ES2225143T3 - Derivados de aminas ciclicas y sus usos. - Google Patents

Derivados de aminas ciclicas y sus usos.

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ES2225143T3 ES00932387T ES00932387T ES2225143T3 ES 2225143 T3 ES2225143 T3 ES 2225143T3 ES 00932387 T ES00932387 T ES 00932387T ES 00932387 T ES00932387 T ES 00932387T ES 2225143 T3 ES2225143 T3 ES 2225143T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables o una de sus sales de adición de alquilo C1-C6 farmacéuticamente aceptables, en la que R1 es un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo C3-C8, o un grupo heterocíclico aromático que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, o una de sus combinaciones, pudiendo estar el grupo fenilo o heterocíclico aromático condensado con un anillo de benceno formando un anillo condensado, y pudiendo estar el grupo fenilo, el grupo cicloalquilo C3-C8, el grupo heterocíclico aromático o el anillo condensado sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo (alquil C1- C6)tio, un grupo alquileno C3-C5, un grupo alquilenoxi C2- C4, un grupo (alquilen C1-C3)dioxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo feniltio, un grupo bencilo, un grupo benciloxi, un grupo benzoilamino, un grupo alcanoilo C2-C7, un grupo (alcoxi C2-C7)carbonilo, un grupo alcanoiloxi C2- C7, un grupo (alcanoil C2-C7)amino, un grupo N-(alquil C2- C7)carbamoilo, un grupo N-(cicloalquil C4-C9)carbamoilo, un grupo (alquil C1-C6)sulfonilo, un grupo (alcoxi C3- C8)carbonilmetilo, un grupo N-fenilcarbamoilo, un grupo piperidinocarbonilo, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo 1-pirrolidinilcarbonilo, un grupo amino, un grupo mono(alquil C1-C6)amino o un grupo di(alquil C1-C6)amino.

Description

Derivados de aminas cíclicas y sus usos.
Referencia a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos nº 60/134,079, presentada el 14 de mayo de 1999.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a nuevos derivados de arilalquilamina cíclica. Esta invención se refiere también a antagonistas de receptores de quimioquinas que son eficaces como agentes terapéuticos y/o agentes para la prevención de enfermedades tales como aterosclerosis, artritis reumatoide, rechazo a trasplantes, psoriasis, asma, colitis ulcerosa, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, fibrosis pulmonar y miocarditis, en las cuales la infiltración en el tejido de monocitos y linfocitos sanguíneos desempeña una función fundamental en el inicio, progresión y mantenimiento de la enfermedad. Por otro lado, los antagonistas de receptores de quimioquinas también inhiben la interacción de virus, que atacan a monocitos y linfocitos sanguíneos, a través del uso de un receptor de quimioquinas. Uno de tales ejemplos es el virus VIH.
Antecedentes de la invención
Las quimioquinas son un grupo de factores polipeptídicos inflamatorios/inmunomoduladores producidos por tejidos linfáticos y por macrófagos activados y leucocitos en sitios de inflamación; éstas tienen un peso molecular de 6-15 kD, contienen cuatro restos cisteína, son básicas y tienen actividad de unión a la heparina. Las quimioquinas se pueden clasificar en dos subfamilias, las quimioquinas CXC y las quimioquinas CC, por la posición común de cuatro restos cisteína y por las diferencias en las posiciones en los cromosomas de cuatro genes que los codifican. Por ejemplo, IL-8 (abreviatura para interleuquina-8) es una quimioquina CXC, mientras que las quimioquinas CC incluyen MIP-1\alpha/\beta (abreviatura para la proteína inflamatoria de los macrófagos-1\alpha/\beta), MCP-1 (abreviatura para la proteína-1 quimiotáctica de monocitos), y RANTES (abreviatura para citoquina secretada y expresada en células T normales, regulada en la activación). También existe una quimioquina denominada linfotactina, que no está en ninguna de subfamilias de quimioquinas. Estas quimioquinas promueven la migración celular, aumentan la expresión de moléculas de adhesión celular tales como integrinas y promueven la adhesión celular, y se cree que son factores de proteínas implicados en la adhesión e infiltración de leucocitos en los sitios de patogénesis en tejidos inflamatorios (véase, por ejemplo, las referencias, Michiel, D., Biotechnology, 1993, 11, 739; Oppenheim, J.J., et al., Annual Review of Immunology, 1991, 9, 617-648; Schall, T.J., Cytokine, 1991, 3, 165-183; Springer, T.A., Cell, 1994, 76, 301-314; Furie, M.B., American Journal of Pathology, 1995, 146, 1287-1301; Kelner, G.S., et al., Science, 1994, 266, 1395-1399).
Por ejemplo, MIP-1\alpha induce la migración celular y causa un aumento transitorio de niveles de concentración de calcio intracelular, un aumento en la expresión de integrinas y moléculas de adhesión y la desgranulación de monocitos y linfocitos, e inhibe la proliferación de células pluripotentes de médula ósea (véase por ejemplo, Wolpe, S.D., et al., Journal o Experimental Medicine, 1988, 167, 570-581; Wolpe, S.D., et al., Faseb Journal, 1989, 3, 2565-2573; Taub, D.D., et al., Science, 1993, 260, 355-358; Schall, T.J., et al., Journal of Experimental Medicine, 1993, 177, 1821-1825; Neote, K., et al., Cell, 1993, 72, 415-425; Vaddi, K., et al.; The Journal of Immunology, 1994, 153, 4721-4732).
Con respecto a la actividad de MIP-1\alpha in vivo y a su función en la patogénesis de enfermedades, se ha descrito que es un pirógeno en ratones (véase, por ejemplo, Davatelis, G., et al., Science, 1989, 243, 1066-1068); que la inyección de MIP-1\alpha en las almohadillas de las patas de ratones da lugar a una reacción inflamatoria tal como la infiltración por neutrófilos y células mononucleares (véase, por ejemplo, Alam, R., et al., The Journal of Immunology, 1994, 152, 1298-1303); que los anticuerpos que neutralizan MIP-1\alpha tienen un efecto inhibidor o un efecto terapéutico en modelos animales de granuloma, esclerosis múltiple y fibrosis pulmonar idiopática (véase, por ejemplo Lukacs, N.W., et al., Journal of Experimental Medicine, 1993, 177, 1551-1559; Karpus, W.J., et al., The Journal of Immunology, 1995, 155, 5003-5010; Smith, R.E., et al., The Journal of Immunology, 1994, 153, 4704-4712); y que la miocarditis inducida por coxsackievirus se inhibía en ratones con un gen MIP-1\alpha transformado (véase, por ejemplo, Cook, D.N. et al., Science. 1995, 269,1583-1585). Estos estudios indican que MIP-1\alpha está implicada en la atracción local de diversos subtipos de leucocitos y en el inicio, progresión y mantenimiento de la respuesta inflamatoria resultante.
Estos datos indican que las quimioquinas, tales como MIP-1\alpha, atraen monocitos y linfocitos a los sitios de enfermedad y median en su activación y, así, están implicadas en el inicio, progresión y mantenimiento de enfermedades relacionadas con monocitos y linfocitos, tales como aterosclerosis, artritis reumatoide, rechazo a trasplantes, psoriasis, asma, colitis ulcerosa, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, fibrosis pulmonar y miocarditis.
Por tanto, los fármacos que inhiben la acción de quimioquinas en células diana son eficaces como fármacos terapéuticos y/o profilácticos en enfermedades tales como aterosclerosis, artritis reumatoide, rechazo a trasplantes, psoriasis, asma, colitis ulcerosa, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, fibrosis pulmonar y miocarditis.
Las quimioquinas se unen a receptores específicos de superficie en células que pertenecen a la familia de proteínas con siete dominios transmembrana unidas a la proteína G (descrito en Horuk, Trends Pharm. Sci., 15, 159-165 (1994)), que se denominan "receptores de quimioquinas". En la unión a sus ligandos análogos, los receptores de quimioquinas transducen una señal intracelular a través de la proteína G trimérica asociada, dando lugar a un aumento rápido en la concentración de calcio intracelular. Existen al menos siete receptores de quimioquinas humanos que se unen o responden a quimioquinas CC con los siguientes patrones característicos: CCR-1 (o "CKR-1" o "CCCKR-1") MIP-1\alpha, MIP-\beta, MCP-3, RANTES] (Ben-Bafoch, et al., JJ Biol. Chem., 270, 22123-22128 (1995), Beole, et al, Cell. 72, 4 16-426 (1993)); CCR-2A y CCR-2B (o "CKR-2A"/"CKR-2A" o "CC-CKR-2A:/:CC-CKR-2A") [MCP-1, MCP-3, MCP-4]; CCR-3 (o "CKR-3: o CC-CKR-3") [eotaxina, RANTES, MCP-3] (Combadiere, et at., J. Biol. Chem., 270, 16491-16494 (1995); CCR-4 (o "CKR-4" o "CC-CKR-4") [MIP-1\alpha, RANTES, MCP-1] (Power, et at., J. Biol. Chem., 270, 19495-19500 (1995); CCR-5 (o "CKR-5" o "CC-CKR-5") [MIP-1\alpha, RANTES, MIP-1\beta] (Sanson, et al., Biochemistry, 35, 3362-3367 (1996); y el antígeno Duffy del grupo sanguíneo [RANTES, MCP-1] (Chaudhun, et al., J. Biol. Chem. 269, 7835-7838 (1994)).
Receptores de quimioquinas, tales como CCR-1, CCR-2, CCR-2A, CCR-2B, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CXCR-3, CXCR-4, se consideran mediadores importantes de trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Por consiguiente, agentes que modulen los receptores de quimioquinas serán de utilidad en dichos trastornos y enfermedades.
Un retrovirus designado virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) es el agente etiológico de la compleja enfermedad que induce una progresiva destrucción del sistema inmune (síndrome de inmunodeficiencia adquirida; SIDA) y la degeneración del sistema nervioso central y periférico. Este virus fue conocido anteriormente como LAV, HTLV-III o ARV.
Determinados compuestos han demostrado inhibir la replicación del VIH, incluyendo la proteína CD4 soluble y derivados sintéticos (Smith, et al., Science. 238, 1704-1707 (1987)), sulfato de dextrano, los colorantes Direct Yellow 50, el azul de Evans y ciertos colorantes azoicos (patente de Estados Unidos nº 5.468.469). Algunos de estos agentes antivirales han demostrado actuar bloqueando la unión de gp120, la proteína de la envuelta del VIH, con su diana, la glicoproteína CD4 de la célula.
La entrada del VIH-1 en una célula diana requiere CD4 en la superficie de la células y cofactores celulares del hospedador adicionales. Se ha identificado fusina como un cofactor requerido para la infección con virus adaptado para desarrollarse en células T transformadas, sin embargo, fusina no promueve la entrada de virus macrófago-tróficos, los cuales se cree que son las cepas patógenas clave del VIH in vivo. Se ha reconocido recientemente que para una entrada eficaz en las células diana, los virus de la inmunodeficiencia requieren los receptores de quimioquinas CCR-5 y CXCR-4, así como el receptor primario CD4 (Levy, N. Engl. J. Med., 335(20), 1528-1530, (Nov. 14, 1996)). El principal cofactor para la entrada mediada por las glicoproteínas de la envuelta de cepas macrófago-tróficas primarias del VIH-1 es CCR5, un receptor para las \beta-quimioquinas RANTES, MIP-1\alpha y MIP-1\beta (Deng, et al., Nature, 381, 661-666 (1996)). El VIH se une a la molécula CD4 en las células a través de una región de su proteína de la envuelta, gp120. Se cree que el sitio de unión a CD4 en gp120 de VIH interacciona con la molécula CD4 en la superficie de la célula y sufre cambios conformacionales que permiten su unión con otro receptor de la superficie celular, tal como CCR5 y/o CXCR-4. Esto lleva a la envuelta viral más cerca de la superficie celular y permite la interacción entre gp41 en la envuelta viral y un dominio de fusión en la superficie celular, fusión con la membrana celular y entrada del núcleo viral a la célula. Se ha demostrado que los ligandos de \beta-quimioquina previenen la fusión del VIH-1 con la célula (Dragic, et al., Nature 381, 667-673 (1996)). Se ha demostrado además que un complejo de gp120 y CD4 soluble interacciona de forma específica con CCR-5 e inhibe la unión de los ligandos naturales de CCR-5 MIP-1\alpha y MIP-1\beta (Wu, et al., Nature 384, 179-183 (1996); Trkola, et al., Nature, 384,184-187 (1996)).
Los seres humanos que son homocigóticos para receptores CCR-5 mutantes, que no sirven como correceptores para el VIH-1 in vitro, parecen ser inusualmente resistentes a infección por VIH-1 y no quedan inmunocomprometidos por la presencia de esta variante genética (Nature 332, 722-725 (1996)). La ausencia de CCR-5 parece conferir protección frente a la infección por VIH-1 (Nature 382, 668-669 (1996)). Se pueden usar otros receptores de quimioquina por algunas cepas de VIH-1 o pueden verse favorecidos por vías no sexuales de transmisión. Aunque la mayor parte de los aislados de VIH-1 estudiados hasta la fecha usan CCR-5 o fusina, algunos solo pueden usar ambas, así como CCR-2B y CCR-3 relacionadas como correceptores (Nature Medicine, 2(11), 1240-1243 (1996)). No obstante, los fármacos que se dirigen a receptores de quimioquina pueden no estar indebidamente comprometidos por la diversidad genética del VIH-1 (Zhang, et al., Nature, 383, 766 (1996)). Por consiguiente, un agente que bloquee los receptores de quimioquina en seres humanos que poseen receptores de quimioquina normales prevendrá la infección en individuos sanos y ralentizará o detendrá la progresión viral en pacientes infectados. Centrándonos en la respuesta inmune celular del hospedador a la infección por VIH, se proporcionan mejores terapias hacia todos los subtipos de VIH. Estos resultados indican que la inhibición de receptores de quimioquinas presenta un procedimiento para la prevención o tratamiento de la infección por VIH y la prevención o tratamiento del SIDA.
Los péptidos eotaxina, RANTES, MIP-1\alpha, MIP-1\beta, MCP-1 y MCP-3 son conocidos por unirse a receptores de quimioquinas. Como se ha indicado antes, los inhibidores de la replicación de VIH-1 presentes en líquidos sobrenadantes de linfocitos T CD8+ se han caracterizado como las \beta-quimioquinas RANTES, MIP-1\alpha y MIP-1\beta. Por tanto los compuestos que inhiben la unión de quimioquinas tales como MIP-1\alpha a estos receptores, es decir, antagonistas de receptores de quimioquinas, son útiles como fármacos diana que inhiben la acción de quimioquinas en las células diana.
Recientemente, se ha descrito que derivados de difenilmetano (documento WO 9724325) y otras moléculas pequeñas (documentos WO 9744329; WO 9802151; WO 9804554) son antagonistas de receptores de quimioquinas, tales como receptores de MIP-1\alpha/RANTES (definidos como CCR1).
Sumario de la invención
Por tanto, la presente invención proporciona compuestos de pequeñas moléculas que inhiben la unión de quimioquinas, tales como MIP-1\alpha a sus receptores en las células diana y son útiles en la prevención o tratamiento de ciertos trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras, que incluyen asma, y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes, tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o tratamiento de dichas enfermedades en las que están implicados los receptores de quimioquinas.
La presente invención se refiere además a compuestos que inhiben la entrada del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en células diana y son valiosos en la prevención de la infección por VIH, en el tratamiento de infección por VIH y en la prevención y/o tratamiento del consiguiente síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a un procedimiento de uso de los presentes compuestos y otros agentes para la prevención y tratamiento de SIDA e infección viral por VIH.
Como resultado de estudios intensos, se ha descubierto que una serie de compuestos de amina cíclica de Fórmula I y sus sales de adición de alquilo C_{1}-C_{6} farmacéuticamente aceptables o sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables inhiben la unión de quimioquinas, tales como MIP-1\alpha y similares, al receptor de una célula diana.
La presente invención es una serie de compuestos de fórmula (I) siguiente:
Fórmula I
1
una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables o una de sus sales de adición de alquilo C_{1}-C_{6} farmacéuticamente aceptables, en la que R^{1} es un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o un grupo heterocíclico aromático que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, o una de sus combinaciones, pudiendo estar el grupo fenilo o heterocíclico aromático condensado con un anillo de benceno formando un anillo condensado, y pudiendo estar el grupo fenilo, el grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, el grupo heterocíclico aromático o el anillo condensado sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})tio, un grupo alquileno C_{3}-C_{5}, un grupo alquilenoxi C_{2}-C_{4}, un grupo (alquilen C_{1}-C_{3})dioxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo feniltio, un grupo bencilo, un grupo benciloxi, un grupo benzoilamino, un grupo alcanoilo C_{2}-C_{7}, un grupo (alcoxi C_{2}-C_{7})carbonilo, un grupo alcanoiloxi C_{2}-C_{7}, un grupo (alcanoil C_{2}-C_{7})amino, un grupo N-(alquil C_{2}-C_{7})carbamoilo, un grupo N-(cicloalquil C_{4}-C_{9})carbamoilo, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, un grupo (alcoxi C_{3}-C_{8})carbonilmetilo, un grupo N-fenilcarbamoilo, un grupo piperidinocarbonilo, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo 1-pirrolidinilcarbonilo, un grupo amino, un grupo mono(alquil C_{1}-C_{6})amino o un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino.
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo (alcoxi C_{2}-C_{7})carbonilo, un grupo hidroxi, o un grupo fenilo, pudiendo estar el grupo alquilo C_{1}-C_{6} o el grupo fenilo sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} y, cuando j = 0, R^{2} no es un grupo hidroxi.
En la fórmula, j representa un número entero de 0 a 2;
k representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 2 a 4; y
n representa un número entero de 0 a 1.
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos fenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}.
R^{4} y R^{5} son iguales o distintos entre sí y son un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando el grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo mercapto, un grupo guanidino, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})tio; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}; un grupo fenoxi, un grupo benciloxi, un grupo alcanoilo C_{2}-C_{7}, un grupo (alcoxi C_{2}-C_{7})carbonilo, un grupo alcanoiloxi C_{2}-C_{7}, un grupo (alcanoil C_{2}-C_{7})amino, un grupo N-(alquil C_{2}-C_{7})carbamoilo, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, un grupo amino, un grupo mono(alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino o un grupo heterocíclico aromático que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, o una de sus combinaciones, o R^{4} y R^{5} tomados conjuntamente forman un hidrocarburo cíclico de 3 a 6 miembros;
R^{6} y R^{7} son iguales o distintos entre si y son un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando el grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo mercapto, un grupo guanidino, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})tio; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}; un grupo fenoxi, un grupo benciloxi, un grupo alcanoilo C_{2}-C_{7}, un grupo (alcoxi C_{2}-C_{7})carbonilo, un grupo alcanoiloxi C_{2}-C_{7}, un grupo (alcanoil C_{2}-C_{7})amino, un grupo N-(alquil C_{2}-C_{7}) carbamoilo, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, un grupo amino, un grupo mono(alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino o un grupo heterocíclico aromático que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, o una de sus combinaciones, o R^{6} y R^{7} tomados conjuntamente forman un hidrocarburo cíclico de 3 a 6 miembros.
En la fórmula, p representa un número entero de 0 a 1;
q representa un número entero de 0 a 1; y
r representa un número entero de 0 a 1.
G es un grupo representado por -CO-, -SO_{2}-, -CO-O-, -NR^{9}-CO-, -CO-NR^{9}-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR^{9}-SO_{2}-, -SO_{2}-NR^{9}-, -NH-CO-O- u -O-CO-NH-, en las que R^{9} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{9} tomado conjuntamente con R^{7} representa un grupo alquileno C_{2}-C_{5}.
R^{8} es un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, un grupo bencilo, o un grupo heterocíclico aromático que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, o una de sus combinaciones, pudiendo estar el grupo fenilo, bencilo o heterocíclico aromático condensado con un anillo de benceno o un grupo heterocíclico aromático que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, o una de sus combinaciones, formando un anillo condensado, y el grupo fenilo, el grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, el grupo cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, el grupo bencilo, el grupo heterocíclico aromático o el anillo condensado pueden estar sustituidos con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tiocianato, un grupo carboxi, un grupo amido, un grupo carbamoilo, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6},un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquiloxi C_{3}-C_{8}, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})tio, un grupo (alquilen C_{1}-C_{3})dioxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilamino, un grupo bencilo, un grupo benzoilo, un grupo fenilsulfinilo, un grupo fenilsulfonilo, un grupo 3-fenilureido, un grupo alcanoilo C_{2}-C_{7}, un grupo (alcoxi C_{2}-C_{7})carbonilo, un grupo alcanoiloxi C_{2}-C_{7}, un grupo benciloiloxi, un grupo (alcanoil C_{2}-C_{7})amino, un grupo N-(alquil C_{2}-C_{7})carbamoilo, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, un grupo fenilcarbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1}-C_{6})sulfamoilo, un grupo amino, un grupo mono(alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo bencilamino, un grupo (alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonil)amino, un grupo (alquil C_{1}-C_{6}-sulfonil)amino, o un grupo bis(alquil C_{1}-C_{6}-sulfonil)amino.
