SA06270096B1 - مشتقات بيبرازين مفيدة كمضادات ccr5 - Google Patents

مشتقات بيبرازين مفيدة كمضادات ccr5 Download PDF

Info

Publication number
SA06270096B1
SA06270096B1 SA06270096A SA06270096A SA06270096B1 SA 06270096 B1 SA06270096 B1 SA 06270096B1 SA 06270096 A SA06270096 A SA 06270096A SA 06270096 A SA06270096 A SA 06270096A SA 06270096 B1 SA06270096 B1 SA 06270096B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
compound
hydrogen
phenyl
solution
Prior art date
Application number
SA06270096A
Other languages
English (en)
Inventor
اريك جيلبرت
برنارد ار. نيوستادت
برين ايه مكيتريك
جون دبليو كلادر
جيارام ار تاجات
رو استينسما
ستيوارت دبليو ماكومبي
سوزان اف فايس
مارك ايه لابرولي
مايكل دبليو ميلر
هوبرت بي جوسين
بهيج ام باروجي
مارك ايه لوفلين
اليزابيث ام. اسميث
اناندان بلاني
Original Assignee
سكيرنج كوربوريشن
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23179892&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA06270096(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by سكيرنج كوربوريشن filed Critical سكيرنج كوربوريشن
Publication of SA06270096B1 publication Critical patent/SA06270096B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع باستخدام مضادات CCR5 antagonists من الصيغة:أو ملح salt مقبول دوائيا منه، حيث:R هو phenyl مستبدل اختياريا، pyridyl، thiophenyl أو naphthyl؛ R1 هو hydrogen أو alkyl؛R2 هو phenyl مستبدل، heteroaryl مستبدل، diphenylmethyl ،fluorenyl ،naphthyl أو phenyl-و heteroaryl-alkyl مستبدل اختياريا؛R3 هو alkyl ،hydrogen، cycloalkylalkyl ،cycloalkyl ،alkoxyalkyl، أو phenyl مستبدل اختياريا، ،phenylalkyl heteroaryl ،naphthylalkyl ،naphthyl أو heteroarylalkl؛r7و r5 ،r4 هم hydrogen أو alkyl؛R6 هو alkyl ،hydrogen أو alkenyl؛ لمعالجة فيروس نقص المناعة الآدمية Human HIV) Immunodeficiency Virus)، رفض زرع عضو صلب ،solid organ transplant rejection مرض الرقعة ضد العائل graft V. host disease، التهاب المفاصل arthritis، التهاب المفاصل الروماتويدي rheumatoid arthritis، مرض الأمعاء الملتهبة inflammatory bowel disease، التهاب الجلد بسبب الحساسية atopic dermatitis، الصدفية psoriasis، الربو asthma، أمراض الحساسية allergies أو التصلب المتعدد multiplesclerosis، بالاضافة إلى مركبات compounds جديدة، تركيبات دوائية pharmaceutical compositions تحتويها، واتحاد مضادات CCR5 من الاختراع في اتحاد مع عوامل مضادة للفيروسات antiviral agents مفيدة في معالجة HIV أو عوامل مفيدة في معالجة أمراض التهاببية inflammatory diseases.

Description

ا مشتقات بيبرازين مفيدة كمضادات ‎CCRS‏ ‎Piperazine derivatives useful as CCRS antagonists‏ الوصف الكامل هذا الطلب هو عبارة عن طلب جزئي من طلب براءة الاختراع المودع في هذا المكتب برقم ‎7٠١71‏ ؛ وتاريخ 571/05/05 1ه ؛ الموافق ‎TAKER) ١8/١0‏ يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ‎piperazine derivatives‏ مفيدة كمضادات ‎CCR5‏ ‎antagonists ©‏ انتقائية. بتركيبات دوائية ‎pharmaceutical compositions‏ تحتوي على المركبات ‎compounds‏ وبطرق للمعالجة باستخدام المركبات. يتعلق الاختراع ‎Load‏ ‏باستخدام اتحاد من مضاد ‎CCRS‏ من هذا الاختراع وواحد أو أكثر من عوامل مضادة للفيروسات ‎antiviral‏ أو عوامل أخرى مفيدة في معالجة فيروس نقصان المناعة الآدمية ‎(HIV) Human Immunodeficiency Virus‏ يتعلق الاختراع إضافيا باستخدام مضاد ‎CCR-‏ ‎٠‏ 5 من هذا الاختراع؛ بمفرده أو في اتحاد مع عامل ‎OAT‏ في معالجة رفض زرع عضو صلب ‎«solid organ transplant rejection‏ مرض الرقعة ضد العائل ‎«graft v. host disease‏ التهاب المفاصل ‎carthritis‏ التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ مرض الأمعاء الملتهبة ‎inflammatory bowel disease‏ التهاب الجلد بسبب الحساسية ‎atopic‏ ‎(dermatitis‏ الصدفية ‎«psoriasis‏ الربو ‎asthma‏ أمراض الحساسية ‎allergies‏ أو التصلب ‎٠‏ المتعدد ‎.multiple sclerosis‏ إن الأزمة الصحية العالمية التي يسببها ‎HIV‏ العامل المسبب لعرض نقصان المناعة المكتسبة (الإيدز ‎(AIDS‏ لاشك فيهاء وعلى الرغم من نجاح التطورات الحديشة في العلاجات الدوائية في إبطاء تقدم الإيدز؛ فلازالت هناك ‎dala‏ لإيجاد وسيلة أكثر أماناء أكثر فاعلية؛ أقل تكلفة للسيطرة على الفيروس. ‎Y.‏ ثبت أن جين ‎gene‏ 0085 يلعب دورا في مقاومة الإصابة بالفيروس ‎HIV‏ تبدأ الإصابة بالفيروس ‎HIV‏ من خلال ارتباط الفيروس مع غشاء خلية مستهدفة بواسطة التفاعل مع 004 المستقبل الخلوي ‎cellular receptor‏ وجزيء مستقبل مساعد ‎chemokine‏ ثانويء؛ ويستمر بانقسام وانتشار الخلايا المصابة خلال الدم والأنسجة الأخرى. هنك مستقبلات ‎chemokine‏ مختلفة؛ لكن بالنسبة للفيروس ‎HIV‏ المنتحي للخلية البلعمية الكبيرة
‎«macrophage-tropic‏ فيعتقد أنه ‎ADL‏ الأساسية المولدة للمرض والتي تتضاعف في الجسد في المراحل المبكرة من العدوى»؛ وأن مستقبل ‎chemokine‏ الرئيسي المطلوب لدخول الفيرروس في الخلايا هو ‎.CCRS‏ لذلك؛ فإن إعاقة التفاعل بين المستقبل الفيروسي ‎CCRS‏ ‏و1117 يمكن أن يعيق دخول الفيروس في الخلية. يتعلق الاختراع الحالي بجزيئات صغيرة والتي تكون مضادات ‎-CCRS‏ ‏ثبت أن مستقبلات 08-5 هي السبب في انتقال الخلايا في أمراض الالتهابية ‎inflammatory diseases‏ مثل التهاب المفاصل؛ التهاب المفاصل الروماتويدي؛ التهاب الجلد بسبب الحساسية؛ الصدفية؛ الربو وأمراض الحساسية؛ ويتوقع أن مثبطات تلك المستقبلات تكون مفيدة في معالجة هذه ‎coal a)‏ وفي معالجة أمراض التهابية أخرى أو حالات ‎٠‏ التهابية أخرى ‎Jie‏ مرض الأمعاء الملتهبة؛ التصلب ‎uid‏ رفض زرع عضو صلب؛ ومرض الرقعة ضد العائل. إن مشتقات ‎piperazine‏ المرتبطة بذلك والتي هي ‎muscarinic chal cas‏ مفيدة في معالجة اضطرابات الإدراك مثل مرض ‎Alzheimer‏ موضحة في براءات الاختراع الأمريكية أرام 43 ‎OAT‏ 67 07ت ‎OAT‏ ‎Yo‏ يكشف: ‎A-M.
Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203 (1998)‏ عن معالجات طبية حالية لإصابات 1117-1 في الإنسان متضمنة على الأقل اتحادات دواء ثلاثية أو ما ‎aw‏ علاج مضاد لفيروس ارتجاعي نشط للغاية ‎Highly Active‏ ‎‘("HAART") Antiretroviral Therapy‏ يشتمل ‎HAART‏ على اتحادات متنوعة من © مثبطات ترانسكربتاز عكسي نيكلوسيد ‎nucleoside reverse transcriptase inhibitors‏ ‎«("NRTI")‏ مثبطات ترانسكربتاز عكسي غير نيكلوسيد ‎non-nucleoside reverse‏ ‎("NNRTI") transcriptase inhibitors‏ ومثبطات بروتيانز ‎HIV protease inhibitors‏ (017"). في المرضى الخاضعين ببساطة للدواء؛ يكون ‎HAART‏ مؤثرا في تقليل الوفيات وتطور 1117-1 إلى الإيدز. على أية حال؛ فإن هذه العلاجات متعددة الأدوية لا تقضي على ‎vo‏ 1117-1 وعادة يؤدي العلاج طويل الأمد إلى مقاومة الدواء المتعدد. إن تطوير علاجات عقار جديدة لتوفير معالجة أفضل للفيروس 1117-1 لازال له الأولوية.
0 ‏الوصف العام للاختراع‎ ‏ثديي بحاجة لتلك المعالجة كمية‎ AS ‏تشمل إعطاء‎ HIV ‏يتعلق الاختراع الحالي بمعالجة‎ :1 ‏مؤثرة من مضاد 605 متمثل في الصيغة البنائية‎ ‏3ع‎ R¢
AN A
‏اع‎ *« : 1 8 ‏ا نا‎ SL 1
R2 ‏مقبول دوائيا منهاء حيث:‎ salt ‏أو ملح‎ 6 ‘R®-naphthyl ‏أو‎ R®-thiophenyl «R%-pyridyl «R®-phenyl ‏هو‎ 1 ¢C;-Cs alkyl ‏أى‎ hydrogen ss R! ‘R"-substituted 6-membered heteroaryl ‏ثين قلسل‎ ¢R'!-phenyl ‏كين ,لعل‎ sa R? ‏قعل‎ «R'-substituted 6-membered heteroaryl N-oxide ‏نون لجن‎ ¢fluorenyl ¢naphthyl ¢R "substituted 5-membered heteroaryl ٠
RIS RB ‏بمب‎ 14 ١ Co | ‏“د‎ ‎¢=—C— heteroaryl 4 diphenylmethy] —¢C
Le [, ‏با‎ ‎R16 ‎«C3-Cyp cycloalkyl ¢(C;-Ce)alkoxy(C;-Ce)alkyl «Cy-Cs alkyl <hydrogen ga ‏3ج‎ ‎«R*-naphthyl «R®phenyl(C,-Cs)alkyl «R%-phenyl ‏وبحي‎ cycloalkyl(C;-Cg)alkyl : ‘R®-heteroaryl(C;-Cg)alkyl ‏أو‎ R% heteroaryl «R®-naphthyl(C,-Cg)alkyl (Ci-5 hydrogen ‏تب وا كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ (RRA ‏ينتقى‎ Vo ¢ Cs)-alkyl ¢Cy-Cg alkenyl ‏أو‎ C-Cs alkyl <hydrogen sa R® hydrogen ‏إلى ¥ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ١ ‏هو‎ ‏-و011:50»؛‎ «-CN «CH3C(0)- «CF3;0- «-CF; «C-Cq alkoxy «C-Cq alkyl «halogen ‘CH;C(=NOCH,CHj) «CH;C(=NOCHj3) «R'*-benzyl (R'-phenyl ‏لوقي‎ +
CIOL
© soy”
-011502)0- ‏و6-,111060)0-‎ alkyl) «-NHCONH(C;-Cs alkyl) «-NHCOCF; «-NH, ‏و‎ 5-membered heteroaryl «Cg alkyl)
0 ‏ل‎ ‏ما ا‎ -N(CH3)- ‏أو‎ -NH- ‏هو -0-؛‎ X ‏حيث يكون‎ - «halogen «(C-Colalkyl ‏على حدة من المجموعة المتكونة من‎ SRG 18 ‏ينتقى‎ ‎¢Si(CHa)s 5 -OCF; ¢-O-acyl «-OCH; ‏بتاعي ترف رع‎ - «-CHO «CHF, «-CH.F «-CN ‏رولك‎ «phenyl hydrogen R® sa R'!
- «pyrazinyl ¢pyrimidinyl «pyridyl N-oxide «pyridyl «CH=NOR"? -NHCONH((C3-Ci0)- «-NHCONH(chloro-(C;-Cg)alkyl) «N(R'7)CONR'R “NHSO,N((Cy- «-NHCOCF; «-NHCO(C,-Cs)alkyl cycloalkyl(Cy-Ce)alkyl) ٠
‎«-NHCO,(Ci-Celalkyl «-N(SO,CF3), «-NHSO(C,-C)alkyl «Cg)alkyl),‏ من ‎«cycloalkyl‏ وى اتوي ‎«-OS0,(C;-Cg)alkyl ¢-SO,NH(C,-Cg alkyl) ¢-SO,R?®‏ - ‎-CON(CH,CH,-0-CHs), «-CONR'R'® «hydroxy(C;-Cg)alkyl «<OSO,CF,‏ - ‎¢-B(OC(CHa),) sf -Si(CH3); ¢-CO,RY «OCONH(C;-Cg)alkyl‏ ‎-NH; «(C;-Cg)alkyl sa R" yo‏ أى ‎‘R'-phenyl‏ ‏4 هو ‎١‏ إلى © بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎chydrogen‏ ‎«-COzR7 «-CF; ¢(C;-Cg)alkyl‏ الت ‎thalogen 5 (C;-Ce)alkoxy‏ ينثقى "اج و1159 كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎«C-Cs alkyl 5 hydrogen‏ أو كاي وكا ‎Lea‏ هما مجموعة ‎alkylene‏ :02-2 ومع ذرة الكربون المرتبطة معهما يشكلون ©“ حلقة حلزونية ع« 1:0م5 من ؟ إلى > ذرات كربون؛ ينتقى ‎RY‏ "18 و89 كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎H‏ واوللة و6-:؛ و كير ‎C;-Cg alkyl sa‏ أى ‎.phenyl‏ ‏تفضل مركبات من الصيغة 1 حيث يكون ‎R‏ هى ‎R%phenyl‏ أر ‎R naphthyl‏ بصفة خاصة حيث يكون ‎RP‏ هو بديل فردي؛ وبصفة خاصة حيث يكون بديل 18 في الموضع 4. ‎vo‏ من أجل وعم" فإن بدائل ‎R®‏ مفضلة هي و0 ‎‘CH3CO- «CH;S0;- -OCF;‏
١
-(100-)2:تن؛ ‎.Is Br‏ من أجل ‎R¥ naphthyl‏ يفضل أن يكون ‎R®‏ هر ‎Ci-Cs‏
¢«(Ci-Ce)alkyl <hydrogen sa ‏تفضل أيضا مركبات من الصيغة 1 حيث يكون قر‎ .alkoxy
«methyl ‏أو روز«رح-8؛ التحديدات المفضلة أكثر من أجل 3 هي‎ R%-benzyl «R%-phenyl
‎benzyl «phenyl «ethyl‏ و ‎-pyridyl‏ يفضل أن يكون أ هو 1370:0860. من أجل مركبات
‏من الصيغة ‎oI‏ يفضل أن يكون ‎hydrogen s—a R®‏ أو ‎(methyl‏ بصفة خاصة ‎‘methyl‏
‏يفضل أن يكون ‎R*‏ هو ‎¢methyl‏ يفضل أن يكون كل من 85 و87 على حدة هو ‎‘hydrogen‏
‏في مركبات من الصيغة ‎of‏ يفضل أن يكون تع مرك "لين ‎R'-phenyl‏ ثعل ‎R'®‏ ‎R'pyridyl‏ أو ‎N-oxide‏ منها ‎(R® J‏ "لعل ‎L-pyrimidyl‏ لج. عندما يكون 17هو 1 فيفضل ‎or 4-pyridyl‏ -3؛ وعندما يكون ‎«pyrimidyl‏ فيفضل ‎.5-pyrimidyl‏ يفضل
‎٠‏ أن ترتبط بدائل 187 و18 مع أعضاء حلقة كربون ‎carbon ring‏ مجاورة للكربون الرابط للحلقة مع بقية الجزيء ويمكن أن يرتبط بديل ‎RY‏ مع أي من أعضاء حلقة الكربون غير
‏المستبدلة المتبقية» على سبيل ‎(JU‏ كما هو موضح في البناءات التالية: ‎Rr? R Ww‏ ‎RY RY R10‏ فج 2 ‎Rr? R10 =‏ = ‎Na oN | 22 | |‏ 7 >> الع ‎hl Nae x‏ ‎R! 1 R 11 N R {1‏
‏¢ ع 3 . إن بدائل ‎RHR?‏ مفضلة هي: ‎dia, «(C-Cg)alkyl‏ خاصة ‎chalogen ‘methyl‏ بصفة م خاصة ‎chloro‏ أو ‎.-NH, 5 -OH <bromo‏ عندما يكون ‎RZ‏ هو ‎phenyl‏ فيفضل أن يكون ال هو ‎hydrogen‏ أو ‎«OH‏ عندما يكون ‎R?‏ هو ‎«pyridyl‏ فيفضل أن يكون ‎RM‏ هو ‎Lexie thydrogen‏ يكون ‎«pyrimidyl sa R?‏ فيفضل أن يكون ‎<hydrogen sa R!!‏
‎methyl‏ أو ‎-phenyl‏ إن أمثلة على مجموعات ‎R?‏ مفضلة بالتحديد هي كما يلي: ‎Me 1 Me Me oy OH‏ ‎Me - : , NH, Me. : Me‏ ‎oH‏ ‎1١ ٠‏
-A-
Me No Me “ry Me ‏لاخر‎ ZZ Mo
Pa Z
N N
ZF Pa " 0 ‏سس ص‎
N N
‏ا‎ ‎0 0
Me ye Me Me ‏يب‎ Me ‏بي"‎ N ‏3ض‎ N
Me
Me ‏بيب‎ Me hg N
Ph
HI ‏جديدة متمثلة بالصيغة البنائية‎ CCRS ‏تحدد أيضا مركبات مضاد‎ ‏ع‎ R!
AN R®
R* Hh N 8 0 ‏أ‎ N A
Lo 12 ١١ ٠
‏مقبول دوائيا منهاء حيث:‎ salt ‏أو ملح‎ ‘R®-naphthyl ‏أى‎ R®-thiophenyl R®-pyridyl (R®-phenyl s R® (0) ¢C;-Cg alkyl § hydrogen ‏تج مر‎ ¢R''-substituted 6-membered heteroaryl «R'® «R° ¢R! "phenyl ‏كول "لعل‎ sa R?
R"-substituted 5- ‏لول‎ ¢R'!-substituted 6-membered heteroaryl N-oxide «(R'® ‏ثيل‎ © ¢fluorenyl ¢naphthyl ‘membered heteroaryl
RIS RE em gM ¢ ‏لهب‎ heteroaryl 0 diphenylmethyl —— 7 ١ 18 I, \_/ «C3-Cyp cycloalkyl ¢(C;-Cg)alkoxy(C;-Ce)alkyl «C;-Cg alkyl <hydrogen sa R} «R*-naphthyl «R®-phenyl(C;-Cs)alkyl «R®-phenyl ‏متي‎ cycloalkyl(C;-Ce)alkyl ¢R®-heteroaryl(C;-Cg)alkyl ‏أو‎ R®-heteroaryl «R®-naphthyl(C;-Ce)alkyl Ve (Ci-5 hydrogen ‏7ع 187 و83 كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ RY ‏ينتقى‎ ‎٠ ‏الطللة-زو؛‎ ‎¢Cy-Cs alkenyl ‏أى‎ C;-Cs alkyl hydrogen ‏هر‎ R® chydrogen ‏إلى ؟ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ١ ‏هو‎ RE «CH3SO;- ‏لانت‎ «CH3C(0)- ‏بضى. -وس.‎ «C;-Cg alkoxy ¢C;-Cg alkyl ¢halogen ‏مد‎ ‎«CH;C(=NOCH,CHj;) «CH3C(=NOCHj3) «R'-benzyl (R'*-phenyl «CF;SO,- 0 © +" sof” -NHSO(C;- «-NHCO(C;-Cs alkyl) «-NHCONH(C;-Cs alkyl) «-NHCOCF; «-NH, ‏و‎ S-membered heteroaryl «Cg alkyl) 0
VN
-N(CHz)- 5 -NH- ‏هو -وت‎ X ‏حيث يكون‎
- ٠١ - <hydrogen ‏إلى ؟ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ١ ‏هو‎ R®
S-membered ~~ «-NHCOCF; «R'“-phenyl «CF3S0,- «-CN ‏رمك -مق‎ ¢halogen heteroaryl 0 ‏ل‎ ‏نا‎ ‏تحدد أعلاه؛‎ LEX ‏مه حيث يكون‎ chydrogen ‏إلى بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ١ ‏هو‎ R® «CH;C(=NOCH3) «R'*-benzyl «CF3S0,- «-CN «CH;C(0)- «CF;0- ‏بت‎ <halogen «CH3C(=NOCH,CH;) 0 ‏لح‎ ‏نم‎ so” ‏و‎ 5-membered heteroaryl «-NHCOCF; ٠ 0 ‏ل‎ ‏نا‎ ‏كما تحدد أعلاه؛‎ X ‏حيث يكون‎ - «halogen ‏ينتقى "1 و"!2 كل على حدة من المجموعة المتكونة من ألوللونو0-4)‎ ¢-Si(CHs); 5 -OCF; «-O-acyl «-OCH; «CF; ‏كلوتلعين ترف‎ - «-CHO «-CHF; «-CH,F ¢-CN «-NO, «phenyl ¢hydrogen ‏مر قعل‎ R!! Yo - «pyrazinyl «pyrimidinyl «pyridyl N-oxide «pyridyl «CH=NOR" -NHCONH((C3-C0)- «-NHCONH(chloro-(C;-Cg)alkyl) «N(R'"YCONR"R" -NHSO;N((C;- «-NHCOCF; «-NHCO(C,-Cs)alkyl <cycloalkyl(C;-Cg)alkyl) «-SR%® «-NHCO,(C,;-Cs cycloalkyl «-N(SO,CF3), «-NHSO,(C;-Ce)alkyl «Ce)alkyl), «-OS0,CF; ¢-080,(C;-Cg)alkyl «-SO,NH(C,-Cs alkyl) «-SO,R? ‏وق‎ >» -OCONH(C;- ¢-CON(CH,CH,-O-CHs), -CONR'R"® <hydroxy(C;-Cy)alkyl ¢-B(OC(CHa),), ‏أى‎ -Si(CH3)3 «-CO,RY «Cg)alkyl
SY. ¢R'“-phenyl ‏أى‎ -NH, «(C;-Ce)alkyl ‏هو‎ R" «hydrogen ‏إلى 7 بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ١ ‏هو‎ RM thalogen 3 (C;-Cg)alkoxy ‏قل رليف لت‎ «(C;-Cg)alkyl ‏أو‎ «C1-Cg alkyl ‏و‎ hydrogen ‏ينتقى "ا و85 كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ‏ومع ذرة الكربون المرتبطة معهما يشكلون‎ C-Cs alkylene ‏هما مجموعة‎ La ‏م كاج ولج‎ ‏ذرات كربون؛‎ ١ ‏من ؟ إلى‎ Spiro ring ‏حلقة حلزونية‎ ‏و‎ 4C1-Co alkyl ‏"لي و”!8 كل على حدة من المجموعة المتكونة من 11 و‎ RY ‏ينتقى‎ ‏أو الإصعطط؛ أو‎ C;-Cg alkyl sa ‏يز‎ ‎¢R®-thiophenyl ‏أى‎ R®pyridyl «R®-phenyl sa R® (7) ¢fluorenyl ‏هر‎ 1 ٠١
RIS ‏«ي ل ير اج‎ ‏له‎ heteroaryl ‏أو‎ diphenylmethyl —— 7 ١
L I, \ /
R'7 ‏كاين‎ RY R™ (RP ‏الس ثلون‎ (RY ‏كن‎ R® R” ‏كين كس‎ R* R® R's .)١( ‏وات هم كما تحدد في‎ RY (R'E .)١( ‏هى تلك المحددة فى‎ IT ‏إن مركبات مفضلة من الصيغة‎ ‏دع‎ J R® phenyl ‏هى‎ R?* ‏حيث يكون‎ )١( IT ‏تفضل أكثر تلك المركبات من الصيغة‎ ‏يفضل‎ .C¢ alkoxy ‏هو‎ R® halogen ‏أو‎ CF;0- ‏هو رعو‎ R® ‏حيث يكون‎ naphthyl ‏أو 18 هو بديل فردي؛ يفضل بصفة خاصة أكثر أن يكون بديل “18 أو‎ R® ‏أن يكون بديل‎ hydrogens 183 ‏يكون‎ Cua )١( TT ‏في الموقع ؛. تفضل أيضا مركبات من الصيغة‎ R ‏أو 1رهتتوم-"8؛ التحديدات المفضلة أكثر من أجل‎ R%-benzyl ‏لمنلدلوت-0) الإمعطم عل‎ hydrogen ‏هو‎ R! ‏يفضل أن يكون‎ -pyridyl s benzyl «phenyl ‏رطا‎ «methyl ‏تع هي‎ ‏بصفة‎ methyl ‏أو‎ hydrogen ‏فر‎ RS ‏يفضل أن يكون‎ ٠ )١( I ‏من أجل مركبات من الصيغة‎ ‏هو الاطاع”؛ يفضل أن يكون كل من 15و87 على‎ R* ‏يفضل أن يكون‎ .methyl ‏خاصة‎ ‎hydrogen ‏حدة هو‎ ‏الع‎ RR? ‏كما تحدد في الصيغة ١ء بمعنى.‎ )١( 1] ‏يفضل أن يكون 82 في الصيغة‎ ‏حيث‎ (RM-pyrimidyl ‏"لعل‎ R® 5 ‏منها‎ N-oxide sf R'-pyridyl ‏كس "لعل‎ «phenyl ro
J ‏تحدد أعلاه لأجل مركبات مفضلة من الصيغة‎ LER! RY (RE ‏يكون استبدال‎
- ١١ ‏تشمل كمية مؤثرة من مضاد‎ HIV ‏إن جانبا آخرا للاختراع هو تركيبة دوائية لمعالجة‎ ‏مقبولة دوائيا. إن جانبا أخرا‎ carrier ‏في اتحاد مع مادة حاملة‎ IT ‏من الصيغة‎ CCRS ela) ‏للاختراع هو تركيبة دوائية لمعالجة رفض زرع عضو صلب؛ مرض الرقعة ضد‎ ‏التهاب المفاصل؛ التهاب المفاصل الروماتويدي؛ مرض الأمعاء الملتهبة؛ التهاب الجلد بسبب‎ ‏الحساسية؛ الصدفية؛ الربوء أمراض الحساسية أو التصلب المتعدد تشمل كمية مؤثرة من‎ ٠ ‏مقبولة دوائيا.‎ carrier ‏في اتحاد مع مادة حاملة‎ IT ‏من الصيغة‎ CCRS ‏مضاد‎ ‏إعطاء آدمي بحاجة‎ Jodi HIV ‏إن جانبا آخرا أيضا لهذا الاختراع هو طريقة لمعالجة‎ ‏آخرا للاختراع‎ Lila ‏إن‎ IT ‏لتلك المعالجة كمية مؤثرة من مركب مضاد 0085 من الصيغة‎ ‏هو طريقة لمعالجة رفض زرع عضو صلب؛ مرض الرقعة ضد العائل؛ التهاب المفاصل؛‎ ‏التهاب المفاصل الروماتويدي؛ مرض الأمعاء الملتهبة؛ التهاب الجلد بسبب الحساسية؛‎ ys ‏إعطاء آدمي بحاجة لتلك‎ Jodi ‏الصدفية؛ الربوء أمراض الحساسية أو التصلب المتعدد‎
JI ‏من الصيغة 1 أو‎ CCRS ‏المعالجة كمية مؤثرة من مركب مضاد‎ ‏أو ]1 لهذا‎ I ‏من الصيغة‎ CCRS ‏إن جانبا آخرا أيضا لهذا الاختراع هو استخدام مضاد‎ ‏الاختراع في اتحاد مع واحد أو أكثر من عوامل مضادة للفيروسات أو عوامل أخرى مفيدة‎ ‏من هذا‎ Lad ‏في معالجة فيروس نقصان المناعة الآدمية لمعالجة الإيدز. إن جانبا أخرا‎ 16 ‏من هذا الاختراع في اتحاد مع‎ TT ‏من الصيغة 1 أو‎ CCRS ‏الاختراع هو استخدام مضاد‎ ‏عامل واحد أو أكثر من عوامل أخرى مفيدة في معالجة رفض زرع عضو صلب؛ مرض‎ ‏الرقعة ضد العائل» مرض الأمعاء الملتهبة؛ التهاب المفاصل الروماتويدي أو التصلب‎ ‏وعوامل مضادة للفيروسات أو عوامل أخرى والتي تمثل‎ CCRS ‏المتعدد. يمكن إعطاء‎ ‏مكونات الاتحاد في شكل جرعة فردية أو يمكن إعطاؤها منفصلة؛ متوقع أيضا مجموعة‎ © ‏دوائية تشمل أشكال جرعة منفصلة من المواد النشطة.‎ ‏التفصيلي للاختراع‎ cia gl ‏حسب الاستخدام هناء تستخدم المصطلحات التالية حسب التحديد أدناه إذا لم يذكر غير‎ ‏ذلك.‎ ‏إلى + ذرات كربون.‎ ١ ‏يمثل سلاسل كربون مستقيمة ومتفرعة ويحتوي على‎ alkyl ‏إن‎ Yo ‏أو 7 من روابط غير مشبعة؛ بشرط ألا‎ ١ ‏بها‎ CpG ‏يمثل سلاسل كربون‎ alkenyl ‏إن‎ ‏تتجاور رابطتان غير مشبعتان مع بعضهما البعض.‎
‏يمكن استبدالها عند أي موضع متاح‎ phenyl ‏يعني أن مجموعة‎ substituted phenyl ‏إن‎ ‏على حلقة الإدعطم.‎ aralkyl- ¢aryl-C(O)- «alkyl-C(0)- ‏له الصيغة‎ carboxylic acid ‏يعني شق‎ acyl ‏إن‎ ‎«(C3-Cq)eycloalkyl-(C,-Cg)alkyl-C(O)- «(C3-C7)cycloalkyl-C(0)- «C(O)-
R'-phenyl ‏فى‎ aryl ‏كما تحدد هنا؛‎ heteroaryl 5 alkyl ‏يكون‎ Cua sheteroaryl-C(0)-5 ٠ ‏كما تحدد أعلاه.‎ aryl ‏ألولادلو0-,0)-2171؛ حيث يكون‎ sa aralkyl 5 ¢R'*-naphthyl of ‏ذرات أو‎ ١ ‏من * أو‎ cyclic aromatic ‏يمثل مجموعات أروماتية دائرية‎ heteroaryl ‏أو * من الذرات المغايرة‎ ١ ‏ذرة بها‎ ١١ ‏أو‎ ١١ ‏من‎ bicyclic ‏مجموعات ثنائية دائرية‎ ‏مختارة كل على حدة من ©؛ 8 أو 17 تعوق الذرة (الذرات) المغايرة‎ heteroatoms ‏وبها عدد كافي من إلكترونات‎ carbocyclic ring ‏المذكورة بناء حلقة كربونية دائرية‎ ٠ ‏غير محددة الموضع 0 لتوفير السمة الأروماتية؛ بشرط أن الحلقات‎ pi electrons 6- ‏متجاورة. بالنسبة لحلقات‎ sulfur ‏و/أو كبريت‎ oxygen ‏لا تحتوي على ذرات أوكسجين‎
RY R® Cle gana ‏فإن ذرات الكربون يمكن أن تستبدل بواسطة‎ cmembered heteroaryl ‏إن ذرات النيتروجين يمكن أن تشسكل 13-08108. كل الأيزومرات الموضعية‎ RM 6- ‏إن مجموعات‎ .4-pyridyl 5 3-pyridyl «2-pyridyl «ie ‏تكون متوقعة؛‎ regioisomers vo pyridazinyl «pyrazinyl «pyrimidinyl «pyridyl ‏نموذجية هي‎ 10 heteroaryl ‏فإن ذرات الكربون يمكن أن‎ «5-membered heteroaryl ‏منها. بالنسبة لحلقات‎ N-oxides s ‏نموذجية هي‎ S-membered heteroaryl ‏تستبدل بواسطة مجموعات 2 أو 813. إن حلقات‎ pyrazolyl «imidazolyl «isothiazolyl sthiazolyl ~ ¢pyrrolyl «thienyl furyl ‏بها ذرة مغايرة‎ 5-membered rings ‏يمكن أن تتصل حلقات ذات 6 أعضاء‎ Jisoxazolyly ٠ 5- ‏واحدة من خلال الموضع " أو “؛ يفضل أن تتصل حلقات ذات 0 أعضاء‎ heteroatom ‏بها ذرتين مغايرتين 05 من خلال الموضع 4. إن مجموعات‎ membered rings benzo-fused ring ‏نموذجية هي أنظمة حلقة ملتحمة مع بنزى‎ bicyclic ‏ثنائية دائرية‎ «phthalazinyl «quinolyl ‏المسماه أعلا متلا‎ heteroaryl ‏مشتقة من مجموعات‎ systems -indolyl 5 benzothienyl <benzofuranyl ‘quinazolinyl ve . ‏عند‎ 6-membered heteroaryl ‏توصف أعلاه نقاط استبدال مفضلة لأجل حلقات‎
R12 ‏فمن المفضل أن ترتبط بدائل‎ ¢5-membered heteroaryl ‏هو مجموعة‎ R? ‏عندما يكون‎
SVE
‏و3لي1 مع أعضاء حلقة كربون مجاورة للكربون الواصل الحلقة مع بقية الجزيء؛ ويفضل‎ ‏مجاورة للكربون‎ heteroatom ‏على أية حال؛ إذا كانت ذرة مغايرة‎ salkyl ‏هو‎ R12 ‏أن يكون‎
R12 ‏الذي يصل الحلقة مع بقية الجزيء (أي؛ كما في 2-07:70171)؛ فمن المفضل أن يرتبط‎ ‏مع عضو حلقة كربون مجاور للكربون الذي يصل الحلقة مع بقية الجزيء.‎ ° إن ‎bromo «chloro «fluoro Jie; halogen‏ و1000. قد يستخدم واحد أو أكثر؛ يفضل واحد إلى أربعة؛ من عوامل مضادة للفيروسات مفيدة في العلاج المضاد ‎HIV-1‏ في اتحاد مع ‎CCRS alias‏ من الاختراع الحالي. قد يتحد العامل أو العوامل المضادة للفيروسات مع مضاد 0085 في شكل جرعة فردية؛ أو قد يعطى ‎CCR5 alias‏ والعامل أو العوامل المضادة للفيروسات قد تعطى في نفس الوقت أو على ‎Ss.‏ كأشكال جرعة منفصلة. تشمل العوامل المضادة للفيروسات المأمولة للاستخدام في اتحاد مع مركبات الاختراع الحالي مثبطات ترانسكربتاز عكسي نيكلوسيد ونيكلوتيد ‎cnucleotide and nucleoside reverse transcriptase inhibitors‏ مثبطات ترانسكربتاز عكسي غير نيكلوسيد ‎cnon-nucleoside reverse transcriptase inhibitors‏ مثبطات بروتياز ‎lic protease inhibitors‏ أخرى مضادة للفيروسات مذكورة أدناه والتي لا تتضمنها هذه ‎ye‏ التصنيفات. بالتحديد؛ء ‎OH‏ الاتحادات المسماه ‎HAART‏ (علاج مضاد لفيبروس ارتجاعي نشط للغاية) من المأمول استخدامها في اتحاد مع مضادات ‎CCRS‏ من هذا الاختراع. إن المصطلح "مثبطات ترانسكربتاز عكسي نيكلوسيد ونيكلوتيد ‎nucleoside and‏ ‎("NRTI"s) "nucleotide reverse transcriptase inhibitors‏ كما هو مستخدم هنا يعني نيكلوسيدات 111016051068 ونيكلوتيدات ‎nucleotides‏ ومواد مماثلة لها تثبط نشاط ترانسكربتاز عكسي ‎(HIV-1‏ وهو الإنزيم الذي يحفز تحويل 1117-1178 جينومي فيروسي ‎viral genomic‏ إلى ‎DNA‏ 1117-1 فيروسي أولي ‎.proviral‏ ‏تتضمن 118715 نموذجية مناسبة ‎(AZT) zidovudine‏ المتوافر تحت المسمى التجاري ‎RETROVIR‏ من مؤسسة ‎¢NC 27709 «Research Triangle «Glaxo-Wellcome‏ ‎(ddl) didanosine‏ المتوافر تحت المسمى التجاري ‎VIDEX‏ من شركة ‎Bristol-Myers‏ ‏م ‎(AAC) zalcitabine (NJ 08543 «Princeton «Squibb‏ المتوافر تحت المسمى التجاري ‎HIVID‏ من ‎(d4T) stavudine ¢NJ 07110 «Nutley «Roche Pharmaceuticals‏ المتوافر تحت العلامة التجارية ‎ZERIT‏ من شركة ‎«Princeton «Bristol-Myers Squibb‏
“Ve.
