CN117049975A - 一种n-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺的制备方法 - Google Patents
一种n-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117049975A CN117049975A CN202311033422.4A CN202311033422A CN117049975A CN 117049975 A CN117049975 A CN 117049975A CN 202311033422 A CN202311033422 A CN 202311033422A CN 117049975 A CN117049975 A CN 117049975A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- hydrolysis
- molar ratio
- action
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- LCWMIEKBFLXXIC-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-2-(4-formylphenyl)acetamide Chemical compound C(C)NC(CC1=CC=C(C=C1)C=O)=O LCWMIEKBFLXXIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 claims abstract description 23
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 49
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 24
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 24
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 24
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000003999 initiator Substances 0.000 claims description 20
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 14
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 11
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N (6r)-6-[2-[ethyl-[[4-[2-(ethylamino)ethyl]phenyl]methyl]amino]-4-methoxyphenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-ol Chemical compound C1=CC(CCNCC)=CC=C1CN(CC)C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1CC2=CC=C(O)C=C2CC1 SIFNOOUKXBRGGB-AREMUKBSSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 229950005473 elacestrant Drugs 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229940125944 selective estrogen receptor degrader Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种N‑乙基‑2‑(4‑甲酰基苯基)乙酰胺的制备方法。本发明的制备方法包括如下步骤：步骤1，化合物III与溴化剂发生溴化反应，得到化合物II；步骤2，将化合物II水解，即得N‑乙基‑2‑(4‑甲酰基苯基)乙酰胺。本发明的合成工艺具有收率高、合成步骤短、起始物料常规易得、成本低、环境友好、操作简单、易于放大生产的优点，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种N-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺的制备方法。
背景技术
Elacestrant(中文名：艾拉司群或依拉司群)，是Radius公司研发的一款口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)。2021年10月20日，Menarini/Radius联合宣布艾拉司群针对ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌乳腺患者的的获得了积极阳性结果。2023年1月27日，FDA批准Elacestrant(艾拉司群，Orserdu)用于既往接受过至少一次内分泌治疗后疾病进展的ER+、HER2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌患者。Elacestrant分子量为458.65，分子式为C30H38N2O2其结构式如下，
N-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺是合成Elacestrant的重要中间体。其CAS号：2477812-42-1，分子量为191.23，分子式为C11H13NO2，结构式如下，
目前，N-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺有少量市售供应商。但是，其合成方法却未见到文献报道。这限制了其在药物合成领域的广泛应用。因此，开发收率高、纯度高、合成步骤短、起始物料常规易得、成本低、环境友好的N-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的问题，本发明的目的在于提供一种N-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺的制备方法。
一种N-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺的制备方法，包括如下步骤：
步骤1，化合物III与溴化剂发生溴化反应，得到化合物II；
步骤2，将化合物II水解，即得N-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺。
优选的，步骤1中，所述溴化剂选自N-溴代丁二酰亚胺或溴素；
和/或，所述化合物III与溴化剂的用量摩尔比为1:(1～3)；
和/或，所述溴化反应在引发剂作用下进行，所述引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰或过氧化氢中的至少一种；
和/或，所述溴化反应在引发剂作用下进行，所述化合物III与引发剂的用量摩尔比为1:(0.02～0.3)；
和/或，所述溴化反应的溶剂为四氯化碳、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷中的至少一种；
和/或，所述溴化反应的反应温度为70～90℃。
优选的，步骤1中，所述溴化剂选自N-溴代丁二酰亚胺；所述化合物III与溴化剂的用量摩尔比为1:2.6。
优选的，步骤1中，所述溴化反应在引发剂作用下进行，所述引发剂选自偶氮二异丁腈，所述化合物III与引发剂的用量摩尔比为1:0.05。
优选的，步骤1中，所述溴化反应的溶剂为1,2-二氯乙烷；所述溴化反应的反应温度为85℃。
优选的，步骤1中，所述溴化剂选自N-溴代丁二酰亚胺；所述化合物III与溴化剂的用量摩尔比为1:2.6；
所述溴化反应在引发剂作用下进行，所述引发剂选自偶氮二异丁腈；所述化合物III与引发剂的用量摩尔比为1:0.05；
所述溴化反应的溶剂为1,2-二氯乙烷；
所述溴化反应的反应温度为85℃。
优选的，步骤2中，所述水解在无机碱和/或硝酸银作用下进行，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾中的至少一种；
和/或，所述水解在试剂作用下进行，所述化合物II与试剂的用量摩尔比为1:(2～5)；
和/或，所述水解在助剂作用下进行，所述助剂选自碘化钾；
和/或，所述水解在助剂作用下进行，所述化合物II与助剂的用量摩尔比为1:(0.05～0.2)；
和/或，所述水解的溶剂选自如下有机溶剂与水的混合液：1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
和/或，所述水解的反应温度为70～90℃。
优选的，步骤2中，所述水解在试剂作用下进行，所述试剂选自硝酸银；所述化合物II与试剂的用量摩尔比为1:2.4；
所述水解在助剂作用下进行，所述助剂选自碘化钾；所述化合物II与助剂的用量摩尔比为1:0.05。
优选的，步骤2中，所述水解的溶剂选自乙醇与水的混合液；所述水解的反应温度为85℃。
优选的，步骤2中，所述水解在试剂作用下进行，所述试剂选自硝酸银；所述化合物II与试剂的用量摩尔比为1:2.4；
所述水解在助剂作用下进行，所述助剂选自碘化钾；所述化合物II与助剂的用量摩尔比为1:0.05；
所述水解的溶剂选自乙醇与水的混合液；
所述水解的反应温度为85℃。
本发明针对N-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺开发了新的合成路线，并在优选方案中优化了路线中各步骤反应的工艺条件。本发明的工艺具有如下优点：合成路线短，且每一步反应收率高；反应操作简单，有利于工艺放大生产。因此，本发明具有很好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
以下实施例中，未具体说明的试剂和原料均为市售品。
实施例1N-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺的合成
第一步反应：化合物II的制备
室温条件下，向反应瓶中加入化合物III(180.8g,1.02mol)和1,2-二氯乙烷(1.5L)，搅拌溶解后，加入N-溴代丁二酰亚胺(471.6g,2.65mol)，偶氮二异丁腈(8.4g,0.051mol)，反应体系氮气保护后，升温至85℃反应4h，TLC监测反应进度。反应完成后，恢复至室温，加入水(1L)和二氯甲烷(1L×2)，萃取，有机相合并用饱和氢氧化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸除溶剂，得到化合物II粗品(322g，94.3％yield)。LC-MS(ESI)m/z＝335.9[M+H]+.
第二步反应：化合物I的制备
室温条件下，向反应瓶中加入上一步粗品化合物II(322g,0.96mol)和乙醇/水(v/v＝4:1,1L)，搅拌溶解后，加入硝酸银(390.7g,2.3mol)和碘化钾(8g,0.048mol)，搅拌均匀后，升温至85℃反应10h，TLC监测反应进度。反应结束后，恢复至室温，加入1M盐酸(2L)，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯(0.5L×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸除溶剂，残余物用柱层析进行纯化(PE/EA＝4:1～2:1)，得到式I化合物(164.7g,89.7％yield)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.00(s,1H),7.88–7.85(m,2H),7.47–7.45(m,2H),5.54(s,1H),3.62(s,2H),3.31-3.25(m,2H),1.10(t,J＝8.0Hz,3H).LC-MS(ESI)m/z＝192.4[M+H]+,HPLC purity:99.1％。
实施例2N-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺的合成
第一步反应：化合物II的制备
同实施例1的实验操作，将N-溴代丁二酰亚胺的用量由471.6g,2.65mol替换为381.2g,2.14mol，得到化合物II粗品(307.2g，89.9％yield)。
第二步反应：化合物I的制备
同实施例1的实验操作，碘化钾的用量由8g,0.048mol替换为16g,0.096mol，得到式I化合物(135.5g,84.3％yield)。
对实施例1与实施例2进行比较，工艺条件和摩尔收率的区别如下：
通过上述对比可以看到，化合物III与溴化剂N-溴代丁二酰亚胺的用量摩尔比优选为1:2.6。化合物II与助剂碘化钾的用量摩尔比优选为1:0.05。
实施例3N-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺的合成
第一步反应：
室温条件下，向反应瓶中加入化合物III(195g,1.1mol)和四氯化碳(1L)，搅拌溶解后，加入N-溴代丁二酰亚胺(921.4g,2.75mol)，过氧化二苯甲酰(53.2g,0.22mol)，反应体系氮气保护后，升温至80℃反应4h，TLC监测反应进度。反应完成后，恢复至室温，加入亚硫酸钠溶液淬灭，加入二氯甲烷(1L×2)萃取，有机相合并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸除溶剂，得到式II化合物粗品(297g，80.6％yield)。LC-MS(ESI)m/z＝335.9[M+H]+.
