspecto de la invención . Compuestos Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto seleccionado de compuestos de la siguiente fórmula y sales, solvatos, hidratos, éteres, ésteres, formas químicamente protegidas y profármacos, farmacéuticamente aceptables, de los mismos (denotados colectivamente "compuestos de amino-etil-amino-arilo (AEAA)"): en donde: J es independientemente N o CH; y en donde; (1) cada uno de R8 y R9 es independientemente -H o un sustituyente de anillo B; o (2) R8 y R9, tomados conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un Anillo C aromático que tiene exactamente 5 átomos de anillo o exactamente 6 átomos de anillo, en donde cada átomo de anillo es un átomo de anillo de carbono o un átomo de anillo de nitrógeno, en donde el Anillo C tiene exactamente 0, exactamente 1, o exactamente 2 átomos de nitrógeno de anillo, y en donde el Anillo C está fusionado al Anillo B; y en donde: (1) cada uno de R10, R11, R12 y R13 es independientemente -H o un sustituyente de Anillo A; o (2) cada uno de R12 y R13 es independientemente un -H o sustituyente de Anillo A; y R10 y R11, tomados con untamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un Anillo D aromático que tiene exactamente 6 átomos de anillo, en donde cada átomo de anillo es un átomo de anillo de carbono, y en donde el Anillo D está fusionado al Anillo A; o (3) cada uno de R10 y R13 es independientemente -H o un sustituyente de Anillo A; y R11 y R12 tomados conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un Anillo E aromático que tiene exactamente 6 átomos de anillo, en donde cada átomo de anillo es un átomo de anillo de carbono, y en donde el Anillo E está fusionado al Anillo A; o (4) cada uno de R10 y R11 es independientemente -H o un sustituyente de Anillo A; y R12 y R13, tomados conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un Anillo F aromático que tiene exactamente 6 átomos de anillo, en donde cada átomo de anillo es un átomo de anillo de carbono, y en donde el Anillo F está fusionado al Anillo A; y en donde: cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 es independientemente -H o un grupo G; y adicionalmente en donde: cada uno de R3, R4, R5 y R6 puede se un grupo Y; cada uno de R1, R2 y R7 puede ser un grupo Z ; R3 y R4, tomados con untamente, pueden formar un grupo =0; R5 y R6, tomados conjuntamente, pueden formar un grupo =0; y en donde R14 es independientemente -H o un grupo W.
Condiciones Opcionales En uno o más aspectos de la presente invención (por ejemplo, compuestos, composiciones, métodos de tratamiento, compuestos para el uso en terapia, uso de compuestos en la elaboración de un medicamento, etcétera) , los compuestos son opcionalmente como se define en la presente, pero con una o más condiciones opcionales, como se describe en la presente. En una modalidad, la condición es que el compuesto no sea: (Al) 2-{7-cloro-4- [isopropil- (2 -isopropilamino-etil) -amino] -quinazolin-2-il} -fenol; (A2) 2- { 7-metil-4- [isopropil- ( 2-isopropilamino-etil ) -amino] -quinzolin-2-il} -fenol ; (A3) 2- {6-fluoro-4-[ isopropil- (2-isopropilamino-etil ) -amino] -quinazolin-2-il}-fenol; (A4) 2- { 4- [ (2-dimetilamino-etil ) -metil-amino] -quinazolin-2-il } -fenol (XX-110) ; (A5) 2- { - [bencil- (2-dimetilamino-etil) -amino] -quinazolin-2-il } -fenol (XX-111) ; (A6) 2 — { — [metil- (2-metilamino-etil) -amino] -quinazolin-2-il } -fenol (XX-113); (Bl) 2- [4- (2-dietilamino-etilamino) -quinazolin-2-il] -6-metoxi-fenol ; (B2) 2- [4- (2-dimetilamino-etilamino) -quinazolin-2-il ] -fenol ; (B3) 2- { 4- [2- (2-amino-etilamino) -etilamino] -quinazolin-2-il } -fenol,· (B4 ) 2- [4- (2-amino-etilamino) -quinazolin-2-il] -fenol (XX-100) ; (Cl ) 2- { 4- [2-amino-etilamino) -etilamino ] -6-metil-pirimidin-2-il } -fenol ; (C2) 2- [4- (2-amino-etilamino) -6-metil-pirimidin-2-il ] -fenol ; (DI) N'-[2-(2, 6-dimetoxi-fenil) -quinolin-4-il ] -N,N-dimetil-etano-1 , 2-diamina ; o (El) bis (bromhidrato) de N ' - [ 2- ( 2 , 6-dimetoxi-fenil ) -quinolin-4-il] -N, N-dimetil-etano-1 , 2-diamina . En uno o más aspectos de la presente invención (por ejemplo, compuestos para el uso en terapia, uso de los compuestos en la elaboración de un medicamento, método de tratamiento, etcétera) , los compuestos opcionalmente estáncomo se definen en la presente, pero sin la condición anterior. Por ejemplo, una referencia a un grupo particular de compuestos "sin la condición citada" (por ejemplo para el uso en terapia) se propone que sea una referencia a los compuestos como se define, pero en donde la definición no incluye por más tiempo la condición indicada. En estos casos, es como si la condición indicada se haya suprimido en la definición de los compuestos, y la definición se ha expandido para abarcar aquéllos compuestos que de otro modo se habrían excluido por la condición indicada.
Subdivisión Estructural Por conveniencia, la estructura de los compuestos se puede subdividir en tres porciones: (1) el grupo de amino-etileno-amino (M) , (2) el núcleo heteroaromático (Q) , y (3) el núcleo carboaromático (T) , como se ilustra a continuación: Por conveniencia, la estructura de los compuestos se puede representar como M-Q-T: Estereoisomerismo Para evitar la duda, se propone que estas tres porciones se enlacen sólo como se muestra. Por ejemplo, no se propone que R7 y R8 formen conjuntamente un grupo. De manera similar, no se propone que R9 y R14 formen un grupo. Muchas de las estructuras químicas mostradas en la presente indican una o más configuraciones estereoisoméricas específicas. De manera similar, muchas de las estructuras químicas mostradas en la presente están ausentes a este respecto, y no se indica ninguna configuración estereoisomérica . De manera similar, muchas de las estructuras químicas mostradas en la presente indican las configuraciones estereoisoméricas específicas en una o más posiciones, pero están ausentes con respecto a una o más posiciones diferentes. Donde una estructura química en la presente esté ausente con respecto a la configuración estereoisomérica en una posición, esa estructura se propone que represente toda la configuración estereoisomérica posible en esa posición, pero individualmente, como si cada configuración estereoisomérica posible sea citada de manera individual, y también como una mezcla (por ejemplo, una mezcla racémica) de estereoisómeros . Por ejemplo, SI denota cada uno de S4, S5, S6, y S7. De manera similar, S2 denota tanto S4 como S5; y S3 denota tanto S6 como S7.
S3 S6 S7 El Grupo J En una modalidad, J es independientemente N. En una modalidad, J es independientemente CH , Los Grupos R8 y R9: Anillo C está Ausente En una modalidad, cada uno de R8 y R9 es independientemente -H o un sustituyente de Anillo B.
En una modalidad, cada uno de R8 y R9 es independientemente un sustituyente de Anillo B. En una modalidad, R8 es independientemente un sustituyente de Anillo B; y R9 es independientemente -H. En una modalidad, R9 es independientemente un sustituyente de Anillo B; y R8 es independientemente -H. En una modalidad, cada uno de R8 y R9 es independientemente -H, como en, por ejemplo: pirimidin-2,4-di-ilo piridin-2,4-di-ilo Los Grupos R8 y R9: Anillo C está Presente En una modalidad, R8 y R9 tomados conjuntamente con los átomos a los cuáles están unidos, forman un Anillo C aromático que tiene exactamente 5 átomos de anillo o exactamente 6 átomos de anillo, en donde cada átomo de anillo es un átomo de anillo de carbono o un átomo de anillo de nitrógeno, en donde el Anillo C tiene exactamente 0, exactamente 1, o exactamente 2 átomos de nitrógeno de anillo, y en donde el Anillo C está fusionado al Anillo B. En una modalidad, el Anillo C, si está presente, tiene exactamente 5 átomos de anillo. En una modalidad, el Anillo C, si está presente, tiene exactamente 6 átomos de anillo. En una modalidad, el Anillo C, si está presente, tiene exactamente 0 átomos de nitrógeno de anillo. En una modalidad, el Anillo C, si está presente, tiene exactamente 1 átomo de nitrógeno de anillo. En una modalidad, el Anillo C, si está presente, tiene exactamente 2 átomos de nitrógeno de anillo. En una modalidad, R8 y R9, tomados conjuntamente con los átomos a los cuáles están unidos, forman un Anillo C aromático que tiene exactamente 5 átomos de anillo, en donde cada átomo de anillo es un átomo de anillo de carbono o un átomo de anillo de nitrógeno, en donde el Anillo C tiene exactamente 0, exactamente 1 o exactamente 2 átomos de nitrógeno de anillo, y en donde el Anillo C está fusionado al Anillo B. En una modalidad, R8 y R9, tomados conjuntamente con los átomos a los cuáles están unidos, forman un Anillo C aromático que tiene exactamente 6 átomos de anillo, en donde cada átomo de anillo es un átomo de anillo de carbono o un átomo de anillo de nitrógeno, en donde el Anillo C tiene exactamente 0, exactamente 1, o exactamente 2 átomos de nitrógeno de anillo, y en donde el Anillo C está fusionado al Anillo B.
En una modalidad, R8 y R9, tomados con untamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un Anillo C aromático que tiene exactamente 6 átomos de anillo, en donde cada átomo de anillo es un átomo de anillo de carbono, y en donde el Anillo C está fusionado al Anillo B, por ejemplo, como en los siguientes grupos: quinazolin-2,4-di-ilo quinolin-2,4-di-ilo En una modalidad, el Anillo C, si está presente, independientemente está insustituido o está sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) sustituyentes de Anillo C. Para evitar la duda, no se propone que los sustituyentes del Anillo C, si están presentes, formen un anillo fusionado con el Anillo C y/o Anillo C y Anillo B. En una modalidad, el Anillo C, si está presente, independientemente está insustituido. El Núcleo Heteroaromático, Q En una modalidad, el "núcleo heteroaromático", Q, mostrado a continuación: se selecciona independientemente de: en donde : cada n es independientemente 0, 1, o 2 ; cada m es independientemente 0, 1, 2, 3 o 4 ; y cada R, si está presente, es independientemente un carbo-sustituyente o un Io hetero-sustituyente. En una modalidad, cada n es independientemente 0. En una modalidad, cada n es independientemente 1. En una modalidad, cada n es independientemente 2. En una modalidad, cada m es independientemente 0. En una modalidad, cada m es independientemente 1. En una modalidad, cada m es independientemente 2. En una modalidad, cada m es independientemente 3. En una modalidad, cada m es independientemente 4. En una modalidad, el "núcleo heteroaromático" selecciona independientemente de: En una modalidad, el "núcleo heteroaromático" es En una modalidad, el "núcleo heteroaromático" es: En una modalidad, cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de: -H, -F, -Cl, -Br, -I, Ci_7alquilo, pirazol, o fenilo; en donde cada pirazol y fenilo, si están presentes, está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, Ci-7alquilo, y -0-Ci-4alquilo . En una modalidad, R8 se selecciona independientemente de: -H, -F, -Cl, -Br, -I, Ci-7alquilo, pirazol, o fenilo; en donde cada pirazol y fenilo, si está presente, está opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, Ci_ 7alquilo, y -0-Ci_4alquilo; y R9 se selecciona independientemente de: -H y Ci_4 alquilo.
Los Grupos R , R , Rl¿ y R : Anillo D, Anillo E, y Anillo F están Ausentes En una modalidad, cada uno de R10, R11, R12 y R13 es independientemente -H o un sustituyente de Anillo A. En una modalidad, cada uno de R10, R11, R12 y R13 es independientemente un sustituyente de Anillo A. En una modalidad, cada uno de R10, R12, y R13 es -H, y R11 es independientemente un sustituyente de Anillo A. En una modalidad, cada uno de R10, R11, R12 y R13 es independientemente -H.
Los Grupos R10, R11, R12 y R13: Anillo D está Presente En una modalidad, cada uno de R12 y R13 es independientemente -H o un sustituyente de Anillo A; y R10 y R11, tomados conjuntamente con los átomos a los cuáles están unidos, forman un Anillo D aromático que tiene exactamente 6 átomos de anillo, en donde cada átomo de anillo es un átomo de anillo de carbono, y en donde el Anillo D está fusionado al Anillo A, por ejemplo, como en el siguiente grupo: En una modalidad, cada uno de R y R es independientemente -H.
En una modalidad, el Anillo D, si está presente, independientemente está insustituido, o está sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, 4) sustituyente de Anillo D. Para evitar la duda, no se propone que los sustituyentes del Anillo D, si están presentes, formen un anillo fusionado con el anillo D y/o Anillo D y Anillo A. En una modalidad, el anillo D, si está presente, está independientemente insustituido.
Los Grupos R1Q, R11, R12 y R13: Anillo E está Presente En una modalidad, cada uno de R10 y R13 es independientemente -H o un sustituyente de Anillo A; y R11 y R12, tomados conjuntamente con los átomos a los cuáles están unidos, forman un Anillo E aromático que tiene exactamente 6 átomos de anillo, en donde cada átomo de anillo es un átomo de anillo de carbono, y en donde el Anillo E está fusionado al Anillo A, por ejemplo, como en el siguiente grupo: En una modalidad, cada uno independientemente -H. En una modalidad, el Anillo E está independientemente insustituido, o está sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, 4) sustituyentes de Anillo E. Para evitar la duda, no se propone que los sustituyentes del Anillo E, si están presentes, formen un anillo fusionado con el anillo E y/o Anillo E y Anillo A. En una modalidad, el Anillo E, si está presente, está independientemente sustituido.
Los Grupos R10, R11, R12 y R13, Anillo F está Presente En una modalidad, cada uno de R10 y R11 es independientemente -H o un sustituyente de anillo A; y R12 y R13, tomados conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un Anillo F aromático que tiene exactamente 6 átomos de anillo, en donde cada átomo de anillo es un átomo de anillo de carbono, y en donde el Anillo F se fusiona al Anillo A, por ejemplo, como en el siguiente grupo: En una modalidad, cada uno de R y R es independientemente -H. En una modalidad, el Anillo F, si está presente, esta independientemente insustituido, o está sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, 4) sustituyentes de Anillo F. Para evitar la duda, no se propone que los sustituyentes del Anillo F, si están presentes, formen un anillo fusionado con el Anillo F y/o Anillo F y Anillo A. En una modalidad, el Anillo F, si está presente, independientemente está insustituido .
El Núcleo Carboaromático, T En modalidad, el núcleo carboaromático mostrado a continuación se selecciona independientemente de: en donde: cada p es independientemente 0, 1, 2, 3, ó 4; cada q es independientemente 0, 1, ó 2, y cada R, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente o Io hetero-sustituyente .
En una modalidad, cada p es independientemente 0. En una modalidad, cada p es independientemente 1. En una modalidad, cada p es independientemente 2. En una modalidad, cada p es independientemente 3. En una modalidad, cada p es independientemente . En una modalidad, cada q es independientemente 0. En una modalidad, cada q es independientemente 1. En una modalidad, cada q es independientemente 2. En una modalidad, el "núcleo carboaromático" se selecciona independientemente de: En una modalidad, el "núcleo carboaromático selecciona independientemente de: En una modalidad, el "núcleo carboaromático selecciona independientemente de: Combinaciones del Núcleo Heteroaromático (Q) y Núcleo Carboaromático (T) En una modalidad, el núcleo heteroaromático combinado y el núcleo carboaromático (-Q-T) es una porción independientemente seleccionada de las siguientes porciones: (III) ?? En una modalidad, el núcleo heteroaromático y el núcleo carboaromático (-Q-T) combinados es una porción independientemente seleccionada de las siguientes porciones: (I) , (II) , (VI) y (VII) . En una modalidad, el núcleo heteroaromático y el núcleo carboaromático (-Q-T) combinados es una porción independientemente seleccionada de las siguientes porciones: (II) , (VII). En una modalidad, el núcleo heteroaromático y el núcleo carboaromático (-Q-T) combinados es una porción independientemente seleccionada de la siguiente porción: (II). En una modalidad, el núcleo heteroaromático y el núcleo carboaromático (-Q-T) combinados es una porción independientemente seleccionada de la siguiente porción: (VII) . En una modalidad, el núcleo heteroaromático y el núcleo carboaromático (-Q-T) combinados se selecciona de lo anterior, donde J es N. En una modalidad, el grupo heteroaromático y el núcleo carboaromático (-Q-T) combinados se selecciona de lo anterior, donde J es CH. En una modalidad, cada R, si está presente, es independientemente Io carbo-sustituyente o Io hetero-sustituyente . En una modalidad, cada R, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyentes seleccionado de: (C-l), (C-3), (C-7), (C-8), (C-9) y (C-10), como se define en la presente, o un Io hetero-sustituyente seleccionado de: (H-1), (H-2), (H-3), (H-5), (H-6), (H-10), (H-ll), (H-12), (H-13), (H-14), (H-21) y (H-22), como se define en la presente. En una modalidad, cada R, si está presente, es independientemente : -F, -Cl, -Br, -I, -RD1, -CF3, -OH, -? -??, -L^OR01, -SH, -SRD1, ¦SCF3, -CN, -NO2, -NH2, -NHRD1, -NRD12, -NRN1RNR, -L1-NH2, -L1-NHRD1, -L1-NRD12, -L1-NRN1RN2 , -C (=0) 0H, -C (=0) 0RD1, -C(=0)NH2, -C(=0)NHRdl, -C(=0)NRD12, -C ( =0) NRN1RN2 , -NHC (=0) R C (=0) R , -0C (=0) RD1, -C (=0) RD, -NHS(=0)2R , -NRU1S(=0)2R , -S(=0)2NH2, -S (=0) 2NHRD1, -S (=0) 2NRD12, -S (=0) 2NRN1RN2, -S (=0) -OS (=0) -S (=0) 20RD1, y adicionalmente, dos grupos R adyacentes, si están presentes, pueden formar con untamente un grupo -0-L2-0; en donde: cada -L1- es C2-salquileno alifático independientemente saturado; cada -L2- es Ci-3alquileno alifático independientemente saturado; en cada grupo, -NRN1RN2, R1 y RN2, tomados con untamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo no aromático de 5, 6 ó 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo de anillo o exactamente 2 heteroátomos de anillo, en donde uno de los exactamente 2 heteroátomos de anillo es N, y el otro de los exactamente 2 heteroátomos de anillo es independientemente N u 0; cada -RD1 es independientemente: _ _,5-RE6, L3-RE7, ó -L3-RE8; en donde cada -R es Ci_6alquilo alifático independientemente saturado; cada -R E2 es C2-6alquenilo independientemente alifático; cada -R E3 es C2-6alquinilo independientemente alifático; C3-6CÍcloalquilo independientemente saturado; cada -R es independientemente C3-6cicloalquenilo ; cada -R es independientemente C3-7heterociclilo no aromático ; cada -R es independientemente C6-i4carboarilo ; cada -R es independientemente C5_i4heteroarilo ; cada -L3- es Ci_3alquileno alifático independientemente saturado; y en donde cada Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3_ 6cicloalquilo, C3-6cicloalquenilo, no aromático C3_ 7heterociclilo, CV carboarilo, Cs-^heteroarilo y Ci-3alquileno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -F, -Cl, -Br, -I, -RF1, -CF3, -OH, -ORF1, -OCF3, -SH, -SRF1, -SCF3, -CN, -N02, -NH2 , -NHRF1, -NRF12, -NRN3RN4, -C (=0) OH, -C (=0) ORF1, -C(=0)NH2, -C(=0)NHRF1, -C(=0)NRF12, -C (=0) NRN3RN4, -L4-0H, -L4-0RF1, -L4-NH2, -L4-NHRF1, -L4-NRF12, o -L4-NRN3RN4; en donde cada -RF1 es Ci_4alquilo alifático independientemente saturado; cada -L4- es C2-5alquileno alifático independientemente saturado; y en cada grupo -NRN3RN4 y RN4, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo no aromático de 5, 6 ó 7 miembros que tiene exactamente un heteroátomo de anillo o exactamente 2 heteroátomos de anillo, en donde uno de los exactamente 2 heteroátomos de anillo es N y el otro de los exactamente 2 heteroátomos de anillo es independientemente N ú 0. En una modalidad, cada -NRN1RN2, si está presente, es independientemente pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperazino, morfolino, azepino, o diazepino, y está independientemente insustituido o sustituido como uno o más grupos seleccionados de Ci-3alquilo y -CF3 En una modalidad, cada -NRN1RN2 si está presente, es independientemente pirrolidino, piperidino, piperizino o morfolino, y está independientemente insustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de Ci_3alquilo y -CF3. En una modalidad, cada -L2- si está presente, es independientemente -CH2-. En una modalidad, cada -RD1 si está presente, es independientemente: -RE1, -RE4, -RE7; -RE8, -L3-RE4, -L3-R 7, -L3-RE8. En una modalidad, cada -RE7, si está presente, es independientemente fenilo, y está opcionalmente sustituido.
En una modalidad, cada -RE8, si está presente, es independientemente Cs-eheteroarilo, y está opcionalmente sustituido . En una modalidad, cada -RE8, si está presente, es independientemente furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridilo, pirmidinilo y piridazinilo y está opcionalmente sustituido. En una modalidad, cada -NRN3RN4, si está presente, es independientemente pirrolidino, imidazolidino, pirazolidinilo, piperidino, piperazino, morfolino, azepino o diazepino, y está independientemente insustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de Ci_3alquilo y -CF3. En una modalidad, cada -NRN3RN4, si está presente, es independientemente pirrolidino, piperidino, piperizino o morfolino, y esta independientemente sustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de C1-3 alquilo y -CF3. En una modalidad, cada R, si está presente, se selecciona independientemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCi_ 7alquilo, -0-Ci-7haloalquilo, -S-Ci_7alquilo, -NH2, -NH-Ci-7alquilo, -N (Ci-7alquilo) 2, -C(=0)OH, -C (=0) 0-Ci_7alquilo, C(=0)NH2, -OC (=0) -Ci-7alquilo, -N02, Ci_7alquilo, -Ci_ 7haloalquilo, -CH2-Ph, -Ph, -Ph-Ci-7haloalquilo . En una modalidad, cada R, si está presente, se selecciona independientemente de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -OCF3, -SMe, NH2, -NHMe , -NMe2, -C(=0)OH, -C(=0)0 e, -C(=0)NH2, -OC(=0)Me, -NO2, -Me, -CF3, -CH2-Ph, -Ph, -Ph-CF3. En una modalidad, el sustituyente del Anillo A en la posición para al grupo -0-R14 (como en, por ejemplo, -R en las porciones (II) y (VII), y también -R11 en las fórmulas en la presente) , si está presente, es independientemente -RG1, en donde -RG1 es independientemente -RH7 o -RH8, y en donde -RH7, si está presente, es independientemente fenilo y -RH8, si está presente, es independientemente pirazolilo o piridilo; y en donde el fenilo, pirazolilo o piridilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -F, -Cl, -Br, -I, -RJ1, -CF3, -OH, -ORJ1, -OCF3, -SH, -SRJ1, -SCF3, -CN, -NO2, -NH2, -NHRJ1, -NRJ12, -NRN5RN6, -C (=0) OH, -C (-0) 0RJ1, -C(=0)NH2, -C(=0)NHRJ1, -C(=0)NRJ12, -C (=0) NRN6RN6, -L5-OH, -L5-ORJ1, -L5-NH2, -L6-NHRJ1, -L5-NRJ12, o -L45-NRN5RN6. en donde: cada -RJ1 es Ci-4alquilo alifático independientemente saturado ; cada -L5- es independientemente C2-5alquileno alifático saturado; y en cada grupo -NRN5RN6, RN5 y RN6, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo no aromático de 5, 6 ó 7 miembros que tiene exactamente un heteroátomo de anillo o exactamente 2 heteroátomos e anillo, en donde uno de los exactamente 2 heteroátomos de anillo es N, y el otro de los exactamente 2 heteroátomos de anillo es independientemente N ú O. En una modalidad, cada -NRN5R 6, si está presente, es independientemente pirrolidino, imidazolidino, pirazolidino, piperidino, piperizino, morfolino, azepino o diazepino, y está independientemente insustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de Ci-3alquilo y -CF3. En una modalidad, cada -NRN5RN6, si está presente, es independientemente pirrolidino, piperidino, piperizino o morfolino y está independientemente insustituido o sustituido con uno o más grupos seleccionados de Ci-3alquilo y -CF3. En una modalidad, el sustituyente en el anillo A en la posición para al grupo -O-R14 (como en, por ejemplo, -R es las porciones (II) y (VII), y también -R11 en las fórmulas en la presente), si está presente, es independientemente -F, -Cl, -Br, -I, fenilo, pirazolilo o piridilo; en donde el fenilo, pirazolilo o piridilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: -F, -Cl, -Br, -I, d-6alquilo, -CF3 -OH, -0-Ci-6alquilo, y 0CF3. En una modalidad, el sustituyente en el Anillo A en la posición para al grupo -0-R14 (como en, por ejemplo, -R en las porciones (II) y (VII), y también -R11 en las fórmulas en la presente) , si está presente, es independientemente pirazolilo, en donde el pirazolilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más grupos Ci-6alquilo.
Sustituyentes de Anillo A En una modalidad, cada sustituyente de Anillo A, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente o un 1° hetero-sustituyente. En una modalidad, cada sustituyente de anillo A, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente seleccionado de: (C-l), (C-7), (C-8), (C-9) y (C-10), como se define en la presente, o un Io hetero-sustituyente seleccionado de: (H-l), (H-2), (H-3), (H-5), (H-6) , (H-ll), (H-12), (H-13), (H-14) y (H-21), como se define en la presente .
En una modalidad, cada sustituyente de Anillo A, si está presente, es independientemente como se define anteriormente para R. En una modalidad, cada sustituyente de Anillo A, si está presente, se selecciona independientemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -0-Ci_7alquilo, -0-Ci_7haloalquilo, -S-Ci_7alquilo, -NH2, -NH-Ci-7alquilo, -N (Ci-7alquilo) 2, -C(=O)0H, -C(=0)-Ci_ 7alquilo, -C(=0)NH2, -0C (=0) -Ci_7alquilo, -N02, Ci_7alquilo, -Ci_ •yhaloalquilo, -CH2-Ph, -Ph, -Ph-Ci- haloalquilo . En una modalidad, cada sustituyente de Anillo A, si está presente, se selecciona independientemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -0CF3, -SMe, -NH2, -NHMe , -N e2, -C(=0)0H, -C(=0)0Me, -C(=0)NH2, -0C(=0)Me, -N02, -Me, -CF3, -CH2-Ph, -Ph, -PI-1-CF3. En una modalidad, cada sustituyente de Anillo A, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente seleccionado de: (C-7) y (C-8), como se define en la presente, o un Io hetero-sustituyente seleccionado de: (H-3), (H-5), (H-6) y (H-12), como se define en la presente. En una modalidad, R11, o, el grupo R en la posición de R11 (incluyendo, por ejemplo, el grupo R en la Fórmula (II) y Fórmula (VII)), si está presente, es independiente un 1° carbo-sustituyente seleccionado de: (C-7) y (C-8), como se define en la presente, o un Io hetero-sustituyente seleccionado de: (H-3), (H-5), (H-6) y (H-12); como se define en la presente. En una modalidad, cada sustituyente de Anillo A, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente seleccionado de: (C-7) y (C-8). Como se define en la presente. En una modalidad, R11, o el grupo R en la posición de R11 (incluyendo, por ejemplo, el grupo R en la Fórmula (II) y Fórmula (VII)), si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente seleccionado de: (C7) y (C-8) como se define en la presente. En una modalidad, cada sustituyente de Anillo A, si está presente, se selecciona independientemente de aquellos sustituyentes ejemplificados bajo el encabezado "Algunas Modalidades Preferidas".
Sustituyentes de Anillo B En una modalidad, cada sustituyente de Anillo B, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente o un 1° hetero-sustituyente. En una modalidad, cada sustituyente de Anillo B, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente seleccionado de: (C-l), (C-7), (C-8), (C-9) y (C-10), como se define en la presente, o un Io hetero-sustituyente seleccionado de: (H-l), (H-2), (H-3), (H-5), (H-6), (H-ll), (H-12), (H-13), (H-14) y (H-21), como se define en la presente.
En una modalidad, cada sustituyente de Anillo B, si está presente, es independientemente como se define anteriormente para R. En una modalidad, cada sustituyente de Anillo B, si está presente, se selecciona independientemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -0-Ci_7alquilo, -0-Ci-7haloalquilo, -S-Ci_7alquilo, -NH2, -NH-C!-7alquilo, -N (Ci_7alquilo) 2, -C(=0)OH, -C(=0)-Ci-7alquilo, -C(=0)NH2, -OC (=0) -Ci_7alquilo, -N02, Ci-7alquilo, -Ci_ 7haloalquilo, -CH2-Ph, -Ph, -Ph-Ci-7haloalquilo . En una modalidad, cada sustituyente de Anillo B, si está presente, se selecciona independientemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -OCF3, -SMe, -NH2, -NH e, -NMe2, -C(=0)OH, -C(=0)OMe, -C(=0)NH2, -OC(=0)Me, -N02, -Me, -CF3, -CH2-Ph, -Ph, -Ph-CF3. En una modalidad, cada sustituyente de Anillo B, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente seleccionado de: (C-7) y (C-8), como se define en la presente, o un Io hetero-sustituyente seleccionado de: (H-3), (H-5), (H-6) y (H-12), como se define en la presente. En una modalidad, cada sustituyente de Anillo B, si está presente, es independientemente un Io hetero-sustituyente seleccionado de: (H-7), (H-12), (H-13) y (H-14), como se define en la presente. En una modalidad, cada sustituyente de anillo B, si está presente, se selecciona independientemente de: -F, -Cl, -Br, -I, Ci-7alquilo, pirazolo o fenilo; en donde cada pirazol y fenilo, si están presentes, está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, Ci_7alquilo, y -0-Ci_4alquilo . En una modalidad, cada sustituyente de anillo B, si está presente, se selecciona independientemente de aquellos sustituyentes e emplificados, bajo el encabezado "Algunas Modalidades Preferidas" Sustituyentes de Anillo C En una modalidad, cada sustituyente de Anillo C, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente o un Io hetero-sustituyente . En una modalidad, cada sustituyente de Anillo C, si está presente, es independientemente un 1° carbo-sustituyente seleccionado de: (C-l), (C-7), (C-8), (C-9) y (C-10), como se define en la presente, o un Io hetero-sustituyente seleccionado de: (H-l), (H-2), (H-3), (H-5), (H-6) , (H-ll), (H-12), (H-13), (H-14) y (H-21), como se define en la presente. En una modalidad, cada sustituyente de Anillo C, si está presente, es independientemente como se define anteriormente para R. En una modalidad, cada sustituyente de Anillo C, si está presente, se selecciona de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -0-Ci_ 7alquilo, -0-Ci_7haloalquilo, -S-Ci_7alquilo, -NH2, -NH-Cj-7alquilo, -N (Ci_7alquilo) 2 , -C(=0)OH, -C (=0) -Ci-7alquilo, C(=0)NH2, -0C (=0) -Ci-7alquilo, -N02, Ci-7alquilo, -Ci_ 7haloalquilo, -CH2-Ph, -Ph, -Ph-Ci_7haloalquilo . En una modalidad, cada sustituyente de Anillo C, si esta presente, se selecciona independientemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -0CF3, -SMe, -NH2, -NHMe , -N e2, -C(=0)0H, -C(=0)0Me, -C(=0)NH2, -0C(=0)Me, -N02, -Me, -CF3, -CH2-Ph, -Ph, -Ph-CF3. En una modalidad, cada sustituyente de Anillo C, si está presente, se selecciona independientemente de aquellos sustituyentes e emplificados bajo el encabezado "Algunas Modalidades Preferidas".
Sustituyentes de Anillo D, Anillo E y Anillo F En una modalidad, cada sustituyente de Anillo D, si está presente, y cada sustituyente de Anillo E, si está presente, y cada sustituyente de Anillo F, si está presente, es independientemente un 1° carbo-sustituyente o un 1° hetero-sustituyente. En una modalidad, cada sustituyente de Anillo D, si está presente, y cada sustituyente de anillo E, si está presente, y cada sustituyente de Anillo F, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente seleccionado de: (C-l), (C-7), (C-8), (C-9) y (C-10), como se define en la presente, o un Io hetero-sustituyente seleccionado de: (H-l), (H-2), (H-3), (H-5), (H-6), (H-ll), (H-12), (H-13), (H-14) y (H-21) , como se define en la presente. En una modalidad, cada sustituyente de Anillo D, si está presente, y cada sustituyente de Anillo E, si está presente, y cada sustituyente de F, si está presente, es independientemente como se define anteriormente para R. En una modalidad, cada sustituyente de Anillo D, si está presente, y cada sustituyente de Anillo E, si está presente, y cada sustituyente de anillo F, si está presente, se selecciona independientemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -0-Ci-7alquilo, -0-Ci-7haloalquilo, -S-Cx-^alquilo, -NH2, -NH-Ci-7alquilo, -N (Ci-7alquilo) 2, -C(=0)OH, -C (=0) -Ci_7alquilo, C(=0)NH2, -OC (=0) -Ci_7alquilo, -N02, Ci-7alquilo, -Ci-7haloalquilo, -CH2-Ph, -Ph, -Ph-Ci_7haloalquilo . En una modalidad, cada sustituyente de Anillo D, si está presente, y cada sustituyente de Anillo E, si está presente, y cada sustituyente de anillo F, si está presente, se selecciona independientemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -OCF3, -SMe, -NH2, -NHMe, -NMe2, -C(=0)OH, -C(=0)OMe, -C(=0)NH2, -0C(=0)Me, -N02, -Me, -CF3, -CH2-Ph, -Ph, -Ph-CF3. En una modalidad, cada sustituyente de Anillo D, si está presente, y cada sustituyente de anillo E, si está presente, y cada sustituyente de anillo F, si está presente, se selecciona independientemente de aquellos sustituyentes e emplificados bajo el encabezado "Algunas Modalidades Preferidas" .
El Grupo R14 En una modalidad, R14 es independientemente -H o un grupo W. En una modalidad R14 es independientemente -H. En una modalidad, R14 es independientemente un grupo W.
El Grupo W En una modalidad, el grupo , si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente. En una modalidad, el grupo W, si está presente, se selecciona independientemente de: -Me, -Et, -nPr, -iPr, -tBu, -Ph, -CH2Ph. En una modalidad, el grupo W, si está presente, se selecciona independientemente de aquellos grupos ejemplificados bajo el encabezado "Algunas Modalidades Preferidas" .
El Grupo Amino-Etileno-Amino : Estereoisomerismo En una modalidad, el grupo "amino-etileno-amino" , M, mostrado a continuación, es el siguiente grupo Se señala que cuando R3 y R4, tomados conjuntamente, forman un grupo =0, no hay quiralidad en el carbono al cual están unidos. De manera similar, cuando R5 y R6, tomados conjuntamente, forman un grupo =0, no hay quiralidad en el carbono al cual están unidos. Esto se ilustra en las siguientes fórmulas: Los Grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 Para evitar la duda, no se propone que ni dos ni más de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7, tomados conjuntamente con los átomos a los cuáles están unidos, formen parte de un anillo. Por ejemplo, no se propone que R7 y R3, tomados conjuntamente con la estructura -N-C-C- a la cual están unidos, formen un anillo. De manera similar, no se propone que R1 y R2, tomados conjuntamente con el átomo N al cual están unidos formen un anillo . En una modalidad: cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7, es independientemente -H o un grupo G; y adicionalmente : cada uno de R3, R4, R5 y R6 puede ser un grupo Y; cada uno de R1, R2 y R7 pueden ser un grupo Z ; R3 y R4, tomados conjuntamente, pueden formar un grupo =0; R5 y R6, tomados conjuntamente, pueden formar un grupo =0. En una modalidad: cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7, es independientemente -H o un grupo G; y adicionalmente: cada uno de R3, R4, R5 y R6 pueden formar un grupo Y; cada uno de R1, R2 y R7 pueden ser un grupo Z. (Es decir, R3 y R4, tomados conjuntamente, no forman un grupo =0; y R5 y R ? tomados conjuntamente, no forman un grupo =0) . En una modalidad: cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 es independientemente -H o un grupo G; y adicionalmente: R3 y R4, tomados conjuntamente, pueden formar un grupo =0; R5 y R6, tomados conjuntamente, pueden formar un grupo =0. (Es decir, ninguno de R3, R4, R5 y R6 es un grupo Y; y ninguno de R1, R2 y R7 es un grupo Z) . En una modalidad, cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 es independientemente -H o un grupo G. (Es decir, ninguno de R3, R4, R5 y R6 es un grupo Y; y ninguno de R1, R2 y R7 es un grupo Z; y R3 y R4, tomados conjuntamente, no forman un grupo =0; y R5 y R6, tomados conjuntamente, no forman un grupo =0) . En una modalidad: uno de R3 y R4 es independientemente Ci-6alquilo o C3_ 6cicloalquilo; el otro de R3 y R4 es independientemente -H; R7 es independientemente -H o Ci-6 alquilo; y cada uno de R1, R2, R5 y R6 es independientemente -H. En una modalidad: uno de R3 y R4 es independientemente Ci-4alquilo o C3_ 4cicloalquilo; el otro de R3 y R4 es independientemente -H; R7 es independientemente -H o Ci_4alquilo ; y cada uno de R1, R2, R5 y R6 es independientemente -H.
El Grupo Amino-Etileno-Amino : Combinaciones de Sustituyentes En una modalidad, exactamente uno o exactamente dos o exactamente tres de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 es diferente de -H, y cada uno de los otros es -H.
En una modalidad, exactamente uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 es diferente de -H, y cada uno de los otros es -H, como en, por ejemplo: En una modalidad, exactamente dos de R1, R2, R5, R6 y R7 es diferente de -H, y cada uno de los otros como en, por ejemplo: En una modalidad, exactamente tres de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 es diferente de -H, y cada uno de los otros son -H, como en, por ejemplo: En una modalidad R es diferente de -H, o R es diferente de -H . En una modalidad, R3 es diferente de -H. En una modalidad, R4 es diferente de -H .