Glaxo- ‏من‎ EPIVIR ‏المتوافر تحت المسمى التجاري‎ (3TC) lamivudine ¢N.J.08543 ‏الموضح في‎ (1592U89) abacavir $NC 27709 «Wellcome Research Triangle
Glaxo-Wellcome ‏من‎ ZIAGEN ‏والمتوافر تحت العلامة التجارية‎ 5 ‏المتوافر تحت‎ [bis(POM)-PMEA] adefovir dipivoxil $NC 27709 «Research Triangle lobucavir ¢CA 94404 «Foster City «Gilead Sciences ‏من‎ PREVON ‏المسمى التجاري‎ nucleoside raverse transcriptase ‏(51/15-180194)؛ مثبط ترانسكربتاز عكسي نيكلوسيد‎
Bristol- ‏وهو تحت التطوير بواسطة‎ EP-0736533 5 29-4 ‏الموضح في‎ inhibitor ‏مثبط ترانسكربتاز عكسي‎ ¢BCH-10652 ¢N.J.08543 «Princeton «Myers Squibb
BCH-10618 ‏من‎ racemic ‏شكل خليط رايسمي‎ 4) reverse transcriptase inhibitor «4A7 «Quebec H7V «Laval «Biochem Pharma ‏تحت التطوير بواسطة‎ (BCH-10619 ١ ‏تحت براءة‎ Emory University ‏المرخص من‎ [(-)-FTC] emitricitabine ¢Canada
Triangle ‏رقم 08147749 وهو تحت التطوير بواسطة‎ Emory Univ. ‏الاختراع الأمريكية‎ beta-L-D4C ‏(المسمى أيضا‎ beta-L-FD4 ‏11.0.27707؛‎ «Durham «Pharmaceuticals
Yale University ‏المرخص بواسطة‎ (beta-L-2',3"-dideoxy-5-fluoro-cytidene ‏والمسمى‎ purine ‏يوضح‎ <DAPD ¢New Haven CT 06511 «Vion Pharmaceuticals ‏م لشركة‎ ‏والمرخص‎ EP-0656778 ‏في‎ (-)-beta-D-2,6-diamino-purine dioxolane ¢nucleoside «University of Georgia to Triangle Pharmaceuticals ‏و‎ Emory University ‏من‎ ‎9-(2,3-dideoxy-2-fluoro-b-D-threo- «(FddA) lodenosine 5 ¢N.C.27707 «Durham reverse transcriptase ‏تم اكتشاف مثبط ترانسكربتاز عكسي‎ cpentofuranosyl)adenine ‎inhibitor ٠‏ معتمد على ‎purine‏ مستقر مع حمض بواسطة ‎NIH‏ وهو تحت التطوير بواسطة مؤسسة ‎PA 19428 «West Conshohoken «U.S. Bioscience‏ ‏إن المصطلح ‎Glad‏ ترانسكربتاز عكسي غير نيكلوسيد ‎non-nucleoside reverse‏ ‎non- ‏كما هو مستخدم هنا يعني غير نيكلوسيدات‎ ("NNRTI's) "transcriptase inhibitors -HIV-1 reverse transcriptase ‏التي تثبط نشاط ترانسكربتاز عكسي‎ nucleosides ‎Yo‏ تتضمن ‎NNRTIS‏ نموذجية مناسبة ‎(BI-RG-587) nevirapine‏ المتوافر تحت المسمى التجباري ‎VIRAMUNE‏ من ‎«Boehringer Ingelheim‏ تصنيع ‎«Roxane Laboratories‏ ‎(BHAP, U-90152) delaviradine thio 43216 «Columbus‏ المتوافر تحت المسمى
“At ¢Bridgewater N.J.08807 «Pharmacia & Upjohn ‏من شركة‎ RESCRIPTOR ‏التجاري‎ ‏في 17094/03440 والمتوافر تحت‎ benzoxazin-2-one ‏ويوضح‎ (DMP-266) efavirenz
DE «Wilmington «DuPont Pharmaceutical ‏من شركة‎ SUSTIVA ‏المسمى التجاري‎ ‏تحت التطوير بواسطة‎ furopyridine-thio-pyrimide «PNU-142721 ¢19880-0723 5-1153 ‏رقم‎ Shionogi) AG-1549 ¢Bridgewater N.J.08807 «Upjohn s Pharmacia ٠ سابقا)؛ يكشف عن ‎5-(3,5-dichlorophenyl)-thio-4-isopropyl-1-(4-pyridyl)methyl-1H-imidazol-2-‏ ‎ylmethyl carbonate‏ في 96/10019 ‎WO‏ وتحت التطوير الطبي من مؤسسة ‎«Agouron Pharmaceuticals‏ ‎MKC-442 ¢LaJolla CA 92037-1020 ٠‏ ‎(1-(ethoxy-methyl)-5-(1-methylethyl)-6-(phenylmethyl)-(2,4(1H,3H)-‏ ‎pyrimidinedione);‏ ‏المكتشضسف من شركة ‎Mitsubishi Chemical‏ وتحست التطوير من ‎Triangle‏ ‎(NSC-675451) (+)-calanolide A 5 ¢N.C.27707 «Durham <Pharmaceuticals‏ وقاء ‎vo‏ يكشف عن مشتقات ‎coumarin‏ في ‎NIH‏ براءة الاختراع الأمريكية رقم ‎0fAQTAY‏ ‏المصرح به لأجل ‎Med Chem Research‏ والتي تطور بصورة مشتركة ‎calanolide A‏ )+( مع ‎Vita-Invest‏ كمنتج ‎(Say‏ إعطاؤه معويا. إن المصطلح "مثبط بروتياز ‎("PI") "protease inhibitor‏ كما هو مستخدم هنا يعني مثبطات بروتياز 1117-1 وهو إنزيم مطلوب للانشقاق بالتحلل البروتيني لمصادر أولية © ._ لعديد بروتين فيبروسي ‎Sie)‏ عديد بروتينات ‎GAG Pols GAG‏ فيروسية)؛ إلى البروتينات الوظيفية المنفردة الموجودة في 1117-1 المعدي. تتضمن مثبطات بروتياز ‎HIV‏ مركبات لها بناء يشبه ‎peptide‏ وزن جزيئي عالي ‎Viv)‏ دالتون) وسمة ‎peptide‏ جوهرية؛ ‎His‏ ‎CRIXIVAN‏ (متاح من ‎(Merck‏ بالإضافة إلى مثبطات بروتياز غير 06000 مثلء ‎VIRACEPT‏ (متاح من ‎-(Agouron‏ ‎Yo‏ تتضمن ‎PIS‏ نموذجية مناسبة ‎(Ro 31-8959) saquinavir‏ المتوافر في كبسولات هادم صلبة تحت المسمى التجاري ‎INVIRASE‏ وكبسولات هلام رخوة تحت المسمى التجاري ‎FORTOVASE‏ مسن ‎ritonavir ¢NJ 07110-1199 «Nutley «Roche Pharmaceuticals‏ ‎1١ ٠‏
SY
«Abbott Laboratories ‏من‎ NORVIR ‏المتوافر تحت المسمى التجاري‎ (ABT-538) ‏المتوافر تحت المسمى التجاري‎ (MK-639) Indinavir ‏11آ؛‎ 60064 «Abbott Park nelfnavir ¢Pa. 19486-0004 «West Point «Merck & Co. ‏من مؤسسة‎ CRIXIVAN
Agouron ‏من مؤسسة‎ VIRACEPT ‏المتوافر تحت المسمى التجاري‎ (AG-1343) ‏(1411794)»؛ الممسسسمى‎ amprenavir ¢La-Jolla CA 92037-1020 «Pharmaceuticals ٠
Vertex ‏التطوير من مؤسسة‎ Cualipeptide ‏مثبط بروتياز غير‎ (AGENERASE ‏التجاري‎ ‎«Glaxo-Wellcome ‏ومتاح من‎ Mass. 02139-4211 «Cambridge «Pharmceuticals ‏المتاح‎ (BMS-234475) lasinavir ‏تحت برنامج وصول ممتد؛‎ NC «Research Triangle (Novartis ‏(المكتشف أساسيا من‎ N.J.08543 «Princeton «Bristol-Myers Squibb ‏من‎ ‎Dupont ‏مكتشفة بواسطة‎ cyclic urea <DMP-450 ¢(CGP-61755) Switzerland «Basel ٠ ‏تحت‎ azapeptide «(BMS-2322623 ¢Triangle Pharmaceuticals ‏وتحت التطوير من‎ ¢HIV-1 PI ‏كجيل ثاني من‎ (N.J.08543 (Princeton «Bristol-Myers Squibb ‏التطوير من‎ ‏وهو‎ AG-1549 5 ¢1ll. 60064 «Abbott Park ¢Abbott ‏تحت التطوير من‎ ABT-378 (Shinonogi #S-1153) Shionogi ‏نشط عن طريق الفم الموضح في‎ imidazole carbamate ‏عملاولمآ.‎ CA 92037-1020 ¢<Agouron Pharmaceuticals ‏وتحت التطوير من مؤسسة‎ 10 (IL-12 «IL-2 «ribavirin chydroxyurea ‏تتضمن عوامل أخرى مضادة للفيبروسات‎ hy fia ‏(0:0«18)؛ هو‎ hydroxyurea ‏إن‎ -Yissum Project No. 11607 5 pentafuside ‏وهو الإنزيم المتداخل في تنشيط خلايا-1» يكشف‎ ribonucleoside triphosphate reductase ‏في دراسات طبية تمهيدية؛‎ Bristol-Myers Squibb ‏وتحث التطوير بواسطة‎ NCI ‏عنه عند‎ ‏وتمت دراسته بواسطة 918700:06. يكشف‎ didanosine ‏اتضح أن له تأثير معاون على نشاط‎ ٠٠ ‏وبراءات الاختراع‎ «Takeda 20-0176299 «Ajinomoto 29-8 ‏عن 11-2 في‎ ‏حي‎ EYVY ‏امل بلاكحمى‎ VAY (RE 267 ‏بأرقام‎ Chiron ‏الأمريكية‎ ‏داه الاك و4149714؛ وهو متوافر تحت المسمى التجاري‎ (EVEAYYE
CA 94608-2997 «Emeryville «Chiron ‏مسن مؤسسة‎ (aldesleukin) PROLEUKIN ‏كمسحوق مجفف بالتجميد للتشريب في الوريد أو الإعطاء تحت الجلد عند إعادة تشكيله‎ Yo ‏مليون وحدة عالمية/ اليوم» تحت‎ ٠١ ‏إلى حوالي‎ ١ ‏وتخفيفه بالماء. تفضل جرعة من حوالي‎
I-12 ‏تحت الجلد. إن‎ all ‏الجلد؛ تفضل أكثر جرعة حوالي 10 مليون وحدة عالمية/‎
“AA
N.J. 07110- «Nutley «Roche Pharmaceuticals ‏مبين في 61 وهو متوافر من‎ ٠. ‏.11.1؛ تفضل جرعة حوالي‎ 07940 «Madison «American Home Prodocts 3 1199 ‏ميكروجرام/ كجم/ اليوم؛ تحت الجلد. إن‎ ٠ ‏ميكروجرام/ كجم/ اليوم إلى حوالي‎ ‏موضح في براءة‎ camino acid 1 ‏مخلق به‎ peptide ‏وهو‎ (T-20 <DP-178) pentafuside
Trimeris ‏إلى‎ Duke University ‏م الاختراع الأمريكية رقم 054144977 المصرح به من‎ ‏عن طريق‎ pentafuside ‏يعمل‎ ¢Duke University ‏بالتعاون مع‎ pentafuside ‏والتي طورت‎ ‏مجم/ اليوم)‎ ٠٠١-"7( pentafuside ‏تثبيط اتحاد 1117-1 مع الأغشية المستهدفة. يعطى‎ 1117-1 + ‏لمرضى‎ 2 PI's 5 efavirenz ‏كتشريب مستمر أو حقن تحت الجلد إلى جانب‎
Yissum Project No. ‏مجم/ اليوم. إن‎ ٠ ‏مقاومين للعلاج باتحاد ثلاثي؛ يفضل استخدام‎ ‏وهو مركب تحت التطوير‎ 1117-1 VIF ‏هو بروتين مخلق معتمد على بروتين‎ 11607 +. -Israel «Jerusalem 91042 ‏صدويات‎ Research Development ‏الطبي التمهيدي من شركة‎ 1-beta-D-ribofuranosyl-1H-1,2 4-triazole-3- ‏وهو‎ Ribavirin ‏توصف صياغة وتصنيع‎ ‏في‎ ¢Calif. «Costa Mesa «ICN Pharmaceuticals ‏وهو متاح من مؤسسة‎ «carboxamide .4711997١ ‏براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ ‏حسب الاستخدام هنا يعني أي‎ "anti-HIV-1 therapy 1117-1 ‏إن المصطلح "علاج مضاد‎ Vo ‏عقار مضاد 1117-1 موجود مفيد لعلاج إصابات 1117-1 في الإنسان فقط؛ أو كجزء من‎ ‏تتضمن‎ HAART ‏خاصة علاجات اتحاد ثلاثي ورباعي‎ «lial ‏علاجات اتحاد متعدد‎ ‏علاجات مضادة 1117-1 معروفة مناسبة نموذجية؛ لكنها ليست حصرية؛ علاجات اتحاد‎ ‏واحد‎ NRTIS ‏على الأقل ¥ عقاقير مضادة 1177-1 تنتقى من اثنين‎ )١( ‏متعدد العقار مثل‎ ‏و(7) على الأقل اثنين من العقاقير المضادة 1117-1 تنتقى‎ SNNRTI ‏وواحد‎ «PI PI ٠ ‏مناسبة نموذجية:‎ HAART lial! ‏تتضمن علاجات اتحاد متعددة‎ LPIs g 111138715 ‏من؛‎ ‏واحد؛ أو (ب) اثشين 118715 و‎ PI ‏و‎ NRTIs ctl ‏علاجات اتحاد ثلاثي مثل‎ (00 ‏واحد و 1 ثاني أو‎ PT 008715 ‏واحد؛ و(ج) علاجات اتحاد رباعية مثل اثنين‎ 17 ‏واحد. في علاج مرضى بسطاء؛ يفضل أن يبدأ العلاج المضاد 1117-1 بعلاج‎ 21 ‏كان هناك عدم تحمل‎ IY ‏الاتحاد الثلاثي؛ يفضل استخدام اثنين 108715 و ]7 واحد إلا‎ vo ‏إن الإذعان للعقار أمر أساسي. تجب مراقبة مستويات +004 و‎ (PI) ‏لمثبطات بروتياز‎ ‏أشهر. عند حدوث استواء تحميل فيروسي؛ يمكن‎ 1-٠“ ‏في البلازما كل‎ HIV-1-RNA
‎1١9 -‏ إضافة عقار رابع» ‎PT «ie‏ واحد أو ‎NNRTI‏ واحد. انظر الجدول أدناه حيث توصف علاجات نموذجية إضافيا: ‎ane)‏ ‏= اثنين من ‎INRTIs‏ + واحد من ‎VPI‏ ‏" اثنين من ‎١108715‏ + واحد من ‎YNNRTI‏ ‏5 ‏لس اس ا ‎NNRTI‏ ‎TT ee)‏ اثنين من ‎YNRTI‏ ‏واحد من ‎ONRTI‏ + واحد من ‎YPI‏ ‏اثنين من ‎“Pls‏ + واحد من ‎YNRTI‏ أى ‎YNNRTI‏ ‏واحد من ‎PI‏ + واحد من ‎YNRTI‏ + واحد من ‎YNNRTI‏ ‏هوامش الجدول ‎١ )‏ ( واحد مما يلي: ‎stavudine tdidanosine + zidovudine ¢lamivudine + zidovudine‏ م + ‎-zalcitabine + zidovudine ‘didanosine +stavudine ¢lamivudine‏ ‎ritonavir «nelfinavir «indinavir (7)‏ أو ‎saquinavir‏ في كبسولات هلام رخوة. ‎navirapine (7)‏ أى ‎.delavirdine‏ ‏)€( انظر ‎A-M.
Vandamne et al Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9:187 at p 193-197 and‏ ‎Figures 1+2. Ye‏ )0( توجد الأنظمة البديلة للمرضى غير القادرين على تعاطي نظام موصى به نظرا لمشاكل المواءمة أو السمية؛ ولهؤلاء الذين يفشل معهم العلاج الموصى به أو يحدث لهم انتكاسة. قد تؤدي اتحادات نيكلوسيد ‎nucleoside‏ زوجية إلى مقاومة ‎HIV‏ والفشل الطبي في مرضى
SY. ‏منهم 5060 مجم مرتين‎ (JS) ritonavir y saquinavir ‏معظم البيانات نحصل عليها مع‎ (1) ‏يوميا).‎ ‎.didanosine sl stavudine «zidovudine (v) ‏إن العوامل المعروفة في معالجة التهاب مفاصل روماتويدي؛ زرع الأعضاء ومرض‎ ‏الرقعة ضد العائل؛ مرض الأمعاء الملتهبة والتصلب المتعدد والتي يمكن إعطاؤها في اتحاد‎ ٠ ‏من الاختراع الحالي هي كما يلي:‎ CCRS ‏مع مضادات‎
Je ‏رفض زرع عضو صلب ومرض الرقعة ضد العائل: مثبطات المناعة‎ ‏مضاد لخلايا ليمفاوية؛‎ globulin «tacrolimus «(IL-10) interleukin-10 sy cyclosporine ¢steroids 9 «OKT-3 ‏مضاد جسم‎ steroids «(OY TAAOE ‏(انظر براءة الاختراع الأمريكية‎ IL-10 ‏مرض الأمعاء الملتهبة:‎ ١ tazulfidine «cyclophosphamide «azathioprine «methotrexate ‏التهاب المفاصل الروماتويدي:‎ ‘mycophenolate mofetil 5 steroids -steroids s interferon-alpha «interferon-beta ‏التصلب المتعدد:‎
Sa) ‏مختلفة‎ isomeric ‏قد تتواجد مركبات معينة من الاختراع في أشكال أيزومرية‎ vo ‏أيزومرات انتحائية‎ cdiastereoisomers ‏أيزومرات ثنائية فراغية‎ cenantiomers ‏مواد متماثلة‎ ‏يتوقع الاختراع كل تلك الأيزومرات في شكل نقي‎ (rotamers ‏وروتاميرات‎ atropisomers racemic ‏متضمنة خلطات رايسمية‎ Jayla ‏وفي‎ ‏في طبيعتها؛ مثلا تلك المركبات التي بها‎ acidic ‏إن مركبات معينة تكون حمضية‎ ‏قد تشكل هذه المركبات أملاح 5 مقبولة‎ phenolic hydroxyl ‏أى‎ carboxyl ‏مجموعة‎ ٠ «calcium «potassium ‏دوائيا. إن الأمثلة لتلك الأملاح قد تتضمن أملاح سستووي‎ ‏مقبولة دوائيا مثل‎ amines ‏مستتصنصن1ه؛ ذهب وفضة. إن المتوقع أيضا أملاح متكونة مع‎ ‏إلخ.‎ ¢N-methylglucamine <hydroxyalkylamines «alkyl amines «ammonia ‏معينة أملاح مقبولة دوائياء مثلاء أملاح إضافة‎ basic ‏تشكل أيضا مركبات قاعدية‎ ‏أملاح مع حمض قوي؛ بينما‎ pyrido-nitrogen ‏حمض. على سبيل المثال؛ فقد تشكل ذرات‎ vo ‏أملاح مع أحماض أضعف.‎ camino ‏مجموعات‎ Jie ‏تشكل أيضا مركبات بها بدائل قاعدية‎ «sulfuric <hydrochloric ‏إن الأمثلة لأحماض مناسبة لتكوين ملح هي أحماض‎ esuccinic «fumaric «malic «salicylic ¢malonic «oxalic «citric «acetic «phosphoric ‏معروفة جيدا‎ carboxylic s ‏وأحماض أخرى معدنية‎ methanesulfonic maleic cascorbic ‏للماهرين في الفن. تحضر الأملاح بتلامس شكل القاعدة الحرة مع كمية كافية من الحمض‎ ‏المطلوب لينتج ملح بالطريقة التقليدية. قد يعاد توليد أشكال القاعدة الحرة بمعالجة الملح‎ ¢potassium carbonate ‏مائي مخفف؛‎ NaOH Je ‏م بمحلول قاعدة مائي مخفف مناسب‎ ‏تختلف أشكال القاعدة الحرة عن أشكال الملح الخاصسة‎ sodium bicarbonate 3 ammonia polar ‏بها إلى حد ما في خواص فيزيائية معينة؛ مثل قابلية الذوبان في مذيبات قطبية‎ ‏لكن تكون أملاح الحمض والقاعدة مكافئة بطريقة ما لأشكال القاعدة الحرة‎ esolvents ‏الخاصة بها من أجل أغراض الاختراع.‎ ‏من المقصود أن تكون كل تلك أملاح الحمض والقاعدة هي أملاح مقبولة دوائيا في‎ 8 ‏نطاق الاختراع وتعتبر كل أملاح الحمض والقاعدة مكافئة للأشكال الحرة للمركبات المقابلة‎ ‏من أجل أغراض الاختراع.‎ ‏يمكن تحضير مركبات الاختراع بالإجراءات المعروفة في الفن؛ على سبيل المشال‎ coll ‏بالإجراءات الموصوفة في برامج التفاعل التالية؛ بالطرق الموصوفة في الأمثلة‎ -W098/05292 s W096/26196 ‏وباستخدام الطرق الموصوفة في‎ ve ‏التالية هنا بالاختصارات‎ reagents ‏والعوامل الكاشفة‎ solvents ‏قد يشار إلى المذيبات‎ acetic acid ¢(MeOH) methanol ¢(EtOH) ethanol ¢(THF) tetrahydrofuran ‏التالية:‎ ‎“DMEF) N.N-dimethylformamide ¢(EtOAc) ethyl acetate (AcOH 5 HOA) m-chloroperbenzoic acid ¢(HOBT) 1-hydroxy-benzotriazole ¢(TFA) trifluoro acid dimethylsulfoxide ¢(Et,0) diethyl ether $(Et;N) triethylamine {(MCPBA) ٠ 1-(3-dimethyl-aminopropyl)-3-ethyl carbodiimide hydrochloride 5 ¢(DMSO) ‏هو تحليل كروماتوجرافي طبقة رقيقة‎ TLC ‏هي درجة حرارة الغرفة؛‎ RT ‏إن‎ .(DEC) ‏هو‎ Bu «propyl ‏هو‎ Pr «ethyl ‏هو‎ Et <methyl ‏هو‎ Me -thin-layer chromatography -acetyl ‏هو‎ Ac «phenyl ‏هى‎ Ph butyl
3 4 ‏ثم‎ rR? ‏ثم‎ R 3
APN J ‏و0000 بم ل ا ل‎ ١ Y - ‏رخ‎ ‎B® Rt 3 ‏فم‎ ‎RR ‏مرا اجام‎ J EN ‏اعم شح‎ . $ o ‏كم 38ج كج تج‎
A A A A ; ‏هم‎ 8 ١ 5 8 ‏ها حيتت ب‎ oo = ‏ارا‎ (Un 1 ‏مم8 ب‎ TC
R* Rt rR: ‏ثم‎ ‎A A A
T R N Lb RN A ‏ع‎ CN = ° LUN 0 LUN
A NBoc q ‏و‎ ‎¢ 5 8 oN ‏ع‎ ‏أ‎ ‎0 ‎NH ‎((K,COy ‏قاعدة (مثلاء‎ (R*CH(OSO,CF3)CO,CH; ‏العوامل الكاشفة والشروط: (أ):‎ «N-Boc-4-piperidone :(—a) {NaBH,-BF; :(3) ‘NH; ‏(ج):‎ ¢CICH,COCI ‏(ب):‎ ‎«N-Boc-4-piperidone :(¢) tacylation ‏(ز): أسيلية‎ ¢CF,CO,H ‏(ى):‎ {NaBH(OAc)s .CH;MgBr ‏(ط):‎ ELAICN (Ti(OPr-i), ٠ ‏و23 هما كما تحدد أعلاه‎ R ‏حيث يكون‎ «(1) benzylamine ‏يتحول‎ ١ ‏في البرنامج‎ 14 ‏يكون‎ Cua o£) diketopiperazine ‏بواسطة مركب (7) ى(؟) إلى‎ chydrogen ‏هو‎ Rl ‏بالاعتماد على بديل 85 المطلوب؛‎ .)*( piperazine ‏كما تحدد أعلاه؛ والذي يختزل إلى‎ ‏يعالج هذا بطريقتين. إن أمينية اختزالية تعطي مركب (6)؛ والذي يمكن إزالة حمايته إلى‎ ‏يكون 85 و85 هما‎ Cun JA ‏لمركبات من الصيغة‎ acylated ‏وأخيرا أسيلية‎ (V) ‏مركب‎ ٠ aminonitrile ‏معدل على مركب )0( يعطي‎ Strecker ‏بطريقة بديلة؛ فإن تفاعل‎ thydrogen 4 laa ‏لإعطاء مركب 9 1 والذي تزال‎ methyl Grignard ‏بعد المعالجة مع‎ es 1 (A) ‏حيث‎ IB ‏في النهاية يعطي مركبات من الصيغة‎ N-acylation ‏وتعطي‎ (V+) ‏إلى مركب‎ ‏تحت‎ )٠١(و‎ (VY) ‏للمركبين‎ acylation ‏تجرى أسيلية‎ methyl ‏هو 11 و86 هو‎ RS ‏يكون‎
‏و110371. إن‎ DEC ‏مع مركب 8200011 وعوامل كاشفة مثل‎ Ola ‏شروط قياسية؛‎ ¢«(S)-methyl 4-substituted benzylamine ‏مكلا‎ «J ‏من الصيغة‎ chiral ‏استخدام مركب‎ chiral ‏يعطي مركبات‎ cmethyl (R)-lactate triflate «Mis (7) 3 shall ‏في‎ chiral lactate ‏و18.‎ [A ‏من الصيغتين‎
Y ‏برنا مج‎ °
R® 883 R® ‏ع‎ RR ¢ 5 ‏حر‎ 7 ‏لي وم .م مض‎ HN__NBoc RON ١1١ —_—— L_NBoc
VY YY \¢ / . | 1
R
85 ‏“م‎ nN nee RR
J 2 22 : a
ID ‏اس‎ = LUN RE RN Sz ic ia Leos fo i ‏قاعدة؛ (ل):‎ «CH3S0,C1 ‏(ك):‎ (BH; «oxaborazolidine ‏(ى):‎ Aa) ‏العوامل‎ ‎.CF;CO,H ‏مسبق‎ piperazine ‏لمشتق‎ alkylation ‏تحضر المركبات بعملية ألكيلية‎ oY ‏في البرنامج‎ ‏تكوينه. على سبيل المثال»؛ فقد نحصل على المركبات المفضلة التي لها الكيمياء الفراغية‎ ٠ ‏تنشيط مثل‎ (VY) alcohol ‏إلى‎ )١ ) ketone ‏لمركب‎ chiral ‏بهذه الطريقة باختزال‎ 8 ‏مناسب؛ والذي قد يكون سواء‎ piperazine ‏وإزاحة بالانقلاب بالمعالجة بواسطة‎ 1 ‏أحادي الحماية» وفي هذه الحالة يحتاج الإطلاق النهائي إلى إزالة حماية تليها الخطوات‎ ‏أو قد ينطلق قبل خطوة‎ (IC ‏للحصول على مركب‎ ١ ‏الموصوفة في (ه)-(ز) في البرنامج‎ ‏الإزاحة؛ وفي هذه الحالة فإن الخطوات النهائية هي (و) و(ز) (إزالة حماية وأسيلية‎ ae .10 ‏للحصول على مركب‎ ١ ‏مثلما في البرنامج‎ (acylation ٠ ‏برنامج‎ ‎R* 8
HN A 6 RCHO 8 ‏حص‎ N A CF3CO5H; vd, ‏ايب‎ AF == 0 NaBH(OAC), amide ‏تكوين‎ ‎NBoc ١١ NBoc ‏يمكن استخدام سواء طريقة‎ hydrogen ‏كل منهما‎ R'5 83 ‏بالنسبة لمركبات حيث يكون‎ ‏كما هو‎ reductive amination ‏من البرنامج أو طريقة أمينية اختزالية‎ alkylation ‏الألكيلية‎ v. .7 ‏موصوف في البرنامج‎
برنامج § ثم 3م 8 + إزالة إعاقةء؛ ‏ اررض 0م8836 8 ين الإ ——_— 8 » تكوين ‎(Nal Ln 1 amide‏ قاعدة باب ‎NBoc Th‏ بالنسبة لمركبات ‎diary]‏ حيث يكون كل من ‎R‏ و83 هو ‎aryl‏ تفضل طريقة الألكيلية ‎alkylation‏ الموصوفة في البرنامج 4 . م برنام ‎z‏ 0 ‎CHa NC CHa‏ ‎oe HNN EtAICN 8.‏ ‎NBoc‏ نا ممع ‎CFO + \ NBoc‏ ‎NaN(TMS),;‏ ‎CHiCH, CH, CH3CHy!‏ ‎oO MgBr,, NaBH(OAc)g — NG x‏ ‎ee‏ ‏ما م" فصل ‎(_NBoc isomers‏ وو ‎CHa‏ 3 قد نحصل أيضا على ‎piperazines‏ من الصيغة ‎١٠4‏ خاصة تلك حيث يكون 183 هو ‎Co‏ ‏83 ‎Dy‏ ‎Cg alkyl‏ أو ‎benzyl‏ بعملية يتم فيها إدخال الجزء ‎RT‏ مثلما هو مبين أعلاه بتسلسل ألكيلية ‎—alkylation‏ إزالة سيانية ‎.decyanation‏ يتمثل التفاعل للمركبات حيث يكون ‎R‏ هو ‎R' «CF30-phenyl ٠‏ هي ‎<hydrogen‏ قي هو ‎ethyl‏ و15 هو [بطاع؛ لكن باستخدام مواد بادئة مناسبة؛ يمكن بالمثتل تحضير مركبات أخرى من الصيغة ‎.٠4‏ ‏برنا مج 1 كج 3ع كم 5ج ل ‎R®‏ ‎C A R®‏ مح ‎A AP 2 A‏ ‎RN OH‏ هيت ‎RN‏ عيبل ‎RN‏ ‎PN oP NBoC GP NBoc‏ ‎VY YA‏ ¢ ‎os‏ ‎R* rR® R‏ 3ع ‎R® R*‏ . 5 الح 2 اح ف ‎PAN‏ ‎NH A NH A NBoc‏ سس ‎71١ Y. v4‏ العوامل الكاشفة: (م): ‎(BOC,0‏ قاعدة؛ (ن): ‎(R°MgBr‏ (س): ‎‘NaBH3CN «CCL3COH‏ ‎Yo‏ (ع): 0 ؛ (ف): ‎.BF; <NaBH,4‏
مثلما هو مبين فى البرنامج ‎Jed » ١‏ اتحضر المركبات التي تحمل ‎alkyl ic gana‏ إضافية عند 85 على حلقة ‎piperazine‏ من المواد الوسطية ‎diketopiperazine‏ )€( من البرنامج ‎.١‏ ‏ينشط مركب )£( بالتحويل إلى المركب ‎¢(1V) N(t-butoxycarbonyl)‏ وإضافة عامل كاشف ‎Grignard‏ واختزال لاحق؛ إزالة ‎lea‏ واختزال ‎kactame‏ يوفرون مركب ) ‎(Y ١‏ 0 والذى يمكن استخدامه لتحضير مركبات من الصيغة ‎T‏ بالطريقة الموصوفة للمادة الوسطية
(*) في البرنامج ‎.١‏
7 ‏برنا مج‎ ١ ‏مم‎ : 5
I ~ wor = : ‏وض 8 ص‎ : Flees
Cy ‏الكل - "نا‎ i ‏هم دقلا‎ a ‏رز‎ ‎© ‎AN ~N ‏موقيل‎ ‎N NH a ~~ soci ‏نما ا‎ Ph
Boc ‏هو الجمعرام-ّ12 (أو مشتقات‎ R ‏كثيرة حيث يكون‎ piperazines ‏يمكن الحصول على‎ ‏هو 1. إن أمثلة كثيرة‎ RE ‏يكون‎ Cum ‏منها) مبينة في الصيغة 1 من مادة وسطية شائعة؛‎ ‏و-م‎ Ph ‏تل‎ «C(O)NH; «CN «Cl ‏إلى‎ R® ‏مبينة في البرنامج أعلاه؛ حيث يتحول‎ ٠ ‏-و0[3بلم©01. تتوافر إجراءات تفصيلية لهذه التحويلات في الأمثلة أدناه. عندئفذ يعالج‎ .١ ‏الناتج حسبما هو مبين في البرنامج‎ Boc-piperazine ‏أو‎ piperazine
A ‏برنا مج‎ nN Br OH oro
N CJ
‏لنب أ‎ — Fr ne Ol J
CH,0 N
YY 0 YY 0 ‏مثلما هو مبين في‎ (Mannich ‏مركبات من الاختراع بطريقة‎ pany ‏قد نحصل على‎ ٠
A ‏المثال الخاص للبرنامج‎ ‏تتمثل المركبات المفيدة في هذا الاختراع بالأمثلة التحضيرية التالية؛ والتي لاتعني تقييد‎ ‏بديلة في نطاق الاخترا ع لهؤلاء‎ Allee ‏نطاق الشرح. قد تتضح مسارات حركية وبناءات‎ ‏الماهرين في المجال.‎ ١ ‏مثال‎ Vo : ‏بل‎ R?=2,6-MeyCeHy I or N OQ R? = 2-Me-8-NH,-CgHa ‏ب‎ ‏د‎ R? = 2-NHp-6-Cl-CgHa ‏ج--‎ ‎2 ‎ةيوئما#/٠- ‏ملليلتر) عند‎ £4) CHCl ‏جم) في‎ ©) methyl R-lactate ‏يقلب‎ :١ ‏خطوة‎ ‎V.A) 2,6-lutidine ‏ملليلقر)ء ثم‎ V.1) trifluoromethanesulfonic anhydride ‏ويضاف‎ ‎١1 ٠
‎١ -‏ - ملليلتر). يزال ‎cay pil‏ يقلب لمدة نصف ساعة؛ يغسل مع 1101 ‎١‏ عياري ويضاف المحلول العضوي إلى ‎(S)-methyl 4-bromobenzylamine‏ (9 جم) ود,12:00 ‎٠١١١(‏ جم) في ماء )14 ملليلتر). يقلب لمدة ‎Yo‏ ساعة عند حرارة الغرفة؛ يجفف الطور العضوي فوق و16:00؛ تتبخر وتحلل كروماتوجرافيا على هلام ‎CH,CL-Et,O aesilica‏ لإعطاء المنتج ‎٠‏ المطلوب (7.5 ‎(pa‏ كزيت سميك. خطوة ‎iY‏ يسخن مع إعادة تكثيف البخار منتج الخطوة ‎(p= V.0) ١‏ في -1,2 ‎dichloroethane‏ )+ ¢ ملليلتر) وا©1011,00 )© ملليلتر) لمدة © ساعات؛ ثم يتبخر وتستخدم المادة المتخلفة الناتجة مباشرة في الخطوة التالية. خطوة ‎iV‏ يقلب منتج الخطوة ‎١‏ في ‎Av) DMSO‏ ملليلتر)؛ ماء ‎٠١(‏ ملليلتر)؛ ‎A) Nal‏ ‎٠‏ جم)؛ يبرد في ثلج؛ يضاف محلول 1011,011 مركز )10 ملليلتر) ويقلب إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة. يضاف ماء ‎Yoo)‏ ملليلتر) بالتتقيطء تجمع المادة الصلبة؛ تغسل جيدا بالماء وتجفف عند ١+7١”مئوية/©‏ مم لإعطاء ‎cdiketopiperazine‏ المناسب للخطوة التالية. خطوة ؛: يقلب خليط من منتج الخطوة ¥ ‎1,2-dimethoxyethane «(pa 1.A)‏ )+1 ملليلتر) ‎NaBH,‏ (؛ .7 ‎(aa‏ تحت ‎«Np‏ ويضاف :315.025 ‎1.A)‏ ملليلتر) بالتنقيط؛ ثم يسخن عند 0 ١٠٠”مثوية‏ لمدة ‎٠١‏ ساعات. يبرد ويضاف 011.011 ‎Yo)‏ ملليلتر) بالتنقيط؛ ثم 1101 مركز ‎©١(‏ ملليلتر). يسخن عند ١٠٠"مئوية‏ لمدة ساعة واحدة؛ يبرد؛ يصبح قاعديا بزيادة من ‎Y NaOH‏ عياري ويستخلص مع ‎(EtOAc‏ يجفف على :12200 ويتبخر لتنحصل على ‎©.A0) piperazine‏ جم)؛ الملاثم للخطوة التالية. خطوة #: يقلب ‎Yo add‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة خليط من منتج الخطوة 4 (5.448 ‎٠‏ جم) ‎£.YY) N-Boc-4-piperidinone‏ جم) ‎٠١٠١( HOAC‏ ملليلقتر)؛ ‎Av) CHCl,‏ ملليلتر) ‎A. ¥) (NaBH(OAc);) sodium triacetoxy-borohydride s‏ جم) . تضاف زيادة من محلول ,170:00 مائي ببطء؛ يقلب لمدة نصف ساعة؛ تفصل وترشح الحالة العضوية خلال حشوة هلام ‎csilica‏ تغسل مع خليط بنسبة ‎٠١:١‏ من ‎EHO-CH,Cly‏ لتصفية كل المنتج. تتبخر وتذاب المادة المتخلفة في ‎٠٠١( BRO‏ ملليلتر). يقلب ويضاف محلول ؛ ‎uo‏ ‎Yo‏ جرامي من ‎HCL‏ في ‎٠١( 1,4-dioxane‏ ملليلتر) بالتنقيط. تجمع المادة الصلبة؛ تغسل مع 0؛ وتقلب مع ‎CH,CL,‏ وزيادة من ‎NaOH‏ مائي. يجفف الطور العضوي فوق 15+00 وتتبخر لنحصل على المنتج المطلوب )0.80 جم).
خطوة ‎ally :١‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين خليط من منتج الخطوة © )1.0 جم) ‎TFA‏ )£ ملليلتر). يتبخر؛ يذاب في ‎CHCl‏ ويغسل مع زيادة من محلول ‎١ NaOH‏ عياري. يجفف فوق و00ر12 ويتبخر لنحصل على المنتج ‎٠0٠9(‏ جم). المركب ١أ:‏ ° باتباع الإجراء القياسي؛ يتفاعل منتج الخطوة ‎١‏ مع ‎2,6-dimethylbenzoyl chloride‏ في ‎Sle NaOH y CH, Cl,‏ ¢ ويتحول المنتج إلى ‎hydrochloride‏ نقطة الانصهار 85١*مثوية-‏ ‎٠7‏ مئوية (تحلل). ‎HRMS‏ الموجود: 498.717؛ ‎MEY‏ المحسوب: 498.717 المركب ‎ta)‏ ‏باتباع الإجراء القياسي؛ يقترن منتج الخطوة 1 مع ‎2-amino-6-methylbenzoic acid‏ ‎٠‏ باستخدام 11031 5 ‎DEC‏ مع ‎diisopropylethylamine‏ في ‎«DMF‏ ينقى ‎amide‏ بتحليل ‎TLC‏ ‏تحضيري ويتحول إلى ‎hydrochloride‏ نقطة الانصهار 88٠*مئوية-97١*مثوية‏ (تحلل). الموجود: 018 ‎€£99.Y‏ +1003 المحسوب: 44.7007 المركب اج: باتباع الطريقة أعلاه؛ يقترن منتج الخطوة 6 مع ‎2-amino-6-chlorobenzoic acid‏ ‎vo‏ ويتحول بعد الثنقية إلى ‎hydrochloride‏ نقطة الانتصهار 97١-<0٠٠#مئوية‏ (تحلل). 5 الموجود: ‎MH* £019.)0F‏ المحسوب: 819.1677. مثال ‎٠١‏ ‎Or, Ren‏ م و0 -2-1/6-6-01 ‎Br oN 0 R%=‏ د- ‎N 1 RR? = 2-Me-6-NHyCeHa‏ خطوة ‎:١‏ يقلب منتج المثال ‎٠‏ خطوة 4 ) ‎١‏ جم) ¢ ‎N-t-butoxycarbonyl-4-piperidinone‏ ‎١( (Ti(OiPr),) titanium (IV) isopropoxide 5 (a> +.VV) ٠‏ جم) لمدة ‎٠١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة في ‎V0) CH,Cl,‏ ملليلتر)؛ يعاد تكثيف البخار لمدة ¥ ساعات ويبرد إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف ‎£.Y) (Et,AICN) diethylaluminum cyanide‏ ملاليلقر من محلول ‎١ toluene‏ جزيئي جرامي) ويقلب لمدة © ‎olf‏ عند درجة حرارة الغرفة تحت ‎Np‏ ‏جاف. يتطور التفاعل في 110011-01:011 مائي؛ تجفف ويتبخر الطور العضوي وتحلل كروماتوجرفيا على هلام ‎silica‏ مع وا11:011-01120© )+ + ‎(Vi)‏ لتنحصل على المنتج المطلوب ‎٠.77(‏ جم).
خطوة ‎Joli iY‏ منتج الخطوة ‎١07( ١‏ جم) في ‎THE‏ جاف ‎Vo)‏ مليلتر) تحت ‎Np‏ مع ‎CH;MgBr‏ )£ ملليلتر من محلول ‎YEO‏ جزيئي جرامي) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ ساعة. يتطور التفاعل في ‎-EtOAC‏ ماء ويرشح الطور العضوي خلال هلام ‎silica‏ ‏تغسل مع ‎(EtOAC‏ تتبخر لنحصل على المنتج المطلوب )° 1 جم). 0 خطوة ‎:V‏ تزال ‎Alea‏ منتج الخطوة ¥ مع ‎TFA‏ طبقا للإجراء الموصوف في المثال ١ء؛‏ خطوة 6. المركب ؟أ: يتفاعل منتج الخطوة ؟ مع ‎dimethylbenzoyl chloride‏ حسب الوصف في المثال ‎١‏ ‏ويتحول إلى ملح 1101. نقطة الانصهار 897-1856٠”مئوية‏ (تحلل). ‎HRMS‏ الموجود: ‎MHF ؛©١ 7.7777 ٠‏ المحسوب: 017.7775. المركب ؟"ب: يتفاعل منتج الخطوة ‎Y‏ مع ‎2-amino-6-chlorobenzoic acid‏ حسب الوصف في المثال ‎١‏ ينقى المنتج الخام بتحليل ‎TLC‏ تحضيري ويتحول إلى ملح 1101. نقطة الانصهار ‎A807. 0 —V40‏ (تحلل). ‎HRMS‏ الموجود: 785.1537©؛ +1011 المحسوب: م ‎ovo.
