JPS61167687A - 4,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ〔4,5−c〕ピリジン誘導体 - Google Patents
4,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ〔4,5−c〕ピリジン誘導体Info
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- JPS61167687A JPS61167687A JP60158479A JP15847985A JPS61167687A JP S61167687 A JPS61167687 A JP S61167687A JP 60158479 A JP60158479 A JP 60158479A JP 15847985 A JP15847985 A JP 15847985A JP S61167687 A JPS61167687 A JP S61167687A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P31/12—Antivirals
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、4,5,6.7−チトラヒドロイミダゾ[4
,5−c] ピリジン誘導体、その製造方法、及びそれ
らを含有する医薬組成物に関する。
,5−c] ピリジン誘導体、その製造方法、及びそれ
らを含有する医薬組成物に関する。
本発明は1式(I):
[式中、1位又は3位で、窒素と結合しているR、は、
水素原子;直鎖状もしくは分岐状のC2−C4アルキル
基;又は直鎖状もしくは分岐状のC2−C4アルケニル
基;あるいは、場合によってはa)(I−C4アルコキ
シ、b)C1−C4アルキルチオ、C)弗素、d)塩素
、e)臭素。
水素原子;直鎖状もしくは分岐状のC2−C4アルキル
基;又は直鎖状もしくは分岐状のC2−C4アルケニル
基;あるいは、場合によってはa)(I−C4アルコキ
シ、b)C1−C4アルキルチオ、C)弗素、d)塩素
、e)臭素。
f))リフルオロメチル、g)ニトロ及びh)メチレン
ジオキシから選ばれる1乃至2個の置換基により置換さ
れたベンジル基であり、 R2、R3及びR4はそれぞれ水素;直鎖状もしくは分
岐状のC−Gアルキル基又は直鎖状もしくハ分岐状のC
2−C,アルケニルTi ; C3−07シクロアルキ
ル基;場合によっては上記a)〜h)から選ばれるl乃
至2個の置換基により置換されたフェニル基もしくはベ
ンジル基であるか:あるいは、R3及びR4は、それら
が結合する炭素原子とともに、C,−C,環を形成し、 R8及びR?は、それぞれ、水素;直鎖状もしくは分岐
状のC1−C,アルキル基又は、直鎖状もしくは分岐状
のC2−Caアルケニル基;C3−07シクロアルキル
基;場合によっては、上記a)〜h)から選ばれるl乃
至2個の置換基により置換されたフェニル基もしくはベ
ンジル基;アダマンチル基もしくはアダマンタンメチル
基であり;あるいはR6及びR7は、それらが結合する
窒素原子とともに、5,6もしくは7員環の複素環を形
成し、この複素環は0及びNR2(R2は上記のものを
表わす)より選ばれる1以上のその他のへテロ原子を含
んでいてもよい。
ジオキシから選ばれる1乃至2個の置換基により置換さ
れたベンジル基であり、 R2、R3及びR4はそれぞれ水素;直鎖状もしくは分
岐状のC−Gアルキル基又は直鎖状もしくハ分岐状のC
2−C,アルケニルTi ; C3−07シクロアルキ
ル基;場合によっては上記a)〜h)から選ばれるl乃
至2個の置換基により置換されたフェニル基もしくはベ
ンジル基であるか:あるいは、R3及びR4は、それら
が結合する炭素原子とともに、C,−C,環を形成し、 R8及びR?は、それぞれ、水素;直鎖状もしくは分岐
状のC1−C,アルキル基又は、直鎖状もしくは分岐状
のC2−Caアルケニル基;C3−07シクロアルキル
基;場合によっては、上記a)〜h)から選ばれるl乃
至2個の置換基により置換されたフェニル基もしくはベ
ンジル基;アダマンチル基もしくはアダマンタンメチル
基であり;あるいはR6及びR7は、それらが結合する
窒素原子とともに、5,6もしくは7員環の複素環を形
成し、この複素環は0及びNR2(R2は上記のものを
表わす)より選ばれる1以上のその他のへテロ原子を含
んでいてもよい。
R5は式 −C−R2,−C−OR2,R2もしくは−
C−NHRs(ここで、R2は、上記のちのを表わすが
、R5がR2である場合はフェニル基ではない)を表わ
し、 Yは酸素もしくはイオウ原子を表わす]で示される4、
5,6.7−チトラヒドロイミダゾ[4,5−c] ピ
リジン誘導体及びその薬学上許容し得る酸付加基を提供
するものである。
C−NHRs(ここで、R2は、上記のちのを表わすが
、R5がR2である場合はフェニル基ではない)を表わ
し、 Yは酸素もしくはイオウ原子を表わす]で示される4、
5,6.7−チトラヒドロイミダゾ[4,5−c] ピ
リジン誘導体及びその薬学上許容し得る酸付加基を提供
するものである。
4位及び6位(式(I)参照)における炭素原子の配置
は、それぞれRでもよく又はSでもよい。したがって、
最終生成物(I)の立体化学は、RR,SS、R5又は
SRになIJ得ル、マた、最終生成物(I)は、ジアス
テレオマーノ混合物又はラセミ体の混合物ともなり得る
。
は、それぞれRでもよく又はSでもよい。したがって、
最終生成物(I)の立体化学は、RR,SS、R5又は
SRになIJ得ル、マた、最終生成物(I)は、ジアス
テレオマーノ混合物又はラセミ体の混合物ともなり得る
。
好ましくは、R,及びR2が、それぞれ水素原子又は、
メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブ
チル、sec−ブチルもしくはイソブチル基を表わし; R3及びR4がそれぞれ水素原子又は、メチル、エチル
、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−
ブチルあるいはフェニル(場合によっては、メトキシ基
又はニトロ基によりパラ置換された)基を表わすか;あ
るいはR3及びR4が一緒になってシクロヘキサン環も
しくはシクロペンタン環を表わし、 R5が水素原子又はメチル、エチル、n−プロピル、イ
ソプロピル、n−ブチル、5eC−ブチル、イソブチル
