SK287418B6 - Farmaceutický prípravok s obsahom CCR5 antagonistov a súprava s obsahom tohto prípravku - Google Patents

Farmaceutický prípravok s obsahom CCR5 antagonistov a súprava s obsahom tohto prípravku Download PDF

Info

Publication number
SK287418B6
SK287418B6 SK5124-2007A SK51242007A SK287418B6 SK 287418 B6 SK287418 B6 SK 287418B6 SK 51242007 A SK51242007 A SK 51242007A SK 287418 B6 SK287418 B6 SK 287418B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
mmol
group
solution
product
Prior art date
Application number
SK5124-2007A
Other languages
English (en)
Inventor
Bahige M. Baroudy
John W. Clader
Hubert B. Josien
Stuart W. Mccombie
Brian A. Mckittrick
Michael W. Miller
Bernard R. Neustadt
Anandan Palani
Elizabeth M. Smith
Ruo Steensma
Jayaram R. Tagat
Susan F. Vice
Mark A. Laughlin
Eric Gilbert
Marc A. Labroli
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23179892&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK287418(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of SK287418B6 publication Critical patent/SK287418B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Opísaný je farmaceutický prípravok obsahujúci účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (II) v kombinácii s jedným alebo viacerými antivírusovými alebo inými činidlami na liečbu vírusu ľudskej imunodeficiencie a farmaceuticky prijateľný nosič. Tiež je opísaná súprava obsahujúca uvedený farmaceutický prípravok.

Description

Predkladaný vynález sa týka farmaceutických prípravkov obsahujúcich CCR5 antagonisty v kombinácii s jedným alebo viacerými antivírusovými alebo inými činidlami na liečbu vírusu ľudskej imunodefíciencie a farmaceutický prijateľný nosič. Tiež sa týka súpravy s obsahom týchto prípravkov.
Doterajší stav techniky
Nie je pochýb o tom, že HIV spôsobujúci syndróm získaného zlyhania imunity (acquired immunodeficiency syndróm, AIDS), vyvolal svetovú zdravotnú krízu, a napriek tomu, že nedávny pokrok v liečebnej terapii úspešne spomalil progresiu AIDS, je stále potrebné hľadať bezpečnejší, účinnejší a menej nákladný spôsob ako dostať vírus pod kontrolu.
Je známe, že pri rezistencii proti infekcii HIV má úlohu CCR5 gén. Infekcia HIV začína pripojením vírusu na cieľovú bunkovú membránu prostredníctvom interakcie s bunkovým receptorom CD4 a sekundárnou chemokinovou koreceptorovou molekulou, a pokračuje replikáciou a disemináciou infikovaných buniek do krvi a ďalších tkanív. Existuje veľa rôznych chemokinových receptorov, ale pre makrofágotropný HIV, o ktorom sa predpokladá, že je kľúčovým patogénnym kmeňom, ktorý sa replikuje in vivo v raných štádiách infekcie, je CCR5 zásadným chemokinovým receptorom požadovaným pre vstup HIV do bunky. Preto rušenie interakcie medzi vírusovým receptorom CCR5 a HIV môže blokovať vstup HIV do bunky.
Predkladaný vynález sa týka malých molekúl, ktoré sú antagonistami CCR5.
O CCR5 receptoroch je známe, že sprostredkovávajú transfer buniek pri zápalových chorobách, akou je artritída, kĺbový reumatizmus, atopická dermatitída, lupienka, astma a alergia, a očakáva sa, že inhibítory týchto receptorov budú užitočné na liečbu týchto chorôb a na liečbu ďalších zápalových chorôb alebo stavov, ako je zápalová choroba čriev, roztrúsená skleróza, odmietnutie transplantovaného pevného orgánu a odmietnutie štepu hostiteľom.
Príbuzné piperazínové deriváty, muskarínové antagonisty užitočné na liečbu porúch vedomia, ako je Alzheimerova choroba, zverejňujú US patenty č. 5 883 096; 6 037 352; 5 889 006.
A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistrv & Chemotherapy 9, 187-203 (1998) zverejnil súčasnú klinickú liečbu infekcií HIV-1 ľudí vrátane kombinácie najmenej troch liekov alebo takzvané vysoko aktívne antiretrovírusové terapie (Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART); HAART zahrnuje rôzne kombinácie nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI), nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NNRTI) a inhibítorov HIV proteázy (PI). U vnímavých, dosiaľ neliečených pacientov, je HAART účinná pri znižovaní úmrtnosti a postupe HIV-1 na AIDS. Tieto multiliečivé terapie však neeliminujú HIV-1 a dlhodobá liečba obyčajne vyústi v multiliečivovú rezistenciu. Vyvinutie novej liekovej terapie na zlepšenie liečby HIV-1 tak zostáva prioritou.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka farmacetického prípravku, ktorý obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (II),
alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, kde
Ra je R8a-fenyl, R8b-pyridyl, R8b-tiofenyl alebo R8-naftyl;
R1 je vodík alebo CrC6 alkyl;
R2 je R9, R10, Ru-fenyl; pyridyl substituovaný R9, R10, R11; pyridyl-V-oxid substituovaný R9, R10 a R11; izoxazolyl substituovaný R12 a R13; naftyl, fluorenyl, difenylmetyl;
SK 287418 Β6
— C— tienyl
R16 alebo
R3 je vodík, CrC6 alkyl, (Ci-C6)alkoxy(CrC6)alkyl, (C3-C10)cykloalkyl, (C3-Ci0)cykloalkyl(C]-C6)alkyl, R8-fenyl, R8-fenyl(Ci-C6)alkyl, R8-naftyl, R8-naftyl(C1-C6)alkyl, R8-tienyl alebo R8-tienyl(Ci-C6)alkyl;
R4, R5, R7 a R13 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a CrC6alkylu;
R6 je vodík, CrC6 alkyl alebo C2-C6 alkenyl;
R8 predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, C]-C6 alkylu, CrC6 alkoxy, -CF3, CF3O-, CH3C(O)-> -CN, CH3SO2-, CF3SO2-, R14-fenyl, R14-benzyl, CH3C(=NOCH3), CH3C(=NOCH2CH3),
-NH2, -NHCOCF3, -NHCONH(CrC6 alkylu), -NHCO(CrC6 alkylu), -NHSO2(CrC6alkylu), imidazolylu a
O kde X je -O-, -NH- alebo -N(CH3)-;
R8a predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, -CF3, CF3O-, -CN, CF3SO2-, RI4-fenylu, -NHCOCF3, imidazolylu a kde X je definovaný;
R8b predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, -CF3, CF3O-, CH3C(O)-, -CN, CF3SO2-, CH3C(=NOCH3), CH3C(=NOCH2CH3), -NHCOCFj, imidazolylu a kde X je definovaný;
R9 a R10 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CrC6 alkylu, halogénu, -NR17R18, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acylu, -OCF3 a -Si(CH3)3;
R11 je R9, vodík, fenyl, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR17, pyridyl, pyridyl-N-oxid, pyrimidinyl, pyrazinyl, -N(R17)CONR18R19, -NHCONHCchlór-ÍCrCéjalkylj^NHCONHÍÍCj-CwjcykloalkylCCrCejalkyl), -NHCO(Ci-C6)alkyl, -NHCOCF3, -NHSO2N((C1-C6)alkyl)2, -NHSO2(CrC6)alkyl, -N(SO2CF3)2, -NHCO2(Ci-C6)alkyl, C3-C10 cykloalkyl, -SR20, -SOR20, SO2R20, -SO2NH(CrCs)alkyl, -OSO2(CrC6)alkyl, -OSO2CF3, hydroxy(CrC6)alkyl, -CONR17R18, -CON(CH2CH2-O-CH3)2, -OCONH(CrC6)alkyl, -CO2R17, -Si(CH3)3 alebo -B(OC(CH3)2)2;
R12 je C,-C6 alkyl, -NH2 alebo R14-fenyl;
R14 predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, C(-C6 alkylu, -CF3, -CO2Ri7, -CN, Ci-C6 alkoxy a halogénu;
R15 a R16 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a C]-C6 alkylu, alebo R15 a R16 spolu tvoria C2-C5 alkylénovú skupinu a spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria spirokruh obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka;
R17, R18 a R19 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a CrC6 alkylu; a
R20 je Ci-C6alkyl alebo fenyl v kombinácii s jedným alebo viacerými antivírusovými alebo inými činidlami užitočnými na liečbu vírusu ľudskej imunodeficiencie a farmaceutický prijateľný nosič.
Vo farmaceutickom prípravku podľa vynálezu jedno alebo viaceré antivírusové činidlá sú vybraté zo skupiny pozostávajúcej z nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy a inhibítorov proteázy.
Nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo zidovudínu, didanozínu, zalcitabinu, stavudínu, lamivudínu, abacaviru, adefoviru, dipivoxilu, lobucaviru, BCH-10652, emitricitabínu, beta-L-FD4, DAPD, (-)-beta-D-2,6-diamino-purín-dioxolánu a lodenozínu.
Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nevirapínu, delaviradínu, efavirenzu, PNU-142721, AG-1549, 5-(3,5-dichlórfenyl)-tio-4-izopropyl-l(4-pyridyl)metyl-1 H-imidazol-2-ylmetyl karbonátu, (1 -(etoxy-metyl)-5-(1 -metyletyl)-6-(fenylmetyl)-(2,4-1 H,3H)-pyrimidíndiónu) a (+)-calanolidu A a B.
Inhibítory proteázy sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo saquinaviru, ritonaviru, nelfnaviru, amprenaviru, lasinaviru, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 a AG-1549.
Ďalej vo farmaceutickom prípravku podľa vynálezu iné činidlá užitočné na liečbu víru ľudskej imunodeficiencie sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z hydroxymočoviny, ribavirínu, IL-2, IL-12, pentafusidu a projektu Yissum č. 11607.
Ešte ďalším aspektom predloženého vynálezu je farmaceutický prípravok, ktorý obsahuje zlúčeninu vzorca
v kombinácii s jedným alebo viacerými antivírusovými alebo inými činidlami na liečbu vírusu ľudskej imunodefíciencie a farmaceutický prijateľný nosič.
Ešte ďalším aspektom predloženého vynálezu je súprava obsahujúca v jednom balení oddelené nádobky s farmaceutickými prípravkami na použitie v kombinácii na liečbu vírusu ľudskej imunodeficiencie, pričom v jednej nádobke je obsiahnutý farmaceutický prípravok obsahujúci účinné množstvo zlúčeniny
vo farmaceutický prijateľnom nosiči, a v oddelených nádobkách jeden alebo viac farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinné množstvo antivírusového alebo iného činidla užitočného na liečbu vírusu ľudskej imunodeficiencie, vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
Ďalej sa vynález týka farmaceutického prípravku, ktorý obsahuje zlúčeninu vzorca
N«,N a farmaceutický prijateľný nosič.
Ďalej sa vynález týka použitia zlúčeniny vzorca
na prípravu liečiva na liečbu vírusu ľudskej imunodeficiencie.
Ďalej vynález opisuje použitie farmaceutického prípravku podľa vynálezu na liečenie vírusu ľudskej imunodeficiencie, v ktorom jeden alebo viacero antivírusových činidiel sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo zidovudínu, didanozínu, zalcitabínu, stavudínu, lamivudínu, abacaviru, adefoviru, dipivoxilu, lobucaviru, BCH-10652, emitricitabínu, beta-L-FD4, DAPD, (-)-beta-D-2,6-diamino-purín-dioxolánu, a lodenozínu, znevirapínu, delaviradínu, efavirenzu, PNU-142721, AG-1549, 5-(3,5-dichlórfenyl)-tio-4-izopropyl-l(4-pyridyljmetyl-1 H-imidazol-2-ylmetyl karbonátu, (1 -(etoxy-metyl)-5-( 1 -metyletyl)-6-(fenylmetyl)-(2,4-lH,3H)-pyrimidíndiónu) a (+)-calanolidu A a B, saquinaviru, ritonaviru, nelfnaviru, amprenaviru, lasinaviru, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 a AG-1549, pričom zlúčenina v prípavku má vzorec
Ďalej sa vynález týka farmaceutického prípravku vo forme krému na topické použitie, ktorý obsahuje zlúčeninu vzorca II podľa vynálezu a farmaceutický prijateľný nosič.
Farmaceutický prípravok vo forme krému na topické použitie vynálezu obsahuje zlúčeninu vzorca
a farmaceutický prijateľný nosič.
Pokiaľ nie je uvedené inak, používajú sa tu nasledujúce definície výrazov.
Alkyl znamená priame alebo vetvené uhlíkové reťazce obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka.
Alkenyl znamená C2-C6 uhlíkové reťazce s jednou alebo dvoma nenasýtenými väzbami, s výhradou, že spolu nesusedia dve nenasýtené väzby.
Substituovaný fenyl znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná v ľubovoľne dostupnej polohe na fenylovom kruhu.
Acyl znamená radikál karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca alkyl-C(O)-, aryl-C(O)-, aralkyl-C(O)-, (C3-C7)cykloalkyl-C(O)-, (C3-C7)cykloalkyl-(Ci-C6)alkyl-C(O)- a heteroaryl-C(O)-, kde alkyl a heteroaryl sú tu definované; aryl je R14-fenyl alebo R14-naftyl; a aralkyl je aryl-(C]-C6)alkyl, kde aryl je definovaný skôr.
Heteroaryl znamená cyklické aromatické skupiny s 5 až 6 atómami alebo bicyklické skupiny s 11 až 12 atómami s 1 alebo 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S alebo N, tieto heteroatómy prerušujú karbocyklickú kruhovú štruktúru a majú dostatočný počet delokalizovaných pí-elektrónov na poskytnutie aromatického charakteru, s výhradou, že kruhy neobsahujú susediace atómy kyslíka a/alebo síry. V 6-členných heteroarylových kruhoch môžu byť atómy uhlíka substituované skupinami R9, R10 alebo R11. Atómy dusíka môžu tvoriť N-oxid. Zahrnuté sú všetky regioizoméry, napr. 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl. Typické 6-členné heteroarylové skupiny sú pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl a ich A-oxidy. V 5-členných heteroarylových kruhoch môžu byť atómy uhlíka substituované skupinami R12 alebo R13. Typické 5-členné heteroarylové skupiny sú furyl, tienyl, pyrolyl, tiazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl a izoxazolyl. 5-členné kruhy s jedným heteroatómom môžu byť spojené v polohe 2 alebo 3; 5-členné kruhy s dvoma heteroatómami sú výhodne spojené v polohe 4. Bicyklické skupiny sú typicky benzo-fúzované kruhové systémy odvodené od uvedených heteroarylových skupín, napr. chinolyl, ftalazinyl, chinazolinyl, benzofuranyl, benzotienyl a indolyl.
Výhodná substitúcia v 6-členných heteroarylových kruhoch v R2 je uvedená skôr. Pokiaľ je R2 5-členná heteroarylová skupina, sú substituenty R12 a R13 výhodne pripojené na atómy uhlíka tvoriace kruh susediace s atómom uhlíka spájajúcim kruh so zostatkom molekuly, a R12 je výhodne alkyl; pokiaľ však s atómom uhlíka spájajúcim kruh so zostatkom molekuly susedí heteroatóm (ako napr. pri 2-pyrolylu), je R12 výhodne pripojený k atómu uhlíka tvoriacemu kruh susediacemu s atómom uhlíka spájajúcim kruh so zostatkom molekuly. Halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód.
V kombinácii s CCR5 antagonistom podľa predkladaného vynálezu sa pri liečbe HIV-1 používa jedno alebo viac, výhodne jedno až štyri antivírusové činidlá. Antivírusové činidlo alebo činidlá sa kombinujú s CCR5 antagonistom v jednej dávkovacej forme, alebo s CCR5 antagonistom a antivírusové činidlo alebo činidlá sa podávajú súčasne alebo postupne ako oddelené dávkovacie formy. Antivírusové činidlá, o ktorých použití sa v kombinácii so zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu uvažuje, zahrnujú nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, inhibítory proteázy a ďalšie uvedené antivírusové liečivá, ktoré do tejto klasifikácie nespadajú. V kombinácii s CCR5 antagonistami podľa predkladaného vynálezu sa uvažuje hlavne o použití kombinácii známych ako HAART (vysoko aktívna antiretrovírusová terapia, Highly Active Antiretroviral Therapy).
Tu používaný výraz „nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy“ (,,NRTI“s) znamená nukleozidy a nukleotidy a ich analógy, ktoré inhibujú aktivitu HIV-1 reverznej transkriptázy, čo je enzým katalyzujúci konverziu vírusovej genómovej HIV-1 RNA na prevírusovú HIV-1 DNA.
Typicky vhodné NRTIs zahrnujú zidovudín (AZT) dostupný pod názvom RETROVIR od GlaxoWellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; didanozín (ddl) dostupný pod názvom VIDEX od BristolMyers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; zalcitabín (ddC) dostupný pod názvom HIVID od Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110; stavudín (d4T) dostupný pod obchodnou značkou ZERIT od Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; lamivudín (3TC) dostupný pod názvom EPIVIR od Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709; abacavir (1592U89) zverejnený vo W0 96/30025 a dostupný pod obchodnou značkou ZIAGEN od Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709; adefovir dipivoxil [bis(POM)-PMEA] dostupný pod názvom PREVON od Gilead Sciences, Poster City, CA 94404; lobucavir (BMS-180194), nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy zverejnený v EP-0358154 a EP-0736533 a vo vývoji u Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543; BCH-10652, inhibítor reverznej transkriptázy (vo forme racemickej zmesi BCH-10618 a BCH-10619) vo vývoji u Biochem Pharma, Laval, Quebec H7V, 4A7, Kanada; emitricitabín [(-)-FTC] patentovaný Emory University pod Emory Univ. U.S. Patent No. 5 814 639 a vo vývoji v Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; beta-L-FD4 (nazývaný taktiež beta-L-D4C s názvom beta-L-2',3'-dideoxy-5-fluór-cytidén) patentovaný Yale University pre Vion Pharmaceuticals, New Haven CT 06511; DAPD, purínový nukleozid, (-)-beta-D-2,6,-diamino-puríndioxolan zverejnený v EP 0656778 a patentovaný Emory University a University of Georgia pre Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; a lodenozín (FddA), 9-(2,3-dideoxy-2-fluór-b-D-treo-pentofuranozyl)adenín, inhibítor reverznej transkriptázy na báze purínu stabilný v kyslom prostredí objavený v NIH a vo vývoji v U.S. Bioscience Inc., West Conshohoken, PA 19428.
Tu používaný výraz „nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy“ (,,NNRTI“s) znamená nenukleozidové látky, ktoré inhibujú aktivitu HIV-1 reverznej transkriptázy.
Typicky vhodné NNRTIs zahrnujú nevirapin (BI-RG-587) dostupný pod názvom VIRAMUNE od Boehringer Ingelheim, výrobca pre Roxane Laboratories, Columbus, OH 43216; delaviradin (BHAP, U-90152) dostupný pod názvom RESCRIPTOR od Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater NJ 08807; efavirenz (DMP-266) benzoxazín-2-ón zverejnený vo W094/03440 a dostupný pod názvom SUSTIVA od DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880-0723; PNU-142721, furopyridín-tio-pyrimid vo vývoji vo Pharmacia and Upjohn, Bridgewater NJ 08807; AG-1549 (skôr Shionogi # S-1153); 5-(3,5-dichlórfenyl)-tio-4-izopropyl-l-(4-pyridyl)metyl-lH-imidazol-2-ylmetyl-karbonát zverejnený vo WO 96/10019 a v klinickom vývoji v Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; MKC-442 (l-(etoxy-metyl)-5-(l-metyletyl)-6-(fenylmetyl)-(2,4(lH,3H)-pyrimidín-dión) objavený v Mitsubishi Chemical Co. a vo vývoji v Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; a (+)-calanolid A (NSC-675451 ) a B, deriváty kumarínu zverejnené v NIH U.S. Patent č. 5 489 697, patentované Med. Chem. Research, ktorý s Vita-Invest spoluvyvíjajú (+) calanolid A ako produkt na orálne podávanie.
Tu používaný výraz „inhibítor proteázy“ („PI“) znamená inhibítory HIV-1 proteázy, čo je enzým nutný na proteolytické štiepenie vírusových polyproteínových prekurzorov (napr. vírusové GAG a GAG Pol polyproteíny), na jednotlivé funkčné proteíny vyskytujúce sa v infekčnom HIV-1. Inhibítory HIV proteázy zahrnujú zlúčeniny s peptidomimetickou štruktúrou, vysokou molekulovou hmotnosťou (7600 daltonov) a v podstate peptidovým charakterom, napr. CRIXIVAN (dostupný od Merck), rovnako ako nepeptidové inhibítory proteázy, napr. VIRACEPT (dostupný od Agouron).
Typicky vhodné PIs zahrnujú saquinavir (Ro 31-8959) dostupný v pevných gélových kapsuliach pod názvom INVIRASE a v mäkkých gélových kapsuliach pod názvom FORTOUASE od Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199; ritonavir (ABT-538) dostupný pod názvom NORVIR od Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064; indinavir (MK639) dostupný pod názvom CRIXIVAN od Merck & Co., Inc., West Point, PA 19486-0004; nelfnavir (AG-1343) dostupný pod názvom VIRACEPT od Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; amprenavir (141 W94), obchodný názov AGENERASE, nepeptidový inhibítor proteázy vo vývoji vo Vortex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA 02139-4211 a dostupný od GlaxoWellcome, Research Triangle, NC, v programe rozšíreného prístupu; lasinavir (BMS-234475) dostupný od Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543 (pôvodne objavený v Novartis, Bazilej, Švajčiarsko (CGP61755); DMP-450, cyklická močovina objavená v Dupont a vo vývoji v Triangle Pharmaceuticals; BMS-2322623, azapeptid vo vývoji v Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543, ako HIV-1 PI druhej generácie; ABT-378 vo vývoji v Abbott, Abbott Park, IL 60064; a AG-1549 orálne aktívny imidazol-karbamát objavený v Shionogi (Shionogi #S-1153) a vo vývoji v Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020.
Ďalšie antivírusové činidlá zahrnujú hydroxymočovinu, ribavirín, IL-2, IL-12, pentafusid a Yissum Projekt č. 11607. Hydroxymočovina (Droxia), inhibítor ribonukleozid-trifosfát-reduktázy, enzýmu zúčastňujúceho sa aktivácie T-buniek, bol objavený v NCI a je vo vývoji v Bristol-Myers Squibb; predklinické štúdie ukázali jeho synergický účinok na aktivitu didanozínu a študoval sa so stavudínom. IL-2 zverejnený v Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299, a Chiron U.S. Patent č. RE 33653, 4530787, 4569790, 4604377, 4748234, 4752585 a 4949314 je dostupný pod názvom PROLEUKIN (aldesleukin) od Chiron Corp., Emeryvilíe, CA 94608-2997 ako lyofylizovaný prášok pre vnútrožilovú (IV) infúziu alebo podkožné (sc) podávanie po rekonštitúcii a nariedení vodou; výhodná je dávka 1 až 20 miliónov lU/denne, sc; výhodnejšia je dávka 15 miliónov lU/denne, sc. IL-12 je zverejnený vo WO96/25171 a je dostupný od Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199 a Američan Horne Products, Madison, NJ 07940; výhodná je dávka 0,5 mikrogramov/kg/deň až 10 mikrogramov/kg/deň, sc. Pentafusid (DP-178, T-20) syntetický peptid obsahujúci 36 aminokyselín, zverejnený v U.S. Patente č. 5 464 933 patentovaný Duke University pre Trimeris, ktorý vyvíja pentafusid v spolupráci s Duke University; pentafusid pôsobí inhibovaním fúzie HIV-1 s cieľovými membránami. Pentafusid (3 až 100 mg/deň) sa podáva ako kontinuálne sc infúzie alebo injekcie spoločne s efavirenzom a 2 Pľs, HIV-1 pozitívnym pacientom odolávajúcim trojitej kombinačnej terapii; výhodné je použitie lOOmg/deň. Yissum Projekt č. 11607, syntetický proteín založený na HIV-1 Vif proteínu, je v predklinickom vývoji v Yissum Research Development Co., Jerusalem 91042, Izrael. Ribavirín, Ι-β-D-ribofuranozyl-lH-l,2,4-triazol-3-karboxamid, je dostupný od ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA; jeho výroba a prostriedky sú opísané v U.S. Patente č. 4 211 771.
Tu používaný výraz „anti-HIV-1 terapia“ znamená ľubovoľné anti-HIV-1 liečivo užitočné na liečbu HIV1 infekcií ľudí samotné, alebo ako súčasť multiliečivovej kombinačnej terapie, hlavne HAART trojitej alebo štvornásobnej kombinačnej terapie. Typicky vhodné známe anti-HIV-1 terapie zahrnujú, ale nie sú obmedzené na multiliečivové kombinačné terapie, ako sú (i) najmenej tri anti-HIV-1 liečivá vybrané z dvoch NRTIs, jedného PI, druhého PI a jedného NNRTI; a (ii) najmenej dvoch anti-HIV-1 liečiv vybraných z NNRTIs a PIs. Typicky vhodné HAART- multiliečivové kombinačné terapie zahrnujú:
(a) trojité kombinačné terapie, ako sú dva NRTIs a jeden PI; alebo (b) dva NRTIs a jeden NNRTI; a (c) štvornásobné kombinačné terapie, ako sú dva NRTIs, jeden PI a druhý PI, alebo jeden NNRTI. Pri liečbe doteraz neliečených pacientov je výhodné začať anti-HIV-1 liečbu trojitou kombinačnou terapiou; pokiaľ nie je neznášanlivosť na PIs, je výhodné použitie dvoch NRTIs a jedného PI. Zásadná je kompliancia liečiv. Hladina CD4+ a HIV-1-RNA v plazme sa monitoruje každé 3 až 6 mesiace. Pokiaľ sa hladina vírusu stabilizuje, môže sa pridať Štvrté liečivo, napr. jeden PI alebo jeden NNRTI. Pozri tabuľka, kde sú typické terapie ďalej opísané:
anti-HIV-1 Multiliečivové kombinačné terapie
A. Trojité kombinačné terapie
1. Dva NRTIs1 + jeden PI2
2. Dva NRTIs1 + jeden NNRTI3
B. Štvornásobné kombinačné terapie4
Dva NRTIs + jeden PI + a druhý PI alebo jeden NNRTI
C. Alternatívy Dva NRTI1
Jeden NRTI5 + jeden PI2 Dva PIs6 ± jeden NRTI7 alebo NNRTI3
Jeden PI2 + jeden NRTI7 + jeden NNRTI3
Poznámky k tabuľke
1. Jedna z nasledujúcich látok: zidovudín + lamivudín; zidovudín + didanozin; stavudín+ lamivudín; stavudín + didanozin; zidovudín + zalcitabín
2. Indinavir, nelfinavir, ritonavir alebo saquinavir v mäkkých gólových kapsuliach.
3. Nevirapin alebo delavirdin.
4. Pozri A-M. Vandamme et al, Antiviral Chemistrv & Chemotherapy 9/187, str. 193- 197 a Obrázky 1+2.
5. Alternatívne režimy sú určené pacientom neschopným podstúpiť navrhovaný režim kvôli problémom kompliancie alebo toxicity, a tým, u ktorých navrhovaný režim zlyhal alebo došlo k recidíve. Dvojité nukleozidové kombinácie môžu spôsobiť u mnohých pacientov odolnosť k HIV a klinické zlyhanie.
6. Väčšina údajov je získaných pri saquinavire a ritonavire (každý 400 mg bid).
7. Zidovudín, stavudín alebo didanozin.
Činidlá známe na liečbu kĺbového reumatizmu, odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutie štepu hostiteľom, zápalovej choroby čriev a roztrúsenej sklerózy, ktoré môžu byť podávané v kombinácii s CCR5 antagonistami podľa predkladaného vynálezu, sú nasledujúce: pri liečbe odmietnutia transplantovaného pevného orgánu a odmietnutia štepu hostiteľom: imunosupresory ako je cyklosporín a interleukín-10 (IL-10), takrolimus, antilymfocytový globulín, protilátka OKT-3 a steroidy;
pri liečbe zápalovej choroby čriev: IL-10 (pozri US 5 368 854), steroidy a azulfidín;
pri liečbe kĺbového reumatizmu: metotrexát, azatioprín, cyklofosfamid, steroidy a mykofenolát - mofetil; pri liečbe roztrúsenej sklerózy: interferón-beta, interferón-alfa a steroidy.