Son más preferidos los compuestos o sales, en los que R^{1} es un grupo fenilo sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{2}-C_{6}, o un grupo amino; R^{2} es un átomo de hidrógeno, j = 0, k = 2, m = 2, n = 0, R^{3} es un átomo de hidrógeno, p = 0 ó 1, r = 0, R^{4} y R^{5} son átomos de hidrógeno, q = 0, G es -NR^{9}-CO-, -CO- u O-CO-NH; y R^{8} es un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, o una de sus combinaciones, pudiendo estar el grupo fenilo o heterocíclico aromático o anillo condensado sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})tio, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo amido, un grupo benzoiloxi, un grupo nitro, un grupo fenilo, un grupo ciano, un grupo alcanoilo C_{2}-C_{7} o un grupo (alcanoil C_{2}-C_{7})amino.
La presente invención incluye un procedimiento para identificar una sustancia que compite por la unión al receptor MIP-1\alpha (Proteína Inflamatoria de los Macrófagos) que comprende poner en contacto un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales, con MIP-1\alpha y la sustancia, ensayar la unión y determinar si dicha sustancia compite por la unión al receptor MIP-1\alpha.
Además, se describe por la invención un procedimiento para modular la actividad de receptores de quimioquinas en un paciente que necesite dicha modulación, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales; y un procedimiento para tratar una enfermedad inflamatoria o inmunodegenerativa en un paciente que necesite dicho tratamiento, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales. Las enfermedades se pueden seleccionar del grupo formado por rechazo a trasplantes, aterosclerosis, artritis reumatoide, psoriasis, asma, colitis ulcerosa, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, fibrosis pulmonar y miocarditis.
Además, la invención describe un procedimiento para inhibir la unión del virus de la inmunodeficiencia humana a un receptor de quimioquina de una célula diana que comprende poner en contacto la célula diana con una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, suficiente para inhibir la unión; y un procedimiento para tratar el virus de la inmunodeficiencia humana en un paciente que necesite dicho tratamiento que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales.
Además, la presente invención es un compuesto para usar en un procedimiento para inhibir la unión de una quimioquina al receptor de una célula diana y/o su acción sobre una célula diana usando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I) anterior, una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, o una de sus sales de adición de alquilo C_{1}-C_{6} farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos representados por la fórmula (I) anterior inhiben la unión de quimioquinas, tales como MIP-1\alpha y similares, al receptor de una célula diana e inhiben las actividades fisiológicas de células causadas por quimioquinas, tales como MIP-1\alpha y similares.
Descripción de las realizaciones preferidas Definiciones
El "grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}" se refiere a un grupo alquilo cíclico con tres a ocho átomos de carbono tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, preferiblemente, un grupo ciclopropilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
"Grupo heterocíclico aromático que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, o una de sus combinaciones" incluye por ejemplo, un grupo tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazinilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo o similares, preferiblemente un grupo tienilo, furilo, pirrolilo, isoxazolilo o piridilo.
"Anillo condensado" se refiere a un anillo obtenido por la condensación con un anillo benceno de un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, en cualquier sitio posible, por ejemplo, grupos naftilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, quinolilo, benzimidazolilo y benzotriazolilo.
"Átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo, preferiblemente, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo.
El "grupo alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo de cadena lineal o ramificada con uno a seis átomos de carbono, tal como un grupo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-fenilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, isohexilo, 2-metilpentilo, 1-etilbutilo y similares, preferiblemente un grupo metilo, etilo o isopropilo.
El "grupo alquenilo C_{2}-C_{6}" se refiere a un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada con dos a seis átomos de carbono, tal como un grupo vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-1-propenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 4-metil-3-pentenilo y similares, preferiblemente, un grupo vinilo o 2-metil-1-propenilo.
El "grupo cicloalquenilo C_{3}-C_{8}" se refiere a un grupo alquenilo cíclico con tres a ocho átomos de carbono, tal como un grupo ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclooctenilo, preferiblemente un grupo 2-ciclopentenilo o 1-ciclohexenilo.
El "grupo alcoxi C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo formado por el grupo alquilo C_{1}-C_{6} anteriormente citado y un grupo oxi, de forma específica, por ejemplo, un grupo metoxi y etoxi.
El "grupo (alquil C_{1}-C_{6})tio" se refiere a un grupo formado por el grupo alquilo C_{1}-C_{6} anteriormente citado y un grupo tio, de forma específica, por ejemplo, un grupo metiltio y etiltio.
El grupo "alquileno C_{2}-C_{5}" que contiene R^{5} o R^{7} y R^{9} se refiere a un grupo alquileno de cadena lineal o ramificada con dos a cinco átomos de carbono, tal como un grupo metileno, etileno, propileno, trimetileno, tetrametileno, 1-metiltrimetileno, pentametileno y similares, preferiblemente, un grupo etileno, trimetileno o tetrametileno.
El "grupo alquileno C_{3}-C_{5}" se refiere a un grupo alquileno divalente con tres a cinco átomos de carbono, tal como un grupo trimetileno, tetrametileno, pentametileno y 1-metiltrimetileno, preferiblemente, por ejemplo, un grupo trimetileno o tetrametileno.
El "grupo alquilenoxi C_{2}-C_{4}" se refiere a un grupo alquileno divalente C_{2}-C_{4} sustituido con un grupo oxi tal como un grupo etilenoxi (-CH_{2}CH_{2}O-), trimetilenoxi (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}O-), tetrametilenoxi (-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}O-) y 1,1-dimetilmetilenoxi (-CH_{2}C(CH_{3})_{2}O-), preferiblemente, por ejemplo, un grupo etilenoxi o trimetilenoxi.
El "grupo (alquileno C_{1}-C_{3})dioxi" se refiere a un grupo alquileno divalente con uno a tres átomos de carbono y sustituido con dos grupos oxi, tal como un grupo metilenodioxi, etilenodioxi, 1,3-propilenodioxi y 1,2-propilenodioxi, preferiblemente, por ejemplo, un grupo metilenodioxi o etilenodioxi.
El "grupo alcanoilo C_{2}-C_{7}" se refiere a un grupo alcanoilo de cadena lineal o ramificada con dos a siete átomos de carbono, tal como un grupo acetilo, propanoilo, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo, heptanoilo, isobutirilo, 3-metilbutanoilo, 3-metilbutanoilo, pivaloilo, 4-metilpentanoilo, 3,3-dimetilbutanoilo, 5-metilhexanoilo, y preferiblemente, por ejemplo, un grupo acetilo.
El "grupo (alcoxi C_{2}-C_{7})carbonilo" se refiere a un grupo formado por el grupo alcoxi C_{1}-C_{6} anteriormente citado y un grupo carbonilo, preferiblemente, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo o etoxicarbonilo.
El "grupo alcanoiloxi C_{2}-C_{7}" se refiere a un grupo formado por el grupo alcanoilo C_{2}-C_{7} anteriormente citado y un grupo oxi, preferiblemente, por ejemplo, un grupo acetiloxi.
El "grupo (alcanoil C_{2}-C_{7})amino" se refiere a un grupo formado por el grupo alcanoilo C_{2}-C_{7} anteriormente citado y un grupo amino, preferiblemente, por ejemplo, un grupo acetilamino.
El "grupo N-(alquil C_{2}-C_{7})carbamoilo" se refiere a un grupo formado por el grupo alquilo C_{1}-C_{6} anteriormente citado y un grupo carbamoilo, preferiblemente, por ejemplo, un grupo N-metilcarbamoilo o N-etilcarbamoilo.
El "grupo N-(cicloalquil C_{4}-C_{9})carbamoilo" se refiere a un grupo formado por el grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} anteriormente citado y un grupo carbamoilo, preferiblemente, por ejemplo, un grupo N-ciclopentilcarbamoilo o N-ciclohexilcarbamoilo.
El "grupo (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo" se refiere a un grupo formado por el grupo alquilo C_{1}-C_{6} anteriormente citado y un grupo sulfonilo, preferiblemente, por ejemplo, un grupo metilsulfonilo.
El "grupo (alcoxi C_{3}-C_{8}-carbonil)metilo" se refiere a un grupo formado por el grupo (alcoxi C_{2}-C_{7})carbonilo anteriormente citado y un grupo metilo, preferiblemente, por ejemplo, un grupo (metoxicarbonil)metilo o (etoxicarbonil)metilo.
El "grupo mono(alquil C_{1}-C_{6})amino" se refiere a un grupo amino sustituido con uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{6} anteriormente citados, preferiblemente, por ejemplo, un grupo metilamino o etilamino.
El "grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino" se refiere a un grupo amino sustituido con dos de los grupos alquilo C_{1}-C_{6} iguales o distintos anteriormente citados, preferiblemente, por ejemplo, un grupo dimetilamino, dietilamino o N-etil-N-metilamino.
El "grupo cicloalquiloxi C_{3}-C_{8}" se refiere a un grupo formado por el grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8} anteriormente citado y un grupo oxi, de forma específica, por ejemplo, un grupo ciclopropiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.
El "grupo (alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonil)amino" se refiere a un grupo formado por el grupo (alcoxi C_{2}-C_{7})carbonilo anteriormente citado y un grupo amino, de forma específica, por ejemplo, un grupo (C_{2}-metoxicarbonil)amino y (etoxicarbonil)amino.
El "grupo N,N-di(alquil C_{1}-C_{6})sulfamoilo" se refiere a un grupo sulfamoilo sustituido con dos de los grupos alquilo C_{1}-C_{6} iguales o distintos anteriormente citados, preferiblemente, y de forma específica, por ejemplo, un grupo N,N-dimetilsulfamoilo, N,N-dietilsulfamoilo o N-etil-N-metilsulfamoilo.
El "grupo (alquil C_{1}-C_{6}-sulfonil)amino" se refiere a un grupo formado por el grupo (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo anteriormente citado y un grupo amino, de forma específica, por ejemplo, un grupo (metilsulfonil)amino.
El "grupo bis(alquil C_{1}-C_{6}-sulfonil)amino" se refiere a un grupo amino sustituido con dos de los grupos alquilo C_{1}-C_{6} anteriormente citados iguales o distintos, de forma específica, por ejemplo, un grupo bis(metilsulfonil)amino.
A efectos de estas definiciones, todos los grupos pueden estar sustituidos además con diversos grupos aplicables y se considerará que las definiciones incluyen dichas sustituciones.
En la fórmula (I) anterior, R^{1} es un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o un grupo heterocíclico aromático que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, o una de sus combinaciones, pudiendo estar el grupo fenilo o heterocíclico aromático condensado con un anillo de benceno formando un anillo condensado, y pudiendo estar el grupo fenilo, el grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, el grupo heterocíclico aromático o el anillo condensado sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})tio, un grupo alquileno C_{3}-C_{5}, un grupo alquilenoxi C_{2}-C_{4}, un grupo (alquileno C_{1}-C_{3})dioxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo feniltio, un grupo bencilo, un grupo benciloxi, un grupo benzoilamino, un grupo alcanoilo C_{2}-C_{7}, un grupo (alcoxi C_{2}-C_{7})carbonilo, un grupo alcanoiloxi C_{2}-C_{7}, un grupo (alcanoil C_{2}-C_{7})amino, un grupo N-(alquil C_{2}-C_{7})carbamoilo, un grupo N-(cicloalquil C_{4}-C_{9})carbamoilo, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, un grupo (alcoxi C_{3}-C_{8}-carbonil)metilo, un grupo N-fenilcarbamoilo, un grupo piperidinocarbonilo, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo 1-pirrolidinilcarbonilo, un grupo amino, un grupo mono(alquil C_{1}-C_{6})amino o un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino.
