SK15692001A3 - Piperazínové deriváty užitočné ako CCR5 antagonisty - Google Patents

Piperazínové deriváty užitočné ako CCR5 antagonisty Download PDF

Info

Publication number
SK15692001A3
SK15692001A3 SK1569-2001A SK15692001A SK15692001A3 SK 15692001 A3 SK15692001 A3 SK 15692001A3 SK 15692001 A SK15692001 A SK 15692001A SK 15692001 A3 SK15692001 A3 SK 15692001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
mmol
phenyl
solution
Prior art date
Application number
SK1569-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK286641B6 (sk
Inventor
Bahige M. Baroudy
John W. Clader
Hubert B. Josien
Stuart W. Mccombie
Brian A. Mckittrick
Michael W. Miller
Bernard R. Neustadt
Anandan Palani
Elizabeth M. Smith
Ruo Steensma
Jayaram R. Tagat
Susan F. Vice
Mark A Laughlin
Eric Gilbert
Marc A. Labroli
Original Assignee
Schering Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23179892&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK15692001(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corporation filed Critical Schering Corporation
Publication of SK15692001A3 publication Critical patent/SK15692001A3/sk
Publication of SK286641B6 publication Critical patent/SK286641B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka piperazínových derivátov užitočných ako selektívnych CCR5 antagonistov, farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto zlúčeniny, a spôsobov liečby použitím týchto zlúčenín. Vynález sa ďalej týka použitia kombinácie CCR5 antagonistov podľa predkladaného vynálezu a jedného alebo viac antivírusových alebo iných činidiel užitočných na liečbu vírusu ľudskej imunodeficiencie (human immunodeficiency vírus, HIV). Vynález sa ďalej týka použitia CCR5 antagonistu podľa predkladaného vynálezu samotného, alebo v kombinácii s iným činidlom na liečbu odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutia štepu hostiteľom, artritídy, kĺbového reumatizmu, zápalovej choroby čriev, atopickej dermatitídy, lupienky, astmy, alergií alebo roztrúsenej sklerózy.
Doterajší stav techniky
Nie je pochýb o tom, že HIV spôsobujúci syndróm získaného zlyhania imunity (acquired immunodeficiency syndróm, AIDS), vyvolal svetovú zdravotnú krízu, a napriek tomu, že nedávny pokrok v liečebnej terapii úspešne spomalil progresiu AIDS, je stále potrebné hľadať bezpečnejší, účinnejší a menej nákladný spôsob ako dostať vírus pod kontrolu.
Je známe, že pri rezistencii voči infekcii HIV hrá úlohu CCR5 gén. Infekcia HIV začína pripojením vírusu na cieľovú bunkovú membránu prostredníctvom interakcie s bunkovým receptorom CD4 a sekundárnou chemokinovou koreceptorovou molekulou, a pokračuje replikáciou a disemináciou infikovaných buniek do krvi a ďalších tkanív. Existuje veľa rôznych chemokinových receptorov, ale pre makrofágotropný HIV, o ktorom sa predpokladá, že je kľúčovým patogénnym kmeňom, ktorý sa replikuje in vivo v ranných štádiách infekcie, je CCR5 zásadným chemokinovým receptorom požadovaným pre vstup HIV do bunky. Preto rušenie interakcie medzi vírusovým receptorom CCR5 a HIV môže blokovať vstup HIV do bunky.
Predkladaný vynález sa týka malých molekúl, ktoré sú antagonistami CCR5.
O CCR5 receptoroch je známe, že sprostredkovávajú transfer buniek pri zápalových chorobách, akou je artritída, kĺbový reumatizmus, atopická dermatitída, lupienka, astma a alergia, a očakáva sa, že inhibítory týchto receptorov budú užitočné na liečbu týchto chorôb a na liečbu ďalších zápalových chorôb alebo stavov, ako je zápalová choroba čriev, roztrúsená skleróza, odmietnutie transplantovaného pevného orgánu a odmietnutie štepu hostiteľom.
Príbuzné piperazínové deriváty, muskarínové antagonisty užitočné na liečbu porúch vedomia, ako je Alzheimerova choroba, zverejňujú US patenty č. 5 883 096; 6 037 352; 5 889 006.
A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9, 187-203 (1998) zverejnil súčasnú klinickú liečbu infekcií HIV-1 ľudí vrátane kombinácie najmenej troch liekov alebo takzvané vysoko aktívne antiretrovírusové terapie (Highly Active Antiretroviral Therapy, HAART); HAART zahrňuje rôzne kombinácie nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI), nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (NNRTI) a inhibítorov HIV proteázy (PI). U vnímavých, doposiaľ neliečených pacientov, je HAART účinná pri znižovaní úmrtnosti a postupe HIV-1 na AIDS. Tieto multiliečivé terapie však neeliminujú HIV-1 a dlhodobá liečba obyčajne vyústi v multiliečivovú rezistenciu. Vyvinutie novej liekovej terapie na zlepšenie liečby HIV-1 tak zostáva prioritou.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka liečby HIV zahrňujúcej podávanie cicavcovi s potrebou takejto liečby účinného množstva CCR5 antagonistu všeobecného vzorca I
kde
R je R8-fenyl, R8-pyridyl, R8-tiofenyl alebo R8-naftyl;
R1 je vodík alebo CtCô alkyl;
R2 je R9, R10, R11-fenyl; R9, R10, R11-substituovaný 6-členný heteroaryl; R9, R10, R11-substituovaný 6-členný heteroaryl-/\/-oxid; R12, R13-substituovaný 5-členný heteroaryl; naftyl; fluorenyl;
-3-ΓR14 difenylmetyl alebo
R15 i
—C—heteroaryl
Á'6
R3 je vodík, C,-C6 alkyl, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyl, (C3-Ci0)cykloalkyl, (C3C10)cykloalkyl(Ci-C6)alkyl, R8-fenyl, R8-fenyl(Ci-C6)alkyl, R8-naftyl, R8-naftyl(CiC6)alkyl, R8-heteroaryl alebo R^heteroaryKCrCejalkyl;
R4, R5, R7 a R13 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a CrC6 alkyl;
R6 je vodík, Ci-C6 alkyl alebo C2-C6 alkenyl;
R8 predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, -CF3, CF3O-, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2-,
R14-fenyl, R14-benzyl, CH3C(=NOCH3), CH3C(=NOCH2CH3), ° s°2 :
-NH2, -NHCOCF3, -NHCONHíCrCejalkyl, -NHCO(CrC6)alkyl, -MHSO2(Ci-C6)alkyl,
5-členný 0
heteroaryl a \—I , kde X je -0-, -NH- alebo -N(CH3)-;
R9 a R10 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-C6 alkyl, halogén,
-NR17R18, -OH, -CF3i -OCH3i -O-acyl, -OCF3 a -Si(CH3)3;
R11 je R9, vodík, fenyl, -N02, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR17, pyridyl, pyridyl-A/-oxid, pyrimidinyl, pyrazinyl, -N(R17)CONR18R19, -NHC0NH(chlór-(Ci-C6) alkyl), -NHCONH((C3-Ci0)cykloalkyl(Ci-C6)alkyl), -NHCO(Ci-C6)alkyl,
-NHCOCF3, -NHS02N((C1-C6)alkyl)2, -NHSO^CrCejalkyl, -N(SO2CF3)2, -NHCO^Cr C6)alkyl, (C3-C10)cykloalkyl, -SR20, -SOR20, -SO2R20, -SO2NH(C1-C6)alkyl,
-OSO2(CrC6)alkyl, -OSO2CF3l hydroxyíCrCeJalkyl, -CONR17R18, -CON(CH2CH2-OCH3)2, -OCONH(Ci-C6)alkyl, -CO2R17, -Si(CH3)3 alebo-B(OC(CH3)2)2;
R12 je CrC6 alkyl, -NH2 alebo R14-fenyl;
R14 predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, ΟνΟθ alkyl, -CF3, -CO2R17, -CN, C1-C6 alkoxy a halogén;
R15 a R16 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-C6 alkyl, alebo R15 a R16 spolu tvoria C2-Cs alkylénovú skupinu a spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria spirokruh obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka;
R17, R18 a R19 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a CrCe alkyl; a
R20 je Ci-C6 alkyl alebo fenyl; alebo jeho farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R je R8-fenyl alebo R8naftyl, hlavne kde R8 je jediný substituent a najmä kde je substituent R8 v polohe 4. Pre R8-fenyl sú výhodné R8 substituenty -CF3, -OCF3, CH3SO2-, CH3CO-, CH3C(=NOCH3)-, Br- a I-. Pre R8-naftyl je výhodný R8 substituent CrC6 alkoxyskupina. Výhodné sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 je vodík, Ci-C6 alkyl, R8-fenyl, R8-benzyl alebo R8-pyridyl; výhodnejšie R3 sú metyl, etyl, fenyl, benzyl a pyridyl. R1 je výhodne vodík. Pre zlúčeniny všeobecného vzorca I je R6 výhodne vodík alebo metyl, hlavne metyl. R4 je výhodne metyl, R5 a R7 sú obidva výhodne vodík.
V zlúčeninách všeobecného vzorca I je R2 výhodne R9, R10, R11-fenyl; R9, R10, Ŕ11-pyridyl alebo jeho A/-oxid, alebo R9, R10, R11-pyrimidyl. Pokiaľ je R2 pyridyl, je to výhodne 3- alebo 4-pyridyl, pokiaľ je R2 pyrimidyl, je to výhodne 5-pyrimidyl. Substituenty R9 a R10 sú výhodne pripojené k atómom uhlíka tvoriacim kruh susediacim s atómom uhlíka spájajúcim kruh zo zostatkom molekuly a substituent r11 môže byť pripojený k ľubovoľnému zostatkovému nesubstituovanému atómu uhlíka tvoriacemu kruh, pozri napríklad nasledujúce štruktúry:
Výhodné substituenty R9 a R10 sú Ci-C6 alkyl, hlavne metyl; halogén, hlavne chlór alebo bróm; -OH a -NH2. Pokiaľ je R2 fenyl, r11 je výhodne vodík alebo -OH; pokiaľ R2 je pyridyl, R11 je výhodne vodík; a pokiaľ je R2 pyrimidyl, R11 je výhodne vodík, metyl alebo fenyl. Nasledujú príklady obzvlášť výhodných skupín R2:
Nárokované sú ďalej nové CCR5 antagonistické zlúčeniny všeobecného vzorca II,
kde
Ra je R8a-fenyl, R8b-pyridyl, R8b-tiofenyl alebo R8-naftyl;
R1 je vodík alebo Ci-C6 alkyl;
R2 je R9, R10, R11-fenyl; R9, R10, R11-substituovaný 6-členný heteroaryl; R9, R10, R11-substituovaný 6-členný heteroaryl-/V-oxid; R12, R13-substituovaný 5-členný heteroaryl;
R15 r
A naftyl; fluorenyl; difenylmetyl
R I —C —heteroaryi ajebo ,16
R3 je vodík, alkyl, (CrCejalkoxyíCrCejalkyl, (C3-Cio)cykloalkyl, (C3Cio)cykloalkyl(Ci-C6)alkyl, Rs-fenyl, R8-fenyl(Ci-C6)alkyl, R8-naftyl, R8-naftyl(Cr C6)alkyl, R8-heteroaryl alebo R8-heteroaryl(Ci-C6)alkyl;
R4, R5, R7 a R13 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-C6 alkyl;
R6 je vodík, Ci-C6 alkyl alebo C2-C6 alkenyl;
R8 predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, -CF3, CF3O-, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2-, o so2
R14-fenyl, R14-benzyl, CH3C(=NOCH3), CH3C(=NOCH2CH3), ’ -NH2,
-NHCOCF3, -NHCONH(Ci-C6)alkyl, -NHCO(Ci-C6)alkyl, -NHSO2(Ci-C6)alkyl, 5členný
heteroaryi a > kde : X je -0-, -NH- alebo -N(CH3)-;
R8a predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, -CF3, CF3O-, -CN, CH3SO2-, R14-fenyl, -NHCOCF3, 5o
-A \_y členný heteroaryi a'kde X je definovaný vyššie;
R8b predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, -CF3, CF3O-, CH3C(0)-, -CN, CF3SO2-, R14-benzyl, CH3C(=NOCH3), oo
CH3C(=NOCH2CH3) scX , -NHCOCF3, 5-členný heteroaryi a
N X V_7, kde X je definovaný vyššie;
R9 a R10 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-C6 alkyl, halogén, -NR17R18,-OH, -CF3i -0CH3i -O-acyl, -OCF3 a -Si(CH3)3;
R11 je R9, vodík, fenyl, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR17, pyridyl, pyridyl-/\/-oxid, pyrimidinyl, pyrazinyl, -N(R17)CONR18R19, -NHCONH(chlór-(Ci_ C6)alkyl), -NHCONH((C3-Ci0)cykloalkyl(Ci-C6)alkyl), -NHCO(CrC6)alkyl, -NHCOCF3,-NHSO2N((Ci-C6)alkyl)2, -NHSO2(Ci-C6)alkyl, -N(SO2CF3)2, NHCO2(C1-C6)alkyl, (C3-C10)cykloalkyl, -SR20, -SOR20, -SO2R20, -SOŽNHÍC;C6)alkyl, -OSO2(Ci-C6)alkyl, -OSO2CF3) hydroxyíCrCejalkyl, -CONR17R18, CON(CH2CH2-O-CH3)2, -OCONH(Ci-C6)alkyl, -CO2R17, -Si(CH3)3 alebo B(OC(CH3)2)2;
R12 je C1-C6 alkyl, -NH2 alebo R14-fenyl;
R14 predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, Ci-C6, alkyl, -CF3, -CO2R17l -CN, CrC6 alkoxy a halogén;
R15 a R16 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-C6 alkyl, alebo R15 a R16 spolu tvoria C2-C5 alkylénovú skupinu a spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria spirokruh obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka;
R17, R18 a R19 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-C6 alkyl; a
2.
R20 je CrC6 alkyl alebo fenyl; alebo Ra je R8-fenyl, R8-pyridyl alebo R8-tiofenyl;
-&oR
R I
-C—heteroaryl ‘<6
R2 je fluorenyl; difenylmetyl, alebo ;
a R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 a
R20 sú definované ako v bode 1; alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca II sú tie, ktoré sú definované v bode
1.
Výhodnejšie sú zlúčeniny všeobecného vzorca 11(1), kde Ra je R8a-fenyl alebo R8-naftyl, kde R8a je -CF3, CF3O- alebo halogén a R8 je C1-C6 alkoxyskupina. Substituent R8a alebo R8 je výhodne jediný substituent; hlavne výhodný je substituent R8a alebo R8 v polohe 4. Výhodné sú ďalej zlúčeniny všeobecného vzorca 11(1), kde R3 je vodík, C1-C6 alkyl, R8-fenyl, R8-benzyl alebo R8-pyridyl; výhodnejšie R3 sú metyl, etyl, fenyl, benzyl a pyridyl. R1 je výhodne vodík. Pre zlúčeniny všeobecného vzorca 11(1) je R6 výhodne vodík alebo metyl, hlavne metyl. R4 je výhodne metyl, R5 a
R7 sú obidva výhodne vodík.
Výhodný R2 vo všeobecnom vzorci 11(1) je definovaný ako pre všeobecný vzorec I, tzn. R9, R10, R11-fenyl; R9, R10, R11-pyridy! alebo jeho /V-oxid, alebo R9, R10, R11-pyrimidyl, kde R9, R10, R11-substitúcia je definovaná ako pre vyššie uvedené výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Ďalším aspektom vynálezu je farmaceutický prípravok na liečbu HIV obsahujúci účinné množstvo CCR5 antagonistu všeobecného vzorca II v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom. Ďalším aspektom vynálezu je farmaceutický prípravok na liečbu odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutia štepu hostiteľom, artritídy, kĺbového reumatizmu, zápalovej choroby čriev, atopickej dermatitídy, lupienky, astmy, alergií alebo roztrúsenej sklerózy, obsahujúci účinné množstvo CCR5 antagonistu všeobecného vzorca II v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
Ešte ďalším aspektom predkladaného vynálezu je spôsob liečby HIV podávaním človeku s potrebou takejto liečby účinného množstva CCR5 antagonistickej zlúčeniny všeobecného vzorca II. Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je spôsob liečby odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutia štepu hostiteľom, artritídy, kĺbového reumatizmu, zápalovej choroby čriev, atopickej dermatitídy, lupienky, astmy, alergií alebo roztrúsenej sklerózy, podávaním človeku s potrebou takejto liečby účinného množstva CCR5 antagonistickej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo II.
Ešte ďalším aspektom predkladaného vynálezu je použitie CCR5 antagonistu všeobecného vzorca I alebo II podľa predkladaného vynálezu v kombinácii s jedným alebo viacerými antivírusovými alebo inými činidlami užitočnými na potlačenie vírusu ľudskej imunodeficience pri liečbe AIDS. Ešte ďalším aspektom predkladaného vynálezu je použitie CCR5 antagonistu všeobecného vzorca I alebo II podľa predkladaného vynálezu v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími činidlami užitočnými na liečbu odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutia štepu hostiteľom, zápalovej choroby čriev, kĺbového reumatizmu alebo roztrúsenej sklerózy. CCR5 a antivírusové alebo iné činidlá, ktoré sú zložkami takejto kombinácie, sa podávajú v jednej dávkovacej forme, alebo sa podávajú oddelene; zahrnutá je taktiež súprava obsahujúca oddelené dávkovacie formy aktívnych látok.
Detailný opis vynálezu.
Pokiaľ nie je uvedené inak, používajú sa tu nasledujúce definície výrazov.
Alkyl znamená priame alebo vetvené uhlíkové reťazce obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka,
Alkenyl znamená C2-C6 uhlíkové reťazce s jednou alebo dvoma nenasýtenými väzbami, s výhradou, že spolu nesusedia dve nenasýtené väzby.
Substituovaný fenyl znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná v ľubovoľne dostupnej polohe na fenylovom kruhu.
Acyl znamená radikál karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca alkyl-C(O)-, aryl-C(O)-, aralkyl-C(O)-, (C3-C7)cykloalkyl-C(O)-, (C3-C7)cykloalkyl-(Ci-C6)alkylC(O)- a heteroaryl-C(O)-, kde alkyl a heteroaryl sú tu definované; aryl je R14-fenyl alebo Rl4-naftyl; a aralkyl je aryl-(Ci-Cejalkyl, kde aryl je definovaný vyššie.
Heteroaryl znamená cyklické aromatické skupiny s 5 až 6 atómami alebo bicyklické skupiny s 11 až 12 atómami s 1 alebo 2 heteroatómami nezávisle vybranými z O, S alebo N, tieto heteroatómy prerušujú karbocyklickú kruhovú štruktúru a majú dostatočný počet delokalizovaných pí-elektrónov na poskytnutie aromatického charakteru, s výhradou, že kruhy neobsahujú susediace atómy kyslíka a/alebo síry. V 6-členných heteroarylových kruhoch môžu byť atómy uhlíka substituované skupinami R9, R10 alebo R11. Atómy dusíka môžu tvoriť N-oxid. Zahrnuté sú všetky regioizoméry, napr. 2-pyridyl, 3-pyridyl a 4-pyridyl. Typické 6členné heteroarylové skupiny sú pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl a ich Noxidy. V 5-členných heteroarylových kruhoch môžu byť atómy uhlíka substituované skupinami R12 alebo R13. Typické 5-členné heteroarylové skupiny sú furyl, tienyl, pyrolyl, tiazolyl, izotiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl a izoxazolyl. 5-členné kruhy s jedným heteroatómom môžu byť spojené v polohe 2 alebo 3; 5-členné kruhy s dvoma heteroatómami sú výhodne spojené v polohe 4. Bicyklické skupiny sú typicky benzofúzované kruhové systémy odvodené od vyššie uvedených heteroarylových skupín, napr. chinolyl, ftalazinyl, chinazolinyl, benzofuranyl, benzotienyl a indolyl.
Výhodná substitúcia v 6-členných heteroarylových kruhoch v R2 je uvedená vyššie. Pokiaľ je R2 5-členná heteroarylová skupina, sú substituenty R12 a R13 výhodne pripojené na atómy uhlíka tvoriace kruh susediace s atómom uhlíka spájajúcim kruh so zostatkom molekuly, a R12 je výhodne alkyl; pokiaľ však s atómom uhlíka spájajúcim kruh so zostatkom molekuly susedí heteroatóm (ako napr. pri 2-pyrolylu), je R12 výhodne pripojený k atómu uhlíka tvoriacemu kruh susediacemu s atómom uhlíka spájajúcim kruh so zostatkom molekuly.
Halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód.
V kombinácii s CCR5 antagonistom podľa predkladaného vynálezu sa pri liečbe HIV-1 používa jedno alebo viac, výhodne jedno až štyri antivírusové činidlá. Antivírusové činidlo alebo činidlá sa kombinujú s CCR5 antagonistom v jednej dávkovacej forme, alebo s CCR5 antagonistom a antivírusové činidlo alebo činidlá sa podávajú súčasne alebo postupne ako oddelené dávkovacie formy. Antivírusové činidlá, o ktorých použití sa v kombinácii so zlúčeninami podľa predkladaného vynálezu uvažuje, zahrňujú nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, inhibítory proteázy a ďalšie antivírusové liečivá uvedené nižšie, ktoré do tejto klasifikácie nespadajú. V kombinácii s CCR5 antagonistami podľa predkladaného vynálezu sa uvažuje hlavne o použití kombinácii známych ako HAART (vysoko aktívna antiretrovírusová terapia, Highly Active Antiretroviral Therapy).
Tu používaný výraz nukleozidové a nukleotidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTľs) znamená nukleozidy a nukleotidy a ich analógy, ktoré inhibujú aktivitu HIV-1 reverznej transkriptázy, čo je enzým katalyzujúci konverziu vírusovej genómovej HIV-1 RNA na prevírusovú HIV-1 DNA.
Typicky vhodné NRTIs zahrňujú zidovudín (AZT) dostupný pod názvom RETROVIR od Glaxo-Wellcome Inc., Research Triangle, NC 27709; didanozín (ddl) dostupný pod názvom VIDEX od Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, N J 08543; zalcitabín (ddC) dostupný pod názvom HIVID od Roche Pharmaceuticals, Nutley, N J 07110; stavudín (d4T) dostupný pod obchodnou značkou ZERIT od Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ 08543; lamivudín (3TC) dostupný pod názvom EPIVIR od Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709; abacavir (1592U89) zverejnený vo W0 96/30025 a dostupný pod obchodnou značkou ZIAGEN od Glaxo-Wellcome Research Triangle, NC 27709; adefovir dipivoxil (bis(POM)-PMEA] dostupný pod názvom PREVON od Giíead Sciences, Poster City, CA 94404; lobucavir (BMS180194), nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy zverejnený v EP-0358154 a EP-0736533 a vo vývoji u Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543; BCH-10652, inhibítor reverznej transkriptázy (vo forme racemickej zmesi BCH-10618 a BCH10619) vo vývoji u Biochem Pharma, Laval, Quebec H7V, 4A7, Kanada; emitricitabín [(-)-FTC] patentovaný Emory Uníversíty pod Emory Univ. U.S. Patent No. 5 814 639 a vo vývoji v Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; beta-L-FD4 (nazývaný taktiež beta-L-D4C s názvom beta-L-2',3'-dideoxy-5-fluór-cytidén) patentovaný Yale University pre Vion Pharmaceuticals, New Haven CT 06511; DAPD, purínový nukleozid, (-)-beta-D-2,6,-diamino-puríndioxolan zverejnený v EP 0656778 a patentovaný Emory University a University of Georgia pre Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; a lodenozín (FddA), 9-(2,3-dideoxy-2-fluór-b-D-treopentofuranozyl)adenín, inhibítor reverznej transkriptázy na báze purínu stabilný v kyslom prostredí objavený v NIH a vo vývoji v U.S. Bioscience Inc., West Conshohoken, PA 19428.
Tu používaný výraz nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTľs) znamená nenukleozidové látky, ktoré inhibujú aktivitu HIV-1 reverznej transkriptázy.
Typicky vhodné NNRTIs zahrňujú nevirapin (BI-RG-587) dostupný pod názvom VIRAMUNE od Boehringer Ingelheim, výrobca pre Roxane Laboratories, Columbus, OH 43216; delaviradin (BHAP, U-90152) dostupný pod názvom RESCRIPTOR od Pharmacia & Upjohn Co., Bridgewater NJ 08807; efavirenz (DMP266) benzoxazín-2-ón zverejnený vo W094/03440 a dostupný pod názvom SUSTIVA od DuPont Pharmaceutical Co., Wilmington, DE 19880-0723; PNU-142721, furopyridín-tio-pyrimid vo vývoji vo Pharmacia and Upjohn, Bridgewater N J 08807; AG-1549 (skôr Shionogi # S-1153); 5-(3,5-dichlórfenyl)-tio-4-izopropyl-1 -(4pyridyl)metyl-1H-imidazol-2-ylmetyl-karbonát zverejnený vo WO 96/10019 a v klinickom vývoji v Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; MKC-442 (1-(etoxy-metyl)-5-(1-metyletyl)-6-(fenylmetyl)-(2,4(1H,3H)-pyrimidín-dión) objavený v Mitsubishi Chemical Co. a vo vývoji v Triangle Pharmaceuticals, Durham, NC 27707; a (+)-ca!anolid A (NSC-675451 ) a B, deriváty kumarínu zverejnené v NIH U.S. Patent č. 5 489 697, patentované Med. Chem. Research, ktorý s Vita-lnvest spoluvyvíjajú (+) calanolid A ako produkt na orálne podávanie.
Tu používaný výraz inhibítor proteázy (PI) znamená inhibítory HIV-1 proteázy, čo je enzým nutný na proteolytické štiepenie vírusových polyproteínových prekurzorov (napr. vírusové GAG a GAG Pol polyproteíny), na jednotlivé funkčné proteíny vyskytujúce sa v infekčnom HIV-1. Inhibítory HIV proteázy zahrňujú zlúčeniny s peptidomimetickou štruktúrou, vysokou molekulovou hmotnosťou (7600 daltonov) a v podstate peptidovým charakterom, napr. CRIXIVAN (dostupný od Merck), rovnako ako nepeptidové inhibítory proteázy, napr. VIRACEPT (dostupný od Agouron).
Typicky vhodné Pls zahrňujú saquinavir (Ro 31-8959) dostupný v pevných gélových kapsuliach pod názvom INVIRASE a v mäkkých gélových kapsuliach pod názvom FORTOUASE od Roche Pharmaceuticals, Nutley, NJ 07110-1199; ritonavir (ABT-538) dostupný pod názvom NORVIR od Abbott Laboratories, Abbott Park, IL 60064; indinavir (MK639) dostupný pod názvom CRIXIVAN od Merck & Co., Inc., West Point, PA 19486-0004; nelfnavir (AG-1343) dostupný pod názvom VIRACEPT od Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020; amprenavir (141 W94), obchodný názov AGENERASE, nepeptidový inhibítor proteázy vo vývoji vo Vortex Pharmaceuticals, Inc., Cambridge, MA 02139-4211 a dostupný od Glaxo-Wellcome, Research Triangle, NC, v programe rozšíreného prístupu; lasinavir (BMS-234475) dostupný od Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543 (pôvodne objavený v Novartis, Bazilej, Švajčiarsko (CGP-61755); DMP-450, cyklická močovina objavená v Dupont a vo vývoji v Triangle Pharmaceuticals; BMS-2322623, azapeptid vo vývoji v Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ 08543, ako HIV-1 Pl druhej generácie; ABT-378 vo vývoji v Abbott, Abbott Park, IL 60064; a AG-1549 orálne aktívny imidazolkarbamát objavený v Shionogi (Shionogi #S-1153) a vo vývoji v Agouron Pharmaceuticals, Inc., LaJolla CA 92037-1020.
Ďalšie antivírusové činidlá zahrňujú hydroxymočovinu, ribavirín, IL-2, IL-12, pentafusid a Yissum Projekt č. 11607. Hydroxymočovina (Droxia), inhibítor ribonukleozid-trifosfát-reduktázy, enzýmu zúčastňujúceho sa aktivácie T-buniek, bol objavený v NCI a je vo vývoji v Bristol-Myers Squibb; predklinické štúdie ukázali jeho synergický účinok na aktivitu didanozínu a študoval sa so stavudínom. IL-2 zverejnený v Ajinomoto EP-0142268, Takeda EP-0176299, a Chiron U.S. Patent č. RE 33653, 4530787, 4569790, 4604377, 4748234, 4752585 a 4949314 je dostupný pod názvom PROLEUKIN (aldesleukin) od Chiron Corp., Emeryville, CA 94608-2997 ako lyofylizovaný prášok pre vnútrožilovú (IV) infúziu alebo podkožné (sc) podávanie po rekonštitúcii a nariedení vodou; výhodná je dávka 1 až 20 miliónov lU/denne, sc; výhodnejšia je dávka 15 miliónov lU/denne, sc. IL-12 je zverejnený vo WO96/25171 a je dostupný od Roche Pharmaceuticals, Nutley, N J 07110-1199 a American Home Products, Madison, NJ 07940; výhodná je dávka 0,5 mikrogramov/kg/deň až 10 mikrogramov/kg/deň, sc. Pentafusid (DP-178, T-20) syntetický peptid obsahujúci 36 aminokyselín, zverejnený v U.S. Patente č. 5 464 933 patentovaný Duke University pre Trimeris, ktorý vyvíja pentafusid v spolupráci s Duke University; pentafusid pôsobí inhibováním fúzie HIV-1 s cieľovými membránami. Pentafusid (3 až 100 mg/deň) sa podáva ako kontinuálne sc infúzie alebo injekcie spoločne s efavirenzom a 2 Pľs, HIV-1 pozitívnym pacientom odolávajúcim trojitej kombinačnej terapii; výhodné je použitie 100mg/deň. Yissum Projekt č. 11607, syntetický proteín založený na HIV-1 Vif proteínu, je v predklinickom vývoji v Yissum Research Development Co., Jerusalem 91042, Izrael. Ribavirín, 1-p-D-ribofuranozyl-1H-1,2,4-triazol-3karboxamid, je dostupný od ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA; jeho výroba a protsriedky sú opísané v U.S. Patente č. 4 211 771.