Y10Y‏ المركب !ج: يتفاعل منتج الخطوة ؟ مع ‎2-hydroxy-6-methylbenzoic acid‏ حسب الوصسف في المثال ١؛‏ ينقى المنتج الخام بتحليل ‎TLC‏ تحضيري ويتحول إلى ملح ‎JHC‏ نقطة الانصهار 7 -١٠71لمثئوية‏ (تحلل). ‎HRMS‏ الموجود: 4.7051 ٠١©؛‏ +1013 المحسوب: الكخشتاركاه. المركب ؟د: يتفاعل منتج الخطوة ؟ مع ‎2-amino-6-methylbenzoic acid‏ باستخدام إجراء ‎Jaa‏ ‏لذلك الموصوف في المثال ‎١‏ ينقى المنتج الخام بتحليل ‎TLC‏ تحضيري ويتحول إلى ملح ‎dais HCI‏ الانصهار 08-707٠7*مئوية‏ (تحلل). ‎HRMS‏ الموجود: 517.777 ‎MH*‏ ‎Yo‏ المحسوب: 517.77795. مثال ‎٠“‏ ‎٠‏ 1
أ- ‎26-di-Me-CgHy‏ - 82 1 ب- ‎Uh 82 = 2-NHp-6-Cl-CgHy‏ 2 جب- ‎R? = 2,4-di-Me-3-pyridyl‏ 8 ب ‎g‏ ‏خطوة ‎:١‏ يعاد تكثيف البخار ويقلب خليط من ‎S-alanine methyl ester hydrochloride‏ )£ } ‎«(pa‏ و0عية11 لامائي )+1 جم)ء 1:07 جاف ‎Yo)‏ 1 ملليلتر) ‎chlorodiphenylmethane‏ ‎(aa YY.Y)‏ و1101 )© ‎(aa‏ لمدة + ساعات. ‎can‏ يضاف ثلج-11:0 ويستخلص مع 510 م ‎You)‏ ملليلترء ثم ‎٠٠‏ ملليلتر). تتحد المواد المستخلصة 200 وتغسل مع أجزاء من ‎HCI‏ ‏مائي ‎١‏ عياري: ‎٠‏ ملليلترء ‎٠٠١‏ ملليلترء ثم ؛7١٠‏ ملليلتر. تتحد ‎of gall‏ المستخلصة الحمض المائية؛ تقلب وتضاف زيادة من و118:00 على أجزاء قليلة حتى يصبح الخليط قاعديا. يستخلص مع ‎(EO‏ يجفف على 14850 ويتبخر لنحصل على المركب ‎N-‏ ‎YY¥.Y) diphenylmethyl‏ جم). ‎٠‏ خطوة ؟: يعاد تكثيف بخار كل المركب أعلاه مع ‎٠١( CICH,COCI‏ ملليلتر) في ‎٠ ( dichloroethane‏ ملليلتر) لمدة ؛ ساعات. يتبخر؛ ويتبخر تساهميا مع ‎٠١( toluene‏ ملليلتر). تذاب المادة المتخلفة في ‎٠٠١( CH,CL,‏ ملليلتر)؛ تقلب لمدة نصف ساعة مع كربون منشط ‎٠١(‏ جم)؛ ترشح وتتبخر. تقلب المادة المتخلفة مع التبريد بتلج في ‎DMSO‏ ‎٠٠١(‏ ملليلتر) ويضاف بالتدريج ‎ammonia‏ مائية مركزة ‎٠٠١(‏ مللبلتر)؛ ثم ‎Vo) Nal‏ ‎ve‏ جم). يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة. يضاف ماء ‎mba‏ )00 ملليلتر)؛ تجمع المادة الصلبة؛ تغسل جيدا بالماء؛ ثم بأجزاء صغيرة عديدة من خليط بنسبة ‎1:٠١‏ من عصة«عط-20:0؛ وتجفف عند ‎fico.‏ ,4 بالشفط العالي لتحصل على ‎diketopiperazine‏ ‏الصلب )0 ‎Vo.‏ جم). يعاد تبلور عينة صغيرة من ‎thexanes-CH,Cly‏ نقطة الانصهار 8-7 لتمئرية؛ ‎[op‏ = +1. 97977 » خطوة ©: يقلب منتج الخطوة ؟ (؛ جم) في ‎dimethoxyethane‏ )+ € ماليلتر) و ‎NaBH,‏ ‎(aa 1.1)‏ تحت ‎Np‏ ويضاف ,37.012 (7.7 ملليلتر) ببطء. يعاد تكثيف البخار لمدة ‎٠١‏ ‏ساعة؛ يبرد ويضاف ‎٠١( CHOH‏ ملليلتر) بالتنقيطء ثم ‎HCI‏ مركز )10 ملليلتر). يعاد تكثيف البخار لمدة ساعتين ويتطور التفاعل في زيادة من ‎NaOH‏ مائي ¥ عياري ويستخلص مع وا011:0. يجفف فوق 141:00 ويتبخر. يحلل كروماتوجرافيا على ‎silica‏ ‎vo‏ بالتصفية مع خلطات من يا011:.011011:0؛ وأخيرا بواسطة 0020+ حجم/ حجم/ حجم
‎١ -‏ و1111,011:011:011:01:0. تتحد وتتبخر أقسام المنتج لنحصل على المنتج المطلوب )1.90 جم) كصمغ بلون أصفر باهت. خطوة 4: يقلب خليط من ‎mite‏ الخطوة ¥ )0.+ جم)ء ‎N-allyloxycarbonyl-4-piperidone‏ ‏).+ جم)ء ‎CH,Cl,‏ )© ملليلتر) 5 ‎٠١١7( NaBH(OAC);‏ جم) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎7١‏ ساعة. يتطور التفاعل في ‎CHCl,‏ وزيادة من ‎NaOH‏ مائي؛ ‎aay‏ على ,11850 يتبخر ويفصل المنتج بتحليل ‎TLC‏ تحضيري؛ بالتصفية مع 3:20 ‎7٠١‏ في ‎(CHyCly‏ ‏لنحصل على المركب المطلوب ‎0A)‏ جم) في شكل زيت؛ ملوث بكمية صغيرة من ‎ketone‏ ‏البادئ؛ لكنه مناسب للخطوة التالية. خطوة 10 يقلب خليط من منتج الخطوة £ ‎٠١( CHiCN cpa +A)‏ ملليلتر)؛ ماء )© ‎٠‏ ملليلتر) ‎piperidine s‏ )1.0 ملليلتر). يضاف ‎(p> +++ VY) tri4-sulfophenyl)phosphine‏ ‎(aa +. + Y) palladium (II) acetate 5‏ ويقلب عند درجة حرارة الغرفة تحت ‎Np‏ لمدة ساعتين. يتطور التفاعل مع ‎Sle NaOH‏ ¢ يستخلص مع خليط بنسبة 1:9 حجم/ حجم ‎«CH, Cl,:toluene‏ يجفف فوق و00 ويتبخر لنحصل على زيت بلون أصسفر؛ مناسب للأسيلية ‎.acylation‏ ‎ve‏ المركب ؟أ: يقلب ويعاد تكثيف بخار خليط من منتج الخطوة © )1.+ جم)ء ‎N-(2,6-dimethoxy‏ ‎Y) CH,Cl, «(a> +.)) benzoyl)-4-piperidinone‏ ملليلتر) و ‎(a> ٠ ١٠١( NaBH(OAc);‏ لمدة ساعتين ونصفء يبرد؛ ويتطور التفاعل مع ‎NaOH 5 CHyCly‏ مائي. يجنف على ‎MgSO,‏ يتبخر ويفصل المنتج الرئيسي بتحليل ‎TLC‏ تحضيري؛ بالتصفية مع ‎٠:‏ حجم/ © حجم من 0112012:2:0. يترسب ‎hydrochloride‏ لنحصل على المركب المطلوب كملح ‎Y) HC‏ .+ جم). نقطة الانصهار: 77-1177٠"مئوية‏ (تحلل). ‎HRMS‏ الموجود: 87.70 ؛ +1111 المحسوب: 487.71971. المركب ؟"ب: يقترن منتج الخطوة © مع ‎2-amino-6-chlorobenzoic acid‏ باستخدام ‎DEC-HOBT‏ ‎vo‏ حسب الوصف في المثال ١؛‏ يعزل المنتج بتحليل ‎PTLC‏ ويترسب ‎hydrochloride‏ لإعطاء المركب ‎of‏ نقطة الانصهار: 8-1848 ٠"مئوية‏ (تحلل). ‎HRMS‏ الموجود: 7.715 $04 +1111 المحسوب: ‎LO YLYOVA‏
‏المركب اج:‎ ‏حسب‎ DEC-HOBT ‏باستخدام‎ 2,4-dimethylnicotinic acid ‏يقترن منتج الخطوة © مع‎ ‏لإعطاء المركب‎ hydrochloride ‏ويترسب‎ PTLC ‏الوصف أعلاه؛ يعزل المنتج بتحليل‎
MH* 4787.711 46 ‏الموجود:‎ HRMS ‏(تحلل).‎ 45532 AA=VAG ‏نقطة الانصهار:‎ oY 8 ‏المحسوب: 4 .م‎ 6 ‏باستخدام إجراءات مماثلة لتلك الموصوفة أعلاه؛ تحضر المركبات التالية:‎
N ‏0و ب‎
J ‏نا‎ ‎dk ‎1392 gall (MH*) HRMS ‏نقطة الانصهار 805/-#4"مئوية؛‎ sav 0 CH,
LEATLYYEY
N N ‏0و‎ ‎2 ‏ارا‎ Ny ‏مه‎ ‎.ةيوئم”٠١75-1١76 ‏نقطة الانصهار‎ at 0 CH, ‏ل‎ HC N 3 CHa
CULT
Agi AO=Y AL ‏“و: نقطة الانصهار‎ 0 CH, ٠ 4 ‏مثال‎ ‎© ‏ع‎ :
FiC N 0
N
‏جم؛‎ V.AA) 4-triflucromethyl acetophenone ‏من‎ J slae ‏يبرد في حمام ثلج‎ :١ ‏خطوة‎ ‎(S)-2-methyl ‏ملليلتر) ويعالج مع‎ Ye ) ‏جاف‎ THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠١ ٠١ ‏جزيء جرامي). بعد‎ lle ¥ ‏جم؛‎ ٠.0 4( ‏صلب حديث التحضير‎ oxaborolidine vo ‏جزيثي‎ borane-methyl sulfide ‏دقائق؛ يضاف بالتنقيط خلال 0 دقائق محلول من معقد‎ ‏دقيقة أن المادة‎ ٠ ‏بعد‎ TLC ‏جرامي (© ملليلتر؛ > مللي جزيء جرامي) في 111. يبين‎ ‏يبحرص‎ CH;0H ‏يخمد التفاعل مع حوالي 5 ملليلتر‎ ٠. ‏تحولت إلى منتج أكثر قطبية‎ asl
حتى يتوقف الفوران؛ تزال المواد الطيارة بالشفط. تذاب المادة المتخلفة في وا011:0 وتغسل مع ‎١ HCI‏ عياري؛ ‎cela‏ محلول ‎7٠١ NaHCO;‏ ومحلول ملحي. إن التركيز بالشفط يعطي " جم من صمغ بلون أصفر. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي هلام ‎(FSGC) silica‏ باستخدام ‎hexanes EtOAc 770-٠١‏ يعطي ‎chiral alcohol‏ المطلوب )1.7 جم؛ ‎(Ineo‏ كزيت عديم اللون. ‎0١ = ReTLC‏ في ‎.hexanes:EtOAc /Yo‏ خطوة ‎:١‏ إلى محلول من منتج الخطوة ‎AY can V0 ©) ١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١‏ ‏ملليلتر 011:01 مبرد في حمام ثلج يضاف ‎Y.¥) EN‏ ملليلتقر؛ 16.77 مللي جزيء جرامي) ‎LAY) CH,SO,CLs‏ + ملليلتر؛ ‎lle ٠٠١١‏ جزيء جرامي) لتكوين محلول بلون أبيض متعكر. يخمد التفاعل مع ماء ويستخلص المنتج العضوي في ‎CHCl‏ يغسل مع ‎١ HCI ela 1.‏ عياري؛ محلول ‎٠ NaHCO;‏ ومحلول ملحي. إن التركيز بالشفط يعطي ‎7١١( chiral mesylate‏ جم؛ 795) كزيت بلون أصفر باهت. ‎Ry TLC‏ = 0.1 في 775 ‎-hexanes:EtOAc‏ ‏خطوة ‎iY‏ يسخن مع إعادة تكثيف البخار محلول من منتج الخطوة ¥ ( ‎١‏ جم؛ ‎VA‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎2(S)-methyl piperazine‏ محمي بواسطة ‎can 1.07) N-BOC‏ 7.8 مللي ‎ve‏ جزيء جرامي؛ محضر من تفاعل ‎2(S)-methyl piperazine‏ تجاري مع ‎N-(tert-butoxy-‏ ‎2,2,6,6-tetramethyl piperidine s (carbonyloxy)phthalimide‏ ) ملليلكر؛ + مللي جزيء جرامي) في ؛١‏ ملليلتر 01و11 جاف حتى يدل تحليل ‎TLC‏ على الاختفاء الكلي لمادة ‎١١( mesylate‏ ساعة) . يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع ‎(lille *١( CH,CL,‏ ويغسل مع ماء ‎٠٠١7(‏ ملليلتر) ومحلول ملحي. تجفف المادة »+ المستخلصة العضوية على ‎MgSO,‏ صلب ثم تركز لنحصل على ‎YA‏ جم من صمغ بلون أصفر. يستخدم ‎EtOAc ٠ ( FSGC‏ في ‎(S,S)-diastereomer Jd (hexanes‏ المطلوب. ‎٠ J‏ جم؛ ‎benzylic epimery (Z0Y‏ الخاص به؛ ‎v, ©) (R,S)-diastereomer‏ جم؛ ‎(IVY‏ ‏من أجل ‎aly‏ متحدة %4/. ‎(RS) +.015(S,S) +.VO = R, TLC‏ في ‎27١9‏ ‎.hexanes:EtOAc‏ ‎vo‏ خطوة ؛: يضاف ‎TRA‏ )1 ملليلتر) إلى محلول من منتج الخطوة * في ‎Y‏ ملليلتر ‎CH,Cl,‏ ويقلب المحلول الأصفر- البرتقالي اللون الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎A‏ ‏ساعات. يخمد التفاعل بإضافة محلول ‎١ NaOH‏ عياري لضبط الأس الهيدروجيني إلى ‎.٠١‏
-0 76 إن تطور التفاعل الاستخلاصي في ‎CHCl‏ يعطي ‎٠١‏ جم من شراب بلون أصفر. ‎FSGC‏ باستخدام ‎CHyOH 7٠١‏ في ‎CHCl‏ يزيل الشائبة الأقل قطبية وهناك حاجة لتصفية متدرجة بواسطة ‎Et;N 7١‏ في ‎CH,Cly:CH;0H 7٠١‏ لتصفية ‎amine‏ الحر المطلوب من ‎.(S,S) diastereomer‏ الإنتاجية = 0.4 جم (775). ‎TLC‏ بع - ‎١.8‏ في ‎.CH,CL:CH;0H 7٠١ ٠‏ خطوة 10 يقلب محلول عديم اللون من منتج الخطوة 4 )0.9 جم؛ 7.7 مللي جزيء جرامي)؛ ‎AY) d-piperidinone‏ .+ جم؛ 4.7 مللي جزيء جرامي)؛ ‎٠٠١١( NaB(OACKH‏ جم؛ 90.£ مللي جزيء جرامي) 5 ‎AcOH‏ ثلجي ‎Av)‏ ميكرولتر) في ‎A‏ ملليلتر ‎CHCl,‏ ‏عند درجة الحرارة المحيطة لمدة يوم واحد. يدل تحليل ‎TLC‏ على غياب المادة البادثشة. يخفف خليط التفاعل مع ‎CH,CI,‏ )+0 ملليلتر)؛ يغسل مع محلول ‎«sole ١ NaOH‏ ماء (مرتين) ومحلول ملحي. تجفف المادة المستخلصة ‎CHyCly‏ على ‎MgSO,‏ لامائي وتركز ‎dian‏ على ‎٠١١‏ جم من زيت بلون أصفر. يستخدم ‎acetone 77 ©) FSGC‏ في ‎(hexanes‏ ‏لفصل المنتج النقي )1.1 جم؛ 8/) كرغوة بلون أبيض. ‎TLC‏ با - ‎eV‏ في ‎27١9‏ ‎.hexanes/acetone‏ ‏16 خطوة 1 يضاف ‎TFA‏ )0 ملليلتر) إلى محلول من منتج الخطوة © )1.7 جم؛ ‎TAY‏ مللي جزيء جرامي) في © ‎٠١(‏ ملليلتر) ويقلب المحلول الأصفر البرتقالي اللون الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعات. يخمد التفاعل مع محلول ‎١ NaOH‏ عياري ويضبط الأس الهيدروجيني إلى ‎.٠١‏ يستخلص المنتج العضوي في ‎٠‏ ملليلتر ‎CHCl,‏ ‏ويغسل مع ماء؛ ثم محلول ملحي ويجفف على ب24850. إن التركيز يعطي ‎amine‏ الحر ‎9A) ov.‏ جم؛ 18 %( كشراب بلون أصفر ‎».١ = Ry TLC ٠‏ فى 75 ‎-hexanes/acetone‏ ‏خطوة ‎1١‏ يذاب منتج الخطوة 6 ‎YA)‏ + جم؛ ‎7.7١‏ مللي جزيء جرامي) ‎DEC‏ )10.+ جم؛ 4.© مللي جزيء جرامي)؛ 11087 )£7 + جم؛ ‎Tot‏ مللي جزيء جرامي) و-2 ‎0.0١ ) amino-6-chloro benzoic acid‏ جم؛ ‎٠.5‏ مللي جزيء جرامي) في ‎A‏ ملليلتقر ‎CH,CL,‏ مضاف إليه ‎diisopropylethyl amine‏ ).+ ملليلتر) ويقلب الخليط عند درجة ‎vo‏ الحرارة المحيطة لمدة ‎١١‏ ساعة. يبين تحليل ‎TLC‏ عدم وجود مادة بادئة وتكوين بقعتين متداخلتين لهما قطبية متوسطة ‎Totomers)‏ مع ‎amide‏ معاق) كمنتج رئيسي. يعزل المنتج الخام ‎(an ٠.7(‏ بتطور التفاعل الاستخلاصي وينقى خلال ‎FSGC‏ باستخدام 778 ‎acetone‏
Yo. ‏كرغوة بلون أصفر‎ (TAs ‏جم؛‎ + AA) ‏كمادة تصفية لإعطاء مركب العنوان‎ CH,Cl, ‏في‎ ‎.CH,Cl,:acetone 76 ‏باهت. 11م = 5 05.+ في‎ ‏جزيئي جرامي؛ ¥ ملليلتر) إلى‎ ١( EGO ‏في‎ hydrogen chloride ‏يضاف محلول‎ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠.94 ‏جمء‎ ٠ VA) ‏محلول من القاعدة الحرة لمركب العنوان‎ ‏ملليلتر) لنحصل على مادة مترسبة بلون أبيض في الحال. بعد التقليبب عند‎ ©) CHCl, © ‏درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين؛ تزال المواد الطيارة على مبخر دوار وتعلق المادة‎ ‏ملليلتر) وتغلي في محلول له درجة‎ Vo XY) ‏جاف‎ toluene ‏المتخلفة البيضاء اللون في‎ 7٠١ ‏جاف يحتوي على‎ BO ‏حرارة ثابتة. تعلق المادة الصلبة البيضاء اللون الناتجة في‎ ‏ملليلتر). يجفف ملح 1101 من‎ ٠٠١( ERO ‏دقيقة؛ ترشح وتغسل مع‎ 7٠ ‏تقلب لمدة‎ EtOAc ‏جم؛‎ + AA) ‏مركب العنوان بالشفط العالي لتنتج مادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة‎ 0
ABT ٠١-7١١ ‏نقطة الانصهار:‎ .)50 7 ‏(4أ-؛ه) أخرى حسب الوصف في الخطوة‎ amides ‏يتحول منتج الخطوة 6 إلى‎ ‏المناسبة. إن البيانات الفيزيائية للمركبات (؛أ-؛ه) لها‎ carboxylic acids ‏باستخدام‎ ‏البناءات التالية تكون كما يلي:‎ ‏0ل‎ ‏ان‎ +R 0 Yo ‏و82 حسب التحديد في الجدول:‎ RE ‏حيث يكون‎
HRMS (MH*) ‏نقطة الانصهار‎ R2 ‏مثال‎ ‎ee TT 7 NH. oe [RT . NH, ~ 0 ‏اج ا ف ا ا‎
A
[mT ‏نما‎ ‏الي‎ -0 ‏انا © لاا نا‎ o ‏مثال‎ ‏بلا‎ 1
N I re HN__NBOC rl Nos + WN
FICOLL ‏امنوية‎ ٠ 0/6 fro F4CO ‏0ر1‎ ‎= ‏اب‎ ° : : ‏بل‎ ‎N —— ‏مبس-_‎ ‎rod loc ‏حاف للم‎ iy 5 o ‏قبا مثال‎ 0 ‏جم 0.17 مللي جزيء‎ ٠١77( 74 racemic benzyl ‏يذاب محلول من عمضماتك‎ ‏جم؛‎ ٠١٠" ( 2(S)-methyl piperazine ‏المقابل‎ carbinol ‏جرامي) والذي يحضر طازجا من‎ ‏ملليلترء‎ 1.4) (TMP) 2,2,6,6-tetramethyl piperidine ‏مللي جزيء جرامي)‎ 8.17 ةيوئم”٠٠٠١-٠٠١ ‏ويسخن إلى‎ (idle Y) Gls DMF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠١" ‏وتكوين منتجين‎ YE ‏غياب مركب‎ TLC ‏ساعات. يبين تحليل‎ ٠١ ‏(حرارة داخلية) لمدة‎ ‏منفصلين جيدا. يخفف الخليط مع ماء وتستخلص المواد العضوية في 80. تغسل المادة‎ ‏والتصفية أولا‎ silica ‏من منتج خام. إن التحليل الكروماتوجرافي الوميضي على هادم‎ ٠ ‏من مركب‎ aac. ‏يعطيان تقريبا‎ hexane EtOAc ٠ ‏ثم‎ hexane-Et,O 7758 ‏بواسطة‎ ‎Re TLC (£60 ‏أ وحوالي ©.١٠جم من مركب 78ب على التوالي (إنتاجية متحدة حوالي‎ ‏يعالج مركب‎ -hexanes-EtOAC 7Y0 ‏(للمركب *؟ب) في‎ ١4و‎ (Yo ‏(للمركب‎ ..+ = ‏إلى دو النهائية التي لها‎ fo ‏النقي حسب الوصف مسبقا للحصول على المنتجات‎ fro ‏الصيغة:‎ ١ 6 ‏د . لل 00ئ‎
NR
0 ‏حسب التحديد في الجدول:‎ R2 ‏حيث يكون‎ for Je ‏نه‎
ل ‎N‏ ‎١‏ | بإ | ] | | ْ ِ 0 ‎1-١ X‏ 88.717 ض ‎KJ‏ ‏8 ’ ض | | | ا ‎١‏ ' ض ْ > ‎Cc‏ ‏ 0 ‎١ ' | | |‏ ‎N‏ ‏30 75 مخ نحا١٠‏ ‎CC JP‏ ا ‎I TE‏ مثال 1 ~ ‎on‏ ‎R‏ ‎O ,‏ نأ مومع ‎No R‏ 0 خطوة ‎:١‏ ‎¢N‏ صلا طهجر ‎ore HN__NBOC‏ ‎A Un‏ الس ‎FO‏ ‎YY Ti(OiPr)a / EtAc F3C0 > oo‏ ‎١‏ < المج ‎IE‏ ‎Na(OAc);BH £,CO A (Uneoc‏ )2 ‎(S,S)-Diastereomer jy‏ يروي / 0يا5 : ‎MgBry‏ ‎(R,S)-Diastercomer . YA‏
SYA
‏جم؛‎ .9( 7١ aldehyde ‏يقلب لمدة ؛ ؟ ساعة عند درجة حرارة الغرفة خليط من‎ ‏مللي‎ ٠٠١٠# can £.1) 2(S)-methyl-N-BOC-piperazine ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 5 ‏ملليلتر‎ 4٠0 ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠٠5 ‏ملليلتر؛‎ 1١٠١( Ti(OIPY), ‏جزيء جرامي)‎ ‏يتم إدخال 281017 ويقلب لمدة يوم آخر. يعالج خليط التفاعل حسب الوصسف‎ .CH,Cl, = ‏ا‎ TLC) FSGC ‏بعد‎ YY cyano amine ‏على 4071 جم (7848) من‎ Jani ‏مسبقا‎ ٠ ‏كمذيب).‎ hexanes-Et,0 /Yo ‏الظاهرة مع‎ diastereomers JaY ٠ ‏ا‎ ‏ملليلتر) إلى‎ Yo) ‏جزيئي جرامي؛‎ ١( sodium hexamethyldisilazide ‏خطوة ؟: يضاف‎ ‏جاف مبرد في حمام‎ THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 8 tan ١( YY ‏محلول من مركب‎
V.0) 011:011:1 ‏يعالج المحلول الأصفر اللون اللامع الناتج بواسطة‎ acetone ‏ثلج جاف/‎ ‏ملليلتر). يزال حمام الثلج الجاف ويقلب التفاعل عند درجة‎ ٠.١ ‏مللي جزيء جرامي؛‎ ٠ ‏دقيقة يلي ذلك التدفئة برفق في حمام ماء دافع (50؛*مثوبة) لمدة‎ ١5 ‏الحرارة المحيطة لمدة‎ ‏على وجود بقعتين منفصلتين جيدا. إن تطور التفاعل‎ TLC ‏دقيقة. يدل تحليل‎ ٠ alkylated ‏يعطيان اثنين من مركبات مؤلكلة‎ FSGC ‏الاستخلاصي القياسي والتنقية بواسطة‎ (hexanes/EtOAC 775( ٠. 5 ‏جم 770) 11م = تت‎ +.V ‏(إنتاجية متحدة:‎ ‏(مرتين) و :0852:2485 (مرة واحدة)‎ NaBH(OAc), ‏مع‎ ١ ‏يقلب منتج الخطوة‎ iY ‏خطوة‎ ve ‏في 011.011 لمدة يوم واحد. يخمد خليط التفاعل مع ماء؛ تستخلص المواد العضوية في‎ (hexanes-EtOAc 770( FSGC ‏جم من منتج خام. إن‎ ٠١8 ‏وتعالج لنحصل على‎ EtOAc - 1 TLC (ZV ++ ‏(إنتاجية متحدة حوالي‎ diastereomer ‏يعطي حوالي 0.4 جم من كل‎ .hexanes-EtOAc /Yo ‏“ب في‎ A) vio (x A) ..00 ‏بواسطة تسلسل خطوة © المعتاد لتكملة‎ (S,S-diastereomer) 1YA ‏خطوة 4: يعالج المركب‎ ov. ‏بالإضافة إلى المركبات‎ ipso-methyl ‏تخليق مركبات المثال 6 ١أ 15 التي بها مجموعة‎ ‏7ج ود التي تنقصها المجموعة 1ا8--1050:‎ 2 weld AE , be ٍ ‏لاض‎
0¢9.0 Y.§ H ‏د‎ A CH; 1 os
H
I
N
0 1 oN :
CH x N ’
CH, ovo. § Y\o AN H 5 > ! } ١7 ‏مثال‎ ‏يبدأ مع‎ para ‏عند الموضع‎ alkyl or arylsulfonyl R8 ‏إن تصنيع مركبات مع مجموعة‎
T=) ‏المقابل الذي تتم معالجته كما في مثال ؛؛ الخطوات‎ para-substituted acetophenone ‏يحتوي على مركبات من مثال 7 لها الصيغة:‎ sulfone ‏لنحصل على‎ or
RS Ng N 0
N 2 vr R 0 6 ‏و82 حسب التحديد في الجدول:‎ RE ‏حيث يكون‎
HRMS (MH*) ‏ار‎ NI ‏مثال 12 نقطة‎ (353°) 014.Y14Y ‏إل‎ 6-77 H;CSO,- fv
NH. ' ‏(تحلل‎ ْ ١ ْ ‏اه | ابح لب‎ 17877 ‏لاج )0 ٍ 4 (تحلل)‎ ١ | | 3 | ً | PT
YA.
: Stee : 0 ree | ear | | ‏ها ا‎ rm [ear org [SO eve | eae | ee [TO [5 : J
NN
A ‏مثال‎ ‏حا‎ ‎= RX)
NA
0 ْ خطوة ‎:١‏ يقلب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎YE‏ ساعة محلول من منتج المثال ‎of‏ خطوة £ 5 ‎٠‏ جم؛ 1 مللي جزيء جرامي)؛ ‎N-BOC-4-piperidinone‏ ) 5.91 جم؛ 0 £1 مللي جزيء جرامي) 5 ‎Y.¢ ) (Ti(OiPr),)‏ ملليلتر ¢ £0 مللي جزيء جرامي) في ‎Yo‏ ملليلتر ‎.CH,Cl,‏ عندئذ يعالج خليط التفاعل بواسطة ‎EHAICN‏ )0.0 ملليلتر؛ محلول ‎١‏ جزيثي جرامي في ‎(toluene‏ ويستمر التقليب لمدة ‎Yo‏ ساعة. يخفف خليط التفاعل مع 6ر20 ويقلب مع محلول ‎NaHCO;‏ مشبع ‎٠١(‏ دقائق) وتنفصل الطبقات بقدر الإمكان. تعالج الطبقة العضوية المتعكرة (من طبقة مائية غير ‎ALE‏ للفصل) بزيادة من ‎celite‏ ‎٠‏ وترشح؛ وتغسل عجينة المرشح مع ‎EtOAc‏ تفصل طبقات المادة المرشحة وتغسل الطبقة العضوية مع ماء ومحلول ملحي؛ تجفف على ‎MgSO,‏ لامائي وتركز لنحصل على ‎7.٠١١‏ جم ‎A)‏ 4 ّ( من صمغ بلون أصفر كهرماني . خطوة 7: يذاب ‎Strecker amine‏ من خطوة ‎١‏ ( 17 جم) في ‎THF‏ جاف؛ مبرد في ‎plea‏ تلج ويعالج مع ع (5 ل ملليلتر من محلول ‎١‏ جزيثي جرامي في ‎(Et,0‏ يعد ‎vo‏ ساعة واحدة؛ يزال حمام الثلج ويقلب خليط التفاعل الأصفر اللون غير المتجانس عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YA‏ ساعة. يخمد التفاعل مع محلول 1113/01 مشبع؛ يخقفف مع ماء ويستخلص مع ‎CHC,‏ إن التركيز يعطي ‎YY‏ جم من صمغ بلون أصفر والذي ينقى بواسطة ‎(FSGC‏ بتصفية المنتج الرئيسي بعيدا عن الشوائب الأكثر قطبية باستخدام خليط 1 من ‎-EtOAc:CH,Cl,‏ يعزل مركب ‎ipso-methyl‏ كصمغ بلون أصفر ‎VAC)‏ جم؛ ‎١.8 - 110 (ZA Y.‏ في ‎-hexanes:Et,0 ٠١‏
‎51١ -‏ - خطوة “: يضاف ‎١( TFA‏ ملليلتر) إلى محلول من منتج الخطوة ¥ )1.0 جم؛ 7.7 مللي جزيء جرامي) في ‎٠‏ ملليلتر ‎CH,ClL,‏ ويقلب لمدة ساعتين عند ©7"مئوية. يخمد التفاعل مع محلول ‎١ NaOH‏ عياري حتى أس هيدروجيني ‎٠١-4‏ ويعالج بالاستخلاص في 1102© لنحصل على ‎٠١١‏ جم من منتج خام. إن ‎FSGC‏ باستخدام ‎EtOAC:CH,Cl, 1:1١‏ ‎٠‏ يزيل كل الشوائب الأقل قطبية والتصفية المتدرجة بواسطة ‎7٠١‏ 011017 في ‎CHCl‏ ‏| وفي النهاية بواسطة ‎١ NH) 7٠١‏ عياري تقريبا) ‎CH;0H‏ في .011:01 تؤدي إلى ‎die‏ ‎piperidine‏ الحر كصمغ بلون أصفر (لا ‎٠.‏ جم؛ +14( ‎XY =RTLC‏ في ‎2٠١‏ ‎.CH,Cl,:CH;0H‏ ‏خطوة 4 : يقلب لمدة 4 أ ساعة عند 4355070 محلول من منتج الخطوة ¥ ‎VoA tan ٠.0©(‏ ‎٠‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎4-dimethyl nicotinic acid‏ 2 (47.» جم؛ ‎Y.A‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎A) DEC‏ + جم؛ 7.؛ مللي جزيء جرامي)ء 11087 ‎+.0Y)‏ جم؛ 4.7 ‎lle‏ ‏جزيء جرامي) ‎١ ) diisopropyl ethyl amine y‏ ملليلتر؛ 0.7 مللي جزيء جرامي) في ‎Ve) ©‏ ملليلتر). يخفف خليط التفاعل مع ‎YO) CHCl,‏ مليلتر)؛ يغسل مع ماء؛ محلول ‎7٠١ NaHCO,‏ ومحلول ملحي؛ عندئذ يركز لنحصل على ‎٠١١‏ جم من زيت خام. ‎٠‏ إن ‎FSGC‏ لهذه المادة باستخدام تصفية متدرجة مع ‎CH,Cl,/acetone ٠‏ ثم ١-ه‏ / 3 في و1101 يعطي مركب العنوان ‎V1)‏ جم؛ ‎(FAs‏ كرغوة بلون أبيض. ‎Re‏ ‎TLC‏ = 456 في 11201-01101178 . تذاب القاعدة الحرة لمركب العنوان ‎١(‏ جم؛ ¥ مللي جزيء جرامي) المعزول أعلاه في خليط ‎١‏ من ‎A) Et, O:EtOAcC‏ ملليلتر) ويضاف محلول طازج من ‎hydrogen chloride‏ في 0 )1.4 ملليلتر من محلول ‎١‏ جزيئي جرامي)؛ ليتكون في الحال راسب بلون أبيض. بعد التقليب لمدة ساعة واحدة عند 705"مئوية؛ تزال المواد الطيارة بالشفط. يعلق الناتج في ‎EO‏ ويرشح؛ ‎Juss‏ المادة المرشحة بواسطة ‎EO‏ يجفف ملح ‎HCI‏ لمركب العنوان الناتج من ذلك بالشفط )1.1 جم؛ نقطة الانصهار ‎15-71١‏ 7تمئوية). ‎HRMS‏ ‏حتت 2017147 ‎Yo‏ تحضر ‎amides‏ 8أ-هه التالية بطريقة مماثلة من ‎٠١‏ ناتج الخطوة “ باستخدام أحماض مناسبة؛ وتحضر بالمثل المركبات ‎TATA‏ حيث البديل-88 هو مجموعة ‎P-‏ ‎-methyl sulfonyl‏
‏مجر‎ ‎we ‏جب‎ ‎N rR? 0 ‏حيث يكون 88 و1882 حسب التحديد في الجدول:‎ ‏ب‎ 2 )
HRMS (MH) ‏نقطة الانصهار‎ R = (325°) oY. Y) 711 ‏ير‎ CF; in
NH
] OH "
Cl
OYYT.YE1T YYA=Y 1H 0 CF;
NH
519.Y4Y ‏إلا‎ ل٠‎ 1 CF, aA 0 ١ ١ ِّ ٍّ ‏ا | ا‎ | "© ‏ب 71-7 ا لف‎ SOCHy ١ ‏مر‎ ‎3 ‎5127/1 74-7 -SO,CH;
OH 5 ee TE
LAF
‏ا | ض‎
I =F 01/17 171-777 17 3 SA or
F
YA.
Br 0 َ | 3 | 9 ‏ا‎ ‏ص‎ ‎ْ ١ ‏ا | | | ا‎ ْ | Te ‏ا‎ | ١
Br ١ ١ | ١ ْ 'ً ' eee ‏ها * | ل‎ 3 : ‏باستخدام إجرا ءات موصوفة بأتباع الجدول تحضر مركبات مق4-7/ه همن البناء‎ ‏مجر‎ ‎FaC ‏ااا‎ > z R" 8 0 ‏حيث يكون !81 حسب التحديد في الجدول:‎ ‏كدح ات 6 سفت‎ sr ne gy ‏ا‎ ‏لتحم‎ | (HCI ‏ملح‎ XY) YVo=Y.o | -OC(O)NHCH,CH, (HCI ‏ملح‎ XY) 171-١5 -OSO,CH; erro gry vio (HCI ‏ملح‎ xY) 7.0-7.7 | -CH=NH-OCH, ‏(تحلل)(7* ملح ف‎ 7 0> -CHF, EA (HCI em vr ER ‏الاك‎ | (HCI whe XY) 71 ‏م.‎ | NHSO,CH,CH;
SRST (TEI ‏ا‎ ‎YA
.££ - ‎TTT‏ ‎XY) 7-777 “Br _aA‏ ملح ‎OA.
YVEY | (HCI‏ اا ‎I‏ 7 هق: إن ملح ‎tri-hydrochloride‏ من منتج المثال ‎VO) Yasha A‏ مجمء ‎VT‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎١١( EDC‏ مجم؛ ‎١77‏ مللي جزيء ‎cana £9) 11037 «(alsa‏ 0.77 مللي جزيء جرامي)؛ مان ‎١٠١(‏ ملليلترء ‎٠.97‏ مللي جزيء جرامي)» 5 ‎2,6-dimethyl-‏ ‎4-hydroxy-benzoic acid‏ (7* مجم ‎FY‏ .+ مللي جزيء جرامي) يرفع في ‎CHyCly‏ ‎o‏ ويقلب عند 5؟"مئوية ‎7٠١ sad‏ ساعة. يركز المحلول. إن التنقية بتحليل ‎TLC‏ تحضيري ‎(SiO, EtOAc)‏ تعطي مركب العنوان كزيت بلون أصفر. نقطة الانصهار ‎XY)‏ ملح ‎(HCI‏ ‎١-7٠‏ #77مئوية. ‎(MH*) HRMS‏ المحسوب من أجل: ‎OVA.
