CN101463037B

CN101463037B - 一种合成塔斯品碱的方法

Info

Publication number: CN101463037B
Application number: CN200810232351XA
Authority: CN
Inventors: 贺浪冲; 程彬; 张三奇; 张�杰; 侯晓芳; 李西玲
Original assignee: Xian Jiaotong University
Current assignee: Xian Jiaotong University
Priority date: 2008-11-20
Filing date: 2008-11-20
Publication date: 2011-02-09
Anticipated expiration: 2028-11-20
Also published as: CN101463037A

Abstract

本发明涉及一种合成塔斯品碱的方法，其特征在于，以异香草醛为原料，通过溴代、苄基保护、氧化、酯化得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯，然后经过乌尔曼反应得到苄基保护的联苯双酯化合物，再经钯/碳催化脱去苄基，对其中一个羟基选择性烯丙基醚化，再经克莱森重排，双键氧化成醛，以及还原胺化得到塔斯品碱。该方法具有反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜易得，总产率较高(16.5％)等优点。

Description

一种合成塔斯品碱的方法

技术领域

本发明涉及一种合成塔斯品碱的方法。

背景技术

塔斯品碱(1-[2-(Dimethylamino)ethyl]-3，8-dimethoxy[1]benzopyrano[5，4，3-cde][1]benzopyran-5，10-dione，Taspine)是一种阿朴菲类生物碱，具有多种药理作用，如：抑菌作用、促进伤口愈合作用、细胞毒性作用、抗病毒作用、免疫抑制作用、抑制乙酰胆碱酯酶作用、以及抑制肿瘤血管生成作用。T.Ross Kelly等人于1998年首次报道了塔斯品碱的全合成方法(T.RossKelly，Roger L.Xie，Total Synthesis of Taspine，J.Org.Chem.1998，63，8045-8048)，但是他们的合成方法反应条件复杂，反应过程不易控制，且用到了多种昂贵的有机金属试剂，总产率较低(9.6％)。

发明内容

针对现有技术所存在的上述问题，本发明提供了一种合成塔斯品碱的新方法。

本发明所述方法是以异香草醛为原料，依次经过溴代、苄基保护、氧化、酯化得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯，然后经过乌尔曼反应得到苄基保护的联苯双酯化合物，再经钯/碳催化脱去苄基，对其中一个羟基选择性烯丙基醚化，再经克莱森重排，双键氧化成醛，以及还原胺化得到塔斯品碱。合成路线如下：

步骤I：异香草醛在铁粉催化作用下，与液溴反应得到2-溴代异香草醛；

步骤II：将2-溴代异香草醛通过苄基保护反应，得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛；

步骤III：在弱酸性(pH＝5-6)条件下，用亚氯酸钠和双氧水的二元氧化体系，将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛氧化成4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸；

步骤Ⅳ：将4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸在甲醇中酸催化回流，酯化反应得到4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯；

步骤V：4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯经过乌尔曼反应，得到苄基保护的联苯双酯化合物：5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’二羧酸甲酯；

步骤Ⅵ：联苯双酯化合物经过钯/碳催化脱去苄基，得到带有两个羟基的联苯双酯化合物：5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’二羧酸甲酯；

步骤Ⅶ：以DMF(N，N-二甲基甲酰胺)为溶剂，将带有两个羟基的联苯双酯化合物、烯丙基溴和无水碳酸钾控温60℃反应，对其中一个羟基选择性烯丙基醚化得到化合物：4，9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氢-苯并[c]色烯-1-羧酸甲酯；

步骤Ⅷ：4，9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氢-苯并[c]色烯-1-羧酸甲酯经过克莱森重排反应，反应温度为160-230℃，得到：3，8-二甲氧基-1-(2-丙烯基)[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮；

步骤Ⅸ：以二氯甲烷、水、叔丁醇为混合溶剂，用四氧化锇和高碘酸钠的二元氧化体系，将3，8-二甲氧基-1-(2-丙烯基)[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮氧化成醛：3，8-二甲氧基-1-(2-氧代乙基)[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮；

步骤X：将上一步骤的醛经过还原胺化反应，最终得到塔斯品碱：1-[2-(2-二甲氨基)乙基]-3，8-二甲氧基[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮。

本发明所提供的合成塔斯品碱的新方法具有反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜易得，总产率较高(16.5％)的优点。

附图说明

图1是本发明涉及的塔斯品碱的合成路线。图中：1、塔斯品碱；2、异香草醛；3、2-溴代异香草醛；4、4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛；5、4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸；6、4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯；7、5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’二羧酸甲酯；8、5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’二羧酸甲酯；9、4，9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氢-苯并[c]色烯-1-羧酸甲酯；10、3，8-二甲氧基-1-(2-丙烯基)[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮；11、3，8-二甲氧基-1-(2-氧代乙基)[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮。

具体实施方式

以下结合附图及实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例一

步骤I：化合物3的制备

25.0g(0.164mol)异香草醛、26.94g(0.325mol)乙酸钠、0.75g(0.015mol)铁粉置于1000ml三颈瓶中，加入150ml冰乙酸，室温搅拌30min。9ml(0.18mol)液溴与40ml冰乙酸配成溶液，控温23-25℃滴加到上述体系中。滴完后控温23-25℃继续搅拌3h。体系中加入325ml冰水，搅拌1h。过滤，固体蒸干，乙醇重结晶，得灰白色2-溴代异香草醛固体产品30.0g，产率79.3％。mp：206-207℃；IR(KBr，cm^-1)：3235，2890，1669，1593；MS(m/e)：230.9(M+1)

步骤II：化合物4的制备

取15.0g(0.065mol)2-溴代异香草醛悬浮于150ml无水乙醇中，向体系中加入27g(0.196mol)无水碳酸钾和11.3ml(0.098mol)苄基氯，回流4h。冷却至室温，过滤，母液减压蒸去乙醇，加入200ml乙酸乙酯萃取。依次用水、lmol/LNaOH溶液、2mol/L盐酸、盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得淡黄色4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛粗品23.05g，定量反应。

mp：79-81℃；IR(KBr，cm^-1)：2940，2839，1713，1593；MS(m/e)：319.9(M)

步骤III：化合物5的制备

取20.87g(0.065mol)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛溶于200ml THF(四氢呋喃)里，向体系中加入60ml蒸馏水和4.68g(0.039mol)NaH₂PO₄，室温搅拌均匀。19.40gNaClO₂(0.215mol)和14.8ml 30％H₂O₂(0.143mol)溶于60ml蒸馏水配成溶液，室温滴加到上述体系中。滴完后再室温搅拌3h。减压蒸去THF，加入200ml乙酸乙酯萃取。用水洗涤2次，用2mol/LNaOH溶液洗至有机相无吸收，水相用浓盐酸酸化，有大量白色固体析出。过滤，烘干，得白色4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸固体产品21.94g，定量反应。mp：159-161℃；IR(KBr，cm^-1)：2940，2639，1695；MS(m/e)：335.9(M)

步骤Ⅳ：化合物6的制备

冰水浴冷却下，向300ml甲醇中滴加10.5ml(0.147mol)乙酰氯，滴完后室温搅拌30min。24.75g(0.074mol)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸加入到上述体系中，回流4h。冷却至室温，减压蒸去甲醇，加300ml氯仿萃取。依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得淡黄色油状液体4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯22.97g，产率89.1％。MS(m/e)：350.0(M)

步骤V：化合物7的制备

22.32g(0.064mol)4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯溶于150ml无水DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中，置于500ml三颈瓶中，加入40.81g(0.64mol)新处理的铜粉，氮气保护，油浴控温150-160℃回流4小时。冷却至室温，过滤，母液减压蒸去DMF，加300ml氯仿萃取。依次用2mol/L盐酸、盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得白色5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’二羧酸甲酯固体产品14.6g，产率84.6％。

mp：124.5-125℃；IR(KBr，cm^-1)：3023，2947，2841，1711，1592；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ 7.88(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，7.16-6.93(m，12H，Ar-H)，4.85(s，2H)，4.71(s，2H)，3.92(s，6H)，3.58(s，6H)；MS(m/e)：542.1(M)

步骤Ⅵ：化合物8的制备

10.53g化合物7溶于200ml四氢呋喃，加入3.16g的钯/碳，氢气密闭体系，室温搅拌至无原料。滤过钯/碳，依次用无水乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF洗钯/碳。减压蒸去溶剂得灰白色5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’二羧酸甲酯固体粗产品7.13g，定量反应。

mp：165-202℃分解；IR(KBr，cm^-1)：3374，2944，1710，1607；¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)，δ 7.43(d，J＝8.5Hz，2H，Ar-H)，6.96(d，J＝8.6Hz，2H，Ar-H)，3.87(s，6H)，3.46(s，6H)；MS(m/e)：362.1(M)；元素分析(C₁₈H₁₈O₈)：计算值：C，59.67H，5.01，实测值：C，59.23H，4.69

步骤Ⅶ：化合物9的制备

1g(2.8mmol)化合物8溶于30ml DMF，加入0.58g(4.2mmol)无水碳酸钾，0.29ml(3.3mmol)烯丙基溴，氮气保护体系，水浴控温60℃搅拌至无原料。过滤，母液减压蒸去DMF，加100ml氯仿萃取。依次用水、2mol/L盐酸、盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得白色4，9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氢-苯并[c]色烯-1-羧酸甲酯固体产品0.57g，产率55.9％。mp：161-162℃；IR(KBr，cm^-1)：2946，2844，1729，1597；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ 8.19(d，J＝8.7Hz，1H，Ar-H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H，Ar-H)，7.20(m，1H，Ar-H)，7.03(d，J＝8.6Hz，1H，Ar-H)，5.81(m，1H)，5.03(m，2H)，4.23(d，J＝6.2Hz，2H)，4.01(s，3H)，4.00(s，3H)，3.75(s，3H)；MS(m/e)：370.1(M)；元素分析(C₂₀H₁₈O₇)：计算值：C，64.86H，4.90，实测值：C，64.86H，4.63

步骤Ⅷ：化合物10的制备

0.57g化合物9置于250ml梨形瓶中，上加冷凝管，氮气保护体系，油浴控温210-220℃缓慢搅拌50分钟。停止反应冷却至室温，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：氯仿)得白色3，8-二甲氧基-1-(2-丙烯基)[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮固体产品0.49g，产率94.2％。mp：275-290℃分解；IR(KBr，cm^-1)：1748，1603；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)，δ 8.21(d，J＝8.7Hz，1H，Ar-H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，7.14(s，1H，Ar-H)，6.06(m，1H)，5.13(m，2H)，4.12(m，2H，部分隐藏于芳环甲氧基峰内)，4.11(s，3H)，4.10(s，3H)；MS(m/e)：338.1(M)

步骤IX：化合物11的制备

240mg(0.7mmol)化合物10悬浮于100ml二氯甲烷：水：叔丁醇(3：1：1)的混合溶剂中，加入9mg(0.035mmol)四氧化锇，室温下避光搅拌30分钟。向体系中加入600mg(2.8mmol)高碘酸钠，室温下继续避光搅拌20小时。加200ml二氯甲烷萃取，依次用水、0.5％亚硫酸氢钠溶液、盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：氯仿：甲醇＝50：1)得白色3，8-二甲氧基-1-(2-氧代乙基)[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮固体产品164mg，产率67.8％。mp：220℃颜色开始变黄，278℃分解；IR(KBr，cm^-1)：2917，1738，1601；¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)，δ 9.69(s，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，7.56(d，J＝9.2Hz，1H，Ar-H)，7.32(s，1H)，4.27(s，2H)，4.04(s，3H)，4.03(s，3H)；MS(m/e)：340.9(M+1)