Niektoré zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu existovať v rôznych izomémych formách (napr. enantioméry, diastereoizoméry, atropoizoméry a rotaméry). Predkladaný vynález počíta so všetkými týmito izomérmi tak v čistej forme, ako v prímesiach, vrátane racemických zmesí.
Niektoré zlúčeniny sú kyslej povahy, napr. zlúčeniny obsahujúce karboxylovú alebo fenolovú, hydroxylovú skupinu. Tieto zlúčeniny môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli. Príklady týchto solí zahrnujú sodné, draselné, vápenaté, hlinité soli, soli zlata a striebra. Zahrnuté sú taktiež soli tvorené s farmaceutický prijateľnými amínmi, ako je amoniak, alkylamíny, hydroxyalkylamíny, V-metylglukamín a podobné.
Niektoré bázické zlúčeniny taktiež tvoria farmaceutický prijateľné soli, napr. kyslé adičné soli. Napríklad pyrido-atómy dusíku tvoria soli so silnou kyselinou, zatiaľ čo zlúčeniny s bázickými substituentmi, ako sú aminoskupiny, tvoria soli taktiež so slabšími kyselinami. Príklady vhodných kyselín na tvorbu solí sú kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťaveľová, malónová, salicylová, jablčná, fumarová, jantárová, askorbová, maleínová, metánsulfónová a ďalšie minerálne alebo karboxylové kyseliny odborníkom v odbore dobre známe. Soli sa pripravujú zmiešaním formy s voľnou bázou a dostatočného množstva žiadanej kyseliny za vzniku solí obvyklým spôsobom. Formy s voľnou bázou sa dajú regenerovať reakciou soli s riedeným vodným roztokom vhodnej bázy, ako je riedený vodný NaOH, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan amónny a sodný. Formy s voľnou bázou sa od svojich solí trochu líšia v určitých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale inak sú kyslé a zásadité soli s formami s voľnou bázou na ciele vynálezu ekvivalentné.
Všetky tieto kyslé a zásadité soli sú v rámci predkladaného vynálezu myslené ako farmaceutický prijateľné soli, a všetky kyslé a zásadité soli sa na ciele predkladaného vynálezu považujú za ekvivalentné s voľnými formami.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa pripravujú postupmi známymi v odbore, napríklad postupmi opísanými v nasledujúcich reakčných schémach, spôsobmi opísanými v nasledujúcich príkladoch a použitím spôsobov opísaných vo WO 96/26 196 a WO 98/05 292.
Uvádzané sú nasledujúce skratky rozpúšťadiel a reagencií: tetrahydrofúrán (THF); etanol (EtOH); metanol (MeOH); kyselina octová (HOAc alebo AcOH); etylacetát (EtOAc); V V-dimetylformamid (DMF); trifluóroctová kyselina (TFA); 1-hydroxy-benzotriazol (HOBT); m-chlórperoxybenzoová kyselina (MCPBA); trietylamín (Et3N); dietyléter (Et2O); dimetylsulfoxid (DMSO) a l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydrochlorid (DEC). RT znamená izbovú teplotu, TLC je chromatografia na tenkej vrstve. Me je metyl, Et je etyl, Pr je propyl, Bu je butyl, Ph je fenyl a Ac je acetyl.
Schéma 1
Reakčné činidlá a podmienky: a: R4CH(OSO2CF3)CO2CH3, báza (napr. K2CO3); b: C1CH2COC1;
c: NH3; d: NaBH4-BF3; e: N-Boc-4-piperidón, NaBH(OAc)3; f: CF3C02H;
g: acylácia;
h: jV-Boc-4-piperidón, Ti(OPr-i)4, Et2AlCN; i: CH3MgBr.
V schéme 1 sa benzylamín všeobecného vzorca (1), kde R a R3 sú definované a R1 je vodík, prevedie cez zlúčeninu všeobecného vzorca (2) a (3) na diketopiperazín všeobecného vzorca (4), kde R4 je definovaný skôr, ktorý sa redukuje na piperazín všeobecného vzorca (5). V závislosti od požadovaného substituenta R6 sa reakcia robí dvoma spôsobmi. Reduktívna aminácia poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca (6), ktorá sa odchráni za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (7), a konečne acyluje za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca (IA), kde R5 a R6 sú H; alebo alternatívna modifikovaná Streckerova reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca (5) vedie k vzniku aminonitrilu všeobecného vzorca (8), ktorý po reakcii s metyl-Grignardovým činidlom poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca (9), po deprotekcii zlúčeninu všeobecného vzorca (10) a konečná N-acylácia poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca (IB), kde R je H a R je metyl. Acylácia zlúčeniny všeobecného vzorca (7) a (10) sa uskutočňuje pri bežných podmienkach, napr. so zlúčeninou R2COOH a činidlami, ako je DEC a HOBT. Použitie chirálnej zlúčeniny všeobecného vzorca (1), napr. (5)-metyl-4sub-stituovaného benzylamínu, a chirálneho laktátu v kroku a, napr. metyl-(R)-laktát-triflátu, má za výsledok vznik chirálnych zlúčenín všeobecného vzorca (IA) a (IB).
Schéma 2
R3
R4
HN NBoc
12
R3 R4
R'S'S k^NBoc 14
IC
Reakčné činidlá:
j: oxaborazolidín, BH3; k: CH3SO2C1, báza;
1: CF3CO2H.
V schéme 2 sa zlúčeniny pripravujú alkyláciou preformovaného piperazínového derivátu. Výhodné zlúčeniny so S.S-stereochémiou sa získajú napríklad chirálnou redukciou ketónu všeobecného vzorca (11) na alkohol všeobecného vzorca (12), aktiváciou vo forme mezylátu, a nahradením inverznej reakcie s vhodným piperazínom, v prípade monochráneného piperazínu sa pri finálnom spracovaní vyžaduje deprotekcia nasledovaná krokmi opísanými pod e až g v schéme 1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IC), v prípade piperazínu spracovaného pred vlastným nahradením, sú finálne kroky f a g (deprotekcia a acylácia) ako v schéme 1, ktoré vedú k zlúčenine všeobecného vzorca (ID).
Schéma 3
RCHO
CFjCOjH; -------► (D tvorba amidu
Pre zlúčeniny, kde R a R1 sú obidva H, sa môže použiť buď spôsob alkylácie podľa schémy 2, alebo reduktívna aminácia podľa schémy 3.
Schéma 4
R4 HÓ *
Nal, báze
R3 R4
RR3CHCI „xk.-'k.
—O·
N-odblokováni: -----» (I) tvorba amidu
Pre diarylzlúčeniny, kde R a R3 sú obidva aryl, je výhodným spôsobom alkylácia podľa schémy 4.
Schéma 5
CHj NC CHj íV40 ηνΛ |Γη 7 i cf,oAí^ * <,NBoc CF3O'J^ k, NBoc tNaNfTMS)2: CHjCHjl k^NBoc 2 oddelil isomery CFjO'^^jJ.NBoc
Piperazíny všeobecného vzorca (14), hlavne tie, kde R3 je C2-C6 alkyl alebo benzyl, sú
pripraviteľné taktiež postupom, kde sa skupina zavedie uvedenou alkylačne-dekyanačnou sekvenciou. Reakcia je uvedená na príklade zlúčenín, kde R je CF3O-fenyl, R1 je vodík, R3 je etyl a R4 je metyl, s použitím zodpovedajúcich východiskových látok, podobne sa pripravujú ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca (14).
Schéma 6
R3 R4 fAV. R3 R4 R3 R4 _ ΛΆ
0A^nh 0AxŇBoc -Ax^NBoc
4 17 19 i“
R3 R4 R3 R4 T R3 R4
a^V r-A V5 -z. o<Anh A SV oA/NBoc
21 20 19
Reakčné činidlá: m: BOC2O, báza; n: R6MgBr; o: CC13CO2H, NaBH3CN; p: CF3CO2H;
q: NaBH4, BF3.
Ako je uvedené v schéme 6, zlúčeniny nesúce ďalšiu alkylovú skupinu na R5 piperazínového kruhu sa pripravujú z diketopiperazínových medziproduktov všeobecného vzorca (4) zo schémy 1. Tieto medziprodukty všeobecného vzorca (4) sa aktivujú konverziou na N-terc-butoxykarbonylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (17); prídavok Grignardovho činidla a následná redukcia, deprotekcia a redukcia laktámu poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca (21), ktorá sa použije na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I) spôsobom opísaným pre medziprodukt všeobecného vzorca (5) v schéme 1.
Schéma 7
Zo všeobecného medziproduktu, kde R8 je I, sa pripravuje veľa piperazínov, kde R je R8-fenyl (alebo ich Boc-derivátov), znázornených v schéme 1. Schéma T ukazuje niekoľko príkladov, kde R8 je prevedený na Cl, CN, -C(O)NH2, H, Ph a p-ClC6H4CH2-. V uvedených príkladoch sú opísané detailne postupy pre tieto konverzie. Výsledný piperazin alebo BOC-piperazín sa potom spracuje podľa schémy 1.
Schéma 8
Niektoré zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa pripravujú Mannichovou reakciou, pozri špecifický príklad v schéme 8.
Nasledujúce príklady prípravy sú príkladom zlúčenín užitočných podľa predkladaného vynálezu a neobmedzujú rozsah predkladaného zverejnenia. Odborníkom v odbore budú zrejmé alternatívne cesty mechanizmu a analogickej štruktúry, ktoré spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
A. R2 = 2,6-Me2-CeH3
B. R2 = 2-Me-6-NH2-CeH3 O C. R2 = 2-NH2-6d-C«H3
Krok 1
K miešanému metyl-7?-laktátu (5,0 g) v CH2C12 (40 ml) sa pri -70 °C pridal anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny (7,6 ml) a potom 2,6-lutidín (7,8 ml). Po odstránení chladiaceho kúpeľa sa zmes miešala 0,5-hodiny, premyla 2N HC1 a organický roztok sa pridal k (Xj-metyM-brómbenzylamínu (9,0 g) a K2CO3 (11,2 g) vo vode (60 ml). Zmes sa miešala 20 hodín pri RT, organická fáza sa sušila nad K2CO3, odparila a chromatografovala na silikagéli elučnou zmesou Et2O-CH2Cl2 za vzniku požadovaného produktu (7,50 g) vo forme hustého oleja.
Krok 2
Produkt z kroku 1 (7,5 g) sa 5 hodín refluxoval v 1,2-dichlóretáne (40 ml) a C1CH2COC1 (5,0 ml), potom sa odparil a odparok sa priamo použil v ďalšom kroku.
Krok 3
Produkt z kroku 2 sa miešal v zmesi DMSO (80 ml) a vody (10 ml) s Nal (8 g), po ochladení v ľadovom kúpeli sa pridal koncentrovaný roztok NH4OH (15 ml) a zmes sa miešala 20 hodín pri RT. Prikvapkala sa voda (200 ml), oddelil sa pevný podiel, dobre premyl vodou a sušil pri 70 °C a tlaku 666,6 Pa za vzniku diketopiperazínu vhodného pre nasledujúci krok.
Krok 4
K zmesi produktu z kroku 3 (6,8 g), 1,2-dimetoxyetánu (60 ml) a NaBH4 (3,4 g) miešanej pod N2 sa prikvapkal BF3.OEt2 (6,8 ml) a zmes sa potom zahrievala 10 hodín na 100 °C. Zmes sa ochladila a prikvapkal sa CH3OH (20 ml), potom koncentrovaná HC1 (30 ml). Zmes sa potom zahrievala 1 hodinu na 100 °C, ochladila, pridal sa nadbytok 2N NaOH a zmes sa extrahovala do EtOAc. Po sušení nad K2CO3 a odparení sa získal piperazin (5,85 g) vhodný pre nasledujúci krok.
Krok 5
Zmes produktu z kroku 4 (5,48 g), 7V-Boc-4-piperidinónu (4,32 g), HOAc (1,15 ml), CH2C12 (80 ml) a triacetoxyhydroboritanu sodného (NaBH(OAc)3, 8,3 g) sa miešala 20 hodín pri RT. Pomaly sa pridal nadby tok vodného roztoku Na2CO3, zmes sa miešala 0,5-hodiny, organická fáza sa oddelila a odfiltrovala cez tenkú vrstvu silikagélu, produkt sa eluoval zmesou CH2Cl2-Et2O 10 : 1. Po odparení sa zostatok rozpustil v Et2O (100 ml). Do miešaného roztoku sa prikvapkal 4M roztok HCI v 1,4-dioxáne (10 ml). Pevný podiel sa oddelil, premyl Et2O a miešal v CH2C12 s nadbytkom vodného NaOH. Organická fáza sa sušila nad K2CO3 a odparila za vzniku požadovaného produktu (5,45 g).
Krok 6
Zmes produktu z kroku 5 (1,5 g) a TFA (4 ml) sa miešala 2 hodiny pri RT. Po odparení sa zostatok rozpustil v CH2C12 a premyl nadbytkom IN roztoku NaOH. Po sušení nad K2CO3 a odparení sa získal produkt (1,15 g).
Zlúčenina vzorca (1A)
Produkt z kroku 6 reagoval štandardným spôsobom s 2,6-dimetylbenzoyl-chloridom v CH2C12 a vodným NaOH, a produkt reakcie sa previedol na hydrochlorid. Bod topenia 185 až 192 °C (rozklad). HRMS nájdené: 498,2130; pre MH+ vypočítané: 498,2120.
Zlúčenina vzorca (IB)
Produkt z kroku 6 kondenzoval štandardným spôsobom s 2-amino-6-metylbenzoovou kyselinou v prítomnosti HOBT a DEC s diizopropyletylamínom v DMF, amid sa čistil preparatívnou TLC a previedol sa na hydrochlorid. Bod topenia 188 až 196 °C (rozklad). HRMS nájdené: 499,2069; pre MH+ vypočítané: 499,2072.
Zlúčenina vzorca (1C)
Produkt z kroku 6 kondenzoval uvedeným spôsobom s 2-amino-6-chlórbenzoovou kyselinou, a produkt kondenzácie sa po čistení previedol na hydrochlorid. Bod topenia 192 až 200 °C (rozklad). HRMS nájdené: 519,1530; pre MH+ vypočítané: 519,1526.
Príklad 2
R2 = 2,6-Me2C6H3
R2 = 2-NHz-6-CI-CeH3
R2 = Ž-Me-e-OH-CcHa ^ΝγΠ D. R2 = 2-Me-6-NH2C6H3 O
Krok 1
Produkt z príkladu 1, kroku 4 (1,00 g) sa miešal s M-terc-butoxykarbonyl-4-piperidinónom (0,77 g) a izopropoxidom titaničitým (Ti(OiPr)4, 1,00 g) v CH2C12 (15 ml) 20 hodín pri RT, refluxoval 3 hodiny a ochladil na RT. Pridal sa dietylalumínum-kyanid (Et2AlCN, 4,2 ml IM roztoku v toluéne) a zmes sa miešala 5 dní pri RT pod suchým N2. Pri spracovaní sa pridal CH2C12 a vodný NaOH, organická fáza sa sušila, odparila a chromatografovala na silikagéli elučnou zmesou CH2C12-CH3OH (100 : 1) za vzniku požadovaného produktu (0,72 g).
Krok 2
Produkt z kroku 1 (0,70 g) reagoval v suchom THF (15 ml) pod N2 s CH3MgBr (4 ml 3M Et2O roztoku) pri RT 20 hodín. Po spracovanie v zmesi EtOAc-voda sa organická fáza odfiltrovala na silikagéli premývaním EtOAc. Po odparení sa získal požadovaný produkt (0,65 g).
Krok 3
Produkt z kroku 2 sa deprotekoval pôsobením TFA postupom opísaným v príklade 1, kroku 6.
Zlúčenina vzorca (2A)
Produkt z kroku 3 reagoval s dimetylbenzoylchloridom podľa príkladu 1 a previedol sa na HCI soľ. Bod topenia 180 až 187 °C (rozklad). HRMS nájdené: 512,2272; pre MH+ vypočítané: 512,2276.
Zlúčenina vzorca (2B)
Produkt z kroku 3 reagoval s 2-amino-6-chlórbenzoovou kyselinou podľa príkladu 1, surový produkt sa čistil preparatívnou TLC a previedol na HCI soľ. Bod topenia 195 až 200 °C (rozklad). HRMS nájdené: 535,1662; pre MH+ vypočítané: 535,1652.
Zlúčenina vzorca (2C)
Produkt z kroku 3 reagoval s 2-hydroxy-6-metylbenzoovou kyselinou podľa príkladu 1, surový produkt sa čistil preparatívnou TLC a previedol na HCI soľ. Bod topenia 206 až 210 °C (rozklad). HRMS nájdené: 514,2067; pre MH+ vypočítané: 514,2069.
Zlúčenina vzorca (2D)
Produkt z kroku 3 reagoval s 2-amino-6-metylbenzoovou kyselinou postupom podobným príkladu 1, surový produkt sa čistil preparatívnou TLC a previedol na HCI soľ. Bod topenia 202 až 209 °C (rozklad). HRMS nájdené: 513,2227; pre MH+ vypočítané: 513,2229.
Príklad 3
A. R2= 2.6-di-Me-CeH3
B. R2 « 2-NH2-6-Cl-CeH3 i C. R2 = 2,4-di-Me*3-pyridyl Y o
Krok 1
Zmes S-alanín-metylester-hydrochloridu (14 g), bezvodého Na2CO3 (60 g), suchého CH3CN (125 ml), chlórdifenylmetánu (22,3 g) a Nal (5 g) sa 6 hodín miešala a refluxovala. Zmes sa ochladila, pridala sa ľadová voda a zmes sa extrahovala do Et2O (350 ml, potom 50 ml). Et2O extrakty sa spojili a premyli dávkami IN vodnej HCI (200 ml, 100 ml, potom 4x10 ml). Kyslé vodné extrakty sa spojili, a za miešania sa po malých dávkach pridal nadbytok Na2CO3, až po dosiahnutia bázickej zmesi. Po extrakcii do Et2O, sušenia nad MgSO4 a odparenia sa získala N-difenylmetyl-zlúčenina (23,2 g).
Krok 2
Pripravená zlúčenina sa refluxovala 4 hodiny s C1CH2COC1 (10 ml) v dichlóretáne (60 ml). Zmes sa odparila a kodestilovala s toluénom (20 ml). Zostatok sa rozpustil v CH2C12 (200 ml), miešal 0,5-hodiny s aktívnym uhlím (10 g), odfiltroval a odparil. Zostatok sa miešal v DMSO (200 ml) za chladenia v ľadovom kúpeli a postupne sa pridal koncentrovaný vodný NH3 (100 ml), potom Nal (10 g). Zmes sa miešala 20 hodín pri RT. Pridala sa ľadová voda (500 ml), oddelil pevný podiel, premyl dobre vodou, potom niekoľkými malými dávkami zmesou hexán-Et2O 10 : 1, a sušil pri 50° C pri vysokom vákuu za vzniku pevného diketopiperazínu (15,5 g). Vznikla prekryštalovaná malá vzorka zo zmesi CH2Cl2-hexán: Bod topenia 186 až 188 °C;
[a]D 20 = +272,6°.
Krok 3
K miešanému produktu z kroku 2 (4,0 g) v dimetoxyetáne (40 ml) a NaBH4 (1,6 g) sa pod N2 pomaly pridal BF3. OEt2 (3,2 ml). Zmes sa refluxovala 20 hodín. Po ochladení sa prikvapkal CH3OH (10 ml), potom koncentrovaná HCI (15 ml). Po 2-hodinovom refluxe sa zmes spracovala v nadbytku 2N vodného NaOH, extrahovala do CH2C12, sušila nad K2CO3 a odparila. Zmes sa čistila chromatograficky na silikagéli elučnou zmesou CH2C12-CH3OH a nakoniec zmesou CH2C12:CH3OH : NH4OH (5 : 1 : 0,1 v/v/v). Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili za vzniku požadovaného produktu (1,95 g) vo forme svetložltej gumy.
Krok 4
Zmes produktu z kroku 3 (0,50 g), /V-alyloxykarbonyl-4-piperidónu (0,40 g), CH2C12 (5 ml) a NaBH(OAc)3 (0,70 g) sa miešala pri RT 20 hodín. Reakčná zmes sa spracovala v CH2C12 v nadbytku vodného NaOH, sušila nad MgSO4, odparila a produkt sa izoloval preparatívnou TLC, elúciou 10 % Et2O v CH2C12, za vzniku požadovanej zlúčeniny (0,80 g) vo forme oleja, kontaminovanej malým množstvom východiskového ketónu, ale vhodnej na použitie v nasledujúcom kroku.
Krok 5
Do miešanej zmesi produktu z kroku 4 (0,80 g), CH3CN (20 ml), vody (5 ml) a piperidínu (1,5 ml) sa pridal tri(4-sulfofenyl)fosfín (0,072 g) a octan paladnatý (0,02 g) a zmes sa miešala pod N2 2 hodiny pri RT. Reakčná zmes sa spracovala vo vodnom NaOH, extrahovala do zmesi toluén : CH2C12 (5:1, v/v), sušila nad K2CO3 a odparila za vzniku žltého oleja vhodného pre acyláciu.
Zlúčenina vzorca (3A)
Zmes produktu z kroku 5 (0,10 g), N-(2,6-dimetoxybenzoyl)-4-piperidinónu (0,10 g), CH2C12 (2 ml) a NaBH(OAc)3 (0,15 g) sa miešala a refluxovala 2,5-hodiny, ochladila a spracovala v CH2C12 a vodnom NaOH. Sušila sa nad MgSO4, odparila a hlavný produkt sa izoloval preparatívnou TLC, elúciou zmesou Et2O : CH2C12 (3:1, v/v). Po vyzrážaní hydrochloridu sa získala požadovaná zlúčenina ako HC1 soľ (0,13 g). Bod topenia 173 až 177 °C (rozklad). HRMS nájdené: 482,3175; pre MH+ vypočítané: 482,3171.
Zlúčenina vzorca (3B)
Produkt z kroku 5 kondenzoval s 2-amino-6-chlórbenzoovou kyselinou v prítomnosti DEC-HOBT podľa príkladu 1, produkt sa izoloval PTLC a vyzrážal sa hydrochlorid za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (3B). Bod topenia 188 až 195 °C (rozklad). HRMS nájdené: 503,2567; pre MH+ vypočítané: 503,2578.
Zlúčenina vzorca (3C)
Produkt z kroku 5 kondenzoval opísaným spôsobom s 2,4-dimetylnikotínovou kyselinou v prítomnosti DEC-HOBt, produkt sa izoloval PTLC a vyzrážal sa hydrochlorid za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (3C). Bod topenia 180 až 188 °C (rozklad). HRMS nájdené: 483,3114; pre MH+ vypočítané: 483,3124. Postupmi podobnými opísanými postupom sa pripravili zlúčeniny vzorca 3D, 3E a 3F:
Bod topenia 85 - 89 °C, HRMS (MH+) nájdené: 496,3343
Bod topenia 170 - 175 °C
o CHa
CH3 (3F)
Bod topenia 180 - 165 °C
Príklad 4
o nh2
Krok 1
K roztoku 4-trifluórmetylacetofenónu (1,88 g; 10 mmol) v suchom THF (10 ml) ochladenom v ľadovom kúpeli sa pridal čerstvo pripravený pevný (S)-2-metyl-oxaborolidín (0,54 g; 2 mmol). Po 10 minútach sa počas 5 minút prikvapal 2M roztok boran-metylsulfidového komplexu (3 ml; 6 mmol) v THF. Po uplynutí 30 minút TLC preukázala, že sa východiskový materiál premenil na polárnej ši produkt. Reakcia sa ukončila opatrným prídavkom 5 ml CH3OH až do ukončenia šumenia; prchavé látky sa odstránili vo vákuu. Zostatok sa rozpustil v CH2C12 a premyl IN HC1, vodou, 10 % roztokom NaHCO3 a soľankou. Po zahustení vo vákuu sa získali 2 g žltej gumovej látky. Flash chromatografia na silikagéli (FSGC) s použitím 10 až 20 % EtOAc v hexáne poskytla požadovaný chirálny alkohol (1,6 g; 84 %) vo forme bezfarebného oleja. TLC Rf = 0,6 v zmesi 25 % EtOAc-hexán.
Krok 2
K roztoku produktu z kroku 1 (1,55 g; 8,16 mmol) v 10 ml CH2C12 ochladeného v ľadovom kúpeli sa pridal Et3N (2,3 ml; 16,32 mmol) a CH3SO2C1 (0,87 ml; 10,6 mmol) za vzniku zakaleného bieleho roztoku. Reakcia sa ukončila pridaním vody a organický produkt sa extrahoval do CH2C12, premyl vodou, IN HC1, 10 % roztokom NaHCO3 a soľankou. Po zahustení vo vákuu sa získal chirálny mezylát (2,1 g; 96 %) vo forme svetložltého oleja. TLC Rf = 0,6 v zmesi 25 % EtOAc-hexán.
Krok 3
Roztok produktu z kroku 2 (2,1 g; 7,8 mmol), N-BOC-chráneného 2-(S)-metylpiperazínu (1,56 g; 7,8 mmol, pripravený reakciou komerčného 2-(S)-metyl-piperazínu s N-(terc-butoxykarbonyloxy)ftalimidom) a 2,2,6,6-tetrametylpiperidínu (1,34 ml; 8 mmol) v 14 ml suchého CN3CN sa zahrieval pod refluxom 16 hodín, kedy TLC preukázala úplné vymiznutie mezylátu. Reakčná zmes sa ochladila na RT, nariedila CH2C12 (50 ml) a premyla vodou (3 x 100 ml) a soľankou. Organický extrakt sa sušil nad pevným MgSO4 a potom zahustil za vzniku 2,8 g žltej gumovej látky. S využitím FSGC (20 % EtOAc v hexáne) sa izoloval (S,5)-diastereomér (1,5 g; 52 %) a jeho benzylový epimér, (R,S)-diastereomér (0,5 g; 17 %), celkový výťažok bol 69 %. TLC Rf = 0,75 (S,S) a 0,56 (R,S) v zmesi 25 % EtOAc-hexán.
Krok 4
K roztoku produktu z kroku 3 v 12 ml CH2C12 sa pridala TFA (6 ml) a výsledný žltooranžový roztok sa miešal pri RT 8 hodín. Reakcia sa ukončila prídavkom IN roztoku NaOH na úpravu pH na hodnotu 10. Po spracovaní extrakciou do CH2C12 sa získalo 1,1 g žltej sirupovitej látky. FSGC s použitím 10 % CH3OH v CH2C12 odstránila menej poláme nečistoty a gradientovou elúciou 1% Et3N v 10 % CH3OH v CH2C12 sa získal požadovaný voľný amín (S,5')-diastereomér. Výťažok = 0,9 g (75 %). TLC Rf = 0,5 v 10 % CH3OH v CH2C12.
Krok 5
Bezfarebný roztok produktu z kroku 4 (0,9 g; 3,3 mmol), 4-piperidinónu (0,86 g; 4,3 mmol), NaB(OAc)3H (1,05 g; 4,95 mmol) a ľadovej AcOH (80 μΐ) v 8 ml CH2C12 sa deň miešal pri izbovoj teplote. TLC preukázala vymiznutie východiskovej látky. Reakčná zmes sa nariedila 50 ml CH2C12, premyla IN roztokom NaOH, vodou (2 x) a soľankou. CH2C12 extrakt sa sušil nad bezvodým MgSO4 a zahustil za vzniku 1,7 g žltej olejovitej látky. S použitím FSGC (25 % acetón v hexáne) sa izoloval čistý produkt (1,3 g; 86 %) vo forme bielej peny. TLC Rf= 0,6 v zmesi 25 % acetón-hexán.
Krok 6
K roztoku produktu z kroku 5 (1,3 g; 2,87 mmol) v CH2C12 (10 ml sa pridala TFA (5 ml) a výsledný žltooranžový roztok sa miešal pri RT 7 hodín. Reakcia sa ukončila prídavkom IN roztoku NaOH na úpravu pH na hodnotu 10. Organický produkt sa extrahoval do 50 ml CH2C12 a premyl vodou, soľankou a potom sušil nad MgSO4. Po koncentrácii sa získal voľný amín (0,98 g; 98 %) vo forme žltej sirupovitej látky. TLC Rf = = 0,1 v zmesi 25 % acetón-hexán.