YA9¢ :CygH300,N3F;‏ الموجود: ‎OVYALYAAY‏ هر: يرفع مركب هق ‎١0٠9 cana ٠٠١(‏ مللي جزيء جرامي) ‎ethyl isocyanate‏ )0 +++ ‎a.‏ ملليلترء ‎٠.88‏ مللي جزيء جرامي) واوا )¥ ‎٠.98 lille ١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎CH, CL,‏ ويقلب لمدة ‎١١‏ ساعة عند © 7*مئوية. يخفف المحلول في .011:01 ويغسل مع ‎١ 3‏ عياري . تجفف الطبقة العضوية ‎((N2SO04)‏ ترشح؛ وتركز. إن التنقية بتحليل ‎TLC‏ تحضيري ‎(SiO, <hexanes/EtOAc V/Y)‏ تعطي مركب العنوان كزيت بلون أصفر. ‎iA‏ 1 يرفع مركب هر ‎YOu)‏ مجم؛ ‎EA‏ .+ مللي جزيء جرامي)؛ ‎methane sulfonyl‏ ‎lla ٠.44 cana You ) anhydride ve‏ جزيء جرامي) ‎YA) Nas‏ مجم 770 من الوزن في زيت) في ‎THE‏ ويقلب ‎٠١ 30d‏ ساعة عند 4555070 يخفف المحلول مع ‎EtOAc‏ ‏ويغسل مع ‎NaHCO;‏ مشبع. تجفف الطبقة العضوية ‎(NSO)‏ ترشح وتركز. إن التنقية بتحليل ‎TLC‏ تحضيري ‎(SIO, chexanes/BtOAc ١/١(‏ تعطي مركب العنوان كزيت بلون أصفر (780 ‎cana‏ 7948). © اهت: يرفع ملح ‎trichydrochloride‏ من منتج المثال ‎(A‏ خطوة ¥ )00 مجم ‎0.٠‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎YA) EDC‏ مجم؛ ‎lle ١7‏ جزيء جرامي)؛ 11087 ‎YY)‏ مجم ‎٠١7‏ ‎lle‏ جزيء جرامي)؛ :5::803 ‎LV)‏ ملليلتر» ‎lla ٠.4‏ جزيء جرامي)؛ 28-3 ‎YY) dimethyl-4-(4-pyridyl-N-oxide)-benzoic acid‏ مجم؛ ‎١7‏ مللي جزيء جرامي)
(انظر التحضير أدناه) في ‎CHCl‏ ويقلب لمدة ‎١9‏ ساعة عند ©*"مئوية. يركز المحلول. إن التنقية بتحليل ‎TLC‏ تحضيري ‎(SiO, chexanes/acetone V/Y)‏ تعطي مركب ‎CA‏ ‏كزيت بلون أصفر ‎cana YY)‏ 779). تحضير ‎2,6-dimethyl-4-(4-pyridyl-N-oxide) Benzoic acid‏ ‎ory Mei wore 10 % Pd/C woo ly "ho‏ ‎OH —‏ وا م08 080 ‎voy 4-pyridyl boronic acid “Ty mCPBA‏ ‎Pd(PPha)s Cy -‏ 07 ‎pew HO,C‏ 0 .= , "0 0 خطوة أ: يترك ليقلب ‎A.V) 4-benzyloxy-2,6-dimethyl benzoic acid‏ جم؛ 4 ‎١‏ مللي جزيء جرامي ¢ ,50 ,1985 ‎(Thea, 5. et al Journal of the American Chemical Society‏ (1867)؛ ‎Y.Y) Mel‏ ملليلتر؛ )© مللي جزيء جرامي) و0800 ‎VV)‏ جم؛ )© مللي جزيء جرامي) في ‎DMF‏ عند © 7"مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة. يرشح المحلول ويقسم بين ‎EO‏ ‎٠‏ وماء. تستخلص الطبقة المائية مع 50. تغسل طبقات ‎BO‏ المتحدة مع ماء ومحلول ملحي. تجفف الطبقة العضوية ‎(MSOs)‏ ترشح وتركز. إن التنقية بتحليل كروماتوجرافي وميضي )+ ‎(SiO, <Et,Ofhexanes V/V‏ تعطي ‎AV‏ جم )£32( من ‎methyl ester‏ كزيت عديم اللون. خطوة ب: يرفع ‎phenol‏ المحمي مع ‎A.0) benzyl‏ جم؛ ‎sie TY‏ جزيء جرامي) ‎Pd/C‏ ‎VOL)‏ مجمء ‎7٠١‏ من الوزن ‎(Pd‏ 3 .. يعباً المحلول تحت ضغط ‎[an 701١0‏ سم )00 رطل على البوصة المربعة) من ‎Hy‏ ويرج في جهاز ‎Parr‏ عند 0 4,507 لمدة ‎١١7‏ ‏ساعة. يرشح المحلول (©::081). إن التركيز يعطي 0.7 جم (7948) من ‎phenol‏ كمادة صلبة بلون أبيض. خطوة ج: يذاب ‎٠9.4 aa ¥.0) phenol‏ مللي جزيء جرامي) ‎PPNEt‏ (76. جم؛ ‎74.١ ©‏ مللي جزيء جرامي) في ,011:01 عند صفر ‎A fi‏ يضاف بالتقيط عنقت ‎£.Y) (T£,0) anhydride‏ ملليلتر؛ 15.7 مللي جزيء جرامي) إلى المحلول عند صفرءمئوية. ‎fay‏ المحلول إلى 75"مئوية ويقلب عند درجة الحرارة هذه لمدة أربع ساعات
ونصف. يخفف المحلول مع 011.0 ويغسل مع ‎NaHCO;‏ مشبع. تستخلص الطبقة المائية مع ‎.CH,CI,‏ تجفف الطبقات العضوية المتحدة فوق 818:50,7. إن الترشيح والتركيز يعطيان ‎aryl triflate‏ الخام . إن التنقية بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي ‎«EtOfhexanes 1/٠١(‏ ‎(SiO,‏ تعطي ‎0.Y‏ جم )£9( من ‎triflate‏ كزيت بلون أصفر. ‎ o‏ خطوة د: يرفع ‎oY can ١( wiflate‏ مللي جزيء جرامي) ‎٠١١( 4-pyridyl boronic acid‏ جم؛ 9.7 مللي جزيء جرامي)؛ ‎١.77 cana ١70( PA(PPhy),‏ مللي جزيء جرامي) ‎١( NayCO;‏ جم 4.7 مللي جزيء جرامي) في ‎Yoo) /£) HyO/DME‏ مليلتر). يسخن المحلول إلى 40*مئوية (حمام زيت) تحت ‎Np‏ لمدة ‎YA‏ ساعة. يقسم المحلول بين ‎EtOAc‏ ‏وماء. تستخلص الطبقة المائية مع ‎(EtOAc‏ تجفف طبقات ‎EtOAc‏ المتحدة (ه050ه04. إن ‎٠‏ الترشيح والتركيز يعطيان زيت بلون بني داكن. إن التنقية بتحليل كروماتوجرافي وميضي ‎(SiO, «EtOAc/hexanes ١ /¥)‏ تعطي ٠لالا‏ مجم ‎)7٠٠(‏ من مشتق ‎pyridyl‏ كزيت بلون برتقالي. خطوة ه: يذاب مشتق ‎pyridyl‏ (790 مجم؛ ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي) 5 ‎mCPBA‏ )+20 ‎cpa‏ 7.7 مللي جزيء جرامي) في ‎.CH,CLy‏ يقلب المحلول عند 5©؟”مئوية لمدة ‎VA‏ ‏10 ساعة. يخفف المحلول مع ‎CH Cly‏ ويغسل مع ‎١ NaOH‏ عياري. تجفف الطبقة العضوية (0كية0. إن الترشيح والتركيز يعطيان ‎40٠0‏ مجم (791) من ‎N-oxide‏ كزيت بلون برتقالي. ‎(MHY) HRMS‏ المحسوب من أجل ‎(YOANN CH ON‏ الموجود: 1.1171 خطوة و: يرفع ‎methyl ester‏ )£40 مجم؛ ‎٠١١‏ مللي جزيء جرامي) في © ملليلقر من ‎NaOH ٠‏ ؟ عياري ‎Y‏ ملليلتر ‎EtOH‏ يسخن المحلول مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎٠١‏ ‏ساعة. يركز المحلول. تعالج المادة المتخلفة مع حمض 1101 مركز. ترشح المادة الصلبة الناتجة وتغسل مع ماء ومحلول ملحي. بعد التجفيف بالشفط العالي؛ نحصل على الحمض الحر (77 مجم ‎)7٠٠0‏ كمادة صلبة بلون أسمر مائل للصفرة. نقطة الانصهار >0 #77مئوية (تحلل). ‎(MH) HRMS‏ المحسوب من أجل الوفيركثيرة: 44.0494 7؛ ‎vo‏ الموجود: ‎YEE AA)‏ 4/ض: يخضع ملح ‎tri-hydrochloride‏ من منتج المثال ‎A‏ خطوة ¥ ‎VY)‏ جم؛ 7.8 مللي جزيء جرامي)؛ ‎2,6-dimethyl-4-formyl benzoic acid‏ )+04 مجم ‎Y.A‏ مللي جزيء
11087 ‏جزيء جرامي)؛‎ lle 2.7 ‏جم؛‎ 1.1) EDC «(old ‏جرامي) (انظر التحضير‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١١ ible ¥) PANEL ‏مللي جزيء جرامي)‎ 5.7 ana V1)
VT) ‏لشروط الاقتران القياسية. إن التتقهية بتحليل كروماتوجرافي وميضي‎ ‏تعطي 4448 مجم (771) من مركب 4ض كرغوة بلون أصفر.‎ (SiO, <EtOAc/hexanes 2,6-dimethyl-4-formyl Benzoic acid ‏هه تحضير‎ 1ButylO “0 TO ‏مرق‎ “I PA{PPh3)
OH 07 nguyen”
SOC 10s | sory TFA oor 2. DMS cio CHO 71 ca 1.) tert-butyl ester «4-hydroxy-2,6-dimethyl-benzoic acid ‏خطوة أ: يرفع‎ ‏ويبرد‎ CHCl ‏مللي جزيء جرامي) في‎ £7 can 0.1) ‏مللي جزيء جرامي) و17:013‎ ‏مللي جزيء جرامي) إلى المحلول‎ VE ‏ملليلترء‎ 0.4) THO ‏إلى صفر"مئوية. يضاف ببطء‎ ‏عند صفرتمئوية. يقلب المحلول لمدة * ساعات عند صفر”مئوية. يقسم المحلول بين‎ oy. ‏تجفف الطبقات العضوية‎ .CH,Cl) ‏تستخلص الطبقة المائية مع‎ (CH,C, ‏مشبع‎ NaHCO; ‏المتحدة (م90ية0. إن الترشيح والتركيز يعطيان زيت بلون بني. إن التنقية بالتحليل‎ ‏من‎ (LAY) ‏تعطي 1.54 جم‎ (SiO, <Et,Ofhexanes 1/Y+) ‏الكروماتوجرافي الوميضي‎ ‏كمادة صلبة بلون أصفر م‎ 6 lle ٠١ ‏جم؛‎ 1. YO) LICL ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 10 con ©) triflate ‏خطوة ب: يرفع‎ ve vinyl tributyl tin s ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠.٠ ‏مجم‎ YE) Pd(PPhy), « ‏جزيء جرامي)‎ ةيوئم*7+٠ ‏يسخن المحلول عند‎ WN, ‏تحت‎ THE ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠١ ‏(©.؛ ملليلتر؛‎ ‏و10 مشبع. يرشح الخليط. تفصل الطبقة‎ EtOAc ‏ساعة. يقسم المحلول بين‎ ١١ ‏لمدة‎ ‏تجفف الطبقات العضوية المتحدة‎ BtOAC ‏العضوية؛ وتستخلص الطبقات المائية مع‎ ‏(80ع04. إن الترشيح والتركيز يعطيان زيت بلون أصفر. إن التنقبة بتحليل‎ “© ‏من‎ (£0Y) ‏جم‎ ٠.47 ‏تعطي‎ (SiO, <Et,Ofhexanes ١/٠١( ‏كروماتوجرافي وميضي‎ ‏كزيت بلون أصفر.‎
MeOH/CH)Cly ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 7.6 can +.7) olefin ‏يرفع‎ ia ‏خطوة‎ ‏خلال المحلول حتى يثبت لون‎ ozone ‏يبرد المحلول إلى -78*مثوية. تضخ فقاقيع‎ . )/(
أزرق داكن. يخمد التفاعل مع ‎.dimethyl sulfide‏ يركز التفاعل لإعطاء ‎aldehyde‏ في صورة زيت. خطوة د: يرفع ‎tert-butyl ester‏ )00 مجم؛ ‎YA‏ مللي جزيء جرامي) و77 ‎Y)‏ ملليلتر) في ‎CH,Cl,‏ ويقلب لمدة ‎١9‏ ساعة عند 5 ؟"مئوية. إن تركيز المحلول يعطي الحمض كمادة ‎oo‏ صلبة بلون بيج. هظ: يرفع مركب مض ‎cana ٠٠١(‏ 0014 مللي جزيء جرامي)؛ ‎YA) HCI-H,NOMe‏ مجم؛ ؟7١‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎YY) NaOAc‏ مجم؛ 7؟-١‏ مللي جزيء جرامي) في 02. يقلب المحلول لمدة ‎VY‏ ساعة عند 355070 يركز المحلول. تقسم المادة المتخلفة بين ‎١ NaOH 5 CH,Cl,‏ عياري. تستخلص الطبقة المائية مع ‎(CHCl)‏ تجفف الطبقات 1 العضوية المتحدة (ه50ية07. إن الترشيح والتركيز يعطيان المنتج الخام. إن التنقية بتحليل
BA ‏من مركب‎ (IAL) ‏مجم‎ Ao ‏تعطي‎ (SIO, <EtOAc/hexanes V/V) ‏تحضيري‎ TLC 4غ: يخضع ملح ‎tri-hydrochloride‏ من منتج المثال ‎A‏ خطوة 7 ‎VO)‏ مجم؛ ‎٠.936‏ مللي جزيء جرامي) ‎YY ) 4-difluoromethyl-2,6-dimethyl-benzoic acid s‏ مجم؛ ‎VT‏ + مللي جزيء جرامي) لشروط الاقتران القياسية (3050/11087/80ر:. إن التنقية بتحليل ‎TLC‏ ‎ve‏ تحضيري ( ‎١‏ معصه»عط/ءه5:0؛ ‎(S10,‏ تعطي ‎VE‏ مجم ‎(AVY)‏ من مركب ‎EA‏ 4-difluoromethyl-2,6-dimethyl Benzoic Acid ‏تحضير‎ woe hy [Bis(2-methoxyethylamino}- ‏وار‎ “Uo cHo sulfur trifluoride T F
TFA COR
‏هب‎ F ‏ع‎ [bis(2-methoxyethyl) «(ol > ‏مللي جزيء‎ ٠١١ cana £4 +) aldehyde ‏خطوة أ: يرفع‎ «+ Y) EtOH 5 ‏مجم؛ 4 مالي جزيء جرامي)‎ 140( amino]-sulfur trifluoride ‏ساعات عند‎ sad ‏ويقلب‎ 1,2-dichloroethane ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١.74 ‏مليلترء‎ © 5+ مئوية ولمدة ‎V4‏ ساعة عند 400070 يخمد المحلول مع ‎NaHCO;‏ مشبع. تستخلص الطبقة المائية مع ‎CHCl,‏ تجفف الطبقات العضوية المتحدة (,07850. إن الترشيح والتركيز يعطيان المنتج الخام . إن التنقية بتحليل ‎TLC‏ تحضيري ) + 1[ ‎«Et0/hexanes‏ -difluoro ‏مجم )+10( من مشتق‎ 7٠١ ‏تعطي‎ (SiO,
خطوة ب: يرفع ‎AY cane Yo) tert-butyl ester‏ + مللي جزيء جرامي) ‎Y.1) HCL‏ ملليلتر من ؛ جزيئي جرامي في ‎AY dioxane‏ مللي جزيء جرامي) في ‎MeOH‏ يقلسب المحلول لمدة ‎Yo‏ ساعة عند 0060 4 يركز المحلول لنحصل على الحمض كمادة صلبة بلون أبيض. ‎iA ٠‏ يخضع ملح ‎tri-hydrochloride‏ من منتج المثال ‎cA‏ خطوة ¥ ‎AVY)‏ مجم؛ ‎٠١١7‏ مللي جزيء جرامي) « ‎4-[(ethylamino)carbonylamino]-2,6-dimethyl benzoic acid s‏ ) ف ‎٠١7 cana‏ مللي جزيء جرامي) (انظر التحضير أدناه) لشروط الاقتران القياسية ‎(iPr,NEtHOBT/EDC)‏ إن ‎Hoadley SJ and awl‏ وميضي ‎VV)‏ ‎(SiO, cacetone/hexanes‏ تعطي 807 مجم ‎(AY)‏ من مركب ‎GA‏ كرغوة. ‎٠‏ تحضير ‎4-[(ethylamino)carbonylamino]-2,6-dimethyl Benzoic Acid‏ ‎or 1) (CF4CO),0 Xe qe‏ ‎Bry 9 3) Boc,0‏ )2 ‎NHC(O)CF4 NH, CuCl‏ ‎eo = soo ethyl‏ ‎1socyanate‏ ‎H H H MH‏ ‎MN ka Ny Nor‏ 0 0 ل ©° ‎coo‏ ‏خطوة أ: يرفع ‎YA. 0) 3,5-dimethyl aniline‏ ملليلترء ‎٠9‏ مللي جزيء جرامي) في ‎CHCl‏ ‏يبرد المحلول في حمام ماء. يضاف ببطء ‎٠١ «ill Y4.0) trifluoroacetic anhydride‏ ‎٠‏ مللي جزيء جرامي) إلى المحلول. بعد الإضافة؛ يقلب المحلول لمدة 10 دفيقة عند 5٠؟"مئوية.‏ يضاف ‎Bromine‏ (7.7 ملليلتر؛ ‎(Aa VEY‏ جزيء جرامي) ببطء إلى المحلول بينما يظل ‎plea‏ الماء بدرجة حرارة الغرفة. يقلب المحلول لمدة ثلاث ساعات ونصف عند 5”"مئوية. يخمد المحلول بواسطة ‎.7٠ Nay$S,0;‏ تستخلص الطبقة المائية ‎CHCl‏ ‏تجفف الطبقات العضوية المتحدة (,0/4850؛ تعالج مع كربون منشط وترشح. إن التركيز ‎٠‏ يعطي مادة صلبة بلون برتقالي. إن التنقية بإعادة التبلور ‎(Et,Ofhexanes)‏ تعطي كميتين (إجمالي ‎YE‏ جم؛ 77/7) من المشتق البروميني ‎brominated‏ كمادة صلبة بلون أبيض. خطوة ب: ايض
0 ‎VV) aryl bromide ad‏ جم؛ ‎OV‏ مللي جزيء جرامي) في ‎THF‏ ويبرد إلى - //أ"مئوية تحت ‎Ny‏ يضاف إلى المحلول ببطء عند ‎LiBr/methyllithium 4 $®YA~‏ ‎of)‏ ملليلتر من محلول 1.0 جزيئي جرامي في ‎lle Ar BRO‏ جزيء جرامي). بعد التقليب لمدة 0 دقائق؛ يضاف ببطء ‎TY) sec-BuLi‏ ملليلتر من محلول ‎٠١7‏ جزيئي جرامي ‎٠‏ في ‎Av cyclohexane‏ مللي جزيء جرامي) إلى خليط التفاعل عند ‎AVA‏ بعد © دقائق ‎٠‏ يضاف ‎YY. ©) di-t-butyl dicarbonate‏ جم؛ ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎THF‏ ‏إلى المحلول عند -8/لا"مئوية. يدفاً المحلول إلى ©7*مئوية. بعد ‎Ve‏ دقيقة؛ يقسم الخليط بين ماء 4 ‎.CH,C,‏ تستخلص الطبقة المائية بواسطة ‎CHCl,‏ تجفف الطبقات العضوية المتحدة ‎(MgSO)‏ إن الترشيح والتركيز يعطيان مادة صلبة بلون أصفر. إن التنقية بتحليل كروماتوجرافي وميضي ‎١ /١(‏ إلى ‎(SiO, «CH,Cly/hexanes 4/١‏ تعطي ‎1١7.١١‏ جم (7977) من ‎tert-butyl ester‏ كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة. خطوة ‎fa‏ ‏يرفع ‎YY can ٠١( trifluoro-acetamide‏ مللي جزيء جرامي) ‎V1.0) NaOH‏ جم؛ 7 مللي جزيء جرامي) في ‎)١/( H0/MeOH‏ ويسخن لمدة ؟ ساعات عند ‎AT‏ ‏10 يقسم المحلول بين ©0132 وماء. تستخلص الطبقة المائية مع ‎CH,C‏ تغسل الطبقات العضوية المتحدة مع ماء وتجفف ‎(NaS)‏ إن الترشيح والتركيز يعطيان 1.4 جم )74( من ‎aniline‏ كمادة صلبة بلون برتقالي. يرفع ‎can ١( aniline‏ 0.£ مللي جزيء جرامي)؛ ‎٠. 4( ethyl isocyanate‏ ملليلتقر؛ 6 © مللي جزيء جرامي) ‎cama 44) CuCl‏ 0.9 مللي جزيء جرامي) في ‎DMF‏ عند صفرمئوية. ‎lay‏ المحلول إلى ‎Lieto‏ ويقلب لمدة ساعتين عند درجة الحرارة هذه. يقسم المحلول بين ‎EtOAc‏ و011ب10717 ‎.7٠١‏ تستخلص الطبقة المائية مع -2)0/8. تغسل الطبقات المتحدة مع محلول ملحي وتجفف (04850. إن الترشيح والتركيز يعطيان مادة صلبة بلون أصفر. إن التنقية بتحليل كروماتوجرافي وميضي ‎١ IY)‏ إلى ‎(SiO, «EtOAc/hexanes ١/١‏ ‎Yo‏ تعطي 4 مجم ‎urea BYVAL)‏ كمادة صلبة بلون أصفر. خطوة ه:
1101 ‏مللي جزيء جرامي) و؛ جزيئي جرامي‎ Yo) ane 30) tert-butyl ester ‏يرفع‎ ‏ويسخن عند 51°80 4 لمدة ثلاث ساعات ونصسف‎ iPrOH ‏ملليلتر) في‎ ¥) dioxane ‏في‎ ‏لمدة 11.0 ساعة. يركز المحلول تحت ضغط منخفض. تقسم المادة‎ YO ‏وعند‎ ‏تبرد‎ EO ‏عياري. تستخلص الطبقة المائية؛ القاعدية مع‎ ١ NaOH EHO ‏المتخلفة بين‎ (YY = ‏مركز (أس هيدروجيني‎ HCL ‏الطبقة المائية إلى صفر"مئوية وتحمض بواسطة‎ ٠ ‏المتحدة (ه058250. إن الترشيح‎ EtOAc ‏تجفف طبقات‎ EtOAc ‏تستخلص الطبقة المائية مع‎ ‏والتركيز يعطيان £0 مجم (755) من الحمض كمادة صلبة بلون أبيض.‎ ‏مللي جزيء‎ 4.7 (aa 7( ‏خطوة ؟‎ A ‏من منتج المثال‎ trichydrochloride ‏يخضع ملح‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ 5.7 cana VY +) 4-amino-2,6-dimethyl benzoic ‏جرامي) وونعة‎ ٠ ‏إن التنقية بتحليل‎ .(iPr,NEVHOBT/EDC) ‏(انظر التحضير أدناه) لشروط الاقتران القياسية‎ ‏من‎ (£0Y) ‏جم‎ ٠١٠١ ‏تعطي‎ (SiO, cacetone/hexanes ١/7( ‏كروماتوجرافي وميضي‎ ‏مركب +*أأ كرغوة بلون أصفر.‎ 4-amino-2,6-dimethyl Benzoic Acid ‏تحضير‎ ‏الا‎ 42 hey NH, coil 0 ‏ملليلتر؛ ؛‎ ١١( ‏مجم؛ 7 مللي جزيء جرامي) و1161‎ 904) tert-butyl ester ‏يرفع‎ ‏ساعة عند 46 "مئوية. يركز‎ ٠١ ‏ويسخن لمدة‎ MeOH ‏في‎ (dioxane ‏جزيئي جرامي في‎ ‏مجم) في ناتج كمي.‎ V1 +) ‏المحلول لنحصل على الحمض‎ ethane sulfonyl chloride y ‏مللي جزيء جرامي)‎ +19 cana ٠٠١( TIA ‏يرفع مركب‎ Y.
VA ‏ويقلب عند 0 ؟”مئوية لمدة‎ pyridine ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 007١ ‏ملليلترء‎ 40 Y) ‏تستخلص‎ .CH,Cly 5 ‏عياري‎ ١ NaOH ‏ساعة. يركز المحلول. تقسم المادة المتخلفة بين‎ ‏تجفف الطبقات العضوية المتحدة (,50:ة04. إن الترشيح‎ .CH,Cl, ‏الطبقة المائية مع‎ ١/١( ‏تحضيري‎ TLC ‏والتركيز يعطيان.زيت بلون بني. إن التتقية بتحليل‎ ‏من مركب هب ب كزيت عديم اللون.‎ (AT) ‏مجم‎ ٠٠١ ‏تعطي‎ (SiO, cacetone/hexanes vo ‏ا‎ Ia aA
Sov. ‏مللي‎ 0.77 ca 20 YY) 7 ‏خطوة‎ (A ‏من منتج المثال‎ trihydrochloride ‏يقترن ملح‎ ‏مللي جزيء‎ +.Y0 ‏مجم‎ OA) 4-fluoro-2,6-dimethyl benzoic acid 5 ‏جزيء جرامي)‎ ‏إن التنقية‎ (iPr;NEVHOBT/EDC) ‏جرامي) (انظر التحضير أدناه) طبقا للإجراء العام‎ ‏تعطي هج ج كزيت عديم‎ (SiO, «EtOAc/hexanes [Y) ‏تحضيري‎ TLC ‏بتحليل‎ ‎.)754 bis-HCl ‏مجم من ملح‎ AY) ‏اللون‎ ٠م‎ 4-fluoro-2,6-dimethyl Benzoic Acid ‏تحضير‎ ‎NH ‏عقوا‎ F KOH F ‏م ليم سسا علي‎ wold ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠١ ‏مجم‎ ٠٠١( 4-amino-2,6-dimethyl benzoic acid ‏يسخن‎ ‏عند‎ 1,2-dichlorobenzene ‏مللي جزيء جرامي) في‎ V.Viana 14 1) NOBF, ‏وماء. تضاف كريات قليلة‎ MeOH ‏دقيقة. يبرد المحلول ويخفف مع‎ "٠ ‏لمدة‎ LY ee ٠ ‏ساعة. يركز‎ 1١١ ‏ويسخن المحلول مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ (KOH ‏من‎ (Y=) ‏عياري. تستخلص الطبقة المائية مع‎ ١ NaOH BGO ‏المحلول. تقسم المادة المتخلفة بين‎ = ‏تبرد الطبقة المائية إلى صفر"مئوية وتحمض مع !110 مركز (أس هيدروجيني‎ EO ‏تجفف الطبقات العضوية (048050. إن‎ .CH,Cly ‏تستخلص الطبقة المائية مع‎ . (Y- ‏مجم (771) من الحمض كمادة صلبة بلون أسمر مائل‎ OA ‏الترشيح والتركيز يعطيان‎ _ ‏للصفرة.‎ ‎1A ‏مللي‎ 6.7١ ‏مجم‎ ton) “ ‏خطوة‎ A ‏من منتج المثال‎ trihydrochloride ‏يقترن ملح‎ ‏مللي جزيء‎ ١.41 ‏مجم‎ V1) d-chloro-2,6-dimethyl benzoic acid ‏جزيء جرامي)‎ ‏إن التتقية‎ .(iPr,NEVHOBT/EDC) ‏جرامي) (انظر التحضير أدناه) طبقا للإجراء العام‎ © ‏كزيت عديم‎ IA ‏تعطي مركب‎ (SiO, cacetone/hexanes ١ [£) ‏تحضيري‎ TLC ‏بتحليل‎ ‏اللون.‎ ‎4-chloro-2,6-dimethyl Benzoic Acid ‏تحضبر‎ ‎NH, CuCl, © KOH Ci we: tButyl nitrite ‏ليم م علي‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١57 cana ١77( 4-amino-2,6-dimethyl benzoic acid ‏يرفع‎ Yo ‏مللي جزيء جرامي) في 011.017 عند صفر"مئوية. يضاف‎ ٠١٠ cana 100) CuCl,
إلى المحلول عند صفر*مئوية ‎.١7( tert-butyl nitrite‏ ملليلتر؛ ‎٠.4‏ مللي جزيء جرامي) . ‎fay,‏ المحلول إلى 7©5"مئوية ثم عند 5+"مئوية لمدة £0 دقيقة. يقسم المحلول بين وماء. تستخلص الطبقة المائية مع ‎B,0‏ تغسل الطبقات العضوية المتحدة مع محلول ملحي وتجفف (0/4850. إن الترشيح والتركيز يعطيان ‎methyl ester‏ يتحلل ‎methyl ester‏ ‎٠‏ مائيا حسب الوصف أعلاه لأجل مشتق ‎(KOH) fluoro‏ بعد تطور التفاعل الاستخلاصي؛ ‎dans‏ على ‎cane Y 0A) 4-chloro-2,6-dimethyl benzoic acid‏ 7/84) كمادة صلبة بلون أصفر. مهاه يقترن ملح ‎trihydrochloride‏ من منتج المثال ‎cA‏ خطوة ؟ ) ‎٠‏ مجم ‎YA‏ + مللي ‎٠‏ جزيء جرامي) وونعة ‎4-chloro-2,6-dimethyl benzoic‏ )90 مجم ‎١.41‏ مللي جزيء جرامي) (انظر التحضير أدناه) طبقا للإجراء العام ‎.(iPr,NEVHOBT/EDC)‏ إن التنقية بتحليل ‎TLC‏ تحضيري ‎(SiO, cacetone/hexanes ١/4(‏ تعطي مركب ‎aA‏ ه كزيت عديم اللون )£4 ‎V‏ مجم من ملح 51-1101 £07( تحضير ‎4-bromo-2,6-dimethyl Benzoic Acid‏ ‎tButylO “0 Pd(PPh,), BuyO:Crly er OLN‏ ‎MegSn-SnMe; SnMe; 2) TFA Br yo‏ أ07 ‎Tes‏ ‏يسخن ‎٠.48 cana os ) triflate‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎+.¥Y) hexamethyiditin‏ مللي جزيء جرامي؛ ‎V EA‏ مللي جزيء جرامي)؛ 1101 ‎cama YYV)‏ 8.4 مللي جزيء جرامي)؛ 5 ‎PdPPhg)y‏ (1771 مجمء ‎١-١١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎THE‏ (0*مثوية) © تحت ‎N,‏ لمدة ‎YY‏ ساعة. يقسم المحلول بين ‎BLO‏ ومادة تثبيت أس هيدروجيني ©0100 أسها الهيدروجيني - 7. تستخلص الطبقة المائية مع ‎EHO‏ تغسل طبقات 0 المتحدة مع محلول ملحي وتجفف (048:50. إن الترشيح والتركيز يعطيان ‎aryl‏ ‎stannane‏ الخام كمادة شبه صلبة بلون أصفر. خطوة ب: ‎Yo‏ يرفع ‎aryl stannane‏ ( 4 مللي جزيء جرامي) في ‎CHCl,‏ عند صسفر ‎A‏ ‏يضاف ‎bromine‏ (لا ‎٠‏ ملليلتر من ‎١ Bry‏ جزيئي جرامي في ‎(CHC,‏ إلى المحلول. يقلب المحلول لمدة ‎٠‏ دقيقة عند صفر“مئوية. يخفف المحلول مع ول011:0 ويغسل مع و1142520
‎-0f .‏ . تستخلص الطبقة المائية مع ‎.CH,Cl,‏ تجفف الطبقات العضوية المتحدة ‎+(N2;SO0y)‏ ‏يرشح المحلول. يضاف ‎TFA‏ (؟ ملليلتر) إلى المحلول؛ ويقلب المحلول لمدة ‎١١‏ ساعة عند ©#"مئوية. يركز المحلول. تقسم المادة المتخلفة بين ‎EO‏ و118011 ‎١‏ عياري. تستخلص الطبقة المائية مع ‎EO‏ تبرد الطبقة المائية إلى صفر"مئوية وتحمض مع ‎HCL‏ مركز (أس ‎oo‏ هيدروجيني = ‎.)7-١‏ تستخلص الطبقة الماثية مع ‎.CH,CL,‏ تجفف الطبقات العضوية المتحدة (ب50ية04. إن الترشيح والتركيز يعطيان ‎٠٠١‏ مجم )£09( من الحمض كمادة صلبة بلون أبيض. باستخدام الإجراءات الموصوفة عقب ‎oJ gall‏ تحضر المركبات ‎z ZA 55M‏ التي لها البنا ‎oe‏ ‏0 ‏8 تح ‎FoC “oN‏ ‎N‏ ‎Ya‏ © © حيث يكون ‎RIL‏ حسب التحديد في الجدول: . 11 وا اله ع صل ‎jo‏ )42( 155550177 ‎im) vr‏ 08 مح ‎perm)‏ ‎rr etn voor‏ ‎359A‏ : يقترن ملح ‎trihydrochloride‏ من منتج ‎A JB‏ خطوة ‎٠ ) ١‏ مجم ‎YY‏ مللي جزيء جرامي) ‎٠١( 2,6-dichloro-4-methoxy-benzoic acid‏ مجم ‎١.١7‏ مللي جزيء ‎Vo‏ جرامي) ‎Gua‏ للإجراء العام ‎٠ (iPr,NEt/HOBT/EDC)‏ إن التنقية بتحليل ‎TLC‏ تحضيري ‎(SiO, «EtOAc/hexanes /(‏ تعطي مركب “وو كزيت عديم اللون ‎(XY cane YY)‏ ‎DON‏ ‏يقترن ملح ‎trihydrochloride‏ من منتج المثال ‎A‏ خطوة ¥ ‎YY)‏ مجم؛ ‎١.7‏ مللي جزيء جرامي) ‎٠ ) 2,6-dichloro-4-hydroxy-benzoic acid s‏ مجم ‎٠١4‏ مللي جزيء © جرامي) (انظر التحضير أدناه) طبقا للإجراء العام ‎.(Pr,NEVHOBT/EDC)‏ إن التنقية
-00 - pe ‏كزيت‎ 3A ‏تعطي مركب‎ (SiO, <EtOAc/hexanes ١ ( ‏تحضيري‎ TLC ‏بتحليل‎ اللون ‎VO)‏ مجم 719). 2,6-dichloro-4-hydroxy-benzoic acid ‏تحضير‎
Cl OMe 0 OH 88 ‏م‎ ‏و ليم‎ ro »
Cl Cl ° يرفع ‎cana 044) 2,6-dichloro-4-methoxy-benzoic acid‏ 7.7 مللي جزيء جرامي) في ‎CHIC,‏ ويبرد إلى -4"مئوية. يضاف إلى المحلول عند -7/4"مئوية المركب ‎BBr;‏ )1.4 ملليلتر من محلول ‎١‏ جزيئي جرامي في ‎By (CHYCL‏ المحلول إلسى #©؟"مئوية ويقلب عند درجة الحرارة هذه لمدة ‎١١‏ ساعة. يخمد المحلول مع ‎١ NaOH‏ عياري . تستخلص الطبقة ‎Ala‏ مع ‎.CH,CO,‏ تبرد الطبقة الماثية (صفرمئوية) وتحمض مع ‎HCI‏ ‎Yo‏ مركز (أس هيدروجيني = ‎(Y - ١‏ 0 تستخلص الطبقة المائية مع ‎.CH,Cl,‏ تجفف الطبقات العضوية المتحدة ‎.(N2a,S0,)‏ إن الترشيح والتركيز يعطيان ‎phenol‏ الخام والذي يستخدم بدون تنقية إضافية. ‎i ZA‏ يقترن ملح ‎trihydrochloride‏ من منتج المثال ‎(A‏ خطوة ؟ )41 مجم؛ 0.7 مللي ‏جزيء جرامي)؛ ‎2,6-dichloro-4-(4-pyridyl-N-oxide)-benzoic acid‏ )00 مجم ‎٠.١‏ ‎eo‏ مللي جزيء جرامي) (انظر التحضير أدناه) طبقا للإجراء العام ‎+(iPNEVHOBT/EDC)‏ ‏إن التنقية بتحليل ‎TLC‏ تحضيري )0/1 ‎(SiO, cacetone/hexanes‏ تعطي مركب ‎TN‏ ‏كزيت عديم اللون )08 ‎cana‏ 747). ‎2,6-dichloro-4-(4-pyridyl-N-oxide)Benzoic acid ‏تحضير‎ ‎Bon 4-pyidyl boronic acid o ©: t-Butyl0,C X 1 ٍِ 0 0001:2022 0 ‏وموروع‎ ‎o Ci
Ang mCPBA )١ cl oo
TFA (¥ HOC 0 ‎Y.‏ يوضع ‎٠ ) 2,4,6-trichloro benzoic acid, tert-butyl ester‏ مج ‎VA‏ مللي جزيء ‏جرامي) + ‎casa YY) 4-pyridyl boronic acid‏ 7.16 مللي جزيء جرامي)؛ ‎١١( PA(PCy;),Cly‏ مجم ‎١٠8‏ مللي جزيء جرامي) و0587 (540 مجم؛ 7.7 مللي ‏جزيء جرامي) في ‎NMP‏ ويسخن عند ١٠٠"مئوية‏ تحت ‎VI) N,‏ ساعة). يقسم المحلول
- 005 بين ‎EtOAC‏ وماء. تستخلص الطبقة المائية مع ‎(EtOAc‏ تغسل الطبقات العضوية المتحدة مع ماء ومحلول ملحي وتجفف ‎(Na;S0y)‏ . إن الترشيح والتركيز يعطيان المنتج الخام. إن التنقية بتحليل ‎TLC‏ تحضيري ‎(SiO, <EtOAc/hexanes V/V)‏ تعطي ‎TA‏ مجم (717) من ‎pyridyl ester‏ يتحول ‎tert-butyl ester‏ إلى الحمض ‎Labia‏ حدث من قبل لمشتق ‎dimethyl‏ ‎.(b.TFA/amCPBA) ٠‏ باستخدام مواد بادئة مناسبة والإجراءات الموصوفة للأمثلة ‎GA‏ حتى 4ح ح؛ تحضر المركبات التي لها البناء التالي: 1 : ‎Gi ye‏ ‎N‏ ‏0 ‏حيث يكون !81 حسب التحديد في الجدول: مثال تل نقطة ‎HRMS (MH*) | HRMS (MH)‏ د الااصهار لمحسوب لموجو (*منوية) هك ك ‎Y4.-)AY 1 J‏ | مسي | رمدم يا لل ‎“N‏ , ‎ova.rTIY | Yit-vy.‏ | الضف عت ‎N‏ 2 ,- ‎x ~ ~o‏ “4س س ® < ‎YY.‏ لاف اف | ‎OVA.FYIA‏ ‎(J) x‏ 0 ‎A‏ | مرت ‎TIYLYIYE | ١‏ ل ‎TILEY)‏ ‏قاف | ‎Jo‏ الى مي م71 ‎١‏ لكان | ‎TOLYVYY‏ ‏يحضي ‎Yvo > CH,OH sah‏ 7.7161 | 577.974 ص (تحلل) ‎١ ٠‏
١ ْ ١ ] ' 2 N
Ps
ISN
N
١ 1 0 ’ : : 1 1 ' ١ ١ ١ 1 ١ ١ 0 5 z
TIF. Y 4A) TIVLYAVY ١ 7 ‏اتات . لاحلا‎ ‏و08 م‎ 0 ‏الم ...ما و‎ | YY.-YVo 0-1 ah 0 va
Xx. OH 0 . . ‏ا‎ ١ ٍّ ٍْ ١ ١ ١ ٍْ ] ١ ' ٍْ 9 0) £ ١ ' | ' 00q.¥Y1Y 06 ‏كك جل‎ A —alA 0 . ‏ا‎ YYY 1.377 77-0 ‏اب‎ JA ‏ب‎ NH;
O ‏ع‎ ‎١ ' ' | ' ‏ا‎ ' ' ' 0 ًَ : H ' ١ ١ ٍْ ١ 0 ١ : N 7 ‏بج‎ = £ ' ' ' ! ! ' ' ' 1 ١
H on ‏حك لام | يماض عله‎ | 147-18
H 5 H ' ١ 'ْ ' 8َ.)4 1١.446 ١7-6 1 ‏«أى‎ ‏)ا ع‎ 0161101/9( 0 0 1774 177. ١-711 ١ JA
YN N\A
H H
YVA
- 0A.
NLA | nara | vee ١ J AA
YN NNN
H ‏وج‎ ‎NY ‏ماعدا مركب 4ع ع‎ (HCL X Y) bis hydrochloride ‏تتم كل نقط الانصهار على أملاح‎ ‏يصنع على القاعدة الحرة.‎
Blas ‏بإجراءات‎ EGA ‏الموصوفة في مركب‎ triflate ‏باستخدام مشتقات المادة الوسطية‎ ‏تحضر مركبات البناء‎ A= GIA ‏لتلك الموصوفة أعلاه وباتباع الجدول من أجل مركبات‎ ‏التالي:‎ ٠ od x
FaC ‏ال 0" ا‎ 1 6 ‏حسب التحديد في الجدول:‎ RH ‏حيث يكون‎ fo) Je ‏كلة‎ ‎. ‏أس‎ A 0218 08 ‏1و0‎ ‎or Zn(CN), or HC! 20 ١ 5 ghd (A Jl SA
Pd(PPh DEC/HOBt 0SO,CF, © AFPhale ON CN
YVA.
خطوة )1 تسخن عند ‎Ay iA‏ لمدة ‎VY‏ ساعة المادة الوسطية ‎triflate‏ (انظر مركب ‎+.Y) Zn(CN), «(p> +. 8) (UA‏ جم)؛ ‎V.0) DMF (a> +.¥) Pd(PPhs),‏ مللبلتر). يبرد التفاعل ‎٠١‏ إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع ‎NaHCO; 5 EtOAC‏ مائي مشبع. تزال طبقة ‎(EtOAc‏ تغسل مع ماء؛ تجفف مع محلول ملحي وتتبخر لإعطاء زيت خام ‎٠‏ والذي ينقى بتحليل كروماتوجرافي طبق تحضيري (أطباق ‎٠٠٠١ silica‏ ميكروجزيئني جرامي؛ 4 ‎EtOActhexanes‏ كمادة تصفية)؛ لإعطاء؛ بعد عزل الحزمة المناسبة؛ المادة الوسطية ‎cyano‏ ).+ جم) بناتج ‎JY‏ ‏خطوة ‎iY‏ يذاب منتج الخطوة ‎(an +. Y) ١‏ في ‎MeOH‏ )1.0 ملليلتر) ويضاف ‎HCl‏ ‏(محلول ؛ جزيئي جرامي في ‎d-dioxane‏ 61 ؟ ملليلتر). يقلب المحلول الناتج لمدة “ © ساعات عند ‎Agios‏ ويتبخر. تعالج هذه المادة الوسطية الخام ‎+o TA)‏ جم) ومنتج المثال ‎(A‏ خطوة ¥ )10 مجم؛ شكل ‎(trihydrochloride‏ بنفس الأسلوب مثلما في المثال ‎A‏ خطوة ‎of‏ باستخدام ‎Y) DMF‏ ملليلتر)؛ ‎HOBT‏ )£0 مجم)؛ ‎DEC‏ (١٠٠٠مجم)‏ ى ‎diisopropylethyl‏ ‎amine‏ ).+ ملليلتر) لإعطاء؛ بعد العزل والتتقية؛ شكل القاعدة الحرة من مركب ‎(A‏ ‏والذي يتحول إلى ملح ‎HCI‏ الخاص به )£0 مجم) بإنتاجية 480 مد هأع: ‎COM‏ 018 018 ماع مثال ‎cA‏ خطوة ¥ ‎oo (Y 1. oxalyl chloride or‏ ب ‎H2NEt DEC/HOBt‏ .2 ‎CHO CoH 3. HCI CONHEL‏ خطوة ‎:١‏ يذاب ‎(a 1.97) 2,6-dimethyl-4-formyl benzoic acid‏ (انظر مركب ‎(02h‏ ‏في ‎t-butanol‏ )4¢ ملليلتر) ‎Y£) 2-methyl-2-butene s‏ ملليلتر). يضاف بالتنقيط إلى المحلول الأول محلول من ‎NaH,PO, monohydrate «(aa 1.A%) NaClO,‏ (0117 جم) ‎x‏ وماء )£0 ملليلتر). بعد اكتمال الإضافة؛ يضبط الأس الهيدروجيني إلى * وتنتج طبقتان. تزال الطبقة العضوية وتتبخر لإعطاء حمض وسطي ‎VLA)‏ جم) كمادة صلبة متبلورة بلون أبيض؛ والتي تستخدم بدون تنقية. خطوة ؟: إلى محلول من منتج الخطوة ‎CHCl pn 0.17( ١‏ )© ملليلتر) 5 ‎DMF‏ ‏(قطرة واحدة) يضاف ‎¥Y) oxalyl chloride‏ .+ ملليلتر) ويقلب المحلول الناتج لمدة ‎٠١‏ ‎vo‏ دقائق؛ عند ذلك الوقت يضاف جزء ‎AT‏ من ‎oxalyl chloride‏ )¥.+ ملليلتر). يقلب التفاعل لمدة ‎٠١‏ دقائق ‎٠‏ يضاف ‎toluene‏ ويتبخر الخليط حتى الجفاف. يضاف ‎٠١( CHCl‏
ملليلتر) و2013 ‎١(‏ ملليلتر) ويقلب التفاعل لمدة يومين؛ ثم يقسم بين محلول ملحي ‎.CH,Cl,‏ تتبخر طبقة ‎CHCl,‏ ويضاف ‎HCI‏ )£ ملليلتر من محلول ؛ جزيئي جرامي في ‎(1,4-dioxane‏ يقلب المحلول الناتج لمدة ‏ ساعات ويتبخر لإعطاء مادة صلبة والتي تغسل مع ‎EO‏ وتجمع لإعطاء المادة الوسطية ‎YF) amide‏ )+ جم) بإنتاجية ‎AYE‏ ‏© خطوة ‎iV‏ يعالج منتج المثال ‎A‏ خطوة ؟ ‎Vo)‏ مجم؛ شكل ‎(trihydrochloride‏ ومنتج الخطوة 7 ‎YO)‏ مجم) بنفس الطريقة مثلما في المثال ‎A‏ خطوة ‎celle of‏ بعد تطور التفاعل ‎dilly‏ مركب “أع في شكل القاعدة الحرة؛ والذي يتحول إلى ملح ‎HCI‏ (0* مجم) بإنتاجية ‎JY‏ هأف: بوه ‎CO,tBu CO,tBu‏ 0218 هه وح كد و مه © بي ب ‎NH, NHMe NMeCONHEt NMeCONHEt \.‏ خطوة ‎:١‏ إلى محلول من المادة الوسطية ‎Y) amine‏ جم) (انظر مركب ‎(GA‏ يضاف ‎NaH‏ ‎vt)‏ جم في تشتيت زيت 770). يقلب المعلق الناتج لمدة ‎١١‏ دقيقة ويضاف 116:504. بعد التسخين لمدة ساعة ونصف مع إعادة تكثيف ‎Ql‏ يبرد التفاعل إلى درجة حرارة ‎(dd jal‏ يصب في محلول 1411,01 مائي مشبع ويستخلص مع ‎BO‏ بعد التبخير؛ يحلل ‎vo‏ خليط التفاعل الخام كروماتوجرافيا على هلام ‎esilica‏ بالتصفية مع ‎٠:4 EtOAc:hexanes‏ لإعطاء » بعد تبخير الأجزاء المناسبة؛ المادة الوسطية ‎+A) methylamine‏ جم) بإنتاجية اف خطوة 7: يسخن لمدة ‎VY‏ ساعة مع ‎sale)‏ تكثيف البخار منتج الخطوة ‎(pa 01 Y) ١‏ ‎THF‏ )© ملليلتر) و 107000 )£© مجم). يضاف ‎EINCO‏ )£© مجم) 5 ‎Y) L4-dioxane‏ © مليلتر) ويسخن المحلول الناتج في أنبوبة محكمة الغلق عند 410010 لمدة ‎١١7‏ ساعة. يبرد ‎oJ shall‏ يتبخر وينقى بتحليل كروماتوجرافي طبق تحضيري (هلام ‎Xo ssilica‏ ‎(CH,Cly:EtOAC‏ لإعطاء المنتج المطلوب ) )+ جم) كمادة صلبة متبلورة بإنتاجية ‎AE‏ ‏خطوة “: يعالج منتج الخطوة 7 ‎١01(‏ جم) بنفس الطريقة ‎Jie‏ المثال ‎A‏ خطوة ¥ لإعطاء المادة الوسطية المطلوبة ‎A)‏ 00+ جم) والتي تستخدم مباشرة في الخطوة التالية. ‎vo‏ خطوة 4 : يعالج منتج المثال ‎(A‏ خطوة ¥ ‎VO)‏ مجم؛ شكل ‎(trihydrochloride‏ ومنتج الخطوة ؟ (4 0.0 ‎(p>‏ بنفس الطريقة مثل المثال ‎oA‏ خطوة ‎¢f‏ لإعطاء بعد تطور التفاعل
.= ‎odin‏ مركب ‎GIA‏ في شكل القاعدة الحرة؛ والذي يتحول إلى ملح ‎HCI‏ )21°( بإنتاجية ‎JY‏ ‏باستخدام إجراءات موصوفة أعلاه وباستخدام أحماض متوافرة تجارياء تحضر المركبات ‎Ag IA‏ لها البناء: بل ‎AN‏ ناا ‎JO‏ ‎VY‏ ‏هه 0 ‎Cun‏ يكون 1810 و1811 حسب التحديد في الجدول: ‎“oe, 11‏ ام و £ صلة اانصهار ‎fos)‏ ‎H 1‏ - ‎B -‏ _ ‎C‏ _ ‎oven | Fa Ta]‏ هب و بار ب اج ‎Wo F‏ ‎ove [FT Fa]‏ بام هب ان هب س 0 سمل أب ف
ا باستخدام إجراءات مشابهة لتلك الموصوفة أعلاه؛ تحضر المركبات التالية: 3 8 ‎N A R®‏ ‎or LUN‏ 88 ‎R®‏ د ‎N‏ ‏0 ‎Cua‏ يكون ‎(RE‏ 83؛ 85 و82 حسب التحديد في الجدول: 3 6 2 لم ‎١‏ ‏مثال ‎R R R‏ نقطة ‎Jeary‏ ‏(همنوية) ‏ض ‏ب سس 2 ‎“<n‏ ‎١‏ ’ ال اع ‎EEE‏ ا ال ‎Ce‏ ‎١ ١ CT RE ee‏ ا .0 ّ ا " | 0 إ ا ‎١‏ 7 نكل جب ‎N T‏ ‎x‏ ب ‎oe 0 0 0‏ ِْ ا . ¥ هيدا ‎ren | JIT RRS TB‏ 1 واي | ‎YVa=Y a CH;‏ ‎A‏ < اليا الك - ‎N‏ ‎Yva- َ -CH -‏
مثال 4 ‎LG 0‏ نبا ‎O NH,‏ خطوة ‎:١‏ يسخن لمدة © ساعات مع إعادة تكثيف البخار محلول من ‎4-N-BOC-2(S)-‏ ‎٠١*( methyl piperazine‏ جم؛ ‎V.©‏ مللي جزيء جرامي) ‎4-methoxy-benzyl chloride‏
‎٠١ ) ٠‏ ملليلتر؛ ‎AY‏ مللي جزيء جرامي) ‎Ye) diisopropyl ethyl amine‏ ملليلتر) في 1107© جاف. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتزال المواد الطيارة بالشفط. تذاب المادة المتخلفة في 1101© )¥4 ملليلتر) وتغسل مع ماء ومحلول ملحي. إن التركيز يعطي المنتج الخام؛ والذي ينقى بواسطة ‎(hexanes-EtOAc 710( FSGC‏ لتحصل على ‎١‏ جم ‎(TAA)‏ من المنتج كسائل بلون أصفر باهت.
‎٠‏ يضاف ‎T) TFA‏ ملليلتر) إلى محلول من المركب أعلاه ‎V0)‏ جم؛ 1.87 مللي جزيء جرامي) في ‎١١‏ ملليلتر ‎CHyCly‏ ويقلب الخليط عند 5 7"مئوية لمدة ساعة ونصف. يخمد التفاعل مع ‎١ NaOH‏ عياري ويضبط إلى أس هيدروجيني ‎.٠١‏ إن تطور التفاعل الاستخلاصي في ‎CH, CL,‏ يعطي المنتج المطلوب ‎٠١4(‏ جم؛ ‎(ZY‏ كصمغ عديم اللون. خطوة ؟: يقلب لمدة ‎YE‏ ساعة عند 75"مئوية خليط من منتج الخطوة ‎٠.4( ١‏ جم؛ 1077
‎vo‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎٠١77( N-BOC-4-piperidinone‏ جم؛ ‎١4‏ مللي جزيء جرامي) ‎V.4) Ti(OiPr),‏ ملليلتر؛ ‎٠.4‏ مللي جزيء جرامي) . يضاف محلول ‎١‏ جزيئي جرامي من المركب ‎EHAICN‏ في ‎toluene‏ (.7 ملليلتر) إلى خليط التفاعل ويقلب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة يوم آخر . يتطور تفاعل ‎Strecker amine‏ الناتج بذلك ويعزل ‎YY)‏ جم؛ ‎)7٠٠0‏ حسب الوصف في المثال ‎cA‏ خطوة ‎oY = Ry TLC .Y‏ في 276
‎.CH,CL,-EtOAc ٠
‎THF alll Yo ‏مللي جزيء جرامي) في‎ LY ‏جم؛‎ ٠ V) Strecker amine ‏يذاب‎
‏جاف عند صفر"مئوية ويضاف إليه ‎CH3;MgBr‏ )¥ جزيئي جرامي في ‎V0.0 EO‏ ملليلتر) . بعد ساعة واحدة؛ يزال حمام الثلج ويدفاً التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VO‏ ‏ساعة. يبين تحليل ‎TLC‏ لخليط التفاعل غير المتجانس عدم تغيير من المادة البادشة؛ ‎lay‏
‎vo‏ الخليط عند ‎ets‏ لمدة © ساعات ولا يلاحظ تغيير في مسار تحليل ‎TLC‏ يخمد خليط
١60 ‏للمنتج‎ FSGC ‏إن‎ .CH,Cly ‏مشبع وتستخلص المنتجات العضوية في‎ NHC ‏التفاعل مع‎ ipso-methyl ‏كمادة تصفية يوفر مركب‎ 7١9 hexanes-acetone ‏الخام (7.97 جم) باستخدام‎ (TAY ‏جم؛‎ YF) ‏المطلوب كصمغ عديم اللون‎ ammonium ‏جزيء جرامي)؛‎ Ale 4.08 ‏جم؛‎ ١ .7( ١ ‏خطوة :1 يخلط منتج الخطوة‎ ‎٠١( formate ٠‏ جم؛ ‎lle YY‏ جزيء جرامي) و١١٠7 ‎palladium‏ على كربون ( ؟.؛ جم) في ‎٠١‏ ملليلتر ‎CH;0H‏ ويسخن لمدة © ساعات مع إعادة تكثيف البخار. يرشح خليط التفاعل خلال ‎celite‏ وتزال المواد الطيارة. تذاب المادة المتخلفة في ‎CHyCly‏ وتغسل مع محلول ‎ele Vv NaOH‏ ومحلول ملحي. إن التركيز بالشفط يعطي ١١٠جم‏ (797) من صمغ بلون أصفر باهت. ‎LAT) * ‏ساعة محلول من منتج الخطوة‎ ٠١ ‏برفق (0٠-+7"مئوية) لمدة‎ lay ‏خطوة؛:‎ ٠ ‏مللي‎ ٠.4 ‏جم؛‎ +.) p-trifluoromethyl benzyl bromide ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ١4 ‏جم؛‎ ‏جاف. يبرد الخليط‎ CH,CN ‏ملليلتر) في‎ +.) diisopropylethyl ‏جزيء جرامي) وعمنصة‎
Z¥+=) +) FSGC ‏إن‎ .CH,ClL, ‏ويعزل المنتج العضوي بتطور التفاعل الاستخلاصي في‎ (ATA ‏جم؛‎ IY) ‏ينتج المنتج الرئيسي كغشاء عديم اللون‎ (+f = Ry ¢CH,CL-EL,O ‏إن معالجة المنتج أعلاه (في ‎(CHC,‏ مع ‎١( TFA‏ ملليلتر) لمدة ساعة واحدة ثم التحول إلى القاعدية وتطور تفاعل قياسي يوفرون المركب المطلوب (0008 جم؛ £97( كغشاء عديم اللون. خطوة 10 يقترن منتج الخطوة ؛ )£0 000 ‎VY tan‏ + مللي جزيء جرامي) و ‎6-chloro‏ ‎٠١ YY) anthranilic acid‏ جم؛ ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي) حسب الوصف في المثال ‎١‏ ‏»> وبعد تطور التفاعل و ©1256 )70 11:011© في وا©:011) يعزل مركب العنوان كغشاء عديم اللون ‎tan +. 0A)‏ +78( ‏يحضر ملح ‎HCI‏ لمركب العنوان بالطريقة المعتادة بواسطة تفاعل القاعدة الحرة مع ‎١ HCI‏ جزيئي جرامي-11:0 ومعالجة المادة المترسبة لنحصل على مادة صلبة بلون بيج ‎(a> ee )‏ . ‎vo‏ باستخدام إجراء مماثل؛ يتحول منتج الخطوة ‎IF‏ مركبات أخرى؛ أولا بألكيلية ‎alkylation‏ لنيتروجين ‎piperazine‏ مع ‎halide‏ مناسب؛ ثم إزالة الحماية واقتران جزء ‎piperidinyl‏ مع الحمض المناسب لتكوين ‎amides‏ لها البناء العام:
- ١8 -
RN J
N__R? nT 0 ‏و82 حسب التحديد في الجدول:‎ R ‏حيث يكون‎ ‏د‎ 2 2 1
HRMS ‏نقطة الانصهار حت‎ R 3 ‏(*مئوية)‎ ‎x ‎' ' ' | ee DLO ‏اا‎ ‎NL ‎SUATR Yor-Yq pe ‏ل‎ ‎3 ‎87777 ‏ع‎ pe ® ‏لب‎ H ' | ١ ً ' | ١ | ] ١ | | QO] 0 | | ] 0 [Ue ~~ H < £04 Fut. 7 4-7 ١ 14 ‏ب‎ ‎EVY.YEVE YrY-YY4 ® ‏وى‎ ‏ب‎ MeO” ‏يم‎ ‏فت‎ a
N° £00. YoOVY ‏ماحد"‎ ١ 5: ‏ب‎ ‎7 ‏ل ال‎
NH
NS
YAA
ا صب ‎or 9‏ ا 9 اا اس و اا ا 2 : 1 بو ‎C‏ ~ كت لاحت ‎OH‏ ‏اا يا ‎Ce Ty‏ ‎ee TY DT]‏ ‎NN‏ ‎Y1Y-YoA Cis C Cl al‏ باستخدام إجراء ممائل موصوف أدناه؛ تحضر أيضا مركبات حيث يكون ‎R‏ ‎:4-ethoxynaphthyl sa‏ الخطوة ١-؟:‏ انظر المثال ‎CA‏ ‏خطوة 4أ: يعالج ‎+.A") 4-hydroxynaphthaldehyde‏ جم) ‎1.YA) KoCOs5‏ جم؛ ‎١‏ ‏مكافئ) في ‎CH;CN‏ )© ؟ ملليلتر) مع تمتتميتته ‎o, A)‏ ملليلترء ؟ مكافئ) ويقلب الخليط الناتج لمدة ‎Yo‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يركز خليط التفاعل بالشفطء وتعالج المادة المتخلفة مع ‎(EIOAC‏ ويرشح الخليط. تقسم المادة المرشحة مع ماء. يركز ‎EtOAc‏ الجاف ‎(MgSOy)‏ بالشفط لإعطا ء مادة متخلفة بلون برتقالي- بني ) ‎«AQ‏ جم) ‎٠‏ وضع هذه المادة المتخلفة في أطباق طبقة رقيقة تحضيرية )0 )0 ‎٠٠٠١‏ ميكرون) وتصفى مع ‎CHyCl,‏ ‎Ye‏ لإعطاء مركب العنوان ) ‎AY‏ جم). خطوة ؛: تحت 00ع:8؛ تقلب منتجات الخطوة ؟ ‎١55 tan CVV)‏ مللي جزيء جرامي) وخطوة أ ‎+.0VY)‏ جم؛ 4 مللي جزيء جرامي) في ‎Yo) CH,CIL,‏ ملليلتر) لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. يضاف ‎Y.¢ fax 6 1 ) Na(OAc);BH‏ مللي جزيء جرامي) . بعد 19 ساعة؛ يخمد خليط التفاعل مع ‎NaOH‏ مخفف. تغسل الطبقة المائية مع
‎١1١ -‏ ‎CHC,‏ )¥ مرات). يغسل محلول ‎CH Cy‏ المتحد مع ماء )¥ مرات) ثم محلول ملحي. يركز محلول ‎CHCl,‏ الجاف ‎(MgSO,)‏ حتى حوالي ‎٠٠‏ ملليلتر. يضاف 15 ‎Amberlyst‏ ‎Jmeq ٠ 0)‏ جم: ‎.(mmeg ٠٠١76 can 7٠.4‏ بعد ‎deb ٠9‏ يضاف ‎Y.¥) Amberlyst‏ جم) إضافي. بعد ‎V‏ ساعات؛ يغسل ‎resin‏ مع ‎CH,Cl,‏ )© مرات)؛ ‎THF‏ )© مرات)؛ ‎HO «(dso ©) H,O:THF ٠‏ )© مرات)ء 11:011 )© مرات) و ‎CH,Cly‏ )© مرات). يصفى ‎resin‏ مع ‎NH‏ ¥ جزيئي جرامي في ‎Woo) CH3OH‏ ملليلتر) )¥ مرات)؛ يلي ذلك التركيز بالشفط لينتج زيت بلون أصفر كهرماني ‎Y10)‏ .0 جم). توضع المادة الخام على ‎GL‏ طبقة رقيقة تحضيرية ‎٠٠٠١ of)‏ ميكرون) وتصفى مع ‎Y NH3:CHCly‏ > جرامي في ‎)٠:9( CHIOH‏ لإعطاء زيت بلون أصفر كهرماني ‎00٠76(‏ جم ‎(EXT‏ ‎٠‏ خطوة 10 باستخدام ‎carboxylic acid‏ الملائم في إجراء المثال 4( خطوة 0 تحضصر المركبات التالية: 1 ‎none TA Bo 0‏ ‎N >‏ وت ‎CHs‏ 0 ‎LCMS‏ الموجود ‎M+H‏ = ١7©؛‏ زمن استبقاء ‎HPLC*‏ هو ‎0.0Y‏ دقائق. ‎A‏ ‎es A Be‏ ‎N x-N‏ وض ‎CHs‏ 0 ‎LCMS ٠‏ الموجود ‎M+H‏ = $011 زمن استبقاء ‎HPLC*‏ هو 0.17 دقائق. ‎E(VYDAC . 218125405 3 sec :¥HPLC‏ مستوى متدرج ‎7915-٠‏ ب خلال ‎٠١‏ دقائق ويتوقف لمدة دقيقتين؛ محلول أ هو ‎TFA‏ ).+ 11:0/7؛ محلول ب هو ‎CH;CN/Z+.\ TFA‏ عند ‎YEO‏ نأنومتر. باستخدام إجراء ممائل ‎dua‏ لا يكون ‎piperazine‏ البادئ فيه له البديل ‎amethyl‏ يحضر © _ المركب التالي:
‎١0 -‏ - ل ع وا 0 )3( ‎11a‏ نقطة الانصهار ١٠٠1"مئوية.‏ مثال ‎٠١‏ ‏إن - 809 ‎R?=NHy‏ .أ حجر ‎R?=NHy; R= CH,‏ .ب ‎RY‏ 0“ ‎CH;‏ ,وا ‎R%, R'%=‏ .جب ‎WA‏ ‎Re‏ 0 خطوة ‎:١‏ يسخن لمدة ‎١‏ ساعة مع إعادة تكثيف بخار هاديء محلول من ‎4-N-BOC-2(S)-‏ ‎methyl piperazine ٠‏ )€ + جم؛ ‎Y‏ مللي جزيء جرامي) « ‎p-iodobenzaldehyde‏ )£1 .+ جم؛ 7 مللي جزيء جرامي) و ‎NaBH(OAc)s‏ )4.10 جم؛ ‏ مللي جزيء جرامي) في ‎١‏ ‎.CH,Cl, lll‏ تبرد المحتويات؛ تخفف مع ‎”١( CHCl,‏ ملليلتر) وتغسل مع محلول ‎١ NaOH‏ عياري؛ ماء ومحلول ملحي ليعزل زيت بلون أصفر ‎+A)‏ جم). إن ‎FSGC‏ ‎(hexane-EtOAc Yo)‏ يعطي المنتج المطلوب (717.© جم؛ 779) كغشاء عديم اللون. ‎Rp‏ ‎.١ - 216 ٠‏ في 778 ‎-hexane-EtOAc‏ ‏تزال مجموعة الحماية ‎BOC‏ من المنتج )1+ جم؛ ‎٠.94‏ مللي جزيء جرامي) بالمعالجة مع ‎١( TFA‏ ملليلتر) في ‎Y) cH,Cl,‏ ملليلتر). بعد تطور التفاعل القياسي؛ نحصل على ‎vio ) mono-alkylated piperazine‏ جم؛ ‎(The‏ كصمغ عديم اللون. خطوة ‎1Y‏ يضاف ‎NaBH(OAc);‏ )1.17 جم؛ ¥ مللي جزيء جرامي) وقطرتين من ‎ACOH vo‏ إلى محلول من منتج الخطوة ‎١‏ )1.0 جم؛ ‎1.0A‏ مللي جزيء جرامي) 5 ‎N-BOC-‏ ‎piperidinone‏ ).+ جم؛ ¥ ‎ie‏ جزيء جرامي) في © ملليلتر ‎CHCl,‏ ويقلب المحلول الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١١‏ ساعة. بعد تطور التفاعل المعتاد و1500 نحصل على المنتج المطلوب ( 5 جم؛ 77/6) كزيت عديم اللون. 8,110 = 4 في ‎.CH,Cl,-acetone 7‏ ‎٠‏ يحضر ‎piperidine‏ الحر ‎٠ YA)‏ جم؛ ‎(AVA‏ من المركب المحمي ‎N-BOC‏ (0.1 جم؛ ‎٠١‏ مللي جزيء جرامي) بالمعالجة مع ‎Y) TFA‏ ملليلتر) في ‎CH,CI,‏ )© ملليلتر).
ET
‏مللي جزيء‎ +. YA tan 7 5( 6-chloro anthranilic acid ‏يتم اقتران‎ ٠٠ ‏المركب‎ ‎DEC ‏جزيء جرامي) في وجود‎ lle ١77 ‏جم؛‎ ١177( 7 ‏جرامي) مع منتج الخطوة‎ ‏مللي جزيء‎ + EA ‏مللي جزيء جرامي)؛ 11087 )070+ جم؛‎ ١4 ‏جم؛‎ 0 97( ‏ملليلتر)؛ ثم عزل المنتج بعد ذلك؛ حسب‎ ١ ) diisopropylethyl ‏جرامي) ال‎ ‏كغشاء عديم اللون.‎ (IVY ‏جم؛‎ +P) Te ‏الوصف مسبقا. ينتج هذا الإجراء المركب‎ ٠ -CH,Cl,-CH;0H 77 ‏في‎ rotomers ‏لزوج من‎ +.£6/+.0 = R; TLC ؛ةيوثم"٠‎ ١7-١948 ‏لمركب العنوان بالطريقة المعتادة. نقطة الانصهار‎ HCI ‏يحضر ملح‎ ‏1ف‎ 777 = (MH*) HRMS ‏يعطي المركسب‎ 6-methyl anthranilic acid ‏المركب ١٠ب: إن اقتران منتج الخطوة ¥ مع‎ = (MH*) HRMS ؛ةيوئم*7٠0-١497 ‏بإنتاجية 777. نقطة الانصهار‎ (HCl ‏(ملح‎ ب٠١‎ ٠ ‏اناه‎ ‏إلى منتج الخطوة ¥ لنحصل على‎ 2,6-dimethyl benzoic acid ‏المركب ١٠ج: يقترن‎
HRMS ‏نقطة الانتصهار 05-707 7"مثوية؛‎ .75٠ ‏بإنتاجية‎ (HCI ‏(ملح‎ ج٠١‎ amide ‏د‎ NAY ‏متسوحة‎ ‎١١ ‏مثال‎ - : ‏ب[‎ 0
OOD
CHyCly ‏جزيء جرامي) في‎ ١7 «lille ¥ VY) (S)-methylbenzylamine his, :١ ‏خطوة‎ ‎٠٠١( CHCl, ‏مبرد بتلج )£4 ملليلتر) في‎ trifluoroacetic anhydride ‏ملليلتر) في‎ *١( ‏دقيقة. يقلب الخليط لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم يبرد في‎ ١١ ‏ماليلتر) خلال‎ ‏جزيء جرامي) ثم‎ +) +N (a2 YV) iodine ‏حمام ماء متج؛ يضاف‎ © ‏جم 0.48 جزيء جرامي). بعد التقليب في‎ Y0) [bis(trifluoroacetoxy)iodo]-benzene ‏طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ يضاف مزيد من‎ SLL ‏جزيء جرامي) ويقلب الخليط‎ 0.081 aa 7 4( [bis(trifluoroacetoxy)iodo]-benzene ‏ملللتر)‎ 044) CHCl ‏لمدة يوم آخر عند درجة حرارة الغرفة. يخفقف الخليط مع‎ ‏ملليلتر) ويقلب لمدة نصف ساعة. تفصل الطبقة‎ 9٠0٠0 ‏مائي؛‎ 7٠( ‏مبرد بثلج‎ Na,S0; 5 vo
CHyCly ‏قصير وتغسل مع‎ silica ‏ترشح خلال عمود هلام‎ NaHCO; ‏العضوية وتغسل مع‎ ٠١ ‏ملليلتر) ويقلب الخليط لمدة‎ ٠ °) 11:0 ‏يضاف‎ «CH,Cly ‏ملليلتر) . بعد تبخير‎
76 0-
دقائق. يضاف ‎٠٠١( hexanes‏ ملليلتر) بالتدريج إلى محلول ‎BO‏ ويقلب الخليط لمدة نصف ساعة. تجمع المادة المترسبة وتغسل مع 168065. تجفف المادة الصلبة البيضاء اللون عند درجة حرارة الغرفة ونحصل على مركب 1600 )¥1.0 جمء إنتاجية 707 ‎Rp‏ = لت ‎.)7:١ <hexanes/EtOAc‏
٠٠١( 011:011 ‏جزيء جرامي) في‎ 0.077 can ١١١7( ١ ‏خطوة ؟: يذاب منتج الخطوة‎ oo ‏ملليلشر)‎ V+ +) ‏جزيء جرامي) في ماء‎ ٠775 con 10) NaOH ‏ملليلتر) ويضاف‎ «CH;OH ‏بالتنقيط. يقلب الخليط لمدة ساعتين ونصف عند درجة حرارة الغرفة. بعد تبخير‎ ‏ملليلتر) ويغسل القسم العضوي المتحد مع‎ V+ 0 XY) BRO ‏تستخلص الطبقة المائية مع‎ ‏حر.‎ amine ‏يرشح ويركز لإعطاء‎ «N2SOs ‏محلول ملحي؛ يجفف على‎
£4) CHCly ‏جزيء جرامي) في‎ ٠.074 ‏جم‎ £.+A) methyl-R-lactate ‏يذاب‎ ١ ‏يضاف‎ Ny ‏إلى -/*مئوية تحت جو‎ COp-acetone ‏ملليلتر) ويقلب الخليط ويبرد في‎ 2,6- ‏مللي جزيء جرامي) ثم‎ ٠١77١ can ٠٠١١( trifluoromethane sulfonic anhydride - ‏عند‎ Gao ‏جزيء جرامي) ويقلب الخليط لمدة‎ +0009 (pa 1LYY) lutidine ‏دقيقة. يضاف مزيد من‎ Ye ‏الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة‎ fay ‏8ل"مئوية.‎
‎ve‏ يا©0ر11© إلى الخليط ويغسل المحلول مع حمض 1101 ‎١‏ عياري. يضاف ‎amine‏ المحعضر طازجا من أعلاه إلى محلول ‎triflate‏ يليه ‎YY (aa YA) K,CO5‏ + جزيء جرامي) في ماء (70 ملليلتر). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. إن تطور التفاعل الاستخلاصي مع ‎CH,CI,‏ يليه تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ يعطي ‎amine‏ ‏ثانوي ‎can ALYY)‏ إنتاجية 278 ‎Rp‏ = 26 وعصة»هط/0:؛ ‎(V1:‏ كشراب بلون
‎Y.‏ أصفر. خطوة ‎iV‏ يذاب ‎amine‏ الخطوة ‎VV.¥) ١‏ جم؛ ‎v0 0X‏ جزيء جرامي) في ‎٠٠١( dichloroethane‏ ملليلتر) ‎١١ 77.1( CICH,COCI‏ جم؛ ‎AY‏ ملليلتقرء؛ ‎٠٠١‏ مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط مع شرط إعادة تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات. يزال بالشفط كل من المذيب و01011:00©1. يذاب الشراب الأصفر اللون ‎dial‏ في ‎DMSO‏ )£1
‎01) NH,OH 5 ‏جزيء جرامي)‎ 00078 can 5.7( Nal ‏عند صفر"مئوية ويضاف‎ (lille vo ‏دقيقة عند صفرتمئوية؛ يدقاً إلى‎ “٠ ‏جزيء جرامي). يقلب الخليط لمدة‎ ٠٠١ ‏ملليلترء ؛‎ ‏ملليلتر) إلى الخليط وترشح‎ ٠٠١( ele ‏درجة حرارة الغرفة ويقلب طوال الليل. يضاف‎
‎1٠ ْ
١/1 ‏المادة المترسبة وتغسل مع ماء. تجفف المادة الصلبة البيضاء اللون الناتجة في الهواء‎ <EtOAc/hexanes ¢+.0% = Rp «/VY ‏إنتاجية‎ aa VE. ¥) diketopiperazine ‏لإعطاء‎ ‎.):7 ‏جم؛ 0604 جزيء جرامي) في‎ VY) ¥ ‏الخطوة‎ diketopiperazine ‏يذاب‎ if ‏خطوة‎ ‏جم؛ 04 جزيء‎ 10.1) NaBH, ‏ملليلتر) ويضاف إلى المحلول‎ ٠ ( dimethoxy ethane © “ ‏جزيء جرامي). يقلب الخليط لمدة‎ + YE ‏ملليلترء‎ YA.0 ‏جم؛‎ YE) BF; OF, 5 ‏جرامي)‎ ‏ساعات مع شرط إعادة تكثيف البخار ثم يبرد إلى حوالي صفر"مئوية في حمام ثلج. يضاف‎ ‏ملليلتر). يقلب المحلول لمدة‎ Yoo) ‏ببطء إلى الخليط 11:011© )+4© ملليلتر) ثم 1101 مركز‎ ‏دقيقة عند درجة حرارة الغرفة ثم لمدة £0 دقيقة مع شرط إعادة تكثيف البخار. يركز‎ ٠ ‏إن تطور التفاعل‎ .٠١ > ‏حتى يصبح الأس الهيدروجيني‎ NaOH ‏الخليط ويضاف‎ ٠ ‏جم؛‎ ١7.9( ‏المطلوب كشراب بلون أصسفر‎ piperazine ‏يعطي‎ EtOAc ‏الاستخلاصي مع‎ (FAA ‏إنتاجية‎ ‎N-BOC-4- ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 9.79 can 1.9) 4 ‏خطوة 10 يتحد منتج الخطوة‎ 7 ‏جم؛‎ 1.1) NaBH(OACQ); ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ YALA ‏جم‎ 0.YY) piperidone ‏مللي جزيء‎ ١١١87 ‏جزيئي جرامي ).0 ملليلترء‎ Y AcOH ‏مللي جزيء جرامي)‎ ‏يضاف‎ call ‏ملليلتر) ويقلب الخليط طوال الليل. بعد إزالة‎ Yo) CHCl, ‏جرامي) في‎ ‏متبوعا بتحليل‎ BIOAC ‏عياري) وتطور التفاعل الاستخلاصي مع‎ ¥) NaOH
VO ‏إنتاجية‎ can Y.YY) ‏نقي‎ piperazino-piperidine ‏لإعطاء‎ silica ‏كروماتوجرافي هلام‎ ‏كشراب.‎ )١:١ ¢EtOAc/hexanes «+. VA = ‏اب‎ ‎٠١( CHCl ‏مللي جزيء جرامي) في‎ TY ‏يذاب منتج الخطوة © )1.9 جم؛‎ tT ‏خطوة‎ “© ‏ملليلتر) . يقلب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة.‎ ٠١( TPA ‏ملليلتر) ويضاف‎ ‏عياري) إلى‎ ¥) NaOH ‏تحت ضغط مخفض» يضاف محلول‎ TFA 5 ‏بعد إزالة المذيب‎ piperazino-piperidine ‏يعطي‎ EtOAC ‏الشراب المتبقي وتطور التفاعل الاستخلاصي مع‎ piperazino- ‏جمء إنتاجية مم( كشراب بلون أصسفر. إلى محلول من‎ ٠ ¥) ‏الحر‎ ‏ملليلتر)‎ Y) 011:01 ‏مللي جزيء جرامي) في‎ + EAE cana You) ‏الحر‎ piperidine ‏م‎ ‎DEC ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ +.99 cana V0.4) 2,6-dimethylbenzoic acid ‏يضاف‎ ‏مجم 44.» مللي جزيء‎ VO) HOBT 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١099 cana 141)
‎١١ -‏ جرامي) . يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم يزال المذيب تحت ضغط مخفض. يضاف محلول ‎NaOH‏ (© عياري) إلى الشراب المتبقي وتطور التفاعل الاستخلاصي مع ‎BIOAC‏ متبوعا بتحليل كروماتوجرافي عمودي يعطي مركب العنوان ‎cane ٠ )‏ إنتاجية ‎HRMS .(V:Y + «CH;OH/CHCl 7 = Rg e//A+‏ (كملح ‎(HCI‏ ‏المحسوب من أجل ‎ETY AY (MH?) CoprHypN;OI‏ 0 الموجود: 0£7.1470. نقطة الانصهار ‎aera‏ (تحلل). باستخدام إجراء ‎(files‏ تحضر مركبات الصيغة: ‎oR‏ : ب ال اا لهل حيث يكون 18 ‎R195‏ حسب التحديد في الجدول: ]©[ © هله لير ‎J‏ ‎١‏ مثال ‎٠١‏ ‏0 +[ : ‎OAD‏ خطوة ‎:١‏ إلى محلول من منتج المثال ‎١‏ خطوة 4 )1.1 ‎con‏ 7١؛‏ مللي جزيء جرامي) ‎ .4 ¥) 1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidone‏ جمء 4.597 مللي جزيء جرامي) في ‎CH,CI,‏ يضاف ‎TH(OPY),‏ )1.19 جم؛ 5.7 مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند ‎ve |‏ درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف ‎١ BLAICN‏ جزيئي جرامي (4 0.0 ملليلتر؛ 4 مللي جزيء جرامي)؛ يقلب الخليط طوال الليل عند حرارة الغرفة ويتبخر المذيب. يضاف ‎NaHCO;‏ مشبع إلى المادة المتخلفة وتطور التفاعل الاستخلاصي مع 1510/08 يعطي ‎Strecker amine‏ كشراب بلون أصفر. يذاب الشراب في ‎THF‏ )£4 ملليلتر) ويضاف إلى المحلول ‎CH3MgBr‏ “ جزيئي جرامي ‎V)‏ ملليلتر؛ ‎YY‏ مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط © طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم يبرد إلى صفر*مثوية ويضاف ‎NHC‏ مشبع وماء. إن تطور التفاعل الاستخلاصي مع 5:06 يليه تحليل كروماتوجرافي هام ‎silica‏
لا يعطيان منتج ‎.YA) piperazino-piperidine‏ جم إنتاجية ‎Rp AY‏ = .ف ‎.)١:١ «EtOAc/hexanes‏ خطوة ؟: يعالج منتج الخطوة ‎١‏ بالطريقة الموصوفة في المثال ١٠؛ ‎(Vag dad‏ لتنحصل على مركب العنوان. نقطة الانصهار 0١9٠"مئوية‏ (تحلل)؛ ‎HRMS‏ (كملح !110): الموجود ‎L074. YYE0 ٠‏ ّ| باستخد م إجرا ء ممائل ؛ تحضر مركبات الصيغة: ‎z | 0‏ ‎R®‏ - )د لاا لحل ‎١‏ ‏حيث يكون 82 حسب التحديد في الجدول: ‎oe‏ ‎١١ .‏ جه ملي 5 ‎١‏ (تحلل ( 11.7 ‎Nx‏ ‎or |]‏ "اه ‎٠ rondo‏ (تحلل) ‎oVY.Y YA‏ ‎x N XN‏ 0 ‎ok‏ ‏"از ودامملرووه ‎7٠8‏ (تحلل) 4 ‎oVY.Y.‏ ‎Na !‏ ‎QH‏ ‎Y‏ اح مركي ‎١5‏ (تحلل) ‎TVYV..4¢0‏ ‏< ‎N‏ ‏.3 ‎H SOA CH Ly‏ 3 (تحلل) .57 ‎NN‏ ‏مثال ‎١١‏
١/6 oo : ‏ل‎ 9 3 JO ‏مح كن‎
Yor) ‏خطوة ؛‎ ١١ ‏من المثال‎ N-BOC ‏إلى محلول من المنتج المحمي مع‎ :١ ‏خطوة‎ ‏جم؛‎ 1) CuCl ‏ملليلتر)؛ يضاف‎ Y.0) DMF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 0.91 FEO ‏ساعة عند ١١٠*مثوية. بعد‎ YE ‏لمدة‎ Ny ‏مللي جزيء جرامي). يقلب المعلق تحت‎ ٠٠١ ‏ويتحول المحلول تدريجيا إلى لون‎ NH,OH ‏يضاف‎ cdi pall ‏تبريد الخليط إلى درجة حرارة‎ ٠ chloro- ‏أزرق لامع. إن تطور التفاعل الاستخلاصي مع 2:08 يعطي خليط من‎ ‏ملليلتر) في‎ 0) TFA ‏منه. بعد معالجة الخليط مع‎ BOC ‏ومشتق‎ substituted piperazine ‏عياري). إن تطور‎ ¥) NaOH ‏ساعتين؛ يتبخر المذيب ويضاف‎ sad ‏ملليلتر)‎ Y) CHC, ‏كشراب‎ (0/7 Viana ٠ ) ‏النقي‎ piperazine ‏يعطي‎ EtOAc ‏التفاعل الاستخلاصي مع‎ ‏بلون أصفر.‎ - ٠ ‏الخطوتين 150 لنحصل على‎ VY ‏بطريقة مماثلة للمثال‎ ١ ‏يعالج منتج الخطوة‎ oY ‏خطوة‎ ‏(كملح 1101): الموجود‎ HRMS ‏مركب العنوان . نقطة الانصهار 880٠”مئوية (تحلل)؛‎ 4.71 ‏تحضر مركبات الصيغة:‎ (Blas ‏باستخدام إجراء‎ oh oR rn ‏ال‎ ~0) ct R' Yo ‏حسب التحديد في الجدول:‎ RORY ‏حيث يكون‎ [Tan ‏ا | "سل سير‎ ‏تحضر مركبات الصيغة:‎ VY ‏في إجراء المثال‎ ١ ‏باستخدام منتج الخطوة‎ : ‏ب[‎ 0 ‏لهل‎ ١ gn cl ‏ب‎ ‏حيث يكون 82 حسب التحديد في الجدول:‎
Ya
6لا مثال 12 نقطة الانصهار ‎HRMS‏ ‏("منوية) ‎١ | ١ | ' - ١ | ye |r‏ ْ' ‎١ |‏ (تحذ) | ‎١‏ ’ ‎ao org SY‏ 08 (تحلل) اد د ‎NN‏ ‏| > ‎Yoo Hy Ly‏ (تحلل) ‎EAC YTAA‏ ‎Na‏ ‎oF‏ ‏مثال ‎١4‏ ‏3 ل وبنى اهم ‎NC‏ ‏خطوة ‎:١‏ إلى محلول من المنتج المحمي مع ‎N-BOC‏ من المثال ‎hd VY‏ £35 )0 جم؛ ° 7 . ؛ جزيء جرامي) في ‎Ye ) DMF‏ ملليلتر)؛ يضاف ‎Ye.
A) CuCN‏ جم؛ ‎YY‏ ‏جزيء جرامي) . يقلب المعلق تحث ‎N,‏ لمدة ‎YY‏ ساعة عند ‎APY Ys‏ بعد تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ يضاف ‎NH,OH‏ ويتحول المحلول تدريجيا إلى لون أزرق لامع. إن تطور التفاعل الاستخلاصي مع ‎EtOAc‏ يليه تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ ‏يعطيان مشتق ‎Y.Y4) cyano‏ جم؛ إنتاجية ذخال ‎R;‏ = فى ‎«(V:£ EtOAc/hexanes‏ ‎carboxamide (Fla ٠‏ )90.+ جم إنتاجية 377.5 با = 07 ‎)٠:٠١ «CH3OH[CH,CI,‏ والمشتق غير المستبدل )° ‎A‏ مجم؛ ‎Rg o/X.¢‏ = دلت ‎(VY «EtOAc/hexanes‏ خطوة 7: تزال أولا المجموعة ‎BOC‏ الموجودة على مركب ‎cyano‏ من الخطوة ‎١‏ تحت شروط حمضية ويتحول ‎amine‏ الناتج إلى مركب العنوان ‎Lob‏ 2 إجرا المثال ‎VY‏ خطوات ‎HRMS .1 5 0‏ (كملح ‎(HCI‏ الموجود 448.499 . ‎‘eo‏
- Vi. 1٠ ‏مثال‎ ‎: 0
OOD
‏خطوة 4 )8:) جم؛‎ ٠١١ ‏من المثال‎ N-BOC ‏إلى محلول من المنتج المحمي مع‎ :١ ‏خطوة‎ ‎)-011:011 ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠6١7 can 1.11) CuCl ‏مللي جزيء جرامي)‎ 7 ‏جم 7 مللي جزيء جرامي) ببطء. تتكون‎ ¥.19) NaBH, ‏م عند صفر*مئوية يضاف‎ ‏مادة مترسبة بلون أسود. يدف الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب طوال الليل. تزال‎ ٠ ‏ويزال 011:017 بالشفط. إن تطور التفاعل‎ celite ‏المادة المترسبة بالترشيح على‎ ‏ف‎ = 10701٠٠00 ‏جم؛ إنتاجية‎ ١ ( ‏الاستخلاصي مع 10/26 يعطي المركب المطلوب‎ ‏كشراب.‎ (Vio EtOAc/hexanes ‏تحت شروط حمضية‎ ١ ‏الموجودة على ناتج الخطوة‎ BOC ‏د حا تزال المجموعة‎ ‏نقطة‎ Ty © ‏خطوات‎ VY ‏الناتج إلى مركب العنوان باتباع إجراء المثال‎ amine ‏ويتحول‎ ‎AY FT ‏الموجود‎ (HCI ‏(كملح‎ HRMS #335501 40 ‏الانصهار‎ ‏باستخدام إجراء ممائل؛ يحضر المركب التالي:‎ : 1 oC!
OOD
‏لاوط‎ Ye
AVY EY ‏الموجود‎ (HCI ‏(كملح‎ HRMS 10 7 ‏مثال‎ ‎: ‏ب[‎ 0 0 ‏من المثال ١١؛ خطوة 4 )1:0 جم؛‎ N-BOC ‏إلى محلول من المنتج المحمي مع‎ :١ ‏خطوة‎ ‎١١.١6 ‏جي‎ ٠١١ ( phenyl boric acid ‏يضاف‎ benzene ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 4 tetrakis(tri-phenyl ‏جزيئي جرامي )£ 1 ملليلتر) ى‎ 7 NayCOy ‏جزيء جرامي)؛‎ lev ‏مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط مع إعادة‎ ٠*4 can +.1Y) phosphine)palladium ‏يليه تحليل‎ EtOAC ‏تكثيف البخار طوال الليل. إن تطور التفاعل الاستخلاصي مع‎
Rp 777 ‏جم؛ إنتاجية‎ ٠١١7( phenyl ‏يعطيان مشتق‎ silica ‏كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏كشراب.‎ (Vio (EtOAc/hexane ¢+.0 = 1 ٠
- VV. ‏تحت شروط حمضية‎ ١ ‏الموجودة على منتج الخطوة‎ BOC ‏تزال المجموعة‎ iY ‏خطوة‎ ‏نقطة‎ go ‏خطوات‎ ٠١ ‏الناتج إلى مركب العنوان باتباع إجراء المثال‎ amine ‏ويتحول‎ ‎. 497.771 ‏الموجود:‎ (HOI ‏(كملح‎ HRMS $4,501 40 ‏الانصهار‎ ‏تحضر مركبات الصيغة:‎ (Blas ‏باستخدام إجراء‎ ٍ 0 ‏منم م‎ ‏حيث يكون 82 حسب التحديد في الجدول:‎
HRMS ‏نقطة الانصهار‎ R2 ‏مثال‎ Sch
El ENE [re [a eg | foe ٠ : ¢ ‏قاعدة حرة‎ * 17 ‏مثال‎ ‎: ‏دبنن.-0‎ ‎VAA ‏مجم‎ Ave) 4 ‏خطوة‎ VY ‏من المثال‎ N-BOC ‏يذاب المنتج المحمي مع‎ :١ ‏خطوة‎ ©
Np ‏وتصل درجة الحرارة إلى -78"مئوية تحت‎ Gils THE ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ‏ملليلقر؛ ؟ مللي جزيء‎ ٠.877 ‏(محلول 5 جزيئي جرامي؛‎ butyl lithium ‏يضاف‎ ‎P- ‏في‎ Avie ‏دقائق عند -/7*مئوية. ينقط المحلول‎ ٠١ ‏جرامي) ويقلب الخليط لمدة‎ - ‏عند‎ THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠.١٠ cana YY ) chlorobenzyl aldehyde ‏تدريجيا إلى درجة حرارة‎ ly ‏يقلب الخليط لمدة 0 دقيقة عند -78"مئوية؛ ثم‎ A OVA ve ‏يليه‎ EtOAC ‏الغرفة. يضاف 111,01 مشبع إلى الخليط وتطور التفاعل الاستخلاصي مع‎ ‏مجم إنتاجية‎ 70١( ‏يعطيان الكحول المطلوب‎ silica ‏تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام‎ ‏كشراب بلون أصفر.‎ (VY «EtOAc/hexanes ‏مت‎ = Ry /¥.1
- VA. ١ ‏الخطوة‎ alcohol ‏خطوة ؟: يقلب لمدة ساعتين مع شروط إعادة تكثيف البخار محلول من‎ ‏مللي جزيء‎ ٠.46 ‏مجم‎ OF) triethylsilane «(cal sa ‏مللي جزيء‎ ٠009 ‏مجمء‎ £1) triethylsilane «CHCl, ‏ملليلتر). بعد إزالة‎ ©) CH,Cly ‏ملليلتر) في‎ ©) TFA 5 ‏جرامي)‎ ‏عياري) إلى الشراب المتبقي. إن‎ ¥) NaOH ‏تحت ضغط مخفض؛ يضاف محلول‎ TFA ‏إنتاجية‎ cpa Y +) chlorobenzyl ‏يعطي مشتق‎ BtOAC ‏تطور التفاعل الاستخلاصي مع‎ ٠ ‏كشراب بلون أصفر.‎ (7A © ‏خطوات‎ VY ‏يتحول منتج الخطوة ؟ إلى مركب العنوان باتباع إجراء المثال‎ iY ‏خطوة‎ ‎OLE 0) ‏الموجود:‎ (HCI ‏(كملح‎ HRMS ‏(تحلل)؛‎ B53) Ve ‏و+. نقطة الانصهار‎ 18 ‏مثال‎ ‎: ‏ب‎ o Cl
OO
‏لام‎ 0 ‏من‎ cyano ‏لمركب‎ N-BOC ‏المحمي مع‎ 4-piperidinyl ‏إلى محلول من المشتق‎ :١ ‏خطوة‎ ‎(lle £) EO ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠١74 ‏مجم؛‎ 010) ١ ‏المثال 6٠؛ خطوة‎ ‏يضاف +11:1488© 7 جزيئي جرامي )£ ملليلتر) بالتنقيط. يقلب الخليط مع إعادة تكثيف‎ ‏عياري )£ ملليلتر)‎ VY HCL ‏طوال الليل. بعد تبريد المحلول على حمام ثلج؛ يضاف‎ la ‏ويقلب الخليط على حمام بخار لمدة ساعتين. يبرد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة‎ oe ‏إن تطور التفاعل‎ .٠٠١> ‏صلبة حتى يصبح الأس الهيدروجيني‎ NaOH ‏وتضاف كريات‎ ‏المطلوب )£3 ؟ مجم؛‎ methyl ketone ‏يعطي‎ (V:V) CH;OH/EtOAC ‏الاستخلاصي مع‎ ‏كشراب.‎ )77١ ‏إنتاجية‎ ‏القياسية في المثال‎ DEC peptide ‏طبقا لإجراءات اقتران‎ ١ ‏يعالج منتج الخطوة‎ :١ ‏خطوة‎ ‏(كملح‎ HRMS ؛ةيوئم*7٠١ ‏لنحصل على مركب العنوان. نقطة الانصهار:‎ oT ‏خطوة‎ VY ©
AAYYOYY ‏الموجود:‎ (HCI ‏باستخدام إجراء مماثل؛ يحضر المركب التالي:‎ 3 0
OC 5 ‏أ‎ ‎. 417.7٠4 ‏الموجود‎ (HCL ‏(كملح‎ HRMS ‏نقطة الانصهار ١٠7"مئوية (تحلل)؛‎
Yo
لا مثال ؟٠١‏ ‎fof‏ ‎MeO-~ 7 N_N Xn 25‏ خطوة ‎A‏ إلى محلول من منتج المثال ‎١٠ YY‏ مجم؛ 4 مللي جزيء جرامي) في ‎V+) 13‏ ملليلتر) ‎EtOH‏ (١ملليلتر)‏ يضاف 1111:0011:1101 ‎VFA)‏ مجم ‎AAE‏ ‏ْْ مللي جزيء جرامي) ‎YY 0) NaOAc‏ مجم؛ ‎AAS‏ مللي جزيء جرامي). يقلب المعلق عند ‎diffe‏ طوال الليل؛ تتبخر المذيبات ويضاف ‎ele‏ إلى المادة المتخلفة. إن تطور التفاعل الاستخلاصي مع ‎BIOAC‏ يليه تحليل كروماتوجرافي هلام 1168 يولدان مركب ‎J sal‏ )44 مجم إنتاجية في ب = 4ت ‎HRMS .)٠:٠١ «CH;OH/CH,Cl,‏ (كملح ‎(tartrate‏ المحسوب من أجل ‎V0 EY (M+H)* C3iHysNO;‏ .£000 الموجود ‎YotY Va‏ .0.0 باستخد ‎al‏ إجراء ‎oleae‏ تحضر مركبات الصيغة: 0 ا ا : ض ملا لمر ‎RS rt‏ حيث يكون ‎R25 RO (RS‏ حسب التحديد في الجدول: مثال ‎R2‏ نقطة ‎HRMS‏ ‏الانصهار ‏(*مئوية) ‎H 005 £‏ و . ‎0YY.YVAo Y4¢ 0 119‏ ‎H OCH;‏ و" . ‎You 59‏ :4 8 ‎To‏ "الي ‎١‏ 7 طم 0 ‎rrr]‏ ‎H OCH,CH;‏ وو : ‎TET‏ الف 07 270 ‎Na‏ ‎-CH OH‏ 5 . ض ض = | َ ا | ض ض ‎<M‏ ‎SAAS _ 0 5‏ 4ه ل ‎١ 6 CH,‏ 17.7741 ‎H AO AN Os HaC—C—}‏ (تحلل) ‎NN‏ ‎‘eo‏
“A
Y ‏مثل‎ ‎SN ‎I 0" Ig N 0 ‏اب‎ ‎N 2 0 ‏مللي‎ YF aa VY) 6 ‏خطوة‎ VY ‏الحر من المثال‎ piperazino-piperidine ‏يذاب‎ ‏ميكرولتر من‎ You ‏ملليلتر:- محلول تخزين أ). يضاف‎ *١( ‏جزيء جرامي) في وا110©‎ ٠١٠6 ‏مللي جزيء جرامي) إلى ملاط من 019 جم (حوالي‎ + YY) ‏م محلول التخزين أ‎
Argopore-Cl ‏(محضر بتفاعل‎ resin ‏مرتبط مع‎ carbodiimide ‏مللي جزيء جرامي) من‎ ةيوثم“٠٠١ ‏عند‎ DMF ‏في‎ 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide ‏مع‎ 0
Vo ‏يضاف إلى هذا الخليط‎ polyethylene SPE ‏ملليلتر) في خرطوسة‎ Y.0) DMF ‏في‎ ‎5-methyl-3-phenylisoxazole-4-carboxylic ‏جزيئي جرامي من‎ ١ ‏ميكرولتر من محلول‎ ١ ‏ميكرولتر من محلول‎ YE) ‏مللي جزيء جرامي)؛ و110137‎ ++ YO) DMF ‏نمه في‎ ٠ ‏ساعة؛ يرشح ويضاف 001 جم من‎ VE ‏يرج هذا الخليط لمدة‎ (DMF ‏جزيئي جرامي في‎ ‏مللي جزيء جرامي) إلى المادة المرشحة. يرج 785:56 من‎ ١ ‏(7؛‎ Amberlyst-15 resin
CH,Cl, ¢THF ‏ساعة واحدة إلى ساعتين» يرشح ويغسل مرتين مع كل من المذيبات التالية‎ ‏جزيئي جرامي في‎ ١ NH; ‏مع‎ resin ‏يعالج‎ .CH,Cl y THF ‏ثم يغسل بواسطة‎ «CH;OH 5 ‏دقيقة ومرة واحدة لمدة © دقائق). تتحد وتركز المواد‎ Fy ‏(مرة واحدة لمدة‎ CH;0H vo 84401 = MH* ‏المرشحة تحت ضغط منخفض لينتج مركب العنوان. 10345 الموجود‎
NH,OH/CH;0H/CH,Cl) ٠24 = Ry TLC ‏(الوزن الجزيئي المحسوب 248)؛‎ ‏(م/د/د..)).‎ ‏مناسبة تعطى المركبات التالية:‎ carboxylic acids ‏باستخدام الإجراء أعلاه مع‎ ‏ضام‎ ‎| ‏حا‎ ‏ض‎ ii . ‏حيث يكون 82 حسب التحديد في الجدول:‎ 7 ٠١ = MEY ‏الل‎ fy.
‎AY -‏ ~ ٠٠ج ‎Cl 014.) = MH* a‏ ‎EFAS‏ ‎$A 0‏ +1111 = 5/8801 1 ٠ه‏ 3 ‎Tet.) = MH*‏ لا 7 9 الا ”7 ‎LY t F‏ ‎CY Te) = MH* “2 SY‏ ‎Clan © | 7‏ ‎EF‏ ‎oY = 1, J‏ دقيقة ‎CY 581.21 = MH* J LY.‏ ‎CP 58/01 = MH © SY‏ ٠ك‏ الج ‎«oY 041.) = MH‏ مثال ‎١١‏ ‏“ا 9 ا : ‎ONO‏ لكي خطوة ‎:١‏ تزال أولا المجموعة ‎BOC‏ الموجودة على مركب ‎cyano‏ في المثال ‎٠4‏ خطوة ‎١‏ تحت شروط حمضية ويقلب ‎amine‏ الناتج )1.09 ‎can‏ 975 مللي جزيء ‎(alsa‏ -1 ‎tert-butoxycarbonyl-4-piperidone ٠‏ )1.71 جم ‎AYO‏ مللي جزيء جرامي) و و(1:)0:70 (7.18 جم؛ 7 مللي جزيء جرامي) في ‎CH,CL‏ عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. يضاف ‎١ ELAICN‏ جزيثي جرامي ‎AY)‏ ملليلترء 8.75 مللي جزيء جرامي)؛
-AY. ‏مشبع‎ NaHCO; ‏ويتبخر المذيب. يضاف‎ 4d jal) ‏يقلب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة‎ ‏يليه تحليل كروماتوجرافي‎ EtOAc ‏إلى المادة المتخلفة وتطور التفاعل الاستخلاصي مع‎ = R; JOA ‏جم؛ إنتاجية‎ ٠١77( ‏كشراب بلون أصفر‎ Strecker amine ‏عمودي يعطيان‎ .)٠:١ EtOAc/hexanes ‏لات‎ ‎THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١47 cana You) ١ ‏الخطوة‎ amine ‏خطوة ؟: يذاب‎ ٠ ٠7.79 alll + VN) ‏ملليلتر) ويضاف بالتنقيط +:011:3488 7 جزيئي جرامي‎ Y) ‏لامائي‎ ‏جزيء جرامي). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم يبرد إلى‎ lle £0) ‏ملليلتر) وتظهر مادة مترسبة. يضاف ماء‎ ٠١( ‏صفرتمئوية. يضاف 111,01 مشبع‎ ‏متبوعا بتحليل‎ BIOAC ‏ملليلتر) وتختفي المادة المترسبة. إن تطور التفاعل الاستخلاصي مع‎ 7876 ‏مجم؛ إنتاجية‎ ١69( ‏المطلوب‎ ipso-methyl ‏كروماتوجرافي عمودي يعطيان مشتق‎ ٠ .)٠:١ ‏معصمعط/عدماق‎ ¢+.0Y = ‏م‎ ‏خطوة ١؛ لنحصل‎ ٠١ ‏خطوة : يعالج منتج الخطوة 7 بالطريقة الموصوفة في المثال‎ ‏الموجود‎ (HCI ‏(كملح‎ HRMS ‏(تحلل)؛‎ ةيوئم"١‎ A ‏على مركب العنوان. نقطة الانصهار‎
FAT NT
‏تحضر مركبات الصيغة:‎ (Silas ‏باستخدام إجراء‎ vo
N ONO 1 R? ‏حيث يكون 182 حسب التحديد في الجدول:‎ 77 *yo-1o ‏الاب ملم‎ ‏*نقطة الانصهار من‎ |. pe ‏الحر‎ amine
0 مثال ‎YY‏ ‏ويل ‎ONO‏ 0 خطوة ‎:١‏ يعالج ‎Strecker amine‏ من المثال ‎«YY‏ خطوة ‎AY cane YAS ) ١‏ مللي جزيء جرامي) مع ‎Y.9) CH;MgBr‏ ملليلترء ‎ALY‏ مللي جزيء جرامي) في ‎EO‏ )© ملليلتر) مع ‎٠‏ شروط إعادة تكثيف البخار طوال الليل. يبرد الخليط على ثلج ويضاف ماء (ه ‎(bile‏ ‏بالتنقيط. يضاف ‎VY HCI‏ عياري (1 ملليلتر) ويقلب الخليط لمدة ساعتين على ‎plea‏ بخار. بعد تبريد الخليط على ثلج؛ يضاف ‎NaOH‏ حتى يصبح الأس الهيدروجيني للمحلول ‎oS‏ ‏إن تطور التفاعل الاستخلاصي مع ‎EtOAc‏ يعطي ‎amine‏ الحر كشراب ‎٠ Y)‏ مجم؛ إنتاجية ‎(Ye‏ ‎٠‏ خطوة ؟: يتحول منتج الخطوة ‎١‏ إلى مركب العنوان باتباع إجراء اقتران ‎peptide‏ ‏الموصوف في المثال ‎٠١‏ خطوة ‎.١‏ نقطة الانصهار 86/-85*مثوية؛ ‎HRMS‏ الموجود: ‎7/1١‏ 591.7 باستخدام إجرا ء مماثل؛ تحضر مركبات الصيغة: ونا : ‎NN XO 2‏ الله ‎an 10‏ يكون ‎R2‏ حسب التحديد في الجدول: مثال 2 نقطة الانصهار ‎HRMS‏ ‏(*متوية) ‏داهن ‎٠٠ H YY‏ (تحلل فلخ خا ‎[or‏ نه د كن ‎oo | ean‏ ‎Na N‏ مثال ‎YY‏ ‎Oo‏ ‎FsC “oN 0 XS‏ ‎NAN‏ ‏ملح ‎HCI‏ 0
0560 - يي معد ب بع يال جع مد ‎CO.Et 3 CO,Et NN NN‏ خطوة ‎:١‏ يخلط معا ‎YA) 05:00: «(pa AY. £) ethyl diacetoacetate‏ جم) 5 ‎CH3CN‏ ‏)004 ملليلتر)؛ باستخدام أداة تقليب حركي قمية. يضاف 111.087 )04 ملليلتر) ويبرد الخليط الناتج إلى ‎A ie jin‏ يضاف بالتتقيط ‎methyl trifluoromethane sulfonate‏ ‎AAT)‏ جم) وبعد الإضافة؛ يزال حمام التبريد. يقلب الخليط ‎sad‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ يرشح؛ وتغسل الأملاح مع 13:10 ‎XY)‏ © ملليلتر). تتحد المواد المستخلصة العضوية ويضاف ‎Yo 0) EO‏ ملليلتر). يرشح الخليط الناتج؛ وتغسل عجينة المرشح مع ‎٠٠١" ( 0‏ ملليلتر)؛ تتحد ‎of gall‏ المستخلصة ‎EO‏ وتتبخر إلى نصف حجمها. يبرد ‎٠‏ المحلول في حمام ثلج ويغسل مرة واحدة مع ‎Y NaOH‏ عياري بارد (صفر"مئوية) (أس هيدروجيني = ‎.)١١‏ تجفف طبقة ‎BO‏ على ‎MgSO,‏ ترشح وتتبخر لإعطاء المنتج المطلوب كسائل بلون ‎VEY) ial‏ جم) بإنتاجية 775؛ والذي يستخدم مباشرة في الخطوة التالية. خطوة ؟: يخلط معا عند درجة حرارة الغرفة منتج الخطوة ‎sodium (pn T£.Y) ١‏ مد ‎ethoxide‏ في ‎ethanol‏ (محلول تجاري؛ ‎ZY)‏ من الوزن؛ ‎١١“‏ جم)ء ‎0AY) ethanol‏ ملليلتر) 5 ‎Y1.Y) formamidine acetate‏ جم). بعد التسخين مع إعادة تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات؛ يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ تزال المادة المترسبة الناتجة بالترشيح ويزال ‎ethanol‏ بالشفط. يقسم السائل الناتج بين ‎ele‏ ووا11.0© وتستخلص الطبقة المائية مع ‎V0.4 XY) CH,CI,‏ ملليلتر). تجفف مستخلصات .0111.01 على ‎MgSO,‏ ترشح وتتبخر ‎٠‏ لإعطاء سائل خام داكن ‎٠ VY)‏ جم) والذي ينقى بتحليل كروماتوجرافي هلام ‎A+) silica‏ مجم؛ ‎EtOActhexanes ٠:4‏ كمادة تصفية). بعد تبخير الأجزاء المناسبة؛ يعزل المنتج المطلوب ‎YA.)‏ جم) بإنتاجية 47 7 ويستخدم مباشرة في الخطوة التالية. خطوة ‎1٠‏ يخلط معا منتج الخطوة ‎١77( NaOH (pn YAN) Y‏ جم)؛ ‎ela‏ )10 ملليلتر) ‎VY) EtOH,‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة ويسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة . © واحدة. يبرد المحلول الناتج إلى درجة حرارة الغرفة وتزال المواد الطيارة بالشفط حتى تنتج عجينة سميكة. يضاف ماء ‎7١(‏ ملليلتر)؛ يبرد الخليط إلى صفر"مئوية ويضاف بالتنقيط
- Ao. ‏ملليلتر) مع التقليب. تجمع المادة المترسبة البيضاء اللون الناتجبة‎ V£.Y) ‏مركز‎ HC ‏دقيقة.‎ Ye ‏ملليلتر) وتجفف بالهواء مع المص لمدة‎ ٠١77( ‏بالترشيح؛ تغسل مع ماء مثلج‎ ‏ملليلتر)؛ يزال المذيب‎ Yo XY) toluene ‏تعالج المادة الصلبة البيضاء اللون الناتجة مع‎ ‏ساعة. يعزل‎ ١8 ‏مم زئبقي) لمدة‎ ١ ‏ثم يتم التجفيف بالشفط (إضغط‎ Ago ‏بالشفط عند‎ ‏نقطة الانصهار:‎ JY ‏جم) كمادة صلبة بلون أبيض بإنتاجية‎ ١4.4( ‏م المنتج المطلوب‎ ‏:2:0و0,11 المحسوب: 6 7288.77 آل‎ dal ‏التحليل العنصري‎ .ةيوثم*٠7/8-7‎ 4 ‏الموجرد: و ؟فمفار كل 8244 ال‎ L/VAE) ‏م.م يل‎ ‏تعزل كمية ثانية من المنتج بتبخير المادة المرشحة المائية (من أعلاه) حتى الجفاف‎ ‏يقلب الخليط الناتج لمدة © دقائق عند درجة حرارة الغرفة؛ يبرد‎ . (SLY +) ‏وإضافة ماء‎ ‏في حمام ثلج وتجمع المادة المترسبة المتكونة بالترشيح. تغسل المادة الصلبة الناتجة مع ماء‎ ٠ ‏ملليلتر) وتجفف حسب الوصف أعلاه لإعطاء المنتج (64.؛ جم) كمادة صلبة‎ ox Y) ‏مثلج‎ ‎JAY ‏صفراء بلون الزبد لإعطاء إنتاجية متحدة‎
DMF ‏جم)‎ ©.¢ ttrihydrochloride ‏خطوة “> (شكل‎ of ‏يخلط معا منتج المثال‎ tf ‏خطوة‎ ‏ملليلتر) ومنتج‎ ١7١( diisopropyl ethyl amine ‘(p> Y.+Y) HOBt ‏ملليلتر)؛‎ VY. 1) ‏دقيقة. يسخن‎ ١١ ‏جم) على أجزاء خلال‎ £.70) DEC ‏جم) ويضاف‎ £0) ةوطخلا‎ 10 ‏ساعة عند ©؛"مئوية؛ يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع‎ YA sad ‏الخليط الناتج‎ ‏عياري )© ¥ ملليلتر). تستخلص الطبقة المائية‎ Y NaOH ‏ملليلتر) ويغسل مع‎ A+) EtOAc ‏ملليلتر)؛ تتحد المواد المستخلصة العضوية؛ تغسل مع محلول ملحي؛‎ " XY) EtOAc ‏مع‎ ‏تجفف على 0218.50 ترشح وتتبخر. ينقى الزيت الخام الناتج بتحليل كروماتوجرافي هلام‎ ‏كمادة تصفية). بعد تبخير الأجزاء‎ Bt;N:EtOActhexanes 74 ‏جم؛‎ VV) silica. ‏جم) كرغوة فاتحة اللون‎ 0.Y1) ‏المناسبة؛ يعزل شكل القاعدة الحرة من مركب العنوان‎
JAY ‏بإنتاجية‎ ‎Y) EtOAc s ‏من القاعدة الحرة للخطوة £ )¥ جم)‎ (Asie Jia) ‏خطوة م: إلى محلول بارد‎ ‏يدفأ‎ .(1,4-dioxane ‏ملليلتر من محلول ؛ جزيئي جرامي في‎ ©( HOI ‏ملليلتر) يضاف‎ ‏ملليلتر)؛ يرشح؛ يغسل مع‎ Y 4) EO ‏الخليط الناتج إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع‎ ve ‏مم‎ ١ ‏دقائق ثم بالشفط (إضغط‎ ٠١ ‏ملليلتر)؛ يجفف بالهواء مع المص لمدة‎ ٠١*7( Et,O
- 05 - زئبقي) عند 44°40 لمدة 0 ساعات لإعطاء مركب العنوان ‎YL)‏ جم) كمادة صلبة ‎Osh‏ ‏أبيض بإنتاجية ‎AY‏ نقطة الانصهار: 49١١-7٠*مثوية.‏ التحليل العنصري لأجل 01*21101»0.51110و21وو11بي المحسوب: © 755.778 ‎(H‏ ‏91 أل 11.57 له 17.11/. الموجود: ‎«C‏ 4ف ‎(H‏ 1.554 كل ‎١٠.٠ «CLV.
Ye oe‏ تحضر مركبات مشتق ‎pyrimidine‏ إضافية باستخدام إجراءات مماثلة: ‎EN CHs‏ : ‎JO LUN aoe‏ ‎N x N‏ ‎vy‏ ملح هيم و00 0 الخطوات ‎(YY‏ ‎CH CO,Et 0021‏ مكرك لاقلا بحل ‎RHO‏ و ار ‎CoEt “Y N T‏ ‎٠‏ خطوة ‎:١‏ يعالج منتج المثال ‎YY‏ خطوة ‎١‏ بنفس الطريقة مثلما في المثال ‎YY‏ خطوة "؛ بإحلال ‎٠٠١" ( acetamidine hydrochloride‏ جم) بدلا من ‎-formamidine acetate‏ إن كميات العوامل الكاشفة هي: منتج المثال ‎YY‏ خطوة ‎Y +) ethanol (as £) ١‏ ملليلتر) ‎sodium ethoxide‏ في ‎ethanol‏ (محلول تجاري؛ ‎77١‏ من الوزن؛ 8.07 جم). بعد الاستخلاص والتتقية حسب الوصف أعلاه؛ يعزل المنتج ‎٠١7(‏ جم) كسائل عديم اللون ‎ve‏ بإنتاجية ‎FEY‏ والذي يستخدم مباشرة في الخطوة التالية. خطوة ©: يعالج منتج الخطوة ‎٠١7( ١‏ جم) بنفس الطريقة مثل المثال ‎YY‏ خطوة “؛ باستخدام ‎ethanol‏ )0 ملليلتر)؛ ماء )© ملليلتر) ‎١( NaOH‏ جم). بعد الاستخلاص والتنقية حسب الوصف أعلاه؛ يعزل المنتج ‎(pa + VY)‏ كمادة صلبة بلون أبيض بإنتاجية ‎A‏ ‏والذي يستخدم مباشرة في الخطوة التالية. ‎v.‏ خطوة “: يخضع منتج المثال ‎of‏ خطوة + )000+ ‎(pa‏ ومنتج الخطوة 7 (في الحال أعلاه) ‎YA)‏ + .+ جم) لنفس شروط التفاعل مثلما في المثال 77؛ خطوة ‎of‏ باستخدام ‎Y+) HOBt‏ ‎diisopropylethylamine «(ass £0) DEC «(pas‏ )+ £ مجم) ‎DMF‏ )1.0 مليلتر). بعد الاستخلاص والتتقية حسب الوصف أعلاه؛ يتحول المنتج إلى ملح 1101 منه باستخدام
- AY. ‏مجم) كمادة صلبة‎ VY) ‏خطوة 0 لإعطاء مركب العنوان‎ (YF ‏الإجراء المحدد في المثال‎ .ةيوئم*٠90-١806 ‏بلون أبيض بإنتاجية 7997 في الخطوتين. نقطة الانصهار‎ ‏الل‎ Caf 0
No ASN
O CH, HCl ‏ملح‎ YY (Y=) ‏الخطوات‎ ‎0 CO,Et CO.H ‏سي مايا‎ sn. 7 ‏بإحلال‎ oY ‏خطوة‎ ٠ ‏بنفس إجراء المثال‎ ١ ‏خطوة‎ YY ‏يعالج منتج المثال‎ :١ ‏خطوة‎ ‏إن كميات‎ formamidine acetate ‏جم) بدلا من‎ ¥.¥©) benzamidine hydrochloride sodium ‏ملليلتر) و‎ Y +) ethanol « ‏جم)‎ £) ١ ‏العوامل الكاشفة هي: منتج المثال 77 خطوة‎ ‏بالوزن؛ 8.07 جم). بعد الاستخلاص‎ 7١ ‏(محلول تجاري؛‎ ethanol ‏في‎ ethoxide ‏والتنقية حسب الوصف أعلاه؛ يعزل المنتج )£20 جم) كسائل بإنتاجية 787 والذي يستخدم‎ ‏في الخطوة التالية مباشرة.‎
TV ‏خطوة‎ YF ‏جم) بنفس الطريقة مثل المثال‎ £20) ١ ‏خطوة ؟: يعالج منتج الخطوة‎ ‏جم). بعد الاستخائص‎ Y) NaOH (Alle ٠١( ‏ملليلتر)؛ ماء‎ ٠ ) ethanol ‏باستخدام‎ ‎IVY ‏والتنقية حسب الوصف أعلاه؛ يعزل المنتج )7 جم) كمادة صلبة بلون أبيض بإنتاجية‎
All ‏والذي يستخدم مباشرة في الخطوة‎ vo ‏مجم)؛ ومنتج الخطوة ¥ (في الحال أعلاه)‎ VO) > ‏خطوة‎ of ‏خطوة 7: يخضع منتج المثال‎
HOBt ‏باستخدام‎ of ‏خطوة‎ (YY ‏مجم) لنفس شروط التفاعل مثلما في المقال‎ ¥ 1) ‏ملليلتر).‎ Y) DMF (ae V+ +) diisopropylethylamine ‏مجم)؛‎ ©¥) DEC ‏(©”مجم)؛‎ ‏بعد الاستخلاص والتتقية حسب الوصف أعلاه؛ يتحول المنتج إلى ملح 1101 له باستخدام‎ ‏مجم) كمادة صلبة‎ IA) ‏خطوة © لإعطاء مركب العنوان‎ XY ‏الإجراء المحدد في المثال‎ © ‏7"مئوية.‎ 07-75٠0 ‏بلون أبيض بإنتاجية 719 في الخطوتين. نقطة الانصهار‎
- AA. ‏ل‎ ‎ATC "Crh
No ANN 0 CHajcigle ye :؟-١ ‏خطوات‎ ‎' Et0._O 510 ‏م0ي0 مي‎ mCPBA ‏و2200‎ ‏ل يع بن‎ me UO
NN NN. 2 NN. ‏ملليلتر) ويضاف‎ ©) CHCl ‏مجم) في‎ 0YA) ¥ ‏يذاب منتج المثال 77 خطوة‎ :١ ‏خطوة‎ ‏مجم) على “ أجزاء عند درجة حرارة‎ ٠٠١( (mCPBA) meta-chloroperbenzoic acid ٠
Y) CHCl, ‏الغرفة. يقلب الخليط الناتج لمدة ؛ أ ساعة عند درجة حرارة الغرفة ويضاف‎ silica ‏مجم) . بعد ' ساعات؛ يصب الخليط على عمود هاام‎ ٠ ) mCPBA ‏ملليلتر)‎ ‏بعد تبخير‎ .CH;0H:CH,CI, V:1 ‏ثم‎ EtOAc:hexanes 1 ‏جم) ويصفى مع‎ £4) ‏مجم) كمادة صلبة شمعية بلون أبيض بإنتاجية‎ ©1Y) ‏الأجزاء المناسبة؛ ينفصل المنتج‎ ‏والتي تستخدم مباشرة في الخطوة التالية.‎ AQ, : ‏جزيني‎ ١ ‏ملليلتر) ويضاف محلول‎ ١ .A) ‏في 7ه‎ ١ ‏خطوة ؟: يذاب منتج الخطوة‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛‎ VY ‏ملليلتر). بعد التقليب لمدة‎ ٠ ©) ‏جرامي من و00رة11‎ ‏ملليلتر) ويتبخر الخليط حتى الجفاف.‎ Y) toluene ‏يتبخر الخليط الناتج حتى الجفاف؛ يضاف‎ ‏مجم) مباشرة في الخطوة التالية بدون تنقية.‎ ٠ ¥) ‏الصلبة الخام الناتجة‎ sald ‏تستخدم‎ ‏أعلاه)‎ Jal ‏خطوة > )38 مجم)؛ ومنتج الخطوة 7 (في‎ of ‏خطوة “: يخضع منتج المثال‎ o
AY) 1103: ‏باستخدام‎ cf ‏خطوة‎ (YY ‏مجم) لنفس شروط التفاعل مثلما في المثال‎ v1) *-Y0) DMF, ‏ملليلتر)‎ +.1¢ ) diisopropylethylamine ٠ ‏مجم)‎ ٠ ( DEC ‏مجم)‎ ‏ملليلتر). بعد الاستخلاص والتتقية بتحليل كروماتوجرافي طبقة رقيقة تحضيري (طبق‎ ‏كمادة تصفية)؛ يعزل شكل‎ Et;N:EtOAc 0:40 ‏ميكروجزيئي جرامي؛‎ ٠٠٠١ silica ‏المحسوب:‎ HRMS .7 4٠0 ‏مجم) كرغوة بإنتاجية‎ 0Y) ‏القاعدة الحرة من مركب العنوان‎ +
OY YA ‏؛ المقاس:‎ © 4 :C7H3;N50,F; ‏من أجل‎ 1011+
VV ‏مجم) إلى شروط التفاعل مثلما في المثال‎ © 7( Ys shall ‏خطوة ؛: يخضع منتج‎
Ld ‏(محلول ؛ جزيثي جرامي في‎ HOI, ‏ملليلتر)‎ ١( EtOAc ‏خطوة ©؛ باستخدام‎
«ASC ‏مجم) كمادة‎ te. 5( ‏ميكرولتر) لإعطاء؛ بعد تطور التفاعل؛ مركب العنوان‎ Yo dioxane
Ag ALYY ‏صلبة بلون أبيض بإنتاجية 7979. نقطة الانصهار: تحلل فوق‎ .. ‏باستخدام إجراءات مماثلة؛ تحضر أيضا مركبات الصيغة:‎ ‏ا‎ 1 CHa
WJ or No-R
N X N
O CHa ‏حسب التحديد في الجدول:‎ RUG RS ‏حيث يكون‎ ٠ . ay. 11 8 . ‏نقطة الانصهار (*مثوية)‎ (0 ves
Yi ‏مثال‎ ‎Arylcyclopropylamides ‏طريقة أ:‎ 0 cl ? ous LK + or Qe ke 1 (CHa)2SCH,
F Stille ‏متت اقثر ان‎
Ci Heals 907 TFA, CH,Cl,
E Cl Me Me lo} Oo N M 1 ‏قينا‎ ‎adhe ‎NO © fy ¢
FHCs
خطوة ‎:١‏ إلى ‎cpa 0.7 4( stannane‏ 08 مللي جزيء جرامي) في ‎٠١( DMF‏ ملليلتر) يضاف ‎٠ ١١١ ( 2-chloro-4-fluoroiodobenzene‏ جمء 7.87 مللي جزيء جرامي)؛ ‎Cul‏ ‎٠.١5 can 019)‏ مللي جزيء جرامي) و ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ ‎aa 011(‏ 0095 مللي جزيء جرامي). يقلب التفاعل لمدة ‎VY‏ ساعة تحت ‎Np‏ عند ‎٠‏ درجة حرارة الغرفة. يضاف خليط التفاعل إلى ‎BGO‏ ويرشح المحلول غير المتجانس خلال حشوة ‎ccelite‏ ويغسل مع ‎EtOAc‏ تغسل المادة المرشحة مع ‎ele‏ ومحلول ملحي ‎italy‏ ‏(,80ع04. إن الترشيح وتبخير المذيب بالشفط يعطيان مادة متخلفة والتي تم امتزازها مسبقا على هلام ‎silica‏ التنقية بتحليل كروماتوجرافي بهلام ‎(hexane/EtOAc 7 ) silica‏ تعطي ‎can .٠( arylacrylate‏ 7778)؛ والذي يستخدم مباشرة في الخطوة التالية. ‎٠‏ خطوة ‎:١‏ إلى ‎١.4١ can ٠. ١4( trimethylsulfoxonium iodide‏ مللي جزيء جرامي) في ‎DMSO‏ )1.1 ملليلتر) يضاف ‎١.48٠ can v.44) potassium tert-butoxide‏ مللي جزيء جرامي). يقلب خليط التفاعل لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة؛ عند ذلك الوقت يضاف ‎٠١١4 can ٠9( arylacrylate‏ مللي جزيء جرامي) في ‎DMSO‏ )1.1 ملليلتر). يقلب خليط التفاعل لمدة © ساعات عند درجة حرارة الغرفة ويضاف ماء. يستخلص الخليط مع ‎eo‏ م08 تغسل الطبقات العضوية المتحدة مع ماء ومحلول ملحي وتجفف (04850. إن الترشيح وتبخير المذيب بالشفط يعطيان ‎arylcyclopropyl ester‏ والذي يستخدم مباشرة برفعه في ‎CH,CI,‏ )¥ ملليلتر) وإضافة ‎TFA‏ )© .0 ملليلتر). يقلب خليط التفاعل لمدة ‎Vo‏ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة ثم يركز بالشفط لإعطاء ‎arylcyclopropylcarboxylic acid‏ )£ )0 جم؛ 751- خطوتين) . بدون تنقية إضافية؛ يقترن ‎carboxylic acid‏ مع منتج المثال ‎Ay.‏ خطوة ‎oF‏ باستخدام إجراء المثال ‎oA‏ خطوة ‎of‏ لنحصل على مركب 4 ؟أ كملح 110. ‎HRMS‏ (01+1: الموجود: 11.7851
الطريقة ب: ‎Br A‏ ‎«(PTC F‏ مر ‎F NaOH‏ ‎4g ge’ go ry :‏ لا متتخت ‎etter‏ دا يت يح = ‎on sethylene glycol .Y 0‏ م > ‎٠‏ أمثوية كمي ‎N‏ ‎Me‏ ‎AT (UN 0‏ ‎NO‏ ‎wt HO‏ ‎F‏ ‏إلى ‎A) 2-fluorophenylacetonitrile‏ .. جم 50.47 مللي جزيء جرامي)؛ ‎benzyltriethylammonium chloride‏ (07. جم؛ ‎٠.‏ مللي جزيء جرامي) 4 ‎1-bromo-‏ ‎١١.9 (any .Y) 2-chloroethane ٠‏ مللي جزيء جرامي) يضاف ‎NaOH‏ مائي ‎Jo.‏ )0.¥ ملليلتر) . يقلب التفاعل لمدة ‎7١‏ ساعة عند © ؛"مئوية ويضاف ‎ethylene glycol‏ )¥ ملليلتر). يدفاً التفاعل عندئذ إلى ١٠٠*مئوية‏ ويقلب لمدة ‎١‏ ساعات. عند التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف التفاعل مع ‎ele‏ ويغسل مع ‎EtOAc‏ تحمض الطبقة المائية إلى أس هيدروجيني 7-© مع ‎HOE‏ مائي ‎١‏ عياري. يستخلص المحلول الحمضي مع ‎BO‏ تغسل ‎٠‏ مستخلصات 50 المتحدة مع ماء ومحلول ملحي وتجفف (,011850) ‎٠‏ إن الترشيح وتبخير المذيب بالشفط يعطيان مادة صلبة بلون ‎i)‏ باهت ‎Vo)‏ جم؛ 79%( يقترن ‎aryleyclopropyl acid‏ مع منتج المثال ‎(A‏ خطوة ‎of‏ باستخدام إجراء المثال ‎dad (A‏ £55 ‎Juana)‏ على مركب 4 "ب كملح ‎HRMS JHC‏ (41+10: الموجود: 449 977.079 باستخدام إجراءات مماظلة؛ تحضر مركبات الصيغة: ‎Me Me‏ ‎FaC “0 o‏ ‎N — _R™‏ ‎R™ .‏ — ] حيث يكون ‏ 7+- حسب التحديد في الجدول: > 14 م “ ‎o‏ £0 4“ ‎fos) denis | FORD‏ 4 \ ‎LO] or‏ ب ا ا ا ا
>" | - | ‏ا‎ ‎by ‎١ 5 ْ ‏ا‎ ١ oT 3 ً ‏ب‎ ‎YYo< Cl ve
A
‏ض نمسم‎
LE
OCH < 7 ٠
N
TN | 0 ١ 7 ' ‏ب‎ ‎4 1 Ove ‏و0001‎ ‏ب-‎ ‎ee ‏ا | اه‎ ‏ل ال اا‎ Te ‏تصتة‎ ْ ! x C % ’ ‏ا‎ ّ = ‏لاحي‎ ‎Yo ‏مثال‎ ‎<J ‎Z Ll N=
N / N ‏وان 7م‎
N
‏نوع‎ 0 :١ ‏خطوة‎ ‏ب‎ 1. 11)00( 4 [>-cHo 3 4
Arter fi. \NBOC 3 ELAICN NG ‏مدو ا‎
يخلط معا ‎cyclopropyl carboxaldehyde‏ )£.¥ مالليلتر)؛ ‎S-methyl N-BOC‏ ‎AY) CHCl, «(an A.YA) piperazine‏ ملليلتر) 5 ‎(Able V0.A) Ti(OiPr),‏ ويقلبون عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7 ساعة؛ ثم يبرد المحلول الناتج إلى صفر"مئوية ويضاف ‎١( ELbAICN‏ جزيئي جرامي في 06عد01؛ ‎١7.١‏ ملليلتر). يقلب المحلول لمدة 0 ساعات 0 عند درجة حرارة ‎da jal‏ يضاف خليط من ‎7٠١( KF‏ جم) ‎٠١( Celites‏ جم)؛ ثم يضاف بحرص 5:0 ‎١7١(‏ ملليلتر) وماء ‎١7١(‏ ملليلتر). يقلب الملاط الناتج لمدة 10 دقيقة؛ يرشح؛ يغسل مع ‎EtOAc‏ (573؟ ملليلتر) وتزال طبقة ‎(EtOAc‏ تغسل مع محلول ملحي؛ تجفف على ,218250 ترشح وتتبخر لإعطاء المادة الوسطية المطلوبة ‎VY)‏ جم) والتي تستخدم مباشرة في الخطوة التالية. لل امم ‎N + N‏ نا ‎N‏ ‎L_NBOC of (_NBOC‏ ممت مهي 6 '! يع ب ‎THF ol‏ إلى محلول درجة حرارته صفر"مئوية من ‎4-iodobenzotrifluoride‏ )+ ¢ جم) 5 ‎THF‏ ‏(7© ملليلتر) يضاف ‎Y) isopropyl magnesium chloride‏ جزيئي جرامي في ‎VE (EHO‏ ملليلتر). يقلب المحلول الناتج لمدة ساعة عند درجة حرارة الغرفة ثم يضاف إلى محلول درجة حرارته صفر"مئوية من منتج الخطوة ‎٠١( ١‏ جم) ‎YU) THES‏ ملليلتر) خلال ‎٠١‏ ‏دقائق. يدفاً محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ يقلب طوال الليل ويضاف ‎EtOAc‏ ‏)04 ملليلتر). بعد التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يضاف ‎١ NaOH‏ عياري )04 ملليلتر) ويقكلب الخليط الناتج لمدة ‎Yo‏ دقيقة؛ يرشح وتغسل الأملاح مع ‎Y+ XY) EOAC‏ ملليلتر). تغسل مستخلصات 2:08 المتحدة مع محلول ملحي؛ تجفف على ,008050 ترشح وتتبخر © ا ‎elle‏ المنتج الخام ‎YA)‏ جم) كزيت بلون الذهب والذي ينقى بتحليل كروماتوجرافي هلام ‎١( silica‏ كجم)؛ بالتصفية مع ‎.)٠:8( EtOAc:hexanes‏ يجمع منتجان ‎diastereomeric‏ ‏كجزء واحد )10.9 جم) وينقى إضافيا بتحليل كروماتوجرافي عمودي حسب الوصف أعلاه لإعطاء مادة وسطية أ ‎١.47 = Rp)‏ في ‎¢BtOActhexanes Vif‏ ؛ 5.2 جم)؛ والتي تكون ملوثة بشائبة غير محددة. (يجمع أيضا ‎diastereomer‏ الثاني ب (بعا - 6.795 في ‎Vit‏ ‎-((EtOAc:hexanes vo‏
‎N‏ ب ا" ~ ‎Dowex‏ ل = ‎of L_NBOC CHCl, of KC NH‏ ‎FoC FaC‏ إلى محلول من مركب أ في الخطوة ‎Y‏ )¥287 جم) ‎VY 4) CHCl‏ ملليلتر) يضاف ‎resin‏ إستبدال ‎٠١( DOWEX 50X2-100 jon‏ جم) ويرج الخليط الناتج لمدة ساعتين ‎oo‏ ونصف عند درجة حرارة الغرفة. يزال ‎resin‏ بالترشيح ويغسل مع ‎£4XY) CHyCly‏ ملليلتر). يعالج ‎resin‏ مع ‎١ NH‏ عياري في 011:011 ( ‎"٠‏ ملليلتر)؛ يزال ‎resin‏ بالترشيح ويتكرر هذا الإجراء مرتين . تتحد وتتبخر المواد المستخلصة 011:011. يعالج الزيت الناتج مع ‎Yo ؛١ ( CH,Cl,:toluene‏ ملليلتر) ويتبخر لإعطاء المادة الوسطية ‎+A) piperazine‏ ‎(pa‏ كزيت صافي. ‎:HRMS‏ المحسوب: ‎:MH*‏ ولولا'رمتمين: 20؟7984.117؛ المقاس: ‎YA4VEA‏ ‏ب | ‎J‏ ‎ly,‏ »> يج ‎oF Co‏ ‎F.C 3. CHyMgBr FAC NBOC‏ يعالج منتج الخطوة © ‎+.0Y)‏ جم) بنفس الطريقة مثل المثال ‎oA‏ خطوة ١ء‏ باستخدام ‎No‏ ‎«(aa +.£Y) BOC 4-piperidone‏ واعمتك ) 3.4 مليلتر)؛ ‎Ti(OiPr),‏ )¥4.¥ ملليلتر)؛ م ‎Y.AA) ELAICN‏ ملليلتر) و:11:3488© )¥ +2 جرامي في 0ن5؛ ‎YY‏ ملليلتر) لإعطاء المنتج المطلوب ‎YA)‏ + جم) ‎oy‏ صافي بإنتاجية ‎TAY‏ ‏خطوة 10 يعالج منتج الخطوة ؛ (؟ ‎(pa ١‏ مع ‎CHYCL:ACOH‏ (7:٠؛‏ حجم: حجم؛ ‎٠١6‏ ‏ملليلتر) ثم 3,80 )¢ ‎٠١١٠‏ ملليلتر). بعد التقليب لمدة ساعة واحدة؛ يخفف المحلول الناتج مع ‎٠١( CrCl,‏ ملليلتر)؛ يبرد إلى صفر”مئوية ويضبط الأس الهيدروجيني إلى ‎٠١‏ مع ‎NaOH x.‏ صلب. يضاف ماء (7 ملليلتر) وتزال طبقة ‎(CHCl‏ بعد الاستخلاص الإضافي ‎٠١*7(‏ ملليلتر) مع ‎‘CHCl‏ تغسل الطبقة العضوية مع ماء؛ محلول ملحي؛ تجفف على ,50ر1 ترشح وتتبخر لإعطاء ‎piperidine‏ الحر ) ‎٠‏ مجم) بإنتاجية ‎JAY‏ ‏خطوة ‎:١‏ يعالج منتج الخطوة © ‎0V)‏ مجم) بنفس الطريقة ‎Labia‏ في المثال ‎(A‏ خطوة ‎ef‏ ‏باستخدام ‎DMF‏ )¥.+ ملليلتر)؛ 1( مجبم)؛ ‎DEC‏ )¥© مجسم)؛
‎..٠ A) diisopropylethylamine‏ ملليلقر) ‎4,6-dimethyl 5-pyrimidine carboxylic acid‏ )¥ ؛ مجم)؛ يقلب التفاعل لمدة © ساعات عند 44080 ينقى الزيت الخام بتحليل كروماتوجرافي طبق تحضيري ‎silica)‏ ماصة؛ ‎٠٠٠١‏ ميكروجزيئي جرامي؛ ‎ONY‏ ‎Et;N:hexanes: EtOAc‏ كمادة تصفية) لإعطاء؛ بعد تصفية الحزمة المطلوبة ‎Vi)‏ ‎(MeOH:CH,Cl, ٠‏ وتركيز المذيب؛ مركب العنوان ‎Vo)‏ مجم) كزيت صافي بإنتاجية ‎JAY‏ ‏يحضر ملح 1101 حسب الوصف في المثال ‎(A‏ خطوة ؛ ‎VA)‏ مجم) بإنتاجية ‎TY ve‏ نقطة الانصهار: 9-1697 ‎APY‏ ‏باستخدام إجراء مماثل؛ يحضر المركب التالي: ‎J A pe Hoon‏ أ رحا ا ‎of‏ ‎iyo‏ 0 0و ‎dbs.‏ الانصهار ‎VAAL‏ (تحلل). مثال 1 ‎Ph‏ ‏: 1 3 ‎ATC he Ny‏ ‎BY 1‏ ; 0 ‎ors‏ ‏800ل جوع يحضر المركب المطلوب بطريقة ‎(YO JURE Blas‏ خطوة ‎»١‏ باستخدام ‎Pr‏ ‎٠١( trifluoromethyl benzaldehyde‏ جم) بدلا من ‎«cyclopropyl carboxaldehyde‏ لإعطاء؛ بعد تطور ‎«Jeli‏ خليط من ‎YY.V) diastereomers‏ جم) بإنتاجية 099 7. ‎LAVA ~/THF/NaN(TMS), LE‏ 1 2 ‎Nes soc‏ & 8و0 _- ‎LA noc‏ 7 إلى محلول درجة حرارته -٠7*مثوية‏ من منتج الخطوة ‎١‏ ) 4 جم) 5 ‎V0) THF‏ ملليلتر) يضاف ‎١( NaHMDS‏ جزيئي جرامي في ‎(ll V.o THF‏ يليه ‎benzyl‏ ‎plex Js (lle Y) bromide‏ التبريد ويقلب المحلول الناتج لمدة £0 دقيقة. يضاف
‎NH,OH‏ مركز ‎٠١(‏ ملليلتر) ويقلب التفاعل لمدة ‎"١‏ دقيقة. يقسم الخليط الناتج بين ماء ‎«CH,Cl, 5‏ تزال مستخلصات ‎CHLCL,‏ وتتبخر وينقى الزيت الخام بتحليل كروماتوجرافي عمودي (هلام ‎٠:٠١ ¢CH,Cl,hexanes ٠:7 silica‏ إلى 1:7 ‎EtOActhexanes‏ كمادة تصفية) لإعطاء؛ بعد تبخير الأجزاء المناسبة؛ خليط من المواد الوسطية ‎٠.57(‏ جم) كرغوة ‎oe‏ بلون أصفر. ‎NaBH(OAc), FS + AS‏ لم ‎\.NBOC‏ ورج ‎\-NBOC‏ - وبع ‎(UNBOC MgBra/CHsCN‏ يع يخلط خليط الخطوة ؟ ) )1.9 جم) ‎CH;CN‏ )¥0 ملليلتر)ء ‎sodium triacetoxy‏ ‎Y.Y0) magnesium bromide etherate (a> 4( borohydride‏ جم) ويقلب لمدة ‎Ve‏ ساعة .1 عند درجة حرارة الغرفة. يضاف ماء ‎Yo)‏ ملليلتر) ثم؛ تدريجياء محلول ‎٠١( NayCO;3‏ جم) في ماء )04 ملليلتر). بعد الاستخلاص مع ‎XY) EtOAc‏ 04 ملليلتر)؛ تجفيف وتبخير الطبقة العضوية؛ ينقى الزيت الناتج بتحليل كروماتوجرافي طبق تحضيري (أطباق ‎silica‏ ‎You xo‏ مللي جزيئي جرامي؛ ‎BtOActhexanes ٠:7‏ كمادة تصفية). تزال الحزمة الأقل قطبية؛ تعالج مع ‎٠:١ CHClyimethanol‏ ترشح وتتبخر لإعطاء مادة وسطية أ ‎tA)‏ ‏جم) كرغوة بلون أبيض. ‎(HRMS‏ المحسوب: +1111 ولرالمر0ويتامين: 44307400 المقاس: 44957415 خطوة 4 : يعالج منتج الخطوة ¥ ‎(p> +-AY)‏ بنفس الطريقة مثلما في المثال ‎A‏ خطوة ؟؛ باستخدام ‎TFA‏ )© ملليلتر) ‎V+) CHyCl,‏ ملليلتر) لإعطاء؛ بعد تطور التفاعل؛ ‎piperazine‏ ‎all‏ )1+ جم) كصمغ صافي. ‎(HRMS‏ المحسوب: ‎CyoHy3NyF3 MH‏ 1.1837 ؟؟؛ ‎vy.‏ المقاس: 44.1454 خطوة 10 يعالج منتج الخطوة ؛ ‎٠١.79(‏ جم) بنفس الطريقة مثلما في المثال ‎(A‏ خطوة ١؛‏ باستخدام ‎+.Y°) N-BOC 4-piperidone‏ جم)؛ ‎A) CH,CI,‏ ملليلتر) ‎Ti(OiPr),‏ )£ ++ مجم)ء ‎Y) ELAICN‏ ملليلتر) ‎CHMgBrs‏ )¥ جزيئي جرامي في ‎V.0 BO‏ ملليلتر) لإعطاء المادة الوسطية ‎piperidiny]‏ المحمي مع ‎BOC‏ المطلوبة )£6 .+ جم) كزيت صافي ‎ve‏ بإنتاجية ‎:HRMS LJ VY‏ المحسوب: ‎(MEY‏ بابلاو ‎41.77١١ iC Hy,‏ ©؛ المقاس: ‎LOE.
FY 0‏
خطوة 17 يعالج منتج الخطوة © )¥ 4. ؛ جم) بنفس الطريقة ‎Lelia‏ في المثال ‎Fis had A‏ باستخدام ‎TFA‏ 9 ملليلتر)؛ ‎CH,Cl,‏ ) ملليلتر) ‎LY ) slag‏ ملليلتر) لإعطاء؛ بعد تطور التفاعل + المادة الوسطية ‎piperidinyl‏ الحر ‎(a> ٠ vv)‏ كزيت صافي . خطوة ل: يعالج منتج الخطوة 1 ) ‎Oa‏ مجم) ينفس الطريقة ‎Labia‏ في المثال ‎of 3g dad A‏ م باستخدام ريتك ( ملليلتر)؛ ‎diisopropyl ethyl «(asa ٠ ) DEC (pa ¥ A) HOBt‏ ‎£Y) amine‏ مجم) 5 ‎Y£) 4,6-dimethyl S-pyrimidine carboxylic acid‏ مجم)؛ يقلب التفاعل لمدة يومين عند درجة حرارة الغرفة. باستخدام الإجراء الموصوف في المثال ‎A‏ ‏خطوة ‎of‏ يحضر ملح ‎HCI‏ من مركب العنوان )09 مجم) بإنتاجية 791 (من منتج الخطوة ه). نقطة الانصهار 11-7 ١"مئوية.‏ 118245: المحسرب: +111: ‎*C33HyONsF3‏ ‎٠‏ 28..757؛ المقاس: ‎OAT‏ ‏باستخدام إجراء ‎(Silas‏ تحضر مركبات الصيغة: 3ج ‎N XL‏ ‎Roa or NU N ™ )‏ ‎NR‏ ‎Y‏ ‏0 ‏حيث يكون ‎(RE‏ 83 و82 حسب التحديد في الجدول: مثال 1888 3خ ‎R?‏ نقطة الانصهار ("منوية) ب | ‎NAC) CF‏ 17-7 ‎N On‏ 28 ‎N { ) -CF‏ - ‎CL [ONE‏ ‎{ON OCF; ١ yy‏ مدومسيا 7 ‎١88-70‏ ‎NN :‏ ‎Yae=YA.
J N_ OH {ON ~OCF; 1‏ ‎Ay 3‏
7-٠ ‏ا‎ ION | OF | ere ‏ب‎ N 3 c " 1 ٍ ‏م | 005 | ب‎
SA 3
N
\ J
ROS ‏ا‎ ‎| N : 0
To 0 ‏ل‎ 5
YoA-Yor FN, 5 “CF; 1 0 SON 2 ‏(تحلل‎ 71-4 7 “CF; aY 1 ‏(تحلل)‎ LD Wn 5 =N oI
YY ‏مثال‎ ‎CH3C 2
N 1
CH
Sp
NAN
0 :١ ‏خطوة‎ ‎Et ‎OY or
FC
‏جزيء جرامي) و-5-2)‎ 0٠١٠ «ax Y.oY) 4 (trifluoromethyl)propiophenone ‏يبرد‎ ‏جزيء‎ ٠00507 ‏ملليلتر؛‎ 7( (THF ‏جزيئي جرامي في‎ ١( methyl-CBS-oxazaborolidine
ل جرامي) في ‎٠ ) THF‏ ملليلتر) في حمام ثلج ويضاف إلى الخليط بالتنقيط معقد ‎borane-‏ ‎Y) methyl sulfide‏ جزيثي جرامي في ‎(THF‏ )¥ ملليلتر» 00007 جزيء جرامي). يقلب الخليط لمدة ‎0٠‏ دقيقة عند صفر“مئوية ويضاف ‎CH;0H‏ ببطء حتى تختفي الفقاقيع. تزال المذيبات تحت ضغط مخفض ويضاف إلى الخليط محلول ‎١( HOI‏ عياري). إن تطور ‎٠‏ التفاعل الاستخلاصي مع ‎EtOAc‏ يليه التحليل الكروماتوجرافي هلام ‎silica‏ يعطيان ‎alcohol‏ ‎(a). £Y)‏ بإنتاجية ‎AVY‏ ‏خطوة ؟: يبرد إلى ‎Di sia‏ في حمام ثلج محلول من منتج الخطوة ‎ET) ١‏ جم ‎١‏ جزيء جرامي) ولاوا )0.8 ملليلترء 0047© جزيء جرامي) في و6820 ‎٠١(‏ ‏ملليلتر) ويضاف بالنتقيط ‎Call 7.١ ¥) CH3S0,C1‏ 0.0748 جزيء جرامي). يقلب ‎٠‏ - الخليط لمدة ساعة عند ‎A ie jim‏ ويزال حمام الثلج. يضاف ماء إلى الخليط ويتطور تفاعل استخلاصي ‎CHCl‏ لينتج ‎mesylate‏ ) 4 جم) بإنتاجية كمية. خطوة "1 يذاب منتج الخطوة ¥ )0.4% جم؛ 0.071 جزيء جرامي) 5 ‎1-tert-‏ ‎aa 54.7( butoxycarbonyl-3S-methyl piperazine‏ 00071 جزيء جرامي) في ‎CH;CN‏ ‏لامائي ‎70١(‏ ملليلتر) ويضاف إلى المحلول ,1:00 مجفف في موقد )£2170 ‎٠.١77 as‏ 0 جزيء جرامي). يقلب الخليط مع إعادة تكثيف البخار لمدة يومين؛ ثم يخفف مع ماء. إن تطور تفاعل استخلاصي .0 يليه التحليل الكروماتوجرافي هلام ‎silica‏ يعطيان المنتج المطلوب ‎YY)‏ جم) بإنتاجية ‎AYA‏ ‏خطوة 4: يضاف ‎٠ ( TFA‏ ملليلتر) إلى محلول من منتج الخطوة ‎10٠9(‏ جم؛ 57.89 ‎lle‏ جزيء جرامي) في ‎(lille 0) CHCl,‏ ويقلب الخليط لمدة ساعتين عند درجة ©“ حرارة الغرفة؛ ثم يركز تحت ضغط مخفض. يضاف ‎NaOH‏ ( عياري) إلى المادة المتخلفة وتطور التفاعل الاستخلاصي مع ‎EtOAc‏ يعطي ‎amine‏ المطلوب بإنتاجية كمية. خطوة 10 يعالج منتج الخطوة 4 ‎I-tert-butoxycarbonyl-4-piperidone s‏ )£ 1 جم؛ 4 مللي جزيء جرامي) مع ‎CH;MgBr 5 EAICN (Ti(OiPy),‏ بطريقة مشابهة للطريقة الموصوفة في المثال ‎A‏ خطوة ‎of‏ لنحصل على المنتج المطلوب )1 ‎٠‏ جم) ‎Lali, vo‏ 787 (من ‎amine‏ الخطوة 4). خطوة ‎:١‏ يضاف ‎TFA‏ )£ ملليلتر) إلى محلول من منتج الخطوة 0 ‎VT)‏ + مجم ‎٠١8١‏ ‏مللي جزيء جرامي) في ‎Y) CH, Cl,‏ ملليلتر) ويقلب الخليط لمدة ساعتين عند درجة
‎l‏ ل حرارة الغرفة قبل تركيزه تحت ضغط مخفض. يضاف ‎NaOH‏ )¥ عياري) إلى المادة المتخلفة وتطور التفاعل الاستخلاصي مع ‎EtOAc‏ يعطي ‎amine‏ المطلوب بإنتاجية كمية. خطوة ‎:V‏ يقترن ‎4,6-dimethylpyrimidine S-carboxylic acid y 1 5 shall amine‏ )¥1.+ جم؛ © ‎٠.١‏ مللي جزيء جرامي)؛ حسب الوصف في ‎AJB‏ خطوة ؛» لتحصسل على م مركب العنوان ‎+.0A)‏ جم) بإنتاجية ‎LJ VY‏ نقطة الانصهار ١٠٠"مئوية؛ ‎(MH*) HRMS‏ الموجود: 01.7177 باستخدام إجراء ‎files‏ تحضر مركبات الصيغة: 3ج ا ع 0 ~ 2 ‎FC”‏ ‎N‏ ‎ar‏ ‏0 ‏حيث يكون 7 قعل 186 وقع حسب التحديد في الجدول أدناه: ‎R2 BZ] jm‏ تحلل ‎HRMS‏ ‎(Asie Jia)‏ ‎H [Me | 2 | iy‏ دم ‎£4Y.YVi¢‏ ‏اب ‎NN‏ ‏7 0 >[ ‎ZN,‏ ‏9 ‎Me | Me | N | yy‏ .14 0 ّ اب ‎NN‏ ‎Yeu or ov‏ 7.167 ‎NN‏ ‎ZN‏ ‎OQ‏ ‏| 0 ا ّ 6 | ض ِْ ض ‎j‏ ‏بح ‎l N,‏ 0 يم ‎7١ ١ Bt |[CH|‏ 7 ل 5707 9 ‎77.7١٠6 YY.
Me Et | CH SY‏ ‎NHCOCF‏
- ٠٠١١ - 00
NHCONHEt oY) ١٠١ Y ١ 0 ‏ض‎ Me Et CH yy
NH,
Uy
TALES Vao Me | Et |CH| yy 7
N
0 ‏معلا‎ ١ ٠ A \ Ye Me Et CH Jdyy
N(SO,CF,),
Tl] aE 1 NN
NN
0
NHCONHE!
CLE TT
OEF.FYY | ١م ‏فآ‎ Me ‏رد دا لا‎ £\ 0 0 ِ ر لاص ‎Me | nPr| N‏ له ‎١6‏ 58.77
NN
LA
9 ‏باستخدام إجراءات مشابهة؛ تحضر أيضا المركبات التالية:‎
- ٠١١ ‏ض‎ 6 ‏.لا‎ ~My ‏ب‎ ‎VERA 1 ‏نقطة الانصهار‎ : oY Y 0 ~~ oh
OCF; oN 0 Joe
N
LACT ‏نقطة الانصهار‎ 1 YY 0
YA ‏مثال‎ ‏حا‎ ‎FC ‏نت‎ A
Nor R 0 :2-1١ ‏الخطوات‎ 8
N ‏,بن > ل‎ $5 ١ ‏ضغط‎ / 60-071١ ‏حم لام ستل م‎ —_— a
FsC NNBOC iT bromide Foc “NBOC gery: ‏و08‎ ‏حرارة الغرفة‎ Aa ‏منفصلة 1 بم‎ diastereomers )١ N 1 —_—_— ‏-«إ‎ ‎Fol ‘\-NBOC ‏أمينية اختزالية‎ )١ JIG ‏سيانية‎ lpso | 3 .
A / THF / 7 2(S)-methyl-4- ‏و‎ p-trifluoromethyl benzaldehyde ‏من‎ Cyano amine ‏يحضر‎ :) 3 ghd .١ ‏خطوة‎ JB ‏بالضبط حسب الوصف في‎ (tert-butoxycarbonyl)piperazine ‏جم؛ الا مللي جزيء جرامي) في‎ ٠ 5( Y cyano amine ‏يوضع محلول من‎ iY ‏خطوة‎ ‏ويبرد إلى -7/8”مئوية. يعالج هذا المحلول مع‎ N, ‏تحت جو من‎ Gila THE ‏ملليلتر من‎ © ‏جزيئي جرامي؛ ملليلتر) يليه‎ ١( THF ‏في‎ sodium hexa-methyl disilazide ‏محلول‎ ‎lad ‏صافي ( ملليلتر) . عند إزالة الحمام وترك خليط التفاعل‎ allyl bromide ‏بعد © دقائق‎ ‏إلى درجة حرارة الغرفة (حوالي ساعة واحدة)؛ يتغير المحلول من اللون الأصفر إلى اللون‎ ‏البني المحمر الداكن. يخمد التفاعل مع محلول بقل مشبع ويستخلص المنتج مع‎ ٍ il a ‏محلول ملحي ويجفف. إن التركيز بالشفط يعطي مادة شبه‎ cela ‏يغسل مع‎ «EtOAc Ye ‏كمادة تصفية يعطي‎ hexane ‏في‎ Et,0 58 ‏لهذه المادة باستخدام‎ FSGC ‏بلون بنى. إن‎
8 جم (797) من المنتج المطلوب كصمغ بلون أصسفر كهرماني ‎Ry TLC)‏ = .0 7 لبقعتين متداخلتين). خطوة ©: يعالج محلول من منتج الخطوة ¥ (7.4 جم) في ‎CH;OH‏ مع ‎٠١7( PA/C 7٠‏ جم) ويوضع تحت غلاف من غاز ‎Hy‏ بعد التقليب لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة؛ يزال المحفز بالترشيح خلال ::061. إن تركيز المادة المرشحة ينتج صمغ بلون أصفر كهرماني. يذاب ‎o-propyl nitrile‏ الناتج أعلاه في 1107© ‎VY)‏ ملليلتر). يضاف ‎magnesium‏ ‎.١ ) bromide etherate |‏ جم؛ ‎AVE‏ مللي جزيء جرامي) و ‎sodium triacetoxy‏ ‎Y. ££) borohydride‏ جم؛ ‎١1.7‏ مللي جزيء جرامي) ويقلب خليط التفاعل طوال الليل ‎٠‏ عند درجة حرارة الغرفة. يخمد التفاعل مع ‎elo‏ ويصبح قاعديا مع ‎NaHCO;‏ مشبع. تستخلص المنتجات العضوية مع ‎BIOAC‏ وتعالج لنحصل على 7 جم تقريبا من مادة خام. إن ‎ZYo=\+) FSGC‏ 8:0 في ‎(hexane‏ يؤدي إلى عزل منتجين ‎diasteromeric‏ (الإجمالي ‎١١‏ جم؛ ‎IVA‏ من خطوتين): ‎TLC: (0 (S,S)-Diastereomer‏ يح 1.+ )© 7 ‎١4 .(Hexane-EtO‏ جم من صمغ ‎١‏ عديم اللون. ‎(R,S)-Diastereomer‏ (ب): ‎TLC‏ با = .+« ‎١.4 (Hexane-Et,0 7١(‏ جم من صمغ عديم اللون. خطوة ؛: تزال مجموعة الحماية ‎BOC‏ من المادة الوسطية أ بالمعالجة مع ‎TFA‏ في رلعرتت. يذاب ‎piperazine‏ الحر المنفصل ‎1A)‏ .+ جم؛ 7.7 مللي جزيء جرامي)؛ ‎N-‏ ‎(tert-butoxy carbonyl)-4-piperidinone ٠‏ (5.» جم؛ ‎Y.¥‏ مللي جزيء جرامي) ‎٠١١7( Ti(OiPr),‏ ملليلتر؛ ‎Yoo‏ مللي جزيء جرامي) في ‎٠١‏ ملليلتر ‎CHCl‏ ويقلب طوال الليل. يتم إدخال ‎١( EQAICN‏ جزيئي جرامي في ع01:60؛؛ 7.7 ملليلتر) في خليط . التفاعل ويقلب المحلول الناتج لمدة يوم واحد. يخفف التفاعل مع 110/882 ويخمد مع ماء. يضاف ‎celite‏ للمساعدة في ترشيح أملاح ‎aluminum titanium‏ تغسل المادة المرشضحة ‎vo‏ ثائية الحالة مع ‎cela‏ محلول ملحي وتجفف. إن ‎GS‏ بالشفط يعطي ‎٠١٠١‏ جم من صمغ بلون أصفر (110م8 = 00.+ في 775 ‎.(hexane-EtOAc‏
‏ملليلتر) ويعالج مع محلول‎ A) ‏جاف‎ THF ‏الناتج في‎ ipso-cyano ‏يذاب مركب‎ ‏ملليلتر) ويقلب طوال الليل عند درجة حرارة‎ ١ ERO ‏جزيئي جرامي في‎ YY) 7:
NH,Cl ‏الغرفة. يوضع دورق التفاعل في حمام ماء بارد ويخمد باحتراس مع محلول‎ ‏مشبع. يستخلص الناتج العضوي مع ©2108 ويغسل مع ماء ومحلول ملحي. إن التركيز‎ ‏يعطي‎ (hexane ‏في‎ EtOAc 778-٠( ‏سريع‎ FSGC ‏إلى منتج خام والذي ينقى بتحليل‎ © ‏عمتتمع - أ‎ .)7٠٠00 ‏جم؛‎ VV) ‏كصمغ بلون أصفر باهت‎ BOC-piperidinyl ‏المركب‎ ‎: .hexane-EtOAc 7 Yo ‏في‎ ‏في منتج الخطوة ؛‎ piperidine ‏على نيتروجين‎ BOC ‏خطوة #: تزال مجموعة الحماية‎ ‏جزيئي جرامي‎ ١ NaOH ‏يصبح المحلول قاعديا مع‎ (CHCl ‏في‎ TFA ‏بالمعالجة مع‎ ‏تقترن هذه المادة الوسطية‎ LAs ‏غير محمي بإنتاجية‎ piperidine ‏لينتج‎ CHCl, ‏ويعالج في‎ ٠ ‏المتمثلة في‎ amides ‏لنحصل على‎ heteroaryl carboxylic ‏و20105‎ aryl ‏مع‎ (HOBt «EDCI) ‏الجدول التالي:‎
N
ISR 1
FsC ‏ات‎ ‏ب‎ 8 ‏حيث يكون 182 حسب التحديد في الجدول:‎ 577.7757 ‏سيب 14 المحسوب:‎ YA ‏سسسب‎ wr |"
OLY. YYVA ‏الموجود:‎ ‎670.718 ‏ال المحسوب:‎ _aYA
Lom | ‏ل‎ ‎SLY. FYOA ‏المحسوب:‎ Yq 7-6 ‏د‎ ‎OEY. YY) ‏الموجود:‎ EB
OAY. TY 1h ‏المحسوب:‎ Yo Ph | _aYA i or
٠١5 o ‏المحسوب: الام .كي‎ ٠١ ‏"و حم‎ A ‏0-لم / \ ممعم‎ 77.7817 ‏الموجود:‎ ‎545.7 47517 ‏المحسوب:‎ 1١7 SYA 545.7 4549 ‏الموجود:‎ 0 5491.77 HY ‏المحسوب:‎ ١ . CYA 5451.770 ‏الموجود:‎ ‎O ‎TYTLPAYA ‏لاط + 7 المحسوب:‎ a a 11.7747 ‏الموجود:‎ ‏باستخدام إجراءات مشابهة تحضر المركبات التالية:‎ ‏3ج‎ ‎2 N ‏ب‎ ‏8ج‎ WN O 2 8
Ny 0 ‏حسب التحديد في الجدول:‎ R25 R3 (RE ‏حيث يكون‎ ‏نقطة الانصهار‎ R® 83 ‏مثال‎ ‏(*مثوية)‎ ‎YY.—140 Ny J CF; SYA % << ¥
CH NH-
YAY YY NAS 00 JYA
NN
- CF -CF
YYY-YYE NAS 6 3 ‏كم‎ ‎NN > ‏في إجراء‎ benzyl bromide ‏بدلا من‎ 3-fluoro benzyl bromide or chloride ‏باستخدام‎ ‏ثم باستخدام عملية المثال‎ oY ‏في خطوة‎ isomer ‏الخطوات ١-؛ (تحضير‎ (YA ‏المثال‎ ٠ : (HCL ‏يحضر المركب التالي (ملح‎ YA ‏خطوات‎ YT ‏تليها عملية المثال‎ co ‏خطوة‎ 1
Vet 0 05 Ny
FsC 0 be .ةيوئمه١7-186 ‏نقطة الانصهار‎ : o ١ YA ‏4؟‎ ge 1100 0 ‏ب 0يع‎ "0
N 7° :-١ ‏خطوات‎ ‎or m-CPBA ‏م‎ NaOMe / CHzOH M Me
Ged ‏ا‎ ‎OMs Ns MeO MeO
Et Lome HN__NBOC 0 ee + A aR, C CHCN/A pd FC ‏ب ا 7 لخطوتين مئوية‎ : ‏جم؛‎ Y) p-trifluoromethyl styrene ‏صلب إلى محلول من‎ m-CPBA ‏يضاف‎ :١ ‏خطوة‎ ‏ساعة عند درجة‎ Ye ‏ويقلب لمدة‎ CHCl, ‏ملليلتر‎ Yo ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 4 ‏مشبع ويقلب لمدة ساعتين‎ NaHCO; ‏ملليلتر من محلول‎ Yoo ‏حرارة الغرفة. يضاف حوالي‎ ‏ويستخلص المنتج‎ (olde ٠٠١ ( CHCl, ‏عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع‎ ‏تعالج المادة المستخلصة العضوية لنحصل على المنتج الخام.‎ CHCl ‏العضوي في طبقة‎ ٠ vA = Re TLC ‏المطلوب كزيت عديم اللون.‎ epoxide ‏يعطي ¥ جم (790) من‎ FSGC ‏إن‎ ‎.(hexane ‏في‎ EtOAc /7١( ‏مللي جزيء جرامي) إلى‎ ٠٠١١ ‏يضاف 140011 محضر طازجا ).+ جم؛‎ :١ ‏خطوة‎ ‎CH,OH lille ٠١ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠١6 ‏جم؛‎ ¥) ١ ‏محلول من منتج الخطوة‎ ‏بالشفط. تذاب‎ CH;0H ‏بعد التقليب لمدة يوم واحد عند درجة حرارة الغرفة؛ يزال‎ SLY ١ ‏يعطيان‎ (FSGC ‏المادة المتخلفة في 011,012 وتغسل مع ماء ومحلول ملحي. إن التركيزء ثم‎ .(hexane ‏في‎ EO 786 ‏.تت‎ = Ry) ‏كزيت عديم اللون‎ carbinol ‏جم )£00( من‎ ٠“
خطوة ‎iY‏ يذاب ‎carbinol‏ الخطوة ؟ (7. ‎١‏ جم؛ 5.9 مللي جزيء جرامي) في ‎CH,Cly‏ ‏ويبرد في حمام ثلج. إن المعالجة اللاحقة مع ‎Et;N‏ (لا " ملليلتر ؛ ‎١٠١‏ مللي جزيء جرامي) ‎CH,S0,CLs‏ )1+ ملليلتر؛ ‎١.7‏ مللي جزيء جرامي) والتقليب لمدة + دقيقة يعطيان ‎Aa mesylate‏ ننج بذ ‎x‏ نتاجية ‎٠٠١‏ /). ‎yl‏ يستخلص المنتج بتطور التفاعل القياسي (إنتا 2 3 \ %( ° يذاب ‎٠ V1) mesylate‏ جم؛ 0.9 مللي جزيء جرامي) و ‎2(S)-methyl-4-(tert-butoxy‏ ‎Y.£) carbonyl)piperazine‏ جم؛ ‎VY‏ مللي جزيء جرامي) في © ملليلتر ‎CHRON‏ ويسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ‎١9‏ ساعة. يبرد ‎Jada‏ التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويخضع مباشرة لتحليل كروماتوجرافي ‎ae‏ على هلام ‎.silica‏ إن التصفية مع ‎Yo‏ / ثم ‎٠‏ 120:0 في ‎hexane‏ تستخدم لفصل منتجين ‎diastereomeric‏ أ وب (الإنتاجية الكلية - (AA . (% 7 ‏جم؛‎ ٠ 1) ‏صمغ بلون أصفر فاتح‎ ٠. (hexane ‏في‎ 0 lo. ) +.0 = ‏معز‎ i ‏جم؛‎ VAT) ‏صمغ بلون أصفر كهرماني‎ (hexane EO 70+) ١.4 = ‏ب: م‎
NVA’ ‏مللي‎ ٠.١ ‏الحر المشتق من أ )0.4 جم؛‎ piperazine ‏خطوة 4 : تتم أمينية اختزالية لل‎ ‏حسب‎ isomethyl ‏مع وضع المجموعة‎ N-BOC-piperidin-4-one ‏جزيء جرامي) مع‎ ٠
BOC ‏المحمي مع‎ piperidinyl ‏الوصف في المثال ١؛ خطوة ؛ لنحصل على مركب‎ : .(hexane ‏في‎ EtOAc 70+) ٠ = R; .)7957 tan +. AV) ‏ويقترن‎ «TFA ‏بواسطة‎ piperidine ‏من نيتروجين‎ BOC ‏مجموعة الحماية‎ JI 5:0 ‏خطوة‎ ‎A ‏حسب الوصف في المثال‎ HOBYEDCI ‏المركب الناتج مع أحماض باستخدام الطريقة‎ ‏لتحصل على المركبات المبينة في الجدول التالي:‎ of ‏خطوة‎ © ‏00و‎ 1 6 1 N ‏اانا‎ .
N ‏ب‎ ‎8 ‏حيث يكون 12 مثلما هو مبين في الجدول:‎ . “yw 2 >
TT ‏نه ير‎ 57607067 ‏المحسوب:‎ Air ‏رحب‎ 4 ‏ايلا الموجود: 4.7656 ؟5‎
“VA
OLA YY vr ‏المحسوب:‎ ١ ‏ب‎ ‏المع ميم‎ OH 17 ‏الموجود:‎ 5 844.766 ‏المحسوب:‎ ٠١١ ّ' ‏4ج‎ ‎<> ‎5449.7. 597 ‏الموجود:‎ Cr “0 "18.7771 ‏إل“ 7" المحسوب:‎ 0 -— NH ‏صصح‎ ‎18.7177 ‏الموجود:‎ ‎ve ‏مثال‎ ‎ٍ ‏با‎ ‏با لهل‎
FaCO
N ‏0ب‎ ‎R2 ‎:١ ‏خطوة‎ ‎t ‎0 N, bh 0+ oh
F5CO 1 ‏حا 00 باب‎ 3 * NBoc toluene NBoc ‏إعادة تكثيف البخار‎ p-triflucromethoxy ‏ساعات مع إعادة تكثيف البخار محلول من‎ T ‏يسخن لمدة‎ ° ١( piperidino-piperazine ‏ملليلتر؛ 7.77 مللي جزيء جرامي)؛‎ +. £A) benzaldehyde ‏؛ مللي جزيء جرامي) في‎ ean + EA) benzotriazole s ‏جم؛ 7.77 مللي جزيء جرامي)‎ ‏جاف. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويزال المذيب بالشفط. عقب‎ toluene ‏لتكوين المنتج؛ يستخدم المنتج في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.‎ NMR ‏تأكيد‎ ‎:١ ‏خطوة‎ ٠
PrMgBr : 1 ] 1
Yor ‏حاب ومع الات للم‎ 3 , NBoc NBoc } ‏ب‎ ‎7:1١ ‎Ye ‏ححا مللي جزيء جرامي) في‎ ٠ ‏يلا جم‎ ) ١ ‏إلى محلول من منتج الخطوة‎ ‏جزيئي جرامي في‎ ( n-propyl magnesium bromide ‏يضاف محلول من‎ toluene ‏ملليلتر‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يخمد خليط‎ ١١ ‏ملليلتر) ويقلب الخليط لمدة‎ ٠١١ (EGO
‎٠١١9 -‏ - التفاعل بالصب على ثلج ومحلول 107,01 مائي مشبع. تستخلص الطبقة المائية مع ‎(EtOAC‏ تغسل مع محلول ‎Gua) NaOH‏ جرامي؛ ماء ومحلول ملحي. إن التركيز ‎a nll‏ بتعلي سل ‎7X +) FSGC‏ ‎(hexane-EtOAc‏ يوفران المنتج أ المطلوب © إن التصفية الإضافية مع 77080 ‎EtOAc‏ في ‎hexane ٠‏ تعطي ‎(R,S) diastereomer‏ ب. خطوة : يعالج ‎amine‏ أ مع ‎TFA‏ في .011:01 لإزالة مجموعة الحماية ‎BOC‏ إن اقتران ‎piperidine‏ الحر مع أحماض باستخدام ‎HOBYEDCI‏ يوفر المركبات ١٠"-٠”#ب‏ في الجدول التالي؛ تستخدم طرق مماثلة لتحضير المركبات ‎+٠‏ #ج-ط. 3ع بان ‎<r oo N 0‏ 88 ‎NO‏ ‎Te‏ ‏مال | ‎R3 R&‏ 2 نقطة ‎HRMS (MH)‏ د الانصهار لموجو (*مئوية) ‎١ n-Pr -OCF; | ١‏ ‎NN‏ ‏' ‎NH ~~‏ 4 - ‎ey [Or‏ ‎NN‏ ‎Cee 0 7‏ ‎NH ~‏ 4 - : اموا ‎ey [oe‏ ‎NN‏ ‎-CF‏ - _ ا 0 ا ‎yy‏ ‎RC 20 Ho oer.‏ دل | للاحمي ا ‎-OCF‏ - _ ‎Te [OT‏ ‎NeN‏
‎1٠١ -‏ خلطات ‎Diastereomers‏ ‏مثال ١؟‏ ‎od‏ ‏وب 0-7 0 يقلب لمدة © أيام عند ‎dys) V+‏ محلول من منتج المثال ‎VY‏ خطوة 7 )104 مجم؛ ‎١.77‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎YV.£) imidazole‏ مجم ‎dle ١.407‏ جزيء جرامي)؛ ‎٠.7١ cana £A) 1,10-phenanthroline‏ مللي جزيء جرامي) ‎trans trans-dibenzylidene‏ ‎YY cane 1. YA) acetone‏ +++ مللي جزيء جرامي)؛ معد ‎copper (II) trifluoromethane‏ ‎V0) sulfonate benzene‏ مجم؛ ‎YV‏ +++ مللي جزيء جرامي) 5 ‎Cs5,CO3‏ )47.1 مجم؛ .+ مللي جزيء جرامي) في ‎xylene‏ (؟ ملليلتر). يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويضاف ‎NaHCO,‏ مشبع. إن تطور التفاعل الاستخلاصي ‎EtOAc‏ يليه التحليل الكروماتوجرافي هلام ‎silica‏ يعطيان مركب العنوان ‎cana Vi)‏ الإنتاجية 757). تحلل ‎٠‏ ؟مئوية (ملح ‎HRMS (HCI‏ المحسوب من أجل 05رتلدربتترن ‎(M+H*)‏ ‏4 ...ف الموجود 00.7797 يمكن استخدام الاختبارات التالية لتحديد نشاط مركبات الاختراع المضاد للمستقبل ‎.CCR5 vo‏ اختبار ارتباط غشاء ‎:CCRS Membrane Binding Assay CCRS‏ يحدد فحص داخلي شديد يستخدم اختبار ارتباط غشاء ‎CCRS‏ مثبطات ارتباط 5. يستخدم هذا الاختبار أغشية محضرة من ‎NIH 313 LDA‏ تظهر مستقبل ‎chemokine‏ 0085 آدمي الذي لديه القدرة على الارتباط مع ‎(RANTES‏ مركب ترابطي © طبيعي للمستقبل. باستخدام شكل طبقا به 97 عين؛ تحضن مستحضرات غشاء من 25 في وجود أو غياب مركب لمدة ساعة. تخفف المركبات بالتسلسل على نطاق كبير من ‎١000٠‏ إلى ١ميكروجرام/‏ ملليلتر وتختبر في ثلاثة مقادير متساوية. تجمع خلطات التفاعل خلال مرشحات ألياف زجاج؛ وتغسل جيدا. يحسب متوسط العدات الكلية للمقادير الثنائية وتسجل البيانات على أنها التركيز المطلوب لتثبيط الارتباط الكلي بنسبة ‎Yo‏ 7580 مع 1251807725 تتميز المركبات التي لها نشاط قوي في اختبار ارتباط الغشاء إضافيا في اختبارات دخول وانقسام 1117-1 يعتمد على خلية ثانوية. ‎1٠ ِ‏
“ANY :HIV-1 Entry Assay HIV-1 ‏اختبار دخول‎ ‏تفتقد الانقسام بواسطة استقبال مشترك لحامل‎ HIV-1 ‏تتولد أجسام فيروسية لمستقبل‎ ‏يحمل شفرة سلالة 1114-3 لفيروس 1117-1 (والذي يتم تعديله‎ plasmid ‏الجين من العائل من‎ ‏يحمل شفرة‎ plasmid ‏بجانب‎ (luciferase ‏مستقبل‎ plasmid ‏بطفرة لجين التغليف وإدخال‎ (Connor et al., Virology, 206 ‏واحد من جينات تغليف 1117-1 عديدة حسب الوصف من‎ © ‏بواسطة‎ plasmids ‏الجين من العائل للاثين‎ Jala ‏عقب استقبال‎ .)1995(, p. 935-944) ‏ويتحدد عيار‎ oa ‏تجمع المواد الطافية الفيروسية في‎ «calcium phosphate ‏ترسيب‎ ‏تظهر بصورة ثابتة‎ UBT ‏فيروسي وظيفي . عندئذ تستخدم هذه المخزونات لإصابة خلايا‎ ‏والذي يحضن تمهيديا مع أو بدون مركب اختبار. تتم‎ CCRS chemokine ‏ومستقبل‎ CD4 ‏الإصابات لمدة ساعتين عند #7"مئوية؛ تغسل الخلايا وتستبدل الأوساط بأوساط طازجة‎ ٠ ‏تسجل النتائج كتركيز‎ luciferase ‏تحلل ويحدد نشاط‎ calf 7 ‏تحتوي مركب. تحضن الخلايا‎ ‏في مزارع المثال المقارن.‎ luciferase ‏لنشاط‎ 78 ٠ ‏المركب المطلوب لتثبيط بنسبة‎ :HIV-1 Replication Assay 1117-1 ‏اختبار انقسام‎ 1787-6685 ‏يستخدم هذا الاختبار خلايا أحادية النواة دموية طرفية أولية أو خط خلية‎ ‏على تثبيط العدوى بسلالات 1117-1 أولية.‎ CCRS ‏الثابت لتحديد تأثير المركبات المضادة‎ ١ ‏تتقى الخلايا الليمفاوية الأولية من متبرعين أصحاء بحالة طبيعية وتثار في المعمل بواسطة‎ ‏و 11-2 لمدة © أيام قبل الإصابة. باستخدام شكل طبق به 96 عين؛ تعالج الخلايا‎ PHA 1117-1 ‏تمهيديا بدواء لمدة ساعة واحدة عند 7١7“مئوية وتصاب بعد ذلك بمواد منفصلة من‎ ‏منتحية للغشاء. بعد الإصابة؛ تغسل الخلايا لإزالة اللقاح المتبقي وتزرع في وجود مركب‎ ‏المدة ؛ أيام. تجمع المواد الطافية في المزرعة ويقاس انقسام الفيروس بواسطة تحديد تركيز‎ © ‏فيروسي.‎ p24 ‏مولد مضاد‎ :Calcium Flux Assay calcium ‏اختبار تدفق‎ ‏بصبغات حساسة للكالسيوم قبل إضافة‎ HIV ‏مستقبل مشترك‎ CCRS ‏خلايا تظهر‎ Jaa ‏مركب أو المركب الترابطي 0085 الطبيعي. تسبب المركبات التي لها خواص معضد‎ ‏في الخلية؛ بينما تتحدد مضادات 2085 كمركبات لا تسبب الإشارة‎ calcium ‏إشارة تدفق‎ vo ‘RANTES ‏بنفسها لكن لديها القدرة على تثبيط الإشارة بواسطة المركب الترابطي الطبيعي‎ :GTPyS ‏اختبار ارتباط‎
SAY.
GTPyS Binding Assay: ‏يقيس هذا‎ (CCRS ‏بقياس تنشيط مستقبل بمركبات ترابطية‎ GTPYS ‏يقوم اختبار ارتباط‎ ‏مقترنة مع مستقبل والذي يحدث‎ G ‏معلم بواسطة 355 مع بروتينات‎ -GTP ‏الاختبار ارتباط‎ ‏نتيجة لتنشيط المستقبل بمركب ترابطي ملائم. في هذا الاختبار. يحضن مركب ترابطي‎ ‏مع أغشية من خلايا تظهر 00885 ويتحدد الارتباط مع المستقبل النشط‎ (RANTES ‏85؛‎ ٠م‎ ‏الربط) باختبار العلامة 358 المرتبطة. يحدد الاختبار كميا ما إذا كانت المركبات تظهر‎ J) ‏سمات معضدة بإحداث تنشيط المستقبل أو بطريقة بديلة خصائص مضادة بقياس تثبيط‎ ‏بطريقة تنافسية أو غير تنافسية.‎ RANTES ‏ارتباط‎ ‎‘Chemotaxis Assay ‏اختبار الانجذاب الكيميائي‎ ‏اختبار الانجذاب الكيميائي هو اختبار وظيفي يميز الخصائص المعضدة ضد المضادة‎ Ve ‏لمركبات الاختبار. يقيس الاختبار مقدرة خط خلية فأرية غير ملتصقة تظهر 0085 آدمي‎ ‏على الهجرة عبر غشاء استجابة إلى سواء مركبات اختبار أو مركبات ترابطية‎ (BaF-550) ‏تهاجر الخلايا عبر الغشاء المنفذ تجاه المركبات التي‎ .)00-18 (RANTES ‏طبيعية (أي؛‎ ‏لها نشاط معضد. المركبات التي هي مضادات لاتفشل فقط في إحداث انجذاب كيميائي؛‎ ‏لكنها أيضا قادرة على تثبيط هجرة الخلايا في استجابة لمركبات ترابطية 00185 معروفة.‎ vo ‏مثل مستقبلات 0018-5 في حالات الالتهاب مسجل‎ CC chemokine ‏إن دور مستقبلات‎ ‏في تلك المطبوعات مثل:‎
Immunology Letters, 57, (1997), 117-120 (arthritis); Clinical & Experimental
Rhematology, 17 (4) (1999), p. 419-425 (rheumatoid arthritis); Clinical ‏ع‎ ‎Experimental Immunology, 117 (2) (1999), p. 237-243 (atopic dermatitis); Y.
International Jorunal of Immunopharmacology, 20 (11) (1998), Pp. 661-7 (psoriasis);
Journal of Allergy & Clinical Immunology, 100 (6, Pt 2) (1997), p. S52-5 (asthma); and Journal of Immunology, 159 (6) (1997), p. 2962-72 (allergies). ‏فإن مركبات الاختراع تتراوح في نشاطها‎ (RANTES ‏في اختبار لتحديد تثبيط ارتباط‎ ‏نانوجزيئي جرامي؛ ويكون مدى نشاط المركبات‎ ١٠٠١ ‏إلى حوالي‎ ..٠ ‏حوالي‎ Ki ‏»من‎ ‏نانوجزيئي جرامي؛ يفضل أكثر حوالي © إلى‎ Vor ‏المفضلة من حوالي 0 إلى حوالي‎ ‏نانوجزيئي جرامي. إن نتائج‎ ٠٠ ‏إلى‎ vie ‏نانوجزيئي جرامي؛ والأفضل حوالي‎ ٠
المركبات المفضلة والتمثيلية من الصيغتين 1 و11 في الاختبار لتحديد تثبيط ارتباط معطاة في الجدول أدناه. في الجدول ‎"Ex.
No.‏ يرمز إلى "رقم المثال" و ‎"nM"‏ ‏يرمز إلى 'نانوجزيئي جرامي". ‎PANTES‏ ‏لتحضير تركيبات دوائية من المركبات المضادة ‎CCRS‏ الموصوفة بهذا الاختراع؛ فإن ‎٠‏ المواد الحاملة؛ الخاملة؛ المقبولة دوائيا يمكن أن تكون سواء صلبة أو سائلة. تتضسمن مستحضرات شكل صلب مساحيقء ‎pal A‏ حبيبات قابلة للتشتيت؛ كبسولات؛ أكياس وتحاميل. قد تتكون المساحيق والأقراص من حوالي * إلى حوالي 790 من المقوم النشط. المواد الحاملة الصلبة المناسبة معروفة في الفن؛ مثالا ‎«magnesium carbonate‏ ‎dale «magnesium stearate‏ سكر أو ‎(Say lactose‏ استخدام أقراص؛ مساحيق» أكياس؛ ,0 وكبسولات كأشكال جرعة صلبة مناسبة للإعطاء الفمي. قد توجد أمثلة لمواد حاملة مقبولة دوائيا وطرق تصنيع التركيبات المختلفة في: ‎A.
Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990),‏ ‎Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania.‏ تتضمن مستحضرات شكل سائل محاليل ‎solutions‏ معلقات ‎suspensions‏ ومستحلبات ‎emulsions 1e‏ كمثال يمكن ذكره ماء أو محاليل ‎propylene glycol-ele‏ محاليل للحقن عن طريق غير الفم أو إضافة من مواد تحلية وعوامل تعتيم لمحاليل؛ معلقات ومستحلبات فمية. قد تتضمن أيضا مستحضرات شكل سائل محاليل للإعطاء في الأنف.
‎١١٠ -‏ - قد تتضمن مستحضرات رذاذ هوائي ‎Aerosol‏ مناسبة للاستنشاق محاليل ومواد صلبة في شكل مسحوق؛ والتي قد تكون في اتحاد مع مادة حاملة مقبولة دوائياء ‎Jie‏ غاز مضغوط خامل» مثاد ‎nitrogen‏ ‏تتضمن أيضا مستحضرات شكل صلب والتي يقصد بها التحويل. قبل الاستخدام بفترة ‎٠‏ قصيرة؛ إلى مستحضرات شكل سائل للإعطاء سواء بالفم أو في الدم. تتضمن الأثسكال السائلة تلك محاليل؛ معلقات ومستحلبات. يمكن أيضا توصيل مركبات مضاد 0085 من الاختراع عبر الجلد. يمكن أن تكون التركيبات عبر الجلد في ‎Jb‏ كريمات ‎ccreams‏ غسولات ‎cotions‏ رذاذات هوائية ‎Ss aerosols‏ مستحلبات ‎(Say emulsions‏ ادخالها في لصوق ‎gia‏ من نوع بنية أو ‎٠‏ خزان مثل التقليدية في الفن من أجل هذا الغرض. يفضل إعطاء مركب مضاد ‎CCRS‏ معويا. يفضل؛ أن يكون المستحضر الدوائي في شكل جرعة وحدة. في ذلك الشسكل؛ يقسم المستحضر إلى جرعات وحدة لها حجم مناسب تحتوي كميات مناسبة من المكون النشط ‎Ola‏ كمية مؤثرة لتحقيق الغرض المطلوب. قد تتنوع كمية المركب النشط في جرعة وحدة مستحضر أو يمكن ضبطها عند من حوالي ‎٠١‏ مجم إلى حوالي 95560 مجم؛ يفضل من حوالي 7*9 مجم إلى حوالي ‎"٠٠‏ مجم؛ يفضل أكثر من حوالي ‎٠5٠‏ مجم إلى حوالي ‎You‏ مجم؛ والأكثر تفضيلا من حوالي 00 مجم إلى حوالي ‎٠٠١‏ مجم؛ طبقا للاستخدام الخاص. قد تختلف الجرعة الحقيقية المستخدمة بالاعتماد على احتياجات المريض وشدة الحالة © _المراد علاجها. تحديد نظام الجرعة الأمثل بالنسبة لموقف خاص هو في متناول مهارة الاختراع. من أجل الملائمة؛ قد تقسم الجرعة اليومية الكلية وتعطى على أجزاء أثناء اليوم حسب الطلب. يتم تنظيم كمية وعدد مرات إعطاء مركبات الاختراع و/أو الأملاح المقبولة دوائيا منها طبقا لتقدير الطبيب المعالج مع الأخذ في الإعتبار تلك العوامل ‎Jie‏ سن؛ حالة وحجم ‎Yo‏ المريض بالإضافة إلى شدة الأعراض المراد علاجها. يمكن أن يتراوح نظام جرعة يومية نموذجي موصى به من أجل الإعطاء الفمي من حوالي ‎٠٠١‏ مجم/ اليوم إلى حوالي ‎Por‏
- ١١٠
مجم/ اليوم؛ يفضل ‎Vou‏ مجم/ اليوم إلى ‎You‏ مجم/ اليوم؛ يفضل أكثر حوالي ‎٠٠١‏ مجم/
اليوم؛ في اثنين أو أربعة جرعات مقسمة. تتحدد جرعات ونظام جرعة ‎PIs 008715 «NRTIs‏ وعوامل أخرى بواسطة الطبيب المعالج على ضوء الجرعات المثبتة ونظام الجرعة المحدد في نشرة العبوة أو كما هو م مذكور في البروتوكول؛ واضعا في الاعتبار عمرء جنس وحالة المريض وشدة إصابة
11117-1. ‎Lay‏ تم وصف الاختراع الحالي في اتحاد مع التجسيدات الخاصة المذكورة أعلاه؛ فسوف يتضح للماهرين في الفن بدائل؛ تعديلات وتباينات كثيرة من ذلك. كل تلك البدائل؛ التعديلات والتباينات تقع في نطاق وروح الاختراع الحالي.

Claims (1)

  1. SV. ‏عناصر_الحماية‎ ‎JI ‏متمثل بالصيغة البنائية‎ compound بكرم-١‎ ١ rR } ‏ملز‎ ‎8 R! Qf 17 1 NA Tl
    T
    ‎fv‏ ملح :ل مقبول دوائيا منهاء حيث:
    ‎‘R%-naphthyl ‏أى‎ R®-thiophenyl «R®-pyridyl (R®-phenyl s R® (1) g
    ‎¢Cy-Cg alkyl 0 hydrogen ‏نج هر‎ °
    ‎6-membered ¢R'' y R'® (R® ‏مستبدل بواسطة‎ 6-membered heteroaryl sa 2 1 ‏مستبدل‎ S-membered heteroaryl ‘R'' 5 R'® (R® ‏مستبدل بواسطة‎ heteroaryl N-oxide v ‎tdiphenylmethyl ¢fluorenyl ¢naphthyl (RR? ‏بواسطة‎ A
    ‏15 ‎bE ’ q‏ ¢ . 7 -- أو ‎heteroaryl‏ ل ¢ كا با 1
    ‎«C3-Cyp cycloalkyl «(C;-Cg)alkoxy(C;-Ce)alkyl ‏يكرت‎ alkyl <hydrogen ‏هو‎ R? 1
    ‎«R®-naphthyl R®-phenyl(C;-Cs)alkyl «R®-phenyl ‏وي‎ cycloalkyl(C;-Ce)alkyl ‏د‎
    ‎¢R%-heteroaryl(C,-Ce)alkyl ‏ال أو‎ «R®-naphthyl(C,-Cg)alkyl VY
    ‎wy‏ ينتقى ‎(RY RY‏ 187 و83 كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎hydrogen‏ و-:0)
    ‎¢Ce)-alkyl 5
    ‎¢C,-Cg alkenyl ‏أو‎ 0-6 alkyl <hydrogen ‏هو‎ R® Vo
    ‎RE 8‏ هو ‎١‏ إلى “ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من ‎chydrogen‏
    ‎«CH380;- ¢-CN «CH;3C(0)- «CF;0- «CF; «C-Cg alkoxy ‏يكن‎ alkyl ‏تععملقط‎ ٠
    ‎«CH;C(=NOCH,CHs) «CH;C(=NOCH3) «R'*-benzyl «R'-phenyl «CF380,- 14
    ‎0 ‎CL ‎ ° so” “ ١1١ ٠
    - Viv. 115 02)0- «-NHCO(C;-Cs alkyl) «-NHCONH(C;-Cg alkyl) «-NHCOCF; ‏يتلاك‎ ٠+ ‏و‎ S-membered heteroaryl «Cg alkyl) 0 ‏ل‎ ‎¢ ‏نا‎ YY ¢N(CH3) J -NH- ¢-O- ‏هو‎ X ‏حيث يكون‎ vr chydrogen ‏إلى ؟ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ١ sa RE Ye 5-membered ~~ «-NHCOCF; «R'“-phenyl «CF3S0,- «-CN «CF;0- «-CF; halogen vo ‏و‎ heteroaryl vx 0 A ‏كما تحدد أعلاه؛‎ X ‏حيث يكون‎ va hydrogen ‏إلى © بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ١ ‏هو‎ RP Ya ‘CH;C(=NOCH3) ‏وو‎ «CN («CH3;C(0)- «CF;0- «CF; halogen © ‏و‎ S-membered heteroaryl «-NHCOCF; «CH3C(=NOCH,CH3) ١ 0 EN ‏تحدد أعلاه؛‎ Lg X ‏حيث يكون‎ vy - chalogen «(Ci-Co)alkyl ‏و89 كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ RY ‏ينتقى‎ re ¢-Si(CH3)3 5 -OCF; ¢-O-acyl «-OCHj; ‏مقف‎ «-OH (NR!'R!® vo - «-CHO «-CHF, ‏"ايت‎ «-CN ‏يولك‎ «phenyl hydrogen «R® ‏مر‎ R!! ‏م‎ ‎- «pyrazinyl «pyrimidinyl «pyridyl N-oxide «pyridyl «<CH=NOR'? rv -NHCONH((C3-C10)- «-NHCONH(chloro-(C;-Cg)alkyl) <N(R'YCONR!®R!® ra -NHSO;N((C,- «-NHCOCF; «-NHCO(C;-Cg)alky! «cycloalkyl(C,-Ce)alkyl) ra C3-Cio -NHCO,(C,-Colalkyl «-N(SO;CF3); -NHSOy(C,-C)alkyl «Cgalkyl), ٠
    - ١٠ - - ‏مع-ن )لتاقت الولو0و0502)0-0-‎ alkyl) «-SO,R* -SOR? «-SR? (cycloalkyl - «-CON(CH,CH,-0O-CH3), «-CONR"R'® ¢hydroxy(C,-Cg)alkyl <OSO,CF; t¥ ¢-B(OC(CHa)) sl -Si(CHa)s «-CORY «OCONH(C,-Cg)alkyl ~~ ¢r ¢R"-phenyl of -NH, «(C;-Ce)alkyl ‏كي هر‎ ge’ shydrogen ‏إلى ؟ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ١ ‏هو‎ RY 5 thalogen y (C;-Ce)alkoxy «-CN ¢-CO;R;7 ‏ل‎ ¢(C;-Cglalkyl tn ‏أو‎ «C1-Cs alkyl 5 hydrogen ‏على حدة من المجموعة المتكونة من‎ JSR, RIS ‏ينتقى‎ 2 ‏ومع ذرة الكربون المرتبطة معهما يشكلون‎ 02-6, alkylene ‏معا هما مجموعة‎ RRP ‏م‎ ‏حلقة عدن من ؟ إلى + ذرات كربون؛‎ ؛٠‎ ‏و‎ ¢Ci-Co ‏“ل و" كل على حدة من المجموعة المتكونة من 11 و1والة‎ RY ‏ينتقى‎ 8 ‏أو‎ tphenyl J C;-Cs alkyl sa ‏"جز‎ 01 ¢R%-thiophenyl ‏أى‎ R®-pyridyl «R®-phenyl s R* (Y) oY «diphenylmethyl ¢fluorenyl sa R> oy ¢ I heteroaryl + © ot
    : I. oaryl ‏و‎ I, \ / «RY «RS ‏قا‎ RR" «RV «R12 «R!! ‏م‎ R® ‏5ج مج 5 مج‎ «R* R3 (RY oo 1 ١ ) ‏وات هم كما تحدد في‎ RY ‏قلس‎ on ٠ «pyrazinyl «pyrimidyl «pyridyl ‏من المجموعة المتكونة من‎ heteroaryl ‏حيث ينتقى‎ ov imidazolyl ‏الإمعنلطاء‎ «pyrazinyl N-oxide «pyrimidyl N-oxide «pyridyl N-oxide ‏مه‎
    ‎.isoxazolyl 3 ‏4ه‎ ‎RE ‏أى‎ R%*._phenyl sa R® ‏حيث يكون‎ ١ ‏من عنصر الحماية‎ compound ‏7-مركب‎ ١ .naphthyl Y ‏هو:‎ RY ‏من عنصر الحماية ¥ حيث يكون‎ compound ‏“-مركب‎ ٠ ‏سم‎ > . Y ‏هو:‎ R® ‏أو‎ chalogen J CF30- «CF; ‏هو‎ R® ‏حيث‎ ٠
    ١١٠ ‏8ج‎ 2 . ¢ -C1-Cs alkoxy sa R® ‏يكون‎ Cua © ¢(Ci-Coalkyl chydrogen sa 13 ‏حيث يكون‎ ١ ‏؛-مركب 40 من عنصر الحماية‎ ١ RP-pyridyl ‏أى‎ R®-benzyl R-phenyl Y ‏هو‎ R® thydrogen ‏هو‎ R! ‏حيث يكون‎ ١ ‏من عنصر الحماية‎ compound ‏*-مركب‎ ٠١ ‘hydrogen ‏وكيز و27 كل منهما‎ ¢tmethyl ‏هى‎ R* ‘methyl ‏أو‎ hydrogen Y ‏هو:‎ RZ ‏حيث يكون‎ ١ ‏من عنصر الحماية‎ compound بكرم-7١“‎ ٠١ ‏ب لط‎ "0 “TX ‏10ج‎ R EX ‏فاج‎ 0 "0 \ \ ‏وم بم‎ 4 N Na ‏قب قب ب‎ AK . Rr ‏أو‎ RH ‘ Ri ‘ ‏بر‎ R!! Y ‏من المجموعة المتكونة من:‎ R? ‏من عنصر الحماية 7 حيث ينتقى‎ compound ‏7-مركب‎ ٠ RY RM Nr R® R} 0 0 R 9 R! 0 R 10 hg N | = ’ ~ N NX x ZR x ¢ R 1 ‏و‎ R 11 ‏لو‎ . X 0 y NHz 5 -OH «halogen «(C1-Celalkyl ‏حيث ينتقى 189 و80 من المجموعة المتكونة من‎ rv ‏/-مركب 40 مختار من المجموعة المتكونة من هذه المتمثلة بالصيغة البنائية:‎ ١ 3 ‏ل‎ A ‏6ج‎ ‏اننا‎ ‎he ‎R? v ‏و82 كما تحدد في الجدول التالي:‎ RE RPGR ‏حيث يكون‎ ©“ re [TET
    - ١١7١٠ -
    1 CH 8 ِ gy | BTR TOT ey | TOT OT TOE ea ey | "7 | 7 ROT
    HC CH H H ‏اخ‎ TT ROT -CH H Con | TOR 0 ‏جيب‎ ‏لخد‎ -CH;4 > Hs ‏ا‎ ‎S ‎HaC 0 -CH H x | ©" | 7 TRO ao [TTR ROT ‏عن‎ *< 0 0 -CH HC ‏الخ‎ TT eo HaC CH -CH Os m0 ry [PTR TRO Co | ERO of 3 HaC CH -CH CH pt | ERO H or -CH, CHa 9 eg | RTT TRO re [TT TRO ee [FT Te eg [TOT OF eye | TERE H CH3 eg | 8 | TRO j -CH, ‏واي‎ ‎EN EE ey | FEE I -CH,4 Hs gt [RTO egy |] ERO eg | © | 7" TOO egy | ET OO] H ‏ملي‎ Hs -CH; H 7 } ‏رن‎ ‎9 ‏ا 7 © اخ‎ Ne N Cee | RO Ne N ep | RTS eT Ne N : ‏ا‎ ; 3 ِ NHCON er "eyo -CH, C3 = ot | TP on eg | TE eT Ns N HC ACH -CH; SK _ ‏اخ“‎ © | + | »07 ١001 -CH, CH3 — er |S Tw ١ َ ‏و‎ 0 He : Ce
    ‏اج | "7 | © | لح‎ Rasa oh 3} 5 NHCON , ‏ج | | خم“‎ | 04 Ne N i or -CH x: ‏ثب امع‎ NHCON - HC “Ar CHa “CH, oo OO N+ N 2 “Oy CH, -CH; ou 6 NHCO _ HsC~ AN CHa -CHs ‏نب‎ ‏ابلأ‎ ‏ل‎ CH, -CH; 58 3 3 N+ N = ‏الذي يكون:‎ compound ‏4-مركب‎ ٠١ Hoo N A (A ‏جرع‎ ‎N 0 oe . NN Y ‏تشتمل على كمية مؤثرة من مضاد‎ pharmaceutical composition ‏تركيبة دوائية‎ -٠١ ٠ ‏مقبولة دوائيا.‎ carrier ‏في اتحاد مع مادة حاملة‎ ١ ‏من عنصر الحماية‎ 5 antagonist 7 ١ ‏من عنصر الحماية‎ 5 antagonist ‏من مضاد‎ Ladle ‏استخدام كمية مؤثرة‎ -١١ ١ . = ‏في‎ Human Immunodeficiency Virus ‏الأدمية‎ de lial ‏لعلاج فيروس نقص‎ Y
    ١7"
    8 8 ‏استخدام كمية مؤثرة‎ VY ‏اال‎ RS i me a lade "9 N ‏من 0ب‎ CCRS antagonist 1 R? ١ ‏الصيغة البنائية 1 لعلاج‎ ¢ ‏في أدميء أو ملح‎ Human Immunodeficiency Virus ‏فيروس نقص المناعة الآدمية‎ ° ‏مقبول دوائيا منهاء حيث:‎ salt 1 ¢R%-naphthyl ‏أو‎ R®-thiophenyl «R%-pyridyl «R%-phenyl ‏ل 1 هو‎ ‏ون-رن؛‎ alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏ني هر‎ A Rg RY ‏مستبدل بواسطة ثيل‎ 6-membered heteroaryl sa R? 4 (R's ‏مستبدل بواسطة ثيل تلج‎ 6-membered heteroaryl N-oxide ٠ ¢fluorenyl ¢naphthyl (R43 ‏مستبدل بواسطة اج‎ S-membered heteroaryl ‏د‎ ‎tdiphenylmethyl ٠
    RIS RY ‏»صر‎ RA == RY ‏له,‎ heteroaryl ‏ل 7 ~~ 7 +-- أو‎ kis Lu \ / \ Ng «C3-Cyo cycloalkyl ¢(Cy-Ce)alkyl «(Ci-Ce)alkoxy ‏يح‎ alkyl «hydrogen ‏هر‎ R> ٠ R™naphthyl ‏اللو - :©) اإمعطم قل‎ R®-phenyl «Cs-Cio ‏م اوتملوت-:©)اوالدمعان‎ ¢R%-heteroaryl(C,-Cg)alkyl ‏أو‎ R%-heteroaryl «R®-naphthyl(C;-Cg)alkyl 4 hydrogen ‏و83 كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ 87 RY 8“ ‏ينتقى‎ Vv ¢(C)-Ce)-alkyl 5 ‏مد‎ ‎¢C;-Cg alkenyl ‏أى‎ C;-Cg alkyl <hydrogen st RS 4 chydrogen ‏إلى “ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ١ ‏هو‎ RE 7 «CH380;- ‏لزنت‎ «CH3C(0)- «CF;0- ‏كن متف‎ alkoxy ‏كت‎ alkyl halogen 1» «CH3C(=NOCH,CH;) «CH3C(=NOCH3) «R'*-benzyl «R'“-phenyl «CF3S0,- ٠
    0 CL ¢ ° so” Yr
    - ١7 103 0:)0- «-NHCO(C}-Cs alkyl) «-NHCONH(C;-Cj alkyl) 1700057 NH, rv: ‏و‎ S-membered heteroaryl «Cg alkyl) Yo 0 ‏ل‎ ‏أو -(و21)011.؛‎ -NH- ‏هو وت‎ X ‏حيث يكون‎ vv - <halogen «(Cy-Celalkyl ‏ينتقى 2 و19 كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ YA ¢-S1(CHs3)3 5 -OCF; «-O-acyl «-OCHj «-CF; ‏ترف‎ (NR'R® ‏ب‎ ‎- <-CHO «-CHF, ‏لمت‎ «-CN ‏رولك‎ «phenyl chydrogen ‏كين‎ sa R!! Y. - «pyrazinyl «pyrimidinyl «pyridyl N-oxide «pyridyl <CH=NOR'? ‏تم‎ ‎-NHCONH((C3-C)- «-NHCONH(chloro-(C,-Cg)alkyl) «<N(R')CONR'(RY ry -NHSO,N((C;- «-NHCOCF; ¢-NHCO(C;-Cg)alkyl «cycloalkyl(C;-Cg)alkyl) vr C5-Cio -NHCO(Cy-Colalkyl -N(SO,CF3); «-NHSOy(C;-Cs)alkyl «Cealkyl), vs - ¢-0S02(Cy-Co)alkyl «-SO,NH(C-Cs alkyl) ‏روي اليو‎ (SR? «cycloalkyl vo - ¢-CON(CH,CH,-O-CHj); «-CONR'"R'® hydroxy(C,-Cg)alkyl «OSO,CF; ¢-B(OC(CHs)); of -Si(CHj); ¢-CO,R"” «OCONH(C,-Cg)alkyl vv ‘R'“-phenyl 4 -NH, «(C;-Cg)alkyl sa R'2 YA chydrogen ‏إلى ؟ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ١ ‏هو‎ 4 ve ¢thalogen (C1-Ce)alkoxy «-CN «-CF3-CO3R 5 «(Cy-Ce)alkyl ~~ ¢. ‏و©-؛©؛ أو‎ alkyl ‏و‎ hydrogen ‏ينتقى 0 كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ 3 ‏ومع ذرة الكربون المرتبطة معهما يشكلون‎ Co-Cs alkylene ‏هما مجموعة‎ La ‏كلجر و كاج‎ 4 On SANT IY ‏حلقة ع« من‎ gr ‏و‎ #C-Co alkyl ‏و‎ H ‏على حدة من المجموعة المتكونة من‎ JSR, RIS (RV ‏ينتقى‎ 2 phenyl ‏يتح أى‎ alkyl sa R? to ‘pyrazinyl «pyrimidyl «pyridyl ‏من المجموعة المتكونة من‎ heteroaryl ‏حيث ينتقى‎ gv imidazolyl «<thienyl «pyrazinyl N-oxide «pyrimidyl N-oxide «pyridyl N-oxide tv .isoxazolyl 3 ¢A
    ‏أو‎ RE-phenyl ‏هو‎ R ‏حيث يكون‎ VY ‏من عنصر الحماية‎ compound ‏استخدام مركب‎ -١7 ٠ . R®-naphthyl Y ‏هو:‎ R ‏حيث يكون‎ ١١ ‏من عنصر الحماية‎ compound ‏استخدام مركب‎ -١ Ey 0 oO J : <hydrogen ‏حيث يكون 13 فى‎ ١١ ‏من . عنصر الحماية‎ compound ‏استخدام مركب‎ -١© ١ R%-pyridyl ‏أى‎ R%-benzyl R®phenyl «(C;-Cealkyl Y hydrogen ‏حو‎ R' ‏حيث يكون‎ ١ ‏من عنصر الحماية‎ compound ‏استخدام مركب‎ -١١ ٠ -methyl ‏أو‎ hydrogen ‏وك هر‎ 7 ‏هو:‎ R? ‏حيث يكون‎ VY ‏من عنصر الحماية‎ compound ‏استخدام مركب‎ -١١7 ١ ‏ا لعن الوا اذو‎ ‏اح بم به لب‎ ‏0خ بد بد ليد‎ ‏من المجموعة‎ R? ‏حيث ينتقى‎ VY ‏من عنصر الحماية‎ compound ‏استخدام مركب‎ —VYA ٠ ‏المتكونة من:‎ ‏نانع‎ ‎Y N | 22 ّ ‘ RM ‏يك كب و‎ ‘ a? v NH, 5 -OH ¢halogen «(Cy-Co)alkyl ‏حيث ينتقى 189 و80 من المجموعة المتكونة من‎ ٠: ‏أو‎ phenyl ‏هي‎ R? ‏حيث يكون‎ ٠8 ‏من عنصر الحماية‎ compound ‏استخدام مركب‎ -١4 0٠١ <hydrogen ‏وال هو‎ pyrimidyl ‏هر‎ R? ‏يكون‎ Gua 0 <hydrogen sa R!! pyridyl Y -phenyl ‏أو‎ methyl v
SA06270096A 1999-05-04 2000-08-05 مشتقات بيبرازين مفيدة كمضادات ccr5 SA06270096B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30522699A 1999-05-04 1999-05-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA06270096B1 true SA06270096B1 (ar) 2009-02-25

Family

ID=23179892

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA00210271A SA00210271B1 (ar) 1999-05-04 2000-08-05 مشتقات بيبرازين piperazineمفيدة كمعارضاتccr5
SA06270096A SA06270096B1 (ar) 1999-05-04 2000-08-05 مشتقات بيبرازين مفيدة كمضادات ccr5

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA00210271A SA00210271B1 (ar) 1999-05-04 2000-08-05 مشتقات بيبرازين piperazineمفيدة كمعارضاتccr5

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP1632479B1 (ar)
JP (2) JP3722700B2 (ar)
KR (1) KR100439358B1 (ar)
AR (5) AR023823A1 (ar)
AT (2) ATE299865T1 (ar)
AU (2) AU780888B2 (ar)
BR (1) BR0010304A (ar)
CA (1) CA2371583C (ar)
CH (1) CH1175401H9 (ar)
CL (1) CL2008002737A1 (ar)
CO (1) CO5170523A1 (ar)
CZ (1) CZ20013940A3 (ar)
DE (2) DE60021370C5 (ar)
DK (1) DK1175401T3 (ar)
EG (1) EG24136A (ar)
ES (1) ES2244437T3 (ar)
HK (1) HK1039930B (ar)
HU (1) HUP0202867A3 (ar)
IL (1) IL145741A0 (ar)
MY (1) MY128367A (ar)
NO (1) NO322045B1 (ar)
PE (1) PE20010150A1 (ar)
PL (1) PL203116B1 (ar)
RU (1) RU2299206C9 (ar)
SA (2) SA00210271B1 (ar)
SI (1) SI1175401T1 (ar)
SK (2) SK287418B6 (ar)
TR (1) TR200103214T2 (ar)
TW (1) TWI285200B (ar)
WO (1) WO2000066558A1 (ar)
ZA (1) ZA200108868B (ar)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7825121B2 (en) 1999-05-04 2010-11-02 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
WO2002079194A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Schering Corporation Ccr5 antagonists useful for treating aids
ATE418542T1 (de) 2001-03-29 2009-01-15 Schering Corp Als ccr5-antagonisten verwendbare aryloxim- piperazine
CN1596254A (zh) * 2001-11-29 2005-03-16 先灵公司 含有增加量的旋转异构体的药物活性盐的组合物的制备方法
EP2311818B1 (en) 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
JP4671091B2 (ja) * 2002-03-18 2011-04-13 東レ・ファインケミカル株式会社 １−置換−２−メチルピペラジンの製造方法
EP2141153A3 (en) * 2002-03-29 2010-05-26 Schering Corporation Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4 protected piperazines
CN100396676C (zh) * 2002-03-29 2008-06-25 先灵公司 作为ccr5拮抗药的哌啶和哌嗪化合物的合成
WO2003090748A1 (fr) * 2002-04-24 2003-11-06 Takeda Pharmaceutical Compay Limited. Utilisation de composes a antagonisme anti-ccr
JP2003335737A (ja) 2002-05-21 2003-11-28 Central Glass Co Ltd 光学活性（ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン
US7132539B2 (en) 2002-10-23 2006-11-07 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
EP1570860A4 (en) * 2002-12-13 2009-06-03 Ono Pharmaceutical Co ANTAGONIST AND AGONIST BINDING TO A STRONG BINDING SITE OF THE CHEMOKINE RECEPTOR
PE20040769A1 (es) * 2002-12-18 2004-11-06 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonisas ccr5
CA2517888C (en) 2003-03-14 2012-05-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP4710606B2 (ja) 2003-04-18 2011-06-29 小野薬品工業株式会社 スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
EP1616862A4 (en) * 2003-04-18 2008-07-16 Ono Pharmaceutical Co HETEROCYCLIC NITROGEN COMPOUND AND USE THEREOF
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
KR20060009390A (ko) * 2003-06-13 2006-01-31 쉐링 악티엔게젤샤프트 Ｃｃｒ-５ 길항제로서의 퀴놀릴 아미드 유도체
GB0313661D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Avecia Ltd Process
EP1644366A1 (en) 2003-06-30 2006-04-12 Schering Corporation Mch antagonists for the treatment of obesity
JP4757802B2 (ja) 2003-11-03 2011-08-24 シェーリング コーポレイション ケモカインレセプターの阻害剤として有用なビピペリジニル誘導体
GB0329284D0 (en) * 2003-12-18 2004-01-21 Avecia Ltd Process
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
ES2324224T3 (es) * 2004-02-05 2009-08-03 Schering Corporation Derivados de piperidina que se pueden utilizar como antagonistas ccr3.
WO2005075484A2 (en) * 2004-02-10 2005-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Chemokine ccr5 receptor modulators
EA011764B1 (ru) 2004-03-05 2009-06-30 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Изоксазолинзамещённое производное бензамида и пестицид
MXPA06011722A (es) 2004-04-13 2007-01-25 Incyte Corp Derivados de piperazinilpiperidina como antagonistas del receptor de quimiocina.
PT1761542E (pt) 2004-06-09 2008-03-26 Hoffmann La Roche Derivados de octa-hidro-pirrolo[3,4-c) pirrole e o seu uso com agentes antivirais
GB0417804D0 (en) * 2004-08-10 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
TWI400232B (zh) 2004-09-13 2013-07-01 Ono Pharmaceutical Co 含氮雜環衍生物及以該含氮雜環衍生物為有效成分之藥劑
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
MX2007006695A (es) 2004-12-03 2007-08-14 Schering Corp Piperazinas sustituidas como antagonistas de cb1.
US7635698B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
US7880002B2 (en) 2004-12-29 2011-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperazinyl-pyrrolidine compounds useful as chemokine receptor antagonists
EP1836190A2 (en) * 2005-01-06 2007-09-26 Schering Corporation Preparation of pharmaceutical salts of piperazine compounds
CN101189238A (zh) 2005-02-16 2008-05-28 先灵公司 具有cxcr3拮抗剂活性的哌嗪-哌啶
WO2006088921A2 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Pyrazinyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
WO2006088840A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Novel heterocyclic substituted pyridine or phenyl compounds with cxcr3 antagonist activity
WO2006088920A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Amine-linked pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
EP1856097B1 (en) * 2005-02-16 2012-07-11 Schering Corporation Pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
CN101163695A (zh) * 2005-02-23 2008-04-16 先灵公司 用作趋化因子受体抑制剂的哌啶基哌嗪衍生物
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US20110052612A1 (en) 2005-05-31 2011-03-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Spiropiperidine compound and medicinal use thereof
MX2007014928A (es) 2005-06-02 2008-02-15 Hoffmann La Roche Derivados de piperidin-4-il-amida y su uso como antagonistas de subtipo 5 del receptor de somatostatina.
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
EP1940781A1 (en) 2005-10-19 2008-07-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
EP2532677A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
ES2427989T3 (es) 2005-10-28 2013-11-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
PL1961744T3 (pl) 2005-11-18 2013-09-30 Ono Pharmaceutical Co Związek zawierający grupę zasadową oraz jego zastosowanie
CA2629037A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Schering Corporation Compositions comprising a combination of ccr5 and cxcr4 antagonists
GB0525671D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
NZ569814A (en) 2006-01-18 2011-10-28 Schering Corp Cannibinoid receptor modulators
JO2660B1 (ar) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي مثبطات الكاينيز Pi-3 وطرق استخدامها
CA2644368A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
PL2322525T3 (pl) 2006-04-21 2014-03-31 Novartis Ag Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A<sub>2A</sub>
JP5257068B2 (ja) 2006-05-16 2013-08-07 小野薬品工業株式会社 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
WO2008016006A1 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
MX2009001198A (es) 2006-08-16 2009-02-11 Hoffmann La Roche Inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.
BRPI0717564A2 (pt) 2006-09-29 2013-10-22 Novartis Ag Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase
WO2008071587A2 (en) 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
GB0625523D0 (en) * 2006-12-21 2007-01-31 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging agents
RS51644B (en) 2007-01-10 2011-10-31 Irm Llc. UNITS AND PREPARATIONS AS CHANNEL INHIBITORS ACTIVATING PROSTHESES
JP5550352B2 (ja) 2007-03-15 2014-07-16 ノバルティス アーゲー 有機化合物およびその使用
BRPI0809646A2 (pt) 2007-03-29 2014-09-23 Hoffmann La Roche Compostod antivirais heterocíclicos
PL2155721T3 (pl) 2007-05-07 2011-07-29 Novartis Ag Związki organiczne
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
RU2010116821A (ru) * 2007-10-01 2011-11-10 Ф.Хоффманн-Ля Аг (Ch) N-гетероциклические биарильные карбоксамиды в качестве антагонистов рецептора ccr
PT2444120T (pt) 2007-12-10 2018-01-03 Novartis Ag Análogos da amilorida espirocíclicos como bloqueadores de enac
CA2716838C (en) * 2008-02-29 2014-01-07 Schering Corporation Ccr5 antagonists as prophylactics for preventing hiv infection and methods of inhibiting transmission of same
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
WO2009128947A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Piperazine derivatives
AU2009256645A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
EP2379525B1 (en) 2008-12-19 2015-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd
ES2396023T3 (es) 2009-01-29 2013-02-18 Novartis Ag Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
JP5781510B2 (ja) 2009-08-12 2015-09-24 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
JP5658272B2 (ja) * 2009-12-17 2015-01-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２の新規アンタゴニスト及びこれらの使用
ES2524829T3 (es) 2009-12-17 2014-12-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nuevos antagonistas del receptor CCR2 y usos de los mismos
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2011141477A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
US9018212B2 (en) 2010-05-25 2015-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
SG186989A1 (en) 2010-07-14 2013-02-28 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2731941B1 (en) 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
US20140271680A1 (en) 2011-08-12 2014-09-18 Universite Paris-Est Creteil Val De Marne Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
JP5957526B2 (ja) 2011-09-15 2016-07-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼとしての６−置換３−（キノリン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
EP2793893A4 (en) 2011-11-23 2015-07-08 Intellikine Llc IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS
WO2013105066A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Salts of an ip receptor agonist
US20150005311A1 (en) 2012-01-13 2015-01-01 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
EP2802581A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
EP2802585A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
US20140357641A1 (en) 2012-01-13 2014-12-04 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
TW201335160A (zh) 2012-01-13 2013-09-01 Novartis Ag Ｉｐ受體激動劑之雜環化合物
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
JP2015536940A (ja) 2012-10-29 2015-12-24 シプラ・リミテッド 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法
JP2016507582A (ja) 2013-02-13 2016-03-10 ノバルティス アーゲー Ｉｐ受容体アゴニスト複素環式化合物
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
CN106458979B (zh) 2014-04-24 2020-03-27 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
US10195208B2 (en) 2014-07-31 2019-02-05 Novartis Ag Combination therapy
ES2838573T3 (es) * 2014-08-21 2021-07-02 Bristol Myers Squibb Co Derivados de benzamida ligados como inhibidores potentes de ROCK
AU2016287584B2 (en) 2015-07-02 2020-03-26 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3R,4R)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2R,6S)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate
WO2020250116A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
JOP20220044A1 (ar) 2019-08-28 2023-01-30 Novartis Ag مشتقات 1، 3- فينيل أريل غير متجانسة بها استبدال واستخدامها في معالجة مرض
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
AU8576098A (en) * 1997-07-25 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
DE69919171T2 (de) * 1998-06-30 2005-08-04 Schering Corp. Muskarin-rezeptor antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
AU4500900A (en) 2000-11-17
EP1175401A1 (en) 2002-01-30
TWI285200B (en) 2007-08-11
HK1039930A1 (en) 2002-05-17
IL145741A0 (en) 2002-07-25
CH1175401H9 (de) 2007-03-30
KR100439358B1 (ko) 2004-07-07
HUP0202867A3 (en) 2004-01-28
JP2006052225A (ja) 2006-02-23
DE60021370D1 (de) 2005-08-25
PL351388A1 (en) 2003-04-07
RU2299206C2 (ru) 2007-05-20
EP1632479B1 (en) 2011-01-12
AR057786A2 (es) 2007-12-19
ZA200108868B (en) 2003-01-27
SK15692001A3 (sk) 2002-07-02
MY128367A (en) 2007-01-31
DE60045528D1 (de) 2011-02-24
AU780888B2 (en) 2005-04-21
SK287418B6 (sk) 2010-09-07
AR057106A2 (es) 2007-11-14
CA2371583A1 (en) 2000-11-09
CL2008002737A1 (es) 2009-01-16
ATE495154T1 (de) 2011-01-15
NO20015366D0 (no) 2001-11-02
CH1175401H1 (de) 2007-02-15
SA00210271B1 (ar) 2006-07-30
EG24136A (en) 2008-08-06
CA2371583C (en) 2005-09-13
SK286641B6 (sk) 2009-03-05
DK1175401T3 (da) 2005-11-14
HK1039930B (zh) 2005-12-09
KR20020019907A (ko) 2002-03-13
DE60021370C5 (de) 2007-11-08
EP1175401B1 (en) 2005-07-20
ES2244437T3 (es) 2005-12-16
AU2005202357B2 (en) 2009-04-02
JP3722700B2 (ja) 2005-11-30
EP1632479A2 (en) 2006-03-08
HUP0202867A2 (hu) 2003-01-28
ATE299865T1 (de) 2005-08-15
BR0010304A (pt) 2002-02-13
NO322045B1 (no) 2006-08-07
AU2005202357A1 (en) 2005-06-23
PL203116B1 (pl) 2009-08-31
WO2000066558A1 (en) 2000-11-09
TR200103214T2 (tr) 2002-03-21
RU2299206C9 (ru) 2007-11-20
EP1632479A3 (en) 2007-05-09
CO5170523A1 (es) 2002-06-27
JP2002543185A (ja) 2002-12-17
AR057107A2 (es) 2007-11-14
AR023823A1 (es) 2002-09-04
SI1175401T1 (en) 2005-10-31
PE20010150A1 (es) 2001-02-09
DE60021370T2 (de) 2006-04-27
CZ20013940A3 (cs) 2002-04-17
NO20015366L (no) 2002-01-03
AR057873A2 (es) 2007-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA06270096B1 (ar) مشتقات بيبرازين مفيدة كمضادات ccr5
US6391865B1 (en) Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US8114879B2 (en) Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
JP4223950B2 (ja) Ｃｃｒ５アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体
SA00210270B1 (ar) مشتقات بيبريدين piperidine مفيدة كمعارضات ccr5
EP1951708B1 (en) Piperazine derivative useful as a ccr5 antagonist
AU2007221194A1 (en) CCR5 antagonists useful for treating HIV
AU2002329889A1 (en) Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists