CN113336780A - 一种2-甲酰基-4-（4-氰基苯氧基）苯硼酸频哪醇酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制备4‑[3‑甲酰基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼烷‑2‑基)苯氧基]苯甲腈的新方法，该化合物作为一种中间体用于合成克立硼罗。本发明所采用的方法是以羧酸酯为底物、异烟酸酯为催化剂的非钯催化脱羧硼化法，与现有技术中以卤代物做底物进行的钯催化偶联硼化法相比，该方法具有操作安全、成本低、环境友好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备2-甲酰基-4-(4-氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯的方法，该化合物可用做制备克立硼罗的中间体。
背景技术
本技术领域中已公开的制备2-甲酰基-4-(4-氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯(又名：4-[3-甲酰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基]苯甲腈，化合物Ⅰ)的方法有两种，均为含钯催化剂催化的通过联硼酸频那醇酯和卤代芳烃发生的偶联反应，即通过Miyaura硼化反应制备得到的。
第一种是专利US2017305936公开的方法，合成路线如下所示：
该方法是以含有缩醛结构的溴代物为起始原料，与联硼酸频那醇酯发生Miyaura硼化反应，接着在酸性条件下醛基脱保护得化合物Ⅰ。
第二种方法是专利WO2018115362和WO2018224923公开的方法，合成路线如下所示：
该方法的制备工艺共分两步，首先起始物料2-溴-5-羟基苯甲醛与对氟苯甲腈在DMF中或在DMF与甲苯的混合溶剂中，以碳酸钾为缚酸剂高温反应制得缩合中间体，所得中间体再进行Miyaura硼化反应得化合物Ⅰ。
现有的上述两种方法存在以下不足：
1、第一种方法中，所用起始物料结构复杂需自行制备，制备过程较为复杂，而且目标产物的收率不高。
2、第二种方法的副反应多，收率不理想，如专利WO2018115362中两步反应的收率分别为71％和54％，专利WO2018224923中两步反应的收率分别为59.6％和72.7％。原因在于起始物料2-溴-5-羟基苯甲醛在参与反应时，除了有目标中间体的生成以外，还会发生以下副反应：①该起始物料被氧化；②该起始物料自身羟基和醛基缩合；③因结构中醛基的活化作用导致该起始物料羟基与2位溴之间的自身缩合；④上述不同缩合副产物与对氟苯甲腈进一步缩合的副反应。
3、第二种方法中的第一步反应用DMF或DMF/甲苯作溶剂，碱性条件下高温反应。该工艺的缺点如下：①DMF在碱性条件下加热，容易降解产生二甲胺和CO等气体，存在潜在的爆炸风险；②得到中间体后的母液主要为DMF和水，含氮废水对环境污染严重，环境治理成本较高；③存在产生亚硝胺类遗传基因毒性杂质的风险。
4、两种方法均需使用[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯作为催化剂，该催化剂价格昂贵成本高，而且所制备得到的原料药需要进行严格的元素杂质控制。
发明内容
本发明的目的是提供一种2-甲酰基-4-(4-氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯的新合成方法，与现有的钯催化卤代芳烃偶联制备芳基硼酸酯不同，本发明提供的是在异烟酸酯催化下芳基N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯通过脱羧硼化制得目标化合物。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案。
一种制备式(Ⅰ)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：
惰性气体氛围中，在催化剂作用下式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物在第一种溶剂中反应，反应液减压浓缩后在第二种溶剂中析晶制得式(Ⅰ)化合物，即2-甲酰基-4-(4-氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯。所述的惰性气体为氮气或氩气。
上述反应过程具体按照如下步骤进行：在氮气或氩气氛围中，将化合物(Ⅱ)与化合物(Ⅲ)溶于第一种溶剂中，加入催化剂加热反应，反应结束后降至室温，减压浓缩，向剩余物中加入第二种溶剂加热溶解，降温搅拌析晶，过滤干燥得化合物(Ⅰ)。
本发明所述的催化剂为异烟酸叔丁酯或异烟酸异丙酯。
本发明所述的第一种溶剂为甲苯、乙酸乙酯或三氟甲苯中的一种或几种。
本发明所用化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1.0～1:3.0。
本发明所用化合物Ⅱ与催化剂的摩尔比为1:0.05～1:0.5。
本发明所用反应温度为70℃～120℃。
本发明所述的第二种溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚、正己烷或正庚烷中的一种或几种。
本发明中所用化合物(Ⅱ)可通过如下合成路线方法制备：
具体地，以2-醛基-4-卤代苯甲酸(Ⅳ)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(Ⅴ)为起始原料，通过DCC/DMAP缩合成酯得化合物(Ⅵ)，化合物(Ⅵ)和4-羟基苯甲腈在缚酸剂作用下继续缩合得化合物(Ⅱ)。
综上所述，本发明通过用羧酸酯代替溴代物作为底物，异烟酸酯代替贵金属钯作为催化剂，与现有技术相比，①副反应显著降低，提高了中间体的收率和纯度；②所用溶剂易回收处理，且不存在降解风险和亚硝胺类基因毒性杂质产生风险，对环境更加友好，同时即提高了生产操作安全性也提高了药品质量的安全性；③不用含金属钯的催化剂，减少了元素杂质的引入，降低了生成的成本。
具体实施方式
以下举例用于进一步说明本发明，不以任何形式构成对本发明的限制。
实施例1
化合物Ⅵ-a的制备
1L三口瓶中加入300mL二氯甲烷和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(17.9g，0.11mol)，搅拌溶清，加入2-甲酰基-4-氯苯甲酸(22.2g，0.12mol)和4-二甲氨基吡啶(0.61g，5mmol)，室温下滴加二环己基碳二亚胺(24.8g，0.12mol)的二氯甲烷(100mL)溶液，滴加完毕后继续搅拌反应3h。过滤，滤除白色沉淀，滤液减压浓缩至干得化合物Ⅵ-a，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
实施例2
化合物Ⅱ的制备
将实施例1中所得化合物Ⅵ-a溶于丙酮(200mL)中，加入无水碳酸钾(19.4g，0.14mol)，室温下滴加4-羟基苯甲腈(14.3g，0.12mol)的丙酮(60mL)溶液，滴加完毕后搅拌6h。滴加650mL冷水，温度控制在20～30℃，滴加完毕后继续搅拌2h，过滤，滤饼用150mL水分三次淋洗。所得固体在乙酸乙酯(90mL)中回流打浆1h，降温，在0～5℃继续搅拌2h，过滤，滤饼减压干燥得36.7g化合物Ⅱ。收率80.9％(以化合物Ⅴ计)。
MS(ESI,m/z)：413.1(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.87-7.91(m,2H),7.84-7.88(m,3H),7.59-7.61(m,2H),7.08(m,1H),7.00-7.03(m,2H),6.97(m,1H).
实施例3
化合物Ⅰ的制备
500mL三口瓶中加入化合物Ⅱ(20.6g，50mmol)和化合物Ⅲ(25.4g，100mmol)，氮气置换三次后加入乙酸乙酯(250mL)和异烟酸叔丁酯(1.79g，10mmol),氮气保护下加热至70℃～75℃反应17h。降温，减压浓缩，剩余物加入100mL正庚烷和0.8g活性炭，加热回流10min，趁热过滤，滤液降温析晶，0℃～5℃搅拌3h，抽滤，滤饼干燥得14.8g化合物Ⅰ，收率84.8％。
MS(ESI,m/z)：350.1(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(m,1H),7.61(m,2H),7.08(m,1H),7.00～7.03(m,2H),6.97(m,1H),1.34(s,12H).
实施例4
化合物Ⅰ的制备
500mL三口瓶中加入化合物Ⅱ(20.6g，50mmol)和化合物Ⅲ(25.4g，100mmol)，氮气置换三次后加入三氟甲苯(250mL)和异烟酸叔丁酯(1.79g，10mmol),氮气保护下加热至100℃～105℃反应17h。降温，减压浓缩，剩余物加入100mL正庚烷和0.8g活性炭，加热回流10min，趁热过滤，滤液降温析晶，0℃～5℃搅拌3h，抽滤，滤饼干燥得15.7g化合物Ⅰ，收率90.0％。
MS(ESI,m/z)：350.1(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(m,1H),7.61(m,2H),7.08(m,1H),7.00～7.03(m,2H),6.97(m,1H),1.34(s,12H).
实施例5
化合物Ⅰ的制备
500mL三口瓶中加入化合物Ⅱ(20.6g，50mmol)和化合物Ⅲ(25.4g，100mmol)，氮气置换三次后加入三氟甲苯(250mL)和异烟酸异丙酯(1.65g，10mmol),氮气保护下加热至100℃～105℃反应17h。降温，减压浓缩，剩余物加入100mL正庚烷和0.8g活性炭，加热回流10min，趁热过滤，滤液降温析晶，0℃～5℃搅拌3h，抽滤，滤饼干燥得13.5g化合物Ⅰ，收率77.3％。
MS(ESI,m/z)：350.1(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(m,1H),7.61(m,2H),7.08(m,1H),7.00～7.03(m,2H),6.97(m,1H),1.34(s,12H).
实施例6
化合物Ⅰ的制备
500mL三口瓶中加入化合物Ⅱ(20.6g，50mmol)和化合物Ⅲ(12.7g，50mmol)，氮气置换三次后加入三氟甲苯(250mL)和异烟酸叔丁酯(1.79g，10mmol),氮气保护下加热至100℃～105℃反应17h。降温，减压浓缩，剩余物加入100mL正庚烷和0.8g活性炭，加热回流10min，趁热过滤，滤液降温析晶，0℃～5℃搅拌3h，抽滤，滤饼干燥得9.6g化合物Ⅰ，收率55.0％。
MS(ESI,m/z)：350.1(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(m,1H),7.61(m,2H),7.08(m,1H),7.00～7.03(m,2H),6.97(m,1H),1.34(s,12H).
实施例7
化合物Ⅰ的制备
500mL三口瓶中加入化合物Ⅱ(20.6g，50mmol)和化合物Ⅲ(19.0g，75mmol)，氮气置换三次后加入三氟甲苯(250mL)和异烟酸叔丁酯(1.79g，10mmol),氮气保护下加热至100℃～105℃反应17h。降温，减压浓缩，剩余物加入100mL正庚烷和0.8g活性炭，加热回流10min，趁热过滤，滤液降温析晶，0℃～5℃搅拌3h，抽滤，滤饼干燥得12.7g化合物Ⅰ，收率72.7％。
MS(ESI,m/z)：350.1(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(m,1H),7.61(m,2H),7.08(m,1H),7.00～7.03(m,2H),6.97(m,1H),1.34(s,12H).
实施例8
化合物Ⅰ的制备
500mL三口瓶中加入化合物Ⅱ(20.6g，50mmol)和化合物Ⅲ(25.4g，100mmol)，氮气置换三次后加入三氟甲苯(250mL)和异烟酸叔丁酯(1.79g，10mmol),氮气保护下加热至100℃～105℃反应17h。降温，减压浓缩，剩余物加入100mL甲基叔丁基醚和0.8g活性炭，加热回流10min，趁热过滤，滤液降温析晶，0℃～5℃搅拌3h，抽滤，滤饼干燥得13.4g化合物Ⅰ，收率76.7％。
MS(ESI,m/z)：350.1(M+1)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.85(m,1H),7.61(m,2H),7.08(m,1H),7.00～7.03(m,2H),6.97(m,1H),1.34(s,12H).
Claims (7)
1.一种制备式(Ⅰ)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括：
惰性气体氛围中，在催化剂作用下式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物在第一种溶剂中反应，反应液减压浓缩后在第二种溶剂中析晶制得式(Ⅰ)化合物，即2-甲酰基-4-(4-氰基苯氧基)苯硼酸频哪醇酯；所述的惰性气体为氮气或氩气；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的催化剂为异烟酸叔丁酯或异烟酸异丙酯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的第一种溶剂为甲苯、乙酸乙酯或三氟甲苯中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ与化合物Ⅲ的摩尔比为1:1.0～1:3.0。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ与催化剂的摩尔比为1:0.05～1:0.5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为70℃～120℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的第二种溶剂为甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚、正己烷或正庚烷中的一种或几种。
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| CN106749358A (zh) * | 2016-11-22 | 2017-05-31 | 雅本化学股份有限公司 | 一种合成5‑甲氧基‑4‑羟基‑2‑醛基苯硼酸频哪醇酯的方法 |
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| CN112174989A (zh) * | 2019-07-02 | 2021-01-05 | 江西同和药业股份有限公司 | 一种克立硼罗的制备方法 |
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2021
- 2021-05-25 CN CN202110571100.XA patent/CN113336780B/zh active Active
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| YAO FU等: ""Isonicotinate Ester Catalyzed Decarboxylative Borylation of (Hetero)Aryl and Alkenyl Carboxylic Acids through N-Hydroxyphthalimide Esters"", 《ORG. LETT.》 * |
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