Krok 7
K roztoku produktu z kroku 6 (0,78 g; 2,21 mmol), DEC (0,65 g; 3,4 mmol), HOBT (0,46 g; 3,4 mmol) a
2-amino-6-chlórbenzoovej kyseliny (0,51 g; 2,9 mmol) v 8 ml CH2C12 sa pridal diizopropyletylamín (0,7 ml) a zmes sa miešala pri izbovej teplote 16 hodín. Analýza TLC preukázala vymiznutie východiskovoj látky a vytvorenie dvoch prekrývajúcich sa škvŕn strednej polarity (rotaméry bráneného amínu) ako hlavného produktu. Extrakciou sa izoloval surový produkt (1,3 g), ktorý sa čistil pomocou FSGC s použitím elučnej zmesi 25 % acetón v CH2C12 za vzniku titulnej zlúčeniny (0,88 g; 80 %) vo forme svetložltej peny. TLC Rf = 0,45 a 0,5 v zmesi 25 % acetón-CH2Cl2.
K roztoku voľnej bázy titulnej zlúčeniny (0,76 g; 1,54 mmol) v CH2C12 (5ml) sa pridal roztok chlorovodíka v Et2O (IM; 3 ml) za okamžitého vzniku bielej zrazeniny. Po dvojhodinovom miešaní pri RT sa prchavé látky odstránili na rotačnej odparke a biely zostatok sa suspendoval v suchom toluéne (3x10 ml) a azeotropne destiloval. Získaná pevná biela látka sa suspendovala v suchom Et2O obsahujúcom 10 % EtOAc, miešala 30 minút, odfiltrovala a premyla Et2O (100 ml). HC1 soľ titulnej zlúčeniny sa sušila vo vysokom vákuu za vzniku belavej pevnej látky (0,88 g; 95 %). Bod topenia: 205 až 210 °C.
Produkt z kroku 6 sa previedol na ďalšie amíny vzorcov (4A) až (4E) postupom opísaným v kroku 7 s použitím príslušných karboxylových kyselín. Fyzikálne údaje zlúčenín 4 až 4E nasledujúceho všeobecného vzorca
O sú uvedené v nasledujúcej tabuľke, kde sú taktiež definované substituenty R8 a R2.
Príkl. r8 R2 Bod topenia (°O) HRMS (MH*)
4 cf3 Y NH, 205-210 509,2295
4A cf3 192-195 489,2841
48 cf3 203-206 490^2681
4C cf3 185-190 488,2902
4D cf3 207-210 489,2851
4E cf3 'C/1*0 152 505
4F cf3 M*) — 490,2796
Príklad 5
A <,NBOC
NBOC
DMF/TMP/100’C
N A \_xNBOC +
Príklad 5 <,NBOC
Roztok racemického benzylchloridu vzorca (24) (1,26 g, 5,62 mmol), čerstvo pripravený zo zodpovedajúceho karbinolu, 2-(<S)-metylpiperazínu (1,12 g, 5,62 mmol) a 2,2,6,6-tetrametyl-piperidínu (TMP, 1,9 ml,
11,2 mmol) v suchom DMF (2 ml) sa zahrieval 10 hodín na 100 až 110 °C (vnútorná teplota). TLC analýza preukázala vymiznutie benzylchloridu vzorca (24) a vytvorenie dvoch dobre oddelených produktov. Zmes sa nariedila vodou a organická fáza sa extrahovala do Et2O. Organický extrakt sa premyl nasýteným NH4C1 a soľankou a zahustil vo vákuu za vzniku 2 g surového produktu. Flash chromatografiou na silikagéli a elúciou najskôr v zmesi 25 % Et2O-hexán nasledovaná zmesou 25 % EtOAc-hexán poskytla 0,5 g produktu vzorca (25a) a 0,5 g produktu vzorca (25b) (celkový výťažok 45 %). TLC Rf = 0,6 (produkt vzorca (25a)) a 0,4 (produkt vzorca (25b)) v zmesi 25 % EtOAc-hexán. Vyčistený produkt vzorca (25a) sa použil pre opísanú reakciu za vzniku finálnych produktov 5 až 5F nasledujúceho všeobecného vzorca
kde substituent R1 2 je definovaný v nasledujúcej tabuľke
Príklad R2 Bod topenia («q HRMS
5 208-212 519,2958
5A 198-203 535,2913
58 ^2 233 (ostrý) 539,2390
5C 190 575,1800
5D 253 • 558,1887
5E 202 519,2964
5F 190 535,2901
5G 198-203
5H 205-210
Príklad 6
Krok 1:
Tt(OiPr)< / EtjAlCN
V.
HN NBOC
1) NaHMDS/Et-l
----------------Z) Na(OAc)3BH MflBrj: Et2O/CH3CN
28a. (S.S)-Diastereomer
28b. (R,S)-Diastereomer
Krok 1
Zmes aldehydu vzorca (26) (3,9 g, 20,5 mmol), 2-(S)-metyl-A-BOC-piperazínu (4,1 g, 20,5 mmol) a Ti(OiPr)4 (6,1 ml; 20,5 mmol) v 40 ml CH2C12 sa miešala 24 hodín pri RT. Pridal sa Et2AlCN a zmes sa miešala ďalší deň. Reakčná zmes sa spracovala opísaným spôsobom a po FSGC sa získalo 4,71 g (58 %) kyanamínu vzorca (27) (TLC Rf= 0,45/0,5 pre diastereoméry v zmesi 25 % Et2O-hexán).
Krok 2
K roztoku kyanamínu vzorca (27) (1 g; 2,5 mmol) v suchom THF ochladenom v kúpeli obsahujúcom suchý ľad a acetón sa pridal hexametyldisilazid sodný (IM; 3,1 ml). Do výsledného svetložltého roztoku sa pridal CH3CH21 (7,5 mmol; 0,6 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa miešala 15 minút pri izbovej teplote, potom sa 30 minút mierne zahrievala vo vodnom kúpeli (40 °C). TLC preukázala dve dobre oddelené škvrny. Štandardné spracovanie extrakciou a čistenie FSGC poskytlo dve alkylované zlúčeniny (celkový výťažok 0,7 g; 70 %). TLC Rf = 0,6 a 0,4 (Zmes 25 % EtOAc-hexán).
Krok 3
Produkt z kroku 2 sa deň miešal s NaBH(OAc)3 (2x) a MgBr2: OEt2 (lx) v CH3CN. Reakcia sa ukončila prídavkom vody a organická fáza sa extrahovala do EtOAc a spracovala za vzniku 0,8 g surového produktu. FSGC (elučná zmes 25 % EtOAc-hexán) poskytla 0,4 g každého diastereoméru (celkový výťažok 100 %). TLC Rf= 0,55 (produkt vzorca (28a)) a 0,45 (produkt vzorca (28b)) v zmesi 25 % EtOAc-hexán.
Krok 4
Zlúčenina vzorca (28a) (5,5-diastereomér) sa spracovala bežným 5-stupňovým spôsobom za vzniku zlúčenín z príkladov 6, 6A a 6B s ipso-metylovou skupinou a zlúčenín z príkladov 6C a 6D bez ipso-metylovej skupiny:
O
Príkl. R6 R2 Bod topenia MS (ΜΗ*)
6 ch3 204 549,5
6A CH3 I? 253 589,4
68 ch3 * ch3 260 534,4
6C H * CH3 225 520,4
6D H v 215 575,4
Príklad 7
Syntéza zlúčenín s alkylovou alebo arylsulfonylovou R8 skupinou v polohe para vychádzala zo zodpovedajúceho para-substituovaného acetofenónu, ktorý reagoval ako v príklade 4, kroky 1 až 6, za vzniku sulfónových zlúčenín z príkladu 7 všeobecného vzorca:
O kde R8 a R2 sú definované v tabuľke
Prikl. R8 R2 Bod topenia HRMS (MH4)
7 H3CSO2· 220-225 498,2790
7A H3CSO2- 212-215 519,2197
7B v 190 (rozklad) 604,2861
7C 178(rozHad) 625,2246
70 CCls, u 170(rozklad) 605,2799
7E 170(rozklad) 609,2540
7F CC\- FtN 200(rozklad) 612,2336
7G t 158 (rozklad) 644,1735
7H H3CSO2- N^N 197(rozklad) 514,2847
Príklad 8
Krok 1
Roztok produktu z príkladu 4, kroku 4 (1,25 g; 4,6 mmol), jV-BOC-4-piperidinónu (0,91 g; 4,6 mmol) a Ti(OiPr)4 (1,4 ml; 4,6 mmol) v 10 ml CH2C12 sa miešal 24 hodín pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa potom pridal Et2AlCN (5,5 ml; IM roztok v toluéne) a zmes sa ďalej miešala 20 hodín. Reakčná zmes sa nariedila EtOAc a miešala s nasýteným roztokom NaHCO3 (10 minút), a vrstvy sa oddelili. Do zakalenej organickej vrstvy (z neoddelenej vodnej vrstvy) sa pridal nadbytok celitu a zmes sa odfiltrovala, odfiltrovaný koláč sa premyl EtOAc. Vrstvy z filtrátu sa rozdelili a organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, sušila nad bezvodým MgSO4 a zahustila za vzniku 2,16 g (98 %) jantárovožltej gumovitej látky.
Krok 2
Streckerov amín z kroku 1 (2,16 g) sa rozpustil v suchom THF a po ochladení v ľadovom kúpeli sa k nemu pridal CH3MgBr (7,5 ml 3M roztoku v Et2O). Po jednej hodine sa chladiaci kúpeľ odstránil a žltá heterogénna reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri RT. Reakcia sa ukončila prídavkom nasýteného roztoku NH4C1, nariedením vodou a extrakciou do CH2C12. Po zahustení sa získali 2,2 g žltej gumovitej látky, ktorá sa čistila FSGC, hlavný produkt sa od polámejších nečistôt oddelil elúciou zmesou CH2Cl2:EtOAc 1:1. Ipso-metylová zlúčenina sa izolovala vo forme žltej gumovitej látky (1,85 g; 88 %). TLC Rf = 0,5 v zmesi Et2O : hexán 1:1.
Krok 3
K roztoku produktu z kroku 2 (1,5 g; 3,2 mmol) v 10 ml CH2C12 sa pridala TFA (6 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 25 °C. Reakcia sa ukončila prídavkom IN roztoku NaOH na dosiahnutie pH 9 až 10 a spracovala sa extrakciou do CH2C12 za vzniku 1,2 g surového produktu. FSGC s použitím elučnej zmesi CH2C12: EtOAc 1 : 1 sa odstránili menej poláme nečistoty a elúcia gradientom 10 % CH3OH v CH2C12 a nakoniec 10 % (7N-NH3) CH3OH v CH2C12 viedla k izolácii voľného piperidínu vo forme žltej gumovitej látky (1,07 g; 90 %). TLC Rf = 0,2 v 10 % CH3OH v CH2C12.
Krok 4
Roztok produktu z kroku 3 (1,03 g; 2,8 mmol), 2,4-dimetyl-nikotínovej kyseliny (0,42 g; 2,8 mmol), DEC (0,8 g; 4,2 mmol), HOBT (0,57 g; 4,2 mmol) a diizopropyletylamínu (1 ml; 5,6 mmol) v CH2C12 (15 ml) sa miešal 24 hodín pri 25 °C. Reakčná zmes sa nariedila CH2C12 (25 ml), premyla vodou, 10 % roztokom NaHCO3 a soľankou, potom zahustila za vzniku 1,6 g surového oleja. FSGC tejto látky s použitím gradientovej elúcie 10 % acetón-CH2Cl2 nasledovanej 2 až 5 % CH3OH v CH2C12 poskytla titulnú zlúčeninu (1,1 g; 80 %) vo forme bielej peny. TLC Rf = 0.45 v 5 % CH3OH v CH2C12.
Voľná báza titulnej zlúčeniny izolovanej skôr (1 g; 2 mmol) sa rozpustila v zmesi EtOAc:Et2O 1 : 1 (8 ml) a pridal sa čerstvý roztok chlorovodíka v Et2O (6,1 ml 1 M roztoku), ihneď sa vytvorila biela zrazenina. Po 1-hodinovom miešaní pri 25 °C sa prchavé látky odstránili vo vákuu. Produkt sa suspendoval v Et2O a odfiltroval, filtrát sa premyl Et2O. Takto získaná HC1 soľ titulnej zlúčeniny sa sušila vo vákuu (1,1 g; bod topenia 213 až 215 °C). HRMS (MH+) 503,2997.
Nasledujúce amidy vzorcov (8A) až (8E) sa pripravili podobným spôsobom z produktu z kroku 3 s použitím zodpovedajúcich kyselín, a podobne sa pripravili zlúčeniny vzorcov (8F) až (8H), kde substituent R8 je p-metyl-sulfonylová skupina.
n O
Substituenty R8 a R2 sú definované v tabuľke
Prikl. R® R2 Bod topenia HRMS (MH*)
8A cf3 NH? 216 503,3021
8B cf3 222-224 504,2850
8C cf3 Y5 262-263 502,3039
8D cf3 “P k? 216-218 523,2466
8E cf3 b 210-212 519,2970
8F -SO2CH3 201-205 512,2955
2% -SOjCHj 217-221 533,2355
8H -SO2CH3 OH 216-219 514,2736
81 -cf3 195-198 —
8J -cf3 x CI 250-255 528,1791
8K -cf3 V CI 223-226 576,1562
8Ľ -cf3 Ά F >245 r 528,2439
8M -cf3 “Xť 176-181 570,1739
8N -cf3 B'X Br 218-223 708,0040
80 -cf3 Á? CI 215-220 522,2507
SP -cf3 Á? Br 208-212 566,1987
8Q -cf3 ,,ςτ Br 190-194 586,1442
8R -cf3 CA F 255-257 526,2243
Použitím uvedených postupov sa pripravili zlúčeniny 8S až 8EE všeobecného vzorca
kde R11 je definovaný v tabuľke
Pŕíkl. R” Bod topenia HRMS(MHfi
8S -OH 210-220 (2xHCI soľ) 518,2997
8T -OC(O)NHCH,CH, 205-210 2xHCI soľ 589,3374
8U -OSO,CH, 165-171 (2xHCI soľ) 596,2757
8V ΑΖΧ0 199-204 (2xHCI sof 595,3254
8W -CHO 88-92 530,2985
8X •CHaNH-OCH, 202-205 (2XHCI soľ) 559,3260
8Y -CHF, > 245 (rozkl.) 2xHCI soľ) 552,3020
8Z -NH-CtOFNH-CHjCH, 214-219 (2xHCI soľ) 588,3521
8AA -NH, 92-98 517,3154
8BB -NHSOjCHjCH, 205-211 (2xHCI soľ) 609,3078
8CC -F 212-217 (2xHCI soľ) 520,2949
800 -CI 235-238 (2xHCIsof) 536,2663
8EE -Br 237-240 (2xHCI soľ) 580,2141
Zlúčenina vzorca (8S)
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (50 mg, 0,1 mmol), EDC (61 mg, 0,32 mmol), HOBT (49 mg, 0,32 mmol), iPr2NEt (0,16 ml, 0,96 mmol) a 2,6-dimetyl-4-hydroxybenzoová kyselina (53 mg, 0,32 mmol) sa rozpustili v CH2C12 a miešali 40 hodín pri 25 °C. Roztok sa zahustil. Čistenie preparatívnou TLC (EtOAc, SiO2) poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme žltého oleja. Bod topenia (2 x HC1 soľ) 210 až 200 °C. HRMS (MH+) pre C29H39O2N3F3 vypočítané : 518,2994; Nájdené : 518, 2997.
Zlúčenina vzorca (8T)
Zlúčenina vzorca (8S) (100 mg, 0,19 mmol), etylizokyanát (0,05 ml, 0,58 mmol) a Et3N (0,13 ml, 0,95 mmol) sa rozpustili v CEi2Cl2 a miešali 16 hodín pri 25 °C. Roztok sa nariedil CH2C12 a premyl IN NaOH. Organická vrstva sa sušila (Na2SO4), odfiltrovala a zahustila. Čistenie preparatívnou TLC (2/1 EtOAc/hexán, SiO2) poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme žltého oleja.
Zlúčenina vzorca (8U)
Zlúčenina vzorca (8S) (250 mg, 0,48 mmol), metánsulfonylanhydrid (250 mg, 1,44 mmol) a NaH (38 mg, 60 hmotn. % v oleji) sa rozpustili v THF a miešali 20 hodín pri 25 °C. Roztok sa nariedil EtOAc a premyl nasýteným NaHCO3. Organická vrstva sa sušila (Na2SO4), odfiltrovala a zahustila. Čistenie preparatívnou TLC (1/1 EtOAc/hexán, SiO2) poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme žltého oleja (280 mg, 98 %). Čištenie preparatívnou TLC (2/1 EtOAc/hexán, SiO2) poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme žltého oleja (280 mg, 98 %).
Zlúčenina vzorca (8V)
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (50 mg, 0,1 mmol), EDC (38 mg, 0,2 mmol), HOBT (27 mg, 0,2 mmol), iPr2NEt (0,07 ml, 0,4 mmol) a 2,6-dimetyl-4-(4-pyridyl-/V-oxid)-benzoová kyselina (73 mg, 0,3 mmol) (príprava pozri ďalej) sa rozpustili v CH2C12 a miešali 19 hodín pri 25 °C. Roztok sa zahustil. Čistenie preparatívnou TLC (2/1 acetón/hexán, SiO2) poskytlo zlúčeninu vzorca (8V) vo forme žltého oleja (23 mg, 39 %).
Príprava 2,6-dimetyl-4-(4-pyridyl-/V-oxid)-benzoovej kyseliny
Krok A
4-Benzyloxy-2,6-dimetylbenzoová kyselina (8,7 g, 34 mmol; Thea S. et al., Joumal of the Američan Chemical Society 50, 1867 (1985)), Mel (3,2 ml, 51 mmol), a Cs2CO3 (17 g, 51 mmol) sa miešali v DMF 17 hodín pri 25 °C. Roztok sa odfiltroval a vytrepal medzi Et2O a vodu. Vodná vrstva sa extrahovala do Et2O. Spojené Et2O extrakty sa premyli H2O a soľankou. Organická vrstva sa sušila (MgSO4), odfiltrovala a zahustila. Čistenie flash chromatografiou (10/1 hexán/Et2O, SiO2) poskytlo 8,6 g (94 %) metylesteru vo forme bezfarebného oleja.
Krok B
Benzylom chránený fenol (8,5 g, 32 mmol) a Pd/C (750 mg, 10 hmotn. % Pd) sa zmiešali v CH3OH. Roztok sa prebublával H2 (344,7 Pa) a miešal na Parrovom prístroji 17 hodín pri 25 °C. Roztok sa odfiltroval (Celit). Po zahustení sa získalo 5,6 g (98 %) fenolu vo forme bielej pevnej látky.
Krok C
Fenol (3,5 g, 19,4 mmol) a iPr2NEt (3,76 g, 29,1 mmol) sa rozpustili v CH2C12 pri 0 °C. Do roztoku sa pri 0 °C prikvapkal anhydrid trifluóroctovej kyseliny (Tf2O, 4,2 ml, 25,2 mmol). Roztok sa zahrial na 25 °C a pri tejto teplote sa miešal 4,5-hodiny. Roztok sa nariedil CH2C12 a premyl nasýteným NaHCO3. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12. Spojené organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4. Po filtrácii a zahustení sa získal surový aryltriflát. Čistenie flash chromatografiou (10/1, hexán/Et2O, SiO2) poskytlo 5,7 g (94 %) triflátu vo forme žltého oleja.
Krok D
Triflát (1 g, 3,2 mmol), 4-pyridylboritá kyselina (1,2 g, 9,6 mmol), Pd(PPh3)4 (370 mg, 0,32 mmol) a Na2CO3 (1 g, 9,6 mmol) sa zmiešali v DME/H2O (4/1, 25 ml). Roztok sa zahrieval 18 hodín na 90 °C (olejový kúpeľ) pod N2. Roztok sa vytrepal medzi EtOAc a H2O. Vodná vrstva sa extrahovala do EtOAc. Spojené EtOAc extrakty sa sušili (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získal tmavohnedý olej. Čistenie flash chromatografiou (3/1 hexán/EtOAc, SiO2) poskytlo 770 mg (100 %) pyridylového derivátu vo forme oranžového oleja.
Krok E
Pyridylový derivát (390 mg, 1,6 mmol) a mCPBA (550 mg, 3,2 mmol) sa rozpustili v CH2C12. Roztok sa miešal 18 hodín pri 25 °C. Roztok sa nariedil CH2C12 a premyl IN NaOH. Organická vrstva sa sušila (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získalo 400 mg (97 %) A-oxidu vo forme oranžového oleja. HRMS (MH+) pre C15H16O3N vypočítané: 258,1130; nájdené: 258,1131.
Krok F
K metylesteru (400 mg, 1,6 mmol) sa pridalo 5 ml 3N NaOH a 2 ml EtOH. Roztok sa zahrieval pod refluxom 20 hodín. Roztok sa zahustil. Do zostatku sa pridala koncentrovaná HC1. Výsledná pevná látka sa odfiltrovala a premyla vodou a soľankou. Po sušení vo vysokom vákuu sa získala voľná kyselina (377 mg, 100 %) vo forme hnedej pevnej látky. Bod topenia >225 °C (rozklad). HRMS (MH+) pre Ci4Hi4O3N vypočítané: 244,0974; nájdené: 244,0981.
Zlúčenina vzorca (8W)
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (1,34 g, 2,8 mmol), 2,6-dimetyl-4-formylbenzoová kyselina (500 mg, 2,8 mmol) (príprava pozri ďalej), EDC (1,1 g, 5,6 mmol), ΗΟΒΤ (760 mg, 5,6 mmol) a iPrNEt (2 ml, 11 mmol) reagovali za štandardných kondenzačných podmienok. Čistenie flash chromatografiou (2/1 hexán/EtOAc, SiO2) poskytlo 898 mg (61 %) zlúčeniny vzorca (8W) vo forme žltej peny.
Príprava 2,6-dimetyl-4-formylbenzoovej kyseliny
Krok A terc-Butyl-ester 4-hydroxy-2,6-dimetyl-benzoovej kyseliny (6,4 g, 29 mmol) a iPr2NEt (5,6 g, 43 mmol) sa rozpustili v CH2C12 a ochladili na 0 °C. Do roztoku sa pri 0 °C pomaly pridal Tf2O (5,8 ml, 34 mmol). Roztok sa miešal pri 0 °C 3 hodiny. Roztok sa vytrepal medzi nasýtený NaHCO3 a CH2C12. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12. Spojené organické extrakty sa sušili (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získal hnedý olej. Čistenie flash chromatografiou (20/1 hexán/Et2O, SiO2) poskytlo 7,99 g (82 %) triflátu vo forme žltej pevnej látky.
Krok B
Triflát (5 g, 15 mmol), LiCl (1,25 g, 30 mmol), Pd(PPh3)4 (340 mg, 0,3 mmol) a vinyl-tributyl-cín (4,5 ml, 16 mmol) sa rozpustili v THF pod N2. Roztok sa zahrieval 16 hodín na 70 °C. Roztok sa vytrepal medzi EtOAc a nasýtený KF. Zmes sa odfiltrovala. Organická vrstva sa oddelila a vodné vrstvy sa extrahovali do EtOAc. Spojené organické extrakty sa sušili (MgSO4). Po filtrácii a zahustení sa získal žltý olej. Čistenie flash chromatografiou (20/1 hexán/Et2O, SiO2) poskytlo 1,96 g (57 %) olefínu vo forme žltého oleja.
Krok C
Olefín (0,6 g, 2,6 mmol) sa rozpustil v CH2Cl2/MeOH (1/1). Roztok sa ochladil na -78 °C. Roztokom sa prebublával ozón, pokiaľ pretrvávalo tmavomodré zafarbenie. Reakcia sa ukončila dimetylsulfídom. Reakčná zmes sa zahustila za vzniku aldehydu vo forme oleja.
Krok D íerc-Butylester (650 mg, 2,8 mmol) a TFA (3 ml) sa rozpustili v CH2C12 a miešali 19 hodín pri 25 °C. Po zahustení roztoku sa získala kyselina vo forme béžovej pevnej látky.
Zlúčenina vzorca (8X)
Zlúčenina vzorca (8W) (100 mg, 0,19 mmol), H2NOMe-HCl (28 mg, 0,34 mmol) a NaOAc (32 mg, 0,46 mmol) sa zmiešali v MeOH. Roztok sa miešal 17 hodín pri 25 °C. Roztok sa zahustil. Zostatok sa vytrepal medzi CH2C12 a IN NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12. Spojené organické extrakty sa sušili (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získal surový produkt. Čistenie preparatívnou TLC (1/1 hexán/EtOAc, SiO2) poskytlo 85 mg (84 %) zlúčeniny vzorca (8X).
Zlúčenina vzorca (8Y)
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (75 mg, 0,16 mmol) a 4-difluórmetyl-2,6-dimetylbenzoová kyselina (32 mg, 0,16 mmol) reagovali pri štandardných kondenzačných podmienkách (EDC/HOBT/iPr2NEt). Čistenie preparatívnou TLC (2/1 hexán/EtOAc, SiO2) poskytlo 64 mg (73 %) zlúčeniny vzorca (8Y).
Príprava 4-difluórmetyl-2,6-dimetylbenzoovej kyseliny
Krok A
Aldehyd (400 mg, 1,7 mmol), [bis(2-metoxyetyl)amino]-trifluorid síry (640 mg, 2,9 mmol) a EtOH (0,02 ml, 0,34 mmol) sa rozpustili v 1,2-dichlóretáne a miešali 6 hodín pri 65 °C a 9 hodín pri 25 °C. Do roztoku sa pridal nasýtený NaHCO3. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12. Spojené organické extrakty sa sušili (NaSO2). Po filtrácii a zahustení sa získal surový produkt. Čistenie preparatívnou TLC (10/1 hexán/Et2O, SiO2) poskytlo 210 mg (50 %) difluórového derivátu.
Krok B íerc-Butylester (210 mg, 0,82 mmol) a HCI (2,1 ml 4M roztoku v dioxáne, 8,2 mmol) sa zmiešali v MeOH. Roztok sa miešal 20 hodín pri 45 °C. Roztok sa zahustil za vzniku kyseliny vo forme bielej pevnej látky.
Zlúčenina vzorca (8Z)
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (811 mg, 1,7 mmol) a 4-[(etylamino)karbonylamino)-2,6-dimetylbenzoová kyselina (400 mg, 1,7 mmol) (príprava pozri ďalej) reagovali pri štandamých kondenzačných podmienkach (EDC/HOBT/iPr2NEt). Čistenie flash chromatografiou (1/1 hexán/acetón, SiO2) poskytlo 803 mg (81 %) zlúčeniny vzorca (8Z) vo forme peny.
Príprava 4-[(etylamino)karbonylamino)-2,6-dimetylbenzoovej kyseliny
VNHi DtCFaCO^
2) Br, •y^NHCOCFs
1)MeLi 2} sek-BuLi
SlBoCjO tButytO2C'
I J NaOH ΎΎ ---íButylO^'^r ----” IButylO^ry etyl
Krok A
3,5-Dimetylanilín (18,5 ml, 149 mmol) sa rozpustil v CH2C12. Roztok sa ochladil vo vodnom kúpeli. K roztoku sa pomaly pridal anhydrid trifluóroctovej kyseliny (29,5 ml, 209 mmol). Po ukončení pridávania sa roztok miešal 15 minút pri 25 °C. Do roztoku sa pomaly pridal bróm (7,3 ml, 142 mmol), teplota vodného kúpeľa sa pritom udržiavala na RT. Roztok sa miešal 3,5-hodiny pri 25 °C. Do roztoku sa pridal 10 % Na2S2O3. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12. Spojené organické extrakty sa sušili (MgSO4), pridalo sa k nim aktívne uhlie a roztok sa odfiltroval. Po zahustení sa získala oranžová pevná látka. Čistenie rekryštalizáciou (hexán/Et2O) poskytlo dve dávky (celkom 34 g, 77 %) brómovaného derivátu vo forme bielej pevnej látky.
Krok B
Arylbromid (17 g, 57 mmol) sa rozpustil v THF a ochladil na -78 °C pod N2. K roztoku sa pri -78 °C pomaly pridal metyllítium/LiBr (54 ml 1,5M roztoku v Et2O), 80 mmol. Po 5-minútovom miešaní sa k reakčnému roztoku pri -78 °C pomaly pridal sec-BuLi (62 ml 1,3M v cyklohexáne, 80 mmol). Po 5 minútach sa k roztoku pri -78 °C pridal di-íerc-butyl-dikarbonát (22,5g, 103 mmol) v THF. Roztok sa zahrial na 25 °C. Po 30 minútach sa reakčná zmes vytrepala medzi vodu a CH2C12. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12. Spojené organické extrakty sa sušili (MgSO4). Po filtrácii a zahustení sa získala žltá pevná látka. Čistenie flash chromatografiou (1/1 až 1/4 hexán/CH2Cl2, SiO2) poskytlo 13,1 g (72 %) ŕerc-butylesteru vo forme bielej pevnej látky.
Krok C
Trifluóracetamid (10 g, 31 mmol) a NaOH (2,5 g, 62 mmol) sa zmiešali v MeOH/H2O (3/1) a zahrievali 3 hodiny pri 60 °C. Roztok sa vytrepal medzi CH2C12 a vodu. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12. Spojené organické extrakty sa premyli vodou a sušili (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získalo 6,4 g (93 %) anilínu vo forme oranžovej pevnej látky.
Krok D
Anilín (1 g, 4,5 mmol), etylizokyanát (0,4 ml, 5 mmol) a CuCI (90 mg, 0,9 mmol) sa pri 0 °C zmiešali v DMF. Roztok sa zahrial na 25 °C a pri tejto teplote miešal 2 hodiny. Roztok sa vytrepal medzi EtOAc a 10 % NH4SO4. Vodná vrstva sa extrahovala do EtOAc. Spojené fázy sa premyli soľankou a sušili (MgSO4). Po filtrácii a zahustení sa získala žltá pevná látka. Čistenie flash chromatografiou (3/1 až 1/1 hexán/EtOAc, SiO2) poskytlo 904 mg (69 %) močoviny vo forme žltej pevnej látky.
Krok E ŕerc-Butylester (900 mg, 3,1 mmol) a 4M HCl v dioxáne (3 ml) sa zmiešali v iPrOH a zahrievali pri 45 °C
3,5-hodiny a pri 25 °C 16,5 hodiny. Roztok sa zahustil za zníženého tlaku. Zostatok sa vytrepal medzi Et2O a IN NaOH. Vodná zásaditá fáza sa extrahovala do Et2O. Vodná vrstva sa ochladila na 0 °C a okyslila koncentrovanou HCl (pH = 1-2). Vodná vrstva sa extrahovala do EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy sa sušili (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získalo 400 mg (55 %) kyseliny vo forme bielej pevnej látky.
Zlúčenina vzorca (8AA)
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (2 g, 4,3 mmol) a 4-amino-2,6-dimetylbenzoová kyselina (710 mg, 4,3 mmol, príprava pozri ďalej) reagovali pri štandardných kondenzačných podmienkach (EDC/HOBT/iPr2NEt). Čistenie flash chromatografiou (2/1 hexán/acetón, SiO2) poskytlo 1,16 g (52 %) zlúčeniny vzorca (8AA) vo forme žltej peny.
Príprava 4-amino-2,6-dimetylbenzoovej kyseliny \ργΝΗ2 HCI tButylOaC'j^
Zerc-Butylester (950 mg, 4,3 mmol) a HCI (11 ml, 4M v dioxáne) sa zmiešali v MeOH a zahrievali 20 hodín na 45 °C. Roztok sa zahustil za vzniku kyseliny (710 mg) v kvantitatívnom výťažku.
Zlúčenina vzorca (8BB)
Zlúčenina vzorca (8AA) (100 mg, 0,19 mmol) a etánsulfonylchlorid (0,02 ml, 0,21 mmol) sa rozpustili v pyridíne a miešali 19 hodín pri 25 °C. Roztok sa zahustil. Zostatok sa vytrepal medzi IN NaOH a CH2C12. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12. Spojené organické extrakty sa sušili (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získal hnedý olej. Čistenie preparatívnou TLC (2/1 hexán/acetón, SiO2) poskytlo 100 mg (86 %) zlúčeniny vzorca (8BB) vo forme bezfarebného oleja.
Zlúčenina vzorca (8CC)
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (127 mg, 0,27 mmol) a 4-fluór-2,6-dimetylbenzoová kyselina (58 mg, 0,35 mmol, príprava pozri ďalej) kondenzovali podľa všeobecného postupu (EDC/HOBT/iPr2NEt). Čistenie preparatívnou TLC (2/1 hexán/ EtOAc, SiO2) poskytlo zlúčeninu vzorca (8CC) vo forme bezfarebného oleja (87 mg bis-HCl soľ, 54 %).
Príprava 4-fluór-2,6-dimetylbenzoovej kyseliny
nh2 nobf4
4-Amino-2,6-dimetylbenzoová kyselina (200 mg, 1,1 mmol) a NOBF4 (196 mg, 1,7 mmol) sa zahrievali v
1,2-dichlórbenzéne 30 minút na 100 °C. Roztok sa ochladil a nariedil MeOH a vodou. Pridalo sa niekoľko peliet (2 až 3) KOH a roztok sa zahrieval pod refluxom 16 hodín. Roztok sa zahustil. Zostatok sa vytrepal medzi Et2O a IN NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala do Et2O. Vodná vrstva sa ochladila na 0 °C a okyslila koncentrovanou HCI (pH = 1 až 2). Vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12. Organické vrstvy sa sušili (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získalo 58 mg (31 %) kyseliny vo forme hnedej pevnej látky.
Zlúčenina vzorca (8DD)
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (150 mg, 0,31 mmol) a 4-chlór-2,6-dimetylbenzoová kyselina (76 mg, 0,41 mmol, príprava pozri ďalej) kondenzovali podľa všeobecného postupu (EDC/HOBT/iPr2NEt). Čistenie preparatívnou TLC (4/1 hexán/acetón, SiO2) poskytlo zlúčeninu vzorca (8DD) vo forme bezfarebného oleja.
Príprava 4-chlór-2,6-dimetylbenzoovej kyseliny
MeOzCTY
NH2 CuCI2 KOH terc-Butyl-nitrit MeQjC J
4-Amino-2,6-dimetylbenzoová kyselina (172 mg, 0,96 mmol) a CuCl2 (155 mg, 1,15 mmol) sa pri 0 °C zmiešali v CH3CN. Do roztoku sa pri 0 °C pridal ŕerc-butyl-nitrit (0,17 ml, 1,4 mmol). Roztok sa zahrial na 25 °C a potom zahrieval 45 min. na 65 °C. Roztok sa vytrepal medzi Et2O a vodu. Vodná vrstva sa extrahovala do Et2O. Spojené organické extrakty sa premyli soľankou a sušili (MgSO4). Po filtrácii a zahustení sa získal metylester. Metylester sa hydrolyzoval opísaným postupom pre fluórový derivát (KOH). Po spracovaní extrakciou sa získala 4-chlór-2,6-dimetylbenzoová kyselina (158 mg, 89 %) vo forme žltej pevnej látky.
Zlúčenina vzorca (8EE)
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (180 mg, 0,38 mmol) a 4-bróm-2,6-dimetylbenzoová kyselina (95 mg, 0,41 mmol, príprava pozri ďalej) kondenzovali podľa všeobecného postupu (EDC/HOBT7iPr2NEt). Čistenie preparativnou TLC (4/1 hexán/acetón, SiO2) poskytlo zlúčeninu vzorca (8EE) vo forme bezfarebného oleja (140 mg bis-HCl soľ, 56 %).
Príprava 4-bróm-2,6-dimetylbenzoovej kyseliny
Pd(pph3)4
Me3Sn-SnMe3
Krok A
Triflát (500 mg, 1,48 mmol), hexametyldicín (0,31 mmol, 1,48 mmol), LiCl (377 mg, 8,9 mmol) a Pd(PPh3)4 (171 mg, 0,15 mmol) sa zahrievali 21 hodín v THF pod N2 na 70 °C. Roztok sa vytrepal medzi Et2O a pufor s hodnotou pH = 7 (NH4OAc). Vodná vrstva sa extrahovala do Et2O. Spojené Et2O vrstvy sa premyli soľankou a sušili (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získal surový arylstanan vo forme žltej polotuhej látky.
Krok B
Arylstanan (0,74 mmol) sa rozpustil v CH2C12 pri 0 °C. Do roztoku sa pridal bróm (0,7 ml IM Br2 v CH2C12). Roztok sa miešal 30 minút pri 0 °C. Roztok sa nariedil CH2C12 a premyl 10 % Na2S2O3. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12. Spojené organické extrakty sa sušili (Na2SO4). Roztok sa odfiltroval. K roztoku sa pridala TFA (2 ml) a roztok sa miešal 17 hodín pri 25 °C. Roztok sa zahustil. Zostatok sa vytrepal medzi Et2O a IN NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala do Et2O. Vodná vrstva sa ochladila na 0 °C a okyslila koncentrovanou HC1 (pH = 1 až 2). Vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12. Spojené organické extrakty sa sušili (Na2SO4), Po filtrácii a zahustení sa získalo 100 mg (59 %) kyseliny vo forme bielej pevnej látky. S použitím opísaných postupov sa pripravili zlúčeniny 8FF až 8HH všeobecného vzorca
Príklad R11 Bod topenia HRMS (M H?
8FF -OCH, 217-220 (2xHCI soľ) 572,2048
8GG -OH 19Ô-2Ó4 (2xHCI soľ) 558,1898
8HH 200-205 (2xHCI soľ) 635,2172
Zlúčenina vzorca (8FF)
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (100 mg, 0,21 mmol) a 2,6-dichlór-4-metoxy-benzoová kyselina (140 mg, 0,63 mmol) kondenzovali podľa všeobecného postupu (EDC/HOBT/iPr2NEt). Čistenie preparativnou TLC (3/1 hexán/EtOAc, SiO2) poskytlo zlúčeninu vzorca (8FF) vo forme bezfarebného oleja (27 mg, 23 %).
Zlúčenina vzorca (8GG)
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (330 mg, 0,7 mmol) a 2,6-dichlór-4-hydroxybenzoová kyselina (290 mg, 1,4 mmol, príprava pozri ďalej) kondenzovali podľa všeobecného postupu (EDC/HOBT/iPr2NEt). Čistenie preparativnou TLC (1/1 hexán/ EtOAc, SiO2) poskytlo zlúčeninu vzorca (8GG) vo forme bezfarebného oleja (75 mg, 19 %).
Príprava 2,6-dichlór-4-hydroxybenzoovej kyseliny
2,6-Dichlór-4-metoxy-benzoová kyselina (500 mg, 2,3 mmol) sa rozpustila v CH2C12 a ochladila na -78 °C. K roztoku sa pri -78 °C pridal BBr3 (6,9 ml IM roztok v CH2C12). Roztok sa zahrial na 25 °C a miešal pri tejto teplote 16 hodín. K roztoku sa pridal 3N NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12, Vodná vrstva sa ochladila (0 °C) a okyslila koncentrovanou HCI (pH = 1 až 2). Vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12. Spojené organické extrakty sa sušili (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získal surový fenol, ktorý sa použil bez dalšieho čistenia.
Zlúčenina vzorca (8HH)
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (96 mg, 0,2 mmol) a 2,6-dichlór-4-(4-pyridyl-/V-oxid)-benzoová kyselina (55 mg, 0,2 mmol, príprava pozri ďalej) kondenzovali podľa všeobecného postupu (EDC/HOBT/iPr2NEt). Čistenie preparatívnou TLC (1/5 hexán/acetón, SiO2) poskytlo zlúčeninu vzorca (8HH) vo forme bezfarebného oleja (54 mg, 43 %).
Príprava 2,6-dichlór-4-(4-pyridyl-N-oxid)-benzoovej kyseliny
íerc-Butylester 2,4,6-trichlórbenzoovej kyseliny (500 mg, 1,8 mmol), 4-pyridylboritá kyselina (270 mg, 2,16 mmol), Pd(PCy3)2Cl2 (130 mg, 0,18 mmol) a CsF (540 mg, 3,6 mmol) sa rozpustili v NMP a zahrievali 16 hodín pod N2 na 100 °C. Roztok sa vytrepal medzi EtOAc a vodu. Vodná vrstva sa extrahovala do EtOAc. Spojené organické extrakty sa premyli vodou a soľankou a sušili (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získal surový produkt. Čistenie preparatívnou TLC (1/1 hexán/EtOAc, SiO2) poskytlo 68 mg (12 %) pyridylesteru. terc-Butylester sa previedol na kyselinu opísaným spôsobom pre dimetyl-derivát (a. mCPBA /b. TFA).
S použitím vhodných východiskových látok a postupov opísaných v príkladoch 8S až 8HH sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R11 je definovaný v tabuľke
Priklsd R Bod topenia (*C) HRMS (MH·; vypočítané HRMS (MH’) nájdené
811 •OCH. 236-240 532,3151 5323166
8JJ -CH. >260 516,3202 516,3213
8KK 166-100 603,3522 603,3513
8LL 202-208 579,3311 579,3303
3MM 210-216 5793311 579,3311
8NN 196-203 59^3260 595,3256
800 «0 >23O(rozkl.) 5783358 578,3388
8PP 135-140 6173679 6173671
800 yÄA 205-215 602,3682 6023722
8RR CH.OH »23S(r0íkl.) 5323151 5323124
8SS Ä 206-212 5803263 580,3258
BTT 196-204 5793311 5793315
8UU 231-236 5803263 5803252
8W 201-207 613,2977 613,2981
3WW TO-g-CFj O 215-220 650,2487 650,2497
8XX x-V0” 198-201 5453103 5453098
8YY Ô -N-Í-CH, H Ô 210-214 595393O 595,.2921
8ZZ CH,F >245 5343108 5343117
8AB L -1-N-S-NM^ Π 0 202-205 624,3195 624,3204
8AC 0 '/nA>1s 208-213 559,3260 5593263
8AD z z 215-220 560,3212 M. 560,3220
8AE •sA^EI 215-220 573,3416 573,3424
8AF 215-220 5593260 559,3257
BAG 205-209 6023682 602,3672
8AH 'Λ'“* 186-192 5743369 574,3378
8AI 200-206 616,3833 616,3844
8AJ p 'hv'N(CH2CH2OMe)2 165-173 6613941 6613949
8AK CN 240-250 527,2998 527,2991
BAL 211-215 6223136 6223129
8AM 170-174 6163838 6163836
8AN 192-196 614,3682 614,3690
Všetky body topenia sa merali pre bis-hydrochloridové soli (2 x HC1) s výnimkou zlúčeniny vzorca (8PP), kde sa meral bod topenia pre voľnú bázu.
S použitím derivátov triflátového medziproduktu opísaného v príklade 8Z sa podobnými opísanými postupmi pripravili zlúčeniny z príkladu 8AO až 8AQ nasledujúceho všeobecného vzorca
kde R11 je definovaný v tabuľke
Príklad R Bod topenia (ÔC) 1
8AO -CN 240-250
8AP -CONHEt 215-220
8AQ -N(CH,)CONHEt 186-203
9AR -CONH, 200-208
8AS -CONHCH, 215-220
8AT -CON(CH,CH,OCH,), 165-173
8AU -CON(Et), 170-180
8AV -N(CH,)CONHCH. 198-210
8AW •NHCH, 190-200
8AX -N(CH,)CONH, 190-220
Zlúčenina vzorca (8AO)
COstBu
0SO2CF3
ZnfCNfe
Pd(PPh3)4
COytBu
CN
HCt
Príkl. 8, Krok 3
DEC/HOBt
8AO
Krok 1
Triflátový medziprodukt (pozri zlúčenina vzorca (8W), 0,4 g), Zn(CN)2 (0,2 g), Pd(PPh3)4 (0,3 g) a DMF (1,5 ml) sa zahrievali 17 hodín na 80 °C. Reakcia sa ochladila na RT, nariedila EtOAc a nasýteným vodným NaHCO3. EtOAc vrstva sa oddelila, premyla vodou, sušila sa soľankou a odparila za vzniku surového oleja, ktorý sa čistil chromatografiou na preparatívnej doske (2000 μΜ kremičité dosky; eluent 8 : 1 hexán : EtOAc), po izolácii zodpovedajúceho pásu sa získal kyanový medziprodukt (0,2 g) v 77 % výťažku.
Krok 2
Produkt z kroku 1 (0,2 g) sa rozpustil v MeOH (1,5 ml) a pridala sa HC1 (4M roztok v 1,4-dioxáne; 2 ml). Výsledný roztok sa miešal 3 hodiny pri 50 °C a odparil. Tento surový medziprodukt (0,038 g) a produkt z príkladu 8, kroku 3 (65 mg, vo forme trihydrochloridu) reagovali rovnakým spôsobom ako v príklade 8, kroku 4, s použitím DMF (2 ml), HOBt (45 mg), DEC (60 mg) a diizopropyletylamínu (0,1 ml). Po izolácii a čistení sa získala zlúčenina vzorca (8AO) vo forme voľnej bázy, ktorá sa previedla na HC1 soľ (45 mg) v 95 % výťažku.
Zlúčenina vzorca (8AP)
CHO
NaCIO2
2. H2NEt
ČOjH 3· HCt
CO^Bu ' 1. oxatylcWorid
Príkl. 8, Krok 3 8Ap DEC/HOBt
CONHEt
SK 287418 Β6
Krok 1
2,6-Dimetyl-4-formyl-benzoová kyselina (1,96 g, pozri zlúčenina vzorca (8W)) sa rozpustila v terc-butanole (94 ml) a 2-metyl-2-buténe (24 ml). K roztoku sa prikvapkal roztok NaC102 (6,89 g), monohydrát NaH2PO4 (8,17 g) a voda (45 ml). Po ukončení prikvapkávania sa pH upravilo na hodnotu 3 a vytvorili sa dve vrstvy. Organická vrstva sa oddelila a odparila za vzniku medziproduktu kyseliny (1,80 g) vo forme bielej kryštalickej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Krok 2
K roztoku produktu z kroku 1 (0,62 g), CH2C12 (5 ml) a DMF (1 kvapka) sa pridal oxalylchlorid (0,31 ml) a výsledný roztok sa miešal 10 minút, počas ktorých sa pridala druhá dávka oxalylchloridu (0,30 ml). Reakčná zmes sa miešala 10 minút, pridal sa toluén a zmes sa odparila do sucha. Pridal sa CH2C12 (10 ml) a EtNH2 (1 ml) a reakcia sa miešala 2 dni, potom sa vytrepala medzi soľanku a CH2C12. CH2C12 vrstva sa odparila a pridala sa HC1 (4 ml 4M roztoku v 1,4-dioxáne). Výsledný roztok sa miešal 3 hodiny a odparil za vzniku pevnej látky, ktorá sa oddelila a premyla Et2O za vzniku amidového medziproduktu (0,13 g) v 24 % výťažku.
Krok 3
Produkt z príkladu 8, kroku 3 (60 mg; forma trihydrochloridu) a produkt z kroku 2 (35 mg) reagovali rovnakým spôsobom ako v príklade 8, kroku 4 a po spracovaní a čistení sa získala zlúčenina vzorca (8AP) vo forme voľnej bázy, ktorá sa previedla na HC1 soľ (50 mg) v 62 % výťažku.
Zlúčenina vzorca (8AQ)
COztBu COjtBu CO2IBu v ·**
NH2 NHMe NMeCOŇHEt
NMeCONHEt
8AQ
Krok 1
K roztoku amínového medziproduktu (2 g, pozri zlúčenina vzorca (8Z)) sa pridal NaH (0,4 g 60 % disperzia v oleji). Výsledná suspenzia sa miešala 15 minút a pridal sa Me2SO4. Po 1,5-hodinovom zahrievaní pod refluxom sa reakcia ochladila na RT, nalialario nasýteného vodného roztoku NH4C1 a extrahovala do Et2O. Po odparení sa surová reakčná zmes chrómatografovala na silikagéli elučnou zmesou 4 : 1 hexán : EtOAc, a po odparení zodpovedajúcich frakcií sa získal metylamínový medziprodukt (0,8 g) v 38 % výťažku.
Krok 2
Produkt z kroku 1 (0,12 g), THF (5 ml) a EtNCO (54 mg) sa zahrievali pod refluxom 17 hodín. Pridal sa EtNCO (54 mg) a 1,4-dioxán (2 ml) a výsledný roztok sa zahrieval v uzavretej skúmavke 17 hodín pri 65 °C. Roztok sa ochladil, odparil a čistil chromatografiou na preparatívnej doske (silikagél; 25 % EtOAc:CH2Cl2), za vzniku požadovaného produktu (0,1 g) vo forme kryštalickej látky v 64 % výťažku.
Krok 3
Produkt z kroku 2 (0,1 g) reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 8, kroku 3, za vzniku požadovaného medziproduktu (0,08 g), ktorý sa použil priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 4
Produkt z príkladu 8, kroku 3 (75 mg; trihydrochloridová forma) a produkt z kroku 3 (0,04 g) reagovali rovnakým spôsobom ako v príklade 8, kroku 4, a po spracovaní a čistení sa získala zlúčenina vzorca (8AQ) vo forme voľnej bázy, ktorá sa previedla na HC1 soľ (65 mg) v 62 % výťažku.
Použitím uvedených postupov a komerčne dostupných kyselín sa pripravili zlúčeniny 8AY až 8BT nasledujúceho všeobecného vzorca
O kde R10 a R11 sú definované v tabuľke
Príklad R R Bod topenia (“C)
8AY •CH, H 205-208
8AZ F H 250-255
8BA Cl H 215-217
8BC -CH, Br 228-231
8BD -CH, $— 194-198
ΘΒΕ Cl Cl 240-241
8BF Cl F 268-270
8BG Br H 210-213
8BH Cl Br 213-217
8BI Br F 176-181
8BJ 1 H 184-190
8BK -CF, F 204-209
8BL F F 268-270
8BM Cl NH, 215-220
8BN H F 258-260
8BO H Br 238-240
8BP H Cl 235-240
8BQ Br Cl 190-194
8BR CHsCHj- H 211-214
8BS -SKCHah H 230-240
8BT Cl NO2 275-280
Použitím postupov podobných postupom uvedeným skôr sa pripravili zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca
kde R8, R3, R6 a R2 sú definované v tabuľke
Príkl. R' R3 R6 R2 B
8BU -cf3 GH3 -CHa γΑ,Ν 195-220
8BV -CF3 c«3 -CHa 80-85
8BW •CFs CH3 -ch3 212-217
8BX -CF3 CH, -ch3 235-238
8BY -cf3 9¾ -CH, XV 195-200
8BZ -cf3 GHí •CHj 237-240
8CA -cf3 CH3 -CHjCHj ΎνΊι VV 179-181
8CB -cf3 ''í •CHjCHj vV 200-202
8CD -cf3 Y •CHjCHj Sŕ^NHCONHEt 199-205
8CE -r zx GH3 -CHa 206-210
8CF -cf3 -CHa vV 235-239
Príklad 9
Krok 1
Roztok 4-7V-BOC-2(5)-metylpiperazínu (1,5 g; 7,5 mmol), 4-metoxy-benzyl-chloridu (1,1 ml; 8,1 mmol) a diizopropyletylamínu (1,5 ml) v suchom CH3CN sa zahrieval pod refluxom 5 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na RT a prchavé látky sa odstránili vo vákuu. Zostatok sa rozpustil v CH2C12 (30 ml) a premyl vodou a soľankou. Po zahustení sa získal surový produkt, ktorý sa čistil FSGC (10 % EtOAc-hexán) za vzniku
2,1 g (88 %) produktu vo forme svetložltej tekutiny.
K roztoku uvedenej zlúčeniny (2,1 g; 6,56 mmol) v 12 ml CH2C12 sa pridala TFA (6 ml) a zmes sa miešala 1,5-hodiny pri 25 °C. Reakcia sa ukončila IN NaOH a pH sa upravilo na hodnotu 10. Po spracovaní extrakciou v CH2C12 sa získal požadovaný produkt (1,4 g; 97 %) vo forme bezfarebnej gumy.
Krok 2
Zmes produktu z kroku 1 (1,4 g; 6,36 mmol), 7V-BOC-4-piperidinónu (1,27 g; 6,4 mmol) a Ti(OiPr)4 (1,9 ml; 6,4 mmol) sa miešala 24 hodín pri 25 °C. K reakčnej zmesi sa pridal IM roztok Et2AlCN v toluéne (7,6 ml) a zmes sa miešala pri izbovej teplote ďalší deň. Takto vytvorený Streckerov amín sa spracoval a izoloval (2,7 g; 100 %) spôsobom opísaným v príklade 8, krok 2. TLC Rf = 0,3 v 25 % EtOAc-CH2Cl2.
Streckerov amín (2,7 g; 6,3 mmol) sa rozpustil v 15 ml suchého THF pri 0 °C a pridal sa CH3MgBr (3M v Et2O; 10,5 ml). Po 1 hodine sa ľadový kúpeľ odstránil a reakcia pokračovala 15 hodín pri RT. TLC analýza heterogénnej reakčnej zmesi neukázala žiadnu zmenu od východiskovej látky; zmes sa zahrievala 5 hodín na 60 °C bez pozorovanej zmeny na TLC. K reakčnej zmesi sa pridal nasýtený NH4C1 a organické produkty sa extrahovali do CH2C12. FSGC surového produktu (2,7 g) s použitím 15 % acetónu v hexáne ako eluentu poskytla požadovanú ipso-metylovú zlúčeninu vo forme bezfarebnej gumy (2,3 g; 87 %).
Krok 3
Produkt z kroku 2 (1,7 g; 4,08 mmol), mravčan amónny (1,4 g; 22 mmol) a 10 % paládium na uhlí (0,4 g) sa zmiešali v 20 ml CH3OH a zahrievali na reflux 5 hodín. Reakčná zmes sa odfiltrovala cez celit a prchavé látky sa odstránili. Zostatok sa rozpustil v CH2C12 a premyl 10 % roztokom NaOH, vodou a soľankou. Po zahustení vo vákuu sa získalo 1,1 g (92 %) svetlejžltej gumy.
Krok 4
Roztok produktu z kroku 3 (0,12 g; 0,4 mmol), p-trifluórmetylbenzylbromidu (0,1 g; 0,4 mmol) a diizopropyletylamínu (0,1 ml) v suchom CH3CN sa 16 hodín mierne zahrievali (60 až 70 °C). Zmes sa ochladila a organický produkt sa izoloval spracovaním extrakciou do CH2C12. FSGC (10 až 30 % Et2O-CH2Cl2; Rf = = 0,4) poskytla hlavný produkt vo forme bezfarebného filmu (0,12 g; 68 %).
Reakcia pripraveného produktu 1 hodinu s TFA (1 ml) v CH2C12, následná úprava pH na bázickú hodnotu a štandardné spracovanie poskytlo požadovanú zlúčeninu (0,09 g; 96 %) vo forme bezfarebného filmu.
Krok 5
Produkt z kroku 4 (0,045 g; 0,13 mmol) a 6-chlórantranilová kyselina (0,022 g; 0,13 mmol) kondenzovali postupom opísaným v príklade 1 a po spracovaní a FSGC (5 % CH3OH v CH2C12) sa titulná zlúčenina izolovala vo forme bezfarebného filmu (0,058 g; 90 %).
HC1 soľ titulnej zlúčeniny sa pripravila obvyklým spôsobom reakciou voľnej bázy s IM HCl-Et2O a spracovaním zrazeniny za vzniku béžovej pevnej látky (0,066 g).
Použitím podobného spôsobu sa produkt z kroku 3 previedol na ďalšie zlúčeniny, najskôr alkyláciou piperazínového atómu dusíka zodpovedajúcim halogenidom, následnou deprotekciou a kondenzáciou piperidinylovej skupiny so zodpovedajúcou kyselinou za vzniku amidov všeobecného vzorca
kde R a R2 sú definované v tabuľke
Pr. R R2 Bod topenia (’C) HRMS (MH’j
9A NH? 246-249 509,2293
9B f3c^5 204-208 488,2895
9C xr P 247-249 546,1978
9D “ó NH? 249-251 567,1407
9E 206-209 504,2848
9F “p NH? 244-247 525,2242
9G Ύ Y 201-204 484,2630
9H X' Y NHí 222-226 505,2039
91 >9 226-229 451,3060
9J Y NH? 229-232 472,2474
9K & 268-271 455,2577
9L ČQ NH? 212-216 476,1975
9M y 229-232 450,3126
9N 246-251 434,3168
90 Y?' 192-205
9P 185-196 -
9Q ψ OH 202-210
9R jO' τχ OH 203-206
9S W N^ŕN 190-205 -
9T 1 W N^N 180-205 -
9U Cl 258-262
Použitím podobného spôsobu opísaného neskôr sa taktiež pripravili zlúčeniny, kde R je 4-etoxynaftyl.
Kroky 1 až 3, pozri príklad 9.
Krok4A
Do 4-hydroxynaftylaldehydu (0,86 g) a K2CO3 (1,38 g, 2 ekviv.) v CH3CN (35 ml) sa pridal CH3CH21 (0,80 ml, 2 ekviv.) a výsledná zmes sa miešala 20 hodín pri RT. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu, do zostatku sa pridal EtOAc a zmes sa odfiltrovala. Filtrát sa vytrepal s H2O. Vysušená (MgSO4) EtOAc vrstva sa zahustila vo vákuu za vzniku oranžovohnedého zostatku (0,89 g). Tento zostatok sa čistil na preparatívnych tenkovrstvých doskách (10, 1000μ), elúciou CH2C12 za vzniku titulnej zlúčeniny (0,82 g).
Krok 4
Produkty z kroku 3 (0,270 g; 0,95 mmol) a kroku 4A (0,571 g; 2,9 mmol) sa miešali v CH2C12 (25 ml) pod argónom 30 minút pri RT. Pridal sa Na(OAc)3BH (0,506 g; 3,4 mmol). Po 19 hodinách sa reakcia ukončila riedeným NaOH. Vodná vrstva sa premyla CH2C12 (3x). Spojený CH2C12 roztok sa premyl H2O (3x) a potom soľankou. Vysušený (MgSO4) CH2C12 roztok sa zahustil na 50 ml. Pridal sa Amberlyst 15 (4,5 meq/g:
2,4 g; 11,025 mmeq). Po 19 hodinách sa pridal ďalší Amberlyst 15 (2,3 g). Po 7 hodinách sa živica premyla CH2C12 (5x), THF (5x), THF : H2O (5x), H2O (5x), CH3OH (5X) a CH2C12 (5x). Živica sa eluovala 2M NH3 v CH3OH (300 ml, 3x) a po zahustení vo vákuu sa získal jantárovožltý olej (0,215 g). Surový materiál sa čistil na preparatívnych tenkovrstvých doskách (4, 1000 μ), elúciou CH2C12 : 2M NH3 v CH3OH (9 : 1) za vzniku jantárovožltého oleja (0,125 g, 36 %).
Krok 5
S použitím zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny v postupe z príkladu 9, kroku 5, sa pripravili zlúčeniny vzorca (9V) a (9W)
LCMS nájdené M+H = 531; HPLC* retenčný čas 5,52 minút.
LCMS nájdené M+H = 516; HPLC* retenčný čas 5,66 minút *HPLC: kolóna VYDAC 218TP5405; gradient 5 až 95 % B počas 10 minút, udržiavame 2 minúty; roztok A 0,1 % TFA/H2O, roztok B 0,1 % TFA/CH3CN pri 245 nm.
Použitím podobného postupu v prípade, keď východiskový piperazin nemá metylový substituent, sa pripravila zlúčenina vzorca (9X)
Príklad 10
A. R9 = NH2; R10 = CI
B. R9 = NH2; Rw=CH3
C. r”. R10 = CH3, CH3
Krok 1
Roztok 4-A-BOC-2(S)-metylpiperazínu (0,4 g; 2 mmol), p-jódbenzaldehydu (0,46 g; 2 mmol) a NaBH(OAc)3 (0,65 g; 3 mmol) v 6 ml CH2CI2 sa zahrieval 14 hodín pri miernom refluxe. Roztok sa ochladil, nariedil 30 ml CH2C12 a premyl IN roztokom NaOH, vodou a soľankou, a izoloval sa žltý olej (0,8 g). FSGC (25 % EtOAc-hexán) poskytla požadovaný produkt (0,66 g; 79 %) vo forme bezfarebného filmu. TLC Rf = = 0,6 v zmesi 25 % EtOAc-hexán.
BOC-chrániaca skupina sa z produktu (0,66 g; 1,58 mmol) odstránila reakciou s TFA (1 ml) v CH2C12 (2 ml). Po následnom štandardnom spracovaní sa získal mono-alkylovaný piperazin (0,5 g; 100 %) vo forme bezfarebnej gumy.
Krok 2
K roztoku produktu z kroku 1 (0,5g; 1,58 mmol) a A-BOC-piperidinónu (0,6 g; 3 mmol) v 5 ml CH2C12 sa pridal NaBH(OAc)3 (0,63 g; 3 mmol) a dve kvapky AcOH a výsledný roztok sa miešal 16 hodín pri izbovej teplote. Po obvyklom spracovaní a FSGC sa získal požadovaný produkt (0,6 g; 76 %) vo forme bezfarebného oleja. TLC Rf= 0,4 v 25 % acetón-CH2Cl2.
Voľný piperidín (0,38 g; 79 %) sa pripravil z V-BOC-chránenej zlúčeniny (0,6 g; 1,2 mmol) reakciou s TFA (2 ml) v CH2C12 (5 ml).
Zlúčenina vzorca (10A)
Kondenzácia 6-chlór-antranilovej kyseliny (0,065 g; 0,38 mmol) s produktom z kroku 2 (0,127 g; 0,32 mmol) v prítomnosti DEC (0,092 g; 0,48 mmol), HOBT (0,065 g; 0,48 mmol) a diizopropyletylamínu (0,1 ml), nasledovaná izoláciou produktu, sa uskutočnila opísaným spôsobom. Tento postup poskytol zlúčeninu vzorca (10A) (0,13g; 73 %) vo forme bezfarebného filmu. TLC Rf = 0,5 / 0,45 pre dvojicu rotamérov v 2 % CH3OH-CH2C12.
HCI soľ titulnej zlúčeniny sa pripravila obvyklým spôsobom. Bod topenia: 198 až 202 °C; HRMS(MH+) = = 553,1231.
Zlúčenina vzorca (10B)
Kondenzácia produktu z kroku 2 so 6-metylantranilovou kyselinou poskytla zlúčeninu vzorca (10B) (HC1 soľ) v 73 % výťažku. Bod topenia: 197 až 200 °C; HRMS (MH+) = 533,1774.
Zlúčenina vzorca (10C)
2,6-Dimetylbenzoová kyselina kondenzovala s produktom z kroku 2 za vzniku amidu vzorca (10C) (HC1 soľ) v 50 % výťažku. Bod topenia: 202 až 205 °C; HRMS (MH+) = 532,1826.
Príklad 11
Krok 1
Do roztoku anhydridu trifluóroctovej kyseliny (40 ml) v CH2C12 (200 ml) vychladenom v ľadovom kúpeli sa počas 15 minút prikvapkával (Sj-metylbenzylamín (27 ml, 0,2 mol) v CH2C12 (50 ml). Zmes sa miešala pri RT 1 hodinu, potom ochladila v ľadovom kúpeli, pridal sa jód (27 g, 0,106 mol) a potom [bis(trifluóracetoxy)j ód]-benzén (25 g, 0,058 mol). Po miešaní pri RT počas noci v tme sa pridala ďalšia dávka [bis(trifluóracetoxy)jód]benzénu (24 g, 0,056 mol) a zmes sa miešala pri RT ďalší deň. Zmes sa nariedila CH2C12 (500 ml) a ľadovým Na2SO3 (10 % vodný roztok, 500 ml) a miešala 0,5-hodiny. Organická vrstva sa oddelila a premyla NaHCO3, odfiltrovala cez krátku kolónku so silikagélom a premyla CH2C12 (500 ml). Po odparení CH2C12 sa pridal Et2O (125 ml) a zmes sa miešala 10 minút. K Et2O roztoku sa postupne pridal hexán (600 ml) a zmes sa miešala 0,5-hodiny. Zrazenina sa oddelila a premyla hexánom. Biela pevná látka sa sušila pri RT a získala sa jódová zlúčenina (36,5 g) v 53 % výťažku. Rf = 0,7, EtOAc/hexán, 1 : 3.
Krok 2
Produkt z kroku 1 (11,2 g, 0,033 mol) sa rozpustil v CH3OH (200 ml) a prikvapkával sa NaOH (15 g, 0,375 mol) vo vode (100 ml). Zmes sa miešala pri RT 2,5-hodiny. Po odparení CH3OH sa vodná vrstva extrahovala do Et2O (3x100 ml) a spojené organické extrakty sa premyli soľankou, sušili nad Na2SO4, odfiltrovali a zahustili za vzniku voľného amínu.
Metyl-R-laktát (4,08 g, 0,039 mol) sa rozpustil v CH2C12 (40 ml) a zmes sa miešala a ochladila v zmesi acetón-CO2 na -78 °C pod N2 atmosférou. Pridal sa anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny (10,2 g, 0,036 mmol) a potom 2,6-lutidín (6,27 g, 0,059 mol), a zmes sa miešala 5 min. pri -78 °C. Zmes sa zahriala na RT a miešala 30 minút. Do zmesi sa pridal ďalší CH2C12 a roztok sa premyl 2N HC1. K triflátovému roztoku sa pridal pripravený čerstvý amín a následne K2CO3 (18 g, 0,132 mol) vo vode (20 ml). Zmes sa miešala pri RT počas noci. Spracovanie extrakciou do CH2C12 a následná chromatografia na stĺpci silikagélu poskytla sekundárny amín (8,27 g, 75 % výťažok, Rf = 0,65 v zmesi hexán/EtOAc, 3 : 1) vo forme žltého sirupu.
Krok 3
Amín z kroku 2 (17,3 g, 0,052 mol) sa rozpustil v dichlóretáne (100 ml) a C1CH2COC1 (1 17,2 g, 82 ml, 1,04 mol). Zmes sa miešala pod refluxom 3 hodiny. Rozpúšťadlo aj C1CH2COC1 sa odstránili vo vákuu. Zostatkový žltý sirup sa rozpustil v DMSO (40 ml) pri 0 °C a pridal sa Nal (5,2 g, 0,035 mol) a NH4OH (56 ml, 1,04 mol). Reakčná zmes sa miešala pri 0 °C 30 minút, zahriala na RT a miešala počas noci. Do zmesi sa pridala voda (100 ml), zrazenina sa odfiltrovala a premyla vodou. Získaná biela pevná látka sa sušila na vzduchu za vzniku diketopiperazínu (14,3 g, 77 % výťažok, Rf = 0,56 v zmesi hexán/EtOAc, 3 : 1).
Krok 4
Diketopiperazín z kroku 3 (14,3 g, 0,04 mol) sa rozpustil v dimetoxyetáne (200 ml) a do roztoku sa pridal NaBH4 (15,1 g, 0,4 mol) a BF3.OEt2 (34 g, 29,5 ml, 0,24 mol). Zmes sa miešala pod refluxom 3 hodiny a potom sa ochladila na 0 °C v ľadovom kúpeli. Do zmesi sa pomaly pridal CH3OH (500 ml) a potom koncentrovaná HC1 (300 ml). Roztok sa miešal 20 minút pri RT a potom pod refluxom 45 minút. Zmes sa zahustila a pridal sa NaOH na dosiahnutie hodnoty pH vyššej ako 10. Spracovanie extrakciou do EtOAc poskytlo požadovaný piperazín vo forme žltého sirupu (12,9 g, 98 % výťažok).
Krok 5
Produkt z kroku 4 (1,9 g, 5,79 mmol), jV-BOC-4-piperidón (5,73 g, 28,8 mmol), NaBH(OAc)3 (6,1 g, 28,8 mmol) a 2M AcOH (5,76 ml, 11,52 mmol) sa zmiešali v CH2C12 (150 ml) a zmes sa miešala počas noci. Po odstránení rozpúšťadla sa pridal NaOH (3N) a spracovanie extrakciou do EtOAc nasledovanej chromatografiou na silikagéli poskytlo čistý piperazino-piperidín (2,21 g, 75 % výťažok, Rf = 0,18 vo zmesi hexán/EtOAc, 1 : 1) vo forme sirupu.
Krok 6
Produkt z kroku 5 (1,9 g, 3,7 mmol) sa rozpustil v CH2CI2 (10 ml) a pridala sa TFA (10 ml). Zmes sa miešala pri RT 2 hodiny. Po odstránení rozpúšťadla a TFA za zníženého tlaku sa k zostávajúcemu sirupu pridal roztok NaOH (3N) a spracovanie extrakciou do EtOAc poskytlo voľný piperazíno-piperidín (1,3 g, 85 %) vo forme žltého sirupu. Do roztoku voľného piperazino-piperidínu (200 mg, 0,484 mmol) v CH2C12 (2 ml) sa pridala 2,6-dimetylbenzoová kyselina (150 mg, 0,99 mmol), DEC (191Mg, 0,99 mmol) a HOBT (135 mg, 0,99 mmol). Zmes sa miešala pri RT počas noci a potom sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku. Do zostatkového sirupu sa pridal roztok NaOH (3N) a spracovanie extrakciou do EtOAc nasledované stĺpcovou chromatografiou poskytlo titulnú zlúčeninu (210 mg, 80 % výťažok, Rf = 0,37 v zmesi CH2C12/CH3OH, 20 : 1). HRMS (pre HCI) pre C27H37N3OI vypočítané (M+H+) 546,1981, nájdené 546,1965, bod topenia: 190 °C (rozklad).
Použitím podobného spôsobu sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R9 a R10 sú definované v tabuľke
Príklad R9 R1O Bod topenia (’C) HRMS
11A -ch3 -nh2 198 (rozkl.) 547,1928
11B -CI -NHj 203 (rozkl.) 567,1395
11C -OH -OH 200 (rozkl.) 550.1555
11D -OCH3 •OCH3 200 (rozkl.) 578,1860
Príklad 12
Xr+bo+b
Krok 1
K roztoku produktu z príkladu 11, kroku 4 (1,4 g, 4,2 mmol) a l-íerc-butoxy-karbonyl-4-piperidónu (0,93 g, 4,67 mmol) v CH2C12 sa pridal Ti(OiPr)4 (1,19 g, 4,2 mmol) a zmes sa miešala pri RT počas noci. Pridal sa IM Et2AlCN (5,04 ml, 5,04 mmol), zmes sa miešala počas noci pri RT a rozpúšťadlo sa odparilo. Do zostatku sa pridal nasýtený NaHCO3 a spracovanie extrakciou do EtOAc poskytlo Streckerov amín vo forme žltého sirupu. Sirup sa rozpustil v THF (40 ml) a do roztoku sa pridal 3M CH3MgBr (7 ml, 21 mmol). Zmes sa miešala pri RT počas noci, potom sa ochladila na 0 °C a pridal sa nasýtený NH4C1 a voda. Spracovanie extrakciou do EtOAc nasledované chromatografiou na silikagéli poskytlo piperazino-piperidínový produkt (1,78 g, 81 % výťažok, Rf = 0,52 v zmesi hexán/EtOAc, 2 : 1).
Krok 2
Titulná zlúčenina sa získala reakciou produktu z kroku 1 podľa postupu opísaného v príklade 11, kroku 6. Bod topenia: 190 °C (rozklad); HRMS (pre HCI soľ): nájdené 560,2145.
Použitím podobného spôsobu sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R2 je definovaný v tabuľke
Prildad R2 Bod topenia (’C) HRMS
12A 145 (rozkl.) 581,1537
12B 150 (rozkl.) 561,2083
12C 208 (ratM.) 561,2096
12D 206 (rozkl.) 562,1944
12E 190 (rozkl.) 577,2029
12F Ý? 245 (rozld.) 601,1006
12G OH 218 (rozkJ.) 577,2029
12H Ý 195 (rozkl) 617,0945
121 116 (rozkl.) 562,2048
Príklad 13
Krok 1
K roztoku /V-BOC-chráneného produktu z príkladu 11, kroku 4 (250 mg, 0,581 mmol) v DMF (2,5 ml) sa pridal CuCl (1 g, 10,1 mmol). Suspenzia sa miešala pod N2 pri 110 °C 24 hodín. Po ochladení zmesi na RT sa pridal NH4OH a roztok sa pomaly zafarbil na bledomodro. Spracovanie extrakciou do EtOAc poskytlo zmes chlór-substituovaného piperazínu a jeho BOC-derivátu. Po 2-hodinovej reakcii zmesi s TFA (5 ml) v CH2C12 (2 ml) sa rozpúšťadlo odparilo a pridal sa NaOH (3N). Spracovanie extrakciou do EtOAc poskytlo čistý piperazín (110 mg, 79 %) vo forme žltého sirupu.
Krok 2
Produkt z kroku 1 reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 11, kroky 5 a 6, za vzniku titulnej zlúčeniny. Bod topenia: 180 °C (rozklad); HRMS (HC1 soľ): nájdené 454,2617.
Použitím podobného spôsobu sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
Cl kde R9 a R10 sú definované v tabuľke
Príklad R9 R10 Bod topenia (°C) HRMS
13A -ch3 -nh2 200 (rozkl.) 455,2577
13B -Cl -nh2 200 (rozkl.) 475,2023
13C •Cl -Cl 187 (rozkl.) 494,1536
Použitím produktu z kroku 1 v postupe z príkladu 12 sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R2 je definovaný v tabuľke
Príklad R2 Bod topenia (’C) HRMS
130 197 (rozkl.) 468,2779
13E 205 (rozkl.) 489/2184
13F 210 (rozkl.). 469,2734
13G 195 (rozkl.) 470,2689
13H 260 (rozkl.) 509,1634
131 200 (rozkl) 485,2688
Príklad 14
Krok 1
K roztoku ľV-BOC-chráneného produktu z príkladu 11, kroku 4 (5 g, 0,012 mol) v DMF (20 ml) sa pridal CuCN (20,8 g, 0,23 mol). Suspenzia sa miešala pod N2 pri 110 °C 22 hodín. Po ochladení zmesi na RT sa pridal NH40H a roztok sa pomaly zafarbil na bledomodro. Spracovanie extrakciou do EtOAc nasledované chromatografiou na stĺpci silikagélu poskytlo kyanoderivát (2,29 g, 60 % výťažok, Rf = 0,5 v zmesi hexán/EtOAc, 4 : 1), karboxamidový derivát (0,95 g, 23,6 % výťažok, Rf= 0,2 v zmesi CH2C12/CH3OH, 10 : 1) a nesubstituovaný derivát (85 mg, 2,4 % výťažok, Rf = 0,75 v zmesi hexán/EtOAc, 2:1).
Krok 2
Najskôr sa v kyslých podmienkach odstránila BOC-skupina na kyanozlúčenine z kroku 1 a výsledný amín sa previedol postupom z príkladu 11, kroky 5 a 6, na titulnú zlúčeninu, HRMS (HC1 soľ): nájdené 445,4970.
Príklad 15
Krok 1
K roztoku iV-BOC-chráneného produktu z príkladu 11, kroku 4 (1,4 g, 3,26 mmol) a CuCl (1,61 g, 16,3 mmol) v CH3OH sa pri 0 °C pomaly pridal NaBH4 (3,69 g, 97,6 mmol). Vytvorila sa čierna zrazenina. Zmes sa zahriala na RT a miešala počas noci. Zrazenina sa odstránila filtráciou cez celit a CH3OH sa odstránil vo vákuu. Spracovanie extrakciou do EtOAc poskytlo požadovanú zlúčeninu (lg, 100 % výťažok, Rf = 0,55 v zmesi hexán/EtOAc, 5 : 1) vo forme sirupu.
Krok 2
BOC-skupina sa z produktu z kroku 1 odstránila v kyslých podmienkach a výsledný amín sa previedol na titulnú zlúčeninu postupom z príkladu 11, kroky 5 a 6. Bod topenia: 195 °C; HRMS (HC1 soľ): nájdené 420,3016.
Použitím podobného spôsobu sa pripravila zlúčenina vzorca (15A) , U crô-c-'Y hžn (15A)
HRMS (HC1 soľ): nájdené 441,2426
Príklad 16
Krok 1
K roztoku V-BOC-chráneného produktu z príkladu 11, kroku 4 (2,5 g, 5,8 mmol) v benzéne sa pridala fenylboritá kyselina (1,68 g, 13,8 mmol), 2M Na2CO3 (14 ml) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0,67 g, 0,58 mmol). Zmes sa miešala pod refluxom počas noci. Spracovanie extrakciou do EtOAc a následná chromatografia na stĺpci silikagélu poskytla fenylový derivát (l,37g, 62 % výťažok, Rf = 0,5 v zmesi hexán/EtOAc, 5 : 1) vo forme sirupu.
Krok 2
BOC-skupina sa z produktu z kroku 1 odstránila v kyslých podmienkach a výsledný amín sa previedol na titulnú zlúčeninu postupom z príkladu 11, kroky 5 a 6. Bod topenia: 190 °C; HRMS (HC1 soľ): nájdené 496,3319.
Použitím podobného postupu sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca kde R2 je definovaný v tabuľke:
Sch
223254
223255
275666
PríMad R2 Bod topenia (’C) HRMS
16A 190{rozkl.) 517,2754
16B 65-70 497,3287
16C HaC.-rfJ’yCHj N^N 190 (rozkl.) 498,3225
* voľná báza
Príklad 17
Krok 1
A'-BOC-chránený produkt z príkladu 11, kroku 4 (800 mg, 1,88 mmol) sa rozpustil v suchom THF a teplota sa znížila na -78 °C pod N2,. Pridalo sa butyllítium (2,5M roztok, 0,832 ml, 2 mmol) a zmes sa miešala 10 minút pri -78 °C. Roztok sa potom pri -78 °C prikvapkal do p-chlórbenzylaldehydu (234 mg, 2,07 mmol) v THF. Zmes sa miešala 30 minút pri -78 °C, potom sa postupne zahriala na RT. K zmesi sa pridal nasýtený NH4C1. Spracovanie extrakciou do EtOAc a následná chromatografia na stĺpci silikagélu poskytla požadovaný alkohol (30 mg, 3,6 % výťažok, Rf = 0,5 v zmesi hexán/EtOAc, 2 : 1) vo forme žltého sirupu.
Krok 2
Roztok alkoholu z kroku 1 (40 mg, 0,090 mmol), trietylsilanu (52 mg, 0,45 mmol) a TFA (5 ml) v CH2C12 (5 ml) sa miešal 2 hodiny pod refluxom. Po odstránení CH2C12, trietylsilanu a TFA pri zníženom tlaku sa do zvyšného sirupu pridal roztok NaOH (3N). Spracovanie extrakciou do EtOAc poskytlo chlórbenzylový derivát (20 mg, 68 % výťažok) vo forme žltého sirupu.
Krok 3
Produkt z kroku 2 sa premenil na titulnú zlúčeninu postupom z príkladu 11, kroky 5 a 6. Bod topenia: 170 °C (rozklad); HRMS (HC1 soľ): nájdené 544,3101.
Príklad 18
Krok 1
K roztoku A'-BOC-chráneného 4-piperidinylového derivátu kyanozlúčeniny z príkladu 14, kroku 1 (510 mg, 1,24 mmol) v Et2O (4 ml) sa prikvapkal 3M CH3MgBr (4 ml). Zmes sa miešala pod refluxom počas noci. Po ochladení roztoku v ľadovom kúpeli sa pridala 12N HC1 (4 ml) a zmes sa miešala v parnom kúpeli 2 hodiny. Roztok sa ochladil na RT a pridávali sa pevné pelety NaOH až do dosiahnutia hodnoty pH vyššej ako
10. Spracovanie extrakciou do EtOAc/CH3OH (3:1) poskytlo požadovaný metylketón (249 mg, 61 % výťažok) vo forme sirupu.
Krok 2
Produkt z kroku 1 reagoval štandardným postupom pre DEC peptidovú kondenzáciu z príkladu 11, kroku 6, za vzniku titulnej zlúčeniny. Bod topenia: 210 °C; HRMS (HC1 soľ): nájdené 483,2522.
Použitím podobného postupu sa pripravila zlúčenina vzorca (18A):
Bod topenia: 210 °C (rozklad); HRMS (HC1 soľ): nájdené 463,3088
Príklad 19
Krok 1
K roztoku produktu z príkladu 22 (140 mg, 0,29 mmol) v CH3OH (10 ml) a EtOH (1 ml) sa pridal NH2OCH3.HC1 (738 mg, 8,84 mmol) a NaOAc (725 mg, 8,84 mmol). Suspenzia sa miešala pri 40 °C počas noci, rozpúšťadlá sa odparili a do zostatku sa pridala voda. Spracovanie extrakciou do EtOAc nasledované chromatografiou na silikagéli poskytlo titulnú zlúčeninu (99 mg, 68 % výťažok, Rf = 0,38 v zmesi CH2CI2/CH3OH, 20 : 1). HRMS (vínan) pre C3IH45N4O2 vypočítané (M+H+) 505,3543; nájdené 505,3542. Použitím podobného postupu sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R8, R6 a R2 sú definované v tabuľke
Príklad R8 R6 R2 B. topenia (’C) HRMS
19A H 194 (rozkl.) 512,2785
19B NOCHj HsC-'d-J H •W* HaGsJyCH» NkJ 150 (rozkl.) 492,3344
19C NOCH2CH3 H — 508,3494
19D H°H. HjC—C—-1 -ch3 180 (rozkl.) 508,3296
19E F*. HjC-C— | -ch3 MM* 195 (rozkl.) 493,3291
Príklad 20
Voľný piperazíno-piperidín z príkladu 11, kroku 6 (1,7 g, 3,3 mmol) sa rozpustil v CHC13 (30 ml; = Zásobný roztok A). 250 μΐ zásobného roztoku A (0,027 mmol) sa pridalo do kaše tvorenej 0,15 g (0,14 mmol) karbodiimidu viazaného na živicu (pripraveného reakciou živice Argopore-Cl s l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidom v DMF pri 100 °C) v DMF (1,5 ml) v polyetylénovej SPE patróne. K tejto zmesi sa pridalo 75 μΐ IM roztoku 5-metyl-3-fenylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny v DMF (0,075 mmol) a HOBT (24 μΐ IM roztoku v DMF). Táto zmes sa trepala 14 hodín, odfiltrovala, a do filtrátu sa pridal 0,1 g živice Amberlyst-I5 (0,47 mmol). Zmes sa trepala 1 až 2 hodiny, odfiltrovala a živica sa premyla dvakrát nasledujúcimi rozpúšťadlami: THF, CH2C12 a CH3OH, potom sa premyla THF a CH2C12. Živica reagovala s 2M NH3 v CH3OH (raz 30 minút a raz 5 minút). Filtráty sa spojili a zahustili pri zníženom tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny. LCMS nájdené MH = 599,1 (vypočítaná MW 598); TLC Rf = 0,74 (CH2C12/CH3OH/NH4OH (95/5/0,5)).
Použitím opísaného postupu a zodpovedajúcich karboxylových kyselín sa pripravili nasledujúce zlúčeniny
kde R2 je definovaný v tabuľke
Príkl. R2 LCMS výsledky TLC Rl hodnoty
20A ÍQ MH+ = 600,1 1¾ = 6,56 min. 0,92
20B J Cl MH* = 601,1 Rt = 5,69 min. 0,63
20C h3Xq,ch3 CH3 MH+ = 560,1 Rt = 5,77 min. 0,60
20D h3c ch3 MH+ = 588,1 R, = 6,61 min. 0,66
20E F MH+ = 604,1 Ri = 5,60 min. 0,87
20F och3 MH+ = 658,2 Rt = 5,69 min. 0.86
20G MH+ = 606,1 Rt = 6,17 min. 0,43
20H & MH+ = 568,1 Rt = 5,67 min. 0,57
201 ríf MH+ = 586,1 Rt = 6,02 min. 0.63
20J Y* MH+ = 558,1 Rt = 5,35 min. 0,33
20K ch3 MH* = 546,1 Rt = 5,37 min. 0,52
Príklad 21
Krok 1
BOC-skupina na kyanozlúčenine z príkladu 14, kroku 1, sa najskôr odstránila v kyslých podmienkach a výsledný amín (1,59 g, 6,96 mmol), l-ŕerc-butoxykarbonyl-4-piperidón (1,66 g, 8,35 mmol) a Ti(OiPr)4 (2,18 g, 7,66 mmol) sa miešali v CH2C12 pri RT počas noci. Pridal sa IM Et2AlCN (8,35 ml, 8,35 mmol). Zmes sa miešala počas noci pri RT a rozpúšťadlo sa odparilo. Do zostatku sa pridal nasýtený NaHCO3 a spracovanie extrakciou do EtOAc nasledované stĺpcovou chromatografiou poskytlo Streckerov amín vo forme žltého sirupu (1,76 g, 58 % výťažok, Rf = 0,70 v zmesi hexán/EtOAc, 2 : 1).
Krok 2
Amín z kroku 1 (200 mg, 0,46 mmol) sa rozpustil v bezvodom THF (2 ml) a prikvapkal sa 3M CH3MgBr (0,76 ml, 2,29 mmol). Zmes sa miešala pri RT počas noci a potom sa ochladila na 0 °C. Pridal sa nasýtený NH4C1 (10 ml) a vytvorila sa zrazenina. Pridala sa voda (40 ml) a zrazenina zmizla. Spracovanie extrakciou do EtOAc nasledované stĺpcovou chromatografiou poskytlo požadovaný ipso-metylový derivát (169 mg, 86 % výťažok, Rf = 0,53 v zmesi hexán/EtOAc, 2 : 1).
Krok 3
Produkt z kroku 2 reagoval spôsobom opísaným v príklade 11, kroku 6, za vzniku titulnej zlúčeniny. Bod topenia 198 °C (rozklad); HRMS (HC1 soľ): nájdené 460,3079.
Použitím podobného postupu sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R2 je definovaný v tabuľke:
Príklad R2 Bod topenia (°C) HRMS
21A 205 (irozkl.) 480,2532
21B 65-75* • Bod topenia voľného amínu 476,3033
21C 250 (rozkl) 500,1992
21D 195(rozkl.) 461,3019
Príklad 22
Krok 1
Streckerov amín z príkladu 21, kroku 1 (380 mg, 0,87 mmol) reagoval s CH3MgBr (2,9 ml, 8,7 mmol) v Et2O (5 ml) pod refluxom počas noci. Zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli a prikvapkala sa voda (5 ml). Pridala sa 12N HC1 (6 ml) a zmes sa miešala v parnom kúpeli 2 hodiny. Po ochladení zmesi v ľade sa pridal NaOH až po dosiahnutie hodnoty pH roztoku vyššej ako 10. Spracovanie extrakciou do EtOAc poskytlo voľný amín vo forme sirupu (307 mg, 100 % výťažok).
Krok 2
Produkt z kroku 1 sa previedol na titulnú zlúčeninu peptidovou kondenzáciou opísanou v príklade 11, kroku 6. Bod topenia: 80 až 85 °C; HRMS nájdené 476,3271
Použitím podobného postupu sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R2 je definovaný v tabuľke
Príklad Rž Bod topenia (eC; HRMS
22A 195 (rozkl.) 493,3172
22B Η3θγ1γΟΗ3 200 (rozld.) 478,3178
Príklad 23
HC1 soľ
1. CS2CO3
2. CH3OTf
NaOH, vodný
COjH W N^N
Krok 1
Etyldiacetoacetát (93,4 g), Cs2CO3 (185 g) a CH3CN (550 ml) sa zmiešali s použitím vrchného mechanického miešadla. Pridal sa CH3CN (50 ml) a výsledná zmes sa ochladila na 0 °C. Prikvapkal sa metyltrifluórmetánsulfonát (88,6 g) a po adícii sa chladiaci kúpeľ odstránil. Zmes sa miešala 1 h pri RT, odfiltrovala a soli sa premyli Et2O (2 x 50 ml). Organické extrakty sa spojili a pridal sa Et2O (300 ml). Výsledná zmes sa odfiltrovala, filtračný koláč sa na filtri premyl Et2O (2 x 100 ml), Et2O extrakty sa spojili a odparili na polovičný objem. Roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli a premyl raz vychladeným (0 °C) 2N NaOH (pH = 11). Et2O vrstva sa sušila nad MgSO4, odfiltrovala a odparila za vzniku požadovaného produktu vo forme žltej kvapaliny (64,7 g) v 65 % výťažku, ktorá sa použila priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 2
Produkt z kroku 1 (64,2 g), etoxid sodný v etanole (komerčný roztok; 21 hmotn. %; 113 g), etanol (587 ml) a formamidín-acetát (36,2 g) sa zmiešali pri RT. Po 4-hodinovom refluxe sa zmes ochladila na RT, výsledná zrazenina sa odfiltrovala a etanol sa odstránil vo vákuu. Výsledná kvapalina sa vytrepala medzi vodu a CH2C12 a vodná vrstva sa extrahovala do CH2C12 (3 x 150 ml). CH2C12 extrakty sa sušili nad MgSO4, odfiltrovali a odparili za vzniku tmavej surovej kvapaliny (50,7 g) ktorá sa čistila chromatografiou na silikagéli (980 g; 4 : 1 hexán : EtOAc ako elučná zmes). Po odparení zodpovedajúcich frakcií sa izoloval požadovaný produkt (28,5 g) v 46 % výťažku a použil sa priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 3
Produkt z kroku 2 (28,1 g), NaOH (6,72 g), voda (65 ml) a EtOH (130 ml) sa zmiešali pri RT a zahrievali pri refluxe 1 hodinu. Výsledný roztok sa ochladil na RT a prchavé látky sa odstránili vo vákuu za vzniku hustej pasty. Pridala sa voda (20 ml), zmes sa ochladila na 0 °C a za miešania sa prikvapkala koncentrovaná HC1 (14,3 ml). Výsledná biela zrazenina sa odfiltrovala, premyla ľadovou vodou (2x10 ml) a sušila na vzduchu s odsávaním 30 minút. Do výslednej bielej pevnej látky sa pridal toluén (2 x 20 ml), rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu pri 50 °C a látka sa potom sušila pod vákuom (133,32 Pa) 18 hodín. Požadovaný produkt (14,9 g) sa izoloval vo forme bielej pevnej látky v 63 % výťažku. Bod topenia: 176 až 178 °C. Elementárna analýza pre C7H8N2O2: vypočítané C 55,26 %, H 5,30 %, N 18,41 %; nájdené: C 55,13 %, H 5,44 %, N 18,18 %.
Druhá časť produktu sa izolovala odparením vodného filtrátu (pozri skôr) do sucha s prídavkom vody (20 ml). Výsledná zmes sa miešala pri RT 5 minút, ochladila v ľadovom kúpeli a vytvorená zrazenina sa odfiltrovala. Výsledná pevná látka sa premyla ľadovou vodou (2x5 ml) a sušila, ako je opísané, za vzniku produktu (4,68 g) vo forme krémovo zafarbenej pevnej látky v celkovom výťažku 83 %.
Krok 4
Produkt z príkladu 4, kroku 6 (vo forme trihydrochloridu; 5,4 g), DMF (1 1,3 ml), HOBT (3,07 g), diizopropyletylamín (12,3 ml) a produkt z kroku 3 (3,45 g) sa zmiešali a počas 15 minút sa po častiach pridal DEC (4,35 g). Výsledná zmes sa zahrievala 18 hodín na 45 °C, ochladila na RT, nariedila EtOAc (80 ml) a premyla 2N NaOH (25 ml). Vodná vrstva sa extrahovala do EtOAc (3 x 25 ml), organické extrakty sa spojili, premyli soľankou, sušili nad Na2SO4, odfiltrovali a odparili. Výsledný surový olej sa čistil chromatografiou na silikagéli (170 g; 76 : 19 : 5 hexán : EtOAc : Et3N ako elučná zmes). Po odparení zodpovedajúcich frakcií sa izolovala voľná báza titulnej zlúčeniny (5,21 g) vo forme svetlo zafarbenej peny v 91% výťažku.
Krok 5
K roztoku voľnej bázy z kroku 4 (2,00 g) v EtOAc (20 ml) ochladeného na 0 °C sa pridala HCI (3,0 ml 4,0M roztok v 1,4-dioxáne). Výsledná zmes sa zahriala na RT, nariedila Et2O (20 ml), odfiltrovala, premyla Et2O (2 x 20 ml), 10 minút sušila na vzduchu s odsávaním a potom 5 hodín vo vákuu (133,32 Pa) pri 90 °C za vzniku titulnej zlúčeniny (2,30 g) vo forme bielej pevnej látky v 97 % výťažku. Bod topenia: 159 až 162 °C. Elementárna analýza pre C27H36N5OF3.2HC1.0,5H2O: vypočítané: C 55,38 %, H 6,71 %, N 11,96 %, Cl 12,11 %; nájdené: C 55,19 %, H 6,69 %, N 11,75%, Cl 11,45 %.
Použitím podobných postupov sa pripravili ďalšie pyrimidínové deriváty
Kroky 1 až 2
COjEt
Krok 1
Produkt z príkladu 23, kroku 1, reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 23, kroku 2, namiesto formamidin-acetátu sa použil acetamidín-hydrochlorid (2,03 g). Na reakciu sa použil produkt z príkladu 23, kroku 1 (4,0 g), etanol (20 ml) a etoxid sodný v etanole (komerčný roztok; 21 hmotn. %; 8,03 g). Po extrakcii a čistení opísaným spôsobom sa produkt (1,7 g, 41 %), izolovaný vo forme bezfarebnej kvapaliny, použil priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 2
Produkt z kroku 1 (1,7 g) reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 23, kroku 3, použitím etanolu (5 ml), vody (5 ml) a NaOH (1,0 g). Po extrakcii a čistení opísaným spôsobom sa produkt (0,12 g, 8 %), izolovaný vo forme bielej pevnej látky, použil priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 3
Produkt z príkladu 4, kroku 6 (0,05 g), a produkt z kroku 2 (predchádzajúci krok, 0,028 g) reagovali pri rovnakých podmienkach ako v príklade 23, kroku 4, s použitím HOBT (20 mg), DEC (45 mg), diizopropyletylamínu (40 mg) a DMF (1,5 ml). Po extrakcii a čistení opísaným spôsobom sa produkt previedol na HCI soľ použitím postupu z príkladu 23, krok 5, za vzniku titulnej zlúčeniny (77 mg) vo forme bielej pevnej látky v 97 % výťažku pre dva kroky. Bod topenia: 185 až 190 °C.
O CH3 (23B)
Kroky 1 až 2
Krok 1
Produkt z príkladu 23, kroku 1, reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 23, kroku 2, namiesto formamidín-acetátu sa použil benzamidín-hydrochlorid (3,35 g). Ďalej sa použil produkt z príkladu 23, kroku 1 (4,0 g), etanol (20 ml) a etoxid sodný v etanole (komerčný roztok; 21 hmotn. %; 8,03 g). Po extrakcii a čistení opísaným spôsobom sa izoloval produkt (4,5 g, 82 %) vo forme kvapaliny, ktorá sa použila priamo v ďalšom kroku.
Krok 2
Produkt z kroku 1 (4,5 g) reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 23, kroku 3, použitím etanolu (10 ml), vody (10 ml) a NaOH (2,0 g). Po extrakcii a čistení opísaným spôsobom sa izoloval produkt (3,0 g, 77 %) vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa použila priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 3
Produkt z príkladu 4, krok 6 (75 mg), a produkt z kroku 2 (predchádzajúci krok, 39 mg) reagovali pri rovnakých podmienkach ako v príklade 23, krok 4, s použitím HOBt (35 mg), DEC (53 mg), diizopropyletylamínu (100 mg) a DMF (2 ml). Po extrakcii a čistení opísaným spôsobom sa produkt previedol na HC1 soľ s použitím postupu podľa príkladu 23, krok 5, za vzniku titulnej zlúčeniny (98 mg) vo forme bielej pevnej látky v 96 % výťažku na dva kroky. Bod topenia: 250 až 253 °C.
O CHj (230
HCl soľ
Kroky 1 až 2
Krok 1
Produkt z príkladu 23, krok 2 (528 mg) sa rozpustil v CH2CI2 (5,0 ml) a v troch dávkach sa pri RT pridala weta-chlórperoxybenzoová kyselina (mCPBA, 600 mg). Výsledná zmes sa miešala pri RT 24 hodín a pridal sa CH2C12 (2 ml) a mCPBA (200 mg). Po 3 hodinách sa zmes naliala na stĺpec silikagélu (40 g) a eluovala zmesou hexán : EtOAc 1:1a potom CH2C12: CH3OH 10 : 1. Po odparení zodpovedajúcich frakcií sa izoloval produkt (512 mg, 89 %) vo forme voskovitej bielej pevnej látky, ktorá sa použila priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 2
Produkt z kroku 1 sa rozpustil v CH3OH (1,8 ml) a pridal sa roztok l,0M Na2CO3 (1,5 ml). Po 36-hodinovom miešaní pri RT sa výsledná zmes odparila do sucha, pridal sa toluén (2 ml) a zmes sa odparila do sucha. Výsledná surová pevná látka (153 mg) sa bez čistenia použila v nasledujúcom kroku.
Krok 3
Produkt z príkladu 4, krok 6 (94 mg), a produkt z kroku 2 (predchádzajúci krok, 76 mg) reagovali v rovnakých podmienkach ako v príklade 23, krok 4, s použitím HOBt (92 mg), DEC (130 mg), diizopropyletylamínu (0,14 ml) a DMF (0,25 ml). Po extrakcii a čistení preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (1000 μΜ silika-doska; 95:5 EtOAc:Et3N elučná zmes) sa izolovala voľná báza titulnej zlúčeniny (52 mg, 40 %) vo forme peny. HRMS: vypočítané : MH+: C27H37N5O2F3: 520,2899; nájdené : 520,2908.
Krok 4
Produkt z kroku 3 (52 mg) reagoval pri podmienkach uvedených v príklade 23, krok 5, s použitím EtOAc (1,0 ml) a HCl (4,OM roztok v 1,4-dioxáne; 75 ml), a po spracovaní sa získala titulná zlúčenina (44,5 mg, 76 %) vo forme bielej pevnej látky. Bod topenia: rozklad nad 161 °C.
Použitím podobných postupov sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R8“ a R11 sú definované v tabuľke:
Príklad R“ R” Bod topenia (*C)
23D -CF, -OH 175-185
23E •CF, -OCH, 169-173
23F -CF, -NH, 200-210
23G .. . -CF, -NHCONHEi 184-190
23H -CF, -CF, 83-86
231 CF, 1-0 154-159
23J -CF, -SCH, >176 <rozkL)
23K ľOCF, -CH, 205-210
23L -OCF, Ph 239-242
23M -QCF, •OCH, 200-210
23N -OCF, -OH 185-191
Príklad 24
Arylcyklopropylamidy
Spôsob A
Krok 1
K stananu (0,39 g, 0,95 mmol) v DMF (10 ml) sa pridal 2-chlór-4-fluórjódbenzén (0,73 g, 2,86 mmol), Cul (0,19 g, 1,05 mmol) a tetrakis(trifenylfosfm)paládium (0) (0,11 g, 0,095 mmol). Reakcia sa miešala pri RT pod N2 21 hodín. Reakčná zmes sa pridala do Et2O a heterogénny roztok sa odfiltroval cez vrstvu celitu a premyl EtOAc. Filtrát sa premyl vodou a soľankou a sušil (MgSO4). Filtrácia a odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytla zostatok, ktorý sa preadsorboval na silikagél. Čistenie chromatografiou na silikagéli (4 % EtOAc/hexán) poskytlo arylakrylát (0,19 g, 78 %), ktorý sa použil priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 2
K trimetylsulfoxónium-jodídu (0,18 g, 0,81 mmol) v DMSO (1,6 ml) sa pridal Zerc-butoxid draselný (0,09 g, 0,81 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri RT 1 hodinu a pridal sa arylakrylát (0,19 g, 0,74 mmol) v DMSO (1,6 ml). Reakčná zmes sa miešala pri RT 5 hodín a pridala sa voda. Zmes sa extrahovala do EtOAc. Spojené organické extrakty sa premyli vodou a soľankou a sušili (MgSO4). Filtrácia a odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytli arylcyklopropylester, ktorý sa priamo rozpustil v CH2C12 (3 ml) a do roztoku sa pridala TFA (0,5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri RT 15 hodín a potom sa zahustila vo vákuu za vzniku arylcyklopropylkarboxylovej kyseliny (0,14 g, 91 % na 2 kroky). Karboxylová kyselina bez ďalšieho čistenia kondenzovala s produktom z príkladu 8, krok 3, použitím postupu z príkladu 8, krok 4, za vzniku zlúčeniny vzorca (24A) vo forme HC1 soli. HRMS (M+H): nájdené: 566,2561
Spôsob B
í.
PTC. 50% NaOH °C etylénglykol, 100 C kvantitatívne
K 2-fluórfenylacetonitrilu (0,80 g, 5,92 mmol), benzyltrietylamóniumchloridu (0,03 g, 0,12 mmol) a 15 -bróm-2-chlóretánu (1,70 g, 11,9 mmol) sa pridal 50 % vodný NaOH (3,5 ml). Reakcia sa miešala 21 hodín pri 45 °C a pridal sa etylénglykol (3 ml). Reakcia sa potom zahriala na 100 °C a miešala 7 hodín. Po ochladení na RT sa reakčná zmes nariedila vodou a premyla EtOAc. Vodná vrstva sa vodnou 6N HCI okyslila na pH 2 až 3. Okyslený roztok sa extrahoval do Et2O. Spojené Et2O extrakty sa premyli vodou a soľankou a sušili (MgSO4). Filtrácia a odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytlo svetložltú pevnú látku (1,06 g, 99 %).
Arylcyklopropylová kyselina kondenzovala s produktom z príkladu 8, krok 3, použitím postupu z príkladu 8, krok 4, za vzniku zlúčeniny vzorca 24B vo forme HCI soli. HRMS (M+H): nájdené: 532,2949. Použitím podobných postupov sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
je definovaný v tabuľke
Príklad HRMS (M+H) Bod topenia (’C)
24C vO 240-245
24D X >225
24E 172-176
24F 225*230
24G c >225
24H v^och, 544,3151
241 vO* 592,2150
24J 532^956
24K 539,3003
24L 558,2949
24M 572,3107
24N 582,2910 -
240 vaCF’ 582,2910
24P 520,2609
24Q yOl 515^991
Príklad 25
Krok 1
HN Y 1. Ti(OiPr>4 /f>-CHO
Y_NBOC 2 EtjAlCN ' NC
Cyklopropyl-karboxaldehyd (3,4 ml), S-metyl-N-BOC-piperazín (8,28 g), CH2C12 (82 ml) a Ti(OiPr)4 (15,80 ml) sa miešali pri RT 23 hodín, potom sa výsledný roztok ochladil na 0 °C a pridal sa Et2AlCN (l,0M roztok v toluéne; 62,1 ml). Roztok sa miešal 5 hodín pri RT. Pridala sa zmes KF (20 g) a celitu (10 g), nasledovaná opatrným pridaním EtOAc (120 ml) a vody (120 ml). Výsledná kaša sa miešala 15 minút, odfiltrovala, premyla EtOAc (3 x 35 ml) a EtOAc vrstva sa oddelila, premyla soľankou, sušila nad Na2SO4, odfiltrovala a odparila za vzniku požadovaného medziproduktu (12,0 g), ktorý sa použil priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 2
ct
Óboc f3c « 1
Cnboc
K roztoku 4-jódbenzotrifluoridu (40 g) a THF (52 ml) ochladenom na 0 °C sa pridal izopropylmagnéziumchlorid (2,0M roztok v Et2O; 74 ml). Výsledný roztok sa miešal pri RT 1 hodinu a potom sa počas 10 minút pridal do roztoku produktu z kroku 1 (10,0 g) a THF (26 ml) ochladenému na 0 °C. Reakčný roztok sa zahrial na RT, miešal počas noci a pridal sa EtOAc (50 ml). Po 10-minútovom miešaní sa pridal 2N NaOH (50 ml) a výsledná zmes sa miešala 30 minút, odfiltrovala a soli sa premyli EtOAc (3 x 20 ml). Spojené EtOAc extrakty sa premyli soľankou, sušili nad Na2SO4, odfiltrovali a odparili za vzniku surového produktu (28 g) vo forme zlatého oleja, ktorý sa chromatografoval na silikagéli (1 kg) elúciou zmesou hexán:EtOAc (8 : 1). V jednej frakcii sa získali dva diastereoméme produkty (15,9 g), ktoré sa ďalej čistili stĺpcovou chromatografiou opísaným spôsobom za vzniku medziproduktu A (Rf = 0,47 v zmesi 4 : 1 hexán:EtOAc; 5,34 g), ktorý bol kontaminovaný neidentifikovanou nečistotou. Získal sa taktiež druhý diastereomér B (Rf = 0,29 v zmesi 4 : 1 hexán : EtOAc).
Krok 3
K roztoku diastereoméru A z kroku 2 (3,96 g) v CH2CI2 (120 ml) sa pridala iónovýmenná živica DOWEX 50X2-100 (15 g) a výsledná zmes sa trepala 2,5-hodiny pri RT. Živica sa odfiltrovala a premyla CH2C12 (2 x x 40 ml). Do živice sa pridal 7N NH3 v CH3OH (30 ml), živica sa odfiltrovala a tento postup sa dvakrát opakoval. CH3OH extrakty sa spojili a odparili. Do výsledného oleja sa pridala zmes toluén:CH2Cl2 (1 : 1; 15 ml) a odparila sa za vzniku piperazínového medziproduktu (0,80 g) vo forme svetlého oleja. HRMS MH+ pre Ci6H2iN2F3 vypočítané 299,1735; nájdené: 2 99,1748.
Krok 4
1. Ti(OiPr)4 / o=^}N8OC
2. EtjAlCN
3. CH3MgBr
Produkt z kroku 3 (0,57 g) reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 8, krok 1, použitím A-BOC-4-piperidónu (0,42 g), CH2C12 (3,84 ml), Ti(OiPr)4 (3,39 ml), Et2AlCN (2,88 ml) a CH3MgBr (3,OM v Et2O; 3,2 ml), za vzniku požadovaného produktu (0,78 g, 82 %) vo forme svetlého oleja.
Krok 5
Produkt z kroku 4 (0,12 g) reagoval so zmesou AcOH : CH2C12 (3 : 1, obj; 1,4 ml) a následne s BF3.Et2O (0,14 ml). Po 1-hodinovom miešaní sa výsledný roztok nariedil CH2C12 (10 ml), ochladil na 0 °C a pH sa pevným NaOH upravilo na hodnotu 10. Pridala sa voda (2 ml) a CH2C12 vrstva sa oddelila. Po ďalšej extrakcii CH2C12 (2x10 ml) sa organická vrstva premyla vodou, soľankou, sušila nad Na2SO4, odfiltrovala a odparila za vzniku voľného piperidínu (80 mg) v 81 % výťažku.
Krok 6
Produkt z kroku 5 (57 mg) reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 8, krok 4, použitím DMF (0,30 ml), HOBt (41 mg), DEC (57 mg), diizopropyletylamínu (0,08 ml) a 4,6-dimetyl-5-pyrimidín-karboxylovej kyseliny (43 mg); reakcia sa miešala 5 hodín pri 45 °C. Čistenie surového oleja sa robilo preparatívnou chromatografiou na doske (silika-adsorbent; 2000 μΜ; 76:19:5 EtOAc : hexán : Et3N ako elučná zmes), po elúcii požadovaného pásu (1:1 CH2C12: MeOH) a zahustení rozpúšťadla, sa získala titulná zlúčenina (70 mg, 93 %) vo forme svetlého oleja. HC1 soľ sa pripravila podľa postupu z príkladu 8, krok 4 (78 mg, 100 %). Bod topenia: 147 až 149 °C.
Použitím podobného postupu sa pripravila zlúčenina vzorca (25 A)
Bod topenia >188 °C (rozklad)
Príklad 26
(25A)
Krok 1
CN j F3CAí^ <.NBOC
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 25, krok 1, použitím p-trifluórmetylbenzaldehydu (20 g) namiesto cyklopropyl-karboxaldehydu. Po spracovaní sa získala zmes diastereomérov (22,7 g) v 59 % výťažku.
Krok 2
ON t
NaN(TMSb/THF/-78oC potom PhCHiBf
K roztoku produktu z kroku 1 (1,9 g) v THF (15 ml) ochladeného na -70 °C sa pridal NaHMDS (l,0M roztok v THF; 7,5 ml) a následne benzylbromid (2 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a výsledný roztok sa miešal 45 minút. Pridal sa koncentrovaný NH4OH (10 ml) a reakcia sa miešala 30 minút. Výsledná zmes sa vytrepala medzi vodu a CH2CI2, CH2C12 extrakty sa oddelili a odparili a surový olej sa čistil stĺpcovou chromatografiou (silikagél; 2 : 1 hexán : CH2C12; 10 : 1 až 7 : 1 hexán : EtOAc ako elučná zmes) a po odparení zodpovedajúcich frakcií sa získala zmes medziproduktov (1,92 g) vo forme žltej peny.
Krok 3
<NBOC
NaBH(OAc)3 MgBrz/CHjjCN
Zmes produktu z kroku 2 (1,91 g), CH3CN (35 ml), triacetoxyhydroboritanu sodného (4,0 g) a eterátu bromidu horečnatého (2,25 g) sa miešala 70 hodín pri RT. Pridala sa voda (25 ml) a potom postupne roztok Na2CO3 (10 g) vo vode (50 ml). Po extrakcii do EtOAc (2 x 50 ml), sušení a odparení organickej vrstvy, sa výsledný olej čistil preparatívnou chromatografiou na doske (5 x 2000 μΜ silika-dosky; 6 : 1 hexán : EtOAc ako elučná zmes). Menej polárny pás sa oddelil, pridala sa k nemu zmes 1 : 1 metanol: CH2C12, odfiltrovala a odparila za vzniku medziproduktov A (0,84 g) vo forme bielej peny. HRMS: pre C25H29O2N2F3 vypočítané MH+: 449,2407; nájdené: 4492416.
Krok 4
Produkt z kroku 3 (0,81 g) reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 8, krok 3, použitím TFA (5 ml) a CH2C12 (10 ml), a po spracovaní sa získal voľný piperazin (0,60 g) vo forme svetlej gumy. HRMS: pre C2oH23N2F3 vypočítané MH+: 349,1892; nájdené: 349,1894.
Krok 5
Produkt z kroku 4 (0,39 g) reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 8, krok 1, použitím jV-BOC-4-piperidónu (0,25 g), CH2C12 (8 ml), Ti(OiPr)4 (0,40 mg), Et2AlCN (2 ml) a CH3MgBr (3,0M v Et2O; 1,5 ml), za vzniku požadovaného BOC-chráneného piperidinyl-medziproduktu (0,44 g, 72 %) vo forme svetlého oleja. HRMS: pre C3iH42O2N3F3 vypočítané MH+: 546,3307; nájdené: 546,3315.
Krok 6
Produkt z kroku 5 (0,43 g) reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 8, krok 3, použitím TFA (3 ml), CH2C12 (2 ml) a vody (0,2 ml), a po spracovaní sa získal voľný piperidinyl-medziprodukt (0,37 g) vo forme svetlého oleja.
Krok 7
Produkt z kroku 6 (50 mg) reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 8, krok 4, použitím CH2C12 (3 ml), HOBt (28 mg), DEC (40 mg), diizopropyletylamínu (42 mg) a 4,6-dimetyl-5-pyrimidín-karboxylovej kyseliny (24 mg); reakcia sa miešala 2 dni pri RT. S použitím postupu opísaného v príklade 8, krok 4, sa pripravila HCI soľ titulnej zlúčeniny (59 mg) v 91 % výťažku (z produktu z kroku 5). Bod topenia: 187 až 196 °C. HRMS: pre C33H40ON5F3 vypočítané MH+: 580,3263; nájdené: 580,3263.
Použitím podobného postupu sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R8a, R3 a R2 sú definované v tabuľke:
Príklad R* R’ R* Bod topenia (*C)
26B -CF3 86-02
26C -CF3 x 83-90
26D -CF3 (X φ-θπ 195-205
26E -CF3 CX? . Vv-NHCONHEI 118-125
26F -OCF3 175-185
26G -OCF3 <X φ·“ 180-190
26H -OCF3 <X φ 220-230
261 -OCF3 cx 195-210
26J -OCF3 CX 190-200
26K -OCF3 180-205
26L -0CF3 0 x 230-240
26M -OCF3 cx 'p /~O 60-65
26N -OCF3 cx -s- 65-68
260 -OCF3 o. V\z. w ^No 60-62
26P •CF3 Q) F r# 256-258
260 -CF3 U- 254-256 (rozkl.)
26R -CF3 r# 249-250 (rozkl.)
SK 287418 Β6
Príklad 27
Krok 1
K zmesi 4'-trifluórmetylpropiofenónu (2,02 g, 0,01 mol) a (S)-2-metyl-CBS-oxazaborolidínu (IM v THF, 2,0 ml, 0,002 mol) v THF (10 ml) ochladenej v ľadovom kúpeli sa prikvapkal komplex boran-metylsulfid (2M v THF, 3 ml, 0,006 mol). Zmes sa miešala 30 min. pri 0 °C a pomaly sa pridal CH3OH, pokiaľ sa nezačali vyvíjať bubliny. Rozpúšťadlá sa odstránili pri zníženom tlaku a k zmesi sa pridal roztok HCI (IN). Spracovanie extrakciou do EtOAc nasledované chromatografiou na silikagéli poskytlo alkohol (1,47 g) v 72 % výťažku.
Krok 2
Roztok produktu z kroku 1 (4,32 g, 0,021 mol) a Et3N (5,9 ml, 0,042 mol) v CH2C12 (20 ml) sa v ľadovom kúpeli ochladil na 0 °C a prikvapkal sa CH3SO2C1 (2,13 ml, 0,028 mol). Zmes sa miešala pri 0 °C 1 hodinu a ľadový kúpeľ sa odstránil. K zmesi sa pridala voda a po spracovaní extrakciou do CH2C12 sa získal mezylát (5,99 g) v kvantitatívnom výťažku.
Krok 3
Produkt z kroku 2 (5,93 g, 0,021 mol) a l-/erc-butoxykarbonyl-3S-metyl-piperazín (4,2 g, 0,021 mol) sa rozpustili v bezvodom CH3CN (20 ml) a k roztoku sa pridal K2CO3 (4,35 g, 0,032 mol) vysušený v piecke. Zmes sa miešala pod refluxom 2 dni, potom sa nariedila vodou. Spracovanie extrakciou do EtOAc nasledované chromatografiou na silikagéli poskytlo požadovaný produkt (3,16 g) v 39 % výťažku.
Krok 4
K roztoku produktu z kroku 3 (1,15 g, 2,59 mmol) v CH2C12 (5 ml) sa pridala TFA (10 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri RT, potom sa zahustila pri zníženom tlaku. Do zostatku sa pridal NaOH (3N) a spracovaním extrakciou do EtOAc sa získal požadovaný amín v kvantitatívnom výťažku.
Krok 5
Produkt z kroku 4 a l-/erc-butoxykarbonyl-4-piperidón (0,94 g, 4,74 mmol) reagovali s Ti(OiPr)4, Et2AlCN a CH3MgBr podobným spôsobom ako v príklade 8, krok 1, za vzniku požadovaného produktu (1,09 g) v 87 % výťažku (z amínu z kroku 4).
Krok 6
K roztoku produktu z kroku 5 (0,76 mg, 1,57 mmol) v CH2C12 (2 ml) sa pridala TFA (4 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri RT a potom sa zahustila pri zníženom tlaku. Do zostatku sa pridal NaOH (3N) a po spracovaní extrakciou do EtOAc sa získal požadovaný amín v kvantitatívnom výťažku.
Krok 7
Amín z kroku 6 a 4,6-dimetylpyrimidín-5-karboxylová kyselina (0,36 g, 2,35 mmol) kondenzovali spôsobom opísaným v príklade 8, krok 4, za vzniku titulnej zlúčeniny (0,58 g) v 72 % výťažku. Bod topenia. 160 °C; HRMS (MH+) nájdené: 518,3123.
Použitím podobného postupu sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde Z, R3, R6 a R2 sú definované v tabuľke
Prikl. Z R’ R* R2 Rozkl. CC) HRMS
27A N Me H N^N 185 491,2744
27B N Me H XX 0 190 506,2729
27C N Me Me 190 505,2898
270 N Me Me Ά/ν XX .......P - >. 200,. 520,2902
27E CH Et Me o 197 5333097
27F CH Et Me A . -OH...... 215 532,3147
27G CH Et Me A NMCOCF3 230 627,3145
27H CH Et Me NHCONHEt 210 602,3678
271 CH Et Me Wc v NH? 215 531,3305
27J CH Et Me 1 215 593,3470
27K CH Et Me Vb .* ô 195 609,3424
27Ľ CH Et Me χχ N(SO?CF3)2 170 745,2308
27M N n-Pr Me N^N 204 533,3207
27N N rvPr Me Ý NHCONHEt 210 617,3798
270 N n-Pr Me 202 531,3304
27P N n-Pr Me 165 543,3311
27Q N n-Pr Me 225 584,3205
27R N n-Pr Me A 0 195 548,3217
Použitím podobných postupov sa pripravili nasledujúce zlúčeniny
OCF
bod topenia 213 °C
Príklad 28
Kroky 1 až 4
1) Hj/Pd-C/101,3 kPa oddelenie izomérov
2) reduktívna aminácia Ipso-kyanácia
3) CH3MgBr/THF / Δ
Allylbromid/RT
Lnboc (27T)
Cnboc
Krok 1
Kyanamín sa pripravil z p-trifluórmetylbenzaldehydu a 2-('S)-metyl-4-(íerc-butoxykarbonyl)-piperazínu postupom opísaným v príklade 6, krok 1.
Krok 2
Roztok kyanamínu 2 (2,5 g; 6,53 mmol) v 30 ml suchého THF sa pod N2 ochladil na -78 °C. Do tohto roztoku sa pridal roztok hexametyl-disilazidu sodného v THF (IM; 26 ml) a po 5 minútach sa pridal čistý alylbromid (6 ml). Po odstránení kúpeľa sa reakčná zmes zahriala na RT (1 hodina), a roztok zmenil farbu zo žltej na tmavočervonohnedú. Reakcia sa ukončila prídavkom nasýteného roztoku NH4C1 a produkt sa extrahoval do EtOAc, piemyl vodou, soľankou a sušil. Zahustenie vo vákuu poskytlo hnedú polotuhú látku. FSGC tejto látky s použitím 25 % Et2O v hexáne ako elučnej zmesi poskytla 2,5 g (92 %) požadovaného produktu vo forme jantárovožltej gumy (TLC Rf = 0,65, 0,6 pre dve prekrývajúce sa škvrny).
Krok 3
Roztok produktu z kroku 2 (2,4 g) v CH3OH umiestnený pod balónkom naplneným plynným H2 reagoval s 10 % Pd/C (0,2 g). Po 4-hodinovom miešaní pri RT sa katalyzátor odfiltroval cez celit. Po zahustení filtrátu sa získala jantárovožltá guma.
Pripravený α-propyl-nitril sa rozpustil vCH3CN (12 ml). Pridal sa eterát bromidu horečnatého (2,1 g;
8,14 mmol) a triacetoxyhydroboritan sodný (3,44 g; 16,2 mmol), a reakčná zmes sa miešala pri RT počas noci. Reakcia sa ukončila vodou, pH sa upravilo na bázickú hodnotu nasýteným NaHCO3, organické produkty sa extrahovali do EtOAc a spracovali za vzniku 2 g surovej látky. Pomocou FSGC (10 až 25 % Et2O v hexáne) sa izolovali dva diastereoméme produkty (1,7 g celkom; 79 % dva kroky):
(S, J-Diastereomér (A): TLC Rf = 0,6 (25 % Et2O-hexán). 0,9 g bezfarebnej gumy. (£,5)-Diastereomér (B): TLC Rf = 0,5 (25 % Et2O-hexán). 0,8 g bezfarebnej gumy.
Krok 4
Odstránenie BOC-chrániacej skupiny z medziproduktu A sa uskutočnilo reakciou s TFA v CH2C12. Izolovaný voľný piperazín (0,68 g; 2,3 mmol), A,-(terc-butoxykarbonyl)-4-piperidinón (0,45 g; 2,3 mmol) a Ti(OiPr)4 ( 0,7 ml; 2,5 mmol) sa rozpustili v 10 ml CH2C12 a miešali počas noci. K reakčnej zmesi sa pridal Et2AlCN (IM roztok v toluéne; 2,7 ml) a výsledný roztok sa deň miešal. Reakcia sa nariedila EtOAc a pridala sa voda. Kvôli filtrácii solí titánu a hliníka sa pridal celit. Dvojfázový filtrát sa premyl vodou, soľankou a sušil. Po zahustení vo vákuu sa získalo 1,1 g žltej gumy. (TLC Rf - 0,55 v 25 % EtOAc-hexán).
Výsledná ipso-kyanozlúčenina sa rozpustila v suchom THF (8 ml) a reagovala s roztokom CH3MgBr (3M v Et2O; 6 ml) pri miešaní počas noci pri RT. Reakčná banka sa umiestnila do vychladeného vodného kúpeľa a reakcia sa opatrne ukončila prídavkom nasýteného roztoku NH4C1. Organické produkty sa extrahovali do EtOAc a premyli vodou a soľankou. Zahustenie poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil rýchlou FSGC (10 až 25 % EtOAc v hexáne) za vzniku BOC-piperidinylovei zlúčeniny vo forme svetložltej gumy (1,1 g; 100 %). TLC Rf = 0,6 v 25 % EtOAc-hexán.
Krok 5
BOC-chrániaca skupina sa z piperidínového atómu dusíka v produkte z kroku 4 odstránila reakciou s TFA v CH2C12. Po upravení pH na bázickú hodnotu IM NaOH a spracovaní v CH2C12 sa získal nechránený piperidín v 90 % výťažku. Tento medziprodukt kondenzoval (EDCI, HOBt) s aryl- a heteroaryl-karboxylovými kyselinami za vzniku amidov všeobecného vzorca
O ktorých príklady sú spoločne s definíciou R2 uvedené v nasledujúcej tabuľke:
PnHad ŕ Bod topenia (°C HRMS (ΜΗ’)
28A X- 249 vypočítané - 532,3263 nájdené: 532,3268
28B Y 59 Yypoíítanó . 547,3260 nájdené: 547,3278
28C 246 vypočítané: 530,3359 nájdené: 530,3372
280 Jo 239 vypočítané: 542,3358 nájdené: 642,3361
28E 258 vypočítané :563,3260 nájdené: 583,3272
28F 102 vypočítané §23,3573 nlidené: 623,3572
28G 216 vypočítané : 545,3467 nájdené: 545,3459
28H 217 vypočítané 546,3307 nájdené: «46,3309
28í 223 vypočítané: 616,3838 nájdené: 616,3848
Použitím podobných postupov sa pripravili nasledujúce zlúčeniny
kde R8, R3 a R2 sú definované v tabuľke
Príklad Re R3 R3 B. topenia (°C)
28J -cf3 vs vy 195-220
28K -cf3 °Ί X^jNHCONHEt 105-115
28L CHjCONH- ς W N<.N 177-180
28M -cf3 W Nsí.N 224-232
Použitím 3-fluór-benzyl-bromidu alebo chloridu namiesto benzylbromidu v postupe z príkladu 28, kroky 1 až 4 (spracovanie izoméru B v kroku 3), a potom s použitím postupu z príkladu 1, kroku 5, nasledovaného postupom z príkladu 26, kroky 6 až 7, sa pripravila nasledujúca zlúčenina vzorca (28N) (HC1 soľ)
Príklad 29
Kroky 1 až 3
m-CPBA
CH2Ci2 / RT f3c
CH3CN/ú
83% na 2 kroky
NaOMe/CH3OH
RT/ 55%
Krok 1
K roztoku p-trifluórmetylstyrénu (3 g; 17,4 mmol) v 30 ml CH2C12 sa pridala pevná w-CPBA a zmes sa miešala 20 hodín pri RT. Pridalo sa 20 ml nasýteného roztoku NaHCO3 a zmes sa miešala 2 hodiny pri RT. Zmes sa nariedila 20 ml CH2C12 a organický produkt sa extrahoval do CH2C12 vrstvy. Organický extrakt sa spracoval za vzniku surového produktu. FSGC poskytla 3 g (90 %) požadovaného epoxidu vo forme bezfarebného oleja. TLC Rf = 0,8 (25 % EtOAc v hexáne).
Krok 2
K roztoku produktu z kroku 1 (2 g; 10,6 mmol) v 20 ml bezvodého CH3OH sa pridal čerstvo pripravený NaOCH3 (0,6 g; 10,6 mmol). Po 1-dennom miešaní pri RT sa CH3OH odstránil vo vákuu. Zostatok sa rozpustil v CH2C12 a premyl vodou a soľankou. Zahustenie a následná FSGC poskytla 1,3 g (55 %) karbinolu vo forme bezfarebného oleja (Rf = 0,3, v 50 % Et2O v hexáne).
Krok 3
Karbinol z kroku 2 (1,3 g; 5,9 mmol) sa rozpustil v CH2C12 a roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli. Pri následnej reakcii s Et3N (1,7 ml; 12 mmol) a CH3SO2C1 (0,6 ml; 7,7 mmol) sa po 30-minútovom miešaní vytvoril mezylát. Produkt sa extrahoval štandardným postupom (výťažok =100 %).
Mezylát (1,76 g; 5,9 mmol) a 2-(S)-metyl-4-(íerc-butoxykarbonyl)piperazín (2,4 g; 12 mmol) sa rozpustili v 5 ml CH3CN a zahrievali 19 hodín do refluxu. Reakčná zmes sa ochladila na RT a priamo čistila flash chromatografiou na silikagéli. Elúcia 25 %, potom 50 % Et2O v hexáne viedla k izolácii diastereomémych produktov A a B (celkový výťažok = 86 %).
Diastereomér A: Rf = 0,5 (50 % Et2O v hexáne); svetložltá guma (0,9 g; 42 %). Diastereomér B: Rf = 0,4 (50 % Et2O v hexáne); jantárovožltá guma (1,13 g; 44 %).
Krok 4
Reduktívna aminácia voľného piperazínu odvodeného od diastereoméru A (0,9 g; 2,2 mmol) reakciou s 7V-BOC-piperidín-4-ónom sa zavedením ipso-metylovej skupiny robila spôsobom opísaným v príklade 1, kroku 4, za vzniku BOC-chránenej piperidinylovej zlúčeniny (0,87 g; 92 %). Rf = 0,3 (50 % EtOAc v hexáne).
Krok 5
BOC-chrániaca skupina sa z piperidínového atómu dusíku odstránila reakciou s TFA, a výsledná zlúčenina kondenzovala s kyselinami použitím EDCl/HOBt spôsobom opísaným v príklade 8, krok 4, za vzniku nasledujúcich zlúčenín
kde R2 je definovaný v tabuľke:
Príklad R Bod to'JE ia('C)l HRMSíMH'i
29A W N^N 163 vypočítané ; 534,3056 nájdoné: 534,3050
29B 208 vypočítané ; 54g(3l00 nájdené·. 548,3092
29C Lc 101 vypočítané: : 549,3053 nájdoné: 549,3057
29D 192 vypočítané: g j 8,3631 nájdoné: 618,3638
Príklad 30
Krok 1
toluén reflux
Roztok p-trifluórmetoxybenzaldehydu (0,48 ml, 3,36 mmol), piperidino-piperazínu (1,00 g, 3,36 mmol) a benzotriazolu (0,48 g, 4,00 mmol) v suchom toluéne sa 6 hodín zahrieval do refluxu. Reakčná zmes sa ochladila na RT a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Po NMR overení sa produkt použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.
Krok 2
2: 1
K roztoku produktu z kroku 1 (1,16 g, 1,97 mmol) v 20 ml toluénu sa pridal roztok n-propyl-magnéziumbromidu (2M v Et2O, 1,1 ml) a zmes sa miešala 15 hodín pri RT. Reakčná zmes sa naliala do ľadového nasýteného vodného roztoku NH4C1. Vodná vrstva sa extrahovala do EtOAc, premyla IM roztokom NaOH, vodou a soľankou. Po zahustení a čistení FSGC (20 % EtOAc v hexáne) sa získal požadovaný produkt A. Ďalšia elúcia 30 % EtOAc v hexáne poskytla (A’.Sj-diastereomér B.
Krok 3
BOC-chrániaca skupina sa z amínu A odstránila reakciou s TFA v CH2C12. Kondenzácia voľného piperidínu s kyselinami použitím EDCl/HOBt poskytla zlúčeniny vzorcov (30) až (30B) z nasledujúcej tabuľky; podobným postupom sa pripravili zlúčeniny vzorcov (30C) až (301).
a3 i
Príklad R R’ B. topenia CC) HRMS (MH‘) nájdené
30 -OCF, n-Pr Ýr 237 546,3314
30A -OCF, n-Pr W tUN 241 548,3217
30B OCF, n-Pr 219 632,3779
30C H O w tUN 175-178
30D H -o 177-189 —
30E H -o ÝO-CH 84-90 -
30F -CF, W IUN 180-192
306’ -CF, -o t yV IUN 180-186 —
30H H -O M“' 178-188 ·
301’ -OCF, -o w IUN 165-175 --
* zmes diastereomérov
Príklad 31
Roztok produktu z príkladu 12, krok 2 (150 mg, 0,27 mmol), imidazolu (27,4 mg, 0,403 mmol), 1,10-fenantrolínu (48 mg, 0,27 mmol), trans, íra«s-dibenzylidénacetónu (6,28 mg, 0,027 mmol), trifluórmetánsulfonátbenzénového komplexu medi (II) (15 mg, 0,027 mmol) a Cs2CO3 (96,1 mg, 0,30 mmol) v xyléne (2 ml) sa miešal pri 110 °C 5 dní. Reakčná zmes sa ochladila na RT a pridal sa nasýtený NaHCO3. Spracovanie extrakciou do EtOAc nasledované chromatografiou na silikagéli poskytlo titulnú zlúčeninu (70 mg, 52 % výťažok). Bod topenia (HCl soľ): 215 °C (rozklad). HRMS pre C29H39C1N3OS (M+H+) vypočítané 500,3389; nájdené 500,3396.
Na stanovenie CCR5 antagonistickej aktivity zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa používajú nasledujúce testy.
CCR5 Membránový väzbový test:
Veľmi účinné vyhľadávanie využitím CCR5 membránového väzbového testu identifikuje inhibítormi RANTES viazanie. Tento test využíva membrány pripravené z NIH 3T3 buniek exprimujúcich ľudský CCR5 chemokinový receptor, ktoré majú schopnosť viazať sa k RANTES, prirodzenému ligandu pre receptor. Pou žitím 96-jamkovej doštičky sa membránové preparáty 1 inkubujú hodinu s 125I-RANTES v prítomnosti alebo neprítomnosti zlúčeniny. Zlúčeniny sú sériovo riedené v širokom rozmedzí 0,001 pg/ml až 1 pg /ml a testujú sa triplicitne. Reakčné kokteily sa odfiltrujú cez filtre zo skleneného vlákna a dôkladné premyjú. Celkové počty replikátov sa spriemerujú a výsledky sa uvádzajú ako koncentrácia nutná na dosiahnutie 50 % inhibície celkového 125I-RANTES viazania. Zlúčeniny vykazujúce aktivitu v membránovom väzbovom teste sa ďalej charakterizujú v sekundárnom bunkovom teste HIV-1 vstupu a replikácie.
Test vstupu HIV-1
Replikačne defektné HIV-1 reportné virióny sa generujú kotransfekciou plazmidu kódujúceho NL4-3 kmeň HIV-1 (ktorý bol modifikovaný mutáciou obálkového génu a zavedením luciferázového reportného plazmidu) spoločne s plazmidom kódujúcim jeden z niekoľkých HIV-1 obálkových génov, ako opisuje Connor et al, Virology 206 (1995), str. 935-944. Po transfekcii dvoch plazmidov a vyzrážaní fosforečnanom vápenatým sa vírusové supematanty tretí deň odoberú a stanoví sa funkčný vírusový titer. Zásobné látky sa potom použijú na infikovanie U87 buniek stabilne exprimujúcich CD4 a chemokinový receptor CCR5, ktoré sa preinkubovali s testovanou látkou alebo bez nej. Infekcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri 37 °C, bunky sa premyjú, a médiá sa nahradia čerstvým médiom obsahujúcim zlúčeninu. Bunky sa inkubujú 3 dni, lyžujú a stanoví sa luciferázová aktivita. Výsledky sa uvádzajú ako koncentrácia zlúčeniny potrebná na dosiahnutie 50 % inhibície luciferázovej aktivity v kontrolných kultúrach.
Test replikácie HIV-1
Tento test využíva primáme periférne krvné jednojadrové bunky alebo stabilnú U87-CCR5 bunkovú líniu na stanovenie efektu anti-CCR5 zlúčenín pri blokovaní infekcie primárnych HIV-1 kmeňov. Primáme lymfocyty od normálnych zdravých darcov sa čistia a tri dni pred infekciou stimulujú in vitro PHA a IL-2. Na bunky v 96-jamkovej miske sa pôsobí liečivom 1 hodinu pri 37 °C, a následne sa infikujú M-tropnými HIV-1 izolátmi. Po infikováni sa bunky premyjú kvôli odstráneniu zostatkového inokula a 4 dni kultivujú v prítomnosti zlúčeniny. Z kultúr sa odoberú supematanty a vírusová replikácia sa meria stanovením vírusovej p24 antigénovej koncentrácie.
Test prietokov vápnika
Bunky exprimujúce HIV koreceptor CCR5 sa pred prídavkom zlúčeniny alebo prirodzeného CCR5 ligandu naložia do farbiva senzitívneho na vápnik. Zlúčeniny s agonistickými vlastnosťami budú indukovať signál prietoku vápnika v bunke, zatiaľ čo CCR5 antagonisty sú identifikované ako zlúčeniny, ktoré neindukujú signál samy osebe, a sú schopné blokovať signál prirodzeného ligandu RANTES.
Väzbový test GTPyS
Väzbový test GTPyS meria aktiváciu receptora CCR5 ligandmi. Tento test meria viazanie 35S-značeného-GTP na receptor spojený s G-proteínmi, ktorý sa objaví ako výsledok aktivácie receptora zodpovedajúcim ligandom. V tomto teste sa CCR5 ligand, RANTES, inkubuje s membránami CCR5 exprimujúcich buniek a väzba na aktiváciu receptora (alebo väzba) sa stanoví testovaním naviazaného 35S-značenia. Test kvantitatívne stanoví, či zlúčeniny majú agonistické charakteristiky indukovaním aktivácie receptora, alebo antagonistické vlastnosti meraním inhibície viazania RANTES kompetitívnym alebo nekompetitívnym spôsobom.
Test chemotaxie
Test chemotaxie je funkčný test, ktorý charakterizuje agonistické vs. antagonistické vlastnosti testovaných zlúčenín. Test meria schopnosť neadherentnej myšej bunkovej línie exprimujúcej ľudský CCR5 (BaF-550) migrovať cez membránu ako odpoveď na testované zlúčeniny alebo prirodzené ligandy (RANTES, MIP-1P). Bunky migrujú cez permeabilnú membránu za zlúčeninami s agonistickou aktivitou. Zlúčeniny antagonistické nielen neindukujú chemotaxiu, ale sú tiež schopné inhibovať migráciu buniek v odpovedi na známe CCR5 ligandy.
Úloha CC chemokinových receptorov, ako sú CCR-5 receptory pri zápaloch, bola opísaná v publikáciách Immunology Letters. 57, (1997), 117-120 (artritída); Clinical & Experimental Rheumatology, 17 (4) (1999), str. 419-425 (kĺbový reumatizmus); Clinical & Experimental Immunology, 117 (2) (1999), str. 237-243 (atopická dermatitída); Intemational Joumal of Immunopharmacology, 20 (11) (1998), str. 661-7 (lupienka); Joumal of Allergy & Clinical Immunology, 100 (6, Pt 2) (1997), str. S52-5 (astma); a Joumal of Immunology. 159 (6) (1997), str. 2962-72 (alergia).
Pri teste na stanovenie inhibície RANTES viazania sa aktivita zlúčenín podľa predkladaného vynálezu pohybovala v rozmedzí Ki 0,5 až 1500 nM, výhodné zlúčeniny mali aktivitu v rozmedzí 0,5 až 750 nM, výhodnejšie 0,5 až 300 nM a najvýhodnejšie 0,5 až 50 nM. Výsledky pre výhodné a ilustratívne zlúčeniny vše
SK 287418 Β6 obecného vzorca (I) a (II) pri teste stanovenia inhibicie RANTES viazania sú uvedené v nasledujúcej tabuľke. („nM“ znamená „nanomolámy“)
Príklad číslo Ki(nM) Inhibícia RANTES viazanie
3C 9,97
6C 30,0
6E 1/43
11 105
16 60
20A 1300
23 255
Na prípravu farmaceutických prípravkov s CCR5 antagonistickými zlúčeninami opísanými v predkladanom vynáleze sa používajú inertné farmaceutický prijateľné nosiče pevné alebo tekuté. Pevná forma prípravkov zahrnuje prášky, tablety, disperzibilné granuly, kapsuly, tobolky a čapíky. Prášky a tablety sa skladajú z 5 až 95 % aktívnej prísady. Vhodné pevné nosiče sú v odbore známe, napríklad uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, talok, cukor alebo laktóza. Tablety, prášky, tobolky a kapsuly sa používajú ako pevné dávkovacie formy vhodné na orálne podávanie. Príklady farmaceutický prijateľných nosičov a spôsobov výroby rôznych prípravkov sa opisujú v A. Gennaro (Ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences. 18. vydanie (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvánia.
Tekuté formy prípravkov zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie. Ide sa napríklad o vodné alebo vodnopropylénglykolové roztoky na parenterálne injekcie alebo prídavky sladidiel a kalidiel pre orálne roztoky, suspenzie a emulzie. Tekuté formy prípravkov ďalej zahrnujú roztoky na intranazálne podávanie.
Aerosólové prípravky vhodné na inhaláciu zahrnujú roztoky a pevné látky v práškovej forme, ktoré môžu byť kombinované s farmaceutický prijateľným nosičom, ako je stlačený inertný plyn, napríklad dusík.
Ďalej sú zahrnuté pevné formy prípravkov, ktoré sa majú krátko pred použitím previesť na tekutú formu prípravku buď na orálne, alebo parenterálne podávanie. Tieto tekuté formy zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie.
CCR5 antagonistické zlúčeniny podľa vynálezu sa takteiž môžu dodávať transdermálne. Transdermálne prípravky môžu byť vo forme krémov, lotiónov, aerosólov a/alebo emulzií a môžu byť obsiahnuté v transdermálnej náplasti matricového alebo rezervoárového typu, ktorá je na tieto ciele v odbore obvyklá.
Výhodne sa CCR5 antagonistická zlúčenina podáva orálne.
Výhodne je farmaceutický prípravok v jednotkovej dávkovacej forme. V takejto forme sa prípravok ďalej delí na vhodne veľké jednotkové dávky obsahujúce zodpovedajúce množstvo aktívnej zložky, napríklad účinné množstvo na dosiahnutie požadovaného cieľa.
Množstvo aktívnej zlúčeniny v jednotkovej dávke prípravku sa líši alebo upravuje od 10 do 500 mg, výhodne 25 až 300 mg, výhodnejšie 50 až 250 mg, a najvýhodnejšie 55 až 200 mg, podľa jednotlivého použitia. Aktuálne použité dávkovanie sa môže líšiť v závislosti od požiadaviek pacienta a od vážnosti liečeného stavu. Stanovenie príslušného dávkovacieho režimu pre jednotlivé situácie spadá do odbornosti v odbore. Výhodne sa celková denná dávka môže podľa požiadaviek rozdeliť a podávať po častiach počas dňa.
Množstvo a frekvencia podávania CCR5 antagonistických zlúčenín podľa vynálezu a/alebo ich farmaceutický prijateľných solí sa reguluje podľa posúdenia príslušného lekára a berú sa do úvahu faktory, ako je vek, stav a veľkosť pacienta, rovnako ako aj závažnosť liečených príznakov. Typicky odporúčaný denný dávkovací režim pre orálne podávanie sa pohybuje v rozmedzí 100 až 300 mg/deň, výhodne 150 až 250 mg/deň, výhodnejšie 200 mg/deň, v dvoch až štyroch rozdelených dávkach.
Dávkový a dávkovací režim NRTIs, NNRTIs, PIs a ďalších činidiel stanoví príslušný lekár podľa schválených dávok a dávkovacieho režimu v prílohe v balíčku alebo vo forme uvedenej v protokole zohľadňujúcej vek, pohlavie a stav pacienta a vážnosť HIV-1 infekcie.
Aj keď bol predkladaný vynález opísaný v spojitosti so špecifickými uskutočneniami uvedenými skôr, odborníkom v odbore bude zrejmých veľa alternatív, modifikácií a variácií. Všetky takéto alternatívy, modifikácie a variácie sú v rámci ducha a rozsahu predkladaného vynálezu chápané a spadajú doň.
SK 287418 Β6
Priemyselná využiteľnosť
Predkladaný vynález poskytuje nové piperazínové CCR5 antagonistické zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré sú použiteľné pre liečbu HIV, odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutie štepu hostiteľom, artritídy, kĺbového reumatizmu, zápalovej choroby čriev, atopickej dermatitídy, lupienky, astmy, alergií alebo roztrúsenej sklerózy. Vynález ďalej poskytuje farmaceutické prípravky obsahujúce tieto nové zlúčeniny a kombináciu CCR5 antagonistov podľa vynálezu s antivírusovými činidlami užitočnými pri liečbe HIV alebo činidlami užitočnými pri liečbe zápalových chorôb.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (Π) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, kde
Ra je R8a-fenyl, R8b-pyridyl, R8b-tiofenyl alebo R8-naftyl;
R1 je vodík alebo Ci~C6 alkyl;
R2 je R9, R10, Rn-fenyl; pyridyl substituovaný R9, R10, R11; pyridyl-M-oxid substituovaný R9, R10 a R11; izoxazolyl substituovaný R12 a R13; naftyl, fluorenyl, difenylmetyl;
R15
R1S rM I _> C — tienyl
Ŕ16 alebo ,
R3 je vodík, CrC6 alkyl, (CrC6)alkoxy(CrC6)alkyl, C3-C10 cykloalkyl, C3-C10 cykloalkyl(CrC6)alkyl, R8-fenyl, R8-fenyl(Ci-C6)alkyl, R8-naftyl, R8-naftyl(Ci-C6)alkyl, R8-tienyl alebo R8-tienyl(Ci-C6)alkyl;
R4, R5, R7 a R13 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a C]-C6 alkylu;
R6 je vodík, CrC6 alkyl alebo C2-C6 alkenyl;
R8 predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, Ci-C6 alkylu, CrC6 alkoxy, -CF3, CF3O-, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2-, Rl4-fenyl, R14-benzyl, CH3C(=NOCH3), CH3C(=NOCH2CH3),
-NH2, -NHCOCF3, -NHCONH(CrC6 alkylu), -NHCO(CrC6 alkylu), -NHSO2(CrC6alkylu), imidazolylu a kde X je -0-, -NH- alebo -N(CH3)-;
R8a predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, -CF3, CF3O-, -CN, CF3SO2-, RI4-fenylu, -NHCOCF3, imidazolylu a
SK 287418 Β6
YJ, kde X je definovaný skôr;
R8b predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, -CF3, CF3O-, CH3C(O)-, -CN, CF3SO2-, CH3C(=NOCH3), CH3C(=NOCH2CH3), -NHCOCF3, imidazolylu a
O _A
YJ, kde X je definovaný skôr;
R9 a R10 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z CrC6 alkylu, halogénu, -NR17R18, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acylu, -OCF3 a -Si(CH3)3;
R11 je R9, vodík, fenyl, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR17, pyridyl, pyridyl A-oxid, pyrimidinyl, pyrazinyl, -N(R17)CONR18R19, -NHCONH(chlór-(C1-C6)alkyl), -NHCONH((C3-C10)cykloalkyl(CrC6)alkyl), -NHCO(CrC6)alkyl, -NHCOCF3, -NHSO2N((CrC6)alkyl)2, -NHSO2(CrC6)alkyl, -N(SO2CF3)2, -NHCO2(CrC6)alkyl, C3-C10 cykloalkyl, -SR20, -SOR20, -SO2R20, -SO2NH(CrC6)alkyl, -OSO2(CrC6)alkyl, -OSO2CF3, hydroxy(CrC6)alkyl, -CONR17R18, -CON(CH2CH2-O-CH3)2, -OCONH(CrC6)alkyl, -CO2R17, -Si(CH3)3 alebo -B(OC(CH3)2)2;
R12 je CrC6 alkyl, -NH2 alebo R14-fenyl;
R14 predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, CrC6 alkylu, -CF3, -CO2Ri7, -CN, Cj-C6 alkoxy a halogénu;
R15 a R16 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a Ci-C6 alkylu, alebo R15 a R16 spolu tvoria C2-C5 alkylénovú skupinu a spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria spirokruh obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka;
R17, R18 a R19 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a C|-C6 alkylu; a
R20 je C,-C6 alkyl alebo fenyl, v kombinácii s jedným alebo viacerými antivírusovými alebo inými činidlami užitočnými na liečbu vírusu ľudskej imunodeficiencie a farmaceutický prijateľný nosič.
2. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že jedno alebo viaceré antivírusové činidlá sú vybraté zo skupiny pozostávajúcej z nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy a inhibítorov proteázy.
3. Farmaceutický prípravok podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo zidovudínu, didanozínu, zalcitabínu, stavudínu, lamivudínu, abacaviru, adefovir dipivoxilu, lobucaviru, BCH-10652, emitricitabínu, beta-L-FD4, (-)-beta-D-2,6-diamino-puríndioxolánu a lodenozínu, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej znevirapínu, delaviradŕnu, efavirenzu, PNU-142721, AG-1549, 5-(3,5-dichlórfenyl)-tio-4-izopropyl-1 (4-pyridyl)metyl-1 H-imidazol-2-ylmetyl karbonátu, (1 -(etoxy-metyl)-5 -(1 -metyletyl)-6-(fenylmetyl)-(2,4-lH,3H)-pyrimidíndiónu) a (+)-calanolidu A a B; inhibítory proteázy sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo saquinaviru, ritonaviru, nelfnaviru, amprenaviru, lasinaviru, DMP-450, BMS2322623, ABT-378 a AG-1549.
4. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že iné činidlá užitočné na liečbu vírusu ľudskej imunodeficiencie sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z hydroxymočoviny, ribavirínu, IL-2, IL-12, pentaíusidu.
5 pentafusidu.
21. Súprava podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že antivírusovým činidlom je ritonavir.
22. Súprava podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že antivírusovým činidlom je emitricitabín.
23. Súprava podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že antivírusovým činidlom je efavirenz.
5. Farmaceutický prípravok podľa nároku 2, vyznačujúci lom je ritonavir.
6. Farmaceutický prípravok podľa nároku 2, vyznačujúci lom je emitricitabín.
7. Farmaceutický prípravok podľa nároku 2,vyznačujúci lom j e efavirenz.
8. Farmaceutický prípravok podľa nároku 2, vyznačujúci lomje BMS-2322623.
9. Farmaceutický prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci vzorca t ý m , že antivírusovým činidt ý m , že antivírusovým činidt ý m , že antivírusovým činidt ý m , že antivírusovým činidtým, že obsahuje zlúčeninu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, v kombinácii s jedným alebo viacerými antivírusovými alebo inými činidlami užitočnými na liečbu vírusu ľudskej imunodefíciencie a farmaceutický prijateľný nosič.
10. Farmaceutický prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že jedno alebo viaceré antivírusové činidlá sú vybraté zo skupiny pozostávajúcej z nukleozidovýchj inhibítorov reverznej transkriptázy, nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy a inhibítorov proteázy.
11. Farmaceutický prípravok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo zidovudínu, didanozínu, zalcitabínu, stavudínu, lamivudínu, abacaviru, adefovir dipivoxilu, lobucaviru, BCH-10652, emitricitabínu, beta-L-FD4, (-)-beta-D-2,6-diamino-puríndioxolánu a lodenozínu, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nevirapínu, delaviradínu, efavirenzu, PNU-142721, AG-1549, 5-(3,5-dichlórfenyl)-tio-4-izopropyl-1 (4-pyridyl)metyl-1 H-imidazol-2-ylmetyl karbonátu, (1 -(etoxy-metyl)-5 -(1 -metyletyl)-6-(fenylmetyl)-(2,4-lH,3H)-pyrimidíndiónu) a (+)-calanolidu A a B; inhibítory proteázy sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo saquinaviru, ritonaviru, nelfnaviru, amprenaviru, lasinaviru, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 a AG-1549.
12. Farmaceutický prípravok podľa nároku 9,vyznačujúci sa tým, že iné činidlá užitočné na liečbu vírusu ľudskej imunodefíciencie sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z hydroxymočoviny, ribavirínu, IL-2, IL-12, pentafusidu.
13. Farmaceutický prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci lom je ritonavir.
14. Farmaceutický prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci lom je emitricitabín.
15. Farmaceutický prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci lom je efavirenz.
16. Farmaceutický prípravok podľa nároku 9, vyznačujúci lom je BMS-2322623.
17. Súprava obsahujúca v jednom balení oddelené nádobky s farmaceutickými prípravkami na použitie v kombinácii na liečbu vírusu ľudskej imunodefíciencie, vyznačujúca sa tým, že v jednej nádobke je obsiahnutý farmaceutický prípravok obsahujúci účinné množstvo zlúčeniny t ý m , že antivírusovým činidt ý m , že antivírusovým činidt ý m , že antivírusovým činidt ý m , že antivírusovým činid- vo farmaceutický prijateľnom nosiči, a v oddelených nádobkách jeden alebo viac farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinné množstvo antivírusového alebo iného činidla užitočného na liečbu vírusu ľudskej imunodefíciencie, vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
18. Súprava podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že jedno alebo viaceré antivírusové činidlá sú vybraté zo skupiny pozostávajúcej z nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy a inhibítorov proteázy.
19. Súprava podľa nároku 18, vyznačujúca sa tým, že nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej zo zidovudínu, didanozínu, zalcitabínu, stavudínu, lamivudínu, abacaviru, adefovir dipivoxilu, lobucaviru, BCH-10652, emitricitabínu, beta-L-FD4, (-)-beta-D-2,6-diamino-purín-dioxolánu a lodenozínu, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z nevirapínu, delaviradínu, efavirenzu, PNU-142721, AG-1549, 5-(3,5-dichlórfenyl)-tio-4-izopropyl-1 -(4-pyridyl)metyl- lH-imidazol-2-ylmetyl karbonátu, (1 -(etoxy-metyl)-5-( 1 -metyletyl)-6-(fenylmetyl)-(2,4-lH,3H)-pyrimidíndiónu) a (+)-calanolidu A a B; inhibítory proteázy sú vybrané zo skupi ny pozostávajúcej zo saquinaviru, ritonaviru, nelfnaviru, amprenaviru, lasinaviru, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 a AG-1549.
20. Súprava podľa nároku 17, vyznačujúca sa tým, že iné činidlá užitočné na liečbu vírusu ľudskej imunodeficiencie sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z hydroxymočoviny, ribavirínu, IL-2, IL-12,
10 24. Súprava podľa nároku 19, vyznačujúca sa tým, že antivírusovým činidlom je BMS-2322623.
SK5124-2007A 1999-05-04 2000-05-01 Farmaceutický prípravok s obsahom CCR5 antagonistov a súprava s obsahom tohto prípravku SK287418B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30522699A 1999-05-04 1999-05-04
PCT/US2000/011632 WO2000066558A1 (en) 1999-05-04 2000-05-01 Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK287418B6 true SK287418B6 (sk) 2010-09-07

Family

ID=23179892

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1569-2001A SK286641B6 (sk) 1999-05-04 2000-05-01 Piperazínové deriváty užitočné ako CCR5 antagonisty, farmaceutické prípravky s ich obsahom a ich použitie
SK5124-2007A SK287418B6 (sk) 1999-05-04 2000-05-01 Farmaceutický prípravok s obsahom CCR5 antagonistov a súprava s obsahom tohto prípravku

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1569-2001A SK286641B6 (sk) 1999-05-04 2000-05-01 Piperazínové deriváty užitočné ako CCR5 antagonisty, farmaceutické prípravky s ich obsahom a ich použitie

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP1632479B1 (sk)
JP (2) JP3722700B2 (sk)
KR (1) KR100439358B1 (sk)
AR (5) AR023823A1 (sk)
AT (2) ATE495154T1 (sk)
AU (2) AU780888B2 (sk)
BR (1) BR0010304A (sk)
CA (1) CA2371583C (sk)
CH (1) CH1175401H9 (sk)
CL (1) CL2008002737A1 (sk)
CO (1) CO5170523A1 (sk)
CZ (1) CZ20013940A3 (sk)
DE (2) DE60045528D1 (sk)
DK (1) DK1175401T3 (sk)
EG (1) EG24136A (sk)
ES (1) ES2244437T3 (sk)
HK (1) HK1039930B (sk)
HU (1) HUP0202867A3 (sk)
IL (1) IL145741A0 (sk)
MY (1) MY128367A (sk)
NO (1) NO322045B1 (sk)
PE (1) PE20010150A1 (sk)
PL (1) PL203116B1 (sk)
RU (1) RU2299206C9 (sk)
SA (2) SA06270096B1 (sk)
SI (1) SI1175401T1 (sk)
SK (2) SK286641B6 (sk)
TR (1) TR200103214T2 (sk)
TW (1) TWI285200B (sk)
WO (1) WO2000066558A1 (sk)
ZA (1) ZA200108868B (sk)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7825121B2 (en) 1999-05-04 2010-11-02 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
AU2002255947B8 (en) 2001-03-29 2005-11-17 Schering Corporation CCR5 antagonists useful for treating AIDS
ATE418542T1 (de) * 2001-03-29 2009-01-15 Schering Corp Als ccr5-antagonisten verwendbare aryloxim- piperazine
CA2468525A1 (en) * 2001-11-29 2003-06-12 Schering Corporation Process for the preparation of compositions having an increased amount of pharmaceutically active salts of rotamers of 4-[4-[(1r)-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-2-methoxyethyl]-(3s)-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-[(4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)carbonyl]
EP2311818B1 (en) 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
JP4671091B2 (ja) * 2002-03-18 2011-04-13 東レ・ファインケミカル株式会社 １−置換−２−メチルピペラジンの製造方法
MXPA04009428A (es) * 2002-03-29 2005-01-25 Schering Corp Sintesis de compuestos de piperidina y piperazina como antagonistas de ccr5.
EP2141143A3 (en) 2002-03-29 2010-05-05 Schering Corporation Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4 protected piperazines
CA2483253A1 (en) * 2002-04-24 2003-11-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Use of compounds having ccr antagonism
JP2003335737A (ja) 2002-05-21 2003-11-28 Central Glass Co Ltd 光学活性（ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン
TW200504033A (en) 2002-10-23 2005-02-01 Procter & Gamble Melanocortin receptor ligands
EP1570860A4 (en) * 2002-12-13 2009-06-03 Ono Pharmaceutical Co ANTAGONIST AND AGONIST BINDING TO A STRONG BINDING SITE OF THE CHEMOKINE RECEPTOR
PE20040769A1 (es) * 2002-12-18 2004-11-06 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonisas ccr5
TWI344955B (en) 2003-03-14 2011-07-11 Ono Pharmaceutical Co Heterocyclic rinf having nitrogen atom derivatives and medicament containing the derivatives as active ingredient
JPWO2004092136A1 (ja) * 2003-04-18 2006-07-06 小野薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその用途
US7498323B2 (en) 2003-04-18 2009-03-03 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Spiro-piperidine compounds and medicinal use thereof
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
GB0313661D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Avecia Ltd Process
MXPA05013474A (es) * 2003-06-13 2006-03-09 Schering Ag Derivados de quinolilamida como antagonistas de ccr-5.
CA2526725A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Schering Corporation Mch antagonists for the treatment of obesity
JP4757802B2 (ja) 2003-11-03 2011-08-24 シェーリング コーポレイション ケモカインレセプターの阻害剤として有用なビピペリジニル誘導体
GB0329284D0 (en) * 2003-12-18 2004-01-21 Avecia Ltd Process
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
ATE428422T1 (de) * 2004-02-05 2009-05-15 Schering Corp Piperidin-derivate als ccr3-antagonisten
WO2005075484A2 (en) 2004-02-10 2005-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Chemokine ccr5 receptor modulators
SI1731512T1 (sl) 2004-03-05 2015-01-30 Nissan Chemical Industries, Ltd. Z izoksazolinom substituirana benzamidna spojina in sredstvo za uravnavanje škodljivih organizmov
CA2562235C (en) 2004-04-13 2013-09-24 Incyte Corporation Piperazinylpiperidine derivatives as chemokine receptor antagonists
ATE382623T1 (de) 2004-06-09 2008-01-15 Hoffmann La Roche Octahydropyrrolo(3,4-c)pyrrolderivate und deren verwendung als antivirale mitteln
GB0417804D0 (en) * 2004-08-10 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
TWI400232B (zh) 2004-09-13 2013-07-01 Ono Pharmaceutical Co 含氮雜環衍生物及以該含氮雜環衍生物為有效成分之藥劑
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
ES2435790T3 (es) 2004-12-03 2013-12-23 Intervet International B.V. Piperazinas sustituidas como antagonistas de CB1
US7635698B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
WO2006071875A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
WO2006074269A2 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 Schering Corporation Preparation of pharmaceutical salts of piperazine compounds
KR20070107075A (ko) 2005-02-16 2007-11-06 쉐링 코포레이션 Ｃｘｃｒ３ 길항제 활성을 갖는 신규의 헤테로사이클릭치환된 피리딘 또는 페닐 화합물
EP1853583B1 (en) * 2005-02-16 2011-09-07 Schering Corporation Amine-linked pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
US7776862B2 (en) * 2005-02-16 2010-08-17 Schering Corporation Pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with CXCR3 antagonist activity
WO2006088836A2 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
KR20070107060A (ko) * 2005-02-16 2007-11-06 쉐링 코포레이션 Ｃｘｃｒ3 길항제 활성을 갖는 피라지닐 치환된피페라진-피페리딘
BRPI0609251A2 (pt) * 2005-02-23 2010-03-09 Schering Corp derivados de piperidinil piperazina úteis como inibidores de receptores de quimiocinas
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2006129679A1 (ja) 2005-05-31 2009-01-08 小野薬品工業株式会社 スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
RU2403250C2 (ru) 2005-06-02 2010-11-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиперидин-4-иламида и их применение в качестве антагонистов рецептора sst подтипа 5
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
CN101291905A (zh) 2005-10-19 2008-10-22 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯乙酰胺nnrt抑制剂
US7910708B2 (en) 2005-10-21 2011-03-22 Novartis Ag Anti-IL13 human antibodies
US8318931B2 (en) 2005-10-28 2012-11-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists and use thereof
JP5217438B2 (ja) 2005-11-18 2013-06-19 小野薬品工業株式会社 塩基性基を含有する化合物およびその用途
AR063656A1 (es) * 2005-11-30 2009-02-11 Schering Corp Composiciones que comprenden una combinacion de antagonistas de ccr5 y cxcr4
GB0525671D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
EP1973877A2 (en) 2006-01-18 2008-10-01 Schering Corporation Cannibinoid receptor modulators
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
AU2007225836A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
KR20080110925A (ko) 2006-04-21 2008-12-19 노파르티스 아게 아데노신 ａ２ａ 수용체 효능제로서 사용하기 위한 퓨린 유도체
JP5257068B2 (ja) 2006-05-16 2013-08-07 小野薬品工業株式会社 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
EP2055705A4 (en) 2006-07-31 2014-08-20 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH A CYCLIC GROUP BOUND BY A SPIRO BINDING THEREOF AND APPLY THEREOF
ES2360893T3 (es) 2006-08-16 2011-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.
DE602007013441D1 (de) 2006-09-29 2011-05-05 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine als pi3k-lipidkinasehemmer
RU2469032C2 (ru) 2006-12-13 2012-12-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 2-(пиперидин-4-ил)-4-фенокси- или фениламинопиримидина в качестве ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы
GB0625523D0 (en) * 2006-12-21 2007-01-31 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging agents
DE602007011670D1 (de) 2007-01-10 2011-02-10 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als kanal-aktivierende proteasehemmer
UA100684C2 (uk) * 2007-03-15 2013-01-25 Новартіс Аг Похідні бензилу та піридинілу як модулятори сигнального шляху hedgehog
KR20090127298A (ko) 2007-03-29 2009-12-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 헤테로사이클릭 항바이러스 화합물
BRPI0811562A2 (pt) 2007-05-07 2014-12-09 Novartis Ag Compostos orgânicos
US8653262B2 (en) 2007-05-31 2014-02-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists and uses thereof
WO2009043747A2 (en) * 2007-10-01 2009-04-09 F. Hoffmann-La Roche Ag N-heterocyclic biaryl carboxamides as ccr receptor antagonists
EP2231280B1 (en) 2007-12-10 2016-08-10 Novartis AG Amiloride-like Pyrazine-carboxamides as ENaC blockers
WO2009111218A2 (en) * 2008-02-29 2009-09-11 Schering Corporation Ccr5 antagonists as prophylactics for preventing hiv infection and methods of inhibiting transmission of same
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
WO2009128947A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Piperazine derivatives
US8236808B2 (en) 2008-06-10 2012-08-07 Novartis Ag Pyrazine derivatives as ENAC blockers
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
PL2379525T3 (pl) 2008-12-19 2016-01-29 Centrexion Therapeutics Corp Cykliczne pirymidyno-4-karboksamidy jako antagoniści receptora CCR2 do leczenia stanów zapalnych, astmy oraz COPD
PT2391366E (pt) 2009-01-29 2013-02-05 Novartis Ag Benzimidazoles substituídos para o tratamento de astrocitomas
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
EP2464649A1 (en) 2009-08-12 2012-06-20 Novartis AG Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
NZ598220A (en) 2009-08-17 2014-02-28 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2771432A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
CA2777245A1 (en) 2009-10-22 2011-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
EP2513086B1 (en) * 2009-12-17 2015-04-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel antagonists for ccr2 and uses thereof
JP5632014B2 (ja) 2009-12-17 2014-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト及びこれらの使用
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
EP2569295B1 (en) 2010-05-12 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2569298B1 (en) 2010-05-12 2015-11-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP5647339B2 (ja) 2010-05-17 2014-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２アンタゴニスト及びこれらの使用
EP2576542B1 (en) 2010-05-25 2015-04-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic amide derivatives of pyridazine-3-carboxylic acids and their use in the treatment of pulmonary, pain, immune related and cardiovascular diseases
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
KR101491938B1 (ko) 2010-07-14 2015-02-10 노파르티스 아게 Ｉｐ 수용체 효능제 헤테로시클릭 화합물
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
EP2731941B1 (en) 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
WO2013024022A1 (en) 2011-08-12 2013-02-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
UY34305A (es) 2011-09-01 2013-04-30 Novartis Ag Derivados de heterociclos bicíclicos para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
UY34329A (es) 2011-09-15 2013-04-30 Novartis Ag Compuestos de triazolopiridina
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
US9174994B2 (en) 2011-11-23 2015-11-03 Intellikine, Llc Enhanced treatment regimens using mTor inhibitors
WO2013105065A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
EP2802581A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
US9174985B2 (en) 2012-01-13 2015-11-03 Novartis Ag Salts of 7-(2,3-di-p-tolyl-7,8-dihydropyrido[2,3-b]pyrazin-5(6H)-yl)heptanoic acid as IP receptor agonists
US20150005311A1 (en) 2012-01-13 2015-01-01 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
WO2013105061A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused dihydropyrido [2,3 -b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105057A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused pyrroles as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
CN104245701A (zh) 2012-04-03 2014-12-24 诺华有限公司 有酪氨酸激酶抑制剂的组合产品和其应用
WO2014068265A1 (en) 2012-10-29 2014-05-08 Cipla Limited Antiviral phosphonate analogues and process for preparation thereof
WO2014125413A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
BR112016023967A2 (pt) 2014-04-24 2017-08-15 Novartis Ag derivados de pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase
WO2015162456A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyridine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
JP6433509B2 (ja) 2014-04-24 2018-12-05 ノバルティス アーゲー ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ阻害薬としてのアミノピラジン誘導体
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
KR20170036037A (ko) 2014-07-31 2017-03-31 노파르티스 아게 조합 요법
CN107108581B (zh) * 2014-08-21 2020-06-23 百时美施贵宝公司 作为强效rock抑制剂的回接苯甲酰胺衍生物
WO2017004537A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3r,4r)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2r,6s)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate
US20200383960A1 (en) 2019-06-10 2020-12-10 Novartis Ag Pyridine and Pyrazine derivative for the Treatment of CF, COPD, and Bronchiectasis
JP2022547427A (ja) 2019-08-28 2022-11-14 ノバルティス アーゲー 置換１，３－フェニルヘテロアリール誘導体及び疾患の治療におけるその使用
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
AU8576098A (en) * 1997-07-25 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
JP3344997B2 (ja) * 1998-06-30 2002-11-18 シェーリング コーポレイション ムスカリン性アンタゴニスト

Also Published As

Publication number Publication date
CA2371583A1 (en) 2000-11-09
JP2006052225A (ja) 2006-02-23
EP1175401B1 (en) 2005-07-20
NO20015366D0 (no) 2001-11-02
HK1039930A1 (en) 2002-05-17
IL145741A0 (en) 2002-07-25
AU2005202357A1 (en) 2005-06-23
AU2005202357B2 (en) 2009-04-02
SK15692001A3 (sk) 2002-07-02
AU4500900A (en) 2000-11-17
EG24136A (en) 2008-08-06
ZA200108868B (en) 2003-01-27
NO20015366L (no) 2002-01-03
EP1632479B1 (en) 2011-01-12
CA2371583C (en) 2005-09-13
CO5170523A1 (es) 2002-06-27
TWI285200B (en) 2007-08-11
PL203116B1 (pl) 2009-08-31
RU2299206C2 (ru) 2007-05-20
EP1632479A3 (en) 2007-05-09
CH1175401H1 (de) 2007-02-15
AR057873A2 (es) 2007-12-26
WO2000066558A1 (en) 2000-11-09
SA06270096B1 (ar) 2009-02-25
DK1175401T3 (da) 2005-11-14
DE60021370C5 (de) 2007-11-08
PE20010150A1 (es) 2001-02-09
PL351388A1 (en) 2003-04-07
EP1632479A2 (en) 2006-03-08
KR20020019907A (ko) 2002-03-13
CZ20013940A3 (cs) 2002-04-17
ATE495154T1 (de) 2011-01-15
JP2002543185A (ja) 2002-12-17
TR200103214T2 (tr) 2002-03-21
ATE299865T1 (de) 2005-08-15
DE60045528D1 (de) 2011-02-24
MY128367A (en) 2007-01-31
HUP0202867A3 (en) 2004-01-28
HUP0202867A2 (hu) 2003-01-28
BR0010304A (pt) 2002-02-13
SK286641B6 (sk) 2009-03-05
AR057106A2 (es) 2007-11-14
HK1039930B (zh) 2005-12-09
JP3722700B2 (ja) 2005-11-30
AU780888B2 (en) 2005-04-21
SI1175401T1 (en) 2005-10-31
CH1175401H9 (de) 2007-03-30
AR057107A2 (es) 2007-11-14
NO322045B1 (no) 2006-08-07
AR023823A1 (es) 2002-09-04
EP1175401A1 (en) 2002-01-30
RU2299206C9 (ru) 2007-11-20
AR057786A2 (es) 2007-12-19
CL2008002737A1 (es) 2009-01-16
ES2244437T3 (es) 2005-12-16
DE60021370T2 (de) 2006-04-27
KR100439358B1 (ko) 2004-07-07
SA00210271B1 (ar) 2006-07-30
DE60021370D1 (de) 2005-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1632479B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising CCR5 antagonizing piperazine derivatives
US6391865B1 (en) Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US8114879B2 (en) Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
EP1175402B1 (en) Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists
EP1951708B1 (en) Piperazine derivative useful as a ccr5 antagonist
JP2004525157A (ja) Ａｉｄｓの処置に有用なｃｃｒ５アンタゴニスト
AU2007221194A1 (en) CCR5 antagonists useful for treating HIV
MXPA01011185A (en) Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20100714