Tu používaný výraz anti-HIV-1 terapia znamená ľubovoľné anti-HIV-1 liečivo užitočné na liečbu HIV-1 infekcií ľudí samotné, alebo ako súčasť multiliečivovej kombinačnej terapie, hlavne HAART trojitej alebo štvornásobnej kombinačnej terapie. Typicky vhodné známe anti-HIV-1 terapie zahrňujú, ale nie sú obmedzené na, multiliečivové kombinačné terapie ako sú (i) najmenej tri anti-HIV-1 liečivá vybrané z dvoch NRTIs, jedného PI, druhého PI, a jedného NNRTI; a (ii) najmenej dvoch antiHIV-1 liečiv vybraných z NNRTIs a Pls. Typicky vhodné HAART- multiliečivové kombinačné terapie zahrňujú:
(a) trojité kombinačné terapie ako sú dva NRTIs a jeden PI; alebo (b) dva NRTIs a jeden NNRTI; a (c) štvornásobné kombinačné terapie ako sú dva NRTIs, jeden PI a druhý PI, alebo jeden NNRTI. Pri liečbe doteraz neliečených pacientov je výhodné začať anti-HIV-1 liečbu trojitou kombinačnou terapiou; pokiaľ nie je neznášanlivosť na Pls, je výhodné použitie dvoch NRTIs a jedného PI. Zásadná je kompliancia liečiv. Hladina CD4+ a HIV-1-RNA v plazme sa monitoruje každé 3 až 6 mesiace. Pokiaľ sa hladina vírusu stabilizuje, môže sa pridať štvrté liečivo, napr. jeden PI alebo jeden NNRTI. Pozri Tabulka, kde sú typické terapie ďalej opísané:
anti-HIV-1 Multiliečivové kombinačné terapie
A. Trojité kombinačné terapie
1. Dva NRTIs1 + jeden PI2
2. Dva NRTIs1 + jeden NNRTI3
B. Štvornásobné kombinačné terapie4
Dva NRTIs + jeden PI + a druhý PI alebo jeden NNRTI
C. Alternatívy
Dva NRTI1
Jeden NRTI5 + jeden PI2
Dva PIs6 ± jeden NRTI7 alebo NNRTI3
Jeden PI2 + jeden NRTI7 + jeden NNRTI3
Poznámky k Tabuľke
1. Jedna z nasledujúcich látok: zidovudín + lamivudín; zidovudín + didanozín; stavudín+ lamivudín; stavudín + didanozín; zidovudín + zalcitabín
2. Indinavir, nelfinavir, ritonavir alebo saquinavir v mäkkých gólových kapsuliach.
3. Nevirapin alebo delavirdin.
4. Pozri A-M. Vandamme et al, Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9/187, str. 193197 a Obrázky 1+2.
5. Alternatívne režimy sú určené pacientom neschopným podstúpiť navrhovaný režim kvôli problémom kompliancie alebo toxicity, a tým, u ktorých navrhovaný režim zlyhal alebo došlo k recidíve. Dvojité nukleozidové kombinácie môžu spôsobiť u mnohých pacientov odolnosť k HIV a klinické zlyhanie.
6. Väčšina údajov je získaných u saquinaviru a ritonaviru (každý 400 mg bid).
7. Zidovudín, stavudín alebo didanozín.
Činidlá známe na liečbu kĺbového reumatizmu, odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutie štepu hostiteľom, zápalovej choroby čriev a roztrúsenej sklerózy, ktoré môžu byť podávané v kombinácii s CCR5 antagonistami podľa predkladaného vynálezu, sú nasledujúce:
pri liečbe odmietnutia transplantovaného pevného orgánu a odmietnutia štepu hostiteľom: imunosupresory ako je cyklosporín a interleukín-1 Ó (IL-10), takrolimus, antilymfocytový globulín, protilátka OKT-3 a steroidy;
pri liečbe zápalovej choroby čriev: IL-10 (pozri US 5 368 854), steroidy a azulfidín;
pri liečbe kĺbového reumatizmu: metotrexát, azatioprín, cyklofosfamid, steroidy a mykofenolát - mofetil;
pri liečbe roztrúsenej sklerózy: interferón-beta, interferón-alfa a steroidy.
Niektoré zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu existovať v rôznych izomérnych formách (napr. enantioméry, diastereoizoméry, atropoizoméry a rotaméry). Predkladaný vynález počíta so všetkými týmito izomérmi ako v čistej forme, tak v prímesiach, vrátane racemických zmesí.
Niektoré zlúčeniny sú kyslej povahy, napr. zlúčeniny obsahujúce karboxylovú alebo fenolovú, hydroxylovú skupinu. Tieto zlúčeniny môžu tvoriť farmaceutický prijateľné soli. Príklady týchto solí zahrňujú sodné, draselné, vápenaté, hlinité soli, soli zlata a striebra. Zahrnuté sú taktiež soli tvorené s farmaceutický prijateľnými amínmi, ako je amoniak, alkylamíny, hydroxyalkylamíny, W-metylglukamín, a podobné.
Niektoré bázické zlúčeniny taktiež tvoria farmaceutický prijateľné soli, napr. kyslé adičné soli. Napríklad pyrido-atómy dusíku tvoria soli so silnou kyselinou, zatiaľ čo zlúčeniny s bázickými substituentmi, ako sú aminoskupiny, tvoria soli taktiež so slabšími kyselinami. Príklady vhodných kyselín na tvorbu solí sú kyselina chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, šťavelová, malónová, salicylová, jablčná, fumarová, jantárová, askorbová, maleínová, metánsulfónová a ďalšie minerálne alebo karboxylové kyseliny odborníkom v odbore dobre známe. Soli sa pripravujú zmiešaním formy s voľnou bázou a dostatočného množstva žiadanej kyseliny za vzniku solí obvyklým spôsobom. Formy s voľnou bázou sa dajú regenerovať reakciou solí s riedeným vodným roztokom vhodnej bázy, ako je riedený vodný NaOH, uhličitan draselný, hydrogénuhličitan amónny a sodný. Formy s voľnou bázou sa od svojich solí trochu líšia v určitých fyzikálnych vlastnostiach, ako je rozpustnosť v polárnych rozpúšťadlách, ale inak sú kyslé a zásadité soli s formami s voľnou bázou na ciele vynálezu ekvivalentné.
Všetky tieto kyslé a zásadité soli sú v rámci predkladaného vynálezu myslené ako farmaceutický prijateľné soli, a všetky kyslé a zásadité soli sa na ciele predkladaného vynálezu považujú za ekvivalentné s voľnými formami.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa pripravujú postupmi známymi v odbore, napríklad postupmi opísanými v nasledujúcich reakčných schémach, spôsobmi opísanými v nasledujúcich príkladoch a použitím spôsobov opísaných vo WO 96/26 196 a WO 98/05 292.
Uvádzané sú nasledujúce skratky rozpúšťadiel a reagencií: tetrahydrofurán (THF); etanol (EtOH); metanol (MeOH); kyselina octová (HOAc alebo AcOH); etylacetát (EtOAc); /V,/\/-dimetylformamid (DMF); trifluóroctová kyselina (TFA); 1-hydroxy-benzotriazol (HOBT); m-chlórperoxybenzoová kyselina (MCPBA); trietylamín (Et3N); dietyléter (Et2O); dimetylsulfoxid (DMSO); a 1-(316 dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimid-hydrochlorid (DEC). RT znamená izbovú teplotu, TLC je chromatografia na tenkej vrstve. Me je metyl, Et je etyl, Pr je propyl, Bu je butyl, Ph je fenyl a Ac je acetyl.
Schéma 1
Reakčné činidlá a podmienky:
a: R4CH(OSO2CF3)CO2CH3, báza (napr. K2CO3);
b: CICH2COCI;
c: NH3;
d: NaBH4-BF3;
e: A/-Boc-4-piperidón, NaBH(OAc)3;
f: CF3C02H;
g: acylácia;
h: /V-Boc-4-piperidón, Ti(OPr-i)4, Et2AICN;
i: CH3MgBr.
V schéme 1 sa benzylamín všeobecného vzorca 1, kde R a R3 sú definované vyššie a R1 je vodík, prevedie cez zlúčeninu všeobecného vzorca 2 a 3 na diketopiperazín všeobecného vzorca 4, kde R4 je definovaný vyššie, ktorý sa redukuje na piperazín všeobecného vzorca 5. V závislosti od požadovaného substituenta R6 sa reakcia robí dvoma spôsobmi. Reduktívna aminácia poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca 6, ktorá sa odchráni za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 7, a konečne acyluje za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca IA, kde R5 a R6 sú H; alebo alternatívna modifikovaná Streckerova reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca 5 vedie k vzniku aminonitrilu všeobecného vzorca 8, ktorý po reakcii s metyl-Grignardovým činidlom poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca 9, po deprotekcii zlúčeninu všeobecného vzorca 10 a konečná N-acylácia poskytne zlúčeniny všeobecného vzorca IB, kde R je H a R je metyl. Acylácia zlúčeniny všeobecného vzorca 7 a 10 sa uskutočňuje pri bežných podmienkach, napr. so zlúčeninou R2COOH a činidlami ako je DEC a HOBT. Použitie chirálnej zlúčeniny všeobecného vzorca 1, napr. (5)-metyl-4-substituovaného benzylamínu, a chirálneho laktátu v kroku a, napr. metyl-(R)-Iaktát-triflátu, má za výsledok vznik chirálnych zlúčenín všeobecného vzorca IA a IB.
Schéma 2
R3 j R3 .
R3
R3 R4
R O R OH 11 12
R OSO2CH3 HN^NBoc 13 k^NBoc
ID
R3 R4
R^A ’· u
R4
HN N-^^NBoc
NBoc
B3 R4 ®*9
R N η ic
5. ^'ΝΗ
Reakčné činidlá: j: oxaborazolidín, BH3; k: CH3SO2CI, báza;
I: CF3CO2H.
V schéme 2 sa zlúčeniny pripravujú alkyláciou preformovaného piperazínového derivátu. Výhodné zlúčeniny so S,S-stereochémiou sa získajú napríklad chirálnou redukciou ketónu všeobecného vzorca 11 na alkohol všeobecného vzorca 12, aktiváciou vo forme mezylátu, a nahradením inverznej reakcie s vhodným piperazínom, v prípade monochráneného piperazínu sa pri finálnom spracovaní vyžaduje deprotekcia nasledovaná krokmi opísanými pod e až g v schéme 1, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IC, v prípade piperazínu spracovaného pred vlastným nahradením sú finálne kroky f a g (deprotekcia a acylácia) ako v schéme 1, ktoré vedú k zlúčenine všeobecného vzorca ID.
Schéma 3
R*
HN'*')
RCHO
NaBH(OAc)3 '\xNBoc n
Y Λ R6 15
CF3CO2H;
(D tvorba amidu
NBOC
Pre zlúčeniny, kde R a R1 sú obidva H, sa môže použiť buď spôsob alkylácie podľa schémy 2, alebo reduktívna aminácia podľa schémy 3.
Schéma 4
HN V rr’chci
I iNal.
R3 R'
Λ r·
N-odblokovanlfc
d) \^NBoc b&ZOL· tvorba amidu
Pre diarylzlúčeniny, kde R a R3 sú obidva aryl, je výhodným spôsobom alkylácia podľa schémy 4.
Schéma 5
CF30‘
X^CHO
J · ch3
HN-'S ÉÍÄ. k^,NBoc CF3O
NC CH2i A.
X^NBoc
CF3O
CH3CH2 CH3
JÝÓ
1. NaBH(OAc)j
OC
2. oddelí (izoméry qp3q
NaNfTMSh;
CHjChy
NC CH3
51 \ kAaoc ch3
Piperazíny všeobecného vzorca 14, hlavne tie, kde R3 je C2-C6 alkyl alebo benzyl, sú R\ /
R1 ? pripraviteľné taktiež postupom, kde sa skupina zavedie vyššie uvedenou alkylačne-dekyanačnou sekvenciou. Reakcia je uvedená na príklade zlúčenín, kde R je CF3O-fenyl, R1 je vodík, R3 je etyl a R4 je metyl, s použitím odpovedajúcich východiskových látok, podobne sa pripravujú ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca
14.
Schéma 6
R’ R*
ΑΑγ° m
o<A^zNBoc
R3 R4 í R1
Vr*
OH NBoc
R3 R4
R3 R4
NBoc
Id
Reakčné činidlá:
m: BOC2O, báza;
n: R6MgBr;
o: CCI3CO2H, NaBH3CN;
p: CF3CO2H;
q: NaBH4, BF3.
Ako je uvedené v schéme 6, zlúčeniny nesúce ďalšiu alkylovú skupinu na R5 piperazínového kruhu sa pripravujú z diketopiperazínových medziproduktov všeobecného vzorca 4 zo schémy 1. Tieto medziprodukty všeobecného vzorca 4 sa aktivujú konverziou na N-terc-butoxykarbonylovú zlúčeninu všeobecného vzorca 17; prídavok Grignardovho činidla a následná redukcia, deprotekcia a redukcia laktámu poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca 21, ktorá sa použije na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I spôsobom opísaným pre medziprodukt všeobecného vzorca 5 v schéme 1.
Schéma 7
Zo všeobecného medziproduktu, kde R8 je I, sa pripravuje veľa piperazínov, kde R je R8-fenyl (alebo ich Boc-derivátov), znázornených v schéme 1. Schéma 7 ukazuje niekoľko príkladov, kde R8 je prevedený na Cl, CN, -C(O)NH2, H, Ph a pCIC6H4CH2-. V nižšie uvedených príkladoch sú opísané detailne postupy pre tieto konverzie. Výsledný piperazín alebo BOC-piperazín sa potom spracuje podľa schémy 1.
Schéma 8
Niektoré zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa pripravujú Mannichovou reakciou, pozri špecifický príklad v Schéme 8.
Nasledujúce príklady prípravy sú príkladom zlúčenín užitočných podľa predkladaného vynálezu a neobmedzujú rozsah predkladaného zverejnenia. Odborníkom v odbore budú zrejmé alternatívne cesty mechanizmu a analogickej štruktúry, ktoré spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
A. R* = 2,6-Me2-CeH3
B. R2 = 2-Mô-6-NHrCeH3
C. R2 = 2-NHr6-CI-CeH3
Krok 1
K miešanému metyl-R-laktátu (5,0 g) v CH2CI2 (40 ml) sa pri -70 °C pridal anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny (7,6 ml) a potom 2,6-lutidín (7,8 ml). Po odstránení chladiaceho kúpeľa sa zmes miešala 0,5 hodiny, premyla 2N HCI a organický roztok sa pridal k (S)-metyl-4-brómbenzylamínu (9,0 g) a K2CO3 (11,2 g) vo vode (60 ml). Zmes sa miešala 20 hodín pri RT, organická fáza sa sušila nad K2CO3, odparila a chromatografovala na silikagéli elučnou zmesou Et2O-CH2CI2 za vzniku požadovaného produktu (7,50 g) vo forme hustého oleja.
Krok 2
Produkt z kroku 1 (7,5 g) sa 5 hodín refluxoval v 1,2-dichlóretáne (40 ml) a CICH2COCI (5,0 ml), potom sa odparil a odparok sa priamo použil v ďalšom kroku.
Krok 3
Produkt z kroku 2 sa miešal v zmesi DMSO (80 ml) a vody (10 ml) s Nal (8 g), po ochladení v ľadovom kúpeli sa pridal koncentrovaný roztok NH4OH (15 ml) a zmes sa miešala 20 hodín pri RT. Prikvapkala sa voda (200 ml), oddelil sa pevný podiel, dobre premyl vodou a sušil pri 70 °C a tlaku 666,6 Pa za vzniku diketopiperazínu vhodného pre nasledujúci krok.
Krok 4
K zmesi produktu z kroku 3 (6,8 g), 1,2-dimetoxyetánu (60 ml) a NaBH4 (3,4 g) miešanej pod N2 sa prikvapkal BF3.OEt2 (6,8 ml) a zmes sa potom zahrievala 10 hodín na 100 °C. Zmes sa ochladila a prikvapkal sa CH3OH (20 ml), potom koncentrovaná HCl (30 ml). Zmes sa potom zahrievala 1 hodinu na 100 °C, ochladila, pridal sa nadbytok 2N NaOH a zmes sa extrahovala do EtOAc. Po sušení nad K2CO3 a odparení sa získal piperazín (5,85 g) vhodný pre nasledujúci krok.
Krok 5
Zmes produktu z kroku 4 (5,48 g), /V-Boc-4-piperidinónu (4,32 g), HOAc (1,15 ml), CH2CI2 (80 ml) a triacetoxyhydroboritanu sodného (NaBH(OAc)3, 8,3 g) sa miešala 20 hodín pri RT, Pomaly sa pridal nadbytok vodného roztoku Na2CO3, zmes sa miešala 0,5 hodiny, organická fáza sa oddelila a odfiltrovala cez tenkú vrstvu silikagélu, produkt sa eluoval zmesou CH2CI2-Et2Ô 10:1. Po odparení sa zostatok rozpustil v Et2O (100 ml). Do miešaného roztoku sa prikvapkal 4M roztok HCl v 1,4dioxáne (10 ml). Pevný podiel sa oddelil, premyl Et2O a miešal v CH2CI2 s nadbytkom vodného NaOH. Organická fáza sa sušila nad K2CO3 a odparila za vzniku požadovaného produktu (5,45 g).
Krok 6
Zmes produktu z kroku 5 (1,5 g) a TFA (4 ml) sa miešala 2 hodiny pri RT. Po odparení sa zostatok rozpustil v CH2CI2 a premyl nadbytkom 1N roztoku NaOH. Po sušení nad K2CO3 a odparení sa získal produkt (1,15 g).
Zlúčenina vzorca 1 A
Produkt z kroku 6 reagoval štandardným spôsobom s 2,6-dimetylbenzoylchloridom v CH2CI2 a vodným NaOH, a produkt reakcie sa previedol na hydrochlorid.
Bod topenia 185 až 192 °C (rozklad). HRMS nájdené: 498,2130; pre MH+ vypočítané:
498,2120.
Zlúčenina vzorca 1 B
Produkt z kroku 6 kondenzoval štandardným spôsobom s 2-amino-6metylbenzoovou kyselinou v prítomnosti HOBT a DEC s diizopropyletylamínom v DMF, amid sa čistil preparatívnou TLC a previedol sa na hydrochlorid. Bod topenia 188 až 196 °C (rozklad). HRMS nájdené: 499,2069; pre MH+ vypočítané: 499,2072.
Zlúčenina vzorca 1 C
Produkt z kroku 6 kondenzoval vyššie uvedeným spôsobom s 2-amino-6chlórbenzoovou kyselinou, a produkt kondenzácie sa po čistení previedol na hydrochlorid. Bod topenia 192 až 200 °C (rozklad). HRMS nájdené: 519,1530; pre MH+ vypočítané: 519,1526.
Príklad 2
R2 =
R2 = Ž-NHj-G-CI-CeHj R2 = 2-Μβ·6·0Η-0®Η3 R2 = 2-Me-6-NH2CeH3
O
Krok 1
Produkt z príkladu 1, kroku 4 (1,00 g) sa miešal s /V-terc-butoxykarbonyl--4piperidinónom (0,77 g) a izopropoxidom titaničitým (Ti(OiPr)4, 1,00 g) v CH2CI2 (15 ml) 20 hodín pri RT, refluxoval 3 hodiny a ochladil na RT. Pridal sa dietylalumínumkyanid (Et2AICN, 4,2 ml 1M roztoku v toluéne) a zmes sa miešala 5 dní pri RT pod suchým N2. Pri spracovaní sa pridal CH2CI2 a vodný NaOH, organická fáza sa sušila, odparila a chromatografovala na silikagéli elučnou zmesou CH2CI2-CH3OH (100:1) za vzniku požadovaného produktu (0,72 g).
Krok 2
Produkt z kroku 1 (0,70 g) reagoval v suchom THF (15 ml) pod N2 s CH3MgBr (4 ml 3M Et2O roztoku) pri RT 20 hodín. Po spracovanie v zmesi EtOAc-voda sa organická fáza odfiltrovala na silikagéli premývaním EtOAc. Po odparení sa získal požadovaný produkt (0,65 g).
Krok 3
Produkt z kroku 2 sa deprotekoval pôsobením TFA postupom opísaným v príklade 1, kroku 6.
Zlúčenina vzorca 2A
Produkt z kroku 3 reagoval s dimetylbenzoylchloridom podľa príkladu 1 a previedol sa na HCl soľ. Bod topenia 180 až 187° C (rozklad). HRMS nájdené: 512,2272; pre MH+ vypočítané: 512,2276.
Zlúčenina vzorca 2B
Produkt z kroku 3 reagoval s 2-amino-6-chlórbenzoovou kyselinou podľa príkladu 1, surový produkt sa čistil preparatívnou TLC a previedol na HCl soľ. Bod topenia 195 až 200° C (rozklad). HRMS nájdené: 535,1662; pre MH+ vypočítané: 535,1652.
Zlúčenina vzorca 2C
Produkt z kroku 3 reagoval s 2-hydroxy-6-metylbenzoovou kyselinou podľa príkladu 1, surový produkt sa čistil preparatívnou TLC a previedol na HCl soľ. Bod topenia 206 až 210° C (rozklad). HRMS nájdené: 514,2067; pre MH+ vypočítané: 514,2069.
Zlúčenina vzorca 2D
Produkt z kroku 3 reagoval s 2-amino-6-metylbenzoovou kyselinou postupom podobným príkladu 1, surový produkt sa čistil preparatívnou TLC a previedol na HCl soľ. Bod topenia 202 až 209° C (rozklad). HRMS nájdené: 513,2227; pre MH+ vypočítané: 513,2229.
Príklad 3
A. Rz = 2.6-di-Me-C6H;,
B. R2 = 2-NH2-6-CI-C<>Hj
C. R2 s 2,4-di-Me-3-pyridyí
Krok 1
Zmes S-alanín-metylester-hydrochloridu (14 g), bezvodého Na2CO3 (60 g), suchého CH3CN (125 ml), chlórdifenylmetánu (22,3 g) a Nal (5 g) sa 6 hodín miešala a refluxovala. Zmes sa ochladila, pridala sa ľadová voda a zmes sa extrahovala do Et2O (350 ml, potom 50 ml). Et2O extrakty sa spojili a premyli dávkami 1N vodnej HCI (200 ml, 100 ml, potom 4x10 ml). Kyslé vodné extrakty sa spojili, a za miešania sa po malých dávkach pridal nadbytok Na2CO3, až po dosiahnutia bázickej zmesi. Po extrakcii do Et2O, sušenia nad MgSO4 a odparenia sa získala /V-difenylmetylzlúčenina (23,2 g).
Krok 2
Vyššie pripravená zlúčenina sa refluxovala 4 hodiny s CICH2COCI (10 ml) v dichlóretáne (60 ml). Zmes sa odparila a kodestilovala s toluénom (20 ml). Zostatok sa rozpustil v CH2CI2 (200 ml), miešal 0,5 hodiny s aktívnym uhlím (10 g), odfiltroval a odparil. Zostatok sa miešal v DMSO (200 ml) za chladenia v ľadovom kúpeli a postupne sa pridal koncentrovaný vodný NH3 (100 ml), potom Nal (10 g). Zmes sa miešala 20 hodín pri RT. Pridala sa ľadová voda (500 ml), oddelil pevný podiel, premyl dobre vodou, potom niekoľkými malými dávkami zmesou hexán-Et2O 10:1, a sušil pri 50° C pri vysokom vákuu za vzniku pevného diketopiperazínu (15;5 g). Vznikla prekryštalovaná malá vzorka zo zmesi CH2CI2-hexán: Bod topenia 186 až 188° C; [ajD 20 =+272,6°.
Krok 3
K miešanému produktu z kroku 2 (4,0 g) v dimetoxyetáne (40 ml) a NaBH4 (1,6 g) sa pod N2 pomaly pridal BF3. OEt2 (3,2 ml). Zmes sa refluxovala 20 hodín. Po ochladení sa prikvapkal CH3OH (10 ml), potom koncentrovaná HCI (15 ml). Po 226 hodinovom refluxe sa zmes spracovala v nadbytku 2N vodného NaOH, extrahovala do CH2CI2, sušila nad K2CO3 a odparila. Zmes sa čistila chromatograficky na silikagéli elučnou zmesou CH2CI2-CH3OH, a nakoniec zmesou CH2Cl2:CH3OH:NH4OH (5:1:0,1 v/v/v). Frakcie obsahujúce produkt sa spojili a odparili za vzniku požadovaného produktu (1,95 g) vo forme svetložltej gumy.
I
Krok 4
Zmes produktu z kroku 3 (0,50 g), /V-alyloxykarbonyl-4-piperidónu (0,40 g), CH2CI2 (5 ml) a NaBH(OAc)3 (0,70 g) sa miešala pri RT 20 hodín. Reakčná zmes sa spracovala v CH2CI2 v nadbytku vodného NaOH, sušila nad MgSO4, odparila a produkt sa izoloval preparatívnou TLC, elúciou 10 % Et2O v CH2CI2, za vzniku požadovanej zlúčeniny (0,80 g) vo forme oleja, kontaminovanej malým množstvom východiskového ketónu, ale vhodnej na použitie v nasledujúcom kroku.
Krok 5
Do miešanej zmesi produktu z kroku 4 (0,80 g), CH3CN (20 ml), vody (5 ml) a piperidínu (1,5 ml) sa pridal tri(4-sulfofenyl)fosfín (0,072 g) a octan paladnatý (0,02 g) a zmes sa miešala pod N2 2 hodiny pri RT. Reakčná zmes sa spracovala vo vodnom NaOH, extrahovala do zmesi toluén:CH2C!2 (5:1, v/v), sušila nad K2CO3 a odparila za vzniku žltého oleja vhodného pre acyláciu.
Zlúčenina vzorca 3A
Zmes produktu z kroku 5 (0,10 g), A/-(2,6-dimetoxybenzoyl)-4-piperidinónu (0,10 g), CH2CI2 (2 ml) a NaBH(OAc)3 (0,15 g) sa miešala a refluxovala 2,5 hodiny, ochladila, a spracovala v CH2CI2 a vodnom NaOH. Sušila sa nad MgSO4, odparila a hlavný produkt sa izoloval preparatívnou TLC, elúciou zmesou Et2O:CH2CI2 (3:1, v/v). Po vyzrážaní hydrochloridu sa získala požadovaná zlúčenina ako HCl soľ (0,13 g). Bod topenia 173 až 177° C (rozklad). HRMS nájdené: 482,3175; pre MH+ vypočítané: 482,3171.
Zlúčenina vzorca 3B
Produkt z kroku 5 kondenzoval s 2-amino-6-chlórbenzoovou kyselinou v prítomnosti DEC-HOBT podľa príkladu 1, produkt sa izoloval PTLC a vyzrážal sa hydrochlorid za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 3B. Bod topenia 188 až 195° C (rozklad). HRMS nájdené: 503,2567; pre MH+ vypočítané: 503,2578.
Zlúčenina vzorca 3C
Produkt z kroku 5 kondenzoval vyššie opísaným spôsobom s 2,4dimetylnikotínovou kyselinou v prítomnosti DEC-HOBt, produkt sa izoloval PTLC a vyzrážal sa hydrochlorid za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca 3C. Bod topenia 180 až 188° C (rozklad). HRMS nájdené: 483,3114; pre MH+ vypočítané: 483,3124.
Postupmi podobnými postupom opísanými vyššie sa pripravili zlúčeniny vzorca 3D, 3E a 3F:
° ch3 (3D) Bod topenia 85-89 °C, HRMS (MH+) nájdené: 496,3343 ch3 (3E) Bod topenia 170-175 °C
θ CH3 (3 F) Bod topenia 180-185 °C
Príklad 4 o nh2
Krok 1
K roztoku 4-trifluórmetylacetofenónu (1,88 g; 10 mmol) v suchom THF (10 ml) ochladenom v ľadovom kúpeli sa pridal čerstvo pripravoný pevný (S)-2-metyloxaborolidín (0,54 g; 2 mmol). Po 10 minútach sa počas 5 minút prikvapal 2M roztok boran-metylsulfidového komplexu (3 ml; 6 mmol) v THF. Po uplynutí 30 minút TLC preukázala, že sa východiskový materiál premenil na polárnejší produkt. Reakcia sa ukončila opatrným prídavkom 5 ml CH3OH až do ukončenia šumenia; prchavé látky sa odstránili vo vákuu. Zostatok sa rozpustil v CH2CI2 a premyl 1N HCI, vodou, 10% roztokom NaHCO3 a soľankou. Po zahustení vo vákuu sa získali 2 g žltej gumovej látky. Flash chromatografia na silikagéli (FSGC) s použitím 10 až 20 % EtOAc v hexáne poskytla požadovaný chirálny alkohol (1,6 g; 84 %) vo forme bezfarebného oleja. TLC Rf = 0,6 v zmesi 25 % EtOAc-hexán.
Krok 2
K roztoku produktu z kroku 1 (1,55 g; 8,16 mmol) v 10 ml CH2CI2 ochladeného v ľadovom kúpeli sa pridal Et3N (2,3 ml; 16,32 mmol) a CH3SO2CI (0,87 ml; 10,6 mmol) za vzniku zakaleného bieleho roztoku. Reakcia sa ukončila pridaním vody a organický produkt sa extrahoval do CH2CI2, premyl vodou, 1N HCI, 10% roztokom NaHCO3 a soľankou. Po zahustení vo vákuu sa získal chirálny mezylát (2,1 g; 96 %) vo forme svetložltého oleja. TLC Rf = 0,6 v zmesi 25 % EtOAc-hexán.
Krok 3
Roztok produktu z kroku 2 (2,1 g; 7,8 mmol), A/-BOC-chráneného 2-(S)metylpiperazínu (1,56 g; 7,8 mmol, pripravený reakciou komerčného 2-(S)-metylpiperazínu s /V-(terc-butoxykarbonyloxy)ftalimidom) a 2,2,6,6-tetrametylpiperidínu (1,34 ml; 8 mmol) v 14 ml suchého CN3CN sa zahrieval pod refluxom 16 hodín, kedy TLC preukázala úplné vymiznutie mezylátu. Reakčná zmes sa ochladila na RT, nariedila CH2CI2 (50 ml) a premyla vodou (3 x 100 ml) a soľankou. Organický extrakt sa sušil nad pevným MgSO4 a potom zahustil za vzniku 2,8 g žltej gumovej látky. S využitím FSGC (20 % EtOAc v hexáne) sa izoloval (S,S)-diastereomér (1,5 g; 52 %) a jeho benzylový epimér, (ŕ?,S)-diastereomér (0,5 g; 17 %), celkový výťažok bol 69 %. TLC Rf = 0,75 (S,S) a 0,56 (R,S) v zmesi 25 % EtOAc-hexán.
Krok 4
K roztoku produktu z kroku 3 v 12 ml CH2CI2 sa pridala TFA (6 ml) a výsledný žltooranžový roztok sa miešal pri RT 8 hodín. Reakcia sa ukončila prídavkom 1N roztoku NaOH na úpravu pH na hodnotu 10. Po spracovaní extrakciou do CH2CI2 sa získalo 1,1 g žltej sirupovitej látky. FSGC s použitím 10 % CH3OH v CH2CI2 odstránila menej polárne nečistoty a gradientovou elúciou 1% ΕΞί3Ν v 10 % CH3OH v CH2CI2 sa získal požadovaný voľný amín (S,S)-diastereomér. Výťažok = 0,9 g (75 %). TLC Rf = 0,5 v 10 % CH3OH v CH2CI2.
Krok 5
Bezfarebný roztok produktu z kroku 4 (0,9 g; 3,3 mmol), 4-piperidinónu (0,86 g; 4,3 mmol), NaB(OAc)3H (1,05 g; 4,95 mmol) a ľadovej AcOH (80 μΙ) v 8 ml CH2CI2 sa deň miešal pri izbovoj teplote. TLC preukázala vymiznutie východiskovoj látky. Reakčná zmes sa nariedila 50 ml CH2CI2, premyla 1N roztokom NaOH, vodou (2 x) a soľankou. CH2CI2 extrakt sa sušil nad bezvodým MgSO4 a zahustil za vzniku 1,7 g žltej olejovitej látky. S použitím FSGC (25 % acetón v hexáne) sa izoloval čistý produkt (1,3 g; 86 %) vo forme bielej peny. TLC Rf= 0,6 v zmesi 25 % acetón-hexán.
Krok 6
K roztoku produktu z kroku 5 (1,3 g; 2,87 mmol) v CH2CI2 (10 ml sa pridala TFA (5 ml) a výsledný žltooranžový roztok sa miešal pri RT 7 hodín. Reakcia sa ukončila prídavkom 1N roztoku NaOH na úpravu pH na hodnotu 10. Organický produkt sa extrahoval do 50 ml CH2CI2 a premyl vodou, soľankou a potom sušil nad MgSO4. Po koncentrácii sa získal voľný amín (0,98 g; 98 %) vo forme žltej sirupovitej látky. TLC Rf = 0,1 v zmesi 25 % acetón-hexán.
Krok 7
K roztoku produktu z kroku 6 (0,78 g; 2,21 mmol), DEC (0,65 g; 3,4 mmol), HOBT (0,46 g; 3,4 mmol) a 2-amino-6-chlórbenzoovej kyseliny (0,51 g; 2,9 mmol) v 8 ml CH2CI2 sa pridal diizopropyletylarnín (0,7 ml) a zmes sa miešala pri izbovej teplote 16 hodin. Analýza TLC preukázala vymiznutie východiskovoj látky a vytvorenie dvoch prekrývajúcich sa škvŕn strednej polarity (rotaméry bráneného amínu) ako hlavného produktu. Extrakciou sa izoloval surový produkt (1,3 g), ktorý sa čistil pomocou FSGC s použitím elučnej zmesi 25% acetón v CH2CI2 za vzniku titulnej zlúčeniny (0,88 g; 80 %) vo forme svetložltej peny. TLC Rf = 0,45 a 0,5 v zmesi 25 % acetón-CH2CI2.
K roztoku voľnej bázy titulnej zlúčeniny (0,76 g; 1,54 mmol) v CH2CI2 (5ml) sa pridal roztok chlorovodíka v Et2O (IM; 3 ml) za okamžitého vzniku bielej zrazeniny. Po dvojhodinovom miešaní pri RT sa prchavé látky odstránili na rotačnej odparke a biely zostatok sa suspendoval v suchom toluéne (3x10 ml) a azeotropne destiloval. Získaná pevná biela látka sa suspendovala v suchom Et2O obsahujúcom 10 % EtOAc, miešala 30 minút, odfiltrovala a premyla Et2O (100 ml). HCI soľ titulnej zlúčeniny sa sušila vo vysokom vákuu za vzniku belavej pevnej látky (0,88 g; 95 %). Bod topenia: 205 až 210 °C.
Produkt z kroku 6 sa previedol na ďalšie amíny vzorcov 4A až 4E postupom opísaným v kroku 7 s použitím príslušných karboxylových kyselín. Fyzikálne údaje zlúčenín 4 až 4E nasledujúceho všeobecného vzorca
o sú uvedené v nasledujúcej Tabuľke, kde sú taktiež definované substituenty R8 a R2.
Príkl. R® R2 Bod topenia (°C) HRMS (MH*)
4 cf3 00 NH, 205-210 509,2295
4A cf3 NH, 192-195 489,2841
4B CF3 X? OH 203-206 490,2681
4C cf3 í? 186-190 488,2902
4D cf3 p 207-210 489,2851
4E cf3 “C?·*0 152 505
4F cf3 ·· 490,2796
Príklad 5
Roztok racemického benzylchloridu vzorca 24 (1,26 g, 5,62 mmol), čerstvo pripravený z odpovedajúceho karbinolu, 2-(S)-metylpiperazínu (1,12 g, 5,62 mmol) a
2,2,6,6-tetrametyl-piperidľnu (TMP, 1,9 ml, 11,2 mmol) v suchom DMF (2 ml) sa zahrieval 10 hodín na 100 až 110°C (vnútorná teplota). TLC analýza preukázala vymiznutie benzylchloridu vzorca 24 a vytvorenie dvoch dobre oddelených produktov. Zmes sa nariedila vodou a organická fáza sa extrahovala do Et2O. Organický extrakt sa premyl nasýteným NH4CI a soľankou a zahustil vo vákuu za vzniku 2 g surového produktu. Flash chromatografiou na silikagéli a elúciou najskôr v zmesi 25 % Et2Ohexán nasledovaná zmesou 25 % EtOAc-hexán poskytla 0,5 g produktu vzorca 25a a 0,5 g produktu vzorca 25b (celkový výťažok 45 %). TLC Rf = 0,6 (produkt vzorca 25a) a 0,4 (produkt vzorca 25b) v zmesi 25 % EtOAc-hexán. Vyčistený produkt vzorca 25a sa použil pre vyššie opísanú reakciu za vzniku finálnych produktov 5 až 5F nasledujúceho všeobecného vzorca
kde substituent R2 je definovaný v nasledujúcej Tabuľke
Príkl. R2 Bod topenia (°C) HRMS
5 208-212 519,2958
5A 198-203 535,2913
5B ' NH2 1 233 (ostrý) 539,2390
5C ' Cl 190 575,1800
5D 253 • 558,1887
5E ý? 202 519,2964
5F v?’ 190 535,2901
5G 198-203
5H & 205-210 **
Príklad 6
Krok 1;
MgBr2: Et2O / CH3CN 28a. (S,S)*Diast©reomér
b. (fí,S)-Oiastere<imér
Krok 1
Zmes aldehydu vzorca 26 (3,9 g, 20,5 mmol), 2-(S)-metyl-/V-BOC-piperazínu (4,1 g, 20,5 mmol) a Ti(0iPr)4 (6,1 ml; 20,5 mmol) v 40 ml CH2CI2 sa miešala 24 hodín pri RT. Pridal sa Et2AICN a zmes sa miešala ďalší deň. Reakčná zmes sa spracovala vyššie opísaným spôsobom a po FSGC sa získalo 4,71 g (58 %) kyanamínu vzorca 27 (TLC Rf = 0,45/0,5 pre diastereoméry v zmesi 25 % Et2Ohexán)
Krok 2
K roztoku kyanamínu vzorca 27 (1 g; 2,5 mmol) v suchom THF ochladenom v kúpeli obsahujúcom suchý ľad a acetón sa pridal hexametyldisilazid sodný (1M; 3,1 ml). Do výsledného svetložltého roztoku sa pridal CH3CH2I (7,5 mmol; 0,6 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a reakčná zmes sa miešala 15 minút pri izbovej teplote, potom sa 30 minút mierne zahrievala vo vodnom kúpeli (40 °C). TLC preukázala dve dobre oddelené škvrny. Štandardné spracovanie extrakciou a čistenie FSGC poskytlo dve alkylované zlúčeniny (celkový výťažok 0,7 g; 70 %). TLC Rf = 0,6 a 0,4 (Zmes 25 % EtOAc-hexán).
Krok 3
Produkt z kroku 2 sa deň miešal s NaBH(OAc)3 (2x) a MgBr2:OEt2 (1x) v
CH3CN. Reakcia sa ukončila prídavkom vody a organická fáza sa extrahovala do
EtOAc a spracovala za vzniku 0,8 g surového produktu. FSGC (elučná zmes 25 %
EtOAc-hexán) poskytla 0,4 g každého diastereoméru (celkový výťažok 100 %). TLC
Rf= 0,55 (produkt vzorca 28a) a 0,45 (produkt vzorca 28b) v zmesi 25 % EtOAchexán.
Krok 4
Zlúčenina vzorca 28a (5,5-diastereomér) ša spracovala bežným 5-stupňovým spôsobom za vzniku zlúčenín z príkladov 6, 6A a 6B s ipso-metylovou skupinou a zlúčenín z príkladov 6C a 6D bez ipso-metylovej skupiny:
O
Pŕíkl. R6 R2 Bod topenia (°C) MS (Mt-f)
6 ch3 A 204 549,5
6A ch3 253 589,4
66 ch3 Η£Λ * ch3 260 534,4
6C K ch3 225 520,4
6D H 77 215 575,4
Príklad 7
Syntéza zlúčenín s alkylovou alebo arylsulfonylovou R8 skupinou v polohe para vychádzala z odpovedajúceho para-substituovaného acetofenónu, ktorý reagoval ako v príklade 4, kroky 1 až 6, za vzniku sultánových zlúčenín z príkladu 7 všeobecného vzorca:
kde R8 a R2 sú definované v Tabuľke
Príkl. R8 R2 Bod topenia (°C HRMS (MH*)
7 H3CSO2· p 220-225 498,2790
7A H3CSO2- y? NH, 212-215 519,2197
7B 190 (rozklad) 604,2861
7C ώ NM, 178 (rozklad) 625,2246
7D OCl. NH, 170 (rozklad) 605,2799
7E Cčc s. 170 (rozklad) 609,2540
7F CCL· δ. Fly 200(rozklad) 612,2336
7G c'xy 158 (rozklad) 644, (735 .
7H H3CSO2' N.>N 197 (rozklad) 514,2847
Príklad 8
Krok 1
Roztok produktu z príkladu 4, kroku 4 (1,25 g; 4,6 mmol), A/-BOC-4piperidinónu (0,91 g; 4,6 mmol) a Ti(OiPr)4 (1,4 ml; 4,6 mmol) v 10 ml CH2CI2 sa miešal 24 hodín pri izbovej teplote. Do reakčnej zmesi sa potom pridal Et2AICN (5,5 ml; 1M roztok v toluéne) a zmes sa ďalej miešala 20 hodín. Reakčná zmes sa nariedila EtOAc a miešala s nasýteným roztokom NaHCO3 (10 minút), a vrstvy sa oddelili. Do zakalenej organickej vrstvy (z neoddelenej vodnej vrstvy) sa pridal nadbytok celitu a zmes sa odfiltrovala, odfiltrovaný koláč sa premyl EtOAc. Vrstvy z filtrátu sa rozdelili a organická vrstva sa premyla vodou a soľankou, sušila nad bezvodým MgSO4 a zahustila za vzniku 2,16 g (98 %) jantárovo žltej gumovitej látky.
Krok 2
Streckerov amín z kroku 1 (2,16 g) sa rozpustil v suchom THF a po ochladení v ľadovom kúpeli sa k nemu pridal CH3MgBr (7,5 ml 3M roztoku v Et2O). Po jednej hodine sa chladiaci kúpeľ odstránil a žltá heterogénna reakčná zmes sa miešala 18 hodín pri RT. Reakcia sa ukončila prídavkom nasýteného roztoku NH4CI, nariedením vodou a extrakciou do CH2CI2. Po zahustení sa získali 2,2 g žltej gumovitej látky, ktorá sa čistila FSGC, hlavný produkt sa od polárnejších nečistôt oddelil elúciou zmesou CH2CI2:EtOAc 1:1. Ipso-metylová zlúčenina sa izolovala vo forme žltej gumovitej látky (1,85 g; 88 %). TLC Rf = 0,5 v zmesi Et2O:hexán 1:1.
Krok 3
K roztoku produktu z kroku 2 (1,5 g; 3,2 mmol) v 10 ml CH2CI2 sa pridala TFA (6 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri 25 °C. Reakcia sa ukončila prídavkom 1N roztoku NaOH na dosiahnutie pH 9 až 10 a spracovala sa extrakciou do CH2CI2 za vzniku 1,2 g surového produktu. FSGC s použitím elučnej zmesi CH2CI2:EtOAc 1:1 sa odstránili menej polárne nečistoty a elúcia gradientom 10 % CH3OH v CH2CI2 a nakoniec 10% (7N-NH3) CH3OH v CH2CI2 viedla k izolácii voľného piperidínu vo forme žltej gumovitej látky (1,07 g; 90 %). TLC Rf = 0,2 v 10 % CH3OH v CH2CI2.
Krok 4
Roztok produktu z kroku 3 (1,03 g; 2,8 mmol), 2,4-dimetyl-nikotínovej kyseliny (0,42 g; 2,8 mmol), DEC (0,8 g; 4,2 mmol), HOBT (0,57 g; 4,2 mmol) a diizopropyletylamínu (1 ml; 5,6 mmol) v CH2CI2 (15 ml) sa miešal 24 hodín pri 25 °C.
Reakčná zmes sa nariedila CH2CI2 (25 ml), premyla vodou, 10 % roztokom NaHCO3 a soľankou, potom zahustila za vzniku 1,6 g surového oleja. FSGC tejto látky s použitím gradientovej elúcie 10 % acetón-CH2CI2 nasledovanej 2 až 5 % CH3OH v CH2CI2 poskytla titulnú zlúčeninu (1,1 g; 80 %) vo forme bielej peny. TLC Rf = 0.45 v 5 % CH3OH v CH2CI2.
Voľná báza titulnej zlúčeniny izolovanej vyššie (1 g; 2 mmol) sa rozpustila v zmesi EtOAc:Et2O 1:1 (8 ml) a pridal sa čerstvý roztok chlorovodíka v Et2O (6,1 ml 1 M roztoku), ihneď sa vytvorila biela zrazenina. Po 1-hodinovom miešaní pri 25 °C sa prchavé látky odstránili vo vákuu. Produkt sa suspendoval v Ef:2O a odfiltroval, filtrát sa premyl Et2O. Takto získaná HCI soľ titulnej zlúčeniny sa sušila vo vákuu (1,1 g; bod topenia 213 až 215 °C). HRMS (MH+) 503,2997.
Nasledujúce amidy vzorcov 8A až 8E sa pripravili podobným spôsobom z produktu z kroku 3 s použitím odpovedajúcich kyselín, a podobne sa pripravili zlúčeniny vzorcov 8F až 8H, kde substituent R8 je p-metylsulfonylová skupina.
Substituenty R8 a R2 sú definované v Tabuľke
Príkt. R8 R2 Bod topenia (°C HRMS (MH*)
8A cf3 3? NH, 216 503,3021
8B cf3 222-224 504,2850
8C cf3 3? 262-263 502,3039
8D cf3 “3? NH, 216-218 523,2466
8E CF3 O 3^ 210-212 519,2970
8F -so2ch3 3? 201-205 512,2955
8G -so2ch3 c NH2 217-221 533,2355
8H -SO2CH3 OH 216-219 514,2736
61 •cf3 195-198 --
8J -cf3 Cl 250-255 528,1791
8K -cf3 v Cl 223-226 576,1562
81 -cf3 F >245 * 528,2439
8M •cf3 176-181 570,1739
8N -cf3 ΒχχΒΓ Br 218-223 708,0040
80 -cf3 Ό Cl 215-220 522,2507
8P -cf3 208-212 566,1987
8Q -cf3 Br 190-194 586,1442
8R -cf3 A? F 255-257 526>2243
Použitím nižšie uvedených postupov sa pripravili zlúčeniny 8S až 8EE všeobecného vzorca
Príkl. R51 Bod topenia (»C) HRMS (MH*)
8S -OH 210-220 (2xHCisQlj 518,2997
8T *OC(O)NHCH2CH, 205-210 (2xHCls0ľ) 589,3374
8U -oso2ch, 165*171 (2xHCISdr> 596,2757
8V 199-204 (2xHCI Sdl j 595,3254
8W -CHO 88-92 530,2985
8X •CH=NH-OCH, 202-205 (2xHCIsoľ) 559,3260
8Y -CHF2 >245 (rozkJ.) (2xHClsor) 552,3020
8Z -NH-C(O)-NH-CH2CH, 214-219 (2xHClsolj 588,3521
8AA -NH, 92-98 517,3154
8BB -NHSOjCHjCH, 205-211 (2xHClsaO 609,3078
8CC -F 212-217 (2xHCI SOlj 520,2949
80D -Cl 235-238 (2xHClsoľ) 536,2663
8EE -Br 237-240 (2xHCI soľ) 580,2141
Zlúčenina vzorca 8S
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (50 mg, 0,1 mmol), EDC (61 mg, 0,32 mmol), HOBT (49 mg, 0,32 mmol), iPr2NEt (0,16 ml, 0,96 mmol) a
2,6-dimetyl-4-hydroxybenzoová kyselina (53 mg, 0,32 mmol) sa rozpustili v CH2CI2 a miešali 40 hodín pri 25 °C. Roztok sa zahustil. Čistenie preparatívnou TLC (EtOAc, SiO2) poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme žltého oleja. Bod topenia (2 x HCl soľ) 210 až 200 °C. HRMS (MH+) pre C2gH39O2N3F3 vypočítané : 518,2994; Nájdené : 518,
2997.
Zlúčenina vzorca 8T
Zlúčenina vzorca 8S (100 mg, 0,19 mmol), etylizokyanát (0,05 ml, 0,58 mmol) a Et3N (0,13 ml, 0,95 mmol) sa rozpustili v CH2CI2 a miešali 16 hodín pri 25 °C. Roztok sa nariedil CH2CI2 a premyl 1N NaOH. Organická vrstva sa sušila (Na2SO4), odfiltrovala a zahustila. Čistenie preparatívnou TLC (2/1 EtOAc/hexán, SiO2) poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme žltého oleja.
Zlúčenina vzorca 8U
Zlúčenina vzorca 8S (250 mg, 0,48 mmol), metánsulfonylanhydrid (250 mg, 1,44 mmol), a NaH (38 mg, 60 hmôt. % v oleji) sa rozpustili v THF a miešali 20 hodín pri 25 °C. Roztok sa nariedil EtOAc a premyl nasýteným NaHCO3. Organická vrstva sa sušila (Na2SO4), odfiltrovala a zahustila. Čistenie preparatívnou TLC (1/1 EtOAc/hexán, SiO2) poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme žltého oleja (280 mg, 98 %). Čistenie preparatívnou TLC (2/1 EtOAc/hexán, SiO2) poskytlo titulnú zlúčeninu vo forme žltého oleja (280 mg, 98 %).
Zlúčenina vzorca 8V
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (50 mg, 0,1 mmol), EDC (38 mg, 0,2 mmol), HOBT (27 mg, 0,2 mmol), iPr2NEt (0,07 ml, 0,4 mmol), a 2,6dimetyl-4-(4-pyridyl-A/-oxid)-benzoová kyselina (73 mg, 0,3 mmol) (príprava pozri ďalej) sa rozpustili v CH2CI2 a miešali 19 hodín pri 25 °C. Roztok sa zahustil. Čistenie preparatívnou TLC (2/1 acetón/hexán, SiO2) poskytlo zlúčeninu vzorca 8V vo forme žltého oleja (23 mg, 39 %).
Príprava 2,6-dimetyl-4-(4-pyridyl-/V-oxid)-benzoovej kyseliny
ΜθΟ20·
NaOH
HOjcA . θ Αλφ
Krok A
4-Benzyloxy-2,6-dimetylbenzoová kyselina (8,7 g, 34 mmol; Thea S. et al., Journal of the American Chemical Society 50, 1867 (1985)), Mel (3,2 ml, 51 mmol), a CS2CO3 (17 g, 51 mmol) sa miešali v DMF 17 hodín pri 25 °C. Roztok sa odfiltroval a vytrepal medzi Et20 a vodu. Vodná vrstva sa extrahovala do EÍ2O. Spojené Et2O extrakty sa premyli H2O a soľankou. Organická vrstva sa sušila (MgSO4), odfiltrovala a zahustila. Čistenie flash chromatografiou (10/1 hexán/Et2O, SiO2) poskytlo 8,6 g (94 %) metylesteru vo forme bezfarebného oleja.
Krok B
Benzylom chránený fenol (8,5 g, 32 mmol) a Pd/C (750 mg, 10 hmôt. % Pd) sa zmiešali v CH3OH. Roztok sa prebublával H2 (344,7 Pa) a miešal na Parrovom prístroji 17 hodín pri 25 °C. Roztok sa odfiltroval (Celit). Po zahustení sa získalo 5,6 g (98 %) fenolu vo forme bielej pevnej látky.
Krok C
Fenol (3,5 g, 19,4 mmol) a iPr2NEt (3,76 g, 29,1 mmol) sa rozpustili v CH2CI2 pri O °C. Do roztoku sa pri O °C prikvapkal anhydrid trifluóroctovej kyseliny (Tf2O, 4,2 ml, 25,2 mmol). Roztok sa zahrial na 25 °C a pri tejto teplote sa miešal 4,5 hodiny. Roztok sa nariedil CH2CI2 a premyl nasýteným NaHCO3. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2CI2. Spojené organické vrstvy sa sušili nad Na2SO4. Po filtrácii a zahustení sa získal surový aryltriflát. Čistenie flash chromatografiou (10/1, hexán/Et2O, S1O2) poskytlo 5,7 g (94 %) triflátu vo forme žltého oleja.
Krok D
Triflát (1 g, 3,2 mmol), 4-pyridylboritá kyselina (1,2 g, 9,6 mmol), Pd(PPh3)4 (370 mg, 0,32 mmol) a Na2CO3 (1 g, 9,6 mmol) sa zmiešali v DME/H2O (4/1, 25 ml). Roztok sa zahrieval 18 hodín na 90 °C (olejový kúpeľ) pod N2. Roztok sa vytrepal medzi EtOAc a H2O. Vodná vrstva sa extrahovala do EtOAc. Spojené EtOAc extrakty sa sušili (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získal tmavohnedý olej. čistenie flash chromatografiou (3/1 hexán/EtOAc, S1O2) poskytlo 770 mg (100 %) pyridylového derivátu vo forme oranžového oleja.
Krok E
Pyridylový derivát (390 mg, 1,6 mmol) a mCPBA (550 mg, 3,2 mmol) sa rozpustili v CH2CI2. Roztok sa miešal 18 hodín pri 25 °C. Roztok sa nariedil CH2CI2 a premyl 1N NaOH. Organická vrstva sa sušila (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získalo 400 mg (97 %) /V-oxidu vo forme oranžového oleja. HRMS (MH+) pre C15H16O3N vypočítané: 258,1130; nájdené: 258,1131.
Krok F
K metylesteru (400 mg, 1,6 mmol) sa pridalo 5 ml 3N NaOH a 2 ml EtOH. Roztok sa zahrieval pod refluxom 20 hodín. Roztok sa zahustil. Do zostatku sa pridala koncentrovaná HCI. Výsledná pevná látka sa odfiltrovala a premyla vodou a soľankou. Po sušení vo vysokom vákuu sa získala voľná kyselina (377 mg, 100 %) vo forme hnedej pevnej látky. Bod topenia >225 °C (rozklad). HRMS (MH+) pre Ci4Hi4O3N vypočítané: 244,0974; nájdené: 244,0981.
Zlúčenina vzorca 8W
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (1,34 g, 2,8 mmol), 2,6dimetyl-4-formylbenzoová kyselina (500 mg, 2,8 mmol) (príprava pozri ďalej), EDC (1,1 g, 5,6 mmol), HOBT (760 mg, 5,6 mmol) a iPrNEt (2 ml, 11 mmol) reagovali za štandardných kondenzačných podmienok. Čistenie flash chromatografíou (2/1 hexán/EtOAc, SiO2) poskytlo 898 mg (61 %) zlúčeniny vzorca 8W vo forme žltej peny.
Príprava 2,6-dimetyl-4-formylbenzoovej kyseliny
Krok A ŕerc-Butyl-ester 4-hydroxy-2,6-dimetyl-benzoovej kyseliny (6,4 g, 29 mmol) a iPr2NEt (5,6 g, 43 mmol) sa rozpustní v CH2CI2 a ochladili na O °C. Do roztoku sa pri O °C pomaly pridal Tf2O (5,8 ml, 34 mmol). Roztok sa miešal pri O °C 3 hodiny. Roztok sa vytrepal medzi nasýtený NaHCO3 a CH2CI2. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2CI2. Spojené organické extrakty sa sušili (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení, sa získal hnedý olej. Čistenie flash chromatografiou (20/1 hexán/Et2O, SiO2) poskytlo 7,99 g (82 %) triflátu vo forme žltej pevnej látky.
Krok B
Triflát (5 g, 15 mmol), LiCI (1,25 g, 30 mmol), Pd(PPh3)4 (340 mg, 0,3 mmol) a vinyl-tributyl-cin (4,5 ml, 16 mmol) sa rozpustili v THF pod N2. Roztok sa zahrieval 16 hodín na 70 °C. Roztok sa vytrepal medzi EtOAc a nasýtený KF. Zmes sa odfiltrovala. Organická vrstva sa oddelila a vodné vrstvy sa extrahovali do EtOAc. Spojené organické extrakty sa sušili (MgSO4). Po filtrácii a zahustení sa získal žltý olej. Čistenie flash chromatografiou (20/1 hexán/Et2O, SiO2) poskytlo 1,96 g (57 %) olefínu vo forme žltého oleja.
Krok C
Olefín (0,6 g, 2,6 mmol) sa rozpustil v CH2CI2/MeOH (1/1). Roztok sa ochladil na -78 °C. Roztokom sa prebublával ozón, pokiaľ pretrvávalo tmavomodré zafarbenie. Reakcia sa ukončila dimetylsulfidom. Reakčná zmes sa zahustila za vzniku aldehydu vo forme oleja.
Krok D ŕerc-Butylester (650 mg, 2,8 mmol) a TFA (3 ml) sa rozpustili v CH2CI2 a miešali 19 hodín pri 25 °C. Po zahustení roztoku sa získala kyselina vo forme béžovej pevnej látky.
Zlúčenina vzorca 8X
Zlúčenina vzorca 8W (100 mg, 0,19 mmol), H2NOMe-HCI (28 mg, 0,34 mmol) a NaOAc (32 mg, 0,46 mmol) sa zmiešali v MeOH. Roztok sa miešal 17 hodín pri 25 °C. Roztok sa zahustil. Zostatok sa vytrepal medzi CH2CI2 a 1N NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2CI2. Spojené organické extrakty sa sušili (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získal surový produkt. Čistenie preparatívnou TLC (1/1 hexán/EtOAc, SiO2) poskytlo 85 mg (84 %) zlúčeniny vzorca 8X.
Zlúčenina vzorca 8Y
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (75 mg, 0,16 mmol) a 4difluórmetyl-2,6-dimetylbenzoová kyselina (32 mg, 0,16 mmol) reagovali pri štandardných kondenzačných podmienkách (EDC/HOBT/iPr2NEt). Čistenie preparatívnou TLC (2/1 hexán/EtOAc, SiO2) poskytlo 64 mg (73 %) zlúčeniny vzorca 8Y.
Príprava 4-difluórmetyl-2,6-dimetylbenzoovej kyseliny
tButylOjC
Krok A
Aldehyd (400 mg, 1,7 mmol), [bis(2-metoxyetyl)amino]-trifluorid síry (640 mg,
2,9 mmol) a EtOH (0,02 ml, 0,34 mmol) sa rozpustili v 1,2-dichlóretáne a miešali 6 hodín pri 65 °C a 9 hodín pri 25 °C. Do roztoku sa pridal nasýtený NaHCO3. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2CI2. Spojené organické extrakty sa sušili (NaSO2). Po filtrácii a zahustení sa získal surový produkt. Čistenie preparatívnou TLC (10/1 hexán/Et2O, SiO2) poskytlo 210 mg (50 %) difluórového derivátu.
Krok B ŕerc-Butylester (210 mg, 0,82 mmol) a HCI (2,1 ml 4M roztoku v dioxáne, 8,2 mmol) sa zmiešali v MeOH. Roztok sa miešal 20 hodín pri 45 °C. Roztok sa zahustil za vzniku kyseliny vo forme bielej pevnej látky.
Zlúčenina vzorca 8Z
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (811 mg, 1,7 mmol) a 4[(etylamino)karbonylamino)-2,6-dimetylbenzoová kyselina (400 mg, 1,7 mmol) (príprava pozri ďalej) reagovali pri štandarných kondenzačných podmienkach (EDC/H0BT/iPr2NEt). Čistenie fiash chromatografiou (1/1 hexán/acetón, SiO2) poskytlo 803 mg (81 %) zlúčeniny vzorca 8Z vo forme peny.
Príprava 4-[(etylamino)karbonylamino)-2,6-dimetylbenzoovej kyseliny
Krok A
3,5-Dimetylanilín (18,5 ml, 149 mmol) sa rozpustil v CH2CI2. Roztok sa ochladil vo vodnom kúpeli. K roztoku sa pomaly pridal anhydrid trifluóroctovej kyseliny (29,5 ml, 209 mmol). Po ukončení pridávania sa roztok miešal 15 minút pri 25 °C. Do roztoku sa pomaly pridal bróm (7,3 ml, 142 mmol), teplota vodného kúpeľa sa pritom udržiavala na RT. Roztok sa miešal 3,5 hodiny pri 25 °C. Do roztoku sa pridal 10 % Na2S2O3. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2CI2. Spojené organické extrakty sa sušili (MgSO4), pridalo sa k nim aktívne uhlie a roztok sa odfiltroval. Po zahustení sa získala oranžová pevná látka. Čistenie rekryštalizáciou (hexán/Et2O) poskytlo dve dávky (celkom 34 g, 77 %) brómovaného derivátu vo forme bielej pevnej látky.
Krok B
Arylbromid (17 g, 57 mmol) sa rozpustil v THF a ochladil na -78 °C pod N2. K roztoku sa pri -78 °C pomaly pridal metylIítium/LiBr (54 ml 1,5M roztoku v Et2O), 80 mmol. Po 5-minútovom miešaní sa k reakčnému roztoku pri -78 °C pomaly pridal sec-BuLi (62 ml 1,3M v cyklohexáne, 80 mmol). Po 5 minútach sa k roztoku pri -78 °C pridal di-terc-butyl-dikarbonát (22,5g, 103 mmol) v THF. Roztok sa zahrial na 25 °C. Po 30 minútach sa reakčná zmes vytrepala medzi vodu a CH2CI2. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2CI2. Spojené organické extrakty sa sušili (MgSO4). Po filtrácii a zahustení sa získala žltá pevná látka. Čistenie flash chromatografiou (1/1 až 1/4 hexán/CH2CI2l SiO2) poskytlo 13,1 g (72 %) terc-butylesteru vo forme bielej pevnej látky.
Krok C
Trifluóracetamid (10 g, 31 mmol) a NaOH (2,5 g, 62 mmol) sa zmiešali v MeOH/H2O (3/1) a zahrievali 3 hodiny pri 60 °C. Roztok sa vytrepal medzi CH2CI2 a vodu. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2CI2. Spojené organické extrakty sa premyli vodou a sušili Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získalo 6,4 g (93 %) anilínu vo forme oranžovej pevnej látky.
Krok D
Anilín (1 g, 4,5 mmol), etylizokyanát (0,4 ml, 5 mmol), a CuCI (90 mg, 0,9 mmol) sa pri O °C zmiešali v DMF. Roztok sa zahrial na 25 °C a pri tejto teplote miešal 2 hodiny. Roztok sa vytrepal medzi EtOAc a 10 % NH4SO4. Vodná vrstva sa extrahovala do EtOAc. Spojené fázy sa premyli soľankou a sušili (MgSO4). Po filtrácii a zahustení sa získala žltá pevná látka. Čistenie flash chromatografiou (3/1 až 1/1 hexán/EtOAc, SiO2) poskytlo 904 mg (69 %) močoviny vo forme žltej pevnej látky.
Krok E terc-Butylester (900 mg, 3,1 mmol) a 4M HCI v dioxáne (3 ml) sa zmiešali v iPrOH a zahrievali pri 45 °C 3,5 hodiny a pri 25 °C 16,5 hodiny. Roztok sa zahustil za zníženého tlaku. Zostatok sa vytrepal medzi Et2O a 1N NaOH. Vodná zásaditá fáza sa extrahovala do Et2O. Vodná vrstva sa ochladila na O °C a okyslila koncentrovanou HCI (pH = 1-2). Vodná vrstva sa extrahovala clo EtOAc. Spojené EtOAc vrstvy sa sušili (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získalo 400 mg (55 %) kyseliny vo forme bielej pevnej látky.
Zlúčenina vzorca 8AA
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (2 g, 4,3 mmol) a 4amino-2,6-dimetylbenzoová kyselina (710 mg, 4,3 mmol, príprava pozri ďalej) reagovali pri štandardných kondenzačných podmienkach (EDC/HOBT/iPr2NEt). Čistenie flash chromatografiou (2/1 hexán/acetón, SiO2) poskytlo 1,16 g (52 %) zlúčeniny vzorca 8AA vo forme žltej peny.
Príprava 4-amino-2,6-dimetylbenzoovej kyseliny tButylO2C'
,NH2
HCI
HO2C
NH, ľerc-Butylester (950 mg, 4,3 mmol) a HCI (11 ml, 4M v dioxáne) sa zmiešali v MeOH a zahrievali 20 hodín na 45 °C. Roztok sa zahustil za vzniku kyseliny (710 mg) v kvantitatívnom výťažku.
Zlúčenina vzorca 8BB
Zlúčenina vzorca 8AA (100 mg, 0,19 mmol) a etánsulfonylchlorid (0,02 ml, 0,21 mmol) sa rozpustili v pyridíne a miešali 19 hodín pri 25 °C. Roztok sa zahustil. Zostatok sa vytrepal medzi 1N NaOH a CH2CI2. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2CI2. Spojené organické extrakty sa sušili (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získal hnedý olej. Čistenie preparatívnou TLC (2/1 hexán/acetón, SiO2) poskytlo 100 mg (86 %) zlúčeniny vzorca 8BB vo forme bezfarebného oleja.
Zlúčenina vzorca 8CC
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (127 mg, 0,27 mmol) a 4fluór-2,6-dimetylbenzoová kyselina (58 mg, 0,35 mmol, príprava pozri ďalej) kondenzovali podľa všeobecného postupu (EDC/HOBT/iPr2NEt). Čistenie preparatívnou TLC (2/1 hexán/ EtOAc, SiO2) poskytlo zlúčeninu vzorca 8CC vo forme bezfarebného oleja (87 mg bis-HCI soľ, 54 %).
Príprava 4-fluór-2,6-dimetylbenzoovej kyseliny
MeO2C'
Ύ^γΝΗ2 NOBF4
MeOjC
F KOH
4-Amino-2,6-dimetylbenzoová kyselina (200 mg, 1,1 mmol) a NOBF4 (196 mg,
1,7 mmol) sa zahrievali v 1,2-dichlórbenzéne 30 minút na 100 °C. Roztok sa ochladil a nariedil MeOH a vodou. Pridalo sa niekoľko peliet (2 až 3) KOH a roztok sa zahrieval pod refluxom 16 hodín. Roztok sa zahustil. Zostatok sa vytrepal medzi Et2O a 1N NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala do Et2O. Vodná vrstva sa ochladila na O °C a okyslila koncentrovanou HCI (pH = 1 až 2). Vodná vrstva sa extrahovala do CH2CI2. Organické vrstvy sa sušili (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získalo 58 mg (31 %) kyseliny vo forme hnedej pevnej látky.
Zlúčenina vzorca 8DD
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (150 mg, 0,31 mmol) a 4chlór-2,6-dimetylbenzoová kyselina (76 mg, 0,41 mmol, príprava pozri ďalej) kondenzovali podľa všeobecného postupu (EDC/HOBT/iPr2NEt). Čistenie preparatívnou TLC (4/1 hexán/acetón, SiO2) poskytlo zlúčeninu vzorca 8DD vo forme bezfarebného oleja.
Príprava 4-chlór-2,6-dimetylbenzoovej kyseliny y»yNH2 cuCi2 WCI K0H VVCI terc-Butyl-nitrit MeO2Cx^j r HO2C j
4-Amino-2,6-dimetylbenzoová kyselina (172 mg, 0,96 mmol) a CuCI2 (155 mg, 1,15 mmol) sa pri O °C zmiešali v CH3CN. Do roztoku sa pri O °C pridal terc-butylnitrit (0,17 ml, 1,4 mmol). Roztok sa zahrial na 25 °C a potom zahrieval 45 min na 65 °C. Roztok sa vytrepal medzi Et2O a vodu. Vodná vrstva sa extrahovala do Et2O. Spojené organické extrakty sa premyli soľankou a sušili (MgSO4). Po filtrácii a zahustení sa získal metylester. Metylester sa hydrolyzoval postupom opísaným vyššie pre fluórový derivát (KOH). Po spracovaní extrakciou sa získala 4-chlór-2,6dimetylbenzoová kyselina (158 mg, 89 %) vo forme žltej pevnej látky.
Zlúčenina vzorca 8EE
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (180 mg, 0,38 mmol) a 450 bróm-2,6-dimetylbenzoová kyselina (95 mg, 0,41 mmol, príprava pozri ďalej) kondenzovali podľa všeobecného postupu (EDC/HOBT/iPr2NEt). Čistenie preparatívnou TLC (4/1 hexán/acetón, SiO2) poskytlo zlúčeninu vzorca 8EE vo forme bezfarebného oleja (140 mg bis-HCI soľ, 56 %).
Príprava 4-bróm-2,6-dimetylbenzoovej kyseliny tButytOjC
TÍOTf
Pd(PPh3)4 tButytO^A, 1)Bfz H02C
Me3Sn-SnMe3 SnMe3 2)TFA x
Br
Krok A
Triflát (500 mg, 1,48 mmol), hexametyldicín (0,31 mmol, 1,48 mmol), LiCI (377 mg, 8,9 mmol), a Pd(PPh3)4 (171 mg, 0,15 mmol) sa zahrievali 21 hodín v THF pod N2 na 70 °C. Roztok sa vytrepal medzi Et2O a pufor s hodnotou pH = 7 (NH4OAc). Vodná vrstva sa extrahovala do Et2O. Spojené Et2O vrstvy sa premyli soľankou a sušili (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získal surový arylstanan vo forme žltej polotuhej látky.
Krok B
Arylstanan (0,74 mmol) sa rozpustil v CH2CI2 pri O °C. Do roztoku sa pridal bróm (0,7 ml 1M Br2 v CH2CI2). Roztok sa miešal 30 minút pri O °C. Roztok sa nariedil CH2CI2 a premyl 10 % Na2S2O3. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2CI2. Spojené organické extrakty sa sušili (Na2SO4). Roztok sa odfiltroval. K roztoku sa pridala TFA (2 ml) a roztok sa miešal 17 hodín pri 25 °C. Roztok sa zahustil. Zostatok sa vytrepal medzi Et2O a 1N NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala do Et2O. Vodná
I · vrstva sa ochladila na O °C a okyslila koncentrovanou HCl (pH = 1 až 2). Vodná vrstva sa extrahovala do CH2CI2. Spojené organické extrakty sa sušili (Na2SO4), Po filtrácii a zahustení sa získalo 100 mg (59 %) kyseliny vo forme bielej pevnej látky.
S použitím postupov opísaných ďalej sa pripravili zlúčeniny 8FF až 8HH všeobecného vzorca
kde R11 je definovaný v Tabuľke
Príklad R11 Bod topenia (°C HRMS (MH*)
8FF -OCH, 217-220 (2xHCI sfll) 572,2048
8GG -OH 198-204 (2xHCI sfll) 558,1898
8HH 200-205 (2xHCl sfll) 635,2172
Zlúčenina vzorca 8FF
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (100 mg, 0,21 mmol) a
2,6-dichlór-4-metoxy-benzoová kyselina (140 mg, 0,63 mmol) kondenzovali podľa všeobecného postupu (EDC/HOBT/iPr2NEt). Čistenie preparatívnou TLC (3/1 hexán/EtOAc, SíO2) poskytlo zlúčeninu vzorca 8FF vo forme bezfarebného oleja (27 mg, 23 %).
Zlúčenina vzorca 8GG
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (330 mg, 0,7 mmol) a
2,6-dichlór-4-hydroxybenzoová kyselina (290 mg, 1,4 mmol, príprava pozri ďalej) kondenzovali podľa všeobecného postupu (EDC/HOBT/iPr2NEt). Čistenie preparatívnou TLC (1/1 hexán/ EtOAc, SiO2) poskytlo zlúčeninu vzorca 8GG vo forme bezfarebného oleja (75 mg, 19 %).
Príprava 2,6-dichlór-4-hydroxybenzoovej kyseliny
ci ci
2,6-Dichlór-4-metoxy-benzoová kyselina (500 mg, 2,3 mmol) sa rozpustila v
CH2CI2 a ochladila na -78 °C. K roztoku sa pri -78 °C pridal BBr3 (6,9 ml 1M roztok v CH2CI2). Roztok sa zahrial na 25 °C a miešal pri tejto teplote 16 hodín. K roztoku sa pridal 3N NaOH. Vodná vrstva sa extrahovala do CH2CI2, Vodná vrstva sa ochladila (O °C) a okyslila koncentrovanou HC1 (pH = 1 až 2). Vodná vrstva sa extrahovala do CH2CI2. Spojené organické extrakty sa sušili (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získal surový fenol, ktorý sa použil bez dalšieho čistenia.
Zlúčenina vzorca 8HH
Trihydrochloridová soľ produktu z príkladu 8, kroku 3 (96 mg, 0,2 mmol) a 2,6dichlór-4-(4-pyridyl-/V-oxid)-benzoová kyselina (55 mg, 0,2 mmol, príprava pozri ďalej) kondenzovali podľa všeobecného postupu (EDC/HOBT/iPr2NEt). Čistenie preparatívnou TLC (1/5 hexán/acetón, SiO2) poskytlo zlúčeninu vzorca 8HH vo forme bezfarebného oleja (54 mg, 43 %).
Príprava 2,6-dichlór-4-(4-pyridyl-/V-oxid)-benzoovej kyseliny
ferc-Butylester 2,4,6-trichlórbenzoovej kyseliny (500 mg, 1,8 mmol), 4pyridylboritá kyselina (270 mg, 2,16 mmol), Pd(PCy3)2CI2 (130 mg, 0,18 mmol), a CsF (540 mg, 3,6 mmol) sa rozpustili v NMP a zahrievali 16 hodín pod N2 na 100 °C. Roztok sa vytrepal medzi EtOAc a vodu. Vodná vrstva sa extrahovala do EtOAc. Spojené organické extrakty sa premyli vodou a soľankou a sušili (Na2SO4). Po filtrácii a zahustení sa získal surový produkt. Čistenie preparatívnou TLC (1/1 hexán/EtOAc, SiO2) poskytlo 68 mg (12 %) pyridylesteru. ferc-Butylester sa previedol na kyselinu spôsobom opísaným vyššie pre dimetyl-derivát (a. mCPBA /b. TFA).
S použitím vhodných východiskových látok a postupov opísaných v príkladoch 8S až 8HH sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R11 je definovaný v Tabuľke
Príklad R” ’ j 1 HRMS (ΜΗΊ Bod topenia («C) HRMS (ΜΗ') nájdené
811 -OCH, 236-240 5323151 5323166
8JJ -CH, >260 516,3202 516,3213
8KK 186-180 603,3522 603,3513
8LL .X? 202-208 579,3311 579,3303
8MM xO 210-216 5793311 5793311
8NN -\Oo- 196-203 595,3260 595,3256
800 D >23O(rozkl.) 578,3358 578,3368
8PP 135-140 617,3679 617,3671
80Q ήΑΑ 205-215 602,3682 602,3722
8RR CH,OH >235(rozkl.) 532.3151 5323124
8SS 206-212 5803263 5803258
8TT ii 198-204, 579,3311 5793315
8UU Λ 231-236 5803263 580,3252
8W 201-207 613,2977 613,2981
iWW l0-fl-CF3 O 215-220 650,2487 1350,2497
8XX 198-201 545,3103 545,3098
8YY 0 —n-1-ch3 H ii 4 O 210-214 595,2930 595,.2921
8ZZ CH,F >245 534,3108 534,3117
8AB i 202-205 624,3195 624,3204
8AC 0 /n^ch3 H J 208-213 559,3260 559/3263
8AD yX /ή νη2 H 215-220 560,3212 pi- 560,3220
8AE 0 \V' H 215-220 573,3416 573,3424
8AF H 215-220 559,3260 559,3257
8AG /Αν''·/ H H 205-209 602,3682 602,3672
8AH /Αν-“8 H H 186-192 574,3369 574,3378
8AI 200-206 616,3838 616,3844
8AJ J ^'v'NÍCHjCHjOMe^ 165-173 661,3941 661,3949
8AK CN 240-250 527,2998 527,2991
8AL 'λΑν^ H H 211-215 622,3136 622,3129
8AM H H 170-174 616,3838 616,3836 *
8AN 9 'ΛΛν\7 H H V 192-196 614,3682 614,3690
Všetky body topenia sa merali pre bis-hydrochloridové soli (2 x HCI) s výnimkou zlúčeniny vzorca 8PP, kde sa meral bod topenia pre voľnú bázu.
S použitím derivátov triflátového medziproduktu opísaného v príklade 8Z sa podobnými vyššie opísanými postupmi pripravili zlúčeniny z príkladu 8AO až 8AQ nasledujúceho všeobecného vzorca f3c
kde R11 je definovaný v Tabuľke
Príklad R** Bod topenia (°C)
8AO -CN 240-250
8AP -CONHEt 215-220
8AQ -N(Crt,)CONHEt 186-203
8AR -CONH, 200-208
8AS -CONHCH, 215-220
8AT -CON(CH,CH,OCH,), 165-173
8AU •CON(Et), 170-180
8AV -N(CH,)CONHCH, 198-210
8AW ♦NHCH, 190-200
8AX -N(CH,)CONH, 190-220
Zlúčenina vzorca 8AO
C02t8u
Zn(CNh
0SO2CF3
Pd(PPh3)x
Prikl. 8, Krok 3 g^Q DEC/HO£ÍI
Krok 1
Triflátový medziprodukt (pozri zlúčenina vzorca 8W, 0,4 g), Zn(CN)2 (0,2 g), Pd(PPh3)4 (0,3 g) a DMF (1,5 ml) sa zahrievali 17 hodín na 80 °C. Reakcia sa ochladila na RT, nariedila EtOAc a nasýteným vodným NaHCO3. EtOAc vrstva sa oddelila, premyla vodou, sušila sa soľankou a odparila za vzniku surového oleja, ktorý sa čistil chromatografiou na preparatívnej doske (2000 μΜ kremičité dosky; eluent 8:1 hexán.EtOAc), po izolácii odpovedajúceho pásu sa získal kyanový medziprodukt (0,2 g) v 77 % výťažku.
Krok 2
Produkt z kroku 1 (0,2 g) sa rozpustil v MeOH (1,5 ml) a pridala sa HCI (4M roztok v 1,4-dioxáne; 2 ml). Výsledný roztok sa miešal 3 hodiny pri 50 °C a odparil. Tento surový medziprodukt (0,038 g) a produkt z príkladu 8, kroku 3 (65 mg, vo forme trihydrochloridu) reagovali rovnakým spôsobom ako v príklade 8, kroku 4, s použitím DMF (2 ml), HOBt (45 mg), DEC (60 mg) a diizopropyletylamínu (0,1 ml). Po izolácii a čistení sa získala zlúčenina vzorca 8AO vo forme voľnej bázy, ktorá sa previedla na HCI soľ (45 mg) v 95 % výťažku.
Zlúčenina vzorca 8AP
CHO
CO^tBu
AjjS 1. oxalylchlorid r
co2h
2. H2NEt
3. HCI
CO2H
Αγ·' Prikl. 8, Krok 3 DEC/HOBt
8AP
CONHEt
Krok 1
2,6-Dimetyl-4-formyl-benzoová kyselina (1,96 g, pozri zlúčenina vzorca 8W) sa rozpustila v terc-butanole (94 ml) a 2-metyl-2-buténe (24 ml). K roztoku sa prikvapkal roztok NaCIO2 (6,89 g), monohydrát NaH2PO4 (8,17 g) a voda (45 ml). Po ukončení prikvapkávania sa pH upravilo na hodnotu 3 a vytvorili sa dve vrstvy. Organická vrstva sa oddelila a odparila za vzniku medziproduktu kyseliny (1,80 g) vo forme bielej kryštalickej látky, ktorá sa použila bez ďalšieho čistenia.
Krok 2
K roztoku produktu z kroku 1 (0,62 g), CH2CI2 (5 ml) a DMF (1 kvapka) sa pridal oxalylchlorid (0,31 ml) a výsledný roztok sa miešal 10 minút, počas ktorých sa pridala druhá dávka oxalylchloridu (0,30 ml). Reakčná zmes sa miešala 10 minút, pridal sa toluén a zmes sa odparila do sucha. Pridal sa CH2CI2 (10 ml) a EtNH2 (1 ml) a reakcia sa miešala 2 dni, potom sa vytrepala medzi soľanku a CH2CI2. CH2CI2 vrstva sa odparila a pridala sa HCI (4 ml 4M roztoku v 1,4-dioxáne). Výsledný roztok sa miešal 3 hodiny a odparil za vzniku pevnej látky, ktorá sa oddelila a premyla Et2O
za vzniku amidového medziproduktu (0,13 g) v 24 % výťažku.
Krok 3
Produkt z príkladu 8, kroku 3 (60 mg; forma trihydrochloridu) a produkt z kroku 2 (35 mg) reagovali rovnakým spôsobom ako v príklade 8, kroku 4 a po spracovaní a čistení sa získala zlúčenina vzorca 8AP vo forme voľnej bázy, ktorá sa previedla na HCI soľ (50 mg) v 62 % výťažku.
Zlúčenina vzorca 8AQ
COjtBu CO2tBu C02H 'Φ' — V—·»
ΝΗΜθ NMeCONHEt NMeCONHEt
Krok 1
K roztoku amínového medziproduktu (2 g, pozri zlúčenina vzorca 8Z) sa pridal NaH (0,4 g 60 % disperzia v oleji). Výsledná suspenzia sa miešala 15 minút a pridal sa Me2SO4. Po 1,5-hodinovom zahrievaní pod refluxom sa reakcia ochladila na RT, naliala do nasýteného vodného roztoku NH4CI a extrahovala do Et2O. Po odparení sa surová reakčná zmes chromatografovala na silikagéli elučnou zmesou 4:1 hexán:EtOAc, a po odparení odpovedajúcich frakcií sa získal metylamínový medziprodukt (0,8 g) v 38 % výťažku.
Krok 2
Produkt z kroku 1 (0,12 g), THF (5 ml) a EtNCO (54 mg) sa zahrievali pod refluxom 17 hodín. Pridal sa EtNCO (54 mg) a 1,4-dioxán (2 ml) a výsledný roztok sa zahrieval v uzavretej skúmavke 17 hodín pri 65 °C. Roztok sa ochladil, odparil a čistil chromatografiou na preparatívnej doske (silikagél; 25 % EtOAc:CH2CI2), za vzniku požadovaného produktu (0,1 g) vo forme kryštalickej látky v 64 % výťažku.
Krok 3
Produkt z kroku 2 (0,1 g) reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 8, kroku 3, za vzniku požadovaného medziproduktu (0,08 g), ktorý sa použil priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 4
Produkt z príkladu 8, kroku 3 (75 mg; trihydrochloridová forma) a produkt z kroku 3 (0,04 g) reagovali rovnakým spôsobom ako v príklade 8, kroku 4, a po spracovaní a čistení sa získala zlúčenina vzorca 8AQ vo forme voľnej bázy, ktorá sa previedla na HCI soľ (65 mg) v 62 % výťažku.
Použitím vyššie uvedených postupov a komerčne dostupných kyselín sa pripravili zlúčeniny 8AY až 8BT nasledujúceho všeobecného vzorca
kde R10 a R11 sú definované v Tabuľke
Príklad R” R” Bod topenia (°C)
8AY -CH, H 205-208
8AZ F H 250-255
8BA Cl H 215-217
8BC -CH, Br 228-231
8BD -CH, £— 194-198
8BE Cl Cl 240-241
8BF Cl F 268-270
8BG Br H 210-213
8BH Cl Br 213-217
8BI Br F 176-181
8BJ 1 H 184-190
8BK — -QFx- F 204-209
8BL F F 268-270
8BM Cl NH, 215-220
8BN H F 258-260
8BO H Br 238-240
8BP H Cl 235-240
8BQ Br Cl 190-194
8BR CH3CH2- H ,211-214
8BS -Sí(CH3)3 H 230-240
8BT Cl NO2 275-280
Použitím postupov podobných postupom uvedeným vyššie sa pripravili zlúčeniny nasledujúceho všeobecného vzorca
O kde R8, R3, R6 a R2 sú definované v Tabuľke
Príkl. R8 R3 R6 R2 Bod topenia (°C)
8BU -CF3 QH3 -ch3 195-220
8BV -cf3 £H3 -ch3 80*85
8BW -cf3 GH3 -ch3 i •n 212-217
8BX -cf3 ?h3 -ch3 ACI 235-238
8BY -cf3 ?h3 -ch3 V^-EIOCICHabb \V 195-200
8BZ -cf3 ?h3 -ch3 237-240
8CA -cf3 QH3 -ch2ch3 Ύ'τι vV 179-181
8CB -cf3 A -CHjCHj 'VŠ VY 200-202
8CD -cf3 X -CHjCHj ^^-NHCONHEt 199-205
8CE f3Aa H ?H3 -ch3 206-210
8CF -cf3 A -CK3 γΛ 235-239
Príklad 9
o nh2
Krok 1
Roztok 4-/\/-BOC-2(S)-metylpiperazinu (1,5 g; 7,5 mmol), 4-metoxy-benzylchloridu (1,1 ml; 8,1 mmol) a diizopropyletylamínu (1,5 ml) v suchom CH3CN sa zahrieval pod refluxom 5 hodín. Reakčná zmes sa ochladila na RT a prchavé látky sa odstránili, vo vákuu. Zostatok sa rozpustil v CH2CI2 (30 ml) a premyl vodou a soľankou. Po zahustení sa získal surový produkt, ktorý sa čistil FSGC (10 % EtOAchexán) za vzniku 2,1 g (88 %) produktu vo forme svetložltej tekutiny.
K roztoku vyššie uvedenej zlúčeniny (2,1 g; 6,56 mmol) v 12 ml CH2CI2 sa pridala TFA (6 ml) a zmes sa miešala 1,5 hodiny pri 25 °C. Reakcia sa ukončila 1N NaOH a pH sa upravilo na hodnotu 10. Po spracovaní extrakciou v CH2CI2 sa získal požadovaný produkt (1,4 g; 97 %) vo forme bezfarebnej gumy.
Krok 2
Zmes produktu z kroku 1 (1,4 g; 6,36 mmol), /\/-BOC-4-piperidinónu (1,27 g; 6,4 mmol) a Ti(OiPr)4 (1,9 ml; 6,4 mmol) sa miešala 24 hodín pri 25 °C. K reakčnej zmesi sa pridal 1M roztok Et2AICN v toluéne (7,6 ml) a zmes sa miešala pri izbovej teplote ďalší deň. Takto vytvorený Streckerov amín sa spracoval a izoloval (2,7 g; 100 %) spôsobom opísaným v príklade 8, krok 2. TLC Rf = 0,3 v 25 % EtOAcCH2CI2.
Streckerov amín (2,7 g; 6,3 mmol) sa rozpustil v 15 ml suchého THF pri 0 °C a pridal sa CH3MgBr (3M v Et2O; 10,5 ml). Po 1 hodine sa ľadový kúpeľ odstránil a reakcia pokračovala 15 hodín pri RT. TLC analýza heterogénnej reakčnej zmesi neukázala žiadnu zmenu od východiskovej látky; zmes sa zahrievala 5 hodín na 60 °C bez pozorovanej zmeny na TLC. K reakčnej zmesi sa pridal nasýtený NH4CI a organické produkty sa extrahovali do CH2CI2. FSGC surového produktu (2,7 g) s použitím 15 % acetónu v hexáne ako eluentu poskytla požadovanú ipso-metylovú zlúčeninu vo forme bezfarebnej gumy (2,3 g; 87 %).
Krok 3
Produkt z kroku 2 (1,7 g; 4,08 mmol), mravčan amónny (1,4 g; 22 mmol) a 10 % paládium na uhlí (0,4 g) sa zmiešali v 20 ml CH3OH a zahrievali na reflux 5 hodín. Reakčná zmes sa odfiltrovala cez celit a prchavé látky sa odstránili. Zostatok sa rozpustil v CH2CI2 a premyl 10 % roztokom NaOH, vodou a soľankou. Po zahustení vo vákuu sa získalo 1,1 g (92 %) svetlej žltej gumy.
Krok 4
Roztok produktu z kroku 3 (0,12 g; 0,4 mmol), p-trifluórmetylbenzylbromidu (0,1 g; 0,4 mmol) a diizopropyletylamínu (0,1 ml) v suchom CH3CN sa 16 hodín mierne zahrievali (60 až 70 °C). Zmes sa ochladila a organický produkt sa izoloval spracovaním extrakciou do CH2CI2. FSGC (10 až 30 % Et2O-CH2CI2; Rf = 0,4) poskytla hlavný produkt vo forme bezfarebného filmu (0,12 g; 68 %).
Reakcia vyššie pripraveného produktu 1 hodinu s TFA (I ml) v CH2CI2, následná úprava pH na bázickú hodnotu a štandardné spracovanie poskytlo požadovanú zlúčeninu (0,09 g; 96 %) vo forme bezfarebného filmu.
Krok 5
Produkt z kroku 4 (0,045 g; 0,13 mmol) a 6-chlórantranilová kyselina (0,022 g; 0,13 mmol) kondenzovali postupom opísaným v príklade 1 a po spracovaní a FSGC (5 % CH3OH v CH2CI2) sa titulná zlúčenina izolovala vo forme bezfarebného filmu (0,058 g; 90 %).
HCI soľ titulnej zlúčeniny sa pripravila obvyklým spôsobom reakciou voľnej bázy s 1M HCI-Et2O a spracovaním zrazeniny za vzniku béžovej pevnej látky (0,066 g).
Použitím podobného spôsobu sa produkt z kroku 3 previedol na ďalšie zlúčeniny, najskôr alkyláciou piperazínového atómu dusíka odpovedajúcim halogenidom, následnou deprotekciou a kondenzáciou piperidinylovej skupiny s odpovedajúcou kyselinou za vzniku amidov všeobecného vzorca kde R a R2 sú definované v Tabuľke
Pr. R R2 Bod topenia (°C) HRMS (MH*)
9A „y A NH, 246-249 509,2293
9B X? 204-208 488,2895 t
9C /5' 247-249 546,1978
9D A NH, 249-251 567,1407
9E ,y 206-209 504,2848
9F tojo'· NH, 244-247 525,2242
9G X? 201-204 484,2630
9H sp' 7? NH, 222-226 505,2039
91 .27 226-229 4511,3060
9J .X>' NH, 229-232 472,2474
9K 27 ľ? 268-271 455,2577
9L 27 A NH, 212-216 476,1975
9M 27 229-232 450,3126
9N .27 246-251 434,3168
90 „O' -Α<ζ 192-205 --
9P K 185-196 —
9Q v OH 202-210
9R v OH 203-206
9S „A vV N^N 190-205
9T 1 vV N^N 180-205 —
9U 1 ci'vA^ci V Cl 258-262
Použitím podobného spôsobu opísaného nižše sa taktiež pripravili zlúčeniny, kde R je 4-etoxynaftyl.
Kroky 1 až 3, pozri príklad 9.
Krok 4A
Do 4-hydroxynaftylaldehydu (0,86 g) a K2CO3 (1,38 g, 2 ekviv.) v CH3CN (35 ml) sa pridal CH3CH2I (0,80 ml, 2 ekviv.), a výsledná zmes sa miešala 20 hodín pri RT. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu, do zostatku sa pridal EtOAc, a zmes sa odfiltrovala. Filtrát sa vytrepal s H2O. Vysušená (MgSO4) EtOAc vrstva sa zahustila vo vákuu za vzniku oranžovohnedého zostatku (0,89 g). Tento zostatok sa čistil na preparativnych tenkovrstvých doskách (10, 1000μ), elúciou CH2CI2 za vzniku titulnej zlúčeniny (0,82 g).
Krok 4
Produkty z kroku 3 (0,270 g; 0,95 mmol) a kroku 4A (0,571 g; 2,9 mmol) sa miešali v CH2CI2 (25 ml) pod argónom 30 minút pri RT. Pridal sa Na(OAc)3BH (0,506 g; 3,4 mmol). Po 19 hodinách sa reakcia ukončila riedeným NaOH. Vodná vrstva sa premyla CH2CI2 (3x). Spojený CH2CI2 roztok sa premyl H2O (3x) a potom soľankou.
Vysušený (MgSO4) CH2CI2 roztok sa zahustil na 50 ml. Pridal sa Amberlyst 15 (4,5 meq/g: 2,4 g; 11,025 mmeq). Po 19 hodinách sa pridal ďalší Amberlyst 15 (2,3 g). Po 7 hodinách, sa živica premyla CH2CI2 (5x), THF (5x), THF:H2O (5x), H2O (5x), CH3OH (5χ) a CH2CI2 (5x). Živica sa eluovala 2M NH3 v CH3OH (300 ml, 3x), a po zahustení vo vákuu sa získal jantárovožltý olej (0,215 g). Surový materiál sa čistil na preparatívnych tenkovrstvých doskách (4, 1000 μ), elúciou CH2CI2:2M NH3 v CH3OH (9:1) za vzniku jantárovožltého oleja (0,125 g, 36 %).
Krok 5
S použitím odpovedajúcej karboxylovej kyseliny v postupe z príkladu 9, kroku 5, sa pripravili zlúčeniny vzorca 9V a 9W
(9V)
LCMS nájdené M+H = 531; HPLC* retenčný čas 5,52 minút.
(9W)
LCMS nájdené M+H = 516; HPLC* retenčný čas 5,66 minút *HPLC: kolóna VYDAC 218TP5405; gradient 5 až 95 % B počas 10 minút, udržiavanie 2 minúty; roztok A 0,1 % TFA/H2O, roztok B 0,1 % TFA/CH3CN pri 245 nm.
Použitím podobného postupu v prípade, keď východiskový piperazín nemá metylový substituent, sa pripravila zlúčenina vzorca 9X
(±){9χ;
A. R9 = NH2; R10 = CI
B. R9 = NH2; Rw = CH3
C. R9, R10=CH3, CH3
Bod topenia 250 °C
Krok 1
Roztok 4-/V-BOC-2(S)-metylpiperazínu (0,4 g; 2 mmol), p-jódbenzaldehydu (0,46 g; 2 mmol) a NaBH(OAc)3 (0,65 g; 3 mmol) v 6 ml CH2CI2 sa zahrieval 14 hodín pri miernom refluxe. Roztok sa ochladil, nariedil 30 ml CH2CI2 a premyl 1N roztokom NaOH, vodou a soľankou, a izoloval sa žltý olej (0,8 g). FSGC (25 % EtOAc-hexán) poskytla požadovaný produkt (0,66 g; 79 %) vo forme bezfarebného filmu. TLC Rf = 0,6 v zmesi 25 % EtOAc-hexán.
BOC-chrániaca skupina sa z produktu (0,66 g; 1,58 mmol) odstránila reakciou s TFA (1 ml) v CH2CI2 (2 ml). Po následnom štandardnom spracovaní sa získal mono-alkylovaný piperazín (0,5 g; 100 %) vo forme bezfarebnej gumy.
Krok 2
K roztoku produktu z kroku 1 (0,5g; 1,58 mmol) a /V-BOC-piperidinónu (0,6 g; 3 mmol) v 5 ml CH2CI2 sa pridal NaBH(OAc)3 (0,63 g; 3 mmol) a dve kapky AcOH a výsledný roztok sa miešal 16 hodín pri izbovej teplote. Po obvyklom spracovaní a FSGC sa získal požadovaný produkt (0,6 g; 76 %) vo forme bezfarebného oleja. TLC Rf = 0,4 v 25 % acetón-CH2CI2.
Voľný piperidín (0,38 g; 79 %) sa pripravil z /V-BOC-chránenej zlúčeniny (0,6 g; 1,2 mmol) reakciou s TFA (2 ml) v CH2CI2 (5 ml).
Zlúčenina vzorca 10A
Kondenzácia 6-chlór-antranilovej kyseliny (0,065 g; 0,38 mmol) s produktom z kroku 2 (0,127 g; 0,32 mmol) v prítomnosti DEC (0,092 g; 0,48 mmol), HOBT (0,065 g; 0,48 mmol) a diizopropyletylamínu (O, I ml), nasledovaná izoláciou produktu, sa uskutočnila vyššie opísaným spôsobom. Tento postup poskytol zlúčeninu vzorca 10A (0,13g; 73 %) vo forme bezfarebného filmu. TLC Rf = 0,5 / 0,45 pre dvojicu rotamérov v 2% CH3OH-CH2CI2.
HCI soľ titulnej zlúčeniny sa pripravila obvyklým spôsobom. Bod topenia: 198 až 202 °C; HRMS(MH+) = 553,1231.
Zlúčenina vzorca 10 B
Kondenzácia produktu z kroku 2 s 6-metylantranilovou kyselinou poskytla zlúčeninu vzorca 10B (HCI soľ) v 73 % výťažku. Bod topenia: 197 až 200 °C; HRMS (MH+) = 533,1774.
Zlúčenina vzorca 10 C
2,6-Dimetylbenzoová kyselina kondenzovala s produktom z kroku 2 za vzniku amidu vzorca 10 C (HCI soľ) v 50 % výťažku. Bod topenia: 202 až 205 °C; HRMS (MH+) = 532,1826.
Príklad 11
Krok 1
Do roztoku anhydridu trifluóroctovej kyseliny (40 ml) v CH2CI2 (200 ml) vychladenom v ľadovom kúpeli sa počas 15 minút prikvapkával (S)-metylbenzylamín (27 ml, 0,2 mol) v CH2CI2 (50 ml). Zmes sa miešala pri RT 1 hodinu, potom ochladila v ľadovom kúpeli, pridal sa jód (27 g, 0,106 mol) a potom [bis(trifluóracetoxy)jód]benzén (25 g, 0,058 mol). Po miešaní pri RT počas noci v tme sa pridala ďalšia dávka [bis(trifluóracetoxy)jód]benzénu (24 g, 0,056 mol ) a zmes sa miešala pri RT ďalší deň. Zmes sa nariedila CH2CI2 (500 ml) a ľadovým Na2SO:5 (10 % vodný roztok, 500 ml) a miešala 0,5 hodiny. Organická vrstva sa oddelila a premyla NaHCO3, odfiltrovala cez krátku kolónku so silikagélom a premyla CH2CI2 (500 ml). Po odparení CH2CI2 sa pridal Et2O (125 ml) a zmes sa miešala 10 minút. K Et2O roztoku sa postupne pridal hexán (600 ml) a zmes sa miešala 0,5 hodiny. Zrazenina sa oddelila a premyla hexánom. Biela pevná látka sa sušila pri RT a získala sa jódová zlúčenina (36,5 g) v 53 % výťažku. Rf = 0,7, EtOAc/hexán, 1:3.
Krok 2
Produkt z kroku 1 (11,2 g, 0,033 mol) sa rozpustil v CH3OH (200 ml) a prikvapkával sa NaOH (15 g, 0,375 mol) vo vode (100 ml). Zmes sa miešala pri RT
2,5 hodiny. Po odparení CH3OH sa vodná vrstva extrahovala do Et2O (3x100 ml) a spojené organické extrakty sa premyli soľankou, sušili nad Na2SO4, odfiltrovali a zahustili za vzniku voľného amínu.
Metyl-R-laktát (4,08 g, 0,039 mol) sa rozpustil v CH2CI2 (40 ml) a zmes sa miešala a ochladila v zmesi acetón-CO2 na -78 °C pod N2 atmosférou. Pridal sa anhydrid trifluórmetánsulfónovej kyseliny (10,2 g, 0,036 mmol) a potom 2,6-lutidín (6,27 g, 0,059 mol), a zmes sa miešala 5 min pri -78 °C. Zmes sa zahriala na RT a miešala 30 minút. Do zmesi sa pridal ďalší CH2CI2 a roztok sa premyl 2N HCI. K triflátovému roztoku sa pridal vyššie pripravený čerstvý amín a následne K2CO3 (18 g, 0,132 mol) vo vode (20 ml). Zmes sa miešala pri RT počas noci. Spracovanie extrakciou do CH2CI2 a následná chromatografia na stĺpci silikagélu poskytla sekundárny amín (8,27 g, 75 % výťažok, Rf = 0,65 v zmesi hexán/EtOAc, 3:1) vo forme žltého sirupu.
Krok 3
Amín z kroku 2 (17,3 g, 0,052 mol) sa rozpustil v dichlóretáne (100 ml) a CICH2COCI (I 17,2 g, 82 mlr 1,04 mol). Zmes sa miešala pod refluxom 3 hodiny. Rozpúšťadlo aj CICH2COCI sa odstránili vo vákuu. Zostatkový žltý sirup sa rozpustil v DMSO (40 ml) pri 0 °C a pridal sa Nal (5,2 g, 0,035 mol) a NH4OH (56 ml, 1,04 mol). Reakčná zmes sa miešala pri O °C 30 minút, zahriala na RT a miešala počas noci. Do zmesi sa pridala voda (100 ml), zrazenina sa odfiltrovala a premyla vodou. Získaná biela pevná látka sa sušila na vzduchu za vzniku diketopiperazínu (14,3 g, 77 % výťažok, Rf = 0,56 v zmesi hexán/ EtOAc, 3:1).
Krok 4
Diketopiperazín z kroku 3 (14,3 g, 0,04 mol) sa rozpustil v dimetoxyetáne (200 ml) a do roztoku sa pridal NaBH4 (15,1 g, 0,4 mol) a BF3.OEt2 (34 g, 29,5 ml, 0,24 mol). Zmes sa miešala pod refluxom 3 hodiny a potom sa ochladila na O °C v ľadovom kúpeli. Do zmesi sa pomaly pridal CH3OH (500 ml) a potom koncentrovaná HCI (300 ml). Roztok sa miešal 20 minút pri RT a potom pod refluxom 45 minút. Zmes sa zahustila a pridal sa NaOH na dosiahnutie hodnoty pH vyššej ako 10. Spracovanie extrakciou do EtOAc poskytlo požadovaný piperazín vo forme žltého sirupu (12,9 g, 98 % výťažok).
Krok 5
Produkt z kroku 4 (1,9 g, 5,79 mmol), /V-BOC-4-piperidón (5,73 g, 28,8 mmol), NaBH(OAc)3 (6,1 g, 28,8 mmol) a 2M AcOH (5,76 ml, 11,52 mmol) sa zmiešali v CH2CI2 (150 ml) a zmes sa miešala počas noci. Po odstránení rozpúšťadla sa pridal NaOH (3N) a spracovanie extrakciou do EtOAc nasledovanej chromatografiou na silikagéli poskytlo čistý piperazíno-piperidín (2,21 g, 75 % výťažok, Rf = 0,18 vo zmesi hexán/EtOAc, 1:1) vo forme sirupu.
Krok 6
Produkt z kroku 5 (1,9 g, 3,7 mmol) sa rozpustil v CH2CI2 (10 ml) a pridala sa TFA (10 ml). Zmes sa miešala pri RT 2 hodiny. Po odstránení rozpúšťadla a TFA za zníženého tlaku, sa k zostávajúcemu sirupu pridal roztok NaOH (3N) a spracovanie extrakciou do EtOAc poskytlo voľný piperazíno-piperidín (1,3 g, 85 %) vo forme žltého sirupu. Do roztoku voľného piperazino-piperidinu (200 mg, 0,484 mmol) v CH2CI2 (2 ml) sa pridala 2,6-dimetylbenzoová kyselina (150 mg, 0,99 mmol), DEC (191 Mg, 0,99 mmol) a HOBT (135 mg, 0,99 mmol). Zmes sa miešala pri RT počas noci a potom sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku. Do zostatkového sirupu sa pridal roztok NaOH (3N) a spracovanie extrakciou do EtOAc nasledované stĺpcovou chromatografiou poskytlo titulnú zlúčeninu (210 mg, 80 % výťažok, Rf = 0,37 v zmesi CH2CI2/CH3OH, 20:1). HRMS (pre HCI) pre C27H37N3OI vypočítané (M+H+) 546,1981, nájdené 546,1965, bod topenia: 190° C (rozklad).
Použitím podobného spôsobu sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R9 a R10 sú definované v Tabuľke
Príklad R9 R10 Bod topenia (°C) HRMS
11A -ch3 -nh2 198 (rozkl.) 547,1928
11B -Cl -nh2 203 (rozkl.) 567,1395
11C -OH -OH 200 (rozkl.) 550,1555
11D -OCH3 -OCH3 200 (rozkl.) 578,1860
Príklad 12
Krok 1
K roztoku produktu z príkladu 11, kroku 4 (1,4 g, 4,2 mmol) a 1-ŕerc-butoxykarbonyl-4-piperídónu (0,93 g, 4,67 mmol) v CH2CI2 sa pridal Ti(OiPr)4 (1,19 g, 4,2 mmol) a zmes sa miešala pri RT počas noci. Pridal sa 1M Et2AICN (5,04 ml, 5,04 mmol), zmes sa miešala počas noci pri RT a rozpúšťadlo sa odparilo. Do zostatku sa pridal nasýtený NaHCO3 a spracovanie extrakciou do EtOAc poskytlo Streckerov amín vo forme žltého sirupu. Sirup sa rozpustil v THF (40 ml) a do roztoku sa pridal 3M CH3MgBr (7 ml, 21 mmol). Zmes sa miešala pri RT počas noci, potom sa ochladila na O °C a pridal sa nasýtený NH4CI a voda. Spracovanie extrakciou do EtOAc nasledované chromatografiou na silikagéli poskytlo piperazíno-piperidínový produkt (1,78 g, 81 % výťažok, Rf = 0,52 v zmesi hexán/EtOAc, 2:1).
Krok 2
Titulná zlúčenina sa získala reakciou produktu z kroku 1 podľa postupu opísaného v príklade 11, kroku 6. Bod topenia: 190° C (rozklad); HRMS (pre HCI soľ): nájdené 560,2145.
Použitím podobného spôsobu sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R2 je definovaný v Tabuľke
I Príklad R2 Bod topenia (°C I HRMS
12A 145 (rozkl.) 581,1537
12B •W* HsN^yCHa 150 (rozkl.) 561,2083
12C I 208 (rozkl.) 561,2096
12D í* 1¾ o x 206 (rozkl.) 562,1944
12E HA-ľcHs 190 (rozkl.) 577,2029
12F CkťVc1 Tľ 245 (rozkl.) 601,1006
12G Ny? OH 218 (rozkl.) 577,2029
12H Tr š 195 (rozkl) 617,0945
121 H3CsjJxj>CH3 116 (rozkl.) 562,2048
Príklad 13
Cl χρίχ)
Krok 1
K roztoku /V-BOC-chráneného produktu z príkladu 11, kroku 4 (250 mg, 0,581 mmol) v DMF (2,5 ml) sa pridal CuCI (1 g, 10,1 mmol). Suspenzia sa miešala pod N2 pri 110 °C 24 hodín. Po ochladení zmesi na RT sa pridal NH4OH a roztok sa pomaly zafarbil na bledomodro. Spracovanie extrakciou do EtOAc poskytlo zmes chlórsubstituovaného piperazínu a jeho BOC-derivátu. Po 2-hodinovej reakcii zmesi s TFA (5 ml) v CH2CI2 (2 ml) sa rozpúšťadlo odparilo a pridal sa NaOH (3N). Spracovanie extrakciou do EtOAc poskytlo čistý piperazín (110 mg, 79 %) vo forme žltého sirupu.
Krok 2
Produkt z kroku 1 reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 11, kroky 5 a 6, za vzniku titulnej zlúčeniny. Bod topenia: 180 °C (rozklad); HRMS (HCl soľ): nájdené 454,2617.
Použitím podobného spôsobu sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
Cľ
Y
N
,10 kde R9 a R10 sú definované v Tabuľke
Príklad R9 RIO Bod topenia (°C HRMS
13A -ch3 -NH2 200 (rozkl.) 455,2577
13B -Cl -nh2 200 (rozkl.) 475,2023
13C -Cl -Cl 187 (rozkl.) 494,1536
Použitím produktu z kroku 1 v postupe z príkladu 12, sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R2 je definovaný v Tabuľke
Príklad R2 T ......... Bod topenia (°C ) HRMS
13D 197 (rozkl.) 468,2779
13E 205 (rozkl.) 489,2184
13F 210 (rozkl.) 469,2734
13G HaCykxCHa N^N 195 (rozkl.) 470,2689
13H “čr 260 (rozkl.) 509,1634
131 h3C^J^XH3 200 (rozkl.) 485,2688
Príklad 14
Krok 1
K roztoku A/-BOC-chráneného produktu z príkladu 11, kroku 4 (5 g, 0,012 mol) v DMF (20 ml) sa pridal CuCN (20,8 g, 0,23 mol). Suspenzia sa miešala pod N2 pri 110 °C 22 hodín. Po ochladení zmesi na RT sa pridal NH4OH a roztok sa pomaly zafarbil na bledomodro. Spracovanie extrakciou do EtOAc nasledované chromatografiou na stĺpci silikagélu poskytlo kyanoderivát (2,29 g, 60 % výťažok, Rf = 0,5 v zmesi hexán/EtOAc, 4:1), karboxamidový derivát (0,95 g, 23,6 % výťažok, Rf=
0,2 v zmesi CH2CI2/CH3OH, 10:1) a nesubstituovaný derivát (85 mg, 2,4 % výťažok,
Rf = 0,75 v zmesi hexán/EtOAc, 2:1).
Krok 2
Najskôr sa v kyslých podmienkach odstránila BOC-skupina na kyanozlúčenine z kroku 1 a výsledný amín sa previedol postupom z príkladu 11, kroky 5 a 6, na titulnú zlúčeninu, HRMS (HCI soľ): nájdené 445,4970.
Príklad 15
Krok 1
K roztoku A/-BOC-chráneného produktu z príkladu 11, kroku 4 (1,4 g, 3,26 mmol) a CuCI (1,61 g, 16,3 mmol) v CH3OH sa pri 0 °C pomaly pridal NaBH4 (3,69 g, 97,6 mmol). Vytvorila sa čierna zrazenina. Zmes sa zahriala na RT a miešala počas noci. Zrazenina sa odstránila filtráciou cez celit a CH3OH sa odstránil vo vákuu. Spracovanie extrakciou do EtOAc poskytlo požadovanú zlúčeninu (1g, 100 % výťažok, Rf = 0,55 v zmesi hexán/EtOAc, 5:1) vo forme sirupu.
Krok 2
BOC-skupina sa z produktu z kroku 1 odstránila v kyslých podmienkach a výsledný amín sa previedol na titulnú zlúčeninu postupom z príkladu 11, kroky 5 a 6. Bod topenia: 195 °C; HRMS (HCI soľ): nájdené 420,3016.
Použitím podobného spôsobu sa pripravila zlúčenina vzorca 15A ci.
h2n (15A)
HRMS (HCI soľ): nájdené 441,2426
Príklad 16
Krok 1
K roztoku /V-BOC-chráneného produktu z príkladu 11, kroku 4 (2,5 g, 5,8 mmol) v benzéne sa pridala fenylboritá kyselina (1,68 g, 13,8 mmol), 2M Na2CO3 (14 ml) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0,67 g, 0,58 mmol). Zmes sa miešala pod refluxom počas noci. Spracovanie extrakciou do EtOAc a následná chromatografia na stĺpci silikagélu poskytla fenylový derivát (1.37g, 62 % výťažok, Rf = 0,5 v zmesi hexán/EtOAc, 5:1) vo forme sirupu.
Krok 2
BOC-skupina sa z produktu z kroku 1 odstránila v kyslých podmienkach a výsledný amín sa previedol na titulnú zlúčeninu postupom z príkladu 11, kroky 5 a 6. Bod topenia: 190 °C; HRMS (HCI soľ): nájdené 496,3319.
Použitím podobného postupu sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R2 je definovaný v Tabuľke:
Sch
223254
223255
275666
Príklad p2 Bod topenia (°C) HRMS
16A H2N^yCI 190 (rozkl.) 517,2754
16B w·*» 65-70* 497,3287
16C ‘V'W 190 (rozkl.) 498,3225
• voľná báza?/
Príklad 17
Krok 1 /V-BOC-chránený produkt z príkladu 11, kroku 4 (800 mg, 1,88 mmol) sa rozpustil v suchom THF a teplota sa znížila na -78 °C pod N2,. Pridalo sa butyllítium (2,5M roztok, 0,832 ml, 2 mmol) a zmes sa miešala 10 minút pri -78 °C. Roztok sa potom pri -78 °C prikvapkal do p-chlórbenzylaldehydu (234 mg, 2,07 mmol) v THF. Zmes sa miešala 30 minút pri -78 °C, potom sa postupne zahriala na RT. K zmesi sa pridal nasýtený NH4CI. Spracovanie extrakciou do EtOAc a následná chromatografia na stĺpci silikagélu poskytla požadovaný alkohol (30 mg, 3,6 % výťažok, Rf = 0,5 v zmesi hexán/EtOAc, 2:1) vo forme žltého sirupu.
Krok 2
Roztok alkoholu z kroku 1 (40 mg, 0,090 mmol), trietylsilanu (52 mg, 0,45 mmol) a TFA (5 ml) v CH2CI2 (5 ml) sa miešal 2 hodiny pod refluxom. Po odstránení CH2CI2, trietylsilanu a TFA pri zníženom tlaku sa do zvyšného sirupu pridal roztok NaOH (3N). Spracovanie extrakciou do EtOAc poskytlo chlórbenzylový derivát (20 mg, 68 % výťažok) vo forme žltého sirupu.
Krok 3
Produkt z kroku 2 sa premenil na titulnú zlúčeninu postupom z príkladu 11, kroky 5 a 6. Bod topenia: 170 °C (rozklad); HRMS (HCI soľ): nájdené 544,3101.
Príklad 18 ci
Krok 1
K roztoku /V-BOC-chráneného 4-piperidinylového derivátu kyanozlúčeniny z príkladu 14, kroku 1 (510 mg, 1,24 mmol) v Et2O (4 ml) sa prikvapkal 3M CH3MgBr (4 ml). Zmes sa miešala pod refluxom počas noci. Po ochladení roztoku v ľadovom kúpeli sa pridala 12N HCI (4 ml) a zmes sa miešala v parnom kúpeli 2 hodiny. Roztok sa ochladil na RT a pridávali sa pevné pelety NaOH až do dosiahnutia hodnoty pH vyššej ako 10. Spracovanie extrakciou do EtOAc/CH3OH (3:1) poskytlo požadovaný metylketón (249 mg, 61 % výťažok) vo forme sirupu.
Krok 2
Produkt z kroku 1 reagoval štandardným postupom pre DEC peptidovú kondenzáciu z príkladu 11, kroku 6, za vzniku titulnej zlúčeniny. Bod topenia: 210 °C; HRMS (HCI soľ): nájdené 483,2522.
Použitím podobného postupu sa pripravila zlúčenina vzorca 18A:
Bod topenia: 210 °C (rozklad); HRMS (HCI soľ): nájdené 463,3088
Príklad 19
' Krok 1
K roztoku produktu z príkladu 22 (140 mg, 0,29 mmol) v CH3OH (10 ml) a EtOH (1 ml) sa pridal NH2OCH3.HCI (738 mg, 8,84 mmol) a NaOAc (725 mg, 8,84 mmol). Suspenzia sa miešala pri 40 °C počas noci, rozpúšťadlá sa odparili a do zostatku sa pridala voda. Spracovanie extrakciou do EtOAc nasledované chromatografiou na silikagéli poskytlo titulnú zlúčeninu (99 mg, 68 % výťažok, Rf = 0,38 v zmesi CH2CI2/CH3OH, 20; 1). HRMS (vínan) pre C3iH45N4O2 vypočítané (M+H+) 505,3543; nájdené 505,3542.
Použitím podobného postupu sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R8, R6 a R2 sú definované v Tabuľke
Príklad R® R® R2 e iod topenia (’C HRMS
19A NOCH3 H3C—C—·| H ··»*·*»* H2N^yCI 194 (rozkl.) 512,2785
19B NOCHa HaC—C—J H •VSM AJ 150 (rozkl.) 492,3344
19C NÔČH2ČH3' -'I H HaCykXHa AJ — 506,3494
19D ff°H. HaC—C—f •ch3 180 (rozkl.) 508,3296
19E lf0H, H3C—C— i -ch3 HaCykjxCHj 195 (rozkl.) 493,3291
Príklad 20
Voľný piperazíno-piperidín z príkladu 11, kroku 6 (1,7 g, 3,3 mmol) sa rozpustil v CHCb (30 ml; = Zásobný roztok A). 250 μΙ zásobného roztoku A (0,027 mmol) sa pridalo do kaše tvorenej 0,15 g (0,14 mmol) karbodiimidu viazaného na živicu (pripraveného reakciou živice Argopore-CI s 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidom v DMF pri 100 °C) v DMF (1,5 ml) v polyetylénovej SPE patróne. K tejto zmesi sa pridalo 75 μΙ 1M roztoku 5-metyl-3-fenylizoxazol-4-karboxylovej kyseliny v DMF (0,075 mmol) a HOBT (24 μΙ 1M roztoku v DMF). Tato zmes sa trepala 14 hodín, odfiltrovala, a do filtrátu sa pridal 0,1 g živice Amberlyst-15 (0,47 mmol). Zmes sa trepala 1 až 2 hodiny, odfiltrovala a živica sa premyla dvakrát nasledujúcimi rozpúšťadlami: THF, CH2CI2 a CH3OH, potom sa premyla THF a CH2CI2 Živica reagovala s 2M NH3 v CH3OH (raz 30 minút, a raz 5 minút). Filtráty sa spojili a zahustili pri zníženom tlaku za vzniku titulnej zlúčeniny. LCMS nájdené MH = 599,1 (vypočítaná MW 598); TLC Rf = 0,74 (CH2CI2/CH3OH/NH4OH (95/5/0,5)).
Použitím vyššie opísaného postupu a odpovedajúcich karboxylových kyselín sa pripravili nasledujúce zlúčeniny
kde R2 je definovaný v Tabuľke
Príkl. R2 LCMS výsledky TLC Rf hodnoty
20A & 1 MH+ = 600,1 Rt = 6,56 min. 0,92 fi·
20B 1-4 M θ' Cl MH+ = 601,1 R( = 5,69 min. 0,63
20C PQŕ ch3 MH+ = 560.1 Rt = 5,77 min. 0,60
20D j—<^o h3c ch3 MH+ = 588,1 Rt = 6,61 min. 0,66
20E ľ F MH+ = 604,1 Rt = 5,60 min. 0,87
20F och3 MK+ = 658,2 Rt = 5,69 min. 0,86
20G MH+ = 606,1 Rt = 6,17 min. 0,43
20H MH+= 568,1 Rt = 5,67 min. 0,57
201 ľ ΜΗ* = 586,1 Rt = 6,02 min. 0,63
20J MH+ = 558,1 Rt = 5,35 min. 0,33
20K ľ ch3 MH* = 546,1 Rt = 5,37 min. 0,52
Príklad 21
NC
XX'ó'K}'
Krok 1
BOC-skupina na kyanozlúčenine z príkladu 14, kroku 1, sa najskôr odstránila v kyslých podmienkach a výsledný amín (1,59 g, 6,96 mmol), 1-/erc-butoxykarbonyl4-piperidón (1,66 g, 8,35 mmol) a Ti(OiPr)4 (2,18 g, 7,66 mmol) sa miešali v CH2CI2 pri RT počas noci. Pridal sa 1M EÍ2AICN (8,35 ml, 8,35 mmol), Zmes sa miešala počas noci pri RT a rozpúšťadlo sa odparilo. Do zostatku sa pridal nasýtený NaHCO3 a spracovanie extrakciou do EtOAc nasledované stĺpcovou chromatografiou poskytlo Streckerov amín vo forme žltého sirupu (1,76 g, 58 % výťažok, Rf = 0,70 v zmesi hexán/EtOAc, 2:1).
Krok 2
Amín z kroku 1 (200 mg, 0,46 mmol) sa rozpustil v bezvodom THF (2 ml) a prikvapkal sa 3M CHsMgBr (0,76 ml, 2,29 mmol). Zmes sa miešala pri RT počas noci a potom sa ochladila na O °C. Pridal sa nasýtený NH4CI (10 ml) a vytvorila sa zrazenina. Pridala sa voda (40 ml) a zrazenina zmizla. Spracovanie extrakciou do EtOAc nasledované stĺpcovou chromatografiou poskytlo požadovaný ipso-metylový derivát (169 mg, 86 % výťažok, Rf = 0,53 v zmesi hexán/EtOAc, 2:1).
Krok 3
Produkt z kroku 2 reagoval spôsobom opísaným v príklade 11, kroku 6, za vzniku titulnej zlúčeniny. Bod topenia 198 °C (rozklad); HRMS (HCI soľ): nájdené 460,3079.
Použitím podobného postupu sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
NC kde R2 je definovaný v Tabuľke:
Príklad R2 Bod topenia (°C) I HRMS
21A «•AM* 205 (irozkl.) 480,2532
21B 65-75* * .Bod topenia volného amínu 476,3033
21C XX 250 (rozkl.) 500,1992
21D ***** H3CtAt€H3 195 (rozkl.) 461,3019
Príklad 22
Krok 1
Streckerov amín z príkladu 21, kroku 1 (380 mg, 0,87 mmol) reagoval s CH3MgBr (2,9 ml, 8,7 mmol) v Et2O (5 ml) pod refluxom počas noci. Zmes sa ochladila v ľadovom kúpeli a prikvapkala sa voda (5 ml). Pridala sa 12N HCI (6 ml) a zmes sa miešala v parnom kúpeli 2 hodiny. Po ochladení zmesi v ľade sa pridal NaOH až po dosiahnutie hodnoty pH roztoku vyššej ako 10. Spracovanie extrakciou do EtOAc poskytlo voľný amín vo forme sirupu (307 mg, 100 % výťažok).
Krok 2
Produkt z kroku 1 sa previedol na titulnú zlúčeninu peptidovou kondenzáciou opísanou v príklade 11, kroku 6. Bod topenia: 80 až 85 °C; HRMS nájdené 476,3271
Použitím podobného postupu sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R2 je definovaný v Tabuľke
Príklad R2 Bod topenia (°C) RMS
22A naCyíyCHa 195 (rozkl.) 493,3172
22B H3CyJyCH3 200 (rozkl.) 478,3178
Príklad 23
HCI soľ
Kroky 1 až 3
O o
Λ*CO2et
1. Cs2CO3
2. CH3OTf
formamidíhOCH3 -acetát
COjEt
CO2Et
II
N^N
NaOH, vodný
COjH
II Ί N^N
Krok 1
Etyldiacetoacetát (93,4 g), CS2CO3 (185 g) a CH3CN (550 ml) sa zmiešali s použitím vrchného mechanického miešadla. Pridal sa CH3CN (50 ml) a výsledná zmes sa ochladila na O °C. Prikvapkal sa metyltrifluórmetánsulfonát (88,6 g) a po adícii sa chladiaci kúpeľ odstránil. Zmes sa miešala 1 h pri RT, odfiltrovala, a soli sa premyli Et2O (2 x 50 ml). Organické extrakty sa spojili a pridal sa Et2Č> (300 ml). Výsledná zmes sa odfiltrovala, filtračný koláč sa na filtri premyl Et2O (2 x 100 ml), Et2O extrakty sa spojili a odparili na polovičný objem. Roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli a premyl raz vychladeným (O °C) 2N NaOH (pH =11). Et2O vrstva sa sušila nad MgSO4, odfiltrovala a odparila za vzniku požadovaného produktu vo forme žltej kvapaliny (64,7 g) v 65 % výťažku, ktorá sa použila priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 2
Produkt z kroku 1 (64,2 g), etoxid sodný v etanole (komerčný roztok; 21 hmotn. %; 113 g), etanol (587 ml) a formamidín-acetát (36,2 g) sa zmiešali pri RT. Po
4-hodinovom refluxe sa zmes ochladila na RT, výsledná zrazenina sa odfiltrovala a etanol sa odstránil vo vákuu. Výsledná kvapalina sa vytrepala medzi vodu a CH2CI2 a vodná vrstva sa extrahovala do CH2CI2 (3 x 150 ml). CH2CI2 extrakty sa sušili nad MgSO4, odfiltrovali a odparili za vzniku tmavej surovej kvapaliny (50,7 g) ktorá sa čistila chromatografiou na silikagéli (980 g; 4:1 hexán:EtOAc ako elučná zmes). Po odparení odpovedajúcich frakcií sa izoloval požadovaný produkt (28,5 g) v 46 % výťažku a použil sa priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 3
Produkt z kroku 2 (28,1 g), NaOH (6,72 g), voda (65 ml) a EtOH (130 ml) sa zmiešali pri RT a zahrievali pri refluxe 1 hodinu. Výsledný roztok sa ochladil na RT a prchavé látky sa odstránili vo vákuu za vzniku hustej pasty. Pridala sa voda (20 ml), zmes sa ochladila na O °C a za miešania sa prikvapkala koncentrovaná HCI (14,3 ml). Výsledná biela zrazenina sa odfiltrovala, premyla ľadovou vodou (2x10 ml) a sušila na vzduchu s odsávaním 30 minút. Do výslednej bielej pevnej látky sa pridal toluén (2 x 20 ml), rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu pri 50 °C a látka sa potom sušila pod vákuom (133,32 Pa) 18 hodín. Požadovaný produkt (14,9 g) sa izoloval vo forme bielej pevnej látky v 63 % výťažku. Bod topenia: 176 až 178 °C. Elementárna analýza pre C7H8N2O2: vypočítané C 55,26 %, H 5,30 %, N 18,41 %; nájdené: C 55,13%, H 5,44%, N 18,18%.
Druhá časť produktu sa izolovala odparením vodného filtrátu (pozri vyššie) do sucha s prídavkom vody (20 ml). Výsledná zmes sa miešala pri RT 5 minút, ochladila v ľadovom kúpeli a vytvorená zrazenina sa odfiltrovala. Výsledná pevná látka sa premyla ľadovou vodou (2x5 ml) a sušila ako je opísané vyššie za vzniku produktu (4,68 g) vo forme krémovo zafarbenej pevnej látky v celkovom výťažku 83 %.
Krok 4
Produkt z príkladu 4, kroku 6 (vo forme trihydrochloridu; 5,4 g), DMF (I 1,3 ml), HOBT (3,07 g), diizopropyletylamín (12,3 ml) a produkt z kroku 3 (3,45 g) sa zmiešali a počas 15 minút sa po častiach pridal DEC (4,35 g). Výsledná zmes sa zahrievala 18 hodín na 45 °C, ochladila na RT, nariedila EtOAc (80 ml) a premyla 2N NaOH (25 ml). Vodná vrstva sa extrahovala do EtOAc (3 x 25 ml), organické extrakty sa spojili, premyli soľankou, sušili nad Na2SO4, odfiltrovali a odparili. Výsledný surový olej sa čistil chromatografiou na silikagéli (170 g; 76:19:5 hexán: EtOAc: Et3N ako elučná zmes). Po odparení odpovedajúcich frakcií sa izolovala voľná báza titulnej zlúčeniny (5,21 g) vo forme svetlo zafarbenej peny v 91% výťažku.
Krok 5
K roztoku voľnej bázy z kroku 4 (2,00 g) v EtOAc (20 ml) ochladeného na O°C sa pridala HCI (3,0 ml 4,OM roztok v 1,4-dioxáne). Výsledná zmes sa zahriala na RT, nariedila Et20 (20 ml), odfiltrovala, premyla Et2O (2 x 20 ml), 10 minút sušila na vzduchu s odsávaním a potom 5 hodín vo vákuu (133,32 Pa) pri 90 °C za vzniku titulnej zlúčeniny (2,30 g) vo forme bielej pevnej látky v 97% výťažku. Bod topenia: 159 až 162 °C. Elementárna analýza pre C27H36N5OF3 . 2HCI . 0,5H2O: vypočítané: C 55,38 %, H 6,71 %, N 11,96 %, Cl 12,11 %; nájdené: C 55,19 %, H 6,69 %, N 11,75%, Cl 11,45%.
Použitím podobných postupov sa pripravili ďalšie pyrimidíriové deriváty
Kroky 1 až 2 och3
COjEt
CH3 CO2Et hn^nh2.hci YY -- ΝγΝ
JWhL.
co2h w
ΝγΝ
Krok 1
Produkt z príkladu 23, kroku 1, reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 23, kroku 2, namiesto formamidin-acetátu sa použil acetamidín-hydrochlorid (2,03 g). Na reakciu sa použil produkt z príkladu 23, kroku 1 (4,0 g), etanol (20 ml) a etoxid sodný v etanole (komerčný roztok; 21 hmôt %; 8,03 g). Po extrakcii a čistení vyššie opísaným spôsobom sa produkt (1,7 g, 41 %), izolovaný vo forme bezfarebnej kvapaliny, použil priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 2
Produkt z kroku 1 (1,7 g) reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 23, kroku 3, použitím etanolu (5 ml), vody (5 ml) a NaOH (1,0 g). Po extrakcii a čistení vyššie opísaným spôsobom sa produkt (0,12 g, 8 %), izolovaný vo forme bielej pevnej látky, použil priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 3
Produkt z príkladu 4, kroku 6 (0,05 g), a produkt z kroku 2 (predchádzajúci krok, 0,028 g) reagovali pri rovnakých podmienkach ako v príklade 23, kroku 4, s použitím HOBT (20 mg), DEC (45 mg), diizopropyletylamínu (40 mg) a DMF (1,5 ml). Po extrakcii a čistení vyššie opísaným spôsobom sa produkt previedol na HCI soľ použitím postupu z príkladu 23, krok 5, za vzniku titulnej zlúčeniny (77 mg) vo forme bielej pevnej látky v 97 % výťažku pre dva kroky. Bod topenia: 185 až 190 °C.
Kroky 1 až 2
Krok 1
Produkt z príkladu 23, kroku 1, reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 23, kroku 2, namiesto formamidín-acetátu sa použil benzamidín-hydrochlorid (3,35 g). Ďalej sa použil produkt z príkladu 23, kroku 1 (4,0 g), etanol (20 ml) a etoxid sodný v etanole (komerčný roztok; 21 hmotn. %; 8,03 g). Po extrakcii a čistení vyššie opísaným spôsobom sa izoloval produkt (4,5 g, 82 %) vo forme kvapaliny, ktorá sa použila priamo v ďalšom kroku.
Krok 2
Produkt z kroku 1 (4,5 g) reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 23, kroku 3, použitím etanolu (10 ml), vody (10 ml) a NaOH (2,0 g). Po extrakcii a čistení vyššie opísaným spôsobom sa izoloval produkt (3,0 g, 77 %) vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa použila priamo v nasledujúcom kroku.
, Krok 3
Produkt z príkladu 4, krok 6 (75 mg), a produkt z kroku 2 (predchádzajúci krok, 39 mg) reagovali pri rovnakých podmienkach ako v príklade 23, krok 4, s použitím HOBt (35 mg), DEC (53 mg), diizopropyletylamínu (100 mg) a DMF (2 ml). Po extrakcii a čistení vyššie opísaným spôsobom sa produkt previedol na HCI soľ s použitím postupu podľa príkladu 23, krok 5, za vzniku titulnej zlúčeniny (98 mg) vo forme bielej pevnej látky v 96 % výťažku na dva kroky. Bod topenia: 250 až 253 °C.
O CH3 (230
HCI soľ
Kroky 1 až 2
Krok 1
Produkt z príkladu 23, krok 2 (528 mg) sa rozpustil v CH2CI2 (5,0 ml) a v troch dávkach sa pri RT pridala mete-chlórperoxybenzoová kyselina (mCPBA, 600 mg). Výsledná zmes sa miešala pri RT 24 hodín a pridal sa CH2CI2 (2 ml) a mCPBA (200 mg). Po 3 hodinách sa zmes naliala na stĺpec silikagélu (40 g) a eluovala zmesou hexán:EtOAc 1:1 a potom CH2CI2:CH3OH 10:1. Po odparení odpovedajúcich frakcií sa izoloval produkt (512 mg, 89 %) vo forme voskovitej bielej pevnej látky, ktorá sa použila priamo v nasledujúcom kroku.
• 88
Krok 2
Produkt z kroku 1 sa rozpustil v CH3OH (1,8 ml) a pridal sa roztok 1,0M Na2CO3 (1,5 ml). Po 36-hodinovom miešaní pri RT sa výsledná zmes odparila do sucha, pridal sa toluén (2 ml) a zmes sa odparila do sucha. Výsledná surová pevná látka (153 mg) sa bez čistenia použila v nasledujúcom kroku.
Krok 3
Produkt z príkladu 4, krok 6 (94 mg), a produkt z kroku 2 (predchádzajúci krok, 76 mg) reagovali v rovnakých podmienkach ako v príklade 23, krok 4, s použitím HOBt (92 mg), DEC (130 mg), diizopropyletylamínu (0,14 ml) a DMF (0,25 ml). Po extrakcii a čistení preparatívnou chromatografiou na tenkej vrstve (1000 μΜ silikadoska; 95:5 EtOAc:Et3N elučná zmes) sa izolovala voľná báza titulnej zlúčeniny (52 mg, 40 %) vo forme peny. HRMS: vypočítané : MH+: C27H37N5O2F3: 520,2899; nájdené : 520,2908.
Krok 4
Produkt z kroku 3 (52 mg) reagoval pri podmienkach uvedených v príklade 23, krok 5, s použitím EtOAc (1,0 ml) a HCI (4,OM roztok v 1,4-dioxáne; 75 ml), a po spracovaní sa získala titulná zlúčenina (44,5 mg, 76 %) vo forme bielej pevnej látky. Bod topenia: rozklad nad 161 °C.
Použitím podobných postupov sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
kde R8a a R11 sú definované v Tabuľke:
Príklad R* R Bod topenia (°C)
23D -CF, -OH 175-185
23E . -CF, . -OCH, 169-173
23F -CF, -NH, 200-210
23G 1 o -n -NHCONHEt 184-190»
23H -CF, -CF, 83-86
23I -CF, Í-<1 154-159
23J -CF, . -SCH, >176 (rozkl.)
23K :.QCF, -CH, 205-210
23L -OCF, Ph 239-242
23M -OCF, -OCH, 200-210
[ 23N -OCF, -OH 185-191
Príklad 24
Arylcyklopropylamidy
Spôsob A
o • {CH;,hSCH2 /. + —
S. TFA,CHj>C»2 (24A)
Krok 1
K stananu (0,39 g, 0,95 mmol) v DMF (10 ml) sa pridal 2-chlór-4fluórjódbenzén (0,73 g, 2,86 mmol), Cul (0,19 g, 1,05 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládium (0) (0,11 g, 0,095 mmol). Reakcia sa miešala pri RT pod N2 21 hodín. Reakčná zmes sa pridala do Et2O a heterogénny roztok sa odfiltroval cez vrstvu celitu a premyl EtOAc. Filtrát sa premyl vodou a soľankou a sušil (MgSO4). Filtrácia a odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytla zostatok, ktorý sa preadsorboval na silikagél. Čistenie chromatografiou na silikagéli (4 % EtOAc/hexán) poskytlo arylakrylát (0,19 g, 78 %), ktorý sa použil priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 2
K trimetylsulfoxónium-jodidu (0,18 g, 0,81 mmol) v DMSO (1,6 ml) sa pridal terc-butoxid draselný (0,09 g, 0,81 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri RT 1 hodinu a pridal sa arylakrylát (0,19 g, 0,74 mmol) v DMSO (1,6 ml). Reakčná zmes sa miešala pri RT 5 hodín a pridala sa voda. Zmes sa extrahovala do EtOAc. Spojené organické extrakty sa premyli vodou a soľankou a sušili (MgSO4). Filtrácia a odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytli arylcyklopropylester, ktorý sa priamo rozpustil v CH2CI2 (3 ml) a do roztoku sa pridala TFA (0,5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri RT 15 hodín a potom sa zahustila vo vákuu za vzniku arylcyklopropylkarboxylovej kyseliny (0,14 g, 91 % na 2 kroky). Karboxylová kyselina bez ďalšieho čistenia kondenzovala s produktom z príkladu 8, krok 3, použitím postupu z príkladu 8, krok 4, za vzniku zlúčeniny vzorca 24A vo forme HCl soli. HRMS (M+H): nájdené: 566,2561
Spôsob B
PTC. 50% NaOH 45 ’C
ii etyiénglykol . 100 ’C kvantitatívne
K 2-fluórfenylacetonitrilu (0,80 g, 5,92 mmol), benzyltrietylamóniumchloridu (0,03 g, 0,12 mmol) a 1-bróm-2-chlóretánu (1,70 g, 11,9 mmol) sa pridal 50 % vodný NaOH (3,5 ml). Reakcia sa miešala 21 hodín pri 45 °C a pridal sa etyiénglykol (3 ml). Reakcia sa potom zahriala na 100 °C a miešala 7 hodín. Po ochladení na RT sa reakčná zmes nariedila vodou a premyla EtOAc. Vodná vrstva sa vodnou 6N HCl okyslila na pH 2 až 3. Okyslený roztok sa extrahoval do Et2O. Spojené Et2O extrakty sa premyli vodou a soľankou a sušili (MgSO4). Filtrácia a odparenie rozpúšťadla vo vákuu poskytlo svetložltú pevnú látku (1,06 g, 99 %). Arylcyklopropylová kyselina kondenzovala s produktom z príkladu 8, krok 3, použitím postupu z príkladu 8, krok
4, za vzniku zlúčeniny vzorca 24B vo forme HCI soli. HRMS (M+H): nájdené:
532,2949.
Použitím podobných postupov sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
Me Me kde je definovaný v Tabuľke
Príklad θ’* K3íR HRMS (M+H) T-j Bod topenia (°C
24C 240-245
24D w* >225
24E vV 172-176
24F ACHS ·· 225-230
24G Cl >225
24H v£\ch3 544,3151
241 jOBr 592,2150
24J 532,2956
24K ,ΧΧ* 539,3003
24L yJfX 558,2949
24M 0 «^Qt-och, 572,3107
24N A,. 582,2910
240 acf’ 582,2910
24P SXS 520,2609
24Q vO 515,2991
Príklad 25
Krok 1
HN Λ 1. Ti(OiPr)4 /£>-CHO γ Y
X NBOC 2. Et2AICN ” NC
Cyklopropyl-kärboxaldehyd (3,4 ml), S-metyl-/V-BOC-piperazín (8,28 g), CH2CI2 (82 ml) a Ti(OiPr)4 (15,80 ml) sa miešali pri RT 23 hodín, potom sa výsledný roztok ochladil na O °C a pridal sa Et2AICN (1,OM roztok v toluéne; 62,1 ml). Roztok sa miešal 5 hodín pri RT. Pridala sa zmes KF (20 g) a celitu (10 g), nasledovaná opatrným pridaním EtOAc (120 ml) a vody (120 ml). Výsledná kaša sa miešala 15 minút, odfiltrovala, premyla EtOAc (3 x 35 ml) a EtOAc vrstva sa oddelila, premyla soľankou, sušila nad Na2SO4, odfiltrovala a odparila za vzniku požadovaného medziproduktu (12,0 g), ktorý sa použil priamo v nasledujúcom kroku.
Krok 2
Ja Ja .Ja c Xnboc——-·* Xnboc y) Xnboc
F3C O B3C A
K roztoku 4-jódbenzotrifluoridu (40 g) a THF (52 ml) ochladenom na O °C sa pridal izopropylmagnéziumchlorid (2,0M roztok v Et2O; 74 ml). Výsledný roztok sa miešal pri RT 1 hodinu a potom sa počas 10 minút pridal do roztoku produktu z kroku 1 (10,0 g) a THF (26 ml) ochladenému na 0°C. Reakčný roztok sa zahrial na RT, miešal počas noci a pridal sa EtOAc (50 ml). Po 10-minútovom miešaní sa pridal 2N
NaOH (50 ml) a výsledná zmes sa miešala 30 minút, odfiltrovala a soli sa premyli EtOAc (3 x 20 ml). Spojené EtOAc extrakty sa premyli soľankou, sušili nad Na2SO4, odfiltrovali a odparili za vzniku surového produktu (28 g) vo forme zlatého oleja, ktorý sa chromatografoval na silikagéli (1 kg) elúciou zmesou hexán:EtOAc (8:1). V jednej frakcii sa získali dva diastereomérne produkty (15,9 g), ktoré sa ďalej čistili stĺpcovou chromatografiou spôsobom opísaným vyššie za vzniku medziproduktu A (Rf=0,47 v zmesi 4:1 hexán:EtOAc; 5,34 g), ktorý bol kontaminovaný neidentifikovanou nečistotou. Získal sa taktiež druhý diastereomér B (Rf=0,29 v zmesi 4:1 hexán:EtOAc).
Krok 3
Dowex N BOC CH2C>2
NH
K roztoku diastereoméru A z kroku 2 (3,96 g) v CH2CI2 (120 ml) sa pridala iónovýmenná živica DOWEX 50X2-100 (15 g) a výsledná zmes sa trepala 2,5 hodiny pri RT. Živica sa odfiltrovala a premyla CH2CI2 (2 x 40 ml). Do živice sa pridal 7N NH3 v CH3OH (30 ml), živica sa odfiltrovala a tento postup sa dvakrát opakoval. CH3OH extrakty sa spojili a odparili. Do výsledného oleja sa pridala zmes toluén:CH2CI2 (1:1; 15 ml) a odparila sa za vzniku piperazínového medziproduktu (0,80 g) vo forme svetlého oleja. HRMS MH+ pre Ci6H21N2F3 vypočítané 299,1735; nájdené :2 99,1748.
Krok 4
3. CH3MflBr_ F3C
NBOC
Produkt z kroku 3 (0,57 g) reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 8, krok 1, použitím /\/-BOC-4-piperidónu (0,42 g), CH2CI2 (3,84 ml), Ti(OiPr)4 (3,39 ml), Et2AICN (2,88 ml) a CH3MgBr (3,OM v Et2O; 3,2 ml), za vzniku požadovaného produktu (0,78 g, 82 %) vo forme svetlého oleja.
Krok 5
Produkt z kroku 4 (0,12 g) reagoval so zmesou AcOH:CH2Cl2 (3:1, obj; 1,4 ml) a následne s BF3.EÍ2O (0,14 ml). Po 1-hodinovom miešaní sa výsledný roztok nariedil CH2Cl2 (10 ml), ochladil na 0 °C a pH sa pevným NaOH upravilo na hodnotu 10. Pridala sa voda (2 ml) a CH2CI2 vrstva sa oddelila. Po ďalšej extrakcii CH2CI2 (2 x 10 ml) sa organická vrstva premyla vodou, soľankou, sušila nad Na2SO4, odfiltrovala a odparila za vzniku voľného piperidínu (80 mg) v 81% výťažku.
Krok 6
Produkt z kroku 5 (57 mg) reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 8, krok 4, použitím DMF (0,30 ml), HOBt (41 mg), DEC (57 mg), diizopropyletylamínu (0,08 ml) a 4,6-dimetyl-5-pyrimidín-karboxylovej kyseliny (43 mg); reakcia sa miešala 5 hodín pri 45 °C. Čistenie surového oleja sa robilo preparatívnou chromatografiou na doske (silika-adsorbent; 2000 μΜ; 76:19:5 EtOAc:hexán:Et3N ako elučná zmes), po elúcii požadovaného pásu (1:1 CH2Cl2:MeOH) a zahustení rozpúšťadla, sa získala titulná zlúčenina (70 mg, 93 %) vo forme svetlého oleja. HCI soľ sa pripravila podľa postupu z príkladu 8, krok 4 (78 mg, 100 %). Bod topenia: 147 až 149 °C.
Použitím podobného postupu sa pripravila zlúčenina vzorca 25 A
NHCONHEt (25A)
Bod topenia >188 °C (rozklad)
Príklad 26
CN i
Krok 1 <-NBOC
Požadovaná zlúčenina sa pripravila podobným spôsobom ako v príklade 25, krok 1, použitím p-trifluórmetylbenzaldehydu (20 g) namiesto cyklopropylkarboxaldehydu. Po spracovaní sa získala zmes diastereomérov (22,7 g) v 59 % výťažku.
Krok 2
CN »
FoCNaN(TMSfe/THF/-78oC
Lnboc η™’» p3CA^
C^NBOC
K roztoku produktu z kroku 1 (1,9 g) v THF (15 ml) ochladeného na -70 °C sa pridal NaHMDS (1,0M roztok v THF; 7,5 ml) a následne benzylbromid (2 ml). Chladiaci kúpeľ sa odstránil a výsledný roztok sa miešal 45 minút. Pridal sa koncentrovaný NH4OH (10 ml) a reakcia sa miešala 30 minút. Výsledná zmes sa vytrepala medzi vodu a CH2CI2, CH2CI2 extrakty sa oddelili a odparili a surový olej sa čistil stĺpcovou chromatografíou (silikagél; 2:1 hexán: CH2CI2; 10:1 až 7:1 hexán:EtOAc ako elučná zmes) a po odparení odpovedajúcich frakcií sa získala zmes medziproduktov (1,92 g) vo forme žltej peny.
Krok 3
PtKu NaBH(OAc)3
F3CäJJ ľ,NBOC Mg8ryCH3CN
Zmes produktu z kroku 2 (1,91 g), CH3CN (35 ml), triacetoxyhydroboritanu sodného (4,0 g) a eterátu bromidu horečnatého (2,25 g) sa miešala 70 hodín pri RT. Pridala sa voda (25 ml) a potom postupne roztok Na2CC>3 (10 g) vo vode (50 ml). Po extrakcii do EtOAc (2 x 50 ml), sušení a odparení organickej vrstvy, sa výsledný olej čistil preparatívnou chromatografiou na doske (5 x 2000 μΜ silika-dosky; 6:1 hexán:EtOAc ako elučná zmes). Menej polárny pás sa oddelil, pridala sa k nemu zmes 1:1 metanol:CH2Cl2, odfiltrovala a odparila za vzniku medziproduktov A (0,84 g) vo forme bielej peny. HRMS: pre C25H29O2N2F3 vypočítané MH+: 449,2407; nájdené: 4492416.
Krok 4
Produkt z kroku 3 (0,81 g) reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 8, krok 3, použitím TFA (5 ml) a CH2CI2 (10 ml), a po spracovaní sa získal voľný piperazín (0,60 g) vo forme svetlej gumy. HRMS: pre C2oH23N2F3 vypočítané MH+: 349,1892; nájdené: 349,1894.
Krok 5
Produkt z kroku 4 (0,39 g) reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 8, krok 1, použitím A/-BOC-4-piperidónu (0,25 g), CH2CI2 (8 ml), Ti(OiPr)4 (0,40 mg), Et2AICN (2 ml) a CHaMgBr (3,OM v Et2O; 1,5 ml), za vzniku požadovaného BOCchráneného piperidinyl-medziproduktu (0,44 g, 72 %) vo forme svetlého oleja. HRMS: pre C31H42O2N3F3 vypočítané MH+: 546,3307; nájdené: 546,3315.
Krok 6
Produkt z kroku 5 (0,43 g) reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 8, krok 3, použitím TFA (3 ml), CH2CI2 (2 ml) a vody (0,2 ml), a po spracovaní sa získal voľný piperidinyl-medziprodukt (0,37 g) vo forme svetlého oleja.
Krok 7
Produkt z kroku 6 (50 mg) reagoval rovnakým spôsobom ako v príklade 8, krok 4, použitím CH2CI2 (3 ml), HOBt (28 mg), DEC (40 mg), diizopropyletylamínu (42 mg) a 4,6-dimetyl-5-pyrimidín-karboxylovej kyseliny (24 mg); reakcia sa miešala 2 dni pri RT. S použitím postupu opísaného v príklade 8, krok 4, sa pripravila HCI soľ titulnej zlúčeniny (59 mg) v 91 % výťažku (z produktu z kroku 5). Bod topenia: 187 až 196 °C. HRMS: pre C33H4oON5F3 vypočítané MH+: 580,3263; nájdené: 580,3263.
Použitím podobného postupu sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
Ο kde R8a, R3 a R2 sú definované v Tabuľke:
Príklad Ru Rs R’ Bod topenia (°C)
26B -CF3 Vn 86-92
26C -CF3 4r 83-90
26D -CF3 Q) AH 195-205
26E -CF3 NHCONHEt 118-125
26F -0CF3 o> 175-185
26G -OCF3 Á“ 180-190
26H -OCF3 220-230
261 -OCF3 4r 195-210
26J -OCF3 Áci 190-200
26K -OCF3 O- T? 180-205
26L -OCF3 230-240
26M -OCF3 T T /-0 60-65
26N -OCF3 O-? W /o 65-68
260 -OCF3 -Vv* Ýv Un.o 60-62
26P -CF3 F ’ 256-258
26Q -CF3 45· 254-256 (rozkl.)
26R -CF3 A, 45' 249-250 (rozkl.)
Príklad 27
Krok 1
F3C
Et
OH
K zmesi 4'-trifluórmetylpropiofenónu (2,02 g, 0,01 mol) a (S)-2-metyl-CBS-oxazaborolidínu (1M v THF, 2,0 ml, 0,002 mol) v THF (10 ml) ochladenej v ľadovom
100 kúpeli sa prikvapkal komplex boran-metylsulfid (2M v THF, 3 ml, 0,006 mol). Zmes sa miešala 30 min pri O °C a pomaly sa pridal CH3OH, pokiaľ sa nezačali vyvíjať bubliny. Rozpúšťadlá sa odstránili pri zníženom tlaku a k zmesi sa pridal roztok HCI (1N). Spracovanie extrakciou do EtOAc nasledované chromatografiou na silikagéli poskytlo alkohol (1,47 g) v 72 % výťažku.
Krok 2
Roztok produktu z kroku 1 (4,32 g, 0,021 mol) a Et3N (5,9 ml, 0,042 mol) v CH2CI2 (20 ml) sa v ľadovom kúpeli ochladil na O °C a prikvapkal sa CH3SO2CI (2,13 ml, 0,028 mol). Zmes sa miešala pri 0 °C 1 hodinu a ľadový kúpeľ sa odstránil. K zmesi sa pridala voda a po spracovaní extrakciou do CH2CI2 sa získal mezylát (5,99 g) v kvantitatívnom výťažku.
Krok 3
Produkt z kroku 2 (5,93 g, 0,021 mol) a 1-terc-butoxykarbonyl-3S-metylpiperazín (4,2 g, 0,021 mol) sa rozpustili v bezvodom CH3CN (20 ml) a k roztoku sa pridal K2CO3 (4,35 g, 0,032 mol) vysušený v piecke. Zmes sa miešala pod refluxom 2 dni, potom sa nariedila vodou. Spracovanie extrakciou do EtOAc nasledované chromatografiou na silikagéli poskytlo požadovaný produkt (3,16 g) v 39 % výťažku.
Krok 4
K roztoku produktu z kroku 3 (1,15 g, 2,59 mmol) v CH2CI2 (5 ml) sa pridala TFA (10 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri RT, potom sa zahustila pri zníženom tlaku. Do zostatku sa pridal NaOH (3N) a spracovaním extrakciou do EtOAc sa získal požadovaný amin v kvantitatívnom výťažku.
Krok 5
Produkt z kroku 4 a 1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidón (0,94 g, 4,74 mmol) reagovali s Ti(OiPr)4, Et2AICN a CH3MgBr podobným spôsobom ako v príklade 8, krok 1, za vzniku požadovaného produktu (1,09 g) v 87 % výťažku (z amínu z kroku 4).
Krok 6
K roztoku produktu z kroku 5 (0,76 mg, 1,57 mmol) v CH2CI2 (2 ml) sa pridala
101
TFA (4 ml) a zmes sa miešala 2 hodiny pri RT a potom sa zahustila pri zníženom tlaku. Do zostatku sa pridal NaOH (3N) a po spracovaní extrakciou do EtOAc sa získal požadovaný amín v kvantitatívnom výťažku.
Krok 7
Amín z kroku 6 a 4,6-dimetylpyrimidín-5-karboxylová kyselina ,(0,36 g, 2,35 mmol) kondenzovali spôsobom opísaným v príklade 8, krok 4, za vzniku titulnej zlúčeniny (0,58 g) v 72 % výťažku. Bod topenia. 160 °C; HRMS (MH+) nájdené: 518,3123.
Použitím podobného postupu sa pripravili zlúčeniny všeobecného vzorca
O kde Z, R3, R6 a R2 sú definované v Tabuľke
102
Príkl. Z R’ R6 R* Rozkl. (°C) HRMS
27A N Me H vX 185 491,2744
27B N Me H Άλ, xk 0 190 506,2729
27C N Me Me *Azv vv No N 190 505,2898
27D N Me Me xíc 0 200, 520,2902
27E CH E1 Me XX o 197 533,3097
27F CH Et Me v OH 215 532,3147
27G CH Et Me v NHCOCFa 230 627,3145
27H CH Et Me >>Λζν v NHCONHEt 210 602,3678
27I CH Et Me *Λζχ, xý nh2 215 531,3305 l
27J CH Et Me 215 593,3470
103
27K I CH Et Me Vb N* 0 195 609,3424
27L CH Et Me Άζχ, V N(SO2CF3)2 170 745,2308
27M N n-Pr Me N^N 204 533,3207
27N N n-Pr Me V NHCONHEt 210 617,3798
270 N n-Pr Me xý 202 531,3304
27P N n-Pr Me 6?° 165 543,3311
27Q N n-Pr Me 225 584,3205
27R N n-Pr Me XX 0 195 548,3217
Použitím podobných postupov sa pripravili nasledujúce zlúčeniny
I
bod topenia 236 °C
104
bod topenia 213 °C
Príklad 28
O
Kroky 1 až 4
NaHMDS /-78° I 'G alylbromidl/RT F3C
Ä 1) oddelenie izomérov
Oboc2) reduktivna aminácia Ipso-kyanácla
3) ČHjMgBr / THF / Δ f3c
1) H? / Pd-C / 101,3*kPa <.NBOC
Krok 1
Kyanamín sa pripravil z p-trifluórmetylbenzaldehydu a 2-(S)-metyl-4-(terc~ butoxykarbonyl)-piperazínu postupom opísaným v príklade 6, krok 1.
Krok 2
Roztok kyanamínu 2 (2,5 g; 6,53 mmol) v 30 ml suchého THF sa pod N2 ochladil na -78 °C. Do tohto roztoku sa pridal roztok hexametyl-disilazidu sodného v THF (1M; 26 ml) a po 5 minútach sa pridal čistý alylbromid (6 ml). Po odstránení kúpeľa sa reakčná zmes zahriala na RT (1 hodina), a roztok zmenil farbu zo žltej na tmavočervonohnedú. Reakcia sa ukončila prídavkom nasýteného roztoku NH4CI a produkt sa extrahoval do EtOAc, premyl vodou, soľankou a sušil. Zahustenie vo
105 vákuu poskytlo hnedú polotuhú látku. FSGC tejto látky s použitím 25% Et2O v hexáne ako elučnej zmesi poskytla 2,5 g (92 %) požadovaného produktu vo forme jantárovožltej gumy (TLC Rf = 0,65, 0,6 pre dve prekrývajúce sa škvrny).
Krok 3
Roztok produktu z kroku 2 (2,4 g) v CH3OH umiestnený pod balónkom naplneným plynným H2 reagoval s 10 % Pd/C (0,2 g). Po 4-hodinovom miešaní pri RT sa katalyzátor odfiltroval cez celit. Po zahustení filtrátu sa získala jantárovožltá guma.
Vyššie pripravený α-propyl-nitril sa rozpustil v CH3CN (12 ml). Pridal sa eterát bromidu horečnatého (2,1 g; 8,14 mmol) a triacetoxyhydroboritan sodný (3,44 g; 16,2 mmol), a reakčná zmes sa miešala pri RT počas noci. Reakcia sa ukončila vodou, pH sa upravilo na bázickú hodnotu nasýteným NaHCO3, organické produkty sa extrahovali do EtOAc a spracovali za vzniku 2 g surovej látky. Pomocou FSGC (10 až 25 % Et2O v hexáne) sa izolovali dva diastereomérne produkty (1,7 g celkom; 79 % dva kroky):
(S,S)-Diastereomér (A): TLC Rf = 0,6 (25 % Et2O-hexán). 0,9 g bezfarebnej gumy. (P,S)-Diastereomér (B): TLC Rf = 0,5 (25 % Et2O-hexán). 0,8 g bezfarebnej gumy.
Krok 4
Odstránenie BOC-chrániacej skupiny z medziproduktu A sa uskutočnilo reakciou s TFA v CH2CI2. Izolovaný voľný piperazín (0,68 g; 2,3 mmol), N-(tercbutoxykarbonyl)-4-piperidinón (0,45 g; 2,3 mmol) a Ti(OiPr)4 ( 0,7 ml; 2,5 mmol) sa rozpustili v 10 ml CH2CI2 a miešali počas noci. K reakčnej zmesi sa pridal Et2AICN (1M roztok v toluéne; 2,7 ml) a výsledný roztok sa deň miešal. Reakcia sa nariedila EtOAc a pridala sa voda. Kvôli filtrácii solí titanu a hliníka sa pridal celit. Dvojfázový filtrát sa premyl vodou, soľankou a sušil. Po zahustení vo vákuu sa získalo 1,1 g žltej gumy. (TLC Rf = 0,55 v 25 % EtOAc-hexán).
Výsledná ipso-kyanozlúčenina sa rozpustila v suchom THF (8 ml) a reagovala s roztokom CH3MgBr (3M v Et2O; 6 ml) pri miešaní počas nocí pri RT. Reakčná banka sa umiestnila do vychladeného vodného kúpeľa a reakcia sa opatrne ukončila prídavkom nasýteného roztoku NH4CI. Organické produkty sa extrahovali do EtOAc a premyli vodou a soľankou. Zahustenie poskytlo surový produkt, ktorý sa čistil rýchlou FSGC (10 až 25 % EtOAc v hexáne) za vzniku BOC-piperidinylovej zlúčeniny vo
106 forme svetložltej gumy (1,1 g; 100 %). TLC Rf = 0,6 v 25 % EtOAc-hexán.
Krok 5
BOC-chrániaca skupina sa z piperidínového atómu dusíka v produkte z kroku 4 odstránila reakciou s TFA v CH2CI2. Po upravení pH na bázickú hodnotu 1M NaOH a spracovaní v CH2CI2 sa získal nechránený piperidín v 90 % výťažku. Tento medziprodukt kondenzoval (EDCI, HOBt) s aryl- a heteroaryl-karboxylovými kyselinami za vzniku amidov všeobecného vzorca
ktorých príklady sú spoločne s definíciou R2 uvedené v nasledujúcej Tabuľke:
107
Príklad R2 Bod topenia (’C) HRMS (MH*)
28A vV 249 vypočítané : 532,3263 nájdené : 532,3268
28B 59 vypočítané : 547,3260 nájdené í 547,3278
28C 246 vypočítané : 530,3358 nájdené ; 530,3372
28D 239 vypočítané : 542,3358 nájdené ; 542,3361
28E O-N 258 vypočítané ; 583,3260 nájdené ; 583,,3272
28F 102 vypočítané 623,3573 nájdené . 623,3572
28G 216 vypočítané ; 545,3467 nájdené : 545,3459
28H 217 vypočítané : 546,3307 nájdené ; 546,3309
28) 223 vypočítané ; 616,3838 nájdené : 616,3848
Použitím podobných postupov sa pripravili nasledujúce zlúčeniny
kde R8, R3 a R2 sú definované v Tabuľke
108
Príklad Re R3 i r2 Bod topenia (°C)
28J -CF3 Ú vV 195-220
28K -cf3 NHCONHEt VY 105-115
281 CH3CONH- ς vV NoN 177-180
28M -cf3 <ζ3 •-'W vV NoN 224-232
Použitím 3-fluór-benzyl-bromidu alebo chloridu namiesto benzylbromidu v postupe z príkladu 28, kroky 1 až 4 (spracovanie izoméru B v kroku 3), a potom s použitím postupu z príkladu 1, kroku 5, nasledovaného postupom z príkladu 26, kroky 6 až 7, sa pripravila nasledujúca zlúčenina vzorca 28N (HCI soľ)
bod topenia 185-193 °C
Príklad 29
Kroky 1 až 3
109 f3c
íbíL· MsCI í 0°C f3c γπ-CPBA
CH2CI2 / RT F3Cf^
NaOMe/CH3OH RT! 55% p3č
OMe
Ms /~λ ^ΟΜ» hn^nboc
CHjCN/Δ 83% na 2 kroky
ό
L^NSOC
Krok 1
K roztoku p-trifluórmetylstyrénu (3 g; 17,4 mmol) v 30 ml CH2CI2 sa pridala pevná m-CPBA a zmes sa miešala 20 hodín pri RT. Pridalo sa 20 ml nasýteného roztoku NaHCO3 a zmes sa miešala 2 hodiny pri RT. Zmes sa nariedila 20 ml CH2CI2 a organický produkt sa extrahoval do CH2CI2 vrstvy. Organický extrakt sa spracoval za vzniku surového produktu. FSGC poskytla 3 g (90 %) požadovaného epoxidu vo forme bezfarebného oleja. TLC Rf = 0,8 (25 % EtOAc v hexáne).
Krok 2
K roztoku produktu z kroku 1 (2 g; 10,6 mmol) v 20 ml bezvodého CH3OH sa pridal čerstvo pripravený NaOCH3 (0,6 g; 10,6 mmol). Po 1-dennom miešaní pri RT sa CH3OH odstránil vo vákuu. Zostatok sa rozpustil v CH2CI2 a premyl vodou a soľankou. Zahustenie a následná FSGC poskytla 1,3 g (55 %) karbinolu vo forme bezfarebného oleja (Rf = 0,3, v 50 % Et2O v hexáne).
Krok 3
Karbinol z kroku 2 (1,3 g; 5,9 mmol) sa rozpustil v CH2CI2 a roztok sa ochladil v ľadovom kúpeli. Pri následnej reakcii s Et3N (1,7 ml; 12 mmol) a CH3SO2CI (0,6 ml;
7,7 mmol) sa po 30-minútovom miešaní vytvoril mezylát. Produkt sa extrahoval štandardným postupom (výťažok = 100 %).
Mezylát (1,76 g; 5,9 mmol) a 2-(S)-metyl-4-(terc-butoxykarbonyl)piperazín (2,4 g; 12 mmol) sa rozpustili v 5 ml CH3CN a zahrievali 19 hodín do refluxu. Reakčná zmes sa ochladila na RT a priamo čistila fiash chromatografiou na silikagéli. Elúcia 25 %, potom 50 % Et2O v hexáne viedla k izolácii diastereomérnych produktov A a B (celkový výťažok = 86 %).
Diastereomér A: Rf = 0,5 (50 % Et2O v hexáne); svetložltá guma (0,9 g; 42 %)
Diastereomér B: Rf = 0,4 (50 % Et2O v hexáne); jantárovožltá guma (1,13 g;
110
%).
Krok 4
Reduktívna aminácia voľného piperazínu odvodeného od diastereoméru A (0,9 g, 2,2 mmol) reakciou s A/-BOC-piperidín-4-ónom sa zavedením ipso-metylovej skupiny robila spôsobom opísaným v príklade 1, kroku 4, za vzniku BOC-chránenej piperidinylovej zlúčeniny (0,87 g; 92 %). Rf = 0,3 (50 % EtOAc v hexáne).
Krok 5
BOC-chrániaca skupina sa z piperidínového atómu dusíku odstránila reakciou s TFA, a výsledná zlúčenina kondenzovala s kyselinami použitím EDCI/HOBt spôsobom opísaným v príklade 8, krok 4, za vzniku nasledujúcich zlúčenín f3c
kde R2 je definovaný v Tabuľke:
Príklad R’ Bod topenia (°C HRMS (MFT)
29A 1 N^N 163 vypočítané ,; 534,3056 nájdené ; 534,3050
29B 208 vypočítané :548,3100 nájdené ; 548,3092
29C 101 vypočítané : 549,3053 nájdené : 549,3057
29D 192 vypočítané 618,3631 nájdené .' 618,3638
111
Príklad 30
k^NBoc _H Toluén
Retlux
F3CO
A
A NBOC
Roztok p-trifluórmetoxybenzaldehydu (0,48 ml, 3,36 mmol), piperidinopiperazínu (1,00 g, 3,36 mmol) a benzotriazolu (0,48 g, 4,00 mmol) v suchom toluéne sa 6 hodín zahrieval do refluxu. Reakčná zmes sa ochladila na RT a rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Po NMR overení sa produkt použil bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom kroku.
Krok 2
PrMgBr
60%
2: 1
•H k~,N3oc
K roztoku produktu z kroku 1 (1,16 g, 1,97 mmol) v 20 ml toluénu sa pridal roztok n-propyl-magnézium-bromidu (2M v EÍ2O, 1,1 ml) a zmes sa miešala 15 hodín pri RT. Reakčná zmes sa naliala do ľadového nasýteného vodného roztoku NH4CI. Vodná vrstva sa extrahovala do EtOAc, premyla 1M roztokom NaOH, vodou a soľankou. Po zahustení a čistení FSGC (20 % EtOAc v hexáne) sa získal požadovaný produkt A. Ďalšia elúcia 30 % EtOAc v hexáne poskytla (R,S)diastereomér B.
112
Krok 3
BOC-chrániaca skupina sa z amínu A odstránila reakciou s TFA v CH2CI2. Kondenzácia voľného piperidínu s kyselinami použitím EDCI/HOBt poskytla zlúčeniny vzorcov 30 až 30B z nasledujúcej Tabuľky; podobným postupom sa pripravili zlúčeniny vzorcov 30C až 30I.
Príklad R“ R’ R1 B. topenia (° ‘ HRMS (MH*) nájdené
30 -OCF, n-Pr TŠr 237 5463314
30A -OCF, n-Pr 1 NsŕN 241 548,3217
30B -OCF, n-Pr \ H 219 632,3779
30C H O w 175-178 —
30D H -O 177-189 —
30E H ~O XOcN 84-90 -
30F -CF, -O“cf’ 1 \V 180-192 —
30G -CF, Ό 1 W Nx>N 180-186 —
30H H -O \ °<>H 178-188 ··
30í -OCF, -O 1 w NoN 165-175 -
zmes diastereomérov
113
Príklad 31
Roztok produktu z príkladu 12, krok 2 (150 mg, 0,27 mmol), imidazolu (27,4 mg, 0,403 mmol), 1,10-fenantrolínu (48 mg, 0,27 mmol), trans,transdibenzylidénacetónu (6,28 mg, 0,027 mmol), trifluórmetánsulfonátbenzénového komplexu medi (II) (15 mg, 0,027 mmol) a CS2CO3 (96,1 mg, 0,30 mmol) v xyléne (2 ml) sa miešal pri 110 °C 5 dní. Reakčná zmes sa ochladila na RT a pridal sa nasýtený NaHCO3. Spracovanie extrakciou do EtOAc nasledované chromatografiou na silikagéli poskytlo titulnú zlúčeninu (70 mg, 52 % výťažok). Bod topenia (HCl soľ): 215 °C (rozklad). HRMS pre C29H39CIN3OS (M+H+) vypočítané 500,3389; nájdené 500,3396.
Na stanovenie CCR5 antagonistickej aktivity zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa používajú nasledujúce testy.
CCR5 Membránový väzbový test:
Veľmi účinné vyhľadávanie využitím CCR5 membránového väzbového testu identifikuje inhibítormi RANTES viazanie. Tento test využíva membrány pripravené z NIH 3T3 buniek exprimujúcich ľudský CCR5 chemokinový receptor, ktoré majú schopnosť viazať sa k RANTES, prirodzenému ligandu pre receptor. Použitím 96jamkovej doštičky sa membránové preparáty 1 inkubujú hodinu s 125I-RANTES v prítomnosti alebo neprítomnosti zlúčeniny. Zlúčeniny sú sériovo riedené v širokom rozmedzí 0,001 pg/ml až 1 pg /ml a testujú sa triplicitne. Reakčné kokteily sa odfiltrujú cez filtre zo skleneného vlákna a dôkladné premyjú. Celkové počty replikátov sa spriemerujú a výsledky sa uvádzajú ako koncentrácia nutná na dosiahnutie 50 % inhibície celkového 125I-RANTES viazania. Zlúčeniny vykazujúce aktivitu v membránovom väzbovom teste sa ďalej charakterizujú v sekundárnom bunkovom teste HIV-1 vstupu a repíikácie.
Test vstupu HIV-1
114
Replikačne defektné HIV-1 reportné virióny sa generujú kotransfekciou plazmidu kódujúceho NL4-3 kmeň HIV-1 (ktorý bol modifikovaný mutáciou obálkového génu a zavedením luciferázového reportného plazmidu) spoločne s plazmidom kódujúcim jeden z niekoľkých HIV-1 obálkových génov, ako opisuje Connor et al, Virology 206 (1995), str. 935-944. Po transfekcii dvoch plazmidov a vyzrážaní fosforečnanom vápenatým sa vírusové supernatanty tretí deň odoberú a stanoví sa funkčný vírusový titer. Zásobné látky sa potom použijú na infikovanie U87 buniek stabilne exprimujúcích CD4 a chemokinový receptor CCR5, ktoré sa preinkubovali s testovanou látkou, alebo bez nej. Infekcia sa uskutočňuje 2 hodiny pri 37 °C, bunky sa premyjú, a médiá sa nahradia čerstvým médiom obsahujúcim zlúčeninu. Bunky sa inkubujú 3 dni, lyžujú a stanoví sa luciferázová aktivita. Výsledky sa uvádzajú ako koncentrácia zlúčeniny potrebná na dosiahnutie 50 % inhibície luciferázovej aktivity v kontrolných kultúrach.
Test replikácie HIV-1
Tento test využíva primárne periférne krvné jednojadrové bunky alebo stabilnú U87-CCR5 bunkovú líniu na stanovenie efektu anti-CCR5 zlúčenín pri blokovaní infekcie primárnych HIV-1 kmeňov. Primárne lymfocyty od normálnych zdravých darcov sa čistia a tri dni pred infekciou stimulujú in vitro PHA a IL-2. Na bunky v 96jamkovej miske sa pôsobí liečivom 1 hodinu pri 37 °C, a následne sa infikujú Mtropnými HIV-1 izolátmi. Po infikováni sa bunky premyjú kvôli odstráneniu zostatkového inokula a 4 dni kultivujú v prítomnosti zlúčeniny. Z kultúr sa odoberú supernatanty a vírusová replikácia sa meria stanovením vírusovej p24 antigénovej koncentrácie.
Test prietokov vápnika
Bunky exprimujúce HIV koreceptor CCR5 sa pred prídavkom zlúčeniny alebo prirodzeného CCR5 ligandu naložia do farbiva senzitívneho na vápnik. Zlúčeniny s agonistickými vlastnosťami budú indukovať signál prietoku vápnika v bunke, zatiaľ čo CCR5 antagonisty sú identifikované ako zlúčeniny, ktoré neindukujú signál samy o sebe, a sú schopné blokovať signál prirodzeného ligandu RANTES.
Väzbový test GTPyS
Väzbový test GTPyS meria aktiváciu receptora CCR5 ligandami. Tento test
115 meria viazanie 35S-značeného-GTP na receptor spojený s G-proteínmi, ktorý sa objaví ako výsledok aktivácie receptora odpovedajúcim ligandom. V tomto teste sa CCR5 ligand, RANTES, inkubuje s membránami CCR5 exprimujúcich buniek a väzba na aktiváciu receptora (alebo väzba) sa stanoví testovaním naviazaného 35Sznačenia. Test kvantitatívne stanoví, či zlúčeniny vykazujú agonistické charakteristiky indukovaním aktivácie receptora, alebo antagonistické vlastnosti meraním inhibície viazania RANTES kompetitívnym alebo nekompetitívnym spôsobom.
Test chemotaxie
Test chemotaxie je funkčný test, ktorý charakterizuje agonistické vs. antagonistické vlastnosti testovaných zlúčenín. Test meria schopnosť neadherentnej myšej bunkovej línie exprimujúcej ľudský CCR5 (BaF-550) migrovať cez membránu ako odpoveď na testované zlúčeniny alebo prirodzené ligandy (RANTES, MIP-1P). Bunky migrujú cez permeabilnú membránu za zlúčeninami s agonistickou aktivitou. Zlúčeniny antagonistické nielen neindukujú chemotaxiu, ale sú tiež schopné inhibovať migráciu buniek v odpovedi na známe CCR5 ligandy.
Úloha CC chemokinových receptorov ako sú CCR-5 receptory pri zápaloch bola opísaná v publikáciách Immunology Letters. 57, (1997), 117-120 (artritída); Clinical & Experimental Rheumatology, 17 (4) (1999), str. 419-425 (kĺbový reumatizmus); Clinical & Experimental Immunoloqy, 117 (2) (1999), str. 237-243 (atopická dermatitída); International Journal of Immunopharmacology, 20 (11) (1998), str. 661-7 (lupienka); Journal of Allergy & Clinical Immunology, 100 (6, Pt 2) (1997), str. S52-5 (astma); a Journal of Immunoloqy· 159 (6) (1997), str. 2962-72 (alergia).
Pri teste na stanovenie inhibície RANTES viazania sa aktivita zlúčenín podľa predkladaného vynálezu pohybovala v rozmedzí Ki 0,5 až 1 500 nM, výhodné zlúčeniny mali aktivitu v rozmedzí 0,5 až 750 nM, výhodnejšie 0,5 až 300 nM a najvýhodnejšie 0,5 až 50 nM. Výsledky pre výhodné a iluštratívne zlúčeniny všeobecného vzorca I a II pri teste stanovenia inhibície RANTES viazania sú uvedené v nasledujúcej Tabuľke. (nM znamená nanomolárny)
116
Príklad číslo Ki (nM) Inhibícia RANTES viazanie
3C 9,97
6C 30,0
6E 1,43
11 105
16 60
20A 1300
23 295
Na prípravu farmaceutických prípravkov s CCR5 antagonistickými zlúčeninami opísanými v predkladanom vynáleze sa používajú inertné farmaceutický prijateľné nosiče pevné alebo tekuté. Pevná forma prípravkov zahrňuje prášky, tablety, disperzibilné granuly, kapsule, tobolky a čipky. Prášky a tablety sa skladajú z 5 až 95 % aktívnej prísady. Vhodné pevné nosiče sú v odbore známe, napríklad uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, talok, cukor alebo laktóza. Tablety, prášky, tobolky a kapsule sa používajú ako pevné dávkovacie formy vhodné na orálne podávanie. Príklady farmaceutický prijateľných nosičov a spôsobov výroby rôznych prípravkov sa opisujú v A. Gennaro (Ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences. 18. vydanie (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvánia.
Tekuté formy prípravkov zahrňujú roztoky, suspenzie a emulzie. Jedná sa napríklad o vodné alebo vodno-propylénglykolové roztoky na parenterálne injekcie alebo prídavky sladidiel a kalidiel pre orálne roztoky, suspenzie a emulzie. Tekuté formy prípravkov ďalej zahrňujú roztoky na intranazálne podávanie.
Aerosólové prípravky vhodné na inhaláciu zahrňujú roztoky a pevné látky v práškovej forme, ktoré môžu byť kombinované s farmaceutický prijateľným nosičom, ako je stlačený inertný plyn, napríklad dusík.
Ďalej sú zahrnuté pevné formy prípravkov, ktoré sa majú krátko pred použitím previesť na tekutú formu prípravku buď na orálne, alebo parenterálne podávanie. Tieto tekuté formy zahrňujú roztoky, suspenzie a emulzie.
CCR5 antagonistické zlúčeniny podľa vynálezu sa takteiž môžu dodávať transdermálne. Transdermálne prípravky môžu byť vo forme krémov, lotiónov,
117 aerosolov a/alebo emulzií a môžu byť obsiahnuté v transdermálnej náplasti matricového alebo rezervoárového typu, ktorá je na tieto ciele v odbore obvyklá.
Výhodne sa CCR5 antagonistická zlúčenina podáva orálne.
Výhodne je farmaceutický prípravok v jednotkovej dávkovacej forme. V takejto forme sa prípravok ďalej delí na vhodne veľké jednotkové dávky obsahujúce odpovedajúce množstvo aktívnej zložky, napríklad účinné množstvo na dosiahnutie požadovaného cieľa.
Množstvo aktívnej zlúčeniny v jednotkovej dávke prípravku sa líši alebo upravuje od 10 do 500 mg, výhodne 25 až 300 mg, výhodnejšie 50 až 250 mg, a najvýhodnejšie 55 až 200 mg, podľa jednotlivého použitia.
Aktuálne použité dávkovanie sa môže líšiť v závislosti od požiadaviek pacienta a od vážnosti liečeného stavu. Stanovenie príslušného dávkovacieho režimu pre jednotlivé situácie spadá do odbornosti v odbore. Výhodne sa celková denná dávka môže podľa požiadaviek rozdeliť a podávať po častiach počas dňa.
Množstvo a frekvencia podávania CCR5 antagonistických zlúčenín podľa vynálezu a/alebo ich farmaceutický prijateľných solí sa reguluje podľa posúdenia príslušného lekára a berú sa do úvahu faktory ako je vek, stav a veľkosť pacienta, rovnako ako aj závažnosť liečených príznakov. Typicky odporúčaný denný dávkovací režim pre orálne podávanie sa pohybuje v rozmedzí 100 až 300 mg/deň, výhodne 150 až 250 mg/deň, výhodnejšie 200 mg/deň, v dvoch až štyroch rozdelených dávkach.
Dávkový a dávkovací režim NRTIs, NNRTIs, PIs a ďalších činidiel stanoví príslušný lekár podľa schválených dávok a dávkovacieho režimu v prílohe v balíčku alebo vo forme uvedenej v protokole zohľadňujúcej vek, pohlavie a stav pacienta a vážnosť HIV-1 infekcie.
Aj keď bol predkladaný vynález opísaný v spojitosti so špecifickými uskutočneniami uvedenými vyššie, odborníkom v odbore bude zrejmých veľa alternatív, modifikácií a variácií. Všetky takéto alternatívy, modifikácie a variácie sú v rámci ducha a rozsahu predkladaného vynálezu chápané a spadajú do neho.
Priemyslová využiteľnosť
Predkladaný vynález poskytuje nové piperazínové CCR5 antagonistické zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli, ktoré sú použiteľné pre liečbu HIV,
118 odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutie štepu hostiteľom, artritídy, kĺbového reumatizmu, zápalovej choroby čriev, atopickej dermatitídy, lupienky, astmy, alergií alebo roztrúsenej sklerózy. Vynález ďalej poskytuje farmaceutické prípravky obsahujúce tieto nové zlúčeniny, a kombináciu CCR5 antagonistov podľa vynálezu s antivírusovými činidlami užitočnými pri liečbe HIV alebo činidlami užitočnými pri liečbe zápalových chorôb.

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca II, kde
    1) Ra je R8a-fenyl, R8b-pyridyl, R8b-tiofenyl alebo R8-naftyl;
    R1 je vodík alebo Ci—C6 alkyl;
    R2 je R9, R10, R11-fenyl; R9, R10, R11-substituovaný 6-členný heteroaryl; R9, R10, R11-substituovaný 6-členný heteroaryl-A'-oxid; R12, R13substituovaný 5•,15
    R14 členný heteroaryl; naftyl; fluorenyl; difenylmethyl, alebo
    R15 —heteroaryl
    -i
    R3 je vodík, CrC6 alkyl, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyl, (C3-Cio)cykloalkyl, (C3Cio)cykloalkyl(Ci-C6)alkyl, R8-fenyl, R8-fenyl(Ci-C6)alkyl, R8-naftyl, R8naftyl(Ci C6)alkyl, R8-heteroaryl alebo R^heteroaryKCrCeJalkyl;
    R4, R5, R7 a R13 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a ΟτΟ6 alkyl;
    R6 je vodík, Ci-C6 alkyl alebo C
  2. 2-C6 alkenyl;
    R8 predstavuje 1 až
  3. 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, Ci-C6 alkyl, Ci-C6 alkoxy, -CF3, CF3O-,
    120
    CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2,14
    R14-fenyl, R14-benzyl, CH3C(=NOCH3), CH3C(=NOCH2CH3), <
    so2
    -NH2, -NHCOCF3, -NHCONH(Ci-C6)alkyl,
    O
    -A
    NHCOÍCrCejalkyl, -NHSO2(Ci-C6)alkyl, 5-členný heteroaryi a ’ kde X je -0-, -NH- alebo -N(CH3)-;
    R8a predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, -CF3, CF3O-, -CN, CF3SO2-, Rl4-fenyl, o
    -A
    NHCOCF3, 5-členný heteroaryi a ’ kde X je definovaný vyššie;
    R8b predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, -CF3, CF3O-, CH3C(O)-, -CN, CF3SO2-, R14benzyl, CH3C(=NOCH3), <
    sof
    CH3C(=NOCH2CH3)’,
    O
    -A a ’ kde X je definovaný vyššie;
    R9 a R10 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej C1-C6 alkyl, halogén, -NR17R18, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acyl, -OCF3 a -Si(CH3)3;
    R11 je R9, vodík, fenyl, -N02, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR17, pyridyl, pyridyl-/V-oxid, pyrimidinyl, pyrazinyl, -N(R17)CONR18R19, NHCONH(chlór-(Ci -C6)alkyl, -NHCONH((C3-Ci0)cykloalkyl(Ci-C6)alkyl), NHCO(Ci-C6)alkyl, -NHCOCF3, -NHS02N((Ci-C6)alkyl)2, -NHS02(Cr C6)alkyl, -N(SO2CF3)2l -NHC02(Ci-C6)alkyl, (C3-C10)cykloalkyl, -SR20, -SOR20, SO2R20, -SO2NH(C1-C6)alkyl, -OSO2(Ci-C6)alkyl, -OSO2CF3, hydroxyíCvCejalkyl, -CONR17R18, -CON(CH2CH2-O-CH3)2, -OCONH(Cr C6)alkyl, -CO2R17, -Si(CH3)3 alebo -B(OC(CH3)2)2;
    , -NHCOCF3, 5-členný heteroaryi
    121
    R12 je CrC6 alkyl, -NH2 alebo R14-fenyl;
    R14 predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, C1-C6 alkyl, -CF3, -CO2R17, -CN, Ci-C6 alkoxy a halogén;
    R15 a R16 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-C6 alkyl, alebo R15 a R16 spolu tvoria C2-C5 alkylénovú skupinu a spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria spirokruh obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka;
    R17, R18 a R19 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-C6 alkyl; a
    R20 je CrC6 alkyl alebo fenyl; alebo 2) Ra je R8-fenyl, R8-pyridyl alebo R8-tiofenyl;
    R2 je fluorenyl; difenylmetyl
    R15 R14 alebo
    R i —C—heteroaryl ’w a R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R!5, R16, R17, R18, R19 a R20 sú definované ako v bode 1); alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
    Zlúčenina podľa nároku 1, kde Raje R8a-fenyl alebo R8-naftyl.
    Zlúčenina podľa nároku 2, kde Ra je ’, kde R8a je -CFa, CFsOalebo halogén; alebo Ra je kde R8 je Ci-C6 alkoxyskupina.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R3 je vodík, CrC6 alkyl, Ra-fenyl, R8-benzyl alebo R8-pyridyl.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 je vodík; R6 je vodík alebo metyl; R4 je metyl; a R5 a R7 sú obidva vodík.
    122
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 je R9, R10, R11-fenyl; R9, R10, R11-pyridyl alebo jeho /V-oxid; alebo R9, R10, R11-pyrimidyl.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, kde R2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej kde R9 a R10 sú vybrané zo skupiny obsahujúcej Ci-C6 alkyl, halogén, -OH a NH2.
  8. 8. Zlúčenina vybraná zo skupiny zlúčenín všeobecného vzorca kde R, R3, R6 a R2 sú definované v nasledujúcej Tabuľke
    R R3 R6 R2 pH3 H H3G^yCH3
    123
    BrO-S pH3 I -ch3 H 3Cx^AjjzCH3 OH Oh H £H3 H fOh £H3 H f^Oh CH3 H HaC^AxCHs N^N pn3 -ch3 ΟΧΝ^ F3C°-0—Š pH3 -CH3 V? Sr » T O Ρ3°°ΌΗ ch3 -ch3 N^N Ρ3°°Ό^ HgC^. -ch3 fäo-QH HaC^. -ch3 N^N Fŕo-Q-| °Ί -ch3 wv* N^,N κ^Οί-θ—| 1 pH3 H vv< H3CľjAjjxCH3 i&yy pH3 H HaC-^yCHj f3COh pH3 -CH3 “ť? f*Oh £H3 -CH3 'ίγ oz
    124
    £H3 -ch3 •v»»* N^-N ~<Β £H3 -CH3 Η3(^Χ>0Η3 S HaCSOr-^—ξ £H3 -CH3 H *ch3 o? H -ch3 • H2N^fcí *°<Η H -ch3 HaCSO2-£^H H -ch3 w* HzN^yC! O-? OH -CH3 νΧΛζ H3C^CH3 -ΌΗ H H H^x^CHa £h3 H νΛ/V H^CH. -Oh £H3 -ch3 HzN^yCI chO~í £H3 H AV H3C^AyCH3 e^0_J £H3 -ch3 HzN^yCI NC-θ-} £H3 H AV HaCkjAy'CH;} 0-0-1 £H3 H H;/XjA^CH3 -GvOh £H3 H H3Cx^^^/CH3
    125
    £H3 H NOCHj pH3 -ch3 wv H3C>^/yCH3 CHgCHsO-Q— | H -ch3, «>Λν*ν CHaCHgO-^^— | H -ch3 H 3Cy;}^rúH3 Ν^χΝ f3c-0-š ch3 -CHjCHj ΛΛΛ NUN F3c-Q-? y -ch2ch, ‘W* Η30ύ CHj N^N FjC-(A A -ch2ch, *V\J' HsC-s^^x CH3 NHCONHEl F3cAnAM H £H3 -CH, F3cO? Zľ -CH, h3c««|<AjjxCh3 N^N ΛΟ-θ-ξ y -CH, W H3C>|<AjxCH3 N<.N ch3 -CH, W' HaC^A^CHa Nľ f3c-0-Š -CH, W H3C'-^A|xCH3 V NHCONHEl Ô-? pH3 -CH, «w* H3C-^^^xCH3 F3CO-®”^ -CH, *W* h3c-x^AjxCH3 NHCONHEl FaC-Q-i ς -CH, *w* HaC^-T^Aj-O^ i N<,N 1
    126
    ς -CH, h3c-^A^-ch3 NHCONHEt f3c*CH I -CH, •w* N<.N I -CH, w* h3c^^ ch3 NHCONHEt Fŕ-O-Í \ -CH, *W* N^N cf3 -CH, *W* Ni.N
  9. 9. Farmaceutický prípravok na liečbu vírusu ľudskej imunodeficiencie, odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutia štepu hostiteľom, artritídy, kĺbového reumatizmu, zápalovej choroby čriev, atopickej dermatitídy, lupienky, astmy, alergií alebo roztrúsenej sklerózy, vyznačujúci sa tým, že obsahuje účinné množstvo CCR5 antagonistickej zlúčeniny podľa nároku 1 v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom.
  10. 10. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečbu vírusu ľudskej imunodeficience, odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutia štepu hostiteľom, artritídy, kĺbového reumatizmu, zápalovej choroby čriev, atopickej dermatitídy, lupienky, astmy, alergií alebo roztrúsenej sklerózy.
  11. 11. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na prípravu liečiva na kombinované použitie s jedným alebo viacerými antivírusovými alebo inými činidlami vhodnými na liečbu vírusu ľudskej imunodeficience.
  12. 12. Použitie podľa nároku 11, kde antivírusové činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy a inhibítory proteázy.
  13. 13. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na prípravu liečiva na kombinované použitie s
    127 jedným aiebo viacerými činidlami na liečbu odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutia štepu hostiteľom, zápalovej choroby čriev, kĺbového reumatizmu alebo roztrúsenej sklerózy.
  14. 14. Použitie CCR5 antagonistu na prípravu liečiva na liečbu vírusu ľudskej imunodeficiencie, odmietnutia transplantovaného pevného orgánu, odmietnutia štepu hostiteľom, artritídy, kĺbového reumatizmu, zápalovej choroby čriev, atopickej dermatitídy, lupienky, astmy, alergií alebo roztrúsenej sklerózy, kde CCR5 antagonista je zlúčenina všeobecného vzorca I kde
    R je R8-fenyl, R8-pyridyl, R8-tiofenyl alebo Rs-naftyl;
    R1 je vodík alebo Ci-C6 alkyl;
    R2 je R9, R10, R11-fenyl; R9, R10, R11-substituovaný 6-členný heteroaryl; R9, R10, R11-substituovaný 6-členný heteroaryl-/V-oxid; R12, R13-substituovaný 5R15 R14 členný heteroaryl; naftyl; fluorenyl; difenylmetyl alebo
    R15 i
    —C —heteroaryl
    Ŕ1b
    J
    R3 je vodík, C1-C6 alkyl, (Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyl, (C3-Cio)cykloalkyl, (C3Cio)cykloalkyl(Ci-C6)alkyl, R8-fenyl, R8-fenyl(Ci-C6)alkyl, R8-naftyl, R8naftyl(CrC6)alkyl, R8-heteroaryl alebo R8-heteroaryl(Ci-C6)alkyl;
    R4, R5, R7 a R13 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a CrCô alkyl;
    R6 je vodík, Ci-Cô alkyl alebo C2-C6 alkenyl;
    R8 predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, halogén, Ci-C6 alkyl, CrC6 alkoxy, -CF3, CF3O-, CH3C(O)-, -CN,
    128
    CH3SO2-, cf3so2-,
    R14-fenyl, R14-benzyl, CH3C(=NOCH3), CH3C(=NOCH2CH3),
    -NH2, -NHCOCF3i -NHCONH(Ci-C6)alkyl, -NHCOíCt-C^alkyl, -NHSO2(Ci-6)
    O alkyl, 5-členný heteroaryl a ’ kde X je -0-, -NH- alebo -N(CH3)-;
    R9 a R10 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej C1-C6 alkyl, halogén, -NR17R18, -OH, -CF3, -OCH3i -O-acyl, -OCF3 a -Si(CH3)3;
    R11 je R9, vodík, fenyl, -N02, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR17, pyridyl pyridyl-A/-oxid, pyrimidinyl, pyrazinyl, -N(R17)CONR18R19, -NHCONH(chlór-(CiC6)alkyl), -NHCONH((C3-Ci0)cykloalkyl(C1-C6)alkyl), -NHCOÍCrCeJalkyl, NHCOCF3, -NHSO2N((C1-C6)alkyl)2, -NHSO2(C1-C6)alkyl, -N(SO2CF3)2lNHCO2(Ci-C6)alkyl, (C3-Ci0)cykloalkyl, -SR20, -SOR20, -SO2R20, SO2NH(Ci-C6)alkyl, -OSO2(Ci-C6)alkyl, -OSO2CF3, hydroxy(Cr C6)alkyl, -CONR17R18, -CON(CH2CH2-O-CH3)2, -OCONH(Ci-C6)alkyl, -CO2R17, -Sí(CH3)3 alebo -B(OC(CH3)2)2;
    R12 je CrC6 alkyl, -NH2 alebo R14-fenyl;
    R14 predstavuje 1 až 3 substituenty nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík, CrC6 alkyl, -CF3, -CO2Ri7, -CN, CrC6 alkoxy a halogén;
    R15 a R16 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a C1-C6 alkyl, alebo R15 a R16 spolu tvoria C2-C5 alkylénovú skupinu a spolu s atómom uhlíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria spirokruh obsahujúci 3 až 6 atómov uhlíka;
    R17, R18 a R19 sú nezávisle vybrané zo skupiny obsahujúcej vodík a Ci-C6 alkyl; a
    R20 je CľC6 alkyl alebo fenyl; alebo ich farmaceutický prijateľná soľ.
  15. 15. Použitie podľa nároku 14, kde R je R8-fenyl alebo R8-naftyl.
    129
    Použitie podľa nároku 15, kde R je
    Použitie podľa nároku 14, kde R3 je vodík, Ci-C6 alkyl, R8-fenyl, R8-benzyl alebo R8-pyridyl.
  16. 18. Použitie podľa nároku 14, kde R1 je vodík a R6 je vodík alebo metyl.
  17. 19. Použitie podľa nároku 14, kde R2 je R9, R!0, R11-fenyl; R9, R10, R11-pyridyl alebo jeho /V-oxid; alebo R9, R10, R11-pyrimidyl.
  18. 20. Použitie podľa nároku 19, kde R2 je vybraný zo skupiny obsahujúcej kde R9 a R10 sú vybrané zo skupiny obsahujúcej C1-C6 alkyl, halogén, -OH a NH2.
  19. 21. Použitie podľa nároku 20, kde R2 je fenyl alebo pyridyl a R11 je vodík, alebo kde R2 je pyrimidyl a R11 je vodík, metyl alebo fenyl.
  20. 22. Použitie podľa nároku 14 na liečbu vírusu ľudskej imunodeficiencie, kde liečivo ďalej obsahuje jedno alebo viac antivírusových alebo iných činidiel užitočných na liečbu vírusu ľudskej imunodeficiencie.
  21. 23. Použitie podľa nároku 22, kde antivírusové činidlo je vybrané zo skupiny obsahujúcej nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy a inhibítory proteázy.
  22. 24. Použitie podľa nároku 14 na liečbu odmietnutia transplaritovaného pevného
    130 orgánu, odmietnutia štepu hostiteľom, zápalovej choroby čriev, kĺbového reumatizmu alebo roztrúsenej sklerózy, kde liečivo ďalej obsahuje jedno alebo viac ďalších činidiel užitočných na liečbu týchto chorôb.
  23. 25. Súprava obsahujúca v jednom balení oddelené nádobky s farmaceutickými prípravkami na použitie v kombinácii na liečbu vírusu ľudskej imunodeficiencie, vyznačujúca sa tým, že v jednej nádobke je obsiahnutý farmaceutický prípravok obsahujúci účinné množstvo CCR5 antagonistu podľa nároku 14 vo farmaceutický prijateľnom nosiči, a v oddelených nádobkách jeden alebo viac farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinné množstvo antivírusového alebo iného činidla užitočného na liečbu vírusu ľudskej imunodeficiencie, vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
SK1569-2001A 1999-05-04 2000-05-01 Piperazínové deriváty užitočné ako CCR5 antagonisty, farmaceutické prípravky s ich obsahom a ich použitie SK286641B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30522699A 1999-05-04 1999-05-04
PCT/US2000/011632 WO2000066558A1 (en) 1999-05-04 2000-05-01 Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK15692001A3 true SK15692001A3 (sk) 2002-07-02
SK286641B6 SK286641B6 (sk) 2009-03-05

Family

ID=23179892

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5124-2007A SK287418B6 (sk) 1999-05-04 2000-05-01 Farmaceutický prípravok s obsahom CCR5 antagonistov a súprava s obsahom tohto prípravku
SK1569-2001A SK286641B6 (sk) 1999-05-04 2000-05-01 Piperazínové deriváty užitočné ako CCR5 antagonisty, farmaceutické prípravky s ich obsahom a ich použitie

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK5124-2007A SK287418B6 (sk) 1999-05-04 2000-05-01 Farmaceutický prípravok s obsahom CCR5 antagonistov a súprava s obsahom tohto prípravku

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP1632479B1 (sk)
JP (2) JP3722700B2 (sk)
KR (1) KR100439358B1 (sk)
AR (5) AR023823A1 (sk)
AT (2) ATE299865T1 (sk)
AU (2) AU780888B2 (sk)
BR (1) BR0010304A (sk)
CA (1) CA2371583C (sk)
CH (1) CH1175401H9 (sk)
CL (1) CL2008002737A1 (sk)
CO (1) CO5170523A1 (sk)
CZ (1) CZ20013940A3 (sk)
DE (2) DE60021370C5 (sk)
DK (1) DK1175401T3 (sk)
EG (1) EG24136A (sk)
ES (1) ES2244437T3 (sk)
HK (1) HK1039930B (sk)
HU (1) HUP0202867A3 (sk)
IL (1) IL145741A0 (sk)
MY (1) MY128367A (sk)
NO (1) NO322045B1 (sk)
PE (1) PE20010150A1 (sk)
PL (1) PL203116B1 (sk)
RU (1) RU2299206C9 (sk)
SA (2) SA00210271B1 (sk)
SI (1) SI1175401T1 (sk)
SK (2) SK287418B6 (sk)
TR (1) TR200103214T2 (sk)
TW (1) TWI285200B (sk)
WO (1) WO2000066558A1 (sk)
ZA (1) ZA200108868B (sk)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7825121B2 (en) 1999-05-04 2010-11-02 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
WO2002079194A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Schering Corporation Ccr5 antagonists useful for treating aids
ATE418542T1 (de) 2001-03-29 2009-01-15 Schering Corp Als ccr5-antagonisten verwendbare aryloxim- piperazine
CN1596254A (zh) * 2001-11-29 2005-03-16 先灵公司 含有增加量的旋转异构体的药物活性盐的组合物的制备方法
EP2311818B1 (en) 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
JP4671091B2 (ja) * 2002-03-18 2011-04-13 東レ・ファインケミカル株式会社 １−置換−２−メチルピペラジンの製造方法
EP2141153A3 (en) * 2002-03-29 2010-05-26 Schering Corporation Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4 protected piperazines
CN100396676C (zh) * 2002-03-29 2008-06-25 先灵公司 作为ccr5拮抗药的哌啶和哌嗪化合物的合成
WO2003090748A1 (fr) * 2002-04-24 2003-11-06 Takeda Pharmaceutical Compay Limited. Utilisation de composes a antagonisme anti-ccr
JP2003335737A (ja) 2002-05-21 2003-11-28 Central Glass Co Ltd 光学活性（ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン
US7132539B2 (en) 2002-10-23 2006-11-07 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
EP1570860A4 (en) * 2002-12-13 2009-06-03 Ono Pharmaceutical Co ANTAGONIST AND AGONIST BINDING TO A STRONG BINDING SITE OF THE CHEMOKINE RECEPTOR
PE20040769A1 (es) * 2002-12-18 2004-11-06 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonisas ccr5
CA2517888C (en) 2003-03-14 2012-05-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP4710606B2 (ja) 2003-04-18 2011-06-29 小野薬品工業株式会社 スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
EP1616862A4 (en) * 2003-04-18 2008-07-16 Ono Pharmaceutical Co HETEROCYCLIC NITROGEN COMPOUND AND USE THEREOF
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
KR20060009390A (ko) * 2003-06-13 2006-01-31 쉐링 악티엔게젤샤프트 Ｃｃｒ-５ 길항제로서의 퀴놀릴 아미드 유도체
GB0313661D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Avecia Ltd Process
EP1644366A1 (en) 2003-06-30 2006-04-12 Schering Corporation Mch antagonists for the treatment of obesity
JP4757802B2 (ja) 2003-11-03 2011-08-24 シェーリング コーポレイション ケモカインレセプターの阻害剤として有用なビピペリジニル誘導体
GB0329284D0 (en) * 2003-12-18 2004-01-21 Avecia Ltd Process
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
ES2324224T3 (es) * 2004-02-05 2009-08-03 Schering Corporation Derivados de piperidina que se pueden utilizar como antagonistas ccr3.
WO2005075484A2 (en) * 2004-02-10 2005-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Chemokine ccr5 receptor modulators
EA011764B1 (ru) 2004-03-05 2009-06-30 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Изоксазолинзамещённое производное бензамида и пестицид
MXPA06011722A (es) 2004-04-13 2007-01-25 Incyte Corp Derivados de piperazinilpiperidina como antagonistas del receptor de quimiocina.
PT1761542E (pt) 2004-06-09 2008-03-26 Hoffmann La Roche Derivados de octa-hidro-pirrolo[3,4-c) pirrole e o seu uso com agentes antivirais
GB0417804D0 (en) * 2004-08-10 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
TWI400232B (zh) 2004-09-13 2013-07-01 Ono Pharmaceutical Co 含氮雜環衍生物及以該含氮雜環衍生物為有效成分之藥劑
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
MX2007006695A (es) 2004-12-03 2007-08-14 Schering Corp Piperazinas sustituidas como antagonistas de cb1.
US7635698B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
US7880002B2 (en) 2004-12-29 2011-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperazinyl-pyrrolidine compounds useful as chemokine receptor antagonists
EP1836190A2 (en) * 2005-01-06 2007-09-26 Schering Corporation Preparation of pharmaceutical salts of piperazine compounds
CN101189238A (zh) 2005-02-16 2008-05-28 先灵公司 具有cxcr3拮抗剂活性的哌嗪-哌啶
WO2006088921A2 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Pyrazinyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
WO2006088840A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Novel heterocyclic substituted pyridine or phenyl compounds with cxcr3 antagonist activity
WO2006088920A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Amine-linked pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
EP1856097B1 (en) * 2005-02-16 2012-07-11 Schering Corporation Pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
CN101163695A (zh) * 2005-02-23 2008-04-16 先灵公司 用作趋化因子受体抑制剂的哌啶基哌嗪衍生物
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US20110052612A1 (en) 2005-05-31 2011-03-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Spiropiperidine compound and medicinal use thereof
MX2007014928A (es) 2005-06-02 2008-02-15 Hoffmann La Roche Derivados de piperidin-4-il-amida y su uso como antagonistas de subtipo 5 del receptor de somatostatina.
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
EP1940781A1 (en) 2005-10-19 2008-07-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
EP2532677A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
ES2427989T3 (es) 2005-10-28 2013-11-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
PL1961744T3 (pl) 2005-11-18 2013-09-30 Ono Pharmaceutical Co Związek zawierający grupę zasadową oraz jego zastosowanie
CA2629037A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Schering Corporation Compositions comprising a combination of ccr5 and cxcr4 antagonists
GB0525671D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
NZ569814A (en) 2006-01-18 2011-10-28 Schering Corp Cannibinoid receptor modulators
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CA2644368A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
PL2322525T3 (pl) 2006-04-21 2014-03-31 Novartis Ag Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A<sub>2A</sub>
JP5257068B2 (ja) 2006-05-16 2013-08-07 小野薬品工業株式会社 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
WO2008016006A1 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
MX2009001198A (es) 2006-08-16 2009-02-11 Hoffmann La Roche Inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.
BRPI0717564A2 (pt) 2006-09-29 2013-10-22 Novartis Ag Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase
WO2008071587A2 (en) 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
GB0625523D0 (en) * 2006-12-21 2007-01-31 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging agents
RS51644B (en) 2007-01-10 2011-10-31 Irm Llc. UNITS AND PREPARATIONS AS CHANNEL INHIBITORS ACTIVATING PROSTHESES
JP5550352B2 (ja) 2007-03-15 2014-07-16 ノバルティス アーゲー 有機化合物およびその使用
BRPI0809646A2 (pt) 2007-03-29 2014-09-23 Hoffmann La Roche Compostod antivirais heterocíclicos
PL2155721T3 (pl) 2007-05-07 2011-07-29 Novartis Ag Związki organiczne
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
RU2010116821A (ru) * 2007-10-01 2011-11-10 Ф.Хоффманн-Ля Аг (Ch) N-гетероциклические биарильные карбоксамиды в качестве антагонистов рецептора ccr
PT2444120T (pt) 2007-12-10 2018-01-03 Novartis Ag Análogos da amilorida espirocíclicos como bloqueadores de enac
CA2716838C (en) * 2008-02-29 2014-01-07 Schering Corporation Ccr5 antagonists as prophylactics for preventing hiv infection and methods of inhibiting transmission of same
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
WO2009128947A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Piperazine derivatives
AU2009256645A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
EP2379525B1 (en) 2008-12-19 2015-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd
ES2396023T3 (es) 2009-01-29 2013-02-18 Novartis Ag Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
JP5781510B2 (ja) 2009-08-12 2015-09-24 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
JP5658272B2 (ja) * 2009-12-17 2015-01-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２の新規アンタゴニスト及びこれらの使用
ES2524829T3 (es) 2009-12-17 2014-12-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nuevos antagonistas del receptor CCR2 y usos de los mismos
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2011141477A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
US9018212B2 (en) 2010-05-25 2015-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
SG186989A1 (en) 2010-07-14 2013-02-28 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2731941B1 (en) 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
US20140271680A1 (en) 2011-08-12 2014-09-18 Universite Paris-Est Creteil Val De Marne Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
JP5957526B2 (ja) 2011-09-15 2016-07-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼとしての６−置換３−（キノリン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
EP2793893A4 (en) 2011-11-23 2015-07-08 Intellikine Llc IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS
WO2013105066A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Salts of an ip receptor agonist
US20150005311A1 (en) 2012-01-13 2015-01-01 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
EP2802581A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
EP2802585A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
US20140357641A1 (en) 2012-01-13 2014-12-04 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
TW201335160A (zh) 2012-01-13 2013-09-01 Novartis Ag Ｉｐ受體激動劑之雜環化合物
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
JP2015536940A (ja) 2012-10-29 2015-12-24 シプラ・リミテッド 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法
JP2016507582A (ja) 2013-02-13 2016-03-10 ノバルティス アーゲー Ｉｐ受容体アゴニスト複素環式化合物
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
CN106458979B (zh) 2014-04-24 2020-03-27 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
US10195208B2 (en) 2014-07-31 2019-02-05 Novartis Ag Combination therapy
ES2838573T3 (es) * 2014-08-21 2021-07-02 Bristol Myers Squibb Co Derivados de benzamida ligados como inhibidores potentes de ROCK
AU2016287584B2 (en) 2015-07-02 2020-03-26 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3R,4R)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2R,6S)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate
WO2020250116A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
JOP20220044A1 (ar) 2019-08-28 2023-01-30 Novartis Ag مشتقات 1، 3- فينيل أريل غير متجانسة بها استبدال واستخدامها في معالجة مرض
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
AU8576098A (en) * 1997-07-25 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
DE69919171T2 (de) * 1998-06-30 2005-08-04 Schering Corp. Muskarin-rezeptor antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
AU4500900A (en) 2000-11-17
EP1175401A1 (en) 2002-01-30
TWI285200B (en) 2007-08-11
HK1039930A1 (en) 2002-05-17
IL145741A0 (en) 2002-07-25
CH1175401H9 (de) 2007-03-30
KR100439358B1 (ko) 2004-07-07
HUP0202867A3 (en) 2004-01-28
JP2006052225A (ja) 2006-02-23
DE60021370D1 (de) 2005-08-25
PL351388A1 (en) 2003-04-07
RU2299206C2 (ru) 2007-05-20
EP1632479B1 (en) 2011-01-12
AR057786A2 (es) 2007-12-19
ZA200108868B (en) 2003-01-27
MY128367A (en) 2007-01-31
DE60045528D1 (de) 2011-02-24
AU780888B2 (en) 2005-04-21
SK287418B6 (sk) 2010-09-07
AR057106A2 (es) 2007-11-14
CA2371583A1 (en) 2000-11-09
CL2008002737A1 (es) 2009-01-16
ATE495154T1 (de) 2011-01-15
NO20015366D0 (no) 2001-11-02
SA06270096B1 (ar) 2009-02-25
CH1175401H1 (de) 2007-02-15
SA00210271B1 (ar) 2006-07-30
EG24136A (en) 2008-08-06
CA2371583C (en) 2005-09-13
SK286641B6 (sk) 2009-03-05
DK1175401T3 (da) 2005-11-14
HK1039930B (zh) 2005-12-09
KR20020019907A (ko) 2002-03-13
DE60021370C5 (de) 2007-11-08
EP1175401B1 (en) 2005-07-20
ES2244437T3 (es) 2005-12-16
AU2005202357B2 (en) 2009-04-02
JP3722700B2 (ja) 2005-11-30
EP1632479A2 (en) 2006-03-08
HUP0202867A2 (hu) 2003-01-28
ATE299865T1 (de) 2005-08-15
BR0010304A (pt) 2002-02-13
NO322045B1 (no) 2006-08-07
AU2005202357A1 (en) 2005-06-23
PL203116B1 (pl) 2009-08-31
WO2000066558A1 (en) 2000-11-09
TR200103214T2 (tr) 2002-03-21
RU2299206C9 (ru) 2007-11-20
EP1632479A3 (en) 2007-05-09
CO5170523A1 (es) 2002-06-27
JP2002543185A (ja) 2002-12-17
AR057107A2 (es) 2007-11-14
AR023823A1 (es) 2002-09-04
SI1175401T1 (en) 2005-10-31
PE20010150A1 (es) 2001-02-09
DE60021370T2 (de) 2006-04-27
CZ20013940A3 (cs) 2002-04-17
NO20015366L (no) 2002-01-03
AR057873A2 (es) 2007-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1632479B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising CCR5 antagonizing piperazine derivatives
US6391865B1 (en) Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US8114879B2 (en) Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
EP1175402B1 (en) Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists
JP4223950B2 (ja) Ｃｃｒ５アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体
SK287521B6 (sk) Piperidínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom, kit s jeho obsahom a ich použitie
EP1951708B1 (en) Piperazine derivative useful as a ccr5 antagonist
MXPA01011185A (en) Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110501