、ベンジルあるいはベンジルオキシカルボニル(どちら
も、場合によっては、メトキシ基又はニトロ基によりパ
ラ置換されている)、ベンゾイル、ブチリル、アセチル
、プロピオニル、アリルオキシカルボニル、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノカルボニ
ル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニ
ル、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカ
ルボニル又はプロピルアミノチオカルボニル基を表わし
、 R6及びR7が、それぞれ、アダマンチル、アダマンタ
ンメチル、水素、フェニル(場合によっては、弗素、メ
トキシもしくはトリフルオロメチルにより置換されてい
る)を表わすか;あるいは、R6及びR7は、−緒にな
って、フェニル、p−メトキシフェニルもしくはp−ク
ロロフェニルによって置換されたピペラジノ環、もしく
はモルホリノ環を形成する。
メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブ
チル、sec−ブチルもしくはイソブチル基を表わし; R3及びR4がそれぞれ水素原子又は、メチル、エチル
、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−
ブチルあるいはフェニル(場合によっては、メトキシ基
又はニトロ基によりパラ置換された)基を表わすか;あ
るいはR3及びR4が一緒になってシクロヘキサン環も
しくはシクロペンタン環を表わし、 R5が水素原子又はメチル、エチル、n−プロピル、イ
ソプロピル、n−ブチル、5eC−ブチル、イソブチル
、ベンジルあるいはベンジルオキシカルボニル(どちら
も、場合によっては、メトキシ基又はニトロ基によりパ
ラ置換されている)、ベンゾイル、ブチリル、アセチル
、プロピオニル、アリルオキシカルボニル、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノカルボニ
ル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニ
ル、メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカ
ルボニル又はプロピルアミノチオカルボニル基を表わし
、 R6及びR7が、それぞれ、アダマンチル、アダマンタ
ンメチル、水素、フェニル(場合によっては、弗素、メ
トキシもしくはトリフルオロメチルにより置換されてい
る)を表わすか;あるいは、R6及びR7は、−緒にな
って、フェニル、p−メトキシフェニルもしくはp−ク
ロロフェニルによって置換されたピペラジノ環、もしく
はモルホリノ環を形成する。
更に好ましくは、R1及びR2が、水素を表わし;R3
及びR4の一方が、エチルもしくは水素を表わし、他方
が水素を表わし、 R5が水素、メチル、非置換ベンジル又はベンジルオキ
シカルボニルを表わし。
及びR4の一方が、エチルもしくは水素を表わし、他方
が水素を表わし、 R5が水素、メチル、非置換ベンジル又はベンジルオキ
シカルボニルを表わし。
R6及びR7の一方が、アダマンチル、アダマンタンメ
チル、非置換フェニルもしくは水素を表わし、他方が水
素を表わすか;あるいはR6及びR7がそれらが結合す
る窒素原子とともに、フェニル、p−メトキシフェニル
又はp−クロロフェニルにより置換されたピペラジノ環
を形成する。
チル、非置換フェニルもしくは水素を表わし、他方が水
素を表わすか;あるいはR6及びR7がそれらが結合す
る窒素原子とともに、フェニル、p−メトキシフェニル
又はp−クロロフェニルにより置換されたピペラジノ環
を形成する。
本発明は又、式(IV):
[式中、R1,R2,R,及びR4は、上記定義したも
のを表わし、 R6は、直鎖状もしくは分岐状C,−C,アルキル基又
は直鎖状もしくは分岐状C2−C,アルケニル基、ある
いはC,−C,シクロアルキル基、場合によっては、上
記定義した通りa)〜h)から選ばれる1乃至2個の置
換基により置換されたベンジル基、もしくは、弐〇OR
2基(式中、R2は、上記定義したものを表わす)を表
わす]で示される化合物、もしくは場合によっては、活
性剤との反応により、その場で発生させたその反応性誘
導体、例えば反応性エステルを、式(): R6 H−N (V)(式中、
Rも及びR7は上記定義したものを表わす)で示される
化合物と反応させて、式(I)[式中、R5は直鎖状も
しくは分岐状のCl−C4アルキル基又は直鎖状もしく
は分岐状のC2−Caアルケニル基; Cs −Ctシ
クロアルキル基;場合によっては、上記定義した通りa
)〜h)から選ばれる1乃至2個の置換基により置換さ
れたベンジル基;あるいは式−COR2基を表わす] で示される化合物を形成し、場合によってはその結果得
られた式(I)(式中、R1は場合によっては、p−二
トロ基もしくは、p−メトキシ基によって置換されたベ
ンジル基又は式−〇OR2基関 を表わす) で示される化合物を脱保護化し場合により、式R2C0
X又はY=C=N R2(式中、R2及びYは上記の
ものを示し、Xはハロゲン原子、好ましくは、塩素、臭
素又は沃素を表わす)で示される化合物と更に反応させ
ることにより、式(I)(式中、R,は水素原子、ある
いはY及びR2は上記定義された通りである式−COR
2もしくは一〇 NHR2基である)で示される化合
物に、変換し、さらに、場合によっては、このようにし
て得られた式(I)で示される化合物をその薬学上許容
し得る酸付加塩に変換することを特徴とする式(I)の
化合物又はその薬学上許容し得る酸付加塩の製造方法を
提供するものである。
のを表わし、 R6は、直鎖状もしくは分岐状C,−C,アルキル基又
は直鎖状もしくは分岐状C2−C,アルケニル基、ある
いはC,−C,シクロアルキル基、場合によっては、上
記定義した通りa)〜h)から選ばれる1乃至2個の置
換基により置換されたベンジル基、もしくは、弐〇OR
2基(式中、R2は、上記定義したものを表わす)を表
わす]で示される化合物、もしくは場合によっては、活
性剤との反応により、その場で発生させたその反応性誘
導体、例えば反応性エステルを、式(): R6 H−N (V)(式中、
Rも及びR7は上記定義したものを表わす)で示される
化合物と反応させて、式(I)[式中、R5は直鎖状も
しくは分岐状のCl−C4アルキル基又は直鎖状もしく