En la fórmula (I) anterior, R^{2} representa un grupo hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo (alcoxi C_{2}-C_{7})carbonilo, un grupo hidroxi o un grupo fenilo, pudiendo el grupo alquilo C_{1}-C_{6} o fenilo estar opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, y cuando j = 0, R^{2} no es un grupo hidroxi.
En la fórmula (I) anterior, j representa un número entero de 0, 1 ó 2
En la fórmula (I) anterior, k representa un número entero de 0, 1 ó 2 y m representa un número entero de 2, 3 ó 4. Se prefiere usar una pirrolidina sustituida en posición 2 en la que k es 0 y m es 3, una pirrolidina sustituida en posición 3 en la que k es 1 y m es 2, una piperidina sustituida en posición 3 en la que k es 1 y m es 3, una piperidina sustituida en posición 4 en la que k es 2 y m es 2, o una hexahidroazepina sustituida en posición 3 en la que k es 1 y m es 4.
En la fórmula (I) anterior n representa un número entero 0 ó 1.
En la fórmula (I) anterior R^{3} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o dos grupos fenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}.
En la fórmula (I) anterior, R^{4} y R^{5} son iguales o distintos entre sí y son un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando el grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo mercapto, un grupo guanidino, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})tio; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}; un grupo fenoxi, un grupo benciloxi, un grupo alcanoilo C_{2}-C_{7}, un grupo alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, un grupo alcanoiloxi C_{2}-C_{7}, un grupo (alcanoil C_{2}-C_{7})amino, un grupo N-(alquil C_{2}-C_{7})carbamoilo, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, un grupo amino, un grupo mono(alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino o un grupo heterocíclico aromático que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, o una de sus combinaciones, o R^{4} y R^{5} tomados conjuntamente forman un hidrocarburo cíclico de 3 a 6 miembros.
El "hidrocarburo cíclico de 3 a 6 miembros" formado por R^{4}, R^{5} y el átomo de carbono adyacente, tal como ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano o ciclohexano.
En la fórmula (I) anterior, R^{6} y R^{7} son iguales o distintos entre sí y son un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando el grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo mercapto, un grupo guanidino, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})tio; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}; un grupo fenoxi, un grupo benciloxi, un grupo alcanoilo C_{2}-C_{7}, un grupo alcoxicarbonilo C_{2}-C_{7}, un grupo alcanoiloxi C_{2}-C_{7}, un grupo (alcanoil C_{2}-C_{7})amino, un grupo N-(alquil C_{2}-C_{7})carbamoilo, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, un grupo amino, un grupo mono(alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino o un grupo heterocíclico aromático que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, o una de sus combinaciones, o R^{6} y R^{7} tomados conjuntamente forman un hidrocarburo cíclico de 3 a 6 miembros.
En la fórmula (I) anterior, p representa un número entero de 0 ó 1, q representa un número entero de 0 ó 1 y r representa un número entero de 0 ó 1.
En la fórmula (I) anterior, G es un grupo representado por -CO-, SO_{2}-, -CO-O-, -NR^{9}-CO-, -CO-NR^{9}-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR^{9}SO_{2}-, -SO_{2}-NR^{9}-, -NH-CO-O-, u -O-CO-NH-, en las que R^{9} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{9}, tomado junto con R^{7} representa un grupo alquileno C_{2}-C_{5}.
En la fórmula anterior, -CO- se refiere a un grupo carbonilo, -SO_{2}- se refiere a un grupo sulfonilo y -CS- se refiere a un grupo tiocarbonilo.
En la fórmula (I) anterior, R^{8} es un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un grupo cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, un grupo bencilo o un grupo heterocíclico aromático que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, o una de sus combinaciones, en el que el grupo fenilo, bencilo o heterocíclico aromático puede estar condensado con un anillo benceno o un grupo heterocíclico aromático que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, o una de sus combinaciones, formando un anillo condensado, y el grupo fenilo, el grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, el grupo cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, el grupo bencilo, el grupo heterocíclico aromático o el anillo condensado pueden estar sustituidos con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tiocianato, un grupo carboxi o un grupo carbamoilo, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6},un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquiloxi C_{3}-C_{8}, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})tio, un grupo (alquileno C_{1}-C_{3})dioxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilamino, un grupo bencilo, un grupo benzoilo, un grupo fenilsulfonilo, un grupo fenilsulfinilo, un grupo 3-fenilureido, un grupo alcanoilo C_{2}-C_{7}, un grupo (alcoxi C_{2}-C_{7})carbonilo, un grupo alcanoiloxi C_{2}-C_{7}, un grupo (alcanoil C_{2}-C_{7})amino, un grupo N-(alquil C_{2}-C_{7})carbamoilo, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, un grupo fenilcarbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1}-C_{6})sulfamoilo, un grupo amino, un grupo mono(alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo bencilamino, un grupo (alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonil)amino, un grupo (alquil C_{1}-C_{6}-sulfonil)amino, o un grupo bis(alquil C_{1}-C_{6}-sulfonil)amino.
Un átomo de halógeno, un grupo mercapto, un grupo nitro, un grupo tiocianato, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo, un grupo fenilsulfonilo, un grupo (alcanoil C_{2}-C_{7})amino o un grupo amino es un sustituyente preferido para el grupo fenilo, grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, grupo cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, grupo bencilo, grupo heterocíclico aromático o anillo condensado en R^{8}.
Además, el grupo fenilo, grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, grupo cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, grupo bencilo, grupo heterocíclico aromático o anillo condensado en R^{8} puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo amino, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})tio, un grupo mono(alquil C_{1}-C_{6})amino o un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino.
Los compuestos representados por la fórmula (I) anterior, una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable o una de sus sales de adición de alquilo C_{1}-C_{6} farmacéuticamente aceptable se pueden usar como antagonistas de receptores de quimioquinas formulando una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto con un vehículo y/o diluyente en una formulación farmacéutica. Así, los derivados de amina cíclica mostrados por la fórmula (I) anterior o sus sales se pueden administrar por vía oral o parenteral, por ejemplo, intravenosa, subcutánea, intramuscular, percutánea o intrarrectal.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos reivindicados son útiles para el tratamiento de enfermedades tales como artritis reumatoide. El antagonista se administra como una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Dichas composiciones farmacéuticas pueden contener además vehículos, diluyentes, cargas, sales, tampones, estabilizadores y/u otros materiales bien conocidos en la técnica. El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material que no interfiere con la eficacia de la actividad biológica del ingrediente(s) activo(s) y que no es tóxico para el hospedador al que se administra. Las características del vehículo u otro material dependerán de la vía de administración.
La administración se puede llevar a cabo en una diversidad de formas convencionales. (Véase (1996) Goodman's and Gilman's: The Pharmacological Bases of Therapeutics (9ª ed.) Pergamon Press; y (1990) Remington's Pharmaceutical Sciences (17ª ed.) Mack Publishing Co.). Se prefiere la administración parenteral. En tales casos, la composición puede estar en forma de una solución acuosa parenteralmente aceptable estéril y exenta de pirógenos. La preparación de dichas soluciones parenteralmente aceptables, en lo que respecta a su pH, isotonicidad, estabilidad y características similares, está dentro de los conocimientos de los expertos en la técnica. Sin embargo, a largo plazo, la administración oral será ventajosa puesto que es de esperar que las composiciones activas se usarán durante un largo período de tiempo para tratar estados patológicos crónicos.
La cantidad de ingrediente activo dependerá de la intensidad del estado patológico, la vía de administración, la actividad del compuesto y finalmente se decidirá por el médico encargado. No obstante, normalmente se contempla que las diversas composiciones farmacéuticas contendrán de aproximadamente 10 microgramos a aproximadamente 1 miligramo por mililitro de compuesto.
En la puesta en práctica del procedimiento de tratamiento, se administra a un paciente humano que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad total de componente activo del procedimiento o composición que es suficiente para mostrar un beneficio significativo al paciente, es decir, curar los estados patológicos crónicos o aumentar la velocidad de curación. Una dosis terapéuticamente eficaz de una composición de esta invención se contempla que varíe en el intervalo de aproximadamente 10 microgramos a aproximadamente 1 miligramo por mililitro por dosis administrada. El número de dosis administradas puede variar, dependiendo del paciente particular y de la intensidad del estado patológico.
La administración oral puede llevarse a cabo en forma de comprimidos, pastillas, granulados, polvos, soluciones, suspensiones, cápsulas y similares. Los comprimidos se pueden preparar usando un vehículo, tal como lactosa, almidón y celulosa cristalizada; un aglutinante como carboximetilcelulosa, metilcelulosa y polivinilpirrolidona; un disgregante como alginato sódico, bicarbonato sódico y laurilsulfato sódico y similares.
Las preparaciones de pastillas, polvos y granulados se pueden preparar por procedimientos convencionales usando los vehículos citados antes. Se puede preparar una solución o suspensión por procedimientos convencionales usando un éster de la glicerina, tal como tricaprilina y triacetina, o un alcohol tal como etanol. Las cápsulas se pueden preparar cargando un granulado, polvo o solución en gelatina y similares.
Se pueden preparar preparaciones subcutáneas, intramusculares o intravenosas como una inyección usando una solución acuosa o no acuosa. Una solución acuosa, por ejemplo, puede incluir solución de cloruro sódico isotónica. Soluciones no acuosas pueden incluir, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, aceite de oliva, oleato de etilo y similares, y opcionalmente, se pueden añadir antisépticos y estabilizadores. Para inyección, la preparación se puede esterilizar por filtración a través de un filtro de bacterias o una combinación de desinfectantes.
La administración percutánea puede usar una pomada o crema, y la pomada se puede preparar usando aceites grasos, tales como aceite de ricino y aceite de oliva, mientras que las cremas se pueden usar usando aceites grasos o agentes emulsionantes, tales como dietilenglicol y ésteres de sorbitán de ácidos grasos.
Para administración intrarrectal, se pueden usar supositorios convencionales, tales como cápsulas de gelatina blanda y similares.
Los derivados de amina cíclica de la presente invención, sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables o sus sales de adición de alquilo C_{1}-C_{6} farmacéuticamente aceptables se administran en una dosis que depende del tipo de enfermedad, la vía de administración, edad y sexo del paciente y de la intensidad de la enfermedad, aunque es probable que sea de 1 a 500 miligramos (mg)/día en un adulto promedio.
Estos compuestos de pequeñas moléculas, que inhiben la unión de quimioquinas tales como MIP-1\alpha a sus receptores en las células diana, son útiles en la prevención o tratamiento de ciertos trastornos o enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y esclerosis múltiple. La invención se refiere además a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y al uso de estos compuestos en la prevención o tratamiento de tales enfermedades en las que están implicados receptores de quimioquinas.
La presente invención se refiere además a compuestos que inhiben la entrada de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en células diana y se usan en la prevención de la infección por VIH, el tratamiento de la infección por VIH y la prevención y/o tratamiento del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante. La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y a un procedimiento para usar los presentes compuestos y otros agentes para la prevención y tratamiento de SIDA e infección viral por VIH.
Como se ha descrito en la sección de Antecedentes, los nuevos compuestos de esta invención se pueden usar de forma particular para aterosclerosis, artritis reumatoide, rechazo a trasplantes, psoriasis, asma, colitis ulcerosa, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, fibrosis pulmonar y miocarditis. Además, los compuestos de la invención inhiben la unión de MIP-1\alpha (Proteína Inflamatoria de los Macrófagos) a células THP-1 y, por ello, afectan a las enfermedades relacionadas con monocitos y linfocitos y su activación. Un experto en la técnica apreciará el valor terapéutico de un antagonista hacia MIP-1\alpha o hacia su receptor, interfiriendo los compuestos de fórmula (I) con esta interacción. Se han descrito con anterioridad una serie de compuestos terapéuticos que son antagonistas de CCR1 o CCR5 (véase Saunders, et al., Drug Discovery Today, 1999, 4(2) 80-91 y Horuk, et al., Medicinal Research Review, 2000, 20, 155-168).
Los presentes compuestos son útiles en un procedimiento para modular la actividad de receptores de quimioquinas en un paciente que necesita dicha modulación que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto.
La presente invención se refiere al uso de los compuestos anteriores como moduladores de la actividad de receptores de quimioquinas. En particular, estos compuestos son útiles como moduladores de los receptores de quimioquinas, incluyendo CCR-1, CCR-4 y/o CCR-5.
La utilidad de los compuestos conforme a la presente invención como moduladores de la actividad de receptores de quimioquinas se puede demostrar por metodología conocida en la técnica, tal como el ensayo para la unión a CCR-1 y/o CCR-5 que se describe por Van Riper, et al., J. Exp. Med., 177, 851-856 (1993), y el ensayo para la unión a CCR-2 y/o CCR-3 que se describe por Daugherty, et al., J. Exp. Med., 183, 2349-2354 (1996). Líneas de células para expresar el receptor de interés incluyen las que expresan de forma natural el receptor, tal como EOL-3 o THP-1, o una célula genéticamente modificada para expresar un receptor recombinante, tal como CHO, RBL-2H3 o HEK-293. La utilidad de los compuestos conforme a la presente invención como inhibidores de la propagación de infección por VIH en células se puede demostrar por metodología conocida en la técnica, tal como el ensayo de cuantificación de VIH descrito por Nunberg, et al., J. Virology, 65 (9), 4887-4892 (1991).
Los receptores de quimioquinas de mamíferos proporcionan una diana para interferir con, o promover, la función linfocitaria en un mamífero, tal como un ser humano. Los compuestos que inhiben o promueven la función de receptores de quimioquinas son particularmente útiles para modular la función de monocitos y/o linfocitos con fines terapéuticos. Por consiguiente, la presente invención se refiere a compuestos que son útiles en la prevención y/o tratamiento de una amplia diversidad de trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras, que incluyen asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis.
De igual forma, un compuesto de los presentes que promueve una o más funciones de un receptor de quimioquina de mamífero (por ejemplo, una quimioquina humana) se administra para estimular (inducir o potenciar) una respuesta inflamatoria, tal como la migración, quimiotactismo, exocitosis leucocitaria (por ejemplo, de enzimas, histamina) o la liberación de un mediador inflamatorio, dando lugar a una estimulación beneficiosa de procesos inflamatorios.
Además de en primates tales como en seres humanos, se puede tratar una diversidad de otros mamíferos conforme a los procedimientos de la presente invención. Por ejemplo, los mamíferos incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, cobayos, ratas y otras especies bovinas, ovinas, equinas, caninas, felinas, roedores o murinas. Sin embargo, los procedimientos también se pueden poner en práctica en otras especies, tales como especies aviares (por ejemplo, pollos).
Las enfermedades y estados patológicos asociados con inflamación e infección se pueden tratar usando los procedimientos de la presente invención. En una realización preferida, la enfermedad o estado patológico es una en la que las acciones de los linfocitos se tienen que inhibir o promover, con el fin de modular la respuesta inflamatoria.
Enfermedades o estados patológicos de seres humanos u otras especies que se pueden tratar con inhibidores de la función de receptores de quimioquinas incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos: enfermedades y estados patológicos inflamatorios o alérgicos, incluyendo enfermedades alérgicas respiratorias tales como asma, rinitis alérgica, enfermedades de hipersensibilidad pulmonar, pneumonitis por hipersensibilidad, pneumonías eosinofílicas (por ejemplo, síndrome de Loeffler, pneumonía eosinofílica crónica), hipersensibilidad de tipo retardado, enfermedades intersticiales pulmonares (ILD) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, o ILD asociada con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilitis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis); anafilaxia sistémica o respuestas de hipersensibilidad, alérgicas a medicamentos (por ejemplo, a la penicilina, cefalosporinas), alergias a las picaduras de insectos; enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, diabetes con inicio en la juventud; glomerulonefritis, tiroiditis autoinmune, enfermedad de Behcet; rechazo de injertos (por ejemplo, en trasplantes), incluyendo el rechazo de aloinjertos o enfermedad injerto frente a huésped; enfermedades inflamatorias del intestino, tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa; espondiloartropatías; esclerodermia; psoriasis (incluyendo psoriasis mediada por linfocitos T) y dermatosis inflamatoria tal como dermatitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis por contacto alérgica, urticaria; vasculitis (por ejemplo, vasculitis necrosante, cutánea y por hipersensibilidad); miositis eosinofílica, fascitis eosinofílica; cánceres con infiltración de leucocitos de la piel o de órganos. Se pueden tratar otras enfermedades o trastornos en los que se pueden inhibir respuestas inflamatorias indeseadas incluyendo, aunque sin quedar limitadas a las mismas, lesión por reperfusión, aterosclerosis, ciertos procesos malignos hematológicos, toxicidad inducida por citoquinas (por ejemplo, choque séptico, choque endotóxico), polimiositis y dermatomiositis.
Enfermedades o trastornos de seres humanos u otras especies que se pueden tratar con promotores de la función de receptores de quimioquinas incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos: inmunosupresión, tal como la de individuos con síndromes de inmunodeficiencia tal como SIDA, individuos que se someten a terapia con radiación, quimioterapia, terapia para enfermedad autoinmune u otra terapia con fármacos (por ejemplo, terapia con corticosteroides), que causa inmunosupresión; inmunosupresión debida a deficiencia congénita en la función receptora u otras causas; y enfermedades infecciosas, tal como enfermedad por parásitos, incluyendo, aunque sin quedar limitadas a las mismas, infecciones helmínticas tales como nematodos (gusanos redondos); (tricuriasis, enterobiasis, ascariasis, uncinariasis, estrongiloidiasis, triquinosis, filariasis); trematodos (duelas) (esquistosomiasis, clonorquiasis), cestodos (tenias) (equinococosis, Teniasis saginata (tenia del ganado vacuno), cisticercosis); gusanos viscerales, larva migratoria visceral (por ejemplo, Toxocara), gastroenteritis eosinofílica (por ejemplo, Anisaki spp., Phocanema ssp.), larva migratoria cutánea (Ancylosooma brasiliense, Ancylostoma caninum).
Los compuestos de la presente invención son útiles por consiguiente en la prevención y tratamiento de una amplia diversidad de trastornos y enfermedades inflamatorias e inmunorreguladoras.
En otro aspecto, la presente invención se puede usar para evaluar posibles agonistas o antagonistas específicos de los receptores de quimioquinas. Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de estos compuestos en la preparación y ejecución de ensayos de rastreo para compuestos que modulan la actividad de receptores de quimioquinas. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles para aislar mutantes receptores, que son excelentes herramientas de rastreo para compuestos más potentes. Por otro lado, los compuestos de esta invención son útiles para establecer o determinar el sitio de unión de otros compuestos a receptores de quimioquina, por ejemplo, por inhibición competitiva. Los compuestos de la presente invención también son útiles para la evaluación de posibles moduladores específicos de los receptores de quimioquinas.
La presente invención se refiere además a un procedimiento para la fabricación de un medicamento para modular la actividad de receptores de quimioquinas en seres humanos y animales que comprende combinar un compuesto de la presente invención con un vehículo o diluyente farmacéutico.
La presente invención se refiere además al uso de estos compuestos en la prevención o tratamiento de infección por un retrovirus, en particular, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y al tratamiento de, y retraso del inicio de estados patológicos posteriores tales como SIDA. Tratar SIDA o prevenir o tratar la infección por VIH se define por incluir, aunque sin quedar limitado a, tratar una amplia gama de estados de infección por VIH: SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA), ambos sintomáticos y asintomáticos, y la exposición real o posible al VIH. Por ejemplo, los compuestos de esta invención son útiles para tratar infección por VIH después de sospechar exposición a VIH, por ejemplo, por transfusión de sangre, trasplante de un órgano, intercambio de líquidos corporales, mordeduras, pinchazos accidentales con una aguja o exposición a sangre de pacientes durante cirugía. Además, un compuesto de la presente invención puede ser útil para la prevención de infección por VIH y la prevención de SIDA, tal como en profilaxis postcoito o en la prevención de transmisión maternal del virus VIH al feto o al niño tras el nacimiento.
En un aspecto preferido de la presente invención, se puede usar un presente compuesto en un procedimiento para inhibir la unión de un virus de la inmunodeficiencia humana a un receptor de quimioquina de una célula diana, que comprende poner en contacto la célula diana con la cantidad del compuesto que es eficaz para inhibir la unión del virus al receptor de quimioquina.
El sujeto tratado en los procedimientos anteriores es un mamífero, preferiblemente un ser humano, varón o hembra, en el que se desea la modulación de la actividad de receptores de quimioquinas. "Modulación" tal y como se usa en la presente memoria, se destina a incluir antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de presente compuesto que originará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que se esté observando por el investigador, veterinario, doctor en medicina u otro científico.
El término "composición" tal y como se usa en la presente memoria, se destina a incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como a cualquier producto que se origine, bien directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. "Farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, diluyente o excipiente deberán ser compatibles con el resto de ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor.
Los términos "administración de" y/o "administrar un" compuesto se sobreentiende que significan proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención al individuo que necesita tratamiento.
Terapia combinada para modular la actividad de receptores de quimioquinas y por tanto prevenir y tratar trastornos y enfermedades inflamatorias y autorreguladoras, incluyendo asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis y las patologías indicadas antes se ilustra por la combinación de los compuestos de esta invención y otros compuestos que son conocidos para tales utilidades.
Por ejemplo, en el tratamiento o prevención de inflamación, los presentes compuestos se pueden usar combinados con un agente antiinflamatorio o analgésico, tal como un agonista opiáceo, un inhibidor de lipoxigenasa, tal como un inhibidor de 5-lipoxigenasa, un inhibidor de ciclooxigenasa, tal como un inhibidor de ciclooxigenasa-2, un inhibidor de interleuquina, tal como un inhibidor de interleuquina-1, un antagonista de NMDA, un inhibidor de óxido nítrico o un inhibidor de la síntesis de óxido nítrico, un agente antiinflamatorio no esteroideo, o un agente antiinflamatorio supresor de citoquinas, por ejemplo, con un compuesto tal como paracetamol, aspirina, codeína, fentanilo, ibuprofeno, indometacina, ketorolac, morfina, naproxeno, fenacetina, piroxican, un analgésico esteroideo, sufentanilo, sulindaco, tenidap y similares. Igualmente, los presentes compuestos se pueden administrar con un compuesto que alivie el dolor, un potenciador tal como cafeína, un antagonista H_{2}, simeticona, hidróxido de aluminio o magnesio; un descongestivo tal como fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, oximetazolina, epinefrina, nafazolina, xilometazolina, propilhexedrina o levodesoxiefedrina; un antitusivo tal como codeína, hidrocodona, caramifeno, carbetapentano o dextrametorfano; un diurético; y un antihistamínico sedante o no sedante. De igual modo, los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento/prevención/supresión o alivio de las enfermedades o trastornos para los cuales son útiles los compuestos de la
presente invención.
Las combinaciones preferidas son tratamientos simultáneos o alternantes con un compuesto de la presente invención y un inhibidor de proteasa de VIH y/o un inhibidor no nucleósido de transcriptasa inversa de VIH. Un cuarto componente opcional en la combinación es un inhibidor nucleósido de transcriptasa inversa de VIH, tal como AZT, 3TC, ddC o ddI. Un inhibidor preferido de proteasa de VIH es indinavir, que es la sal sulfato de N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4-(S)-hidroxi-5-(1-(4-(3-piridilmetil)-2(S)-N'-(t-butilcarboxamido)-piperazinil))pentanoamida etanolato, y se sintetiza conforme a la patente de Estados Unidos 5.413.999. Por lo general, indinavir se administra en una dosis de 800 mg tres veces al día. Otros inhibidores de proteasa preferidos son nelfinavir y ritonavir. Otro inhibidor preferido de proteasa de VIH es saquinavir que se administra en una dosis de 600 ó 1.200 mg dos veces al día. Los inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa de VIH preferidos incluyen efavirenz. La preparación de ddC, ddl y AZT también se describe en el documento EPO 0.484.071. Estas combinaciones pueden tener efectos inesperados al limitar la propagación y grado de infección del VIH. Combinaciones preferidas incluyen las siguientes (1) indinavir con efavirenz y, opcionalmente, AZT y/o 3TC y/o ddl y/o ddC; (2) indinavir, y cualquiera de AZT y/o ddI y/o ddC y/o 3TC, en particular, indinavir y AZT y 3TC; (3) estavudina y 3TC y/o zidovudina; (4) zidovudina y lamivudina y 141W94 y 1592U89; (5) zidovudina y lamuvidina.
En tales combinaciones, el compuesto de la presente invención y otros agentes activos se pueden administrar por separado o en combinación. Además, la administración de un elemento puede ser anterior, concurrente, o posterior a la administración de otro(s) agente(s).
Ejemplos específicos preferidos para los compuestos de amina cíclica de la fórmula (I) anterior incluyen compuestos que tienen cada sustituyente como se muestra en la siguiente Tabla 1.
En la Tabla 1 "quiralidad" se refiere a la configuración del átomo de carbono asimétrico en la amina cíclica. "R" muestra que el átomo de carbono asimétrico tiene una configuración R, "S" muestra que el átomo de carbono asimétrico tiene una configuración S y "-" significa que el racemato o que el compuesto no tiene átomo de carbono asimétrico en el anillo que contiene nitrógeno.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
2
3
4
5
6
La presente invención incluye la sal de adición de ácidos del compuesto de amina cíclica, incluyendo tales ácidos, por ejemplo, ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido carbónico y similares, así como ácidos orgánicos tales como ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fórmico y similares.
Por otro lado, la presente invención incluye la sal de adición de alquilo C_{1}-C_{6} del compuesto de amina cíclica, tal como (yoduro de N-(2'-benzamidoetil)-1-(4-clorobencil)-4-carboxamido-1-metil-piperidinio), en la que dicho alquilo incluye, por ejemplo un grupo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 2-metilpentilo, 1-etilbutilo y similares, preferiblemente incluye un grupo metilo o etilo.
La presente invención incluye racematos o mezclas racémicas y todas las formas ópticamente activas posibles de los compuestos representados por la fórmula (I) anterior.
Los compuestos representados por la fórmula general (I) anterior se pueden sintetizar por cualquiera de las preparaciones generales dadas a continuación.
Preparación 1
Una preparación en la que se hace reaccionar un equivalente de un compuesto representado por la fórmula (II) siguiente:
Fórmula II
7
{en la que R^{1}, R^{2}, j, k, m y n son igual que se definen respectivamente en la fórmula (I)} con 0,1-10 equivalentes de una amina representada por la fórmula (III) siguiente:
Fórmula III
8
{en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, G, p, q y r son igual que se definen respectivamente en la fórmula (I) anterior}, en presencia o en ausencia de disolvente.
Dichas reacciones también se pueden llevar a cabo usando cantidades adecuadas de un agente deshidratante, tal como tamices moleculares, reaccionantes de acoplamiento tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC), N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI o WSC), carbonildiimidazol (CDI), N-hidroxisuccinimida (HOSu), N-hidroxibenzotriazol (HOBt), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(pirrolidino)fosfonio (PyBOP®), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU), tetrafluoroborato de 2- (5-norborneno-2,3-dicarboxiimido)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TNTU), tetrafluoroborato de O-N-(succinimidil)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TSTU), hexafluorofosfato de bromotris(pirrolidino)fosfonio (pyBroP®) y similares, o una base, incluyendo sales inorgánicas, tales como carbonato potásico, carbonato sódico, hidrogenocarbonato sódico y similares, aminas, tales como trietilamina, diisopropiletilamina y piridina y similares, o bases soportadas en polímeros, tales como (piperidinometil)poliestireno, (morfolinometil)poliestierno, (dietilaminometil)poliestireno, poli(4-vinilpiridina) y similares.
Preparación 2
Una preparación en la que se hace reaccionar un equivalente de un reaccionante de alquilación dado por la fórmula (IV) siguiente:
Fórmula IV
9
{en la que R^{1}, R^{2} y j son igual que se definen respectivamente en la fórmula (I); X representa un átomo de halógeno, grupo alquilsulfoniloxi o grupo arilsulfoniloxi}, con 0,1-10 equivalentes de un compuesto representado por la fórmula (V) siguiente:
Fórmula V
10
{en la que R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, G, k, m, n, p, q y r son igual que se definen respectivamente en la fórmula (I)} en ausencia o en presencia de disolvente.
Tales reacciones también se pueden llevar a cabo si está presenta una base similar a la usada en la preparación 1 anterior. Además, estas reacciones también se pueden promover por yoduro, tal como yoduro potásico, yoduro sódico y similares.
En la fórmula (IV), X representa un átomo de halógeno, grupo alquilsulfoniloxi, grupo arilsulfoniloxi. Dicho átomo de halógeno incluye preferiblemente átomos de cloro, bromo y yodo. Ejemplos preferidos adecuados para el grupo alquilsulfoniloxi incluyen grupos metilsulfoniloxi, trifluorometilsulfoniloxi y similares. Un ejemplo preferido para el grupo arilsulfoniloxi es un grupo tosiloxi.
Preparación 3
Una preparación en la que se hace reaccionar un equivalente de un compuesto representado por la fórmula (VI) siguiente:
Fórmula VI
11
{en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, j, k, m, n, p, q y r son igual que se definen respectivamente en la fórmula (I)} con 0,1-1 equivalentes de un ácido carboxílico o ácido sulfónico representado por la fórmula (VII) siguiente:
Fórmula VII
HO-A-R^{8}
{en la que R^{8} es igual que se ha definido en la fórmula (I); y "A" representa un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo} o su derivado reactivo, en presencia o en ausencia de disolvente.
El derivado reactivo para el ácido carboxílico o el ácido sulfónico en la fórmula (VII) anterior incluye derivados del ácido carboxílico o ácido sulfónico muy reactivos, que se usan normalmente en química orgánica sintética, tales como haluros de ácido, anhídridos de ácido o anhídrido de ácido mixtos.
Tales reacciones se pueden llevar a cabo también usando cantidades adecuadas de un agente deshidratante, reaccionante de acoplamiento o base que sean similares a los usados en la preparación 1.
Preparación 4
Una preparación en la que se hace reaccionar un equivalente de un compuesto representado por la fórmula (VI) anterior con 0,1-10 equivalentes de un isocianato o isotiocianato representado por la fórmula (VIII) siguiente:
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Fórmula VIII
Z=C=N-R^{8}
{en la que R^{8} es como se define en la fórmula (I); y "Z" representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre}, en ausencia o en presencia de disolvente.
Preparación 5
Una preparación en la que se hace reaccionar un equivalente de un compuesto representado por la fórmula (IX) siguiente:
Fórmula IX
12
{en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, j, k, m, n, p, q y r son igual que se definen respectivamente en la fórmula (I); y "A" representa un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo} con 0,1-10 equivalentes de una amina representada por la fórmula (X) siguiente:
Fórmula X
R^{8}-NH_{2}
{en la que R^{8} es como se define en la fórmula (I)}, en ausencia o en presencia de disolvente.
Dichas reacciones se pueden llevar a cabo usando cantidades adecuadas de un agente deshidratante, reaccionante de acoplamiento o base que son similares a los usados en las preparaciones anteriores.
Si los sustratos usados en cualquiera de las preparaciones contienen un sustituyente que reacciona en cada condición de reacción o que se cree que afecta de forma adversa a la reacción en general, dicho grupo funcional puede protegerse por un grupo protector adecuado conocido seguido por la reacción de las preparaciones anteriores y desprotección usando un procedimiento conocido para obtener el compuesto deseado.
Cada una de las preparaciones anteriores puede usar disolventes durante la reacción tal como hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo y similares, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y similares, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y similares, ésteres tales como acetato de etilo, disolventes apróticos polares tales como dimetilformamida, dimetil sulfóxido, acetonitrilo y similares, alcoholes tales como metanol, etanol, alcohol isopropílico y similares.
La temperatura de reacción en las preparaciones variará de aproximadamente -78ºC a aproximadamente +150ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. Después de completarse la reacción, se pueden usar operaciones de aislamiento y purificación habituales tales como concentración, extracción, extracción en fase sólida, recristalización, cromatografía y similares, para aislar el compuesto de amina cíclica deseado representado por la fórmula (I). Este se puede convertir en sales de adición de ácidos o en sales de adición de alquilo C_{1}-C_{6} farmacéuticamente aceptables por los procedimientos convencionales.
Ejemplo A Preparación de (4-clorobencil)isonipecotato sódico
Se trató con ^{i}Pr_{2}NEt (14,4 ml, 82,7 mmol) una solución de cloruro de 4-clorobencilo (11,3 g, 70 mmol) e isonipecotato de etilo (10 g, 63,6 mmol) en EtOH (200 ml). La reacción se calentó hasta reflujo durante 16 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, el disolvente se eliminó por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml), se lavó tres veces con solución acuosa al 5% de NaHCO_{3} (3 x 75 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. La evaporación del disolvente proporcionó el producto deseado (13,5 g, 75%) que se usó sin purificación posterior. RMN de ^{1}H (CD_{3}OD, 300 MHz) \delta 1,20 (t, J=7,1 Hz, 3H), 1,66 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 4,07 (c, J=7,1 Hz, 2H) y 7,57 (s, 4H).
Se trató con solución acuosa de NaOH 4N (0,91 ml, 1 equivalente) una solución de isonipecotato de 1-(4-clorobencilo) (1,0 g, 3,6 mmol) en dioxano - metanol 4:1 (16 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 40ºC durante 2 horas, antes de enfriar hasta temperatura ambiente. La eliminación del disolvente proporcionó el material deseado (1,0 g, cuantitativo) que se usó sin purificación adicional.
Ejemplo B Preparación de N-(2-aminoetil) 1-(4-clorobencil) isonipecotamida
Se trató con hidrocloruro de 3-etil-1-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) (763 mg, 3,98 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (538 mg, 3,98 mmol) una solución de 1-(4-clorobencil)isonipecotato sódico (1,0 g, 3,6 mmol) y mono-terc-butil butiloxicarboniletilendiamina (527 mg. 3,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante 16 horas. Después de completarse la reacción por TLC, se añadió CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lavó la fase orgánica con solución acuosa 2N de NaOH (3 x 50 ml), solución acuosa saturada de NaCl (1 x 50 ml), solución acuosa saturada de NaCl (1 x 50 ml) y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente proporcionó el material deseado que se usó sin purificación adicional (1,37 g, 96%). La pureza se valoró por RPLC/MS (>90%) ESI/MS m/e 395 (M^{+}+H, C_{20}H_{30}ClN_{3}O_{3}) (Compuesto 26).
Se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) N-(2-(N'-terc-butiloxicarbonilaminoetil))-1-(4-clorobencil)isonipecotamida (1,36 g 3,4 mmol), se enfrió hasta 0ºC y se trató con ácido trifluoroacético (15 ml). Después de 40 minutos, la reacción se completó y se eliminó el disolvente por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en t-BuOH - H_{2}O 4,1 (40 ml) y se trató con resina de intercambio aniónico Dowex hasta basicidad. La mezcla de reacción se filtró y se concentró proporcionando la amina libre deseada (965 mg, 95%).
Ejemplo 1 2'-Benzamidoetil 1-(4-clorobencil)-piperazina-4-carboxamida
Se trató con EDCl (16 mg, 0,068 mmol), HOBt (11,0 mg, 0,081 mmol) y Et_{3}N (14 \mul, 0,11 mmol) una solución de N-(2-aminoetil)-1-(4-clorobencil)-isonipecotamida (20 mg, 0,0676 mmol) y ácido benzoico (9,9 mg, 0,081 mmol) en CHCl_{3} (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se evaporó y el residuo se suspendió en CH_{3}N (1 ml) momento en el que el producto cristalizó en la solución. El sólido se filtró y se lavó con CH_{3}CN (1 ml) proporcionando el producto deseado (13,3 mg, 38%). ESI/MS (m/e) 399,0 (M^{+} + H, C_{22}H_{26}ClN_{3}O_{2}).
Ejemplos 2-24
Los compuestos de esta invención se sintetizaron conforme a los procedimientos del Ejemplo 1 usando los reaccionantes correspondientes. En la Tabla 2 se resumen los datos de ESI/MS y rendimientos.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2
13
Ejemplo 25 3'-fenil-2'-oxo-etil 1-(4-clorobencil)-piperazina-4-carboxamida (Compuesto 27)
Se trató con EDCI (21 mg, 0,11 mmol), HOBt (16 mg, 0,12 mmol) y ^{i}Pr_{2}NEt (19 \mul, 0,14 mmol) una solución de 1-(4'-clorobencil)isonipecotato sódico y 2-aminoacetofenona (12 mg, 0,091 mmol) en CHCl_{3} (0,1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía de intercambio catiónico (32,1 mg, 95%), ESI/MS m/e 370 (M^{+}+ H, C_{21}H_{23}ClN_{2}O_{2}).
Ejemplos 26-35
Los compuestos de esta invención se sintetizaron conforme a los procedimientos del Ejemplo 25 usando los reaccionantes correspondientes. En la Tabla 3 se resumen los datos ESI/MS y rendimientos.
TABLA 3
15
Ejemplo 36 Éster metílico de N-1-(4-clorobencil)-piperazina-4-carboxamido-glicina (Compuesto 25)
Se trató con hidrocloruro del éster metílico de glicina (0,50 g, 3,99 mmol), EDCI (834 mg, 4,35 mmol), HOBt (588 mg, 4,35 mmol) y Et_{3}N (0,5 ml, 4,0 mmol) una solución de 1-(4-clorobencil)-isonipecotato sódico (1 g, 3,63 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de completarse la reacción, la fase orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El material resultante se purificó por cromatografía en columna (SiO_{2}, CH_{3}OH-CH_{2}Cl_{2} al 3%) proporcionando el material deseado como un sólido amarillo (929 mg, 79%), ESI/MS m/e 395 (M^{+} + H, C_{20}H_{30}ClN_{3}O_{3}).
Ejemplo C N-(1-(4-clorobencil)-piperazina-4-carboxamido) glicinato sódico
Se trató con solución acuosa 4N de NaOH (0,63 ml, 1 equivalente) una solución de éster metílico de N-(1-(4-clorobencil)-piperazina-4-carboxamido) glicina (813 mg, 2,50 mmol) en dioxano-CH_{3}OH (3:1, 12 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La eliminación del disolvente proporcionó el material deseado que se usó sin purificación adicional (885 mg, 100%).
Ejemplo 37 N-(1-(4-Clorobencil)-piperazina-4-carboxamido) glicina benzamida (Compuesto 36)
Se disolvieron N-(1-(4-clorobencil)-piperazina-4-carboxamido)glicinato sódico (20 mg, 0,060 mmol) y anilina (6,2 mg, 0,66 mmol) en CHCl_{3} (1 ml). Se añadieron HBTU (25 mg, 0,066), HOBt (8,1 mg, 0,066 mmol) y Et_{3}N (17 \mul, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. El disolvente se eliminó y el compuesto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). La fase orgánica se lavó con solución acuosa 2N de NaOH (2N, ml), salmuera (1 x 1 ml) y se concentró. La purificación por RPLC/MS proporcionó el material deseado (6,4 mg, 21%). ESI/MS 385 (M^{+}+H, C_{26}H_{24}ClN_{3}O_{2}).
Ejemplos 38-54
Los compuestos de esta invención se sintetizaron conforme a procedimientos del Ejemplo 37 usando el reaccionante correspondiente, respectivamente. En la Tabla 4 se resumen los datos de ESI/MS y rendimientos.
TABLA 4
17
Ejemplo (55) Medida de la inhibición de la unión de MIP-1\alpha a células THP-1 por los compuestos de ensayo
Se suspendió la línea de células de leucemia monocítica humana THP-1 en tampón de ensayo (RPMI-1640 (Gibco-BRL Co.) que contenía BSA al 0,1% en HEPES 25 mM hasta pH 7,4) dando una suspensión celular de una concentración de 1 x 10^{7} células/ml. El compuesto de ensayo se diluyó en el tampón de ensayo y se usó como solución de compuesto de ensayo. Se diluyó MIP-1\alpha yodada (Dupont NEN Co.) en tampón de ensayo hasta 250 nCi/ml y se usó como solución de ligando marcada. En una placa de filtro de 96 pocillos (Millipore Co.) se distribuyeron 25 \mul de solución de compuesto de ensayo, 25 \mul de solución de ligando marcada y 50 \mul de suspensión celular en cada pocillo en este orden, se agitó (volumen total de reacción 100 \mul) y se incubó durante una hora a 18ºC.
Después de la reacción, se filtró la solución de reacción y se lavó el filtro dos veces con 200 \mul de PBS frío (se añadieron 200 \mul de PBS frío y luego se filtró). El filtro se secó al aire y se añadieron en cada pocillo 25 \mul de líquido de centelleo. La radiactividad retenida por las células en el filtro se midió usando TopCount (Packard Instrument Co.).
Para calcular la capacidad de los compuestos de ensayo para inhibir la unión de MIP-1\alpha humana a células THP-1, se restó la unión no específica añadiendo 100 ng de MIP-1\alpha humana no marcada (Peprotech Co.) en lugar de compuesto de ensayo, mientras que los recuentos sin compuesto de ensayo se tomaron como 100%.
% de inhibición = {1 - (A - B)/(C - B)} x 100
(A, recuentos con compuesto de ensayo añadido; B, recuentos con 100 ng de MIP-1\alpha sin marcar añadida; C, recuentos con MIP-1\alpha humana marcada con [^{125}I] añadida).
Cuando se midió la inhibición por los derivados de amina cíclica de esta invención, por ejemplo, los siguientes compuestos demostraron actividad inhibidora de 50% - 80% y > 80% a 10 \muM, respectivamente.
Estos compuestos tienen una inhibición de 50% a 80% a 10 \muM: Compuestos números 1, 3, 4, 8, 14, 18, 21, 23, 27, 32, 33, 34, 35, 36, 39, 40, 41, 44, 45, 46, 47, 48, 49 y 52. Estos compuestos tienen una inhibición > 80% a 10 \muM: Compuestos números: 2, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 19, 20, 22 y 24.
