JP2016532677A - 新規５−置換ベンゾイミダゾリウム化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、有益な薬理学的特性、特に、上皮性ナトリウムチャネルに対する阻害作用を有する、一般式（Ｉ）の化合物【化１】(I)ならびにその互変異性体および塩、特に、無機または有機の酸および塩基との薬学的に許容されるその塩；及び、疾患、特に、肺および気道の疾患を処置するためのその使用に関する。

Description

１．発明の分野
本発明は、有益な薬理学的特性、特に、上皮性ナトリウムチャネルに対する阻害作用を有する、一般式（Ｉ）の化合物

（Ｉ）
ならびにその互変異性体および塩、特に、双性イオンを含む、無機または有機酸との薬学的に許容されるその塩、疾患、特に、肺および気道の疾患を処置するためのその使用に関する。

２．発明の背景
ＷＯ２０１１０７９０８７は、ＥＮａＣ（上皮性ナトリウムチャネル）阻害剤活性を示す類似の構造の化合物を開示している。

本発明の課題は、上皮性ナトリウムチャネルの遮断によって処置可能な病態生理学的過程の処置のため、特に、肺および気道の処置のために治療的に使用され得る新たな化合物を調製することである。本発明の新たな化合物は、局所的肺処置に有益である低減された透過性を示す。

３．発明の詳細な説明
驚くべきことに、上述の課題は、本発明の式（Ｉ）の化合物によって解決されることが見出された。
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物

（Ｉ）
であって、
Ｘが、ＣｌまたはＢｒを表し、
Ｒ¹およびＲ²が、独立して、Ｃ_1-4−アルキル−、ＣＨ₃−Ｏ−Ｃ_2-4−アルキレン−、ＨＯ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ｃ_2-3−アルキレン−、またはＨＯ−Ｃ_2-6−アルキレン−を表し、
Ｒ³が、ＨＯ−、（ＨＯ−Ｃ_2-3−アルキレン）₂Ｎ−、（Ｒ⁵Ｏ−）（Ｒ⁶Ｏ−）Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、（ＨＯ−）（（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）_n−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、（Ｒ⁵Ｏ−）（Ｃ_1-3−アルキル−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、Ｒ⁷Ｒ⁸Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-2−アルキレン−Ｏ−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｎ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、ＣＨ₃−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）_m−Ｏ−、Ｈ−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）_m−Ｏ−、モルホリノ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−、９−フルオレニルメチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁹−ＣＨ₂−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁹−ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁹−ＣＨ₂−、Ｒ⁹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＮＲ⁹−ＣＨ₂−、（Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−シクロヘキシル−ＮＲ⁹−Ｃ（Ｏ）−）₂フェニル−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁹−ＣＨ₂−、テトラヒドロピラニル−Ｏ−を表し、または
Ｒ³が、式（ｃａｅ）からなる群から選択される置換基

（ｃａｅ）
を表し、
Ｒ⁴が、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ_1-4−アルキル−）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｒ⁵が、ＨまたはＣ_1-3−アルキル−を表し、
Ｒ⁶が、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル−、ＣＨ₃−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−、テトラヒドロフリル−ＣＨ₂−、または（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）_n−を表し、
Ｒ⁷およびＲ⁸が、独立して、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、（ＣＨ₃）₂Ｐ（Ｏ）−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−を表し、または
Ｒ⁷およびＲ⁸が、それらが付着している窒素原子と一緒に、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルピペラジノン、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、またはチオモルホリンスルホンからなる群からの５または６員の複素環を形成し、
Ｒ⁹およびＲ¹⁰が、独立して、Ｈまたはメチルを表し、
Ｒ¹¹が、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ₂−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ⁹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−を表し、
ｍが、１、２、または３を表し、
ｎが、２または３を表し、
Ｚ^-が、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン（ｆｏｒｍｉａｔｅ）、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオン、またはｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群から選択される生理学的に許容されるアニオンを表し、
ｚが、負に荷電した置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の場合、０を表し、非荷電の置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の場合、１を表し、または正に荷電した置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の場合、２を表す
ことを特徴とする、式（Ｉ）の化合物ならびにその互変異性体および任意選択で薬理学的に許容される酸付加塩に関する。

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物

（Ｉ）
であって、
Ｘが、ＣｌまたはＢｒを表し、
Ｒ¹、Ｒ²が、独立して、Ｃ_1-4−アルキル−、ＣＨ₃−Ｏ−Ｃ_2-4−アルキレン−、ＨＯ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ｃ_2-3−アルキレン−、またはＨＯ−Ｃ_2-6−アルキレン−を表し、
Ｒ³が、ＨＯ−、（ＨＯ−Ｃ_2-3−アルキレン）₂Ｎ−、（Ｒ⁵Ｏ−）（Ｒ⁶Ｏ−）Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、（ＨＯ−）（（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）_n−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、（Ｒ⁵Ｏ−）（Ｃ_1-3−アルキル−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、Ｒ⁷Ｒ⁸Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-2−アルキレン−Ｏ−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｎ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、ＣＨ₃−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）_m−Ｏ−、Ｈ−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）_m−Ｏ−、モルホリノ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−、９−フルオレニルメチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁹−ＣＨ₂−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁹−ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁹−ＣＨ₂−、Ｒ⁹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＮＲ⁹−ＣＨ₂−、（Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−シクロヘキシル−ＮＲ⁹−Ｃ（Ｏ）−）₂フェニル−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁹−ＣＨ₂−、テトラヒドロピラニル−Ｏ−を表し、または
Ｒ³が、式（ｃａｅ）からなる群から選択される置換基

（ｃａｅ）
を表し、
Ｒ⁴が、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ_1-4−アルキル−）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を表し、
Ｒ⁵が、ＨまたはＣ_1-3−アルキル−を表し、
Ｒ⁶が、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル−、ＣＨ₃−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−、テトラヒドロフリル−ＣＨ₂−、または（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）_n−を表し、
Ｒ⁷およびＲ⁸が、独立して、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、（ＣＨ₃）₂Ｐ（Ｏ）−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−を表し、または
Ｒ⁷およびＲ⁸が、それらが付着している窒素原子と一緒に、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルピペラジノン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、またはチオモルホリンスルホンからなる群からの５または６員の複素環を形成し、
Ｒ⁹およびＲ¹⁰が、独立して、Ｈまたはメチルを表し、
Ｒ¹¹が、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ₂−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ⁹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−を表し、
ｍが、１、２、または３を表し、
ｎが、２または３を表し、
Ｚ^-が、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオン、またはｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群から選択される生理学的に許容されるアニオンを表し、
ｚが、負に荷電した置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の場合、０を表し、非荷電の置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の場合、１を表し、または正に荷電した置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の場合、２を表す、
式（Ｉ）の化合物ならびにその互変異性体および任意選択で薬理学的に許容される酸付加塩に関する。

好ましい式（Ｉ）の化合物は、
Ｒ¹およびＲ²が、独立して、Ｃ_1-3−アルキル−、ＣＨ₃−Ｏ−Ｃ_2-3−アルキレン−、またはＨＯ−Ｃ_2-6−アルキレン−を表す、
式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましいのは、
Ｒ¹が、Ｃ_1-3−アルキル−またはＣＨ₃−Ｏ−Ｃ_2-3−アルキレン−を表す、
式（Ｉ）の化合物である。

また特に好ましいのは、
Ｒ²が、Ｃ_1-3−アルキル−またはＨＯ−Ｃ_2-6−アルキレン−を表す、
式（Ｉ）の化合物である。
また特に好ましいのは、
Ｒ³が、ＨＯ−、（ＨＯ−Ｃ_2-3−アルキレン）₂Ｎ−、（Ｒ⁵Ｏ−）（Ｒ⁶Ｏ−）Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、（ＨＯ−）（（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）₃−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、Ｒ⁷Ｒ⁸Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-2−アルキレン−Ｏ−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−、Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｎ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、ＣＨ₃−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）_m−Ｏ−、モルホリノ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−、９−フルオレニルメチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−、Ｒ⁹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−を表し、または
Ｒ³が、式（ｃａｅ）〜（ｃａｆ）からなる群から選択される置換基

を表し、
Ｒ⁵が、ＨまたはＣ_1-3−アルキル−を表し、
Ｒ⁶が、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル−、または（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）_n−を表し、
Ｒ⁷およびＲ⁸が、独立して、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−を表し、または
Ｒ⁷およびＲ⁸が、それらが付着している窒素原子と一緒に、ピペラジノンを形成し、
Ｒ⁹およびＲ¹⁰が、独立して、Ｈまたはメチルを表し、
Ｒ¹¹が、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ₂−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ⁹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−を表し、
ｍが、１、２、または３を表し、
ｎが、２または３を表す、
式（Ｉ）の化合物である。

また特に好ましいのは、
Ｒ¹が、メチル−、エチル−、または式（ａａ）の置換基

（ａａ）
を表し、
Ｒ²が、エチル−、２−プロピル−、または式（ｂａ）の置換基

（ｂａ）
を表す、
式（Ｉ）の化合物である。

また特に好ましいのは、
Ｒ³が、ＨＯ−を表す、または
Ｒ³が、式（ｃａ）〜（ｃａｄ）からなる群から選択される置換基

を表す、
式（Ｉ）の化合物である。

また特に好ましいのは、
Ｒ⁴が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌを表す、
式（Ｉ）の化合物である。

とりわけ好ましいのは、式（Ｉ）の化合物

（Ｉ）
であって、
Ｘが、ＣｌまたはＢｒを表し、
Ｒ¹が、メチル−、エチル−、または式（ａａ）の置換基

（ａａ）
を表し、
Ｒ²が、エチル−、２−プロピル−、または式（ｂａ）の置換基

（ｂａ）
を表し、
Ｒ³が、ＨＯ−を表し、または
Ｒ³が、式（ｃａ）〜（ｃａｄ）からなる群から選択される置換基

を表し、
Ｒ⁴が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌを表し、
Ｚ^-が、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオン、またはｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群から選択される生理学的に許容されるアニオンを表し、
ｚが、負に荷電した置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の場合、０を表し、非荷電の置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の場合、１を表し、または正に荷電した置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の場合、２を表す、
式（Ｉ）の化合物ならびにその互変異性体および任意選択で薬理学的に許容される酸付加塩である。

本発明のさらなる実施形態は、医薬としての使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。
本発明のさらなる実施形態は、呼吸器の疾患または愁訴および気道のアレルギー性疾患の中から選択される疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。

好ましいのは、慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌もしくはウイルス感染または真菌または蠕虫によって引き起こされる気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、喘息（内因性またはアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症またはムコビシドーシス、α−１−アンチトリプシン欠損症、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、気道過反応性、鼻ポリープ、肺水腫、および異なる起源の肺臓炎、好ましくは、慢性気管支炎、急性気管支炎、気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、喘息（内因性またはアレルギー性）、嚢胞性線維症、および小児喘息、好ましくは、慢性気管支炎、ＣＯＰＤ、および嚢胞性線維症の中から選択される疾患の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩である。

本発明のさらなる実施形態は、本発明による少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物である。
本発明のさらなる実施形態は、本発明による化合物のうちの１つまたは複数の化合物に加えて、さらなる活性物質として、さらなるＥＮａＣ阻害剤、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＰＡＦアンタゴニスト、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＭＰＲ４阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、嚢胞性線維症膜貫通調節因子（ＣＦＴＲ）の修正物質、およびＣＦＴＲ増強剤のカテゴリーまたはそれらの２重もしくは３重の組合せ、好ましくは、ＶＸ−７７０およびＶＸ−８０９またはそれらの２重もしくは３重の組合せの中から選択される１つまたは複数の化合物を含有する、医薬組合せである。

４，用語および定義
本明細書で特別に定義されていない用語には、当業者が本開示および文脈を踏まえてそれらに付与すると思われる意味を付与すべきである。しかしながら、本明細書で使用される場合、反対の規定がない限り、以下の用語は指示された意味を有し、以下の慣例に準拠する。
下記に定義する基、ラジカル、または部分において、多くの場合、炭素原子の数が基の前に規定され、例えば、Ｃ_1-6−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。

一般的に、ＨＯ、Ｈ₂Ｎ、ＯＳ、Ｏ₂Ｓ、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ₃Ｃ等などの単一の基において、当業者には基自体の遊離原子価から分子への基付着点が分かる。２個以上の部分基を含む組合せ基の場合、末端結合が基付着点を指示し、例えば、置換基「アリール−Ｃ_1-3−アルキル−」は、Ｃ_1-3−アルキル−基に結合しているアリール基を意味し、Ｃ_1-3−アルキル−基は、置換基が付着しているコアまたは基に結合している。
本発明の化合物が化学名の形態で示され、また式として示されている場合、相違があれば、式が優先するものとする。アスタリスクは、部分式中で、定義されたコア分子に繋がっている結合を指示するために使用され得る。

例えば、「３−カルボキシプロピル−基」という用語は、以下の置換基を表す：

（式中、カルボキシ基は、プロピル基の３番目の炭素原子に付着している）。
「１−メチルプロピル−」、「２，２−ジメチルプロピル−」、または「シクロプロピルメチル−」基という用語は、以下の基を表す：

アスタリスクは、部分式中で、定義されたコア分子に繋がっている結合を指示するために使用され得る。

同じように、アスタリスクと一緒の矢印は、部分式中で、定義されたコア分子に繋がっている結合を指示するために使用され得る。

以下の用語の多くは、式または基の定義において繰り返し使用され得るが、各場合において、互いに独立して、上記に示した意味の１つを有する。
特別な指示がない限り、本発明によれば、示された化学式または名称は、その互変異性体およびすべての立体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体等）およびラセミ体、ならびに別個のエナンチオマーの種々の割合の混合物、ジアステレオマーの混合物、またはそのような異性体およびエナンチオマーが存在する前述の形態のいずれかの混合物、ならびにその薬学的に許容される塩を含む塩、および遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含むその溶媒和物、例えば、水和物などを包含するものとする。
本明細書で使用される「置換された」という用語は、指定された原子のいずれか１個または複数の水素が指示された基からの選択物で置き換えられていることを意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超過しないこと、および置換により安定な化合物が得られることを条件とする。

「置換されていてもよい」という用語は、本発明の範囲内において、低分子基で置換されていてもよい、上述の基を意味する。化学的に意味があるとみなされる低分子基の例は、１〜２００個の原子からなる基である。好ましくは、そのような基は、化合物の薬理効能に対して負の作用を有さない。例えば、基は、以下を含み得る：
・ヘテロ原子で中断されていてもよく、環、ヘテロ原子、または他の一般的な官能基で置換されていてもよい、直鎖または分岐鎖状炭素鎖。
・炭素原子からなり、ヘテロ原子を含んでいてもよい、芳香族または非芳香族環系、これは、官能基で置換されていてもよい。
・ヘテロ原子で中断されていてもよく、ヘテロ原子または他の一般的な官能基で置換されていてもよい、１つまたは複数の炭素鎖によって連結されていてもよい、炭素原子からなり、ヘテロ原子を含んでいてもよい、いくつかの芳香族または非芳香族環系。

本明細書で使用される「予防」、「防止」、「防止的処置」、または「予防的処置」という表現は、同義であると理解すべきであり、とりわけ、前記状態の高いリスクまたは対応する既往歴、例えば、糖尿病もしくは肥満などの代謝障害または本明細書に記述された別の障害を発症する高いリスクを有する患者において、前述の状態を発症するリスクを低減するという意味で理解すべきである。したがって、本明細書で使用される「疾患の予防」という表現は、疾患の臨床的発生の前に、疾患を発症するリスクのある個体を管理およびケアすることを意味する。予防の目的は、疾患、状態、または障害の発症に対抗することであり、これには、症状または合併症の発生を予防するまたは遅延させるため、および関連する疾患、状態、または障害の発症を予防するまたは遅延させるための活性化合物の投与が含まれる。前記予防的処置の成功は、前記状態のリスクのある患者集団内において、この状態の発生率が、予防的処置なしの同等の患者集団と比較して低減されることによって統計的に反映される。

「処置」または「療法」という表現は、顕性、急性または慢性形態の前記状態の１つまたは複数を既に発症している患者の治療的処置を意味し、これには、状態およびその重症度に応じて、特定の適応症の症状を軽減するための対症処置、あるいは状態を逆転もしくは部分的に逆転させるまたはこれが可能であり得る限り適応症の進行を遅延させるための原因処置が含まれる。したがって、本明細書で使用される「疾患の処置」という表現は、疾患、状態、または障害を発症している患者を管理およびケアすることを意味する。処置の目的は、疾患、状態、または障害に対抗することである。処置には、疾患、状態、または障害を排除または制御するため、ならびに疾患、状態、または障害に伴う症状または合併症を緩和するための活性化合物の投与が含まれる。

「薬学的に許容される」という句は、健全な医学的判断の範囲内において、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなくヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合った、化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すのに本明細書で用いられる。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、親化合物がその酸性または塩基性塩を作製することによって修飾されている、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩等が含まれるがこれらに限定されない。例えば、そのような塩には、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２”−ニトリロトリス（エタノール））、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２．２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−カンファー酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびウンデシレン酸由来の塩が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等などの金属由来のカチオンと形成され得る（Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19も参照されたい）。

本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般的に、そのような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物を、水中またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールもしくはアセトニトリル、またはそれらの混合物などの有機希釈剤中で、十分な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。

例えば、本発明の化合物を精製または単離するのに有用である、上述のもの以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）もまた、本発明の一部を構成する。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、（ｉ）不活性形態の薬物であって、それを使用可能なまたは活性な形態に変換する体内での代謝過程の後にその作用を発揮するもの、または（ｉｉ）それ自体は活性でないが、薬理学的に活性な代謝物を生じる物質（すなわち、不活性前駆体）を指す。

「プロドラッグ」または「プロドラッグ誘導体」という用語は、その薬理作用を示す前に少なくともいくらかの生体内変換を受ける、親化合物または活性原薬の共有結合した誘導体、担体、または前駆体を意味する。そのようなプロドラッグは、代謝により切断可能なまたは別の様式で変換可能な基を有し、例えば、血液中での加水分解によってまたはチオエーテル基の場合のように酸化による活性化によって、ｉｎ ｖｉｖｏで急速に転換されて親化合物を生じる。最も一般的なプロドラッグには、親化合物のエステルおよびアミド類似体が含まれる。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の許容性およびコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用持続時間の延長、器官選択性の改善、製剤の改善（例えば、水溶解性の増加）、ならびに／または副作用（例えば、毒性）の減少の目的で製剤化される。一般的に、プロドラッグ自体は、生物学的活性が弱いまたは全くなく、通常の条件下で安定である。プロドラッグは、親化合物から、当技術分野で公知の方法を使用して容易に調製することができ、例えば、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991、特に、Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"、Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985、Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998、Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985、特に、pp. 309-396、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995、特に、Vol. 1およびpp. 172-178およびpp. 949-982、Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975、Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987に記載された方法であり、これらはそれぞれ、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本明細書で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等を伴うことなくヒトおよび下等動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なベネフィット／リスク比と釣り合っており、その意図された使用に有効である、本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合、双性イオン形態を意味する。
単独でまたは別の基と組み合わせて本明細書で使用される「アリール」という用語は、６個の炭素原子を含有する炭素環式芳香族単環式基を表し、これはさらに、芳香族、飽和、または不飽和であり得る第２の５または６員の炭素環式基と縮合していてもよい。アリールには、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、およびジヒドロナフチルが含まれるがこれらに限定されない。

「ヘテロシクリル」または「複素環」という用語は、３〜１４個の環原子からなる、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_r（式中、ｒ＝０、１、または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する芳香族環系を含む飽和または不飽和の単環式または多環式環系を意味し、そのヘテロ原子はいずれも、芳香族環の一部ではない。「複素環」という用語は、すべての可能な異性体型を含むことが意図される。
したがって、「ヘテロシクリル」という用語には、以下の例示的構造が含まれ、これらは、適切な原子価が維持される限り各形態が任意の原子に共有結合によって付着し得るため、ラジカルとしては示されていない。

ヘテロ芳香族という用語は、ヘテロアリール、単環式Ｃ_5-14−ヘテロアリール、または多環式Ｃ_5-14−ヘテロアリールを意味する。
「ヘテロアリール」という用語は、５〜１４個の環原子からなる、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_r（式中、ｒ＝０、１、または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する単環式または多環式環系を意味し、そのヘテロ原子の少なくとも１個は、芳香族環の一部である。「ヘテロアリール」という用語は、すべての可能な異性体型を含むことが意図される。

したがって、「ヘテロアリール」という用語には、以下の例示的構造が含まれ、これらは、適切な原子価が維持される限り各形態が任意の原子に共有結合によって付着し得るため、ラジカルとしては示されていない。

「単環式Ｃ_5-7−ヘテロシクリル」という用語は、５〜７個の環原子からなる、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_r（式中、ｒ＝０、１、または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の非芳香族単環式環系を意味する。「単環式Ｃ_5-7−ヘテロシクリル」という用語は、すべての可能な異性体型を含むことが意図される。

したがって、「単環式Ｃ_5-7−ヘテロシクリル」という用語には、以下の例示的構造が含まれ、これらは、適切な原子価が維持される限り各形態が任意の原子に共有結合によって付着し得るため、ラジカルとしては示されていない。

「単環式Ｃ_5-6−ヘテロアリール」という用語は、５または６個の環原子からなる、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_r（式中、ｒ＝０、１、または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する単環式環系を意味し、そのヘテロ原子の少なくとも１個は、芳香族環の一部である。「単環式Ｃ_5-6−ヘテロアリール」という用語は、すべての可能な異性体型を含むことが意図される。

したがって、「単環式Ｃ_5-6−ヘテロアリール」という用語には、以下の例示的構造が含まれ、これらは、適切な原子価が維持される限り各形態が任意の原子に共有結合によって付着し得るため、ラジカルとしては示されていない。

「二環式Ｃ_8-10−ヘテロシクリル」という用語は、８〜１０個の環原子からなる、Ｎ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）_r（式中、ｒ＝０、１、または２）から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する芳香族環系を含む飽和または不飽和の二環式環系を意味し、そのヘテロ原子は、芳香族環の一部であってもよい。「二環式Ｃ_8-10−ヘテロシクリル」という用語は、すべての可能な異性体型を含むことが意図される。

したがって、「二環式Ｃ_8-10−ヘテロシクリル」という用語には、以下の例示的構造が含まれ、これらは、適切な原子価が維持される限り各形態が任意の原子に共有結合によって付着し得るため、ラジカルとしては示されていない。

単独でまたは別の置換基と組み合わせて本明細書で使用される「アリールまたはヘテロシクリルの縮環種」（その縮環種は、アリール−ｈｅｔ（ａ）、ｈｅｔ−アリール（ｂ）、またはｈｅｔ−ｈｅｔ（ｃ）縮環として現れる）という用語は、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２、３、もしくは４個の環ヘテロ原子とを含有する５、６、もしくは７員の飽和もしくは不飽和の（芳香族を含む）複素環と縮環している、炭素原子を含有する芳香族単環系もしくは芳香族多環系、または炭素原子を含有する芳香族単環系もしくは芳香族多環系と縮環している、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２、３、もしくは４個の環ヘテロ原子とを含有する５、６、もしくは７員の飽和もしくは不飽和の（芳香族を含む）複素環、または炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２、３、もしくは４個の環ヘテロ原子とを含有する５、６、もしくは７員の飽和もしくは不飽和の（芳香族を含む）複素環と縮環している、炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１、２、３、もしくは４個の環ヘテロ原子とを含有する５、６、もしくは７員の飽和もしくは不飽和の（芳香族を含む）複素環から１個の水素を除去することによって誘導される一価の置換基を意味する。

アリールまたはｈｅｔの縮環種の好適な例には、キノリニル、１−インドイル、３−インドイル、５−インドイル、６−インドイル、インドリジニル、ベンゾイミダジル、またはプリニルが含まれる。

本明細書で使用される「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択されるハロゲン置換基を意味する。

単独のまたは別の基と組み合わせた「Ｃ_1-n−アルキル」（式中、ｎは、２〜ｎの整数である）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を有する非環式、飽和の分岐鎖状または直鎖状炭化水素基を表す。例えば、Ｃ_1-5−アルキルという用語は、基Ｈ₃Ｃ−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、Ｈ₃Ｃ−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、Ｈ₃Ｃ−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−およびＨ₃Ｃ−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−を包含する。

単独のまたは別の基と組み合わせた「Ｃ_1-n−アルキレン」（式中、ｎは、２〜ｎの整数である）という用語は、１〜ｎ個の炭素原子を含有する非環式の直鎖または分岐鎖状二価アルキル基を表す。例えば、Ｃ_1-4−アルキレンという用語には、−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）−ＣＨ（ＣＨ₃）−、−ＣＨ₂−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ₃））₂−および−Ｃ（ＣＨ₃）（ＣＨ₂ＣＨ₃）−が含まれる。

「Ｃ_2-n−アルケニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ_1-n−アルキル」の定義において定義された基について、前記基のそれらの炭素原子の少なくとも２個が、二重結合によって互いに結合している場合に使用される。
「Ｃ_2-n−アルケニレン」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ_1-n−アルキレン」の定義において定義された基について、前記基のそれらの炭素原子の少なくとも２個が、二重結合によって互いに結合している場合に使用される。
「Ｃ_2-n−アルキニル」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ_1-n−アルキル」の定義において定義された基について、前記基のそれらの炭素原子の少なくとも２個が、三重結合によって互いに結合している場合に使用される。
「Ｃ_2-n−アルキニレン」という用語は、少なくとも２個の炭素原子を有する「Ｃ_1-n−アルキレン」の定義において定義された基について、前記基のそれらの炭素原子の少なくとも２個が、三重結合によって互いに結合している場合に使用される。

「Ｃ_1-6−アルコキシ」（他の基の一部であるものを含む）という用語は、１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖状および非分岐鎖状アルコキシ基を意味し、「Ｃ_1-4−アルコキシ」という用語は、１〜４個の炭素原子を有する分岐鎖状および非分岐鎖状アルコキシ基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基が好ましい。例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、またはペントキシが含まれる。上述の基についてＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｒ等の略語を使用してもよい。別段の記述がない限り、プロポキシ、ブトキシ、およびペントキシという定義には、各基のすべての可能な異性体型が含まれる。したがって、例えば、プロポキシには、ｎ−プロポキシおよびイソ−プロポキシが含まれ、ブトキシには、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、およびｔｅｒｔ−ブトキシ等が含まれる。

単独のまたは別の基と組み合わせた「Ｃ_3-n−シクロアルキル」（式中、ｎは、４〜ｎの整数である）という用語は、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式、飽和の非分岐鎖状炭化水素基を表す。例えば、Ｃ_3-7−シクロアルキルという用語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが含まれる。
単独のまたは別の基と組み合わせた「Ｃ_3-n−シクロアルケニル」（式中、ｎは、３〜ｎの整数である）という用語は、３〜ｎ個のＣ原子を有する環式の不飽和であるが非芳香族の非分岐鎖状炭化水素基を表し、そのＣ原子の少なくとも２個は、二重結合によって互いに結合している。例えば、Ｃ_3-7−シクロアルケニルという用語には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル シクロヘプタジエニル、およびシクロヘプタトリエニルが含まれる。
構造とその命名との間に矛盾がある場合はいずれも、構造が優先するものとする。

５．好ましい実施形態
置換基Ｘは、ＣｌまたはＢｒ、好ましくは、Ｃｌを表す。
置換基Ｒ¹は、Ｃ_1-4−アルキル−、ＣＨ₃−Ｏ−Ｃ_2-4−アルキレン−、ＨＯ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ｃ_2-3−アルキレン−、またはＨＯ−Ｃ_2-6−アルキレン−、好ましくは、Ｃ_1-3−アルキル−、ＣＨ₃−Ｏ−Ｃ_2-3−アルキレン−、ＨＯ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−Ｃ_2-3−アルキレン−、またはＨＯ−Ｃ_2-6−アルキレン−を表し、特に好ましいのは、Ｃ_1-2−アルキル−またはＣＨ₃−Ｏ−Ｃ_2-3−アルキレン−であり、また特に好ましいのは、エチルまたは式（ａａ）の置換基

（ａａ）
である。

置換基Ｒ²は、Ｃ_1-4−アルキル−、ＣＨ₃−Ｏ−Ｃ_2-4−アルキレン−、ＨＯ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ｃ_2-3−アルキレン−、またはＨＯ−Ｃ_2-6−アルキレン−、好ましくは、Ｃ_1-3−アルキル−、ＣＨ₃−Ｏ−Ｃ_2-3−アルキレン−−、ＨＯ−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−Ｃ_2-3−アルキレン−、またはＨＯ−Ｃ_2-6−アルキレン−を表し、特に好ましいのは、Ｃ_1-2−アルキル−またはＨＯ−Ｃ_2-6−アルキレン−であり、また特に好ましいのは、エチルまたは式（ｂａ）の置換基

（ｂａ）
である。

置換基Ｒ³は、ＨＯ−、（ＨＯ−Ｃ_2-3−アルキレン）₂Ｎ−、（Ｒ⁵Ｏ−）（Ｒ⁶Ｏ−）Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、（ＨＯ−）（（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）_n−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、（Ｒ⁵Ｏ−）（Ｃ_1-3−アルキル−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、Ｒ⁷Ｒ⁸Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-2−アルキレン−Ｏ−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｎ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、ＣＨ₃−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）_m−Ｏ−、Ｈ−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）_m−Ｏ−、モルホリノ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−、９−フルオレニルメチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁹−ＣＨ₂−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁹−ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁹−ＣＨ₂−、Ｒ⁹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＮＲ⁹−ＣＨ₂−、（Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−シクロヘキシル−ＮＲ⁹−Ｃ（Ｏ）−）₂フェニル−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁹−ＣＨ₂−、テトラヒドロピラニル−Ｏ−または式（ｃａｅ）からなる群から選択される置換基

（ｃａｅ）
好ましくは、ＨＯ−、（ＨＯ−Ｃ_2-3−アルキレン）₂Ｎ−、（Ｒ⁵Ｏ−）（Ｒ⁶Ｏ−）Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、（ＨＯ−）（（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）₃−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、Ｒ⁷Ｒ⁸Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-2−アルキレン−Ｏ−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−、Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｎ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、ＣＨ₃−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）_m−Ｏ−、モルホリノ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−、９−フルオレニルメチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−、Ｒ⁹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−または式（ｃａｅ）〜（ｃａｆ）からなる群から選択される置換基

好ましくは、ＨＯ−、（ＨＯ−ＣＨ₂ＣＨ₂）₂Ｎ−、（Ｒ⁵Ｏ−）（Ｒ⁶Ｏ−）Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、（ＨＯ−）（（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）₃−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、Ｒ⁷Ｒ⁸Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-2−アルキレン−Ｏ−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−、Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｎ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、ＣＨ₃−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）_m−Ｏ−、モルホリノ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−、９−フルオレニルメチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−、Ｒ⁹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−または式（ｃａｅ）〜（ｃａｆ）からなる群から選択される置換基

を表し、
特に好ましいのは、式（ｃａ）〜（ｃａｄ）からなる群から選択される置換基

であり、
また特に好ましいのは、式（ｃａ）の置換基

（ｃａ）
であり、
また特に好ましいのは、式（ｃｂ）〜（ｃｆ）からなる群から選択される置換基

であり、
また特に好ましいのは、式（ｃｇ）〜（ｃｋ）からなる群から選択される置換基

であり、
また特に好ましいのは、式（ｃｍ）、（ｃｑ）、（ｃｙ）、（ｃａｂ）からなる群から選択される置換基

であり、
また特に好ましいのは、式（ｃｕ）〜（ｃｖ）からなる群から選択される置換基

である。

置換基Ｒ⁴は、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ_1-4−アルキル−）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、好ましくは、Ｈ、Ｆ、またはＣｌ、好ましくは、ＦまたはＣｌを表し、特に好ましいのは、Ｆである。
置換基Ｒ⁵は、ＨまたはＣ_1-3−アルキル−、好ましくは、Ｈまたはエチル−を表す。
置換基Ｒ⁶は、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル−、ＣＨ₃−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−、テトラヒドロフリル−ＣＨ₂−、または（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）_n−、好ましくは、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル−、または（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）_n−を表し、特に好ましいのは、Ｈまたはエチル−または（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）₂−である。

置換基Ｒ⁷は、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、または（ＣＨ₃）₂Ｐ（Ｏ）−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−、好ましくは、ＨまたはＣ_1-4−アルキル−を表し、特に好ましいのは、Ｈ、エチル−、または（ＣＨ₃）₃Ｃ−である。
置換基Ｒ⁸は、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、または（ＣＨ₃）₂Ｐ（Ｏ）−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−、好ましくは、ＨまたはＣ_1-4−アルキル−を表し、特に好ましいのは、Ｈ、エチル−、または（ＣＨ₃）₃Ｃ−である、
または
置換基Ｒ⁷、Ｒ⁸は、それらが付着している窒素原子と一緒に、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルピペラジノン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、またはチオモルホリンスルホンからなる群からの５または６員の複素環、好ましくは、ピペラジノンおよびチオモルホリン−Ｓ−オキシドからなる群からの６員の複素環を形成し、特に好ましいのは、ピペラジノンである。

置換基Ｒ⁹は、Ｈまたはメチルを表す。
置換基Ｒ¹⁰は、Ｈまたはメチルを表す。
置換基Ｒ¹¹は、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ₂−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ⁹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−、好ましくは、（ＣＨ₃）₃Ｃ−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ₂−Ｃ（ＮＨ）−、（ＣＨ₃）₂Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ⁹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−を表す。
変数ｍは、１、２、または３、好ましくは、２を表す。

変数ｎは、２または３を表す。
アニオンＺ^-は、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオン、またはｐ−トルエンスルホン酸イオン、好ましくは、塩化物イオン、ヨウ化物イオン、ギ酸イオン、トリフルオロ酢酸イオンからなる群から選択される生理学的に許容されるアニオンを表す。
変数ｚは、負に荷電した置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の場合、０を表し、非荷電の置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の場合、１、を表しまたは正に荷電した置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の場合、２を表し、
ならびにその互変異性体および任意選択で薬理学的に許容される酸付加塩である。
上記に定義されたあらゆる相互の置換基は、互いに組み合わせてもよい。

６．調製
以下の方法は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するのに好適である。
本発明による化合物は、当業者に公知であり有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して得ることができる。官能基の保護もしくは脱保護ステップの一般的方法は、例えば、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M. (eds.): Protective Groups in Organic Synthesis, third edition 1999; John Wiley and Sons, inc.に記載されている。好ましくは、化合物は、以降でより詳しく説明する調製方法、特に、実験項に記載されたものと同様にして得られる。

一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩ）のアミンおよび適切な３，５−ジアミノピラジン−２−カルボン酸から、例えば、カップリング試薬ＨＡＴＵを適用して、標準的なアミド化手順によって調製することができる。アミン（ＩＩ）は、一般式（ＩＩＩ）のＮ−保護前駆体から、標準的な脱保護手順によって調製することができる。（ＩＩＩ）中の好適な保護基は、例えば、ＢＯＣ（式中、Ｒ^PGは、−ＮＨＰＧを表し、ＰＧは、ｔｅｒｔＢｕＯＣ（Ｏ）−を表す）およびフタロイル（式中、Ｒ^PGは、フタルイミドを表す）である。化合物（ＩＩＩ）は、アルキル化剤Ｒ¹−ＬＧを適用して、一般式（ＩＩＩａ）のベンゾイミダゾールのアルキル化によって調製することができる。脱離基ＬＧは、例えば、ＢｒまたはＩであり得る。

あるいは、一般式（Ｉ）の化合物は、アルキル化剤Ｒ¹−ＬＧを適用して、一般式（Ｉａ）のベンゾイミダゾールのアルキル化によって調製することもできる。脱離基ＬＧは、例えば、ＢｒまたはＩであり得る。一般式（Ｉａ）の化合物は、一般式（ＩＩａ）のアミンおよび適切な３，５−ジアミノピラジン−２−カルボン酸から、例えば、カップリング試薬ＨＡＴＵを適用して、標準的なアミド化手順によって調製することができる。アミン（ＩＩａ）は、一般式（ＩＩＩａ）のＮ−保護前駆体から、標準的な脱保護手順によって調製することができる。（ＩＩＩａ）中の好適な保護基は、例えば、ＢＯＣ（式中、Ｒ^PGは、−ＮＨＰＧを表し、ＰＧは、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＣ（Ｏ）−を表す）およびフタロイル（式中、Ｒ^PGは、フタルイミドを表す）である。

ベンゾイミダゾール（ＩＩＩａ）は、フェニレンジアミン（ＩＶ）から、（ｉ）例えば、カップリング試薬ＴＢＴＵを使用するＮ−保護グリシンによるアミド化と、（ｉｉ）酸触媒作用下、例えば、氷酢酸中高温での閉環とを含む２ステップの手順で調製することができる。
フェニレンジアミンは、各ニトロアニリン（Ｖ）から、標準的なニトロ還元条件（例えば、ラネー−ニッケルを触媒として使用する接触水素化）によって調製することができる。

化合物（Ｖ）は、誘導体（ＶＩ）から、第一級アミンＲ²−ＮＨ₂を求核剤として用いる脱離基ＬＧ（例えば、ＦまたはＣｌ）の求核置換によって調製することができる。あるいは、化合物（Ｖ）は、ニトロアニリン（Ｖａ）から、芳香族アミノ基のアルキル化（アルキル化剤Ｒ²−ＬＧを使用する）または還元的アミノ化（適切なアルデヒドを使用する）のいずれかによって入手することもできる。

化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（Ｖ）は、当業者に公知であり有機合成の文献に記載されている合成方法を使用して、好ましくは、官能基の保護もしくは脱保護ステップ、エステル化、アミド化、水素化、または１，３−双極子環化付加によって修飾することができる。それにより、そのような修飾の前には、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴の構造は、以降で特許請求されるもの以外であり得る。
これらの一般的な合成スキーム中、置換基Ｒ¹およびＲ²は原理上入れ替えることができ、つまり、アルキル化剤Ｒ²−ＬＧを適用して、先のアルキル化ステップにおいてＲ¹の代わりにＲ²を導入できることが当業者には理解されよう。

７．例
本発明の他の特徴および利点は、例として本発明の原理を例示する以下のより詳細な例から明らかとなろう。

化合物の塩形態が規定されていない場合、化合物は、化学構造、適用される合成条件ならびに後処理および精製のプロセスに応じて、遊離塩基または塩または双性イオンとして存在し得る。化合物はある特定の塩形態に限定されないことが当業者には理解されよう。化合物の塩形態が規定されている場合、対イオンの化学量論は通常省略されている。多価対イオンの場合、得られた塩形態は非荷電であり、対応する化学量論をもたらすことが当業者には理解されよう。化合物は単塩形態に限定されず、二塩、三塩、または他の化合物：対イオン化学量論として存在し得ることが当業者には理解されよう。さらに、そのような化合物は、予想外なことに、適用される合成条件ならびに後処理および精製のプロセスに応じて、種々の対イオンとの塩として存在し得ることが当業者には理解されよう。収量決定の目的のためだけに、対イオンの性質および化合物：対イオン化学量論を推定する（示した式によって指示されているように）。

７．１ 中間体の合成
中間体Ａ．１
３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸

A.1
メチル３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキシレート（１００ｇ、４９４ｍｍｏｌ）、メタノール（１ｌ）、およびＮａＯＨ（水中６ｍｏｌ／ｌ、２４０ｍＬ、１．４４ｍｏｌ）の混合物を、３時間還流する。混合物を室温まで冷却させ、次いで、塩酸（水中６ｍｏｌ／ｌ、およそ２４０ｍＬ）を添加することによって中和する。水（２００ｍＬ）を添加する。形成された沈殿物を吸引濾別し、水で洗浄し、６０℃で乾燥する。
Ｃ₅Ｈ₅ＣｌＮ₄Ｏ₂ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝１８９［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ−Ｈ］^-

中間体Ａ．２
３，５−ジアミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸

A.2
Ａ．２を、中間体Ａ．１の合成について記載された手順と同様にして、メチル３，５−ジアミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート（これは、J.Med.Chem. 10 (1967) 66-75に記載されたようにメチル３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキシレートから調製される）から調製する。

中間体Ｂ．１
１−（ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル）プロパ−１−エン−２−イル３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボキシレート

B.1
段階１：
ｔｅｒｔ−ブタノール（２１．０ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）および５−メチルイソオキサゾール（１８．０ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）の混合物を、氷浴で冷却する。トリフルオロメタンスルホン酸（２０．０ｍＬ、２２１ｍｍｏｌ）を、連続的に冷却しながら滴下添加する。得られた混合物を、さらに冷却せずに１時間撹拌する。

段階２：
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３，５−ジアミノ−６−クロロピラジン−２−カルボン酸（中間体Ａ．１、１４．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３１．０ｍＬ、２２２ｍｍｏｌ）の溶液または懸濁液に、段階１で調製した混合物を添加する。得られた混合物を室温で４時間撹拌する。氷水を撹拌しながら添加する。形成された沈殿物を吸引濾別し、水で洗浄し、６５℃で乾燥して、表題化合物を得る。
Ｃ₁₃Ｈ₁₈ＣｌＮ₅Ｏ₃ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３２８［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ−Ｈ］^-
ＴＬＣ（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）：Ｒ_f＝０．４

中間体Ｉ．１

Ｉ．１
中間体ＩＩ．１（１．２０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（１．５５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物を、１００℃で終夜撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（Ｓｕｎｆｉｒｅ、水／ＡＣＮ、モディファイアー：ＴＦＡ）。
Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₇Ｐ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５３０［Ｍ＋Ｈ］＋

中間体ＩＩ．１

ＩＩ．１
ベンゾイミダゾール中間体ＶＩ．３（３．００ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（５．００ｍｌ、５２．９ｍｍｏｌ）、およびＡＣＮ（１５ｍｌ）の混合物を、１２０℃で５時間撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（Ｓｕｎｆｉｒｅ、水／ＡＣＮ、モディファイアー：ＴＦＡ）。
Ｃ₂₈Ｈ₃₇Ｎ₃Ｏ₇Ｐ×Ｃ₂Ｆ₃Ｏ₂ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５５８［Ｍ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．７４分（ＨＰＬＣ法２）

以下の中間体は、指示された各ベンゾイミダゾールおよび各ハロゲン化アルキルから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。

中間体ＩＩＩ．１

ＩＩＩ．１
ＴＦＡ（ＤＣＭ中１０％、２０ｍｌ）中の中間体ＸＶ．１（１．１０ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、室温で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、表題化合物を粗生成物として得、これを精製せずにさらに反応させる。
Ｃ₂₈Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₂×Ｃ₂Ｆ₃Ｏ₂

中間体ＩＩＩ．２

ＩＩＩ．１
表題化合物を、中間体ＩＩＩ．１の合成について記載された手順と同様にして、中間体ＸＸ．２から調製する。
Ｃ₁₆Ｈ₂₆ＣｌＮ₄Ｏ₂×Ｃ₂Ｆ₃Ｏ₂ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ］＋

中間体ＩＶ．１

ＩＶ．１
２−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン（１７．３ｇ、０．１０ｍｏｌ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１８０ｍｌ、３６０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌する（マイクロ波加熱）。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させる。
Ｃ₉Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₃ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝１９７［Ｍ＋Ｈ］＋

以下の中間体は、指示された各アミンおよび各ハロゲン化アリールから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。

a: DCM中の2,5-ジフルオロ-4-ニトロ-ベンゾイルクロリドおよびモルホリン(2当量)から調製。
b: 室温で2時間反応。1.1当量のアミンを適用。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(DCM/メタノール 2%→6%)

中間体Ｖ．１

Ｖ．１
メタノール（４０ｍｌ）中の中間体ＸＶＩ．３（２．０７ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ装置において水素化する（室温、５０ｐｓｉの水素、触媒：Ｐｄ／Ｃ ５％、０．４ｇ）。触媒を窒素下で濾別し、濾液を次の反応ステップにそこで記載されたように直接適用する。

以下の中間体は、指示された各ニトロ−ベンゼンから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。

a: 出発物質N-エチル-2-ニトロ-5-(ヒドロキシエトキシ)-アニリンは、中間体XXXIII.1と同様にして、2,4-ジフルオロベンゼン、エチルアミン、およびエチレングリコールから調製される

中間体ＶＩ．１

ＶＩ．１
ジアミノベンゼン中間体Ｖ．１（１．２０ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−フタロイルグリシン（０．８８２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１．５０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．８０ｍｌ、５．７７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（４０ｍｌ）のプレインキュベートした（１５分）混合物に添加する。混合物を室温で３時間撹拌し、炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ入れる。沈殿物を濾別し、乾燥し、氷酢酸（４０ｍｌ）に溶かし、１時間還流する。混合物を蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＤＣＭ／メタノール ２％→６％）して、表題化合物を得る。
Ｃ₂₄Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₆ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋

以下の中間体は、指示された各ジアミノベンゼンから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。

中間体ＶＩＩ．１

ＶＩＩ．１
ＡＣＮ（２０ｍｌ）中の３−フルオロ−４−ニトロフェノール（２．５６ｇ、１６．３０ｍｍｏｌ）、ジエチル（３−ブロモプロピル）−ホスホネート（３．２６ｍｌ、１６．９８ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．４８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で４時間撹拌する。室温まで冷却した後、不溶性物質を濾別し、廃棄する。母液を蒸発させる。
Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＦＮＯ₆Ｐ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３３６［Ｍ＋Ｈ］＋

以下の中間体は、指示された各ニトロフェノールおよびハロゲン化アルキルから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。

中間体ＶＩＩＩ．１

ＶＩＩＩ．１
中間体ＶＩＩ．１（２３．５８ｇ、６３．３０ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、８０．０ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で１時間撹拌する（マイクロ波加熱）。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させる。
Ｃ₁₅Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₆Ｐ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．６９分（ＨＰＬＣ法１）

中間体ＩＸ．１

ＩＸ．１
エタノール（１５ｍｌ）中の中間体ＩＶ．３（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カルバメート（２６５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、水（１０ｍｌ）中の亜ジチオン酸ナトリウム（１．５０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加する。混合物を５０℃で５時間撹拌する。酢酸エチルを添加し、混合物を炭酸ナトリウム水溶液で抽出する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製（ＤＣＭ／メタノール ３％→６％）して、表題化合物を得る。
Ｃ₁₉Ｈ₂₉ＣｌＮ₄Ｏ₄ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］＋

中間体Ｘ．１

Ｘ．１
メタノール（２０ｍＬ）中の中間体Ｉ．１（０．８６０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（０．１９５ｍＬ、４．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で終夜撹拌する。室温まで冷却した後、沈殿物を濾別する。母液を蒸発させて、表題化合物を得る。
Ｃ₁₈Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₅Ｐ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋］

以下の中間体は、指示された各保護アミンから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。

中間体ＸＩ．１

ＸＩ．１
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（４．１４ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（７．６０ｇ、２３．６６ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（４．６８ｍＬ、３３．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３０分間撹拌する。３，４−ジアミノ−ベンゾニトリル（３．００ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加する。室温で終夜撹拌した後、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＯＨ（水溶液、１Ｍ）で洗浄する。有機層を分離し、蒸発させる。残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、濾別し、乾燥する。

得られたアミド中間体を氷酢酸（４０ｍｌ）に溶かし、室温で３日間撹拌する。追加の酢酸（２５ｍｌ）を添加し、終夜撹拌する。混合物を蒸発させる。
Ｃ₁₄Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₂ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］＋

中間体ＸＩＩ．１

ＸＩＩ．１
ＴＨＦ３０ｍｌ）中の中間体ＸＩ．１（４．００ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）およびＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中、１Ｍ、１３．９ｍｌ、１３．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌する。ヨウ化エチル（１．２８ｍＬ、１５．８６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で終夜撹拌する。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製する（勾配：ＤＣＭ／メタノール ０〜２％）。
Ｃ₁₆Ｈ₂₀Ｎ₄Ｏ₂ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ−Ｈ］−
位置異性体混合物（１：１）

中間体ＸＩＩＩ．１

ＸＩＩＩ．１
メタノール／アンモニア（２００ｍｌ）中の中間体ＸＩＩ．１（２．５０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ装置において水素化する（室温、３ｂａｒの水素、触媒：１．２０ｇのラネー−ニッケル）。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させる。
Ｃ₁₆Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ₂ ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．３２分（ＨＰＬＣ法１）

中間体ＸＩＶ．１

ＸＩＶ．１
ＴＨＦ（６０ｍｌ）およびジオキサン（６０ｍｌ）中の中間体ＸＩＩＩ．１（２．１３ｇ、７．００ｍｍｏｌ）、９−フルオレニルメチルクロロホルメート（１．９９ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．０６ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残渣をＤＣＭに溶かし、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、表題化合物を粗生成物として得、これを精製せずにさらに反応させる。
Ｃ₃₁Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₄ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５２７［Ｍ＋Ｈ］＋

中間体ＸＶ．１

ＸＶ．１
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体ＸＩＶ．１（２．００ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（４．８９ｍｌ、６０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波中１２０℃で１．２５時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、表題化合物を粗生成物として得、これを精製せずにさらに反応させる。
Ｃ₃₃Ｈ₃₉Ｎ₄Ｏ₄×Ｉ

中間体ＸＶＩ．１

ＸＶＩ．１
アセトン中の３−フルオロ−４−ニトロ−フェノール（２５．２９ｇ、０．１６ｍｏｌ）、Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸（１，１）−ジメチル）エチルエステル（３６．０８ｇ、０．１６ｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２４．４８ｇ、０．１８ｍｏｌ）の混合物を、８時間還流する。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離剤：ＤＣＭ／メタノール １００／１）。
Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＦＮ₂Ｏ₅

中間体ＸＶＩ．２

ＸＶＩ．２
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のハロゲン化アリール中間体ＩＶ．４（１．０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、アルコール（３Ｒ，３ＡＲ，６Ｒ，６ＡＲ）−６−ベンジルオキシ−２，３，３Ａ，５，６，６Ａ−ヘキサヒドロフロ［３，２ｂ］フラン−３−オール、および水素化ナトリウム（鉱油中５５％、２２３ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌する。混合物を蒸発させる。残渣をＤＣＭに溶かし、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させる。
Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＣｌＮ₂Ｏ₆ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４３５［Ｍ＋Ｈ］＋

以下の中間体は、指示された各ハロゲン化アリールおよび各アルコールから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。

中間体ＸＶＩＩ．１

ＸＶＩＩ．１
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の中間体ＸＶＩ．１（１９．１ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）、エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、４７．７ｍｌ、９５．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１４．０ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間、および室温で３日間撹拌する。不溶物を濾別し、廃棄し、母液を蒸発させる。残渣をＤＣＭに溶かし、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させる。
Ｃ₁₅Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₅ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋

中間体ＸＶＩＩＩ．１

ＸＶＩＩＩ．１
メタノール（５００ｍｌ）中の中間体ＸＶＩＩ．１（１３．３ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒ装置において水素化する（室温、３ｂａｒの水素、触媒：１．３０ｇのＰｄ／Ｃ １０％）。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させる。
Ｃ₁₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₃

中間体ＸＩＸ．１

ＸＩＸ．１
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体ＸＶＩＩＩ．１（１２．００ｇ、４０．６３ｍｍｏｌ）、（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−酢酸（１２．０８ｇ、４０．６３ｍｍｏｌ）、カップリング試薬ＨＡＴＵ（１６．９９ｇ、４４．６９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１３．９１ｍＬ、８１．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌する。混合物を蒸発させる。残渣を氷酢酸（５０ｍＬ）に溶かし、６０℃で３時間撹拌する。溶媒を蒸発させる。残渣をＤＣＭに溶かし、水およびＮａＨＣＯ₃（飽和水溶液）で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離剤：ＤＣＭ／メタノール ４０／１）。
Ｃ₃₂Ｈ₃₆Ｎ₄Ｏ₅ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５５７［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．６３分（ＨＰＬＣ法３）

中間体ＸＸ．１

ＸＸ．１
ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の中間体ＸＩＸ．１（９．６０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（２０．７ｍｌ、２５９ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌する（マイクロ波加熱）。混合物を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（溶離剤：ＤＣＭ／メタノール ３０／１）。残渣をジエチルエーテル中で撹拌し、濾別し、乾燥する。
Ｃ₃₄Ｈ₄₁Ｎ₄Ｏ₅×Ｉ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５８５［Ｍ＋］

以下の中間体は、指示された各ベンゾイミダゾールおよび各ハロゲン化アルキルから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。

中間体ＸＸＩ．１

ＸＸＩ．１
水（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体Ｖ．６（３８．６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カルバメート（９．００ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の混合物に、氷酢酸（１０ｍｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。追加のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−オキソエチル）カルバメート（９．００ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を添加する。２時間撹拌した後、不溶性物質を濾別し、濾液を蒸発させる。残渣をＡＣＮ中で撹拌し、濾別し、ＡＣＮで洗浄し、乾燥する。母液を蒸発させ、残渣をより少ないＡＣＮ中で再度撹拌する。沈殿物を濾別し、乾燥する。両方の得られた固体を合わせる。
Ｃ₁₇Ｈ₂₃Ｎ₃Ｏ₅ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝３．０８分（ＨＰＬＣ法５）

以下の中間体は、指示された各ジアミノベンゼンから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。

中間体ＸＸＩＩ．１

ＸＸＩＩ．１
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の酸中間体ＸＸＩ．１（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２１５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（１７７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌する。エチルアミン塩酸塩（４６．２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加する。２時間撹拌した後、混合物を蒸発させる。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびＮａＨＣＯ₃（飽和水溶液）で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させて、表題化合物を粗生成物として得、これを精製せずにさらに反応させる。
Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄

以下の中間体は、指示された各アミンおよび酸から、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。

中間体ＸＸＩＩＩ．１

ＸＸＩＩＩ．１
ＤＣＭ中の中間体ＸＸＩＩ．１（２１０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１９３μｌ、２．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＬＣが完全な変換を指示するまで室温で撹拌する。溶媒を蒸発させる。残渣をメタノールに溶かし、カチオン交換クロマトグラフィーによって精製する（ＳＣＸカートリッジ、メタノールアンモニアで溶離）。
Ｃ₁₉Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₄

以下の中間体は、指示された各保護アミンから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。

a: TFA/DCMの代わりにHCl/ジオキサン、ジエチルエーテルで希釈すると生成物が沈殿する。

中間体ＸＸＩＶ．１

ＸＸＩＶ．１
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の中間体Ｘ．７（２．７５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、中間体Ａ．１（１．４０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．９２ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２．０９ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。混合物を氷水に注ぎ入れ、得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥する。
Ｃ₂₂Ｈ₃₁ＣｌＮ₇Ｏ₅Ｐ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．６８分（ＨＰＬＣ法２）

一般式ＸＸＩＶ．Ａの以下の中間体は、指示された各アミンから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ＴＦＡ塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。

ＸＸＩＶ．Ａ

中間体ＸＸＶ．１

ＸＸＶ．１
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体ＩＶ．４（１．００ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、ジエチレングリコールモノメチルエーテル（５２０ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）、および水素化ナトリウム（鉱油中５５％、２０４ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶かし、水で洗浄する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（勾配：ＤＣＭ／メタノール １〜４％）。
Ｃ₁₃Ｈ₁₉ＣｌＮ₂Ｏ₅ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋

中間体ＸＸＶＩ．１

ＸＸＶＩ．１
中間体ＸＸＩＩＩ．４（２００ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ．１（１９１ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５．０ｍｌ）、およびＤＣＭ（３．０ｍｌ）の混合物に、水酸化ナトリウム（１Ｍ水溶液、２．５０ｍｌ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で１８時間撹拌する。形成された沈殿物を濾別し、少量のジエチルエーテル、次いで水で順次洗浄し、乾燥する。粗生成物を、さらに精製せずに次の反応ステップに進める。
Ｃ₂₀Ｈ₂₂ＣｌＦＮ₈Ｏ₃ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋

中間体ＸＸＶＩＩ．１

ＸＸＶＩＩ．１
エステル中間体ＸＸＩ．４（１．０８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（３２％水溶液、０．２４７ｍｌ、２．５７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）、水（６ｍｌ）、およびメタノール（１ｍｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌する。クエン酸を添加することによって混合物を酸性化し、水で希釈する。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥する。
Ｃ₁₈Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₅ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝３．３３分（ＨＰＬＣ法５）

以下の中間体は、指示された各出発物質から、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離酸、塩酸塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。

中間体ＸＸＶＩＩＩ．１

ＸＸＶＩＩＩ．１
０℃まで冷却したアゾジカルボン酸ジイソプロピル（６８９μｌ、３．５０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．００ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物に、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（５００ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−エチルラクテート（３６３μｌ、３．１８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、揮発物を除去する。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する（シクロヘキサン／酢酸エチル ０％→２０％）。
Ｃ₁₁Ｈ₁₂ＦＮＯ₅ マススペクトル：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ］⁺

中間体ＸＸＩＸ．１

ＸＸＩＸ．１
中間体ＸＸＸ．１（１．８４ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、塩化コリン（２．９０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１．６２ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３０ｍｌ）の混合物を、５０℃で３日間撹拌する。不溶物を濾別し、廃棄し、濾液を蒸発させ、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（Ｓｕｎｆｉｒｅ、水／ＡＣＮ、モディファイアー：アンモニア）。
Ｃ₂₆Ｈ₃₅Ｎ₄Ｏ₇Ｐ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５２９［Ｍ＋Ｈ］＋

中間体ＸＸＸ．１

ＸＸＸ．１
中間体ＶＩ．３（３．００ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）、ブロモトリメチルシラン（３．１４ｍｌ、２４．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．８０ｍｌ、２７．０ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（３０ｍｌ）の混合物を、５０℃で終夜撹拌する。不溶物を濾過によって除去し、濾液を蒸発させ、次いで、温ＡＣＮ（２０ｍｌ）に溶かす。水（１０ｍｌ）を滴下添加し、形成された沈殿物を吸引濾別し、５０℃で乾燥する。
Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₆Ｐ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ−Ｈ］−
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．５９分（ＨＰＬＣ法２）

中間体ＸＸＸＩ．１

ＸＸＸＩ．１
中間体ＸＸＸＩＩ．１（１．８２ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（１．５６ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（エタノール中４．２Ｍ、１０．０ｍｌ、４２．０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（２０ｍｌ）の混合物を、５０℃で３日間撹拌する。水（２０ｍｌ）を添加し、不溶物を濾別し、廃棄し、濾液を蒸発させる。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製（Ｓｕｎｆｉｒｅ、水／ＡＣＮ、モディファイアー：ＴＦＡ）して、表題化合物を得る。
Ｃ₂₆Ｈ₃₅Ｎ₄Ｏ₇Ｐ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５４７［Ｍ＋Ｈ］＋

中間体ＸＸＸＩＩ．１

ＸＸＸＩＩ．１
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体ＶＩ．４（１．５０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、３−クロロプロピルホスホン酸（０．６５１ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．６９ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（５０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で終夜撹拌する。水を添加し、混合物をさらに２０分間撹拌する。沈殿物を濾別し、廃棄し、濾液を蒸発させて、粗製の表題化合物を得る。
Ｃ₂₃Ｈ₂₅ＣｌＮ₃Ｏ₆Ｐ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５０６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．５４分（ＨＰＬＣ法１０）

中間体ＸＸＸＩＩＩ

中間体ＸＸＸＩＶ．１

ＸＸＩＶ．１
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体ＸＸＩＶ．３（１．６０ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、２１．３ｍｌ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で終夜撹拌し、水で抽出する。水性相を分離し、蒸発乾固する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製（Ｓｕｎｆｉｒｅ、水／ＡＣＮ、モディファイアー：ＴＦＡ）して、表題化合物を得る。
Ｃ₁₅Ｈ₁₆ＣｌＮ₇Ｏ₂ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３６２［Ｍ＋Ｈ］＋

中間体ＸＸＸＩＶ．２

ＸＸＸＩＶ．２
中間体ＸＸＸＩＶ．２を、中間体ＸＸＸＩＶ．１について記載された手順により、中間体ＸＸＩＶ．２から調製する。
Ｃ₁₈Ｈ₂₂ＣｌＮ₇Ｏ₃ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４２０［Ｍ＋Ｈ］＋
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．５４分（ＨＰＬＣ法２）

中間体ＸＸＸＶ．１

ＸＸＸＶ．１
中間体ＸＸＸＶＩＩ．１（３．３０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１．８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０．０ｍｌ、７２．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２５ｍｌ）の混合物を、室温で４５分間撹拌し、次いで、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，４−ジアミノシクロヘキサン（４．４３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を４５分間撹拌し、次いで、不溶物を濾別し、濾液を蒸発乾固する。粗中間体をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）。
Ｃ₂₇Ｈ₄₂Ｎ₄Ｏ₅ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］⁺

中間体ＸＸＸＶＩ．１

ＸＸＸＶＩ．１
段階１
メタノール中の中間体ＸＸＸＶ．１（１．２０ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（水中４Ｍ、１．４ｍｌ、５．５ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で２時間撹拌する。ＨＣｌ水溶液を添加することによって混合物を中和し、次いで、蒸発乾固する。残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）、ＡＣＮ（１０ｍｌ）、および少量の水の混合物中で撹拌する。沈殿物を濾別し、７０℃で乾燥する。

段階２：
段階１の生成物を室温で１時間塩化チオニル中で撹拌する。混合物を蒸発乾固し、ジエチルエーテルに溶かし、再度蒸発乾固する。得られた酸塩化物を精製せずにさらに反応させる。

中間体ＸＸＸＶＩＩ．１

ＸＸＸＶＩＩ．１
段階１：
５−ヒドロキシ−イソフタル酸ジメチルエステル（１０．０ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．２ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．２３ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）、およびアセトン（２００ｍｌ）の混合物を、５０℃で終夜撹拌する。不溶物を濾別し、廃棄する。濾液を蒸発乾固して、粗製のトリエステル中間体を得る。

段階２：
段階１からの中間体（２１．４ｇ）およびメタノール（１５０ｍｌ）の混合物に、５０℃でＫＯＨ（４Ｍ水溶液、１６５ｍ．）を添加する。混合物を７０℃で１６間撹拌し、次いで、塩酸（４Ｍ水溶液、１６５ｍｌ）を滴下添加する。沈殿物を吸引濾別し、７０℃で乾燥して、粗製の三酸中間体を得る。

段階３：
段階２からの中間体（１０．０ｇ）および塩酸（メタノール中１．２５Ｍ、１２５ｍｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌する。揮発物を蒸発させ、残渣をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶かす。沈殿物を濾別し、濾液に水を添加する。さらなる沈殿物を再度濾別し、合わせた沈殿物を７０℃で乾燥して、表題化合物を得る。

中間体ＸＸＸＶＩＩＩ．１

ＸＸＸＶＩＩＩ．１
ＴＨＦ（９０ｍｌ）中の中間体ＸＸ．１（８．２０ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１１．４ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２日間撹拌する。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。
Ｃ₁₉Ｈ₃₁Ｎ₄Ｏ₃×Ｉ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋］

以下の中間体は、指示された各保護アミンから、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、合成は、遊離塩基、ヨウ化物塩、または他の塩形態を生じることもあり、これは、下記の例化合物の合成にも同じく適用され得る。

７．２ 例の合成
（例１．１）

１．１
ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中の３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（中間体Ａ．１、５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、アミン中間体Ｘ．１（０．２５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ） カップリング試薬ＴＢＴＵ（０．１０６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１２６μｌ、０．９０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。ＤＭＦ（２．０ｍｌ）中のさらなる３，５−ジアミノ−６−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸（中間体Ａ．１、５７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１０６ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（１２６μｌ、０．９０ｍｍｏｌ）（すべての構成成分を１５分間予備混合する）を添加し、混合物を室温でさらに２時間撹拌する。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）して、表題化合物を得る。
Ｃ₂₃Ｈ₃₃ＣｌＮ₇Ｏ₆Ｐ×２ＴＦＡ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５７０［Ｍ＋Ｈ］⁺
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．６８分（ＨＰＬＣ法２）。

一般式１．Ａの以下の化合物は、指示された各アミンを適用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、手順は、塩化物塩、ＴＦＡ塩もしくはビス−ＴＦＡ塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもある。

１．Ａ

a:TEAの代わりにDIPEAを使用。
b:混合物をNaHCO₃(飽和水溶液)およびDCM/MeOHで抽出する。有機層を分離し、乾燥し、蒸発させる。残渣をRP-HPLCによって精製する(カラム:SunFire C18、水-ACN、モディファイアーTFA)。
c:残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する(DCM/MeOH→30/1)。
d:TBTUの代わりにHATUをカップリング試薬として使用。
e:その後、室温で1時間CAN/ジオキサン/HCl中で撹拌することによってBOC脱保護。

（例２．１）

２．１
６−ブロモピラジンカルボキサミド誘導体を、例１．１について記載されたように、Ａ．１の代わりに中間体Ａ．２から出発して調製する。
Ｃ₂₃Ｈ₃₃ＢｒＮ₇Ｏ₆Ｐ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝６１４［Ｍ＋Ｈ］⁺
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．６９分（ＨＰＬＣ法２）

（例３．１）

３．１
ＡＣＮ（１０ｍｌ）中の中間体ＸＸＩＶ．１（０．５０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．７４ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で２時間撹拌する（マイクロ波加熱、密閉容器）。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）して、表題化合物を得る。
Ｃ₂₄Ｈ₃₆ＣｌＮ₇Ｏ₅Ｐ×ＴＦＡ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５６８［Ｍ＋］
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．７１分（ＨＰＬＣ法２）。

一般式３．Ａの以下の化合物は、指示された各ハロゲン化アルキル ベンゾイミダゾールを使用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、手順は、塩化物塩、ＴＦＡ塩もしくはビス−ＴＦＡ塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもある。

３．Ａ

a:反応時間:130℃で5日。
b:追加の溶媒DMF。HPLCによる精製(モディファイアー:NH₄COOH)。対イオンはギ酸イオンと想定。
c:光学対掌体例3.5について記載されたように、ただし(R)-エチルラクテートから出発して、例3.6を合成。
d:HPLCによる精製(モディファイアー:HCOOH)。対イオンはギ酸イオンと想定。
e:HPLCによる精製(モディファイアー:NH₄COOH)。対イオンはギ酸イオンと想定。
f:反応時間:120℃で5時間。
g:RP-HPLCによる精製(モディファイアー:NH₃)。対イオンはヨウ化物イオンと想定。
h:反応時間:130℃で1日。混合物を分取TLCによってさらに精製する。

（例４．１）

４．１
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の例３．１（６０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびブロモトリメチルシラン（０．１５ｍｌ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２時間撹拌する。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）して、表題化合物を得る。
Ｃ₂₀Ｈ₂₇ＣｌＮ₇Ｏ₅Ｐ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５１２［Ｍ＋Ｈ］⁺
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．３２分（ＨＰＬＣ法７）

（例５．１）

５．１
ＭｅＯＨ（２ｍｌ）中の例９．１（５０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（水溶液、１Ｍ、２３０μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。混合物をＨＣｌ（水溶液、１Ｍ、２３０μｌ、０．２４ｍｍｏｌ）で中和し、蒸発させる。残渣をＤＣＭおよび少量のＭｅＯＨ中で撹拌する。不溶物を濾別し、廃棄する。母液を蒸発させて、表題化合物を得る。
Ｃ₂₁Ｈ₂₇ＣｌＮ₈Ｏ₄ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］⁺
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．５２分（ＨＰＬＣ法２）。

（例５．２）

５．２
段階１：
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の例６．１（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ブロモ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．８μｌ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（６７．０μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１５分間撹拌する。追加のブロモ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）およびＴＥＡ（６０μｌ）を添加する。２時間撹拌した後、追加のブロモ−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２当量）を添加する。２時間撹拌した後、混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）して、表題化合物のｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
Ｃ₂₄Ｈ₃₄ＣｌＮ₈Ｏ₃×Ｃ₂Ｆ₃Ｏ₂ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５１７［Ｍ］⁺

段階２：
段階１からの中間体（４０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（ＤＣＭ中２５％、２ｍｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）して、表題化合物を得る。
Ｃ₂₀Ｈ₂₅ＣｌＮ₈Ｏ₃ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］⁺
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．３４分（ＨＰＬＣ法１）。

（例６．１）

６．１
ＴＨＦ（５ｍｌ）中の例１．２（８０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１１３μｌ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）。生成物をＨＣｌ／酢酸エチルに溶かし、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
Ｃ₁₈Ｈ₂₄ＣｌＮ₈Ｏ×Ｃｌ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４０３［Ｍ］⁺
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．４８分（ＨＰＬＣ法２）。

（例６．２）

６．２
例１．４（１．２０ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（ＤＣＭ中２０％、２０ｍｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌する。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）。生成物をＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶かし、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
Ｃ₁₉Ｈ₂₆ＣｌＮ₈Ｏ₂×Ｃｌ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ］⁺
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．５１分（ＨＰＬＣ法２）。

（例６．３）

６．３
例７．４（９０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、０．５ｍｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。混合物を蒸発させ、ＨＣｌ／メタノールに溶かし、再度蒸発させて、表題化合物を得る。
Ｃ₂₆Ｈ₃₆ＣｌＮ₁₀Ｏ₄×Ｃｌ×ＨＣｌ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５８７［Ｍ］⁺
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．６７分（ＨＰＬＣ法２）

（例７．１）

７．１
ＡＣＮ（３ｍｌ）中のアミン例６．１（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、カップリング試薬ＴＢＴＵ（６９．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（７４．７μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間撹拌する。ＡＣＮ（２ｍｌ）中の酸Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２７．７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を終夜撹拌する。不溶物を濾別し、廃棄する。蒸発させた濾液をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、水−ＭｅＯＨ、モディファイアーＴＦＡ）。生成物をＨＣｌ／酢酸エチルに溶かし、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
Ｃ₂₂Ｈ₃₁ＣｌＮ₉Ｏ₂×Ｃｌ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］⁺
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．３３分（ＨＰＬＣ法１）。

一般式７．Ａの以下の化合物は、指示された各アミンおよび酸を使用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、手順は、遊離塩基、塩酸塩もしくは二塩酸塩、ＴＦＡ塩もしくはビス−ＴＦＡ塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもある。

７．Ａ

（例８．１）

８．１
ＡＣＮ（３ｍｌ）中の例７．２（５０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（４１．０μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２２．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、密封フラスコ中で５０℃で３０分間撹拌する。不溶物を濾別し、廃棄する。母液をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）。生成物をＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶かし、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
Ｃ₂₄Ｈ₃₆ＣｌＮ₉Ｏ₃×２Ｃｌ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ］²⁺
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．５５分（ＨＰＬＣ法２）

一般式８．Ａの以下の化合物は、指示された各アミンを使用して、それに応じて調製される。適用される条件に起因して、手順は、塩化物塩、ＴＦＡ塩もしくはビス−ＴＦＡ塩、双性イオン、または他の塩形態を生じることもある。

８．Ａ

（例９．１）

９．１
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の例６．２（２５０．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（４０．９μｌ、０．４２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１４４．６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌する。不溶物を濾別し、廃棄する。母液をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）して、表題化合物を得る。
Ｃ₂₂Ｈ₃₀ＣｌＮ₈Ｏ₄×Ｃ₂Ｆ₃Ｏ₂ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝５０５［Ｍ］⁺
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．５２分（ＨＰＬＣ法２）。

（例１０．１）

１０．１
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の例６．２（６０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩（１５．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（４５．８μｌ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌する。混合物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）。残渣をＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶かし、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
Ｃ₂₀Ｈ₂₈ＣｌＮ₁₀Ｏ₂×Ｃｌ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ］⁺
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．５４分（ＨＰＬＣ法２）。

（例１１．１）

１１．１
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の中間体ＸＸＸＶＩ．１（５２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＡＣＮ／ＴＨＦ １：１（６ｍｌ）中の例６．１およびトリエチルアミン（７１μｌ、０．５１３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加する。混合物を、さらに冷却せずに終夜撹拌し、次いで、蒸発乾固する。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製する（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、水−ＡＣＮ、モディファイアーＴＦＡ）。残渣をＨＣｌ／ＭｅＯＨに溶かし、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
Ｃ₄₄Ｈ₆₂ＣｌＮ₁₂Ｏ₅×Ｃｌ ＥＳＩマススペクトル：ｍ／ｚ＝８７３［Ｍ］⁺
ＨＰＬＣ分析：ＲＴ＝０．３３分（ＨＰＬＣ法１）。

８．分析方法および分取クロマトグラフィー
原則として、調製した化合物について¹Ｈ−ＮＭＲおよび質量スペクトルを得た。示された質量ピーク（例えば、（Ｍ＋Ｈ）＋、（Ｍ＋ＨＣＯＯ）−）は、モノアイソトピック分子量を指す。ＴＬＣからのＲ_f値は、既製のシリカゲル６０ ＴＬＣプレートＦ₂₅₄（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、品番１．０５７１４）を使用してチャンバー飽和なしで、または既製の酸化アルミニウム６０ Ｆ₂₅₄ ＴＬＣプレート（Ｅ．Ｍｅｒｃｋ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、品番１．０５７１３）を使用してチャンバー飽和なしで決定される。溶離剤について示した比率は、当該溶媒の体積による単位に関する。ＮＨ₃についての体積による単位は、濃ＮＨ₃水溶液に関する。シリカゲルクロマトグラフィー精製には、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製のシリカゲル（ＭＡＴＲＥＸ（商標）、３５〜７０μｍ）を使用する。

分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）：
Ｍｅｒｃｋ製の分取用ＴＬＣプレート（ＰＬＣシリカゲル６０ Ｆ_254+366、２ｍｍ）を使用する。バンドを含有する生成物を掻き取り、得られた生成物担持シリカ粉末をＤＣＭ、メタノール、またはそれらの混合物で抽出する（生成物の溶解性に応じて）。シリカを濾別し、濾液を蒸発乾固して、精製された化合物を得る。

分取用ＨＰＬＣ：
固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１０μｍまたはＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、１０μｍ（いずれもｗａｔｅｒｓ製、ｗｗｗ．ｗａｔｅｒｓ．ｃｏｍ）。

分析用ＨＰＬＣ／ＭＳ方法
示されたＨＰＬＣ保持時間は、以下のパラメーター下で測定される。
ＨＰＬＣ法１

ＨＰＬＣ法２

ＨＰＬＣ法３

ＨＰＬＣ法４

ＨＰＬＣ法５
カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ ｄＣ１８ ５μｍ ４．６×５０ｍｍ、温度３５℃
移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ ９０％＋１０％ＣＨ３ＣＮ＋ＣＦ３ＣＯＯＨ ０．０５％
Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ ９０％＋１０％Ｈ２Ｏ
時間、分 Ａ％ Ｂ％ 流速、ｍｌ／分
０．００ １００ ０ １．３
０．７０ １００ ０ １．３
４．５ ０ １００ １．３
５．８０ ０ １００ １．３
６．００ １００ ０ １．３

ＨＰＬＣ法６

ＨＰＬＣ法７

ＨＰＬＣ法８
カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ ＲＰ１００Ａ、２．５μｍ、３×５０ｍｍ
移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ ９０％＋１０％ＣＨ３ＣＮ＋ＮＨ４ＣＯＯＨ ５ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ ９０％＋Ｈ２Ｏ １０％
時間、分： Ａ％ Ｂ％ 流速、ｍＬ／分
０．００ １００ ０ １．２
４．００ ０ １００ １．２
５．３０ ０ １００ １．２
５．５０ １００ ０ １．２
６．００ １００ ０ １．２

ＨＰＬＣ法９
カラム：ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ、温度３５℃
移動相：Ａ＝Ｈ２Ｏ ９０％＋ＣＨ３ＣＮ １０％＋ＮＨ４ＣＯＯＨ ５ｍＭ
Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ ９０％＋Ｈ２Ｏ １０％
時間、分 Ａ％ Ｂ％ 流速、ｍＬ／分
０．００ １００ ０ ０．７０
１．２０ ０ １００ ０．７０
１．４５ ０ １００ ０．７０
１．５５ １００ ０ ０．７０
１．７５ １００ ０ ０．７０

ＨＰＬＣ法１０

ＨＰＬＣ法１１

上記および以降において、以下の略語が使用される：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＢＯＣ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピル−エチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＰＰＦ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
Ｅｑ． モル当量
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩酸
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ｌ リットル
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｍ ｍｏｌ／ｌ
Ｍｉｎ 分
Ｍｐ 融点
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ｎ．ｄ． 未決定
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭
ｒ．ｔ． 周囲温度（約２０℃）
ＲＴ 保持時間
ＴＢＭＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＴＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ トリメチルシリル

矢印およびアスタリスクは、化学的構成体（ここでは基「Ａ−Ｒ」によって例示される）中の結合部位、すなわち、付着点（ここでは原子「Ａ」）を指示する。

９．薬理試験の方法
ウッシングチャンバー：マウス腎臓Ｍ−１細胞を、５％ＦＣＳおよび５μＭデキサメタゾンを含有するＤＭＥＭ中で１０〜１２日間、ポリエステルトランスウェルフィルター上で培養した。フィルターをテフロンコーティングウェルプレートに挿入し、これをウッシングチャンバーシステムに装着した。測定の前に、Ｍ−１細胞の培地を、Ｃａｃｏ−２輸送緩衝液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ドイツ）と交換した。測定の間、ウッシングチャンバーの温度を３７℃に保った。データ取得および分析用のソフトウェアパッケージＬａｂ Ｖｉｅｗで、電圧固定モードで短絡電流（Ｉ＿ｓｃ）を測定した。５秒ごとに±５ｍＶの電圧ステップを印加することによって、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を決定した。化合物を最終濃度３μＭでまたは漸増濃度（１〜３〜１０μＭ）で頂端側溶液に投与した。各実験の終了時に、３μＭアミロライドを頂端側区画に添加することによって、アミロライド感受性Ｉ＿ＳＣを測定した。結果を、アミロライド作用の阻害パーセントとしてまたはＩＣ₅₀として表示する。

上記に示した例化合物を用いて、以下のＩＣ₅₀値が、ウッシングチャンバーアッセイにおいて決定された。

ＣＡＬＵ−３細胞における透過性：
透過性フィルター支持体上で増殖させた極性を持つコンフルエントなＣＡＬＵ−３細胞単層を介した透過性測定を使用して、化合物が肺上皮を通過する能力についての情報を得る。ＣＡＬＵ−３細胞単層を介した化合物の見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）を、頂端側から基底側（ＡＢ）および基底側から頂端側（ＢＡ）の輸送方向で測定する（ｐＨ７．４、３７℃）。ＡＢ透過性（Ｐａｐｐ，ＡＢ）は、肺内腔から血液への薬物吸収を表し、ＢＡ透過性（Ｐａｐｐ，ＢＡ）は、主に受動的透過性による血液から肺内腔への薬物輸送を表し、これはＣａｌｕ−３細胞ならびに肺上皮細胞がＰ−ｇｐなどの排出輸送体を発現せず、取り込み輸送体が発現され得ることに起因する。

ＣＡＬＵ−３細胞（細胞１〜２×１０⁵個／面積１ｃｍ²）をフィルターインサート（Ｃｏｓｔａｒトランスウェルポリカーボネートフィルター、孔径０．４μｍ）に播種し、密な単層が形成されるまで培養する（１０〜１２日間ＤＭＥＭ）。目的の化合物を適切な溶媒（ＤＭＳＯ、１０ｍＭ保存溶液）に溶解する。保存溶液をＨＴＰ−４緩衝液（１２８．１３ｍＭ ＮａＣｌ、５．３６ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、４．１７ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１．１９ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４×７Ｈ２Ｏ、０．４１ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４×Ｈ２Ｏ、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２０ｍＭグルコース、０．２５％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で希釈して、輸送溶液（１０μＭ化合物、最終ＤＭＳＯ≦０．５％）を調製する。Ａ−ＢまたはＢ−Ａの透過性（３連のフィルター）を測定するために、輸送溶液（ＴＬ）を頂端側または側底側のドナー側にそれぞれ加える。レシーバー側は、ドナー側と同じ緩衝液を含有する。３０分間の馴化の後、試料を、開始時ｔ０＝０分および実験の終了時ｔｎ＝９０分にドナー側から、また０、３０、６０、および９０分にレシーバー側チャンバーからも収集する。除去された体積はＨＴＰ−４緩衝液で補充する。試料中の化合物濃度を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳまたはシンチレーション計数によって測定する。透過係数（Ｐａｐｐ）および排出比率を、以下により計算する：
Ｐａｐｐ［ｃｍ／秒］＝（レシーバー側濃度［ｎＭ］＊レシーバー側体積［ｍＬ］／時間間隔［秒］）＊（１／フィルター面積）＊（１／ドナー側濃度［ｎＭ］）

上記に示した例化合物を用いて、以下の透過性値が、ＣＡＬＵ−３細胞アッセイにおいて決定された。

１０．適応症
見出されたように、式（Ｉ）の化合物は、治療分野におけるその広範な用途を特徴とする。特に、式（Ｉ）の本発明による化合物が、好ましくはＥＮａＣ阻害剤としてのその薬学的効能のため適している用途を挙げるべきである。例には、呼吸器の疾患もしくは愁訴または気道のアレルギー性疾患が含まれる。
特に、粘液産生の増加を伴う気道および肺の疾患、気道の炎症および／または閉塞性疾患の予防および処置を挙げるべきである。例には、急性、アレルギー性もしくは慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳嗽、肺気腫、アレルギー性もしくは非アレルギー性鼻炎もしくは副鼻腔炎、慢性鼻炎もしくは副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫症、気道過反応性、感染性気管支炎もしくは肺臓炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ＡＲＤＳ（急性成人呼吸窮迫症候群）、気管支水腫、肺水腫、様々な原因、例えば、毒性ガスの吸引、吸入によって誘発される気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、または心不全、放射線照射、化学療法の結果としての気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎、嚢胞性線維症もしくはムコビシドーシス、またはα１−アンチトリプシン欠損症が含まれる。

特に好ましくは、本発明は、肺を含む上部および下部呼吸道の炎症性または閉塞性疾患、例えば、アレルギー性鼻炎、慢性鼻炎、気管支拡張症、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、および喘息を処置するための医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、嚢胞性線維症などの炎症性および閉塞性疾患、特に、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、および喘息、および嚢胞性線維症を処置するために式（Ｉ）の化合物を使用することが最も好ましい。
実際の薬学的に有効な量または治療用量は、当然ながら、当業者に公知の因子、例えば、患者の年齢および体重、投与経路、および疾患の重症度次第である。いずれの場合でも、組合せは、患者の固有の状態に基づいて薬学的に有効な量を送達することを可能にする用量および様式で投与される。

１１．組合せ
式（Ｉ）の化合物は、単独でまたは本発明による（Ｉ）の他の活性物質と併用して使用され得る。所望であれば、式（Ｉ）の化合物は、他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用してもよい。
したがって、本発明はさらに、好ましくは、式（Ｉ）の１つまたは複数の化合物に加えて、さらなる活性物質として、さらなるＥＮａＣ阻害剤、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＰＡＦアンタゴニスト、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＭＰＲ４阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、嚢胞性線維症膜貫通調節因子（ＣＦＴＲ）の修正物質、およびＣＦＴＲ増強剤のカテゴリーまたはそれらの２重もしくは３重の組合せの中から選択される１つまたは複数の化合物を含有する、医薬組合せに関する。

１２．製剤
投与のための好適な形態は、例えば、吸入用粉末剤またはエアゾール剤である。各場合における薬学的に有効な化合物の含有量は、全組成の０．２〜５０質量％、好ましくは、５〜２５質量％の範囲、すなわち、以降で規定する用量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。
吸入によって投与するとき、活性物質の組合せは、粉末剤として、水溶液もしくは水−エタノール溶液として、または噴射剤ガス製剤を使用して施すことができる。
したがって、好ましくは、医薬製剤は、上記の好ましい実施形態による（Ｉ）の１つまたは複数の化合物を含有することを特徴とする。
式（Ｉ）の化合物を吸入によって投与する場合、特に好ましくは、１日に１回または２回投与する場合もまた好ましい。この目的のため、式（Ｉ）の化合物は、吸入に好適な形態で利用できるようにしなければならない。吸入用調製物には、吸入用粉末剤、噴射剤含有定量エアゾール剤、または噴射剤非含有吸入用液剤が含まれ、これらは、従来の生理学的に許容される賦形剤と混和されて存在してもよい。
本発明の範囲内において、噴射剤非含有吸入用液剤という用語にはまた、濃縮物または無菌のすぐに使用できる吸入用液剤が含まれる。本発明により使用され得る調製物を、本明細書の次のパートでより詳細に記載する。

吸入用粉末剤
式（Ｉ）の活性物質が生理学的に許容される賦形剤と混和されて存在する場合、以下の生理学的に許容される賦形剤を使用して、本発明による吸入用粉末剤を調製することができる：単糖（例えば、グルコースまたはアラビノース）、二糖（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖および多糖（例えば、デキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）、またはこれらの賦形剤の相互の混合物。好ましくは、単糖または二糖が使用されるが、ラクトースまたはグルコースの使用が好ましく、特に、排他的なものではないが、その水和物の形態である。本発明の目的のためには、ラクトースが特に好ましい賦形剤であり、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。構成成分を粉砕および微粉化し、最後に一緒に混合することによって本発明による吸入用粉末剤を調製する方法は、従来技術から公知である。

噴射剤含有吸入用エアゾール剤
本発明により使用され得る噴射剤含有吸入用エアゾール剤は、噴射剤ガスに溶解されたまたは分散形態の式（Ｉ）の化合物を含有し得る。本発明による吸入用エアゾール剤を調製するために使用され得る噴射剤ガスは、従来技術から公知である。好適な噴射剤ガスは、炭化水素、例えば、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン、またはイソブタンおよびハロ炭化水素、例えば、好ましくは、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン、またはシクロブタンのフッ素化誘導体の中から選択される。上述の噴射剤ガスは、単独でまたはそれらの混合物として使用され得る。特に好ましい噴射剤ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン）、およびそれらの混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明による使用の範囲内で使用される噴射剤駆動式吸入エアゾール剤はまた、他の成分、例えば、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤、およびｐＨ調整剤を含有し得る。これらの成分はすべて、当技術分野で公知である。

噴射剤非含有吸入用液剤
本発明による式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、噴射剤非含有吸入用液剤および吸入用懸濁剤を調製するために使用される。この目的のために使用される溶媒には、水溶液またはアルコール溶液、好ましくは、エタノール溶液が含まれる。溶媒は、水単独または水およびエタノールの混合物であってもよい。液剤または懸濁剤は、好適な酸を使用して、ｐＨ２〜７、好ましくは、２〜５に調整される。ｐＨは、無機または有機酸から選択される酸を使用して調整され得る。特に好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、および／またはリン酸が含まれる。特に好適な有機酸の例には、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸、および／またはプロピオン酸等が含まれる。好ましい無機酸は、塩酸および硫酸である。既に活性物質の１つと酸付加塩を形成している酸を使用することも可能である。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸、およびクエン酸が好ましい。所望であれば、上記の酸の混合物を使用してもよく、これは特に、その酸性化する性質に加えて他の特性、例えば、着香剤、抗酸化剤、または錯化剤としての特性を有する酸、例えば、クエン酸またはアスコルビン酸などの場合である。本発明によれば、塩酸を使用してｐＨを調整することが特に好ましい。

共溶媒および／または他の賦形剤を、本発明による目的のために使用される噴射剤非含有吸入用液剤に添加してもよい。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基または他の極性基を含有するもの、例えば、アルコール−特に、イソプロピルアルコール、グリコール−特に、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール、およびポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。この文脈における賦形剤および添加剤という用語は、活性物質ではないが、活性物質製剤の品質特性を改善するために、活性物質とともにまたは薬理学的に好適な溶媒中の物質とともに製剤化することができる、任意の薬理学的に許容される物質を表す。好ましくは、これらの物質は、薬理作用を有さないか、または所望の療法に関連して、感知できる薬理作用もしくは少なくとも望ましくない薬理作用を有さない。賦形剤および添加剤には、例えば、大豆レシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル、ポリビニルピロリドンなどの界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終医薬製剤の有効期間を保証もしくは延長する抗酸化剤および／もしくは保存剤、着香剤、ビタミン、ならびに／または当技術分野で公知の他の添加剤が含まれる。添加剤にはまた、薬理学的に許容される塩、例えば、等張剤としての塩化ナトリウムが含まれる。好ましい賦形剤には、抗酸化剤、例えば、ｐＨを調整するために既に使用されていないことを条件として、アスコルビン酸など、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール、およびヒトの体内に存在する類似のビタミンまたはプロビタミンが含まれる。保存剤は、製剤を病原体による汚染から保護するために使用され得る。好適な保存剤は、当技術分野で公知のもの、特に、従来技術から公知の濃度の、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、または安息香酸もしくはベンゾエート、例えば、安息香酸ナトリウムである。

上記の処置形態のため、例えば呼吸器疾患、ＣＯＰＤ、または喘息という語を含む同封説明書と、本発明による化合物と、上記のものから選択される１つまたは複数の組合せ相手とを含有する、呼吸器愁訴を処置するための医薬のすぐに使用できるパックが提供される。

以下の例は、その範囲を制限することなく本発明を例示するものである：
粉末吸入用カプセル
１個のカプセルは、以下を含有する：
活性物質 ０．５ｍｇ
吸入用ラクトース ５．０ｍｇ
５．５ｍｇ

調製：
活性物質を吸入用ラクトースと混合する。カプセル製造機において、混合物をカプセルに充填する（空のカプセルの質量はおよそ５０ｍｇ）。
カプセルの質量： ５５．５ｍｇ

Claims (14)

1. 式（Ｉ）の化合物、ならびにその互変異性体および任意選択で薬理学的に許容される酸付加塩：
   

   

   （Ｉ）
   式中、
   Ｘが、ＣｌまたはＢｒを表し、
   Ｒ¹およびＲ²が、独立して、Ｃ_1-4−アルキル−、ＣＨ₃−Ｏ−Ｃ_2-4−アルキレン−、ＨＯ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−Ｃ_2-3−アルキレン−、またはＨＯ−Ｃ_2-6−アルキレン−を表し、
   Ｒ³が、ＨＯ−、（ＨＯ−Ｃ_2-3−アルキレン）₂Ｎ−、（Ｒ⁵Ｏ−）（Ｒ⁶Ｏ−）Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、（ＨＯ−）（（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）_n−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、（Ｒ⁵Ｏ−）（Ｃ_1-3−アルキル−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、Ｒ⁷Ｒ⁸Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-2−アルキレン−Ｏ−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｎ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、ＣＨ₃−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）_m−Ｏ−、Ｈ−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）_m−Ｏ−、モルホリノ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−、９−フルオレニルメチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁹−ＣＨ₂−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁹−ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁹−ＣＨ₂−、Ｒ⁹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＮＲ⁹−ＣＨ₂−、（Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−シクロヘキシル−ＮＲ⁹−Ｃ（Ｏ）−）₂フェニル−Ｏ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁹−ＣＨ₂−、テトラヒドロピラニル−Ｏ−を表し、または
   Ｒ³が、式（ｃａｅ）からなる群から選択される置換基
   

   

   （ｃａｅ）
   を表し、
   Ｒ⁴が、Ｈ、ハロゲン、または（Ｃ_1-4−アルキル−）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を表し、
   Ｒ⁵が、ＨまたはＣ_1-3−アルキル−を表し、
   Ｒ⁶が、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル−、ＣＨ₃−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−、テトラヒドロフリル−ＣＨ₂−、または（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）_n−を表し、
   Ｒ⁷およびＲ⁸が、独立して、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−、（ＣＨ₃）₂Ｐ（Ｏ）−ＣＨ₂−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−を表し、または
   Ｒ⁷およびＲ⁸が、それらが付着している窒素原子と一緒に、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジノン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−メチルピペラジノン、Ｎ−ＢＯＣ−ピペラジン、チオモルホリン、チオモルホリン−Ｓ−オキシド、またはチオモルホリンスルホンからなる群からの５または６員の複素環を形成し、
   Ｒ⁹およびＲ¹⁰が、独立して、Ｈまたはメチルを表し、
   Ｒ¹¹が、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ₂−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ⁹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−を表し、
   ｍが、１、２、または３を表し、
   ｎが、２または３を表し、
   Ｚ^-が、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオン、またはｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群から選択される生理学的に許容されるアニオンを表し、
   ｚが、負に荷電した置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の場合、０を表し、非荷電の置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の場合、１を表し、または正に荷電した置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の場合、２を表す。
2. Ｒ¹およびＲ²が、独立して、Ｃ_1-3−アルキル−、ＣＨ₃−Ｏ−Ｃ_2-3−アルキレン−、またはＨＯ−Ｃ_2-6−アルキレン−を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
3. Ｒ¹が、Ｃ_1-3−アルキル−またはＣＨ₃−Ｏ−Ｃ_2-3−アルキレン−を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
4. Ｒ²が、Ｃ_1-3−アルキル−またはＨＯ−Ｃ_2-6−アルキレン−を表す、請求項１から３までのいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
5. Ｒ³が、ＨＯ−、（ＨＯ−Ｃ_2-3−アルキレン）₂Ｎ−、（Ｒ⁵Ｏ−）（Ｒ⁶Ｏ−）Ｐ（Ｏ）−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、（ＨＯ−）（（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）₃−）Ｐ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、Ｒ⁷Ｒ⁸Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_1-2−アルキレン−Ｏ−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）₂−Ｏ−、Ｒ⁹Ｒ¹¹Ｎ−（ＣＨ₂）_n−Ｏ−、ＣＨ₃−（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂）_m−Ｏ−、モルホリノ−Ｃ（Ｏ）−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−、９−フルオレニルメチル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ₂−、Ｒ⁹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−を表し、または
   Ｒ³が、式（ｃａｅ）〜（ｃａｆ）からなる群から選択される置換基
   

   

   を表し、
   Ｒ⁵が、ＨまたはＣ_1-3−アルキル−を表し、
   Ｒ⁶が、Ｈ、Ｃ_1-3−アルキル−、または（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−（ＣＨ₂）_n−を表し、
   Ｒ⁷、Ｒ⁸が、独立して、Ｈ、Ｃ_1-4−アルキル−を表し、または
   Ｒ⁷およびＲ⁸が、それらが付着している窒素原子と一緒に、ピペラジノンを形成し、
   Ｒ⁹およびＲ¹⁰が、独立して、Ｈまたはメチルを表し、
   Ｒ¹¹が、Ｃ_1-4−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ＮＨ₂−Ｃ（ＮＨ）−、Ｒ⁹Ｒ¹⁰Ｎ−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、（ＣＨ₃）₃Ｎ⁺−ＣＨ₂−Ｃ（Ｏ）−、またはＲ⁹−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ₂−を表し、
   ｍが、１、２、または３を表し、
   ｎが、２または３を表す、請求項１から４までのいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
6. Ｒ¹が、メチル−、エチル−、または式（ａａ）の置換基
   

   

   （ａａ）
   を表し、
   Ｒ²が、エチル−、２−プロピル−、または式（ｂａ）の置換基
   

   

   （ｂａ）
   を表す、請求項１から５までのいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
7. Ｒ³が、ＨＯ−を表す、または
   Ｒ³が、式（ｃａ）〜（ｃａｄ）からなる群から選択される置換基
   

   

   
   

   

   を表す、請求項１から６までのいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
8. Ｒ⁴が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌを表す、請求項１から７までのいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
9. 下記式（Ｉ）の化合物ならびにその互変異性体および任意選択で薬理学的に許容される酸付加塩である、請求項１から８までのいずれかに記載の化合物：
   

   

   （Ｉ）
   式中、
   Ｘが、ＣｌまたはＢｒを表し、
   Ｒ¹が、メチル−、エチル−、または式（ａａ）の置換基
   

   

   （ａａ）
   を表し、
   Ｒ²が、エチル−、２−プロピル−、または式（ｂａ）の置換基
   

   

   （ｂａ）
   を表し、
   Ｒ³が、ＨＯ−を表し、または
   Ｒ³が、式（ｃａ）〜（ｃａｄ）からなる群から選択される置換基
   

   

   
   

   

   を表し、
   Ｒ⁴が、Ｈ、Ｆ、またはＣｌを表し、
   Ｚ^-が、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、水酸化物イオン、硫酸水素イオン、硫酸イオン、硝酸イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、フマル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、マンデル酸イオン、メタンスルホン酸イオン、またはｐ−トルエンスルホン酸イオンからなる群から選択される生理学的に許容されるアニオンを表し、
   ｚが、負に荷電した置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の場合、０を表し、非荷電の置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の場合、１を表し、または正に荷電した置換基Ｒ¹〜Ｒ⁴の場合、２を表す。
10. 医薬としての使用のための、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
11. 呼吸器の疾患または愁訴および気道のアレルギー性疾患の中から選択される疾患の処置における使用のための、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
12. 慢性気管支炎、急性気管支炎、細菌もしくはウイルス感染または真菌または蠕虫によって引き起こされる気管支炎、アレルギー性気管支炎、中毒性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、喘息（内因性またはアレルギー性）、小児喘息、気管支拡張症、アレルギー性肺胞炎、アレルギー性または非アレルギー性鼻炎、慢性副鼻腔炎、嚢胞性線維症またはムコビシドーシス、α−１−アンチトリプシン欠損症、咳、肺気腫、間質性肺疾患、肺胞炎、気道過反応性、鼻ポリープ、肺水腫、および種々の起源の肺臓炎の中から選択される疾患の処置における使用のための、請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
13. 請求項１から９までのいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
14. 請求項１から９までのいずれか１項に記載の化合物のうちの１つまたは複数の化合物に加えて、さらなる活性物質として、さらなるＥＮａＣ阻害剤、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４アンタゴニスト、ＥＧＦＲ阻害剤、ドーパミンアゴニスト、Ｈ１抗ヒスタミン薬、ＰＡＦアンタゴニスト、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、ＭＰＲ４阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、嚢胞性線維症膜貫通調節因子（ＣＦＴＲ）の修正物質、およびＣＦＴＲ増強剤のカテゴリーまたはそれらの２重もしくは３重の組合せの中から選択される１つまたは複数の化合物を含有する、医薬組合せ。