En una modalidad, R es diferente de -H, y cada uno de R1, R2, R4, R5, R6 y R7 es -H; o R4 es diferente de -H, y cada uno de R1, R2, R3, R5, R6 y R7 es -H, como en, por ejemplo: una modalidad, R3 es diferente de -H, y cada uno , R5, R6 y R7 es -H, como en, por ejemplo, En una modalidad R4 es diferente de -H y cada uno de R1, R2, R3, R5, R6 y R7 es -H, como en, por ejemplo, una modalidad, ya sea R3 y R4, tomados conjuntamente, forman un grupo =0, o: R5 y R6, tomados conjuntamente, forman un grupo =0. En una modalidad, R3 y R4, tomados conjuntamente, pueden formar un grupo =0, como en, por ejemplo: En una modalidad, R3 y R4 no se pueden tomar con untamente para formar un grupo =0 (es decir, el caso donde R3 y R4, tomados conjuntamente, forman un grupo =0, se excluye ) En una modalidad, R5 y R6, tomados conjuntamente, pueden formar un grupo =0, como en, por ejemplo: En una modalidad, R5 y R6, no se pueden tomar conjuntamente para formar un grupo =0 (es decir, se excluye el caso donde R5 y R6; tomados conjuntamente, forman un grupo =0) . En una modalidad, cualquiera de: R3 y R4, tomados conjuntamente, forman un grupo =0, o: R5 y R6, tomados conjuntamente, forman un grupo =0.
El Grupo G En una modalidad, cada grupo G, si está presente, es independientemente un 1° carbo-sustituyente . En una modalidad, cada grupo G, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente seleccionado de: (C-l), (C-4), (C-7), (C-8), (C-9), y (C-10), como se define en la presente. En una modalidad, cada grupo G, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente seleccionado de: (C-l), (C-7), y (C-9), como se define en la presente. En una modalidad, cada grupo G, si está presente, es independientemente Ci_7alquilo, y está independientemente insustituido o sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) sustituyentes seleccionados de 1° hetero-sustituyentes . En una modalidad, cada grupo G, si está presente, es independientemente Ci-7alquilo, y está insustituido. En modalidades alternativas más estrechas de lo anterior, Ci-7alquilo es Ci_6 alquilo. En modalidades alternativas más estrechas de lo anterior, Ci-7alquilo es Ci-salquilo. En modalidades alternativas más estrechas de lo anterior, Ci-7alquilo es Ci_4alquilo. En modalidades alternativas más estrechas de lo anterior, Ci_7alquilo es Ci_3alquilo. En modalidades alternativas más estrechas de lo anterior, Ci-7alquilo es C2-7alquilo. En modalidades alternativas más estrechas de lo anterior, Ci_7alquilo es C2-6alquilo. En modalidades alternativas más estrechas de lo anterior, Ci-7alquilo es C2-salquilo. En modalidades alternativas más estrechas de lo anterior, Ci_7alquilo es C2-4alquilo. En modalidades alternativas más estrechas de lo anterior, Ci-7alquilo es Cialquilo. En modalidades alternativas más estrechas de lo anterior, Ci-7alquilo es C2alquilo. En modalidades alternativas más estrechas de lo anterior, Ci-7alquilo es C3alquilo. En modalidades alternativas más estrechas de lo anterior, Ci_7alquilo es C4alquilo. En modalidades alternativas más estrechas de lo anterior, Ci-7alquilo es C5alquilo. En modalidades alternativas más estrechas de lo anterior, Ci_7alquilo es Cealquilo. En modalidades alternativas más estrechas de lo anterior, Ci-7alquilo es C7alquilo. En una modalidad, cada grupo G se selecciona independientemente de lo siguiente, y está independientemente insustituido o sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) sust ituyentes seleccionados de Io hetero-sustituyente: En una modalidad, cada grupo G se selecciona independientemente de lo siguiente, y está independientemente insustituido o sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) sustituyentes seleccionados de 1° hetero-sustituyentes : En una modalidad, cada grupo G, se selecciona independientemente de lo siguiente, y está independientemente insustituido o sustituido por uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) sustituyente seleccionados de 1° hetero-sustituyentes: En una modalidad, 1° hetero-sustituyentes en G, si están presentes, se seleccionan independientemente de: (H-l), (H-2), (H-3), (H-5), (H-6), (H-ll), (H-12), (H-13), (H-14), y (-21), como se define en la presente. En una modalidad, los 1° hetero-sustituyentes en G, si están presentes, se seleccionan independientemente de: -F, -Cl, -Br, -OH, -0-Ci-7alquilo, -0-Ci-7haloalquilo, -S-Ci- alquilo, -NH2, -NH-Ci-7alquilo, -N (Ci- alquilo) 2, -C(=0)OH, -C (=0) 0-Ci-7alquilo, -C(=0)NH2, -OC (=0) -Ci_ alquilo, -N02. En una modalidad, los 1° hetero-sustituyentes en G, si están presentes, se seleccionan independientemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O e, -0CF3, -SMe, -NH2, -NHMe, -NMe2, -C(=0)0H, -C(=0)0Me, -C(=0)NH2, -0C(=0)Me, -N02. En una modalidad, los 2° carbo-sustituyentes en G, si están presentes, se seleccionan independientemente de: Ci_ 7alquilo, Ci_7haloalquilo, -CH2-Ph, -Ph, -Ph-Ci-7haloalquilo . En una modalidad, los 2° carbo-sustituyentes en G, si están presentes, se seleccionan independientemente de: -Me, -CF3, -CH2-Ph, -Ph, -Ph-CF3. En una modalidad, cada grupo G es independientemente como se define anteriormente, y está insustituido .
El Grupo Y Como se describe en la presente, cada uno de R3, R4, R5 y R6 puede ser un grupo Y. En una modalidad, cada grupo Y, si está presente, es independientemente un 1° hetero-sustituyente . En una modalidad, cada grupo Y, si está presente, es independientemente un Io hetero-sustituyente seleccionado de: (H-ll), (H-12), y (H-13), como se define en la presente. En una modalidad, cada grupo Y, si está presente, se selecciona independientemente de: -C(=0)OH, -C(=0)OMe. C(=0)OEt, -C(=0)OPh, -C (=0) OCH2Ph, -C(=0)NH2, -C(=0)NHMe, -C(=0)NHEt, -C(=0)NMe2, -C(=0)NEt2. El Grupo Z Como se describe en la presente, cada uno R1, R2 y R7 puede ser un grupo Z . En una modalidad, cada grupo Z, si está presente, es independientemente un 1° hetero-sustituyente seleccionado de: (H-10), (H-12), (H-13), y (H-18), como se define en la presente . En una modalidad, cada grupo Y, si está presente, se selecciona independientemente de: -C(=0) e, -C(=0)Et, C(=0)0Me, -C(=0)0Et, -C(=0)0Ph, -C (=0) 0CH2Ph, -C(=0)NH2, C(=0)NHMe, -C(=0)NHEt, -C(=0)NMe2, -C(=0)NEt2, -S(=0)2Me, -S(=0)2Et, -S(=0)2Ph, -S (=0) 2Ph-Me.
El Grupo Amino-Etileno-Amino : Algunos Grupos preferidos: R3 y En una modalidad, el grupo "amino-etileno-amino" , M, es uno de los siguientes grupos: En una modalidad, el grupo "amino-etileno-amino" , M, es uno de lo siguientes grupos En una modalidad, el grupo "amino-etileno-amino" , M, se selecciona de los siguientes grupos, y está independientemente insustituido o sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) sustituyentes seleccionados de 1° hetero-sustituyentes : ?? En una modalidad, el grupo "araino-etileno-amino" , M, es como se define anteriormente, excepto que el enlace marcado (alfa), si está presente, es "hacia arriba", como en, por ej emplo : En una modalidad, el grupo "amino-etileno-amino" , M, es como se define anteriormente, excepto que el enlace marcado (alfa) , si está presente, es "hacia abajo", como en, por ej emplo : El Grupo Amino-Etileno-Amino : Algunos Otros Grupos Preferidos En una modalidad, el grupo "amino-etileno-amino" , M, se seleccionado de lo siguientes grupo, y está independientemente insustituido o sustituido con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) sustituyentes seleccionados de Io hetero-sustituyentes : Los ejemplos de algunos grupos "amino-etileno-amino' Los ejemplos adicionales de grupos "amino-etileno-amino" incluyen lo siguiente: en donde R3 o R4 es en donde R3 o R4 es en donde R1 es un un Io hetero- un Io hetero- Io hetero- sustituyente (es sustituyente (es sustituyente (es decir, -C(=0)OH) decir, -C(=0)0Me) decir, -C(=0) e) Carbo-sustituyentes y Hetero-sustituyentes : En General Cada uno de Io carbo-sustituyente , 2 ° carbo sustituyente, 3o carbo-sustituyente, Io hetero-sustituyente, y 2 ° hetero-sustituyente se definen en la presente. Un Io carbo-sustituyente puede tener uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, 4) 1° hetero-sustituyentes y/o uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, 4) 2o carbo-sustituyentes (por ejemplo, en C3-i4heterociclilo, C6-i4carboarilo, y C5-i4heteroarilo ) . El (o cada) Io hetero-sustituyente puede incluir uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) 2 ° carbo-sustituyentes . El (o cada) 2 ° carbo-sustituyente puede tener además uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) 3o carbo-sustituyentes (por ejemplo, en C3_ i4heterociclilo, C6-i4carboarilo, y C5_14heteroarilo) y/o uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) 2 ° hetero-sustituyentes. El (o cada) 2o hetero-sustituyente puede incluir uno o más, (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) 3o carbo-sustituyentes. El (o cada) 3o carbo-sustituyente está insustituido . Esto se ilustra por el siguiente ejemplo: 1° carbo-sustituyente 1° carbo-sustituyente que tiene un 1° hetero-sustituyente 1° carbo-sustituyente que tiene un 1° hetero-sustituyente que incluye un 2o carbo- I >~JH0 sustituyente 1° carbo-sustituyente que tiene un 1° hetero-sustituyente que incluye un 20 carbo- sustituyente 0. que incluye un 2o hetero- sustituyente 1° carbo-sustituyente que tiene un 1° hetero-sustituyente que incluye un 2 ° carbo- sustituyente que tiene por si mismo un 20 0 hetero-sustituyente que incluye un 3o carbo- sustituyente Carbo-sustituyentes El término "Io carbo-sustituyente" , como se usa en la presente, se refiere a un sustituyente independientemente seleccionado de: (C-l) Ci_7alquilo, (C-2) C2-7alquenilo, (C-3) C2-7alquinilo, (C-4) C3-7cicloalquilo , (C-5) C3-7cicloalquenilo , (C-6) C3-i4heterociclilo, (C-7) C6-i4carboarilo, (C-8) C5-i4heteroarilo, (C-9) C6-i4carboaril-Ci_7alquilo, y (C-10 ) C5_7heteroaril-Ci-7alquilo ; en donde cada uno de Ci_7alquilo, C2-7alquenilo , C3-7cicloalquilo, y C3_7cicloalquenilo, está independientemente insustituido o sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, 4) sustituyentes seleccionados de 1° hetero-sustituyentes ; y en donde cada C3-i4heterociclilo, C6-i4carboarilo , y C5-i4heteroarilo, está independientemente insustituido o sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, 4) sustituyentes seleccionados de Io hetero-sustituyentes y 2° carbo-sustituyentes . El término "2o carbo-sustituyente" , como se usa en la presente, se refiere a un sustituyente como se define en la presente para "Io carbo-sustituyente", excepto que: cada Ci-7alquilo, C2-7alquenilo , C3-7cicloalquilo, y C3_7cicloalquenilo, está independientemente insustituido o sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, 4) sustituyentes seleccionados de 2° hetero-sustituyentes ; y cada C3-i4heterociclilo, C6-i4carboarilo, y C5_ i4 eteroarilo, está independientemente insustituido o sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, 4) sustituyentes seleccionados de 2° hetero-sustituyentes y 3o carbo-sustituyentes . El término "3o carbo-sustituyente" , como se usa en la presente, se refiere a un sustituyente como se define en la presente para "Io carbo-sustituyente" , excepto que: cada Ci_7alquilo, C2-7alquenilo, C2-7alquinilo, C3_ 7cicloalquilo, y C3_7cicloalquenilo, está insustituido; y cada C3-i4heterociclilo, C6-i4carboarilo, y C5_ i4heteroarilo , está insustituido. En una modalidad, el o cada Io carbo-sustituyente se selecciona independientemente de: (C-l) Ci-7alquilo, (C-4) C3-7CÍcloalquilo, (C-7) C6-i4carboarilo, (C-8) C5-i4heteroarilo, (C-9) C6-i4carboaril-Ci-7alquilo, y (C-10 ) C5-7heteroaril-Ci-7alquilo,¦ en donde cada Ci-7alquilo y C3-7cicloalquilo está independientemente insustituido o sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, 4) sustituyentes seleccionados de Io hetero-sustituyentes ; y en donde cada C6-i4carboarilo y Cs-^heteroarilo está independientemente insustituido o sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, 4) sustituyentes seleccionados de Io hetero-sustituyentes y 2o carbo-sustituyentes . En una modalidad, el o cada 2° carbo-sustituyente se define de manera correspondiente. En una modalidad, el o cada 3o carbo-sustituyente se define de manera correspondiente. En una modalidad, el o cada Io carbo-sustituyente se selecciona independientemente de: (C-l) Ci-7alquilo, (C-4) C3- cicloalquilo, (C-7) C6-i4carboarilo, (C-8) C5-i4heteroarilo, (C-9) C6-i4carboaril-Ci-7alquilo, y (C-10) C5-7rieteroaril-Ci-7alquilo,· en donde cada Ci-7alquilo y C3- cicloalquilo está independientemente insustituido o sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, 4) sustituyentes seleccionados de 1° hetero-sustituyentes; y en donde cada C6-i4carboarilo y C5-5heteroarilo está independientemente insustituido o sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, 4) sustituyentes seleccionados de Io hetero-sustituyentes y 2o carbo-sustituyentes. En una modalidad, el o cada 2o carbo-sustituyente se define de manera correspondiente. En una modalidad, el o cada 3° carbo-sustituyente se define de manera correspondiente. En una modalidad, el o cada Io carbo-sust ituyente se selecciona independientemente de: (C-l) Ci_7alquilo, (C-4) C3-7cicloalquilo, {C-l) Cecarboarilo, (C-8) C5-i4heteroarilo, (C-9) C6carboaril-Ci_7alquilo, y (C-10 ) C5-6heteroaril-Ci-7alquilo; y está insustituido . En una modalidad, el o cada 2° carbo-sust ituyente se define de manera correspondiente. En una modalidad, el o cada 3o carbo-sustituyente se define de manera correspondiente. En una modalidad, el o cada Io carbo-sustituyente es independientemente (C-l) Ci-7alquilo y está independientemente insustituido o sustituido con uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, 4) sustituyentes seleccionados de Io hetero-sust ituyentes . En una modalidad, el o cada 2o carbo-sustituyente se define de manera correspondiente. En una modalidad, el o cada 3° carbo-sustituyente se define de manera correspondiente. En una modalidad, el o cada 1° carbo-sustituyente está insustituido. En una modalidad, el o cada 2o carbo-sustituyente está insustituido . En una modalidad, el o cada 3o carbo-sustituyente está insustituido. En una modalidad, cada grupo Ci_7alquilo, si está presente, se selecciona independientemente de: metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, i-pentilo, y n-hexilo. En una modalidad, cada grupo C3-7cicloalquilo, si está presente, se selecciona independientemente de: ciclopropilo, ciclopropil-metilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo . En una modalidad, cada grupo C6-i4carboarilo (o cada grupo Cgcarboarilo ) , si está presente, es independientemente fenilo . En una modalidad, cada grupo Cs-^heteroarilo (o cada grupo C5-6heteroarilo ) , si está presente, es independientemente piridilo . En una modalidad, cada grupo C6-i4carboarilo-Ci_ 7alquilo (o cada grupo C6carboaril-Ci_7alquilo ) , si está presente, es independientemente bencilo. En una modalidad, cada grupo C5-i4heteroaril-Ci-7alquilo (o cada grupo C5-6heteroaril-Ci-7alquilo) , si está presente, es independientemente piridil-metilo . En algunos ejemplos de Io carbo-sustituyentes que son grupos Ci_7alquilo sustituidos con uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, 4) 1° hetero-sustituyentes incluyen los siguientes: halo-Ci-7alquilo; (por ejemplo, -CF3, -CH2CF3) ; amino-Ci_7alquilo (por ejemplo, -(CH2)„-NH2, - (CH2) W-NHRA3, - (CH2 ) W-NRA4RA5, en donde w es 1, 2, 3, ó 4) ; hidroxi-Ci_7-alquilo (por ejemplo, -(CH2)w-OH, w es 1, 2, 3, ó 4) ; carboxi-Ci_7alquilo (por ejemplo, - (CH2) W-C (=0) OH, w es 1, 2, 3, ó 4) ; Ci-7alcoxi-Ci_ 7alquilo, (por ejemplo, - (CH2) w-0-Ci_7alquilo, w es 1, 2, 3, ó 4); acil-Ci_7alquilo (por ejemplo, - (CH2) W-C (=0) RA13, w es 1, 2, 3, ó 4) ; Hetero-Sustituyentes El término "Io hetero-sustituyente", como se usa en la presente, se refiere a un sustituyente independientemente seleccionado de: (H-l)-F, -Cl, -Br, -I; (H-2) -OH; (H-3) -0RA1, en donde RA1 es independientemente un 2 ° carbo-sust ituyente; (H-4) -SH; (H-5) -SRA2, en donde RA2 es independientemente un 2 ° carbo-sustituyente ; (H-6) -NH2, -NHRA3, -NRA4RA5, en donde cada uno de RA3, RA4, y RA5 es independientemente un 2° carbo-sustituyente ; o RA4 y RA5 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de anillo; (H-7) -NHC(=0)R¾6, -NRA7C (=0) RA6, en donde cada uno de RA6 y RA7 es independientemente un 2 o carbo-sustituyente; (H-8) -NHC (=0) 0RA9, -NRA10C (=0) 0RA9, en donde cada uno de RA9 y RA1° es independientemente 2o carbo-sustituyente; (H-9) -NHC(=0)NH2, -NRA10C (=0) NH2, -NHC ( =0 ) NHRA11 , -NRA10C (=0) NHRAl1, -NHC (=0) NRA11RA12, -NRA10C (=0) NHRA11RA12, en donde cada uno de RA1°, RA11, y RA12 es independientemente 2 ° carbo-sustituyente ; o RA11 y RA12 tomadas conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de anillo; (H-10) -C(=0)RA13, en donde RA13 es independientemente un 2 ° carbo-sustituyente; (H-ll) -C(=0)0H; (H-12) en donde RA14 es independientemente un 2 ° carbo-sustituyente; (H-13) -C(=0)NH2, -C (=0) NHRA15, -C (=0) NRA15RA16, en donde cada uno de RA15 Y RA16 es independientemente un 2 ° carbo-sustituyente; o RA15 y RA16 tomados con untamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de anillo; (H-14) en donde RA17 es independientemente 2 ° carbo-sustituyente; (H-15) -0C(=0)NH2, -0C (=0) NHRA18, -0C (=0) NRA18RA19, en donde cada uno de R y R es independientemente un 2° carbo-sustituyente; o RA18 y RA19 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de anillo; (H-16) -S(=0)2NH2, -S (=0) 2NHRA20, -S ( =0 ) 2NRA2V21 , en donde cada uno de RA20 y RA21 es independientemente un 2 o carbo-sustituyente ; o RA20 y RA21 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de anillo; (H-17) -NHS (=0) 2RA22, -NRA23S (=0) 2RA22, en donde cada uno de RA22 y RA23 es independientemente un 2° carbo-sustituyente ; (H-18) en donde RA24 es independientemente un 2° carbo-sustituyente; (H-19) -S(=0)20H; (H-20) -S (=0) 2ORA25, -OS (=0) 2RA26, en donde cada uno de RA25 y RA26 es independientemente un 2° carbo-sustituyente; (H-21) -N02; y (H-22) -C=N. En una modalidad, el o cada Io hetero-sustituyentes como se define anteriormente, pero no es (H-22) -C=N . El término "2o hetero-sustituyente" , como se una en la presente, se refiere a un sustituyente como se define para "Io hetero-sustituyente" , excepto que: cada 2° carbo-sustituyente es un 3o carbo-sustituyente . En una modalidad, el o cada 2o hetero-sustituyentes como se define anteriormente, pero no es (H-22) -C=N. Los ejemplos de los grupos -NRaRb, donde Ra y Rb tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de anillo e incluyen: piperidino, piperizino, y morfolino. En una modalidad, el o cada uno Io hetero-sustituyente (y/o el o cada uno Io hetero-sustituyente ) se selecciona independientemente de: (H-l) -F, -Cl, -Br, -I; (H-2) -OH; (H-3) -OMe, -OEt, -O(iPr), -O(tBu), -OPh, -OCH2Ph; -OCF3, -OCH2CF3; -OCH2CH2OH, -OCH2CH2Oiyie, -OCH2CH2OEt; -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NMe2, -OCH2CH2N ( iPr ) 2 ; -OPh-Me, -OPh-OH, -OPh-OMe, -OPh-F, -OPh-Cl, -OPh-Br, -OPh-I; (H-4) -SH; (H-5) -SMe, -SEt, -SPh, -SCH2Ph; (H-6) -NH2 -NHMe, -NHEt, -NH(iPr), -NMe2, -NEt2, -N(iPr)2, -N (CH2CH2OH) 2; -NHPh, -NHCH2Ph; piperidino, piperazino, morfolino; (H-7) -NH(C=0)Me, -NH(C=0)Et, -NH ( C=0 ) ( nPr ) , NH(C=0)Ph, -NHC (=0) CH2Ph; -NMe(C=0)Me, -NMe (C=0) Et, NMe(C=0)Ph, -NMeC (=0) CH2Ph; (H-8) -NH(C=0)0Me, -NH(C=0)0Et, -NH (C=0) 0 (nPr ) , -NH(C=0)OPh, -NHC (=0) OCH2Ph; -NMe (C=0) OMe, -NMe (C=0) OEt , NMe(C=0)OPh, -NMeC (=0) CH2OPh; (H-9) -NH(C=0)NH2, -NH ( C=0 ) HMe , -NH (C=0) NHEt , NH(C=0)NPh, -NH (C=0) NHCH2Ph; (H-10) -(C=0)Me, -(C=0)Et, -(C=0) (tBu), - (C=0) -cHex, -(C=0)Ph, - (C=0) CH2Ph; (H-ll) -C(=0)OH; (H-12) -OC(=0)Me, -OC(=0)Et, -OC (=0) (iPr) , OC(=0) (tBu); -OC (=0) (cPr) ; -OC (=0) CH2CH2OH, -OC (=0) CH2CH2OMe, -OC (=0) CH2CH2OEt; -OC(=0)Ph, -OC ( =0 ) CH2Ph ; (H-13) -(C=0)NH2, -(O0)NMe2, -(C=0)NEt2, (C=0) N (iPr) - (C=0) (CH2CH2OH) 2; - ( C=0 ) -piperidino , - (C=0) -morfolino, -(C=0)NHPh, - (C=0) NHCH2Ph; (H-14) -OC(=0)Me, -OC(=0)Et, -OC (=0) (iPr) , OC(=0) (tBu); -OC (=0) (cPr) ; -OC (=0) CH2CH2OH, -OC (=0) CH2CH2OMe, -OC (=0) CH2CH2OEt; -OC(=0)Ph, -OC (=0) CH2Ph; (H-15) -OC(=0)NH2, -OC(=0)NHMe, -OC(=0)N e2, OC(=0)NHEt, -OC(=0)NEt2, -OC(=0)NHPh, -OC (=0) CH2Ph; (H-16) -S(=0)2NH2, -S(=0)2NHMe, -S ( =0) 2NHEt , S(=0)2NMe2, -S(=0)2NEt2, -S (=0) 2-piperidino, -S (=0) 2-morfolino, -S(=0)2NHPh, -S (=0) 2NHCH2Ph; (H-17) -NHS(=0)2Me, -NHS (=0) 2Et, -NHS(=0)2Ph, NHS (=0) 2PhMe, -NHS (=0) 2CH2Ph, -NMeS (=0) 2Me, -NMeS (=0) 2Et , NMeS(=0)2Ph, -NMeS (=0) 2PhMe, -NMeS (=0) 2CH2Ph ; (H-18) -S(=0)2Me, -S(=0)2CF3, -S(=0)2Et, -S(=0)2Ph, -S(=0)2PhMe, -S (=0) 2CH2Ph; (H-19) -S(=0)20H; (H-20) -0S(=0)20Me, -0S (=0) 2OCF3, -OS(=0)2OEt, OS(=0)2OPh, -OS (=0) 2OPh-Me, -OS (=0) 2OCH2Ph; (H-21) -N02; y (H-22) -CsN. En una modalidad, el o cada Io hetero-sustituyente (y/o el o cada 2 ° hetero-sustituyente) es como se define anteriormente, pero no es (H-22) -C=N. En una modalidad, el o cada Io hetero-sustituyente (y/o el o cada 2° hetero-sustituyente) se selecciona independientemente de: (H-l), (H-2), (H-3), (H-5), (H-6) , (lili), (H-12), (H-13), (H-14), (H-21), como se define en la presente . En una modalidad, el o cada Io hetero-sustituyente (y/o el o cada 2o hetero-sustituyente) se selecciona independientemente de: -F, -CI, -Br, -I, -OH, -OMe, -0CF3, -SMe, -NH2 , -NHMe, -NMe2, -C(=0)0H, -C(=0)0Me, -C(=0)NH2, -0C(=0)Me, -N02.
Definiciones y Ejemplos El término "alquilo", como se usa en la presente, se refiere a una porción monovalente obtenida al remover un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto de hidrocarburo alifático saturado que tiene de 1 a átomos de carbono (a menos que se especifique de otro modo) . Los ejemplos de grupos alquilo ( insustituidos ) incluyen, pero no se limitan a, metilo (Ci) , etilo (C2) , propilo (C3) , butilo (C4) , pentilo (C5) , hexilo (C6) , heptilo (C7) . Los ejemplos de grupos alquilo lineales ( insustituidos ) incluyen, pero no se limitan a, metilo (Ci) , etilo (C2) , n-propilo (C3) , n-butilo (C4) , n-pentilo (amilo) (C5) , n-hexilo (C6) , y n-heptilo (C7) . Los ejemplos de grupos alquilo ramificados ( insustituidos ) incluyen iso-propilo (C3) , iso-butilo (C4), sec-butilo (C ) , ter-butilo (C4), iso-pentilo (C5) , y neo-pentilo (C5) . El término "alquenilo", como se usa en la presente, se refiere a una porción monovalente obtenida al remover un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto de hidrocarburo alifático saturado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono (a menos que se especifique de otro modo) y que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo ( insustituido) incluyen, pero no se limitan a, etenilo (vinilo, -CH=CH2) , 1-propenilo (-CH=CH-CH3) , 2-propenilo (alilo, -CH-CH=CH2) , isopropenilo ( 1-metilvinilo, -C (CH3) =CH2) , butenilo (C ) , pentenilo (C5) , y hexenilo (C6) . El término "alquenilo", como se usa en la presente, se refiere a una porción monovalente obtenida al remover un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto de hidrocarburo alifático saturado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono (a menos que se especifique de otro modo) y que tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo ( insustituidos ) incluyen, pero no se limitan a, etinilo (etinilo, -C=CH) y 2-propinilo (propargilo, -CH2-C=CH) . El término "cicloalquilo" , como se usa en la presente, se refiere a una porción monovalente obtenida al remover un átomo de hidrógeno en un átomo de carbono de un compuesto hidrocarburo saturado que tiene al menos un anillo carbociclico, y que tiene de 3 a 20 átomos de carbono (a menos que se especifique de otro modo) , que incluye de 3 a 20 átomos de anillo (a menos que se especifique de otro modo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo (insustituidos) incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo (C3) , ciclobutilo (C4) , ciclopentilo (C5) , ciclohexilo (C6) , cicloheptilo (C7) , metilciclopropilo (C4) , dimetilciclopropilo (C5) , metilciclobutilo (C5) , dimetilciclobutilo (C6) , metilciclopentilo (C6) , dimetilciclopentilo (C7) , metilciclohexilo (C7) . Los ejemplos adicionales de grupos cicloalquilo (insustituidos) incluyen, pero no se limitan a ciclopropilmetilo (C4), ciclobutilmetilo (C5) , ciclopentilmetilo (C6) , ciclohexilmetilo (C ) , ciclopropiletilo (C5) , ciclobut iletilo (C6) , ciclopentiletilo (C7) · El término "cicloalquenilo", como se usa en la presente, se refiere a una porción monovalente obtenida al remover un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto de hidrocarburo insaturado que tiene al menos un anillo carbociclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono como parte de ese anillo, y que tiene de 3 a 20 átomos de carbono (a menos que se especifique de otro modo) , que incluye de 3 a 20 átomos de anillo (a menos que se especifique de otro modo) . Los ejemplos de grupos cicloalquenilo ( insust ituidos ) incluyen, pero no se limitan a ciclopropenilo (C3) , ciclobutenilo (C4) , ciclopentenilo (C5) , ciclohexenilo { e) , metilciclopropenilo (C ) , dimetilciclopropenilo (C5) , met ilciclobutenilo (C5) , dimetilciclobutenilo (C6) , metilciclopentenilo (C6) , dimetilciclopentenilo (C7) , metilciclohexenilo (C7) . El término "heterociclilo", como se usa en la presente, se refiere a una porción monovalente obtenida al remover un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo no aromático de un compuesto que tiene al menos un anillo heterociclico no aromático, y que tiene de 3 a 20 átomos de carbono (a menos que se especifique de otro modo) , que incluye de 3 a 20 átomos de anillo (a menos que se especifique de otro modo) , de los cuales de 1 a 10 son heteroátomos de anillo (a menos que se especifique de otro modo) . De manera preferente, cada anillo del compuesto tiene de 3 a 7 átomos de anillo, de los cuales de 1 a 4 son heteroátomos de anillo. En este contexto, los prefijos (por ejemplo C3_2o, C3_ 7, C5-6, etc.), denotan el número de átomos de anillo, o el intervalo de número de átomos de anillo, ya sea átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término "C5_ 6heterociclilo" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo heterociclilo que tiene 5 ó 6 átomos de anillo. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen C3-i4heterociclilo, C5-i4heterociclilo, C3_i2heterociclilo, Cs-^heterociclilo, C3-loheterociclilo , C5-i0heterociclilo, C3-7heterociclilo, C5_ 7heterociclilo, y C5-6heterociclilo . Los ejemplos de grupos heterociclilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a: Ni: aziridinilo (C3) , azetidinilo (C4), pirrolidinilo ( tetrahidropirrolilo) (C5) , pirrolinilo (por ejemplo, 3-pirrolinilo, 2 , 5-dihidropirrolilo) (C5) , 2H-pirrolilo o 3H-pirrolilo ( isopirrolilo, isoazolilo) (C5) , piperidinilo (C6) , dihidropiridinilo (6) , tetrahidropiridinilo (C6) , azepinilo (C7) ; Oí: oxiranilo (C3) , oxetanilo (C4) , oxolanilo (tetrahidrofuranilo) (C5) , oxolil- (dihidrofuranilo) (C5) , oxanilo ( tetrahidropiranilo) (?e) , dihidropiranilo {C<s) , piranilo (?e) , oxepinilo (C7) ; Si: tiiranilo (C3) , tietanilo (C4) , tiolanil-(tetrahidrotienilo) (C5) , tianil- ( tetrahidrot iopiranilo ) { ) , tiepanilo (C7) ; 02 : dioxolanilo (C5) , dioxanilo {Cs) , y dioxepanilo (C7) ; 03 : trioxanilo (C6) ; N2: imidazolidinilo (C5) , pirazolidinilo ( diazolidinilo ) (C5) , imidazolinilo (C5) , pirazolinilo (dihidropirazolilo) (C5) , piperazinilo (C6) ; ????: tet rahidrooxazolilo (C5) , dihidrooxazolilo (C5) , tetrahidroisoxazolilo (C5) , dihidroisoxazolilo (C5) , morfolinilo (C6) , tet rahidrooxazinilo (C6) , dihidrooxazinilo (?d) , oxazinilo (Cg) ; 1S1: tiazolinilo (C5) , tiazolidinilo (C5) , t iomorfolinilo (C6) ; N2Oi : oxadiazinilo (C6) ; O1S1: oxatiolilo (C5) y oxatianilo (tioxanilo) (C6) ; N1O1S1: oxatiazinilo (C6) . El término "arilo", como se usa en la presente, se refiere a una porción monovalente obtenida al remover un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo aromático de un compuesto aromático, porción que tiene de 3 a 20 átomos de anillo (a menos que se especifique de otro modo) . De manera preferente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos de anillo, de los cuales de 0 a 4 son heteroátomos de anillo. En este contexto, los prefijos (por ejemplo 03-2?, C5_ 7, C5_6, etc.), denotan el número de átomos de anillo, o el intervalo de número de átomos de anillo, ya sea átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término "C5-6arilo", como se usa en la presente, se refiere a un grupo arilo que tiene 5 ó 6 átomos de anillo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen Cs- arilo, C5-i2arilo, C5-i0arilo, C5-9arilo, C5-6arilo, C5arilo, y C6arilo. Los átomos de anillo pueden ser todos átomos de carbono, como en "grupos carboarilo". Los ejemplos de grupos carboarilo incluyen C6-i/jcarboarilo, C6-i2carboarilo, C6-locarboarilo, C6-9carboarilo, C6-6carboarilo, y Cgcarboarilo . Los ejemplos de grupos carboarilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo ( e) , naftilo (Cío) / azulenilo (Cío) > antracenilo (C14) , y fenantrenilo (C14) . Los ejemplos de grupos carboarilo que comprenden anillos fusionados, incluyen, pero no se limitan a indanilo (C9) , indenilo (C9) , isoindenilo (C9) , tetralinilo (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (Cío), acenaftenilo (Ci2), fluorenilo (C13) , y fenalenilo (CX3) . De manera alternativa, los átomos de anillo pueden incluir uno o más heteroátomos (por ejemplo, N, 0, y/o S), como en "grupos heteroarilo". En este contexto, los prefijos (por ejemplo C5-20, C5_7, C5_6, etc.), denotan el número de átomos de anillo, o el intervalo de número de átomos de anillo, este átomo de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, el término "C5-6heteroarilo" , como se usa en la presente, se refiere a un grupo heteroarilo que tiene 5 ó 6 átomos de anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen C5-i4heteroarilo, C5-i2heteroarilo, C5-i0heteroarilo, C5-gheteroarilo, C5-6heteroarilo, C5heteroarilo , y C6heteroarilo . Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, Ni: pirrolilo (azolilo) (C5) , piridinilo (azinilo) (C6) ; Oí: furanilo (oxolilo) (C5) ; Si: tiofenilo (tiolilo) (C5) ; ????: oxazolilo (C5), isoxazolilo (C5) , isoxazinilo (C6) ; N2O1: oxadiazolilo (furazanilo) (C5) ; ?3??: oxatriazolilo (C5) ; N1S1: tiazolilo (C5) , isotiazolilo (C5) ; N2 : imidazolilo ( 1, 3-diazolilo) (C5) , pirazolilo ( 1 , 2-diazolilo) (C5) , piridazinilo ( 1 , 2-diazinilo ) (C6) , pirimidinilo ( 1 , 3-diazinilo ) (C6) (por ejemplo, citosinilo, timinilo, uracililo) , pirazinilo ( 1 , -diazinilo ) { ) ; N3: triazolilo (C5) , triazinilo (C6) ; y, N4: tetrazolilo (C5) . Los ejemplos de grupos heteroarilo que comprende anillos fusionados, incluyen pero no se limitan a, Grupos Cgheterocíclicos (con 2 anillos fusionados): benzofuranilo (Oí) , isobenzofuranilo (Oí) , indolilo (Ni) , isoindolilo (Ni) , indolizinilo (Ni) , indolinilo (Ni) , isoindolinilo (Nx) , purinilo (N4) (por ejemplo, adeninilo, guaninilo) , bencimidazolilo (N2) , indazolilo (N2) , benzoxazolilo (????) , bencisoxazolilo (????) , benzodioxolilo (02) , benzofurazanilo (N2Oi) , benzotriazolilo (N3) , benzotiofuranilo (Si) , benzotiazolilo (N1S1) , benzotiadiazolilo (N2S) ; Grupos Cioheterocíclicos (con dos anillos fusionados): cromenilo (Oí) , isocromenilo (Oí) , cromanilo (Oí) , isocromanilo (Oí) , benzodioxanilo (02) , quinolinilo (Nx) , isoquinolinilo (Nx) , quinolizinilo (Ni) , benzoxazinilo (N1O1) , benzodiazinilo (N2) , piridopiridinilo (N2) , quinoxalinilo (N2) , quinazolinilo (N2) , cinnolinilo (N2) , ftalazinilo (N2) , naftiridinilo (N2) , pteridinilo (N4) ; Grupos Cuheterociclicos (con 2 anillos fusionados): benzodiazepinilo (N2) ; Grupos Ci3heterociclicos (con 3 anillos fusionados): carbazolilo (Ni) , dibenzofuranilo (Oí) , dibenzotiofenilo (Si) , carbolinilo (N2) , piridoindolilo (N2) ; y, Grupos Ci4heterociclicos (con 3 anillos fusionados) : acridinilo (??) , xantenilo (Oí) , tioxantenilo (Si), oxantrenilo (02) , fenoxatiino (O1S1) , fenazinilo (N2) , fenoxazinilo (N1O1) , fenotiazinilo (N1S1) , tiantreno (S2), fenantridina (Ni), fenantrolina (N2) , fenazina (N2) . Grupos heteroarilo que tiene un átomo de anillo de nitrógeno de la forma de un grupo -NH- pueden estar N-sustituidos, es decir, como -NR-. Por ejemplo, pirrolilo puede ser un N-metilo sustituido, para dar N-met il-pirrolilo . Los ejemplos de N-sust ituyentes incluyen, pero no se limitan a, grupos, Ci_ alquilo, C5-14arilo, C5-14aril-Ci-7alquilo, Ci-7alquil-acilo, y C5-i4aril-Ci-7alquil-acilo . Los grupos heteroarilo que tiene un átomo de anillo de nitrógeno en la forma de un grupo -N= pueden estar sustituidos en la forma de un N-óxido, es decir, como -N(—»0) = (también denotado como -N+(—»0~)=) . Por ejemplo, quinolina se puede sustituir para dar N-óxido de quinolina; piridina para dar N-óxido de piridina; benzofurazano para dar N-óxido de benzofurazano (también conocido como benzofuroxano) . Los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclico, carboarilo y heteroarilo pueden tener adicionalmente uno o más grupos oxo (=0) en los átomos de carbono de anillo (o átomos de azufre de anillo, si están presentes ) .