步骤X：终产品塔斯品碱1的制备

60mg(0.18mmol)化合物11悬浮于60ml二氯甲烷中，氮气保护体系。加入0.18ml(0.21mmol)二甲胺的四氢呋喃溶液，室温下搅拌20分钟。分批加入47mg(0.21mmol)三乙酰氧基硼氢化钠，室温下继续搅拌4小时。减压蒸去溶剂，残留物经硅胶柱层析分离(洗脱剂：氯仿：甲醇＝10：1)得白色塔斯品碱固体产品50.2mg，产率77.1％。

mp：365℃分解；IR(KBr，cm^-1)：2950，1742，1601；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)，δ 8.19(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，7.19(s，1H，Ar-H)，4.11(s，6H)，3.51(t，J＝8.0Hz，2H)，2.68(t，J＝7.6Hz，2H)，2.41(s，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)，δ 158.585，157.560，151.108，150.812，144.287，137.675，136.569，126.843，118.924，118.209，116.465，113.569，111.338，109.002，60.152，56.541，56.446，45.180，32.927；MS(m/e)：370.1(M+1)

实施例二

除以下不同外，其余同实施例一：

步骤II的苄基保护反应中，化合物3：苄基氯：无水碳酸钾的投料摩尔比为＝0.065：0.065：0.13。步骤III中的氧化反应，化合物4：H₂O₂：NaClO₂：NaH₂PO₄投料摩尔比＝0.065：0.13：0.195：0.065。步骤Ⅳ的酯化反应中所用的催化剂为浓硫酸，将19.8g(59mmol)化合物5溶于200ml甲醇，加2ml浓硫酸，回流反应10h。步骤V的乌尔曼反应中，铜粉与化合物6的摩尔比为0.32：0.064。步骤Ⅵ的脱苄基反应中，钯/碳用量2.1g。步骤Ⅶ的选择性烯丙基醚化反应中，化合物8：烯丙基溴：无水碳酸钾的投料毫摩尔比为＝2.8：2.8：8.4。步骤IX的氧化反应中，化合物10：四氧化锇：高碘酸钠的投料毫摩尔比＝0.7：0.007：1.4。步骤X还原胺化反应中，化合物(11)：二甲胺：三乙酰氧基硼氢化钠投料毫摩尔比＝0.18：0.18：0.36。

实施例三

除以下不同外，其余同实施例一：

步骤II的苄基保护反应中，化合物3：苄基氯：无水碳酸钾的投料摩尔比为＝0.065：0.13：0.13。步骤III的氧化反应中，化合物4：H₂O₂：NaClO₂：NaH₂PO₄投料摩尔比＝0.065：0.185：0.26：0.065。步骤Ⅳ的酯化反应中所用的催化剂为氯化氢，1g(3mmol)化合物5溶于10ml甲醇，室温下通氯化氢气体，薄层色谱监控至反应完全。步骤V的乌尔曼反应中，铜粉与化合物6的摩尔比为0.448：0.064。步骤Ⅶ的选择性烯丙基醚化反应中，化合物8：烯丙基溴：无水碳酸钾的投料毫摩尔比为＝2.8：5.6：2.8。步骤Ⅸ氧化反应中，化合物10：四氧化锇：高碘酸钠的投料毫摩尔比＝0.7：0.021：2.1。步骤X还原胺化反应中，化合物(11)：二甲胺：三乙酰氧基硼氢化钠投料毫摩尔比＝0.18：0.36：0.54。

Claims

1.一种合成塔斯品碱的方法，其特征在于，包括下述步骤：

步骤I：异香草醛(2)在铁粉催化作用下，与液溴反应得到第三化合物(3)：2-溴代异香草醛；

步骤II：将第三化合物(3)通过苄基保护反应，得到第四化合物(4)：4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲醛；

步骤III：在弱酸性条件下，用亚氯酸钠和双氧水的二元氧化体系，将第四化合物(4)氧化成第五化合物(5)：4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸；

步骤IV：将第五化合物(5)在甲醇中酸催化回流，酯化反应得到第六化合物(6)：4-甲氧基-3-苄氧基-2-溴苯甲酸甲酯；

步骤V：第六化合物(6)经过乌尔曼反应，得到第七化合物(7)：5，5’-二甲氧基-6，6’-二苄氧基联苯-2，2’-二羧酸甲酯；

步骤VI：第七化合物(7)经过钯/碳催化脱去苄基，得到第八化合物(8)：5，5’-二甲氧基-6，6’-二羟基联苯-2，2’-二羧酸甲酯，其结构式为：

步骤VII：以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，按第八化合物(8)∶烯丙基溴∶无水碳酸钾＝1∶1-2∶1-3的摩尔比，将第八化合物(8)、烯丙基溴和无水碳酸钾于60℃反应，对其中一个羟基选择性烯丙基醚化得到第九化合物(9)：4，9-二甲氧基-10-烯丙氧基-6-氧-6-氢-苯并[c]色烯-1-羧酸甲酯，其结构式为：

步骤VIII：第九化合物(9)经过克莱森重排反应，反应温度为210-220℃，得到第十化合物(10)：3，8-二甲氧基-1-(2-丙烯基)[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮；

步骤IX：以二氯甲烷、水、叔丁醇为混合溶剂，用四氧化锇和高碘酸钠的二元氧化体系，将第十化合物(10)氧化成第十一化合物(11)：3，8-二甲氧基-1-(2-氧代乙基)[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮；

步骤X：将第十一化合物(11)经过还原胺化反应，最终得到塔斯品碱(1)：1-[2-(2-二甲氨基)乙基]-3，8-二甲氧基[1]苯并吡喃[5，4，3-c，d，e]-[1]苯并吡喃-5，10-二酮。

2.如权利要求1所述的塔斯品碱的合成方法，其特征在于，步骤I所述的溴代反应以乙酸/乙酸钠为pH缓冲体系，控温23-25℃滴加液溴与冰乙酸的混合溶液，反应结束后用冰水将产物析出得到粗产品，用乙醇重结晶。

3.如权利要求1所述的塔斯品碱的合成方法，其特征在于，步骤II所述的苄基保护反应是将第三化合物(3)悬浮于无水乙醇中，然后加入苄基氯和无水碳酸钾进行回流反应，第三化合物(3)∶苄基氯∶无水碳酸钾的投料摩尔比为＝1∶1-2∶2-3。

4.如权利要求1所述的塔斯品碱的合成方法，其特征在于，步骤III所述的对于第四化合物(4)的氧化反应以磷酸二氢钠为pH缓冲体系，投料摩尔比为第四化合物(4)∶H₂O₂∶NaClO₂∶NaH₂PO₄＝1∶2-3∶3-4∶0.2-1；以四氢呋喃和水为混合溶剂，将两种氧化剂溶于水后滴加到体系中。

5.如权利要求1所述的塔斯品碱的合成方法，其特征在于，步骤IV所述的酯化反应所用的催化剂为浓硫酸、氯化氢或乙酰氯。

6.如权利要求1所述的塔斯品碱的合成方法，其特征在于，步骤V所述的乌尔曼反应是将第六化合物(6)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺中，温度控制在150-160℃，加入新处理的铜粉，铜粉与第六化合物(6)的摩尔比为5-10∶1。

7.如权利要求1所述的塔斯品碱的合成方法，其特征在于，步骤VI所述的脱苄基反应钯/碳用量为化合物(7)质量的20％-30％。

8.如权利要求1所述的塔斯品碱的合成方法，其特征在于，步骤IX所述的对于第十化合物(10)的氧化反应在避光条件下进行，混合溶剂体积比为二氯甲烷∶水∶叔丁醇＝3∶1∶1；投料摩尔比为第十化合物(10)∶四氧化锇∶高碘酸钠＝1∶0.01-0.05∶2-4。

9.如权利要求1所述的塔斯品碱的合成方法，其特征在于，步骤X所述的还原胺化反应以二氯甲烷为溶剂，三乙酰氧基硼氢化钠为还原剂，二甲胺为胺化试剂，投料摩尔比为第十一化合物(11)∶二甲胺∶三乙酰氧基硼氢化钠＝1∶1-2∶1-3。