は分岐状のC2−Caアルケニル基; Cs −Ctシ
クロアルキル基;場合によっては、上記定義した通りa
)〜h)から選ばれる1乃至2個の置換基により置換さ
れたベンジル基;あるいは式−COR2基を表わす] で示される化合物を形成し、場合によってはその結果得
られた式(I)(式中、R1は場合によっては、p−二
トロ基もしくは、p−メトキシ基によって置換されたベ
ンジル基又は式−〇OR2基関 を表わす) で示される化合物を脱保護化し場合により、式R2C0
X又はY=C=N R2(式中、R2及びYは上記の
ものを示し、Xはハロゲン原子、好ましくは、塩素、臭
素又は沃素を表わす)で示される化合物と更に反応させ
ることにより、式(I)(式中、R,は水素原子、ある
いはY及びR2は上記定義された通りである式−COR
2もしくは一〇 NHR2基である)で示される化合
物に、変換し、さらに、場合によっては、このようにし
て得られた式(I)で示される化合物をその薬学上許容
し得る酸付加塩に変換することを特徴とする式(I)の
化合物又はその薬学上許容し得る酸付加塩の製造方法を
提供するものである。
化合物(IV)及び(V)[例えば、ワイ・ニス・クラ
ウズナー(Y、 S、 Klausner)及びエム・
ポダンスキー(M、 Bodansky)共著、
5nthesis1872年453頁;ツーベン−ワイ
ル(Houben−Wey +)著、メトーデンΦ−ル
・オルガニージエン会ケミ − Methoden
der Or anischen Ghemi
e 15肛1ユ1ユJ、 1174年参照
]から所望のアミド(I)を得るためには、当業者に公
知の、アミノ縮合を得る方法を用いてもよい。
ウズナー(Y、 S、 Klausner)及びエム・
ポダンスキー(M、 Bodansky)共著、
5nthesis1872年453頁;ツーベン−ワイ
ル(Houben−Wey +)著、メトーデンΦ−ル
・オルガニージエン会ケミ − Methoden
der Or anischen Ghemi
e 15肛1ユ1ユJ、 1174年参照
]から所望のアミド(I)を得るためには、当業者に公
知の、アミノ縮合を得る方法を用いてもよい。
例えば、酸(IV)は、不活性雰囲気中、双極性非プロ
トン溶媒、好ましくは無水ジメチルホルムアミドに溶解
し、二酸化炭素の発生が終り、イミダゾリドの生成が完
了するまで、通常25〜100℃の温度範囲でやや過剰
のカルボニルジイミダゾールを用いて処理することがで
きる。
トン溶媒、好ましくは無水ジメチルホルムアミドに溶解
し、二酸化炭素の発生が終り、イミダゾリドの生成が完
了するまで、通常25〜100℃の温度範囲でやや過剰
のカルボニルジイミダゾールを用いて処理することがで
きる。
反応混合物を、通常室温で適当な化合物HN (
V)で処理した後、アミド(1)は、通常の後処理によ
り単離される。
V)で処理した後、アミド(1)は、通常の後処理によ
り単離される。
一方、カルボン酸(IV)の活性化は、これを双極性非
プロトン溶媒、好ましくは、無水ジメチルホルムアミド
又はジグリム中に溶解し、化学量論量のジシクロへキシ
ルカルボジイミド及びl−ヒドロキシ−ヘンシトリアゾ
ールと、触媒量の4−ジメチル−アミノピリジンとを加
えることにより、′達成することができる。
プロトン溶媒、好ましくは、無水ジメチルホルムアミド
又はジグリム中に溶解し、化学量論量のジシクロへキシ
ルカルボジイミド及びl−ヒドロキシ−ヘンシトリアゾ
ールと、触媒量の4−ジメチル−アミノピリジンとを加
えることにより、′達成することができる。
室温で攪拌後、この混合物を7ミノ成分HN (
V)で処理し、その後、従来の後熟理を行うと、最終的
に生成物(I)を単離することができる。
V)で処理し、その後、従来の後熟理を行うと、最終的
に生成物(I)を単離することができる。
また、酸(TV)のメチルエステル又はエチルエステル
は、オートクレーブ中、化合物(V)のメタノール又は
エタノール溶液を用いて処理することもできる。50〜
lOO℃で1〜3日間加熱した後、アミド(I)はクロ
マトグラフィー又は結晶化により精製することができる
。
は、オートクレーブ中、化合物(V)のメタノール又は
エタノール溶液を用いて処理することもできる。50〜
lOO℃で1〜3日間加熱した後、アミド(I)はクロ
マトグラフィー又は結晶化により精製することができる
。
式(rV)の化合物は、下記の合成図式:’ +117
+101に従い、調製すること
ができる(式中、R□、R2,R3,R4,R,及びX
は前記定義シタ通りである。)。
+101に従い、調製すること
ができる(式中、R□、R2,R3,R4,R,及びX
は前記定義シタ通りである。)。
化合物(II )の化合物(m)への変換は、メタノー
ル、エタノール、n−ブタノールのような溶媒中、アル
カリ水溶液の存在下1通常その混合物の還流温度で行う
。
ル、エタノール、n−ブタノールのような溶媒中、アル
カリ水溶液の存在下1通常その混合物の還流温度で行う
。
R6が、ベンジル基を表わす場合、式(IV)の化合物
は又、場合により、置換されたN−ベンジルヒスチジン
と上記定義した通りである式R3−C−R4で示される
適当なカルボニル化合物との反応により、製造すること
ができる。R6が、アルキル、アルケニル又はシクロア
ルキル基を表わす場合は、式(IV)で示される化合物
は、代わって、ティー・ヴイタリ(T、 Vitali
)等著ガズ・チム・イタルGazz、 Chin、 I
tal、 941工J (19134年)に従って
調製することができる。本発明の化合物は、人体又は動
物体の治療法において有用である。これらの化合物は、
抗ウィルス活性を有し、ヒト及びその他の哺乳類におけ
る RNAウィルスに対して用いることができる。この
目的のため、これらの化合物は、錠剤、カプセル剤等の
ような経口投与剤に製剤することができる。
は又、場合により、置換されたN−ベンジルヒスチジン
と上記定義した通りである式R3−C−R4で示される
適当なカルボニル化合物との反応により、製造すること
ができる。R6が、アルキル、アルケニル又はシクロア
ルキル基を表わす場合は、式(IV)で示される化合物
は、代わって、ティー・ヴイタリ(T、 Vitali
)等著ガズ・チム・イタルGazz、 Chin、 I
tal、 941工J (19134年)に従って
調製することができる。本発明の化合物は、人体又は動
物体の治療法において有用である。これらの化合物は、
抗ウィルス活性を有し、ヒト及びその他の哺乳類におけ
る RNAウィルスに対して用いることができる。この
目的のため、これらの化合物は、錠剤、カプセル剤等の
ような経口投与剤に製剤することができる。
本発明は、有効成分として、式(I)で示される化合物
又はその薬学上許容し得る酸付加塩と共に薬学上許容し
得る担体又は希釈剤から成る医薬組成物を提供するもの
である。
又はその薬学上許容し得る酸付加塩と共に薬学上許容し
得る担体又は希釈剤から成る医薬組成物を提供するもの
である。
この化合物は単独で、あるいは従来の担体又は希釈剤、
例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、
澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス
、ココア八ター等と合わせて投与することができる。芳
香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、錠剤゛崩壊
剤等を用いることもできる。これらの化合物はその他の
担体とともに又は担体なしでもカプセル剤化することが
できる。何れの場合も、該組成物(固体の場合も、液体
の場合も)中の有効成分の比率は、経口投与に際し少な
くとも十分な抗ウィルス活性を付与すべきものでなけれ
ばならない。
例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、
澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナ
トリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス
、ココア八ター等と合わせて投与することができる。芳
香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、錠剤゛崩壊
剤等を用いることもできる。これらの化合物はその他の
担体とともに又は担体なしでもカプセル剤化することが
できる。何れの場合も、該組成物(固体の場合も、液体
の場合も)中の有効成分の比率は、経口投与に際し少な
くとも十分な抗ウィルス活性を付与すべきものでなけれ
ばならない。
この化合物は、非経口的に体内投与してもよく、この場
合、他の溶質、例えば、溶液を等浸透圧化するに十分な
生理食塩水又はグルコースを含有する無菌溶液の形で用
いられる0通常は、本発明の化合物による1日の投与量
100〜2000mgが、患者に対して投与される。
合、他の溶質、例えば、溶液を等浸透圧化するに十分な
生理食塩水又はグルコースを含有する無菌溶液の形で用
いられる0通常は、本発明の化合物による1日の投与量
100〜2000mgが、患者に対して投与される。
本発明の化合物の抗ウィルス活性は、以下に詳細に述べ
る標準的な操作により証明される。化合物(I)の抗ウ
ィルス活性は“生体外”及び“生体内°”試験により評
価した。
る標準的な操作により証明される。化合物(I)の抗ウ
ィルス活性は“生体外”及び“生体内°”試験により評
価した。
°゛生体外°゛試験は、単純ヘルペスウィルスに感染し
たHepl 2細胞、インフルエンザウィルスに感染し
たBHK21細胞及び犬の伝染性肝炎に感染した犬の腎
臓細胞の単層について寒天培地を用い、ヘルマン(He
rrmann)のペーパーディスクテストにより行った
。抗ウィルス活性は、保護環域、すなわち、溶菌班のな
い区域を示すため、ニュートラルレッド又はテトラゾリ
ウム染色を施した後、測定した。活性指数(A、!、)
を、活性環直径/細胞毒性環直径の商として計算した。
たHepl 2細胞、インフルエンザウィルスに感染し
たBHK21細胞及び犬の伝染性肝炎に感染した犬の腎
臓細胞の単層について寒天培地を用い、ヘルマン(He
rrmann)のペーパーディスクテストにより行った
。抗ウィルス活性は、保護環域、すなわち、溶菌班のな
い区域を示すため、ニュートラルレッド又はテトラゾリ
ウム染色を施した後、測定した。活性指数(A、!、)
を、活性環直径/細胞毒性環直径の商として計算した。
更にラインウィルスに感染したヒトの羊膜細胞を、液体
媒体中の本発明の化合物の倍々希釈(+calar d
ilution) テ処理し、抗ウィルス活性を顕微鏡
を用い、非治療感染比較例と対照して、細胞変性の減少
効果を観察することにより評価した。 A、1.を、二
つの交差毒性効果(cross toxit7 eff
ect)(毒性50%)をもたらす濃度/抗ウィルス活
性を発揮する最低濃度(MIC:)の商として計算した
0本発明の化合物数例に関する結果を、表1の第1欄に
示す。
媒体中の本発明の化合物の倍々希釈(+calar d
ilution) テ処理し、抗ウィルス活性を顕微鏡
を用い、非治療感染比較例と対照して、細胞変性の減少
効果を観察することにより評価した。 A、1.を、二
つの交差毒性効果(cross toxit7 eff
ect)(毒性50%)をもたらす濃度/抗ウィルス活
性を発揮する最低濃度(MIC:)の商として計算した
0本発明の化合物数例に関する結果を、表1の第1欄に
示す。
“生体外”における更なる研究において、細胞増殖を5
0%減少(T、G、 1.0.50)させる薬物の濃度
により細胞毒性を評価し、伝染性ウィルスの増殖に対す
る活性を、細胞冷凍融解液中におけるウィルスの滴定濃
度を50%減少(1,V、1.0.50)させる投与量
の形で測定した。結果を表1の第2欄及び第1欄に示す
。
0%減少(T、G、 1.0.50)させる薬物の濃度
により細胞毒性を評価し、伝染性ウィルスの増殖に対す
る活性を、細胞冷凍融解液中におけるウィルスの滴定濃
度を50%減少(1,V、1.0.50)させる投与量
の形で測定した。結果を表1の第2欄及び第1欄に示す
。
本発明の化合物の急性毒性(LDsa)は、マウスに対
して経口投与のみで行い、投与量を徐々に増し、治療開
始後7日目に、その概算値を測定した。結果を表1、第
3欄に示す。
して経口投与のみで行い、投与量を徐々に増し、治療開
始後7日目に、その概算値を測定した。結果を表1、第
3欄に示す。
その低い急性毒性及び°“生体外パ試験により示された
活性故に選ばれた化合物を、マウスを用いた実験的イン
フルエンザウィルス感染症の“生体内゛′試験により研
究した。マウスに鼻腔内投与されたインフルエンザウィ
ルスは肺炎を引き起こし、その症状の程度は接種材料の
量によって決まることは公知である。すなわち、大量に
投与すれば死に到り、少量投与すれば肺の損傷を引き起
こすが、その程度は点数で評価することができる。
活性故に選ばれた化合物を、マウスを用いた実験的イン
フルエンザウィルス感染症の“生体内゛′試験により研
究した。マウスに鼻腔内投与されたインフルエンザウィ
ルスは肺炎を引き起こし、その症状の程度は接種材料の
量によって決まることは公知である。すなわち、大量に
投与すれば死に到り、少量投与すれば肺の損傷を引き起
こすが、その程度は点数で評価することができる。
種々の投与スケジュールに従って投与された本発明の化
合物の抗ウィルス°活性を、感染比較例と対照して、肺
における損傷及びウィルスの滴定濃度の減少により評価
した。経口投与(p、o、)された活性の最も強い化合
物に関する結果(FCE20028 。
合物の抗ウィルス°活性を、感染比較例と対照して、肺
における損傷及びウィルスの滴定濃度の減少により評価
した。経口投与(p、o、)された活性の最も強い化合
物に関する結果(FCE20028 。
表1.実施例3)を表II及び■に示す。
友−」
(腫の損傷からの保護率 %)
比較化合物
リハヒリン[ピラシー’ル(VIRAZOLE・月イノ
シプレクス[ビラクサン(VIRUXAN・月nd:f
i定せず 一1 比較化合物 イノシブレクス[ビラクサン(VIRUXAN@ )]
本発明を、下記の実施例により説明する。
シプレクス[ビラクサン(VIRUXAN・月nd:f
i定せず 一1 比較化合物 イノシブレクス[ビラクサン(VIRUXAN@ )]
本発明を、下記の実施例により説明する。
N a OH(38g)の水(290+sQ)氷冷溶液
に、ジオキサン(10(iII!;L)及び6−カルボ
キシ−4゜5.6.7−チトラヒドロイミダゾ[4,5
−〇] ピリジン[78g:ティー・ヴイタリ(T、V
itali)及びジー・ベルタッチm=(G、 Ber
taccini)共著、ガズ・チム争イタル(Gazz
、 Chill、 Ital、)、第94巻、 29B
頁(1984)参照〕を冷却攪拌しながら順次加えた。
に、ジオキサン(10(iII!;L)及び6−カルボ
キシ−4゜5.6.7−チトラヒドロイミダゾ[4,5
−〇] ピリジン[78g:ティー・ヴイタリ(T、V
itali)及びジー・ベルタッチm=(G、 Ber
taccini)共著、ガズ・チム争イタル(Gazz
、 Chill、 Ital、)、第94巻、 29B
頁(1984)参照〕を冷却攪拌しながら順次加えた。
次にクロル蟻酸ベンジル(135腸文)を6時間にわた
り滴加し、その間pHを8.5〜1O85の範囲に維持
した。氷水浴を除去し、反応混合物を一晩静置した後、
IONのNaOHを用いて強アルカリ性化した。水相を
塩化メチレン(2X 200i+fL)で洗浄し、6N
のHCuを滴加して、緩やかに酸性化し化合物(融点2
40℃)82gを得た。
り滴加し、その間pHを8.5〜1O85の範囲に維持
した。氷水浴を除去し、反応混合物を一晩静置した後、
IONのNaOHを用いて強アルカリ性化した。水相を
塩化メチレン(2X 200i+fL)で洗浄し、6N
のHCuを滴加して、緩やかに酸性化し化合物(融点2
40℃)82gを得た。
1崖[(38B/ 1707)
5−ベンジルオキシカルボニル−6−カルポキシルー4
,5,6.7−チトラヒドロイミダゾ(4,5−cl
ピリジン(3,013g、10ミリモル)の無水ジメチ
ルホルムアミド(30tjL )懸濁液に攪拌しながら
カルボニルジイミダゾール(1,78g、11ミリモル
)を加えた。100℃で45分間加熱後、反応混合物を
室温に冷却した。N−フェニルピペラジン(1,8m5
L)を加え、溶液を一晩攪拌し、最後に蒸発乾固した。
,5,6.7−チトラヒドロイミダゾ(4,5−cl
ピリジン(3,013g、10ミリモル)の無水ジメチ
ルホルムアミド(30tjL )懸濁液に攪拌しながら
カルボニルジイミダゾール(1,78g、11ミリモル
)を加えた。100℃で45分間加熱後、反応混合物を
室温に冷却した。N−フェニルピペラジン(1,8m5
L)を加え、溶液を一晩攪拌し、最後に蒸発乾固した。
残渣に水(50■U)及び塩化メチレン(50厘fL)
を加え、水相を繰り返し抽出して捨てた。有機抽出物を
乾燥し、減圧で蒸発した。
を加え、水相を繰り返し抽出して捨てた。有機抽出物を
乾燥し、減圧で蒸発した。
泡状の残渣をアセトニトリルから晶出させ、純丈]L鰺
3 (FCE 2002B)5−ベンジルオキシカル
ボニル−6−(4’ −フェニル−1゛−ピペラジノカ
ルボニル)−4゜5.6.7−チトラヒドロイミダゾ[
4,5−C]コピリジン3g)のメタノール(100m
9.)溶液を10%のP d / C(400諺g)を
用いて、水素中2気圧下、50℃で2時間水素化した。
3 (FCE 2002B)5−ベンジルオキシカル
ボニル−6−(4’ −フェニル−1゛−ピペラジノカ
ルボニル)−4゜5.6.7−チトラヒドロイミダゾ[
4,5−C]コピリジン3g)のメタノール(100m
9.)溶液を10%のP d / C(400諺g)を
用いて、水素中2気圧下、50℃で2時間水素化した。
触媒を枦去し、炉液を真空蒸発した。メタノール(40
■i)に再び溶解した、泡状の残液に、メタノール(4
,4膳1)に溶解させた5Nの塩化水素を加え、沈殿を
採取し、メタノールで洗浄後乾燥したところ、結晶化し
た純粋な標記化合物の3モル塩酸塩(融点215”lを
75%の全収率で得た。
■i)に再び溶解した、泡状の残液に、メタノール(4
,4膳1)に溶解させた5Nの塩化水素を加え、沈殿を
採取し、メタノールで洗浄後乾燥したところ、結晶化し
た純粋な標記化合物の3モル塩酸塩(融点215”lを
75%の全収率で得た。
支亙遣4 (FCE 23715)
ドロイミダゾ 45−c ピリジン
5−ベンジルオキシカルボニル−6−カルポキシルー4
,5,6.7−チトラヒドロイミダゾ[4,5−cl
ピリジン(10g) 、ヒドロキシベンゾトリアゾール
(4,9g)、ジシクロへキシルカルボジイミド(7,
5g)、ジメチルアミノピリジン(0,2g)、無水ジ
メチルホルムアミド(100g+1)の混合物を室温で
2時間攪拌した。アダマンタンアミン(5g)を加え、
更に3時間攪拌し、最後に反応混合物を3日間静置した
。沈殿(ジシクロヘキシル尿素)を枦去し、炉液を蒸発
乾固した。
,5,6.7−チトラヒドロイミダゾ[4,5−cl
ピリジン(10g) 、ヒドロキシベンゾトリアゾール
(4,9g)、ジシクロへキシルカルボジイミド(7,
5g)、ジメチルアミノピリジン(0,2g)、無水ジ
メチルホルムアミド(100g+1)の混合物を室温で
2時間攪拌した。アダマンタンアミン(5g)を加え、
更に3時間攪拌し、最後に反応混合物を3日間静置した
。沈殿(ジシクロヘキシル尿素)を枦去し、炉液を蒸発
乾固した。
残渣に、水(100m文)及び2HのHC見を加え、水
相をCH2CMで繰返し抽出した。有機抽出物を乾燥し
、蒸発乾固した。残渣に、水(100mJL )及び2
NのN aOHを加え、水相をCH2CMで繰返し抽出
した。有機抽出物を乾燥、減圧蒸発すると無水エタノー
ルから残液が晶出し、純粋な標記化合物(融点222℃
)10gを得た。
相をCH2CMで繰返し抽出した。有機抽出物を乾燥し
、蒸発乾固した。残渣に、水(100mJL )及び2
NのN aOHを加え、水相をCH2CMで繰返し抽出
した。有機抽出物を乾燥、減圧蒸発すると無水エタノー
ルから残液が晶出し、純粋な標記化合物(融点222℃
)10gを得た。
11口1j(FOE 23727)
5−ベンジルオキシカルボニル−6−ア マンチルメ
ルアミノカルボニル−4567−テ1−アダマンタンメ
チルアミンを用いた他ハ、実施例4と同じ操作を行って
、40%の全収率で標記化合物(融点216℃)を得た
。
ルアミノカルボニル−4567−テ1−アダマンタンメ
チルアミンを用いた他ハ、実施例4と同じ操作を行って
、40%の全収率で標記化合物(融点216℃)を得た
。
支ムJ33 (FcE 23728)
5−ベンジルオキシカルボニル−6−7ダマンチルメチ
ルアミノカルポニルー4.5,6.7−チトラヒドロイ
ミダゾ[4,5−cコピリジン(実施例5)を出発物質
とし、塩酸による最終処理を省いた他は、実施例3と同
様の操作を行って、80%の全収率で、純粋な標記化合
物(融点157℃)を得た。
ルアミノカルポニルー4.5,6.7−チトラヒドロイ
ミダゾ[4,5−cコピリジン(実施例5)を出発物質
とし、塩酸による最終処理を省いた他は、実施例3と同
様の操作を行って、80%の全収率で、純粋な標記化合
物(融点157℃)を得た。
LLLX(F CE 21762 )
N−ベンジルヒスチジン[4,9g:ヴイ・エヌ拳レイ
ノルド(V、 N、 Re1nold) 、 ワイφイ
シカワ(Y、 Ishikawa) 、ディー・ビー・
メルビル(口、B。
ノルド(V、 N、 Re1nold) 、 ワイφイ
シカワ(Y、 Ishikawa) 、ディー・ビー・
メルビル(口、B。
Melville)共著、ジ −メゝ嗜 ム J、
Wed。
Wed。
Chew、 11 258 (1θ8B)参
照]の水(l1mM )及びメタノール(88腸皇)溶
液に、N a OH(3,2g)の水(11s!L)溶
液を冷却下攪拌しながら加えた。プロピオンアルデヒド
(4,5膳1)を満願し、この混合物を一晩還流した。
照]の水(l1mM )及びメタノール(88腸皇)溶
液に、N a OH(3,2g)の水(11s!L)溶
液を冷却下攪拌しながら加えた。プロピオンアルデヒド
(4,5膳1)を満願し、この混合物を一晩還流した。
更に、プロピオンアルデヒド(4,5■9.)及びNa
0H(3,2g)を加え、この混合物を、TLC[メル
クシリカゲル(MERGK silicagel)80
F254TLCブレニド、溶離剤系としてクロロホルム
/メタノール/30%アンモニア水溶液65: 45:
20を、クロマトグラムのスポット表示には、ポーリ
(Pauly)のスプレー試薬を使用]によって出発物
質が検出されなくなる迄還流した0次にこの混合物を2
NのHCJIで酸性化し、減圧蒸発した。残渣を再び水
に溶解し、この溶液を活性炭で処理し、弱塩基性イオン
交換体n) す −ノー 「 フ ・7 ノく −貴
IL(^倦す凸t 1 ; )♂■ 島 TD
−45、100g、遊離塩基形]によりパーコレー
トした。カラムを水、エタノール、水の順で洗浄し、最
後に2NのIC文で溶離した。酸性の溶離液を蒸発乾固
して4−エチル−5−ベンジル−6−カルポキシルー4
,5,6.7−チトラヒドロイミダゾ[4,5−c]
ピリジン ジヒドロクロリドをTLCにより純粋な白色
泡状物として、75%の全収率で得た。最終化合物(4
3g、 120 ミリモル)のメタノール(400■
9.)溶液に、86%H2S04(eh文)のメタノー
ル(40hi )溶液を攪拌冷却しながら(水塩浴中)
満願した。溶液を塩化水素で飽和後、室温まで加温し、
TLCEメルク シリカゲル(MERCK silic
agel)F254 TLCプレート、溶離剤系として
トルエン/エタノール/35%メチルアミン水溶液6:
3:lを、クロマトグラムのスポット表示にはポーリー
(Pauly)のスプレー試薬を使用]によって出発物
質が検出されなくなるまで還流した。溶液を冷却し、N
a2C0310%水溶液、砕氷及びクロロホルムを激し
く攪拌した混合物中に注いだ、有機層を分離し、水相を
クロロホルムで完全に抽出した後、有機抽出物を合わせ
、乾燥、減圧蒸発し、 TLCにより4−エチル−5−
ベンジル−6−メドキシカルポニルー4゜5.6.7−
チトラヒドロイミグゾ[4,5−C]ピリジン(30g
)を無色ガラス状の油状純物質として得た。最終化合物
(30g)のメタノール(1リツトル)溶液に液体アン
モニア(300■交)を加え、この溶液をオートクレー
ブ中80℃で三日間加熱した後、冷却し、減圧蒸発した
。溶離剤として、クロロホルムと共にメタノールを増量
しながら用いシリカゲルカラム[メルク(MER(1:
K) 70−230メツシユ ASTMシリカゲル、l
kgl上で残液をプロマトグラフィーにより分離した
。標記化合物を含有する両分を合わせ、減圧蒸発して、
泡状の残液を少量のクロロホルム(50tl )中に取
った。純粋な標記化合物(融点150℃)18gを白色
の結晶として採取した。
0H(3,2g)を加え、この混合物を、TLC[メル
クシリカゲル(MERGK silicagel)80
F254TLCブレニド、溶離剤系としてクロロホルム
/メタノール/30%アンモニア水溶液65: 45:
20を、クロマトグラムのスポット表示には、ポーリ
(Pauly)のスプレー試薬を使用]によって出発物
質が検出されなくなる迄還流した0次にこの混合物を2
NのHCJIで酸性化し、減圧蒸発した。残渣を再び水
に溶解し、この溶液を活性炭で処理し、弱塩基性イオン
交換体n) す −ノー 「 フ ・7 ノく −貴
IL(^倦す凸t 1 ; )♂■ 島 TD
−45、100g、遊離塩基形]によりパーコレー
トした。カラムを水、エタノール、水の順で洗浄し、最
後に2NのIC文で溶離した。酸性の溶離液を蒸発乾固
して4−エチル−5−ベンジル−6−カルポキシルー4
,5,6.7−チトラヒドロイミダゾ[4,5−c]
ピリジン ジヒドロクロリドをTLCにより純粋な白色
泡状物として、75%の全収率で得た。最終化合物(4
3g、 120 ミリモル)のメタノール(400■
9.)溶液に、86%H2S04(eh文)のメタノー
ル(40hi )溶液を攪拌冷却しながら(水塩浴中)
満願した。溶液を塩化水素で飽和後、室温まで加温し、
TLCEメルク シリカゲル(MERCK silic
agel)F254 TLCプレート、溶離剤系として
トルエン/エタノール/35%メチルアミン水溶液6:
3:lを、クロマトグラムのスポット表示にはポーリー
(Pauly)のスプレー試薬を使用]によって出発物
質が検出されなくなるまで還流した。溶液を冷却し、N
a2C0310%水溶液、砕氷及びクロロホルムを激し
く攪拌した混合物中に注いだ、有機層を分離し、水相を
クロロホルムで完全に抽出した後、有機抽出物を合わせ
、乾燥、減圧蒸発し、 TLCにより4−エチル−5−
ベンジル−6−メドキシカルポニルー4゜5.6.7−
チトラヒドロイミグゾ[4,5−C]ピリジン(30g
)を無色ガラス状の油状純物質として得た。最終化合物
(30g)のメタノール(1リツトル)溶液に液体アン
モニア(300■交)を加え、この溶液をオートクレー
ブ中80℃で三日間加熱した後、冷却し、減圧蒸発した
。溶離剤として、クロロホルムと共にメタノールを増量
しながら用いシリカゲルカラム[メルク(MER(1:
K) 70−230メツシユ ASTMシリカゲル、l
kgl上で残液をプロマトグラフィーにより分離した
。標記化合物を含有する両分を合わせ、減圧蒸発して、
泡状の残液を少量のクロロホルム(50tl )中に取
った。純粋な標記化合物(融点150℃)18gを白色
の結晶として採取した。
1直[3(FOE 20435)
5−ベンジルオキシカルボニル−6−カルボキサミ ?
−4567−チトラヒドロイミ ゾ45−Cピリジン アミン成分として液体アンモニアを用いた他は、実施例
2と同じ操作を行い、40%の全収率で純粋な標記化合
物(融点202〜204℃)を得た。
−4567−チトラヒドロイミ ゾ45−Cピリジン アミン成分として液体アンモニアを用いた他は、実施例
2と同じ操作を行い、40%の全収率で純粋な標記化合
物(融点202〜204℃)を得た。
丈Jに (FC:E 200B8)
リジン
5−メチル−6−カルポキシルー4.5,6゜7−チト
ラヒドロイミダゾ[4,5−clピリジンを出発物質と
し、アミン成分として4−(p−メトキシフェニル)−
ピペラジンを用いた他は実施例2と同じ操作を行って、
45%の全収率で純粋な標記化合物(融点203〜21
1℃)を得た。
ラヒドロイミダゾ[4,5−clピリジンを出発物質と
し、アミン成分として4−(p−メトキシフェニル)−
ピペラジンを用いた他は実施例2と同じ操作を行って、
45%の全収率で純粋な標記化合物(融点203〜21
1℃)を得た。
支i且10(FCE 20027)
C7−gLニレビ+−v/二krsrrA(ニーIL/
リジン アミン成分として4−(p−クロロフェニル)−ピペラ
ジンを用いた他は、実施例9と同じ操作を行い、60%
の全収率で純粋な標記化合物(融点223〜225℃)
を得た。
リジン アミン成分として4−(p−クロロフェニル)−ピペラ
ジンを用いた他は、実施例9と同じ操作を行い、60%
の全収率で純粋な標記化合物(融点223〜225℃)
を得た。
実」11」」(38G / 1710 )アミノ成分と
して4− (p−クロロフェニル)−ピペラジンを用い
た他は、実施例2と同じ操作を行って、80%の全収率
で純粋な標記化合物(融点170−172℃)を得た。
して4− (p−クロロフェニル)−ピペラジンを用い
た他は、実施例2と同じ操作を行って、80%の全収率
で純粋な標記化合物(融点170−172℃)を得た。
支1扛且(38871585)
アミン成分としてアニリンを用い、塩酸による最終処理
を省いた他は実施例2と同じ操作を行って、40%の全
収率で純粋な標記化合物(融点120〜122℃)を得
た。
を省いた他は実施例2と同じ操作を行って、40%の全
収率で純粋な標記化合物(融点120〜122℃)を得
た。
Claims (9)
- (1)、式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、1位又は3位で、窒素と結合しているR_1は
、水素原子;直鎖状もしくは分岐状のC_1−C_4ア
ルキル基;又は直鎖状もしくは分岐状のC_2−C_4
アルケニル基;あるいは、場合によってはa)C_1−
C_4アルコキシ、b)C_1−C_4アルキルチオ、
c)弗素、d)塩素、e)臭素、f)トリフルオロメチ
ル、g)ニトロ及びh)メチレンジオキシから選ばれる
1乃至2個の置換基により置換されたベンジル基であり
、 R_2、R_3及びR_4はそれぞれ水素;直鎖状もし
くは分岐状のC_1−C_4アルキル基又は直鎖状もし
くは分岐状のC_2−C_4アルケニル基;C_3−C
_7シクロアルキル基;場合によっては上記a)〜h)
から選ばれる1乃至2個の置換基により置換されたフェ
ニル基もしくはベンジル基であるか;あるいは、R_3
及びR_4は、それらが結合する炭素原子とともに、C
_3−C_7環を形成し、 R_5及びR_7は、それぞれ、水素;直鎖状もしくは
分岐状のC_1−C_4アルキル基又は、直鎖状もしく
は分岐状のC_2−C_4アルケニル基;C_3−C_
7シクロアルキル基;場合によっては、上記a)〜h)
から選ばれる1乃至2個の置換基により置換されたフェ
ニル基もしくはベンジル基;アダマンチル基もしくはア
ダマンタンメチル基であり;あるいはR_6及びR_7
は、それらが結合する窒素原子とともに、5、6もしく
は7員環の複素環を形成し、この複素環はO及びNR_
2(R_2は上記のものを表わす)より選ばれる1以上
のその他のヘテロ原子を含んでいてもよい、 R_5は式▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式
、化学式、表等があります▼、R_2も しくは▲数式、化学式、表等があります▼(ここで、R
_2は、上記 のものを表わすが、R_5がR_2である場合はフェニ
ル基ではない)を表わし、 Yは酸素もしくはイオウ原子を表わす] で示される4,5,6,7−テトラヒドロイミダゾ[4
,5−c]ピリジン誘導体及びその薬学上許容し得る酸
付加塩。 - (2)R_1及びR_2が、それぞれ、水素原子又は、
メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブ
チル、sec−ブチルもしくはイソブチル基を表わし、 R_3及びR_4が、それぞれ、水素原子又はメチル、
エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s
ec−ブチル、イソブチルあるいはフェニル(場合によ
っては、メトキシ基又はニトロ基によりパラ置換された
)基を表わすか、あるいはR_3及びR_4が一緒にな
ってシクロヘキサン環もしくはシクロペンタン環を表わ
し、 R_5が水素原子又はメチル、エチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチ
ル、ベンジル又はベンジルオキシカルボニル(どちらも
、場合によってはメトキシ基又はニトロ基によりパラ置
換されている)、ベンゾイル、ブチリル、アセチル、プ
ロピオニル、アリルオキシカルボニル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、
エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、
メチルアミノチオカルボニル、エチルアミノチオカルボ
ニル又はプロピルアミノチオカルボニル基を表わし、 R_6及びR_7がそれぞれ、アダマンチル、アダマン
タンメチル、水素、フェニル(場合によっては、弗素、
メトキシもしくはトリフルオロメチルにより置換されて
いる)を表わすか、あるいは、R_6及びR_7が一緒
になって、フェニル、p−メトキシフェニルもしくはp
−クロロフェニルによって置換されたピペラジノ環、も
しくはモルホリノ環を形成する特許請求の範囲第1項記
載の化合物。 - (3)R_1及びR_2が水素を表わし; R_3及びR_4の一方が、エチルもしくは水素を表わ
し、他方が水素を表わし、 R_5が水素、メチル、非置換のベンジルもしくはベン
ジルオキシカルボニルを表わし; R_6及びR_7の一方がアダマンチル、アダマンタン
メチル、非置換フェニルもしくは水素を表わし、他方が
水素を表わすか、あるはR_6及びR_7がそれらが結
合する窒素原子とともに、フェニル、p−メトキシフェ
ニル、又はp−クロロフェニルにより置換されたピペラ
ジノ環を形成する特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - (4)後記実施例2〜12中に特定した特許請求の範囲
第1項記載の化合物。 - (5)人体もしくは動物体の治療法に用いる特許請求の
範囲第1項記載の式(I)の化合物もしくはその薬学上
許容し得る酸付加塩。 - (6)抗ウィルス剤として使用するための特許請求の範
囲第5項記載の式( I )の化合物もしくはその塩。 - (7)式(IV): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) [式中、R_1、R_2、R_3及びR_4は特許請求
の範囲第1項に記載のものを表わし、 R_5は、直鎖状もしくは分岐状C_1−C_4アルキ
ル基又は、直鎖状もしくは分岐状C_2−C_4アルケ
ニル基、C_3−C_7シクロアルキル基、場合によっ
ては、特許請求の範囲第1項記載のa)〜h)から選ば
れる1乃至2側の置換基により置換されたベンジル基、
あるいは、式▲数式、化学式、表等があります▼基(式
中、R_2は上記のものを表わす)]で示される化合物
もしくはその反応性誘導体を、式(V): ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R_6及びR_7は特許請求の範囲第1項記載
のものを表わす)で示される化合物と反応させて、式(
I )[式中、R_5は直鎖状もしくは分岐状のC_1
−C_4アルキル基又は直鎖状もしくは分岐状のC_2
−C_4アルケニル基;C_3−C_7シクロアルキル
基;場合によっては、特許請求の範囲第1項記載のa)
〜h)から選ばれる1乃至2個の置換基により置換され
たベンジル基;あるいは式▲数式、化学式、表等があり
ます▼基を表わす]で示される化合物を形成し、場合に
よっては、その結果得られた式( I )(式中、R_5
は、場合によっては、p−ニトロ基もしくはp−メトキ
シ基によって置換されたベンジル基又は式−COR_2
基を表わす)で示される化合物を脱保護化し、場合によ
り、式R_2COX又はY=C=N−R_2(式中、R
_2及びYは上記のものを表わし、Xはハロゲン原子を
表わす)の化合物と更に反応させることにより、式(
I )(式中、R_5は水素原子、又は式−COR_2も
しくは−CNHR_2基であり、前記式中、Y及びR_
2は上記のものを表わす)で示される化合物に、変換し
、さらに、場合によっては、このようにして得られた式
( I )で示される化合物をその薬学上許容し得る酸付
加塩に変換することを特徴とする特許請求の範囲第1項
記載の式( I )で示される化合物もしくはその薬学上
許容し得る酸付加塩の製造方法。 - (8)式( I )の化合物の製造方法が、実質的に後記
実施例2〜12のいずれか1つに記載されたものである
特許請求の範囲第1項記載の式( I )で示される化合
物又はその薬学上許容し得る酸付加塩の製造方法。 - (9)薬学上許容し得る担体又は希釈剤と共に有効成分
として特許請求の範囲第1項記載の式( I )で示され
る化合物あるいは、その薬学上許容し得る酸付加塩を含
む医薬組成物。
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- 1985-07-19 JP JP60158479A patent/JPS61167687A/ja active Pending
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GB8514278D0 (en) | 1985-07-10 |
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GB2158440A (en) | 1985-11-13 |
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