CN1410427A - 7－氨基－3－吡啶甲基－3－头孢菌素－4－羧酸双盐酸盐二水合物晶体及其制造方法 - Google Patents

7－氨基－3－吡啶甲基－3－头孢菌素－4－羧酸双盐酸盐二水合物晶体及其制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及7－氨基－3－吡啶甲基－3－头孢菌素－4－羧酸双盐酸盐二水合物晶体及其制造方法，它公开了这种晶体的X－衍射图，以及在含有7－氨基－3－吡啶甲基－3－头孢菌素－4－羧酸的浓盐酸溶液中和酮类试剂中结晶的制造方法。本发明的晶体能在经济条件下贮存相对长时间，其稳定性好，以及制造这种稳定晶体的方法易操作，成本低，安全性好。

Description

7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素- 4-羧酸双盐酸盐二水合物晶体及其制造方法
技术领域
本发明涉及一种稳定的高纯度的7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物晶体及其制造方法。
背景技术
7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸为合成头孢他啶和其它一些头孢类抗生素的重要中间体。一般传统的制备方法如日本专利JP2-57073，JP2-57069，JP2-57554，JP62-5916报道方法如下：
Figure A0213442100051
在这些方法中，通过五氯化磷断7位侧链从而得到含有7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸的溶液，将反应混合物加至二氯甲烷和甲醇混合溶剂中形成固体，然后将这固体在IN盐酸/异丙醇中重结晶。
7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸二水合物，通常情况下，在分子中含有2摩尔的盐酸，如果得到的晶体结构中7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸与盐酸的结合状态不够牢固，在一定条件下较长时间存放，盐酸不断释放出来，致使产品分解，所以产品稳定性差；特别是在重结晶过程中含有异丙醇，异丙醇的存在加速分子中盐酸以游离状态释放出来，致使产品加速分解，这样，不利于7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物作为商品在市面上流通。
发明内容
本发明目的是提供一种7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物晶体及其制造方法，这种晶体能在经济条件下贮存相对长的时间，其稳定性好，以及制造这种稳定晶体的方法，且易操作，成本低，安全性好。
本发明的技术解方案是7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物晶体按结构式表示的其晶体X-衍射图
              结构式是
Figure A0213442100061
X-衍射图是
(铜靶，衍射角1.54056埃，石墨单色器；这里d为面间距，I/I。为相对强度)
          d                 I/I
       8.9～9.2           20～24
       6.3～6.8           20～24
       6.0～6.3           33～39
       5.1～5.6           15～19
       4.8～5.0           15～19
       4.6～4.8           29～34
       4.4～4.6           50～60
       4.1～4.4           41～49
       3.8～4.1           40～48
       3.7～3.8           79～89
       3.6～3.7           60～72
       3.5～3.6           29～34
       3.3～3.5           54～66
       3.25～3.3          23～29
       3.2～3.25          17～21
       3.15～3.2          38～46
       3.0～3.15          22～26
       2.9～3.0           39～47
       2.85～2.9          17～21
       2.75～2.85         100
       2.7～2.75          26～30
       2.65～2.7          18～22
       2.55～2.65         24～28
       2.45～2.5          25～29
       2.4～2.45          22～26
       2.2～2.3           19～23
       2.1～2.2           15～19
       1.9～2.1           46～56
       1.5～1.7           20～24
本发明7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物晶体的制造方法是在含有7-氨基-3-吡啶甲基-
3-头孢菌素-4-羧酸的浓盐酸溶液中和含有酮的溶剂中结晶。
以上所述酮类溶剂为支链酮。
本发明所述的支链酮为丙酮，或者是2-丁酮、2-甲基-4-戊酮。
以上本发明所述的结晶方法是酮类溶剂滴至该浓盐酸溶液中，在介稳区内，加入晶种，最好是用溶剂超声波协同成核法制得的晶种，可在约30转/分慢速搅拌养晶，继续加入溶剂，控制操作过程中溶液始终保持在介稳状态，能得到粒度分布较均匀、杂质吸附少的晶体。
本发明的结晶温度为-10℃至40℃。
以上本发明结晶最佳温度是0℃至25℃。
本发明所用溶剂酮的量与溶液重量比为2∶1至100∶1。
以上本发明所用溶剂酮量与溶液最佳重量比为10∶1至30∶1。
本发明得到的7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物晶体稳定性好，纯度高，晶体结构中7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸与盐酸的结合状态牢固，不易分解，同时，它们不能由于异丙醇进攻，导致盐酸释放，从而加速自我降解，甚至在5-10℃条件下贮存很长时间仍稳定，所以这种头孢菌素晶体能在经济条件下贮存很长时间，非常利于作为商品流通。而以前文献报道方法制备的7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物很易分解，即使在-10℃条件下贮存放1或2周。
头孢菌素类化合物因各化合物结构特征不同会导致所需结晶溶剂及制造晶体方法不相同，溶剂对产品的晶形、纯度等有很大影响。
本发明得到的7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物用于合成广泛使用的头孢类抗生素，例如用于合成第三代广谱头孢类抗生素-头孢他啶。
本发明的优点是这种晶体能在经济条件下贮存相对长的时间。其稳定性好，制造这种稳定晶体的方法易操作，成本低，安全性好。
具体实施方式实例1
将含有7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸的浓盐酸溶液50ml(含量210mg/ml)加至烧瓶中，冷至0℃，搅拌条件下，1h内慢慢滴加100ml丙酮，温度不超过5℃，加入2mg晶种，搅拌8小时，然后5℃条件下继续加入900ml丙酮。过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压干燥，得到10.1g7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物晶体，纯度98.5％(HPLC)，收率94.7％。
此晶体X-衍射图如下(铜靶，衍射角1.54056埃，石墨单色器；这里d为面间距，I/I。为相对强度)：
          d                 I/I。
         9.07               22
         6.55               22
         6.16               36
         5.31               17
         4.93               17
         4.75               31
         4.44               55
         4.33               45
         3.82               44
         3.75               81
         3.67               66
         3.58               31
         3.39               60
         3.27               26
         3.23               19
         3.18               42
         3.12               24
         2.94               43
         2.88               19
         2.82               100
         2.74               28
         2.67               20
         2.57               26
         2.45               27
         2.43               24
         2.28               21
         2.17               17
         2.00               51
         1.63               22
将本发明所得晶体，以及按以前传统文献方法制备所得的7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物晶体，置于0～5℃，5～10℃和20～25℃三种条件下测试稳定性数据如下：
  时间(月)  贮存温度(℃)     纯度(％)用本发明方法所制备     纯度(％)按文献传统方法所制备
    0      0-5       98.5       98.5
    1      0-5       98.4       90.0
    3      0-5       98.7       80.0
    6      0-5       97.8       73.0
    9      0-5       97.5       62.0
    12      0-5       97.6       51.1
    1      5-10       98.3       86.4
    3      5-10       98.0       79.0
    6      5-10       97.8       63.2
    9      5-10       97.5       49.4
    12      5-10       96.5       38.6
    1      20-25       97.2       70.6
    3      20-25       96.1       40.9
    6      20-25       94.0       15.1
    9      20-25       90.1       10.8
    12      20-25       83.7       5.4
实例2：
将含有7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸的浓盐酸溶液50ml(含量210mg/ml)加至烧瓶中，冷至-8℃，搅拌条件下，1h内慢慢滴加100ml丙酮，温度不超过-8℃，加入2mg晶种，搅拌6小时，然后-8℃条件下继续加入200ml丙酮。过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压干燥，得到9.5g7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物头孢菌素化合物晶体，纯度99.5％(HPLC)，收率90.0％。X-衍射图与实例1一致。实例3：
将含有7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸的浓盐酸溶液50ml(含量210mg/ml)溶液加至烧瓶中，调温25℃，搅拌条件下，1h内慢慢滴加100ml丙酮，加入2mg晶种，搅拌2小时，然后5℃条件下继续加入2400ml丙酮。过滤，滤饼用丙酮洗涤，减压干燥，得到10.4g7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物头孢菌素晶体，纯度97.0％(HPLC)，收率96.1％，X-衍射图与实例1一致。实例4：
将含有7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸的浓盐酸溶液50ml(含量210mg/ml)加至烧瓶中，冷至0℃，搅拌条件下，1h内慢慢滴加100ml2-丁酮，温度不超过5℃，加入2mg晶种，搅拌8小时，然后5℃条件下继续加入300ml2-丁酮。过滤，滤饼用2-丁酮洗涤，减压干燥，得到10.3g7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物头孢菌素晶体，纯度98.5％(HPLC)，收率96.6％。实例5：
将含有7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸的浓盐酸溶液50ml(含量210mg/ml)，将此溶液加至烧瓶中，冷至0℃，搅拌条件下，1h内慢慢滴加100ml2-甲基-4-戊酮，温度不超过5℃，加入2mg晶种，搅拌8小时，然后5℃条件下继续加入400ml2-甲基-4-戊酮。过滤，滤饼用2-甲基-4-戊酮洗涤，减压干燥，得到9.8g7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物头孢菌素晶体，纯度97.5％(HPLC)，收率91.0％。

Claims (9)

1、7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物晶体，其特征是按结构式表示的其晶体X-衍射图
           结构式是
X-衍射图是
 (铜靶，衍射角1.54056埃，石墨单色器；这里d为面间距，I/I。为相对强度)
        d               I/I
     8.9～9.2          20～24
     6.3～6.8          20～24
     6.0～6.3          33～39
     5.1～5.6          15～19
     4.8～5.0          15～19
     4.6～4.8          29～34
     4.4～4.6          50～60
     4.1～4.4          41～49
     3.8～4.1          40～48
     3.7～3.8          79～89
     3.6～3.7          60～72
     3.5～3.6          29～34
     3.3～3.5          54～66
     3.25～3.3         23～29
     3.2～3.25         17～21
     3.15～3.2         38～46
     3.0～3.15         22～26
     2.9～3.0          39～47
     2.85～2.9         17～21
     2.75～2.85        100
     2.7～2.75         26～30
     2.65～2.7         18～22
     2.55～2.65        24～28
     2.45～2.5         25～29
     2.4～2.45         22～26
     2.2～2.3          19～23
     2.1～2.2          15～19
     1.9～2.1          46～56
     1.5～1.7          20～24
2、7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物晶体的制造方法，其特征是在含有7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸的浓盐酸溶液中和酮类试剂中结晶。
3、根据权利要求2所述的7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物晶体的制造方法，其特征是酮类溶剂为支链酮。
4、根据权利要求3所述的7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物晶体的制造方法，其特征是支链酮为丙酮，或者是2-丁酮、2-甲基-戊酮。
5、根据权利要求2所述的7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物晶体的制造方法，其特征是酮类溶剂滴至该浓盐酸溶液中，在介稳区内，加入晶种，最好是用溶剂超声波协同成核法制得的晶种，可在约30转/分慢速搅拌养晶，继续加入溶剂，控制操作过程中溶液始终保持在介稳状态，能得到粒度分布均匀，杂质吸附少的晶体。
6、根据权利要求5所述的7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物晶体的制造方法，其特征是结晶温度为-10℃～40℃。
7、根据权利要求6所述的7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物晶体的制造方法，其特征是结晶最佳温度0℃～25℃。
8、根据权利要求5所述的7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物晶体的制造方法，其特征是，溶剂酮的量与溶液重量比为2∶1至100∶1。
9、根据权利要求8所述的7-氨基-3-吡啶甲基-3-头孢菌素-4-羧酸双盐酸盐二水合物晶体的制造方法，其特征是溶剂酮与溶液最佳重量比为10∶1至30∶1。
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