DE19846448A1

DE19846448A1 - Verfahren zur Herstellung von oral aktivem Cephalosporin-Antibiotikum - Cefixim

Info

Publication number: DE19846448A1
Application number: DE19846448A
Authority: DE
Inventors: Anil Kumar Sharma; Arun Malhotra; Baldev Raj; Anuja Chauhan Sisodia; Debashis Das
Original assignee: J K Drugs & Pharmaceuticals Lt
Current assignee: J K Drugs & Pharmaceuticals Lt
Priority date: 1997-10-08
Filing date: 1998-10-08
Publication date: 1999-04-15
Also published as: GB9821966D0; PT102061B; PT102061A; ES2155350A1; GB2330140A; ES2155350B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von oral aktivem Cephalosporin-Antibiotikum Cefixim.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Das erste einer neuen Reihe von Cephalosporinen, die die mei sten der für eine Verbindung zur Verwendung in einer empiri schen Therapie erwünschten Eigenschaften aufweisen, war Cefotaxim, ein Methoxyimino-Cephalosporin mit einer 2-Imino thiazol-4-yl-Gruppe, dem bald eine Reihe von sehr ähnlichen Methoximen mit unterschiedlichen 3-Substituenten, wie Ceftizoxim, Cefmenoxim, Ceftriaxon und Ceftazidim, folgten. (Am. J. Med. (1985), Suppl. 2A, 14.; Am. J. Med. (1985), Suppl. 2A, 21; Clin Pharm. (1987), 6, 59.; Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics, Special publication No. 52, The Royal Society of Chemistry, London, July 1984, S. 1).

Die meisten Aminothiazolyl-Cephalosporine werden nicht aus dem Verdauungstrakt (Gastrointestinaltrakt) absorbiert und sind nicht oral aktiv. Cefixim ist eine solche Ausnahme mit einer Carboxymethoxim-Gruppe mit kleinen lipophilen 3-Substituenten. Bei der Synthese von Cefixim wird die 3-Acetoxy-Gruppe von 7- ACA über ein 3-Phosphoniumsalz und nach der Wittig-Reaktion in ein Vinyl-Intermediat umgewandelt, das anschließend nach einem Standardverfahren, wie in J. Antibiotics (1985), 38, 1738, beschrieben, in Cefixim der Formel I umgewandelt wird. Dieses Standardverfahren weist die folgenden Schritte auf:

- Hydrolyse des Methylesters der Formel II mit einer an organischen Base in einer wäßrigen Lösung bei 40°C über 7 Stunden
- Einstellen des pH-Werts der erhaltenen Lösung auf 6,0 mit 10% HCl und Durchführen einer Säulenchromatographie auf Diaion HP-20 zur Reinigung;
- Elution der Säule mit Wasser und Ansäuern der die gewün schte Verbindung (Cefixim) enthaltenden Fraktion mit 10% HCl auf pH 2,1;
- Rühren der erhaltenen Lösung über 1 Stunde und Sammeln des Cefixim-Niederschlags durch Filtration.

Die Produktausbeute bei diesem Verfahren beträgt 41%. Dieses Verfahren weist die folgenden Nachteile auf:

- Die Reaktion wird bei erhöhter Temperatur, d. h. bei 40°C, durchgeführt, und ist nach 7 Stunden abgeschlossen. Dies führt zur Bildung vieler unerwünschter Verunreinigungen, wodurch die Reinheit des Endprodukts in der Lösung herab gesetzt wird.
- Um die gewünschte Reinheit des Endprodukts zu erzielen, wird die Lösung einer Säulenchromatographie auf Diaion HP-20 (Harz) unterworfen.
- Das Reinigungsverfahren umfaßt die Verwendung von Säulen chromatographie mit Diaion HP-20, die teuer und in indu strieller Hinsicht unökonomisch ist.

Gemäß der US-Patentschrift 440,924 wird Cefixim erhalten, in dem ein tertiärer Butylester zusammen mit anderen geschützten Substituenten wie Benzhydral und Formamid mittels Trifluoressigsäure hydrolysiert wird. Das Verfahren umfaßt eine erhöhte Anzahl komplizierter Schritte.

Die erfindungsgemäßen Ziele sind:

- Die Reaktionszeit durch Erhöhen der Reaktionsgeschwindig keit zu verringern.
- Die Reaktionstemperatur herabzusetzen.
- Die Bildung unerwünschter Verunreinigungen auszuschalten und die Ausbeute zu erhöhen.
- Die Verwendung kostspieliger, unökonomischer Reinigungs verfahren auszuschalten und dadurch die Produktionskosten zu senken.
- Die Anzahl komplizierter Verfahrensschritte zu reduzie ren.

Um die vorstehenden Ziele zu erreichen, stellt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von oral aktivem Cephalosporin- Antibiotikum Cefixim der Formel I bereit, umfassend:

- Umsetzung des Esters der Formel II mit einer anorgani schen Base in einem Gemisch aus Dimethylformamid (DMF) und Wasser bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von 1-1/2 bis 2 Stunden.
- Isolieren von Cefixim mit der gewünschten Reinheit durch Ansäuern des erhaltenen Reaktionsgemischs und Trocknung.

Der Ester der Formel II ist vorzugsweise ein Methylester, und die anorganische Base ist vorzugsweise ein Alkalicarbonat. Die Raumtemperatur während der Reaktion liegt vorzugsweise zwi schen 10 und 25°C. Das Verhältnis DMF : Wasser beträgt 1 : 4 und die Isolierung von Cefixim wird unter Verwendung von 10% HCl durchgeführt.

Bei diesem Verfahren wirkt DMF nicht nur als Lösungsmittel, sondern auch als Katalysator. Es ist bekannt, daß das einsame Elektronenpaar am Kohlenstoffatom von DMF das K⁺-Ion koordi niert und dadurch löst, wodurch die leichte Verfügbarkeit von CO₃ ^2--Ionen, die für die Hydrolyse der Estergruppe verant wortlich sind, erleichtert wird.

Die Erfindung wird nun unter Bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben.

BEISPIEL 1

Zu dem Ester der Formel II (500 mg, 1,07 mmol) in DMF wurde in Wasser gelöstes K₂CO₃ (740 mg, 5,36 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C gerührt. Nach vollständiger Reaktion (2 h gemäß der HPLC-Überwachung) wurde das Produkt (Cefixim) isoliert, indem das Reaktionsgemisch mit 10% HCl auf pH 2,1 angesäuert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch 344 mg der Ver bindung der Formel I erhalten wurden. Es wurden Versuche mit dieser Verbindung der Formel I nach Standardmethoden durch geführt, wobei die folgenden Ergebnisse erhalten wurden:
Reinheit (HPLC) = 98,5%, [α] 25|D = -78,76°;
IR (Kbr) : 1770, 1668 cm^-1;
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 3,54-3,87 (2H, g, J = 17,61 Hz); 4,61 (2H, s); 5,21 (1H, d, J = 4,81 Hz); 5,32 (1H, d, J = 11,37 Hz); 5,6 (1H, d, J = 17,45 Hz); 5,81 (1H, dd, J = 4,81 Hz, 8,16 Hz); 6,81 (1H, s); 6,91 (1H, dd, J = 11,31 Hz, 17,51 Hz); 7,29 (2H, bs, D₂O austauschbar);
9,61 (1H, d, J = 8,2 Hz, D₂O austauschbar)

BEISPIEL 2

Zu dem Ester der Formel II (500 mg, 1,07 mmol) in DMF wurde in Wasser gelöstes Na₂CO₃ (583 mg, 5,5 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 25°C gerührt. Nach vollständiger Reaktion (1 h 50 min gemäß der HPLC-Überwachung) wurde das Pro dukt (Cefixim) isoliert, indem das Reaktionsgemisch mit 10% HCl auf pH 2,1 angesäuert wurde. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch 305 mg der Verbindung der Formel I erhalten wurden. Es wurden Versuche mit dieser Verbindung der Formel I nach Standardmethoden durchgeführt. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Reinheit (HPLC) = 97,3%, [α] 25|D = -77,92°;
IR (Kbr): 1770, 1669 cm^-1;
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ 3,51-3,86 (2H, g, J = 17,58 Hz); 4,58 (2H, s); 5,20 (1H, d, J = 4,78 Hz); 5,31 (1H, d, J = 11,32 Hz); 5,6 (1H, d, J = 17,39 Hz); 5,81 (1H, dd, J = 4,78 Hz, 8,03 Hz); 6,81 (1H, s); 6,9 (1H, dd, J = 11,32 Hz, 17,41 Hz); 7,25 (2H, bs, D₂O austauschbar);
9,60 (1H, d, J = 8,11 Hz, D₂O austauschbar).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von oral aktivem Cephalosporin- Antibiotikum Cefixim der Formel I, enthaltend:

- Umsetzung eines Esters der Formel II mit einer anorgani schen Base in einem Gemisch aus Dimethylformamid (DMF) und Wasser bei Raumtemperatur über eine Zeitspanne von 1-1/2 bis 2 Stunden;
- Isolieren von Cefixim mit der erforderlichen Reinheit durch Ansäuern des erhaltenen Reaktionsgemisches und Trocknung.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Ester der Formel II vorzugsweise ein Methylester ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin die anorganische Base Alkalicarbonat darstellt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, worin das Alkalicarbonat Kalium/Natriumcarbonat darstellt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, worin DMF und Wasser im Verhält nis 1 : 4 vorliegen.

6. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Raumtemperatur während der Reaktion 10 bis 25°C beträgt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Ansäuern des erhalte nen Reaktionsgemischs zur Isolierung von Cefixim mit 10% HCl auf einen pH-Wert von 2,1 durchgeführt wird.