Todas las publicaciones y documentos de patente citados en la presente memoria se incorporan como referencia en su totalidad a todos los efectos.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula (I):
Fórmula I
18
una de sus sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables o una de sus sales de adición de alquilo C_{1}-C_{6} farmacéuticamente aceptables, en la que R^{1} es un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, o un grupo heterocíclico aromático que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, o una de sus combinaciones, pudiendo estar el grupo fenilo o heterocíclico aromático condensado con un anillo de benceno formando un anillo condensado, y pudiendo estar el grupo fenilo, el grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, el grupo heterocíclico aromático o el anillo condensado sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})tio, un grupo alquileno C_{3}-C_{5}, un grupo alquilenoxi C_{2}-C_{4}, un grupo (alquilen C_{1}-C_{3})dioxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo feniltio, un grupo bencilo, un grupo benciloxi, un grupo benzoilamino, un grupo alcanoilo C_{2}-C_{7}, un grupo (alcoxi C_{2}-C_{7})carbonilo, un grupo alcanoiloxi C_{2}-C_{7}, un grupo (alcanoil C_{2}-C_{7})amino, un grupo N-(alquil C_{2}-C_{7})carbamoilo, un grupo N-(cicloalquil C_{4}-C_{9})carbamoilo, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, un grupo (alcoxi C_{3}-C_{8})carbonilmetilo, un grupo N-fenilcarbamoilo, un grupo piperidinocarbonilo, un grupo morfolinocarbonilo, un grupo 1-pirrolidinilcarbonilo, un grupo amino, un grupo mono(alquil C_{1}-C_{6})amino o un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino;
R^{2} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo (alcoxi C_{2}-C_{7})carbonilo, un grupo hidroxi, o un grupo fenilo, pudiendo estar el grupo alquilo C_{1}-C_{6} o el grupo fenilo sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} y, cuando j = 0, R^{2} no es un grupo hidroxi;
j representa un número entero de 0 a 2;
k representa un número entero de 0 a 2;
m representa un número entero de 2 a 4;
n representa un número entero de 0 a 1;
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos fenilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6};
R^{4} y R^{5} son iguales o distintos entre sí y son un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando el grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo mercapto, un grupo guanidino, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})tio; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}; un grupo fenoxi, un grupo benciloxi, un grupo alcanoilo C_{2}-C_{7}, un grupo (alcoxi C_{2}-C_{7})carbonilo, un grupo alcanoiloxi C_{2}-C_{7}, un grupo (alcanoil C_{2}-C_{7})amino, un grupo N-(alquil C_{2}-C_{7})carbamoilo, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, un grupo amino, un grupo mono(alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino o un grupo heterocíclico aromático que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, o una de sus combinaciones, o R^{4} y R^{5} tomados conjuntamente forman un hidrocarburo cíclico de 3 a 6 miembros;
R^{6} y R^{7} son iguales o distintos entre si y son un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, estando el grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxi, un grupo carbamoilo, un grupo mercapto, un grupo guanidino, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})tio; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}; un grupo fenoxi, un grupo benciloxi, un grupo alcanoilo C_{2}-C_{7}, un grupo (alcoxi C_{2}-C_{7})carbonilo, un grupo alcanoiloxi C_{2}-C_{7}, un grupo (alcanoil C_{2}-C_{7})amino, un grupo N-(alquil C_{2}-C_{7})carbamoilo, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, un grupo amino, un grupo mono(alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino o un grupo heterocíclico aromático que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, o una de sus combinaciones, o R^{6} y R^{7} tomados conjuntamente forman un hidrocarburo cíclico de 3 a 6 miembros;
p representa un número entero de 0 a 1;
q representa un número entero de 0 a 1;
r representa un número entero de 0 a 1;
G es un grupo representado por -CO-, -SO_{2}-, -CO-O-, -NR^{9}-CO-, -CO-NR^{9}-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR^{9}-SO_{2}-, -SO_{2}-NR^{9}-, -NH-CO-O- u -O-CO-NH-, en las que R^{9} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, o R^{9} tomado conjuntamente con R^{7} representa un grupo alquileno C_{2}-C_{5};
R^{8} es un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, un grupo bencilo, o un grupo heterocíclico aromático que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, o una de sus combinaciones, pudiendo estar el grupo fenilo, bencilo o heterocíclico aromático condensado con un anillo de benceno o un grupo heterocíclico aromático que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, o una de sus combinaciones, formando un anillo condensado, y el grupo fenilo, el grupo cicloalquilo C_{3}-C_{8}, el grupo cicloalquenilo C_{3}-C_{8}, el grupo bencilo, el grupo heterocíclico aromático o el anillo condensado pueden estar sustituidos con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo mercapto, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo tiocianato, un grupo carboxi, un grupo amido, un grupo carbamoilo, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo alquenilo C_{2}-C_{6},un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquiloxi C_{3}-C_{8}, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})tio, un grupo (alquilen C_{1}-C_{3})dioxi, un grupo fenilo, un grupo fenoxi, un grupo fenilamino, un grupo bencilo, un grupo benzoilo, un grupo fenilsulfinilo, un grupo fenilsulfonilo, un grupo 3-fenilureido, un grupo alcanoilo C_{2}-C_{7}, un grupo (alcoxi C_{2}-C_{7})carbonilo, un grupo alcanoiloxi C_{2}-C_{7}, un grupo benciloiloxi, un grupo (alcanoil C_{2}-C_{7})amino, un grupo N-(alquil C_{2}-C_{7})carbamoilo, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, un grupo fenilcarbamoilo, un grupo N,N-di(alquil C_{1}-C_{6})sulfamoilo, un grupo amino, un grupo mono(alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo di(alquil C_{1}-C_{6})amino, un grupo bencilamino, un grupo (alcoxi C_{2}-C_{7}-carbonil)amino, un grupo (alquil C_{1}-C_{6}-sulfonil)amino, o un grupo bis(alquil C_{1}-C_{6}-sulfonil)ami-
no.
2. Compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, en la que k = 1 y m = 2.
3. Compuesto según la reivindicación 2, o una de sus sales, en la que n = 0.
4. Compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, en la que k = 0, m = 3 y n = 1.
5. Compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, en la que k = 1 y m = 3.
6. Compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, en la que k = 2 y m = 2.
7. Compuesto según la reivindicación 6, o una de sus sales, en la que n = 1.
8. Compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, en la que k = 1 y m = 4.
9. Compuesto según la reivindicación 1, o una de sus sales, en la que R^{1} es un grupo fenilo sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alcoxi C_{2}-C_{6} o un grupo amino; R^{2} es un átomo de hidrógeno, j = 0, k = 2, m = 2, n = 0, R^{3} es un átomo de hidrógeno, p = 0 ó 1, r = 0, R^{4} y R^{5} son átomos de hidrógeno, q = 0, G es -NR^{9}-CO-, -CO- u O-CO-NH; y R^{8} es un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo fenilo o un grupo heterocíclico aromático que tiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados del grupo formado por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno, o una de sus combinaciones, pudiendo estar el grupo fenilo o el grupo heterocíclico aromático o el anillo condensado sustituido con uno o más de un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo amido, un grupo (alquil C_{1}-C_{6})tio, un grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo nitro, un grupo fenilo, un grupo ciano, un grupo benzoiloxi, un grupo alcanoilo C_{2}-C_{7} o un grupo (alcanoil C_{2}-C_{7})amino.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un procedimiento para identificar un sustrato que compite por la unión al receptor de MIP-1\alpha (Proteína Inflamatoria de los Macrófagos) que comprende poner en contacto un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales, con MIP-1\alpha y la sustancia, ensayar la unión y determinar si dicha sustancia compite por la unión al receptor de MIP-1\alpha.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para usar en la modulación de la actividad de receptores de quimioquinas en un paciente.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para usar en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o inmunorreguladora en un paciente.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para usar en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo formado por rechazo a trasplantes, aterosclerosis, artritis reumatoide, psoriasis, asma, colitis ulcerosa, glomerulonefritis, esclerosis múltiple, fibrosis pulmonar y miocarditis.
15. Un procedimiento in vitro para inhibir la unión del virus de la inmunodeficiencia humana a un receptor de quimioquina de una célula diana, que comprende poner en contacto la célula diana con una cantidad de un compuesto según la reivindicación 1 o una de sus sales, suficiente para inhibir la unión.
16. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para usar en el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana en un paciente.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US7005439B2 (en) 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
EP1343751A2 (en) 2000-12-20 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
CA2432908A1 (en) 2000-12-20 2002-06-27 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Diamines as modulators of chemokine receptor activity
WO2002051414A1 (fr) * 2000-12-22 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compositions médicinales s'administrant par voie orale
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR035230A1 (es) 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
GB0117387D0 (en) * 2001-07-17 2001-09-05 Novartis Ag Organic compounds
WO2003075853A2 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
KR101255356B1 (ko) 2002-06-12 2013-04-17 케모센트릭스, 인크. 염증 및 면역 질병의 치료를 위한 ｃｃｒ１ 길항물질로서사용하기 위한 1-아릴-4-치환된 피페라진 유도체
US7338975B2 (en) 2003-02-12 2008-03-04 Bristol-Myers Squibb Co. Lactams as modulators of chemokine receptor activity
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7291615B2 (en) 2003-05-01 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7230133B2 (en) 2003-05-01 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Malonamides and malonamide derivatives as modulators of chemokine receptor activity
RU2006108865A (ru) * 2003-08-22 2007-09-27 Шеринг Акциенгезельшафт (De) Производные пиперазина, которые ингибируют хемокины, и их применение для лечения миокардита
US7288563B2 (en) 2004-02-19 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7230022B2 (en) 2004-02-19 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US7381738B2 (en) 2004-02-19 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7479496B2 (en) 2004-02-19 2009-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted spiro azabicyclics as modulators of chemokine receptor activity
JP4845873B2 (ja) 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US8481035B2 (en) 2004-04-27 2013-07-09 Northwestern University Methods for treating chronic pelvic pain syndrome with antibodies that binds MCP-1 or MIP-1A
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1297633C (en) * 1985-09-27 1992-03-17 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
DE59010189D1 (de) 1989-09-12 1996-04-18 Hoechst Ag Aminosäurederivate mit reninhemmenden Eigenschaften, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
NZ251092A (en) * 1992-04-02 1996-12-20 Smithkline Beecham Corp 4-cyano-cyclohexane derivatives; medicaments; used in treating asthma
AU713676B2 (en) 1996-01-16 1999-12-09 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
CA2261633A1 (en) 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
US6369077B1 (en) * 1997-05-08 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
AU8270898A (en) 1997-06-26 1999-01-19 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
BR9814645A (pt) * 1997-11-18 2001-07-31 Teijin Ltd Derivados de amina cìclica e seu uso como medicamentos

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Publication number Publication date
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US7125895B1 (en) 2006-10-24
WO2000069820A1 (en) 2000-11-23
DE60014361T2 (de) 2006-02-02

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