SA00210271B1 - مشتقات بيبرازين piperazineمفيدة كمعارضاتccr5 - Google Patents

مشتقات بيبرازين piperazineمفيدة كمعارضاتccr5 Download PDF

Info

Publication number
SA00210271B1
SA00210271B1 SA00210271A SA00210271A SA00210271B1 SA 00210271 B1 SA00210271 B1 SA 00210271B1 SA 00210271 A SA00210271 A SA 00210271A SA 00210271 A SA00210271 A SA 00210271A SA 00210271 B1 SA00210271 B1 SA 00210271B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
phenyl
solution
product
Prior art date
Application number
SA00210271A
Other languages
English (en)
Inventor
جون دبليو . كلادر
هوبرت بي. جوسين
ستيوارت دبليو. ماكومبي
برين ايه. مكيتريك
مايكل دبليو. ميلر
برنارد ار. نيوستادت
اناندان بلاني
اليزابيث ام. سميث
رو استينسما
جيار ام. ار. تاجات
سوزان اف. فايس
مارك ايه. لوفلين
اريك جيلبرت
مارك ايه. لابرولي
بهيج ام بارودي
Original Assignee
سكيرنج كوربوريشن
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23179892&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA00210271(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by سكيرنج كوربوريشن filed Critical سكيرنج كوربوريشن
Publication of SA00210271B1 publication Critical patent/SA00210271B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع باستخدام معارضات CCR5 antagonists من الصيغة:أو ملح مقبول دوائيا منه، حيث: R هو phenyl مستبدل اختياريا، pyridyl، thiophenyl أو naphthyl؛ R1 هو هيدروجين hydrogen أو الكيل alkyl؛ R2 هو phenyl مستبدل، heteroaryl مستبدل، diphenylmethyl ،fluorenyl ،naphthyl أو phenyl- or heteroaryl-alkyl مستبدل اختياريا؛ R3 هو هيدروجين، ،alkoxyalkyl ،alkyl cycloalkylalkyl ،cycloalkyl، أو phenyl مستبدل اختياريا، ،naphthyl ،phenylalkyl heteroaryl ،naphthylalkyl أو heteroarylalkyl؛ R5 ،R4 و R7هم هيدروجين أوalkyl؛ R6 هو هيدروجين، alkyl أو alkenyl؛ لمعالجة فيروس نقص المناعة الآدمية Human HIV) Immunodeficiency Viras)، لفظ عضو صلب منزرع solid organ transplant rejection، مرض الترقيع ضد العائل .graft V host disease، التهاب المفاصل arthritis، التهاب المفاصل الروماتويدي ،rheumatoid arthritis مرض الأحشاء الملتهبة inflammatory bowel disease، التهاب الجلد بسبب الحساسية atopic dermatitis، الصدفية psoriasis؛ الربو asthma، أمراض الحساسية allergies أو التصلب المتعدد multiple sclerosis، بالإضافة إلى مركبات compounds جديدة، تركيبات دوائية pharmaceutical compositions تحتويها، واتحاد معارضات CCR5 من الاختراع في اتحاد مع عوامل مضادة للفيروسات antiviral agents مفيدة في معالجة HIV أو عوامل مفيدة في معالجة أمراض التهابية inflammatory diseases.

Description

Y
CCR5 ‏مفيدة كمعارضات‎ piperazine ‏مشتقات بيبرازين‎ ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات ‎piperazine derivatives‏ مفيدة كمعارضات ‎CCRS antagonists‏ انتقائية بتركيبات دوائية ‎pharmaceutical compositions‏ تحتوي م على المركبات 58م وبطرق للمعالجة باستخدام المركبات. يتعلق الاختراع ‎Lea‏ باستخدام اتحاد من معارض ‎CCRS‏ من هذا الاختراع وواحد أو أكثر من عوامل مضادة للفيروسات ‎antiviral‏ أو عوامل أخرى مفيدة في معالجة فيروس نقصان المناعة الآدمية ‎(HIV) Human Immunodeficiency Virus‏ يتعلق الاختراع إضافيا باستخدام معارض ‎CCR-S‏ من هذا الاختراع؛ بمفرده أو في اتحاد مع عامل ‎AT‏ في معالجة لفظ عضو صلب ‎٠‏ منزرع ‎«solid organ transplant rejection‏ مرض الترقيع ضد العائل ‎«graft v. host disease‏ التهاب المفاصل ‎carthritis‏ التهاب المفاصل الروماتويدي ‎aheumatoid arthritis‏ مرض الأحشاء الملتهبة ‎inflammatory bowel disease‏ التهاب الجلد بسبب الحساسية ‎«atopic dermatitis‏ الصدفية ‎«psoriasis‏ الربو ‎asthma‏ أمراض الحساسية ‎allergies‏ أو التصلب المتعدد .multiple sclerosis ‎yo‏ إن الأزمة الصحية العالمية التي يسببها ‎HIV‏ العامل المسبب لعرض نقصان المناعة المكتسبة (الإيدز ‎«(AIDS‏ لاشك فيهاء وعلى الرغم من نجاح التطورات الحديثة في العلاجات الدوائية في إبطاء تقدم الإيدز؛ فلازالت هناك حاجة لإيجاد وسيلة أكثر أماناء أكثر فاعلية؛ أقل تكلفة للسيطرة ‏على الفيروس. ثبت أن جين ‎CCRS gene‏ يلعب دورا في مقاومة الإصابة بالفيروس ‎HIV‏ تبدأ الإصابة ‎٠‏ بالفيروس ‎HIV‏ من خلال ارتباط الفيروس مع غشاء خلية مستهدفة بواسطة التفاعل مع 004 المستقبل الخلوي ‎cellular receptor‏ وجزيء مستقبل مساعد ‎chemokine‏ ثانوي؛ ويستمر بانقسام وانتشار الخلايا المصابة خلال الدم والأنسجة الأخرى. هنك مستقبلات ‎chemokine‏ مختلفةء لكن بالنسبة للفيروس ‎HIV‏ المنتحي للخلية البلعمية الكبيرة 01801001886-0:0012 فيعتقد أنه السلالة الأساسية المولدة للمرض والتي تتضاعف في الجسد في المراحل المبكرة من العدوى؛ وأن مستقبل ‎chemokine ve‏ الرئيسي المطلوب لدخول الفيروس في الخلايا هو ‎.CCRS‏ لذلك؛ فإن إعاقة التفاعل v ‏يمكن أن يعيق دخول الفيروس في الخلية. يتعلق الاختراع‎ HIV 5 CCRS ‏بين المستقبل الفيروسي‎ .CCRS5 ‏بجزيئات صغيرة والتي تكون معارضات‎ ls) ‏ثبت أن مستقبلات 0607-5 هي السبب في انتقال الخلايا في الأمراض الالتهابية‎ ‏التهاب المفاصلء التهاب المفاصل الروماتويدي؛ التهاب الجلد‎ Jie inflammatory diseases ‏بسبب الحساسية؛ الصدفية؛ الربو وأمراض الحساسية؛ ويتوقع أن مثبطات تلك المستقبلات تكون‎ 0 ‏مفيدة في معالجة هذه الأمراض؛ وفي معالجة أمراض التهابية أخرى أو حالات التهابية أخرى مثل‎ ‏مرض الأحشاء الملتهبة؛ التصلب المتعدد؛ لفظ عضو صلب منزرع؛ ومرض الترقيع ضد العائل.‎ ‏المرتبطة بذلك والقي هي معارضات ممكارينية‎ piperazine ‏إن مشتقات‎
Alzheimer ‏مرض‎ Jie ‏مفيدة في معالجة اضطرابات الإدراك‎ muscarinic antagonists
LAAT ‏وموضحة في براءات الاختراع الأمريكية أرقام 45 امف لمأت‎ ٠ ‏يكشف:‎ ‎A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203 (1998) ‏في الإنسان متضمنة على الأقل اتحادات دواء ثلاثية أو‎ HIV-1 ‏عن معالجات طبية حالية لإصابات‎
Highly Active Antiretroviral Therapy ‏ما يسمى علاج مضاد لفيروس ارتجاعي نشط للغاية‎ ‏على اتحادات متنوعة من مثبطات ترانسكربتاز عكسي‎ HAART ‏يشتمل‎ «("HAART") vo ‏مثبطات ترانسكربتاز‎ o"NRTI") nucleoside reverse transcriptase inhibitors ‏نيكلوسيد‎ ‎("NNRTI") non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors ‏عكسي غير نيكلوسيد‎ ‏في المرضى الخاضعين ببساطة للدواءء؛‎ .)"01"( HIV protease inhibitors ‏ومثبطات بروتياز‎ ‏فإن هذه‎ Jia ‏مؤثرا في تقليل الوفيات وتطور 1117-1 إلى الإيدز. على أية‎ HAART ‏يكون‎ ‏العلاجات متعددة الأدوية لا تقضي على 1117-1 وعادة يؤدي العلاج طويل الأمد إلى مقاومة‎ © ‏الدواء المتعدد. إن تطوير علاجات عقار جديدة لتوفير معالجة أفضل للفيروس 1117-1 لازال له‎ ‏الأولوية.‎ ‏العام للاختراع‎ ua oll ‏ثديي بحاجة لتلك المعالجة كمية‎ GS ‏تشمل إعطاء‎ HIV ‏يتعلق الاختراع الحالي بمعالجة‎ :1 ‏متمثل في الصيغة البنائية‎ CCRS ‏مؤثرة من معارض‎ Yo
¢ rR ‏ع‎ os 8 7 ‏بض‎ R® 7
At lL hl
N ‏نبب‎ ‎RE ‏مقبول دوائيا منهاء حيث:‎ salt ‏أو ملح‎ ¢R%-naphthyl ‏أر‎ R®-thiophenyl «R*-pyridyl «R*-phenyl s R ¢C;-Cg alkyl 4 hydrogen ‏هو هيدروجين‎ R! sR! substituted 6-membered heteroaryl RR’ R! !_phenyl RY ‏قل‎ aR? ° ‏ليل‎ «R''-substituted 6-membered heteroaryl N-oxide RY (R® diphenylmethyl ¢fluorenyl ¢naphthyl «R"-substituted 5-membered heteroaryl
Ri Ris ‏اماس‎ ——< 7 0 ‏كا .ا‎ ¢ ‏و‎ ‎«C3-Cp cycloalkyl ‏ون-رن» الولادةزون)- رن )لوده كللة(ون-ري‎ alkyl ‏3ج هرو هيدروجين»‎ ‏الجمعطامج كل تولتدلو-1)0جدعدام عل تمد كل‎ «C3-Cyg cycloalkyl(C-Cg)alkyl ٠ ¢R®-heteroaryl(C;-Ce)alkyl ‏أى‎ R heteroaryl «R®-naphthyl(C,-Cy)alkyl ‏على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين‎ JSRPSRT RY RY ‏ينتقى‎ ‏واكللة-رمن-0))؛‎ ‎¢C,-Cg alkenyl ‏بى-رن أى‎ alkyl ‏هو هيدروجين»‎ RS ‏إلى * بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين؛‎ ١ aR «CH;3S80;- ‏لمات‎ (CH3C(O)- «CF30- ‏يا-ن» ومع‎ alkoxy ‏و-رن»‎ alkyl <halogen «CH;C(=NOCH,CHs) «CH3;C(=NOCH3) R'*-benzyl R'*-phenyl «CF3SO,- 0 ‏هد‎ ‏ب‎ sof” «-NHCO(C;-Cs alkyl) «-NHCONH(C;-C¢ alkyl) «<-NHCOCF; ‏يلت‎ ‏و‎ S-membered heteroaryl «-NHSO,(C;-Cs alkyl) ٠
0 4 حيث يكون ‎X‏ هو ‎-NH- «-O-‏ أو ‎¢-N(CH3)-‏ ‏ينتقى ‎JSRIOG RY‏ على حدة من المجموعة المتكونة من ‎halogen «(C1-Ce)alkyl‏ ‎¢-Si(CH3)3 5 -OCF; ¢-O-acyl «-OCH; «CF; «-OH «-NR''R'®‏ > الي هر .ع ميدروجين» ‎«phenyl‏ وماك لمك ‎«-CHO «-CHF, «-CH,F‏ ‎«pyrazinyl «pyrimidinyl «pyridyl N-oxide «pyridyl «-CH=NOR"‏ ‎«-NHCONH(chloro~(C;-Ce)alkyl) «-N(R')CONR'*R"‏ ‎«“NHCOCF; «-NHCO(C;-Cg)alkyl «-NHCONH((C3-C1)-cycloalkyl(C;-Cg)alkyl)‏ ‎«-N(SO,CF3), «-NHSO,(C-Co)alkyl «-NHSO,N((C;-Ce)alkyl),‏ ‎cycloalkyl «-NHCO(C;-Coalkyl ٠‏ معدي قوق لقوق ‎«-SO,R?‏ ‎-SO,NH(C;-Cs alkyl)‏ اتمللءلى- )قوفت ‎<hydroxy(C1-Ce)alkyl -OSO,CF;‏ ‎«-CO,R! «-OCONH(C;-Cg)alkyl «-CON(CH,CH,-O-CHj), «-CONR''R"®‏ ‎t-B(OC(CHs),) si -Si(CHs);‏ اج ‎«R'"-phenyl -NH, «(C;-Cg)alkyl sa‏ ‎RY Yo‏ هو ‎١‏ إلى ؟ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجينء ‎«(C;-Ce)alkyl‏ ات 7 ‎thalogen 5 (C;-Cg)alkoxy «-CN «-CO;R‏ ينتقى ‎RP‏ و18 كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين ‎alkyl s‏ 0-6 أو ‎RY‏ ‏وكل18 معا هما مجموعة ‎alkylene‏ و©-2© ومع ذرة الكربون المرتبطة معهما يشكلون حلقة حلزونية ‎Spiro ring‏ من ؟ إلى ‎١‏ ذرات كربون؛ ‎Y.‏ ينتقى ‎KRY, 18“ (RY‏ على حدة من المجموعة المتكونة من ‎alkyl s H‏ و,©-:؛ و كي مر ‎alkyl‏ ين ‎phenyl sl‏ تفضل مركبات من الصيغة 1 حيث يكون © هو ‎R:phenyl‏ أر ‎(R¥:naphthyl‏ بصفة خاصة حيث يكون 187 هو بديل فردي؛ وبصفة خاصة حيث يكون بديل 18 في الموضع 4. من أجل ‎(R*-phenyl‏ فإن بدائل ‎R®‏ المفضلة هي ‎«-CF3‏ رتوم ‎«CH3CO- «CH;3S0,-‏ ‎.I5 Br «CH;C(=NOCH;)- ٠‏ من أجل ‎«R%-naphthyl‏ يفضل أن يكون ‎.C1-Cs alkoxy s—a R®‏ ‎A‏
تفضل أيضا مركبات من الصيغة 1 حيث يكون 183 هر هيدروجين؛ ‎RP-phenyl «(C1-Co)alkyl‏ ‎of R*-benzyl‏ الفتدوم-ة8؛ التحديدات المفضلة أكثر من أجل ث1 هي ‎cethyl methyl‏ ‎pyridyl s benzyl «phenyl‏ يفضل أن يكون ‎RY‏ هيدروجين. من أجل مركبات من الصيغة ‎I‏ ‏يفضل أن يكون “12 هو هيدروجين أو ‎cmethyl‏ بصفة خاصة ‎methyl‏ يفضل أن يكون ‎RY‏ هو ‎methyl ©‏ يفضل أن يكون كل من 187 ‎RTS‏ على حدة هو هيدروجين. في مركبات من الصيغة ‎J‏ يفضل أن يكون ‎R*‏ هر ‎(R®‏ "لعل ‎(R® (R'-phenyl‏ "ليل ‎N-oxide si R''-pyridyl‏ منهاء أو تقل "لعل ‎.R'-pyrimidyl‏ عندما يكون ‎R?‏ حر ‎pyridyl‏ ‏فيفضل ‎or 4-pyridyl‏ -3؛ وعندما يكون ‎cpyrimidyl‏ فيفضل ‎5-pyrimidyl‏ يفضل أن ترتبط بدائل 187 ‎RS‏ مع أعضاء حلقة كربون ‎carbon ring‏ مجاورة للكربون الرابط للحلقة مع بقية ‎٠‏ الجزيء ويمكن أن يرتبط بديل ‎RY‏ مع أي من أعضاء حلقة الكربون غير المستبدلة ‎ind‏ على سبيل ‎(JE‏ كما هو موضح في البناءات التالية: ‎R¥ oY 10 | 9 : 18‏ ل“ ‎qe Bn # R‏ و ‎RA RC‏ ‎Y Nae X a a X‏ ‎RY } N RU‏ و ‎RH‏ ‏إن بدائل 187 ‎RY‏ مفضلة هي: ‎«(C-Celalkyl‏ بصفة خاصة ‎chalogen fmethyl‏ بصفة خاصة ‎chloro‏ أو ‎.-NH, 5 -OH «bromo‏ عندما يكون ‎R?‏ هو ‎phenyl‏ فيفضل أن يكون للع ‎٠‏ هو هيدروجين أو 011-؛ عندما يكون ‎R?‏ هو ‎pyridyl‏ فيفضل أن يكون ‎RT‏ هو هيدروجين؛ وعندما يكون ‎R?‏ هو ‎pyrimidyl‏ فيفضل أن يكون ‎RY‏ هو هيدروجين؛ ‎-phenyl sf methyl‏ إن الأمثلة المفضلة على مجموعات ‎R?‏ بالتحديد هي كما يلي: ‎Me Me or OH‏ م ‎Me‏ ‎Or :‏ سخ ‎CH‏
Y
Me AN Me Me , > Me
ZN FZ Mo
ZF Pa
N N
Br x Br Me , ‏يج‎ Me : 27 ZZ 7
Qo
Cl ‏مب‎ “Or Br
PA Pe
N N
0 Q
N FF N "3 N
Me =
Ph :1] ‏جديدة متمثلة بالصيغة البنائية‎ CCRS ‏تحدد أيضا مركبات معارض‎ 3 4 ‏لد‎ ‎Rr? N 8 8 RY ! N "HL
T
R 1
A
‏مقبول دوائيا منهاء حيث:‎ salt ‏أو ملح‎ ‘R®-naphthyl si R®-thiophenyl (R®-pyridyl ‏مي الإصعطم- عل‎ R* )( ¢C1-Cg alkyl ol hydrogen ‏هو هيدروجين‎ R «R'!-substituted 6-membered heteroaryl RR’ «R''-phenyl (RY (R’ ‏مو‎ R? ‏غنول‎ «R''-substituted 6-membered heteroaryl N-oxide RP RR’ ‏م‎ ‎«diphenylmethyl ¢fluorenyl ¢naphthyl «R"-substituted 5-membered heteroaryl
RS RIS pr —— 7 ‘ bs Lu \ / ¢ ‏و‎ ‏مرن-يء‎ cycloalkyl «(Ci-Cg)alkoxy(Ci-Ce)alkyl «Ci-Cg alkyl ‏تع هو هيدروجين»‎ «R®-naphthyl «R®-phenyl(C;-Cg)alkyl «R%-phenyl «C3-C cycloalkyl(C;-Cg)alkyl ¢R®-heteroaryl(C,-Cg)alkyl ‏أى‎ R%-heteroaryl R®-naphthyl(C;-Cg)alkyl ٠ ‏و83 كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين‎ RGR RY ‏ينتقى‎ ‎¢{(C-Cg)-alkyl 3 ¢C,-Cg alkenyl ‏أر‎ C1-Cg alkyl ‏هو هيدروجين»‎ RS ‏إلى * بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين؛‎ ١ ‏هو‎ 7 «CH3S0,- «-CN «CH3C(0)- «CF30- «-CF3 «C;-Cg alkoxy ‏منا-رن»‎ alkyl <halogen ‏د‎ ‎«CH;C(=NOCH,CHs) «CH3C(=NOCH3) R'*-benzyl R'*-phenyl ‏يمقر‎ ‎0 ‏ل‎ ‎+ sof” «-NHCO(C;-Cg alkyl) «-NHCONH(C;-Cs alkyl) «(-NHCOCF; «-NH, ‏و‎ 5-membered heteroaryl «-NHSO,(C;-Cg alkyl) 0 ‏ل‎ ‎١ ‏نا‎ Ye ¢-N(CHs)- ‏أو‎ -NH- «-O- ‏هو‎ X ‏حيث يكون‎ q halogen ‏إلى * بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين؛‎ ١ ‏هو‎ RT ‏و‎ 5-0101 61 heteroaryl <-NHCOCF; R'*-phenyl ‏مقر‎ «-CN «CF30- «-CF3 0 ‏ل‎ ‏نا ا‎ ‏يكون 7 كما تحدد أعلاه؛‎ Cua ‏إلى © بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين؛‎ ١ RY «CH3;C(=NOCH3) ‏للف مقا الكل‎ «CH3C(0)- «CF;0- ‏يتل‎ chalogen «CH3C(=NOCH,CH3) 3 ‏لحل‎ ‏ب‎ soy” ‏و‎ 5-membered heteroaryl «-NHCOCEF; 00 ‏ل‎ ‏تحدد أعلاه؛‎ LEX ‏حيث يكون‎ chalogen «(C;-Co)alkyl ‏كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ RIO, 13 ‏ينثقى‎ ‎¢-Si(CHj)3.5 -OCF; «-O-acyl ‏يتلوفت‎ «-CF; ‏تاف‎ «NR''R"® «CHO «CHF; «-CH,F ‏لك‎ «-NO, «phenyl ‏هر لعل هيدروجين؛‎ R" «pyrazinyl «pyrimidinyl «pyridyl N-oxide «pyridyl «-CH=NOR!" ‏م‎ ‎«-NHCONH(chloro-(C;-Ce)alkyl) «-N(R'")CONR'*R" «-NHCOCF; «-NHCO(C;-Cg)alkyl «-NHCONH((C;-Cp)-cycloalkyl(C;-Ce)alkyl) «-N(SO,CF3), «-NHSO,(C-Cg)alkyl «-NHSO,N((C;-Co)alkyl), «-SO,NH(C,-Cg alkyl) «-SO;R* ‏وق‎ «-SR* «-NHCO,(C;-Cs cycloalkyl «~CONRR*® (hydroxy(C;-Cg)alkyl -OSO,CF3 «-OSO4(C-Cg)alkyl ~~ ¥. ‏أو‎ -Si(CH3); +-CO;R!7 «-OCONH(C}-Cg)alkyl «-CON(CH,CH,-O-CHj), -B(OC(CHs)2)z ١ ‏فر‎
٠ «R'"-phenyl § -NH, «(C;-Cg)alkyl ‏مر‎ R'? ‏إلى * بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين؛‎ ١ ‏هو‎ RY ¢thalogen 5 (C;-Cg)alkoxy «-CN ‏جبكاووت‎ «-CF3 «(C;-Cg)alkyl ‏كلع‎ Jf 0-0 alkyl 5 ‏ينتقى 187 و85 كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين‎ ‏ومع ذرة الكربون المرتبطة معهما يشكلون حلقة‎ Cp-Cs alkylene ‏معا هما مجموعة‎ RS; ‏م‎ ‏ذرات كربون؛‎ ١ ‏من ؟ إلى‎ Spiro ring ‏حلزونية‎ ‏و,©-ر؛ و‎ alkyl s H ‏"لج و2817 كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ RY ‏ينتقى‎ ‏أو‎ ‘phenyl ‏أو‎ 0-06 alkyl ‏20ج هر‎ (R®-thiophenyl sf R®-pyridyl (R*-phenyl ‏فى‎ R* (¥) «diphenylmethyl ¢fluorenyl ‏فى‎ R? ١
RIS ‏ىن لا كاج‎ ‏ا‎ —— 7 ¢ hi 8 / ¢ ‏و‎ ‎R'® RY ‏تلوق كلو تل كلو‎ RZ RY ‏كس الى‎ RRR ‏كس ئول‎ RR .)١( ‏و2 هم كما تحدد في‎ RY .)١( ‏هى تلك المحددة فى‎ TT ‏إن المركبات المفضلة من الصيغة‎
R%-naphthyl J R®-phenyl ‏هو‎ R® ‏يكون‎ Cus (VII ‏تفضل أكثر تلك المركبات من الصيغة‎ yo ‏يفضل أن يكون بديل‎ .Crg alkoxy ‏هو‎ R® 5 halogen ‏أر‎ CF30- «-CF3 sa R¥ ‏حيث يكون‎ .4 ‏هو بديل فردي؛ يفضل بصفة خاصة أكثر أن يكون بديل “18 أو 18 في الموقع‎ RE ‏أو‎ RT «(Cr-Colalkyl ‏حيث يكون 183 هو هيدروجين؛‎ (OI ‏تفضل أيضا مركبات من الصيغة‎ amethyl ‏هي‎ R® ‏التحديدات المفضلة أكثر من أجل‎ <R%-pyridyl ‏أو‎ R®-benzyl «R®-phenyl ‏هو هيدروجين. من أجل مركبات من‎ RY ‏يفضل أن يكون‎ pyridyl benzyl «phenyl ‏الاطاء؛‎ ٠٠ ‏يفضل أن‎ methyl ‏بصفة خاصة‎ amethyl ‏الصيغة ]1(١)؛ يفضل أن يكون 8 هو هيدروجين أو‎ ‏هو 060071؛ يفضل أن يكون كل من 587 وأ1 على حدة هو هيدروجين.‎ RY ‏يكون‎ ‏"لعل‎ RY (ray) ‏كما تحدد في الصيغة‎ (VI ‏يفضل أن يكون 18 في الصيغة‎ ‏حيث‎ 1-1 RR’ J ‏منها‎ N-oxide ‏تس قلسل 1 لج أو‎ «R"-phenyl
J ‏كما تحدد أعلاه للمركبات المفضلة من الصيغة‎ RY RMR? ‏يكون استبدال‎ ve
١١
CCRS ‏تشمل كمية مؤثرة من معارض‎ HIV ‏أحد جوانب الاختراع هو تركيبة دوائية لمعالجة‎ ‏مقبولة دوائيا. إن جانبا آخرا للاختراع هو تركيبة‎ carrier ‏في اتحاد مع مادة حاملة‎ If ‏من الصيغة‎ ‏دوائية لمعالجة لفظ عضو صلب منزرع؛ مرض الترقيع ضد العائل؛ التهاب المفاصل؛ التهاب‎ ‏المفاصل الروماتويدي؛ مرض الأحشاء الملتهبة؛ التهاب الجلد بسبب الحساسية؛ الصدفية؛ الربوء‎ ‏في‎ IT ‏من الصيغة‎ CCRS ‏أمراض الحساسية أو التصلب المتعدد تشمل كمية مؤثرة من معارض‎ 0 ‏مقبولة دوائيا.‎ carrier ‏اتحاد مع مادة حاملة‎ ‏تشمل إعطاء آدمي بحاجة لتلك‎ HIV ‏إن جانبا آخرا أيضا لهذا الاختراع هو طريقة لمعالجة‎ ‏إن جانبا آخرا للاختراع هو‎ JT ‏من الصيغة‎ CCRS ‏المعالجة كمية مؤثرة من مركب معارض‎ ‏طريقة لمعالجة لفظ عضو صلب منزرع؛ مرض الترقيع ضد العائل؛ التهاب المفاصل. التهاب‎ ‏المفاصل الروماتويدي؛ مرض الأحشاء الملتهبة؛ التهاب الجلد بسبب الحساسية؛ الصدفية؛ الربوء‎ ٠ ‏أمراض الحساسية أو التصلب المتعدد تشمل إعطاء آدمي بحاجة لتلك المعالجة كمية مؤثرة من‎
II ‏من الصيغة ] أو‎ CCRS ‏مركب معارض‎ ‏أو ]1 لهذا‎ T ‏من الصيغة‎ CCRS ‏آخرا أيضا لهذا الاختراع هو استخدام معارض‎ Lula ‏إن‎ ‏الاختراع في اتحاد مع واحد أو أكثر من عوامل مضادة للفيروسات أو عوامل أخرى مفيدة في‎ ‏من هذا الاختراع هو‎ Lead ‏معالجة فيروس نقصان المناعة الآدمية لمعالجة الإيدز. إن جانبا أخرا‎ ١ ‏من الصيغة ] أو ]1 من هذا الاختراع في اتحاد مع عامل واحد أو أكثر‎ CCRS ‏استخدام معارض‎ ‏من العوامل الأخرى المفيدة في معالجة لفظ عضو صلب منزرع؛ مرض الترقيع ضد العائل» مرض‎ ‏وعوامل‎ CCRS ‏الأحشاء الملتهبة؛ التهاب المفاصل الروماتويدي أو التصلب المتعدد. يمكن إعطاء‎ ‏مضادة للفيروسات أو العوامل الأخرى التي تمثل مكونات الاتحاد في شكل جرعة فردية أو يمكن‎ ‏إعطاؤها منفصلة؛ متوقع أيضا مجموعة دوائية تشمل أشكال جرعة منفصلة من المواد النشطة.‎ |» ‏الوصف التفصيلي للاختراع‎ ‏حسب الاستخدام هناء تستخدم المصطلحات التالية حسب التحديد أدناه إذا لم يذكر غير ذلك.‎ ‏إلى + ذرات كربون.‎ ١ ‏يمثل سلاسل كربون مستقيمة ومتفرعة ويحتوي على من‎ alkyl ‏إن‎ ‏أو ؟ من الروابط غير المشبعة؛ بشرط ألا‎ ١ ‏يمثل سلاسل كربون 02-0 بها‎ alkenyl ‏إن‎ ‎card ‏تتجاور رابطتان غير مشبعتين مع بعضهما‎ ve ‏استبدالها عند أي موضع متاح على‎ (Se phenyl ‏يعني أن مجموعة‎ substituted phenyl ‏إن‎ ‎phenyl ‏حلقة‎
VY caryl-C(0)- «alkyl-C(O)- ‏له الصيغة‎ carboxylic acid ‏يعني شق‎ acyl ‏إن‎ ‎«(C3-Cy)cycloalkyl-(Ci-Cg)alkyl-C(0)- «(C3-Cr)cycloalkyl-C(O)- «aralkyl-C(O)- ‏أو‎ R™-phenyl ‏هر‎ aryl ‏كما تحدد هنا؛‎ heteroaryl y alkyl ‏حيث يكون‎ cheteroaryl-C(O)- ‏كما تحدد أعلاه.‎ aryl ‏يكون‎ Cua ‏هو اتوللة(م0-:0)-71:ة؛‎ aralkyl 5 ¢R'*-naphthyl ° 31 يمثل مجموعات أروماتية دائرية ‎cyclic aromatic‏ من © أو ‎١‏ ذرات أو مجموعات ثنائية دائرية ‎bicyclic‏ من ‎١١‏ أو ‎VY‏ ذرة بها ‎١‏ أو 7 من الذرات المغايرة ‎heteroatoms‏ مختارة كل على حدة من ©؛ ‎(Nf S‏ تعوق الذرة (الذرات) المغايرة المذكورة بناء حلقة كربونية دائقرية ‎carbocyclic ring‏ وبها عدد كاف من إلكترونات ‎pi electrons‏ غير محددة الموضع ‎delocalized‏ ‏لتوفير السمة الأروماتية؛ بشرط ألا تحتوي الحلقات على ذرات أوكسجين ‎oxygen‏ و/أو كبريت ‎sulfur ٠‏ متجاورة. بالنسبة لحلقات ‎«6-membered heteroaryl‏ فإن ذرات الكربون يمكن أن تستبدل بواسطة مجموعات ‎(RY‏ "لج أو ‎(RM‏ إن ذرات النيتروجين يمكن أن تشكل ‎N-oxide‏ كل الأيزومرات الموضعية ‎regioisomers‏ تكون متوقعة مثلا ‎A-pyridyl 5 3-pyridyl 2-pyridyl‏ إن مجموعات ‎6-membered heteroaryl‏ النموذجية هي ‎«pyrazinyl «pyrimidinyl pyridyl‏ ‎N-oxides 5 pyridazinyl‏ منها. بالنسبة لحلقات ‎(5-membered heteroaryl‏ فإن ذرات الكربون ‏يمكن أن تستبدل بواسطة مجموعات 812 أو ‎R13‏ إن حلقات ‎5-membered heteroaryl‏ ‎pyrazolyl «imidazolyl <isothiazolyl «thiazolyl «pyrrolyl «thienyl furyl ‏النموذجية هي‎ ‏وا7ا18078201. ‎(Say‏ أن تتصل حلقات ذات © أعضاء ‎S-membered rings‏ بها ذرة مغايرة ‏007 واحدة من خلال الموضع ؟ أو ؟؛ يفضل أن تتصل حلقات ذات 0 أعضاء ‎S-membered rings‏ بها ذرتان مغايرتان ‎heteroatoms‏ من خلال الموضع 4. إن المجموعات ‎benzo-fused ring systems su ‏النموذجية هي أنظمة حلقة ملتحمة مع‎ bicyclic ‏الثنائية الدائرية‎ ov. ‎«quinazolinyl «phthalazinyl «quinolyl ‏مثاد‎ wel ‏المسماة‎ heteroaryl ‏مشتقة من مجموعات‎ .indolyl ‏و‎ benzothienyl <benzofuranyl ‏توصف أعلاه نقاط استبدال مفضلة لحلقات ‎6-membered heteroaryl‏ عند ‎Lexie LR?‏ يكون ‎R?‏ هو مجموعة ‎heteroaryl‏ 5-22600©:60؛ فمن المفضل أن ترتبط بدائل 18012 و1813 مع أعضاء ‎Yo‏ حلقة كربون مجاورة للكربون الذي يصل الحلقة مع بقية الجزيء؛ ويفضل أن يكون ‎RIZ‏ هو ‎alkyl‏ على ‎al‏ حال؛ إذا كانت الذرة المغايرة ‎heteroatom‏ المجاورة للكربون الذي يصل الحلقة
مع بقية الجزيء (أي؛ كما في 1إ2-017701)؛ فمن المفضل أن يرتبط ‎R12‏ مع عضو حلقة كربون مجاور للكربون الذي ‎diay‏ الحلقة مع ‎Ah‏ الجزيء. إن ‎halogen‏ يمثل ‎bromo «chloro «fluoro‏ و0ل100. قد يستخدم واحد ‎SE‏ يفضل واحد إلى أربعة؛ من العوامل المضادة للفيروسات © المفيدة في العلاج المضاد 1117-1 في اتحاد مع معارض 005 من الاختراع الحالي. قد يتحد العامل أو العوامل المضادة للفيروسات مع معارض 0085 في شكل جرعة فردية؛ أو قد يعطى؛ معارض ‎Jalal CCRS‏ أو العوامل المضادة للفيروسات؛ في نفس الوقت أو على التوالي كأشكال جرعة منفصلة. تشمل العوامل المضادة للفبروسات المأمولة للاستخدام في اتحاد مع مركبات الاختراع الحالي مثبطات ترانسكربتاز عكسي نيكلوسيد ‎٠‏ ونيكلوتيد ‎nucleotide and nucleoside reverse transcriptase inhibitors‏ مقبطات ترانسكربتاز عكسي غير نيكلوسيد ‎aon-nucleoside reverse transcriptase inhibitors‏ مشبطات بروتياز ‎protease inhibitors‏ وعقاقير أخرى مضادة للفيروسات مذكورة أدناه والتي لا تتضمنها هذه التصنيفات. بالتحديدء فإن الاتحادات المسماة ‎HAART‏ (إعلاج مضاد لفيروس ارتجاعي نشط للغاية) من المأمول استخدامها في اتحاد مع معارضات ‎CCRS‏ من هذا الاختراع. إن المصطلح 'مثبطات ترانسكربتاز عكسي نيكلوسيد ونيكلوتيد ‎("NRTI"s) "nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitors‏ كما هو مستخدم هنا يعني نيكلوسيدات ‎nucleosides‏ ونيكلوتيدات ‎nucleotides‏ وموادا مماثلة لها تثبط نشاط ترانسكربتاز عكسي 1117-1؛ وهو الإنزيم الذي يحفز تحويل ‎RNA‏ 1117-1 جينومي فيروسي ‎viral genomic‏ إلى ‎HIV-1 DNA‏ فيروسي ‎proviral Js‏ ‎Y.‏ تتضمن ‎NRTIs‏ النموذجية المناسبة ‎(AZT) zidovudine‏ المتوافر تحت ‎and)‏ التجاري ‎RETROVIR‏ من مؤسسة ‎didanosine NC 27709 Research Triangle «Glaxo-Wellcome‏ ‎(ddI)‏ المتوافر تحت المسمى التجاري ‎VIDEX‏ من شركة ‎«Princeton «Bristol-Myers Squibb‏ ‎(ddC) zalcitabine ¢NJ 08543‏ المتوافر تحت المسمى التجاري ‎HIVID‏ من ‎Pharmaceuticals‏ عطعمال ‎(d4T) stavudine ¢NJ 07110 «Nutley‏ المتوافر تحث العلامة ‎ve‏ التجارية ‎ZERIT‏ من شركة ‎lamivudine ¢N.J.08543 «Princeton «Bristol-Myers Squibb‏ ‎(3TC)‏ المتوافر تحت المسمى التجاري ‎EPIVIR‏ من ‎«Glaxo-Wellcome Research Triangle‏ 27709 ؛ ‎(1592U89) abacavir‏ الموضح في ‎ WO96/30025‏ والمتوافر تحت العلامة التجارية
٠ adefovir dipivoxil NC 27709 «Glaxo-Wellcome Research Triangle ‏من‎ ZIAGEN «Gilead Sciences ‏من‎ PREVON ‏المتوافر تحت المسمى التجاري‎ [bis(POM)-PMEA] ‏(81/5-180194)؛ مثبط ترانسكربتاز عكسي نيكلوسيد‎ lobucavir ‏هن؛‎ 94404 (Foster City
EP-0736533 5 EP-0358154 ‏الموضح في‎ nucleoside raverse transcriptase inhibitor 301110652 ¢N.J.08543 Princeton «Bristol-Myers Squibb ‏وهو تحت التطوير بواسطة‎ © racemic ‏(في شكل خليط رايسمي‎ reverse transcriptase inhibitor ‏مثبط ترانسكربتاز عكسي‎ «Laval «Biochem Pharma ‏و3011-10619) تحت التطوير بواسطة‎ BCH-10618 ‏من‎ ‎Emory University ‏المرخص من‎ [(-)-FTC] emitricitabine ¢Canada ‏تك‎ «Quebec H7V ‏وهو تحت التطوير‎ 0AY £174 ‏رقم‎ Emory Univ. ‏تحت براءة الاختراع الأمريكية‎ ‏(المسمى‎ beta-L-FD4 ¢N.C.27707 «Durham «Triangle Pharmaceuticals ‏بواسطة‎ ٠ ‏المرخص‎ (beta-L-2',3'-dideoxy-5-fluoro-cytidene ‏والمسمى‎ beta-L-D4C ‏أيضا‎ ‎«New Haven CT 06511 «Vion Pharmaceuticals ‏لشركة‎ Yale University ‏بواسطة‎ ‎(-)-beta-D-2,6-diamino-purine dioxolane «purine nucleoside ‏يوضح‎ <DAPD
Emory University ‏والمرخص من‎ EP-0656778 ‏في‎ ‎¢N.C.27707 «Durham «University of Georgia to Triangle Pharmaceuticals ٠٠ ‏تم‎ «9-(2,3-dideoxy-2-fluoro-b-D-threo-pentofuranosyl)adenine «(FddA) lodenosine purine ‏معتمد على‎ reverse transcriptase inhibitor ‏اكتشاف مثبط ترانسكربتاز عكسي‎
U.S. Bioscience ‏وهو تحت التطوير بواسطة مؤسسة‎ NTH ‏مستقر مع حمض بواسطة‎ : .PA 19428 (West Conshohoken ‏إن المصطلح 'مثبطات ترانسكربتاز عكسي غير نيكلوسيد‎ >» ‏كما هو مستخدم هنا يعني‎ ("NNRTI's) "non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors reverse transcriptase ‏التي تثبط نشاط ترانسكربتاز عكسي‎ non-nucleosides ‏غير نيكلوسيدات‎
HIV-1 ‏المتوافر تحت المسمى‎ (BI-RG-587) nevirapine ‏تتضمن 11148118 النموذجية المناسبة‎ «Roxane Laboratories ‏تصنيع‎ (Boehringer Ingelheim ‏من‎ VIRAMUNE goal Ye ‏المتوافر تحت المسمى التجاري‎ (BHAP, U-90152) delaviradine thio 43216 «Columbus efavirenz ‘Bridgewater N.J.08807 «Pharmacia & Upjohn ‏من شركة‎ RESCRIPTOR yo ‏والمتوافر تحت المسمى التجاري‎ WO94/03440 ‏في‎ benzoxazin-2-one ‏ويوضح‎ (DMP-266) «DE 19880-0723 «Wilmington «DuPont Pharmaceutical ‏من شركة‎ SUSTIVA «Upjohn s Pharmacia ‏تحت التطوير بواسطة‎ furopyridine-thio-pyrimide (PNU-142721 ‏سابقا)؛ يكشف عن‎ S-1153 ‏رقم‎ Shionogi) AG-1549 «Bridgewater N.J.08807 5-(3,5-dichlorophenyl)-thio-4-isopropyl-1-(4-pyridyl)methyl-1H-imidazol-2- ° ylmethyl carbonate «Agouron Pharmaceuticals ‏وتحت التطوير الطبي من مؤسسة‎ WO 96/10019 ‏في‎ ‎MKC-442 <LaJolla CA 92037-1020 (1-(ethoxy-methyl)-5-(1-methylethyl)-6-(phenylmethyl)-(2,4(1H,3H)- pyrimidinedione); ٠١ «Triangle Pharmaceuticals ‏وتحت التطوير من‎ Mitsubishi Chemical ‏المكتشف من شركة‎ coumarin ‏و3 يكشف عن مشتقات‎ )1150-675451( (+)-calanolide A 5¢N.C.27707 «Durham «Med Chem Research ‏المصرح به لأجل‎ (OEARTAY ‏براءة الاختراع الأمريكية رقم‎ NIH ‏في‎ ‏كمنتج يمكن إعطاؤه فميا.‎ Vita-Invest ‏مع‎ (+) calanolide A ‏والتي تطور بصورة مشتركة‎ ‏كما هو مستخدم هنا يعني متبطات‎ ("PI") "protease inhibitor ‏إن المصطلح 'مثبط بروتياز‎ ‏وهو إنزيم مطلوب للانشقاق بالتحلل البروتيني لمصادر أولية لعديد بروتين‎ HIV-1 ‏بروتياز‎ ‏فيروسية)؛ إلى البروتبنات الوظيفية المنفردة‎ GAG Poly GAG ‏عديد بروتينات‎ ia) ‏فيروسي‎ ‏وزن‎ peptide ‏مركبات لها بناء يشبه‎ HIV ‏المعدي. تتضمن مثبطات بروتياز‎ HIV-1 ‏الموجودة في‎ (Merck ‏(متاح من‎ CRIXIVAN ‏دالتون) وسمة 56 جوهرية؛ مثلا‎ 7٠٠١( Je ‏جزيئي‎ ‎. (Agouron ‏(متاح من‎ VIRACEPT ‏مثلء‎ peptide ‏بالإضافة إلى مثبطات بروتياز غير‎ ٠ ‏المتوافر في كبسولات هلام صلبة‎ (Ro 31-8959) saquinavir ‏النموذجية المناسبة‎ Pls ‏تتضمن‎ ‏وكبسولات هلام رخوة تحت المسمى التجاري‎ INVIRASE ‏تحت المسمى التجاري‎ ritonavir ¢NJ 07110-1199 «Nutley «Roche Pharmaceuticals ‏مسن‎ FORTOVASE «Abbott Laboratories ‏من‎ NORVIR ‏المتوافر تحت المسمى التجاري‎ (ABT-538)
CRIXIVAN ‏المتوافر تحت المسمى التجاري‎ (MK-639) Indinavir IL 60064 «Abbott Park vo ‏المتوافر‎ (AG-1343) nelfnavir Pa. 19486-0004 «West Point «Merck & Co. ‏من مؤسسة‎ «Agouron Pharmaceuticals ‏من مؤسسة‎ VIRACEPT ‏تحت المسمى التجاري‎
ل
«AGENERASE ‏(14117794)؛ المسمى التجاري‎ amprenavir ¢La-Jolla CA 92037-1020 «Cambridge «Vertex Pharmceuticals ‏تحت التطوير من مؤسسة‎ peptide ‏مثبط بروتياز غير‎ ‏تحث برنامج‎ NC «Research Triangle «Glaxo-Wellcome ‏ومتاح من‎ Mass. 02139-4211 «Princeton «Bristol-Myers Squibb ‏المتاح من‎ (BMS-234475) lasinavir ‏وصول ممتد؛‎ «DMP-450 ¢(CGP-61755) Switzerland «Basel «Novartis ‏(المكتشف أساسيا من‎ NLJ.08543 © ¢Triangle Pharmaceuticals ‏وتحت التطوير من‎ Dupont ‏مكتشفة بواسطة‎ cyclic urea «Princeton «Bristol-Myers Squibb ‏تحث التطوير من‎ azapeptide 2115-3 «Abbott Park «Abbott ‏تحت التطوير من‎ ABT-378 ¢tHIV-1 PI ‏كجيل ثان من‎ (N.J.08543 ‏نشط عن طريق الفم الموضح في‎ imidazole carbamate ‏وهو‎ AG-1549 5 ¢Ill. 60064 «Agouron Pharmaceuticals ‏من مؤسسة‎ shill ‏وتحث‎ (Shinonogi #S-1153) Shionogi ٠
‎.LaJolla CA 92037-1020‏ تتضمن ‎Jal gall‏ الأخرى المضادة للفبروسات ‎(IL-2 «ribavirin hydroxyurea‏ 11-12 ‎pentafuside‏ و 11607 ‎-Yissum Project No.‏ إن ‎(Droxia) hydroxyurea‏ هو مثشبط ‎cribonucleoside triphosphate reductase‏ وهو الإنزيم المتداخل في تنشيط خلايا-1» يكشف ‎ve‏ عنه عند ‎NCI‏ وتحت التطوير بواسطة ‎Squibb‏ 5119401-147©8؛ في دراسات طبية تمهيدية؛ اتضح أن له 180 معاونا على نشاط ‎didanosine‏ وتمت دراسته بواسطة ‎stavudine‏ يكشف عن ‎IL-2‏ في ‎«Takeda EP-0176299 «Ajinomoto EP-0142268‏ وبراءات الاختراع الأمريكية ‎Chiron‏ بأرقام 57 ؟ ‎(£074YaA. (oY YAY (RE‏ الال £1( ‎(EVOYOAL (EVEAYYE‏ و45495714؛ وهو متوافر تحت المسمى التجاري ‎(aldesleukin) PROLEUKIN‏ من مؤسسة ‎CA 94608-2997 «Emeryville «Chiron ٠‏ كمسحوق مجفف بالتجميد للتشريب في الوريد أو الإعطاء تحت الجلد عند ‎sale]‏ تشكيله وتخفيفه بالماء؛ تفضل جرعة من حوالي ‎١‏ إلى حوالي ‎Yo‏ ‏مليون وحدة عالمية/ اليوم؛ تحت الجلد؛ تفضل أكثر جرعة حوالي ‎Vo‏ مليون وحدة عالمية/ اليوم؛ تحت الجلد . 11-12 مبين في ‎WO96/25171‏ 3 وهو متوافر من ‎«Roche Pharmaceuticals‏ ‎¢NLJ. 07940 Madison «American Home Prodocts 11.1. 07110-1199 «Nutley‏ تفضل ‎١.5 Jmde a Ye‏ ميكروجرام/ كجم/ اليوم إلى حوالي ‎٠١‏ ميكروجرام/ كجم/ اليوم؛ تحت الجلد. إن ‎<DP-178) pentafuside‏ 1-20) وهو ‎peptide‏ مخلق به 7 ‎camino acid‏ موضح في براءة الاختراع الأمريكية رقم 0474477 المصرح بها من ‎Duke University‏ إلى ‎Trimeris‏ والتي
لف طورت ‎pentafuside‏ بالتعاون مع ‎Duke University‏ يعمل ‎pentafuside‏ عن طربق تثبيط اتحاد ‎HIV-1‏ مع الأغشية المستهدفة. يعطى ‎٠٠١-”( pentafuside‏ مجم/ اليوم) كتشريب مستمر أو حقن تحت الجلد إلى جانب ‎efavirenz‏ و1158 2 لمرضى + 1117-1 مقاومين للعلاج باتحاد ثلاثي؛ يفضل استخدام ‎٠٠١‏ مجم/ اليوم. إن 11607 ‎<Yissum Project No.‏ هو بروتين مخلق 0 معتمد على بروتين ‎HIV-T VIE‏ وهو مركب تحت التطوير الطبي التمهيدي من شركة ‎Israel Jerusalem 91042 «Yissum Research Development‏ توصف صياغة وتصنيع ‎«Ribavirin‏ وهو ‎1-beta-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide‏ ؛ وهو متاح من مؤسسة ‎«Calif. «Costa Mesa ICN Pharmaceuticals‏ في براءة الاختراع الأمريكية رقم 6711/91 2 ‎ve‏ إن المصطلح ‎ze”‏ مضاد ‎"anti-HIV-1 therapy HIV-1‏ حسب الاستخدام هنا يعني أي عقار مضاد 1117-1 موجود مفيد لعلاج إصابات 1117-1 في الإنسان فقطء أو كجزء من علاجات اتحاد متعدد ‎lial‏ خاصة علاجات اتحاد ثلاثي ورباعي ‎HAART‏ تتضمن العلاجات المضادة 1117-1 المعروفة المناسبة النموذجية؛ لكنها ليست حصرية؛ علاجات اتحاد متعدد العقار مثل ‎)١(‏ ‏على الأقل © عقاقير مضادة ‎HIV-1‏ تنتقى من اثنين ‎NRTIS‏ واحد ‎et PI PT‏ وواحد ‎(Y)s (NNRTI ٠‏ على الأقل اثنان من العقاقير المضادة 1117-1 تنتقى من ‎NNRTIs‏ ووآط. تتضمن علاجات الاتحاد المتعددة العقار ‎HAART‏ المناسبة النموذجية: 0 علاجات اتحاد ثلاثي مثل اثنين ‎NRTIs‏ و ‎PI‏ واحد؛ أو (ب) انان ‎NNRTI s NRTIs‏ واحد؛ و(ج) علاجات اتحاد رباعية ‎Jie‏ اثنين ‎PT (NRTIs‏ واحد و ‎PI‏ ثان أو ‎NNRTI‏ واحد. في علاج مرضى بسطاء؛ يفضل أن يبدأ العلاج المضاد ‎HIV-1‏ بعلاج الاتحاد الثلاتي؛ يفضل © استخدام اثنين ‎NRTIs‏ و 21 واحد إلا إذا كان هناك عدم تحمل لمثبطات بروتياز ‎(PIs)‏ الإذعان للعقار أمر أساسي . تجب مراقبة مستويات 0147 و ‎HIV-1-RNA‏ في البلازما كل “1-7 أشهر. عند حدوث استواء تحميل فيروسي؛ ‎(Say‏ إضافة عقار رابع؛ ‎PI le‏ واحد أو ‎NNRTI‏ واحد. انظر الجدول أدناه حيث توصف علاجات نموذجية إضافيا: ‎edie)‏ ‎-Y‏ اثنان من ‎١118118‏ + واحد من ‎YNNRTI‏ ‎eid (J)‏ ]08 تسسا الست ‎NRT Gn; J‏ ‎eee‏
ا واحد من ‎°NRTI‏ + واحد من ‎YPI‏ ‏اثنان من ‎Pls‏ + واحد من 11871 أو ‎YNNRTI‏ ‏واحد من ‎YPI‏ + واحد من ‎YNRTI‏ + واحد من ‎YNNRTI‏ ‏هوامش الجدول واحد مما يلي: ‎stavudine ¢didanosine + zidovudine ‘lamivudine + zidovudine‏ + ‎.zalcitabine + zidovudine ¢didanosine +stavudine ¢lamivudine‏ ‎ritonavir «nelfinavir «indinavir ١‏ أو ‎saquinavir‏ كبسولات هلام رخوة. ‎navirapine ' ©‏ أر ‎.delavirdine‏ ‏انظر ‎A-M.
Vandamne et al Antiviral Chemistry & Chemotherapy 9:187 at p 193-197 and‏ ‎Figures 1+2.‏ توجد الأنظمة البديلة للمرضى غير القادرين على تعاطي نظام موصى به نظرا لمشاكل ‎DPS PW ٠‏ أو السمية؛ ولهؤلاء الذين يفشل معهم العلاج الموصى به أو يحدث لهم انتكاسة. اتحادات النيكلوسيد ‎nucleoside‏ الزوجية قد تؤدي إلى مقاومة ‎HIV‏ والفشل الطبي في مرضى كثيرين. أ معظم البيانات نحصل عليها مع ‎JS) ritonavir 5 saquinavir‏ منهم 5060 مجم مرتين يوميا). ‎.didanosine 4 stavudine «zidovudine‏ العوامل المعروفة في معالجة التهاب المفاصل الروماتويدي؛ زرع الأعضاء ومرض الترقيع ‎١‏ ضد العائل؛ مرض الأحشاء الملتهبة والتصلب المتعدد والتي يمكن ‎Lathe]‏ في اتحاد مع معارضات ‎CCRS‏ من الاختراع الحالي هي كما يلي: لفظ عضو صلب منزرع ومرض الترقيع ضد العائل: مثبطات المناعة مثل ‎cyclosporine‏ ‎«(IL-10) interleukin-10‏ متتستامعة) ‎globulin‏ مضاد لخلايا ليمفاوية؛ مضاد جسم ‎(OKT-3‏ ‎ssteroids‏ ْ 7 مرض الأحشاء الملتهبة: 11-10 (انظر براءة الاختراع الأمريكية ‎steroids «(0¥IAACE‏ ‎azulfidine 3‏ التهاب المفاصل الروماتويدي : ‎«cyclophosphamide <azathioprine «methotrexate‏ ‎‘mycophenolate mofetil steroids‏ التصلب المتعدد: ‎.steroids s interferon-alpha cinterferon-beta‏
قد تتواجد مركبات معينة من الاختراع في أشكال أيزومرية ‎isomeric‏ مختلفة ‎Ds)‏ مواد متماثلة ‎enantiomers‏ أيزومرات ‎Al‏ فراغية ‎diastereoisomers‏ أيزومرات انتحائية ‎atropisomers‏ وروتاميرات ‎(rotamers‏ يتوقع الاختراع كل تلك الأيزومرات التي في شكل نقي وفي ‎chads‏ متضمنة خلطات رايسمية ‎racemic‏ ‏° هناك مركبات معينة قد تكون حمضية ‎acidic‏ في طبيعتهاء؛ مثلا تلك المركبات التي بها ‎carboxyl de sess‏ أو ‎phenolic hydroxyl‏ قد تشكل هذه المركبات أملاحاآً ‎salts‏ مقبولة دوائيا. قد تتضمن أمثلة لتلك الأملاح أملاح ‎caluminum «calcium «potassium «sodium‏ ذهب وفضة. متوقع أيضا أملاح متكونة مع ‎amines‏ مقبولة 53 ‎Ll‏ مثل ‎«alkyl amines «ammonia‏ ‎<N-methylglucamine <hydroxyalkylamines‏ إلخ. ‎ve‏ تشكل أيضا مركبات قاعدية ‎basic‏ معينة أملاحاً مقبولة دوائياء ‎Ole‏ أملاح إضافة حمض. على سبيل المثال؛ فقد تشكل ذرات ‎pyrido-nitrogen‏ أملاحاً مع حمض 5.88« بينما تشكل أيضا مركبات بها بدائل قاعدية ‎Jie‏ مجموعات ‎WOU camino‏ مع أحماض أضعف. أمثلة للأحماض المناسبة لتكوين ملح هي أحماض ‎«citric «acetic «phosphoric «sulfuric <hydrochloric‏ ‎«maleic «ascorbic «succinic «fumaric «malic «salicylic «malonic oxalic‏ ‎methanesulfonic ١٠‏ وأحماض أخرى معدنية ‎carboxylic s‏ معروفة جيدا للماهرين في الفن. تحضر الأملاح بتلامس شكل القاعدة الحرة مع كمية كافية من الحمض المطلوب لينتج ملح بالطريقة التقليدية. قد يعاد توليد أشكال القاعدة الحرة بمعالجة الملح بمحلول قاعدة مائي مخقف مناسب مثل ‎NaOH‏ مائي مخفف» ‎.sodium bicarbonate y ammonia «potassium carbonate‏ تختلف أشكال القاعدة الحرة عن أشكال الملح الخاصة بها إلى حد ما في خواص فيزيائية معينة.؛ ‎Fev.‏ قابلية الذوبان في مذيبات قطبية ‎solvents‏ 00107 لكن تكون أملاح الحمض والقاعدة مكافئفة بطريقة ما لأشكال القاعدة الحرة الخاصة بها من أجل أغراض الاختراع. من المقصود أن تكون كل أملاح الحمض والقاعدة هي أملاح مقبولة دوائيا في نطاق الاختراع وتعتبر كل أملاح الحمض والقاعدة مكافئة للأشكال الحرة للمركبات المقابلة من أجل أغراض الاختراع. ‎Yo‏ يمكن تحضير مركبات الاختراع بالإجراءات المعروفة في الفنء على سبيل المثال بالإجراءات الموصوفة في برامج التفاعل التالية؛ بالطرق الموصوفة في الأمثلة أدناه؛ وباستخدام الطرق الموصوفة في ‎W0O96/26196‏ و ‎-W098/05292‏
7 ٠ ‏التالية هنا بالاختصارات التالية:‎ reagents ‏والعوامل الكاشفة‎ solvents ‏قد يشار إلى المذيبات‎ ‏أر‎ HOACc) acetic acid ¢(MeOH) methanol ¢(EtOH) ethanol ¢(THF) tetrahydrofuran trifluoro acid {DMF) N,N-dimethylformamide «(EtOAc) ethyl acetate ¢((AcOH ¢(MCPBA) m-chloroperbenzoic acid ¢(HOBT) 1 -hydroxy-benzotriazole ¢(TFA) (DMSO) dimethylsulfoxide ¢(Et,O) diethyl ether ¢(Et;N) triethylamine ٠ ‏هي‎ RT (DEC) 1-(3-dimethyl-aminopropyl)-3-ethyl carbodiimide hydrochloride ‏و‎ ‎.thin-layer chromatography ‏هو تحليل كروماتوجرافي طبقة رقيقة‎ TLC 5 ‏درجة حرارة الغرفة ؛‎
Acs phenyl ‏هو‎ Ph butyl ‏هو‎ Bu «propyl s Pr «ethyl s» Et «methyl ‏هو‎ Me .acetyl ١ ‏برنامج‎ Ya 3 ‏في‎ ‎3 ‏4ج 3ج‎ 5. 5 i . ‏لم‎ ‏حل روسج‎ AA ycooon ‏از 8 مل‎ 9 i 3 ¥ v 0 3 qe i 7 0 ‏قمع‎ A ‏جه‎ BR AY ‏د‎ A A ‏هلا‎ — = 8 N
GAH L_NH $ ec ‏تج‎ BR ‏3ج‎ RB
A A ; ‏ا‎ RON 2 R™ TN ‏يت‎ IA == ‏ها‎ (Un ٠ 7 ‏سينا‎ v7 ‏هنا‎ ‏تج‎ Rt ‏ثم ثم‎ > Sm AN oN ‏خط‎ PN ‏نأ‎ N 0 ‏نأ‎ N
A NBoc q NBoc r* R*
A q 3 R J ‏لاب يست‎ — iB ve.
NH
‏و060ر6)؛ (ب):‎ ia) ‏قاعدة‎ (R*CH(0S0,CF3)CO,CH; 0 ‏العوامل الكاشفة والشروط:‎ (N-Boc-4-piperidone ‏(هف):‎ ¢{NaBH4-BF; ‏(ج): متتل (ه):‎ ¢«CICH,COCI
كه ‎tNaBH(OAc);‏ (ر): ‎¢CF3CO,H‏ (ز): أسيلية ‎‘acylation‏ (ح): ‎‘N-Boc-4-piperidone‏ ‏بلنطظم)ت ‎‘Et, AICN‏ (طا: ‎.CH;MgBr‏ ‏في البرنامج ١؛‏ يتحول ‎benzylamine‏ (١)؛‏ حيث يكون ‎R35 R‏ هما كما تحدد أعلاه و11 هو هيدروجين؛ بواسطة مركب (7) و(؟) إلى ‎diketopiperazine‏ (؛)؛ حيث يكون ‎RA‏ كما تحدد أعلاه؛ والذي يختزل إلى ‎piperazine‏ )©( بالاعتماد على بديل ‎RO‏ المطلوب؛ يعالج هذا بطريقتين. إن الأمينية الاختزالية تعطي مركب (1)؛ والذي يمكن إزالة حمايته إللى مركب ‎(V)‏ ‏وأخيرا أسيلية ‎acylated‏ لمركبات من الصيغة ‎TA‏ حيث يكون 185 ‎ROS‏ هما هيدروجين؛ بطريقة ‎Al‏ فإن تفاعل ‎Strecker‏ معدل على مركب (*) يعطي ‎(A) aminonitrile‏ والذي؛ بعد المعالجة مع ‎methyl Grignard‏ لإعطاء مركب )3(¢ والذي تزال حمايته إلى مركب ‎)٠١(‏ ‎٠‏ وتعطي ‎N-acylation‏ في النهاية يعطي مركبات من الصيغة ‎TB‏ حيث يكون ‎RS‏ هو 11و16 هو 1. تجرى أسيلية للمركبين (7) و(١٠)‏ تحت شروط قياسية؛ ‎Ola‏ مع مركب 03 وعوامل كاشفة ‎DEC Jie‏ و11037. إن استخدام مركب ‎chiral‏ من الصيغة ‎Sia «I‏ ‎chiral lactate s «(S)-methyl 4-substituted benzylamine‏ في الخطوة ‎Sis off)‏ ‎cmethyl (R)-lactate triflate‏ يعطي مركبات ‎chiral‏ من الصيغتين ‎ABs [A‏ ‎A‏ قع ل 83 3ج ‎rR‏ ‏برخ معأ ‎080,0H,‏ سم يك ‎+o = Xo.‏ ‎y ‘ — \_ NBoc‏ 14 ‎[von LF‏ ‎Rr‏ 3ع ‎x are‏ 7 } ‎Ic‏ 2 طيخ 88 ‎p< << F UA‏ ‎Lew je A‏ 8 العوامل الكاشفة: (ى): ‎«BH; «oxaborazolidine‏ (ك): ‎«CH3SO0,Cl‏ قاعدة؛ (ط): ‎.CF3CO,H‏ © في البرنامج ‎oF‏ تحضر المركبات بعملية ألكيلية ‎alkylation‏ لمشتق ‎piperazine‏ مسبق تكوينه. على سبيل المثال؛ فقد نحصل على المركبات المفضلة التي لها الكيمياء الفراغية 8,5 بهذه © الطريقة باختزال ‎chiral‏ لمركب ‎)١١( ketone‏ إلى ‎)٠١( alcohol‏ تنشيط مقثل ‎«mesylate‏ ‏وإزاحة بالانقلاب بالمعالجة بواسطة ‎piperazine‏ مناسب؛ والذي قد يكون سواء أحادي الحماية؛ وفي هذه الحالة يحتاج الإطلاق النهائي إلى إزالة حماية تليها الخطوات الموصوفة في (ه)-(ز) في البرنامج ‎١‏ للحصول على مركب ‎(IC‏ أو قد ينطلق قبل خطوة الإزاحة؛ وفي هذه الحالة فإن
YY
‏للحصول‎ ١ ‏مثلما في البرنامج‎ (acylation ‏الخطوات النهائية هي و و(ز) (إز اله حماية وأسيلية‎
ID ‏على مركب‎ ‏برنامج ى‎ 8 ge ‏بض خصع 8060 ام ب‎ 8 OFCOM
N ni: ‏ل م‎ > NaBH(OAC); Kn amide ‏تكوين‎ ‎~~ NBoe yo ‏مقلم‎ ‏منهما هيدروجين؛ يمكن استخدام سواء طريقة‎ SSRIS RY ‏بالنسبة لمركبات حيث يكون‎ ‏كما هو‎ reductive amination ‏أو طريقة أمينية اختزالية‎ Y ‏من البرنامج‎ alkylation ‏الألكيلية‎ ‏موصوف في البرنامج ؟.‎
Rt ‏3م‎ Rt
Ae s RR°CHCI AN - ‏إعاقة؛‎ AN nd ‏آهب‎ ANT amide a 0 ‏قاعدة‎ (Nal N amide ‏تكوين‎ ‎NBce NBoc ‏تفضل طريقة الألكيلية‎ aryl ‏هو‎ R35 R ‏حيث يكون كل من‎ ediaryl ‏بالنسبة لمركبات‎ ٠
L$ ‏الموصوفة في البرنامج‎ alkylation 2 ‏برنامج‎ ‎CH ‏ونا ويم‎ oo any ‏طفق‎ or ‏ب دمع صقلاا + 0ع‎ NBoC ‏ا‎ 5
CHCHp CHa on CHsCHal oy ‏وبقواة لي‎ NaBH{OAck; -١ + NC, x ! § eee.
CFO L_NBoc isomers ‏ب فصل‎ OT ‏ملا‎ ‏نو‎ CHa ‏هو‎ RP ‏خاصة تلك حيث يكون‎ ٠4 ‏قد نحصل أيضا على 285 من الصيغة‎ ‏3ج‎ ‏حاسم‎ ‏ء.‎ : 1 . - t
Goldy ‏مثلما هو مبين أعلاه‎ R ‏بعملية يتم فيها إدخال الجزء‎ benzyl ‏ونا-يل أو‎ alkyl Yo ‏هو‎ R ‏يتمثل التفاعل للمركبات حيث يكون‎ .decyanation ‏إزالة سيانية‎ —alkylation ‏ألكيلية‎ ‏لكن باستخدام مواد بادئة‎ methyl ‏وأ18 هو‎ ethyl ‏هو‎ R® ‏هو هيدروجين؛‎ R' «CF3;0-phenyl
NE ‏مناسبة؛ يمكن بالمثل تحضير مركبات أخر ى من الصيغة‎ yy 1 ‏برنا مج‎
Ro 838 ‏و كج ثم‎
A ‏عم مر‎ A AYP o A AL
RN » R. N — RN OH
Pr NH ‏سل‎ NBoc A NBoc ¢ VY YA os rR gt RR ‏8ج‎ A 5 . 5 5
A AF oi ‏ع بخ‎ A ‏رخ‎ ‏ل الأ‎ NH ‏سل‎ NBoc ‏ول ف‎ 4
NaBH:CN «CCLCOH ‏(س):‎ R°MgBr ‏قاعدة؛ (ن):‎ (BOCO ‏العوامل الكاشفة: (م):‎ .BF; (NaBH4 ‏(ف):‎ «CF;COH ‏(ع):‎ ‏إضافية عند‎ alkyl ‏مثلما هو مبين في البرنامج ١؛ فقد تحضر المركبات التي تحمل مجموعة‎ 5 ‏ينشط‎ .١ ‏من البرنامج‎ (£) diketopiperazine ‏من المواد الوسطبة‎ piperazine Ads ‏على‎ R
Grignard ‏وإضافة عامل كاشف‎ 5 ¢(VY) N(t-butoxycarbonyl) ‏مركب )£( بالتحويل إلى المركب‎ ‏والذي يمكن استخدامه‎ (YY) ‏واختزال لاحق؛ إزالة حماية واختزال 206 يوفرون مركب‎
A ‏تحط لتحضير مركبات من الصيغة 1 بالطريقة الموصوفة للمادة الوسطية 0 في البرنامج‎ 7 ‏برنامج‎ ١ ١ ‏مع‎ : oc
SLI ‏ب‎ wor) — ‏مان‎ rhe — be cl re IN : | : ios
N NH "5 ‏يا‎ ‎cose ‏ا ا‎ Ph ‏منها)‎ Boe ‏(أو مشتقات‎ Ré-phenyl ‏هر‎ R ‏كثيرة حيث يكون‎ piperazines ‏الحصول على‎ (Sa ‏هو 1. إن أمثلة كثيرة مبينة في البرنامج‎ RE ‏مبينة في الصيغة 1 من مادة وسطية شائعة؛ حيث يكون‎ . Cela) ‏و-ول01بل1و10©-م. تتوافر‎ Ph 1 «-C(O)NH, CN «Cl ‏أعلاه؛ حيث يتحول 185 إلى‎ ‏الناتج‎ Boc-piperazine ‏أر‎ piperazine ‏تفصيلية لهذه التحويلات في الأمثلة أدناء. عندئذ يعالج‎ ١
A ‏حسبما هو مبين في البرنامج‎
برنامج ‎A‏ ‎Br OH N X‏ ب ‎HN‏ ‎Xr 8 cr LN‏ لل 0 ‎LN‏ ‎Fr OH‏ ‎C0‏ ! ‎CHO‏ ‎YY 0 YY 0‏ قد نحصل على بعض المركبات من الاختر اع بطريقة ‎(Mannich‏ مثلما هو مبين في المثال الخاص للبرنامج ‎A‏ ‏> تتمثل المركبات المفيدة في هذا الاختراع بالأمثلة التحضيرية التالية؛ والتي لاتعني تقييد نطاق الشرح. قد تتضح المسارات الحركية والبناءات المماثئلة البديلة في نطاق الاختراع لهؤلاء الماهرين في المجال. مثال ‎١‏ ‏أ- ‎2.6-Me,-CgHz‏ = ع ‎EN‏ : ‎“O RE = 2-Me-6-NH,-CeHa —‏ ا ل ج- وللو2-42-65-01-0 = ‎RZ‏ 0ب ‎N‏ ‎Rr?‏ ‎٠‏ خطوة ‎:١‏ يقلب ‎methyl R-lactate‏ )© جم) في ‎CHCl‏ )£4 ملليلتر) عند -<١٠7"مئوية‏ ويضاف ‎V1) trifluoromethanesulfonic anhydride‏ ملليلتر)؛ ثم ‎V,A) 2,6-lutidine‏ ملليلتر). يزال ‎cy yal‏ يقلب لمدة نصف ساعة؛ يغسل مع 1101 ؟ عياري ويضاف المحلول العضوي إلى ‎(S)-methyl 4-bromobenzylamine‏ )4 جم) و1200 ‎١(‏ جم) في ماء ‎Te)‏ ملليلتر). ‎iy‏ ‏لمدة ‎٠١‏ ساعة عند حرارة الغرفة تجفف الحالة العضوية فوق وول تتبخر وتحلل ‎١‏ كروماتوجرافيا على هلام ‎silica‏ مع ‎CH,Cl,-Et,O‏ لإعطاء المنتج المطلوب (د,لا جم) كزيث - سميك . خطوة ؟: يسخن مع إعادة تكثيف البخار منتج الخطوة ‎١‏ (5 ا جم) في ‎1,2-dichloroethane‏ ‏)£4 ملليلتر) ‎CICH,COCl‏ )© ملليلتر) لمدة © ساعات؛ ثم يتبخر وتستخدم المادة المتخلفة الناتجة مباشرة في الخطوة التالية. ‎٠‏ خطوة ©: يقلب منتج الخطوة ؟ في ‎A+) DMSO‏ مليلتر)؛ ماء ‎٠١(‏ ملليلتر)؛ ‎A) Nal‏ جم)ء يبرد في ‎zh‏ يضاف محلول ‎NH,OH‏ مركز (5 ‎١‏ ملليلتر) ويقلب إلى درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠‏ ساعة. يضاف ماء ‎7٠00١(‏ ملليلتر) بالتنقيط تجمع المادة الصلبة؛ تغسل جيدا بالماء وتجفف عند ‎OA lV‏ مم لإعطاء ‎cdiketopiperazine‏ المناسب للخطوة التالية. ا
Yo ‏ماللقر)‎ 1+) 1,2-dimethoxyethane ‏جم)ء‎ TA) ‏خطوة ؛: يقلب خليط من منتج الخطوة ؟‎ ‏ملليلتر) بالتنقيطء ثم يسخن عند‎ 1A) BF; OBty ‏ويضاف‎ (Np ‏جم) تحت‎ .4( NaBH,
Ye) ‏مركز‎ HCL ‏ملليلتر) بالتنقيطء ثم‎ ٠ ( 011.011 ‏ساعات. يبرد ويضاف‎ ٠ ‏مئوية لمدة‎ ٠٠ ‏؟‎ NaOH ‏يصبح قاعديا بزيادة من‎ «am ‏ملليلتر). يسخن عند ١٠٠"مئوية لمدة ساعة واحدة؛‎ ‏(دخره‎ piperazine ‏ويتبخر لنحصل على‎ KoCOs3 ‏يجفف على‎ BtOAC ‏عياري ويستخلص مع‎ © ‏جم)؛ الملائم للخطوة التالية.‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة خليط من منتج الخطوة 8 (8,54 جم)؛‎ Ye ‏خطوة 10 يقلب لمدة‎ (ile A+) CH,Cly ‏مللبيلتر)‎ V0 0) HOAc ‏جم)‎ £,¥Y) N-Boc-4-piperidinone ‏جم). تضاف زيادة من محلول‎ AY) (NaBH(OAC);) sodium triacetoxy-borohydride s ‏ببطء؛ يقلب لمدة نصف ساعة؛ تفصل وترشح الحالة العضوية خلال لبادة هلام‎ Ale Nay,CO3 ٠ ‏وتذاب‎ am ‏من و[2:0-01120 لتصفية كل المنتج.‎ ٠١ ‏تغسل مع خليط بنسبة‎ silica ‏ملليلتر). يقلب ويضاف محلول ؛ جزيئي جرامي من 1101في‎ ٠٠١( BO ‏المادة المتخلفة في‎
CH,Cl, ‏وتقلب مع‎ EO ‏ملليلتر) بالتنقيط. تجمع المادة الصلبة؛ تغسل مع‎ ٠١( 1,4-dioxane ‏مائي. تجفف الحالة العضوية فوق و6200 وتتبخر لنتحصل على المنتج‎ NaOH ‏وزيادة من‎ ‏المطلوب (5,45 جم).‎ ١
TFA ‏ساعتين خليط من منتج الخطوة © )1,0 جم)‎ sad ‏خطوة 6: يقلب عند درجة حرارة الغرفة‎ ‏عياري. يجفف‎ ١ NaOH ‏؛ ملليلتر). يتبخرء يذاب في 0112012 ويغسل مع زيادة من محلول‎ ) (on 119) gill le dean 25 KyCOs G5 :أ١ ‏المركب‎ ‏في‎ 2,6-dimethylbenzoyl chloride ‏منتج الخطوة 6 مع‎ Jeli » ‏باتباع الإجراء القياسي‎ Y. ‏نقطة الأنصهار 185"مئوية-‎ hydrochloride ‏مائي؛ ويتحول المنتج إلى‎ NaOH 5 CHCl 448,717 ‏الموجود: 454,717؛ +1411 المحسوب:‎ HRMS ‏(تحلل).‎ 45°) 4 ‏المركب اب:‎ 2-amino-6-methylbenzoic acid ‏باتباع الإجراء القياسي؛ يقترن منتج الخطوة 1 مع‎
TLC ‏بتحليل‎ amide iu «DMF ‏في‎ diisopropylethylamine ‏مع‎ DEC HOBT ‏باستخدام‎ vo ‏(تحلل).‎ Asie) AA ١88 ‏نقطة الاتصهار‎ hydrochloride ‏تحضيري ويتحول إلى‎ 43,7007 ‏المحسوب:‎ MEF ‏الموجود: 444,7055؛‎ 5
المركب اج: باتباع الطريقة ‎ef‏ يقترن منتج الخطوة 7 مع ‎2-amino-6-chlorobenzoic acid‏ ويتحول بعد التنقية إلى ‎hydrochloride‏ نقطة الانصهار 57 ١-0٠٠”مئوية‏ (تحلل). ‎HRMS‏ الموجود: ‎MHT ؛©١١ oy‏ المحسوب: 014,107 مثال ‎١‏ ‏للستت ‎Or‏ ‏ب ‎Me-6.0H-CaHg‏ 2 ع . ب ‎Br‏ ‏ب- وااو 214-6111120 ه 2و ارملا 0 خطوة ‎:١‏ يقلب منتج المثال ‎١‏ خطوة 4 ‎١(‏ جم) ‎N-t-butoxycarbonyl-4-piperidinone‏ ‎(pa ١( (Ti(OiPr),) titanium (IV) isopropoxide (p> +VY)‏ لمدة ‎٠١‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة في ‎V0) CH,Clp‏ ملليلتر)؛ يعاد تكثيف البخار لمدة ؟ ساعات ويبرد إلى درجة
‎٠‏ حرارة الغرفة. يضاف ‎£,Y) (Et,AICN) diethylaluminum cyanide‏ ملليلقر من محلول ‎١ 606‏ جزيئي جرامي) ويقلب لمدة © أيام عند درجة حرارة الغرفة تحت ‎Np‏ جاف. يتطور التفاعل في :118011-11 مائي؛ تجفف وتتبخر الحالة العضوية وتحلل كروماتوجرفيا على هلام ‎silica‏ مع ‎)٠:٠٠١( CH30H-CH,Cl,‏ لنحصل على المنتج المطلوب ‎YY)‏ جم). خطوة ؟: يتفاعل منتج الخطوة ‎١‏ )+ جم) في ‎TH‏ جاف )18 ‎(lle‏ تحت ‎Ny‏ مع
‎Yo ‏(؟ ملليلتر من محلول 24:0 ؟ جزيئي جرامي) عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ CH;MgBr |. ٠ ‏ماء وترشح الحالة العضوية خلال هلام 511168 تغسل مع‎ -EtOAC ‏ساعة. يتطور التفاعل في‎ ‏تتبخر لنحصل على المنتج المطلوب )012+ جم).‎ (EtOAC .6 ‏خطوة‎ ٠ ‏طبقا للإجراء الموصوف في المثال‎ TFA ‏خطوة ©: تزال حماية منتج الخطوة ؟ مع‎ ‏المركب ؟أ:‎
‏7 يتفاعل منتج الخطوة ¥ مع ‎dimethylbenzoyl chloride‏ حسب الوصف في المثال ‎١‏ ويتحول إلى ملح ‎HCL‏ نقطة الانصهار 187-1850"مئوية (تحلل). ‎HRMS‏ الموجود: 517,7777؛ “111 المحسوب: 817,77756. المركب ؟"ب:
‏يتفاعل منتج الخطوة ؟ مع ‎2-amino-6-chlorobenzoic acid‏ حسب الوصف في المثال ١؛‏
‏_ينقى المنتج الخام بتحليل ‎TLC‏ تحضيري ويتحول إلى ملح 1101. نقطة ‎Ja)‏ 1140
‎٠‏ #مثوية (تحلل). ‎HRMS‏ الموجود: 728,1777©؛ 11117 المحسوب: 11657ر5756. ‎٠١١ ٠‏
لل المركب "ج: ‎Joli‏ منتج الخطوة ¥ مع ‎2-hydroxy-6-methylbenzoic acid‏ حسب الوصف في المثال ‎١‏ ينقى المنتج الخام بتحليل ‎TLC‏ تحضيري ويتحول إلى ملح ‎HCI‏ نقطة ‎“Yea VI‏ ٠7مئوية‏ (تحلل). ‎HRMS‏ الموجود: 5,7059١©؛ ‎MET‏ المحسوب: 54,7054 501. م المركب ‎SY‏ ‏يتفاعل منتج الخطوة ؟ مع ‎2-amino-6-methylbenzoic acid‏ باستخدام إجراء ‎Gla Silas‏ الموصوف في المثال ١»؛‏ ينقى المنتج الخام بتحليل ‎TLC‏ تحضيري ويتحول إلى ملح ‎HCI‏ نقطة الانصهار ‎١4-707‏ 435507 (تحلل). ‎HRMS‏ الموجود: 7١777,١©؛‏ 1/117 المحسوب: 04 ‎٠‏ مثال ‎٠‏ ‏أ- ‎2,6-di-Me-CgHy‏ - 8 1 ب- و او2.012-65-01-06 د ‎R?‏ ا 2 ‎a? R? = 2,4-di-Me-3-pyridyl —_a‏ ٠ه‏ ‎g‏ ‏خطوة )1 يعاد تكثيف البخار ويقلب خنيط من ‎S-alanine methyl ester hydrochloride‏ )£ \ جم)ء ‎Nay,CO3‏ لامائي )+1 جم)ء 011011 جاف ‎Y Yo)‏ مللينلتر)ء ‎chlorodiphenylmethane‏ ‎YY,Y)‏ جم) ولول )© جم) لمدة > ساعات. ‎cau‏ يضاف ثلج-11:0 ويستخلص مع ‎You) EO‏ ‎ve‏ ملليلترء ثم 00 ملليلتر). تتحد المواد المستخلصة ‎BpO‏ وتغسل مع أجزاء من ‎HCL‏ مائي ‎١‏ ‏عياري: ‎You‏ ملليلترء؛ ‎٠٠١‏ ملليلترء ثم ؟7١٠‏ ملليلتر. تتحد المواد المستخلصة الحمض الماثية؛ تقلب وتضاف زيادة من ‎NayCOy‏ على أجزاء قليلة حتى يصبح الخليط قاعديا. يستخلص مع ‎(EO‏ يجفف على ,1850 ويتبخر لنحصل على المركب ‎YY,Y) N-diphenylmethyl‏ جم). خطوة ؟: يعاد تكثيف البخار لكل المركب أعلاه مع ‎٠١( CICH,COCI‏ ماللقر) في ‎T+) dichloroethane ©‏ ملليلتر) لمدة ؛ ساعات. يتبخرء؛ ويتبخر تساهميا مع ‎٠١( toluene‏ ملليلتر). تذاب المادة المتخلفة في ‎Yoo) CHOC,‏ ملليلتر)؛ تقلب لمدة نصف ساعة مع كربون منشط ‎٠١(‏ جرامات)؛ ترشح وتتبخر. تقلب المادة المتخلفة مع التبريد ‎gli‏ في ‎٠٠١( DMSO‏ ملليلتر) ويضاف بالتدريج ‎Ale ammonia‏ مركز ‎٠٠١(‏ ملليلتر)؛ ثم ‎Ve) Nal‏ جم). يقلب عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة. يضاف ماء مثلج )+ 04 ملليلتر)؛ تجمع المادة الصلبة؛ تغسل ‎vo‏ جيدا بالماءء ثم بأجزاء صغيرة عديدة من خليط بنسبة ‎1:٠١‏ من ‎(Bty0-hexane‏ وتجفف عند
YA
4500 بالشفط العالي لنحصل على ‎diketopiperazine‏ الصلب )0,0 ‎(a)‏ يعاد تبلور عينة
OYVY, T+ = [ap tsi?) AA VAT ‏صغيرة من 168065-011:012: نقطة الانصهار‎ خطوة ©: يقلب منتج الخطوة 7 )£ جم) في ‎dimethoxyethane‏ )+ ملليلتر) 5 ‎NaBH,‏ )1,1 جم) تحت ‎Np‏ ويضاف .317.015 ‎¥,Y)‏ ملليلتر) ببطء. يعاد تكثيف البخار لمدة ‎dele Yo‏ يبرد 2 ويضاف 0111011 ‎V+)‏ ملليلتر) بالتنقيط» ثم 1101 مركز ‎V0)‏ ملليلتر). يعاد تكثيف البخار لمدة ساعتين ويتطور التفاعل في زيادة من ‎NaOH‏ مائي ‎١‏ عياري ويستخلص مع ‎.CHyCly‏ يجفف فوق 12:00 ويتبخر. يحلل كروماتوجرافيا على ‎silica‏ بالقصفية مع خلطات من
NH,OH:CH;0H:CH,Cl, ‏وأخيرا بواسطة :1:1 حجم/ حجم/ حجم‎ «CH;0H-CH,Cl تتحد وتتبخر أقسام المنتج لنحصل على المنتج المطلوب (1,55 جم) كصمغ بلون أصفر باهت.
N-allyloxycarbonyl-4-piperidone ‏خطوة 4: يقلب خليط من منتج الخطوة ¥ )°.+ جم)‎ ٠ ‏(7؛ جم) عند درجة حرارة الغرفة لمدة .؟‎ NaBH(OAC); 5 ‏ملليلتر)‎ ©) CHC «(p> +f) ‏مائي؛ يجفف على ,00880 يتبخر‎ NaOH ‏وزيادة من‎ CHyCly ‏ساعة. يتطور التفاعل في‎ ‏على‎ Joa ail (CHC ‏في‎ 17٠١ EHO ‏تحضيري؛ بالتصفية مع‎ TLC ‏ويفصل المنتج بتحليل‎ ‏الباديء؛ لكنه‎ ketone ‏جم) في شكل زيت؛ ملوث بكمية صغيرة من‎ 0A) ‏المركب المطلوب‎ ‎١‏ مناسب للخطوة التالية. خطوة #: يقلب خليط من منتج الخطوة 4 (4.؛ جم)؛ ‎Yo) CHRON‏ ملليلتر)؛ ماء )0 ملليلتر) 5 ‎piperidine‏ )1,0 ملليلتر). يضاف ‎VY) tri(4-sulfophenyl)phosphine‏ ++ جم) ‎(a> +,+Y) palladium (II) acetate‏ ويقلب عند درجة حرارة الغرفة تحت ‎Ny‏ لمدة ساعتين. يتطور التفاعل مع ‎NaOH‏ مائي؛ يستخلص مع خليط بنسبة 1:0 حجم/ حجم ‎«CH,Cl,:toluene‏ ‎acylation ‏يجفف فوق 161.00 ويتبخر لنحصل على زيت بلون أصفر؛ مناسب للأسيلية‎ ٠ ‏المركب ؟أ:‎ ‏يقلب ويعاد تكثيف بخار خليط من منتج الخطوة © ).+ ‎N-(2,6-dimethoxy benzoyl)- «(p=‏ ‎CHC, «(a> +, ) 4-piperidinone‏ )¥ ملليلتر) 5 ‎(aa +, 0) NaBH(OAC),‏ لمدة ساعتين ونصف؛ يبردء ويتطور التفاعل مع ‎NaOH 5 CH,Cly‏ مائي. يجفف على 048804 يتبخر ‎Yo‏ ويفصل المنتج الرئيسي بتحليل ‎TLC‏ تحضيري. بالتصفية مع ‎٠:7‏ حجم/ حجم من ‎.CH,Cly:EtyO‏ ‏يترسب ‎hydrochloride‏ لنحصل على المركب المطلوب كملح 1101 (13. جم). نقطة الانصهار: ‎87,7111 ‏المحسوب:‎ MHF ‏الموجود: ©587,717؛‎ HRMS ‏(تحلل).‎ 335°) YY VY ‏نر‎
Yq rl ‏المركب‎ ‏حسب‎ DEC-HOBT ‏باستخدام‎ 2-amino-6-chlorobenzoic acid ‏يقترن منتج الخطوة © مع‎ ‏لإعطاء المركب‎ hydrochloride ‏ويترسب‎ PTLC ‏الوصف في المثال ١؛ يعزل المنتج بتحليل‎ 1/117 607650 ‏الموجود:‎ HRMS ‏نقطة الانصهار: 48-1808 1"مئوية (تحلل).‎ LV
LAV YOVA ‏المحسوب:‎ ‎fat ‏المركب‎ ‏حسب‎ DEC-HOBT ‏باستخدام‎ 2,4-dimethylnicotinic 8610 ‏يقترن منتج الخطوة © مع‎ ‏لإعطاء المركب #"جب.‎ hydrochloride ‏ويترسب‎ PTLC ‏الوصف أعلاه؛ يعزل المنتج بتحليل‎ ‏المحسوب:‎ MH? ؛5/7,71١‎ 4 ‏الموجود:‎ HRMS ‏نقطة الانصهار: 2-1/5/١"مئوية (تحلل).‎
LAY YYYE Va ‏تحضر المركبات التالية:‎ we ‏لجر اءات مماثلة لتلك الموصوفة‎ ol ‏باستخد‎ ‎N ‏ب‎ HaC (J ‏نا‎ ‎di ‏الموجود:‎ (MH?) HRMS ‏*د: نقطةٌ الانصهار 5/-#84مئوية؛‎ O CHa
LEAN, YYEY
N
G 0. N .ةيوئم”٠١١75-176 ‏*ه: نقطة الانصهار‎ O CH,
N ot uo
AAP ASIA ‏و00 0 “و: نقطة الانصهار‎ vo ¢ ‏مثال‎ ‎Oe ‎FC oN 0
N
© NH ٠١ ‏جم؛‎ V,AA) 4-trifluoromethyl acetophenone ‏خطوة )1 يبرد في حمام ثلج محلول من‎ (S)-2-methyl oxaborolidine ‏ويعالج مع‎ (like ٠١( ‏جاف‎ THF ‏مللي جزيء جرامي) في‎
Ye ‏دقائق؛ يضاف بالتنقيط خلال‎ ٠١ ‏صلب حديث التحضير )1,0 جم؛ ؟ مللي جزيء جرامي). بعد‎ ‏جزيئي جرامي (؟ ملليلتر؛ 6 مللي جزيء‎ Y borane-methyl sulfide ‏دقائق محلول من معقد‎ © ‏دقيقة أن المادة البادئة تحولت إلى منتج أكثر قطبية. يخمد‎ 7٠0 ‏بعد‎ TLC ‏جرامي) في 1117. يبين‎ ‏يتوقف الفوران؛ تزال المواد الطيارة بالشفط.‎ (Ja ‏التفاعل مع حوالي © ملليلتر 731 بحرص‎ 71٠١ NaHCO; ‏عياري؛ ماء؛ مطلول‎ ١ HCI ‏وتغسل مع‎ CHyCly ‏تذاب المادة المتخلفة في‎ ٠ ‏إن التحليل الكروماتوجرافي‎ ٠ ‏ومحلول ملحي . إن التركيز بالشفط يعطي ؟ جم من صمغ بلون أصفر‎ chiral alcohol ‏يعطي‎ hexanes ‏في‎ EtOAc 770-٠١ ‏باستخدام‎ (FSGC) silica ‏الوميضي هلام‎ ‏المطلوب )1,1 جمء 784) كزيت عديم اللون. 11م = ,+ في 775 ه210 :و1108‎ ‏ماليلتر‎ ٠١ ‏جم؛ 4,17 مللي جزيء جرامي) في‎ 1,09) ١ ‏خطوة ؟: إلى محلول من منتج الخطوة‎ ‏ملليلتر؛ 16,37 مللي جزيء جرامي)‎ YT) ‏مبرد في حمام ثلج يضاف 87و51‎ CHCl 0٠ ‏مللي جزيء جرامي) لتكوين محلول بلون أبيض متعكر.‎ ٠١7 ‏ملليلتر؛‎ + AY) ‏وا11:50,0©‎ ‏عياري؛‎ ١ HOI ‏يخمد التفاعل مع ماء ويستخلص المنتج العضوي في ر011701؛ يغسل مع ماء؛‎ ‏جم؛‎ ,١( chiral mesylate ‏ومحلول ملحي. إن التركيز بالشفط يعطي‎ 7٠١ NaHCO; ‏محلول‎ ‎.hexanes:EtOAc 7759 ‏كزيت بلون أصفر باهت. 11م = 1 في‎ )7 ‏مللي‎ VA (aa ١ ( ‏خطوة ؟: يسخن مع إعادة تكثيف البخار محلول من منتج الخطوة ؟‎ Vo
VA (aa 1,07) N-BOC ‏محمي بواسطة‎ 2(S)-methyl piperazine ‏جزيء جرامي)ء‎ ‏التجاري مع‎ 2(S)-methyl piperazine ‏مللي جزيء جرامي؛ محضر من تفاعل‎ ٠,7 4( 2.2,6,6-tetramethyl piperidine 5 (N-(tert-butoxy-carbonyloxy)phthalimide ‏على‎ TLC ‏جاف حتى يدل تحليل‎ CH3CN ‏ملليلتر‎ VE ‏مللي جزيء جرامي) في‎ A ‏ملليلتر؛‎ ‏ساعة). يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف‎ NR ( mesylate ‏الاختفاء الكلي لمادة‎ ve ‏تجفف المادة‎ ale ‏ملليلتر) ومحلول‎ 0 0X) ele ‏ملليلتر) ويغسل مع‎ 2+) CHCl, ‏مع‎ ‏جم من صمغ بلون أصفر.‎ TA ‏المستخلصة العضوية على 348804 صلب ثم تركز لنحصل على‎ ‏المطلوب )1,0 جم؛‎ (S,8)-diastereomer Ja! (hexanes ‏في‎ EtOAc 770( FSGC ‏يستخدم‎ ‏من أجل إنتاجية‎ (AVY ‏جم؛‎ »,*( (R,S)-diastereomer «4: ‏الخاص‎ benzylic epimers )757 ‘hexanes:EtOAc 11١9 ‏في‎ (R,S) +,0715(S,S) ‏دلا‎ = Rg TLC JA ‏متحدة‎ Yo
CH,Cly ‏ملليلتر‎ ١١ ‏ملليلتر) إلى محلول من منتج الخطوة ؟ في‎ 1) TFA ‏خطوة 4: يضاف‎ ‏ساعات. يخمد‎ A sad ‏ويقلب المحلول الأصفر- البرتقالي اللون النائتج عند درجة حرارة الغرفة‎
١ ‏إن تطور التفاعل‎ .٠١ ‏عياري لضبط الأس الهيدروجيني إلى‎ ١ NaOH ‏التفاعل بإضافة محلول‎
CH;0H 7) + ‏باستخدام‎ FSGC ‏جم من شراب بلون أصفر.‎ ١,١ ‏يعطي‎ CH,Cly ‏الاستخلاصي في‎ 7٠١ ‏في‎ BN 71 ‏يزيل الشائبة الأقل قطبية وهناك حاجة لتصفية متدرجة بواسطة‎ CH, CL, ‏في‎ ‎٠,5 - ‏الإنتاجية‎ .)5,5( diastereomer ‏الحر المطلوب من‎ amine ‏لتصفية‎ 011:01: 72 .CH,Cl,:CH;OH 7٠١ ‏جم (175). 11ب = م في‎ ٠ ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ TOF ‏خطوة 10 يقلب محلول عديم اللون من منتج الخطوة ؛ )3+ جم؛‎ £,90 ‏جم؛‎ ٠.١٠١( NaB(OAc);H ‏جم؛ 4.7 مللي جزيء جرامي)‎ »,81( 4-piperidinone ‏عند درجة الحرارة‎ CHCl, ‏ملليلتر‎ A ‏ميكرولتر) في‎ Av) ‏ثلجي‎ ACOH 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ‏على غياب المادة البادئة. يخفف خليط التفاعل مع‎ TLC ‏المحيطة لمدة يوم واحد. يدل تحليل‎ ‏(مرتين) ومحلول ملحي. تجفف‎ ele ‏عياري؛‎ ١ NaOH ‏ملليلتر)؛ يغسل مع محلول‎ ١( CHCl, ٠ ‏جم من زيت بلون‎ VY ‏لامائي وتركز لنحصل على‎ MgSO, ‏على‎ CHCl ‏المادة المستخلصة‎ (AAT ‏لفصل المنتج النقي (1.,7 جم؛‎ (hexanes ‏في‎ acetone 7728( FSGC ‏أصفر. يستخدم‎ ‘hexanes/acetone 776 ‏في‎ ١6 = R; TLC ‏كرغوة بلون أبيض.‎ ‏مللي جزيء‎ YAY ‏ملليلتر) إلى محلول من منتج الخطوة 0 (7, جم؛‎ ©) TFA ‏يضاف‎ :١ ‏خطوة‎ ‏ملليلتر) ويقلب المحلول الأصفر البرتقالي اللون الناتج عند درجة‎ ٠١( CHCl, ‏جرامي) في‎ ٠ ‏عياري ويضبط الأس إ:‎ ١ NaOH ‏ساعات. يخمد التفاعل مع محلول‎ ١ ‏حرارة الغرفة لمدة‎ ‏ملليلتر 0117012 ويغسل مع ماء؛ ثم‎ ٠٠ ‏يستخلص المنتج العضوي في‎ .٠١ ‏الهيدروجيني إلى‎ ‏الحر (0,548 جم؛ 7978) كشراب‎ amine ‏محلول ملحي ويجفف على و,234850. إن التركيز يعطي‎ ‘hexanes/acetone Yo ‏فى‎ +,) = Ry TLC ‏بلون أصفر.‎ 6 ‏جم؛‎ +,10) DEC ‏مللي جزيء جرامي)ء‎ 7,7١ ‏جم؛‎ VA) 6 ‏يذاب منتج الخطوة‎ iV ‏خطوة‎ ve 2-amino-6-chloro ‏جزيء جرامي) و‎ (Ale 7,4 ‏جم؛‎ +, £7) HOBT ‏مللي جزيء جرامي)»‎ ‏مضاف إليه‎ CH,Cly ‏ملليلتر‎ A ‏جم؛ 7,1 مللي جزيء جرامي) في‎ +03) benzoic acid ‏ساعة.‎ ١١ sad ‏ملليلتر) ويقلب الخلبط عند درجة الحرارة المحيطة‎ +, V) diisopropylethyl amine rotomers) ‏عدم وجود مادة بادئة وتكوين بقعتين متداخلتين لهما قطبية متوسطة‎ TLC ‏يبين تحليل‎ ‏المعاق) كمنتج رئيسي. يعزل المنتج الخام (, جم) بتطور التفاعل الاستخلاصي‎ amide ‏لل‎ Ye ‏كمادة تصفية لإعطاء مركب العنوان‎ CH,Cl, ‏في‎ acetone 772 ‏باستخدام‎ FSGC ‏وينقى خلال‎
YY
Xe ‏كرغوة بلون أصفر باهمت. 1106 با - 45 و5 في‎ (LAr saa +,AA) .CH,Cl,:acetone ‏جزيئي جرامي؛ ؟ ملليلتر) إلى محلول من‎ ١( 21:0 ‏في‎ hydrogen chloride ‏يضاف محلول‎ ‏ملليلتقر)‎ 0) CHyCly ‏جزيء جرامي) في‎ lle 1,54 can +, VT) ‏القاعدة الحرة لمركب العنوان‎ - ‏ل لنحصل على مادة مترسبة بلون أبيض في الحال. بعد التقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ toluene ‏ساعتين» تزال المواد الطيارة على مبخر دوار وتعلق المادة المتخلفة البيضاء اللون في‎ ‏ملليلتر) وتغلي في محلول له درجة حرارة ثابتة. تعلق المادة الصلبة البيضاء اللون‎ ٠١7*72( ‏جاف‎ ‎500 ‏دقيقة؛ ترشح وتغسل مع‎ ٠ ‏تقلب لمدة‎ (EtOAc 7٠١ ‏الناتجة في 121:0 جاف يحتوي على‎ ‏ملليلتر). يجفف ملح 1101 من مركب العنوان بالشفط العالي لتنتج مادة صلبة بلون أبيض‎ ٠٠١( .ةيوثم*؟٠١-"”١‎ ١ ‏جم؛ 7455). نقطة الانصهار:‎ ١,88( ‏مائل للصفرة‎ ٠ ‏(4أ-؛5ه) أخرى حسب الوصف في الخطوة 7 باستخدام‎ amides ‏يتحول منتج الخطوة 7 إلى‎ ‏المناسبة. إن البيانات الفيزيائية للمركبات (4أ-؛ه) لها البناءات التالية تكون‎ carboxylic acids ‏كما يلي:‎
EL 1 ‏اللي‎ LUN ‏ب‎ R? 1 0 ‏حيث يكون 1458 و12 حسب التحديد في الجدول:‎ ve
HRMS (MH) | ‏نقطة الانصهار (*متوية)‎ ْ NH»
NH,
Q
£A4,YACY YV-Yay i ‏يجا‎ CF, at yoy Ne CF; ‏كه‎ ‎\ NTO vy tT Rt
LAN o ‏مثال‎ ‎5 A re HN__NBOC ‏صلب‎ (UNBOC + or
F4CO ةيوئمثا٠١‎ /TMP/DMF iyo F4CO ‏6ب‎ ‎Y £ _ ‏ب‎ oO ‏ال م ل‎ ‏كلمي‎ \_NBOC FCO ~My \ iv ‏جه‎ ٠ ‏مثال‎ N ‏8ب‎ ‎١ 0 ‏جم؛ 8,17 مللي جزيء جرامي)‎ ,771( 5 4 racemic benzyl chloride ‏يذاب محلول من‎ ‏جم 5,17 مللي‎ ١١"( 2(S)-methyl piperazine ‏المقابلء‎ carbinol ‏والذي يحضر طازجا من‎ ‏جزيء‎ Ale ١١١١ ‏ملليلترء‎ V,4) (TMP) 2,2,6,6-tetramethyl piperidine s ‏جزيء جرامي)‎ © ٠١ ‏ملليلتر) ويسخن إلى ١٠٠-١٠٠١٠*مئوية (حرارة داخلية) لمدة‎ Y) ‏جاف‎ DMF ‏جرامي) في‎ ‏وتكوين منتجين منفصلين جيدا. يخفف الخليط مع ماء‎ YE ‏غياب مركب‎ TLC ‏ساعات. يبين تحليل‎ ‏المستخلصة العضوية مع 0 مشبع‎ sata ‏تغسل‎ . Et,O ‏وتستخلص المواد العضوية في‎ ‏ومحلول ملحي وتركز بالشفط لنحصل على ؟ جم من منتج خام. إن التحليل الكروماتوجرافي‎ hexane-EtOAc 77٠ ‏ثم‎ hexane-Et,0O 775 ‏الوميضي على هلام 811108 والتصفية أولا بواسطة‎ ٠ ‏على التوالي (إنتاجية‎ cafe ‏يعطيان تقريبا 5,٠جم من مركب #؟أ وحوالي 5,١جم من مركب‎ 1 ‏(للمركب 2 "ب) في‎ ٠,.و‎ (iv 5 ‏از حال (للمركب‎ TLC. ( to ‏متحدة حوالي‎ ‏م0 210-ع0ة»1. يعالج مركب © ؟أ النقي حسب الوصف مسبقا للحصول على المنتجات #أ إلى‎ ‏دو النهائية التي لها الصيغة:‎ : oN ‏لان حلم‎ 0 ‏تملا‎ ‎1 ‎0 ١ ‏حيث يكون 182 حسب التحديد في الجدول:‎
Fi] ee 014,Y40A ‏لا‎ Na 817 ‏مخ لاح‎ 0 fo
LJ ye 778 ‏(بالضبط)‎ YYV ‏دب ف‎
NH, ‏مه‎ A. ٠ V4. Cl od vo —a0 x 64 YoY SN ‏دهم‎ ‎ٍِِ ‎58,1961 Ve. NO ‏دو‎ ‎Ri Na ‏ندا‎ ‎y ZN
Y ١١و‎ Y «0 Ny ze
EE ‏اباب‎ ‎> ‏مثال‎ ‎> ‏اجر‎ ‎R ‏لان 00و‎ . ,
NR
1 0 :١ ‏خطوة‎ ‏ا بلا ا‎ 1 oy HN NBOC ae NTN ‏لمي ——— 27 مومع‎ L_NBOC
Ys Ti(QiPr), / ELAICN "2 rv ~ 1) NaHMDS / Et} ‏بل يح‎ mY or L_NBOC 2) Na{OAc),BH FCO 7 , ates Eel / ‏01و‎ 3 (S,S)-Diasteremer ‏متا‎ ‎(R.S)-Diasteremer ‏بن‎ A ‏وص مللي‎ fax 3 ) Yi aldehyde ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة خليط من‎ YE ‏هت يقلب لمدة‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠٠# ‏جم‎ 4,( 2(S)-methyl-N-BOC-piperazine ‏جزيء جرامي)؛‎ ‏يتم إدخال‎ .CH,Cl, bills $e ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠٠,5 ‏ملليلتر؛‎ ١ ) Ti(O1Pr)45 ‏جم‎ VY ‏ويقلب لمدة يوم آخر. يعالج خلبط التفاعل حسب الوصف مسبقا لنحصل على‎ EHAICN
Yo diastereomers ‏مإ ,+ لأجل‎ = Ry TLC) FSGC ‏بعد‎ YY cyano amine ‏من‎ 0 oA) ‏كمذيب).‎ hexanes-EtyO 775 ‏الظاهرة مع‎ ‏ملليلتر) إلى محلول‎ VY ‏جزيئي جرامي؛‎ ١( sodium hexamethyldisilazide ‏خطوة ؟: يضاف‎ ‏جاف مبرد في حمام تلج جاف/‎ THF ‏ص مللي جزيء جرامي) في‎ fan ١ ) ‏من مركب ل‎ ‏جزيء‎ eV, ©) 013:01 ‏عل0م8061. يعالج المحلول الأصفر اللون اللامع الناتج بواسطة‎ ٠ ‏جرامي؛ 0.6 ملليلتر). يزال حمام الثلج الجاف ويقلب التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎
TLC ‏دقيقة. يدل تحليل‎ Vo ‏دقيقة يلي ذلك التدفئة برفق في حمام ماء دافئ (0؛*مثوية) لمدة‎ ٠5 ‏على وجود بقعتين منفصلتين جيدا. إن تطور التفاعل الاستخلاصي القياسي والتنقية بواسطة‎ - ‏عا‎ TLC (ZV fan ٠,١7 ‏(إنتاجية متحدة:‎ alkylated ‏يعطيان اثنين من مركبات مؤلكلة‎ 00 .(hexanes/EtOAc /Ye) ‏لتر وك‎ ٠ ‏(مرتين) و 0120:1483 (مرة واحدة) في‎ NaBH(OAC); ‏خطوة ©: يقلب منتج الخطوة 7 مع‎
EtOAc ‏تستخلص المواد العحضوية في‎ cela ‏يخمد خليط التفاعل مع‎ ٠ ‏يوم واحد‎ Baal CH;CN ‏يعطي حوالي‎ (hexanes-EtOAc A ©) FSGC ‏جم من منتج خام - إن‎ ١,8 ‏وتعالج لنحصل على‎ ٠,45و‎ 1 7 A) ‏عم‎ =R, TLC . ( Yeo ‏(إنتاجية متحدة حوالي‎ diastereomer JS ‏جم من‎ $ .hexanes-EtOAc 77١ ‏في‎ (YA) ٠٠ ‏بواسطة تسلسل خطوة © المعتاد لتكملة تخليق‎ (S,S-diastereomer) YA ‏خطوة 4: يعالج المركب‎ د١و ‏بالإضافة إلى المركبات جب‎ ipso-methy] ‏التي بها مجموعة‎ GT أ١ ‏مركبات المثال 7؛‎ :ipso-methyl ‏تنقصها المجموعة‎ All “ :
BA
R
‏لان لمي‎ 0 ‏قلا‎ ‎J ‎11500577 (a) Je ‏قله‎ ‎0¢4,0 Yof 0 CH, 1
HaC._N
XK
CH
248 ‏الاح‎ 2 NC CH, a ‏ا‎ ‎| ‏ب‎ 0 uN
CH
A
H
0 0 ‏ا‎ ‎CHa ‎ovo, $ Yio Nn H ‏د‎ ‎J ‎7 ‏مثال‎ ‏يبدا مع‎ para ‏عند الموضع‎ alkyl or arylsulfonyl R8 ‏إن تصنيع مركبات مع مجموعة‎
T=) ‏الخطوات‎ of ‏المقابل الذي تتم معالجته كما في مثال‎ para-substituted acetophenone ‏يحتوي على مركبات من مثال 7 لها الصيغة:‎ sulfone ‏لنحصل على‎ lege 88 ‏را‎ N -
N 2
Ng R 0 0 ‏حسب التحديد في الجدول:‎ R25 RE ‏حيث يكون‎
FIRMS (MIT) | (a) Joe) ‏له‎ ‎] | - 1 3 ١ ً 2 ٍ ‏ض | ض | ض‎ | ) :
NH,
TE, YATY ‏(تحلل)‎ ٠ و١ ‏لاب‎ ‎. 0 ‏ص‎ ‎02 ‎71 ‏(تحلل)‎ 8 © CIOL ‏لاج‎ ‎= ‏و‎ ‎02 ‎NH. ‎1.0,YV44 (Jas) ٠ CIOL ‏لاد‎ ‎8 0 5 ‏و‎ ‎NH Oz ©.4,Y0¢. (Jaz) ٠ rd ri ‏هه و‎ ‏رز‎ og” 11 7 (Jaz) You ear COL ‏لاو‎ ‎"0 5 9 3; 4778 ‏(تحلل)‎ ٠ ‏مح‎ CL ‏لاز‎ ‎Tr 0 57 7 02 ‏م‎ ْ ًّ ’
NN
AN ‏مثال‎ vv oh
Xe ‏ات‎ J
N x
I. ‏خطوة ؛‎ of ‏ساعة محلول من منتج المثال‎ YE ‏يقلب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة‎ :١ ‏خطوة‎ ‏جم؛ 5,1 مللي جزيء‎ »,11( N-BOC-4-piperidinone «(la ‏جم؛ 5,1 مللي جزيء‎ 1,Y0) ‏عندئذ‎ (CHCl, ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏ملليلتر؛ 5,7 مللي جزيء جرامي) في‎ V8) (Ti(O1Pr),) 5 ‏جرامي)‎ ‎(toluene ‏جزيئي جرامي في‎ ١ ‏يعالج خليط التفاعل بواسطة 8081077 )0,0 ملليلتر؛ محلول‎ ٠ : NaHCO; ‏ويقلب مع محلول‎ EtOAC ‏ساعة. يخفف خليط التفاعل مع‎ ٠١ ‏ويستمر التقليب لمدة‎ ‏دقائق) وتتفصل الطبقات بقدر الإمكان. تعالج الطبقة العضوية المتعكرة (من طبقة مائية‎ ٠١( ‏مشبع‎ ‏وترشح؛ وتغسل عجينة المرشح مع 210/40. تفصل طبقات‎ celite ‏للفصل) بزيادة من‎ ALE ‏غير‎ ‏المادة المرشحة وتغسل الطبقة العضوية مع ماء ومحلول ملحي؛ تجفف على 148504 لامائي‎ ‏جم (794) من صمغ بلون أصفر كهرماني.‎ YT ‏وتركز لنحصل على‎ ٠ ‏جاف؛ مبرد في حمام‎ THF ‏جم) في‎ 7,16( ١ ‏من خطوة‎ Strecker amine wildy :Y ‏خطوة‎ ‏بعد ساعة‎ (EO ‏مللبلتر من محلول ؟ جزيئي جرامي في‎ V,0) ©11:1488: ‏تلج ويعالج مع‎ ‏واحدة؛ يزال حمام الثلج ويقلب خليط التفاعل الأصفر اللون غير المتجانس عند درجة حرارة‎ ‏مشبع؛ يخفف مع ماء ويستخلص مع‎ NHC ‏ساعة. يخمد التفاعل مع محلول‎ VA ‏الغرفة لمدة‎ ‏بتصفية‎ (FSGC ‏إن التركيز يعطي 7,7 جم من صمغ بلون أصفر والذي ينقى بواسطة‎ .©3:.0(: ve ‏من و80080:011:01. يعزل‎ 1:١ ‏المنتج الرئيسي بعيدا عن الشوائب الأكثر قطبية باستخدام خليط‎ ٠:١ ‏يتا - #,؛ في‎ TLC .)784 ‏كصمغ بلون أصفر (1,88 جم؛‎ ipso-methyl ‏مركب‎ ‎-hexanes:Et,0 ‏ملليلتر) إلى محلول من منتج الخطوة ؟ )1,0 جم؛ 9,7 مللي جزيء‎ 1) TFA ‏خطوة “: يضاف‎ ‏ويقلب لمدة ساعتين عند © 7”مئوية. يخمد التفاعل مع محلول‎ CHCl ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏جرامي) في‎ © ‏لنحصل على‎ CHyCly ‏ويعالج بالاستخلاص في‎ ٠١-4 ‏عياري حتى أس هيدروجيني‎ ١ 3 ‏ول121080:01120 يزيل كل الشوائب الأقل‎ 1:١ ‏باستخدام‎ FSGC ‏جم من منتج خام. إن‎ 7
NH;) 7٠١ ‏011و11© في و11.01© وفي النهاية بواسطة‎ 7٠١ ‏قطبية والتصفية المتدرجة بواسطة‎
Sal ‏الحر كصمغ بلون‎ piperidine Jie ‏تؤدي إلى‎ CHyCly ‏عياري تقريبا) 011:01 في‎ V .CH,CL:CH;OH 7٠١ ‏في‎ ١ = Rg TLC .)19560 ‏جم؛‎ ),0V) vo
YA
YA faa), oF) ‏ساعة عند ©7“مثوية محلول من منستج الخطوة ؟‎ YE ‏يقلب لمدة‎ if ‏خطوة‎ ‏جم؛ 7,8 مللي جزيء جرامي))؛‎ +, £Y) 2,4-dimethyl nicotinic acid ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ‏جم؟ 5 مللي جزيء جرامي)‎ ٠ ev) HOBT ‏ال مللي جزيء جرامي)؛‎ fan ٠ A) DEC ‏ملللتر).‎ V0) CHC, ‏ملليلتر؛ 5,1 مللي جزيء جرامي) في‎ ١( diisopropyl ethyl amine ‏ومحلول‎ 7٠١ NaHCO; ‏ملليلتر)؛ يغسل مع ماء؛ محلول‎ Yo) CH,Cl, ‏يخفف خليط التفاعل مع‎ oo ‏لهذه المادة باستخدام تصفية‎ FSGC ‏إن‎ ٠ ‏ملحي؛ عندئذ يركز لنحصل على ار جم من زيث خام‎ ‏يعطي مركب العنوان‎ CHOC, ‏1م في‎ /o=Y ‏ثم‎ CH,Cl,/acetone /) + ‏متدرجة مع‎ .CH,Cl,-CH;OH 758 ‏في‎ +,£0 = ReTLC ‏جم؛ 7850) كرغوة بلون أبيض.‎ VY) ‏جم؛ ؟ مللي جزيء جرامي) المعزول أعلاه في خليط‎ ١( ‏تذاب القاعدة الحرة لمركب العنوان‎
Et,0 ‏في‎ hydrogen chloride ‏ملليلتر) ويضاف محلول طازج من‎ A) Et,O:EtOAc ‏من‎ 1:١ ٠ ‏جزيئي جرامي)؛ ليتكون في الحال راسب بلون أبيض. بعد التقليب لمدة‎ ١ ‏ملليلتر من محلول‎ TY) ‏ويرشح؛ تغسل‎ Et,O ‏عند 5 ؟*مئوية؛ تزال المواد الطيارة بالشفط. يعلق الناتج في‎ Baal ‏ساعة‎ ‎tan 1,١( ‏لمركب العنوان الناتج من ذلك بالشفط‎ HCI ‏بواسطة 281:0. يجفف ملح‎ dad jell ‏المادة‎ ‎L04¥,Y44Y 007 HRMS ‏مثرية).‎ 7١5-7١1١ ‏نقطة الانصهار‎ ‏ناتج الخطوة ؟ باستخدام أحماض‎ ٠١ ‏التالية بطريقة مماثلة من‎ —aA—IA amides ‏تحضر‎ vo .p-methyl sulfonyl ‏حيث البديل-145 هو مجموعة‎ cm A= 5A ‏مناسبة؛ وتحضر بالمثل المركبات‎
OO
‏فا نام‎
N._R? 1 0 ‏حسب التحديد في الجدول:‎ R25 188 ‏حيث يكون‎ i] ‏الانصهار‎ i or - ‏وأ‎ ‏يأ‎ ‎| NH»
v4 2145٠ ١-٠ { CF, ‏4ه‎ ‎eT ‏ا ا‎ 0 ‏ا م7 لج‎ -SO,CH;
NH, or oH
YaA-Y do sD -CF, ‏هط‎ ‎x ‎oo ‎0 ‏ا‎ ‎0 ‏بج‎ ‎0" ‎Br ‎or LT 0 ِ 7
Br
Br ‏ض‎ َ َ ie ‏لإجر اءات الموصوفة باتباع الجدول تحضر مركبات مق مهمه ه من البنا‎ f ‏باستخد أم‎
Fu N R
N
0 حيث يكون ‎RID‏ حسب التحديد في الجدول: عله ‎FOS OT) |i) Ji‏ ‎vo‏ ملح 10 0 لح اج 010 ‎XY) 171-68 -0S0,CHj‏ ملح ‎(HCI‏ ‎rae‏ ‎CRN-OCT,‏ تت ريج ‎[ACT‏ ‎Te‏ ارا ملح 015 ‎XY) 7١1-74 | -NH-C(O)-NH-CH,CH,‏ ملح ‎(HCl‏ ‏”| اتيج 0 الح ا ‎(RCT‏ ‎(FCT 27) 1-7‏ ‎(HOT 7) YE Tv‏ فق يرفع ملح ‎tri-hydrochloride‏ من منتج المثال ‎Yo ) 7 5 ghd A‏ مجم + ‎1١‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎lle ١77 cana 11) EDC‏ جزيء جرامي)؛ 11037 )£3 ‎١77 (ane‏ مللي جزيء © جرامي)؛ 100115 ‎V1)‏ ملليلتر؛ 0,97 مللي جزيء جرامي)؛ 5 ‎2,6-dimethyl-4-hydroxy-‏ ‎١.77 cane ©) benzoic acid‏ مللي جزيء جرامي) في و[11:0 ويقلب الخليط عند © ؟*”مثوية لمدة ‎Yo‏ ساعة. يركز المحلول. إن التنقية بتحليل ‎TLC‏ تحضيري ‎(SiO, (EtOAc)‏ تعطي مركب العنوان كزيت بلون أصفر. نقطة الانصهار ‎XY)‏ ملح ‎70-7٠١ (HC‏ ؟"مئوية. ‎(MH?) HRMS‏ المحسوب من أجل: و[وا1و0ويل11آويث: 218,7944؛ الموجود: 01/7991 « Alle +, +0) ethyl isocyanate ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ١.19 cana ٠٠١( ‏آهر: يرفع مركب هق‎ ٠
CHCl ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١,45 ‏مللي جزيء جرامي) واوا )17+ مللبلترء‎ 54 ‏عياري.‎ ١ NaOH ‏ويغسل مع‎ CHyCly ‏ساعة عند ©7"مئوية. يخفف المحلول في‎ ١١ ‏ويقلب لمدة‎ ١ /Y ) ‏تحضيري‎ TLC ‏إن التنقية بتحليل‎ ٠ ‏وتركز‎ (rd i «(NaxSOy) ‏تجفف الطبقة العضوية‎ ‏تعطي مركب العنوان كزيت بلون أصفر.‎ (S10, chexanes/EtOAc «اش: يرفع مركب هر ‎YO)‏ مجم ‎EA‏ ,+ مللي جزيء جرامي)؛ ‎methane sulfonyl anhydride‏ ‎٠,44 cana You )‏ مللي جزيء جرامي) و1111 ‎YA)‏ مجمء 770 من الوزن في زيت) في ‎THF‏
ف ويقلب لمدة ‎٠١‏ ساعة عند © #7مئوية. يخفف المحلول مع 810/6 ويغسل مع ‎NaHCO;‏ مشبع. تجفف الطبقة العضوية (,048250)؛ ترشح وتركز. إن التنقية بتحليل ‎TLC‏ تحضيري ‎(SiO, chexanes/EtOAC V/V)‏ تعطي مركب العنوان كزيت بلون أصفر ‎YAY)‏ مجم ‎(AA‏ 0 هت: يرفع ملح ‎tri-hydrochloride‏ من منتج المثال ‎A‏ خطوة ؟ ( ‎٠‏ مجم؛ ‎١.١‏ مللي جزيء جرامي)» ‎TA) EDC‏ مجم؛ ‎+١‏ مالي جزيء جرامي)؛ 11087 ‎sp YY)‏ + ملي جزيء جرامي)ء 10101121 (لا ‎٠‏ ملليلترء ‎٠,4‏ مللي جزيء جرامي) و ‎2,6-dimethyl-4-(4-pyridyl-N-‏ ‎١7 cone Y¥) oxide)-benzoic acid‏ مللي جزيء جرامي) (انظر التحضير أدناه) في ‎CH,Cly‏ ‏ويقلب الخليط لمدة ‎١9‏ ساعة عند #5 7”مئوية. يركز المحلول . إن التنقية بتحليل ‎TLC‏ تحضيري .)739 ‏مجمء‎ YY) ‏تعطي مركب هت كزيت بلون أصفر‎ (SIO, chexanes/acetone Y/Y) ٠ 2.6-dimethyl-4-(4-pyridyl-N-oxide) Benzoic acid ‏تحضير‎ ‎OLN Mel wooly 10 % Pd/C ory ho
OBn ‏م م08‎ on woe hy 4-pyridyl boronic acid “Tg ‏8م‎ ‎01 Pd{PPha)s Cl ‏مذ“‎ HOC ‏هر‎ Seer Cs © ~o ‏مللي جزيء‎ YE ‏جم؛‎ AY) 4-benzyloxy-2,6-dimethyl benzoic acid ‏خطوة أ: يترك ليقلب‎ «((Thea, 5. et al Journal of the American Chemical Society 1985, 50, 1867) ‏جرامي؛‎ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ©) on IV) ‏ملليلترء )© مللي جزيء جرامي) وو08200‎ ¥.T) Mel ve ‏وماء. تستخلص الطبقة‎ EO ‏ساعة. يرشح المحلول ويقسم بين‎ ١١ ‏عند 0 7"مئوية لمدة‎ DMF ‏المتحدة مع ماء ومحلول ملحي. تجفف الطبقة العضوية‎ BO ‏تغسل طبقات‎ FO ‏مع‎ iL <Et,O/hexanes ١/٠١( ‏ترشح وتركز. إن التنقية بتحليل كروماتوجرافي وميضي‎ «(MgSO4) ‏كزيت عديم اللون.‎ methyl ester ‏جم (754) من‎ AT ‏تعطي‎ (SIO,
Vo.) PICs ‏مللي جزيء جرامي)‎ TY ‏جم‎ A,2) benzyl ‏المحمي مع‎ phenol ‏خطوة ب: يرفع‎ ٠ ‏من الوزن 00) في 011:011. يعبأ المحلول تحت ضغط 2015 جم/ سم" (50 رطل‎ /0٠ ‏مجمء‎
£y ‏ساعة. يرشح المحلول‎ ١١ sad ‏عند © ؟*مئوية‎ Parr ‏ويرج في جهاز‎ Hy ‏على البوصة المربعة) من‎ ‏كمادة صلبة بلون أبيض.‎ phenol ‏إن التركيز يعطي 5,6 جم (754) من‎ (Celite)
Y4,) ‏جي‎ ,11( iP NEt 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١9.4 ‏جمء‎ ¥,0) phenol ‏خطوة ج: يذاب‎ (TE,0) triflic anhydride ‏عند صفر تمئوية. يضاف بالتنقيط‎ CHyCly ‏جزيء جرامي) في‎ lle ‏جزيء جرامي) إلى المحلول عند صفر"مئوية. يدفاً المحلول إلى‎ lle 15,7 ‏(7,؛ ملليلترء‎ ١
CH,Cl, ‏ويقلب عند درجة الحرارة هذه لمدة أربع ساعات ونصف. يخفف المحلول مع‎ 4500 ‏مشبع. تستخلص الطبقة المائية مع 011201. تجفف الطبقات العضوية‎ NaHCO; ‏ويغسل مع‎ ‏الخام. إن التنقية بالتحليل‎ aryl 6 ‏المتحدة فوق ,250ه11. إن الترشيح والتركيز يعطيان‎ triflate ‏تعطي 8,1 جم (1545) من‎ (SiO, «EtOfhexanes «)/) +) ‏الكروماتوجرافي الوميضي‎ ‏كزيت بلون أصفر.‎ ٠ ‏جي‎ 1,Y) 4-pyridyl boronic acid ‏جم؛ 7,7 مللي جزيء جرامي)؛‎ ١( triflate ‏خطوة د: يرفع‎ 1) ‏مللي جزيء جرامي) وو00رة11‎ TY ‏مجم؛‎ TV) PA(PPhy), ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 1 ‏ملليلتر). يسخن المحلول إلى‎ Yo 0) /€) HRO/DME ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 9,6 con ‏وماء. تستخلص‎ BtOAC ‏ساعة. يقسم المحلول بين‎ YA ‏لمدة‎ Np ‏تحت‎ (Cu) ‏مثوية (حمام‎ ٠٠ ‏تجفف طبقات 210/6 المتحدة (,280ة07. إن الترشيح والتركيز‎ BIOAC ‏الطبقة المائية مع‎ ٠ (FtOAc/hexanes \ [7) ‏يعطيان زيت بلون بني داكن. إن التنقية بتحليل كروماتوجرافي وميضي‎ ‏كزيت بلون برتقالي.‎ pyridyl ‏من مشتق‎ )7٠٠( ‏مجم‎ VV ‏تعطي‎ (SIO, ‏مجم؛‎ 00+) mCPBA 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١,1 ‏مجم‎ ٠ ( pyridyl ‏خطوة ه: يذاب مشتق‎ ‏يقلب المحلول عند © ؟“مئوية لمدة 18 ساعة. يخفف‎ (CHCl ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 7 ‏عياري. تجفف الطبقة العضوية (90,4ية07. إن‎ ١ NaOH ‏ويغسل مع‎ CHCl ‏_المحلول مع‎ © (MH*) HRMS ‏كزيت بلون برتقالي.‎ N-oxide ‏الترشيح والتركيز يعطيان 5060 مجم (7997) من‎ 75,1171 ‏الموجود:‎ (YOANN Ye :C 5H O03N ‏المحسوب من أجل‎
NaOH ‏مللي جزيء جرامي) في © ملليلتر من‎ 1,6 cana 5 ( methyl ester ‏خطوة و: يرقع‎ ‏ساعة. يركز‎ Ye ‏يسخن المحلول مع إعادة تكثيف البخار لمدة‎ (EtOH lll Yj ‏؟ عياري‎ ‏مركز. ترشح المادة الصلبة الناتجة وتغسل مع ماء‎ HOI ‏المحلول. تعالج المادة المتخلفة مع حمض‎ ve ‏كمادة‎ (ZY +o ‏مجمء‎ YVY) ‏نحصل على الحمض الحر‎ «Jad ‏ومحلول ملحي. بعد التجفيف بالشفط‎ gv ‏المحسوب‎ (MH?) HRMS ‏صلبة بلون أسمر مائل للصفرة. نقطة الانصهار >75؟*مئوية (تحلل).‎
YEE, AA) ‏؟؛ الموجود:‎ 4.0594 CH ON ‏من أجل‎ ‏مللي‎ YA ‏خطوة ؟ (4 1,7 جم‎ (A ‏يخضع ملح 07-03701060006 من منتج المثال‎ tah ‏مجم 3,8 مللي جزيء‎ 04+) 2,6-dimethyl-4-formyl benzoic acid ‏جزيء جرامي)‎
V+) HOBT ‏جزيء جرامي)‎ lle 5,3 can VV) EDC «(old ‏جرامي) (انظر التحضير‎ © ‏مللي جزيء جرامي) لشروط الاقتران‎ ١١ ‏ملليلتر؛‎ Y) FPENER 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ 5,1 cana
AAA ‏تعطي‎ (SiO, «EtOAc/hexanes ١/7( ‏القياسية. إن التنقية بتحليل كروماتوجرافي وميضي‎ ‏مجم (711) من مركب همض كرغوة بلون أصفر.‎ 2,6-dimethyl-4-formyl Benzoic acid ‏تحضير‎ ‎1ButylO “0 Tho sme PdiPPhalq
OH 017 ‏:و80‎ ‎EOC 10s | sw TFA ey 2.DMS CHO 0> CHO 0 ‏جم 74 مللي‎ 1, €) tert-butyl ester «4-hydroxy-2,6-dimethyl-benzoic acid ‏خطوة أ: يرقع‎ ‏ويبردان إلى‎ CHCl ‏جزيء جرامي) في‎ lle EF co 2,7) ‏جزيء جرامي) و1010‎ ‏مللي جزيء جرامي) إلى المحلول عند‎ VE alll 0,4) THO ‏صفر”مثوية. يضاف ببطء‎ ‏مشبع‎ NaHCO; ‏صفرمئوية. يقلب المحلول لمدة ؟ ساعات عند صفر”مئوية. يقسم المحلول بين‎ ‏تجفف الطبقات العضوية المتحدة (280ة07.‎ .CH,Cly ‏تستخلص الطبقة المائية مع‎ .CH,Clys 1 ‏بلون بني. إن التنقية بالتحليل الكروماتوجرافي الوميضي‎ yy ‏إن الترشيح والتركيز يعطيان‎ ‏كمادة صلبة بلون أصفر.‎ triflate ‏جم (747) من‎ 2,44 asi (SiO, <Et,Ofhexanes Y/Y +) ‏مللي جزيء‎ ٠ ‏جم؛‎ V0) 1101 ‏مللي جزيء جرامي)ء‎ ١١ ‏جم؛‎ ©) triflate ‏خطوة ب: يرفع‎ ‏ملليلتر؛‎ 5,5( vinyl tributyl tins ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١.7 cane 740( PA(PPhy)y ‏جرامي)؛‎ ‏ساعة.‎ 1١1 ‏لمدة‎ Ve ‏يسخن المحلول عند‎ Np ‏تحث‎ THE ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١١ Ye ‏وتستخلص الطبقات‎ dy ginal ‏مشبع. يرشح الخليط. تفصل الطبقة‎ KF 5 EtOAC ‏يقسم المحلول بين‎ ‏إن الترشيح والتركيز يعطيان‎ (MgSOy) ‏تجفف الطبقات العضوية المتحدة‎ (EtOAc ‏المائية مع‎ ‏و510) تعطي‎ «Et,O/hexanes ١/٠١( ‏زيت بلون أصفر. إن التنقية بتحليل كروماتوجرافي وميضي‎ ‏كزيت بلون أصفر.‎ olefin ‏جم (/7597) من‎ 7 te ‏يبرد‎ .)١/١( MeOH/CHCly ‏جم؛ 1,7 مللي جزيء جرامي) في‎ +7) olefin ‏خطوة ج: يرفع‎ ‏خلال المحلول حتى يثبت لون أزرق داكن. يخمد‎ ozone ‏المحلول إلى -/7*مئوية. تضخ فقاقيع‎ ‏في صورة زيت.‎ aldehyde ‏يركز التفاعل لإعطاء‎ dimethyl sulfide ‏التفاعل مع‎ ‏ملليلتر) في‎ ¥) TFA 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ YA cana 15 0١( tert-butyl ester ‏خطوة د: يرفع‎ ‏ساعة عند © ؟"مئوية. إن تركيز المحلول يعطي الحمض كمادة صلبة‎ V4 ‏و0110 ويقلب لمدة‎ ‏بلون بيج.‎ ‏مجم‎ YA) 1101-112101/8 ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ١.٠5 coma ٠٠١( ‏يرفع مركب همض‎ iA lly MeOH ‏مجم؛ 47 مللي جزيء جرامي) في‎ TY) 1180/6 ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ 4
CH,Cly ‏ساعة عند ©7"مئوية. يركز المحلول. تقسم المادة المتخلفة بين‎ VV ‏المحلول لمدة‎ ‏تجفف الطبقات العضوية المتحدة‎ .CH,Cly ‏عياري. تستخلص الطبقة المائية مع‎ ١ ‏و118011‎ ٠
V3) ‏تحضيري‎ TLC ‏إن الترشيح والتركيز يعطيان المنتج الخام. إن التنقية بتحليل‎ -(NaaSO)
IA ‏من مركب‎ (LAE) ‏تعطي 45 مجم‎ (SiO, «EtOAc/hexanes ‏مللي جزيء‎ 0.17 aaa VO) © ‏خطوة‎ A ‏من منتج المثال‎ tri-hydrochloride ‏/غ: يخضع ملح‎ ‏مللي جزيء‎ 0,١6 ‏مجم؛‎ YT) 4-difluoromethyl-2,6-dimethyl-benzoic acids ‏جرامي)‎ ‏تحضيري‎ TLC ‏إن التنقية بتحليل‎ L(iPr,NEYHOBT/EDC) ‏جرامي) لشروط الاقتران القياسية‎ Vo
FA ‏من مركب‎ (AVY) ‏تعطي 14 مجم‎ (SiO, «EtOAc/hexanes ١ /¥) 4-difluoromethyl-2,6-dimethyl Benzoic Acid ‏تحضير‎ ‎WoL [Bis(2-methoxyethyl)amino}- =O,
CHO sulfur trifluoride 1
TFA ‏اذ‎ ‏يم‎ F ¢ [bis(2-methoxyethyl) ‏مللي جزيء جرامي)ء‎ ١,7 cans £4 +) aldehyde ‏خطوة أ: يرفع‎ (lle +, + 7( EtOH 5 ‏مجم؛ 7,1 مللي جزيء جرامي)‎ 12+) amino]-sulfur trifluoride ٠ ‏ويقلب الخليط لمدة 1 ساعات عند‎ 1,2-dichloroethane ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 4 ‏مشبع. تستخلص الطبقة‎ NaHCO; ‏ساعة عند ©7*مئوية. يخمد المحلول مع‎ ١5 ‏5منوية ولمدة‎ ‏الترشيح والتركيز يعطيان‎ (NaS) ‏تجفف الطبقات العضوية المتحدة‎ .CHyCly ‏المائية مع‎
م المنتج الخام. إن التنقية بتحليل ‎TLC‏ تحضيري )+ ‎(SiO, «EtyOfhexanes V/V‏ تعطي ‎7٠١‏ مجم (750) من ‎.difluoro Fide‏ خطوة ب: يرفع ‎١.87 cana 7٠١( tert-butyl ester‏ مللي جزيء جرامي) و1101 ‎7,١(‏ ماليلقر من جزيئي جرامي في ‎AY «dioxane‏ مللي جزيء جرامي) في ‎MeOH‏ يقلب المحلول لمدة ‎٠١ ©‏ ساعة عند 5؛*مئوية. يركز المحلول لنحصل على الحمض كمادة صلبة بلون أبيض. ‎1A‏ يخضع ملح ‎tri-hydrochloride‏ من منتج المثال ‎(A‏ خطوة ؟ ‎١,7 cane AVY)‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎4-[(ethylamino)carbonylamino]-2,6-dimethyl benzoic acid s‏ ) £0 مجم ‎VY‏ ‎Je |ّ‏ جزيء جرامي) (انظر التحضير أدناه) لشروط الاقتران القياسبة ‎.(iPr,NEt/HOBT/EDC)‏ ‏إن التنقية بتحليل كروماتوجرافي وميضي ‎(SIO, cacetone/hexanes V/V)‏ تعطي 807 مجم ‎(AY) ٠‏ من مركب ‎Bae SOA‏ تحضير ‎4-[(ethylamino)carbonylamino]-2,6-dimethyl Benzoic Acid‏ ‎or 1) (CF4C0),0 or 2 ll‏ ‎Bry 5 3) Boc,0‏ )2 ‎oe NaOH xr CuCl‏ ‎1ButylO,C TTT BuyiOgG ethyl‏ ‎1socyanate‏ ‎Np HC! No Her‏ 0 ليم ° ‎sano‏ ‏خطوة أ: يرفع ‎١4 «jill YA,0) 3,5-dimethyl aniline‏ مللي جزيء جرامي) في ‎CHCl‏ يبرد ‎١‏ المحلول في حمام ماء. يضاف ببطء ‎Y4,0) trifluoroacetic anhydride‏ ملليلقر؛ ‎٠٠١4‏ مللي جزيء جرامي) إلى المحلول. بعد الإضافة؛ يقلب المحلول لمدة ‎١5‏ دقيقة عند ©7“مثوية. يضاف ‎V,¥) Bromine‏ ملليلتر» 47 ‎١‏ مللي جزيء جرامي) ببطء إلى المحلول بينما يظل حمام الماء بدرجة حرارة الغرفة. يقلب المحلول لمدة ثلاث ساعات ونصف عند ‎48°Y0‏ 45 يخمد المحلول بواسطة ‎.72٠ NayS)0;‏ تستخلص الطبقة المائية ‎.CH,Cly‏ تجفف الطبقات العضوية المتحدة ‎(MgSO) Ye‏ تعالج مع كربون منشط وترشح. إن التركيز يعطي مادة صلبة بلون برتقالي. إن التتقية بإعادة التبلور (2:0/16*8065) تعطي كميتين ‎YE Jaa)‏ جم؛ ‎(AVY‏ من المشتق البروميني 0 كمادة صلبة بلون أبيض.
يرفع ‎VY) aryl bromide‏ جم؛ ‎©Y‏ مللي جزيء جرامي) في ‎THF‏ ويبرد إلى -7/8"مئوية تحت ‎JN,‏ يضاف إلى المحلول ببطء عند -78"متوية ‎o£) LiBr/methyllithium‏ ملليلقر من محلول ‎٠*9‏ جزيثي جرامي في ‎Ar BHO‏ مللي جزيء جرامي). بعد التقليب لمدة © دقائق؛ يضاف © ببطء ‎١7( sec-Buli‏ ملليلتر من محلول ‎VY‏ جزيئي جرامي في ‎Av cyclohexane‏ مللي جزيء جرامي) إلى خليط التفاعل عند -78*مئوية. بعد © دقائق؛ يضاف ‎di-t-butyl dicarbonate‏ ‎٠١ cpa YY,0)‏ مللي جزيء جرامي) في ‎THF‏ إلى المحلول عند -7/8"مئوية. ‎Bay‏ المحلول إلى 5*مئوية. بعد ‎١‏ دقيقة؛ يقسم الخليط بين ماء ور0112.01. تستخلص الطبقة المائية بواسطة ‎.CH,C,‏ تجفف الطبقات العضوية المتحدة ‎(MSOs)‏ إن الترشيح والتركيز يعطيان مادة صلبة ‎٠‏ بلون أصفر. إن التنقية بتحليل كروماتوجرافي وميضي ‎V/V)‏ إلى )/£ ‎«CH,Cly/hexanes‏ ‎(SIO,‏ تعطي ‎١7,١‏ جم (79777) من ‎tert-butyl ester‏ كمادة صلبة بلون أبيض مائل للصفرة. خطوة ج: يرفع ‎V+) trifluoro-acetamide‏ جم ‎7١‏ مللي جزيء جرامي) 5 ‎NaOH‏ )0,¥ جم 17 مللي جزيء جرامي) في 11:0/118011 ‎)١/7(‏ ويسخن لمدة ‎lela‏ عند ‎AT‏ يقسم _ المحلول بين ‎CHCl,‏ وماء. تستخلص الطبقة المائية مع ‎CHCl‏ تغسل الطبقات العضوية المتحدة مع ماء وتجفف (,048250. إن الترشيح والتركيز يعطيان 6,4 جم (797) من ‎aniline‏ ‏كمادة صلبة بلون برتقالي. يرفع ‎١( aniline‏ جم؛ 4.5 مللي جزيء > ‎ethyl isocyanate «(ol‏ )£ ,+ ملليلترء. © مللي ‎Te‏ جزيء جرامي) ‎١.4 cane 84) CuCl‏ مللي جزيء جرامي) في ‎DMF‏ عند صفر"مئوية. يدفأ المحلول إلى © ؟”مئوية ويقلب لمدة ساعتين عند درجة الحرارة هذه. يقسم المحلول بين ‎EtOAc‏ ‎.7٠١ NH,OH‏ تستخلص الطبقة المائية مع ©20/5. تغسل الطبقات المتحدة مع محلول ملحي وتجفف (,50ع048. إن الترشيح والتركيز يعطيان مادة صلبة بلون أصفر. إن التنقية بتحليل : كروماتوجرافي وميضي ‎VY)‏ إلى ‎(S10, «EtOAc/hexanes ١/١‏ تعطي 04 مجم )£79( من ‎urea Yo‏ كمادة صلبة بلون أصفر. خطوة ه: ار ‎١‏
يرفع ‎3,١ cane 00١( tert-butyl ester‏ مللي جزيء جرامي) و؛ جزيئي جرامي 1101 في ‎dioxane |‏ (؟ ملليلتر) في 177011 ويسخن عند ©؛ "منوية لمدة ثلاث ساعات ونصف وعند 7©5"مئوية لمدة 17,0 ساعة. يركز المحلول تحت ضغط مخفض. تقسم المادة المتخلفة بين ‎١ NaOH 5 EO‏ عياري. تستخلص الطبقة ‎chile)‏ القاعدية مع 0 تبرد الطبقة المائية إلى صفر"مئوية وتحمض بواسطة ‎HCl‏ مركز (أس هيدروجيني = ‎.)7-١‏ تستخلص الطبقة الماتية مع ‎(EtOAc‏ تجنف طبقات 20/6 المتحدة (م048:50. إن الترشيح والتركيز يعطيان 00 مجم )100( من الحمض كمادة صلبة بلون أبيض. يخضع ملح ‎tri-hydrochloride‏ من منتج المثال ‎oA‏ خطوة ؟ ( "جم £7 مللي جزيء ‎٠‏ جرامي) ‎VY +) 4-amino-2,6-dimethyl benzoic acid s‏ مجمء 5.7 مللي جزيء جرامي) (انظر التحضير أدناه) لشروط الاقتران القياسية ‎.(iPr,NEVHOBT/EDC)‏ إن التتقية بتحليل كروماتوجرافي رميضي ‎(SiO, «acetone/hexanes V[Y)‏ تعطي ‎٠,16‏ جم (757) من مركب ‎Olas SHIA‏ أصفر. تحضير ‎4-amino-2,6-dimethyl Benzoic Acid‏ ‎NHz Hl NH;‏ ‎sono oc .‏ ‎aaa ٠ ) tert-butyl ester ad x‏ £7 مللي جزيء جرامي) ‎lle ١١( HCL‏ ؛ جزيئي جرامي في ‎(dioxane‏ في ‎MeOH‏ ويسخن لمدة ‎٠١‏ ساعة عند 5©؛*مئوية. يركز المحلول لنحصل على الحمض ‎٠١(‏ مجم) في نائج كمي. ‎Y.‏ يرفع مركب ‎٠ ( TIA‏ مجم 19 مللي جزيء جرامي) ‎ethane sulfonyl chlorides‏ ‎v0 Y)‏ ملليلترء ‎١.7١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎pyridine‏ ويقلبان عند © 7”مئوية لمدة ‎V4‏ ساعة. يركز المحلول. تقسم المادة المتخلفة بين ‎١ NaOH‏ عياري ‎.CH,Clys‏ تستخلص الطبقة المائية مع ‎.CH,Cly‏ تجفف الطبقات العضوية المتحدة (ه048250. إن الترشيح والتركيز يعطيان زيت بلون بني. إن التنقية بتحليل ‎TLC‏ تحضيري ‎(SiO, cacetone/hexanes V/Y)‏ تعطي ‎٠٠١‏ مجم ‎(AAT) ve‏ من مركب 8ب ب كزيت عديم اللون. أ#جداج:
م يقترن ملح ‎trihydrochloride‏ من ‎mise‏ المثال ‎(A‏ خطوة © ‎١,7١7 cana ١97(‏ مللي جزيء جرامي) 5 ‎١,75 (pas 0A) 4-fluoro-2,6-dimethyl benzoic acid‏ مللي جزيء جرامي) (انظر التحضير أدناه) طبقا للإجراء العام (©00:1180/1101371/25. إن التنقية بتحليل ‎TLC‏ تحضيري ‎(SiO, <EtOAc/hexanes \/Y)‏ تعطي مج-ج كزيت عديم اللون ‎AY)‏ مجم من ملح ‎bis-HCl‏ ‎(fet‏ ‏تحضير ‎4-fluoro-2,6-dimethyl Benzoic Acid‏ ‎KOH F‏ ارج ‎NH NOBF,‏ ليم ليمي ‎woo TT‏ يسخن ‎١١ cane ٠٠١( 4-amino-2,6-dimethyl benzoic acid‏ مللي جزيء جرامي) ‎Y471) NOBF,‏ مجمء7,_مللي جزيء جرامي) في ‎1,2-dichlorobenzene‏ عند ‎A) vv‏ ‎٠‏ المدة ‎Vo‏ دقيقة. يبرد المحلول ويخفف مع ‎MeOH‏ وماء. تضاف كريات قليلة (7-) من ‎(KOH‏ ‏ويسخن المحلول مع إعادة تكثيف البخار لمدة 176 ساعة. يركز المحلول. تقسم المادة المتخلفة بين ‎١ NaOH Et,0‏ عياري. تستخلص الطبقة ‎All‏ مع ‎LEO‏ تبرد الطبقة المائية إلى صفر"مئوية وتحمض مع ‎HCL‏ مركز (أس هيدروجيني = ‎(Y=)‏ تستخلص الطبقة المائية مع ‎(CHCl‏ تجفف الطبقات العضوية (078250. إن الترشيح والتركيز يعطيان ‎0A‏ مجم (771) من الحمض كمادة ‎١‏ صلبة بلون أسمر ‎Ble‏ للصفرة. ‎1A‏ ‏يقترن ملح ‎trihydrochloride‏ من منتج المثال ‎(A‏ خطوة ؟ ‎Vou)‏ مجمء ‎١.7١‏ مللي جزيء جرامي) ‎VA) 4-chloro-2,6-dimethyl benzoic acid s‏ مجم؛ ‎١,41‏ مللي جزيء جرامي) (انظر التحضير أدناه) طبقا للإجراء العام ‎.(iPr,NEVHOBT/EDC)‏ إن التنقية بتحليل ‎TLC‏ تحضيري ‎(SiO, cacetone/hexanes ١ /4( +‏ تعطي مركب هدد كزيت عديم اللون. تحضير ‎4-chloro-2,6-dimethyl Benzoic Acid‏ ‎NH CuCl, Cl KOH Gl‏ ‎woo {Butyl nitrite wool oP‏ ‎YY) 4-amino-2,6-dimethyl benzoic acid gd x‏ 1 مجم 47+ مللي جزيء جرامي) ‎CuCl 5‏ )122 مجم؛ 1,10 مللي جزيء جرامي) في 011:07 عند ‎Clay Af ia‏ ‎JY vo‏ المحلول عند صفر "مئوية ‎VV) tert-butyl nitrite‏ ,+ ملليلترء ‎٠.4‏ مللي جزيء جرامي). ‎lay‏ المحلول إلى © ؟“مئوية ثم عند 5+”مئوية لمدة £0 دقيقة. يقسم المحلول بين ‎EHO‏ وماء.
تستخلص الطبقة المائية مع ‎E80‏ تغسل الطبقات العضوية المتحدة مع محلول ملحي وتجفف ‎L(MgSOa)‏ إن الترشيح والتركيز يعطيان ‎.methyl ester‏ يتحلل ‎Lil methyl ester‏ حسب الوصف أعلاه لأجل مشتق ‎fluoro‏ (04011. بعد تطور التفاعل الاستخلاصي؛ نحصل على ‎(ZAR cae ١١( 4-chloro-2,6-dimethyl benzoic acid‏ كمادة صلبة بلون أصفر. ‎aah‏ ‏يقترن ملح ‎trihydrochloride‏ من منتج المثال ‎A‏ خطوة ؟ ( ‎٠‏ مجمء 74 مللي جزيء جرامي) 5 ‎4-chloro-2,6-dimethyl benzoic acid‏ )0 مجمء؛ ‎١.4١‏ مللي جزيء جرامي) (انظر التحضير أدناه) طبقا للإجراء العام ‎.(PryNEYHOBT/EDC)‏ إن التنقية بتحليل ‎TLC‏ تحضيري ‎(SiO, <acetone/hexanes /4(‏ تعطي مركب 4ه ه كزيت عديم اللون ‎VE)‏ مجم من ملح ‎(7e% bis-HCL ٠‏ تحضير ‎4-bromo-2.6-dimethyl Benzoic Acid‏ ‎1ButylO Se PA(PPha)s ButyiO Sry Bz Hoey‏ ‎OTt MesSn-SnMes SnMe; 2) TFA Br‏ خطوة أ: يسخن ‎triflate‏ )+00 مجم؛ ‎٠,48‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎hexamethyiditin‏ )¥,+ ملي ‎٠‏ جزيء جرامي؛ ‎٠,448‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎YVY) LiCl‏ مجم ‎A‏ مللي جزيء جرامي)؛ وي(يط2007 ‎١71(‏ مجم؛ 02+ مللي جزيء جرامي) في ‎THF‏ (١7"مئوية)‏ تحت ‎Ny‏ لمدة ‎7١‏ ‏ساعة. يقسم المحلول بين ‎BHO‏ ومادة تثبيت أس هيدروجيني ‎(NH4OAC)‏ أسها الهميدروجيني = ". تستخلص الطبقة المائية مع ‎Bt‏ تغسل طبقات 1510 المتحدة مع محلول ملحي وتجفف (482500). إن الترشيح والتركيز يعطيان ‎aryl stannane‏ الخام كمادة شبه صلبة بلون أصفر. يرفع ‎١4( aryl stannane‏ مللي جزيء جرامي) في ‎CHCl,‏ عند صفر"مئوية. يضاف ‎+,V) bromine‏ ملليلتر من ‎١ Bry‏ جزيثي جرامي في ‎(CHCl‏ المحلول. يقلب المحلول لمدة ‎٠٠‏ دقيقة عند صفر*مئوية. يخفف المحلول مع ‎CHyCly‏ ويغسل مع و1182520 ‎.7٠١‏ تستخلص الطبقة المائية مع و11201©. تجفف الطبقات العضوية المتحدة (ب048280. يرشح المحلول. يضاف ‎(SLL Y) TFA ve‏ إلى المحلول؛ ويقلب المحلول لمدة ‎١١‏ ساعة عند ‎A fie‏ يركز المحلول. تقسم المادة المتخلفة بين 10 ‎١ NaOH‏ عياري. تستخلص الطبقة المائية مع ‎EtyO‏ تبرد الطبقة المائية إلى صفر"مئوية وتحمض مع 1161 مركز (أس هيدروجيني = ‎.)7-١‏ تستخلص
On ‏إن الترشيح والتركيز‎ .(NapSOy) ‏تجفف الطبقات العضوية المتحدة‎ CHCl, ‏الطبقة المائية مع‎ ‏مجم )£09( من الحمض كمادة صلبة بلون أبيض.‎ ٠٠١ ‏يعطيان‎ ‎: ‏التي لها البناء‎ z GAREY A ‏المركبات‎ pad ‏باستخدام الإجراءات الموصوفة عقب الجدولء‎ ‏وحم‎ ‎FaC SN ‏ف تبح‎
N
© © ‏التحديد في الجدول:‎ cua RID ‏حيث يكون‎ 0 004500177 | (ig) Je ‏كله‎ ‎86 xr) vy (ECT oY) V7 ‏ات‎ ve ‏موو:‎ ‏مللي جزيء‎ VY ‏مجم؛‎ ٠٠١( ‏خطوة ؟‎ cA ‏من منتج المثال‎ trihydrochloride ‏يقترن ملح‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ 17 cane ٠4١( 2,6-dichloro-4-methoxy-benzoic ‏جرامي) و8610‎
V/¥) ‏تحضيري‎ TLC ‏إن التنقية بتحليل‎ .(iPr,NEt/HOBT/EDC) ‏طبقا للإجراء العام‎ (7 yy ‏مجمء؛‎ Y Y) ‏تعطي مركب 4/وو كزيت عديم اللون‎ (S10, «EtOAc/hexanes ٠١ 1A ‏مللي جزيء‎ oY ‏مجم‎ YY. ) Y ‏خطوة‎ AJB ‏من منتج‎ trihydrochloride ‏يقترن ملح‎ ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠.4 ‏مجم‎ YA) 2,6-dichloro-4-hydroxy-benzoic ‏جرامي) و8610‎
TLC ‏إن التتقية بتحليل‎ .(iPr,NEVHOBT/EDC) ‏(انظر التحضير أدناه) طبقا للإجراء العام‎ .)719 ‏مجمء‎ VO) ‏تعطي مركب هزز كزيت عديم اللون‎ (SIO, EtOAc/hexanes V/V) ‏تحضيري‎ ve 2,6-dichloro-4-hydroxy-benzoic acid ‏تحضير‎ ‎: Cl OMe Cl OH x 88:5 ‏رآ‎ ‎HO,LC TT HOC
Cl Cl ‏مجم؛ 7,7 مللي جزيء جرامي) في‎ 004) 2,6-dichloro-4-methoxy-benzoic acid a 1,2) BBry ‏و1120 ويبرد إلى -78*مئوية. يضاف إلى المحلول عند -78*"مئوية المركب‎ ‏المحلول إلى © ؟”مئوية ويقلب عند درجة‎ by (CHCl ‏جزيئي جرامي في‎ ١ ‏مليلتر من محلول‎ vo ‏؟ عياري. تستخلص الطبقة المائية مع‎ NaOH ‏ساعة. يخمد المحلول مع‎ ١١ ‏الحرارة هذه لمدة‎ -١ = ‏وتحمض مع 1101 مركز (أس هيدروجيني‎ (Asie ina) ‏تبرد الطبقة المائية‎ .CH,CO,
‏تجفف الطبقات العضوية المتحدة (ي80ية071. إن‎ .CH,Cly ‏تستخلص الطبقة المائية مع‎ .)" : ‏الخام والذي يستخدم بدون تنقية إضافية.‎ phenol ‏الترشيح والتركيز يعطيان‎ ‏مللي جزيء‎ YT ‏خطوة ؟ ( 1 مجم؛‎ A ‏من منتج المثال‎ trihydrochloride ‏4ح ح: يقترن ملح‎ ‏جزيء‎ sla ١,7 ‏مجم؛‎ © 5( 2,6-dichloro-4-(4-pyridyl-N-oxide)-benzoic acid ‏جرامي)؛‎ ‏إن التنقية بتحليل‎ .(iPr,NEYHOBT/EDC) ‏جرامي) (انظر التحضير أدناه) طبقا للإجراء العام‎ ٠ 08) ‏ح كزيت عديم اللون‎ 7A ‏تعطي مركب‎ (SiO, «acetone/hexanes o/V) ‏تحضيري‎ TLC (LEY ‏مجمء‎ ‎2.6-dichloro-4-(4-pyridyl-N-oxide)Benzoic acid ‏تحضير‎ ‏.م‎ 4-pyidyl boronic acid 0 2 +-ButylO,C X Y 4
Ci Pd(PCya}2Cla t-ButylOoC
Oo Cl
As mCPBA )١ 0 ‏لج‎ ‎TFA {Y ‏ومو‎ ‎١ LY ‏مللي جزيء‎ ٠,8 ‏مجمء؛‎ ٠٠ ) 2,4,6-trichloro benzoic acid, tert-butyl ester ‏يوضع‎ Ve
PA(PCy3),Cly ‏مللي جزيء جرامي)‎ 7,1١١ ‏مجمء‎ TV ) 4-pyridyl boronic acid ‏جرامي)‎ ‎NMP ‏مجم؛ يصن مللي جزيء جرامي) في‎ of. ) CsF ‏مجم مل مللي جزيء جرامي)‎ 79٠ ‏وماء. تستخلص‎ FIOAC ‏ساعة). يقسم المحلول بين‎ 17) Np ‏ويسخن الخليط عند ١٠٠*”مثوية تحت‎ ‏تغسل الطبقات العضوية المتحدة مع ماء ومحلول ملحي وتجفشف‎ EtOAc ‏الطبقة المائية مع‎ ١ / \ ) ‏تحضيري‎ TLC ‏إن الترشيح والتركيز يعطيان المنتج الخام . إن التنقية بتحليل‎ -(NapSOs) yo tert-butyl ester ‏يتحول‎ pyridyl ester ‏تعطي 18 مجم (717) من‎ (SiO, 0/5 .(b.TFA/a.mCPBA) dimethyl ‏إلى الحمض مثلما حدث من قبل لمشتق‎ ‏باستخدام مواد بادئة مناسبة والإجراءات الموصوفة للأمثلة 4ق حتى 4ح ح؛ تحضر المركبات‎ ‏التي لها البناء التالي:‎ 0 :
FaC “oN 0 R
N
0 7 ‏حسب التحديد في الجدول:‎ RIT ‏حيث يكون‎
HRMS 00017 | HRMS (MH) | ‏الانصهار‎ aki RII ‏مثال‎ ‏*مئوية) المحسوب الموجود‎ )
oY
TaT, YoY 7077 ١-5 1 J ‏8ك ك‎ xy x Z 5/7711 ova, FY 1-٠ mS a ah
AN
17 ٠ 2-7 | ‏هن ن حك‎ ‏م ال كد‎ 5/1 OVAYYoA | ‏(تحلل)‎ YY. > 0 ‏س‎ wh x
TV, FIV) TV, 4 ٠-78 1 ‏مع ع‎
Fy P 0 77 ‏ا‎ Yio-Y.o 1 J ‏#فاف‎ ‎INN ‎HH ‎OYY, YY E ory, yoy ‏(تحلل)|‎ Yre > CH,OH oA, FYOA OAL YYY ١7-3 ١ 3 GA ‏ليد‎ ‎2778 575,711 ٠-١ 5 J UA
J NZ
SAL, ¥YoY SAL YYRY 7-7 5 ‏ش‎ A ‏سب‎ ‎IN ‏ا ّ ' ض ض‎ ‏عو بر‎
H 3
Ne. ViqyY ‏لأا ابم‎ 7-7 Ua ‏“4ض‎ ‎1-0-5-0 ‏ر‎ = 040,Y4Y) 040,74. 71-٠ 0 ‏غ‎ EA ‏و5-00-لا‎ ‎QO ‎7 ‏7ج .لا م723‎ Q ‏“أب‎ ‏يوجر‎ ‎0 ‏ع‎ ‎87717 7٠8 ‏لاحك إل‎ A 0 ‏«أج‎ ‎Hyon ‎٠ 7 ‏-ء ا‎ 1 SA 2 ‏وال‎ ‎ِْ ‏ض ْ إ‎ ١ | | ‏ض | ا ض‎ ّ ' ' 0 '
Et > ‏ا‎ ‏.ا‎ H ov coq,YYoV ٠ YY.-YVe 1 SA wy Me
H I] 177 ‏تل‎ ٠-٠ 7 JIA
A ove, FTVA ove, rye 14Y-Y AT 1 ZA ‏ولا حيرض‎
H H _
TL, 64 YL YAYA Yo-Yo 1 J LIA
NN
HH
11,7444 21,7161 ‏د صل‎ i SIA ‏)يا لط‎ 10102 7 4 177 ١6-71 1 JIA
N NSA
H H
TY, VAT TY, PAYA ‏لاضع لا‎ 1 AA
TVET TYE YTAY Y41-14Y 1 CIA
NON
H iv ‏ماعدا مركب يمع ع‎ (HCI x ¥) bis hydrochloride ‏تتم كل نقط الانصهار على أملاح‎ ‏يصنع على القاعدة الحرة.‎ ‏لتلك‎ Atlas ‏بإجراءات‎ GA ‏الموصوفة في مركب‎ triflate ‏المادة الوسطية‎ lia ‏باستخدام‎ ‏؛ تحضر مركبات البناء التالي:‎ A= IA ‏الموصوفة أعلاه وباتباع الجدول من أجل مركبات‎ ‏م‎ : ‏لان جوع‎ . 8
N
0 > ‏حسب التحديد في الجدول:‎ RI ‏حيث يكون‎ ‏الانصهار ("منوية)‎ A ‏م‎ 0 0
CoN,
YY.-Y\o -CONHCH, “CON(CH,CH,0CH,),
YAY -CON(Et), ea N(CH; )CONHCH,
NHC ot 028 COtBu GOH or Zn(CN)2 or HC! Or osha ‏هاس مال‎ ‏بحو ردول‎ POPPIN 9 3 060/081 ‏ساعة المادة الوسطية 68 (انظر مركب ض)‎ ١١7 ‏تسخن عند 870"مئوية لمدة‎ :١ ‏خطوة‎ ‏ملليلتر). يبرد التفاعل‎ 1,0) DMF 5 ‏جم)‎ +,¥) PA(PPhy)y «(p= +) Zn(CN)y ‏(4.؛ جم)ء‎ (BtOAC ‏مائي مشبع. تزال طبقة‎ NaHCO; 5 EtOAC ‏إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع‎ ٠١ ٠ ‏تغسل مع ماء؛ تجفف مع محلول ملحي وتتبخر لإعطاء الزيت الخام والذي ينقى بتحليل‎ ٠:8 ‏ميكروجزيئي جرامي؛‎ ٠٠٠١ silica ‏كروماتوجرافي طبق تحضيري (أطباق‎ cyano ‏كمادة تصفية) لإعطاء؛ بعد عزل الحزمة المناسبة؛ المادة الوسطية‎ 0:8
JY ‏جم) بناتج‎ 07( ‏(محلول ؛‎ HCl ‏ملليلتر) ويضاف‎ ٠,5( MeOH ‏جم) في‎ +,Y) ١ ‏خطوة ؟: يذاب منتج الخطوة‎ ٠ ‏**مئوية‎ ٠ ‏جزيتي جرامي في 1,4-010806؛ ؟ ملليلتر). يقلب المحلول الناتج لمدة ؟ ساعات عند‎ ‏شكل‎ tana 10) ‏خطوة ؟‎ (A ‏جم) ومنتج المثال‎ 0.0 TA) ‏ويتبخر. تعالج هذه المادة الوسطية الخام‎ ‏ملليلتر)؛‎ Y) DMF ‏باستخدام‎ cf ‏خطوة‎ oh ‏بنفس الأسلوب مثلما في المثال‎ (trihydrochloride ‏ملليلتر) لإعطاء؛ بعد‎ +,Y) diisopropylethyl amine s )مجم٠١(‎ DEC «(a= £°) HOBT £0) ‏والذي يتحول إلى ملح 1101 الخاص به‎ coh ‏العزل والتنقية؛ شكل القاعدة الحرة من مركب‎ ve
Jae ‏مجم) بإنتاجية‎ ‏دقئيم دقاوم‎ COM ho] ‏ا‎ 1: oxalyl chloride ‏خطوة ؟ تب‎ cA Jl ‏ماع‎ ‎2. H2NEt DEC/HOBt
CHO CoH 3. HCI CONHE! ‏في‎ (Uh ‏جم) (انظر مركب‎ 7 ) 2,6-dimethyl-4-formyl benzoic acid ‏يذاب‎ :١ ‏خطوة‎ ‏ملليلتر). يضاف بالتنقيط إلى المحلول الأول‎ Y £) 2-methyl-2-butene 5 ‏ملليلتر)‎ 4¢) t-butanol ‏جم) وماء )£0 مللبلتر).‎ AVY) NaH,PO, monohydrate «(p= 1,A%) NaClOy ‏محلول من‎ ‏بعد اكتمال الإضافة؛ يضبط الأس الهيدروجيني إلى © وتنتج طبقتان. تزال الطبقة العضوية وتتبخر‎ ‏جم) كمادة صلبة متبلورة بلون أبيض» والتي تستخدم بدون تنقية.‎ VA) ‏لإعطاء حمض وسطي‎ so ‏(قطرة‎ DMF 3 ‏ملليلتر)‎ ©) CH,Cly ‏جم)ء‎ +,1Y) ١ ‏خطوة ؟: إلى محلول من منتج الخطوة‎ ‏دقائق؛ عند ذلك‎ ٠١ ‏ملليلتر) ويقلب المحلول الناتج لمدة‎ +, YY) oxalyl chloride ‏واحدة) يضاف‎ ‏دقائقء‎ ٠١ ‏ملليلتر). يقلب التفاعل لمدة‎ ,7( oxalyl chloride ‏من‎ AT ‏الوقت يضاف جزء‎ ١( EtNH, 5 ‏ملليلتر)‎ V+) CH,Cly ‏ويتبخر الخليط حتى الجفاف. يضاف‎ toluene ‏يضاف‎ ‎CH,Cl, ‏مليلتر) ويقلب التفاعل لمدة يومين؛ ثم يقسم بين محلول ملحي وو011201. تتبخر طبقة‎ ٠ ‏ويضاف [110 )£ ملليلتر من محلول ؛ جزيئي جرامي في 1,4-010*806). يقلب المحلول الناتج‎ ‏وتجمع لإعطاء المادة الوسطية‎ EHO ‏لمدة ؟ ساعات ويتبخر لإعطاء مادة صلبة والتي تغسل مع‎ .77 6 ‏جم) بإنتاجية‎ +.) Y) amide ‏ومنتج الخطوة ؟‎ (trihydrochloride ‏مجم؛ شكل‎ To) ¥ ‏خطوة‎ A ‏خطوة ©: يعالج منتج المثال‎ ‏مركب‎ And ‏لإعطاء؛ بعد تطور التفاعل‎ of ‏خطوة‎ A ‏مجم) بنفس الطريقة كما في المثال‎ YO) ٠
JY ‏مجم) بإنتاجية‎ 00) HCL ‏4أع في شكل القاعدة الحرة؛ والذي يتحول إلى ملح‎ ‏هأف:‎ ‏8و0‎ an ‏دقاو 8و0‎ or ‏1و0‎ 7 ‏ين‎ (J mea (J ELT
NH NHMe NMeCONHEt NMeCONHEt v,8) NaH ‏يضاف‎ (SA ‏جم) (انظر مركب‎ ¥) amine ‏إلى محلول من المادة الوسطية‎ :١ ‏خطوة‎ ‏جم في تشتيت زيت 7760). يقلب المعلق الناتج لمدة 10 دقيقة ويضاف م18:50. بعد التسخين‎ ١ ‏يبرد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ يصب في‎ lad) ‏لمدة ساعة ونصف مع إعادة تكثيف‎ ‏بعد التبخيرء يحلل خليط التفاعل الخام‎ EO ‏محلول 1111,01 مائي مشبع ويستخلص مع‎ ‏لإعطاءء؛ بعد تبخير‎ ؛٠:4‎ EtOActhexanes ‏بالتصفية مع‎ silica ‏كروماتوجرافيا على هلام‎
JA ‏جم) بإنتاجية‎ +A) methylamine ‏الأجزاء المناسبة؛ المادة الوسطية‎ 0) THF ‏جم)‎ ,17( ١ ‏ساعة مع إعادة تكثيف البخار منتج الخطوة‎ VY ‏يسخن لمدة‎ :١ ‏خطوة‎ © ‏ملليلتر) ويسخن‎ YY 1,4-dioxane 5 ‏مجم). يضاف 20700 )¢© مجم)‎ ©£) EINCO 5 ‏ض ملليلتر)‎ ‏ساعة. يبرد المحلول؛ يتبخر وينقى‎ VY ‏المحلول الناتج في أنبوبة محكمة الغلق عند 5+*مئوية لمدة‎ ‏لإعطاء المنتج‎ (CH,ClLy:EtOAc 776 silica ‏بتحليل كروماتوجرافي طبق تحضيري (هلام‎ .77 6 ‏المطلوب )) ,+ جم) كمادة صلبة متبلورة بإنتاجية‎ ‏خطوة ؟ لإعطاء المادة‎ A ‏خطوة ©: يعالج منتج الخطوة ؟ (601 جم) بنفس طريقة المثال‎ vo ‏جم) والتي تستخدم مباشرة في الخطوة التالية.‎ +, 0A) ‏الوسطية المطلوبة‎
خطوة : يعالج منتج المثال ‎VO ) ةوطخ A‏ مجم؛ شكل ‎(trihydrochloride‏ ومنتج الخطوة ؟ ) م جم) بنفس طريقة المثال ‎JA‏ خطوة ‎of‏ لإعطاء بعد تطور التفاعل ‎atl‏ مركب ‎lA‏ في شكل القاعدة الحرة؛ والذي يتحول إلى ملح ‎HCI‏ (71©5مجم) بإنتاجية ‎JAY‏
باستخدام الإجراءات الموصوفة أعلاه وباستخدام أحماض متوافرة تجارياء تحضر المركبات
‎CAE IA o‏ 2 التي لها البناء: بل ‎Co‏ ينا © 8 3 ب ‎FaC‏ ‎N‏ ‏0
‏حيث يكون ‎RIO‏ و1811 حسب التحديد في الجدول: نقطة الانصهار ("منوية) = ‎TE TTR‏ ‎CHC‏ ‎SICH);‏
‏باستخدام إجراءات مشابهة لتلك الموصوفة أعلاه». تحضر المركبات التالية:
لات 3ج ‎RS‏ ب ‎N 0 ,‏ با م( 8ج قال 1 0 حيث يكون فس قصل ‎Chan RZ, R6‏ التحديد في الجدول : (منوية) باش | ‎YY.-140 Faby CH; | CHa | CF;‏ ا ‎A N‏ بات ‎Ny CH; | CHa -CF,‏ 3 عم ا ‎N‏ ل ا : ‎mr‏ ‏ض ‎x‏ ‏هب غ ‎Y..—V40 B(OC(CHa)z)2 -CH, CHa -CF,4‏
ان ‎TT XT Ee‏ ‎-CF; TA‏ | واي | ‎١181-4 AN -CH,CH;‏ ‎x N :‏ جاب ‎YoY-Y.u Ne -CH,CH; | - -CF,‏ ‎oN :‏ ب ‎Tee‏ ‏“مج 0 ‎CH‏ ‏جده 4 1 بي ين 0 حي ‎N‏ ناح جاو ‎Ny -CH, /\ -CF,‏ 7-75 5 الب مثال 4 0 حجر ‎wD‏ ‎N‏ ‎NH,‏ © ° خطوة 1: يسخن لمدة © ساعات مع إعادة تكثيف البخار محلول من ‎4-N-BOC-2(S)-methyl‏ ‎piperazine‏ )1,0 جم؛ ‎٠,5‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎4-methoxy-benzyl chloride‏ )1,1 ملليلتر؛
oA ‏جاف. يبرد‎ CH;CN ‏ملليلتر) في‎ V,e) diisopropyl ethyl amine 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتزال المواد الطيارة بالشفط. تذاب المادة المتخلفة في‎ ‏المنتج الخام؛ والذي ينقى‎ aay ‏إن التركيز‎ ٠ ‏ملليلتر) وتغسل مع ماء ومحلول ملحي‎ ٠ ( CH,Cl, ‏من المنتج كسائل بلون‎ (FAA) ‏جم‎ 7,١ ‏لنحصل على‎ (hexanes-EtOAc 7) +) FSGC ‏بواسطة‎ ‎Cal hal 0 ‏جم؛ 1,07 مللي جزيء جرامي)‎ 7,١( ‏ملليلتر) إلى محلول من المركب أعلاه‎ ١( TFA ‏يضاف‎ ‏ويقلب الخليط عند 75”مئوية لمدة ساعة ونصف. يخمد التفاعل مع‎ CHCl ‏ملليلتر‎ ١١ ‏في‎
CH,Cly ‏إن تطور التفاعل الاستخلاصي في‎ .٠١ ‏عياري ويضبط إلى أس هيدروجيني‎ ١ 3 ‏كصمغ عديم اللون.‎ (ZY ‏جم؛‎ ١,4( ‏يعطي المنتج المطلوب‎ ‏مللي‎ TTT ‏جم؛‎ 1,8) ١ ‏ساعة عند 75*مئوية خليط من منتج الخطوة‎ YE ‏خطوة ؟: يقلب لمدة‎ ٠
Ti(OiPr)ys ‏مللي جزيء جرامي)‎ TE ‏جم؛‎ ١ ‏(لا‎ N-BOC-4-piperidinone «(el > ‏جزيء‎ ‏جزيئي جرامي من المركب‎ ١ ‏ملليلتر؛ 1,4 مللي جزيء جرامي). يضاف محلول‎ 4) ‏ملليلتر) إلى خليط التفاعل ويقلب الخليط عند درجة الحرارة‎ ,6( toluene ‏في‎ EH AICN )7٠٠0 ‏جم؛‎ V,Y) ‏الناتج بذلك ويعزل‎ Strecker amine ‏المحيطة لمدة يوم آخر. يتطور تفاعل‎ .CH,CL,-EtOAc 175 ‏خطوة ¥. 2611/0 = 2 في‎ A ‏حسب الوصف في المثال‎ v0 ‏عند‎ Gla THF ‏ملليلتر‎ ١5 ‏مللي جزيء جرامي) في‎ TV ‏جم؛‎ " ,Y) Strecker amine ‏يذاب‎ ‏ملليلتر). بعد ساعة‎ V 4,0 (BHO ‏جزيئي جرامي في‎ 7( CH3MEBr ‏صفر”مئوية ويضاف إليه‎
TLC ‏ساعة. يبين تحليل‎ ١١ ‏واحدة؛ يزال حمام الثلج ويدفاً التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 0 ‏لمدة‎ Asie ‏لخليط التفاعل غير المتجانس عدم تغيير من المادة البادئة؛ يدفا الخليط عند‎ ‏يخمد خليط التفاعل مع 101,01 مشبع وتستخلص‎ TLC ‏ساعات ولا يلاحظ تغيير في مسار تحليل‎ hexanes-acetone ‏جم) باستخدام‎ Y,V) ‏للمنتج الخام‎ FSGC ‏المنتجات العضوية في و[01120. إن‎
LAY ‏جم؛‎ YY) ‏المطلوب كصمغ عديم اللون‎ ipso-methyl ‏كمادة تصفية يوفر مركب‎ 5 ammonium formate ‏ملليى جزيء جرامي)‎ 4,٠8 ‏خطوة ؟: يخلط منتج الخطوة 7 (1,7 جم؛‎ lll ٠١ ‏على كربون )08+ جم) في‎ palladium 72٠١و ‏مللي جزيء جرامي)‎ YY ‏جم؛‎ .4( celite ‏ويسخن لمدة © ساعات مع إعادة تكثيف البخار. يرشح خليط التفاعل خلال‎ CH3OH ٠ ‏ماء‎ ٠١0 NaOH ‏وتغسل مع محلول‎ CHyCly ‏وتزال المواد الطيارة. تذاب المادة المتخلفة في‎ ‏من صمغ بلون أصفر باهت.‎ )797( pa), ‏بالشفط يعطي‎ SS ‏ومحلول ملحي. إن‎ eq ٠,6 ‏جم؛‎ +, VY) ‏ساعة محلول من منتج الخطوة ؟‎ ١7 ‏خطوة 4: يدفأ برفق (70-70*مئوبة) لمدة‎ ‏مللي جزيء‎ ١,4 ‏جم؛‎ ,١( p-trifluoromethyl benzyl bromide ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ‏ملليلتر) في 0111017 جاف. يبرد الخليط ويعزل المنتج‎ ١١٠ ( diisopropylethyl amine 5 ‏جرامي)‎ ‎¢CH,Cl,-EtrO /¥ +=) +) FSGC ‏إن‎ .CH,Cl, ‏العضوي بتطور التفاعل الاستغخلاصي في‎ .)7548 ‏غلا < € ,4( ينتج المنتج الرئيسي كغشاء عديم اللون (0,17 جم؛‎ oe ‏ملليلتر) لمدة ساعة واحدة ثم التحول إلى‎ ١( TFA ‏مع‎ (CHC, ‏إن معالجة المنتج أعلاه (في‎ ‏كغشاء عديم اللون.‎ ّ 5 tax be 1 ) ‏القاعدية وتطور التفاعل القياسي يوفرون المركب المطلوب‎ 6-chloro anthranilic ‏مللي جزيء جرامي) و‎ «VV tan 0,0 £0) 4 ‏خطوة 10 يقترن منتج الخطوة‎ ‏وبعد تطور التفاعل‎ ١ ‏جم؛ اا مللي جزيء جرامي) حسب الوصف في المثال‎ oe YY ) acid fa ‏ير‎ A) ‏يعزل مركب العنوان كغشاء عديم اللون‎ (CH,Cl, ‏في‎ CH;0OH 7 5( FSGC ٠١ ٠ ١ HCl ‏يحضر ملح 1101 لمركب العنوان بالطريقة المعتادة بواسطة تفاعل القاعدة الحرة مع‎ . (p= I ) ‏ومعالجة المادة المترسبة لتحصل على مادة صلبة بلون بيج‎ Et) O- «ls» CR alkylation ‏باستخدام إجراء ممائل ¢ يتحول منتج الخطوة إلى مركبات أخرى؛ أولا بألكيلية‎ ‏مع‎ piperidinyl ‏مناسب؛ ثم إزالة الحماية واققران جزء‎ halide a piperazine ‏لنيتروجين‎ . ١ ‏البناء العام:‎ Ld amides ‏الحمض المناسب لتكوين‎ ‏"م‎ ‏تل‎ ‎hig ‎0 ‏حيث يكون 16 و1082 حسب التحديد في الجدول:‎ 1151045 VE) | ‏الانصهار (تمتوية)‎ A
EERE
NH» . §AA YARD ‏زر حي‎ A 7 FC 0 7 0 ‏ال ا ب‎ ٍ | ‏ض | ض ض‎ ْ
NH,
LY ‏للم‎ ‎77 ‏قو 7 )0 © 4 لاعلا‎ - F4CO
NH,
EAE, YY. ٠-٠ Cr ‏وز‎ ‎~ ‎5 ‎6.0,Y. 14 771-77 5 = ‏9ح‎ ‏وب‎ ~ - 2,
NH, £01,Y 1s 71-1 0 NT =
MeQ N°
EVY, VeVi 77-14 © 7” | ‏فى‎ ‎= ‏كيصوا‎ ‎NH, ‎goo, Yovy YVI=Y1A 5 ‏1ك‎ ‎Ea Cl N° ‏بكلا‎ 6 7١11-7 ~N ‏ل‎ ‏ححص ب‎
NH» 8177 17-4 - oy ‏كم‎ ‏0م‎ ‏زر 01-8 ا‎ of - MeO 7-7 ١ — or of \ Nag ‏عو‎ ‎١-١5 — ® ga - 0 ٠ 7 ‏قف | 7 - \ لانتحيلا‎ ٍ ‏باح‎ © To] ued
QH
Y.o-14. ١ ‏3ق‎ ‏رحب‎ ‏لاي لا‎ ٠١-8 َ a
N.zN ‏اسم‎ | 7 > ١-7 0 ol ® Ja
FiC 0
+١ ‏موصوف أدناه؛ تحضر أيضا مركبات حيث يكون 17# هو‎ Silas ‏باستخدام إجراء‎ :4-ethoxynaphthyl الخطوة ‎:2-١‏ انظر المثال ‎A‏ خطوة ؛أ: يعالج ‎+,A1) 4-hydroxynaphthaldehyde‏ جم) وو00دك1 ‎١ pa), YA)‏ مكافئ) في ‎٠‏ 07و05 ‎Yo)‏ ملليلتر) مع 15:017:1© (48,؛ ملليلتر» ‎١‏ مكافئ) ويقلب الخليط الناتج لمدة ‎Yo‏ ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يركز خليط التفاعل بالشفطء وتعالج المادة المتخلفة مع ‎«EtOAc‏ ويرشح الخليط. تقسم المادة المرشحة مع ماء. يركز ‎EtOAc‏ الجاف (,04880 بالشفط لإعطاء مادة متخلفة بلون برتقالي- بني ‎AY)‏ جم). توضع هذه المادة المتخلفة في أطباق طبقة رقبقة تحضيرية )+ )6 ‎٠٠٠١‏ ميكرون) وتصفى مع ‎CHoCly‏ لإعطاء مركب العنوان ‎AY)‏ جم). ‎٠‏ خطوة؛: تحث ‎argon‏ تقلب منتجات الخطوة ؟ ‎٠ YY)‏ جم؛ ‎١,595‏ مللي جزيء جرامي) وخطوة ‎i‏ ) 51 جم؛ ‎Tod‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Yo) CHCl)‏ ملليلتر) لمدة ‎Vo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. يضاف ‎Na(OAC):BH‏ )4,001 جم؛ ‎TE‏ مللي جزيء جرامي). بعد ‎٠5‏ ساعة؛ يخمد خليط التفاعل مع ‎NaOH‏ مخفف. تغسل الطبقة المائية مع 0112012 )¥ مرات). يغسل محلول .011:0 المتحد مع ماء )¥ مرات) ثم محلول ملحي. يركز محلول ‎CHCl‏ الجاف ‎١١,١76 can 7, ‏جم:‎ [meq €,0) Amberlyst 15 ‏ملليلتر . يضاف‎ ٠٠ ‏حتى حوالي‎ (MgSOs) ٠ resin ‏ساعات؛ يغسل‎ V ‏جم) إضافي. بعد‎ 7,7( Amberlyst ‏بعد 19 ساعة؛ يضاف‎ . (mmeq
CH30H ‏مرات)‎ ©) HzO ‏مرات)» 1120:1117 )© مرات)ء‎ ©) THF ‏مرات)؛‎ ©) CHyCly ‏مع‎ ‎Yoo) CH;OH ‏جزيئي جرامي في‎ ¥ NH; ‏مع‎ resin ‏مرات) رماوعيت )0 مرات). يصفى‎ ©) ‏جم). توضع‎ YO) ‏ملليلتر) )¥ مرات)؛ يلي ذلك التركيز بالشفط لينتج زيت بلون أصفر كهرماني‎ ‎ve‏ المادة الخام على أطباق طبقة رقيقة تحضيرية )£ ‎٠‏ ميكرون) وتصفى مع ‎NHj3:CH,Cl,‏ ؟ جزيئي جرامي في ‎(V:4) CH30H‏ لإعطاء زيت بلون أصفر كهرماني ‎VY)‏ جم ‎(AFT‏ ‏خطوة 10 باستخدام ‎carboxylic acid‏ الملاتم في إجراء المثال 4 خطوة 5؛ تحضر المركبات التالية: ‏ل ‎N © 0 0‏ أ ‎mes‏ ‎N >‏ وت ‎CHs‏ 0 ‎LCMS ve‏ الموجود ‎M+H‏ = )$07 زمن بقاء ‎HPLC*‏ هو 0,0 دقائق.
‎CH,‏ بل ال ا ب ‎CH4CH,0‏ ‎N A N‏ 4ض 003 0 ‎LCMS‏ الموجود 14+13 = £011 زمن بقاء ‎HPLC*‏ هو 8,15 دقائق. ‎:HPLC*‏ عمود 2181175405 ‎tVYDAC‏ مستوى متدرج ‎7459-٠‏ ب خلال ‎٠١‏ دقائق ويتوقف لمدة دقيقتين؛ محلول أ هو ‎TFA‏ )+ 11.0/7؛ محلول ب هو ‎CH3CN/Z ١ TFA‏ عند ‎Veo‏ ‏° نانومتر. باستخدام ‎of jaf‏ ممائثل حيث لا يكون ‎piperazine‏ الباديء فيه له البديل ‎amethyl‏ يحضر المركب التالي: ‎NY cn‏ ‎ot LUNA HC NS‏ ‎N A N‏ وان 0 )1( 4ظ: نقطة الانصهار ‎٠٠‏ ؟”مئوية. مثال ‎٠١‏ ‏اه د89 ‎R®=NH,‏ .أ ‎or‏ ‎R® = NHy 819 - CH;‏ .ب ‎AQ RI‏ ‎oy — RR" = CH, CH,‏ ب" قم 0 خطوة ‎:١‏ يسخن لمدة ‎١4‏ ساعة مع إعادة تكثيف بخار هاديء محلول من ‎4-N-BOC-2(S)-‏ ‎methyl piperazine‏ (4 ,+ جم؛ ؟ ‎le‏ جزيء ‎p-iodobenzaldehyde «(la‏ )£7 ,+ جم؛ ¥ مللي جزيء جرامي) 5 ‎fax «lo ) NaBH(OAc¢);‏ مللي جزيء جرامي) في 1 ‎lille‏ ‏ول0.آ01. تبرد المحتويات؛ تخفف مع ‎Yo) CH, Cl)‏ ملليلتر) وتغسل مع محلول ‎١ NaOH‏ عياري» ‎vo‏ ماء ومحلول ملحي ليعزل زيت بلون أصفر ‎+A)‏ جم). إن ‎(hexane-EtOAc 77١( FSGC‏ يعطي المنتج المطلوب )771+ جم؛ 7795) كغشاء عديم اللون. 116 ‎UT‏ في 7/75 م10 -عدد+1.
تزال مجموعة الحماية ‎BOC‏ من المنتج )17+ جم؛ 1,54 مللي جزيء جرامي) بالمعالجة مع ‎١( TFA‏ ملليلتر) في ‎Y) CH,Cly‏ ملليلتر). بعد تطور التفاعل القياسي؛ نحصل على ‎mono-alkylated piperazine‏ )0,+ جم؛ + )4( كصمغ عديم اللون. خطوة ¥: يضاف ‎Votan +0 ¥) NaBH(OAC);‏ مللي جزيء جرامي) وقطرتان من 80011 إلى 0 محلول من منتج الخطوة ‎١‏ )4,0 جم؛ 1,98 مللي جزيء جرامي) ‎N-BOC-piperidinone s‏ 1 جم؛ ؟ مللي جزيء جرامي) في © ملليلتر 011201 ويقلب المحلول الناتج عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎١76‏ ساعة. بعد تطور التفاعل المعتاد 5 ‎dea ai (FSGC‏ على المنتج المطلوب )2,7 جم؛ ‎(XV‏ كزيت عديم اللون. 21160 = &,+ في 17728 ‎.CH,Cl,-acetone‏ ‏يحضر ‎piperidine‏ الحر ‎tan +, YA)‏ 779) من المركب المحمي ‎N-BOC‏ )1,+ جم؛ ‎1,Y‏ ‎٠‏ مللي جزيء جرامي) بالمعالجة مع ‎TFA‏ )¥ ملليلتر) في 112012 )© ‎(Alle‏ ‏المركب ١٠أ:‏ يتم اقتران ‎6-chloro anthranilic acid‏ )10+ ,+ جم؛ ‎TA‏ + مللي جزيء جرامي) مع منتج الخطوة ‎١ YY) ١7‏ جم؛ ١7ر‏ مللي جزيء جرامي) في وجود ‎AY) DEC‏ جم؛ ‎lle + EA‏ جزيء جرامي)؛ 11037 )210+ جم؛ 48 مللي جزيء جرامي) ‎+,Y) diisopropylethyl amine 5‏ ملليلتر)؛ ثم عزل المنتج بعد ذلك؛ حسب الوصف مسبقا. ينتج ‎ve‏ هذا الإجراء المركب ‎١7( Ye‏ جم؛ 7277) كغشاء عديم اللون. ‎Re TLC‏ = £0[4,0,+ لزوج من ‎rotomers‏ في ‎.CH,Cl,-CH3OH IN‏ يحضر ملح ‎HCI‏ لمركب العنوان بالطريقة المعتادة. نقطة الانصهار 707-148"مئوية؛ ‎(MH*) HRMS‏ = 7ف المركب ١٠ب:‏ إن اقتران منتج ‎shall‏ 8 7 مع ‎6-methyl anthranilic acid‏ يعطي المركب ١٠ب‏ ‎ve‏ (ملح ‎(HCl‏ بإنتاجية 7979. نقطة الانصهار ‎٠-١497‏ "تمئرية؛ ‎LOYY,AVYE = 01179 HRMS‏ المركب + ‎i=)‏ يقترن ‎2,6-dimethyl benzoic acid‏ إلى منتج الخطوة ¥ لنحصل على ‎amide‏ ‏٠ج‏ (ملنح ‎(HCl‏ بإنتاجية ‎٠‏ 75. نقطة ‎5-7٠١7 lpm WV‏ ؛ اتمئوية؛ ‎HRMS‏ ‏تسح تله مثال ‎1١‏ ‎HN 0‏ ‎OO 5 y‏ خطوة ‎:١‏ ينقط ‎YV) (S)-methylbenzylamine‏ ملليلترء ‎١7‏ جزيء جرامي) في ‎CHCl,‏ ).5 ملليلتر) في ‎trifluoroacetic anhydride‏ مبرد بثلج ) ‎٠‏ ملليلتر) في ‎٠٠١( CH,Cly‏ ملليلتر) خلال
‎٠‏ دقيقة. يقلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم يبرد في حمام ماء متلج؛ يضاف ‎iodine‏ (لا ؟ جمء ‎0٠‏ جزيء جرامي) ثم ‎[bis(trifluoroacetoxy)iodo]-benzene‏ ‏)° جمء ‎١054‏ جزيء جرامي). بعد ‎Cull‏ في الظلام طوال الليل عند درجة حرارة ‎Gd all‏ يضاف مزيد من ‎VE ) [bis(trifluoroacetoxy)iodo]-benzene‏ جم؛ 0.081 جزيء جرامي) 0 ويقلب الخليط لمدة يوم آخر عند درجة حرارة الغرفة. يخفف الخليط مع 011:61 )+ +0 ملليلتقر) وو50رد1< مبرد بثلج ‎٠0٠0 dle ZY)‏ ملليلتر) ويقلب لمدة نصف ساعة. تفصل الطبقة العضوية وتغسل مع ‎(NaHCO;‏ ترشح خلال عمود هلام ‎silica‏ قصير وتغسل مع ‎CHCl,‏ )6 ملليلتر). بعد تبخير ول01120؛ يضاف 14:0 ‎V Yo)‏ ملليلتر) ويقلب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق. يضاف ‎٠٠١( hexanes‏ ملليلتر) بالتدريج إلى محلول 0 ويقلب الخليط لمدة نصف ساعة. تجمع المادة ‎٠‏ المترسبة وتغسل مع 16*8068. تجفف المادة الصلبة البيضاء اللون عند درجة حرارة الغرفة ونحصل على مركب ‎can ١ ©) iodo‏ إنتاجية في = لاب ‎.)٠:١ chexanes/EtOAc‏ خطوة : يذاب منتج الخطوة ‎can ١١,7( ١‏ 5077© جزيء جرامي) في 011:01 ‎Yoo)‏ ملليلتر) ويضاف ‎NaOH‏ )10 جمء ‎١.77/5‏ جزيء جرامي) في ماء ‎(Alle ٠٠١(‏ بالتنقيط. يقلب الخليط لمدة ساعتين ونصف عند درجة حرارة الغرفة. بعد تبخير 0111011؛ تستخلص الطبقة المائية مع ‎X¥) EHO ٠‏ +0 ) ملليلتر) ويغسل القسم العضوي المتحد مع محلول ملحي؛ يجفف على 718:50 يرشح ويركز لإعطاء ‎amine‏ حر . يذاب ‎A) methyl-R-lactate‏ £54 جم 5074© جزيء جرامي) في ‎CHyCly‏ )£4 ملللتر) ويقلب ‎Jay dal‏ ويبرد في 001-2061006 إلى -0//اامئثوية تحت جو ‎N)‏ يضاف ‎٠١١7 ) trifluoromethane sulfonic anhydride‏ جم ‎٠,071‏ مللي جزيء جرامي) ثم ‎١.004 pa 1,YV) 2.6-lutidine ٠‏ جزيء جرامي) ويقلب الخليط لمدة © دقائق عند -7/8*متوية. ‎lay,‏ الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب لمدة ‎Yo‏ دقيقة. يضاف مزيد من ‎CHyCly‏ إلى الخليط ويغسل المحلول مع حمض 1101 7 عياري. يضاف ‎amine‏ المحضر طازجا من أعلاه إلى محلول ‎triflate‏ يليه و1100 ‎VA)‏ جم؛ 177 جزيء جرامي) في ماء ‎Yo)‏ ملليلتر). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. إن تطور التفاعل الاستغخلاصي مع :011:01 يليه تحليل كروماتوجرافي ‎gases‏ هلام ‎silica‏ يعطي ‎amine‏ ثانوياً ‎ATV)‏ جم إنتاجية ‎Re [VO‏ = محر ‎(Vi (EtOAc/hexanes‏ كشراب بلون أصفر.
ا 6+ خطوة ؟: يذاب ‎amine‏ الخطوة ¥ ‎YV,¥)‏ جم؛ 0.057 جزيء جرامي) في ‎dichloroethane‏ ‎٠٠١(‏ مللبلتر) 5 ‎١١ V,Y) CICH,COCl‏ جمء ‎٠.١ alle AY‏ مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط مع شرط إعادة تكثيف البخار لمدة * ساعات. يزال بالشفط كل من المذيب و01011:00©1. يذاب الشراب الأصفر اللون المتبقي في ‎DMSO‏ )£4 ملليلتر) عند صفر"مئوية © ويضاف ‎cpa 5,7( Nal‏ 075 جزيء جرامي) و11134011 )01 ملليلترء ‎٠.١4‏ جزيء جرامي). يقلب الخليط لمدة ‎9٠‏ دقيقة عند صفر”مئوية؛ ‎Bia‏ إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب طوال الليل. يضاف ماء ‎٠٠١(‏ ملليلتر) إلى الخليط وترشح المادة المترسبة وتغسل مع ماء. تجفف المادة الصلبة البيضاء اللون الناتجة في الهواء لإعطاء ‎as) £,Y) diketopiperazine‏ إنتاجية ‎YY‏ ‎Rg‏ = تدرب ‎.)٠: «EtOAc/hexanes‏ ‎0٠‏ خطوة ؛: يذاب ‎diketopiperazine‏ الخطوة ¥ ‎VEY)‏ جم؛ 64 جزيء جرامي) في ‎٠٠١( dimethoxy ethane‏ ملليلتر) ويضاف إلى المحلول ‎19,١( NaBH,‏ جم؛ ‎١,4‏ جزيء جرامي) ‎BF3.0Ety‏ )£ ؟ جم؛ ‎YAO‏ ملليلترء ‎VE‏ جزيء جرامي). يقلب الخليط لمدة ؟ ساعات مع شرط إعادة تكثيف البخار ثم يبرد إلى حوالي صفر"مئوية في حمام ثلج. يضاف ببطء إلى الخليط ‎٠0 +) CH30H‏ ملليلتر) ثم ‎HCL‏ مركز )0 ‎Yo‏ مللبلتر). يقلب المحلول لمدة ‎Ve‏ دقيقة ‎١‏ عند درجة حرارة الغرفة ثم لمدة £0 دقيقة مع شرط إعادة تكثيف البخار. يركز الخليط ويضاف ‎Sis NaOH‏ يصبح الأس الهيدروجيني > ‎.٠١‏ إن تطور التفاعل الاستخلاصي مع 510/86 يعطي ‎piperazine‏ المطلوب كشراب بلون أصفر ‎١7.5(‏ جم؛ إنتاجية 7448). خطوة #: يتحد منتج الخطوة ؛ ( 4 ‎can‏ 8,724 مللي جزيء جرامي) ‎N-BOC-4-piperidone‏ ‎YY)‏ © جمء ‎TAA‏ مللي جزيء ‎NaBH(OAC); «(lm‏ )1,1 جم؛ ‎YA‏ مللي جزيء جرامي) ‎AcOH Ye‏ ؟ جزيئي جرامي (+/7, ‎lle‏ 7 مللي جزيء جرامي) في ‎CH,Cl,‏ ‎٠©١(‏ ملليلتر) ويقلب الخليط طوال الليل. بعد إزالة المذيبء يضاف ‎NaOH‏ (© عياري) وتطور التفاعل الاستخلاصي مع ‎le sie EtOAC‏ بتحليل كروماتوجرافي هلام ‎silica‏ لإعطاء ‎piperazino-piperidine‏ نقي ‎Y,¥V)‏ جم إنتاجية ااال ‎Rg‏ = خارت وعممعوط/فماق ‎(V:)‏ ‏كشراب. ‎vo‏ خطوة ‎:١‏ يذاب منتج الخطوة © )1,4 جم؛ .7 مللي جزيء جرامي) في 0112012 ‎٠١(‏ ملليلتر) ويضاف ‎٠١( TFA‏ ملليلتر). يقلب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. بعد إزالة المذيب ‎TFA‏ تحت ضغط مخفض؛ يضاف محلول ‎NaOH‏ )¥ عياري) إلى الشراب المتبقي
وتطور التفاعل الاستخلاصي مع 210/58 يعطي ‎piperazino-piperidine‏ الحر ‎٠,7(‏ جم إنتاجية ‎(ZA‏ كشراب بلون أصفر . إلى محلول من ‎٠٠١( all piperazino-piperidine‏ مجي 484 مللي جزيء جرامي) في ‎Y) CHoCly‏ ملليلتر) يضاف ‎٠٠١( 2,6-dimethylbenzoic acid‏ مجم 4 مللي جزيء ‎DEC «(=a‏ ( 1 مجمء ‎١,59‏ مللي جزيء جرامي) و ‎cane YO) HOBT‏ ‎lle 89 ٠٠‏ جزيء جرامي). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم يزال المذيب تحت ضغط مخفض. يضاف محلول ‎NaOH‏ (؟ عياري) إلى الشراب المتبقي وتطور التفاعل الاستخلاصي مع ‎BIOAC‏ متبوعا بتحليل كروماتوجرافي عمودي يعطي مركب العنوان ‎YA.)‏ ‏مجم؛ إنتاجية 780 ‎HRMS .(V:Y+ «CH;OH/CHoCly 77 = Ry‏ (كملح ‎(HCI‏ المحسوب من أجل ‎(MH?) CopHaNsOI‏ 41,1941 2؛ الموجود: 8700 ,067 نقطة الانصهار ‎٠50-0٠‏ مئوية (تحلل). ض باستخد ‎ol‏ إجراء مماثل تحضر مركبات الصيغة: 9 ل : طنلمطاهنمر 8 ا حيث يكون ‎RHR‏ حسب التحديد في الجدول: قله ‎i] Je‏ ض = مثال ‎١١‏ ‏واي ا : م 7 ‎ORO‏ ‎glad‏ 3 3 إلى محلول من منتج المثال ‎AY‏ خطوة ¢ ) ‎y,¢‏ جم + 7 مللي جزيء جرامي) ‎1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidone s‏ )4,8 جمء £1 مللي جزيء جرامي) في ‎CH,Cly‏ ‏يضاف ‎Ti(OiP1),‏ ) ا جم؛ ‎£,Y‏ مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال اللبيل ‎٠.‏ يضاف ‎١ Et,AICN‏ جزيثي جرامي ) ,8 ملليلتر 06 مللي جزيء جرامي)؛ © يقلب الخليط طوال الليل عند حرارة الغرفة ويتبخر المذيب. يضاف ‎NaHCO;‏ مشبع إلى المادة المتخلفة وتطور التفاعل الاستخلاصي مع ‎BtOAC‏ يعطي ‎Strecker amine‏ كشراب بلون أصفر. يذاب الشراب في ‎THF‏ )4 ملليلتر) ويضاف إلى المحلول ‎CHsMgBr‏ ¥ جزيئي جرامي ‎V)‏
لاي ملليلتر» ‎7١‏ مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم يبرد إلى صفر"مئوية ويضاف متا مشبع وماء . إن تطور التفاعل الاستخلاصي مع ‎EtOAc‏ يليه تحليل كروماتوجرافي هلام ‎silica‏ يعطيان منتج ‎piperazino-piperidine‏ (1,74 جم إنتاجية 801 يلا = كدرب معصمععط/مطماق ‎.)٠:١‏ ‏© خطوة ‎iY‏ يعالج منتج الخطوة ‎١‏ بالطريقة الموصوفة في المثال ‎VY‏ خطوة 1 لنتحصل على مركب العنوان. نقطة الانصهار +8 ‎25a)‏ (تحلل)؛ ‎HRMS‏ (كملح ‎(HCI‏ الموجود ‎YV Eo‏ ,0% باستخدام إجراء ممائل ¢ تحضر مركبات الصيغة : وي ا : ‎PY 2‏ < ‎heads‏ ‎٠‏ حيث يكون ‎R2‏ حسب التحديد في الجدول: نقلة ‎Fa] Je‏ ‎an‏ لل 7 عب ‎٠‏ م ‎oe |‏ ‎١ 7‏ ينيعي ‎٠‏ - وي | ‎LTT‏ ‎Na‏ ‎AAAS \ 7‏ . - ب" "اه ا ‎١٠‏ )3 5 "0 0 ‎N‏ ‎O AN‏ ‎٠ “or 3) Yeo ~~ YY‏ و هركي (تحلل) 1 \ , ‎١‏ ‏ ‎NY‏ 5 ; ‎Hy J‏ رمب ‎٠‏ ؟ (تحلل) 574 ‎Na |‏ ‎QOH‏ ‏اح : ‎٠5‏ (تحلل) 145 حلي دري ‎N‏ ‏اط ‎٠ ٌ ie‏ ‎7,١ ( Ja) 141 H Ooh OH‏ ‎NaN‏
TA
١١ ‏مثال‎ ‎: 1 9 ‏بن مهم‎
Cl (ase YOu) ‏خطوة ؛‎ ON) ‏من المثال‎ N-BOC ‏إلى محلول من المنتج المحمي مع‎ :١ ‏خطوة‎ ‏مللي‎ ١ vy, 3 ‏جمء؛‎ ١ ) CuCl ‏مللبلتر)؛ يضاف‎ Y 0 °) DME ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠ +2 A ١ ‏“منوية. بعد تبريد الخليط إلى‎ 3 ١ «Ais dela 7 ‏لمدة جًُ‎ N, ‏يقلب المعلق تحث‎ ٠ ‏جزيء جرامي)‎ o ‏ويتحول المحلول تدريجيا إلى لون أزرق لامع. إن تطور‎ NH,OH ‏درجة حرارة الغرفة؛ يضاف‎ ‏ومشتق‎ chloro-substituted piperazine ‏من‎ Unda ‏يعطي‎ EtOAC ‏التفاعل الاستخلاصي مع‎ ‏ملليلتر) لمدة ساعتين؛‎ Y) CHCl ‏ملليلتر) في‎ 2) TFA ‏منه. بعد معالجة الخليط مع‎ BOC ‏يعطي‎ EtOAc ‏عياري). إن تطور التفاعل الاستخلاصي مع‎ ¥) NaOH ‏يبخر المذيب ويضاف‎ ‏كشراب بلون أصفر.‎ )7979 (pas VV +) ‏النقي‎ piperazine) ‏لنحصل على مركب‎ (V5 © ‏بطريقة مماثلة للمثال )1( الخطوتين‎ ١ ‏خطوة ؟: يعالج منتج الخطوة‎ .566,7711 ‏(كملح 1©1]): الموجود‎ HRMS ‏مئوية (تحلل)؛‎ A ‏العنوان. نقطة الانصهار‎ : ‏باستخدام إجراء ممائل ؛ تحضر مركبات الصيغة‎ : ‏ا‎ 2
Lr oO
Cl R10 ‏حسب التحديد في الجدول:‎ RGR ‏حيث يكون‎ ve a) ‏نقلة الانصهار‎ (0) ‏تحضر مركبات الصيغة:‎ NY ‏في إجراء المثال‎ ١ ‏باستخدام منتج الخطوة‎ : ‏اا‎ ‏ب‎ ‏سا‎ ‎Cl ‏حيث يكون 182 حسب التحديد في الجدول:‎ oi) ‏الانصهار‎ is £1A,YVVA 3) ٠ TT VY
TET Ted ‏بكي‎ 3) Yeo ‏حي‎ ١
ESE 0
7 الم ‎Yao 57 Ny‏ )5 74 ‎SO OH ; 3‏ د (تحلل) ‎NaN‏ ‎YT. “ VY‏ 3 54 مه 0 ب ‎IN‏ ‏اط حص ‎٠‏ (تحلل) ها العا ‎H Ay‏ ‎Na‏ ‎oF‏ ‏مثال ‎Ye‏ ‏حر ا : من. مهن سا ‎NC‏ ‏خطوة ‎A‏ إلى محلول من المنتج المحمي مع ‎N-BOC‏ من المثال ‎11١‏ خطوة ¢ ) 2 جمء ‎oe VY‏ جزيء جرامي) في ‎Ye ) DMF‏ ملليلتر)ء يضاف ‎Ye.
A) CuCN‏ جم؛ ‎YY‏ جزيء جرامي). 0 يقلب المعلق تحث ‎N,‏ لمدة ‎VY‏ ساعة عند ١١٠٠١"مئوية.‏ بعد تبريد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة يضاف 1011011 ويتحول المحلول تدريجيا إلى لون أزرق لامع. إن تطور التفاعل الاستخلاصي مع 210/6 يليه تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ يعطيان مشتق ‎Y,Y4) cyano‏ جم إنتاجية ‎)٠:6 EtOAc/hexanes ¢+,® = Ry « AR‏ مشتق ‎carboxamide‏ )%0,+ جم؛ إنتاجية اي ملا = كرت ‎)1:٠ «CH;0H/CH,Cl,‏ والمشتق غير المستبدل ‎Ae)‏ مجي ‎AYE‏ ‎٠‏ يكل = ‎.)٠:١ EtOAc/hexanes ¢+,Y®‏ خطوة ©: تزال أولا المجموعة ‎BOC‏ الموجودة على مركب ‎cyano‏ من الخطوة ‎١‏ تحث شروط حمضية ويتحول ‎amine‏ الناتج إلى مركب العنوان باتباع إجراء المثال ‎OY‏ الخطوتين 0 ‎Ag‏ ‏5 (كملح 1101): الموجود 445,497 . مثال ‎yo‏ ‏ور ل ٍ من .رخن خطوة ‎:١‏ إلى محلول من المنتج المحمي مع ‎N-BOC‏ من ‎ghd AR Jad‏ 3 ¢ ) ¢,\ جم؛ انض مللي جزيء جرامي) ‎١ y 1 \ ) CuCl‏ جم؛ ا 1 ‎١‏ مللي جزيء جرامي) في ‎CH;OH‏ عند صفر*مئوية يضاف ‎NaBH,‏ ( 75 جم؛ 597,6 مللي جزيء جرامي) ببطء. تتكون مادة مترسبة بلون أسود. يدف الخليط إلى درجة حرارة الغرفة ويقلب طوال الليل. تزال المادة المترسبة
ل بالترشيح على ‎celite‏ ويزال 0115011 بالشفط. إن تطور التفاعل الاستخلاصي مع 20/6 يعطي المركب المطلوب ‎can ١(‏ إنتاجية ‎Ry ¢ 710٠0‏ = 8ت ‎(V:0 EtOAc/hexanes‏ كشراب. خطوة “: تزال المجموعة ‎BOC‏ الموجودة على ناتج الخطوة ‎١‏ تحت شروط حمضية ويتحول ‎amine‏ الناتج إلى مركب العنوان باتباع إجراء المثال ‎VY‏ خطوات © و+. نقطة الانصهار 0 55٠"مئوية؛ ‎HRMS‏ (كملح 1101): الموجود ‎EY TNT‏ باستخدام إجراء مماثل؛ يحضر المركب التالي: انان بط ٍ ‎NNN 45‏ 9 ‎HN Ve‏ ‎HRMS‏ (كملح ‎(HCI‏ الموجود ‎LEY, Y EY‏ مثال 13 ‎EN 9‏ ‎OOD‏ ‎C 1‏ خطوة ‎:١‏ إلى محلول من المنتج المحمي مع ‎N-BOC‏ من المثال )1 خطوة 4 )0,¥ ‎can‏ 5,8 مللي جزيء جرامي) في ‎benzene‏ يضاف ‎١ 14( phenyl boric acid‏ جم ‎٠,8‏ مللي جزيء جرامي)؛ ‎NayCOs‏ 7 جزيئي جرامي ) ‎٠‏ ملليلتر) ‎tetrakis(tri-phenyl phosphine)palladium g‏ ‎0A p> ٠ ,١(‏ مللي جزيء جرامي). يقلب الخليط مع إعادة تكثيف البخار طوال الليل. إن ‎ve‏ تطور التفاعل الاستخلاصي مع ‎BtOAC‏ يليه تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ يعطيان مشتق ‎١ ,¥V) phenyl‏ جمء إنتاجية 77 با = درت ‎(EtOAc/hexane‏ 1:0( كشراب. خطوة ؟: تزال المجموعة ‎BOC‏ الموجودة على منتج الخطوة ‎١‏ تحت شروط حمضية ويتحول 6 الناتج إلى مركب العنوان باتباع إجراء المثال ‎١١‏ الخطوتين © و+. نقطة الانصهار ‎٠‏ مثوية؛ ‎HRMS‏ (كملح ‎(HCI‏ الموجود: 7715ر495. 7 باستخدام إجراء ‎(Silas‏ تحضر مركبات الصيغة: 0 ٍ ‎OO “re‏ حيث يكون 82 حسب التحديد في الجدول:
فا ‎NaN‏ ‏* قاعدة حرةٌ مثال 1 ‎“OOOO‏ ‏سا ‏خطوة ‎:١‏ يذاب المنتج المحمي مع ‎N-BOC‏ من المثال ‎٠١‏ خطوة ؛ ‎Ave)‏ مجم؛ 1,848 مللي © جزيء جرامي) في ‎THF‏ جاف وتصل درجة الحرارة إلى -8/"مئوية تحت ‎Ny‏ يضاف ‎butyl lithium‏ (محلول 8 جزيئي جراميء 877 ملليلترء ؟ مللي جزيء جرامي) ويقلب الخليط لمدة ‎٠١‏ دقائق عند -/7١"مئوية.‏ ينقط المحلول عندنذ في ‎p-chlorobenzyl aldehyde‏ (؟؛77 ‎7,١٠7 cane‏ مللي جزيء جرامي) في ‎THF‏ عند -7/8*مئوية. يقلب الخليط لمدة ‎ve‏ دقيقة عند -/ل7ا*مئوية؛ ثم ‎ly‏ تدريجيا إلى درجة حرارة الغرفة. يضاف ‎NH,CL‏ مشبع إلى الخليط ‎٠‏ وتطور التفاعل الاستخلاصي مع ‎BtOAC‏ يليه تحليل كروماتوجرافي عمودي هلام ‎silica‏ يعطيان الكحول المطلوب ‎cana Yo)‏ إنتاجية 77,1 مع = 0# ‎(VY (BtOAc/hexanes‏ كشراب بلون أصفر. خطوة ؟: يقلب لمدة ساعتين مع شروط إعادة تكثيف البخار محلول من ‎alcohol‏ الخطوة ‎١‏ )£4 ‎cana‏ 6.09 مللي جزيء ‎triethylsilane «(ola‏ (07 مجم 48 مللي جزيء جرامي) ‎TFA ١‏ )© ملليلتر) في و[11:0© )© ملليلتر). بعد إزالة ‎triethylsilane «CH,Cl,‏ و1778 تحت ضغط مخفض؛ يضاف محلول ‎NaOH‏ (7 عياري) إلى الشراب المتبقي. إن تطور التفاعل الاستخلاصي مع ‎EtOAC‏ يعطي مشتق ‎٠١( chlorobenzyl‏ مجم؛ إنتاجية ‎(ZA‏ كشراب بلون أصفر. خطوة ‎iF‏ يتحول منتج الخطوة ؟ إلى مركب العنوان باتباع إجراء المثال ١٠؛‏ الخطوتين ‎Myo‏ ‎٠‏ نقطة الانصهار ١7١١”مئوية‏ (تحلل)؛ ‎HRMS‏ (كملح ‎(HCL‏ الموجود: ‎.544,71١‏ ‏مثل 14 ‎o ©‏ .1 : ‎a LT NNN 5‏ ‎HoN‏
ل خطوة ‎:١‏ إلى محلول من المشتق ‎4-piperidinyl‏ المحمي مع ‎N-BOC‏ لمركب ‎cyano‏ من المثال ‎VE‏ خطوة ‎٠ ( ١‏ مجمء ‎LYE‏ مللي جزيء جرامي) في 31:0 )£ ملليلتقر) يضاف 2# ؟ جزيئي جرامي (؟ ‎(ile‏ بالتنقيط. يقلب الخليط مع إعادة تكثيف البخار طوال الليل. بعد تبريد المحلول على حمام ثلج؛ يضاف ‎VY HCI‏ عياري )£ ملليلتر) ويقلب الخليط على ‎٠‏ حمام بخار لمدة ساعتين. يبرد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة وتضاف كريات ‎NaOH‏ صلبة حتى يصبح الأس الهيدروجيني ‎.٠١>‏ إن تطور التفاعل الاستخلاصي مع ‎CH;OH/EtOAC‏ ‎(VY)‏ يعطي ‎methyl ketone‏ المطلوب )£9 ‎Y‏ مجم؛ إنتاجية ‎)75١‏ كشراب. خطوة ؟: يعالج منتج الخطوة ‎١‏ طبقا لإجراءات اقتران ‎DEC peptide‏ القياسية في المثال ‎A)‏ ‏خطوة 6؛ لنحصل على مركب العنوان. نقطة الانصهار: ١٠7"مئوية؛ ‎HRMS‏ (كملح 110): ‎٠‏ الموجود: 4/7577 باستخدام إجراء مماثل؛ يحضر المركب التالي: 0 ٍٍ ‎SOO‏ ‎VA‏ ‏نقطة الانصهار ١٠7”مئوية‏ (تحلل)؛ ‎HRMS‏ (كملح 1101): الموجود ‎ETYY AA‏ ‎RIL‏ ‏0 : ص د لاز لا ‎MeO~ nT‏ ‎vo‏ ‏خطوة ‎:١‏ إلى محلول من منتج المثال ‎VE ( YY‏ مجمء؛ 79 مللي جزيء جرامي) في ‎CH;0H‏ ‎٠١(‏ ملليلتر) ‎EtOH‏ (١ملليلتر)‏ يضاف 111110011101 ‎VTA)‏ مجم ‎AAE‏ مللي جزيء جرامي) بوعذف0د]1 (ه "لا مجمء 4,84 مللي جزيء جرامي). يقلب المعلق عند 60؛*منوية طوال ‎(Jal‏ تتبخر المذيبات ويضاف ماء إلى المادة المتخلفة. إن تطور التفاعل الاستخلاصي مع ‎EtOAc ٠‏ يليه تحليل كروماتوجرافي هلام ‎silcia‏ يولدان مركب العنوان )44 مجم؛ إنتاجية ‎AA‏ ‎Ry‏ جات ‎HRMS .)٠:٠١ «CH;0H/CH,Cl,‏ (كملح ‎(tartrate‏ المحسوب من أجل و0يلاىتارونا (1111) 47 5,75 ؛*؛ الموجود 55,7547 5. باستخدام إجراء ‎(Silas‏ تحضر مركبات الصيغة: ها ا : 2 ل ‎١‏ له ب 8 ‎vo‏ حيث يكون ‎GRE‏ 186 و1082 حسب التحديد في الجدول:
‎(R25)‏ ‏ع ‎AAA H‏ - 114 3 00م ‎al H‏ قود 54 (تحلل) ‎o\Y,YVAO‏ ‎H 3C—C— 1‏ 8ب ‎٠٠ T H OCHs‏ (تحلل) | 17,2744 بلي ‎ay ore‏ ‎q‏ اج ‎H H NOCHCHa‏ ا 46 .5ه قد ‎YA ~“ -CH; NOH‏ (تحلل) ‎oa.
A , yan‏ 1 _ نو ‎H pes 3 H‏ حاص هي ‎١58 ~~ -CH,4 jor‏ (تحلل) 57,7751 ينوي ‎H OAC‏ ‎NN‏ ‏مثال ‎٠١‏ ‎PN‏ : ‎seg (no, 0‏ ‎Th An‏ 0 يذاب ‎piperazino-piperidine‏ الحر من المثال ‎Tashi)‏ (1,7 جم؛ ‎TF‏ مللي جزيء جرامي) في ‎Ye. ) CHCl,‏ ملليلتر = محلول تخزين ‎(i‏ . يضاف ‎Yo.‏ ميك ‎al‏ من محلول التخزين ‎aye Y Y) i‏ مللي جزيء جرامي) إلى ملاط من ‎Yo‏ و5 جم (حوالي ‎V¢‏ و٠‏ مللي جزيء جرامي) من ‎carbodiimide‏ مرتبط مع ‎wana) Tesin‏ بتفاعل ‎Argopore-Cl resin‏ مع ‎-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide‏ 1 في ‎DMF‏ عند ++ )45° في ‎DMF‏ ‎V,0)‏ ملليلتر) في خرطوشة ‎polyethylene SPE‏ يضاف إلى هذا الخليط ‎ly Sua Vo‏ من محلول ‎١‏ جزيئي جرامي من ‎5-methyl-3-phenylisoxazole-4-carboxylic acid‏ في ‎DMF‏ ‎Ye‏ (5 7 م مللي جزيء جرامي)؛ ‎Y¢ ) HOBT‏ ميكرولتر من محلول ‎١‏ جزيني جرامي في ‎.(DMF‏ يرج هذا الخليط لمدة ‎٠4‏ ساعة؛ يرشح ويضاف ‎١,١‏ جم من ‎Amberlyst-15 resin‏ ‎v)‏ ؛ مللي جزيء جرامي) إلى المادة المرشحة. يرج 768108 من ساعة واحدة إلى ساعتين؛ يرشح ويغسل مرتين مع كل المذيبات التالية ‎«CH30H 5 CHCl, «THF‏ ثم يغسل بواسطة ‎THF‏ ‎.CH,Cl, 5‏ يعالج ‎resin‏ مع ‎Y NH;‏ جزيثي جرامي في ‎CH;0H‏ (مرة واحدة لمدة ‎٠٠‏ دقيقة ‎Vo‏ ومرة واحدة لمدة © دقائق) . تتحد وتركز المواد المرشحة تحث ضغط مخفض لينتج مركب
ل العنوان. ‎LCMS‏ الموجود *1411 = 554,1 (الوزن الجزيئي المحسوب 6448)؛ ‎Ry TLC‏ = ‎NH;OH/CH;0H/CH,Cl,) +,V¢‏ (عنإداد..)). باستخدام الإجراء أعلاه مع ‎carboxylic acids‏ مناسبة تعطى المركبات التالية: ‎rn‏ ‏0 ~ ‎Ny Rr?‏ 0 ‎٠‏ حيث يكون ‎R2‏ حسب التحديد في الجدول: ض ‎LOMS gi‏ | 5 ج211 ‎MH* R iv.‏ = أ ‎AY Te‏ لبي بأ[ = 1,071 دقيقة ٠ب‏ أ ‎AY ١١ = MH? HN‏ لكل ب 0,14 دقيقة ‎Cl‏ _ اج ‎MH* 3 CHs‏ = لبه ‎Oh‏ ‏الل ‎dads 0,VV = Ry‏ ‎CH‏ ‎a | =‏ ‎TR, HC CHa‏ 1,11 دقيقة ٠ه‏ 3 11 = 601 ‎VAY‏ ‏نكل ‎Ry‏ = 0,1 دقيقة ‎F‏ ‏١٠و‏ "2 ‎CAT "oA,Y = MH" HaCO_‏ الكل مع = 5 81 دقيقة و00 ‎MH? Cn Jv‏ = ارت ‎EY‏ ‏0 بآ = ‎١١7‏ دقيقة ‎ke‏ ‏٠٠ح‏ )0 17 = أله ‎ov‏ ‎R, 00‏ = 2,17 دقيقة ‎Ly.‏ 7 = اكه 1" 1 مع = ‎yt Y‏ 1 دقيقة ‎MH* © se‏ = 1ر588 كل سم ‎oon‏ ‏كص بأ[ = 50,15 دقيقة ‎SY‏ لبر _ 117 = ١ر541‏ 7 ‎R, :‏ = 2,27 دقيقة ‎CHa‏ ‏مثال ‎YY‏ ‏ار vo : [+ 9 ‏بلا‎ ‎N SOA
ST g
VE ‏المثال‎ cyano ‏الموجودة على مركب‎ BOC ‏تزال أولا المجموعة‎ :١ ‏خطوة‎ ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ HAT a 8 1) ‏الناتج‎ amine ‏تحت شروط حمضية ويقلب‎ ١ ‏خطوة‎ ‏مللي جزيء جرامي) وو(1:)0:7‎ ATO ‏جم؛‎ 71 ( 1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidone ‏عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل.‎ CHCl ‏مللي جزيء جرامي) في‎ VA a ,١ A) oe ‏مللي جزيء جرامي)؛ يقلب‎ AYO ‏ملليلترء‎ AYO) ‏جزيئي جرامي‎ ١ BHAICN ‏يضاف‎ ‏مشبع إلى المادة‎ NaHCO; ‏الخليط طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة ويتبخر المذيب. يضاف‎ ‏يليه تحليل كروماتوجرافي عمودي بعطيان‎ BIOAC ‏المتخلفة وتطور التفاعل الاستخلاصي مع‎ (EtOAc/hexanes ¢+,V = Rp 78/8 ‏إنتاجية‎ can 1 ) ‏كشراب بلون أصفر‎ Strecker amine )٠:١ ٠
Y) ‏لامائي‎ THF ‏جزيء جرامي) في‎ lle ١.47 ‏مجمء‎ ٠ ( ١ ‏الخطوة‎ amine ‏يذاب‎ :١ ‏خطوة‎ ‏مللي جزيء‎ 7,79 lle + VT) ‏جزيئي جرامي‎ ١ CH3MgBr ‏ملليلتر) ويضاف بالتنقيط‎ ‏جرامي). يقلب الخليط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل ثم يبرد إلى صفر"مئوية. يضاف‎ ‏مترسبة. يضاف ماء (0 5 ملليلتر) وتختفي المادة المترسبة.‎ sale ‏ملليلتر) وتظهر‎ ٠١( ‏مشبع‎ 01
Gide ‏إن تطور التفاعل الاستخلاصي مع 210/6 متبوعا بتحليل كروماتوجرافي عمودي يعطيان‎ ١ : .(V:Y EtOAc/hexanes ‏كدرب‎ = Rg 7787 ‏المطلوب )114 مجم إنتاجية‎ ipso-methyl ‏لتحصل على‎ ١ ‏خطوة‎ ٠١ ‏خطوة ©: يعالج منتج الخطوة ؟ بالطريقة الموصوفة في المثال‎ ‏(كملح [110): الموجود‎ HRMS ‏مركب العنوان. نقطة الانصهار 958٠*مئوية (تحلل)؛‎ ‏ثلخ أبنت‎ ‏تحضر مركبات الصيغة:‎ (Silas ‏باستخدام إجراء‎ 7 z 0
N SI eC “ore ‏حيث يكون 142 حسب التحديد في الجدول:‎ ١7 *yo-—"o ‏حب‎ بآ١‎ ‏ا اي‎ ‏لاص الحر‎
اتاج ‎Yo.
TT‏ (3 7 ١آد‏ ا ‎Yao‏ (تحلل 4 1 ‎CTE wee |‏ ‎No N‏ مثال ‎YY‏ ‏وي ل 235 00 0 خطوة ‎:١‏ يعالج ‎Strecker amine‏ من المثال ‎oY)‏ خطوة ‎٠ ( ١‏ مجم ‎HAY‏ مللي جزيء جرامي) مع :05:14 (7,4 ‎AY «ila‏ مللي جزيء جرامي) في ‎ERO‏ )© ملليلتر) مع شروط إعادة تكثيف البخار طوال الليل. يبرد الخليط على ثلج ويضاف ماء )0 ملليلتر) بالتنقيط. يضاف ‎VY HCI‏ عبياري ‎١(‏ ملليلتر) ويقلب الخليط لمدة ساعتين على حمام بخار. بعد تبريد الخليط على ثلج؛ يضاف 118011 حتى يصبح الأس الهيدروجيني للمحلول ‎.٠١>‏ إن تطور التفاعل الاستخلاصي مع ‎EtOAC‏ يعطي ‎all amine‏ كشراب ‎Yo)‏ مجم؛ إنتاجية ‎.)71٠٠‏ ‏خطوة ‎:Y‏ يتحول منتج الخطوة ‎١‏ إلى مركب العنوان باتباع إجراء اقتران ‎peptide‏ الموصوف في ‎٠‏ المثال )1 خطوة 6. نقطة الانصهار 85-86"مئوية؛ ‎HRMS‏ الموجود: ‎AVTEYYY‏ ‏باستخدام إجراء ممائل تحضر مركبات الصيغة: ‎Lo 8‏ = با ‎LJ NOV‏ ,0 حيث يكون ‎R2‏ حسب التحديد في الجدول: نقطة الانصهار ‎ori)‏ ‏9 خض ‎٠5‏ (تحلل 777 ‎CT eh‏ ‎oN 4‏ ‎Yeo 5 YY‏ )2 للخ نااك ‎H oh OH =‏ (تحلل) ‎١‏ ‎Ne N‏ مثال ‎YY‏ ‎Or‏ ‎FC “oN 0 De‏ ‎NAAN‏ ‎vo‏ ملح ‎HCI‏ 0 الخطوات ١-؟:‏
الا ‎XA 1. Cs,CO4 AA formamidine ar NaQHgq A‏ — ا 2 و00 ‎CHOTE‏ 3 ‎NN‏ ليلا ‎CO,Et 3 CO,Et‏ خطوة ‎:١‏ يخلطان معا ‎ethyl diacetoacetate‏ )£ ,37 جم) ,08:00 ‎VAC)‏ جم) 5 ‎CH3CN‏ ‏)004 ملليلتر)؛ باستخدام أداة تقليب حركي قمية. يضاف 0111017 )+0 ملليلتر) ويبرد الخليط الناتج إلى صفر"مئوية. يضاف بالتنقيط ‎methyl trifluoromethane sulfonate‏ ) 7 جم) وبعد ‎٠‏ الإضافة؛ يزال حمام التبريد. يقلب الخليط لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة؛ يرشح وتغسل الأملاح مع 200 ( "7 ملليلتر). تتحد المواد المستخلصة العضوية وبضاف ‎Et,0‏ ‎Yer)‏ ملليلتر) . يرشح الخليط الناتج؛ وتغسل عجينة المرشح مع ‎V+ + XY) BO‏ ملليلقر)؛ تتحد المواد المستخلصة ‎ERO‏ وتتبخر إلى نصف حجمها. يبرد المحلول في حمام تلج ويغسل مرة واحدة مع ‎NaOH‏ ؟ عياري بارد ‎(Asie sia)‏ (أس هيدروجيني = ‎.)١١‏ تجفف طبقة ‎Et,0‏ ‎٠‏ على 00850 ترشح وتتبخر لإعطاء المنتج المطلوب كسائل بلون أصفر ‎VEY)‏ جم) بإنتاجية والذي يستخدم مباشرة في الخطوة التالية. خطوة ؟: يخلطان ‎Lea‏ عند درجة حرارة الغرفة منتج الخطوة ‎sodium ethoxide «(as T£,Y) ١‏ في ‎ethanol‏ (محلول تجاري؛ ‎77١‏ من الوزن؛ ‎١١"‏ جم) ‎©AY) ethanol‏ ملللتر) ‎(a> ؟١١( formamidine acetate s‏ بعد التسخين مع إعادة تكثيف البخار لمدة ؛ ساعات؛ يبرد الخليط إلى درجة حرارة الغرفة؛ تزال المادة المترسبة الناتجة بالترشيح ويزال ‎ethanol‏ بالشفط. يقسم السائل الناتج بين ماء 5 ‎CHCl‏ وتستخلص الطبقة المائية مع ‎XT) CHCl‏ +16 ملليلتر). تجفف مستخلصات 0112012 على 048807 ترشح وتتبخر لإعطاء سائل خام داكن (50,7 جم) والذي ينقى بتحليل كروماتوجرافي هلام ‎٠ ( silica‏ مجم؛ ‎EtOAc:hexanes ٠:4‏ كمادة تصفية). بعد تبخير الأجزاء المناسبة؛ يعزل المنتج المطلوب ‎TAC)‏ جم) بإنتاجية 767 ويستخدم مباشرة في ‎vy‏ الخطوة الثالية. خطوة ©: يخلطان معا ‎ite‏ الخطوة ؟ ‎YA)‏ جم)؛ ‎T,YY) NaOH‏ جم)؛ ماء )10 ملليلتقر) ‎VY) EtOH‏ ملليلتر) عند درجة حرارة الغرفة ويسخن مع إعادة تكثيف البخار لمدة ساعة واحدة. يبرد المحلول الناتج إلى درجة حرارة الغرفة وتزال المواد الطيارة بالشفط حتى تنتج عجينة سميكة. يضاف ماء ( ‎٠‏ ملليلتر)؛ يبرد الخليط إلى صفر"مئوية ويضاف بالتنقيط ‎HCL‏ مركز ‎١,©(‏ ملليلتر) مع التقليب. تجمع المادة المترسبة البيضاء اللون الناتجة بالترشيح؛ تغسل مع ماء ‎(SL) XY) mle‏ وتجفف بالهواء مع المص لمدة ‎7٠‏ دقيقة. تعالج المادة الصلبة البيضاء اللون
YA
‏*"مئوية ثم يتم التجفيف بالشفط‎ ٠ ‏ملليلتر)؛ يزال المذيب بالشفط عند‎ ١" ) toluene ‏الناتجة مع‎ ‏ساعة. يعزل المنتج المطلوب (5,؛١ جم) كمادة صلبة بلون أببض‎ VA ‏مم زتبقي) لمدة‎ ١ dana) ‏التحليل العخصري لأجل و0رلمتزن‎ A ie) VAY ‏نقطة الانصهار:‎ JTF ‏بإنتاجية‎ ‏المحسوب: 0 758,17 كل اد لل اذا الموجود: ت لبعد تل لد ل‎ : ‏م امالك‎ ‏تعزل كمية ثانية من المنتج بتبخير المادة المرشحة المائية (من أعلاه) حتى الجفاف وإضافة‎ ‏يقلب الخليط الناتج لمدة © دقائق عند درجة حرارة الغرفة؛ يبرد في حمام تلج‎ . (Adley ١( ‏ماء‎ ‏مليلتر)‎ oXY) ‏مثلج‎ ele ‏وتجمع المادة المترسبة المتكونة بالترشيح. تغسل المادة الصلبة الناتجة مع‎ ‏وتجفف حسب الوصف أعلاه لإعطاء المنتج (5,14 جم) كمادة صلبة صفراء بلون الزبد لإعطاء‎
JAY ‏إنتاجية متحدة‎ ٠
DMF ‏جم)‎ ©,¢ strihydrochloride ‏خطوة + (شكل‎ of ‏خطوة ؛: يخلطان معا منتج المثال‎ ‏ملليلتر) ومنتج الخطوة‎ ١,7( diisopropyl ethyl amine ‏جم)ء‎ Y,+V) HOBt ‏ملليلتر)؛‎ 11,Y) ‏دقيقة. يسخن الخليط الناتج لمدة‎ ١١ ‏جم) على أجزاء خلال‎ £,70) DEC ‏جم) وبضاف‎ ,45( " ‏ملليلتر) ويغسل‎ A+) 20/0 ‏ساعة عند 45*مئوية؛ يبرد إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع‎ VA ‏ملليلتر)؛ تتحد‎ YoxY) 206 ‏ملليلتر). تستخلص الطبقة المائية مع‎ vo) ‏؟ عباري‎ NaOH ‏مع‎ . ٠ ‏المواد المستخلصة العضوية؛ تغسل مع محلول ملحي؛ تجفف على 178090 ترشح وتتبخر. ينقى‎ 5:14:76 ‏جم؛‎ VV) silica ‏الزيت الخام الناتج بتحليل كروماتوجرافي هلام‎ ‏كمادة تصفية). بعد تبخير الأجزاء المناسبة؛ يعزل شكل القاعدة الحرة‎ 2:08
JA ‏جم) كرغوة فاتحة اللون بإنتاجية‎ 8,7١( ‏من مركب العنوان‎
Y) EtOAc ‏خطوة #: إلى محلول بارد (صفر”مئوية) من القاعدة الحرة للخطوة £ )¥ جم)‎ © ‏الخليط‎ lay .)1,4-010*808 ‏ملليلتر) يضاف 1161 )¥ ملليلتر من محلول § جزيئي جرامي في‎
Y XY) 80 ‏ملليلتر)؛ يرشح؛ يغسل مع‎ Yo) BO ‏الناتج إلى درجة حرارة الغرفة؛ يخفف مع‎ ةيوئم"9١8 ‏مم زئبقي) عند‎ ١ ‏دقائق ثم بالشفط (إضغط‎ ٠ ‏ملليلتر)؛ يجفف بالهواء مع المص لمدة‎ ‏كمادة صلبة بلون أبيض بإنتاجية 7997. نقطة‎ (pa 7,7( ‏لمدة © ساعات لإعطاء مركب العنوان‎
Aga) 17-١594 ‏الانصهار:‎ Ye va ‏يل‎ 760. ¥A «C ‏المحسوب:‎ CprHagNsOF;02HCI00.5H,0 Ja ‏التحليل العنصري‎ (Cl ‏قرف كل فتكك ل فلارددل‎ «C ‏المروجرد:‎ 217,11 (CL 71157 ‏91ر1 تل‎
JAN, go ‏إضافية باستخدام إجراءات مماثلة:‎ pyrimidine (File ‏تحضر مركبات‎ orn CH ‏أ جوع‎
No AN
O CHy Heigl ivy 1 :7-١ ‏الخطوات‎ ‎o gr COLE or
I Poon HN? NH, HCI ‏مت حك‎ ١
COLE Y T
‏خطوة ¥¢ بإحلال‎ YY ‏في المثال‎ Lalla ‏بنفس الطريقة‎ ١ ‏خطوة‎ (YY ‏يعالج منتج المثال‎ :١ ‏خطوة‎ ‏إن كميات العوامل‎ .10202201106 acetate ‏جم) بدلا من‎ ٠ Y) acetamidine hydrochloride ‏في‎ sodium ethoxide ‏ملليلتر)‎ ٠١( ethanol «(pa £) ١ ‏خطوة‎ (VY ‏الكاشفة هي: منتج المثال‎ ٠ ‏من الوزن؛ 8.07 جم). بعد الاستخلاص والتتقية حسب الوصسف‎ 77١ ‏(محلول تجاري؛‎ ethanol ‏والذي يستخدم مباشرة في الخطوة‎ EY ‏جم) كسائل عديم اللون بإنتاجية‎ VY) ‏يعزل المنتج‎ wel ‏التالية.‎ ‏باستخدام‎ oF ‏خطوة‎ (TF ‏المثال‎ Jie ‏جم) بنفس الطريقة‎ ١ ,7( ١ ‏خطوة ؟: يعالج منتج الخطوة‎ ‏جم). بعد الاستخلاص والتنقية حسب الوصف‎ ١( NaOH 5 ‏ملليلتر)؛ ماء (5 ملليلتر)‎ ©) ethanol ve ‏والذي يستخدم مباشرة في‎ JA ‏جم) كمادة صلبة بلون أبيض بإنتاجية‎ +) Y) ‏يعزل المنتج‎ code ‏الخطوة التالية.‎ ‏خطوة + )50+ جم) ومنتج الخطوة ؟ (في الحال أعلاه)‎ of ‏يخضع منتج المثال‎ iV ‏خطوة‎ ‏مجم)؛‎ 70( HOBt ‏باستخدام‎ of ‏خطوة‎ (YF ‏جم) لنفس شروط التفاعل مثلما في المثال‎ +10 TA) ‏ملليلتر). بعد الاستخلاص‎ 1,0) DMF 5 ‏مجم)‎ £ +) diisopropylethylamine ‏مجم)ء‎ £9) 056 ٠ ‏والتنقية حسب الوصف أعلاه؛ يتحول المنتج إلى ملح 1101 منه باستخدام الإجراء المحدد في المثال‎ ‏مجم) كمادة صلبة بلون أبيض بإنتاجية 147 في‎ YY) ‏خطوة ©( لإعطاء مركب العنوان‎ (YY .ةيوئم"٠50-188 ‏الخطوتين. نقطة الانصهار‎
Aa
Ee
AT Prep ‏لاارح ل‎ © CHs ‏ملح رو‎ YY (Y=) ‏الخطوات‎ ‎Lon 2 ‏اص‎ ‎Ato HN? ~ NH, HCI by ‏لاتقلا‎ by ‏بإحلال‎ of ‏خطوة‎ (VF ‏بنفس إجراء المثال‎ ١ ‏خطوة‎ (YY ‏يعالج منتج المثال‎ :١ ‏خطوة‎ ‏©010ل02027. إن كميات العوامل‎ acetate ‏جم) بدلا من‎ 7,7 ١( benzamidine hydrochloride ٠ sodium ethoxide s ‏ملليلتر)‎ ٠ ( ethanol pn £ ) ١ ‏خطوة‎ (VY ‏الكاشفة هي: منتج المثال‎ ‏جم). بعد الاستخلاص والتنقية حسب الوصسف‎ AT ‏بالوزن؛‎ 77١ ‏(محلول تجاري؛‎ ethanol ‏كسائل بإنتاجية 787 والذي يستخدم في الخطوة التالية مباشرة.‎ (a> £,0) ‏يعزل المنتج‎ ede] ethanol ‏باستخدام‎ oF ‏خطوة‎ (YY ‏جم) بنفس طريقة المثال‎ £,0) ١ ‏خطوة ؟: يعالج منتج الخطوة‎ ‏جم). بعد الاستخلاص والتنقية حسب الوصف أعلاه؛‎ Y) NaOH ‏ملليلتر)‎ ٠١( ‏ملليلتر)؛ ماء‎ ٠١( ٠ ‏يعزل المنتج (3 جم) كمادة صلبة بلون أبيض بإنتاجية 777 والذي يستخدم مباشرة في الخطوة‎ ‏التالية.‎ ‎v4) ‏الحال أعلاه)‎ J) ‏مجم)؛ ومنتج الخطوة ؟‎ YO) 6 ‏خطوة‎ of ‏يخضع منتج المثال‎ iY ‏خطوة‎ ‎oY) DEC ‏(*؟مجم)ء‎ HOB ‏خطوة 4؛ باستخدام‎ YY ‏مجم) لنفس شروط التفاعل كما في المثال‎ ‏ملليلتر). بعد الاستخلاص والتنقية‎ Y) DMF 5 ‏مجم)‎ ٠ ( diisopropylethylamine «(pas د١‎
OF ‏له باستخدام الإجراء المحدد في المثال‎ HOI ‏حسب الوصف أعلاه؛ يتحول المنتج إلى ملح‎ ‏في الخطوتين.‎ VA ‏خطوة © لإعطاء مركب العنوان (98 مجم) كمادة صلبة بلون أبيض بإنتاجية‎ ‏#7مئوية.‎ 5-75٠ ‏نقطة الانصهار‎ ‏ل‎ ‏فخا صل‎
No ANN 0 0:40 ‏ملح‎ _avy :؟-١ ‏خطوات‎
AY
00 EtO 0 HO. .O mCPBA Nap,CO4 ‏بيب ا باب ا سب‎
NN NN 2 NN. ‏ويضاف‎ (bile *( CHyCly ‏مجم) في‎ OYA) ‏خطوة ؟‎ YF Jd ‏يذاب منتج‎ :١ ‏خطوة‎ ‏مجم) على ¥ أجزاء عند درجة حرارة‎ ٠٠١( (mCPBA) meta-chloroperbenzoic acid ‏ملليلتر)‎ Y) CH, Cl, ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة ويضاف‎ YE ‏الغرفة. يقلب الخليط الناتج لمدة‎ ‏جم) ويصفى‎ £4) silica ‏يصب الخليط على عمود هلام‎ caleba ‏مجم). بعد ؟‎ ٠ ‏ب ا‎
Joa diy ‏بعد تبخير الأجزاء المناسبة؛‎ .CH30H:CH,ClL, 1:٠١ ‏ثم‎ EtOAc:hexanes ١:١ ‏مع‎ ‏مجم) كمادة صلبة شمعية بلون أبيض بإنتاجية 789 ؛ والتي تستخدم مباشرة في‎ ©٠١( ‏المنتج‎ ‏الخطوة التالية.‎ ‏جزيئي جرامي من‎ ١ ‏ملليلتر) ويضاف محلول‎ ٠,8( CH30H ‏في‎ ١ ‏خطوة ؟: يذاب منتج الخطوة‎ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يتبخر الخليط‎ TT ‏و2160 )1,0 ملليلتر). بعد التقليب لمدة‎ ٠ ‏ملليلتر) ويتبخر الخليط حتى الجفاف. تستخدم المادة‎ Y) toluene ‏الناتج حتى الجفاف؛ يضاف‎ ‏مجم) مباشرة في الخطوة التالية بدون تنقية.‎ 1 OT) ‏الصلبة الخام الناتجة‎
Va) ‏مجم)؛ ومنتج الخطوة ؟ (في الحال أعلاه)‎ AE) 7 ‏خطوة‎ of ‏يخضع منتج المثال‎ iV ‏خطوة‎ ‎DEC «(pss 47( HOBt ‏باستخدام‎ cf ‏مجم) لنفس شروط التفاعل كما في المثال 77؛ خطوة‎ ‏ملليلتر). بعد الاستخلاص‎ +, Yo) DMF 5 ‏ملليلتر)‎ +) £) diisopropylethylamine (ane YT) 0 ‏ميكروجزيئي جرامي؛‎ ٠٠٠١ silica ‏والتنقية بتحليل كروماتوجرافي طبقة رقيقة تحضيري (طبق‎ ‏مجم)‎ OY) ‏كمادة تصفية)؛ يعزل شكل القاعدة الحرة من مركب العنوان‎ EtsN:EtOAc 5 (oY +, YASS ‏المحسوب: 1117 من أجل والو0ملابيتابي:‎ HRMS .7460 ‏كرغوة بإنتاجية‎ : OF, YA A ‏المقاس:‎ ‎(65s bd (YF ‏مجم) إلى شروط التفاعل كما في المثال‎ OF) © ‏يخضع منتج الخطوة‎ iE 35h ‏ميكرولتر)‎ Yo €1,4-dioxane ‏(محلول 4 جزيئي جرامي في‎ HCL ‏ملليلتر)‎ ١( 20/6 ‏باستخدام‎ ‎JV ‏لإعطاء؛ بعد تطور التفاعل» مركب العنوان (5,؛؛ مجم) كمادة صلبة بلون أبيض بإنتاجية‎
Augie) TY) ‏نقطة الانصهار: تحلل فوق‎ ‏تحضر أيضا مركبات الصيغة:‎ (Alles ‏باستخدام إجراءات‎
AY
EN CHs or ‏ناي‎ 11 ‏أ 88ج‎ N 18 LE R
N x-N
O 5 ‏حيث يكون 1888 و1811 حسب التحديد في الجدول:‎ i) ‏لة الانصهار‎ ‏ل‎ ‏اج | © | وا | اكت ا‎ ‏"ل منص‎ | Och | [
Ye ‏مثال‎ ‎Arylcyclopropylamides ‏طريقة أ:‎ ٠ 0 0 0 . T ‏كلمل مقيدة‎ + or 0 L i. (CHa)2SCH,
F ile ‏ان‎ SB ‏متسيس كت‎ cl Stille 012 Oi TFA, CHyCl, cf Me Me 0 N ‏ب‎ ‏هي‎ LUN Me
OH ‏بن ممع‎ ٍ
NO Ci ive
FC
‏ملليلتر) يضاف‎ ١ DMF ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠ q0 Cox ٠ Vv q ) stannane ‏إلى‎ :١ ‏خطوة‎ ‏جمء‎ ١ 1) Cul ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ VAT ‏جم‎ ٠ VY) 2-chloro-4-fluoroiodobenzene ‏جم‎ VY) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0) ‏مللي جزيء جرامي) و‎ © ‏عند درجة حرارة الغرفة.‎ N, ‏ساعة تحت‎ YY ‏مللي جزيء جرامي) . يقلب التفاعل لمدة‎ ye q0 Yu ‏ويغسل مع‎ ccelite ‏ويرشح المحلول غير المتجانس خلال لبادة‎ BHO ‏يضاف خليط التفاعل إلى‎ ‏مع ماء ومحلول ملحي وتجفف (م0/850. إن الترشيح وتبخير‎ dad yall ‏تغسل المادة‎ .2)0/0
AY
‏إن التنقية بتحليل‎ silica ‏المذيب بالشفط يعطيان المادة المتخلفة والتي تم امتزازها مسبقا على هلام‎ (AYA ‏جي‎ +, 3) arylacrylate ‏تعطي‎ (hexane/EtOAc 7 £) silica ‏كروماتوجرافي بهلام‎ ‏والذي يستخدم مباشرة في الخطوة التالية.‎ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ١.48١ ‏جمء‎ ١ A) trimethylsulfoxonium iodide ‏خطوة ؟: إلى‎ ‏جزيء‎ lle AY ‏جم‎ 4 ) potassium 11-0006 ‏ملليلتر) يضاف‎ 1,7) 03450 © ‏عند ذلك الوقت يضاف‎ (dja ‏جرامي). يقلب خليط التفاعل لمدة ساعة عند درجة حرارة‎ ‏ملليلتر). يقلب خليط‎ 1,7) DMSO ‏مللي جزيء جرامي) في‎ VE aa 3 ( arylacrylate
EtOAc ‏التفاعل لمدة © ساعات عند درجة حرارة الغرفة ويضاف ماء. يستخلص الخلبط مع‎ ‏إن الترشيح وتبخير‎ (MgSO) ‏تغسل الطبقات العضوية المتحدة مع ماء ومحلول ملحي وتجفف‎
Y) CHCl ‏والذي يستخدم مباشرة برفعه في‎ arylcyclopropyl ester ‏المذيب بالشفط يعطيان‎ ٠ ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة‎ YO ‏ملليلتر) . يقلب خليط التفاعل لمدة‎ +,0 ) TFA ‏ملليلتر) وإضافة‎ ‏جم 791- خطوتين). بدون‎ +.) £) aryleyclopropylcarboxylic acid ‏ثم يركز بالشفط لإعطاء‎
A ‏باستخدام إجراء المثال‎ oF ‏خطوة‎ (A ‏مع منتج المثال‎ carboxylic 40 ‏تنقية إضافية» يقترن‎ 577,Y01) ‏الموجود:‎ :0/111( HRMS HCI ‏لنحصل على مركب 4 أ كملح‎ of ‏خطوة‎ ‏الطريقة ب:‎ ve
Bac A
Eg NaOH */, e+ «PTC F
Lado © NX LOH 0 ‏اا امه‎ AAA kos
Sh «ethylene glycol .¥ 0 ‏أمئوية كمي‎ ٠ ‏ا‎ Wee
OC
FaC “0
NO wo HD
F benzyltriethyl ‏جم؛ 5,17 مللي جزيء جرامي)‎ vs A) 2-fluorophenylacetonitrile ‏إلى‎ ‎1-bromo-2-chloroethane 5 ‏جمء 1+ مللي جزيء جرامي)‎ ٠ ¥) ammonium chloride ‏ملليلتر). يقلب التفاعل‎ 7,0) 5٠ ‏مائي‎ NaOH ‏مللي جزيء جرامي) يضاف‎ ١١,5 ‏جم؛‎ 1١( ‏التفاعل عندئذ إلى‎ {iy ‏(؟ ملليلتر).‎ ethylene glycol ‏ساعة عند 5؛؟"مئوية ويضاف‎ YY ‏المدة‎ ٠ ‏يخفف التفاعل مع ماء‎ (dd yl) 3 ‏ساعات. عند التبريد إلى درجة‎ ١ ‏*مئنوية ويقلب لمدة‎ Yao ‏ويغسل مع 20/86. تحمض الطبقة المائية إلى أس هيدروجيني ١-؟ مع 1101 مائي 1 عياري.‎
كم يستخلص المحلول الحمضي مع ‎(EHO‏ تغسل مستخلصات 0 المتحدة مع ماء ومحلول ملحي وتجفف ‎(MSOs)‏ إن الترشيح وتبخير المذيب بالشفط يعطبان مادة صلبة بلون أصفر ‎coal‏ ‏(7 0 جم £33( يقترن ‎arylcyclopropyl acid‏ مع منتج المثال ‎oA‏ خطوة ‎oF‏ باستخدام إجراء المثال ‎cA‏ خطوة ؛ لنحصل على مركب ؛ "ب كملح ‎(MH) HRMS HCI‏ الموجود: ° 14 باستخد أم إجراءات مماثلة تحضر مركبات الصيغة: ‎Me Me‏ نا علي" ‎N 3G R14‏ = 7_\ ‎R 1 4‏ مسب . حيث يكون ‎(FF‏ حسب التحديد في الجدول: مثال ‎HRMS (M+H) — R'"‏ نقطة الانصهار (*مئوية) + ال ا ب 1 ا ا ب معان الس سنس ب ا هيا ا ا ب ‎Cl RE‏ > ‎JF‏ ‏1 ‎ha OCHg‏ ا ‎I or‏ ب ا ‎Tmo‏ ‏ا ‎TT‏ ٍِ 5 ؛ل 0 4 ول
Ao
TT ‏الل‎ ‎ّ J “OCH, he م٠8‎ TL ov ¥ CF; or ‏اا‎ ‏ب‎ ‎A Y1.4 = Y¢
Rs ‏دنم‎ ‎oyo,Y44) > ‏ًف‎ ‎Lm Joh yo ‏مثال‎ ‏َك‎ ‎= N=
PN © N 0 ‏حجنا‎ ‎N ‏نامع‎ 0 :١ ‏خطوة‎ ‎FEN 1. Ti(OPr) ‏مهار‎ he XN \UNBOC 7 gach 9 ‏دوعا‎ ‎S-methyl N-BOC piperazine ‏ملليلقر)ء‎ 4 ) cyclopropyl carboxaldehyde ‏يخنلط‎ ° ‏ملليلتر) ويقلب الخليط عند درجة حرارة‎ Yo,A) Ti(OiPr)ys ‏ملليلتر)‎ AY) CHyCl (ox MYA) ‏جزيئي‎ ١ ) EL AICN ‏ساعة؛ ثم يبرد المحلول الناتج إلى صفر"مئوية ويضاف‎ YY ‏الغرفة لمدة‎ ‏يقلب المحلول لمدة © ساعات عند درجة حرارة الغرفق‎ ٠ ‏لبت“ ملليلتر)‎ ¢toluene ‏جرامي في‎ ‏ملليلتر)‎ VY +) BtOAC ‏جم)؛ ثم يضاف بحرص‎ ٠١( Celites (p> ٠ ( KF ‏يضاف خليط من‎ vox ¥) EtOAc ‏دقيقةء يرشح يغسل مع‎ \o A ‏ملليلتر) . يقلب الملاط الناتج‎ ١ Y ٠ ) ‏وماء‎ ١ ‏تجفف على 8250 ترشح وتتبخر‎ (ale ‏تغسل مع محلول‎ EtOAC ‏ملليلتر) وتزال طبقة‎ ‏جم) والتي تستخدم مباشرة في الخطوة التالية.‎ VY) ‏لإعطاء المادة الوسطية المطلوبة‎ :Y ‏خطوة‎ ‎9 © MgCl < ‏بان‎ FC WN + 7 ‏ب‎ ‎NC {npg ‏عبت‎ L_NBOC L_NBOC
THF
FC ‏ب‎ FaC
Yo YY
تم إلى محلول درجة حرارته صفر"مئوية من ‎4-iodobenzotrifluoride‏ )+ £ جم) ‎oY) THF;‏ ملليلتر) يضاف ‎Y) isopropyl magnesium chloride‏ جزيئي جرامي في ‎VE BHO‏ ملللتر). يقلب المحلول الناتج لمدة ساعة واحدة عند درجة حرارة الغرفة ثم يضاف إلى محلول درجة حرارته صفر"مئوية من منتج الخطوة ‎٠ ( ١‏ جم) ‎YR) THE‏ ملليلتر) خلال ‎٠١‏ دقائق. ‎fay‏ ‏0 محلول التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ يقلب طوال الليل ويضاف ‎BtOAC‏ )+0 ملليلتر). بعد التقليب لمدة ‎٠١‏ دقائق؛ يضاف ‎NaOH‏ ؟ عياري ) ‎٠‏ ملليلتر ( ويقلب الخليط الناتج لمدة .؟ ‎Ald‏ يرشح وتغسل الأملاح مع 200/56 ‎Y.
XV)‏ ملليلتر). تغسل مستخلصات 50/6 المتحدة مع محلول ملحي؛ تجفف على 018250 ترشح وتتبخر لإعطاء المنتج الخام ‎YA)‏ جم) كزيت بلون الذهب والذي ينقى بتحليل كروماتوجرافي هلام ‎١( silica‏ كجم)؛ بالتصفية مع ‎EtOAc:hexanes‏ ‎.)١:8( ٠‏ يجمع منتجان ‎diastereomeric‏ كجزء واحد )10,3 جم) وينقى إضافيا بتحليل كروماتوجرافي عمودي حسب الوصف أعلاه لإعطاء مادة وسطية أ ‎Ry)‏ - 47 في ‎Vif‏ ‎¢EtOAc:hexanes‏ ؛ ,ره ‎(a>‏ والتي تكون ملوثة بشائبة غير محددة. (يجمع أيضا :10 الثاني ب ‎Ry)‏ = 15 في ‎.((EtOAc:hexanes ٠:4‏ خطوة ؟: ‎N J‏ ‎oN Dowex = WN‏ = ‎CHxCly of L_NH‏ 1806ل ‎of‏ ‎sion Yin‏ ‎FaC FC o‏ إلى محلول من مركب أ في ‎Y 3 shall‏ ) اين جم) 5 ‎٠ ) CH,Cl,‏ ملليلتر) يضاف ‎resin‏ ‏إستبدال ‎٠١( DOWEX 50X2-100 ion‏ جم) ويرج الخليط الناتج لمدة ساعتين ونصف عند درجة حرارة الغرفة. يزال 0 بالترشيح ويغسل مع ‎CH,Cly‏ ( 7 ملليلتر). يعالج ‎resin‏ مع ‎NH‏ ‏ل عياري في ‎Ye ) CH;0H‏ ملليلتر)؛ يزال ‎resin‏ بالترشيح ويتكرر هذا الإجراء مرثين ‎٠.‏ تتحد وتتبخر المواد المستخلصة 1. يعالج الزيت الناتج مع ‎CHCl): toluene‏ (نن ع © ملليلتر) ويتبخر لإعطاء المادة الوسطية ‎+A) piperazine‏ جم) كزيت صاف. ‎HRMS‏ ‏المحسوب: ‎MH"‏ واولا ‎:CyHy‏ 743,11772؛ المقاس: 17448ر9434. خطوة ؛: ‎J‏ ب ‎z.
EN 1. 1017 o<__Nsoc = N 1‏ ‎O‏ لاا 0 ‎ELAICN‏ .2 الال ‎of‏ ‎ol 3. CHsMgBr Fi NBOC‏ ‎YO YY‏
AY
‏خطوة 3 باستخدام‎ A ‏جم) بنفس طريقة المثال‎ 2 Y) Y ‏يعالج منتج الخطوة‎ ‏ملليلتر)؛‎ 7,7 1( Ti(OiPr)4 ‏مللينتر)‎ ¥,A¢) CH,Cl, «(a> +,£Y) N-BOC 4-piperidone gl tact ‏ملليلتقر)‎ ١١ ¢Et,O0 ‏جزيثي جرامي في‎ ¥) CH;MgBr 5 ‏ملليلتر)‎ Y AA) Et, AICN
JAY ‏جم) كزيت صافٍ بإنتاجية‎ +, YA) ‏المنتج المطلوب‎ ‏؛ حجم: حجم؛ ا"‎ ١ :( CH,Cl,:AcOH ‏جم) مع‎ YY ) ¢ ‏خطوة حم يعالج منتج الخطوة‎ ° ‏ملليلتر) ثم 10و87 )€ )+ ملليلتر). بعد التقليب لمدة ساعة واحدة؛ يخفف المحلول الناتج مع‎
NaOH ‏مع‎ ١ ‏ملليلتر)؛ يبرد إلى صفر"مئوية ويضبط الأس الهيدروجيني إلى‎ ye ) CH,Cl, ‏ملليلتر)‎ Ve xY) ‏بعد الاستخلاص الإضافي‎ CH,Cl, ‏صلب. يضاف ماء )¥ ملليلتر) وتزال طبقة‎ ‏ترشح وتتبخر‎ «Na,SO4 ‏محلول ملحي؛ تجفف على‎ cela ‏تغسل الطبقة العضوية مع‎ «CH,Cl, ‏مع‎ ‎JAY ‏مجم) بإنتاجية‎ A+) ‏الحر‎ piperidine ‏الإعطاء‎ ٠ ‏خطوة 4؛ باستخدام‎ A ‏مجم) بنفس الطريقة كما في المثال‎ ©V) © ‏خطوة 11 يعالج منتج الخطوة‎ +,+ A) diisopropylethylamine ‏مجم)ء‎ ©V) DEC ‏مجم)؛‎ £1) HOBt ¢( sll +,Y) DMF 6 ‏لمدة‎ Jeli ‏مجم)؛ يقلب‎ £Y) 4,6-dimethyl 5-pyrimidine carboxylic acid 5 ‏متليلتر)‎ ‏ماصة؛‎ silica) ‏ساعات عند 5؟*مئوية. ينقى الزيت الخام بتحليل كروماتوجرافي طبق تحضيري‎ ‏بعد‎ celle ‏كمادة تصفية)‎ EtsN:hexanes:EtOAc ©: ٠9:76 ‏ميكروجزيئي جرامي؛‎ 70060 ١ ‏مجم)‎ Vo) ‏وتركيز المذيب؛ مركب العنوان‎ (MeOH:CH,Cl, Y:V) ‏تصفية الحزمة المطلوبة‎ ‏مجم)‎ VA) 4 ‏خطوة‎ cA ‏حسب الوصف في المثال‎ HCL ‏كزيت صافٍ بإنتاجية 797. يحضر ملح‎
AAR) 4-1597 ‏بإنتاجية 7100. نقطة الانصهار:‎ : ‏باستخدام إجراء ممائلء يحضر المركب التالي‎
NHCONHE! 2 1 N=
N { N 0 ‏يونا‎ ‎2 ‏ناو‎ 0 i 7 o 7 ‏نقطة الانصهار >188 (تحلل).‎ ‏مثال ؟‎
Ph : WN
CH
JO on £4 N 0
AA
:١ ‏خطوة‎ ‎CN ‎or ‎FoC L_NBOC p-trifluoromethyl ‏باستخدام‎ ١ ‏خطوة‎ (Yo ‏للمثال‎ Alles ‏يحضر المركب المطلوب بطريقة‎ (Jeli ‏1م لإعطاء؛ بعد تطور‎ carboxaldehyde ‏جم) بدلا من‎ ٠١( benzaldehyde
Jed ‏جم) بإنتاجية‎ YY,V) diastereomers ‏خليط من‎ ٠ ‏خطوة ؟:‎
CN 1 ‏لامنوية‎ A—/THF/NaN(TMS)z LE
N = 1 ‏م لم +5660428 إ‎ N ‏متتل 306لا نامع‎ F.C L_NBOC 3 ‏ماليلتر)‎ ١١ ) THF ‏جم)‎ ١ y q ) ١ ‏من منتج الخطوة‎ a eV ‏إلى محلول درجة حر ارثه و‎
Y) benzyl bromide ‏ملليلتر) يليه‎ v,0 «THF ‏جزيئي جرامي في‎ ١ ( NaHMDS ‏يضاف‎ ‎٠١( ‏مركز‎ NH OH ‏مليلتر). يزال حمام التبريد ويقلب المحلول الناتج لمدة £0 دقيقة. يضاف‎ ٠ ‏تزال مستخلصات‎ «CH,Cl, 5 ela ‏ملليلتر) ويقلب التفاعل لمدة . ؟ دقيقة. يقسم الخليط الناتج بين‎ ٠:١7 ssilica ‏وتتبخر وينقى الزيت الخام بتحليل كروماتوجرافي عمودي (هلام‎ CH,Cl, ‏كمادة تصفية) لإعطاء؛ بعد تبخير‎ EtOAc:hexanes ١7 ‏إلى‎ ٠:٠١ ‏؛‎ 10:5 ‏الأجزاء المناسبة؛ خليط من المواد الوسطية (1,97 جم) كرغوة بلون أصفر.‎ : ‏خطوة‎ Ne
Phen Ph Ph ~~ > "8 NaBH(OAC)s or + or WS
FC L_NBOC MgBr/CHCN ‏ممع‎ NBOC ‏ومع‎ \NBOC
Le \ sodium triacetoxy borohydride ‏ملليلتر)‎ Yo) CH3CN ‏يخاط خليط الخطوة ؟ (1,51 جم)؛‎ ‏ساعة عند درجة حرارة‎ Ve ‏جم) ويقلب لمدة‎ 7,7 *( magnesium bromide etherate s ‏(؟ جم)‎ . (bile Oo ) ‏ب جم) في ماء‎ ) Na,CO, ‏ملليلتر) ثم ‘ تدريجياء محلول‎ XY °) ela ‏الغرفة. يضاف‎ ‏تجفيف وتبخير الطبقة العضوية؛ ينقى الزيت الناتج‎ of lle 7" ( EtOAC ‏بعد الاستخلاص مع‎ - 1:6 ‏مللي جزيتي جرامي؛‎ Yee xO silica Gb) ‏بتحليل كروماتوجرافي طبق تحضيري‎
CH, Cl,:methanol ‏كمادة تصفية). تزال الحزمة الأقل قطبية؛ تعالج مع‎ 8 ‏المحسوب:‎ (HRMS ‏جم) كرغوة بلون أبيض.‎ ١44( ‏وسطية أ‎ sale ‏ترشح وتتبخر لإعطاء‎ ١ . bd £ 9 y Y ¢ ١ 1 . ‏المقاس‎ ¢ £ § q 3 ‏أ‎ ٠ Y : Cy5HygO,N,F3 ‘NH*
AQ
‏باستخدام‎ oF ‏خطوة‎ A ‏بنفس الطريقة كما في المثال‎ (pa +, AY) Vb shall ‏خطوة 4: يعالج منتج‎ +,1) ‏الحر‎ piperazine ‏ملليلتر) لإعطاء؛ بعد تطور التفاعل؛‎ ٠١( CH,Cl, ‏ملليلتر)‎ ©) TFA : ‏المقاس‎ ved , YAQY :CyHp3N, Fs ‘MH: ‏المحسوب‎ HRMS ‏جم) كصمغ صاق.‎ 374
N-BOC ‏باستخدام‎ oy 3 sha «A ‏جم) بنفس طريقة المثال‎ Ya ) ¢ ‏خطوة 10 يعالج منتج الخطوة‎ °
Y) Et, AICN ‏مجم)‎ +, £) Ti(OiPr) ‏ملليلتر)؛‎ A) CH,Cly ‏جم)‎ +,Y©) 4-piperidone ‏ملليلتر) لإعطاء المادة الوسطية‎ 1,0 EHO ‏جزيئي جرامي في‎ Y) CH3MgBr 5 ‏ملليلتر)‎ ‎HRMS VY ‏كزيت صاف بإنتاجية‎ (pa +, ££) ‏المطلوبة‎ BOC ‏المحمي مع‎ piperidinyl
LET, TFY 0 ‏المقاس:‎ $0 41,27١٠ 1Cy HypO,N3Fy :MHT ‏المحسوب:‎ ‎¥) TFA ‏باستخدام‎ fF ‏خطوة‎ oA ‏جم) بنفس طريقة المثال‎ +, ET) © ‏خطوة 1: يعالج منتج الخطوة‎ ٠ ‏ملليلتر) لإعطاء؛ بعد تطور التفاعل؛ المادة الوسطية‎ oY ( elas ‏(؟ ملليلتر)‎ CHCl, ‏ملليلتر)؛‎ ‏جم) كزيت صاف.‎ ٠ ,¥V) ‏الحر‎ piperidinyl ‏باستخدام‎ cf ‏خطوة‎ A ‏خطوة 1 يعالج منتج الخطوة + )04 مجم) بنفس الطريقة المثال‎ £Y) diisopropyl ethyl amine ‏مجم)ء‎ ٠ ) DEC «(pa YA) HOBt ‏(؟ ملليلتر)؛‎ CHCl ‏مجم)؛ يقلب التفاعل لمدة يومين‎ Y £) 4,6-dimethyl 5-pyrimidine carboxylic acid 5 ‏مجم)‎ ٠
HCl ‏يحضر ملح‎ of ‏خطوة‎ A ‏عند درجة حرارة الغرفة. باستخدام الإجراء الموصوف في المثال‎ - ‏(من منتج الخطوة م( . نقطة الانصهار ا‎ 7 5١ ‏من مركب العنوان ) 24 مجم) بإنتاجية‎
OAL FYAY ‏وتوا01ريتلين: 28,7717 المقاس:‎ :MHY ‏المحسوب:‎ (HRMS ‏مثوية.‎ 717 ‏؛ تحضر مركبات الصيغة:‎ Silas ‏باستخدام إجراء‎ ‏83ج‎ ‎N 1
R82 or LUN 3 ,
N Y R
0 Y. : ‏حسب التحديد في الجدول‎ RZ R3 (R82 ‏حيث يكون‎ (oi) ‏له الانصهار‎ ay nO Os | 9# ‏بس‎ N 5 ‏د 7 كي‎ << -CF, ‏الاج‎ ‏زرح‎ 5
Y.o—\40 OH >< -CF; ‏د‎ ‎¢ : ~ - 7 ١-14 NHCONHEL IN CF | ‏ه‎ ‎? 2
YAo—\ Vo 7 N_ OCH, aN -OCF, SY =N z ‏ناكا‎ NOH I -OCF; | 7
N= N 38 7-7 N AN -OCF; | ح١‎ y ‏بيخ‎ N z «a -OCF Ly 1 "1-5 ‏لام‎ {ON 3
N= N T
Yea. ol IN -OCF; ‏د‎ ‎¢ I
CLT
= - 7 ‏عل‎ ٠ OH {ON OCF; J ; :
Too. OH “OCF; | ‏م‎ ‎SA 3
N :
Lo ‏ان | 00- »7 2 دحي‎
SA Cl 3 ١_١ ١ 0 17-٠6 3 IN -OCF; | س١‎ = N-q 7
YoA-Yor N -CF;, ‏1ع‎ ‎=n 8 — N F - 5 _ 0 - 37 1 ‏(تحلل)‎ You-vot N CF; ‏ف‎ ‎=n Vn : = 5 73 ‏يل ل 7 70-4 (تحلل)‎ CF; ua 3 =N ~~
YV ‏مثال‎ a
CH3CHa2 1
N or NP Th 0
Et £Y on ‏0ع‎ ‏جم؛ 6.01 جزيء جرامي)‎ ٠.١ 7( 4'-(trifluoromethyl)propiophenone ‏يبرد‎ ‎.,. ١7 ‏ملليلتر؛‎ V) (THF ‏جرامي في‎ Shoe ‏ل‎ (S)-2-methyl-CBS-oxazaborolidine s ٠ ‏ملليلتر) في حمام ثلج ويضاف إلى الخليط بالتنقيط معقد‎ ٠١( THF ‏جزيء جرامي) في‎ ‏جزيء جرامي).‎ vor + Ve ALLY) (THF ‏جزيئي جرامي في‎ Y) borane-methyl sulfide ‏دقيقة عند صفر“مئوية ويضاف 3 ببطء حتى تختفي الفقاقيع. تزال‎ Vo ‏يقلب الخليط لمدة‎ ‏عياري). إن تطور التفاعل‎ ١( HCL ‏المذيبات تحت ضغط مخفض ويضاف إلى الخليط محلول‎ ‏جم)‎ },£V) alcohol ‏يعطيان‎ silica ‏يليه التحليل الكروماتوجرافي هلام‎ EtOAc ‏الاستخلاصي مع‎ Ya
JVY ‏بإنتاجية‎ ‎COTY ‏جي‎ £7) ١ ‏في حمام ثلج محلول من منتج الخطوة‎ Ape” ha ‏يبرد إلى‎ iY ‏خطوة‎ ‏ملليلتر)‎ ٠١( CHyCly ‏ملليلتر؛ 5047 جزيء جرامي) في‎ 0,2) BN ‏جزيء جرامي)‎ del ‏ملليلتر؛ 5074© جزيء جرامي). يقلب الخليط لمدة‎ ١ ¥) 01150201 ‏ويضاف بالتنقيط‎ ‏واحدة عند صفر"مئوية ويزال حمام الثلج. يضاف ماء إلى الخليط ويتطور تفاعل استخلاصي‎ ٠ ‏جم) بإنتاجية كمية.‎ 0,99) mesylate ‏و1120 لينتج‎ 1-tert-butoxycarbonyl- 5 ‏جزيء جرامي)‎ ++ YY pa 5 Y) Y ‏يذاب منتج الخطوة‎ iV ‏خطوة‎ ‏ملليلتر)‎ ٠ ( ‏لامائي‎ CH;CN ‏(ت جمء؛ 05071 جزيء جرامي) في‎ 3S-methyl piperazine ‏جزيء جرامي). يقلب الخليط‎ ١077 pa £70) ‏ويضاف إلى المحلول و1200 مجفف في موقد‎ ‏يليه‎ BtOAC ‏مع إعادة تكثيف البخار لمدة يومين؛ ثم يخفف مع ماء. إن تطور تفاعل استخلاصي‎ YX
JY ‏بإنتاجية‎ (pa YT) ‏يعطيان المنتج المطلوب‎ silica ‏التحليل الكروماتوجرافي هلام‎ ‏جم؛ 7,59 مللي‎ ١ 0) ‏ملليلتر) إلى محلول من منتج الخطوة ؟‎ ٠١( TFA ‏خطوة 4: يضاف‎ ‏جزيء جرامي) في 13:©12© )© ملليلتر) ويقلب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم‎ ay ‏عياري) إلى المادة المتخلفة وتطور التفاعل‎ ©( NaOH ‏يركز تحت ضغط مخفض. يضاف‎ ‏المطلوب بإنتاجية كمية.‎ amine ‏يعطي‎ EtOAC ‏الاستخلاصي مع‎ ‏لا‎ (aa » .,1 -tert-butoxycarbonyl-4-piperidone s 4 ‏خطوة ©: يعالج منتج الخطوة‎ ‏و:3ع11,118 بطريقة مشابهة الطريقة‎ ER AICN (Ti(0iPr)y ‏مللي جزيء جرامي) مع‎ ‏جم) بإنتاجية 7489 (من‎ ٠.0 4) ‏لنحصل على المنتج المطلوب‎ co) ‏خطوة‎ A ‏الموصوفة في المثال‎ ٠ .)4 ‏الخطوة‎ amine ‏مجم؛ 1,0 مللي‎ +, VT) © ‏ملليلتر) إلى محلول من منتج الخطوة‎ £) TFA ‏خطوة 71: يضاف‎ ‏ل ملليلتر) ويقلب الخليط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة قبل‎ ) CH,Cl, ‏جزيء جرامي) في‎ ‏عياري) إلى المادة المتخلفة وتطور التفاعل‎ ©( NaOH ‏تركيزه تحت ضغط مخفض. يضاف‎ ‏المطلوب بإنتاجية كمية.‎ amine ‏يعطي‎ EtOAC ‏الاستخلاصي مع‎ ٠ +,Y1) 4,6-dimethylpyrimidine S-carboxylic acid 5 1 ‏الخطوة‎ amine ‏يقترن‎ :V ‏خطوة‎ ‏خطوة € ¢ لتحصل على مركب‎ A ‏جم + رأ مللي جزيء جر امي) © حسب الوصف في المثال‎ ‏الموجود:‎ 11117 HRMS 45°) Te ‏نقطة الانصهار‎ . AVY ‏جم) بإنتاجية‎ + 0A) ‏العنوان‎ ‎7 ‏باستخدام إجراء ممائل ؛» تحضر مركبات الصيغة:‎ yo ‏3ج‎ ‏طلخم‎ 0 ‏م بات 7ع‎
N hit 0 ‏و82 حسب التحديد في الجدول أدناه:‎ 185 GR3 2 ‏حيث يكون‎ ari) ‏تل‎ ‏بان مم١ لي‎ H | Me | N | YY
N.oN 4 ١8 H | Me | N | ‏الاب‎ ‎6 ‎2 ‎0 ‏لس‎ Va. TT Me | Me | N | ‏الاج‎ ‏سب‎ ‏لاي لا‎ 7 Yoo Me | Me | N avy > 0
‏ااقا 7ه‎ Me | Et | CH | ‏ااه‎ ‎or ‎- N ~ 0 0
OH
0 } +
NHCOCF
TT le TTT
NHCONHE! 0 } )
NH,
BREE
SERA ١58 wu Me | Et |CH| ‏فتك‎ ‎J | ‏ض‎ ‎N ‎90 ‎0 )
N({SO,CF3)o ‏للج‎ VY ‏بان ل‎ Me | n-Pr| N | ‏ااكم‎ ‏عيب‎ ‏ل لم‎
Te TT
NHCONHE! or CE TT yo YY
2 46 ١ ‏ل‎ ‎0 ‏اله‎ ١68 Me | n-Pr| N | ‏االاص‎ ‎or ‎0 ‏المركبات التالية:‎ Lay ‏باستخدام إجراءات مشابهة؛ تحضر‎
IO
- ‏ف‎ ‎N ‏لا"س: نقطة الانصهار 777"منوية‎ 0 ~~ oo N 1
OCF LUN 0 NHCONHE!
N
LYN Y ‏نقطة الانصهار‎ 1 YY 0
YA ‏مثال‎ ‏ابا 0ع‎ 0 ,
N
‏ب‎ 8 0 ° :-١ ‏الخطوات‎ ‎N Neon, ‏جري‎ ١ ‏ضغط‎ /PA-C ‏01م‎ ‎« 0 [EES—————————
NN dy gia YA- /NaHMDS NS fi ‏«#الستسسستت_"‎ INaB(OAC)H(Y
F4C \-NBOC [Allyl bromide ‏ممع‎ -NBOC MgBra: OEt; ‏درجة حرارة الغرفة‎
NN ‏منفصلة‎ diastereomers (1 N 1 —— N
Fal ‏أمينية اختزالية تحضف‎ )١ Bea UN ‏سيانية‎ Ipso CC NBOC ‏لذ‎ THF /CHaMgBr (¥ 2(S)-methyl-4- ‏و‎ p-trifluoromethyl benzaldehyde ‏من‎ cyano amine ‏يحضر‎ :١ ‏خطوة‎ ‎A ‏بالضبط حسب الوصف في المثال + خطوة‎ (tert-butoxycarbonyl)piperazine 8: ‏م جم؛ 27 مللي جزيء جرامي) في‎ Y cyano amine ‏خطوة ؟ : يوضع محلول من‎ ٠ ‏يعالج هذا المحلول مع محلول‎ AYA ‏ويبرد إلى‎ Ny ‏جاف تحت جو من‎ THF ‏ملليلتر من‎ ‏ملليلتر) يليه بعد © دقائق‎ 7١ ‏جزيئي جرامي؛‎ ١( THF ‏في‎ sodium hexa-methyl disilazide qc ‏الصافي )7 ملليلتر). عند إزالة الحمام وترك خليط التفاعل ليدفاً إلى درجة حرارة‎ allyl bromide ‏الغرفة (حوالي ساعة واحدة)؛ يتغير المحلول من اللون الأصفر إلى اللون البني المحمر الداكن.‎ ‏يغسل مع ماء؛ محلول‎ (BtOAC ‏يخمد التفاعل مع محلول 1111,01 مشبع ويستخلص المنتج مع‎ ‏لهذه المادة‎ FSGC ‏ملحي ويجفف. إن التركيز بالشفط يعطي مادة شبه صلبة بلون بني. إن‎ ‏باستخدام 775 84:0 في 6 كمادة تصفية يعطي 0,¥ جم (797) من المنتج المطلوب‎ oo ‏لبقعتين متداخلتين).‎ ١.1 60,10 = ‏كصمغ بلون أصفر كهرماني (11.0م1‎ ‏جم)‎ +.Y) 20/07١ ‏خطوة ©: يعالج محلول من منتج الخطوة ؟ (4,؟ جم) في 65:011 مع‎ ‏بعد التقليب لمدة ؛ ساعات عند درجة حرارة الغرفة؛ يزال‎ JH, ‏ويوضع تحث غلاف من غاز‎ ‏بلون أصفر كهرماني.‎ liana ‏المحفز بالترشيح خلال 061:66. إن تركيز المادة المرشحة ينتج‎ magnesium ‏ملليلتر). يضاف‎ VY) CH;CN ‏الناتج أعلاه في‎ a-propyl nitrile ‏يذاب‎ ١ sodium triacetoxy borohydride 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ AVE ‏جم؛‎ ١ ) bromide etherate ‏جزيء جرامي) ويقلب خليط التفاعل طوال الليل عند درجة حرارة‎ lle ١,7 ‏جم؛‎ TEE) ‏مشبع. تستخلص المنتجات العضوية‎ NaHCO; ‏الغرفة. يخمد التفاعل مع ماء ويصبح قاعديا مع‎ ‏في‎ 1810 1778-٠( FSGC ‏وتعالج لنحصل على ¥ جم تقريبا من مادة خام. إن‎ EtOAC ‏مع‎ ‏من خطوتين):‎ AVA ‏جم؛‎ VY ‏(الإجمالي‎ diasteromeric ‏يؤدي إلى عزل منتجين‎ (hexane ٠ ‏جم من صمغ‎ 4 .(Hexane-Et,0 Axe) ‏أ‎ = Rg TLC :(1) (S,S)-Diastereomer ‏عديم اللون.‎ ‏جم من صمغ‎ ١4 (Hexane-Et,O vo) ‏م‎ Ry TLC ‏(ب):‎ (R,S)-Diastereomer ‏عديم اللون.‎ ‏في‎ TFA ‏من المادة الوسطية أ بالمعالجة مع‎ BOC ‏خطوة 4: تزال مجموعة الحماية‎ YT ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ VV ‏جم؛‎ 1 A) ‏الحر المنفصل‎ piperazine ‏يذاب‎ .CH,Cl, ‏مللي جزيء جرامي)‎ 7,١ aa 4 o) N-(tert-butoxy carbonyl)-4-piperidinone ‏ويقلب طوال‎ CHCl ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏ملليلتر؛ 7,58 مللي جزيء جرامي) في‎ ٠ ,( Ti(OiPr)4 5 ‏ملليلتر) في خليط التفاعل‎ Y,V toluene ‏جزيئي جرامي في‎ ١ ( ELAICN ‏الليل. يتم إدخال‎ celite ‏ويخمد مع ماء. يضاف‎ BIOAC ‏ويقلب المحلول الناتج لمدة يوم واحد. يخفف التفاعل مع‎ ve cola ‏المادة المرشحة الثنائية الحالة مع‎ Jus aluminum titanium ‏للمساعدة في ترشيح أملاح‎ ‏ار‎ a1 = R; TLC) ‏جم من صمغ بلون أصسفر‎ ١,١ ‏محلول ملحي وتجفف. إن التركيز بالشفط يعطي‎ .(hexane-EtOAc 7/75 ‏في‎ .00 711488: ‏ملليلتر) ويعالج مع محلول‎ A) ‏الناتج في 1117 جاف‎ ipso-cyano ‏يذاب مركب‎ ‏ملليلتر) ويقلب طوال الليل عند درجة حرارة الغرفة. يوضع‎ 1 ¢Et,O0 ‏جزيثي جرامي في‎ 3 ‏دورق التفاعل في حمام ماء بارد ويخمد باحتراس مع محلول 0 مشبع. يستخلص الناتج‎ 5 ‏إن التركيز إلى المنتج الخام والذي ينقى‎ ٠ ‏مع ماء ومحلول ملحي‎ 2 3 EtOAC po ‏العضوي‎ ‎BOC-piperidinyl ‏يعطي المركب‎ (hexane ‏في‎ EtOAc 775-٠1١( ‏سريع‎ FSGC ‏بتحليل‎ ‏كصمغ بلون أصفر باهت (1,1 جم؛ ++ )1( 116ب = تن في 175 مذو: ممه‎ ‏في منتج الخطوة 4 بالمعالجة‎ piperidine ‏على نيتروجين‎ BOC ‏خطوة 10 تزال مجموعة الحماية‎
CH,Cl, ‏جزيثي جرامي ويعالج في‎ ١ NaOH ‏يصبح المحلول قاعديا مع‎ .CH,Cl, ‏في‎ TFA ‏مع‎ ٠١ ‏مع‎ (HOBt <EDCI) ‏غير المحمي بإنتاجية 795. تقترن هذه المادة الوسطية‎ piperidine gid ‏المتمثلة في الجدول التالي:‎ amides ‏لنحصل على‎ heteroaryl carboxylic acids aryl
F3C ~ 0 ,
N Ng R 0 ‏حيث يكون 142 حسب التحديد في الجدول:‎
RNS MI) (la) Je ‏نقلة‎ ‎577,775 ‏المحسوب:‎ 5 ْ 7 577,371 ‏سيب الموجود:‎ ‏لاي !ا‎
SEV, FY. ‏المحسوب:‎ x ‏لاب‎ ‏الموجود: 6297,7717/48ه‎ ١ x 2 Nog
OF, YYOA ‏المحسوب:‎ YER ‏7ج‎ ‎OF, FYVY ‏الموجود:‎
SEY,FYOA ‏المحسوب:‎ 79 SYA
SEY, FYTY ‏الموجود:‎ \/ ()
SAY FY ‏المحسوب:‎ YoA Lo ph ‏7ه‎ ‎57,7777 ‏الموجود:‎ 7 [oH N av “177 ,V evy : ‏المحسوب‎ ١ — ‏"و‎ A 77,7577 ‏ماي م الموجود:‎ 548,7 ETY ‏اا »1 المحسوب:‎ 55,1494 : ‏يي الموجود‎ NH, ‏ماح افلا المحسوب: و ا‎ 411١ ‏ميم الموجود‎ OH
TY PAYA ‏ان" 17 المحسوب:‎ LYA 17,7848 ‏سح“ م الموجود:‎ ‏باستخدام إجراءات مشابهة؛ تحضر المركبات التالية:‎ 8 ‏م‎ N 5
RE LUN 0 2
NR
T
0 ‏وشع حسب التحديد في الجدول:‎ R3 (R8 ‏حيث يكون‎
For] ‏الانصهار‎ 8 .— N -
YY.—V4e Ne 4 CF, SYA % x N
BEET
YA ‏لالخ‎ SA CH,CONH- | JYA
NN
1
NN 8 71-4 A § -CF; AYA 1
NN > ‏في إجراء‎ benzyl bromide ‏بدلا من‎ 3-fluoro benzyl bromide or chloride ‏باستخدام‎ ‎VJ ‏في خطوة ؟) ؛ ثم باستخدام عملية‎ «isomer ‏الخطوات ١-؛ (تحضير‎ YA ‏المثال‎ ٠ : (HCl ‏تليها عملية المثال 77 خطوات لا ؛ يحضر المركب التالى (ملح‎ «© 3 ghd ١ 5 2 ‏ع 0 ناو‎ N .ةيوئمت١‎ 13-١85 ‏نقطة الانصهار‎ : 0 CYA aA 74 ‏مثل‎ ‏00و‎ ‎0 ‏لاا 0ع‎ 0
N 17
YY ‏خطوات‎ ‏حم‎ m-CPBA A NaOMe / CHOH HM ome ‏لكي‎ Se, JO a
OMs ‏جلا‎ MeO, MeO oe oe HN_NBOC eae + ‏بطح‎ ‎tl cena ‏ليع‎ L_~BoC ed | L_NBOC ye ‏ا 7 لخطوتين‎ = ‏جم؛ لاا‎ T) p-trifluoromethyl styrene ‏صلب إلى محلول من‎ m-CPBA ‏خطوة )1 يضاف‎ © ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة.‎ ٠١ ‏ويقلب لمدة‎ CHCl ‏ملليلتر‎ 5١٠ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ‏مشبع ويقلب لمدة ساعتين عند درجة حرارة‎ NaHCO; ‏ملليلتر من محلول‎ ٠١ ‏يضاف حوالي‎ ‏ملليلتر) ويستخلص المنتج العضوي في طبقة ر011:01.‎ ٠١( ©1520 ‏الغرفة. يخفف الخليط مع‎ ‏جم (790) من‎ يطعي‎ FSGC ‏تعالج المادة المستخلصة العضوية لنحصل على المنتج الخام. إن‎ .(hexane ‏في‎ EtOAc 7X0) + ,A = Re TLC ‏المطلوب كزيت عديم اللون.‎ 00710 ٠ ‏مللي جزيء جرامي) إلى محلول‎ ٠٠١١ ‏خطوة 11 يضاف ,2400011 محضر طازجا )11 جم؛‎ ‏لامائي. بعد‎ CH;OH ‏ملليلتر‎ ٠١ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ ٠,6 ‏جم؛‎ ¥) ١ ‏من منتج الخطوة‎ ‏التقليب لمدة يوم واحد عند درجة حرارة الغرفة؛ يزال 0111011 بالشفط. تذاب المادة المتخلفة في‎ ‏جم )120( من‎ VT ‏يعطيان‎ FSGC ‏وتغسل مع ماء ومحلول ملحي. إن التركيزء ثم‎ CHOC (hexane ‏في‎ EtyO 780 07 = Ry) ‏كزيت عديم اللون‎ carbinol د٠‎ ‏ويبرد في‎ CHCl ‏جزيء جرامي) في‎ Geos? ‏جم؛‎ ١ ,( ‏الخطوة ؟‎ carbinol ‏خطوة : يذاب‎
CH3S0,Cl 5 ‏مللي جزيء جرامي)‎ ١ ‏حمام ثلج. إن المعالجة اللاحقة مع 5:17 (7, ملليلتر ؛‎ ‏دقيقة يعطيان 016871816. يستخلص‎ ٠ ‏ملليلتر ؛ لاءلا مللي جزيء جرامي) والتقليب لمدة‎ +7) (++ ‏المنتج بتطور التفاعل القياسي (إنتاجية‎ 2(S)-methyl-4-(tert-butoxy ‏جم؛ 5,5 مللي جزيء جرامي) و‎ 1,Y7) mesylate ‏يذاب‎ 7 ‏مللي جزيء جرامي) في © ملليلتر 011.071 ويسخن مع‎ VY ‏(4,؟ جم؛‎ carbonyl)piperazine
إعادة تكثيف البخار لمدة ‎١9‏ ساعة. يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويخضع مباشرة لتحليل كروماتوجرافي وميضي على هلام ‎silica‏ إن التصفية مع 7758 ثم 750 18:0 في 6 تستخدم لفصل منتجين ‎diastereomeric‏ أ وب (الإنتاجية الكلية = ‎(AT‏ ‏أ: مع = 0 ,+ ) م5 7 ‎Et,O‏ في ‎.(hexane‏ صمغ بلون أصفر فاتح ) 3 و٠‏ جم ؛!7 0 هه ب: ‎R;‏ = جل ) ‎Et,O 7 on‏ في ‎(hexane‏ . صمغ بلون أصفر كهرماني )¥ م جم؛ £4 #( . خطوة 4: تتم أمينية اختزالية لل ‎all piperazine‏ المشتق من أ ( 8+ جم؛ ‎7,١‏ مللي جزيء جر امي) مع ‎N-BOC-piperidin-4-one‏ مع وضع المجمو عة ‎isomethyl‏ حسب الوصف في المثال ‎١‏ خطوة ء لنحصل على مركب 0106301071 المحمي مع ‎+,AV) BOC‏ جما 797) ‎Rp‏ حأ ‎EtOAc 750(‏ في عصديهم). ‎٠‏ خطوة 1:0 ‎J‏ مجموعة الحماية ‎BOC‏ من نيتروجين ‎piperidine‏ بواسطة ‎«TFA‏ ويققرن المركب الناتج مع أحماض باستخدام الطريقة ‎HOBt/EDCI‏ حسب الوصف في المثال ‎A‏ خطوة ‎of‏ لنحصل على المركبات المبينة في الجدول التالي : ‎4:60 ‏ضضم‎ ‏لان 0وع‎ .
N 22 8 ‏حيث يكون 182 مثلما هو مبين في الجدول:‎
RNS (MIT) | (a) ‏نقلة الانصيار‎
OYE, Yo ‏المحسوب:‎ yy \ fy a ° v : ’ r ١ ١ ١ ‏اللا ا ا الموجود‎ ‏ل‎ vu ‏المحسوب:‎ ١ «va 0¢A YAY ‏ب الموجود‎ OH 0£9,Y oF ‏المحسوب:‎ ٠١١ : ‏اج‎ ‎0£9,7.0V ‏الموجود:‎ ١ x ‏يس‎ Neo 18,7571 ‏ب 7 المحسوب:‎ H avi
TVA FATA ‏الموجود:‎ Rat Nr
Yo ‏مثال‎ re
Ya or NS
F4CO ‏حاب‎ : َ :١ ‏خطوة‎ ‎Lowy Cop ‏نامي‎ ‎HN N
LE
3 NBoc toluene NBoc ‏إعادة تكثيف البخار‎ p-trifluoromethoxy benzaldehyde ‏ساعات مع إعادة تكثيف البخار محلول من‎ ١ ‏يسخن لمدة‎ ‏ملي‎ FY ‏جم‎ ١( piperidino-piperazine ‏مللي جزيء جرامي)‎ ٠ ‏ملليلتر‎ + 8A) 5 ‏جاف. يبرد‎ toluene ‏جمء؛ ؛ مللي جزيء جرامي) في‎ 4 A) benzotriazole 5 ‏جزيء جرامي)‎ ‏لتكوين المنتج؛‎ NMR ‏خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويزال المذيب بالشفط. عقب تأكيد‎ ‏يستخدم المنتج في الخطوة التالية بدون تنقية إضافية.‎ ‏خطوة ؟:‎
PrMgBr 8 1 ‏جم‎ or N + N er Si ‏ون" تلى‎ : NBoc NBoc ‏ب‎ ‎LR a
Salle 7٠ ‏مللي جزيء جرامي) في‎ 597 pa 1,15( ١ ‏إلى محلول من منتج الخطوة‎ 200 ‏جزيئي جرامي في‎ ¥) n-propyl magnesium bromide ‏يضاف محلول من‎ toluene ‏ساعة عند درجة حرارة الغرفة. يخمد خليط التفاعل باللصب‎ ١١ ‏ملليلتر) ويقلب الخليط لمدة‎ ١ ‏تغسل مع محلول‎ (EtOAC ‏على ثلج ومحلول 1011401 مائي مشبع. تستخلص الطبقة المائية مع‎
ZY +) FSGC ‏جزيئي جرامي؛ ماء ومحلول ملحي. إن التركيز والتنقية بتحليل‎ ١ NaOH ne ‏في‎ BtOAC 7700 ‏يوفران المنتج أ المطلوب. إن التصفية الإضافية مع‎ (hexane-EtOAcC ‏ب.‎ (R,S) diastereomer ‏تعطي‎ hexane ‏إن اقتران‎ BOC ‏لإزالة مجموعة الحماية‎ CHCl ‏في‎ TFA ‏أ مع‎ amine ‏خطوة ؟: يعالج‎ ‏الحر مع أحماض باستخدام 11013011001 يوفر المركبات ١“-#0ب في الجدول‎ piperidine
RE ‏ص التالي ¢ تستخدم طرق مماثلة لتحضير المركبات ا‎
٠١١
B® ory ‏ا 88ج‎ N 0
NO fe
HRMS (MH?) | ‏نقطة الانصهار‎ R2 R3 RS ‏مثال‎ ‏[*منوية) | الموجود‎ ٍّ 'ْ ١
NN
FY, FYVA Yi 4 9 n-Pr -OCF3 | ب*٠‎
A
\YA-YYo A - 4 H ‏اج‎ ‎4 : i
YAA-YYY Q H - H aF ‏إلا‎ { )
Fowl ‏ل‎ LTT
VO CN
CT yy ‏ا ةا‎ 1 ‏لي لا‎
A
‏سس‎ N ‏الى‎ ‎YAA—YVA ‏ا‎ - { > H ‏ف‎ ‎2 >» 4 ‏ا‎ ‏سه‎ NN
Diastereomers ‏خلطات‎ ‎vy ‏مثال‎ ‏ب مي‎ 07 TOLD ‏“يلا‎ N 0 77 came 100) Y ‏خطوة‎ OY ‏عند ١١٠٠"مثوية ل من منتج المثال‎ Alf © ‏يقلب لمدة‎ ° ‏من منتج مجم‎ 3 5a ‏يام‎ : 1,10- ‏مجم؛ 407 مللي جزيء جرامي)؛‎ 4 ( imidazole ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ trans, trans-dibenzylideneacetone ‏مللي جزيء جرامي)؛‎ ١7١ ana ‏؟‎ A) phenanthroline copper (II) trifluoromethanesulfonate ‏مللي جزيء جرامي) ؛ معقد‎ +, YY ‏مجم‎ 1, A) ‏مللي جزيء‎ ٠ ‏1ب مجم‎ ) Cs,CO35 ‏مللي جزيء جرامي)‎ “ya ‏مجم با‎ ١ 5( benzene
٠١
NaHCO; ‏ملليلتر). يبرد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة ويضاف‎ Y) xylene ‏جرامي) في‎ ‏يعطيان‎ silica ‏يلبه التحليل الكروماتوجرافي هلام‎ EtOAc ‏مشبع. إن تطور التفاعل الاستخلاصي‎ ‏المحسوب من‎ HRMS (HCI ‏الإنتاجية 757). تحلل ١١7*مئوية (ملح‎ coma Ve ( ‏مركب العنوان‎ 000, FAT ‏الموجود‎ (00, FYAL (MH?) ‏أجل 0111:05ويلون‎ (CCR ‏يمكن استخدام الاختبارات التالية لتحديد نشاط مركبات الاختراع المعارض للمستقبل‎ 5 :CCR5 Membrane Binding Assay CCR5 ‏اختبار ارتباط غشاء‎
RANTES ‏مغبطات ارتباط‎ CCRS ‏يحدد فحص داخلي شديد يستخدم اختبار ارتباط غشاء‎
CCRS chemokine ‏تظهر مسقبل‎ NIH 373 WIA ‏يستخدم هذا الاختبار أغشية محضرة من‎ ‏مركب ترابطي طبيعي للمستقبل. باستخدام‎ (RANTES ‏الأدمي الذي لديه القدرة على الارتباط مع‎ ‏شكل طبق به 47 عين؛ تحضن مستحضرات غشاء من 125182147128 في وجود أو غياب‎ ٠ /مارجوركيم١ ‏مركب لمدة ساعة. تخفف المركبات بالتسلسل على نطاق كبير من 0.001 إلى‎ ‏ملليلتر وتختبر في ثلاثة مقادير متساوية. تجمع خلطات التفاعل خلال مرشحات ألياف زجاج؛‎ ‏وتغسل جيدا. يحسب متوسط العدات الكلية للمقادير الثنائية وتسجل البيانات على أنها التركيز‎ ‏المطلوب لتثبيط الارتباط الكلي بنسبة 756 مع 12571-84171125 تتميز أيضا المركبات التي لها‎ ‏نشاط قوي في اختبار ارتباط الغشاء باختبارات دخول وانقسام 1117-1 يعتمد على خلية ثانوية.‎ ١ :1117-1 Entry Assay 1117-1 ‏اختبار دخول‎ ‏تفتقد الانقسام بواسطة استقبال مشترك لحامل الجين من‎ HIV-1 ‏تتولد أجسام فيروسية لمستقبل‎ ‏(والذي يتم تعديله بطفرة لجين‎ HIV-1 ‏يحمل شفرة سلالة 1114-3 لفيروس‎ plasmid ‏العائل من‎ ‏يحمل شفرة واحد من جينات تغليف‎ plasmid ‏بجانب‎ (luciferase ‏مستقبل‎ plasmid ‏التغليف وإدخال‎ .(Connor et al., Virology, 206 (1995), p. 935-944) ‏عديدة حسب الوصف من‎ 1117-1 ٠ «calcium phosphate ‏بواسطة ترسيب‎ plasmids ‏عقب استقبال حامل الجين من العائل للاثنين‎ ‏تجمع المواد الطافية الفيروسية في اليوم © ويتحدد العيار الفيروسي الوظيفي. عندئذ تستخدم هذه‎ ‏والذي‎ CCRS chemokine ‏ومستقبل‎ CD4 ‏تُظهر بصورة ثابتة‎ 1187 WA ‏المخزونات لإصابة‎ ‏تغسل‎ PTY ‏يحضن تمهيديا مع أو بدون مركب الاختبار. تتم الإصابات لمدة ساعتين عند‎ ‏الخلايا وتستبدل الأوساط بأوساط طازجة تحتوي على مركب. تحضن الخلايا ؟ أيام؛ تحلل ويحدد‎ ve luciferase ‏تسجل النتائج كتركيز المركب المطلوب لتثبيط بنسبة +70 لنشاط‎ luciferase ‏نشاط‎ ‏في مزارع المثال المقارن.‎ yay :HIV-1 Replication Assay HIV-1 ‏اختبار انقسام‎ ‏يستخدم هذا الاختبار خلايا أحادية النواة دموية طرفية أولية أو خط خلية 1787-0075 الثابت‎
LAY ‏لتحديد تأثير المركبات المعارضة 00185 على تثبيط العدوى بسلالات 1117-1 أولية. تنقى‎ ‏و 11-2 لمدة‎ PHA ‏الليمفاوية الأولية من متبرعين أصحاء بحالة طبيعية وتثار في المعمل بواسطة‎ ‏أيام قبل الإصابة. باستخدام شكل طبق به 97 عين؛ تعالج الخلايا تمهيديا بدواء لمدة ساعة‎ * ٠ ‏واحدة عند ١؟”مئوية وتصاب بعد ذلك بمواد منفصلة من 1117-1 منتحية للغشاء. بعد الإصابة‎ ‏تغسل الخلايا لإزالة اللقاح المتبقي وتزرع في وجود مركب لمدة ؛ أيام . تجمع المواد الطافية في‎ ‏فيروسي.‎ P24 ‏المزرعة ويقاس انقسام الفيروس بواسطة تحديد تركيز مولد مضاد‎ :Calcium Flux Assay calcium ‏اختبار تدفق‎ ‏بصبغات حساسة للكالسيوم قبل إضافة‎ HIV ‏مستقبل مشترك‎ CCRS ‏خلايا تظهر‎ Jaa ye ‏الطبيعي. تسبب المركبات التي لها خواص معضد إشارة‎ CCRS ‏المركب أو المركب الترابطي‎ ‏كمركبات لا تسبب الإشارة بنفسها لكن‎ CCRS ‏في الخلية؛ بينما تتحدد معارضات‎ calcium ‏تدفق‎ ‎RANTES ‏لديها القدرة على تثبيط الإشارة بواسطة المركب الترابطي الطبيعي‎ :GTPyS ‏اختبار ارتباط‎
GTPyS Binding Assay: vo ‏يقيس هذا‎ .CCRS dad 5 ‏يقوم اختبار ارتباط 61775 بقياس تنشيط مستقبل بمركبات‎ ‏معلم بواسطة 355 مع بروتينات 6 مقترنة مع مستقبل والذي يحدث نتيجة‎ -GTP ‏الاختبار ارتباط‎ (CCR5 ‏لتنشيط المستقبل بمركب ترابطي ملاثم. في هذا الاختبارء يحضن مركب ترابطي‎ ‏ويتحدد الارتباط مع المستقبل النشط (أو الربط)‎ CCRS Jed ‏مع أغشية من خلايا‎ (RANTES ‏المرتبطة. يحدد الاختبار كميا ما إذا كانت المركبات تظهر سمات معضدة‎ 355 AD ‏باختبار‎ ve
RANTES ‏بإحداث تنشيط المستقبل أو بطريقة بديلة خصائص معارضة بقياس تثبيط ارتباط‎ ‏بطريقة تنافسية أو غير تنافسية.‎ :Chemotaxis Assay ‏اختبار الإنجذاب الكيميائ‎ ‏اختبار الانجذاب الكيميائي هو اختبار وظيفي يميز الخصائص المعضدة ضد المعارضة لمركبات‎ ‏على‎ (BaF-550) ‏الاختبار. يقيس الاختبار مقدرة خط خلية فأربة غير ملتصقة تُظهر 60165 آدمي‎ vo (sf) ‏الهجرة عبر الغشاء استجابة إلى؛ سواء مركبات الاختبار أو المركبات الترابطية الطبيعية‎ ‏تهاجر الخلايا عبر الغشاء المنفذ تجاه المركبات التي لها نشاط معضد.‎ .)000-18 (RANTES
.7< المركبات التي هي معارضات لاتفشل فقط في إحداث انجذاب كيميائي؛ لكنها أيضا قادرة على تثبيط هجرة الخلايا في استجابة لمركبات ترابطية 0015 معروفة. إن دور مستقبلات ‎Jie CC chemokine‏ مستقبلات ‎CCR-5‏ في حالات الالتهاب مسجل في تلك المطبوعات مثل: ‎Immunology Letters, 57, (1997), 117-120 (arthritis); Clinical & Experimental °‏ ‎(rheumatoid arthritis); Clinical &‏ 419-425 .م ,)1999( )4( 17 ‎Rhematology,‏ ‎Experimental Immunology, 117 (2) (1999), p. 237-243 (atopic dermatitis);‏ .. ‎International Jorunal of Immunopharmacology, 20 (11) (1998), p. 661-7 (psoriasis),‏ ‎Journal of Allergy & Clinical Immunology, 100 (6, Pt 2) (1997), p.
S52-5 (asthma);‏ ‎and Journal of Immunology, 159 (6) (1997), p. 2962-72 (allergies). Va‏ في اختبار لتحديد تثبيط ارتباط ‎(RANTES‏ فإن مركبات الاختراع تتراوح في نشاطها من ‎Ki‏ ‏حوالي ‎١9‏ إلى حوالي ‎١5٠0١‏ نانوجزيئي جرامي؛ ويكون مدى نشاط المركبات المفضلة من حوالي ‎١.6‏ إلى حوالي ‎Ver‏ نانوجزيئي جرامي؛ يفضل أكثر حوالي ‎١,#‏ إلى ‎Ter‏ نانوجزيئي جرامي؛ والأفضل حوالي ‎١,8‏ إلى ‎٠0‏ نانوجزيئي جرامي. إن نتائج المركبات المفضلة والتمثيلبة ‎Vo‏ من الصيغتين 1و1 في الاختبار لتحديد تثبيط ارتباط ‎RANTES‏ معطاة في الجدول أدناه. في الجدول ‎"Ex.
No."‏ يرمز إلى 'رقم المثال" و ‎"nM"‏ يرمز إلى ‎a‏ جرامي". ‎Ki‏ (نانوجزيئي جرامي) تثبيط ارتباط ‎PANTES‏ ‎sw #‏ ‎ov‏ ‎ay en‏ ‎ev]‏ ‎I DR EEE‏ ‎we ١‏ ققد لتحضير تركيبات دوائية من المركبات المضادة ‎CCRS‏ الموصوفة بهذا الاختراع؛ فإن المواد الحاملة؛ الخاملة؛ المقبولة دوائيا يمكن أن تكون سواء صلبة أو سائلة. تتضمن مستحضرات الشكل الصلب مساحيق»؛ أقراص ؛ حبيبات ‎ALE‏ للتشتيت؛ كبسولات؛ أكياس وتحاميل. قد تتكون المساحيق والأقراص من حوالي © إلى حوالي 795 من المقوم النشط. المواد الحاملة الصلبة المناسبة معروفة في الفن؛ مثلاء ‎ctalc «magnesium stearate «magnesium carbonate‏ سكر أو
١١ ‏مساحيق. أكياس؛ وكبسولات كأشكال جرعة صلبة مناسبة‎ (pal i ‏استخدام‎ (Say .6 ‏للإعطاء الفمي. قد توجد أمثلة لمواد حاملة مقبولة دوائيا وطرق تصنيع التركيبات المختلفة في:‎
A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, (1990),
Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania. ‏ومستحلبات‎ suspensions ‏معلقات‎ csolutions ‏تتضمن مستحضرات الشكل السائل محاليل‎ ° ‏محاليل للحقن عن طريق‎ propylene glycol-sle ‏كمثال يمكن ذكره ماء أو محاليل‎ . 95 ‏غير الفم أو إضافة من مواد تحلية وعوامل تعتيم لمحاليل؛ معلقات ومستحلبات فمية. قد نتتضمن‎ ّ ‏أيضا مستحضرات الشكل السائل محاليل للإعطاء في الأنف.‎ ‏المناسبة للاستنشاق محاليلاً ومواداً صلبة في‎ Aerosol ‏قد تتضمن مستحضرات الرذاذ الهوائي‎ (Jed ‏شكل مسحوقء والتي قد تكون في اتحاد مع مادة حاملة مقبولة دوائياء مثل غاز مضغوط‎ ٠ .nitrogen Jie ‏قبل الاستخدام بفقرة‎ pont ‏تتضمن أيضا مستحضرات الشكل الصلب والتي يقصد بها‎ ‏قصيرة؛ إلى مستحضرات الشكل السائل للإعطاء سواء بالفم أو في الدم. تتضمن الأشكال السائلة‎ ‏هذه محاليل؛ معلقات ومستحلبات.‎ يمكن أيضا توصيل مركبات معارض 0085 من الاختراع عبر الجلد. يمكن أن تكون التركيبات عبر الجلد في شكل كريمات ‎ccreams‏ غسولات ‎dotions‏ رذاذات هوائية ‎aerosols‏ ‏و/أو مستحلبات ‎emulsions‏ ويمكن ادخالها في لصوق جلدية من نوع بنية أو خزان ‎Jie‏ التقليدية في الفن من أجل هذا الغرض. يفضل إعطاء مركب معارض 0085 فميا. 2 يفضل؛ أن يكون المستحضر الدوائي في شكل جرعة وحدة. في ذلك الشكل؛ يقسم المستحضر إلى جرعات وحدة لها حجم مناسب تحتوي على كميات مناسبة من المكون النشط؛ مثلاء كمية مؤثرة لتحقيق الغرض المطلوب. قد تتنوع كمية المركب النشط في جرعة وحدة مستحضر أو يمكن ضبطها عند من حوالي ‎٠١‏ ‏مجم إلى حوالي ‎50٠0‏ مجم؛ يفضل من حوالي ‎Yo‏ مجم إلى حوالي ‎Yoo‏ مجم؛ يفضل أكثر من
Yoo ‏مجم إلى حوالي‎ 00 Jism ‏مجم؛ والأكثر تفضيلا من‎ YOu ‏مجم إلى حوالي‎ ٠0 ‏حوالي‎ ve ‏مجم؛ طبقا للاستخدام الخاص.‎
Va ‏قد تختلف الجرعة الحقيقية المستخدمة بالاعتماد على احتياجات المريض وشدة الحالة المراد‎ ‏علاجها. تحديد نظام الجرعة الأمثل بالنسبة لموقف خاص هو في متناول مهارة الاختراع. من‎ ‏قد تقسم الجرعة اليومية الكلبة وتعطى على أجزاء أثناء اليوم حسب الطلب.‎ cde Dla) ‏أجل‎ ‏يتم تنظيم كمية وعدد مرات إعطاء مركبات الاختراع و/أو الأملاح المقبولة دوائيا منها طبقا‎ ‏وحجم المريض بالإضافة‎ Alls (Gu ‏لتقدير الطبيب المعالج مع الأخذ في الاعتبار تلك العوامل مثل‎ ٠ ‏إلى شدة الأعراض المراد علاجها. يمكن أن يتراوح نظام جرعة يومية نموذجي موصى به من‎ ‏مجم/‎ ١٠5١ ‏مجم/ اليوم؛ يفضل‎ 7٠١ ‏مجم/ اليوم إلى حوالي‎ ٠٠١ ‏أجل الإعطاء الفمي من حوالي‎ ‏مجم/ اليوم؛ في اثنين أو أربع جرعات‎ You ‏مجم/ اليوم؛ يفضل أكثر حوالي‎ You ‏اليوم إلى‎ ‏وعوامل أخرى بواسطة الطبيب‎ PIs (NNRTIs <NRTIs ‏تتحدد جرعات ونظام جرعة‎ ve ‏المعالج على ضوء الجرعات المثبتة ونظام الجرعة المحدد في نشرة العبوة أو كما هو مذكور في‎
HIV-1 ‏البروتوكول؛ واضعا في الاعتبار عمر؛ جنس وحالة المريض وشدة إصابة‎ ‏بينما تم وصف الاختراع الحالي في اتحاد مع التجسيدات الخاصة المذكورة أعلاه؛ فسوف‎ ‏تعديلات وتباينات كثيرة من ذلك. كل تلك البدائل؛ التعديلات‎ (Jay ‏يتضح للماهرين في الفن‎ ‏والتباينات تقع في نطاق وروح الاختراع الحالي.‎ ve

Claims (1)

  1. YoY ‏عناصر الحماية‎ ‏تشتمل على‎ Human Immunodeficiency Virus ‏طريقة لعلاج فيروس نقص المناعة الآدمية‎ -١ ١ 1 ‏متمثل بالصيغة البنائية‎ CCRS antagonist ‏إعطاء آدمي بحاجة لهذه المعالجة معارض‎ Y ‏3ج‎ A TY RIN 6 R® ‏ثم‎ ‎! N R ‏نأ‎ 7 1 ‏80م‎ ١ v ‏دوائيا منهاء حيث:‎ J sie ‏أو ملح‎ ¢ ‘R®-naphthyl si R®-thiopheny! ‏نموم ثيل‎ R¥-phenyl 5» R* )١( > ¢C-Cg alkyl ‏أو‎ hydrogen ‏هو هيدروجين‎ rR! 1 ‏قل را!ي؛‎ (RY ‏مستدل اختباريا بواسطة‎ 6-membered heteroaryl ‏هو‎ R* v ‏ولاج؛‎ ROR’ ‏مستبدل بواسطة‎ 6-membered heteroaryl N-oxide A ¢fluoronyl ¢naphthyl (RP, R' ‏مستبدل بواسطة‎ S-membered heteroaryl 3 ¢«diphenylmethyl ٠ RY? RY? ‏ب‎ gM Ro ‏صصص‎ RI X NO XT ——(C=—hcteroeryl ——C — ) 16 } | \ / \ ‏كب‎ 11 ¢ R ‏أو‎ RE ¢ R "١ ‏ورن-مف‎ cycloalkyl «(C;-Cg)alkoxy(C-Ce)alkyl ‏درن‎ alkyl ‏3ج هو هيدروجين»‎ VY R8-naphthy! «R®-phenyl(C,-Cg)alkyl (R®-phenyl ‏مرحي‎ cycloalkyl(Ci-Coalkyl ‏»د‎ ‎(R®-heteroaryl(C,-Cg)alkyl ‏أى‎ R® heteroaryl (R%-naphthyl(C-Cg)alkyl ‏ند‎ ‏وقلع كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين‎ Rr’ ‏تج‎ (R* ‏ينتقى‎ yo ¢(C-Cy)-alkyls «C,-Cg alkenyl ‏أى‎ C1-Cg alkyl ‏هو هيدروجينء‎ RS VY ‏إلى ؟ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين؛‎ ١ ‏ج هو‎ VA «CH380;- ‏للف‎ (CH3C(0)- «CF;0- «-CF;3 ‏مانا‎ alkoxy «C;-Cs alkyl <halogen 4 «CH;C(=NOCH,CHj) «CH;C(=NOCHj3) (R'*-benzyl «R'"*-phenyl «CF380,- ٠
    ١١ CI 0 ‏لو‎ ‎¢ 50; ‏د79‎ ‎NHCO(C,-Cg alkyl) «-NHCONH(C,-Cs alkyl) «-NHCOCF; «NH, vv ‏و‎ 5-membered heteroaryl «-NHSO2(C,-Cg alkyl) vv 0 —_N A ¢ ‏لا‎ 9 ¢N(CHj) ‏أر‎ -NH- ‏هو -وت‎ X ‏حيث يكون‎ Yo chalogen «(ps sud ‏إلى © بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ ١ ‏هو‎ RY 1 ‏و‎ 5-membered heteroaryl «-NHCOCF; «R'-phenyl ‏لوكو‎ «-CN ‏وش‎ «CF; vv 0 ‏ل‎ ‏نلا‎ YA Gi ef ‏كما تحدد‎ X ‏يكون‎ dus Ya ‏إلى ؟ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجينء‎ ١ ‏هو‎ RS® Ye «CH;C(=NOCH3) (R'*-benzyl «CF380,- «-CN «CH;C(0)- «CF;0- «-CF3 halogen «CH3C(=NOCH,CH3) rv CL 0 ‏صو‎ ‎50 7 ‏و‎ 5-membered heteroaryl -NHCOCEF; |» 0 ee JL x ¢ vo ‏تحدد أعلاه؛‎ LEX ‏حيث يكون‎ 1 halogen «(C-Clalkyl ‏ولع كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ RS ‏ينتقى‎ rv -Si(CHs)s 5 OCF «-O-acyl «OCH; ‏كاف رتك‎ «-NRR'® va
    ‎v4‏ الع هو تل هيدروجين؛ ‎.-CHO «-CHF, «-CH,F «-CN NO, «phenyl‏ ‎«pyrazinyl «pyrimidinyl «pyridyl N-oxide «pyridyl «-.CH=NOR'" «.‏ 1« “قلعتم عالت ‎.NHCONH(chloro-(C,-Cglalkyl)‏ ‎«-NHCOCF; «-NHCO(C,-Cg)alkyl -NHCONH((C3-C g)-cycloalkyl(C;-Co)alkyl) ev‏ ‎«-N(SO,CF3), «-NHSO(C,-Cg)alkyl -NHSO,N((C,-Cg)alkyl), «¥‏ ف ‎cycloalkyl «-NHCO(Ci-Colalkyl‏ وريه ابرق تقوو ‎-SO,RY‏ ‏م ‎«-SO,NH(C,-Cg alkyl)‏ اوللدلو0-,0502)0- ‎«-OSO,CF3‏ امللدو- 0 ) ندم ل دل ‎ &x‏ للب عتم ‎<-<OCONH(C;-Cg)alkyl «-CON(CH,CH,-O-CHs),‏ تلتامو. ‎sf -Si(CHa);‏ (د(ي006)0)-؛ ‎R" 2‏ مو ‎«(Ci-Celalkyl‏ يتلل 4 ‎{R'"-phenyl‏ ‎RY £4‏ هو ‎١‏ إلى © بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين؛ ‎«-CF3 «(C}-Ceplalkyl ٠‏ عون لانت ‎thalogen 5 (C1-Cg)alkoxy‏ ‎5١‏ ينتقى كليركا كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين ‎alkyl s‏ رت ‎RIS J‏ ‎Lo RI5 oy‏ هما مجموعة ‎alkylene‏ :02-0 ومع ذرة الكربون المرتبطة معهما يشكلون حلقة ‎or‏ حلزونية ‎Spiro ring‏ من ؟ إلى 6 ذرات كربون؛ ‎o‏ ينتقى ‎RY‏ 18 و7ل18 كل على حدة من المجموعة المتكونة من 11 5 ‎alkyl‏ م©-©؛ و ‎R* oo‏ هو ‎Ci-Co alkyl‏ أو ‎phenyl‏ أو ‎R* (Y) on‏ هر ‎¢R®-thiophenyl sl R*-pyridyl (R%-phenyl‏ ‎R’ ov‏ هئ ‎«diphenylmethyl ¢fluorenyl‏ ‎mrt‏ سبح © 1 ‎heteroaryl —\_/ — 2‏ سح —— ‎TRAY TNL‏ ٍ و ¢ ‎a4‏ ملل تس ‎R°R*‏ كع تس ‎R®‏ ثم ‎RR‏ لس قلس كلس قلس كلو تاس ‎R'®‏
    ‏.1 للج ‎R¥‏ هم كما تحدد في (١)؛‏ في اتحاد مع واحد أو أكثر من عوامل مضادة للفيروس ‎antiviral agents | ١‏ مختارة من المجموعة المتكونة من مثبطات ترانسكربتاز عكسي نيكلوسيد ‎(nucleoside reverse transcriptase inhibitors 7‏ مثبطات ترانسكربتاز عكسي غير نيكلوسيد ‎cnon-nucleoside reverse transcriptase inhibitors v‏ مثبطات بروتياز ‎«protease inhibitors‏
    ‎.Yissum No. 11607 5 pentafuside «IL-12 «IL-2 «ribavirin <hydroxyurea 6‏ ‎Ya YY‏
    ٠ ‏من‎ antiviral agent ‏للفيروس‎ dla ll ‏حيث ينتقى العامل‎ ١ ‏؟- الطريقة من عنصر الحماية‎ ١ nucleoside reverse ‏المجموعة المتكونة من مثبطات ترانسكربتاز عكسي نيكلوسيد‎ Y non-nucleoside ‏مفطات ترانسكربتاز عكسي غير نيكلوسيد‎ transcriptase inhibitors v .protease inhibitors ‏ومبطات بروتياز‎ reverse transcriptase inhibitors ‘ ‏من‎ antiviral agent ‏حيث ينتقى العامل المضاد للفيروس‎ ١ ‏؟- الطريقة من عنصر الحماية‎ ١ «didanosine ‏عصتطمائعا2‎ «lamivudine «zidovudine ‏المجموعة المتكونة من‎ Y cemitricitabine <BCH-10652 clobucavir «adefovir dipivoxil «abacavir «stavudine v efavirenz «delaviridine nevirapine <odenosine (DAPD :beta-L-FD4 : (saquinavir «(+)-calanolide A and B «MKC-442 «AG-1549 (PNU-142721 ° 81152322623 010-450 <lasinavir «nelfinavir ritonavir «indinavir 1 «pentafuside «[L-12 «IL-2 «ribavirin «hydroxyurea camprenavir «ABT-378 v .AG-1549 5 Yissum No. 11607 A Human Immunodeficiency Virus ‏لعلاج فيروس نقص المناعة الأدمية‎ 408 INVES I antagonist ‏على إعطاء آدمي بحاجة لهذه المعالجة كمية مؤثرة علاجيا من معارض‎ Jaki :1 ‏من الصيغة البنائية‎ CCRS 1 14 R N RS 7 8 Ng N © 1 ‏ب"‎ ‏أو ملح مقبول دوائيا منهاء حيث:‎ ١ «R®-naphthyl ‏أى‎ R®-thiophenyl (RE-pyridyl (R%-phenyl ‏هو‎ R 1 ‏ىن ؛‎ alkyl 4 hydrogen (nasa ‏هو‎ 1١ 7 R's R' ‏مستبدل بواسطة قن‎ 6-membered heteroaryl ‏هى‎ R’ A RRR? ‏مستبدل بواسطة‎ 6-membered heteroaryl N-oxide + ¢fluorenyl ¢naphthyl (R15 R'? ‏مستبدل بواسطة‎ S-membered heteroaryl ٠ tdiphenylmethyl ‏د‎
    ARR RY? ‏إ داج‎ ‏ا‎ —— 7 © \_/
    ¢ RE ‏أو‎ RE VY ‏وري‎ cycloalkyl «(C-Ce)alkyl «(Ci-Ce)alkoxy «Ci-Ce alkyl ‏هو هيدروجين»‎ rR’ VY «R%-naphthyl (R®-phenyl(C;-Cg)alkyl (R®-phenyl ‏مطحي‎ cycloalkyl(Ci-Cealkyl 1 «R®-heteroaryl(C;-Ce)alky! ‏أو‎ Ré-heteroaryl R3-naphthyl(C,-Cealkyl ‏مد‎ ‏و18 كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين‎ 187 GRY RY ‏ينتقى‎ 5 ¢(C1-Cg)-alkyl sv ¢(C,-Cg alkenyl ‏ين أى‎ alkyl ‏هر هيدروجين‎ RS VA ‏إلى ؟ بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين؛‎ ١ ‏هو‎ R® 14 «CH3S05- ¢-CN «CH;C(0)- «CF30- «-CF;3 «Ci-Cs alkoxy «C,-Cg alkyl <halogen ٠ .CH;C(=NOCH,CHj3) «CH;C(=NOCH3) «R'“-benzyl R'"“-phenyl «CF380-
    CL OTN ‏مو‎ 5 -NHCO(C;-Cg alkyl) -NHCONH(C,-Cs alkyl) «-NHCOCF; «NH vv ‏و‎ 5-membered heteroaryl «-NIISO,(C;-Cg alkyl) ve
    0
    —N A, ¢ ‏نا‎ Yo ¢-N(CH3)- sl -NH- -O- ‏هر‎ X ‏يكون‎ dus 1 halogen «(C1-Colalkyl ‏ينتقى 187 و87 كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ vv ¢-Si(CHs)s 5 -OCF; «-O-acyl «-OCHj ‏رتت‎ «-OH <NR!'R'® va -CHO «CHF, «-CH,F CN «NO, «phenyl ‏قل هيدروجين؛‎ sa ‏الع‎ Ya «pyrazinyl «pyrimidinyl «pyridyl N-oxide «pyridyl «-CH=NOR'" rr. «-NHCONH(chloro-(C;-Ce)alkyl) «-N(R'CONR'*R"” «“NHCOCF; «-NHCO(C;-Cgalkyl «-NHCONH((C3-Cip)-cycloalkyl(Ci-Ce)alkyl) © «-N(SO,CF3); «-NHSO,(C)-Cg)alkyl «-NHSO,N((Ci-Ce)alkyl)s vv
    YAY -SO,RZ ‏وريه ترق اتوي‎ cycloalkyl -NHCO5(Ci-Ce)alkyl ve chydroxy(C;-Ce)alkyl ~OSO,CF3 ¢-OS0,(Ci-Cglalkyl «-SONH(Cy-Cg alkyl) ve -CO,R'7 -OCONH(C,-Cg)alkyl «-CON(CH,CH-O-CHj), «-«CONR'R'® vx «-B(OC(CH3)y); sl -Si(CHz); vv R"_phenyl ‏أى‎ -NH, «(C,-Cg)alkyl ‏ع مر‎ TA ‏إلى * بدائل مختارة كل على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين؛‎ ١ RY ‏بودمىالدزو -) وصتع مافقط؟‎ «-CN ‏ببكلوات‎ «-CF3 ‏اتوللدلما-0))؛‎ «. RS J «C=C alkyl 5 ‏على حدة من المجموعة المتكونة من هيدروجين‎ JSR RP ‏ينتقى‎ 2 ‏ومع ذرة الكربون المرتبطة معهما بشكلون حلقة‎ Co-Cs alkylene ‏هما مجموعة‎ Lae Ry er ‏من ؟ إلى > ذرات كربون؛‎ Spiro ring ‏حلزونية‎ gv ‏م,©-ر؛ و‎ alkyl ‏و‎ H ‏كل على حدة من المجموعة المتكونة من‎ RY, ‏ينتقى كلق قتع‎ ce ‏في اتحاد مع واحد أو أكثر من عوامل مضادة للفيروس‎ cphenyl ‏أو‎ Ci-Ce alkyl ‏0ج هو‎ to ‏مختارة من المجموعة المتكونة من مثبطات تر انسكربتاز عكسي نيكلوسيد‎ antiviral agents 1 ‏مثبطات ترانسكربتاز عكسي غير نيكلوسيد‎ nucleoside reverse transcriptase inhibitors «protease inhibitors ‏مثبطات بروتياز‎ (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors ‏م‎
    ‎.Yissum No. 11607 s pentafuside <IL-12 IL-2 «aibavirin <hydroxyurea £3 R% naphthyl ‏أى‎ RE:-phenyl sa R ‏الطريقة من عنصر الحماية ؛ حيث يكون‎ -# ١ ‏يكون 1 هو:‎ dus © ‏الطريقة من عنصر الحماية‎ -١ ١ TN / : 0 —
    Ho . ‏أو‎ Y (Ci-Colalkyl ‏هو هيدروجين؛‎ RP ‏الطريقة من عنصر الحماية ؛ حيث يكون‎ -7 ١ ‏أى الومتومت.‎ R%-benzyl R®-phenyl Y methyl ‏هو هيدروجين و18 هو هيدروجين أو‎ RY ‏الطريقة من عنصر الحماية € حيث يكون‎ -“+ ١ ‏هو:‎ RZ ‏الطريقة من عنصر الحماية ؛ حبث يكون‎ -4 ١
    ْ VAY RA N= 10 ‏حر و‎ ny ‏حير و‎ 0 NC >! INC INC XT | 9 0 & J G pmo ‏ىر‎ NOTE $7 ‏ل كن‎ —\ 2 ri ‏أو‎ RI . gil . / rt ‘ ‏الطريقة من عنصر الحماية 4 حيث ينثقى 187 من المجموعة المتكونة من:‎ -٠١ ١ ‏كم‎ RM nr A 8 RY 8 RI : = RY py al z= ~ rn ‏لبا‎ ‎N ‎IT SA wx 7K NX RI: ‏و‎ R ¢ N ¢ R Y .-NH, 5 -OH «halogen «(C;-Ce)alkyl ‏و1219 من المجموعة المتكونة من‎ RY? ‏حيث ينتقى‎ 0 ‏وأأ'1 هو‎ pyridyl ‏أو‎ phenyl ‏هو‎ R? ‏حيث يكون‎ ٠١ ‏الطريقة من عنصر الحماية‎ -١١ ١ - .phenyl ‏أو‎ methyl ‏و ناج هو هيدروجين؛‎ pyrimidyl ‏هر‎ rR? ‏هيدروجين؛ أو حيث يكون‎ Y ‏للفبروس‎ Aca ‏الطريقة من عنصر الحماية ¢ حيث ينتقى العامل‎ =\Y \ ‏من المجموعة المتكونة من مثبطات ترانسكربتاز عكسي نيكلوسيد‎ antiviral agent Y ‏مثبطات ترانسكربتاز عكسي غير نيكلوسيد‎ nucleoside reverse transcriptase inhibitors 1 .01016856 inhibitors ‏ومثبطات بروتياز‎ 1017-0116105106 reverse transcriptase inhibitors ¢ o
SA00210271A 1999-05-04 2000-08-05 مشتقات بيبرازين piperazineمفيدة كمعارضاتccr5 SA00210271B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30522699A 1999-05-04 1999-05-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA00210271B1 true SA00210271B1 (ar) 2006-07-30

Family

ID=23179892

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA00210271A SA00210271B1 (ar) 1999-05-04 2000-08-05 مشتقات بيبرازين piperazineمفيدة كمعارضاتccr5
SA06270096A SA06270096B1 (ar) 1999-05-04 2000-08-05 مشتقات بيبرازين مفيدة كمضادات ccr5

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA06270096A SA06270096B1 (ar) 1999-05-04 2000-08-05 مشتقات بيبرازين مفيدة كمضادات ccr5

Country Status (31)

Country Link
EP (2) EP1632479B1 (ar)
JP (2) JP3722700B2 (ar)
KR (1) KR100439358B1 (ar)
AR (5) AR023823A1 (ar)
AT (2) ATE299865T1 (ar)
AU (2) AU780888B2 (ar)
BR (1) BR0010304A (ar)
CA (1) CA2371583C (ar)
CH (1) CH1175401H9 (ar)
CL (1) CL2008002737A1 (ar)
CO (1) CO5170523A1 (ar)
CZ (1) CZ20013940A3 (ar)
DE (2) DE60021370C5 (ar)
DK (1) DK1175401T3 (ar)
EG (1) EG24136A (ar)
ES (1) ES2244437T3 (ar)
HK (1) HK1039930B (ar)
HU (1) HUP0202867A3 (ar)
IL (1) IL145741A0 (ar)
MY (1) MY128367A (ar)
NO (1) NO322045B1 (ar)
PE (1) PE20010150A1 (ar)
PL (1) PL203116B1 (ar)
RU (1) RU2299206C9 (ar)
SA (2) SA00210271B1 (ar)
SI (1) SI1175401T1 (ar)
SK (2) SK287418B6 (ar)
TR (1) TR200103214T2 (ar)
TW (1) TWI285200B (ar)
WO (1) WO2000066558A1 (ar)
ZA (1) ZA200108868B (ar)

Families Citing this family (130)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7825121B2 (en) 1999-05-04 2010-11-02 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
WO2002079194A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Schering Corporation Ccr5 antagonists useful for treating aids
ATE418542T1 (de) 2001-03-29 2009-01-15 Schering Corp Als ccr5-antagonisten verwendbare aryloxim- piperazine
CN1596254A (zh) * 2001-11-29 2005-03-16 先灵公司 含有增加量的旋转异构体的药物活性盐的组合物的制备方法
EP2311818B1 (en) 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
JP4671091B2 (ja) * 2002-03-18 2011-04-13 東レ・ファインケミカル株式会社 １−置換−２−メチルピペラジンの製造方法
EP2141153A3 (en) * 2002-03-29 2010-05-26 Schering Corporation Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4 protected piperazines
CN100396676C (zh) * 2002-03-29 2008-06-25 先灵公司 作为ccr5拮抗药的哌啶和哌嗪化合物的合成
WO2003090748A1 (fr) * 2002-04-24 2003-11-06 Takeda Pharmaceutical Compay Limited. Utilisation de composes a antagonisme anti-ccr
JP2003335737A (ja) 2002-05-21 2003-11-28 Central Glass Co Ltd 光学活性（ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミン
US7132539B2 (en) 2002-10-23 2006-11-07 The Procter & Gamble Company Melanocortin receptor ligands
EP1570860A4 (en) * 2002-12-13 2009-06-03 Ono Pharmaceutical Co ANTAGONIST AND AGONIST BINDING TO A STRONG BINDING SITE OF THE CHEMOKINE RECEPTOR
PE20040769A1 (es) * 2002-12-18 2004-11-06 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonisas ccr5
CA2517888C (en) 2003-03-14 2012-05-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
JP4710606B2 (ja) 2003-04-18 2011-06-29 小野薬品工業株式会社 スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
EP1616862A4 (en) * 2003-04-18 2008-07-16 Ono Pharmaceutical Co HETEROCYCLIC NITROGEN COMPOUND AND USE THEREOF
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
KR20060009390A (ko) * 2003-06-13 2006-01-31 쉐링 악티엔게젤샤프트 Ｃｃｒ-５ 길항제로서의 퀴놀릴 아미드 유도체
GB0313661D0 (en) * 2003-06-13 2003-07-16 Avecia Ltd Process
EP1644366A1 (en) 2003-06-30 2006-04-12 Schering Corporation Mch antagonists for the treatment of obesity
JP4757802B2 (ja) 2003-11-03 2011-08-24 シェーリング コーポレイション ケモカインレセプターの阻害剤として有用なビピペリジニル誘導体
GB0329284D0 (en) * 2003-12-18 2004-01-21 Avecia Ltd Process
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
ES2324224T3 (es) * 2004-02-05 2009-08-03 Schering Corporation Derivados de piperidina que se pueden utilizar como antagonistas ccr3.
WO2005075484A2 (en) * 2004-02-10 2005-08-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Chemokine ccr5 receptor modulators
EA011764B1 (ru) 2004-03-05 2009-06-30 Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. Изоксазолинзамещённое производное бензамида и пестицид
MXPA06011722A (es) 2004-04-13 2007-01-25 Incyte Corp Derivados de piperazinilpiperidina como antagonistas del receptor de quimiocina.
PT1761542E (pt) 2004-06-09 2008-03-26 Hoffmann La Roche Derivados de octa-hidro-pirrolo[3,4-c) pirrole e o seu uso com agentes antivirais
GB0417804D0 (en) * 2004-08-10 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
TWI400232B (zh) 2004-09-13 2013-07-01 Ono Pharmaceutical Co 含氮雜環衍生物及以該含氮雜環衍生物為有效成分之藥劑
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
MX2007006695A (es) 2004-12-03 2007-08-14 Schering Corp Piperazinas sustituidas como antagonistas de cb1.
US7635698B2 (en) 2004-12-29 2009-12-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as chemokine receptor antagonists
US7880002B2 (en) 2004-12-29 2011-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperazinyl-pyrrolidine compounds useful as chemokine receptor antagonists
EP1836190A2 (en) * 2005-01-06 2007-09-26 Schering Corporation Preparation of pharmaceutical salts of piperazine compounds
CN101189238A (zh) 2005-02-16 2008-05-28 先灵公司 具有cxcr3拮抗剂活性的哌嗪-哌啶
WO2006088921A2 (en) * 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Pyrazinyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
WO2006088840A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Novel heterocyclic substituted pyridine or phenyl compounds with cxcr3 antagonist activity
WO2006088920A1 (en) 2005-02-16 2006-08-24 Schering Corporation Amine-linked pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
EP1856097B1 (en) * 2005-02-16 2012-07-11 Schering Corporation Pyridyl and phenyl substituted piperazine-piperidines with cxcr3 antagonist activity
CN101163695A (zh) * 2005-02-23 2008-04-16 先灵公司 用作趋化因子受体抑制剂的哌啶基哌嗪衍生物
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
US20110052612A1 (en) 2005-05-31 2011-03-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Spiropiperidine compound and medicinal use thereof
MX2007014928A (es) 2005-06-02 2008-02-15 Hoffmann La Roche Derivados de piperidin-4-il-amida y su uso como antagonistas de subtipo 5 del receptor de somatostatina.
US7665658B2 (en) 2005-06-07 2010-02-23 First Data Corporation Dynamic aggregation of payment transactions
EP1940781A1 (en) 2005-10-19 2008-07-09 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl-acetamide nnrt inhibitors
EP2532677A1 (en) 2005-10-21 2012-12-12 Novartis AG Human antibodies against il13 and therapeutic uses
ES2427989T3 (es) 2005-10-28 2013-11-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que contiene un grupo básico y uso del mismo
PL1961744T3 (pl) 2005-11-18 2013-09-30 Ono Pharmaceutical Co Związek zawierający grupę zasadową oraz jego zastosowanie
CA2629037A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-07 Schering Corporation Compositions comprising a combination of ccr5 and cxcr4 antagonists
GB0525671D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
NZ569814A (en) 2006-01-18 2011-10-28 Schering Corp Cannibinoid receptor modulators
JO2660B1 (ar) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي مثبطات الكاينيز Pi-3 وطرق استخدامها
CA2644368A1 (en) 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
PL2322525T3 (pl) 2006-04-21 2014-03-31 Novartis Ag Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A<sub>2A</sub>
JP5257068B2 (ja) 2006-05-16 2013-08-07 小野薬品工業株式会社 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途
WO2008016006A1 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having cyclic group bound thereto through spiro binding and use thereof
MX2009001198A (es) 2006-08-16 2009-02-11 Hoffmann La Roche Inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa.
BRPI0717564A2 (pt) 2006-09-29 2013-10-22 Novartis Ag Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase
WO2008071587A2 (en) 2006-12-13 2008-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-(piperidin-4-yl)-4-phenoxy- or phenylamino-pyrimidine derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
GB0625523D0 (en) * 2006-12-21 2007-01-31 Ge Healthcare Ltd In vivo imaging agents
RS51644B (en) 2007-01-10 2011-10-31 Irm Llc. UNITS AND PREPARATIONS AS CHANNEL INHIBITORS ACTIVATING PROSTHESES
JP5550352B2 (ja) 2007-03-15 2014-07-16 ノバルティス アーゲー 有機化合物およびその使用
BRPI0809646A2 (pt) 2007-03-29 2014-09-23 Hoffmann La Roche Compostod antivirais heterocíclicos
PL2155721T3 (pl) 2007-05-07 2011-07-29 Novartis Ag Związki organiczne
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
RU2010116821A (ru) * 2007-10-01 2011-11-10 Ф.Хоффманн-Ля Аг (Ch) N-гетероциклические биарильные карбоксамиды в качестве антагонистов рецептора ccr
PT2444120T (pt) 2007-12-10 2018-01-03 Novartis Ag Análogos da amilorida espirocíclicos como bloqueadores de enac
CA2716838C (en) * 2008-02-29 2014-01-07 Schering Corporation Ccr5 antagonists as prophylactics for preventing hiv infection and methods of inhibiting transmission of same
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
WO2009128947A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Piperazine derivatives
AU2009256645A1 (en) 2008-06-10 2009-12-17 Novartis Ag Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
EP2379525B1 (en) 2008-12-19 2015-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd
ES2396023T3 (es) 2009-01-29 2013-02-18 Novartis Ag Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas
WO2010129351A1 (en) 2009-04-28 2010-11-11 Schepens Eye Research Institute Method to identify and treat age-related macular degeneration
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
JP5781510B2 (ja) 2009-08-12 2015-09-24 ノバルティス アーゲー ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用
JP5819831B2 (ja) 2009-08-17 2015-11-24 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびそれらの使用
WO2011020861A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Novartis Ag Heterocyclic oxime compounds
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
JP5658272B2 (ja) * 2009-12-17 2015-01-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２の新規アンタゴニスト及びこれらの使用
ES2524829T3 (es) 2009-12-17 2014-12-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nuevos antagonistas del receptor CCR2 y usos de los mismos
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2011141477A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
US9018212B2 (en) 2010-05-25 2015-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
SG186989A1 (en) 2010-07-14 2013-02-28 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
JP2014505088A (ja) 2011-02-10 2014-02-27 ノバルティス アーゲー Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2731941B1 (en) 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
US20140271680A1 (en) 2011-08-12 2014-09-18 Universite Paris-Est Creteil Val De Marne Methods and pharmaceutical compositions for treatment of pulmonary hypertension
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
JP5957526B2 (ja) 2011-09-15 2016-07-27 ノバルティス アーゲー チロシンキナーゼとしての６−置換３−（キノリン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
EP2755652B1 (en) 2011-09-16 2021-06-02 Novartis AG N-substituted heterocyclyl carboxamides
EP2793893A4 (en) 2011-11-23 2015-07-08 Intellikine Llc IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS
WO2013105066A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Salts of an ip receptor agonist
US20150005311A1 (en) 2012-01-13 2015-01-01 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
EP2802581A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
EP2802585A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pah and related disorders
US20140357641A1 (en) 2012-01-13 2014-12-04 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
TW201335160A (zh) 2012-01-13 2013-09-01 Novartis Ag Ｉｐ受體激動劑之雜環化合物
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP3964513A1 (en) 2012-04-03 2022-03-09 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
JP2015536940A (ja) 2012-10-29 2015-12-24 シプラ・リミテッド 抗ウイルス性ホスホネート類似体及びその製造方法
JP2016507582A (ja) 2013-02-13 2016-03-10 ノバルティス アーゲー Ｉｐ受容体アゴニスト複素環式化合物
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
TW201605450A (zh) 2013-12-03 2016-02-16 諾華公司 Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途
PT3134396T (pt) 2014-04-24 2019-12-16 Novartis Ag Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
CN106458979B (zh) 2014-04-24 2020-03-27 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
US10195208B2 (en) 2014-07-31 2019-02-05 Novartis Ag Combination therapy
ES2838573T3 (es) * 2014-08-21 2021-07-02 Bristol Myers Squibb Co Derivados de benzamida ligados como inhibidores potentes de ROCK
AU2016287584B2 (en) 2015-07-02 2020-03-26 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3R,4R)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2R,6S)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate
WO2020250116A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis
JOP20220044A1 (ar) 2019-08-28 2023-01-30 Novartis Ag مشتقات 1، 3- فينيل أريل غير متجانسة بها استبدال واستخدامها في معالجة مرض
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
US11629196B2 (en) 2020-04-27 2023-04-18 Incelldx, Inc. Method of treating SARS-CoV-2-associated hypercytokinemia by administering a human monoclonal antibody (PRO-140) that inhibits CCR5/CCL5 binding interactions

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
AU8576098A (en) * 1997-07-25 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
DE69919171T2 (de) * 1998-06-30 2005-08-04 Schering Corp. Muskarin-rezeptor antagonisten

Also Published As

Publication number Publication date
AU4500900A (en) 2000-11-17
EP1175401A1 (en) 2002-01-30
TWI285200B (en) 2007-08-11
HK1039930A1 (en) 2002-05-17
IL145741A0 (en) 2002-07-25
CH1175401H9 (de) 2007-03-30
KR100439358B1 (ko) 2004-07-07
HUP0202867A3 (en) 2004-01-28
JP2006052225A (ja) 2006-02-23
DE60021370D1 (de) 2005-08-25
PL351388A1 (en) 2003-04-07
RU2299206C2 (ru) 2007-05-20
EP1632479B1 (en) 2011-01-12
AR057786A2 (es) 2007-12-19
ZA200108868B (en) 2003-01-27
SK15692001A3 (sk) 2002-07-02
MY128367A (en) 2007-01-31
DE60045528D1 (de) 2011-02-24
AU780888B2 (en) 2005-04-21
SK287418B6 (sk) 2010-09-07
AR057106A2 (es) 2007-11-14
CA2371583A1 (en) 2000-11-09
CL2008002737A1 (es) 2009-01-16
ATE495154T1 (de) 2011-01-15
NO20015366D0 (no) 2001-11-02
SA06270096B1 (ar) 2009-02-25
CH1175401H1 (de) 2007-02-15
EG24136A (en) 2008-08-06
CA2371583C (en) 2005-09-13
SK286641B6 (sk) 2009-03-05
DK1175401T3 (da) 2005-11-14
HK1039930B (zh) 2005-12-09
KR20020019907A (ko) 2002-03-13
DE60021370C5 (de) 2007-11-08
EP1175401B1 (en) 2005-07-20
ES2244437T3 (es) 2005-12-16
AU2005202357B2 (en) 2009-04-02
JP3722700B2 (ja) 2005-11-30
EP1632479A2 (en) 2006-03-08
HUP0202867A2 (hu) 2003-01-28
ATE299865T1 (de) 2005-08-15
BR0010304A (pt) 2002-02-13
NO322045B1 (no) 2006-08-07
AU2005202357A1 (en) 2005-06-23
PL203116B1 (pl) 2009-08-31
WO2000066558A1 (en) 2000-11-09
TR200103214T2 (tr) 2002-03-21
RU2299206C9 (ru) 2007-11-20
EP1632479A3 (en) 2007-05-09
CO5170523A1 (es) 2002-06-27
JP2002543185A (ja) 2002-12-17
AR057107A2 (es) 2007-11-14
AR023823A1 (es) 2002-09-04
SI1175401T1 (en) 2005-10-31
PE20010150A1 (es) 2001-02-09
DE60021370T2 (de) 2006-04-27
CZ20013940A3 (cs) 2002-04-17
NO20015366L (no) 2002-01-03
AR057873A2 (es) 2007-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA00210271B1 (ar) مشتقات بيبرازين piperazineمفيدة كمعارضاتccr5
US8114879B2 (en) Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
US6391865B1 (en) Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
JP4223950B2 (ja) Ｃｃｒ５アンタゴニストとして有用なピペリジン誘導体
AU2006306491B2 (en) Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
CA2643323A1 (en) Ccr5 antagonists useful for treating hiv
AU2002329889A1 (en) Piperidine derivatives useful as CCR5 antagonists
MXPA01011185A (en) Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists