DE2033360C3 - 23,43-Tetrastearoylhexanhexitol-(l,6)-di-(phosphorsäurecholinester) und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
23,43-Tetrastearoylhexanhexitol-(l,6)-di-(phosphorsäurecholinester) und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
zum Tetrastearoylester der Formel
CH2-O-R
CH-O2C-C17H35
CH-O2C-C17H35 (III)
CH2-O-R
CH-O2C-C17H35
CH-O2C-C17H35 (III)
CH-O2C-C17H35
CH-O2C-C17H35
CH2-O-R
CH-O2C-C17H35
CH2-O-R
umsetzt, die Schutzgruppen abspaltet und die resultierende
Verbindung der Formel
CH2-OH
CH-O2C-C17H35
CH-O2C-C17H35 (IV)
CH-O2C-C17H35 (IV)
CH O2C C]7H35
CH-O2C-C17H35
CH2-OH
CH-O2C-C17H35
CH2-OH
nacheinander mit 2-Bromäthyl-phosphorsäuredichlorid
und mit Trimethylamin umsetzt und durch Entfernung der Bromidionen in das innere Doppelsalz der Formel I
überführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es handelt sich
um oberflächenaktive Stoffe, die wegen ihrer strukturellen Ähnlichkeit mit dem in den Zellmembranen
vorkommenden Lezithin die Grenzflächenaktivität dieser Membranen zu beeinflussen vermögen. Aufgrund
dieser Eigenschaften kann also erwartet werden, daß sie die Wirksamkeit von Pharmaka verändern, indem sie
deren Resorbierbarkeit und Verteilung im Organismus beeinflussen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung in nicht beschränkender Weise.
2,3,4,5-Tetrastearoyl-D-mannitoI-(1,6)-di-(phosphorylcholin)
a) 1,6-Ditrityl-D-mannitol
10 g(55 mMol) D-Mannitol und 3Ig(UO mMol) frisch
destilliertes Triphenylchlormethan werden bei 60°C in 400 ml Pyridin gelöst. Nach 24 Stunden Stehen bei
Raumtemperatur erwärmt man das Reaktionsgemisch 8 Stunden auf 600C, kühlt ab und versetzt mit 400 ml
Äther. Mehrmaliges Waschen der ätherischen Lösung mit Eiswasser, Trocknen über Natriumsulfat und
Eindampfen des Filtrats im Vakuum ergibt 45 g eines öligen Rückstandes. Man nimml das öl in 45 ml Äther
auf, gibt die Lösung auf eine mit 150 g Kieselgel gefüllte
Säule und eluiert mit Äther. Eindampfen des Eluats führt zu einer zähen, klebrigen Masse, die durch Zusatz von
50 ml Äther/Methanol 1: 1 zur Kristallisation gebracht wird. Umkristallisation aus Methanol/Petroläther 1:4
ergibt 27 g (75% der Theorie) 1,6-Ditrityl-D-mannitol vom Schmelzpunkt 85° C.
b) 1,6-Ditrityi-D-mannitol-{2,3,4,5)-tetrastearinsäureester
Eine Lösung von 10 g (15 mMol) 1,6-Ditrityl-D-mannitol in 150 ml Chlororform und 30 ml Pyridin wird unter
Rühren in einem Eisbad tropfenweise mit 20 g (66
ίο mMol) Stearoylchlorid in 50 ml Chloroform versetzt.
Nach 24 Stunden Stehen bei Raumtemperatur erwärmt man das Reaktionsgemisch 8 Stunden auf 800C, kühlt ab
und versetzt mit 200 ml Chloroform. Mehrmaliges Auswaschen der Chloroform-Lösung mit Eiswasser,
Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen des Filtrats im Vakuum ergibt e<n zähflüssiges Rohprodukt,
das mit 300 ml absolutem Alkohol extrahiert wird. Ein zähes öl setzt sich ab. Rühren nach Zusatz von 300 ml
Alkohol bei 0°C ergibt leichtgelbe Kristalle, die in 500 ml Essigester/Alkohol 1:4 aufgenommen und bei 60°C
mit 10g Aktivkohle p.a. behandelt werden. Man kühlt das Filtrat auf minus 20°C und trocknet die weißen
Kristalle über KOH im Vakuum. Man erhält 20,5 g (80% der Theorie) 1,6-Ditrityl-D-mannitol-(2,3,4,5)-tetrastearinsäureester
vom Schmelzpunkt 27°C.
c)2,3,4,5-Tetrastearoyl-D-mannitol
jo 10g(5,8 mMol) l,6-Ditrityl-D-mannitol-(2,3,4,5)-tetrastearinsäureester
werden in 80 ml absolutem Essigester gelöst und zu 10 g frisch dargestelltem Pd/C-Katalysator
in 800 ml auf 55°C erwärmtes Äthanol gegeben. Nach Zusatz einer Spatelspitze Calciumcarbonat p. a.
wird das Reaktionsgemisch bei 55°C bis zur Beendigung der Wassersloffaufnahme geschüttelt. Das Filtrat wird
auf -200C gekühlt, und die abgeschiedenen Kristalle werden aus 180 ml Petroläther (Kp. 60—700C) umkristallisiert.
Man erhält 4,5 g (62% der Theorie) 2,3,4,5-Tetrastearoyl-D-mannitol vom Schmelzpunkt
73" C.
d)2,3,4,5-Tetrastearoyl-D-mannitol-(1.6)-di-4Γ>
(phosphorylcholin)
Eine Lösung von 7,7 g (76 mMol) Trimethylamin und 7,7 g (32 mMol) /J-Bromäthylphosphorsäuredichlorid in
10 ml Chloroform wird in einem Eisbad unter Rühren
so tropfenweise mit2 g(1,6 mMol)2,3,4,5-Tetrastearoyl-D-mannitol
in 20 ml Chloroform versetzt. Nach 6 Stunden Rühren bei Raumtemperatur erwärmt man das Reaktionsgemisch
12 Stunden auf 400C. Dann versetzt man bei 00C mit 30 ml Chloroform und 30 ml 0,1 N-KaIiumchloridlösung
zur Hydrolyse der Phosphorsäurechloride. Nach einer Stunde Rühren unter Eiskühlung
versetzt man die dunkelbraune Lösung mit 50 ml Methanol und säuert mit Salzsäure an (pH 3—4). Die
lipoide Phase wird mit 60 ml destilliertem Wasser
to extrahiert und im Vakuum eingedampft. Man trocknet
den Rückstand über Phosphorpentoxyd. Das phosphorylierte Zwischenprodukt wird in 50 ml Chloroform
gelöst, bei 00C mit 10 ml Trimethylamin versetzt und gut
verschlossen 12 Stunden auf 500C erwärmt. Der Ansatz
b5 wir I in gewohnter Weise nach den Angaben in Liebigs
Ai-Mi. Chem. 709, 226 (1967), aufgearbeitet. Man erhält
0,5 g (20% der Theorie) 2,3,4,5-Tetrastearoyl-D-mannitol-(l,6)-diphosphorylcholin
vom Schmelzpunkt 18O0C.
5
23,4,5-TetrastearoyI-D-gIucitol-( 1 ,ej-di-Cphosphorylcholin)
Diese Verbindung wurde analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren — ausgehend vom D-Glucitol
hergestellt. Die Eigenschaften dtc synthetisierten Verbindungen sind in Tabelle 1 zusammengestellt
| Rf-Werf | ')Fp | Summelformel | Analysenwerte | C | H | N | P | |
| (X) | (Mol.-Gew.) | 79,3 | 6,34 | |||||
| 1,6-Ditrityl-D-mannitol | 0,3a) | 85 | C44H42O6 | Ber. | 79,0 | 6,48 | ||
| (666.2) | Gef. | 80,4 | 10,35 | |||||
| 1,6-Ditrityl-D-mannitol-(2,3,4, | 0,9") | 27 | Qi6Hi78 | Ber. | 79,9 | 10,49 | ||
| 5)-tetrastearinsäureester | Οίο | Gef. | ||||||
| (1732.1) | 75,1 | 12,12 | ||||||
| 2,3,4,5-Tetrastearoyl-D-mannitol | 0,6b) | 73 | Q8H1SoO1O | Ber. | 75,5 | 12,12 | ||
| (1248.0) | Gef. | 65,5 | 11,11 | 1,74 | 3,84 | |||
| 2,3,4,5-Tetrastearoyl-D- | 0,5c) | 180 | Q8H178N2 | Ber. | 66,0 | 11,11 | 1,40 | 3,69 |
| mannitol-(l,6)-di-(phosphoryl- | O18P2 | Gef. | ||||||
| cholin) (Dihydrat) | (1614,4) | 79,3 | 6,34 | |||||
| 1,6-Ditrityl-D-glucitol | 0,3a) | 84 | C44H42O6 | Ber. | 79,3 | 6,57 | ||
| (666.2) | Gef. | 80,4 | 10,35 | |||||
| l,6-Ditrityl-D-(2,3,4,5)-tetra- | 0,9") | 32 | Cll6Hl7gO|o | Ber. | 79,6 | 10,57 | ||
| stearin-säureester | (1732.1) | Gef. | 75,1 | 12,12 | ||||
| 2,3,4,5-Tetrastearoyl-D-gIucitol | 0,6") | 8? | C78H150O10 | Ber. | 75,2 | 12,06 | ||
| (1248.0) | Gef. | 65,5 | 11,11 | 1,74 | 3,84 | |||
| 2,3,4,5-Tetrastearoyl-D-glu- | 0,5c) | 180 | Q8Hl78N2 | Ber. | 65,5 | 11,28 | 1,72 | 3,87 |
| citol-(l,6)-di-(phosphorylcholin) | O18P2 | Gef. | ||||||
| (Dihydrat) | (1614.4) |
" Benzol/Alkohol 10 : 1
b) Absoluter Äther.
'") Chloroform/Methanol/Wasser 65 : 30 : 4.
'") Nachweis: Joddampf oder Molybdänspray.
Claims (1)
-
20 33
]5 360
2Pa ten tans Drüch e * rid und mit Trimethylamin umsetzt und durch Entfernung der Bromidionen in das innere Doppel 1.23A5-Tetrastearoylhexanhexitol-(1,6)-di-(phos- salz der Formel I überführt phorsäurecholinester) der Formel to 3. Verwendung von 2^,4,5-Tetrastearoylhexanhe- xitol-(l,6)-di-{phosphorsäurecholinester) der Formel CH2- Ο—POj- C2H4- Ν®—(CH3J3 I zur Beeinflussung der Grenzflächenaktivität von I 15 Zellmembranen. CH-ac—C17H35
ICH-O2C-C17H35 (I) I
CH O2C Cj7H35CH-O2C-C17H35 I 20 Die Erfindung betrifft neue pharmakologisch wert CH2-O-PO3-C2H4-Ν«—(CH3J3 volle 23,4,5-TetrastearoylhexanhexitoI-{ 1,6)-di-(phos- phorsäurecholinester) der Formel 2. Verfahren zur Herstellung von 2,3,4,5-Tetra- stearoylhexanhexitol-O.öJ-di-iphosphorsäurecholin- ester) der Formel 1, dadurch gekennzeichnet, daß CH,-O—POv-CH4-N1!1—(CH3), man die primären Hydroxygruppen eines Hexanhe- xitols mit einer hydrolytisch oder hydrogenolytisch M) CH-O2C-O17H15 abspaltbaren Schutzgruppe unter Bildung einer Verbindung der Formel CH-O2C-C17H35 (I) CH,-O—R
Ir> I
CH-O2C-C17H15CH-OH
ICH-O2C-C17H15 CH-OH (II)
II
CH2-O-POy-C2H4--N'"—(CH,).,CH-OH CH-OH sowie Verfahren zu deren Herstellung. Bei diesen | I 40 erfindungsgemäßen Verbindungen -handelt es sich um p CH2-O-R Sirukturanaioga von Phospholipiden. Im Unterschied zu i| Lecithin sind die hier beschriebenen Verbindungen auf k worin R den Trityl- oder Benzylrest bedeutet. Hexanhexitolen als Polyalkoholkomponente aufgebaut; β schützt, zum Tetrastearoylester der FormeJ sie enthalten aber wie Lecithin pro »Glycerineinheit« ||
2 Moleküle Fettsäure, 1 Molekül Phosphorsäure und |•Ti 1 Molekül Cholin. Formal handelt es sich um C,C'-ver- J1; CH2-O-P knüpfte Doppel-Lecithine. )l I Geeignete Ausgangsverbindungen zur Synthese von % CH-O2C-C17H,, Hexanhexitolphospholipiden sind Hexanhexitole, die ■) ! durch Reduktion von Hexosen leicht zugänglich sind; so I) CH-O2C-C17Hj5 r)(l erhält man beispielsweise D-Mannitol aus D-Mannose, I Allitol aus D-Allose und L-Mannilol aus L-Mannose. CH-O2C-C17H.,, (Ill) Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden her I gestellt, indem man die primären Hydroxygruppen des ■;·,! CH-O2C-C17H15 Hexanhexitols mit einer hydrolytisch oder hydrogenoly- ]:■ I r>r> tisch abspaltbaren Schutzgruppe unter Bildung einer ■ CH2-O-R Verbindung der Formel / umsetzt, die Schutzgruppen abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel CH2-O-R bO CH2-OH I CH-OH '.; CH-O,C—C17H,, I CH-O2C-C17H1, t>5 CH- OH (11) I "■ (IV) CH-O2C-C17H1, I CH-OH CH-O2C-C17H1, I CH2-OH CH-OH nacheinander mit ß-Bromäthylphosphorsäuredichlo- CH2-O-R worin R den Trityl- ( jder Benzylrest bedeutet, schützt,
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|---|---|---|---|
| DE19702033360 DE2033360C3 (de) | 1970-07-06 | 1970-07-06 | 23,43-Tetrastearoylhexanhexitol-(l,6)-di-(phosphorsäurecholinester) und Verfahren zu deren Herstellung |
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| DE2033360A1 DE2033360A1 (en) | 1972-01-13 |
| DE2033360B2 DE2033360B2 (de) | 1979-06-13 |
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-
1970
- 1970-07-06 DE DE19702033360 patent/DE2033360C3/de not_active Expired
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|---|---|
| DE2033360A1 (en) | 1972-01-13 |
| DE2033360B2 (de) | 1979-06-13 |
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