Algunos ejemplos monocíclicos de estos grupos incluyen, pero no se limitan a: C5 : ciclopentanonilo, ciclopentenonilo, ciclopentadienonilo; C6: ciclohexanonilo, ciclohexenonilo, ciclohexadienonilo; Oí: furanonilo (C5) , pironilo (Ce) ; ??: pirrolidonilo (pirrolidinonilo) (C5) , piperidinonilo (piperidonil ) (C6) , piperidinedionilo (C6) ; N2 : imidazolidonilo (imidazolidinonilo) (C5) , pirazolonilo (pirazolinonilo) (C5) , piperazinonilo (?e) , piperazinedionilo (C6) , piridazinonilo (C6) , pirimidinonilo (?d) (por ejemplo, citosinilo) , pirimidindionilo { e) (por ejemplo, timinilo, uracililo) ; 1S1: tiazolonilo (C5) , isotiazolonilo (C5) ; N1O1: oxazolinonilo (C5) . Algunos ejemplos policiclicos de estos grupos incluyen, pero no se limitan a: C9: indendionilo; Cío: tetralonilo, decalonilo; Ci4: antronilo, fenantronilo; Ni: oxindolilo (C9) ; Oí : benzopironilo (por ejemplo, coumarinilo, isocoumarinilo, cromonilo) (Cío) ! 1O1: benzoxazolinonilo (Cg) , benzoxazolinonilo (Cío) ; N2 : quinazolindionilo (Cío); benzodiazepinonilo (Cu) ; benzodiazepindionilo (Cu) ; N4 : purinonilo (C9) (por ejemplo, guaninilo) . Aún más ejemplos de grupos cíclicos que tienen uno o más grupos oxo (=0) en los átomos de carbono de anillo incluyen, pero no se limitan a, aquellos encontrados en: anhídridos cíclicos (-C (=0) -0-C (=0) - en un anillo) , que incluyen pero no se limitan a anhídrido maleico (C5) , anhídrido succínico (C5) , y anhídrido glutárico (Ce) ; carbonatos cíclicos (-0-C(=0)-0- en un anillo), tal como carbonato de etileno (C5) y carbonato de 1 , 2-propileno (C5) ; imidas (-C (=0) -NR-C (=0) - en un anillo), incluyendo pero no limitado a, succinimida (C5) , maleimida (C5) , ftalimida, y glutarimida (C6) ; lactonas (ésteres cíclicos, -0-C(=0)- en un anillo), incluyendo, pero no limitado a, ß-propiolactona , ?- but irolactona , d-valerolactona ( 2-piperidona ) , y e-caprolactona ; lactamas (amidas cíclicas, -NR-C(=0)- en un anillo), incluyendo, pero no limitadas a, ß-propiolactama (C4) , ?-butirolactama ( 2-pirrolidona ) (C5) , d-valerolactama {C6) , y e-caprolactama (C7) ; carbamatos cíclicos ( -0-C (=0) -NR- en un anillo), tal como 2-oxazolidona (C5) ; ureas cíclicas (-NR-C (=0) -NR- en un anillo), tal como 2-imidazolidona (C5) y pirimidina-2 , 4-diona (por ejemplo timina, uracilo) (C6) .
Peso Molecular En una modalidad, el compuesto tiene un peso molecular de 229 a 1200. En una modalidad, el fondo del intervalo es 230; 250; 275; 325; 350; 375; 400; 425; 450. En una modalidad, la parte superior del intervalo es 1100, 1000, 900; 800; 700; 600; 500. En una modalidad, el intervalo es 250 a 1100. En una modalidad, el intervalo es 250 a 1000. En una modalidad, el intervalo es 250 a 900. En una modalidad, el intervalo es 250 a 800. En una modalidad, el intervalo es 250 a 700. En una modalidad, el intervalo es 250 a 600. En una modalidad, el intervalo es 250 a 500.
Algunas Modalidades Preferidas Todas las combinaciones compatibles de las modalidades descritas anteriormente se describen explícitamente en la presente, como si cada combinación compatible se citará de manera individual y explícita. A continuación se muestran ejemplos de algunos compuestos (donde J es N) . 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 No. Estructura Nombre 2- [4- ( (S) -2-Amino- 3-metil- 69 butilamino) - XX-069 quinazolin-2-il ] - fenol 2- [4- ( (S) -2-Amino- 3- fenil- 70 propilamino ) - XX-070 quinazolin-2-il] - fenol 2- [4- ( (S) -2-Amino- 4-metil- 71 pentilamino ) - XX-071 quinazolin-2-il ] - fenol 25 25 25 25 25 25 25 25 Se muestran a continuación ejemplos adicionales de algunos compuestos (donde J es N) .
Estructura Nombre ID No. Ester ter-butílico del ácido ( (R) -1- { [2- (5-bromo-2- hidroxi-fenil ) - XX-126 quinazolin-4- ilamino] -metil } - propil) -carbámico Ester ter-butílico del ácido ( {R) -1- { [2- (5-cloro-2- hidroxi-fenil ) -5- XX-127 et il-pirimidin-4 - i lamino] -metil } - propil) -carbámico (R) -2- [2- (5-Cloro- 2-hidroxi-fenil ) - pirimidin-4- XX-128 ilamino] - butiramida 25 No. Estructura Nombre ID No. 2- [4- ( [R) -2-Amino- 2-ciclopropil- 132 etilamino) - XX-132 pirimidin-2-il ] -4- cloro-fenol 2- [4- ( (R) -2-Amino- 3-ciclohexil- 133 propilamino) - XX-133 quinazolin-2-il ] - fenol 2- [4-( (R) -2- 3- fenil- 134 propilaraino ) XX-134 pirimidin-2- fenol 25 No. Estructura Nombre ID No 2- [4- ( (R) -2-Amino- 4-metil- 148 pent ilamino ) - XX-148 quinazolin-2-il ] - 4, ß-dicloro-fenol 2- [4- ( {R) -2-Amino- 4-metil- 149 pentilamino ) - XX-149 quinazolin-2-il ] - 4 -bromo- fenol 2- [4- ( (R) -2-Amino- 4-metil- 150 pentilamino ) - XX-150 quinazolin-2-il ] - 4-fluoro-fenol 25 No Estructura Nombre ID No 2- [4- ( (R) -2-Amino- 4-metil- 157 pentilamino) - XX-157 quinazolin-2-il ] - 5-cloro-fenol 2- [4- ( {R) -2-Amino- 4-metil- 158 pentilamino ) - XX-158 quinazolin-2-il ] - 6-cloro-fenol 2- [4- ( (R) -2-Amino- 4-metil- 159 pentilamino ) - XX-159 quinazolin-2-il ] - 6-metil-fenol No Estructura Nombre ID No 2- [4- ( (R) -2-Amino- 4-metil- 160 pentilamino) - XX-160 quinazolin-2-il ] - benceno-1, 4-diol 2- [4- ( (R) -2-Amino- 4-metil- 161 pentilamino) - XX-161 quinazolin-2-il] - naftalen-l-ol N-{ 3' - [4- ( (R) -2- Amino-buti lamíno ) pirimidin-2-il ] - 162 XX-162 4 ' -hidroxi- bifenil-3-il } - metanosulfonamida 20 25 25 25 25 25 No. Estructura Nombre ID No 2- [4- ( (R) -2-Amino- butilaraino) -5- 183 fluoro-6-metil- pirimidin-2-il ] -4- cloro-fenol 2- [4- ( (R) -2-Amino- butilamino) -5- 184 fluoro-pirimidin- 2-il ] -4 -cloro- fenol 2- [4- ( (R) -2-Amino- butilamino) -5- 185 furan-2-il- piriraidin-2-il ] -4- cloro-fenol No. Estructura Nombre ID No, 2- [4- ( {R) -2-Amino- butilamino) -6- raet il-pirimidin-2- 201 il] -4- (1-metil-lH- pirazol-4 -il ) - fenol 2- [4- ( (R) -2-Amino- butilamino) -6- 202 met il-pirimidin-2- il] -4-cloro-fenol 2- [4- ( (R) -2-Amino- butilamino) -6- 203 met il-pirimidin-2 - il] -4-piridin-3- il-fenol ) 25 25 25 25 10 15 20 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 10 15 20 25 25 25 25 25 25 25 25 Se muestran a continuación ejemplos de algunos compuestos (donde J es CH) .
Otras Formas Incluidas A menos que se especifique de otro modo, una referencia o un grupo particular también incluyen las formas iónicas, de sal, de hidrato, de solvato y protegidas, bien conocidas, de los mismos. Por ejemplo, una referencia a ácido carboxilico (-COOH) también incluye la forma aniónica (carboxilato) (-C00") una sal o hidrato o solvato del mismos, asi como formas protegidas convencionales. De manera similar, una referencia a un grupo amino incluye la forma protonada (-N+HR1R2) , una sal o hidrato o solvato del grupo amino, por ejemplo, una sal de clorhidrato, asi como formas protegidas convencionales de un grupo amino. De manera similar, una referencia a un grupo hidroxilo también incluye en la forma aniónica (-0"), o una sal o hidratos o solvato del mismo, asi como formas protegidas convencionales.
Isómeros Ciertos compuestos pueden existir en una o más formas geométricas, ópticas, enantioméricas , diastereoméricas , epiméricas, atrópicas, estereoisoméricas , tautoméricas , conformacionales , o anoméricas, particulares, incluyendo pero no limitado a, forma cis y trans; formas E y Z; formas c, t y r; formas endo y exo; formas R, S y meso; formas de D y Informas de d e i; formas ( + ) y (-); formas ceto, enol y enolato; formas sin- y anti-; formas sinclinal- y anticlinal-; formas a y ß ; formas axial y ecuatorial; formas bote, silla, torcida, envoltura y media silla; y combinaciones de las mismas, referidas colectivamente más adelante en la presente como "isómero" (o "formas isoméricas") . Se señala que, excepto como se analiza más adelante para formas tautoméricas , específicamente excluidas del término "isómeros" como se usa en la presente, son isómeros estructurales (o constitucionales) (es decir, isómeros que difieren en las conexiones entre los átomos en lugar de sólo por la posición de átomos en el espacio) . Por ejemplo, una referencia a un grupo metoxi, -OCH3, no se va a considerar como una referencia a su isómero estructural, un grupo hidroximetilo, -CH2OH. De manera similar, una referencia a orto-clorofenilo no se va a considerar como una referencia a su isómero estructural, meta-clorofenilo . Sin embargo, una referencia a una clase de estructuras puede incluir también formas estructuralmente isoméricas que caen dentro de esa clase (por ejemplo, Ci_7alquilo incluye n-propilo e iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec-, y ter-butilo; metoxifenilo incluye orto-, meta-, y para-metoxifenilo) . El análisis anterior no se refiere a formas tautoméricas, por ejemplo, forma ceto, enol y enolato, como por ejemplo en los siguiente pares tautoméricos : ceto/enol (ilustrados más adelante), imina/enamina, amida/imino-alcohol , amidina/amidina, nitroso/oxima , t iocetona/enet iol , N-nitroso/hidroxiazo, y nitro/aci-nitro . ceto enol enolato Se señala que incluidos específicamente en el término "isómeros" estados compuestos con una o más sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 1ti , 2H (D), y 3H(T); C puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 12C, 13C, y 14C; 0 puede estar en cualquier forma isotópica, incluyendo 160 y 180; y similares. A menos que se especifique de otro modo, una referencia a un compuesto particular incluye todas las formas isoméricas, incluyendo mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) de los mismos. Los métodos para la preparación (por ejemplo, síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo, cristalización fraccional y medio cromatográfico) de estas formas isoméricas ya sea se conocen en la técnica o se obtiene fácilmente al adaptar los métodos enseñados en la presente, o métodos conocidos, de una manera conocida.
Sales Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar una sal correspondiente del compuesto, por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se analizan en Berge et al, 1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci . , Vol. 66, pags. 1-19. Por ejemplo, si el compuesto es aniónico, o tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -C00H puede ser -C00") , entonces se puede formar una sal con un catión adecuado. Los ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, iones de metales alcalinos tal como Na+ y K+, cationes alcalinotérreos tal como Ca2+ y Mg2+, y otros cationes tal como Al+3. Los ejemplos de cationes orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ión de amonio (es decir, NH4+) y iones de amonio sustituidos (por ejemplo, NH3R+, NH2R2+, NHR3+, NR4+) . Los ejemplos de algunos iones de amonio sustituidos adecuados son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina, diciclohexilamina , trietilamina , butilamina, etilendiamina , etanolamina, dietanolamina, piperazina, bencilamina, fenilbencilamina, colina, meglumina y trometamina, asi como aminoácidos, tal como lisina y arginina. Un ejemplo de un ión de amonio cuaternario común es N(CH3)4+. Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, - H2 puede ser -NH3+) , entonces se puede formar una sal con un anión adecuado. Los ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de los siguientes ácidos inorgánicos: clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, sulfuroso, nítrico, nitroso, fosfórico y fosforoso. Los ejemplos de aniones orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de los siguientes ácidos orgánicos: 2-acetioxibenzoico, acético, ascórbico, aspártico, benzoico, canforsulfónico, cinnámico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, gluqueptónico, glucónico, glutámico, glicólico, hidroximaleico, hidroxinaftaleno carboxílico, isetiónico, láctico, lactobiónico, láurico, maleico, málico, metanosulfónico, múcico, oleico, oxálico, palmítico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fenilsulfónico, propiónico, pirúvico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, tartárico, toluenosulfónico, y valérico. Los ejemplos de aniones orgánicos poliméricos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aquellos derivados de los siguientes ácidos poliméricos: ácido tánnico, carboximetil-celulosa . A menos que se especifique de otro modo, una referencia a un compuesto particular también incluye formas de sales del mismo.
Solvatos e Hidratos Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar, y/o manejar un solvato correspondiente del compuesto. El término "solvato" se usa en la presente en el sentido convencional para referirse a un complejo de soluto (por ejemplo, compuesto, sal del compuesto) y solvente. Si el solvente es agua, el solvato se puede referir convenientemente como un hidrato, por ejemplo, un mono-hidrato, un di-hidrato, un tri-hidrato, etc. A menos que se especifique de otro modo, una referencia a un compuesto particular también incluye solvato y formas hidratadas del mismo.
Formas Químicamente Protegidas Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar, y/o manejar el compuesto en una forma químicamente protegida. El término "forma químicamente protegida" se usa en la presente en el sentido químico convencional y se refiere a un compuesto en el cual se protegen uno o más grupos funcionales reactivos a partir de reacciones químicas indeseables bajo condiciones especificadas (por ejemplo, pH, temperatura, radiación, solvente, y similares). En la práctica, se emplean métodos químicos bien conocidos para volver de manera irreversible no reactivo a un grupo funcional, que de otro modo sería reactivo, bajo condiciones especificadas. En una forma químicamente protegida, uno o más grupos funcionales reactivos están en la forma de un grupo protegido o protector (también conocido como un grupo enmascarado o de enmascaramiento o un grupo bloqueado o de bloqueo) . Al proteger un grupo funcional reactivo, las reacciones que comprenden otros grupos funcionales reactivos no protegidos se pueden realizar, sin afectar el grupo protegido; el grupo protector se puede remover, usualmente en un paso subsiguiente, sin afectar de manera sustancial el resto de la molécula. Ver, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts; 3rd Edition; John Wiley and Sons, 1999) . A menos que se especifique de otro modo, una referencia a un compuesto particular también incluye formas químicamente protegidas del mismo. Una amplia variedad de estos métodos de "protección", "bloqueo", o "enmascaramiento" se usan ampliamente y son bien conocidos en la síntesis orgánica. Por ejemplo, un compuesto que tiene dos grupos funcionales reactivos no equivalentes, ambos de los cuales serían reactivos bajo condiciones especificadas, se pueden derivatizar para volver a uno de los grupos funcionales "protegidos", y por lo tanto no reactivo, bajo las condiciones especificadas; de este modo protegido, el compuesto se puede usar como un reactivo que tiene sólo de manera efectiva un grupo funcional reactivo. Después de que se termina la reacción deseada (que comprende el otro grupo funcional), el grupo protegido se puede "desproteger" para volverlo a su funcionalidad original. Por ejemplo, un grupo hidroxi se puede proteger como un éter (-0R) o un éster (-OC(=0)R), por ejemplo, como: un éter t-butilico; un éter bencílico, benzhidrilico (difenilmetílico) , o tritil (trifenilmetílico ) ; un éter trimetilsilílico o t-butildimetilsilí lico; o un éster acetílico (-OC(=0)CH3, -OAc) . Por ejemplo, se puede proteger un grupo aldehido o cetona como un acetal (R-CH(OR)2) o un cetal (R2C(OR)2), respectivamente, en el cual el grupo carbonilo (>C=0) se convierte a un diéter (>C(OR)2), por reacción con, por ejemplo, un alcohol primario. El grupo aldehido o cetona se regenera fácilmente por hidrólisis usando un gran exceso de agua en la presencia de ácido. Por ejemplo, se puede proteger un grupo amina, por ejemplo, como una amida (-NRCO-R) o un uretano (-NRCO-OR), por ejemplo, como: una metil-amida ( -NHCO-CH3) ; una benciloxi-amida (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); o una t-butoxi-amida (-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc) ; una 2-bifenil-2-propoxi-amida (-NHCO-OC (CH3) 2C6H4C6H5, -NH-Bpoc) , como una 9-fluorenilmetoxi-amida (-NH-Fmoc) , como una 6-nitroveratriloxi-amida (-NH-Nvoc), como una 2-trimetilsililetiloxi-amida ( -NH-Teoc ) , como una 2,2,2-tricloroetiloxi-amida (-NH-Troc) , como una aliloxi-amida (-NH-Alloc) , como una 2 ( -fenilsulfonil ) etiloxi-amida (-NH-Psec) ; o, en casos adecuados (por ejemplo, aminas cíclicas), como un radical nitróxido (>?-0·) . Por ejemplo, un grupo de ácido carboxilico se puede proteger como un éster por ejemplo, como: un éster de Ci_ 7alquilico (por ejemplo, un éster metílico; un éster t-butilico) ; un éster de Ci-7haloalquílico (por ejemplo, un éster de Ci_7trihaloalquílico) ; un éster de trisCi_7alquilsilil-Ci-7alquílico; o un éster C5-2oaril-Ci-7alquílico (por ejemplo, un éster bencílico; un éster nitrobencílico) ; o como una amida, por ejemplo, como una metil-amida. Por ejemplo, se puede proteger un grupo tiol como un tioéter (-SR) , por ejemplo, como: un bencil-tioéter ; un acetamidometil-éter (-S-CH2NHC (=0) CH3) .
Profármacos Puede ser conveniente o deseable preparar, purificar y/o manejar un compuesto activo en la forma de un profármaco. El término "profármaco" como se usa en la presente, se refiere a un compuesto que, cuando se metaboliza (por ejemplo, in vivo), produce el compuesto activo deseado. Típicamente, el profármaco es inactivo, o menos activo que el compuesto activo, pero puede proporcionar propiedades ventajosas de manejo, administración o metabólicas. A menos que se especifique de otro modo, una referencia a un compuesto particular también incluye profármacos del mismo.
Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres del compuesto activo (por ejemplo, un éster metabólicamente lábil fisiológicamente aceptable) . Durante el metabolismo, el grupo éster (-C(=0)OR) se escinde para producir el fármaco activo. Estos ésteres se pueden formar por esterificación, por ejemplo, de cualquiera de los grupos de ácido carboxilico (-C(=0)OH) en el compuesto de origen, con, donde es apropiado, antes de la protección de cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto de origen, seguido por desprotección, si se requiere. También, algunos profármacos se activan enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto que, en reacción química adicional, produce el compuesto activo (por ejemplo, como en ADEPT, GDEPT, LIDEPT, etc.). Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado de azúcar u otro conjugado de glicósido, o puede ser un derivado de éster de aminoácido.
Síntesis Química Se describen en la presente varios métodos para la síntesis química de compuestos de AEAA de la presente invención. Éstos y/o otros métodos bien conocidos se pueden modificar y/o adaptar de maneras conocidas a fin de facilitar la síntesis de compuestos adicionales dentro del alcance de la presente invención.
Usos Los compuestos de AEAA descritos en la presente son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades y condiciones que se mejoran por la inhibición de PKD (por ejemplo, PKD1, PKD2, PKD3), tal como, por ejemplo, condiciones proliferativas, cáncer, etc.
Uso en Métodos para Inhibir PKD Un aspecto de la presente invención se refiere a un método para inhibir PKD (por ejemplo, PKD1, PKD2, PKD3) en una célula, in vitro, que comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de AEAA, como se describe en la presente. Los ensayos adecuados para determinar la inhibición PKD (por ejemplo, PKD1, PKD2, PKD3) se conocen en la técnica y/o se describen en la presente.
Uso en Métodos para Inhibir Proliferación Celular, etc. Los compuestos AEAA descritos en la presente, por ejemplo, (a) regulan (por ejemplo, inhiben) la proliferación celular; (b) inhiben el progreso del ciclo celular; (c) promueven la apoptosis; o (d) una combinación de uno o más de éstos . Un aspecto de la presente invención se refiere a un método para regular (por ejemplo, inhibir) la proliferación celular (por ejemplo, proliferación de una célula) , inhibir el progreso del ciclo celular, promover la apoptosis, o una combinación de uno o más de éstos, in vitro, que comprende poner en contacto las células (o la célula) con una cantidad efectiva de un compuesto de AEAA, como se describe en la presente . En una modalidad, el método es un método para regular (por ejemplo, inhibir) la proliferación celular (por ejemplo, proliferación de una célula) , in vitro, que comprende poner en contacto las células (o la célula) con una cantidad efectiva de un compuesto de AEAA, como se describe en la presente . En una modalidad, el método se realiza in vitro. En una modalidad, el método se realiza in vivo. En una modalidad, el compuesto de AEAA se proporciona en la forma de una composición farmacéuticamente aceptable . Se puede tratar cualquier tipo de célula, incluyendo pero no limitado a, pulmonar, gastrointestinal (incluyendo, por ejemplo, intestino, colon), de mama (mamaria), ovárica, prostética, de hígado (hepática), de riñon (renal), de vejiga, páncreas, cerebro y piel. Un experto en la técnica es fácilmente capaz de determinar sí o no un compuesto candidato regula (por ejemplo, inhibe) la proliferación celular, etc. Por ejemplo, los ensayos que se pueden usar convenientemente para valorar la actividad ofrecida por un compuesto particular se describen en la presente. Por ejemplo, una muestra de células (por ejemplo, de un tumor) se pueden cultivar in vitro y un compuesto se puede poner en contacto con las células, y se observa el efecto del compuesto en estas células. Como un ejemplo de "efecto", se puede determinar el estado morfológico de las células (por ejemplo, vivas o muertas, etc.). Donde el compuesto se encuentra que ejerce una influencia en las células, esto se puede usar como un marcador de pronóstico o diagnóstico de la eficiencia del compuesto en los métodos para tratar un paciente que tiene células del mismo tipo celular.
Uso en Métodos de Terapia Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de AEAA como se describe en la presente para el uso en un método del tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia.
Uso en la Elaboración de Medicamentos Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de AEAA, como se describe en la presente, en la elaboración de un medicamento para el uso en tratamiento .
En una modalidad, el medicamento comprende el compuesto de AEAA.
Métodos de Tratamiento Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método de tratamiento que comprende administrar a un paciente en necesidad de tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de AEAA como se describe en la presente, preferentemente en la forma de una composición farmacéutica. Condiciones Tratadas.- Condiciones Mediadas por PKD En una modalidad (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la elaboración de medicamentos, de métodos de tratamiento) , el tratamiento es tratamiento de una enfermedad o condición que se media por PKD (por ejemplo, PKD1, PKD2, PKD3) .
Condiciones Tratadas.- Condiciones Mejoradas por Inhibición de PKD En una modalidad, (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la elaboración de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es tratamiento de: una enfermedad o condición que se mejora por la inhibición de PKD (por ejemplo, PKD1, PKD2, PKD3) .
Condiciones Tratadas.- Condiciones Proliferativas y Cáncer En una modalidad, (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la elaboración de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es tratamiento de: una condición proliferativa . El término "condición proliferativa" , como se usa en la presente, se refiere a una proliferación celular indeseada o descontrolada de células anormales o excesivas que es indeseada, tal como, crecimiento neoplásico o hiperplástico . En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de: una condición proliferativa caracterizada por proliferación celular benigna, pre-maligna, o maligna, que incluye pero no se limita a, neoplasmas, hiperplasias , y tumores (por ejemplo, histocitoma, glioma, astrocioma, osteoma) , cánceres (ver más adelante), psoriasis, enfermedades óseas, trastornos fibroproliferativos (por ejemplo, de tejidos conectivos), fibrosis pulmonar, aterosclerosis , proliferación de células de músculo liso en los vasos sanguíneos, tal como estenosis o restenosis después de angioplastia . En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de: cáncer . En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de: cáncer pulmonar, cáncer broncopulmonar microcítico, cáncer broncopulmonar no microcítico, cáncer gastrointestinal, cáncer de estómago, cáncer de intestino, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, cáncer de mama, cáncer ovárico, cáncer endometrial, cáncer de próstata, cáncer testicular, cáncer de hígado, cáncer de riñon, carcinoma de células renales, cáncer de vejiga, cáncer pancreático, cáncer de cerebro, glioma, sarcoma, osteosarcoma , cáncer de hueso, cáncer de piel, cáncer escamoso, sarcoma de Kaposi, melanoma, melanoma maligno, linfoma o leucemia. En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de: un carcinoma, por ejemplo, un carcinoma de la vejiga, mama, colon (por ejemplo, carcinomas colorrectales tal como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon) , riñon, epidérmico, hígado, pulmón (por ejemplo, adenocarcinoma, cáncer broncopulmonar microcítico y carcinomas broncopulmonares no microcíticos ) , esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas (por ejemplo, carcinoma pancreático exocrino) , estómago, cerviz, tiroides, próstata, piel (por ejemplo, carcinoma espinocelular) ; un tumor hematopoyético de linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no hodgkiniano, linfoma de células pilosas, o linfoma de Burkett ; un tumor hematopoyético de linaje miloide, por ejemplo leucemias mielogenosas agudas y crónicas, síndrome mielodisplástico, o leucemia promielocítica ; un tumor de origen mesenquimal , por ejemplo, fibrosarcoma o habdomiosarcoma ; un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo, astrocitoma, neuroblastoma , glioma o schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma ; osteosarcoma ; xenoderoma pigmentosa; queratoctantoma ; cáncer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi. En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de cáncer de tumor sólido. El efecto anti-cáncer puede surgir a través de uno o más mecanismos, incluyendo pero no limitados a, la regulación de la proliferación celular, la inhibición del progreso del ciclo celular, la inhibición de la angiogénesis (la formación de nuevos vasos sanguíneos), la inhibición de la metástasis (la propagación de un tumor desde su origen), la inhibición de invasión (la propagación de células tumorales en estructuras normales vecinas), o la promoción de apoptosis (muerte celular programada) . Los compuestos de la presente invención se pueden usar en el tratamiento de los cánceres descritos en la presente, independiente de los mecanismos analizados en la presente. En una modalidad (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la elaboración de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es tratamiento de: un trastorno cutáneo hiperproliferativo .
En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de: psoriasis, queratosis actinica, y/o cáncer de piel no de melanoma .
Condiciones Tratadas.- Condiciones Caracterizadas por Angiogénesis Patológica En una modalidad (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la elaboración de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es tratamiento de: una enfermedad o condición que se caracteriza por angiogénesis inapropiada, excesiva y/o indeseable (como "agentes anti-angiogénesis" ) . Los ejemplos de estas condiciones incluyen degeneración macular, cáncer (tumores sólidos), psoriasis y obesidad .
Condiciones Tratadas.- Inflamación, etc. En una modalidad (por ejemplo, de uso en métodos de terapia, de uso en la elaboración de medicamentos, de métodos de tratamiento), el tratamiento es tratamiento de: una enfermedad inflamatoria. En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de: una enfermedad inflamatoria que comprende activación patológica de linfocitos de células T y B, neutrófilos, y/o células cebadas.
En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de: una enfermedad inflamatoria, tal como artritis reumatoide, osteoartritis , espondilitis reumatoide, artritis gotosa, artritis traumática, artritis de rubéola, artritis psoriática, y otras condiciones artríticas; enfermedad de Alzheimer; síndrome de choque tóxico, la reacción inflamatoria inducida por endotoxina o enfermedad inflamatoria de intestino; tuberculosis; aterosclerosis ; degeneración muscular; síndrome de Reiter; gota; sinovitis aguda; sepsis; choque séptico; choque endotóxico; sepsis gram-negativa ; síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos; malaria cerebral; enfermedad inflamatoria pulmonar crónica; silicosis; sarcoisosis pulmonar; enfermedades de resorción ósea; lesión por reperfusión; reacción de injerto versus hospedador; rechazos de aloinjerto; fiebre y mialgias debidas a infección, tal como influenza, caquexia, en particular caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA); SIDA; ARC (complejo relacionado a SIDA); formación queloide; formación de tejido de cicatriz; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; piresis; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) ; síndrome de esfuerzo respiratorio agudo (ARDS); asma; fibrosis pulmonar; pneumonía bacteriana. En una modalidad preferida, el tratamiento es tratamiento de: una condición artrítica, incluyendo artritis reumatoides y espondilitis reumatoide; enfermedad inflamatoria de intestino, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa; y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) . En una modalidad preferida, el tratamiento es tratamiento de: un trastorno inflamatorio caracterizado por proliferación de células T (activación y crecimiento de células T) , por ejemplo, rechazo de injerto de tejido, choque por endotoxina, y nefritis glomerular.
Condiciones Tratadas.- Insuficiencia Cardiaca Los compuestos de AEAA de la presente invención son útiles en el tratamiento de condiciones asociadas con remodelado cardiaco. En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de: hipertrofia de miocitos del corazón, contractilidad deteriorada del corazón, y/o insuficiencia de bombeo del corazón . En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de: hipertrofia cardiaca patológica. En una modalidad, el tratamiento es tratamiento de: insuficiencia cardiaca.
Tratamiento El término "tratamiento", como se usa en la presente en el contexto de tratar una condición, se refiere en general a tratamiento y terapia, ya sea de un humano o de un animal (por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en las cuales se logra algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la condición, e incluye una reducción en la velocidad de progreso, una detención en la velocidad de progreso, alivio de síntomas de la condición, mejora de la condición, y cura de la condición. El tratamiento como una medida profiláctica (es decir, profilaxis) también se incluye. Por ejemplo, el uso con pacientes quienes no han desarrollado aún la condición, pero que están en riesgo de desarrollar la condición, se abarca por el término "tratamiento". Por ejemplo, el tratamiento de cáncer incluye la profilaxis de cáncer, la reducción de la incidencia de cáncer, alivio de los síntomas de cáncer, etc. El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa en la presente, se refiere a aquella cantidad de un compuesto, o un material, composición o forma de dosis que comprende un compuesto, que es efectiva para producir algún efecto terapéutico deseado, en proporción con una relación razonable de riesgo/beneficio, cuando se administra de acuerdo con un régimen deseado de tratamiento.
Terapias de Combinación término "tratamiento" incluye tratamientos combinación y terapias, en las cuales se combinan dos o más tratamientos o terapias, por ejemplo, de manera secuencial o simultánea. Por ejemplo, los compuestos de AEAA descritos en la presente también se pueden usar en terapias de combinación, por ejemplo, en unión con otros agentes, por ejemplo, agentes citotóxicos, agentes anticancerigenos , etc. Los ejemplos de tratamientos y terapias incluyen, pero no se limitan a, quimioterapia (la administración de agentes activos, incluyendo, por ejemplo, fármacos, anticuerpos (por ejemplo, como en inmunoterapia ) , profármacos (por ejemplo, como en terapia fotodinámica , GDEPT, ADEPT, etc.); cirugía; terapia de radiación; terapia fotodinámica ; terapia génica; y dietas controladas . Por ejemplo, puede ser benéfico combinar el tratamiento con un compuesto de AEAA como se describe en la presente con uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3, 4) agentes o terapias diferentes que regulen el crecimiento celular o supervivencia o diferenciación mediante un mecanismo diferente, tratando de este modo varios característicos del desarrollo de cáncer. Un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de AEAA como se describe en la presente, en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, como se describe más adelante. La combinación particular será a la discreción del facultativo, quien seleccionará las dosis usando su conocimiento general común y regímenes de dosificación conocidos por el practicante médico. Los agentes (es decir, el compuesto de AEAA descrito en la presente, más uno o más agentes diferentes) se pueden administrar de manera simultánea o secuencial, y se pueden administrar en programas de dosis de variación individual y mediante diferentes rutas. Por ejemplo, cuando se administran de manera secuencial, los agentes se pueden administrar a intervalos cercanamente separados (por ejemplo, durante un periodo de 5-10 minutos) o intervalos más prolongados (por ejemplo, 1, 2, 3, 4 ó más horas de separación, o aún periodos más prolongados de separación donde se requiera) , el régimen de dosis preciso que es en proporción con las propiedades de los agentes terapéuticos. Los agentes (es decir, el compuesto de AEAA descrito en la presente, más uno o más agentes diferentes) se pueden formular conjuntamente en una forma de dosis individual, o de manera alternativa, los agentes individuales se pueden formular de manera separada y presentar conjuntamente en la forma de un equipo, opcionalmente con instrucciones para su uso .
Otros Usos Los compuestos de AEAA descritos en la presente también se pueden usar como aditivos de cultivo celular para inhibir PKD (por ejemplo, PKD1, PKD2 , PKD3) , para inhibir la proliferación celular, etc. Los compuestos de AEAA descritos en la presente también se pueden usar como parte de un ensayo in vitro, por ejemplo, a fin de determinar si un hospedador candidato probablemente va a beneficiarse del tratamiento con el compuesto en cuestión. Los compuestos de AEAA descritos en la presente también se pueden usar como una norma, por ejemplo, en un ensayo, a fin de identificar otros compuestos, otros inhibidores de PKD (por ejemplo, PKD1, PKD2, PKD3 ) , otros agentes anti-proliferativos , otros agentes anti-cáncer, etc.
Kits Un aspecto de la invención se refiere a un kit que comprende (a) un compuesto de AEAA como se describe en la presente, o una composición que comprende un compuesto como se describe en la presente, por ejemplo, proporcionando de manera preferente en un recipiente adecuado y/o con envasado adecuado; y (b) instrucciones para el uso, por ejemplo, instrucciones escritas de cómo administrar el compuesto o composición . Las instrucciones escritas también pueden incluir una lista de indicaciones para las cuales el ingrediente activo es un trastorno adecuado.
Rutas de Administración El compuesto de AEAA o composición farmacéutica que comprende el compuesto de AEAA se puede administrar a un sujeto por cualquier ruta conveniente de administración, ya sea de manera sistémica/periférica o de forma tópica (es decir, en el sitio de acción deseada) . Las rutas de administración incluyen, pero no se limitan a, administración oral (por ejemplo, por ingestión); bucal; sublingual; transdérmica (incluyendo, por ejemplo, por un parche, emplaste, etc.); transmucósico (incluyendo, por ejemplo, por un parche, emplaste, etc.); intranasal (por ejemplo, por aspersión nasal); ocular (por ejemplo, por gotas para los ojos); pulmonar (por ejemplo, por inhalación o terapia de insuflación usando, por ejemplo, mediante un aerosol, por ejemplo, a través de la boca o nariz); rectal (por ejemplo, por supositorio o enema); vaginal (por ejemplo, por pesario) ; parenteral, por ejemplo, por inyección, incluyendo subcutánea, intradérmica , intramuscular, intravenosa, intra-arterial , intracardiaca , intratecal, intraespinal , intracapsular, subcapsular, intraorbital , intraperitoneal , intratraqueal , subcuticular , intra-articular , subaracnoidea , e intraesternal ; por implante de un depósito o reserva, por ejemplo, de forma subcutánea o intramuscularmente .
El Su eto/Paciente El sujeto/paciente puede ser un cordado, un vertebrado, un mamífero, un mamífero placentario, un marsupial (por ejemplo, canguro, wombat) , un roedor (por ejemplo, un cobayo, un hámster, un rata, un ratón), murino (por ejemplo, un ratón), lagomorfo (por ejemplo, un conejo), aviar (por ejemplo, una ave), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un gato), equino (por ejemplo, un caballo), porcino (por ejemplo, un cerdo), ovino (por ejemplo, una oveja), bovino (por ejemplo, una vaca), un primate, simio (por ejemplo, un mono o simio); un mono (por ejemplo, mono tití, babuino), un mono (por ejemplo, gorila, chimpancé, orangután, gibón) , o un humano. Adicionalmente, el sujeto/paciente puede estar en cualquiera de sus formas de desarrollo, por ejemplo, un feto. En una modalidad preferida, el sujeto/paciente es un humano .
Formulaciones En tanto que es posible que el compuesto de AEAA se administre solo, es preferible presentarlo como una formulación farmacéutica (por ejemplo, composición, preparación, medicamento) que comprende al menos un compuesto, como se describe en la presente, junto con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables, diferentes, bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a, portadores, diluyentes, excipientes, adyuvantes, agentes de relleno, amortiguadores, conservadores, antioxidantes, lubricantes, estabilizadores, solubilizadores, agentes tensioactivos (por ejemplo, agentes humectantes), agentes de enmascaramiento, agentes colorantes, agentes saborizantes y agentes edulcorantes, farmacéuticamente aceptables. La formulación puede comprender además otros agentes activos, por ejemplo, otros agentes terapéuticos o profilácticos . De esta manera, la presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas, como se define anteriormente, y métodos para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto de AEAA, como se describe en la presente, junto con uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables, diferentes, bien conocidos por aquellos expertos en la técnica, por ejemplo, portadores, diluyentes, excipientes, etc. Si se formula como unidades discretas (por ejemplo, tabletas, etc.), cada unidad contiene una cantidad predeterminada (dosis) del compuesto. El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente, se refiere a compuestos, ingredientes, materiales, composiciones, formas de dosis, etc., que son, dentro del alcance del juicio médico razonable, adecuados para el uso en contacto con los tejidos del sujeto en cuestión (por ejemplo, humano) sin toxicidad excesiva, sin irritación, sin respuesta alérgica, o sin ningún otro problema o complicación, en proporción con una relación razonable de beneficio/riesgo. Cada portador, diluyente, excipiente, etc., también de ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación. Los portadores, diluyentes, excipientes adecuados, etc., se pueden encontrar en los textos farmacéuticos normales, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, ack Publishing Company, Easton, Pa . , 1990; y Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994. Las formulaciones se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia. Estos métodos incluyen el paso de poner en asociación el compuesto con un portador que constituye uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan al poner en asociación de manera uniforme e intima el compuesto con portadores (por ejemplo, portadores líquidos, portador sólido finamente dividido, etc.), y luego formando el producto, si es necesario. La formulación se puede preparar para proporcionar liberación rápida o lenta; liberación inmediata, retrasada, programada o sostenida; o una combinación de las mismas.
Las formulaciones pueden estar adecuadamente en la forma de líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), elixires, jarabes, electuarios, lavados bucales, gotas, tabletas (incluyendo, por ejemplo, tabletas revestidas), gránulos, polvos, pastillas, grageas, cápsulas (incluyendo, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura y blanda), cápsulas amiláceas, pildoras, ampolletas, bolos, supositorios, pesarios, tinturas, geles, pastas, ungüentos, cremas, lociones, aceites, espumas, aspersiones, nebulizaciones o aerosoles . Las formulaciones se pueden proporcionar de manera adecuada como un parche, emplaste adhesivo, vendaje, aposito o similares que se impregna con uno o más compuesto y finalmente uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables, que incluyen, por ejemplo, mejoradores de penetración, permeación y absorción. Las formulaciones también se pueden proporcionar de manera adecuada en al forma de un depósito o reserva. El compuesto se puede disolver en, suspender, o mezclar con, uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables, diferentes. El compuesto se puede presentar en un liposoma u otro compuesto en microparticulas que se diseñan para dirigir el compuesto, por ejemplo, los componentes sanguíneos o uno o más órganos.
Las formulaciones adecuadas para administración oral (por ejemplo, por ingestión) incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), elixires, jarabes, electuarios, tabletas, gránulos, polvos, cápsulas, cápsulas amiláceas, pildoras, ampolletas, bolos. Las formulaciones adecuadas para administración bucal incluyen lavados bucales, grageas, pastillas, así como parches, emplastes adhesivos, depósitos y reservorios. Las grageas comprenden típicamente el compuesto en una base saborizada, usualmente sacarosa y goma de acacia o tragacanto. Las pastillas comprenden típicamente el compuesto en una matriz inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma de acacia. Los lavados bucales comprenden típicamente el compuesto en un portador líquido adecuado. Las formulaciones adecuadas para administración sublingual incluyen tabletas, grageas, pastillas, cápsulas y pildoras . Las formulaciones adecuadas para administración transmucósica oral incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), lavados bucales, grageas, pastillas, así como parches, emplastes adhesivos, depósitos y reservorios.
Las formulaciones adecuadas para administración transmucósica no oral incluyen líquidos, soluciones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), suspensiones (por ejemplo, acuosas, no acuosas), emulsiones (por ejemplo, aceite en agua, agua en aceite), supositorios, pesarios, geles, pastas, ungüentos, cremas, lociones, aceites, así como parches, emplastes adhesivos, depósitos y reservorios. Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica incluyen geles, pastas, ungüentos, cremas, lociones y aceites, así como parches, emplastes adhesivos, vendajes, apositos, depósitos y reservorios. Se pueden elaborar las tabletas por medios convencionales, por ejemplo, por comprensión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas se pueden preparar al comprimir en una máquina adecuada el compuesto en forma fluida tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con uno o más aglutinantes (por ejemplo, povidona, gelatina, goma de acacia, sorbitol, tragacanto, hidroxipropilmetil-celulosa ) ; agentes de relleno o diluyentes (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina , fosfato ácido de calcio) ; lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco, sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón-glicolato de sodio, povidona reticulada, carboximetil-celulosa sódica reticulada) ; agentes humectantes o dispersantes o activos en la superficie (por ejemplo, laurel sulfato de sodio); conservadores (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico) ; sabores, agentes mejoradores de sabor, y edulcorantes. Se pueden elaborar tabletas moldeadas al moldear en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto en polvo humectado con un diluyente liquido inerte. Las tabletas se pueden revestir opcionalmente o marcar y se pueden formular para proporcionar liberación lenta controlada del compuesto en la misma usando, por ejemplo, hidropropilmetil-celulosa al variar las proporciones para proporcionar el perfil deseado de liberación. Las tabletas se pueden proporcionar opcionalmente con un revestimiento, por ejemplo, para afectar la liberación, por ejemplo un revestimiento entérico, para proporcionar liberación en partes del intestino diferentes del estómago. Típicamente, se preparan ungüentos a partir del compuesto y una base parafínica o una base de ungüento miscible en agua. Típicamente, se preparan cremas a partir del compuesto y una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos aproximadamente 30 % p/p de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tal como propilenglicol , butano-1 , 3-diol , manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol y mezclas de los mismos. Las formulaciones tópicas pueden incluir de manera deseable un compuesto que mejore la absorción o penetración del compuesto a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de estos mejoradores de penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos relacionados. Típicamente, se preparan emulsiones a partir del compuesto y una fase aceitosa, que puede comprender opcionalmente sólo un emulsionador (de otro modo conocido como un emulgente) o puede comprender una mezcla de al menos un emulsionador con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite. De manera preferente, se incluye un emulsionador hidrófilo junto con un emulsionador lipófilo que actúa como un estabilizador. También se prefiere incluir tanto una aceite como una grasa. Conjuntamente, el emulsionador ( es ) con o sin estabilizador (es ) constituyen la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y/o grasa constituye la llamada base de ungüento emulsionador que forma la fase dispersada en aceite de las formulaciones de crema. Los emulgentes adecuados y los estabilizadores de emulsión incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo y laurel sulfato de sodio. La elección de aceites o grasas adecuadas para la formulación se basa en el logro de las propiedades cosméticas deseadas, puesto que puede ser muy baja la solubilidad del compuesto en la mayoría de los aceites en los que probablemente se va a usar en las formulaciones de emulsión farmacéutica. De esta manera, la crema debe ser preferentemente un producto no grasoso, no colorante y no lavable con consistencia adecuada para evitar la fuga de tubos u otros recipientes. Se pueden usar ésteres alquilicos mono- o di-básicos de cadena recta ramificada tal como di-isoadipático, estearato de isocetilo, y éster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilexilo o una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocidos como Crodamol CAP, los últimos tres que son los ésteres preferidos. Estos se pueden usar solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. De manera alternativa, se pueden usar lipidos de alto punto de fusión tal como parafina blanca blanda y/o parafina liquida y otros aceites minerales. Las formulaciones adecuadas para administración intranasal, donde el portador es un liquido, incluyen, por ejemplo, aspersión nasal, gotas nasales, o por administración en aerosol por nebulizador, incluyen soluciones acuosas o aceitosas del compuesto. Las formulaciones adecuadas para administración intranasal, donde el portador es un sólido, incluyen, por ejemplo, aquéllas presentadas como un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 micrones que se administran de una manera en la cual se toma la inhalación, es decir, por inhalación rápida a través del pasaje nasal desde un recipiente el polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para administración pulmonar (por ejemplo, por terapia de insuflación o inhalación) incluyen aquéllas presentadas como una aspersión en aerosol desde un paquete presurizado, con el uso de un propulsor adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, dicloro-tetrafluoroetano, dióxido de carbono, u otros gases adecuados. Las formulaciones adecuadas para administración ocular incluyen gotas para ojos en donde el compuesto se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para el compuesto. Las formulaciones adecuadas para administración rectal se pueden presentar como un supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi-liquidos o líquidos, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato; o como una solución o suspensión para tratamiento por enema. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de aspersión que contienen además del compuesto, estos portadores como se conocen en la técnica por ser apropiados.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral (por ejemplo, por inyección), incluyen acuosas o no acuosas, isotónicas, libre de pirógenos, líquidos estériles (por ejemplo, soluciones, suspensiones), en las cuales el compuesto se disuelve, se suspende o se proporciona de otro modo (por ejemplo, en un liposoma u otro compuesto micro partícula). Estos líquidos pueden contener adicionalmente otros ingredientes farmacéuticamente aceptables, tal como anti-oxidantes , amortiguadores, conservadores, estabilizadores, bacterioestatos , agentes de suspensión, agentes espesantes, y solutos que vuelven isotónica la formulación con la sangre (u otro fluido corporal pertinente) del receptor propuesto. Los ejemplos de excipientes incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, y similares. Los ejemplos de portadores isotónicos adecuados para el uso en estas formulaciones incluyen inyección de cloruro de sodio, Solución de Ringer, o Inyección de Ringer Lactada. Típicamente, la concentración del compuesto en el líquido es de aproximadamente 1 ng/ml a aproximadamente 10 g/ml, por ejemplo de aproximadamente 10 ng/ml a aproximadamente 1 g/ml. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes sellados de una dosis o de múltiples dosis, por ejemplo, ampolletas y frascos, y se pueden almacenar en una condición secada por congelación ( liofilizada ) que requiere sólo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes del uso. Las soluciones de inyección extemporáneas y las suspensiones se pueden preparar de polvos, gránulos y tabletas estériles.
Dosis Se apreciará por un experto en la técnica que las dosis apropiadas de los compuestos de AEAA, y composiciones que comprenden los compuestos de AEAA, pueden variar de paciente a paciente. La determinación de la dosis óptima comprenderá en general el equilibrio del nivel de beneficio terapéutico contra cualquier riesgo o efectos secundarios perjudiciales. El nivel de dosis seleccionado dependerá de una variedad de factores que incluye, pero no se limitan a, la actividad del compuesto particular, la ruta de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales usados en combinación, la severidad de la condición, y la especia, sexo, edad, peso, condición, salud general, e historia médica anterior del paciente. La cantidad del compuesto y la ruta de administración serán finalmente a la discreción del facultativo, veterinario o clínico, aunque en general la dosis se seleccionará para lograr concentraciones locales en el sitio de acción para lograr el efecto deseado sin provocar efectos secundarios perjudiciales o peligrosos sustanciales.
La administración se puede efectuar en una dosis, de manera continúa o intermitente (por ejemplo, en dosis divididas en intervalos apropiados) a todo lo largo del transcurso del tratamiento. Los métodos para determinar el medio más efectivo y las dosis de administración más efectivas son bien conocidos por aquéllos expertos en la técnica y variarán con la formulación usada para terapia, el propósito de la terapia, las células objetivo que se traten, y el sujeto que se trate. Se pueden llevar a cabo administraciones individuales o múltiples con el nivel de dosis y patrón que se seleccione por el facultativo, veterinario o clínico que trata . En general, una dosis adecuada del compuesto de AEAA está en el intervalo de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 250 mg (más típicamente de aproximadamente 100 µq a aproximadamente 25 mg) por kilogramo de peso corporal del sujeto por día. Donde el compuesto es una sal, un éster, una amida, un profármaco, o similar, la cantidad administrada se calcula en base al compuesto de origen y de este modo el peso real que se va a usar se incrementa de forma proporcional.
Ej emplos Los siguientes ejemplos se proporcionan sólo para ilustrar la presente invención y no se proponen para limitar el alcance de la invención, como se describe en la presente.
Ejemplos de Síntesis Métodos Generales: Cromatografía Instantánea Se realizó la cromatografía instantánea usando gel de sílice 60 de BDH.
Métodos Generales: RMN Se registraron espectros de RMN de protón usando una máquina de RMN Brucker AMX-300 a 300 MHz. Se reportaron los cambios y en valores de ppm con relación a una norma interna de tetrametilsilano (TMS) o solvente prótico residual. Se usaron las siguientes abreviaciones para describir los patrones de división: s (singlete) , d (doblete) , t (triplete) , q (cuarteto) , m (multiplete) , dd (doble doblete) , dt (doble triplete) , br (amplio) .
Métodos Generales: Métodos de LCMS Las muestras analizadas por Cromatografía Líquida de Alto Desempeño-Espectrometría de Masa emplearon las siguientes condiciones .
Método 1 El método 1 empleó bombas Gilson 306, mezclador Gilson 811C, módulo manométrico Gilson 806 y detector Gilson UV/VIS 152 a una longitud de onda de 254 nm. El espectrómetro de masa fue un Finnigan AQA y se usó una columna C18 Phenomenex Luna, con un tamaño de poro de 5 µta de dimensiones de 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue 10 µL . La fase móvil consistió en la mezcla de agua y acetonitrilo que contiene ácido fórmico al 0.1 %. La velocidad del flujo de eluyente fue 1 mL/min, usando 95 % de agua: 5 % de acetonitrilo, cambió linealmente a 2 % de agua: 98 % de acetonitrilo durante 3 minutos y luego se mantuvo en esta mezcla durante 5 minutos.
Método 2 El método 2 empleó bombas Gilson 306, mezclador Gilson 811C, módulo manométrico Gilson 806, y detector Gilson UV/VIS 152 a longitud de onda de 254 nm. El espectrómetro de masa fue un Finnigan AQA y se usó una columna C18 Waters SunFire con un tamaño de poro de 5 m de dimensiones de 50 x 4.60 mm. El volumen de inyección fue 10 L . La fase móvil consistió en una mezcla de agua y acetonitrilo que contiene ácido fórmico al 0.1 %. La velocidad de flujo de eluyente fue 1.5 mL/min, usando 95 % de agua: 5 % de acetonitrilo, cambió linealmente a 5 % de agua: 95 % de acetonitrilo durante 5.5 minutos y luego se mantuvo en esta mezcla durante 2 minutos.
Método 3 método 3 empleó bombas Waters 515, un mezclador Waters 2525 y un detector de arreglo de diodos Waters 2996. La detección se realizó entre 210 nm y 650 nm. El espectrómetro de masa fue un Waters micromass ZQ y se usó una columna C18 Waters SunFire con un tamaño de poro de 5 pm de dimensiones de 50 x .60 mm. El volumen de inyección fue 10 µ?,. La fase móvil consistió en una mezcla de agua y acetonitrilo que contiene ácido fórmico al 0.1 %. La velocidad de flujo de eluyente fue 1.5 mL/min, usando 95 % de agua: 5 % de acetonitrilo, cambió linealmente a 5 % de agua: 95 % de acetonitrilo durante 5.5 minutos y luego se mantuvo en esta mezcla durante 2 minutos.
Métodos Generales: HPLC Preparatoria Las muestras purificadas por Cromatografía Líquida de Alto Desempeño dirigida con Espectromet ía de Masa emplearon las siguientes condiciones. Bombas Waters 515, un mezclador Waters 2525 y un detector de arreglo de diodos Waters 2996. La detección se realizó entre 210 nm y 650 nm. El espectrómetro de masa fue un Waters micromass ZQ y se usó una columna C18 SunFire, con tamaño de poro de 5 µp\ de dimensiones 50 x 19 mm. El volumen de inyección fue hasta 500 \iL de solución a una concentración máxima de 50 mg/mL. La fase móvil consistió en una mezcla de agua y acetonitrilo que contiene ácido fórmico al 0.1 %. La velocidad de flujo de eluyente fue 25 mL/min usando 95 % de agua, 5 % de acetonitrilo , cambiando linealmente durante 5.3 minutos a 95 % de MeCN, 5 % de agua, y mantenido durante 0.5 minutos .
Procedimiento A de Síntesis General Se sintetizaron compuestos iniciando de ya sea los ácidos antranílicos comercialmente disponibles o dis-cloroquinazolina , siguiendo el esquema de reacción ilustrado a continuación .
Esquema de reacción 1 Síntesis 1 7-Trifluorometil-quinazolina-2 , 4-diol suspensión agitada de ácido 4-trifluorometil antranilico (6.15 g, 30 mmol) en agua (200 mL) se adicionó ácido acético (2 mL) y cianato de potasio (3.11 g, 38 mmol) con agitación. La suspensión se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se adicionó gota a gota con enfriamiento con hielo hidróxido de sodio sólido (40 g) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante 15 horas adicionales a temperatura ambiente. Un precipitado se formó y esto se filtró y se disolvió en agua caliente (100 mL) . La solución se trató con ácido acético a pH 5 provocando que precipitara el producto. La suspensión se enfrió en hielo y el sólido se filtró y se lavó bien con agua en el filtro. El sólido se transfirió a un matraz de fondo redondo, se suspendió en tolueno y metanol y se evaporó a un sólido blanco. Rendimiento: 1.5 g, 22 %. Método 1 de LCMS analítico, tiempo de retención: 5.09 min. RMIS^H (d-6 DMSO) d: 11.48 (br, s, 2H) , 8.08 (d, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.45 (s, 1H) . El producto se usó en el paso subsiguiente sin purificación adicional.
Síntesis 2 2 , -Dicloro-7-trifluorometil-quinzol En un matraz de fondo redondo se colocó 7-trifluorometil-quinazolina-2 , 4-diol (1.61 g, 7.0 mmol) que se trató con oxicloruro de fósforo (20 mL) y se calentó a 105°C bajo nitrógeno durante 15 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el oxicloruro de fósforo se evaporó bajo presión reducida a un sólido café pálido. Esto se trató con agua con hielo (70 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) . Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron a un sólido blanco. Rendimiento: 0.45 g, 24 %. Método 1 de LCMS analítico, tiempo de retención 5.61 min, M + H = 248. El producto se usó en el paso subsiguiente sin purificación adicional.
Síntesis 3 Ester ter-butílico del ácido [2- (2-cloro-7-trifluoromet quinazolin-4-il-amino) -etil] -carbámico En un matraz de fondo redondo, se disolvió 2,4-dicloro-7-trifluorometil-quinazolina (0.45 g, 1.70 mmol) en N, W-dimetilacetamida (5 mL) y se trató con éster ter-butílico del ácido ( 2-amino-etil ) -carbámico (0.32 mL, 2.0 mmol) y di-iso-propiletilamina (0.91 mL, 5.1 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se virtió en un embudo de separación que contiene agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Los orgánicos se lavaron con agua (100 mL) y luego con salmuera (100 mL) , se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida a una goma amarilla. Rendimiento: 0.45 g, 68 % . Método 1 de LCMS analítico, tiempo de retención 6.23 min, M + H = 391. El producto se uso en el paso subsiguiente sin purificación adicional.
Síntesis 4 2- [4- (2-Amino-etilamino) -7-trifluorometil-quinazolin-2-il ] -fenol (XX-090) En un matraz de fondo redondo, se adicionó tolueno (1 mL) , .n-butanol (1.5 mL) y solución de carbonato de sodio 2 M (1.5 mL) , la mezcla se desgasificó al burbujear gas de nitrógeno a través de la mezcla durante 20 minutos. En otro matraz, se adicionó éster ter-butílico del ácido [2- (2-cloro-7-trifluorornetil-quinazolin-4-ilamino ) -etil ] -carbámico (0.20 g, 0.50 mmol), ácido 2-hidroxibencenoborónico (0.20 g, 1.50 mmol) y paladio-tetrakistrifenil-fosfina (0.040 g, 0.035 mmol) . El matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno dos veces y el solvente se adicionó a los reactivos sólidos bajo nitrógeno. El matraz de reacción se equipó con un condensador de reflujo y la mezcla de reacción se calentó a 110°C bajo nitrógeno durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) . Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron a un sólido café. Esto se disolvió en acetato de etilo y se hizo pasar a través de una columna corta de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo: ciclohexano 1:1. El solvente se evaporó y el residuo se trató con ácido trifluoroacético (1 mL) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se adicionó directamente a una solución saturada de bicarbonato de sodio saturado y se mezcló bien para precipitar un sólido amarillo. Se adicionó acetato de etilo (20 mL) para disolver el sólido y las capas se separaron. Los orgánicos se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron a un sólido amarillo. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria. Método 1 de LCMS analítico, tiempo de retención 4.91 min, M + H = 349.
Los siguientes compuestos se sintetizaron usando mismo método general.
Tabla S-l Procedimiento B de Síntesis General Se pueden sintetizar compuestos, iniciando de los benzonitrilos comercialmente disponibles, siguiendo el esquema de reacción ilustrado a continuación.
Esquema de reacción 2 Síntesis 5 7-Cloro-2- ( 2-metoxi-fenil ) -quinazolin-4-ol En un matraz de fondo redondo de tres cuellos, se adicionaron 2-amino-4-clorobenzonitrilo (7.63 g, 50.0 mmol) y carbonato de potasio en éter dietílico (400 mL) y se calentó a reflujo. La suspensión se trató gota a gota durante 5 minutos con cloruro de 2-metoxibenzoilo (8.05 mL, 60 mmol) . La mezcla resultante se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 24 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente y el precipitado sólido se filtró y se lavó bien con agua en el sinterizado seguido por éter dietilico. Se obtuvo un sólido amarillo pálido. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 6.68 min, M + H = 287. El sólido se suspendió en hidróxido de sodio al 16 % (200 mL) y peróxido de hidrógeno (50 mL) y se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró. Los filtrados se trataron con ácido acético a pH 6 y el precipitado resultante se filtró y se lavó bien con agua. El sólido se lavó con éter dietilico (50 mL) y luego se disolvió en metanol y se evaporó para dar un sólido amarillo. Rendimiento: 3.7 g, 26 %. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 6.19 min, M + H = 287. RMNXH (d-6 DMSO) d: 8.12 (d, 1H) , 7.74 (s, 1H) , 7.66 (dd, 1H) , 7.56-7.50 (m, 2H) , 7.18 (d, 1H) , 7.09 (t, 1H) . El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional .
Síntesis 6 4, 7-Dicloro-2- ( 2-metoxi-fenil ) -quinazolina Se pesó 7-cloro-2- (2-metoxi-fenil) -quinazolin-4 -ol (3.73 g, 13 mmol) en un matraz de fondo redondo y se trató con oxicloruro de fósforo (60 mL) . La suspensión resultante se calentó a 110°C durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se evaporó a un aceite naranja que se trató con agua con hielo (150 mL) y carbonato ácido de sodio saturado (150 mL) . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) , se lavó con salmuera (200 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó a un sólido amarillo. Rendimiento: 3.20 g, 81 %. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 6.64 min, M + H = 305. El producto se usó sin purificación adicional.
Síntesis 7 2- ( 4 , 7-Dicloro-quinazolin-2-il ) -fenol y 2- ( -Bromo-7-cloro quinazolin-2-il ) -fenol Un matraz de fondo redondo de tres cuellos se cargó con 4 , 7-dicloro-2- ( 2-metoxi-fenil ) -quinazolina (0.92 g, 3 mmol) y se disolvió en diclorometano (10 mL) . El matraz se enjuagó con nitrógeno y se trató con tribromuro de boro (30 mL, 30 mmol, 1 M en diclorometano) gota a gota de un embudo de adición de igualación de presión a -5°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 35 horas. La mezcla de reacción se adicionó a hielo (300 mL) y se extrajo con diclorometano (3 x 150 mL) . Los orgánicos se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron a un sólido amarillo. Rendimiento: 0.82 g, 94 %. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 7.58 min, M + H = 291. (Análogo de cloro), tiempo de retención 7.84 min, M + H = 335 (análogo de bromo) . El material crudo se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
Síntesis 8 Ester ter-butílico del ácido { 2- [7-cloro-2- (2-hidroxi-fenil) -quinazolin-4 -ilamino] -etil } -carbámico Una mezcla de 2- ( 4 , 7-dicloro-quinazolin-2-il ) -fenol y 2- (4-bromo-7-cloro-quinazolin-2-il) -fenol (0.80 g, 2.75 mmol)se pesó en un matraz de fondo redondo, se disolvió en N , N-dimetilacetamida (5 mL) y se trató con éster ter-butilico de ácido (2-amino-etil ) -carbámico (0.53 g, 3.3 mmol), di-iso-propiletilamina (1.42 mL, 8.25 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se virtió en un embudo de separación que contiene agua (150 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL) . Los orgánicos se lavaron con agua (150 mL) y salmuera (150 mL) , se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron a un sólido amarillo. Rendimiento: 0.9 g, 79 %. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 6.85 min, M + H = 415. RMN1!-! (d-6 DMSO) d: 14.36 (s, 1H) , 8.78 (t, 1H) , 8.50 (d, 1H) , 8.27 (d, 1H), 7.88 (s, 1H) , 7.58 (d, 1H) , 7.37 (t, 1H) , 7.04 (t, 1H) , 6.94-6.88 (m, 2H) , 3.70-3.66 (m, 2H) , 3.35-3.31 (m, 2H) , 1.34 (s, 9H) .
Síntesis 9 2- [4- ( 2-Amino-etilamino) -7-cloro-quinazolin-2-il ] -fenol (XX-087) Se trató el éster ter-butílico del ácido {2- [7- cloro-2- (2-hidroxi-fenil) -quina zolí?-4-ilamino] -etil } - carbámico (0.12 g, 0.05 mmol) con ácido trifluoroacético (1 mL) y se dejó agitar durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se virtió en una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Los orgánicos se filtraron, puesto que hubo una pequeña cantidad de un sólido amarillo. Los filtrados se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron a un sólido amarillo pálido. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 4.80 min, M + H = 315. Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
Tabla S-2 Se sintetizó XX-106 de acuerdo al método B omitiendo el paso de desmetilación mediado por tribromuro de boro para dar el compuesto intermedio, éster ter-butílico del ácido {2-[2- (2-metoxi-fenil ) -6-nitro-quinazolin-4-ilamino] -etil } -carbámico. Entonces esto se manipuló adicionalmente como sigue : Síntesis 10 Éster ter-butílico del ácido { 2- [ 6-amino-2- (2-metoxi-fenil ) -quinazolin- -ilamino] -etil } -carbámico A un matraz de fondo redondo se adicionó éster ter-butílico del ácido { 2- [ 2- ( 2-metoxi-fenil ) -6-nitro-quinazolin-4-ilamino] -etil } -carbámico (0.13 g, 0.3 mmol), una barra de agitación magnética y paladio en carbón al 5 % (5 mg) . El matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno dos veces. El matraz se enjuagó con nitrógeno de un globo y luego se dejó agitar durante 15 horas a temperatura ambiente. La solución se filtró a través de un almohadilla de celita y se evaporó para producir una espuma amarilla. Rendimiento = 0.105 g, 83 %. Método 1 de LCMS analítico, tiempo de retención 4.87 min, M + H = 410. El producto se usó directamente en el siguiente paso.
Síntesis 11 2- [6-Amino-4- (2-amino-etilamino) -quinazolin-2-il ] -fenol En un matraz de fondo redondo de 25 mL se adicionó éster ter-butílico del ácido { 2- [ 6-amino-2- ( 2-metoxi-fenil ) -quinazolin-4-ilamino] -etil } -carbámico (0.25 g, 0.10 mmol) que se disolvió en diclorometano (5 mL) y se enfrió a -78°C y se trató con tribromuro de boro (1.25 mL, 1.25 mmol, 1 M en diclorometano) . La mezcla de reacción se dejó agitar a -78°C durante 1 hora luego se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La agitación se continuó durante 3 días adicionales. La solución se trató con bicarbonato de sodio saturado (20 mL) y la capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano (2 x 20 mL) , se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparatoria. El sólido amarillo se trituró con acetonitrilo . El método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 0.84 min, M + H = 296.
Procedimiento C de Síntesis General Se sintetizaron compuestos adicionales, usando primer el Procedimiento B para obtener éster ter-butilico del ácido 2- [7-cloro-2- ( 2-hidroxi-fenil ) -quinazolin-4-ilamino] -etil } -carbámico, seguido por los pasos adicionales del Procedimiento C, como se ilustra en el siguiente esquema de reacción .
Esquema de reacción 3 Síntesis 12 2- [4- ( 2-amino-etilamino ) -7-fenil-quinazolin-2-il] -fenol (XX-089) En un matraz de fondo redondo se adicionó tolueno (1 mL) , n-butanol (1.5 mL) y solución de carbonato de sodio 2 M (1.5 mL) la mezcla se desgasificó al burbujear gas nitrógeno a través de la mezcla durante 20 minutos. En un tubo de invernadero Radleys se adicionó éster ter-butilico del ácido {2-[7-cloro-2- ( 2-hidroxi-fenil ) -quina zolin-4 -ilamino] -etil } -carbámico (0.08 g, 0.20 mmol), ácido bencenoborónico (0.073 g, 0.60 mmol) y paladio-tetrakistrifenil-fosfina (0.010 g, 0.012 mmol) . El tubo se colocó dentro del invernadero bajo una atmósfera de nitrógeno. El solvente desgasificado se adicionó a los reactivos sólidos a través de un septo bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 24 horas. Las capas se dejaron separar y la capa orgánica se decantó usando una pipeta y se hizo pasar a través de un cartucho SPE que contiene sílice eluyendo con acetato de etilo: hexanos 1:1. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se trató con ácido trifluoroacético (1 mL) y se dejó agitar durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se adicionó a una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mL) con agitación. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 mL) . Los orgánicos se lavaron con salmuera (20 mL) , se separaron y evaporaron bajo presión reducida. El residuo se disolvió en DMSO (2 mL) y se purificó por HPLC preparatoria. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 4.93 min, M + H = 367. Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general Tabla S-3 Procedimiento D de Síntesis General Se sintetizaron compuestos, iniciando de antranilamidas comercialmente disponibles, cloruros de ácido ( comercialmente disponibles o sintetizados de sus correspondientes ácidos salicílicos siguiendo procedimientos de literatura), y aminas, alcoholes, o tioles o aminas conocidas comercialmente disponibles (sintetizadas de sus correspondientes amino-amidas o aminoácidos siguiendo procedimientos de literatura), siguiendo el esquema de reacción ilustrado a continuación.
Síntesis 13 2- (2-Metoxi-fenil) -quinazolin-4-ol Se disolvió antranilamida (10.21 g, 75 mmol) en éter dietílico (500 mL) con carbonato de potasio (14.51 g, 105 mmol) y se trató durante 5 minutos con cloruro de o-anisoilo (95 mmol, 12.7 mL) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 5 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El éter dietílico se removió bajo presión reducida y el residuo se suspendió en solución de hidróxido de sodio al 5 % (300 mL) y se calentó a reflujo durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y luego se enfrió adicionalmente con hielo y se neutralizó a pH 6 con ácido acético. La suspensión resultante se filtró y se lavó con agua (5 x 100 mL) . El sólido húmedo se transfirió a un matraz de fondo redondo usando metanol para disolver y se evaporó. El sólido entonces se suspendió en tolueno y se evaporó a sequedad dos veces. El producto se obtuvo como un polvo blanquecino. Rendimiento: 14 g, 75 %. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 5.78 min, M + H = 253.2. RMN XH (d-6 DMSO) d: 12.12 (s, br, 1H) , 8.14 (dd, 1H) , 7.85-7.80 (m, 1H) , 7.71-7.68 (m, 2H) , 7.56-7.50 (m, 2H) , 7.19 (d, 1H) , 7.09 (dt, 1H), 3.86 (s, 3H) . El producto se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
Síntesis 14 4-Cloro-2- ( 2-metoxi-fenil ) -quinazol Se adicionó N,N-dimetilanilina (10.5 mL, 83.2 mmol) a una solución de 2- (2-metoxi-fenil) -quinazolin-4-ol (14 g, 55.5 mmol) en tolueno (250 mL) , y la solución resultante se calentó a 90°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se trató con oxicloruro de fósforo (5.1 mL, 55.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hielo y se neutralizó con carbonato ácido de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tolueno (3 x 150 mL) . Los orgánicos se lavaron con salmuera (300 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron para dar un aceite naranja. Esto se enfrió en el refrigerador durante la noche y cristalizó un sólido. Esto se filtró completamente y se trituró con ciclohexano 5 veces y una vez con éter dietilico para producir un sólido rosa. Los filtrados se evaporaron y purificaron por cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo-ciclohexano 1:9 incrementando gradualmente a acetato de etilo: ciclohexano 2:3). Rendimiento 6.5 g, 60 %. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 6.24 min, M + H = 271. RMN XH (CDC13) d 8.31-8.28 (m, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H) , 7.98-7.93 (m, 1H) , 7.81-7.68 (m, 2H) , 7.48-7.42 (m, 1H), 7.12-7.04 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H) .
Síntesis 15 2- ( -Cloroquinazolin-2-il ) -fenol y 2- ( 4-Bromoquinazolin-2-il ) -fenol Un matraz de fondo redondo de 3 cuellos se cargó con -cloro-2- ( 2-metoxi-fenil ) -quinazolina (5 g, 18.47 mmol). El matraz se filtró con un termómetro de baja temperatura, embudo de adición de igualación de presión y entrada de nitrógeno. El matraz se enjuagó con nitrógeno y se adicionó diclorometano (100 mL) . La solución resultante se enfrió a -78 °C y se trató gota a gota durante 10 minutos con tribromuro de boro (1 M en diclorometano, 92.3 mL, 92.34 mmol) . La solución se dejó agitar durante 1.5 horas a esta temperatura y luego se removió el baño de enfriamiento. La solución se dejó agitar bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 3.5 horas y luego se vertió lentamente en un vaso de laboratorio que contiene hielo y solución de carbonato ácido de sodio. La suspensión resultante se vertió en un embudo de separación y se extrajo con diclorometano (3 x 150 mL) . Los orgánicos se lavaron con salmuera (200 mL) , se separaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron a un sólido amarillo. Rendimiento 2.9 g. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 7.02 min, M + H = 257 (análogo de cloro); tiempo de retención 7.18 min, M + H = 301 (análogo de bromo). La mezcla se usó sin purificación adicional.
Síntesis 16 2- [4- ( (R) -2-Aminopropilamino) -quinazolin-2-il ] -fenol (XX-063) En un tubo de prueba se adicionó la mezcla de 2- (4-cloroquinazolin-2-il ) fenol y 2- ( 4-bromoquinazolin-2-il ) fenol (0.09 g, 0.35 mmol) y N , N-dimetilacetamida (2 mL) . La solución se trató con diclorhidrato de ( R) -propano-1 , 2-diamina (0.37 mL, 2.10 mmol) y di-iso-propiletilamina (0.16 mL, 1 mmol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se trató con agua (50 mL) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron dos veces con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparatoria. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 4.50 min, M + H = 309. RMN 1H (d-6DMSO) d: 14.90 (brs, 1H) , 9.25 (brs, 1H) , 8.50-8.34 (m, 3H) , 7.85-7.75 (m, 2H), 7.56 (t, 1H), 7.36 (td, 1H) , 6.92 (t, 2H) , 3.83-3.65 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 1H) , 1.23 (d, 3H) . Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
Tabla S-4 ID No. LCMS Analítica Tiempo de retención (min) M+H Método XX-001 5 308 1 XX-002 4.88 309 1 XX-003 3.58 373 2 ID No. LCMS Analítica Tiempo de retención (min) M+H Método XX-004 0.42 373 2 XX-005 0.46 359 2 XX-006 0.43 345 2 XX-007 4.83 295 1 XX-008 6.60 372 2 XX-009 3.43 329 2 XX-010 4.51 295 1 XX-011 3.66 355 2 XX-012 3.45 339 1 XX-013 4.01 391 2 XX-015 3.77 359 1 XX-016 3.7 357 2 XX-017 3.52 341 2 XX-018 3.96 391 2 XX-019 3.97 407 2 XX-020 3.79 357 2 XX-021 3.81 357 2 XX-022 4.46 339 2 XX-023 3.16 323 2 XX-024 2.97 355 2 XX-025 3.84 373 2 XX-026 5.07 371 2 ID No. LCMS Analítica Tiempo de retención (min) M+H Método XX-027 3.56 353 2 XX-028 4.91 337 1 XX-029 3.83 378 2 XX-031 3.99 378 2 XX-032 3.64 343 2 XX-033 3.37 227 2 XX-034 3.15 323 2 XX-035 3.93 393 2 XX-036 3.86 377 2 XX-037 3.3 325 2 XX-038 0.47 325 2 XX-039 4.65 309 1 XX-040 6.59 372 2 XX-041 3.81 357 2 XX-042 3.76 363 2 XX-043 4.82 329 1 XX-045 3 331 2 XX-046 0.44 313 2 XX-047 0.35 309 3 XX-048 3.94 363 2 XX-049 3.39 331 2 XX-052 2.86 309 2 ID No. LCMS Analítica Tiempo de retención (min) M+H Método XX-053 3.35 340 1 XX-054 3.77 379 2 XX-055 3.76 363 2 XX-056 3.49 329 2 XX-057 2.36 308 2 XX-058 3.52 239 2 XX-059 3.38 309 2 XX-060 3.17 311 2 XX-061 0.67 311 2 XX-062 3.75 345 2 XX-063 4.48 295 1 XX-064 4.1 329 1 XX-065 4.52 295 1 XX-066 4.6 325 1 XX-068 5.07 357 1 XX-069 4.69 323 1 XX-070 4.82 371 1 XX-071 4.74 371 1 XX-072 4.76 355 1 XX-073 4.58 309 1 XX-074 4.77 323 1 XX-075 4.51 295 1 ID No. LCMS Analítica Tiempo de retención (min) M+H Método XX-076 4.64 309 1 XX-077 4.45 309 1 XX-079 3.31 337 2 XX-084 4.82 315 1 XX-100 4.39 281 1 XX-101 4.51 295 1 XX-102 4.61 337 1 XX-103 4.86 386 1 XX-104 4.5 309 1 XX-105 4.48 295 1 XX-107 4.76 309 1 XX-108 4.55 309 1 XX-109 4.4 295 1 XX-110 4.47 323 1 XX-111 5 399 1 XX-112 4.42 324 1 XX-113 4.44 309 1 XX-114 4.6 339 1 XX-116 3.69 373 2 XX-117 2.73 344 2 XX-118 3.72 331 2 XX-119 0.45 311 1 ID No. LCMS Analítica Tiempo de retención (min) M+H Método XX-122 0.77 323 1 XX-123 4.9 323 1 XX-124 0.84 323 1 Los siguientes compuestos también se sintetizaron usando el mismo método general.
Tabla S-5 ID No. LCMS analítica Tiempo de retención (min) M+H Método XX-130 3.02 353 2 XX-257 3.46 373 2 XX-126 3.66 389 2 XX-250 3.58 365 2 XX-283 3.80 474 2 XX-282 3.97 443 2 XX-281 3.72 459 2 XX-231 0.37 396 2 XX-236 3.30 363 2 XX-237 3.72 445 2 XX-234 3.55 438 2 ID No. LCMS analítica Tiempo de retención (min) M+H Método XX-277 3.67 357 2 XX-238 3.65 345 2 XX-324 4.03 419 1 XX-326 3.30 428 1 XX-243 3.78 435 2 XX-246 3.59 354 2 XX-248 0.53 386 2 XX-241 3.65 375 2 XX-347 3.50 478 1 XX-240 3.88 425 1 XX-245 4.06 435 1 XX-330 3.56 463 1 XX-327 3.19 428 1 XX-321 3.79 415 1 XX-331 3.75 415 1 XX-314 3.82 403 1 XX-316 3.87 399 1 XX-319 4.03 409 1 XX-328 3.30 428 1 XX-317 4.05 469 1 XX-313 3.95 419 2 XX-332 4.01 399 2 ID No. LCMS analítica Tiempo de retención (min) M+H Método XX-322 3.96 399 2 XX-325 3.92 403 2 XX-333 4.26 453 2 XX-323 4.25 453 2 XX-318 4.02 453 2 XX-315 3.73 415 2 XX-329 3.73 387 2 XX-348 3.56 478 2 XX-334 3.72 435 2 XX-251 3.81 391 2 XX-249 3.19 387 2 XX-232 3.17 375 2 XX-233 3.55 416 2 XX-247 2.84 386 2 XX-235 3.54 404 2 XX-242 3.62 375 2 XX-312 3.96 421 2 XX-239 3.81 429 2 XX-335 3.40 401 1 XX-310 4.07 461 1 XX-311 4.28 461 2 XX-309 4.13 461 2 ID No. LCMS analítica Tiempo de retención (min) M+H Método XX-278 3.94 444 2 XX-320 3.93 403 2 XX-336 3.75 385 2 XX-166 3.73 389 2 XX-280 2.45 355 3 XX-164 1.96 305 3 XX-137 3.21 405 3 XX-158 3.01 371 3 XX-150 2.80 355 3 XX-160 2.20 353 3 XX-154 3.00 393 3 XX-147 3.05 373 3 XX-146 2.70 373 3 XX-157 3.08 371 3 XX-155 3.20 421 3 XX-339 2.11 353 3 XX-153 2.68 349 3 XX-159 2.98 351 3 XX-286 2.95 387 3 XX-148 3.40 405 3 XX-161 3.23 387 3 XX-138- 3.81 371 3 ID No. LCMS analítica Tiempo de retención (min) M+H Método XX-151 3.15 463 3 XX-135 2.65 371 3 XX-156 3.29 405 3 XX-133 2.81 377 3 XX-279 2.56 410 3 XX-130 2.57 383 3 XX-260 2.55 367 3 XX-142 3.31 367 3 XX-244 2.94 399 2 Se sintetizaron compuestos que tienen un grupo arilo o heteroarilo como Rb iniciando del ácido 5-bromo-2-hidroxi-benzoico comercialmente disponibles y se transformaron en cloruro de 5-bromo-2-metoxi-benzoilo por métodos conocidos en la literatura. El paso final para convertir el bromuro de arilo en los productos finales donde Rb es arilo o heteroarilo se realizó como para el ejemplo mostrado en el Procedimiento K, Síntesis 54. Se sintetizaron XX-345, XX-283, XX-282, y XX-281 usando el Procedimiento D para dar 2- ( 4-cloro-quinazolin-2-il ) -benceno-1 , 4-diol y luego se manipularon adicionalmente como se describe en el Procedimiento T. sintetizaron XX-231, XX-234, y XX-237 por el Procedimiento D y luego se manipularon adicionalmente como se describe en el Procedimiento S. Se sintetizó XX-236 por el Procedimiento D para obtener éster ter-butilico del ácido ( (R) -l-{ [2- (2-hidroxi-5-yodo-fenil) -quinazolin-4-ilamino] -metilj-propil) -carbámico y se acopló a alcohol propargilico como se describe en el Procedimiento U de síntesis general omitiendo el paso de desprotección de TBAF. Se sintetizaron XX-152 y XX-244 por medio del Procedimiento D y luego se manipularon adicionalmente en los compuestos finales usando el Procedimiento P. Se sintetizó XX-125 usando el Procedimiento D para dar el compuesto intermedio 4-cloro-2- (2-metoxi-fenil) -quinazolina. Esto entonces se manipuló adicionalmente como sigue: Síntesis 17 1- [2- (2-Metoxi-fenil ) -quinazolin-4 -il ] -etano-1, 2-diamina (XX-125) A una solución de 4-cloro-2- (2-metoxi-fenil) -quinazolina (0.05 g, 0.2 mmol) en N , N-dimetilacetamida (1 mL) , éster ter-butilico del ácido ( 2-amino-etil ) -carbámico (0.16 g, 1 mmol) se adicionó y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se trató con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL) . Los orgánicos se lavaron dos veces con salmuera (50 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron bajo presión reducida. El producto crudo entonces se disolvió en ácido trifluoroacético (1 mL) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparatoria. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 0.73 min, M + H = 295.
Síntesis 18 Ácido (±) -2-amino-3- [2- ( 2-hidroxi-fenil ) -quinazolin-ilamino] -propiónico (XX-115) sintetizó XX-115 a partir de XX-114 como sigue A una solución de éster metílico del ácido 2-amino-3- [2- (2-hidroxi-fenil ) -quinazolin-4-ilamino] -propiónico (0.05 g, 0.147 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/agua (10:1 (3 mL) , se adicionó monohidrato de hidróxido de litio (0.007 g, 0.15 mmol) . La solución se agitó durante 18 horas y luego se acidificó con HC1 1 M. Se adicionó diclorometano y se separaron las dos capas. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo presión reducida. El producto curdo se purificó por HPLC preparatoria. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 4.60 min, M + H = 325. RMN XH (DMSO) d: 3.88 (dd, 1H) , 3.99 (dd, 1H), 4.12-4.25 (m, 1H) , 6.88-6.92 (m, 2H) , 7.34 (td, 1H) , 7.51 (td, 1H) , 7.73-7.82 (m, 2H) , 8.28 (d, 1H) , 8.55 (dd, 1H) , 9.22 (brs, 1H) , 14.78 (s, 1H) .
Síntesis 19 (±) -2- [4- (2-Amino-3-hidroxi-propilamino) -quinazolin-2-il ] -fenol (XX-078) Se sintetizó XX-078 a partir de XX-115 como sigue.
A una suspensión de hidruro de aluminio litio (0.011 g, 0.3 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) , se adicionó éster metílico del ácido 2-amino-3- [2- (2-hidroxi-fenil) -quinazolin-4-ilamino] -propiónico (0.05 g, 0.15 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente y se hidrolizó por 0.05 mL de NaOH 2M y 0.1 mL de agua. Los aluminatos se filtraron a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 4.43 min, M + H = 311. RMN 1H (DMSO) d: 3.50-3.88 (m, 5H) , 6.84-6.92 (m, 2H) , 7.36 (t, 1H) , 7.54 (t, 1H), 7.74-7.84 (m, 2H) , 8.35 (d, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.50 (dd, 1H) , 9.30 (brs, 1H) .
Síntesis 20 2- [4- ( (S) -2-Amino-3-hidroxi-propilamino) -quinazolin-2-il ] -4-cloro-fenol (XX-067) Se sintetizó XX-067 usando los métodos descritos anteriormente para XX-115 y XX-078, iniciando de éster metílico del ácido (S) -2-amino-3- [2- ( 5-cloro-2-hidroxi-fenil ) -quinazolin-4-ilamino] -propiónico (XX-003) . Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 3.50 min, M + H = 339.
Procedimiento E de Síntesis General Se sintetizaron compuestos, iniciando de las dicloropirimidinas comercialmente disponibles, siguiendo el esquema de reacción ilustrado a continuación.
Esquema de reacción 5 Síntesis 21 Ester ter-butílico del ácido [2- (2-cloro-pirimidin-4-ilamino) etil] -carbámico Un matraz de fondo redondo se cargó con 2,4-dicloropirimidina (1.49 g, 10.0 mmol) y metanol (10 mL) . La solución se enfrió a 0°C y se adicionó gota a gota durante 2 minutos éster ter-butilico del ácido ( 2-amino-etil ) -carbámico (3.52 g, 22 mmol) y la solución se dejó agitar a 0°C durante 15 minutos. El baño de enfriamiento se removió y la solución se agitó a temperatura ambiente hasta que el análisis de TLC mostró 100 % de conversión del material de inicio. El solvente se evaporó y se tomó en acetato de etilo (100 mL) . Los orgánicos se lavaron con agua (100 mL) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL) y luego los orgánicos se lavaron con salmuera (200 mL) . Los orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron para producir un aceite. Esto se purificó por cromatografía en columna instantánea usando 98 % de acetato de etilo y 2 % de trietilamina como eluyente. El producto se obtuvo como un sólido blanco. Rendimiento: 1.51 g, 55 %. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 5.79 min, M + H = 273. RMN 1H (CDC13) d: 7.94 (s, br, 1H) , 6.27-6.26 (m, br, 2H) , 5.10 (s, br, 1H), 3.47 (s, br, 2H) , 3.37-3.31 (m, 2H) , 1.40 (s, 9H) . El producto se usó sin purificación adicional en el paso subsiguiente.
Síntesis 22 2- [4- (2-Amino-etilamino) -pirimidin-2-il ] -fenol (XX-096) En un matraz de fondo redondo se adicionó tolueno (1 mL) , n-butanol (1 mL) y solución de carbonato de sodio 2 M (1 mL) y la mezcla se desgasificó por burbujear gas nitrógeno a través de la mezcla durante 20 minutos. Se cargó otro matraz con éster ter-butilico del ácido [ 2- ( 2-cloro-pirimidin- -ilamino ) -etil ] -carbámico (0.08 g, 0.3 mmol), ácido 2-hidroxibenceno borónico (0.124 g, 0.9 mmol) y paladio-tetrakistrifenilfosfina (0.017 g, 0.015 mmol). El matraz se evacuó y se rellenó nuevamente con nitrógeno dos veces y el solvente se adicionó a los reactivos sólidos bajo nitrógeno. El matraz de reacción se adaptó con un condensador de reflujo y la mezcla de reacción se calentó a 110°C bajo nitrógeno durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente; la capa orgánica se separó completamente y se evaporó. El residuo se hizo pasar a través de una columna corta de gel de sílice y se evaporó nuevamente. El residuo se trató con ácido trifluoroacético (1 mL) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas; la solución se extinguió en una solución saturada de bicarbonato de sodio (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) . Los orgánicos se evaporaron y purificaron para HPLC preparatoria para producir un sólido blanco. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 0.74 min, M + H = 231. Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
Tabla S-6 Los siguientes compuestos también se sintetizaron usando el mismo método general.
Tabla S-7 ID No. LCMS analítica Tiempo de retención (min) M+H Método XX-255 2.48 293 XX-256 2.90 293 2 XX-202 3.00 307 2 ID No. LCMS analítica Tiempo de retención (min) M+H Método XX-187 3.48 307 2 XX-184 3.35 311 2 XX-181 3.51 327 2 XX-222 3.13 277 2 XX-262 3.25 333 2 XX-177 3.21 321 2 XX-127 3.17 321 2 XX-342 2.79 337 2 XX-129 3.35 406 2 XX-343 4.05 430 2 XX-344 3.56 376 2 XX-193 3.86 402-MeCN 2 XX-198 3.72 352 2 XX-205 3.96 361 2 XX-136 2.15 301 3 XX-266 3.43 325 2 XX-267 3.21 321 2 XX-261 0.43 408 2 Procedimiento F de Síntesis General Se sintetizaron compuestos, iniciando de las dicloropirimidinas comercialmente disponibles y diaminas protegidas, siguiendo los esquemas de reacción ilustrados a continuación .
Esquema de reacción 6 donde Ra = Me, Et, iPr Síntesis 23 Ester ter-butílico del ácido (R) - (2-amino-propil) -carbámico Se disolvió diclorhidrato de (R) -propano-1 , 2-diamina (40 mmol, 5.88 g) en etanol (150 mL) y se trató con trietilamina (21.04 mL, 150 mmol) y ter-butilfenilcarbonato (80 mmol, 50.54 g) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno durante 48 horas, se dejó enfriar, y se diluyó con agua (150 mL) y se acidificó cuidadosamente a pH 3 con ácido clorhídrico 1 M. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 mL) , se basificó con hidróxido de sodio 2 M a pH 11 y se extrajo nuevamente con diclorometano (3 x 150 mL) . Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron. Método 1 de LCMS analítica, M + H = 175. El compuesto se usó sin purificación adicional.
Síntesis 24 Ester ter-butílico del ácido (R) -2- (benciloxicarbonilamino-propil) -carbámico Se disolvió el éster ter-butílico del ácido (R)-2-amino-propil ) -carbámico (14.7 mmol, 2.56 g) en diclorometano (70 mL) , y cloroformiato de bencilo (17.64 mmol, 2.48 g) y trietilamina (28.4 mmol, 4.08 g) se adicionaron. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y se vertió en agua, se trató con amoniaco diluido, y se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron para dar una goma incolora. Método 1 de LCMS analítica, M + H = 309. El compuesto se usó sin purificación adicional .
Síntesis 25 Ester bencílico del ácido (R) -2- ( amino-l-metil-etil ) -carbámico Se disolvió el éster ter-butílico del ácido (R)-2-(benciloxicarbonilamino-propil ) -carbámico (14.7 mmol, 4.53 g) en ácido trifluoroacético (50 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El ácido trifluoroacético se removió bajo vacío, el residuo restante se adicionó a una solución saturada de bicarbonato de sodio, se adicionó bicarbonato de sodio sólido hasta que el pH fue básico y la mezcla entonces se extrajo con diclorometano varias veces. Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato de magnesio, y se evaporaron. Método 2 de LCMS analítica, M + H = 209. El compuesto se usó sin purificación adicional.
Esquema de reacción 7 Síntesis 26 Ester bencílico del ácido (R) -2- [ (2-cloro-pirimidin-4-ilamino) -1-metil-etil] carbámico Se disolvió 2 , 4-dicloropirimidina (3.5 mmol, 0.5 g) en N, N-dimetilacetamida (20 mL) y se adicionó éster bencílico del ácido (( R) -2-amino-l-metil-etil ) -carbámico (5.02 mmol, 1.05 g) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se adicionó di-iso-propiletilamina (1.2 mL, 6.7 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas adicionales. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo varias veces con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo vacío. El compuesto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea usando un sistema de eluyente de acetato de etilo: ciclohexano 7:3. Rendimiento: 282 mg. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 4.33 min, M + H = 321. El compuesto se usó sin purificación adicional.
Síntesis 27 Ester bencílico del ácido { (R) -2- [2- ( 5-cloro-2-hidroxi-fenil ) -pirimidin-4 -ilamino ] -1-metil-etil } -carbámico Se pesaron ácido ( 5-cloro-2-hidroxifenil ) borónico (0.6 mmol, 0.1 g) y paladio-tetrakistrifenilfosfina (0.01 mmol, 0.011 g) en un tubo y se colocaron bajo una atmósfera de nitrógeno. Se adicionó una solución de carbonato de sodio previamente desgasificada (2 M, 1 mL) . Se disolvió el éster bencílico del ácido (R) -2- (2-cloro-pirimidin-4-ilamino) -1-metil-etil ] -carbámico (0.2 mmol, 0.06 g) en una mezcla desgasificada de tolueno (1 mL) y butanol (1 mL) y se adicionó a los otros reactivos. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se adicionó agua en un tubo de prueba, se adicionó una pequeña cantidad de acetato de etilo, y la capa orgánica se decantó y se filtró a través de un tapón de sílice y se eluyó con acetato de etilo. El solvente se removió bajo presión reducida para producir el material crudo. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 5.01 min, M + H = 413. El producto se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Síntesis 28 2- [4- ( (R) -2-amino-propilamino) -pirimidin-2-il ] -4 -cloro-fenol (XX-044) Un matraz de fondo redondo se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno dos veces antes de que se adicionara éster bencílico del ácido { (R) -2- [2- ( 5-cloro-2-hidroxi-fenil ) -pirimidin-4-ilamino] -1-metil-etil } -carbámico (0.339 mmol, 0.14 g) disuelto en acetato de etilo (2 mL) mediante una jeringa a través del septo, se adicionó una pequeña cantidad de paladio en carbón al 5 % desde la punta de una espátula, y se hizo pasar un flujo de hidrógeno a través del matraz durante 5 minutos. El matraz entonces se adaptó con un globo de hidrógeno y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción no va a término, de modo que se adicionaron 2 gotas de ácido clorhídrico y otra punta de espátula de paladio en carbón al 5 % y la mezcla se dejó agitar durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celita para remover el paladio, se lavó completamente con acetato de etilo y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 0.50 min, M + H = 279. Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
Tabla S-8 Procedimiento G de Síntesis General Se sintetizaron los compuestos, iniciando de las anilinas y alcoxiacetofenonas comercialmente disponibles, siguiendo, por ejemplo, el esquema de reacción ilustrado más adelante.
Esquema de reacción 8 Síntesis 29 [1- (2-Metoxi-fenil) -et- (E) -ilideno] - (2-trifluorometil-fenil ) -amina Un matraz de fondo redondo de 500 mL se cargó (trifluorometil) -anilina (9.67 g, 60 mmol), metoxiacetofenona (9.99 mL, 72 mmol), ácido para-toluenosulfónico (0.11 g, 0.57 ramol) y tolueno (250 mL) . La solución se calentó bajo condiciones de Dean-Stark bajo nitrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y el solvente se evaporó para proporcionar un aceite café espeso. Esto se purificó por destilación con kugelrohr para proporcionar un aceite verde pálido. Se adicionaron tolueno (2 mL) y hexano (10 mL) y la solución se dejó reposar en el refrigerador durante la noche por lo que cristalizó un sólido blanco. El sólido se filtró y se lavó con hexanos para producir un sólido cristalino blanco. Rendimiento: 4.2 g, 24 %. Este compuesto se usó en el paso subsiguiente sin purificación adicional.
Síntesis 30 4-ter-butoxi-2- ( 2-metoxi-fenil ) -quinolina Un matraz de fondo redondo de 500 mL se cargó con [1- (2-metoxi-fenil) -eth- (E) -ilideno] - ( 2-trifluorometil-fenil ) -amina (4.99 g, 17 mmol), tetrahidrofurano (250 mL) y ter-butóxido de potasio (9.53 g, 85 mmol). La solución se sometió a reflujo durante 3 horas bajo nitrógeno y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL) . Se adicionó agua (100 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 100 mL) . Las fracciones orgánicas se combinaron y lavaron con ácido clorhídrico 2M (200 mL) , las capas se separaron, las capas orgánicas se neutralizaron con bicarbonato de sodio sólido. Las capas orgánicas se separaron y se lavaron con acetato de etilo (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mL) , se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron para dar un aceite café claro. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna instantánea usando acetato de etilo:hexano 1:4 con trietilamina al 2 % como eluyente. Rendimiento: 2.6 g, 40 % de un aceite amarillo. MN:H (CDC13) d: 8.20 (1H, dd) , 8.08 (1H, d) , 7.91 (1H, dd) , 7.69-7.63 (1H, m) , 7.50-7.39 (2H, m) , 7.14 (1H, t), 7.03 (1H, d) , 3.87 (3H, s), 1.66 (9H, s), 1.43 (9H, s) . El compuesto se usó sin purificación adicional en el paso subsiguiente.
Síntesis 31 Sal de ácido 2- (2-metoxi-fenil) -quinolin-4-ol-tolueno-4-sulfónico Un matraz de fondo redondo se cargó con 4-ter- butoxi-2-2 (2-metoxi-fenil ) -quinolina (2.49 g, 8.1 ramol) y ácido para-toluenosulfónico (2.31 g, 12.15 mmol). Se adicionó tetrahidrofurano (50 mL) y la mezcla se sometió a reflujo durante 4 horas y se dejó enfriar durante la noche. Después del enfriamiento adicionalmente en el refrigerador el sólido se filtró y se lavó con ciclohexano. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 5.2 min, M+H=252. El producto se usó en reacciones subsiguientes sin purificación adicional.
Un matraz de fondo redondo se cargó con sal de ácido 2- (2-metoxi-fenil) -quinolin-4-ol tolueno-4-sulfónico (1.49 g, 3.5 mmol) . Se adicionó oxicloruro de fósforo (10 mL) y la mezcla se calentó a 100°C durante 2 horas y se dejó enfriar a temperatura ambiente. El oxicloruro de fósforo se evaporó bajo presión reducida y el residuo se adicionó a una solución saturada de bicarbonato de sodio (75 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y evaporaron a un sólido blanco. El material se purificó por cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo : ciclohexano 1:9) para producir el producto como un sólido blanco. Rendimiento: 0.40 g, 73 % de material puro se obtuvo y se usó en la reacción subsiguiente.
Síntesis 33 2- ( 4-cloro-quinolin-2-il ) -fenol) Un matraz de fondo redondo se cargó con 4-cloro-2-( 2-metoxi-fenil ) -quinolina (0.26 g, 0.96 mraol) . El matraz se enjuagó con nitrógeno y se adicionó diclorometano (2.5 mL) . La solución resultante se enfrió a -78°C y se trató gota a gota durante 10 minutos con tribromuro de boro (1M en diclorometano, 2.9 mL, 3 mmol). La solución se dejó agitar durante 1 hora a esta temperatura y luego el baño de enfriamiento se removió. La solución se dejó agitar bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se vertió lentamente en un vaso de laboratorio que contiene hielo. La mezcla se neutralizó con carbonato ácido de sodio sólido. La suspensión resultante se vertió en un embudo de separación y se extrajo con diclorometano (3 x 50 mL) . Los orgánicos se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, y evaporaron para dar un sólido amarillo. Rendimiento: 0.15 g, 62 %. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 7.16 min, M+H=256. RMN:H (CDC13) d: 14.77 (1H, s), 8.22 (1H, dd) , 8.11 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.88 (1H, dd) , 7.82-7.77 (1H, m) , 7.66-7.61 (1H, m) , 7.41-7.35 (1H, m) , 7.08 (1H, dd) , 7.00-6.94 (1H, m) .
Síntesis 34 Ester ter-butílico del ácido { 2- [2- (2-hidroxi-fenil) -quinolin-4 -ilamino] -etil } -carbámico Se adicionaron 2- ( 4-cloro-quinolin-2-il ) -fenol (0.10 g, 0.38 mmol), ( 2-amino-etil ) -carbámico (0.31 g, 1.94 mmol) y N, N-dimetilacetamida (1 mL) a un tubo de microondas y la reacción se calentó a 180°C durante 15 minutos. El producto crudo se purificó por HPLC preparatoria. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 4.84 min, M+H=380.
Síntesis 35 2- [4- (2-amino-etilamino) -quinolin-2-il ] -fenol (YY-002) Se disolvió el éster ter-butílico del ácido {2- [2-(2-hidroxi-fenil) -quinolin-4-ilamino] -etil } -carbámico (0.04 g, 0.1 mmol) en ácido trifluoroacético (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El ácido tri fluoroacético se removió en un evaporador Genevac. El método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 5.88 min, M+H=280.
Procedimiento H de Síntesis General Se sintetizaron compuestos, iniciando de los 2,4-quinolinadioles , comercialmente disponibles, siguiendo, por ejemplo, el esquema ilustrado a continuación.
Esquema de reacción 9 Síntesis 36 2, 4-dicloroquinolina Se suspendió 2 , 4 -quinolinadiol (3.22 g, 20 mmol) en oxicloruro de fósforo (50 mL) y se calentó a 110°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el oxiclouro de fósforo se removió bajo presión reducida. El aceite residual se adicionó a hielo y luego se extrajo con diclorometano (3 x 100 mL) . Los orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (100 mL) , luego salmuera (200 mL) , se secaron con sulfato de magnesio se filtraron y evaporaron para dar un sólido rojo pálido. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 6.15 min, M+H=198. Rendimiento 2.50 g, 63 %. El producto se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
Síntesis 37 4-cloro-2- ( 4-cloro-quinolin-2-il ) -fenol Se suspendieron 2 , 4-dicloroquinolina (0.29 g, 1.5 mmol), ácido 2-hidroxi-5-cloroborónico (0.24 g, 1.44 mmol), carbonato de sodio (0.31 g, 3 mmol) y paladio-tetrakistrifenilfosfina (0.086 g, 0.075 mmol) en una mezcla anteriormente desgasificada de tolueno (3 mL) y agua (1 mL) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 15 horas y se dejo enfriar a temperatura ambiente. Los contenidos del matraz se disolvieron en acetato de etilo (100 mL) , y agua (100 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con otra porción de acetato de etilo (100 mL) , los orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (100 mL) y salmuera (100 mL) , se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron para dar un sólido rojo pálido. El sólido se trituró con acetato de etilo para dar un sólido amarillo. Rendimiento: 100 mg, 22 %. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 7.91 min, M+H=290.
Síntesis 38 2- [4- (R) -2-amino-propilamino) -quinolin-2-il ] -4-cloro-fenol (YY-001) Se disolvió 4-cloro-2- ( 4-cloro-quinolin-2-il ) -fenol (0.06 g, 0.2 mmol) en dimetilsulfóxido (1 mL) . Se agitaron diclorhidrato de R- ( + ) -propilendiamina (0.15 g, 1 mmol) y trietilamina (0.7 mL, 5 mmol) en DMSO (2 mL) durante 5 minutos y luego se adicionó 4-cloro-2- ( -cloro-quinolin-2-il ) -fenol en dimetilsulfóxido (1 mL) . La suspensión se calentó en un reactor de microondas a 200°C durante 5 minutos. El acetato de etilo se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparatoria. El compuesto se obtuvo como un aceite café que se disolvió en metanol y se agitó en carbón activado durante 2 horas. La solución se filtró a través de celita y se evaporó a un sólido café. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 0.38 min, M+l=328. El siguiente compuesto se sintetizó por el mismo procedimiento general.
Tabla S-9 Procedimiento I de Síntesis General Se prepararon compuestos adicionales siguientes métodos. Las aminas primarias se sintetizaron por el procedimiento mostrado a continuación. También fue posible sintetizar aminas secundarias por los dos pasos finales adicionales mostrados a continuación.
Esquema de reacción 10 (*) donde Rl = Me, Et, iso-Bu Síntesis 39 Ester ter-butílico del ácido ( (R) -l-hidroximetil-propil ) -carbámico Se disolvió dicarbonato de di-ter-butilo (144 mmol, 31.42 g) en diclorometano (200 mL) y trietilamina (144 mmol, 20.13 mi) y se enfrió a 0°C. La solución se trató con (R)-(-)- 2-amino-l-butanol (120 mmol, 10.70 g) gota a gota durante 5 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se dejó agitar bajo nitrógeno durante 15 horas. La mezcla de reacción se trató con agua (200 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con 3 x 200 mL de diclorometano, se combinó, se lavó con salmuera 400 mL, se secó con MgS04, se filtró y evaporó a un aceite incoloro. Esto se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con acetato de etilo : ciclohexano 1:4 para producir el compuesto del título como un aceite incoloro.
Rendimiento 17.2 g, 76 %. Método 2 de LCMS analítico, tiempo de retención 5.30 min, M+H=190. RMNXH (CDC13) d: 4.62 (s, br, 1H), 3.69-3.65 (m, 1H) , 3.58-3.54 (m, 2H) , 2.49 (s, br, 1H) , 1.69-1.39 (m, 11H) , 0.95 (t, 3H) .
Síntesis 40 Ester ( R) -2-ter-butoxicarbonilamino-butílico del ácido metanosulfónico Se disolvió éster ter-butílico del ácido ( (R) -1-hidroximetil-propil ) -carbámico (135 mmol, 25.55 g) en diclorometano (750 mL) y se trató en trietilamina (148.5 mmol, 20.83 mL) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con cloruro de metanosulfonilo (270 mmol, 21.03 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 1 hora y luego adicionalmente 2 horas a temperatura ambiente. La solución se trató con agua (500 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 250 mL) , luego se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera (500 mL) , se secaron con MgS04, se filtraron y evaporaron para dar un sólido blanco gomoso. La trituración con ciclohexano dio el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento 26.9 g, 75 %. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 4.72 min, M+H=285.
Síntesis 41 Éster ter-butílico del ácido ( (R) -1-azidometil-propil ) -carbámico Se disolvió el éster ( R) -2-ter-butoxicarbonilamino-butilico del ácido metanosulfónico (100 mmol, 26.74 g) en dimetilformamida (200 mL) y se trató con azida sódica (500 mmol, 32.50 g) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y luego se vertió en un embudo de separación que contuvo agua (1 L) . La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (6 x 400 mL) , las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera 500 mL, se secaron con MgS04, se filtraron y evaporaron a un aceite amarillo. La purificación por cromatografía en columna instantánea eluyendo con acetato de etilo : ciclohexano 1:1 proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo. Rendimiento 15.0 g, 70 %. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 5.35 min, M+H=215. RMIS^H (CDC13) d: 4.54 (s, br, 1H) , 3.62 (s, br, 1H) , 3.41-3.36 (m, 2H) , 1.59-1.44 (m, 11H) , 0.94 (t, 3H) .
Síntesis 42 Ester ter-butílico del ácido ( ( R) -1-aminometil-propil ) -carbámico Se suspendió hidruro de aluminio y litio (179 mmol, 6.8 g) en tetrahidrofurano (300 mL) y se enfrió a 0°C y se trató con éster ter-butilico del ácido ( (R) -1-azidometil-propil ) -carbámico (70 mmol, 15 g) en THF 20 mL gota a gota durante 20 minutos. La solución resultante se dejó agitar a 0°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -40°C y se trató gota a gota con 6.8 mL de hidróxido de sodio 2M seguido por 6.90 mL de agua; la suspensión espesa se dejó agitar a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celita y se evaporó para dar un aceite amarillo pálido. Rendimiento 13.05 g, 99 %. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 0.60 min, M+H=189. RMN^ (CDC13) d: 4.54 (s, br, 1H) , 3.44 (s, br, 1H) , 2.75 (dd, 1H) , 2.61 (dd, 1H) , 1.52-1.31 (m, 13H) , 0.92 (t, 3H) .
Síntesis 43 Éster ter-butílico del ácido ( (R) -1-formilaminometil-propil ) -carbámico Se disolvió el éster ter-butilico del ácido ((R)-l-aminometil-propil ) -carbámico (5.0 mmol, 0.94 g) en formiato de etilo (25 mL) y se calentó a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar. Método 1 de LCMS analítico, tiempo de retención 3.50 min, =217. El solvente se removió bajo presión reducida para producir el compuesto del título como una goma incolora. Rendimiento 1.08 g.
Síntesis 44 Éster ter-butílico del ácido ( (R) -1-metilaminometil-propil ) -carbámico Se suspendió hidruro de aluminio litio (15 mmol, 0.56 g) en tetrahidrofurano (15 mL) y se enfrió bajo nitrógeno a 0°C. La suspensión se trató con éster ter-butílico del ácido ( (R) -1-formilaminometil-propil ) -carbámico (5.0 mmol, 1.08 g) en tetrahidrofurano (10 mL) gota a gota durante 5 minutos. La suspensión resultante se dejó agitar durante 1 hora a 0°C y luego 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -20°C y se trató gota a gota con hidróxido de sodio 2M (0.56 mL) y luego agua (0.56 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 días y luego se filtró a través de un tapón de celita, lavando con éter dietilico (200 mL) . El solvente se evaporó bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo como un aceite amarillo pálido. Rendimiento 1.0 g, 99 %. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 0.60 min, M+H=203.
Procedimiento J de Síntesis General Se prepararon compuestos adicionales por los siguientes métodos. Las aminas mostradas a continuación se sintetizaron usando el procedimiento ilustrado más adelante y se usaron sin purificación.
Esquema de reacción 11 Esquema de reacción 12 L¡AIH4, THF H2N' R Síntesis 45 Clorhidrato de éster metílico del ácido (R) -2-amino-3-ciclohexil-propiónico Se suspendió el ácido ciclohexil-D-alanina-D-2-amino-3-ciclohexil-propiónico (5.85 mmol, 1 g) en metanol (20 mL) y se enfrió a 0°C. La mezcla de reacción se trató gota a gota con cloruro de tionilo (121.0 mmol, 0.9 mL) y se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 15 horas. El solvente se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. Rendimiento 1 g. Método 2 de LCMS analítico, tiempo de retención 1.03 min, M+H=186.3.
Síntesis 46 ( R) -2-amino-3-ciclohexil-propionamida Se disolvió el clorhidrato de éster metílico del ácido ( R) -2-amino-3-ciclohexil-propiónico (5.85 mmol, 1.00 g) en metanol (10 mL) en un frasco sellable y se enfrió a 0°C. Se burbujeó gas de nitrógeno a través de la solución durante 30 minutos antes de que se sellara el frasco. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco. Método 2 de LCMS analítico, tiempo de retención 0.78 min, M+H=171.3.
Síntesis 47 (R) -3-ciclohexil-propano-l , 2-diamina Se suspendió hidruro de aluminio litio (14.6 mmol, 0.55 g) en tetrahidrofurano (40 mL) y se enfrió a 0°C. Se adicionó en porciones ( R) -2-amino-3-ciclohexil-propionamida a la mezcla de reacción. Después de que se terminó la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y luego se enfrió a 0°C. La reacción se extinguió con NaOH 2M (0.5 mL) y agua (2 x 0.5 mL) . La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celita, lavando con acetato de etilo, diclorometano, y metanol para producir el compuesto del titulo como una goma incolora. Rendimiento 0.91 g. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 1.34 min, M+H=157.3.
Procedimiento K de Síntesis General Se prepararon compuestos adicionales de acuerdo a los siguientes métodos, usando benzonitrilos o benzaldehídos comercialmente disponibles. Las aminas se sintetizaron usando los métodos descritos en la presente.
Esquema de reacción 13 POCI3 Et-N, DMA TFA Síntesis 48 5-bromo-2-metoxi-benzonitrilo Se disolvió 5-bromo-2-metoxibenzaldehido (20.00 mmol, 4.30 g) en ácido fórmico (20 mL) y se trató con clorhidrato de hidroxilamina (21.00 mmol, 1.45 g) y acetato de sodio (26.00 mmol, 2.13 g) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se tomó en acetato de etilo (250 mL) . Los orgánicos se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 200 mL) y luego se secaron con MgS04. Los orgánicos se filtraron y evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento = 4.10 g, 97 %. Método 2 de LCMS analítico, tiempo de retención 6.07 min, M+H=214. RM^H (CDC13) d: 7.66-7.61 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 3.92 (s, 3H) .
Síntesis 49 5-b omo-2-metoxi-benzamidina Una solución 1M de bis-hexametilsilizida de litio (220 mmol, 220 mL) en tetrahidrofurano se transfirió en un matraz de fondo redondo de tres cuellos. La solución se enfrió a 0°C y se trató gota a gota con 5-bromo-2-metoxi-benzonitrilo (100 mmol, 21.21 g) en tetrahidrofurano durante 20 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 30 minutos, luego se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se trató con ácido clorhídrico 2M (350 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 15 horas a temperatura ambiente y se vertió en un embudo de separación. Las capas se separaron y los orgánicos se lavaron con ácido clorhídrico 2M (100 mL) . La capa acuosa se trató con solución de NaOH 2M (400 mL) . La capa acuosa se extrajo con 3 x 200 mL de cloroformo. Los orgánicos se secaron con MgS04, se filtraron y evaporaron para dar un sólido amarillo oscuro. Esto se trituró con éter dietilico para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amarillo. Rendimiento 9.8 g, 43 %. Método 2 de LCMS analítico, tiempo de retención 0.40 min, M+H=229. RMN1H (CDC13) d: 7.71 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H) , 6.83 (d, 1H) , 5.48 (br, s, 3H) , 3.86 (s, 3H) .
Síntesis 50 2- ( 5-bromo-2-metoxi-fenil ) -pirimidin-4-ol Se disolvió 5-bromo-2-metoxi-benzonitrilo (25.00 mmol, 5.73 g) en etanol (35 mL) y se trató con propiolato de etilo (28.75 mmol, 2.93 g) . La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 30 minutos y luego se trató con una solución de hidróxido de potasio (28.75 mmol, 1.63 g) en etanol (35 mL) . La mezcla de reacción entonces se calentó a reflujo durante 3 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se tomó en agua 300 mL. La mezcla se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico concentrado y el sólido resultante se filtró completamente y se lavó con agua. El sólido se transfirió a un matraz de fondo redondo, se suspendió en tolueno y se evaporó a sequedad dos veces para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. Rendimiento= 4.4 g, 63 %. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 4.28 min, M+H=281. RMN1H ( CDCI3 ) d: 11.0 (br, s, 1H), 8.57 (d, 1H) , 8.04 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H) , 6.95 (d, 1H) , 6.37 (d, 1H) , 4.04 (s, 3H) .
Síntesis 51 2- ( 5-bromo-2-metoxi-fenil ) -4 -cloro-pirimidina Se disolvieron 2- ( 5-bromo-2-metoxi-fenil ) -pirimidin-4-ol (15.65 mmol, 4.40 g) y N, -dimetilanilina (21.90 mmol, 2.76 mL) en tolueno (120 mL) y se calentaron a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción entonces se trató con oxicloruro de fósforo (18.70 mmol, 2.14 mL) y se calentó a 110°C durante 4 horas y luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se adicionó a agua con hielo (250 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 mL) . Los orgánicos se lavaron con salmuera (200 mL) , se secaron con MgS04, se filtraron y evaporaron para dar un sólido café. Esto se trituró con di-iso-propiléter para producir el compuesto del titulo como un sólido café claro. Rendimiento 3.8 g, 81 %. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 5.49 min, MI=299. RMN1H (CDC13) d: 8.72 (d, 1H) , 7.87 (d, 1H) , 7.53 (dd, 1H) , 7.30 (d, 1H) , 6.91 (d, 1H) , 3.86 (s, 3H) .
Síntesis 52 Ester ter-butílico del ácido ( ( R) -1- { [ 2- ( 5-bromo-2-hidroxi-fenil ) -pirimidin-4 -ilamino ] -metil } -propil ) -carbámico Se disolvió 4-bromo-2- ( 4 -cloro-pirimidin-2-il ) -fenol (12.50 mmol, 3.57 g) en N, N-dimetilacetamida (10 mL) y se trató con éster ter-butílico del ácido ( ( R) -1-aminometil-propil ) -carbámico (15.00 mmol, 2.82 g) y trietilamina (15.00 mmol, 2.10 g) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación que contuvo agua 700 mL. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 250 mL) , se lavó con salmuera, se secó con MgS04, se filtró, y evaporó bajo presión reducida para dar el compuesto del titulo como un sólido naranja. Rendimiento 5.04 g, 92 %. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 6.15 min, MI=437. RMN1!! (CDC13) d: 8.45 (s, 1H) , 8.17 (br, s, 1H) , 7.39 (dd, 1H) , 7.26 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.27 (br, s, 1H) , 5.95 (br, s, 1H) , 4.59 (br, s, 1H) , 3.75 (br, s, 1H) , 3.55 (br, s, 1H) , 1.73-1.45 (m, 2H) , 1.45 (s, 9H) , 1.04 (t, 3H) .
Síntesis 53 2- [4- ( (R) -2-amino-butilamino) -pirimidin-2-il ] -4 -bromo-fenol (XX-220) Se disolvió el éster ter-butílico del ácido ((R)-l-{ [2- ( 5-bromo-2-hidroxi-fenil ) -pirimidin-4 -ilamino] -metil } -propil ) -carbámico (0.2 mmol, 0.09 g) en ácido trifluoroacético (0.5 mL) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se adicionó a una solución acuosa de carbonato de sodio (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL) . Los orgánicos se evaporaron para dar un sólido amarillo que se disolvió dimetilsulfóxido y se purificó por HPLC preparatoria para dar el compuesto del titulo. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 2.88 min, MI=337. RMN1H (d-6 DMSO) d: 8.49 (br, s, 1H) , 8.39 (d, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 7.47 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H) , 6.54 (d, 1H) , 3.72-3.67 (m, 1H) , 3.40-3.37 (m, 1H) , 3.15-3.11 (m, 1H) , 1.58-1.53 (m, 2H) , 1.00 (t, 3H) .
Síntesis 54 3- [4- ( (R) -2-amino-butilamino) -pirimidin-2-il ] -4 ' -flúoro-bifenil-4-ol (XX-299) Se pesaron ácido 4-fluorobenzenoborónico (0.120 mmol, 0.016 g) , fosfato de potasio (0.240 mmol, 0.051 g) y paladio-tetrakistrifenilfosfina (0.024 mmol, 0.027 g) en un tubo reactor de microondas y se trató con una solución de éster ter-butílico del ácido ( (R) -1- { [2- (5-bromo-2-hidroxi-fenil) -pirimidin-4-ilamino] -metil } -propil ) -carbámico (0.120 mmol, 0.05 g) en N, N-dimetilacetamida (0.7 mL) y agua (0.3 mL) . El tubo se remató y la mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 10 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de una columna pre-empacada corta de sílice eluyendo con acetato de etilo. Los orgánicos se evaporaron y se trataron con ácido trifluoroacético (0.05 mL) y se dejaron agitar a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se extinguió en una solución de carbonato de sodio (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 mL) . Los orgánicos se secaron con MgS04, se filtraron, y evaporaron. El residuo se disolvió en dimetilsulfóxido y se purificó por HPLC preparatoria para producir el compuesto del título como un sólido amarillo. Método 2 de LCMS analítico, tiempo de retención 3.48 min, M+H=353. RM 1H (d-6 DMSO) d: 8.55 (dd, 1H) , 8.33 (s, 1H) , 8.16 (d, 1H) , 7.68-7.62 (m, 2H) , 7.27 (m, 1H) , 6.98 (t, 1H) , 6.54 (d, 1H) , 3.77 (m, 1H) , 3.37-3.16 (m, 2H) , 1.58-1.52 (m, 1H) , 0.99 (t, 3H) . Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
Tabla S-10 ID No. LCMS analítica Tiempo de M+H Método retención (min) XX-220 2.88 337 2 XX-308 3.15 335 2 XX-294 3.71 369.5 2 XX-228 0.36 336 2 ID No. LCMS analítica Tiempo de M+H Método retención (min) XX-292 3.45 349 2 XX-297 3.46 349 2 XX-299 3.48 353 2 XX-290 3.35 353 2 XX-295 3.36 353 2 XX-305 3.76 403 2 XX-298 3.68 403 2 XX-291 3.16 365 2 XX-227 0.39 336 2 XX-296 3.28 365 2 XX-301 0.5 378 2 XX-300 0.53 378 2 XX-225 3.6 385 2 XX-302 3.17 360 2 XX-293 3.61 419 2 XX-346 3.03 428 2 XX-223 3.41 385 2 XX-210 0.44 325 2 XX-304 3.08 420 2 XX-229 0.44 337 2 XX-214 0.36 366 2 XX-217 2.95 366 2 XX-215 0.37 350 2 ID No. LCMS analítica Tiempo de M+H Método retención (min) XX-218 0.4 350 2 XX-219 3.24 380 2 XX-307 2.71 351 2 XX-306 3.12 351 2 XX-211 2.82 363 2 XX-289 3.42 369 2 XX-303 0.45 349 2 XX-288 3.74 459 2 XX-224 0.43 273 2 XX-287 3.83 411 2 XX-221 0.73 301 2 XX-132 2.98 305 2 XX-254 3.19 307 2 XX-276 3.13 307 2 XX-230 3.12 341 2 XX-213 2.80 354 2 XX-216 3.44 355 2 XX-163 3.15 339 2 XX-199 5.03 383 2 XX-263 3.11 319 2 XX-264 4.85 320 2 XX-212 0.58 339 2 XX-128 3.85 307 2 ID No. LCMS analítica Tiempo de M+H Método retención (min) XX-131 2.82 293 2 XX-207 0.36 325 2 XX-209 0.40 339 2 XX-341 3.03 307 2 XX-340 3.19 320 2 XX-164 1.96 305 3 XX-145 2.11 287 3 XX-134 2.21 321 3 XX-143 2.14 301 3 XX-142 3.58 365 3 XX-285 3.43 363 3 XX-144 3.47 363 3 XX-284 2.57 406 3 XX-206 3.14 415 2 XX-208 3.03 381 2 XX-271 2.15 339 2 XX-272 2.44 339 2 XX-273 2.43 353 2 XX-259 3.41 351 3 XX-258 3.50 365 3 XX-226 2.60 325 2 XX-275 0.4 452 2 XX-337 3.29 415 2 ID No. LCMS analítica Tiempo de M+H Método retención (min) XX-274 3.23 415 2 XX-252 1.14 289 2 Se transformó XX-221 en el producto final siguiendo el Procedimiento K, luego el Procedimiento U. Se derivó XX-223 de 5-yodosalicilaldehído comercialmente disponible y se transformó en el 5-yodo-2-metoxi-benzaldehido por métodos de literatura conocidos. Se sintetizaron XX-341 y XX-259 siguiendo el Procedimiento K y luego se convirtieron en los productos finales por el Procedimiento L. Se sintetizaron XX-340 y XX-258 siguiendo el Procedimiento K y luego se convirtieron en los productos finales por el Procedimiento M. Se sintetizaron XX-128 y XX-131 usando el Procedimiento K para obtener 4-cloro-2- ( 4 -cloro-pirimidin-2-il) -fenol, y luego se transformaron en los productos finales usando el Procedimiento V. Se sintetizó XX-263 usando le Procedimiento K para obtener 4-cloro-2- ( 4-cloro-pirimidin-2-il ) -fenol , y luego se transformaron en el producto final usando ( R) -2-amino-2-ciclopropil-acetamida sintetizada por el Procedimiento Q.
Se sintetizó XX-226 usando el Procedimiento K. El material de inicio, 2-metoxi-5-pirazol-l-il-benzonitrilo, se sintetizó usando el Procedimiento W. Se sintetizó XX-252 usando el Procedimiento K y luego se manipuló adicionalmente usando el Procedimiento P.
Procedimiento L de Síntesis General Se prepararon compuestos adicionales por los siguientes métodos.
Esquema de reacción 14 Síntesis 55 N-( (R)-l{ [2- ( 5-cloro-2-hidroxi-fenil ) -pirimidin-4 -ilamino] -metil}propil) -formamida Se disolvió 2- [4- ( (R) -2-amino-butilamino) -pirimidin-2-il ] -4-cloro-fenol (1.02 mmol, 300 mg) en formiato de etilo (50 mL) y se calentó a 60°C durante 8 horas. El solvente se removió bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo como un sólido amarillo pálido. El producto crudo se usó sin purificación adicional. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 4.09 min, MI=421.
Síntesis 56 4-cloro-2- [4- ( (R) -2-metilamino-butilamino) -pirimidin-2-il ] -fenol (XX-341) Se disolvió N- ( ( R) -1- { [ 2- ( 5-cloro-2 -hidroxi-fenil ) -pirimidin-4-ilamino] -metil } -propil ) -formamida (0.51 mmol, 160 mg) en tetrahidrofurano (10 mL) y se enfrió a 0°C bajo nitrógeno, se adicionó hidruro de aluminio litio (2.57 mmol, 100 mg) y se agitó a 0°C durante 1 hora y luego a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C y se extinguió con hidróxido de sodio 2M (0.1 mL) , luego agua (0.1 mL) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celita. El solvente se removió bajo presión reducida para producir un aceite amarillo. El producto crudo se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC dirigida en masa. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 3.03 min, MI=307. RMNXH (d-6 DMSO) d: 8.53 (1H, s), 8.12-8.10 (1H, d) , 7.35-7.31 (1H, m) 6.90-6.87 (1H, d) , 6.56-6.51 (1H, d) , 3.76-3.55 (2H, m) , 3.07 (1H, s), 2.46 (3H, s), 1.66-1.52 (2H, m) , 1.01-0.96 (3H, t) .
Procedimiento M de Síntesis General Se prepararon compuestos adicionales siguientes métodos.
Esquema de reacción 15 Síntesis 57 4-cloro-2- [4- ( (R) -2-dimet ilamino-butilamino) -pirimidin-2-il ] -fenol (XX-340) Se disolvió 2- [4- ( (R) -2-amino-butilamino) -pirimidin-2-il ] -4-cloro-fenol (0.165 mmol, 50 mg) en metanol (1 mL) , y se trató con formaldehido ( 1M en metanol, 0.18 mL) y resina de cianoburohidruro soportado en polímero macroporoso (0.33 mmol, 1.65 mg) seguido por ácido acético (1 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC dirigido en masa para producir el compuesto del título como un sólido amarillo. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 3.19 min, M+H=321. RM 1H (d-6 DMSO) d: 8.27- 8.02 (4H, m) , 7.36-7.33 (1H, m) , 6.92-6.89 (1H, d) , 6.55-6.53 (1H, d) , 3.51-3.47 (1H, m) , 2.74-2.70 (1H, m) , 2.36 (6H, s), 1.60-1.54 (1H, m) , 1.41-1.31 (1H, m) , 0.99-0.95 (3H, t) .
Procedimiento N de Síntesis General Se prepararon compuestos adicionales por los siguientes métodos. El pirimidinol se sintetizó usando el Procedimiento K y luego se elaboró como se muestra.
Esquema de reacción 16 Síntesis 58 5-bromo-2- ( 5-cloro-2-metoxu-fenil ) -pirimidin-4 -ol Se disolvió 2- ( 5-cloro-2-metoxi-fenil ) -pirimidin-4 - ol (29.79 mmol, 7.05 g) en la cantidad mínima de ácido acético, se enfrió a 0°C y se trató con bromuro (208.53 mmol, 16.7 mL) gota a gota durante 15 minutos. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 48 horas.
La mezcla de reacción se extinguió con una solución saturada de tiosulfato de sodio a 0°C. El precipitado amarillo se recolectó por filtración y el filtrado se extrajo varias veces con diclorometano . Las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida para dar un sólido naranja. Esto se combinó con el precipitado sólido y se volvió azeótropo con tolueno (3 x 100 mL) para dar el compuesto del titulo como un sólido naranja. Rendimiento 8.08 g, 86 %. Método 1 de LCMS analítica, tiempo de retención 5.14 min, M+H=317. R N^ (d-6 DMSO) d: 8.27 (1H, s), 7.64-7.63 (1H, m) , 7.57-7.53 (1H, m) , 7.21-7.18 (2H, d) , 1.36 (3H, m) .
Síntesis 59 5-bromo-4-cloro-2- ( 5-cloro-2-metoxi-fenil ) pirimidina Se disolvió 5-bromo-2- ( 5-cloro-2-metoxi-fenil ) -pirimidin-4-ol (23.99 mmol, 7.57 g) en oxicloruro de fósforo (100 mL) y se calentó a 110°C durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el oxicloruro de fósforo se removió bajo presión reducida. El aceite residual se adicionó a hielo y luego se extrajo con diclorometano (3 x 400 mL) . Los orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (400 mL) , luego salmuera (500 mL) , se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron para dar un sólido rojo pálido. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 5.74 min, M+H=335.
Síntesis 60 2- ( 5-bromo-4-cloro-pirimidin-2-il ) -4 -cloro-fenol Un matraz de fondo redondo se cargó con 5-bromo-4-cloro-2- ( 5-cloro-2-metoxi-fenil ) -pirimidina (17.18 mmol, 5.74 g) . El matraz se enjuagó con nitrógeno y se adicionó diclorometano (100 mL) . La solución resultante se enfrió a -78°C y se trató gota a gota durante 10 minutos con tribromuro de boro (1M en diclorometano, 60 mmol, 60 mL) . La solución se dejó agitar durante 1 hora a esta temperatura y luego el baño de enfriamiento se removió. La solución se dejó agitar bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se vertió lentamente en un vaso de laboratorio que contiene hielo. La suspensión resultante se vertió en un embudo de separación y se extrajo con diclorometano (3 x 500 mL) . Los orgánicos se lavaron con salmuera (500 mL) , se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y evaporaron para dar el compuesto del titulo como un sólido café. Rendimiento 5.30 g, 98 %. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 7.09 min, no ionización.
Síntesis 61 Ester ter-butílico del ácido ( (R) -1- { [ 5-bromo-2- ( 5-cloro-2-hidroxi-fenil ) -pirimidin-4 -ilamino ] -metil } -propil ) -carbámico Un matraz de fondo redondo se cargó con 2-(5-bromo-4-cloro-pirimidin-2-il ) -4-cloro-fenol (9.38 mmol, 3.0 g) , éster ter-butílico del ácido (R) -1-aminometil-propil ) -carbámico, trietilamina y N , N-dimetilacetamida , y la mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se adicionó agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 mL) . Los orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para dar el compuesto del título. Rendimiento 4.20 g, 94 %. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 7.38 min, M + H = 473. RMN 1R (d-6 DMSO) d: 8.48 (1H, s), 7.66-7.63 (1H, m) , 7.42-7.38 (1H, m) 6.96-6.91 (1H, d) , 3.75-3.71 (1H, m) , 3.60-3.37 (2H, m) , 3.44-3.37 (1H, m) , 1.35 (9H, s), 1.15 (2H, t), 0.92-0.88 (3H, m) .
Síntesis 62 2- [4- ( (R) -2-Amino-butilamino) -5-fenil-pirimidin-2-il ] -4-cloro-fenol (XX-173) Se peso ácido -metoxibencenoborónico (0.095 mmol, 14.44 mg) en un frasco de microondas, se adicionaron éster ter-butílico del ácido ( ( R ) - 1 - { [ 5 -Bromo-2- (5-cloro-2-hidroxi-fenil) -pirimidin-4-i lamino ) -me t i 1 } -pr opi 1 ) - carbámico (0.095 mmol, 40 mg ) disuelto en N, N-dimet ilacetamida (0.7 mL) y fosfato de potasio (0.19 mmol, 20 mg ) disuelto en agua (0.3 mL ) . Se adicionó pa 1 adi o - 1 e t r a ki s t r i f en i 1 f o s f ona (0.004 mmol, 4.6 mg) y el tubo se sello y calentó en horno de microondas a 150°C durante 10 minutos. Se adicionó agua (2 mL) al tubo y lo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 2 mL) . Los orgánicos se combinaron, se filtraron a través de un tapón de sílice, y se concentraron bajo presión reducida para producir un aceite amarillo. Se adicionó ácido t r i f 1 uo roacé t i co (1 mL) al aceite amarillo y la mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente. Durante la noche. El ácido t r i c 1 uo r oa c é t i co se removió bajo presión reducida y se adicionó una solución saturada de carbonato de sodio. Lo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 mL) , los orgánicos se combinaron, y se concentraron bajo presión reducida. EL producto crudo se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC dirigida en masa para dar el compuesto del título. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 3.85 min, MI = 399. RMN XH (d-6 DMSO) d: 8.31-8.30 (2H, m) , 8.10 (1H, s), 7.49-7.46 (2H, m) , 7.41-7.37 (1H, m) , 7.32-7.18 (1H, bs) , 7.10-7.07 (2H, d) , 6.97- 6.94 (1H, d) , 6.82 (3H, s), 3.75-3.69 (1H, m) , 3.40-3.15 (2H, m) , 1.57-1.50 (2H, m) , 1.04-0.99 (3H, t) . Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
Tabla S-ll Procedimiento O de Síntesis General Se prepararon compuestos adicionales siguientes métodos. Las amidinas se sintetizaron como se describe anteriormente en el Procedimiento K y luego se transformaron como sigue a partir de los aceto-acetatos comercialmente disponibles. Los pirimidinoles entonces se transformaron en los productos finales como se describen en el Procedimiento K.
Esquema de reacción 17 Síntesis 63 2- ( 5-Cloro-2-metoxi-fenil-pirimidin-4-ol Se disolvió 5-cloro-2-metoxi-benzamidina (5.50 mmol, 1.02 g) en etanol (5 mL) y se trató con benzoilacetato de etilo (5.80 mmol, 1 mL) y etóxido de sodio (6.60 mmol, 0.45 g) . La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se evaporó, se ajustó a pH 5 por la adición de ácido clorhídrico 2 M y se diluyó con agua (100 mL) . Lo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL) . Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron con MgS04, se filtraron y evaporaron para dar un sólido café gomoso que se trituró con di-iso-propiléter para proporcionar el compuesto del título como un sólido café pálido. El método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 5.77 min. M + H = 313. RMN XH d-6 (d-6 DMSO) d 8.62 (d, 1H) , 8.07-8.04 (m, 2H) , 7.51-7.41 (m, 4H) , 7.02 (d, 1H) , 6.80 (s, 1H) , .06 (s, 3H) . Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
Tabla S-12 ID NO. LCMS analítica Tiempo de retención (min¡ M+H Método XX-197 3.70 335 XX-196 3.50 321 XX-338 3.25 304 XX-204 4.04 369 XX-182 3.39 335 XX-186 3.55 349 XX-195 3.67 333 XX-179 3.90 397 ID NO. LCMS analítica Tiempo de retención (min) M+H Método XX-139 3.02 363 3 XX-140 3.26 411 3 XX-183 3.74 325 2 XX-265 3.65 339 2 XX-141 4.11 397 3 XX-200 2.25 339 2 XX-201 2.55 353 2 XX-203 1.57 350 2 XX-268 2.67 368 2 XX-269 2.70 353 2 XX-270 2.29 364 2 Procedimiento P de Síntesis General Se prepararon compuestos adicionales por los siguientes métodos. Los materiales de inicio de quinazolina se sintetizaron siguiendo el Procedimiento D y los materiales de inicio de pirimidina se sintetizaron siguiendo el procedimiento K y luego se elaboraron en los productos finales de la siguiente manera.
Síntesis 64 2- [4 - ( (R) -2-Amino-4 -metí1-pentilamíno) -quinazolin-2-il)-4- raetoxi-fenol (XX-152) Se disolvió el éster ter-butílico del ácido (R)-l- { [ 2 , 5-dihidroxi-fenil ) -quinazolin- -ilamino ] -metil } -3-metil- butil ) -carbámico (0.073 mmol, 30 mg) en acetonitrilo (0.37 mL) . Se adicionó carbonato de potasio (1.09 mmol, 15.1 mg) y la reacción se calentó a reflujo durante 20 minutos. Se adicionó gota a gota sulfato de dimetilo (0.080 mmol, 7.6 µ?,) y la reacción se dejó agitar a reflujo durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó con MgSO,}, se filtró y evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (1 mL) y ácido trifluoroacético (1 mL) y se dejó agitar durante 4 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y el residuo se tomó en agua, se trató con carbonato de potasio, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó con MgS04, se filtró, y evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC dirigida en masa para proporcionar el compuesto del titulo. El método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 3.31 min, M + H = 367. R N 1H (d-ß DMSO) d: 8.35-8.32 (d, 1H) , 7.98 (d, 1H) , 7.82-7.44 (m, 2H) , 7.54 (t, 1H) , 6.02-7.98 (m, 1H) , 6.86 (d, 1H) , 3.74-3.85 (m, 1H) , 3.32 (s, 2H) , 1.90-1.80 (m, 1H) , 1.39-1.32 (t, 2H) , 0.92-0.84 (dd, 6H) .
Procedimiento Q de Síntesis General Se prepararon compuestos adicionales por los siguientes métodos. Se sintetizó (R) -2-amino-2-ciclopropil-acetamida como se muestra a continuación.
Esquema de reacción 19 Síntesis 65 (R) -l-Ciclopropil-N*l*-metil-etano-l, 2-diamina Se adicionaron trietilamina (2.63 mmol, 0.37 mL) y cloroformiato de etilo (2.1 mmol, 0.2 mL) a una solución de ( R) -2-amino-2-ciclopropil-acetamida (1.75 mmol, 0.20 g) en diclorometano (5 mL) a 0°C, y la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se removió bajo presión reducida y el producto crudo se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL) . A 0°C, se adicionó gota a gota hidruro de aluminio y litio (8.76 mmol, 0.33 g) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se hidrolizó con 0.4 mL de NaOH 2 M y 0.8 mL de H20 y se agitó durante la noche. El precipitado blanco se filtró a través de una almohadilla de celita y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.2 g, 100 %) que se usó sin purificación adicional. El método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 0.45 min, M + H = 115, no traza de UV.
Procedimiento R de Síntesis General Se prepararon compuestos adicionales siguientes métodos. La dicloro-pirimidina se obtuvo de fuertes comerciales y se transformó a los productos finales de la siguiente manera.
Esquema de reacción 20 Síntesis 66 -Fluoro-fenil) -amida del ácido 6- ( (R) -2-amino-butilamino) ( 5-cloro-2-hidroxi-fenil ) -pirimidina-4-carboxílico (XX-343) A una solución del ácido 6- ( (R) -2-ter-butoxicarbonilamino-butilamino) -2- ( 5-cloro-2-hidroxi-fenil ) -pirimidina-4 -carboxílico (0.137 mmol, 0.06 g) en dimetilacetamida (2 raL) , 4-fluoroanilina, di-iso-propiletilamina, y HBTU se adicionaron sucesivamente y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se adicionó agua y el compuesto se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. Se adicionó acido trifluoroacetico al residuo y la solución se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución se trató con solución saturada de carbonato ácido de sodio seguido por extracción con acetato de etilo, se secó sobre MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar el compuesto del titulo. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 4.05 min, M + H = 430, RMN 1H (d-6 DMSO) d 0.97 (t, 3H) , 1.49-1.58 (m, 2H) , (protones de cadena lateral están bajo el pico de agua), 6.97 (d, 1H) , 7.16-7.27 (m, 4H) , 7.36 (dd, 1H) , 7.83- 7.96 (m, 2H) . Los siguientes compuestos se sintetizaron usando mismo método general.
Tabla S-13 Procedimiento S de Síntesis General Se prepararon compuestos adicionales por los siguientes métodos. Las quinazolinas se sintetizaron usando el procedimiento D y se elaboraron en los productos finales de la siguiente manera.
Se sintetizó el éster ter-butilico del ácido ( (R) -1-{ [ 2- ( 2 , 5-dihidroxi-fenil ) -quinazolin-4-ilamino ] -metil } -propil ) carbámico usando el Procedimiento D y se elaboró como sigue .
Síntesis 67 2- [4- ( (R) -2-Amino-butilamino) -quinazolin-2-il ] -4- (2-morfolin-4-il-etoxi) -fenol A una solución del éster ter-butilico del ácido ( (R) -1- { [2- (2, 5-dihidroxi-fenil ) -quinazolin-4 -ilamino] -metil } -propil ) -carbámico (0.141 mmol, 0.06 g) en acetonitrilo (2 mL) , se adicionaron sucesivamente carbonato de potasio (2.83 mmol, 0.04 g) y clorhidrato de - ( 2-cloroetil ) morfolina (2.12 mmol, 0.04 g) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche y la mezcla se filtró y concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con ácido trifluoroacético (1 mL) y la solución se agitó durante 1 hora y luego se trató con una solución saturada de NaHC03. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se secó con MgS04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparatoria. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 3.55 min, M + H = 438. RMN XH (d-6 DMSO) d: 1.08 (t, 3H) , 1.66-1.73 (m, 2H) , 2.98-4.07 (m, 16H) , 4.32 (brs, 1H) , 6.90 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H) , 7.59 (t, 1H) , 7.78-7.88 (m, 2H) , 8.00 (d, 1H) , 8.28 (d, 1H) , 8.81 (brs, 1H) .
Procedimiento T de Síntesis General Se prepararon compuestos adicionales por los siguientes métodos. La cloro-quinazolina se sintetizó siguiendo el Procedimiento D y se elaboró en los productos finales en la siguiente manera.
Esquema de reacción 22 El paso de TFA se usó cuando la diamina se protegió con Boc. Se sintetizó 2- ( 4 -cloro-quinazolin-2-il ) -benceno-1,4-diol usando el Procedimiento D y se elaboró como sigue.
Síntesis 68 Ester 3- (4-cloro-quinazolin-2-il) -4-hidroxi-fenílico de ácido acético A una solución de 2- (4-cloro-quinazolin-2-il) -benceno-1 , 4-diol (0.183 mmol, 0.05 g) en diclorometano (5 mL) , se adicionaron sucesivamente anhídrido acético (0.2 mmol, 0.02 mL) y piridina (0.275 mmol, 0.022 mL) . La mezcla se agitó durante la noche, se hidrolizó y se extrajo con diclorometano.
Los orgánicos se secaron sobre MgS04 y usaron sin purificación adicional. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 6.51 min, M + H = 315.
Síntesis 69 Ester 3- [4- ( (R) -2-amino-propilamino ) -quinazolin-2-il ] -4-hidroxi-fenílico de ácido acético (XX-130) (XX-130) A una solución del éster 3- ( 4-cloro-quinazolin-2-il ) -4-hidroxi-fenílico de ácido acético (0.19 mmol, 0.06 g) en dimetilacetamida (2 mL) , se adicionaron diclorhidrato de R-(+) -1, 2-propilendiamina (0.34 mmol, 0.05 g) y trietilamina (0.5 mL) y la mezcla se agitó durante la noche. La solución se hidrolizó y se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre MgS04. El residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar el compuesto del título. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 3.02 min, M + H = 353. RMN XH (d-6 DMSO) d: 1.15 (d, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.54-3.60 (m, 1H) , 3.71-3.86 (m, 2H) , 6.92 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H) , 7.55 (t, 1H) , 7.76-7.85 (m, 2H) , 8.14 1H), 8.37 (d, 1H) , 8.47 (brs, 1H) Esquema de reacción 23 Se sintetizó el éster ter-butilico del ácido ( (R) -1- { [2-(2,5-dihidroxi-fenil) -quina zolin-4-ilamino] -metil } -propil ) -carbámico usando el Procedimiento general D y se elaboró como sigue.
Síntesis 70 Éster 3- [4- ( (R) -2-amino-butilamino ) -quinazolin-2-il ] -4-hidroxi-fenílico del ácido 2-metoxi-benzoico (XX-281) A una solución del éster ter-butilico del ácido ( ( R) -1- { [2-(2,5-dihidroxi-fenil) -quina zolin-4 -ilamino ] -metil } -propil ) -carbámico (0.1 mmol, 0.04 g) en diclorometano (2 mL) , se adicionaron sucesivamente trietilamina (0.015 mmol, 0.03 mL) y cloruro de 2-metoxi-benzoilo (0.12 mmol, 0.02 g) y la solución se agitó durante la noche. La solución, se adicionó ácido trifluoroacético (1 mL) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La solución se trató con una solución saturada de carbonato ácido de sodio seguido por extracción con acetato de etilo, y se secó sobre MgSÜ y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparatoria. El método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 3.72 min, M + H = 459. RMN 1ti (d-6 DMSO) d 0.96 (t, 1H) , 1.57-1.65 (m, 1H) , 3.38-3.40 (m, 1H) , 3.54 (dd, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 4.03 (d, 1H) , 6.99 (d, 1H) , 7.01 (t, 1H) , 7.22-7.27 (m, 2H) , 7.53-7.63 (m, 2H), 7.77-7.83 (m, 2H) , 7.88 (d, 1H) , 8.22 (d, 1H) , 8.36 (d, 1H) , 8.45 (s, 1H) .
Procedimiento U de Síntesis General Se prepararon compuestos adicionales por los siguientes métodos. El éster ter-butílico del ácido ((R)-l-{ [2- ( 2-hidroxi-5-yodo-fenil ) -pirimidin-4 -ilamino] -metil } -propil ) -carbámico se sintetizó usando un Procedimiento K y se elaboró en los productos finales de la siguiente manera.
Esquema de reacción 24 Se sintetizó el éster ter-butílico del ácido ( (R) -1-{ [2- ( 2-hidroxi-5-yodo-fenil) -pirimidin-4 -ilamino] -metil } -propil-carbámico usando el Procedimiento K y se elaboró como sigue .
Síntesis 71 Éster ter-butílico del ácido ( (R) -1- { [ 2- ( 5-etinil-2-hidroxi-fenil ) -pirimidin-4-ilamino] -metil } -propil ) -carbámico Se pesaron éster ter-butílico del ácido ((R)-l-{[2- ( hidroxi-5-yodo-fenil ) -pirimidin-4 -ilamino] -metil } -propil) -carbámico (0.15 mmol, 0.070 g) , yoduro de cobre (0.010 mmol, 0.0019 g) , y paladio-tetrakisfenilfosfina (0.007 mmol, 0.0086 g) en un frasco de microondas y se trataron con (trimetilsilil) -acetileno (0.45 mmol, 0.064 raL) , trietilamina (0.75 mmol, 0.105 mL) y acetonitrilo (0.5 mL) . El producto se tapo y se calentó a 150°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) , se lavó con salmuera (40 mi), se secó con MgS04, se filtró a través de celita, y se evaporó para dar una goma café. El residuo se disolvió en THF (1 mL) y se trató con fluoruro de tetrabutilamonio (1.5 mmol, 1.5 mL, 1 M en THF) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) , se lavó con salmuera (40 mL) , se secó con MgS04, se filtró y evaporó para dar el compuesto del titulo como una goma café. El método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 7.34 min, M + H = 455.
Síntesis 72 1- { 3- [ - ( (R) -2-Amino-butilamino ) -pirimidin-2-il ] -4-hidroxi-fenil }-etanona (XX-221) Se trató el éster ter-butilico del ácido ((R)-l-{[2- ( 6-etinil-2-hidroxi-fenil ) -pirimidin-4 -ilamino ] -metil } - propil ) -carbámico (0.15 mmol, 0.060 g) con ácido trifluoroacético (1 mL) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla de reacción se extinguió con solución de carbonato de sodio 2 M (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL) . Los orgánicos se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron con MgSC , se filtraron, y evaporaron para dar el compuesto del titulo como una goma café. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 0.73 min, M + H = 301.
Procedimiento V de Síntesis General Se prepararon compuestos adicionales por los siguientes métodos.
Esquema de reacción 25 Síntesis 73 (R) -2- [2- ( 5-Cloro-2-hidroxi-fenil ) -pirimidin-4-ilamino] butiramida (XX-128) A una solución de 4 -cloro-2- ( 4 -cloro-pirimidin-2-il) -fenol (0.622 mmol, 0.15 g) en dimetilacetamida (2 mL) , se adicionó (R) -2-amino-butiramida (0.746 mmol, 0.077 g) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución se diluyó con agua (20 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Los orgánicos se evaporaron y el residuo se purificó por LCMS preparatoria para dar el compuesto del titulo. El método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención, 3.85 min, M + H = 307.
Síntesis 74 2- [4- ( (R) -1-Aminometil-propilamino) -pirimidin-2-il ] -4-cloro-fenol (XX-131) A (R) -2- [2- (5-Cloro-2-hidroxi-fenil) -pirimidin-4-ilamino ] -butiramida (0.326 mmol, 0.1 g) , se adicionó gota a gota una solución 1 M de BH3-THF (1.63 mmol, 1.63 mi) y la solución se agitó durante 4 horas y luego se extinguió con metanol. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparatoria para dar el compuesto del titulo. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 2.82 min, M + H = 293.
Procedimiento W de Síntesis General Se sintetizó XX-226 usando el Procedimiento K con la inclusión del procedimiento adicional mostrado más adelante. El yodo benzonitrilo se sintetizó de 5-yodosalicilaldehído comercialmente disponible usando procedimientos de literatura.
Esquema de reacción 26 Síntesis 75 2-Metoxi-5-pirazol-l-il-benzonitrilo Se pesaron en un frasco de microondas 5-yodo-2-metoxi-benzonitrilo (7 mmol, 1.81 g) , pirazolo (10.5 mmol, 0.72 g) , carbonato de cesio (14 mmol, 4.56 g) y yoduro de cobre. La mezcla se trató con (±) -trans-1 , 2-diaminociclohexano (1.40 mmol, 0.16 g) y dimetilacetamida (1 mL) . El frasco se selló y se calentó a 180°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación que contiene agua (500 mL) y luego se extrajo con acetato de etilo (4 x 100 mL) . Los orgánicos se lavaron con salmuera (100 mL) , se secaron con MgS04, se filtraron y evaporaron a un aceite oscuro. Esto se purificó por cromatografía en columna instantánea eluyendo con acetato de etilo : ciclohexano 1:4 para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 4.34 min, M + H = 200. RMN XH CDC13 d: 7.90-7.84 (m, 3H) , 7.72 (d, 1H) , 7.06 (d, 1H) , 6.48 (dd, 1H) , 3.98 (s, 3H) .
Procedimiento X de Síntesis General Se prepararon compuestos adicionales por los siguientes métodos.
Esquema de reacción 27 Síntesis 76 Ester 4 -metoxi-fenílico de ácido acético Se disolvió 4-metoxifenol (100 mmol, 12.41 g) en diclorometano (250 mL) , se enfrió a 0°C y se trató con trietilamina (120 mmol, 16.83 mL) y luego en porciones con cloruro de acetilo (110 mmol, 7.85 mL) . La mezcla de reácción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en un embudo de separación que contiene agua (250 mL) y las capas se separaron. Lo acuoso se extrajo con (1 x 100 mL) de diclorometano. Los orgánicos se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mL) , luego salmuera (100 mL) , se secaron con MgS04, se filtraron y evaporaron bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo como un aceite café que solidificó en el reposo. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 4.51 min, M + H = 208.
Síntesis 77 Ester 3-bromo-4-metoxi-fenílico de ácido acético Se disolvió éster 4-fenílico de ácido acético (100 mmol, 16.6 g) en ácido acético (70 mL) y se trató con acetato de sodio (200 mmol, 16.4 g) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo y se trató gota a gota con bromo (120 mL, 6.1 mL) en ácido acético (70 mL) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (500 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 mL) . Los orgánicos se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio (300 mL) y luego con solución saturada de tiosulfato de sodio (200 mL) . Los orgánicos se secaron con MgS04, se filtraron y evaporaron para producir el compuesto del titulo como un aceite naranja que solidificó en el reposo. El método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 4.94 min, M + H = no ionización. RMN XH CDC13 d: 7.33-7.31 (m, 1H) , 7.04-6.99 (m, 1H) , 6.90-6.88 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 2.27 (s, 3H) .
Síntesis 78 Ester 4 -metoxi-3- (4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)-fenílico de ácido acético Se pesaron éster 3-bromo-4-metoxi-fenílico de ácido acético (2 mmol, 0.49 g) , bis (pinacolato ) diboro (3 mmol, 0.76 g) , PdCl2(dppf) (0.20 mmol, 0.14 g) dppf (0.2 mmol, 0.11 g) y acetato de potasio (3 mmol, 0.29 g) en un matraz de fondo redondo y se trataron con dioxano (5 mL) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón corto de sílice eluyendo con acetato de etilo y se evaporó para dar un aceite café oscuro. El residuo se purificó por cromatografía en columna instantánea (acetato de etilo : ciclohexano 1:1, visualizando con inmersión de KMn04) para producir el compuesto del título como un sólido café. Rendimiento 0.42, 72 %. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 5.26 min, M + H = 293.
Síntesis 79 Ester ter-butílico del ácido { ( R) -1- [ ( 2-cloro-5-fluoro-pirimidin- -ilamino ) -metil ] -propil } -carbámico Se disolvió 2 , 4-dicloro-5-fluorpirimidina (3 mmol, 0.50 g) en acetonitrilo (4 mL) y se enfrió a 0°C. La solución entonces se trató con trietilamina (4.2 mmol, 0.58 mL) y éster ter-butílico del ácido (( R) -1-aminometil-propil-carbámico (4.2 mmol, 0.58 g) disuelto en acetonitrilo (1 mL) que se ha enfriado antes de la adición en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó agitar a 0°C durante 3 horas y luego se calentó a temperatura ambiente. El solvente se removió bajo presión reducida y se adicionó agua (100 mL) al residuo. Lo acuoso se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL) y los orgánicos se lavaron con salmuera (100 mL) . Los orgánicos se secaron con MgS04, se filtraron y evaporaron para producir el compuesto del titulo como un aceite claro. Rendimiento 0.96, 100 %, Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 4.98 min, M + H = 319.
Síntesis 80 Ester ter-butílico del ácido ( (R) -1- ( { 5-fluoro-2- ( 5-hidroxi-2-metoxi-fenil) -pirimidin-4-ilamino] -metil } -propil) carbámico Se pesaron éster ter-butílico del ácido {(R)-l- tedero-5-fluoro-pirimidin-4 -ilamino) -metil ] -propil } -carbámico (1.0 mmol, 0.32 g) , éster 4-metoxi-3- ( 4 , , 5, 5-tetrametil-[ 1 , 3 , 2 ] dioxaborolan-2-il ) -fenílico de ácido acético (1.1 mmol, 0.32 g) , fosfato de potasio (0.2 mmol, 0.42 g) y paladio-tetrakistrifenilfosfina (0.2 mmol, 0.23 g) en un frasco de microondas y se trataron con dimetilacetamida (2 mL) y agua (0.5 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 15 minutos en un reactor de microondas, se dejó enfriar y se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL) . Los orgánicos se combinaron, y se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron con MgS04, se filtraron y evaporaron a un aceite café. Esto se purificó por cromatografía en columna instantánea usando acetato de etilo para eluir y produjo el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento 0.36, 88 %. El método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 3.17 min, M + H = 407.
Síntesis 81 Ester 3- [4- ( (R) -2-ter-butoxicarbonilamino-butilamino ) 5-fluoro-pirimidin-2-il ] - -metoxi-fenílico del ácido trifluoro-metanosul fónico Se disolvió éster ter-butílico del ácido ((R)-l-{[5-fluoro-2- ( 5-hidroxi-2-metoxi-fenil ) -pirimidin-4-ilamino] -metil } -propil ) -carbámico (0.2 mmol, 0.08 g) en DCM (2 mL) y se trató con trietilamina (2 mmol, 0.28 mL) y anhídrido trifluorometanosulfónico (0.4 mmol, 0.068 mL) . La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 horas. Se adicionó otro equivalente (0.4 mmol, 0.068 mL) de anhídrido trifluorometanosulfónico y se dejó reposar durante 3 horas a temperatura ambiente. Se adicionó agua (5 mL) y la mezcla de reacción se adicionó a un cartucho de separación de fases y lo acuoso se lavó con (2 x 5 mL) de DCM. El solvente se evaporó para producir el compuesto del título como un aceite café. Rendimiento 0.11 g, 100 %. Método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 4.83 min, M + H = 539.
Síntesis 82 Ester ter-butílico del ácido [ (R) -1- ( { 5-fluoro-2- [2-metoxi-5- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -fenil] -pirimidin-4-ilamino) -metil) -propil] carbámico butoxicarbonilamino-butilamino ) -5-fluoro-pirimidin-2-il ] metoxi-fenílico del ácido trifluoro-metanosulfónico mmol, 0.011 g) , metil-4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -lH-pirazol (0.20 mmol, 0.041 g) , fosfato de potasio (0.40 mmol, 0.084 g) y paladio-tetrakis trifenilfosfina (0.40 mmol, 0.046 g) en un frasco de microondas y se trataron con dimetilacetamida (1 mL) . La mezcla de reacción se trató en un reactor de microondas a 150°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con (2 x 30 mL) , de acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con salmuera (30 mL) , se secaron con MgS04, se filtraron y evaporaron para dar un aceite café. El aceite se purificó por cromatografía en columna instantánea (eluyendo con acetato de etilo: ciclohexano 1:1, luego acetato de etilo al 100 %) para proporcionar el compuesto del título como una gota amarilla. Rendimiento 28 mg, 33 %. El método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 3.37 min, M + H = 471.
Síntesis 83 2- [4- ( (R) -2-Amino-butilamino) -5-fluoro-pirimidin-2-il ] -4- (1-metil-lH-pirazol-4-il ) -fenol Se disolvió el éster ter-butílico del ácido [(R)-l- -fluoro-2- [2-metoxi-5- ( l-metil-lH-pirazol-4-il ) -fenil] pirimidin-4-ilamino } -metil ) -propil ] -carbámico (0.060 mmol, 0.03 g) en DCM (2 mL) y se enfrió a -78°C. La solución se trató con tribromuro de boro (0.6 mmol, 0.6 mL, 1 M en DMC) gota a gota y se dejó agitar a -78°C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en una solución de solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL) . Los orgánicos se secaron con MgS04, se filtraron y evaporaron para dar un aceite café que se purificó por HPLC dirigida en masa. La evaporación de las fracciones proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amarillo. El método 2 de LCMS analítica, tiempo de retención 3.00 min, M + H = 357. Los siguientes compuestos se sintetizaron usando el mismo método general.
Tabla S-14 Métodos Biológicos Expresión y Purificación de Proteína de PKD1 La secuencia de ADN que corresponde a PKD1 murina (ver Figura 1) se insertó en pFastBAc Htb (Invitrogen, EUA) en los sitios BamHl y EcoRl usando técnicas normales de biología molecular . La PKD1 descrita anteriormente se expresó como una construcción de proteína marcada con hexahistidina usando un sistema de expresión baculoviral comercialmente disponible que incluye producción de proteína en cultivo de células de insecto (Sistema de Expresión de Baculovirus Bac-toBacMR HT, Invitrogen) . Típicamente, la proteína se expresó al inocular un L de células sf9 con un baculovirus genéticamente modificado que contiene el gen para el dominio de cinasa PKD1. Se obtuvieron células sf9 a partir de ICR Ltd. Se logró la purificación de PKD1 por procedimientos cromatográficos normales. Se logró la captura del sobrenadante celular lisado centrifugado crudo usando cromatografía de afinidad metálica (GE Healthcare Life Sciences, columna de cromatografía Quelante HiTrap) y las fracciones que muestran PKD1 (como se valora por electroforesis en gel y transferencia Western) se purificaron adicionalmente por un paso único de purificación. Esto se realizó usando un sistema de cromatografía de intercambio aniónico mono Q (GE Healthcare Life Sciences, columna HiTrap HP Q) . La PKD1 purificada (la secuencia de aminoácidos se muestra en la Figura 2) se probó para actividad en un ensayo de cinasa comercialmente disponible (kit de ensayo de cinasa IMAP de Molecular de Devices; ver, por ejemplo Singh et al., 2005). Este protocolo describe el método para seleccionar compuestos como inhibidores de actividad de Proteina-Cinasa D en un ensayo de IMAP de polarización de fluorescencia en formato de microplaca de 384 concavidades realizado usando el Biomek FX .
Ensayo de Actividad Enzimática de PKD1 (Dominio de Cinasa Murina ) Reactivos Amortiguador de Reacción de Ensayo de Cinasa: Esto consistió de HEPES 25 mM filtrado a 0.22 µ? y 2 MgCl2 2mM, pH 7.5. Enzima Cinasa: Dominio de cinasa de PKD1 murina a -100 pg/mL, purificado de baculovirus (como se describe anteriormente) obtenido de alícuotas almacenadas a -70°C. Se preparó PKD1 con una concentración final de 0.1 pg/mL al diluir 1:300 en Amortiguador de Reacción (30 L por 9 mL-5mL por placa con un volumen muerto de 4 mL adicional) y se sometió vórtice antes del uso. Fue necesario verificar esta concentración de manera regular en caso de degradación enzimática. Sustrato: Péptido derivado de glicógeno-sintasa marcado con fluoresceína ( FI ) -KKLNRTLSVA (también conocido como sustrato MAPKAP K2 ) , obtenido de Molecular Devices (Código de producto R7127) . Usado a 300 nM al diluir solución concentrada 20 µ? 1:66 en Amortiguador de Cinasa/Reacción (135 L por 9 mL; 75 L por 5 mL de Amortiguador de Reacción para concavidades en blanco que requieren <1 mL por lugar con un volumen muerto de 4 mL adicional) . ATP: Suministrado por Sigma (código de producto A-7699) . Una solución concentrada de ATP 1 mM en Amortiguador de Reacción se preparó de una solución concentrada 10 mM en NaOH 20 mM y se almacenó como alícuotas a -70°C. Se usó a 40 µ? al diluir solución concentrada 1 mM 1:25 en Amortiguador de Reacción (240 pL por 6 mL-2mL por placa con un volumen muerto de 4 mL adicional) y se sometió a vórtice antes del uso. Reactivos de IMAP: Reactivo de Unión de IMAP (código de producto R7207) y Amortiguador de Unión (código de producto R7208) se obtuvieron de Molecular Devices. Ambos se almacenaron a +4°C. Las cuentas se re-suspendieron suavemente antes de diluir por 1:400 en amortiguador (Amortiguador de Unión se suministra como una solución concentrada 5X y de este modo se diluyó con agua antes del uso) y luego se sometió a vórtice antes de la adición a las concavidades. Se usaron 16 mL de agua con 4 mL de amortiguador de Unión y 50 pL de Reactivo de Unión, por placa (17 mL por placa con un volumen muerto de 3 mL adicional) .
Método Se adicionaron 13 pL de cinasa/sustrato en Amortiguador de Reacción para "probar" y todas las concavidades de "control" de una microplaca de 384 concavidades (volumen de 90 pL) de baja unión, negra, de Corning para dar 0.2 pg/mL y concentración de reacción de 200 nM, respectivamente. Se adicionaron 13 pL de sustrato en Amortiguador de Reacción a concavidades "en blanco" para dar concentración de reacción 200 nM. Se adicionaron 2 pL de compuesto de prueba en DMSO al 10 %/agua para "probar" concavidades para dar concentraciones finales que varían de 100 a 0.001 pM. Se adicionaron 2 pL de DMSO al 10 %/agua a concavidades en "blanco" y de "control". Se adicionó 5 pL de ATP en Amortiguador de Reacción a todas las concavidades para dar una concentración de reacción de 10 pM. La mezcla de reacción entonces se incubó a temperatura ambiente durante 25 minutos. El periodo de incubación se siguió por la adición de reactivo de unión de IMAP de 40 pL en amortiguador de unión a todas las concavidades. La reacción se incubó adicionalmente a temperatura ambiente durante 30 minutos. La polarización de fluorescencia de sustrato en cada concavidad se registró usando un lector de microplaca analizador (Molecular Device) con una lectura individual en Ex485 Em535 (Ajustes de analizador: Altura Z 5 mm, Factor G 0.95, Lecturas/concavidad 1, Integración 100000 ps, Sensibilidad de Ganancia 2). Se calculó el porcentaje de inhibición en base a la actividad de la muestra de prueba menos los valores promedio en las concavidades en blanco con relación a los valores promedio medidos en concavidades de control menos los valores promedio en las concavidades en blanco. Se calcularon valores de lC5o de curvas de "dosis-respuesta" sigmoides de 10 puntos de dosis usando software Xlfit (IDBS Inc, EUA) . Los datos se ajustaron a un modelo logistico de 4 parámetros/respuesta de dosis sigmoidal. donde : A = ajuste mínimo (fijado a 0) ; B = ajuste máximo (fijado a 100) ; C = punto medio de ajuste (pre-ajuste a 1); D = pendiente en porción lineal de curva, declive (pre-ajuste a 0.1). El valor para C representa la IC50 del compuesto de prueba .
Ensayo de Actividad Enzimática de PKDl (Longitud Completa Humana) Amortiguador de Reacción de Ensayo de Cinasa: Este consistió de HEPES 25 mM filtrado a 0.22 uM y MgCl2 2 mM, pH 7.5.
Enzima de Cinasa: PKDl de Longitud Completa Humana a -100 g/mL comprada de Upstate Ltd (Código de producto 14-508) se obtuvo de alícuotas almacenadas a -70°C. Se preparó con una concentración final de 0.3 g/mL al diluir 1:300 en Amortiguador de Reacción (30 µL por por 9 mL-5 mL por placa con un volumen muerto adicional de 4 mL) y se sometió a vórtice antes del uso. Substrato: El péptido ( FI ) -KKLNRTLSVA derivado de glicógeno-sintasa marcado con fluoresceína (también conocido como substrato APKAP K2 ) se obtuvo de moléculas Device (Código de producto R7127) . Se usó a 20 nM al diluir solución concentrada 20 µ? 1:66 en Amortiguador de Cinasa/Reacción (135 iL por 9 mL; 75 pL por 5 mL de Amortiguador de Reacción para concavidades en blanco que requieren >1 mL por lugar con un volumen muerto adicional de mL) . ATP: (Obtenido de Sigma, código de producto A-7699) . Una solución concentrada de ATP 1 mM en Amortiguador de Reacción se preparó de una solución concentrada 10 mM en NaOH 20 mM y se almacenó como alícuotas a -70°C. Se usó a 40 µ? al diluir solución concentrada 1 mM 1:25 en Amortiguador de Reacción (240 yiL por 6 mL-2 mL por placa con un volumen muerto adicional de 4 mL) . Y se sometió a vórtice antes del uso. Reactivos de IMAP: Se obtuvieron el Reactivo de Unión de IMAP (código de producto R7207) y el Amortiguador de Unión (código de producto R7208) de Molecular Devices, y se almacenaron a +4°C. Las cuentas se volvieron a suspender suavemente antes de diluir por 1:400 en amortiguador (se suministró el Amortiguador de Unión como una solución concentrada 5X y de este modo se diluyó con agua antes del uso) y se sometió a vórtice antes la adición a las concavidades. Se usaron 16 mL de agua con 4 mL de amortiguador de unión y 50 pL de Reactivo de Unión, por placa (17 mL por placa con un volumen muerto adicional de 3 mL) .
Método Se adicionaron 13 pL de cinasa/substrato en Amortiguador de Reacción para "probar" y todas las concavidades "de control" de una microplaca de 384 concavidades (volumen de 90 pL) de baja unión, negra, Corning para dar 0.2 pg/mL y concentración de reacción de 200 nM, respectivamente. Se adicionaron 13 pL de substrato en Amortiguador de Reacción a las concavidades "en blanco" para dar concentración de reacción de 200 nM. Se adicionaron 200 pL de compuesto de prueba en DMSO al 10 %/agua a concavidades de "prueba" para dar concentraciones finales que varían de 100 a 0.001 µ?. Se adicionaron 2 pL de DMSO al 10 %/agua a concavidades "en blanco" y "de control". Se adicionaron 5 pL de ATP en Amortiguador de Reacción a todas las concavidades para dar concentración de reacción de 10 µ?. La mezcla de reacción entonces se incubó a temperatura ambiente durante 25 minutos. El periodo de incubación se siguió por la adición de 40 µ?, de Reactivo de Unión de IAMP en Amortiguador de Unión a todas las concavidades. La reacción entonces se incubó adicionalmente a temperatura ambiente durante = 30 minutos. La polarización de fluorescencia del substrato en cada concavidad se registró usando un lector de placa analizador (Molecular Devices) con una lectura individual en Ex485 Em 535 (Ajuste de analizador: Altura Z 5 mm. Factor G 0.95, Lecturas/concavidad 1, Integración 100000 µe, Sensibilidad de Ganancia 2). Se calculó el porcentaje de inhibición en base a la actividad de las muestra de prueba menos sus valores promedio en las concavidades en blanco con relación a los valores promedio medidos en concavidades de control menos los valores promedio en las concavidades en blanco. Se calcularon valores de IC50 de curvas de "dosis-respuesta" sigmoides de 10 puntos de prueba usando el software Xlfit (IDBS Inc. EUA) . Se ajustaron datos a un modelo logistico de 4 parámetros/respuesta de dosis sigmoidal: donde : A = ajuste mínimo (fijado a 0); B = ajuste máximo (fijado a 100); C = punto medio de ajuste (pre-ajuste a 1 ) ; D = pendiente en porción lineal de curva, declive (pre-aj usté a 0.1). El valor para C representa la IC50 del compuesto de prueba .
Ensayos de Actividad Enzimática de PKD2 (Longitud Completa Humana ) Reactivos Amortiguador de Reacción de Ensayo de Cinasa: Este consistió de HEPES 25 m filtrado a 0.22 µ y MgCl2 10 mM, pH 7.5. Cinasa: Se compró PKD2 de longitud completa humana -100 µg/m de Upstate Ltd (Código de producto 14-506) , y se obtuvo de alícuotas almacenadas a -70°C. Se preparó con una concentración final de 0.1 µg/mL al diluir 1:300 en Amortiguador de Reacción (30 L por 9 mL-5 mL por placa con un volumen muerto adicional de 4 mL) y se sometió a vórtice antes del uso. Es necesario verificar esta concentración regularmente en caso de degradación de la enzima. Substrato: El péptido ( FI ) -KKLNRTLSVA derivado de glicógeno-sintasa marcado con fluoresceína (también conocido como substrato ( APKAP K2 ) se obtuvo de Molecular Devices (código de producto R7127) . Se usó a 2 µ? al diluir solución concentrada 20 µ? 1:10 en Cinasa/Amortiguador de Reacción (900 µL por 9 mL; 500 µ?, por 5 mL de Amortiguador de Reacción para concavidades en blanco que requieren <1 mL por lugar con un volumen muerto adicional de 4 mL) . ATP: (Obtenido de Sigma, código de producto A-7699). Una solución de ATP 1 mM en Amortiguador de Reacción se preparó de una solución concentrada 10 mM en NaOH 20 mM y se almacenó como alícuotas a -70°C. Se usó a 600 µ? al diluir solución concentrada 100 mM 1:166.6 en Amortiguador de Reacción (36 µ?, por 6 mL - 2 mL por placa con un volumen muerto adicional de 4 mL) y se sometió a vórtice antes del uso . Reactivos de IMAP: Se obtuvieron en Reactivo de Unión de IMAP (código de producto R7207) y Amortiguador de Unión (código de producto R7208) de Molecular Devices. Ambos se almacenaron a +4°C. Las cuentas se re-suspendieron suavemente antes de diluir por 1:400 en amortiguador (el Amortiguador de Unión se suministra como una solución concentrada 5X y de este modo se diluye con agua antes del uso) y luego se sometió a vórtice antes de la adición a las concavidades. Se usaron 16 mL de agua con 4 mL de amortiguador de unión y 50 µ?> de reactivo de unión por placa (17 mL por placa con un volumen muerto adicional de 3 mL) .
Método Se adicionaron 5 µ?, de Cinasa/Subst rato en Amortiguador de Reacción a las concavidades de "prueba" y todas las de "control" de una microplaca de 384 concavidades (90 pL de volumen) de baja unión, negra de Corning para dar concentración de reacción de 0.01 g/mL y 2 µ?, respectivamente. Se adicionaron 5 i de substrato en Amortiguador de Reacción a concavidades "en blanco" para dar concentración de reacción de 2 µ?. Se adicionó 1 µ?, de compuestos de prueba en DMSO al 40 %/agua a concavidades de "prueba" para dar concentraciones finales que varían de 100 a 0.001 µ . Se adicionaron 1 µ?, de DMSO al 10 %/agua a concavidades en "blanco" y de "control". Se adicionaron 4 i~L de ATP en Amortiguador de Reacción a todas las concavidades para dar concentración de reacción de 10 µ?. La mezcla de reacción entonces se incubó a temperatura ambiente durante 90 minutos. El periodo de incubación se siguió por la adición de 90 µL de Amortiguador de Reacción IX frío. Se transfirieron subsiguientemente 20 µ?, de la solución resultante a una microplaca idéntica fresca. Se adicionaron 40 µ]1, de Reactivo de unión de IMAP en Amortiguador de Unión a todas las concavidades de esta nueva microplaca. La reacción se incubó adicionalmente a temperatura ambiente durante = 30 minutos. La polarización de fluorescencia del substrato peptidico se midió usando un lector de microplaca analizador (Molecular Devices) ?? Ensayo de Transferencia Western 916 ( Fosfo-Ser916 PKDl) Se sembraron células PANC-1 (ATCC CRL-1469) en placas de 6 concavidades. Después del ayuno en suero durante la noche de las células, las células se lavaron dos veces en 1 mL de medio libre de suero por concavidad, luego se adicionaron los tratamientos en medio libre de suero. Las células se trataron con 2 µ?, 5 µ , 10 µ? o 30 µ? de un compuesto de amino-etil-amino-arilo (AEAA) o con GF1 3 µ? (2- [1- (3-dimetilaminopropil) -lH-indol-3-il] -3- (lH-indol-3-il ) maleimida, un inhibidor de PKC) , para propósitos de comparación, durante 1 hora. Entonces, se adicionó PDBu 200 nM (forbol, 12 , 13-dibutirato ) a las concavidades durante 10 minutos. Se usaron dos células por tratamiento. Las células entonces se rasparon en amortiguador de lisis (40 µL por concavidad), las muestras se homogeni zaron , y se determinó la concentración de proteina. Se cargaron cantidades iguales de lisado de proteina (26 µg) sobre geles pre-vaciados (10 %) para Análisis de Transferencia Western usando un Anticuerpo anti-PKDl (humana) (Cell Signaling Technology, No. 2052, Lote 3) y Anticuerpo anti-fosfo-PKDl (humana) (Ser916) (Cell Signaling Technology, No. 2051, Lote 3) . Los resultados se muestran en la Figura 4 y en la Figura 5. La Figura 4 es un representación fotográfica del análisis de transferencia western de lisados celulares de células PANC-1 que se trataron con cantidades crecientes (2, 5, 10, 30 µ?) de un compuesto de amino-etil-amino-arilo (AEAA) (XX-032). Los lisados celulares se analizaron usando un Anticuerpo anti-PKDl (panel intermedio) , Anticuerpo anti-fosfo-PKDl (Ser916) (panel superior) y Anticuerpo anti-tubulina (panel inferior) . La Figura 5 es una representación de la cuantificación de la transferencia western como se muestra en la Figura 4. Las columnas mostradas representan el porcentaje de fosforilación como se mide por densitometria de niveles de fosfo-PKDl (Ser916). Los resultados se normalizan a los niveles de PKD1 medidos y se expresan como un porcentaje del nivel de fosforilación en controles estimulados con PDBu. Ambas figuras muestran que el compuesto de amino-etil-amino-arilo (AEAA) inhibió la fosforilación de PKD1 Ser916 estimulada con PDBu en células PANC-1 de una manera sensible a la dosis con una IC50 de aproximadamente 4 µ?.
Ensayo de Proliferación de Neurotensina La proliferación estimulada con neurotensina de células PANC-1 se ha mostrado anteriormente que se media por una ruta dependiente de PKD (ver, por ejemplo Guha et al., 2002) . La incorporación de BrdU en células PANC-1 se usó para medir síntesis de ADN y de esta manera el nivel de proliferación celular. Se sembraron células en cajas de cultivo celular de 10 cm2 en (1 x 106 células/concavidad en E4 + 10 % de FCS) . Después del ayuno en suero (24 horas) , las células se trataron con un compuesto de amino-etil-amino-arilo (AEAA) durante 1 hora antes de la adición de neurotensina (concentración final 50 nM) . Las células entonces se incubaron durante 23 horas adicionales antes de la adición de BrdU (10 µ?) durante la hora final. Las muestras se fijaron usando etanol al 70 %, se marcaron con un anticuerpo anti-BrdU (Becton Dickinson Cat No. 347580, Lote No. 13467) seguido por un anticuerpo anti-FITC de ratón, policlonal de conejo (DakiCytomation Cat No. F0313, Lote No. 00015066) y yoduro de propidio. Entonces se analizaron las muestras por Clasificación Celular Activada por Fluorescencia (FACS). La fluorescencia medida fue directamente proporcional a la BrdU incorporada . La estimulación de las células ayunadas de suero con neurotensina 50 nM (NT) dio por resultado un incremento de ~2.7 veces en la proliferación celular. La proliferación de PANC-1 estimulada con neurotensina se inhibió a niveles básales por tratamiento de células con compuesto de amino-etil-amino-arilo (AEAA) 5 µ? (XX-032) . La transferencia western demostró que neurotensina a 50 nM fue suficiente para estimular los niveles medibles de fosforilación de pSer916 PKD1 y de esta manera la actividad de PKD (ver Figura 6) . La Figura 6 es una representación gráfica de los resultados del ensayo de proliferación de neurotensina . Las columnas en las gráficas representan el porcentaje medio de incorporación de BrdU en células PANC-1 como una medida de la proliferación celular. Las dos columnas a la izquierda representan los controles de DMSO (nivel basal de proliferación celular no estimulada) y DMSO más neurotensina 50 nM (proliferación celular estimulada) . Las dos columnas a la derecha representan el efecto de dos diferentes concentraciones (5 µ? y 2 µ?) de un compuesto de amino-etil-amino-arilo (AEAA) en la proliferación celular estimulada con neurotensina. La gráfica ilustra que un incremento en la cantidad del compuesto de amino-etil-amino-arilo (AEAA) inhibió la proliferación celular estimulada.
Ensayo MTT El ensayo MTT (bromuro de 3- [4 , 5-dimetiltiazol-2-ilo] -2 , 5-difeniltetrazolio) se puede usar para valorar el efecto de los compuestos en la viabilidad y proliferación celular y para determinar si es citotóxico un compuesto. En células vivas, la sal de tetrazolio (MTT) se reduce a un producto coloreado de formazan ( 1- [4 , 5-dimetiltiazol-2-ilo] 3 , 5-difenilformazan) , que se puede cuantificar. La reducción de MTT se atribuye a la función mitocondrial de las células . Se sembraron células PANC-1 en placas de 96 concavidades (lxlO4 célula/concavidad en E4 + 10 % de FCS) y se colocaron en una incubadora a 37°C, 5 % de CO2, durante la noche. Las células se ayunaron en suero (E4 + 0.5 % de FCS) durante 16 horas y luego se trataron con un compuesto de amino-etil-amino-arilo (AEAA) (XX-032) en medio completo durante 1 hora antes del tratamiento con neurotensina (50 nM) durante 23 horas adicionales o 47 horas (en E4 + 0.5 % de FCS; la exposición total al compuesto de prueba fue de 24 horas o 48 horas; 37°C 5 % de C02) . En el punto de tiempo apropiado, se removieron las placas de la incubadora y el medio se aspiró. Se adicionaron 50 L por concavidad de solución de MTT 2 mg/mL y las placas se colocaron de regreso en la incubadora durante 2.5 a 4 horas. Después de la incubación, las placas se removieron de la incubadora y la solución de MTT se aspiró completamente de las células. Se adicionaron 50 \iL de DMSO a cada concavidad y las placas se agitaron vigorosamente durante 1 minuto antes de introducir las burbujas a las concavidades. Las placas se leyeron en un lector de placa de 96 concavidades a 582 nm (LAb Systems, Ascent Multiscan) . Los resultados se muestran en la Figura 7.
Ensayo de Apoptosis Se ha mostrado que PKD2 juega un papel en la supervivencia celular a través del incremento de la resistencia celular a la apoptosis (ver, por ejemplo, Trauzold et al., 2003; Storz et al., 2005). Además, los resultados de una selección de ARNsi de cinasas humanas ha identificado PKD2 como una cinasa de supervivencia (Mackeigan et al., 2005) . Las células PANC-1 se sembraron en placas de 96 concavidades (lxlO4 célula/concavidad en E4 + 10 % de FCS) y se colocaron en una incubadora a 37°C, 5 % de C02 durante la noche. Las células se ayunaron de suero (E4 + 0.5 % de FCS) durante 16 horas y luego se trataron con un compuesto de amino-etil-amino-arilo (AEAA) en medio completo durante 1 hora antes del tratamiento con neurotensina (NT; 50 nM) durante 23 o 47 horas adicionales (en E4 - 0.5 % de FCS; la exposición total al compuesto de prueba fue 24 horas o 48 horas) . Las células entonces se valoraron para actividad de Caspasa3/7 (Caspasa-Glo; Promega) de acuerdo a las instrucciones del fabricante . El ensayo de Caspasa-Glo es un ensayo luminiscente homogéneo que mide las actividades de Caspasa 3 y 7. El kit de ensayo proporciona sustrato de caspasa 3 y 7 luminigénico, que contiene el tetrapéptido de DEVD en un reactivo utilizado por el fabricante para actividad de caspasa, actividad de luciferasa y lisis celular. Cuando se adicionó a las muestras celulares, estos reactivos dieron por resultado la lisis celular seguida por escisión de caspasa del sustrato y generación de una señal luminiscente producida por luciferasa, por lo que la luminiscencia es proporcional a la cantidad de actividad de caspasa presente. Un incremento de la actividad de caspasa es proporcional a apoptosis incrementada. El tratamiento de células PANC-1 con compuesto de amino-etil-amino-arilo (AEAA) 5 µ? (XX-032) durante 48 horas dio por resultado un incremento de 5 veces en actividad de caspasa 3/7 y una disminución correspondiente de 2 veces en la viabilidad celular. Estos resultados sugieren que los compuestos probados indujeron muerte celular por apoptosis (ver Figura 7 ) . La Figura 7 muestra una representación gráfica de los resultados obtenidos en este ensayo. Las columnas representadas muestran el cambio en la viabilidad o inducción de apoptosis en la presencia de un compuesto de amino-etil-amino-arilo (AEAA) (XX-032) . Se midió la viabilidad celular por el ensayo de MTT en dos diferentes puntos de tiempo (24 y 48 horas) y la inducción de apoptosis se midió por el ensayo de caspasa en dos diferentes puntos de tiempo (24 y 48 horas) . Los datos se expresan como un porcentaje de nivel en el control correspondiente.
Permeabilidad El método de lipido-PAMPA (Ensayo de Permeación y Membrana Artificial Paralelo) es un ensayo no basado en célula diseñado para predecir permeabilidad transcelular pasiva de los fármacos. Se usó metanol como un control de "membrana biológica" . Se preparó solución donante (500 µ?) que contiene compuestos de prueba en un tubo Eppendorf de 1.5 mL por dilución de solución concentrada 10 mM del compuesto de prueba en PBS (150 µL/concavidad) como se muestra en la Tabla a continuación. El amortiguador aceptador acuoso fue una solución de DMSO al 5 % en PBS (pH 7.5; 300 µL/concavidad) , preparada en un tubo de 30 mL.
Tabla 1 Preparación de solución donante que contiene fármaco Se mantuvo lecitina a -20°C bajo gas inerte (nitrógeno) . En un tubo Eppendorf de 1.5 mL, se preparó una solución al 1 % (p/v; 5 mg/500 µL) de lecitina en dodecano (± 500 µL/placa) . La mezcla se trató con ultrasonido para asegurar la disolución completa (hasta que la solución de lecitina alcanza la claridad de agua) . El subdrenaje de la placa de filtro de multitaraiz (placa donante) se removió. La placa donante se colocó en el colector de vacio de modo que la parte inferior de la membrana no hizo contacto con ninguna superficie. Se adicionaron 5 µ?, de la mezcla de lecitina/dodecano en cada concavidad de placa "donante" y 5 µ?, de metanol como control. Inmediatamente después de la aplicación de la membrana artificial (en el espacio de 10 minutos máximo en el caso de lecitina/dodecano y 3 minutos en el caso de metanol) , se adicionaron 150 de la solución donante que contiene el compuesto de prueba a cada concavidad de la placa donante. Se adicionaron 300 µ?, del amortiguador aceptador acuoso a cada concavidad de la placa aceptadora. La placa donante rellena con compuesto de prueba se colocó en la placa aceptadora, asegurándose que la parte inferior de la membrana estuviera en contacto con el amortiguador en todas las concavidades. La tapa de la placa se reemplazó y la placa se incubó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de la incubación, se transfirieron 50 µL/concavidad de solución donante y aceptadora a una placa de 96 concavidades para estrella de UV y se adicionaron 50 µ?^ de DMSO. La placa se exploró después de esto. Las proporciones de permeabilidad (Pe) se determinaron como sigue. Si la calibración normal generó una curva lineal con un coeficiente de correlación (r2) mayor que 0.85, entonces se puede determinar la permeabilidad usando espectroscopia de UV/Vis; de otro modo (r2 < 0.85), un método alterno (HPLC) fue más apropiado. La concentración de fármaco final en los compartimientos de donador y aceptador se determinaron al sustraer la intercepción Y de la curva de calibración de la absorbancia medida, y al dividir este resultado por la pendiente de la curva de calibración, multiplicando por el factor de dilución: Concentración x dilución De los valores de concentración en el compartimiento de donador y aceptador, la permeabilidad Pc (cm/s) se puede calcular usando la ecuación: en donde: c= VD x VA (VD + VA)x Area xtiempoj y en donde : VD Volumen de Expresado en cm3; 150 compartimiento de µ?. = 0 . 15 cm3 donador V¾ Volumen de Expresado en cm3; 300 compartimiento de uL = 0 . 3 cm3 aceptador Área Área superficial Definido como área de activa de membrana membrana por porosidad: 0 . 24 cm2 x 100 % Tienpo Tiempo de incubación Expresado en segundos para el ensayo [fármaco] aceptador Concentración de Concentración = (Abs . / compuesto en el coeficiente de compartimiento de absorbancia molar) x aceptador al término 106 del ensayo [fármaCO] equilibrio Concentración de Concentración = {dosis compuesto en [ mol]/(VD + Vft) [jiL] } equilibrio teórico x 106 Se midió la permeabilidad (Pe) para los siguientes compuestos : No. ID No. No. ID No. No. ID No. 1 XX-030 7 XX-063 13 XX-094 2 XX-039 8 XX-069 14 XX-096 3 XX-043 9 XX-073 15 XX-100 4 XX-044 10 XX-077 16 XX-101 5 XX-050 11 XX-084 17 XX-106 6 XX-051 12 XX-093 Los valores de permeabilidad (Pe) fueron como sigue: al menos 3 compuestos probaron tener una permeabilidad de al menos 10"5 cm/s. al menos 6 compuestos probaron tener una permeabilidad de al menos 5 x 10"6 cm/s. al menos 12 compuestos probaron tener una permeabilidad de al menos 10"6 cm/s.
Datos Biológicos Adicionales Se obtuvieron datos biológicos usando el Ensayo de Actividad Enzimática de PKD1 (Dominio de Cinasa Murina) descrito anteriormente para los siguientes 127 compuestos: XX-001 hasta XX-125 y YY-001 hasta YY-002. Para el Ensayo de Actividad Enzimática de PKD1 (Dominio de Cinasa Murina), los valores de IC50 (µ?) son como sigue : al menos 11 compuestos probados tienen una IC50 de 0.001 µ? o menos; al menos 28 compuestos probados tienen una IC50 de 0.001 µ? o menos; al menos 57 de los compuesto probados tienen una IC50 de 0.1 µ? o menos; al menos 97 de los compuestos probados tienen una IC50 de 1 µ? o menos; al menos 114 de los compuestos probados tienen una IC50 de 10 µ? o menos. Para el Ensayo de Actividad Enzimática de PKD1 (Dominio de Cinasa Murina) , el valor de IC50 (µ?) para XX-097 fue 0.016 µ?. Se obtuvieron datos biológicos usando el ensayo de actividad enzimática de PKD1 (Dominio de Cinasa Murina) descrito anteriormente para los siguientes 346 compuestos: XX-001 hasta XX-143 y XX-145 hasta XX-344 y YY-001 hasta YY-003. Para el Ensayo de Actividad Enzimática de PKD1 (Dominio de Cinasa Murina), los valores de IC50 (µ?) son como sigue: al menos 47 compuestos probados tienen una IC50 de 0.001 µ? o menos; al menos 153 compuestos probados tienen una IC50 de 0.01 µ? o menos; al menos 228 de los compuesto probados tienen una IC50 de 0.1 µ? o menos; al menos 350 de los compuestos probados tienen una IC50 de 1 µ? o menos; al menos 333 de los compuestos probados tienen una IC50 de 10 µ? o menos. Se obtuvieron datos biológicos usando el Ensayo de Actividad Enzimática de PKD1 (Longitud Completa Humana) descrito anteriormente para los siguientes 16 compuestos: XX- 026, XX-168, XX-183, XX-184, XX-190, XX-201, XX-202, XX-207, XX-209, XX-210, XX-227, XX-230, XX-265, XX-266, XX-267, XX-276. Para el Ensayo de Actividad Enzimática de PKD1 (Longitud Completa Humana) , los valores de IC50 (µ?) son como sigue : al menos 9 de los compuestos probados tienen una IC50 de 0.001 µ? o menos; todos los compuestos probados tienen una IC50 de 0.01 o menos. Para el Ensayo de Actividad Enzimática de PKD1 (Longitud Completa Humana) , el compuesto XX-276 tiene un valor de IC50 (µ?) de 0.0009 µ?. Se obtuvieron datos biológicos usando el ensayo de Actividad Enzimática de PKD2 (Longitud Completa Humana) descritos anteriormente para los siguientes 16 compuestos: XX-207, XX-210, XX-202, XX-230, XX-209, XX-168, XX-276, XX-227, XX-267, XX-190, XX-184, XX-183, XX-201, XX-026, XX-265, XX-266. Para el Ensayo de Actividad Enzimática de PKD2 (Longitud Humana Completa) , los valores de IC50 (µ?) son como sigue : al menos 9 de los compuestos probados y de una IC50 de 0.01 µ? o menos; todos los compuestos probados tienen una IC50 de 0.1 µ? o menos. Para el ensayo de actividad enzimática de PKD2 (Longitud Completa Humana), el compuesto XX-276 tiene un valor de IC50 (µ?) de 0.0041 µ?. Lo anterior ha descrito los principios, modalidades preferidas, y modos de operación de la presente invención. Sin embargo, la invención no se debe considerar como que esta limitada a las modalidades particulares analizadas. En cambio, las modalidades descritas anteriormente se deben considerar como ilustrativas en lugar de restrictivas, y se debe apreciar que se pueden hacer variaciones en aquellas modalidades por trabajadores expertos en la técnica sin que se aparten del alcance de la presente invención.
Referencias Varias patentes y publicaciones se citan anteriormente a fin de describir y narrar más completamente la invención y el estado de la técnica a la cual se refiere la invención. Se proporcionan a continuación citas completa para estas referencias. Cada una de estas referencias se incorporan a la como referencia en su totalidad de la presente invención, al mismo grado como si cada referencia individual se ha indicado de manera especifica e individualmente para que se incorpore como referencia. Bollag WB, Dodd ME, Shapiro BA, (2004). Protein Kinase D and keratinocyte proliferation . Drug News Perspect . Mar; 17 (2) : 117-226. Bowden, E. T., Barth, . , Thomas, D. , Glazer, R.I. & Mueller, S.C. (1999). An Invasion-related complex of cortactin, paxillin and ???µ associates with invadopodia at sites of extracellular matrix degradation. Oncogene 18(31), 4440-9. Doppler H, Storz P, Li J, Comb MJ. Toker A., (2005), A phosphorylation state-specific antibody recognizes Hsp27, a novel substrate of protein kinase D. J Biol Chem. 280 (15) : 15013-15019. Garrido C, Schmitt E, Cande C, Vahsen N, Parcellier A, Kroemer G, N (2003), HSP27 and HSP70: potentially oncogenic apoptosis inhibitors. Cell Cycle. 6, 579-584.
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Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto seleccionado de compuestos de la siguiente fórmula y sales, solvatos, hidratos, éteres, ésteres farmacéuticamente aceptables, formas químicamente protegidas, y profármacos del mismo: caracterizado porque: J es independientemente N o CH; y en donde; (1) cada uno de R8 y R9 es independientemente -H o un sustituyente de anillo B; o g g (2) R y R , tomados con untamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un Anillo C aromático que tiene exactamente 5 átomos de anillo o exactamente 6 átomos de anillo, en donde cada átomo de anillo es un átomo de anillo de carbono o un átomo de anillo de nitrógeno, en donde el Anillo C tiene exactamente O, exactamente 1, o exactamente 2 átomos de nitrógeno de anillo, y en donde el Anillo C se fusiona al Anillo B; y en donde: (1) cada uno de R10, R11, R12 y R13 es independientemente -H o un sustituyente de Anillo A; o (2) cada uno de R12 y R13 es independientemente un -H o sustituyente de Anillo A; y R10 y R11, tomados conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un Anillo D aromático que tiene exactamente 6 átomos de anillo, en donde cada átomo de anillo es un átomo de anillo de carbono, y en donde el Anillo D está fusionado al Anillo A; o (3) cada uno de R10 y R13 es independientemente -H o un sustituyente de Anillo A; y R11 y R12 tomados conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un Anillo E aromático que tiene exactamente 6 átomos de anillo, en donde cada átomo de anillo es un átomo de anillo de carbono, y en donde el Anillo E está fusionado al Anillo A; o (4) cada uno de R10 y R11 es independientemente -H o un sustituyente de Anillo A; y R12 y R13, tomados conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un Anillo F aromático que tiene exactamente 6 átomos de anillo, en donde cada átomo de anillo es un átomo de anillo de carbono, y en donde el Anillo F está fusionado al anillo A; y en donde: cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R7 es independientemente -H o un grupo G; y en donde adicionalmente : cada uno de R3, R4, R5 y R6 puede ser un grupo Y; cada uno de R1, R2 y R7 puede ser un grupo Z; R3 y R4, tomados conjuntamente, pueden formar un grupo =0; R5 y R6, tomados conjuntamente, pueden formar un grupo =0; y en donde: R14 es independientemente -H o un grupo W; en donde: cada sustituyente de Anillo A, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente o un 1° hetero-sustituyente; cada sustituyente de Anillo B, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente o un Io hetero-sustituyente; el grupo W, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente; cada grupo G, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente; cada grupo Y, si está presente, es independientemente un Io hetero-sustituyente; cada grupo Z, si está presente, es independientemente un Io hetero-sustituyente seleccionado de: (H-10), (H-12), (H-13), y (H-18); en donde: cada Io carbo-sustituyente se selecciona independientemente de: (C-l) Ci-7alquilo, (C-2) C2-7alquenilo, (C-3) C2-7alquinilo, (C-4) C3-7cicloalquilo, (C-5) C3-7cicloalquenilo, (C-6) C3-i4heterociclilo, (C-7) C6-i4carboarilo, (C-8) C5-i4heteroarilo, (C-9) C6-i4carboaril-Ci-7alquilo, y (C-10 ) C5-i4heteroaril-Ci-7alquilo,· en donde cada uno de Ci_7alquilo, C2_7alquenilo , C2_ 7alquinilo, C3-7cicloalquilo, y C3-7cicloalquenilo, está independientemente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de 1° hetero-sustituyentes; y en donde cada uno de C3_i4heterociclilo, 0¾-i4carboarilo, y C5_i4heteroarilo, está independientemente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de 1° hetero-sustituyentes y 2o carbo-sustituyentes; cada 2° carbo-sustituyente es independientemente como se define para 1° carbo-sustituyente", excepto que: cada Ci-7alquilo, C2_7alquenilo, C2_7alquinilo, C3_ 7cicloalquilo, y C3-7cicloalquenilo, está independientemente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de 2o hetero-sustituyentes; y cada C3_i4heterociclilo, C6-i4carboarilo, y C5-i4heteroarilo, está independientemente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de 2o hetero-sustituyentes y 3o carbo-sustituyentes ; cada 3o carbo-sustituyente es independientemente como se define para Io carbo-sustituyente, excepto que: cada Ci-7alquilo, C2-7alquenilo, C3-7alquinilo, C3_ 7cicloalquilo, y C3-7cicloalquenilo, está insustituido; y cada C3-i4heterociclilo, C6-i4carboarilo, y C5_ i4heteroarilo, está insustituido; cada Io hetero-sustituyente se selecciona independientemente a partir de: (H-l) -F, -Cl, -Br, -I; (H-2) -OH; (H-3) -0RA1, en donde RA1 es independientemente un 2o carbo-sustituyente ; (H-4) -SH; (H-5) -SRA2, en donde RA2 es independientemente un 2° carbo-sustituyente ; (H-6) -NH2, -NHRA3, -NRA4RA5, en donde cada uno de RA3, RA4, y RA5 es independientemente un 2o carbo-sustituyente; o RA4 y RA5 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de anillo ; (H-7) -NHC(=0)RA6, -NRAC (=0) RA6, en donde cada uno de RA6 y RA7 es independientemente un 2o carbo-sustituyente; (H-8) -NHC (=0) 0RA9, -NRA10C (=0) 0RA9, en donde cada uno de RA9 y RA1° es independientemente un 2o carbo-sustituyente; (H-9) -NHC(=0)NH2, -NRA10C ( =0 ) NH2 , -NHC ( =0 ) NHRA11 , -NRA10C (=0) NHRAU, -NHC ( =0 ) NRA11RA12 , -NRA10C ( =0 ) NHRA11RA12 , en donde cada uno de RA1°, RA11, y RA12 es independientemente un 2o carbo-sustituyente; o RA11 y RA12 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de anillo; (H-10) -C(=0)RA13, en donde RA13 es independientemente un 2° carbo-sustituyente; (H-ll) -C(=0)0H; (H-12) -C(=0)0R , en donde R es independientemente un 2 ° carbo-sustituyente; (H-13) -C(=0)NH2, -C (=0) NHRA15, -C (=0) NRA16RA16, en donde cada uno de RA15 y RA16 es independientemente un 2 ° carbo-sustituyente; o RA15 y RA16 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de anillo; (H-14) -0C(=0)RA17, en donde RA17 es independientemente un 2 ° carbo-sustituyente; (H-15) -0C(=0)NH2, -0C (=0) NHRA18, -0C ( =0 ) NRA18RA19 , en donde cada uno de RA18 y RA19 es independientemente un 2 ° carbo-sustituyente; o RA18 y RA19 tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de anillo; (H-16) -S(=0)2NH2, -S (=0) 2NHRA2°, -S (=0) en donde cada uno de RA20 y RA2X es independientemente un 2° carbo-sustituyente; o RA20 y RA21 tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo que tiene de 3 a 7 átomos de anillo; (H-17) -NHS (=0) 2RA22, -NRA23S (=0) 2RA22, en donde cada uno de RA22 y RA23 es independientemente un 2° carbo-sustituyente; (H-18) en donde RA24 es independientemente un 2o carbo-sustituyente; (H-19) -S(=0)20H; (H-20) -S (=0) 2ORA25, -OS (=0) 2RA25, en donde cada uno de RA25 y RA26 es independientemente un 2o carbo-sustituyente; (H-21) -N02; cada 2o hetero-sustituyente es independientemente como se define para Io hetero-sustituyente, excepto que: cada 2o carbo-sustituyente es un 3o carbo-sustituyente; con la condición que el compuesto no sea: (Al) 2-{7-cloro-4- [ isopropil- ( 2-isopropilamino-etil ) -amino] -quinazolin-2-il} -fenol ; (A2 ) 2- { 7-meti1-4- [isopropil- ( 2-isopropilamino-etil) -amino] -quinzolin-2-il } -fenol ; (A3) 2-{6-fluoro-4-[isopropil- ( 2-isopropilamino-etil ) -amino] -quinazolin-2-il} -fenol; (A4 ) 2- { - [ ( 2-dimetilamino-etil ) -metil-amino] -quinazolin-2-il } -fenol (XX-110) ; (A5) 2-{ - [bencil- ( 2-dimetilamino-etil ) -amino] -quinazolin-2-il } -fenol (XX-111) ; (A6) 2-{4-[metil- (2-metilamino-etil) -amino] -quinazolin-2-il } -fenol (XX-113); (Bl) 2- [4- (2-dietilamino-etilamino) -quinazolin-2-il ] -6-metoxi-fenol ; (B2) 2- [4- ( 2-dimetilamino-etilamino) -quinazolin-2-il ] -fenol ; (B3) 2- { 4- [2- (2-amino-etilamino) -etilamino] -quinazolin-2-il} -fenol; (B4 ) 2- [4- (2-amino-etilamino) -quinazolin-2-il] -fenol (XX-100) ; ( Cl ) 2- { - [2-amino-etilamino) -etilamino] -6-metil-pirimidin-2-il } -fenol ; (C2) 2- [4- (2-amino-etilamino) -6-metil-pirimidin-2-il ] -fenol ; (DI) N'-[2-(2, 6-dimetoxi-fenil) -quinolin-4-il] -N,N-dimetil-etano-1 , 2-diamina ; o (El) bis (bromhidrato) de N' - [2- (2, 6-dimetoxi-fenil) -quinolin-4-il] -N, N-dimetil-etano-1 , 2-diamina . 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque J es independientemente N. 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque J es independientemente CH. 4. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque cada uno de R8 y R9 es independientemente -H o un sustituyente de Anillo B. 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque cada uno de R8 y R9 es independientemente un sustituyente de Anillo B. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, caracterizado porque cada sustituyente de Anillo B, si está presente, se selecciona independientemente a partir de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -0-Ci-7alquilo, -0-Ci_7haloalquilo, -S-Ci_ 7alquilo, -NH2, -NH-CX-7alquilo, -N (Ci_ alquilo) 2, -C(=0)OH, -C (=0)0-Ci_7alquilo, -C(=0)NH2, -OC (=0) -Ci_7alquilo, -N02, Ci_ 7alquilo, -Ci-7haloalquilo, -CH2-Ph, -Ph, -Ph-Ci-7haloalquilo . 7. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque: cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente de: -H, -F, -Cl, -Br, -I, Ci_7alquilo, pirazol, o fenilo; en donde cada pirazol y fenilo, si está presente, está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, Ci_ 7alquilo, y -0-Ci-4alquilo . 8. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque: R8 se selecciona independientemente de: -H, -F, -Cl, -Br, -I, Ci_7alquilo, pirazol, o fenilo; en donde cada pirazol y fenilo, si está presente, está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, Ci_7alquilo, y -0-Ci-4alquilo; y R9 se selecciona independientemente de: -H y Ci_4 alquilo. 9. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque cada uno de R8 y R9 es independientemente H. 10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R8 y R9, tomados conjuntamente con los átomos a los cuáles están unidos, forman un Anillo C aromático que tiene exactamente 5 o exactamente 6 átomos de anillo, en donde cada átomo de anillo es un átomo de anillo de carbono o un átomo de anillo de nitrógeno, en donde el Anillo C tiene exactamente 0, exactamente 1 o exactamente 2 átomos de nitrógeno de anillo, y en donde el Anillo C está fusionado al Anillo B. 11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R8 y R9, tomados conjuntamente con los átomos a los cuáles están unidos, forman un Anillo C aromático que tiene exactamente 6 átomos de anillo, en donde cada átomo de anillo es un átomo de anillo de carbono, y en donde el Anillo C está fusionado al Anillo B. 12. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, caracterizado porque el Anillo C está independientemente insustituido o está sustituido con uno o más Anillo C, en donde cada sustituyente de Anillo C, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente o un 1° hetero-sustituyente . 13. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, caracterizado porque el Anillo C está independientemente insustituido o está sustituido con uno o más Anillo C, en donde cada Anillo C sustituyente, si está presente, se selecciona independientemente a partir de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -0-Ci_7alquilo, -0-Ci-7haloalquilo , -S-Ci-7alquilo, -NH2, -NH-Ci-7alquilo, -N (d-7alquilo) 2, -C(=0)OH, -C (=0) 0-Ci- alquilo, -C(=0)NH2, -OC (=0) -Ci_ alquilo, -N02, CX-7alquilo, -Ci-7haloalquilo, -CH2-Ph, -Ph, -Ph-Ci-7haloalquilo . 14. Compuesto de conformidad con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, caracterizado porque el Anillo C está insustituido. 15. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque cada uno de R10, R11, R12 y R13 es independientemente -H o un sustituyente de Anillo A. 16. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque cada uno de R10, R11, R12 y R13 es independientemente un sustituyente de Anillo A. 17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque cada uno de R10, R12 y R13 es independientemente -H, y R11 es independientemente un sustituyente de Anillo A. 18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque: cada uno de R10, R12, y R13 es independientemente -H, y R11 es independientemente -F, -Cl, -Br, -I, fenilo, pirazolilo o piridilo; en donde el fenilo, pirazolilo o piridilo está opcionalmente sustituido, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: -F, -Cl, -Br, -I, Ci-6alquilo, -CF3 -OH, -0-Ci-6alquilo, y OCF3. 19. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque: cada uno de R10, R12, y R13 es independientemente -H, y R11 es independientemente pirazolilo, en donde el pirazolilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos Ci-6alquilo . 20. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque cada uno de R10, R11, R12, y R13 es independientemente -H. 21. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque cada uno de R12 y R13 es independientemente -H, o un sustituyente de Anillo A; y R10 y R11, tomados conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un Anillo D aromático que tiene exactamente 6 átomos de anillo, en donde cada átomo de anillo es un átomo de anillo de carbono, y en donde el Anillo D está fusionado al Anillo A. 22. Compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque cada uno de R12 y R13 es independientemente -H. 23. Compuesto de conformidad con la reivindicación 21 o la reivindicación 22, caracterizado porque el Anillo D está independientemente insustituido, o está sustituido con uno o más sustituyentes de Anillo D, en donde cada sustituyente de Anillo D, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente o un Io hetero-sustituyente. 24. Compuesto de conformidad con la reivindicación 21 o la reivindicación 22, caracterizado porque el Anillo D está independientemente insustituido, o está sustituido con uno o más sustituyentes de Anillo D, en donde cada sustituyente de Anillo D, si está presente, se selecciona independientemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCi_7alquilo, -0-Ci_7haloalquilo, -S-Ci-7alquilo, -NH2, -NH-Ci-7alquilo, -N(Ci-7alquilo)2, -C(=0)OH, -C (=0) 0-Ci-7alquilo , -C(=0)NH2, -OC(=0)-Ci-7alquilo, -N02, Ci-7alquilo, -Ci_7haloalquilo, -CH2-Ph, -Ph, -Ph-Ci_7haloalquilo . 25. Compuesto de conformidad con la reivindicación 21 o la reivindicación 22, caracterizado porque el Anillo D está insustituido . 26. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque cada uno de R10 y R13 es independientemente -H o un sustituyente de Anillo A; y R11 y R12, tomados con untamente con los átomos a los cuales están unidos, forman un Anillo E aromático que tiene exactamente 6 átomos de anillo, en donde cada átomo de anillo es un átomo de anillo de carbono, y en donde el Anillo E está fusionado al Anillo A. 27. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque cada uno de R10 y R13 es independientemente -H. 28. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26 o la reivindicación 27, caracterizado porque el Anillo E está independientemente insustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes de Anillo E, en donde cada sustituyente de Anillo E, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente o un Io hetero-sustituyente . 29. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26 o la reivindicación 27, caracterizado porque el Anillo E está independientemente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes de Anillo E, en donde cada sustituyente de Anillo E, si está presente, se selecciona independientemente a partir de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -0-Ci-7alquilo, -0-Ci_ 7haloalquilo, -S-Ci- alquilo, -NH2, -NH-Ci_7alquilo, -N (Ci_ 7alquilo)2, -C(=0)OH, -C (=0) 0-Ci-7alquilo, -C(=0)NH2, -0C(=0)-Ci-7alquilo, -N02, Ci_7alquilo, -Ci_7haloalquilo, -CH2-Ph, -Ph, -Ph-Ci_7haloalquilo . 30. Compuesto de conformidad con la reivindicación 26 o la reivindicación 27, caracterizado porque el Anillo E está insustituido . 31. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque cada uno de R10 y R11 es independientemente -H o un sustituyente de Anillo A; y R12 y R13, tomados conjuntamente con los átomos a los cuales están unidos forman un Anillo F aromático que tiene exactamente 6 átomos de anillo, en donde cada átomo de anillo es un . átomo de anillo de carbono, y en donde el Anillo F está fusionado al Anillo A. 32. Compuesto de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque cada uno de R10 y R11 es independientemente -H. 33. Compuesto de conformidad con la reivindicación 31 o la reivindicación 32, caracterizado porque el Anillo F está independientemente insustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes de Anillo F, en donde cada sustituyente de Anillo F, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyente o un Io hetero-sustituyente . 34. Compuesto de conformidad con la reivindicación 31 o la reivindicación 32, caracterizado porque el Anillo F está independientemente insustituido o sustituido con uno o más sustituyentes de Anillo F, en donde cada sustituyente de Anillo F, si está presente, se selecciona independientemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCi_7alquilo, -0-Ci-7haloalquilo , -S-Ci-7alquilo, -NH2, -NH-Ci_7alquilo, -N ( Ci_7alquilo ) 2 , -C(=0)OH, -C (=0) 0-Ci-7alquilo, -C(=0)NH2, -0C (=0) -Ci-7alquilo, -N02, Ci-7alquilo, -Ci_7haloalquilo, -CH2-Ph, -Ph, -Ph-Ci-7haloalquilo . 35. Compuesto de conformidad con la reivindicación 31 o la reivindicación 32, caracterizado porque el Anillo F está insustituido. 36. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 20 a 35, caracterizado porque cada sustituyente de Anillo A, si está presente, es independientemente : -F, -Cl, -Br, -I, -RD1, -CF3, -OH, -Lx-0H, -0CF3, -SH, DI -SR' -SCF3, -CN, -N02, -L1-NH2 , -L1-NHRD1, -L1-NRD12 , -L1-NR 1RN2 , -C(=0)OH, -C (=0) ORD1, -C(=0)NH2, -C(=0)NHRD1, -C(=0)NRD12, -C (=0) NRN1RN2, -NHC (=0) RD1C (=0) RD1, -0C (=0) RD1, -C (=0) RD, -NHS ( =0 ) 2RD1 , -NRD1S (=0) 2RD1, -S(=0)2NH2, -S (=0) 2NHRD1, -S (=0) 2NRD12, -S (=0) 2NRN1RN2, -S (=0)2RD1, -OS(=0)2RD1, o -S (=0) 20RD1, y adicionalmente, dos sustituyente de anillo A adyacentes, si están presentes, pueden formar conjuntamente un grupo -0-L2-0; en donde: cada es independientemente C2_5alquileno alifático saturado; cada -L2- es independientemente Ci_3alquileno alifático saturado; en cada grupo, -NR R , R" y R" tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo no aromático de 5, 6 ó 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo de anillo o exactamente 2 heteroátomos de anillo, en donde uno de los exactamente 2 heteroátomos de anillo es N, y el otro de los exactamente 2 heteroátomos de anillo es independientemente N u 0; cada -RD1 es independientemente: -R El -R E2 -R E3 -R E4 -R E5 -R -E6 -R -E7 -R E8 -L3-R: -L3-RE5, -L3-RE6, ó -L3-RE8; en donde cada -R es independientemente Ci_6alquilo alifático saturado; cada -R E2 es independientemente C2-6alquenilo alifático ; cada -R E3 es independientemente C2-6alquinilo alifático ; cada -RE4 es independientemente C3-6cicloalquilo saturado; cada -RE5 es independientemente C3-6cicloalquenilo; cada -RE6 es independientemente C3-7heterociclilo no aromático ; cada -RE7 es independientemente C6-i4carboarilo ; cada -RE8 es independientemente C5-i4heteroarilo; cada -L3- es independientemente Ci_3alquileno alifático; y en donde cada Ci-6alquilo, C2_6alquenilo , C2-6alquinilo, C3_ 6cicloalquilo, C3-6cicloalquenilo, no aromático C3_ 7heterociclilo, C6-i4carboarilo, C5-i4heteroarilo y Ci_3alquileno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -F, -Cl, -Br, -I, -RF1, -CF3, -OH, -ORF1, -OCF3, -SH, -SRF1, -SCF3, -CN, -N02, -NH2, -NHRF1, -NRF12, -NRN3RN4, -C (=0) OH, -C (=0) 0RF1, -C(=0)NH2, -C(=0)NHRF1, -C(=0)NRF12, -C ( =0 ) NRN3RN4 , -L4-0H, -L -0RF1, -L4-NH2, -L4-NHRF1 , -L4-NRF12, o -L4-NRN3RN4; en donde: cada -R es independientemente Ci-4alquilo alifático saturado; cada -L4- es independientemente C2-5alquileno alifático saturado; y en cada grupo -NRN3RN4 y RN4, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo no aromático de 5, 6 ó 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo de anillo o exactamente 2 heteroátomos de anillo, en donde uno de los exactamente 2 heteroátomos de anillo es N y el otro de los exactamente 2 heteroátomos de anillo es independientemente N u O. 37. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 y 20 a 35, caracterizado porque el sustituyente de Anillo A, si está presente, se selecciona independientemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -0-Ci-7alquilo, -0-Ci-7haloalquilo, -S-Ci_7alquilo, -NH2 , -NH-Ci_ alquilo, -N(Ci-7alquilo)2, -C(=0)OH, -C (=0) 0-Ci_7alquilo, -C(=0)NH2, -OC(=0)-Ci-7alquilo, -N02, Ci-7alquilo, -Ci-7haloalquilo, -CH2-Ph, -Ph, -Ph-Ci-vhaloalquilo . 38. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo: se selecciona independientemente de los siguientes cada m es independientemente O, 1, 2, 3, ó ; cada p es independientemente O, 1, 2, 3, ó 4 ; cada q es independientemente O, 1, ó 2; y cada R es independientemente un Io carbo-sustituyente o un 1° hetero-sustituyente. 39. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo: se selecciona independientemente de los siguientes en donde : cada n es independientemente 0, 1, ó 2 ; cada m es independientemente 0, 1, 2, 3, ó 4 ; cada p es independientemente 0, 1, 2, 3, ó 4 ; cada R es independientemente un Io carbo-sustituyente o un Io hetero-sustituyente . 40. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo: se selecciona independientemente de los siguientes grupos : en donde: cada n es independientemente 0, 1, ó 2 ; cada m es independientemente 0, 1, 2, 3, ó 4; cada R es independientemente un 1° carbo-sustituyente o un Io hetero-sustituyente . 41. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo: ndependientemente el siguiente grupo en donde: n es independientemente 0, 1, ó 2; cada R es independientemente un Io carbo-sustituyente o un 1° hetero-sustituyente. 42. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo: en donde : m es independientemente 0, 1, ó 2 ; cada R es independientemente un 1° carbo-sustituyente hetero-sustituyente. 43. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 42, caracterizado porque J es independientemente N. 44. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 42, caracterizado porque J es independientemente CH. 45. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 42, caracterizado porque cada R, si está presente, es independientemente: -F, -Cl, -Br, -I, -RD1, -CF3, -OH, -I -OH, -ORD1, -iZ-OR01, -OCF3, -SH, -SRD1, -SCF3, -CN, -NO2, -NH2, -NHRD1, -NRD12, -NRN1RNR, -? -??2, -L1-NHRD1, -L1-NRD12, -L1-NRN1RN2 , -C(=0)OH, -C (=0) 0RD1, -C(=0)NH2, -C(=0)NHRD1, -C(=0)NRD12, -C (=0) NRN1RN2, -NHC (=0) RD1C (=0) RD1, -0C (=0) RD1, -C (=0) RD, -NHS (=0) 2RD1, -NRD1S (=0) 2RD1, -S(=0)2NH2, -S (=0) 2NHRD1, -S (=0) 2NRD12, -S (=0) 2NRN1RN2, -S(=0)2RD1, -OS(=0)2RD1, o -S (=0) 20RD1, y adicionalmente , dos grupos R adyacentes, si están presentes, pueden formar conjuntamente un grupo -0-L2-0; en donde : cada -L1- es independientemente C2_5alquileno alifático saturado; cada -L2- es independientemente Ci-3alquileno alifático saturado; en cada grupo, -NRN1RN2, RN1 y RN2, tomados con untamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo no aromático de 5, 6 ó 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo de anillo o exactamente 2 heteroátomos de anillo, en donde uno de los exactamente 2 heteroátomos de anillo es N, y el otro de los exactamente 2 heteroátomos de anillo es independientemente N u 0; cada -RD1 es independientemente: -REl -RE2 -RE3 -RE4 -RE5 -R -E6 -R -E7 -RE8 -L3-RE4, -L3-RE5, -L3-RE6, L3-RE7, ó -L3-RE8; en donde : cada -RE1 es independientemente Ci-6alquilo alifático saturado; cada -R es independientemente C2_6alquenilo alifático ; cada -R3 es independientemente C2_6alquinilo alifático; cada -RE4 es independientemente C3-6cicloalquilo saturado ; cada -RE5 es independientemente C3-6cicloalquenilo; cada -RE6 es independientemente C3-7heterociclilo no aromático ; cada -RE7 es independientemente C6-i4carboarilo ; cada -RE8 es independientemente C5_i4heteroarilo ; cada -L3- es independientemente Ci-3alquileno alifático saturado; y en donde cada Ci_6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C3-6cicloalquilo, C3-6cicloalquenilo, C3_7heterociclilo no aromático, C6-i4carboarilo, C5-i4heteroarilo y Ci_3alquileno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -F, -Cl, -Br, -I, -RF1, -CF3, -OH, -ORF1, - -OCF3, -SH, -SRF1, -SCF3, -CN, -N02, -C (=0) OH, -C (=0) 0RF1, -C(=0)NH2, -C(=0)NHRF1, -C(=0)NRF12, -C ( =0 ) NRN3RN4 , -L4-OH, -L -ORF1, -L4-NH2, -L -NHRF1, -L4-NRF12, o -L4-NRN3RN4; en donde: cada -RF1 es independientemente Ci-4alquilo alifático saturado; cada -L4- es independientemente C2-5alquileno alifático saturado; y en cada grupo -NRN3RN4 y RN4, tomados con untamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo no aromático de 5, 6 ó 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo de anillo o exactamente 2 heteroátomos de anillo, en donde uno de los exactamente 2 heteroátomos de anillo es N y el otro de los exactamente 2 heteroátomos de anillo es independientemente N u 0. 46. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 45, caracterizado porque el sustituyente en el Anillo A en la posición para al grupo -0-R14, si está presente, es independientemente -RG1, en donde -RG1 es independientemente -RH7 o -RH8, y en donde -RH7, si está presente, es independientemente fenilo y -RH8, si está presente, es independientemente pirazolilo o piridilo; y en donde el fenilo, pirazolilo o piridilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de: -F, -Cl, -Br, -I, -RJ1, -CF3, -OH, -ORJ1, -OCF3, -SH, -SRJ1, -SCF3, -CN, -NO2, -NH2, -NHRJ1, -NRJ12, -NRN5RN6, C (=0) OH, C (=0) 0RJ -C(=0)NH2, -C(=0)NHRJ1, -C(=0)NRJ12, -C (=0) NRN5RN6, -L5-0H, -L5-0RJ1, -L5-NH2, -L5-NHRJ1, -L5-NRJ12, o -L5-NRN5RN6; en donde : cada -RJ1 es independientemente Ci- alquilo alifático saturado; cada -L5- es independientemente C2-5alquileno alifático saturado; y en cada grupo -NRN5RN6, RN5 y RN6, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo no aromático de 5, 6 ó 7 miembros que tiene exactamente 1 heteroátomo de anillo o exactamente 2 heteroátomos e anillo, en donde uno de los exactamente 2 heteroátomos de anillo es N, y el otro de los exactamente 2 heteroátomos de anillo es independientemente N u 0. 47. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 45, caracterizado porque el sustituyente en el Anillo A en la posición para al grupo -0-R14, si está presente, es independientemente -F, -Cl, -Br, -I, fenilo, pirazolilo, o piridilo; en donde el fenilo, pirazolilo o piridilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de: -F, Cl, -Br, -I, Ci_6alquilo, -CF3 -OH, -0-Ci-6alquilo, y 0CF3. 48. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 45, caracterizado porque el sustituyente en el Anillo A en la posición para al grupo -0-R14, si está presente, es independientemente pirazolilo, en donde el pirazolilo está opcionalmente sustituido, por ejemplo, con uno o más grupos Ci-6alquilo. 49. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 48, caracterizado porque: cada uno de R8 y R9, si está presente, se selecciona independientemente de: -H, -F, -Cl, -Br, -I, Ci_7alquilo, pirazol, o fenilo; en donde cada pirazol y fenilo, si están presentes, están opcionalmente sustituidos, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, Ci-7alquilo, y -0-Ci_4alquilo . 50. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 48, caracterizado porque: R8, si está presente, se selecciona independientemente de: -H, -F, -Cl, -Br, -I, Ci-7alquilo, pirazolo, o fenilo; en donde cada pirazol y fenilo, si está presente, está opcionalmente, por ejemplo, con uno o más sustituyentes seleccionados de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, Ci_ 7alquilo, y -0-Ci- alquilo; y R9, si está presente, se selecciona independientemente de: -H y Ci- alquilo . 51. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38 a 44, caracterizado porque cada R se selecciona independientemente de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-Ci- alquilo, -0-Ci-7haloalquilo, -S-Ci_7alquilo, -NH2, -NH-Ci-7alquilo, -N (Ci_7alquilo) 2, -C(=0)OH, -C (=0) 0-Ci-7alquilo, C(=0)NH2, -0C (=0) -Ci-7alquilo, -N02, Ci_ alquilo, -Ci-7haloalquilo, -CH2-Ph, -Ph, -Ph-Ci-7haloalquilo . 52. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 51, caracterizado porque el grupo W, si está presente, se selecciona independientemente de: -Me, -Et, -nPr, -iPr, -tBu, -Ph, -CH2-Ph. 53. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52, caracterizado porque R14 es independientemente -H. 54. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 53, caracterizado porque el grupo es el siguiente grupo: 55. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, caracterizado porque cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 es independientemente -H o un grupo G; y adicionalmente : cada uno de R3, R4, R5, y R6 puede ser un grupo Y; cada uno de R1, R2, y R7 puede ser un grupo Z. 56. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, caracterizado porque cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 es independientemente -H o un grupo G; y adicionalmente: R3 y R4, tomados conjuntamente, pueden formar un grupo =0; R5 y R6, tomados conjuntamente, pueden formar un grupo =0; 57. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, caracterizado porque cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 es independientemente -H o un grupo G. 58. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 57, caracterizado porque exactamente uno o exactamente dos o exactamente tres de R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 es diferente de -H, y cada uno de los otros es -H. 59. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 57, caracterizado porque exactamente uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 es diferente de -H, y cada uno de los otros es -H. 60. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 57, caracterizado porque el grupo se selecciona independientemente de los siguientes grupos : 61. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 57, caracterizado porque exactamente dos de R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 es diferente de -ti, y cada uno de los otros es -H. 62. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 57, caracterizado porque el grupo: — se selecciona independientemente de los siguientes grupos : 63. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 57, caracterizado porque exactamente tres de R1, R2, R3, R4, R5, R6, y R7 es diferente de -H, y cada uno de los otros es -H. 6 . Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 57, caracterizado porque el grupo: se selecciona independientemente de los siguientes grupos : 65. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 57, caracterizado porque el grupo: se selecciona independientemente de los siguientes grupos : 66. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, caracterizado porque cualquiera de: R3 y R4, tomados conjuntamente, forman un grupo =0, o, R5 y R6, tomados conjuntamente, forman un grupo =0. 67. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, caracterizado porque el grupo: se selecciona independientemente de los siguientes grupos : 68. Compuesto de conformidad con cualquiera de las ^ reivindicaciones 1 a 67, caracterizado porque cada grupo G, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyentes seleccionado de: (C-l), (C-4), (C-7), (C-8), (C-9) y (C-10). 69. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 67, caracterizado porque cada grupo G, si está presente, es independientemente un Io carbo-sustituyentes 15 seleccionado de: (C-l), (C-7), y (C-9) . 70. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 67, caracterizado porque cada grupo G, si está presente, es independientemente Ci_7alquilo, y está independientemente insustituido o sustituido con uno o más 20 sustituyentes seleccionados de 1° hetero-sustituyentes . 71. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 67, caracterizado porque cada grupo G, si está presente, es independientemente Ci-7alquilo, y está independientemente insustituido o sustituido con uno o más 25 sustituyentes seleccionados de: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OMe, -OCF3, -SMe, NH2, -NHMe, -NMe2, -C(=0)OH, -C(=0)O e, -C(=0)NH2, -OC(=0)Me, -NO2, -P , -Ph-CF3. 72. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 67, caracterizado porque cada grupo G, si está presente, es independientemente Ci_7alquilo, y está insustituido . 73. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 72, caracterizado porque cada grupo Y, si está presente, es independientemente un Io hetero-sustituyente seleccionado de: (H-ll), (H-12), y (H-13) . 74. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 72, caracterizado porque cada grupo Y, si está presente, se selecciona independientemente de: -C(=0)OH, -C(=0)OMe, -C(=0)OEt, -C(=0)OPh, -C (=0) OCH2Ph, -C(=0)NH2, -C(=0)NHMe, -C(=0)NHEt, -C(=0)NMe2, -C(=0)Net2. 75. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 72, caracterizado porque cada grupo Z, si está presente, se selecciona independientemente de: -C(=0)Me, -C(=0)Et, -C(=0)OMe, -C(=0)OEt, -C(=0)0Ph, -C (=0) 0CH2Ph, -C(=0)NH2, -C(=0)NHMe, -C(=0)NHEt, -C(=0)NMe2, -C(=0)NEt2/ -S(=0)2Me, -S(=0)2Et, -S(=0)2Ph, -S (=0) 2P -Me . 76. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, caracterizado porque: uno de R3 y R4 es independientemente Ci-6alquilo o C3-6cicloalquilo ; el otro de R3 y R4 es independientemente -H; R7 es independientemente -H o Ci-6alquilo; y cada uno de R1, R2, R5, y R6 es independientemente -H. 77. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 54, caracterizado porque: uno de R3 y R4 es independientemente Ci_ alquilo o C3-4cicloalquilo; el otro de R3 y R4 es independientemente -H; R7 es independientemente -H o Ci_4alquilo ; y cada uno de R1, R2, R5, y R6 es independientemente - H. 78. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de los siguientes compuestos y sales, solvatos, hidratos, éteres, ésteres farmacéuticamente aceptables, formas químicamente protegidas, y profármacos del mismo: compuesto XX-001 a XX-099, XX-101 a XX-109, XX-112, XX-114 a XX-125, y YY-001 a YY-002. 79. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de los siguientes compuestos y sales, solvatos, hidratos, éteres, ésteres farmacéuticamente aceptables, formas químicamente protegidas, y profármacos del mismo: compuesto XX-001 a XX-099, XX-101 a XX-109, XX-112, XX-114 a XX-344, y YY-001 A YY-003. 80. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 81. Método para preparar una composición farmacéutica, caracterizado porque comprende el paso de mezclar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 82. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, sin la condición citada, caracterizado porque es para el uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal por terapia. 83. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, sin la condición citada, caracterizado porque es para el uso en un método de tratamiento de una enfermedad o condición que se media por PKD (por ejemplo, PKD1, PKD2, PKD3) . 84. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, sin la condición citada, caracterizado porque es para el uso en un método para el tratamiento de una enfermedad o condición que se mejora por la inhibición de PKD (por ejemplo PKD1, PKD2, PKD3) . 85. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, sin la condición citada, caracterizado porque es para el uso en un método para el tratamiento de una condición proliferativa . 86. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, sin la condición citada, caracterizado porque es para el uso en un método para el tratamiento de cáncer. 87. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, sin la condición citada, caracterizado porque es para el uso en un método de tratamiento de un trastorno cutáneo hiperproliferativo, psoriasis, queratosis actinica, o cáncer cutáneo no de melanoma . 88. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, sin la condición citada, caracterizado porque es para el uso en un método de tratamiento de una enfermedad o condición que se caracteriza por angiogénesis inapropiada, excesiva y/o indeseable. 89. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, sin la condición citada, caracterizado porque es para el uso en un método de tratamiento de una enfermedad inflamatoria. 90. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, sin la condición citada, caracterizado porque es para el uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con remodelado cardiaco, hipertrofia de miocitos del corazón, contractilidad deteriorada del corazón, insuficiencia de bombeo del corazón, hipertrofia cardiaca patológica, y/o insuficiencia cardiaca. 91. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, sin la condición citada, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición que se media por PKD (por ejemplo PKDl, PKD2, PKD3) . 92. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, sin la condición citada, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición que se mejora por la inhibición de PKD (por ejemplo PKDl, PKD2, PKD3) . 93. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, sin la condición citada, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una condición hiperproliferativa . 94. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, sin la condición citada, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de cáncer. 95. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, sin la condición citada, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno cutáneo hiperproliferativo, psoriasis, queratosis actinica, o cáncer cutáneo no de melanoma . 96. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, sin la condición citada, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o condición que se caracteriza por angiogénesis inapropiada, excesiva y/o indeseable. 97. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, sin la condición citada, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria. 98. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, sin la condición citada, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con remodelado cardiaco, hipertrofia de miocitos del corazón, contractilidad deteriorada del corazón, insuficiencia de bombeo del corazón, hipertrofia cardiaca patológica y/o insuficiencia cardiaca. 99. Método para inhibir PKD (por ejemplo, PKD1, PKD2, PKD3) en una célula, in vitro, caracterizado porque comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, sin la condición citada. 100. Método para inhibir la proliferación celular, para inhibir el progreso del ciclo celular, para promover la apoptosis, o una combinación de uno o más de estos, in vitro, caracterizado porque comprende poner en contacto la célula con una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 79, sin la condición citada .
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