第二步反应：化合物I的制备
室温条件下，向反应瓶中加入上一步粗品化合物II(297g,0.89mol)和四氢呋喃/水(v/v＝4:1,1L)，碳酸钠(283g,2.67mol)和碘化钾(80g,0.048mol)，搅拌均匀后，升温至90℃反应8h，TLC监测反应进度。反应结束后，恢复至室温，加入1M盐酸(2L)，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯(0.5L×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸除溶剂，残余物用柱层析进行纯化(PE/EA＝4:1～2:1)，得到化合物I(141.9g,83.4％yield)。
对实施例1与实施例3进行比较，步骤1工艺条件和摩尔收率的区别如下：
通过上表可以看到，步骤1中，溶剂优选为1,2-二氯乙烷，引发剂优选为偶氮二异丁腈，反应温度优选为85℃。
步骤2工艺条件和摩尔收率的区别如下：
通过上表可以看到，步骤2中，溶剂优选为乙醇/水，试剂优选为硝酸银，反应温度优选为85℃。
实施例4N-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺的放大合成
第一步反应：化合物II的制备
室温条件下，向反应瓶中加入化合物III(2.62kg,20.4mol)和1,2-二氯乙烷(30L)，搅拌溶解后，加入N-溴代丁二酰亚胺(9.43kg,53mol)，偶氮二异丁腈(168g,1.02mol)，反应体系氮气保护后，升温至85℃反应4h，TLC监测反应进度。反应完成后，恢复至室温，加入水(15L)和二氯甲烷(10L×2)，萃取，有机相合并用饱和氢氧化钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸除溶剂，得到式II化合物粗品(6.32kg，92.5％yield)。LC-MS(ESI)m/z＝335.9[M+H]+.
第二步反应：化合物I的制备
室温条件下，向反应瓶中加入上一步粗品化合物II(6.32kg,18.86mol)和乙醇/水(v/v＝4:1,20L)，搅拌溶解后，加入硝酸银(7.8kg,46mol)和碘化钾(160g,0.96mol)，搅拌均匀后，升温至85℃反应10h，TLC监测反应进度。反应结束后，恢复至室温，加入6M盐酸(4L)，过滤除去不溶物，滤液用乙酸乙酯(10L×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸除溶剂，残余物用柱层析进行纯化(PE/EA＝4:1～2:1)，得到化合物I(3.19kg,88.4％yield)。
对比例1
本对比例的方法步骤与实施例1相同，区别在于工艺条件不同，具体对比如下：
可以看到，本发明中步骤1N-溴代丁二酰亚胺的用量和步骤2碘化钾的使用对反应收率有着显著的影响。
对比例2
本对比例的方法步骤与实施例1相同，区别在于工艺条件不同，具体对比如下：
可以看到，本发明中步骤2的溶剂和温度对反应收率有着显著的影响。
通过上述实施例和实验例可以看到，本发明提供了一种新的N-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺合成路线，并在优化了路线中各步骤反应的工艺条件。本发明的合成工艺具有收率高、合成步骤短、起始物料常规易得、成本低、环境友好、操作简单、易于放大生产的优点，具有很好的应用前景。
Claims (10)
1.一种N-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，化合物III与溴化剂发生溴化反应，得到化合物II；
步骤2，将化合物II水解，即得N-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述溴化剂选自N-溴代丁二酰亚胺或溴素；
和/或，所述化合物III与溴化剂的用量摩尔比为1:(1～3)；
和/或，所述溴化反应在引发剂作用下进行，所述引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰或过氧化氢中的至少一种；
和/或，所述溴化反应在引发剂作用下进行，所述化合物III与引发剂的用量摩尔比为1:(0.02～0.3)；
和/或，所述溴化反应的溶剂为四氯化碳、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷中的至少一种；
和/或，所述溴化反应的反应温度为70～90℃。
3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述溴化剂选自N-溴代丁二酰亚胺；所述化合物III与溴化剂的用量摩尔比为1:2.6。
4.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述溴化反应在引发剂作用下进行，所述引发剂选自偶氮二异丁腈，所述化合物III与引发剂的用量摩尔比为1:0.05。
5.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述溴化反应的溶剂为1,2-二氯乙烷；所述溴化反应的反应温度为85℃。
6.按照权利要求3-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述溴化剂选自N-溴代丁二酰亚胺；所述化合物III与溴化剂的用量摩尔比为1:2.6；
所述溴化反应在引发剂作用下进行，所述引发剂选自偶氮二异丁腈；所述化合物III与引发剂的用量摩尔比为1:0.05；
所述溴化反应的溶剂为1,2-二氯乙烷；
所述溴化反应的反应温度为85℃。
7.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述水解在无机碱和/或硝酸银作用下进行，所述无机碱选自碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾中的至少一种；
和/或，所述水解在试剂作用下进行，所述化合物II与试剂的用量摩尔比为1:(2～5)；
和/或，所述水解在助剂作用下进行，所述助剂选自碘化钾；
和/或，所述水解在助剂作用下进行，所述化合物II与助剂的用量摩尔比为1:(0.05～0.2)；
和/或，所述水解的溶剂选自如下有机溶剂与水的混合液：1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种；
和/或，所述水解的反应温度为70～90℃。
8.按照权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述水解在试剂作用下进行，所述试剂选自硝酸银；所述化合物II与试剂的用量摩尔比为1:2.4；
所述水解在助剂作用下进行，所述助剂选自碘化钾；所述化合物II与助剂的用量摩尔比为1:0.05。
9.按照权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述水解的溶剂选自乙醇与水的混合液；所述水解的反应温度为85℃。
10.按照权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，所述水解在试剂作用下进行，所述试剂选自硝酸银；所述化合物II与试剂的用量摩尔比为1:2.4；
所述水解在助剂作用下进行，所述助剂选自碘化钾；所述化合物II与助剂的用量摩尔比为1:0.05；
所述水解的溶剂选自乙醇与水的混合液；
所述水解的反应温度为85℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311033422.4A CN117049975A (zh) | 2023-08-16 | 2023-08-16 | 一种n-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311033422.4A CN117049975A (zh) | 2023-08-16 | 2023-08-16 | 一种n-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117049975A true CN117049975A (zh) | 2023-11-14 |
Family
ID=88668829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311033422.4A Pending CN117049975A (zh) | 2023-08-16 | 2023-08-16 | 一种n-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117049975A (zh) |
-
2023
- 2023-08-16 CN CN202311033422.4A patent/CN117049975A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111470983B (zh) | 一种盐酸溴己新的制备方法 | |
| EP2155656A2 (en) | Process for the preparation of gefitinib | |
| CN110330500B (zh) | 一种6β-羟基-7,8-二氢-吗啡衍生物的立体选择性合成方法 | |
| CN110950765A (zh) | 一种硫酸特布他林的制备方法 | |
| CN106316967B (zh) | 西里帕格中间体及西里帕格的制备方法 | |
| CN114524795B (zh) | 一种改进的Rhodomyrtone制备方法 | |
| CN106631823B (zh) | 一种氯卡色林中间体的制备方法 | |
| CN117049975A (zh) | 一种n-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺的制备方法 | |
| CN114920699B (zh) | 一种制备6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的方法 | |
| CN111320548A (zh) | 抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法 | |
| CN102993257A (zh) | 一种氟维司群的新的制备方法 | |
| CN113387971B (zh) | 克立硼罗的合成方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN111944004B (zh) | 一种卤米松的制备方法 | |
| CN114315575A (zh) | 一种光引发剂中间体的制备方法及其应用 | |
| CN111072543B (zh) | 一种(3r,4s)-4-乙基吡咯烷-3-羧酸类化合物的制备方法及其应用 | |
| CN113387804B (zh) | 乙酸α-细辛醇酯与α-细辛醇的合成方法 | |
| CN112979736B (zh) | 一种瑞德西韦的制备方法 | |
| CN117049976A (zh) | 一种n-乙基-2-(4-甲酰基苯基)乙酰胺的制备方法 | |
| CN112479941B (zh) | 一种2-取代-3-芳基卤苄衍生物的制备方法 | |
| CN111333528B (zh) | 一种多构型o-苯基-丝氨酸类化合物的合成方法 | |
| CN115894593B (zh) | 一种地屈孕酮及其中间体的制备方法 | |
| CN117624123A (zh) | 一种阿帕他胺杂质的制备方法 | |
| CN117229156A (zh) | 一种艾拉司群中间体的制备方法 | |
| CN107021994B (zh) | 一种奥贝胆酸的中间体3α-羟基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |