TW200813052A - Compound comprising acidic group optionally protected and us thereof - Google Patents

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200813052 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關作為醫藥品使用的含有以亦可經保護基 保護之酸性基所取代之鹼性基的化合物及其用途。 詳言之，本發明係有關（1)通式⑴表示之化合物、其 ^ N氧化物、其溶劑化物或該等之前驅藥物、（立 用途以及（3)其製造方法 /、 (I) (式中，所有符號與後述者同意義）。 【先前技術】 已知趨化激素（chemokine)對於内因性 趨:性及活化作用，為肝素結合性強之驗性上: =趨化敫素不僅控制炎症、免疫反應時特異性白血球: 亦荼與在發育或生理條件下淋巴球… (_g)、自血球前驅細胞或體細胞之移動。 白血球細胞係藉由各 分化、增殖及細胞揀界。户、 （cy lne)而控制其 v 水在活體内，炎症係局部性地可現， ==:、成熟等係在某特定部位進行。亦即，所 會移動、集積至某特定部位，而引起一連串 外Ύ 應。因此’除了細胞分化、增殖或壞死以 外，=移動在免疫系統亦為必要且不可缺少之^ 脰内之白血球細胞之移動，首先，在發育過程中’ 319255 5 200813052 在 AGM(Aorta Gonard Mesonephros ;主動脈·性腺·中腎） 區域所開始之造血係經過胎兒肝，而移行至骨髓之永久造 血。更進一步，T細胞、胸腺樹狀細胞之前驅細胞係從胎 兒肝、骨髓往胸腺移動，在胸腺環境下進行細胞分化。接 受無性繁瘦系選擇之T細胞係往次要淋巴組織移動，參與 末梢之免疫反應。捕捉抗原自己活化、分化之皮膚之藍格 罕士氏細胞（Langerhans5 cell)係移動至局部淋巴結之丁細 胞區域，以作為樹狀突起細胞而將初始（naive)T細胞進行 《活化。記憶T細胞係經過淋巴管、血管，再度歸向至淋巴 結。又，B細胞、腸道上皮内T細胞、γ占T細胞、NKT 細胞、樹狀細胞係從骨髓不經過胸腺地移動、分化，並參 與免疫反應。 趨化激素係深度地參與該等各種細胞之移動。例如， 在 SDF_1 (Stromal cell derived factor_l ;基質細胞衍生因子 -1)及其接受體之CXCR4亦作用於各種免疫·炎症反應。 例如有報告指出其參與源自人類風濕性關節炎患者之滑膜 % 中之CD4+T細胞之蓄積及活化（J. Immunol·，165, 6590-6598(2000))。再者，即使於CIA模型小鼠，CXCR4抑制 藥亦會抑制白J&L球在關節之集積，而急劇減少關節炎指數 (J.Immunol.，167,4648-4692(2001))。於小鼠 OVA 誘發氣管 過敏性模型中，抗CXCR4抗體係使集積在肺間質之嗜酸 性球數減少，抑制氣管過敏性（J· Immunol·，165,499-508 (2000))。在小鼠之博來黴素（bleomycin)引發肺障礙模型 中，抗SDF-1抗體會抑制纖維細胞在肺之浸潤，而抑制肺 6 319255 200813052 纖維化（J.Cli.Invest.，114,438-446(2004))。在小鼠視網膜模 型中，抗SDF-1抗體係抑制血管内皮細胞前驅細胞在視網 膜之浸潤，而抑制視網膜之血管新生（J.Cli.Invest.，l 15, 85-93(2005)) 0 有報告指出SDF-1及其接受體CXCR4在維持造血幹 細胞之骨髓有非常重要的作用（J.Exp.Med.，185，lll-120 (1997)、；61〇〇(1，97,3354_3360(2001))。所以，期待控制80?-1 及CXCR4以調節造血幹細胞在末梢血之動員，可有用於 # 末梢血幹細胞移殖方面，甚至是再生移殖治療方面。 SDF-1及CXCR4係參與乳癌、前列腺癌、卵巢癌、神 經管胚細胞瘤等各種癌細胞之增殖、浸潤（Nature， 410,50-56(2001)、Cancer Res.，62，1832·1837 (2002)、Cancer Res.,62,5930-5938(2002)) > Proc.Nat.Acad. Sci.USA?100? 13513-13518(2003))，在人類乳癌細胞株移殖入SCID小鼠 之模型中，抗CXCR4抗體可抑制乳癌細胞往肺之轉移 (Nature，410,50_56(2001))，又，抗 SDF-1 抗體係抑制在癌 周邊之血管新生，並抑制癌細胞之增殖（Cell，121，335-348(2005))。分外，在人類卵巢上皮性腫瘤中，藉由SDF-1 高度表現，而引來會抑制T細胞機能之形質性細胞樣樹狀 細胞之前驅細胞，以抑制腫瘤免疫（Nat.Med.，12，1339 (2001))。更進一步，參與非何傑金氏（Hodgkin)淋巴腫瘤細 胞之增殖、移動，在人類非何傑金氏淋巴腫瘤細胞移殖入 NOD/SCID老鼠之模型中，抗CXCR4抗體係抑制腫瘤細 胞之增殖，且改善小鼠之死亡率（Cancer Res.，62,3106- 7 319255 200813052 3112(2002))。此外，低分子CXCR4拮抗藥係使已移殖到 老鼠頭蓋内之神經管胚細胞瘤之細胞凋亡（Apoptosis)增 力口，而抑制腫瘤增殖（？1^〇^&1入〇&(1.8(^118八5100，13513-13518(2003))。低分子CXCR4拮抗藥在已使用惡性黑色腫 瘤之肺轉移模型中，會使免疫賦形劑或抗癌劑之抗腫瘤效 果增強（Mol Cancer Ther.，5,2592-9(2006))。 SDF-1及CXCR4在記憶及學習所必須之海馬齒狀回 顆粒細胞之形成方面扮演重要之角色，參與和成人之可塑 1 性及海馬之病態相關的疾病，例如阿茲海默症或腦中風、 癲癇等之進展（Development，129,4249-4260(2002)、Trends in Neuroscience，25,548_549(2002)) 〇 SDF-1及CXCR4在參與糖尿病進展之自體反應性B 細胞之機能方面為必須者，對於NOD小鼠，抗SDF-1抗 體會使血糖值減少，並使末梢組織中之成熟IgM+B細胞 數減少（Immunology，107,222-232(2002)。又，在人類動脈 硬化斑塊，血小板SDF -1係高度表現而使血小板活化 \ (Circ.Res.，86，131-138(2000)) 〇 SDF-1及CXCR4係參與造血幹細胞或造血前驅細胞 在骨髓中之滯留，作為CXCR4拮抗劑之AMD3100係藉由 與G-CSF併用，而使末梢血中之造血幹細胞或造血前驅細 胞數增加（Journal Experimental Medicine，2001，1307-131 8 (2005)。又，已知藉由將低分子CXCR4拮抗劑投予給人 體，而使末梢血中之嗜中性球、淋巴球及單球等增加 (Blood，102,2728-2730(2003))。因此，期待低分子 CXCR4 8 319255 200813052 拮抗劑具有免疫增強作用。 另外，從SDF-1 / CXCR4基因剔除小鼠（knockout mouse)之結果來看，顯示除了淋巴球以外，SDF-1在中樞 神經組織、心臟、胃腸道之血管之機能為必須者（Nature,3 82, 635-639(1996)、Nature，393,591-594(1998)、Nature，393,595· 599(1998))。由此，認為與該等組織之疾病有關。 如此，趨化激素接受體在各種特異性細胞中，會在某 一特定時期表現，其效應細胞（effector cell)會集積在產生 趨化激素之地方’透過此機制，而與炎症、免疫反應之控 制有很大關係。 因感染人類免疫不全病毒（以下簡稱為所引起之 後天性免疫不全症候群（稱為愛滋病（AIDS))為近年來最期 待其治療法之疾病之一。若HIV對於作為其主要目標細胞 之CD4 1%性細胞的感染成立一次，則hiv會在病患體内 反覆地增殖，最後會毀滅性地破壞掌管免疫機能之τ細 胞。已知在其過程會使免疫機能慢慢降低，導致呈現發燒、 下痢、淋巴結腫脹等各種免疫不全狀態，並容易併發卡氏 肺囊蟲肺炎等各種伺機性感染症（opportunistic infection)。該等狀態為愛滋病之發病，已知會誘發卡波西 肉瘤等惡性腫瘤而嚴重化。 現今對於踅滋病之各種預防及/治療方法嚐試例如（j ) 藉由投予反轉錄i#抑制樂或蛋白酶抑制藥，而抑制HI V增 殖；（2)藉由投予具有免疫賦活作用之某藥物，而預防、缓 和伺機性感染症。 319255 9 200813052 HIV主要是感染掌管免疫系統中枢之輔助τ細胞 (helper T cell)。於1985年即已知此時係利用在τ細胞之 膜上表現之膜蛋白CD4 (Cell，52,63l(l985))。CD4分子係 由433個胺基酸殘基所組成，除了在成熟輔助τ細胞以 外，亦可在巨噬細胞、一部分之B細胞、血管内皮細胞、 皮膚組織之藍格罕士氏細胞、淋巴組織所具有之樹狀細 胞、中框神經系統之膠質細胞等地方表現。但是，隨著得 知只以CD4分子是無法使HIV之感染成立，故推測當HIV ( 感染細胞時，可能存在有除了 CD4分子以外之因子。 於1 996年，作為除了 CD4分子以外而與hiv感染相 關之因子’鑑疋出一種稱為融合素（fusin)之細胞膜蛋白 (Science，272,872(1996))。證明該融合素分子為sdF-Ι接受 體，亦即為CXCR4。再者，在體外（in vitr〇)亦證明sdF-1 可特異性地抑制T細胞指向性（X4)HIV之感染 (Nature，382,829(1996)、Nature，382,833(1996))。亦即，可 :推測藉由使SDF-1比HIV先與CXCR4結合，而奪取HIV 用以感染細胞之落腳處，以抑制Hi V之感染。 另外在同一時間，發現作為其他趨化激素接受體且作 為RANTES、ΜΙΡ-1 α、MIP-1 /3接受體之CCR5亦可利用 於巨噬細胞指向性（R5)HIV進行感染的時候（Science， 272,1955(1996))。 所以，可與HIV爭奪CXCR4或CCR5者，或是與HIV 病毒結合且使該病毒成為不能與CXCR4或CCR5結合之 狀態者，即可成為HIV感染抑制藥。另外，當初以作為 10 319255 200813052 HI V感染抑制藥所發現之低分子化合物，實際上亦有為 CXCR4 拮抗藥之例子（Nature Medicine，4,72(1998))。 根據上述可知，具有CXCR4拮抗作用之化合物對於 例如炎症·免疫性疾病、過敏性疾病、感染症（尤其是HIV 感染及其所伴隨之疾病）、精神·神經性疾病、腦疾病、心· 血管性疾病、代謝性疾病、癌疾病之治療及/或預防有效。 另外，亦可用於細胞醫療及再生醫療。 至今，對於具有CXCR4拮抗作用之化合物有數個報 :告。例如揭示通式（X)表示之化合物或其藥學上容許之鹽係 具有CXCR4拮抗作用（參照國際公開第2003/029218號）：

Dix AX—(CH2)n1x~Wx-xx-CH-yx-N (χ)

(CH2)n2X (式中，Ax表示

1 R1X R2X R1X A^x——N— 或 —C-N—

A2X ， A1X及A2X各自獨立地表示氫原子、可經取代之單環或多 環式芳族雜環、可經取代之單環或多環式芳族環；G1X表 示單鍵或-CR2XR3X- ; R1X、R2X、R3X表示可經取代之碳原 子數1至6烷基等；Wx表示可經取代之碳原子數1至7 伸烷基、可經取代之單環或多環式芳族雜環、可經取代之 11 319255 200813052

==多環式芳族環等；χΧ表示， z2X 各自:立地表示單鍵、nr〜 d山各自獨立地表示氫原子或_g2X_r4X ;心表示#取代 二:至15伸烷基等；r4X表示氫原子、玎經取代

之早或夕壤式之^ . A 方無雜環、可經取代之單環或多環式芳 族壞等；n2X表千η z： 々 表不〇至4;nlX表示〇至3;Βχ表示_nr6xR7x 等。又’各基之定義只摘錄必要之部分)。 f 又—揭不通式（γ)表示之化合物、其藥學上容許之鹽或 j ϋ市物係具有CXCR4拮抗作用（參照國際公開第 2004/024697 號）·· /*—(cr5YYr6YYW—wy—XY-DY (Y)

Α2Υ—(cW4VY)n2Y (式中 nlΥ、η2γ、η3γ 表示 ο 至 3 ; riyy、r2yy、r3yy、 r4YY、r5YY、r6yy 产 、 口自獨立地表示虱原子、可經取代之碳 原子數1至15烧基等；AlY及a2Y各自獨立地表示可經取 代之单環或多環式之芳族雜環等；wY表示可經取代之碳 原子數1至15伸烧基；XY表示〇、CH2、NR11Y等；DY 表示-fw等；^為NR11Y時表示單鍵或-C0_ 等，y表示-(CW9Yw等；Rl8Y、R19Y各自獨立地表 二IL原子、可經取代之碳原子數！至15烧基等；抓表 示 〇 至 6 ; Βγ 表示 _NR25YR26Y 等；R25Y、r26Y 在 χΧ 不為 CH2時表示氫原子、可經取代之碳原子數】至ΐ5烷基等…。 又’各基之定義只摘錄必要之部分）。 、 319255 12 200813052 、，另，揭示通式（z)表示之化合物、其藥學上容許之鹽 其如驅樂物係呈右 有CXCR4 抗作用（參^國際公開第 2005/085209 號說明書）：

A 1Ζ A22- •(弋1Ζ〜 N—(CRS2R6〜 (CR3ZR4Z)n22

(Z) (式中 ’ nlZ、n2Z、n3Z 表示 〇 至 3 ; Rlz、R2Z、R3z、r4z、 R R各自獨立地表示氫原子、可經取代之碳原子^至 1^烧基等2z;R5Z、r6Z可與所結合之碳原子一同形成幾基； A及A各自獨立地表示可經取代之單環或多環式芳族 雜環等；WZ表示可、經取代之苯環；Xz表示〇、CH2、nrhz 等；Dz表示_qz_yz_bZ# ; QZ在χΖ為CH2時表示單鍵、 -CO…CONH_、NR12Z 等；γζ 表示 _(cr18Zr19z)咖等；r18z、 化192各自獨立地表示氫原子、可經取代之碳原子數丄至Μ 烷基等，m3Z表示〇至6，BZ表示-NR25zR26z等；R25z、 11262在Xz不為CH2時表示氫原子、可經取代之碳原子數工 至15烷基等。又，各基之定義只摘錄必要之部分）。 又，揭示通式（V)表示之化合物、其藥學上容許之鹽或 八剞驅市物係具有CXCR4拮抗作用（參照國際公開第 2〇〇6/〇22454龍明書）： "

(式中 A 及A 各自獨立地表示含有驗性基之基；b1v 319255 13 200813052 及B 各自獨立地表示結合鍵或主鏈複原子數1至4之間 隔基；Ev表示主鏈碳原子數1至1〇之間隔基；l表示結 合鍵或主鏈原子數丨至4之間隔基；jov表示（1)經含有鹼 性基之基取代且可再具有取代基的脂肪族烴基、經含有 鹼性基之基取代且可再具有取代基的環狀基、可經含有 鹼性基之基取代且可再具有取代基的螺環狀基或〇)可經 含有鹼性基之基取代且可再具有取代基的經交聯之環狀 基。又，各基之定義只摘錄必要之部分）。 [專利文獻1]國際公開第2003/029218號說明書 [專利文獻2]國際公開第2004/024697號說明書 [專利文獻3]國際公開第2005/085209號說明; [專利文獻4]國際公開第2006/022454號說明二 【發明内容】 曰 (發明所欲解決之課題） 期待開發出一種副作用，丨 ^ ^ j作用夕且女全之CXCR4拮抗_， 其係作為醫藥品而有用的类^ 節炎m入 火症·免疫性疾病(例如風濕性關 I即火、王身性紅、 肺纏维芥广. 視網膜症、黃斑變性、 =隹化症、移殖臟器排斥反應等）、過敏 笙、产 次木後天性免疫不全症铉雜 、）、癌疾病（例如癌、癌轉移等）、心. 、 脈硬化、心肌梗夷、姑、、产 吕糸疾病（例如動 卜 土 狹心症、腦梗塞、慢性動脈阳當 寺之預防及/或治瘆郝.e ^ 又性動脈阻基症荨） (解、、… 蓟、或是再生醫療用劑。 (解/夬课題之方法） ⑴ 本發明人等為了發現減少副 用之風險且經口吸收性 319255 14 200813052 Ϊ越t具有CXCR4拮抗活性之化合物，經過不斷深入研 究，結果驚奇地發現到將可經會減輕驗性基之保護基 瘦的酸性基導人而成之化合物，亦即後述通式⑴表示 之化合物，即可達到本發明之目的，因而完成本發明。"具 體而言’發現含有經含有酸性基之基所取代之驗性基的;匕 :物會減輕副作用之風險，並藉由將該等化合物進行前驅 樂物化而達成改善經口吸收性之課題。 亦即，本發明係有關： ⑴通式（I)表示之化合物、其鹽、其N_氧化物、其溶劑化 物或該等之前驅藥物： N—G一E-L—J (!) (ΜΑ1)ρ1-Α1 - B1 、丨 - B2 (式中Μ及mA2各自獨立地表示含有可經保護基保護之 W生基，基，Αι及八2各自獨立地表示含有鹼性基之基； B及B S自獨立地表示結合鍵或主鏈原子#丈i至4之間 ，基；E表示主鏈原子數^ 1()之間隔基；l表示結合鍵 1主鏈原子數！至4之間隔基，]表示⑴經含有鹼性基之 土取代且可再具冑取代基❸旨料煙^、⑺經含有驗性基 口:取代且可再具有取代基的單環或經縮合之環狀基、（3) ^工3有驗性基之基取代且可再具有取代基的經螺結合之 裱狀基、或（4)可經含有鹼性基之基取代且可再具有取代基 =經交聯之環狀基；G表示結合鍵、可具有取代基之碳原 、虱原子、可具有取代基之氮原子、可經氧化之硫原子、 319255 15 200813052 或（可，、有取代基之碳原子）_(可具有取代基之氣原子）_ ; pl及p2各自獨立地表示〇或丨；惟，pi與之和在1以 上）； [2] M及MA2係各自獨立地為含有經保護基保護之酸性基 的基之上述[1]記载之化合⑯、其鹽、纟N_氧化物、其溶 劑化物或該等之前驅藥物； [3] §有、、二保濩基保濩之酸性基的基係含有經前驅藥物化 之酸性基的基之上述[2]記載之化合物 「物、其溶劑化物或該等之前驅藥物； 魏 [4] M及MA2係各自獨立地為式⑷、⑻之上述⑴記載之 化合物、其鹽、其N_氧化物、其溶劑化物或該等之前驅藥 物·· (a) —(Y1)q-ZA 、或

(b) —(Y2)n~^^{Y3)m_2A ' (基中Υ表示可具有1至2個取代基之伸甲基 (methylene)、可具有！至2個取代基之伸乙烯基、伸乙炔 基、-C(O)·、-〇-、_S_、_s(〇)u〇2_ ; γ2 及 γ3 各自獨立 地表示結合鍵、可具有1至2個取代基之伸甲基、可具有 1至2個取代基之伸乙烯基、伸乙炔基、_c(〇)_、_〇_、_s_、 -S(O)·或-S〇2_ ’· Za表示⑴可經保護基保護之羧基、⑺可 ，保護基保護之續酸基、或（3)可經保護基保護之膦酸基，· 環D表示可具有取代基之單環環狀基；q表示ι至6之整 數’· η及m各自獨立地表示〇或i至4之整數；惟，^表 319255 16 200813052 不2以上之整數時，複數之相同亦可不同、表示2 以上之整放時，複數之Y2可相同亦可不同；㈤表示2以上 時，^复數之Y3可相同亦可不同；11與m之和在4以下）； [5] Y!係可具有！至2個取代基之伸甲基之上述⑷記載之 化合物、其鹽、其N_氧化物、其溶劑化物或該等之前驅藥 物； ’、 [6] 環D係可具有取代基之C3至8單環碳環之上述[4]記載 :化合物、其鹽、其N_氧化物、其溶劑化物或該等之前驅 藥物； 係可經保護基保護之缓基之上述[4]記载之化合物、 其鹽1、其N_氧化物、其溶劑化物或該等之前驅藥物； [8JA1及A2係各自獨立地為可具有取代基之含氮雜環之上 述Π]記載之化合物、其鹽、其N_氧化物、其溶劑化物或 該等之前驅藥物； [9]含氮雜環係咪唑、苯并咪唑或吡啶環之上述[8]記载之化 合物、其鹽、其N_氧化物、其溶劑化物或該等之前驅藥物； [1〇]Β及B2係各自獨立地為_c〇_、_s〇2-或_CH2_之上述[1] 記載之化合物、其鹽、其N_氧化物、其溶劑化物或該等之 前驅藥物； [11] G係-CO-、-S〇2·或-CH2-之上述[1]記载之化合物、其 鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前驅藥物； [12] E係可具有取代基之二價3至8員單環環狀基、或可 具有取代基之二價9至10員經縮合之環狀基之上述[丨]記 載之化合物、其鹽、其N_氧化物、其溶劑化物或該等之前 319255 17 200813052 驅藥物； [13] 3至8員單環環狀基係苯之上述[12]記載之化合物、其 鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前驅藥物； [14] L係-CH2·或-CO-之上述[1]記載之化合物、其鹽、其 N-氧化物、其溶劑化物或該等之前驅藥物； [15] -L-J 係

其N-氧化物、其溶劑化 其鹽 之上述[1]記载之化合物 物或該等之前驅藥物·· 可射取代基；以示_(可具有取代 ^之厌原子數〗至3之脂肪族烴基）啊具有取代基之氮原 =):、或可具有取代基之二價碳原子數…之脂肪族烴 (a)當LA為可具有取代基之碳原 柯其、f可g 士 ’、于數1至3之月日肪族 h基Η可具有取代基之氮原 之單環或二環式碳頊、士广、山 表不⑴C3至10 衣式石厌％<、或（H)由碳原子、 氧化之硫原子所構成的3 /、 " ^ ⑻當以可具早Λ或二環式雜環， 肪私烴基時，環j]表示至少含有… 至4之脂 肩子及/ ·+、-Γ 们氮原子且可再含有轰 京千及/或可經氧化六 3頁虱 環； a ’、、至1〇員單環或二環式雜 至10單環或 環J2為⑴經含有鹼性基之基取代的。 319255 18 200813052 環式碳環、（ii)經含有鹼性基之基取代且由碳原子、氧原子 及/或可經氧化之硫原子所構成的3至1〇員單環或2产 雜、或（111)可經含有鹼性基之基取代且至少含有1個气 原子亚可再含有氧原子或可經氧化之硫原子 i 環或二環式雜環）； υ貝早

係

、NH 或

其N-氧化物、其溶劑化 -NH-之氮原子可具有取 之上述[15]記載之化合物、其鹽 物或该等之前驅藥物 (惟，LA可結合於-NH-之氮原子 代基）； 、其鹽、其 間通式(I)係通式（M)之上述⑴記載之化合物 N-氧化物、其溶劑化物或該等之前驅藥物：

環A1B及環a2B (式中 各自獨立地表示可具有取代基之咪 319255 19 200813052 唑、苯并咪唑或吡啶環；B1A及B2A各自獨立地表示{〇_、 -S02-或-CH2-; G1 表示-C0 …_s〇2kH2-;環 Ει 表示可 具有取代基之二價3至8員單環環狀基、或可具有取代基 之一知^至10員經縮合之環狀基；LA與上述[15]表示相同 思義，J表不可經含有鹼性基之基取代且可再具有取代基 之 螺、纟之知、狀基；zia表示可經保護基保護之叛基；

RlY及R2Y各自獨立地表示氫原子或取代基；rl表示1至4 之整數）； [18]以係可經可具有取代基之烴基所保護的羧基之上述 [Π]記載之化合物、其鹽、# N_氧化物、其溶劑化物或該 荨之前驅藥物； 代基係⑴不存在、⑺以烴基取代之胺基幾 土或（3)可八有取代基且除了碳原子以外另含有^至 ㈣原子、硫原子及/或氮原子中選出之雜原子的5或6 貝雜《之上述[18]記載之化合物、其鹽 其溶劑化物或該等之前驅㈣； 乳化物' 2

1A

[2〇]通式（Ι·1)係通膝M)之上述[17]記载 鹽、其N_氧化物、其溶劑化物或該等之前驅藥物口：、，、

LB—J6 (Μ.1} (式令R表不鹵素原子、_〇_脂肪族 t表示〇或1至2之整數，·者次知肪族烴基； 正數，田t表不2時，2個 319255 20 200813052 -CO-CH2-、 亦可不同；LB表示-CO-、-Ch2_、_co-co… -CH2_C〇KH2_CH2- ; J6 表示

\/N~r

1

，或 (基中，箭頭表示與LB結合，…表示氫原子或取代基” [21] ν係C4至7之單環碳環或C1至8烷基之上述[2〇]記 載之化合物、其鹽、其N_氧化物、其溶劑化物或該等之前 驅樂物； [22] Z係可經C1至8烷基保護之羧基之上述[2〇]記載之 化合物、其鹽、其N_氧化物、其溶劑化物或該等之前驅藥 物； R3]為（2-{[{心[(8-環己基_2,8-二氮雜螺[4·5]癸-2-基）曱基] 苯甲基}(1Η_咪唑-2_基曱基）胺基]曱基}_1Η_咪唑基f乙 酸、（2-{[{4_[(8-環己基_2,8-二氮雜螺[4·5]癸_2_基）曱基]苯 曱基}(1Η·口米唾-2_基曱基）胺基]曱基}_m_口米唑小基）乙酸 乙酯、3-(2-{[{4-[(8-環己基-2,8-二氮雜螺[4·5]癸_2_基）曱基] 苯曱基}(1Η-咪唑·2_基曱基）胺基]曱基}_1Η_咪唑]•基）丙 酸乙醋、3-(2_{[{4-[(8_環己基_2』_二氮雜螺Μ·5]癸^_基） 甲基]苯甲基}(1Η-味嗤_2_基曱基）胺基]甲基}_1Η_味唾小 319255 21 200813052 基）丙酉夂3-(2-{[{4-[(8-環己基_2,8-二氮雜螺[4·5]癸_2_基 f基]苯甲基}(m-咪唾_2_基〒基）胺基π基Mh_味哇小 基）丙酸ι-{[(環己氧基）幾基]氧基}乙醋、4_(2_{_-味唑 -j-基甲基）{4-[(8·異丁基_2,8_二氮雜螺叫癸_2_基π基] 本甲基}胺基]甲基卜ΙΗ-咪唾基）丁酸乙酯、 米坐2基甲基）{4-[(8_異丁基_2,8_二氮雜螺癸士基） 甲基]苯甲基}胺基]甲基ΗΗ_咪唑小基）丁酸、 ^ ^ ^ ^ [4.5] ^-2-^ ] f 土}本甲基）（m-咪唾_2_基甲基）胺基）甲基）_iHm 丁酸乙酉旨、或4♦勝{[8_(1_乙基丙基）_2,8_二氮雜土 癸-2-基]甲基]苯甲基）（1Hn2_基甲基）胺基]甲汨 咪唾^基)丁酸之上述⑴記載之化合物、其鹽、其n氧化 物、其溶劑化物或該等之前驅藥物，· [24] 由含有上述⑴記載之通式（1)表示之化合物、盆趟、宜 ^化物、其溶劑化物或該等之前驅藥物而組成^藥組 [25] 為CXCR4拮抗劑之上述[24]記載之醫藥組成物. cxcR4 百療用劑之上述P4]記載之醫藥組成物； :職4介在性疾病係人類免疫不全病毒感染、後天性 免疫不王症候群、癌、癌轉移、風濕性产 視網膜症、黃斑變性、肺纖維化症、氣喘、：血:印火、 全身性紅斑狼瘡或移殖臟器排斥反應，、殺疾病、 係移殖醫療用劑、或造血幹細胞往她:動員= 319255 22 200813052 述[26]記載之醫藥組成物； [28] CXCR4媒介性疾病係人類免疫不全病毒感染之上述 [27]記載之醫藥組成物； [29] 將上述[1]記載之通式（I)之化合物、其鹽、其N-氧化 物、其溶劑化物或其前驅藥物，與1種或2種以上從反轉 錄酶抑制藥、蛋白酶抑制藥、CCR2拮抗藥、CCR3拮抗藥、 CCR4拮抗藥、CCR5拮抗藥、CXCR4拮抗藥、HIV整合 酵素（integrase)抑制藥、融合素抑制藥、CD4拮抗藥、對 於HIV表面抗原之抗體、對於HIV之短鏈干涉RNA、對 於HI V之疫苗及免疫賦活劑中選出者加以組合而成之醫 藥； [30] 為癌疾病之預防及/或治療劑之上述[25]記載之醫藥 組成物； [31] 將上述[1]記載之通式（I)之化合物、其鹽、其N-氧化 物、其溶劑化物或其前驅藥物，與1種或2種以上從抗癌 劑、代謝拮抗藥、抗生素、有絲分裂抑制藥、鉑錯合物、 源自植物之抗惡性腫瘤藥、抗腫瘤性荷爾蒙、免疫賦活藥、 干擾素、進行T細胞活化之生物製劑、血管新生抑制藥中 選出者加以組合而成之醫藥； [32] 以將有效量之上述[1]記載之通式（I)表示之化合物、其 鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前驅藥物投予至哺 乳動物為特徵之將哺乳動物之CXCR4加以拮抗之方法； [33] 以將有效量之上述[1]記載之通式（I)表示之化合物、其 鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前驅藥物投予至哺 23 319255 200813052 礼動物為特徵之預防及/或治療哺乳動物之CXCR4媒介 性疾病之方法； [3糾用以製造CXCR4拮抗劑而使用上述[〗]記載之通式⑴ 土不之化合物、其鹽、其N_氧化物、其溶劑化物或該等之 前驅藥物的用途；及 [35]用以製造CXCR4料性疾病之預防及/或治 使用上述[1]記載之通式⑴表示之化合物、其鹽、其义氧 化物、其溶劑化物或該等之前驅藥物的用途。 (發明之效果） 本發明化合物由於具有CXCR4 咖有關之疾病(亦二=人拮抗作用，可作為與 或治療劑❹。 R4媒介性疾病）之預防及/ 【實施方式】 不經由其他原子而是直 本s兄明書中 接鍵結。 結合鍵係指中間 本口兒明書中，「環狀基」可 。。 狀基、經交聯之产, J牛例如早環或經縮合之環 入啊之％狀基、或經螺社人 環或經縮合之環狀基」係包括單^么之讀基專。該「單 或經縮合之雜環 …4合之碳環、單環 ,地 早¥或經縮人々# τ四 如C3至之單環或聽合之心^ ^錢」可列舉例 ，縮合之殘環」係包括C3至;7:气？3至15之單環 %<、其一部分或 早％或不飽和縮合碳 之單環或，广，和之經縮合之碳環。該「C3至 I、工細合之不飽和碳 / U至 之經縮合之·」可列舉例如/ 4分或全部經飽和 兀、環丁烷、環戊烷、 319255 24 200813052 環己烧、環庚烧、環辛烧、環壬烧、環癸烧、環Η—^烧、 環十二烷、環十三烷、環十四烷、環十五烷、環戊烯、環 己烯、環庚烯、環辛烯、環戊二稀、環己二稀、環庚二烯、 環辛二稀、苯、戊搭烯（pentalene)、全氫戊搭烯、奠、全 氫奠、茚、全氫茚、茚滿（indane)、萘、二氫萘、四氫萘、 全氫萘、庚搭烯、全氫庚搭婦、聯伸二苯（biphenylene)、 as-苯并二茚（as-indacene)、s-苯并二茚、苊烯、苊、苐、 苯嵌萘（phenalene)、菲、蒽、1，2,3,5,6,7-六氫-3-苯并二茚 "環等。在該等中，「C3至15單環或經縮合之芳族碳環」可 列舉例如苯、奠、萘、菲、蒽環等。 「單環或經縮合之雜環」可列舉例如含有1至4個氮 原子、1至2個氧原子及/或1至2個硫原子作為雜原子 之3至15員單環或經縮合之雜環等。該「含有1至4個氮 原子、1至2個氧原子及/或1至2個硫原子作為雜原子 之3至15員單環或經縮合之雜環」係包括含有1至4個氮 原子、1至2個氧原子及/或1至2個硫原子作為雜原子 之3至15員單環或經縮合之不飽和雜環、其一部分或全部 經飽和之雜環。該「含有1至4個氮原子、1至2個氧原 子及/或1至2個硫原子作為雜原子之3至15員單環或經 縮合之不飽和雜環、其一部分或全部經飽和之雜環」可列 舉例如Π比T7各、口米嗤、三嗤、四σ坐、π比嗤、u比τι定、u比哄、口密 口定、塔畊、σ丫呼（azepine)、二口丫呼、吱喃、σ比喃、卩等呼、 嗔吩、ϋ塞喃、σ塞呼、曙嗤、異卩萼嗤、σ塞嗤、異°塞σ坐、咬咱 (Furazan)、_二 口坐、13琴畊、H署二哄、曙。丫呼（oxazepine)、口萼 25 319255 200813052 二π丫呼、嗟二吐、嗟畊、^塞二畊、嗟π丫呼（thiazepine)、嗟 二σ丫呼、π引π朵、異π引π朵、π引π朵哄(ind〇lizine)、苯并吱喃、 異苯并咬σ南、苯并嗟吩、異苯并σ塞吩、二σ塞萘、，唾、啥 琳、異啥淋、唾Π井、嗓呤、酜哄(phthalazine)、蝶口定 (pteridine)、嘹咬（naphthyridine)、啥喔淋、口查唾味、嗜淋 (cinnoline)、苯并卩萼嗤、苯并嗟嗤、苯并味唾、色稀 (chromene)、苯并曙年、苯并丫坪、苯并嘻二吖呼、苯并 噻呼、苯并噻吖呼、苯并噻二吖呼、苯并吖呼、苯并二吖 呼、苯并吱咱、苯并嗟二嗤、苯并三嗤、吟嗤、β-咪琳、 ϋ丫唆（acridine)' 吩哄(phenazine)、二苯并 σ夫喃、咕嘲、二 苯并嗟吩、吩σ塞畊、吩卩琴哄、吩噚嗟（phenoxathiin)、嗟蒽、 啡唆、啡琳、ρ白唆（perimidine)、氮丙咬（aziridine)、氮丁 咬（azetidine)、°比嘻琳、吼口各咬、口米嗤琳、口米峻咬、三嗤琳、 三唆唆、四ϋ坐琳、四嗤σ定、π比ϋ坐琳、σ比嗤a定、二氫π比tr定、 四氫σ比咬、六氫吼唆、二氫吼哄、四氫吼畊、六氳吼畊、 ， 二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氳嗒畊、四氫嗒畊、 全氫塔哄、二氫σ丫呼、四氫σ丫呼、全氳TJ丫呼、二氫二ϋ丫呼、 四氫二呼、全氫二。丫呼、環氧乙烧（oxirane)、氧雜環丁 烧（oxetane)、二氳吱喃、四氫吱喃、二氫π比喃、四氫ϋ比喃、 二氫嗜呼、四氳卩琴呼、全氫卩署呼、環硫化乙烯（thiirane)、 硫雜環丁烧（thietane)、二氫養吩、四氫噻吩、二氫嘆喃、 四氫噻喃、二氳噻呼、四氫噻呼、全氫噻呼、二氫噚唑、 四氫卩萼唑（即噚唑啶）、二氫異噚唑、四氫異噚唑（即異唔唑 啶）、二氫噻唑、四氫噻唑（即噻唑啶）、二氫異噻唑、四氳 26 319255 200813052 異嗟唑（即異嗟唑唆）、二氫呋咱、四氫呋咱、二氫卩萼二嗤、 四鼠卩亏二唾（即卩亏二°坐σ定）、二氮卩亏啡、四氮卩亏啡、二氮曙二 啡、四氮曙二哄、二氮卩琴ϋ丫呼、四氮曙σ丫呼、全氮曙。丫呼、 二氮曙二σ丫呼、四氮卩萼二σ丫呼、全氮卩—二σ丫呼、二氮ϋ塞二 口坐、四氫嗟二唾（即嗟二嗤咬）、二氫嗟畊、四氫嗟哄、二 氫嗟二哄、四氳嗟二哄、二氫嗟吖呼、四氫嗟吖呼、全氫 嗟π丫呼、二氳嗟二。丫呼、四氫π塞二α丫呼、全氫嗟二ϋ丫坪、 嗎琳、硫代嗎琳、氧硫雜環己烧（oxathiane)、吲哚淋、異 1叫丨ϋ朵琳、二氮苯弁咬鳴、全氫苯弁咬喃、二氮異苯弁咬喃、 全氳異苯并呋喃、二氫苯并噻吩、全氫苯并噻吩、二氫異 苯并噻吩、全氫異苯并嗟吩、二氳吲唑、全氫吲唑、二氫 口奎琳、四氫啥淋、全氫啥琳、二氳異嗜淋、四氫異啥$木、 全氫異啥琳、二氳酜哄、四氳敌啡、全氫酿哄、二氫嘹σ定、 四氳嘹唆、全氳嘹咬、二氫啥喔琳、四氫喧喔琳、全氳口f 喔琳、二氳瘦唾琳、四氫嘻唾|、全氫啥嗤琳、二氳Π曾淋、 四氳噌啉、全氫噌啉、苯并氧硫雜環己烷、二氳苯并噚啡、 二氫苯并噻啡、吼畊并嗎啉、二氳苯并噚唑、全氫苯并噚 嗤、二氫苯并嗟σ坐、全氫苯并嗟11坐、二氳苯并味嗤、全氳 苯并咪唑、二氫苯并吖呼、四氫苯并吖呼、二氫苯并二吖 呼、四氫苯并二吖呼、苯并二氧雜環庚烷 (benzodioxepane)、二氫苯并D萼σ丫呼、四氫苯并Ρ署σ丫 σ平、二 氫σ卡嗤、四氫σ卡ϋ坐、全氫σ卡唾、二氫ϋ丫咬、四氫tr丫 17定、全 氫吖啶、二氫二苯并呋喃、二氫二苯并噻吩、四氫二苯并 σ夫喃、四氫二苯并嗟吩、全氫二苯并吱喃、全氫二苯并嗟 27 319255 200813052 吩、二氧雜環戊烷（dioxolane)、二卩等烷（di〇xane)、二硫雜 環戊烷（dithiolane)、二噻烷（dithiane)、二噚茚滿、苯并二 口亏烷、色滿（chromane)、苯并二硫雜環戊烷、苯并二噻烷、 6,7-一氫_511-環戊[|3；^比畊、511-環戊[]3]吼畊、咪唑[2，14][1，3] 塞唑、吡义[2,3-b]吡畊、吡啶[3,4_b]吡畊、[1，3]噻唑[4,5-b] 吼哄、噻[2,3-b]吼哄、3,4_二氫_2H_吼啡[2,3_b][M]噚畊、 6,7_二氫環戊[b]吡哄、咪唑[i，2-a]吡畊、6,7-二氫-5H_ 玉衣戊[b]吡啶、呋喃[^…吡啶、吡啶[2,3_d]嘧啶、2,3_二 風-1H-比略[2,3-b]a比啶、5,6,7,8_四氯心^夺定、6 7 8、 四氫_5心比咬[2,3介丫呼、3,4_二氫_2H_〇比喃[3,2_咖，咬^ 2,3-二氫呋喃[3,2_c]吡啶、六氯_m_吡咯啶、八氫環戊⑷ 比咯、八氫裱戊[13]吡洛、八氫吡咯[3,2_bp比咯、八氫吡咯 i 口比，、十氫喹琳、十氫_2,6夺定、八氫-2H-啥—、八氫_1H_ M[1，2♦密咬、八氫苯并曙哄、十氫-1,5_瞭,定、 吡咯[3,4_b]吡啶、八氫_1H_吡略[3,4♦比啶環 在該等中，「含有1至4個氮原子、1至2個氧原子及 ^至2個硫原子作為雜原子之3至15員單環或經縮合 =族雜環」可列舉例如料、㈣、三口坐、四唾”比唾、 疋口比哄、嘧啶、嗒啡、呋喃、噻吩 显 ，異…咱，二—唾“引噪、異二 ::夫喃：異苯并咬喃、苯并嗟吩、異苯并嗟吩"引唾、 啉、圭：、::ί呤、酞畊、蝶啶、嘹啶、喹喔啉、喹唾 曰 本开$唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋咱、 319255 28 200813052 苯并嗟二峻、裳在二 苯并呋喃、二二二、°唑、β-咔啉、吖啶、吩哄、二 承开嗟吩、口非σ定、啡士 厂妙夺脾4 m 非啉、咍啶環等。 、、二即之環式基」包括經交聯之。 環。此處，「經交聯之石山产 乂如之妷裱、經交聯之雜 之石炭環等〜至⑴^二^列舉例如^至^經交聯 庚燒、二環[2 2 _」可列舉例如二卯加 庚-2-婦、-^ ^二卯.1.1]錢、二卯丄υ 辛·I ]辛 n[2.2.2]辛 m2.幻 壬燒、一 ^ '、降金剛烧、二環f2.1.1]已燒、二環[3.3.1] Λ 1]辛貌、二卵.3.·妓等。 之雜環等。「含有丨至4個氮為雜原子之經交聯 …個硫原子作為雜原子二或 「含有…個氮原子、…個氧原子括例如 硫原子作為雜原子之4至15員 、或至2個

女1 y 夂也卜之雜環丨。iff @ Γ A 有1至4個氮原子、…個氧原 」此處，「含 子作為雜原子之4至15員經交 ，個硫原 庚院、氧雜二環[2.2.C^ 雜 壤 壤 庚烧、氮雜：環叫狀烧、氧雜：^_.u] 二環[2.2.2]辛院、二氮雜二環[2 产·辛燒、氮 [UU3·7]癸烧、 [3.3.1]壬燒環等。 ’ 一氮雜 姓入「經螺結合之環狀基」係、包括經螺結合之# 至 319255 環。此處’「經螺結合之碳環」可列舉;:二螺 29 200813052 螺結合之碳環等。該…至& 列舉例如螺[4.4]壬燒、螺[4 5]癸炫 口—之:反每」可 辛烷、螺[3.5]壬烷環等。 ”. 烷、螺[3.4] 「經螺結合之雜環」可列舉例如 :?個氧原子及/或…個 個氮原子、 結合之雜環等。該「含有1至 為隹原子之經螺 子及/或…個硫原子作為雜原子：螺 係包括例如含有〗至4個 ’、D之竑％」 至2個硫原子作為 大”、至2個氧原子及/或} 〒于作為雜原子之經螺結合之7至& 處，含有1至4個氮原子、i 貝雜環。此 個硫原子作為雜原子之7至15 ”螺=子及/或1至2 例如氮雜螺[4.4㈣、氧氮雜卵之雜環」可列舉 :燒、氮雜螺[4.5]癸烧、硫雜 ：：：雜螺[4.4] 乳蝴4.5]癸院、氧氮雜螺[45]癸貌二. 二^、氧雜螺[5.5]十—烧、二氧雜螺[5.5]十^ ^:[3.5]壬烧、2,8•二氮雜螺[4 5 =.5]癸燒、2,9.二氮 _[5n 2:7·-鼠雜螺 二-燒、3,9·二氮雜螺[5.5]十_燒、”’_?,雜螺⑽ =、以二氣螺刚_3,4，_六氯叫、，7'雜螺[4.4]壬 〇圭琳々’~六氫t定]、Γ，4，_ ，-jUH-螺[異 琳]、2，，3，-二氫韻蟫[六氫°比〇定·4,3，_啥 癸垸、7 ^ Κ4Ή]、8·氮雜螺「4 51 螺[5.5]十^ [4.5]癸烧、3·氮雜螺[5.5]十-燒、2:氣雜 ，9 —乳雜螺[5.5]十一烧、3,4_二 ^坑、1-乳雜 4螺[色歸-2,4’_六氫口比 319255 30 200813052 咬]、2-氮雜螺[4.4]壬烷、7_氮雜 工 -1，4’-六氫吡啶J、3,4-二氳_2H蟫’ ’凡、2,3-二氳螺f茚 二氨*螺[蔡-2,4、六氣 雜螺P.5]壬烷、】，2，_一 虱喊螺[4·5]癸烷、2_氮

虱螺【環ρt A 氫_】，H，環己烷_M'異啥琳]、"，二’詞、2，，3，_二 -1，3’-啥琳]、二氮雜螺_辛規、^ 螺f環己垸 烷叫…二氮雜螺卩”壬按^^—斤…—氮雜螺⑶幻辛 二氮雜螺P.5]壬炫、^ 7 一^一乳雜螺[3·5]壬烷、i，5- t [4.4]壬炫、二氮雜螺[4.5]癸^ 17坑、认二氮雜螺 烷、2,6-二氮雜螺ρ4]辛烷 ，、乳雜螺[4.5]癸 二氮雜螺[3·5]壬垸、】9 一 ，_一絲螺[4.5]癸烷、2,6-J祝〗，9_一虱雜螺[5·5 卵.5]十-燒、6_氮雜螺[35 :氮雜 嶋螺⑽】辛垸、1>7_二氮 雜螺叫十一燒、咖三氮雜螺[45说、1二， 二氮雜螺[5.5]十一炫、】·硫 雜=參4,9_ 等。 Α滩螺[5·5]十一烷環 在本說明書中，「脂肪族烴基 支鍵狀之脂㈣縣」#。「直聽或 如「碳原子數1至8之脂肪族烴基」；，「::/子」 數、至8之脂肪族煙基」可列舉例如。至8烧基、。、至 坤基、C2至8炔基等。 吴^至8焼基可列舉例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊 土 己基、庚基、辛基及該等之異構 C2至8婦基可列舉例如乙稀基、丙婦基、丁稀基、戊 319255 31 200813052 丁二烯基、戊二烯基、 己三稀基、庚三烯基、 烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基 己一炸基庚一缔基、辛二稀夷 辛三烯基及該等之異構體基等。 C2至8块基可列舉例如乙炔基、丙块基、丁快基、戍 缺基、己块基、庚块其 Vr Kt计 庹炔基辛炔基、丁二炔基、戊二炔基、 己 '—缺^基^、廣！二*炒*其、表—»» 一 、土 辛一炔基、己三炔基、庚三炔基、 辛二快基及該等之異構體基等。 在本.兄明書中’ A1及A2表示之「含有鹼性基之基」 只要是含有驗性基者即可，並無特別限制。可列舉例如⑴ 驗性基、/2)經驗性基取代且可再具有取代基之脂肪族煙 基（3)經鹼性基取代且可再具有取代基之環狀基等。 「經鹼性基取代且可再具有取代基之脂肪族烴基」中 之「脂肪族烴基」與上述脂肪族烴基同意義。 「經鹼性基取代且可再具有取代基之環狀基」中之「環 狀基」與上述之環狀基同意義。 、 經鹼性基取代且可再具有取代基之脂肪族烴基」及 「經鹼性基取代且可再具有取代基之環狀基」中之「取代 基」只要是取代基即可，並無特別限制。可列舉例如以下 T所定義之取代基等。 T可列舉如： (1)脂肪族烴基、 (2)C 1至8亞烧基（例如亞曱基（methylidene)、亞乙基、亞 丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基及該等 之異構體等）、 319255 32 200813052 (3) 環狀基、 (4) 經環狀基取代之脂肪族烴基（例如環丙基曱基、環戊基 甲基、環己基甲基、苯基曱基、萘基曱基、σ比啶基甲基、 環丙基乙基、環戊基乙基、環己基乙基、苯乙基、萘乙基、 啦啶基乙基、環丙基丙基、環戊基丙基、環己基丙基、苯 基甲基、苯基丙基、蔡基丙基、°比。定基丙基等）、 (5) 羥基、 (6) -0-脂肪族fe基（例如曱氧基、乙乳基、丙乳基、異丙乳 :基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧基、 庚氧基、辛氧基、丙烯氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯 氧基、丙快氧基、丁快乳基、戊快氧基、己快乳基等）、 (7) -0-環狀基（例如環丙氧基、環戊氧基、環己氧基、苯氧 基、萘氧基、吼啶基氧基等）、 (8) - Ο -脂肪族煙基-ί哀狀基（例如壞戊基曱乳基、ί哀己基曱乳 基、苯曱氧基等）、 (9) 巯基、 (10) -S-脂肪族烴基（例如曱硫基（methylthio)、乙硫基、丙 硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基、戊硫 基、己硫基、庚硫基、辛硫基、丙烯基硫基（propenylthio)、 丁烯基硫基、戊烯基硫基、己烯基硫基、丙炔基硫基、丁 炔基硫基、戊炔基硫基、己炔基硫基等）、 (11 )-S-環狀基（例如環丙硫基、環戊硫基、環己硫基、苯硫 基、萘硫基、°比σ定基硫基等）、 (12)-S-脂肪族烴基-環狀基（例如環戊基甲硫基、環己基曱 33 319255 200813052 硫基、苯甲基硫基等）、 (13) -S(0)-脂肪族烴基（例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯 基、丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、異 丁基亞磺醯基、第三丁基亞磺醯基、戊基亞磺醯基、己基 亞磺醯基、庚基亞磺醯基、辛基亞磺醯基、丙烯基亞磺醯 基、丁烯基亞磺醯基、戊烯基亞磺醯基、己烯基亞磺醯基、 丙炔基亞磺醯基、丁炔基亞磺醯基、戊炔基亞磺醯基、己 快基亞續si基等）、 (14) -S(0)-環狀基（例如環丙基亞磺醯基、環戊基亞磺醯 基、環己基亞磺醯基、苯基亞磺醯基、萘基亞磺醯基、°比 11定基亞續酿基等）、 (15) -S(0)-脂肪族烴基-環狀基（例如環戊基甲基亞磺醯 基、環己基甲基亞磺醯基、苯甲基亞磺醯基等）、 (16) -S〇2"-脂肪族經基（例如曱基續酸基、乙基石黃酿基、丙基 磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、異丁基磺醯基、第 三丁基續基、戊基績ϋ基、己基續酿基、庚基績醯基、 辛基績醯基、丙浠基績醯基、丁稀基績醯基、戊烯基續醯 基、己稀基續酿基、丙快基續龜基、丁快基績酿基、戍快 基磺醯基、己炔基磺醯基等）、 (17) -S02-環狀基（例如環丙基磺醯基、環戊基磺醯基、環己 基石黃酿基、苯基續酿基、奈基續酿基、吼σ定基續酿基等）、 (18) -S02-脂肪族烴基-環狀基（例如環戊基甲基磺醯基、環 己基曱基磺醯基、苯甲基磺醯基等）、 (19) -0-C〇-脂肪族烴基（例如乙醯氧基、丙醯氧基、異丙醯 34 319255 200813052 氧基、丁醯氧基、異丁醯氧基、二 己酿氧基、聽氧基、辛㈣减、錢氧基、 六〆社 宁I乳基、丙烯基醯氧基、丁焔其 酉&氧基、戊烯基醯氧基、己婦基 土 ’丞0皿虱基、丙炔基醯氧 丁炔基ϋ氧基、戊块基酸氧基、己炔酿氧基等）、 (2〇H)_CG_環狀基（例如環丙基㈣氧基、環丁基 基、環己基幾基氧基、苯㈣氧基、萘基 基羰基氧基等）' 比疋 (21) -0-CCM旨肪族烴基_環狀基（例如環戊基甲醯氧基 己基甲醯氧基、苯基甲酿氧基等）、 (22) -CO-脂肪族烴基（例如乙醯基、丙醯基、異丙醯基、丁 醯基、異丁酿基、第三丁酿基、戊醯基、己醯基、庚基、 辛醯基、丙稀基醯基、丁烯基醯基、戊烯基醯基、己稀基 醯基、丙炔基醯基、丁炔基醯基、戊炔基醯基、己炔基‘ (23) -CO-環狀基（例如環丙基羰基、環戊基羰基、環己基羰 基、本甲醢基、萘基幾基、12比唆基幾基等）、 (24) -CO-脂肪族烴基_環狀基（例如環戊基甲醯基、環己基甲 醯基、苯基甲醯基等）、 & (25) 酮基、 (26) 硫酮基（thioxo)、 (27) 亞磺酸基、 (28) 磺酸基、 (29) 胺基、 (30) 單-或二-取代之胺基（此處之「單_或二-取代之胺基」 319255 35 200813052 中之「取代基」可列舉例如⑴脂肪族烴基、（Η)環狀基、（丨⑴ 經％、狀基取代之脂肪族烴基等。「單-或二_取代之胺基」例 如為甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、異丁 胺基、第三丁胺基、戊胺基、己胺基、庚胺基、辛胺基、 一甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、二戊胺基、 二己胺基、二庚胺基、二辛胺基、沐甲基-N_乙胺基、環丙 胺基、環戊胺基、環己胺基、苯胺基、二苯胺基、二苯曱 基胺基、N-苯基-N·甲胺基、N_苯基-N_乙胺基、N_苯甲基 -N_甲胺基、N_苯甲基乙胺基、N_環己基丙胺基等）、 (31) 胺績酸基、 (32) 單·或二-取代之胺磺醯基（此處之「單_或二_取代之胺 八酉m基」中之「取代基」可列舉例如⑴脂肪族烴基、（η) %狀基、（lii)經環狀基取代之脂肪族烴基等。「單-或二_取 代之胺磺醯基」例如為甲基胺磺醯基、小乙基胺磺醯 土 N丙基胺石貝S&基、N-異丙基胺石黃醯基、丁基胺石黃酿 基、N-異丁基胺磺醯基、N_(第三丁基）胺磺醯基、n_戊基 胺％ ik基、N-己基胺磺醯基、N-庚基胺磺酸基、N_辛基胺 石只fe基、N，N-二甲基胺磺醯基、N，N-二乙基胺磺醯基、n，n_ 一丙基胺磺醯基、N，N_二丁基胺磺醯基、N，N_二戊基胺磺 fe基、N，N_二己基胺磺醯基、曱基_N_乙基胺磺醯基、 N環丙基胺石頁醯基、N_環戊基胺磺醯基、N_環己基胺磺醯 基N-苯基胺磺醯基、N，N-二苯基胺磺醯基、N，N_二苯甲 基胺磺醯基、N-苯基_N_甲基胺磺醯基、N_苯基屮_乙基胺 磺醯基、N-苯曱基_N_甲基胺磺醯基、队苯甲基乙基胺 319255 36 200813052 石頁醯基、N-裱己基丙基胺磺醯基等）、 (33) 羧基、 (34) _coo_脂肪族烴基（例如甲氧基幾基、乙氧基幾基、丙 氧基幾基、異丙氧基縣、丁氧基幾基、異丁氧基幾基、 第三丁氧基織、絲基幾基、己氧基㈣、庚氧基幾基、 辛氧基幾基、㈣氧基絲、丁烯氧基㈣、戊稀氧基幾 基、己烯氧基幾基、丙炔氧基幾基、丁块氧基幾基、戊块 氧基羰基、己炔氧基羰基等）、 (35上COO-環狀基(例如環丙氧基羰基、環戊氧基羰基、環 己氧基羰基、苯氧基羰基、萘氧基羰基、啦啶氧基羰基等卜 (36) -COO-脂肪族烴基-環狀基（例如環戊基甲氧基羰基、環 己基甲氧基羰基、苯曱基氧基羰基等）、 (37) 胺甲醯基（carbain〇yi)、 (38) 單-或二-取代之胺甲醯基（此處，「單-或二_取代之胺基 甲L基」中之「取代基」可列舉例如⑴脂肪族烴基、（^) 裱狀基、（iii)經環狀基取代之脂肪族烴基等。「單_或二_取 代之胺甲醯基」例如N_甲基胺曱醯基、乙基胺曱醯基、 N-丙基胺甲醯基、沁異丙基胺曱醯基、N-丁基胺甲醯基、 N-異丁基胺甲醯基、N-(第三丁基）胺曱醯基、1戊基胺曱 醯基、N-己基胺甲醯基、庚基胺甲醯基、N_辛基胺曱醯 基、N-環丙基胺曱醯基、環戊基胺甲醯基、义環己基胺 甲基、N_苯基胺甲醯基、n，N_二曱基胺甲醯基、n，n_: 乙基胺甲醯基、N，N-二丙基胺曱醯基、n，N_二丁基胺曱醯 基、N，N-二戊基胺曱醯基、N，N_二己基胺曱醯基、队甲基 319255 37 200813052 -N-乙基胺甲醯基、N，冰二苯基胺曱醯基、N，N_二苯曱基胺 曱醯基、N-苯基_N-曱基胺甲醯基、N_苯基_N_乙基胺甲醯 基、N-苯甲基-N-f基胺甲醯基、N_苯甲基_N_乙基胺甲醯 基等）、 (39) -NH-CO-脂肪族烴基（例如乙醯胺基、丙醯胺基、異丙 醯胺基、丁醯胺基、異丁醯胺基、第三丁醯胺基、戊醯胺 基、己S&胺基、庚酸胺基、辛醯胺基、丙稀基醢胺基、丁 烯基醯胺基、戊烯基醯胺基、己烯基醯胺基、丙炔基醯胺 基、丁炔基醯胺基、戊炔基醯胺基、己炔基醯胺基等）、 (40) -NH-CO_環狀基（例如環丙基羰基胺基、環戊基羰基胺 基、環己基羰基胺基、苯甲醯基胺基、萘基羰基胺基、。比 啶基羰基胺基等）、 (41) -NH-CO_脂肪族烴基-環狀基（例如環戊基甲醯基胺 基、環己基曱醯基胺基、苯基甲醯基胺基等）、 (42) _NH_S〇2_脂肪族烴基（例如曱磺醯基胺基、乙磺醯基胺 基、丙磺醯基胺基、異丙磺醯基胺基、丁磺醯基胺基、異 丁磺醯基胺基、第三丁磺醯基胺基、戊磺醯基胺基、己磺 醯基胺基、庚磺醯基胺基、辛磺醯基胺基、丙烯基磺醯基 胺基、丁烯基續醯基胺基、戊烯基磺醯基胺基、己浠基石黃 醯基胺基、丙炔基績醯基胺基、丁炔基磺醯基胺基、戊炔 基石黃醯基胺基、己炔基續醯基胺基等）、 (43) -NH-S〇2_環狀基（例如環丙基磺醯基胺基、環戊基磺醯 基胺基、環己基磺醯基胺基、苯基磺醯基胺基、萘基磺醯 基胺基、吨啶基磺醯基胺基等）、 38 319255 200813052 (44) -NH-S〇2_月旨月方方矢丈至基-ί哀狀基（例如環戊基甲基石黃酸基 月女基、％己基曱基石κ ^&基月女基、苯曱基石黃酿基胺基等）、 (45) 氰基、 (46) 肼基、 (47) 硝基、 (48) 亞硝基、 (49) 亞胺基、 (50) 單-取代之亞胺基（此處之單-取代之亞胺基中之「取代 基」可列舉例如⑴脂肪族烴基、環狀基、（m)經環狀基 取代之脂肪族烴基、（iv)羥基、（v)-〇_脂肪族烴基、（vi)_〇_ 環狀基、（vii)-O-脂肪族烴基-環狀基等。「單_取代之亞胺基」 例如為甲亞胺基、乙亞胺基、丙亞胺基、異丙亞胺基、丁 亞胺基、異丁亞胺基、（第三丁基）亞胺基、戊亞胺基、己 亞胺基、庚亞胺基、辛亞胺基、環丙亞胺基、環戊亞胺基、 環己亞胺基、苯基亞胺基、苯〒基亞胺基、羥基亞胺基、 、乙氧基亞胺基、丙氧基亞胺基、異丙氧基亞胺基、丁氧基 亞胺基、環戊氧基亞胺基、環己氧基亞胺基、苯氧基亞胺 基、苯甲基氧基亞胺基等）、 (51) 鹵素原子（例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子）、 (52) 經1至3個鹵素原子取代之甲基（例如氟p基、二氟甲 基、三氟曱基、三氯甲基等）、 ⑼經1至3個鹵素原子取代之甲氧基（例如氟甲氧基、二 氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基等）、 (54)甲醯氧基、 319255 39 200813052 (55)甲醯基等。 該等任意取代基在可取代之 之任意數進行取代。較好為，=上’成以可取代 代1至5個。丁令之「月，肪^ 1至8個’更好為可取 上述者表示同意義。又，「二二基」及「環狀基」各自與 烴基’可列舉例如從上述「㈣ 個氲原子而成之二價基等。 ’、 心 代且;Π::㈣」之「〇)驗性基」、「(2)經驗性基取 可再且有取代^ 肪族烴基」、「⑺經鹼性基取代且 性氮原子者Z之=」中之「鹼性基」只要是含有鹼 ( 卩可’亚#特別限制。例如⑷胺基、（b)肺基 (Γ_)、⑷胍基、⑷肼基、⑷單或二取代之胺基、⑺ 二、：或广取代之赇基，、二-、三或四，代之 _基^、一或三_取代之肼基、⑴可具有取代基之含 此處，單-或二_取代之胺基」中之「取代基」可列舉 例如^脂肪族烴基（與上述者同意義）、⑺環狀基（與上述 者同Μ義）（3)經環狀基取代之脂肪族烴基（脂肪族烴基及 環狀基與上述者同意義）、⑷經取代基取代之環狀基（取代 基與上述Τ例示者同意義，環狀基與上述者同意義）、（5) 經取代基取代之脂肪族烴基（取代基與上述τ例示者同意 義，脂肪族烴基與上述者同意義）、（6)以經取代基取代之 環狀基所取代的脂肪族烴基（取代基與上述τ例示者同意 叔知肪無趣基及環狀基與上述者同意義）、（7)上述之取 319255 40 200813052 代基之τ專。「早-或·一 -取代之胺基」可列舉例如曱胺基、 乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基、異丁胺基、第三丁 胺基、戊胺基、己胺基、庚胺基、辛胺基、二曱胺基、二 乙胺基、二丙胺基、二丁胺基、二戊胺基、二己胺基、二 庚胺基、二辛胺基、Ν-曱基_Ν-乙胺基、環丙胺基、環戊胺 基、環己胺基、苯胺基、二苯胺基、二苯曱基胺基、Ν-苯 基-Ν_曱胺基、Ν-苯基-Ν·乙胺基、Ν-苯曱基-Ν_甲胺基、Ν-苯曱基_Ν-乙胺基、Ν-苯曱基環己胺基、Ν-環己基 丙胺基、Ν_環己基·Ν-(3·經丙基）胺基、Ν-(4-經基環己 基）丙胺基、Ν-(4-羥基環己基）-Ν-(3-羥丙基）胺基、ν_(4-輕基環己基）曱基丙胺基、Ν-環己基乙酿胺基、Ν-(3-甲氧基丙基）-Ν-丙胺基、Ν-(2-叛基乙基）丙胺基、ν_(2_ 乙基丙基）-Ν·丙胺基、Ν·環己基-Ν_(曱磺醯基）胺基、Ν-(四 氫口比喃-4_基）-1^_丙胺基、Ν-(茚滿-2_基）_Ν-丙胺基等。 「單-、二-或三-取代之肺基」中之「取代基」可列舉 、例如（1)脂肪族烴基（與上述者同意義）、（2)環狀基（與上述 者同思義）、（3)經環狀基取代之脂肪族烴基（脂肪族烴基及 環狀基與上述者同意義）等。「單_、二-或三_取代之肺基」 列舉例如曱胨基（methylamidino)、乙脒基、丙胨基、異丙 肺基、丁脒基、異丁胨基、第三丁脒基、戊脒基、己脒基、 庚脒基、辛脒基、N，N-二甲脒基、n，N，-二甲脒基、n，N，N，-二曱脒基、N，N-二乙脒基、N，N，-二乙脒基、N，N，N，_三乙 脒基、N具二丙脒基、n，N，-二丙脒基、n，N，N，_三丙胨基、 N，N_二丁 脒基、N，N，_二丁 肺基、N，N，N，_三丁 脒基、N，N_ 319255 41 200813052 一戊脒基、N，N’-二戊脒基、N，N,N，_三戊脎基、N，N-二己 脒基、N，N’_:己脒基、N，N，N、三己脒基、N，N_二庚脒基、 N，N’_二庚脒基、N，N，N、三庚脒基、N，N_二辛胨基、N，N，_ 二辛脒基、N，N，N’_=辛脒基、冰甲基-N_乙脎基、N_甲基 _N’_乙脒基、環丙脒基、環戊胨基、環己脒基、苯脒基、 N，N-二苯脒基、N，N，_二苯脎基、N，N，N，_三苯脒基、n，n_ 二苯曱基脒基、N，N，-二苯甲基脒基、ν,ν,ν，—三苯曱基脒 基、Ν·苯基-Ν’_曱脎基、1苯基_1^，_乙脉基、Ν·苯甲基_Ν，-#甲脒基、沁苯曱基-^[，-曱脒基等。 「單一二…三·或四-取代之胍基」中之「取代基」列 舉例如（1)脂肪族烴基（與上述者同意義）、（2)環狀基（與上 述者同意義）、（3)經環狀基取代之脂肪族烴基（脂肪族烴基 及％狀基與上述者同意義）等。「單_、二…三·或四_取代之 胍基」可列舉例如甲胍基、乙胍基、丙胍基、異丙胍基、 丁胍基、異丁胍基、第三丁胍基、戊胍基、己胍基、庚胍 ；基、辛胍基、Ν，Ν-二曱胍基、Ν，Ν，_二甲胍基、N，N，N，_s 甲胍基、N，N，N’，N，，_四甲胍基、n，N_二乙胍基、N，N，_二乙 胍基、N，N，N，_三乙胍基、n，N，N，，N，，_四乙胍基、N，N_二丙 胍基、N，N、二丙胍基、n，N，N，·三丙胍基、N，N,N，，N，，-四 丙胍基、N，N-二丁胍基、N，N，-二丁胍基、N，N，N，_三丁胍 基、N，N，N’，N”_四丁胍基、N，N-二戊脈基、N，N，-二戊胍基、 N，N，N’_三戊胍基、N，N，N，，N，，-四戊胍基、N，N-二己胍基、 N，N’-二己胍基、N，N，N’_三己胍基、N，N,N，，N，，_四己胍基、 N，N_二庚胍基、N，N’-二庚胍基、N，N，N，_三庚胍基、 42 319255 200813052 N，N，N’，N'四庚胍基、N，N_二辛胍基、n，n，_二辛胍基、 N，N，N’-三辛胍基、n,N，N’，N”-四辛胍基、N-甲基_N_乙胍 基、N-甲基-N’-乙胍基、環丙胍基、環戊胍基、環己胍基、 苯胍基、Ν，Ν-二苯胍基、Ν，Ν\二苯胍基、Ν，Ν，Ν，_三苯胍 基、N，N，N’，N”_izg苯胍基、ν，Ν-二苯甲基胍基、n，N，c苯 甲基胍基、N，N，N，-三苯甲基胍基、N，N，N，，N，，_四苯甲基胍 基、N-苯基-Ν’-甲胍基、N_苯基_N，_乙胍基、N_苯甲基_N_ 甲胍基、N-苯甲基乙胍基等。 「單…二-或三-取代之肼基」中之「取代基」可列舉 例如（1)脂肪族烴基（與上述者同意義）、（2)環狀基（與上述 者同意義）、（3)經環狀基取代之脂肪族烴基（脂肪族烴基及 環狀基與上述者同意義）等。「單_、二-或三-取代之肼基」 可列舉例如曱肼基、乙肼基、丙肼基、異丙肼基、丁肼基、 異丁肼基、第三丁肼基、戊肼基、己肼基、庚肼基、辛肼 基、N，N_二甲肼基、n，N，_二曱肼基、n，N，N，-三曱肼基、 、N，N_二乙肼基、n，N，-二乙肼基、n，N，N，-三乙肼基、N，N-二丙肼基、N，N’_二丙肼基、n，N，N，-三丙肼基、N，N_二丁 肼基、N，N’_二丁肼基、n，N，N，·三丁肼基、n，N_二戊肼基、 N，N’-二戊肼基、N，N，N，-三戊肼基、n，N-二己肼基、N，N，-二己肼基、N，N，N’-三己肼基、n，N_二庚肼基、N，N，_二庚 肼基、NW’-王庚肼基、n，N_二辛肼基、n，N，-二辛肼基、 凡队：^’-三辛肼基、队曱基->^乙肼基、1甲基-：^，-乙肼基、 環丙肼基、環戊肼基、環己肼基、苯肼基、N，N-二苯肼基、 N，N’-二苯肼基、N，N，N’_三苯肼基、ν，Ν·二苯曱基肼基、 43 319255 200813052 N，N’-二苯曱基肼基、n，N，N、三苯甲基肼基、N-苯基_N，_ 曱肼基、N-苯基-Ν’-乙肼基、N_苯甲基_N_曱肼基、N-苯甲 基_N-乙骄基等。 「可具有取代基之含氮雜環」中之「含氮雜環」係包 括至少具有1個氮原子之3至丨5員單環或經縮合之雜環、 經交聯之雜環、經螺結合之雜環，可列舉例如吡咯、咪唑、 一 Ά 比吐、口比〇疋、0比哄、口密σ定、塔口井、〇丫呼、二口丫呼、 ρ ^唑、唾唑、異曙唑、異噻唑、吲哚、異吲哚、喹啉、異 、啥琳、苯并曙唾、苯并嗟唾、苯并十坐、氮丙咬、氮丁 π定、 料'、六氫吼唆、六氫0比哄、嗎琳、硫代嗎琳、全氫口丫 呼：全氫二吖呼、吲哚啉、異吲哚啉、喹唑啉、四氫喹啉、 氨土琳四氫兴口圭琳、全氣異喧琳、四氯際口定、喧喔淋、 Ζ氯啥喔淋、二氳苯并咪唾、全氫苯并㈣、十坐、四氫 口卡哇、氮雜二環f3 2 Π奈ρ ~ ^ 一务切 衣1 1]辛夂、奎寧環（quimiclidine)、2,8- -虱雜螺[4.5]癸烧、M，9•三氮 .氮雜螺[5.5]十一碳 L J十石反说、3,9_ 一 、二氮雜螺[34]辛二15 Γ嗔[5.5]十-碳 壬燒、1，6_ 二氮雜螺[3.5]壬 炫、U-二氮雜螺[4·4]壬二氦雜螺⑽壬 二氮雜螺[4.5]癸m氮雜 T螺[4.4]壬炫、U- [3.4]辛烷、二氮雜螺[4.5]癸』：=烷:2,6-二氮雜螺 烷、19-二氮雜螺[5.5]十一碳貌、〔 氮雜螺[3.5]壬 貌、卜氮雜螺[3.5]壬烧、6_氮雜，二乳雜螺[5.5]十-碳 辛垸、1，7-二氮雜螺[55]十一碳燒、.辛貌、2-氮雜螺[34] 1,4,9-二氮雜螺[5.5]十 319255 44 200813052 :碳烷、1，3,8三氮雜離5]錢、】

十一魏、卜硫蹲二氮雜螺响-碳燒Γ等螺[] 了具有取代基之含氮雜環」中之「取代A 基之外可列舉如⑷經1至5個;」上= ⑽、（29)至（32)及（37)至（55)選出之取代基 肪族煙基與上述者同意義);(b)經1至5 ^ 之（5)至（26)、（29)至（32)及（37)至（55)選出之 r:f;取代之環狀基(環狀基與上_ Ί 述T中之（5)至（26)、（29)至⑽及（37)至（55) 代ίΓ代之環狀基所取代的脂肪族烴基(環狀基 月曰肪知煙基與上述者同意義）。該等任意取代基在可取代 之任意位置上，能以可取代之㈣數進行 取代1至8個，更佳為可取代…個。 “土為Τ 本說明書中，ρ1及ρ2各自獨立地表示〇或1。 本說明書中，當P1表示〇時，（μα1)ρι_α1_表示α1_。 本說明書中，當P2表示〇時’ (M，p2_A2_表示a2_。 ^本說明書中，MAI及MA2表示之「含有可經保護基保 護之酸性基的基」中之「含有酸性基之基」，只要是含有酸 !生基者即可’並無特別限制。可列舉例如⑴酸性基、⑺ 經酸性基取代且可再具有取代基之脂肪族烴基、⑺經酸性 f取代且可再具有取代基之環狀基、（4)經上述（2)記载之 γ經酸性基取代且可再具有取代基之脂肪族烴基」所取 代且可再具有取代基的環狀基' (5)經上述（3)記載之「經 酸性基取代且可再具有取代基之環狀基」所取代且可再具 319255 45 200813052 有取代基的脂肪族烴基、⑹經上述（4)記載之「經『經酸性 基取代且可再具有取代基之脂肪族烴基』所取代，且可再 具有取代基之環狀基」所取代，且可再具有取代基的脂肪 族烴基等。 _「經酸性基取代且可再具有取代基之脂肪族烴基」、 、’二馱}•生基取代且再經可具有取代基之脂肪族烴基取代的 可，、有取代基之環狀基」、「經酸性基取代，且再經可具有 ，取代基之環狀基取代，並可再具有取代基的脂肪族煙基」 •及「經酸性基取代，再經可具有取代基之脂肪族烴基取代， ^再經可具有取代基之環狀基取代，並可再具有取代基的 月=知煙基」中之「脂肪族烴基」係與上述之脂肪族煙基 同意義:或表示上述脂肪族烴基主鍵之碳原子中之任意碳 原子經乳原子、硫原子、礙原子及/或可具有取代基之氮 原子（此處之取代基可列舉如上述τ所例示之取代基等）取 代之基亥等之任意碳原子在可取代之位置上，可經丨至 I 3個乳原子、硫原子、彻子及/或可具有取代基之氮原 子所取代。 經酸性基取代且可再具有取代基之環狀基」、「經酸 土取代且再經可具有取代基之脂肪族烴基取代的可具有 取^基之環狀基」、「經酸性基取代，且再經可具有取代基 ^里狀基取代，並可再具有取代基的脂肪族烴基」及广經 ^性基取代，再經可具有取代基之脂肪族烴基取代，且再 ^具有取代基之環狀絲代，並可再具有取代基的脂肪 矢丈二基」中之「環狀基」係與上述之環狀基同意義。 319255 46 200813052 「經酸性基取代且可再具有取代基之環狀基」、「經酸 性基取代且可再具有取代基之環狀基」、「經酸性基取代且 再經可具有取代基的脂肪族烴基取代的可具有取代基之環 狀基」、「經酸性基取代，且再經可具有取代基之環狀基取 代，並可再具有取代基的脂肪族烴基」及「經酸性基取代， 再經可具有取代基之脂肪族烴基取代，且再經可具有取代 基之裱狀基取代，並可再具有取代基的脂肪族烴基」中之 「取代基」並無特別限制。可列舉例如上述τ所例示之基。 該等任意取代基在可取代之位置上，可取代丨至5個，較 好為取代1至2個。 本6兒明書中’「酸性基」可列舉例如下述之第一群及第 二群等。 〈第一群〉羧基（_C00H)、磺酸基（_s〇3H卜亞磺酸基 (-S〇2H)、羥基磺醯基胺基（_NRlGls〇3H(RlG1表示氫原子或 可具有取代基之烴基））、膦酸基（_P(=〇)(〇h)2); 〈第二群〉酚性羥基（_C6H4〇h)、或具有可脫質子化之氫原 子的含氮環殘基等各種布氏酸（Bronsted acid)。 A本說明書中，「具有可脫質子化之氫原子的含氮環殘基 等各種布氏酸」中之「布氏酸」係指提供氫離子給其他物 質之物質。「具有可脫質子化之氫原子的含氮環殘基等各種 布氏酸」中之「具有可脫質子化之氫原子的含氮環殘基 可列舉例如 319255 47 200813052

^本祝明書中，MA1及MA2表示之「含有可經保護基保 k之IU生基的基」中之「保護基」只要是將含有酸性基之 基加以保護者即可，並無特別限制。含有上述第一群表示 之酸性基之基㈣護基可列舉例如可具有取代基之烴基、 可具有取代基之絲、C1 i 6烧氧基、下述通式⑺表示 之基等，含有第二群表示之酸性基之基的保護基可列舉如 可具有取代基之烴基等。惟，當酸性基為膦酸基且鱗酸基 之2個氫原子係經可具有取代基之烴基保護時，2個可^ 有取代基之烴基係可一起形成表示為C2至4伸烷基。/、 通式（P) ^

(基中，Ap表示氧原子或可經取代之氮原子；環bP表示。 再具有取代基之環狀基；Dp及EP各自獨立地表+ '' ϋ 双不可經取 代之C1至g伸烷基、可經取代之至8伸烯基、一 巧經取 319255 48 200813052 代之C2至8伸炔基或結合鍵；Mp表示在主鏈含有氧原子 氮原子、硫原子及/或磷原子之間隔基或結合鍵；表示 “子或取代基；mp表示！至3之整數，且mp為2二 挎，複數之DP及複數之Mp係各自可相同亦可不同；n 表不〇或1至2之整數，且ηρ為2時，複數之環ΒΡ可相 同亦可不同。 本說明書中，「可具有取代基之烴基」中之「烴基可 ,列舉例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁第 、一丁基、第二丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸 基2十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷 基f C1至15烷基；例如環丙基、環丁基、環戊基、環己 基等C3至8環烷基；例如乙烯基、丙烯基、2_甲基丙烯基、 2·丁烯基、3-丁烯基、3-辛烯基等C2至1〇烯基；例如乙 :基、2-丙块基、3-己炔基等C2至1〇块基；例如環丙烯 f、環戊烯基、環己烯基等C3至1〇環晞基；例如苯基、 奈基等C6至14芳基；例如苯甲基、苯基乙基等C7至16 芳烷基；例如環己基甲基、環己基乙基、環己基丙基、卜 甲基-ι_環己基甲基或環丙基乙基等（C3至8環院基hci 至4烧基）等。又，「可具有取代基之煙基」中之「取代基」 可列舉例如⑴硝基、（2)經基、（3)酮基、（4)硫酮基、（5)氰 基、⑹胺甲醒基、⑺經例如N_丁胺基幾基、n_環己基甲 ^基幾基、N-丁基_Ν·環己基甲胺基幾基、N_環己胺基幾 土 1本基胺基祕等C1至8烴基等所取代之胺基幾基、⑻ 竣基、（9)例如甲氧基幾基、乙氧基幾基等C1至4炫氧基 319255 49 200813052 羰基、（10)磺酸基、（11)例如氟原子、氯原子、溴原子、蛾 原子等鹵素原子、（12)例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異 丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、 一氣甲氧基、二氟曱氧基等可經函素原子取代之C1至4 低級烷氧基、（13)苯氧基、（14)例如鄰_或間-或對_氣苯氧 基、或是鄰-或間-或對·漠苯氧基等齒素苯氧基、（15)例如 甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、第三 丁硫基等C1至4低級烷基硫基、（16)苯硫基、（17)例如^ I基亞相基、乙基亞相基等cm低級絲亞績酿基、 (糊如甲伽基、乙輕基# C1至4低級録俩基、 (19)例如甲醯基、乙醉其| Γ彳 皿基寻C1至4低級醯基、（20)苯甲醯 ()可具有1至4個從_如溴原子、氯原子、氟原 子寺齒素原子、⑻可賴基、㈣等取代之例如甲基、乙、 基、丙基、異丙基、苯〒基、環己基、環己 基乙基等烴基（該「烴基」與上述之n衣已 :例如鄰或間-或對氯苯氧基、或是u;·;同思義）、（c) #上士上 4疋或間-或對噴溴茉轰其 f氧基及_基等中選出之取代基，壯 嘍吩基、2-或3“夫喃基、3_或4_或比唾 基。广或4-或5-噻絲、3_或心或5•異噻唑基、2 : 5-口亏σ坐基、3-或4_戋5 If q 或 或 …卜異亏唑基、孓或4-或5_咪唑基、123_ "，，-—唑基、1U或2H_四唑基、2痞3 —、 ， ί ^ a ^ c ^ 或3-或4-口比唆基、 ::啶基、3_或“荅畊基、 吲哚基等除了碳原子以外含 ” 土啉基、 及/或氮原子等選出固=氧原子、硫原子 丁 7 D或6貝雜環基、（22)例 319255 50 200813052 如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氣乙基等Ci至10 齒烧基等。「可具有取代基之烴基」除了可具有1至10個 k上述「可具有取代基之烴基」中之「取代基」（1)至（22) 選出之取代基之外，當「烴基」為環垸基、環烯基、芳基 或芳垸基時，可具有丨至4個例如甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基等C1至4低級烷基作為取代基。又，取代基 之數目為2以上時，各個取代基可相同亦可不同。

本說明書中，「可具有取代基之胺基」中之胺基之「取 代基」可列舉上述「可具有取代基之烴基」所例示之基等。 本說明書中，rcl i 6烧氧基」可列舉甲氧基、乙氧 基丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。 ^明書中’環Bp表示之「可再具有取代基之環狀基 ^之壌狀基」列舉例如可從「碳環」、「雜環」或「 醇骨架」等除去任意2個氫原子之二價基等。一大、 之「:二表:與之「可再具有取代基之環狀基」之「環狀基」 之奴壤」列舉例如「（：3至15碳環」等。「c 環」係包括「C3至15之單璟、-俨+ 之厌 ^ ^ 之早衣一 ％或三環式碳環」及「C3 之、_結合之二環切環及” 等。「C3至15之單環、二環或三環式碳環」列：:：:」 烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷牛：^丙 環癸院m環十n十：/辛=每壬烧、 十五垸'環戊埽、環己烯、環庚稀、；：;产十四燒、環 辰己—烯、環庚二稀、環辛_ —烯、 烯、奧、全氣奠、茚、全氫節、節滿、笑、一严格 不 一11奈、四氫 319255 51 200813052 萘、全氫萘、6,7-二氫_5Η_苯并[7]輪埽、5Η•苯并[7]輪稀、 f搭烯、全氫庚搭烯、聯伸苯、as_苯并二茚，苯并二節、 H、苯嵌萘、菲、蒽環等。「C3至15之經螺結 曰之二衫碳環及經交聯之二環式碳環」列舉例如 螺，癸烧、螺[5.5]十-燒、二環[2.21]庚烧、二 = =，、二環Μ.1]庚燒、二環咖 :衣[3.叫辛燒、二環[2.2.2]辛⑨、二環[2 2 2]辛_2_婦、 至剛烧、降金剛烧環等。 ξ 之表示之「可再具有取代基之環狀基」之「環狀基」 2」、列舉例如「含有1至5個氮原子、…個氧 5個气;^ 1個硫原子之3至15員雜環」等。「含有1至 5個鼠原子、1至2個負眉早芬/ 4、 員崎产…「或1個硫原子之3至15 及〉：」二 有1至5個氮原子、1至2個氧原子 及原子之3至15員之單環、二環或三環式雜環」 原子：3至：：二:二1至2個氧原子及/或1個硫 , 貝H合之二環式雜環及經交聯之-产 式雜環」等。 么久、、、工乂％怎一％ …個氮原子、…個氧原 石瓜原子之3至15員之單璟、—與々一 ,u 吡咯〗—m切環」列舉例如 二，Η 喃、.喃、二：、=、。荅 呼、噚唑、異卩萼唑、噻唑 泰…巷喃、噻 - Q* 〇ππ ν /、塞上、呋咱、噚二唑、UfD井、 丫二—、“、辦、㈣、二 ^ 卞、異口引嗓、〇引〇朵口井、苯并口夫喃、異苯 319255 52 200813052 并咬喃、苯并嗟吩、異苯并嗟吩、二嗟萘、，唾、啥琳、 異啥淋、唾哄、嘌吟、g太畊、蝶ϋ定、嘹σ定、哇喔琳、喧嗤 琳、嗜琳、苯并卩琴嗤、苯并嗟唾、苯并味嗤、色稀、苯并 口.呼、苯并噚吖呼、苯并噚二吖呼、苯并噻呼、苯并噻吖 呼、苯并噻二吖呼、苯并吖呼、苯并二吖呼、苯并呋咱、 苯并嗟二吐、苯并三嗤、味σ坐、β-啼琳、。丫σ定、吩哄、二 苯并呋喃、咕噸、二苯并噻吩、吩嗟哄、吩卩等哄、吩Β萼嗟、 嗟蒽、啡11定、啡琳、〇白σ定、氮丙°定、氮丁咬、σ比洛唆、°比 :咯烧、咪嗤唆、咪嗤咬、三峻淋、三嗤σ定、四嗤琳、四嗤 唆、σ比嗤琳、σ比嗤唆、二氫ϋ比唆、四氳吼唆、六氫σ比唆、 二氳σ比哄、四氫σ比哄、六氳σ比哄、二氳,咬、四氳喷咬、 全氫嘧啶、二氫嗒畊、四氳嗒畊、全氫嗒畊、二氫吖呼、 四氫吖呼、全氫吖呼、二氫二吖呼、四氫二吖呼、全氫二 吖呼、環氧乙烷、氧雜環丁烷、二氫呋喃、四氫呋喃、二 氫口比喃、四氫吼喃、二氫曙呼、四氫曙呼、全氫卩琴呼、環 硫化乙烯、硫雜環丁烷、二氫噻吩、四氫噻吩、二氳噻喃、 四氫嗟喃、二氫嗟呼、四氫嗟呼、全氫11塞坪、二氳噚唾、 四氫噚唑（即噚唑啶）、二氫異卩萼唑、四氫異噚唑（即異曙唑 口定）、二氫嗟嗤、四氫嗟峻（即11 塞唾唆）、二氫異嗟唾、四氫 異嗟唑（即異嗟唑唆）、二氫呋咱、四氫呋咱、二氫η萼二唑、 四氮曙二σ坐（即卩萼二嗤σ定）、二氮卩署哄、四氮卩萼哄、二氮卩萼二 哄、四氫曙二d井、二氫卩萼。丫呼、四氫卩·。丫呼、全氫卩署吖呼、 二氫噚二吖呼、四氫噚二吖呼、全氫噚二吖呼、二氫噻二 ϋ坐、四氮π塞二σ坐（即σ塞二TJ坐σ定）、二氮13塞哄、四氮σ塞啡、二 53 319255 200813052 氫嗟二畊、四氫嗟二哄、二氫嗟吖呼、四氫。塞吖呼、全氫 嗟ϋ丫呼、二氫嗟二ϋ丫呼、四氳嗟二π丫呼、全氫ϋ塞二ϋ丫呼、 嗎淋、硫代嗎琳、氧硫雜環己烧（oxathiane)、°引σ朵琳、異 吲哚啉、二氫苯并呋喃、全氫苯并呋喃、二氳異苯并呋喃、 全氳異苯并吱喃、二氫苯并σ塞吩、全氫苯并σ塞吩、二氫異 苯并噻吩、全氫異苯并噻吩、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫 喹琳、四氫啥琳、全氫啥琳、二氫異啥琳、四氫異嗓淋、 全氳異嘻嘛、二氳献哄、四氫&畊、全氫酜D井、二氫瞭σ定、 t ,四氫嘹唆、全氫瞭0定、二氫啥喔嘛、四氫啥喔琳、全氫口奎 喔琳、二氳嗤嗤淋、四氫啥嗤淋、全氫嘻嗤琳、二氳嗜琳、 四氳噌啉、全氫噌啉、苯并氧硫雜環己烷、二氫苯并噚畊、 二氫苯并噻畊、啦畊并嗎啉、二氫苯并卩萼唑、全氫苯并噚 σ坐、二氫苯并σ塞τι坐、全氫苯并τι塞σ坐、二氫苯并π米嗤、全氫 苯并咪唑、二氫苯并吖呼、四氫苯并吖呼、二氫苯并二吖 呼、四氫苯并二吖呼、苯并二氧雜環庚烷、二氫苯并噚吖 . 呼、四氫苯并卩署吖呼、二氳咔嗤、四氫崎嗤、全氫咔吐、 二氫吖咬、四氫吖咬、全氫吖唆、二氫二苯并呋喃、二氫 二苯并嗟吩、四氫二苯并呋喃、四氫二苯并噻吩、全氫二 苯并呋喃、全氫二苯并噻吩、二氧雜環戊烷、二噚烷、二 噻烷、二硫雜環己烷、二噚茚滿、苯并二噚烷、色烯、色 滿、苯并二硫雜環戊烷、苯并二噻烷環等。 「含有1至5個氮原子、1至2個氧原子及/或1個 硫原子之3至15員之經螺結合之二環式雜環或經交聯之二 環式雜環」可列舉例如氮雜螺[4.4]壬烷、氧氮雜螺[4.4]壬 54 319255 200813052 炫、氧氮雜螺[2.5]辛烷、备& ⑽癸炫、2,7_- 雜螺叫癸燒、三氮雜螺 ，/ 一鼠#螺【4·5]癸焓、/ n — a 一烷、氧氮雜螺[4.5J癸燒、氮雜^，-二虱雜螺⑽十 [2.2.1J庚烷、氮雜一環 ，、累[5.5J十一烷、氮雜二環 S-氮雜二卵等1歧、氮雜：卵叫辛炫(如 氮雜二祁巧辛^^^卯叫辛斯如2- { L·二ZJf/兀％專）、氮雜二 二環[2.1.1]己烷環等）環等。 [丄1]己烷（如5-氮雜 本說明書中，環βΡ矣-七「 芊中之「± 、不 可具有取代基之類固醇骨 者即可，诵赍立扣入产 罟疋具有通常稱為類固醇骨架 莫η 王風_1Η_環戊㈤菲骨架。「可呈有取代 基之頌固醇骨架可列舉例如 _缺私、尸 J如攸式（S )表示之膽酸、脫氧 鵝脫氧膽酸、熊膽酸、熊脫氧膽酸所衍生之構造。

R1AP=a-OH，R2AP=a-〇H :膽酸 R1 ap=H5 R2AP== a -OH :脫氧膽酸 R1AP=a -OH?R2AP=H :鵝脫氧膽酸 R1AP= 6-OH，R2AP= a -OH :熊膽酸 R ~ β -OH?R2AP=H :熊脫氧膽酸 本說明書中，環表示之「可再具有取代基之環狀基」 之「取代基」只要是取代基即可，並無特別限制。該「取 319255 55 200813052 代基」可列舉例如（1)可經取代之Cl至20烷基、（2)可經 取代之C2至20烯基、（3)可經取代之C2至20炔基、（4) 可經取代之C1至20亞烷基、（5)可經取代之環狀基、（6) 酮基、（7)羥基、（8)可經取代之C1至20烷氧基、（9)可經 取代之C2至20烯氧基、（10)可經取代之C2至20炔氧基、 (11)以可經取代之環狀基所保護之羥基、（12)可經取代之 C1至20醯氧基、（13)硫酮基、（14)巯基、（15)可經取代之 C1至20烷基硫基、（16)可經取代之C2至20烯基硫基、 f (17)可經取代之C2至20炔基硫基、（18)以可經取代之環 狀基所取代之巯基、（19)可經取代之C1至20烷基亞磺醯 基（例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基等）、（20)可經取代之 C2至20烯基亞磺醯基、（21)可經取代之C2至20炔基亞 磺醯基、（22)以可經取代之環狀基所取代之亞磺醯基（例如 苯基亞磺醯基等）、（23)可經取代之C1至20烷基磺醯基（例 如曱基磺醯基、乙基磺醯基等）、（24)可經取代之C2至20 烯基磺醯基、（25)可經取代之C2至20炔基磺醯基、（26) 以可經取代之環狀基所取代之磺醯基（例如苯基磺醯基）、 (27)可經取代之亞磺酸基、（28)可經取代之磺酸基、（29)可 經取代之胺磺醯基（例如無取代之胺磺醯基、N-單或二-(可 經取代之C1至20烷基）胺磺醯基（例如N-單-C1至6烷基 胺石黃酸基（例如N-甲基胺石黃醯基、N-乙基胺石黃酿基、N-丙 基胺續酿基、N -異丙基胺績酿基、N - 丁基胺續酸基、N -異 丁基胺續驢基、N-(第二丁基）胺橫酿基、N-戍基胺橫酿基、 N-己基胺磺醯基等）、N，N-二C1至6烷基胺磺醯基（例如 56 319255 200813052 N，N_二甲基胺磺醯基、N，N_二乙基胺磺醯基、N，N_二丙基 胺磺酿基、N，N-二丁基胺磺醯基、N，N•二戊基胺續醯基、 N’N- —己基月女石只&&基、N-曱基·Ν-乙基胺石黃酸基等）等）等、 (30)可經取代之羰基（例如曱氧基羰基、乙氧基羰基、第三 丁氧基.基專C1至6 ：!:完氧基幾基等，例如環戊基幾基、 環己基&基專C3至8環：!:完醯基，例如苯甲酸基等C6至 10方基.基，例如嗎琳基幾基、六氫。比咬_ 1 _基幾基、 ,1-甲基六氫吡哄-4-基羰基等可具有取代基之雜環羰基 (等）、（31)可經取代之ci至20醯基（例如甲醯基、乙醯基、 丙醯基、三曱基乙醯基等）、（32)可經取代之胺曱醯基（例如 播取代之胺基曱酿基、Ν-單或二-(可經取代之ci至20烧 基）胺曱醯基（例如Ν-單-C1至6烷基胺曱醯基（例如Ν_曱基 胺曱醯基、Ν-乙基胺甲醯基、Ν_丙基胺曱醯基、Ν_異丙基 胺甲醯基、Ν-丁基胺甲醯基、Ν_異丁基胺曱醯基、Ν_(第三 丁基）胺甲醯基、Ν-戊基胺甲醯基、1己基胺甲醯基等）、 、經羥基取代之Ν-單-C1至6烷基胺曱醯基（例如Ν_羥曱基 胺甲醯基、Ν-(2-羥乙基）胺曱醯基、冰（3_羥丙基）胺曱醯 基、Ν-(4-羥丁基）胺甲醯基等）、經胺基或二甲胺基取代之 ^單{1至6烷基胺甲醯基（例如胺基甲基胺甲醯基、 Ν气胺基乙基）胺甲醯基、Ν_(3-胺基丙基）胺甲醯基、Ν-(4-胺基丁基）胺曱醯基、Ν_(二甲胺基）曱基胺曱醯基、Ν_(2_ 一曱胺基乙基）胺甲醯基、Ν_(3_二甲胺基丙基）胺甲醯基、 Ν-(4_二甲胺基丁基）胺甲醯基等）、N，N_: [I至6烷基胺 甲基（例如Ν，Ν_二甲基胺甲醯基、Ν，Ν_二乙基胺曱醯 57 319255 200813052 基、N，N-二丙基胺甲醯基、N，N_二丁基胺甲醯基、N,N_二 戊基胺f酿基、N，N-二己基胺甲醯基、N•甲基_队乙芙胺甲 酿基等）等）、N-單或二可經取代之碳環或雜環）胺;醯基 (例如冰單（可經取代之碳環）胺曱醯基（例如小環丙基胺曱 醯基、N-環戊基胺甲醯基、N_環己基胺甲醯基、n_苯基胺 甲醯基等）等）等）、（33)氰基、（34)可經取代之脒基、^5) 硝基、（36)亞硝基、（37)可經取代之亞胺基（例如無取代之 亞胺基、經C1至6烷基取代之亞胺基（例如甲亞胺基、乙 Γ亞胺基等）'經可具有取代基之〇：6至1〇芳基所取代之亞胺 基（例如苯基亞胺基、對-氟苯基亞胺基、對_氯苯基亞胺基 等）、羥基亞胺基等經羥基取代之亞胺基等）、（38)可經取代 之胺基（例如單-或二-C1至6烷基胺基（例如甲胺基、乙胺 基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基等）、單_或二_C6至1〇 芳基胺基（例如苯胺基、二苯胺基等）、單至6烷基-單 -C6至10芳基胺基（例如苯基-N_甲胺基、苯基_N_乙 ^胺基等）等）、（39)鹵素原子、（40)羧基、（41)膦酸基 (-PO(OH)2)、（42)二羥基硼基(_b(OH)2)、（43)C1 至 20 烷基 羰基肼基（例如甲基羰基肼基、乙基羰基肼基等）、（44)例如 苯并經腙基、對-甲氧基苯并醛腙基等可具有取代基之C6 至1〇芳基腙基等；該等之任意取代基在可取代之任意位置 上能以可取代之任意數進行取代。又，環Bp表示之「可再 具有取代基之環狀基」中「取代基」（29)、（32)、（34)、（38) 例示之「可經取代之胺磺醯基」、「可經取代之胺甲醯基」、 「可經取代之脒基」及「可經取代之胺基」中，當取代基 58 319255 200813052 為2個時，該等所結合之氮原子可一同形成含有1至5個 氮原子、1個氧原子及/或1個硫原子之5至7員單環雜 環，而形成之該雜環可經C1至8烷基、羥基及胺基取代。 作為環Bp之取代基而例示在（1)至（44)之取代基中， 「環狀基」表示與上述環Bp之「環狀基」同意義。 作為環Bp之取代基而例示在（1)至（44)之取代基中， 「可經取代」之記載係指可經取代基取代之意思，該「取 代基」可列舉例如（1)C1至20烷基、（2)C2至20烯基、（3)C2 Γ至20炔基、（4)C1至20亞烷基、（5)環狀基、（6)經環狀基 取代之C1至20烷基、（7)酮基、（8)羥基、（9)C1至20烷 氧基、（10)C2至20烯氧基、（11)C2至20炔氧基、（12)經 環狀基保護之羥基、（13)C1至20醯氧基、（14)硫酮基、（15) 巯基、（16)C1至20烷基硫基、（17)C2至20烯基硫基、（18)C2 至20炔基硫基、（19)經環狀基取代之酼基、（20)C1至20 烷基亞磺醯基、（21)C2至20烯基亞磺醯基、（22)C2至20 炔基亞磺醯基、（23)經環狀基取代之亞磺醯基、（24)C1至 20烷基磺醯基、（25)C2至20烯基磺醯基、（26)C2至20 炔基磺醯基、（27)經環狀基取代之磺醯基、（28)經環狀基取 代之C1至20烷基磺醯基、（29)亞磺酸基、（30)磺酸基、（31) 胺磺醯基、（32)C1至20醯基、（33)經環狀基取代之C1至 20醯基、（34)經環狀基取代之羰基、（35)胺甲醯基、（36) 氰基、（37)脒基、（38)硝基、（39)亞硝基、（40)亞胺基、（41) 胺基、（42)鹵素原子、（43)羧基等。該等之任意取代基在可 取代之任意位置上能以可取代之任意數進行取代。該等取 59 319255 200813052 代基中，「環狀基」表示與上述環BP中之「環狀基」同意 義。 本說明書中，「C1至20烷基」係指甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烧基、 十二烧基、十三烧基、十㈣基、十五院基、十六院基、 十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基及該等之異構 體基等。 *本說明書中，「C2至20烯基」係指乙烯基、丙烯基、 丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸 烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五 烯基、十六烯基、十七烯基、十八烯基、十九烯基、二十 烯基及該等之異構體基等。 本說明書中，「C2至20炔基」係指乙炔基、丙炔基、 丁快基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基' 壬炔基、癸 炔基、十一炔基、十二炔基、十三炔基、十四炔基、十五 炔基、十六炔基、十七炔基、十八炔基、十九炔基、二十 炔基及該等之異構體基等。 本說明書中，「C1至20亞烷基」係指亞曱基、亞乙基、 亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞 壬基、亞癸基、亞十一烷基、亞十二烷基、亞十三烷基、 亞十四烷基、亞十五烷基、亞十六烷基、亞十七烧基、亞 十八烧基、亞十九烧基、亞二十炫基及該等之異構體基等。 本說明書中，「C1至20烷氧基」係指甲氧基、乙氧基、 丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬 319255 60 200813052 氧基、癸氧基、十—烧氧基、十二烧氧基、十三烧氧基、 十四烧氧基、十五絲基、十六絲基、十_^氧基 八烧乳基m氧基、二十烧氧基及該等之異構體基等。 本說明書中，「C2至2〇稀氧基」係指乙稀氧基、㈣ 乳基、丁烯氧基、A烯氧基、己烯氧基、庚_基、㈣ 氧基、壬烯氧基、癸烯氧基、十一烯氧基、十二烯氧美 十三烯氧基、十四烯氧基、十五烯氧基、 七細氧基、十八細氧基、十九稀氧基、二 等之異構體基等。 f 十六烯氧基、十 十石反細氧基及該 本說明書中，「C2至20 氧基、丁炔氧基、戊炔氧基 氧基、壬炔氧基、癸炔氧基 块氧基」係指乙炔氧基、丙炔 、己炔氧基、庚炔氧基、辛炔 、十一炔氧基、十二炔氧基、 十二快氧基、十四快氧基、十五炔氧基、十六炔氧基、十 七炔氧基、十八炔氧基、十九炔氧基、二十炔氧基及該等 之異構體基等。 本說明書中’「C1至20烧基硫基」係指曱硫基、乙硫 基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、辛硫基、 壬硫基、癸硫基、Η 烧基硫基、十二燒基硫基、十三烧 基硫基、十四烧基硫基、十五烧基硫基、十六烧基硫基、 十七烧基硫基、十八烧基硫基、十九烧基硫基、二十燒基 硫基及該等之異構體基等。 本說明書中，「C2至20烯基硫基」係指乙烯基硫基、 丙稀基硫基、丁烯基硫基、戊稀基硫基、己稀基硫基、庚 烯基硫基、辛烯基硫基、壬烯基硫基、癸烯基硫基、十一 319255 61 200813052 烯基硫基、十二烯基硫基、十三烯基硫基、十四烯基硫基、 十五稀基硫基、十六婦基硫基、十七婦基硫基、十八烯基 硫基、十九烯基硫基、二十烯基硫基及該等之異構體基等。 本說明書中，「C2至20炔基硫基」係指乙炔基硫基、 丙块基硫基、丁快基硫基、戍快基硫基、己快基硫基、庚 炔基硫基、辛炔基硫基、壬炔基硫基、癸炔基硫基、十一 炔基硫基、十二炔基硫基、十三炔基硫基、十四炔基硫基、 十五快基硫基、十六快基硫基、十七炔基硫基、十八块基 硫基、十九快基硫基、二十快基硫基及該等之異構體基等。 本說明書中，「C1至20烷基亞磺醯基」係指曱基亞磺 醯基、乙基亞磺醯基、丙基亞磺醯基、丁基亞磺醯基、戊 基亞磺醯基、己基亞磺醯基、庚基亞磺醯基、辛基亞磺醯 基、壬基亞續醯基、癸基亞續驢基、十一烧基亞橫酸基、 十二烧基亞續醯基、十三烧基亞石黃酿基、十四烧基亞續醯 基、十五烧基亞續醯基、十六烧基亞續酸基、十七烧基亞 磺醯基、十八烧基亞續si基、十九烧基亞橫醯基、二十烧 基亞磺醯基及該等之異構體基等。 本說明書中，「C2至20烯基亞磺醯基」係指乙烯基亞 磺醯基、丙烯基亞磺醯基、丁烯基亞磺醯基、戊烯基亞磺 醯基、己烯基亞續驢基、庚稀基亞續酸基、辛烯基亞續酉藍 基、壬婦基亞續驢基、癸稀基亞續酿基、十一稀基亞績酸 基、十二烯基亞續基、十三烯基亞磺醯基、十四烯基亞 石黃基、十五稀基亞橫酸基、十六稀基亞續醯基、十七烯 基亞績酸基、十八烯基亞續醯基、十九烯基亞續醯基、二 62 319255 200813052 十烯基亞磺醯基及該等之異構體基等。 本說明書中，「C2至20炔基亞磺醯基」係指乙炔基亞 磺醯基、丙炔基亞磺醯基、丁炔基亞磺醯基、戊炔基亞磺 醯基、己炔基亞磺醯基、庚炔基亞磺醯基、辛炔基亞磺醯 基、壬快基亞續驢基、癸炔基亞續基、十一块基亞橫酸 基、十二炔基亞續醯基、十三炔基亞續驢基、十四炔基亞 石黃酸基、十五炔基亞績酸基、十六块基亞績酸基、十七炔 基亞續醯基、十八炔基亞續醯基、十九炔基亞續酸基、二 " 十炔基亞磺醯基及該等之異構體基等。 本說明書中，「C1至20烷基磺醯基」係指甲基磺醯 基、乙基石黃酸基、丙基石黃酸基、丁基石黃酿基、戊基石黃蕴基、 己基續酿基、庚基續酿基、辛基績酸基、壬基續酿基、癸 基石黃醯基、十一烧基績Si基、十二烧基續ii：基、十三烧基 石黃酿基、十四烧基續蕴基、十五烧基續ii基、十六烧基石黃 醯基、十七烧基續醯基、十八烧基續醢基、十九烧基礦龜 基、二十烷基磺醯基及該等之異構體基等。 本說明書中，「C2至20烯基磺醯基」係指乙烯基磺醯 基、丙稀基石黃ϋ基、丁稀基石黃酿基、戊烯基續si基、己烯 基石黃驢基、庚稀基續醯基、辛烯基續醯基、壬烯基續醯基、 癸稀基續酿基、十一稀基績酸基、十二稀基續酿基、十三 烯基續醯基、十四烯基續醯基、十五烯基續醯基、十六浠 基石黃驢基、十七稀基續酸基、十八烯基績醯基、十九烯基 磺醯基、二十烯基磺醯基及該等之異構體基等。 本說明書中，「C2至20炔基磺醯基」係指乙炔基磺醯 63 319255 200813052 基:丙快基石頁酿基、丁块基石黃酿基、戊块基績酸基、己块 基磺醯基、庚炔基磺醯基、辛炔基磺醯基、壬炔基磺醯基、 癸快基磺醯基、十一炔基石黃酿基、十二块基顧基、十三 块基石黃酸基、十四块基石黃醒基、十五块基石黃酿基、十六块 ，磺醯基、十七块基伽基、十八块基姐基、十九块基 石頁醯基、二十炔基磺醯基及該等之異構體基等。 本說明書中，「C1至2〇醯基」係指甲醯基、乙醯基、 丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基、庚醯基、辛醯基、壬 醯基、癸酿基、十-酿基、十二醯基、十三酿基、十四醯 基、十五醯基、十六醯基、十七醯基、十八醯基、十九醯 基、二十醯基及該等之異構體基等。 本說明書中，「C1至20醯氧基」係指甲酿氧基、乙酿 氧基、丙醯氧基、丁醯氧基、戊轉基、己酿氧基、庚酿 氧基:辛醯氧基、壬酿氧基、癸酿氧基、十—醯氧基、十 二酿氧基、十三ϋ氧基、十㈣氧基、十五醒氧基、十六 酸氧基、十七醯氧基、十八醯氧[ 辦 氧基及該等之異構體基等。 一仏 氯原子、溴原 本说明書中，「鹵素原子」係指氟原子、 子及蛾原子。 、本說明書中，Ap表示之「可經取代之氮原子」係與後 述B及B表不之「主鏈原子數丨至4之間隔基」中之「可 具有取代基之二價氮原子」表示同意義。 本祝明書中，Dp及Ep表示之「可經取代之C1至8伸 烧基」係指在C1至8伸烧基之任意礙原子上結合任意取 31925$ 64 200813052 代基者。該等「取代基」，作為 有取代基之環狀基」中之「取 、表不之「可再具 代基等。 土」可列舉上述例示之取 本說明書中，Dp及Ep表示之「 「C2至8伸婦基之任意二 代基者。㈣「取代基」，作為例如環 取 有取代基之環狀基」巾之「取代基賴 Z再具 代基等。 了列舉上述列舉之取 块其本說明書中，DPAEP表示之「可經取代之以8钟 =丄係指在C…伸炔基之任意碳原子上結合 代基者。該等「取代基」，作為例如mBp表示之「更^ =基之環狀基」中之「取代基」，可列舉上述列舉之取 代暴等。 本說明書中，Μ?表示之「主鏈含有氧原子、氮原子、 硫原子及/或磷原子之間隔基」係表示主鏈至少含有1個 氧原子、氮原子、硫原子及/或磷原子之間隔基，其他之 構成原子種類及個數並無限制。主鏈含有氧原子、氮原子、 硫原子及/或磷原子之間隔基可列舉例如_c〇〇_、 -COOCO-、-CONRxp-、-C0NRXPC0_、〇_、_〇c〇…〇c〇〇、 -〇CONRxp-、_NRXP-、_NRxpCO-、-NRxpC00-、 -NRxpCONRYP-、-S-、-S(0)-、-so2-、-so2nrxp_、 -NRxpS〇2，、-0S03-及，〇p(=〇)(Rzp)〇_[式中，RXP& RYP 各 自獨立地表示氫原子或取代基，rZP表示可經保護之經基 或「CT」]等。 65 319255 200813052 本說明書t，R'RXP及RZP表示之 λ 是取代基即可，並I特別 ^ 土」/、要 丄…、％別限制。例如環βΡ表示「 有取代基之環狀基之「 ，、 基等。 取代基」可列舉上述例示之取代 兄明書中，RZP表示之「可經保護之 護」基可列舉例如與環“表 ^之保 A,之「敌你且 j丹具有取代基之環狀 " 代基」所例示於上述者為相同者等。 本說明書中，ρΖΡ本- 表示「〇- 0士 〇_」表示氧陰離子，但p 义 」守，必需為在分子内存在有陽 四級化之氮原子等）者。 丨刀（例如經 本說明書中，「Π Q /r4> a # 8伸烷基」係指例如伸甲基、伸 :-伸甲基、四伸甲基、五伸T基 甲基、八伸甲基及該等之異構料。Μ基七伸 伸丙=r:「c2至8伸烯基」係指例如伸乙婦基、 辟土 伸丁沐基、伸丁-株其 /, J, 基、伸己烯美心中戊烯基、伸戊二烯 辛烯λ彳二 絲、伸庚縣、伸庚二稀基、伸 辛缔基、料二稀基及該等之異構體#。 本說明書中，「C2至8伸块 块基、伸丁块基、伸丁二块基、伸心:伸::基： 伸己块基、伸己二絲、伸庚Μ =伸戍一快基、 基、伸辛二块基及該等之異構體^。U基、伸辛块 保護::如:=示第一群之羧基且經通娜^ 式（)表不之基係如下式般地與絲結合。 319255 66 200813052

本祝明書中’ MA1及MA2表示之「含有經保護基保護 之酉夂f生基的基」中之「含有酸性基之基」與上述之「含 酸性基之基」同意義。 本兒月曰中，Μ及mA2表示之「含有經保護基保護 之酸性基的基」中之「保護基」與上述之「保護基」同意 義。 ^ —本說明書中，「含有經前驅藥物化之酸性基的基」之「婉 =藥物化」係指以提昇化合物之溶解性、消化管黏膜透 =二ΓΓ性、組織移行性等，並以提昇作為藥物之 予時：=二，或改善化合物之苦味、刺激性等在經口投 者、日成相奴性質作為目的1㈣構造經化學修飾 本說明書中，「冬亡r、， 是在$U !丽驅藥物化之酸性基的基」只要 之及靡ϋ 4 酵素或虱化逛原酵素等酵素或胃酸等 轉換為r之「― MA1及]VJA2 # 一’、 / 種構造。具體而言，可列舉上述 本說明=Y”Yf保護基保護之酸性基的基」等。 取代基之伸甲A . Γ 及Y表示之「可具有1至2個 之「取代基」；二二^ 取代基等。 歹】舉例如上述T所例示之 本說明書中，ZA表厂、「 不之可故保護基保護之羧基」、「可 319255 67 200813052 經保護基保護之續酸基」及「可經保護基保護之膦酸基」 中之「保護基」係與ma 1及mA2表示之「含有可經保護基 保護之酸性基的基」之「保護基」同意義。 本說明書中，Z1A表示之「可經保護基保護之羧基」 係與上述冗八表示之「可經保護基保護之羧基」同意義。 本說明書中，z1A表示之「可經可具有取代基之烴基 保所護之羧基」中之「可具有取代基之烴基」係與上述「可 具有取代基之烴基」同意義。 本說明書中，作為z1A表示之「可經可具有取代基之 丈二基所保羞之缓基」之「取代基」的「經烴基取代之胺基 罗厌基」之「烴基」係與上述「可具有取代基之烴基」之「烴 基」同意義。 不况明書中，作為Z -衣不之q組〜丹令取代基 煙基所保護之羧某，夕「兩A # ，厂 」之取代基」的「可具有取代基且除 子=子Γ外含有1至4個從氧原子、硫原子及/或氮原 二i原子的5或6員雜環」中之「除了碳原子以外 : 4個從氧原子、硫原子及， 吡唑、^、 舉例如対、㈣、三唾、四唑、 曙二唾夫：:：吩、㈣、異嗜唾、修異唾 爆：：：：四：Γ，各咬、㈣、味唾咬、三 —主。疋、四唑啉、四 咬嗔、四氫t南、L、.琳、w、二氫 噚唑（即噚唑啶）_ / 土—刀四氫11泰吩、二氫噚唑、四氫 二氫嗔唾、四气:実二異曙唾、四氫異即異曙唾咬)、 風巷哇（即嗟唾旬、二氫異嗟哇、四氫異噻 319255 68 200813052 唾（即異口塞口坐口定）、-筒口去口白 卜 今『ϊ ^ 一辽夫自、四虱呋咱、二氫噚二唑、四 虱％二唑（即噚二唑烷 —&〜 四 t ) 一虱嗲二唑、四氫噻二唑（即唭 一唑啶）、二氧雜環戊烷、二硫雜璟Aμ + 土 爪亦隹％戊；：凡、吡啶、吡哄、嘧 咬、塔啡 二氫吼唆 六氫σ比哄 四氫嗒哄 四氫噻喃 二氳噻哄 硫代嗎啉 〇比喃、嗟喃、嗜啡、曜二哄、嗟啡…塞二π井、 四氫吡啶、六氫。比啶、二氫吡畊、四氫吡畊、 二氫射、四氫t定、全氫対、二氫次哄、 全氫树、二氫㈣、四氫 -虱嚷、四氫嗜-、二氫曙二哄、四氫嗜二啡、 :氫噻畊、二氫噻二哄、四氫噻二哄、嗎啉、 I硫雜環己垸（〇xathiane)、二嘻烧、二嗟烧環 ^取代基」可列舉例如作為環bp之取代 例不之取代基中，在「可具有取代基」定義中之「取代i」 所例示之取代基等。此處之「 」 可取代1至4個，杏取代美A 土」〇厂之位置上 可相同亦可不同。代基為2個以上時，複數之取代基 本說明書中，7 ία矣 I 士 「 表不之可經C1至8烷基保護之羧 土」之C1至8烷基」係與上述「脂肪族烴基」中之「Cl 至8烧基」同意義。 本說明書中，只以芬·ρ2Υ 士 「 限制。可列舉例如上述丄 取代基」並無特別 + m上述了所例不之取代基等。該等之任意 取代基在可取代之位置上可取代】至2個。 找明書令，環A-及環A-表示之「可具有取代基 之口米嗤、料料或_」絲河具有取代基之咪唾^ 可具有取代基之苯并咪唾、或可具有取代基之吼咬。 319255 69 200813052 本說明書中，環A!B _ 之味哇、苯并，亀j二tr有取代基 A2中之「π目士 之取代基」係與上述A1及 義。 〃代基之含氮雜環」中之「取代基」同意 本石兄明書中，]— 間隔基」係指主鏈之原子「主鍵原子數1至4之 ^ , 、成為取小之數。例如ι，2-環戊 數，、 '、、、目，U-環戊烯之原子數為3個。「主鏈原 ΓΠ 之間隔基」可列舉例如由1至4個從_〇_、各、 ^具有取代基之二價氮原子、可且有 取代基之二價碳原子數1 八 基之二價3至8員之單料狀基、可具有取代 狀早料狀基中任意選出者所組成的主 鏈之原子為1至4個連接之二價基等。 「可具有取代基之二價氮原子」係表示除了遍-以 夕’姻_」基中之氫原子任意地經下列⑴至⑽等所取 代者：⑴脂肪族烴基、⑺環狀基、(3)經環狀基取代之脂 肪族*:基、（4)經基、（5)_〇_脂肪族烴基、⑹環狀基、 (:)-〇-脂肪族烴基-環狀基、⑻_S(V脂肪族煙基、（9)_s〇2_ 環狀基、⑽-so”脂肪族烴基_環狀基、⑴）_c◦.脂肪族^ 基（12)-C0-環狀基、（⑼-⑶-脂肪族烴基_環狀基、（14) 羧基、（15)-C00-脂肪族烴基、⑽_c〇〇_環狀基、⑽_c〇〇_ 脂肪族烴基_環狀基。此處之⑴至（17)之取代基係與上述τ 所例示者同意義。此外，「可具有取代基之二價氮原子」亦 包括「-ΝΗ-」基t之氫原子任意地經下列⑷至⑷所取代 319255 70 200813052 者：⑷經1至5個從上述丁中⑺至（Μ)選出之取代基取代 之脂肪族烴基、（b)經1至5個從上述τ中（5)至（55)選出之 取代基取代之環狀基、（c)以經〗至5個從上述τ中（㈠至（55) 選出之取代基取代之脂肪族烴基所取代之環狀基、⑷以經 1至5個從上述Τ中（5)至（55)選出之取代基取代之環狀基 所取代之脂肪族烴基。此處之「脂肪族烴基」、「環狀基」、 「-脂肪族烴基-」係與上述者同意義。 t 「可具有取代基之二價碳原子數1至4之㈣族烴基」 ’中之「二價碳原子數i至4之脂肪族烴基」可列舉例如Ο 至 4 伸院基（例如_CH2_、_(CH2)2…(CH2)3_、_(ch士等）、 C2至4伸烯基（例如_CH=CH_、⑶_、 "cTch ch" ' '(CH2)2-CH=CH- ' -ch=ch-(ch2)2- ^ :2-Ch=ch_CH24)、C2 至 4 伸块基（例如 _c_=c_、 ^ -C，C-(CH2)2- ^ j至% 2 :)等。又’「可具有取代基之二價碳原子數 族烴基」中之「取代基」可列舉上述環 ;、之取：基專’該等任意取代基在可取代之位置上能取代 至5個’較好為取代1至2個。 價代基之二價3至8貝單環環狀基」中之「二 環狀美Λ早/^狀基」可列舉例如能從「3至8員單環 二二 =個氯原子之二價基等。此處之「3至8 貝早%<%狀基」可列舉例如「C3至 員單環雜環」等。「C3至8單、人衣」、3至 環不飽和石山/甘 厌環」係包括〇至8單 和…其一部分或全部經飽和之唆環。該「C3 319255 71 200813052 至8單環不飽和石炭環、其 列舉例如環丙貌、環丁炫、環戍；和之竣環」可 辛〜衰戊婦、環己婦、環庚婦、環二:，、環 8 '婦:環庚二•、環辛二稀、苯環等。該C婦、環 早=方無碳環」列舉例如苯環等。 C3至 3至8貝單環雜環」可列舉例如 原子、1至2個氧原子乃/ 有1至4個氮 之…員單環雜環」等。:2個硫原子作為雜原子 個氧原子及/出/至4個氮原子、1至2 料二r J至2個硫原子作為雜原子之3至8員。。 _」係包括含有…個氮原子、…個ί】貝早 m:二作為雜原子之3至8員單環不飽和雜 八。刀或王德飽和之雜環。該「含有！ 原子、1至2個氧屌早芬/斗、们乳 之3至"呈广 ’或1至2個硫原子作為雜 二：早被不飽和雜環、其一部分或全部 幻/列舉例如，各…米唾、三唾、四唾喝… :畊、•定、導，乎…丫呼、咬喃、吼喃、嗜；、 二吩"塞喃、嗟呼、嗜唾、異，坐"塞唾、異嗟 卩亏二唾、^丫坪、Bf二啊、紅嗓、 嘆二啡"塞„丫呼、π塞二啊、i丙咬、氮丁咬”比^ 吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、三唑啉、三唑啶、四唑啉、 唑,、吡唑啉、吡唑啶、二氫吡啶、四氫吡啶、六氫呲啶四 一=哄、四氫吼哄、六氫吼哄、二氫口密唆、四氫，密唆、 全氫噹啶、二氫嗒啡、四氫嗒哄、全氫嗒啡、二氫吖呼、 四氫丫呼、全氫吖呼、二氫二吖呼、四氳二吖呼、全气一 319255 72 200813052 吖呼、環氧乙烷、氧雜環丁烷、二氫呋喃、四氫呋喃、二 氯°比喃、四氯atb喃、二氮曙呼、四氮曙呼、全氮曙呼、環 硫化乙烯、硫雜環丁烷、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫噻喃、 四氫嗟喃、二氫σ塞呼、四氫σ塞呼、全氫σ塞呼、二氫卩琴嗤、 四氫噚唑（即噚唑啶）、二氫異噚唑、四氫異噚唑（即異曙唑 啶）、二氫嗟唑、四氫嗟唑（即噻唑唆）、二氫異嗟唑、四氫 異噻唑（即異噻唑啶）、二氫呋咱、四氫呋咱、二氳噚二唑、 四氫噚二唑（即噚二唑啶）、二氫噚畊、四氫噚畊、二氫噚二 啡、四氮卩%^二哄、二氮曙ϋ丫呼'、四氮卩亏ϋ丫呼、全氣°丫呼、 二氳卩萼二吖呼、四氫曙二吖呼、全氫卩等二吖呼、二氫嗟二 唑、四氫嗟二嗤（即嗔二嗤咬）、二氫嗟哄、四氫嗟哄、二 氫。塞二哄、四氫嗟二哄、二氫嗟吖呼、四氫嗟吖呼、全氳 II塞口丫呼、二氫嗟二0丫呼、四氳ϋ塞二t7丫呼、全氫嘆二ϋ丫呼、 嗎啉、硫代嗎啉、氧硫雜環己烷、二氧雜環戊烷、二噚烷、 二硫雜環戊烷、二噻烷等。該等中，「含有1至4個氮原子、 1至2個氧原子及/或1至2個硫原子作為雜原子之3至8 員單環芳族雜環」可列舉例如σ比洛、味ϋ坐、三嗤、四。坐、 Π比σ坐、Π比ϋ定、U比哄、鳴咬、塔哄、ϋ夫喃、12塞吩、曙嗤、異 曙唾、嗟嗤、異Π塞0坐、ϋ夫咱、曙二嗤、嗟二ϋ坐環等。 「可具有取代基之二價3至8員單環環狀基」中之「取 代基」可列舉例如上述Τ所例示之取代基等，該等任意取 代基在可取代之位置上能取代1至8個，較好為取代1至 5個。 本說明書中，Ε表示之「主鏈原子數1至10之間隔基」 73 319255 係指主鏈之原子為〗至 原子數」係使主鏈之原子成接之間隔。此處，「主鏈之 /====\ ”、、衷小之數者。例如 係主鏈之原子數為4個者、

係主鏈之原子數為6個者、

係主鏈之原子數為6個者。「主 =例如由…。個從一、-c〇_、 烯基（伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸戊烯基、伸己烯 基、伸庚烯基、伸辛烯基、伸壬稀基、伸癸稀基及該等之 ^取代基之：價氮原子、可具有取代基之二價碳原子 至10之脂肪族烴基、及可具有取代基之二 貝環狀基中任意選出者所組成’且主鍵之原子為、^ι〇5 個連接之二價基等。「可具有取代基之二價含氮原子」係表 不與上述者同意義。「可具有取代基之二價碳原子數i至 W之脂肪族烴基」中之「二價碳原子數丨至1〇之脂肪族 烴基」可列舉例如C1至10伸烷基（伸甲基、伸乙基、三伸 甲基、四伸甲基、五伸曱基、六伸甲基、七伸曱基、八伸 罗基、九伸曱基、十伸甲基及該等之異構體）、C2至1〇伸 74 319255 200813052 ΓΖ'Ζ至：伸炔基(伸乙块基、伸丙炔基、伸丁讲 基、伸戍诀基、伸己块基、伸庚块基 f丁块 基、伸癸块基及其異構體）等 申辛炔基、伸壬炔 償碳原子數…。之腊肪族煙基二之代基之二 例如上述丁所例示之取代基等 戈土」可列舉 =上能取代…個，較好為取==取： 取代基之二價3至15員環狀基」令之 了:有 狀基」可列舉例如能從「3幻 貝 貝裱 氯原子之二價基等。此處之「3至貝 =述㈣之…單環或經縮合 父％之㈣、C7至15經螺結合之碳環，或是含有二 ::原子、1至2個氧原子及/或…個硫原子作為雜 二，3至15員單環或經縮合之雜環，含有…個= 至15至。I:，子及，或1至2個硫原子作為雜原子之4 貝！父聯之雜環，含有i至4個氮原子 ， :子及/或1至2個硫原子作為雜原子之7至… ==。:可具有取代基之二價3至15員環狀基二 立 土」可列舉例如上述T所例示之取代基等，誃 ΓΓΓΓ基在可取代之位置能取代1至5個，較好為取代 …本明書中’ E表示之「可具有取代基之二價3 3貝：狀5」係與…2中之「可具有取代基之二價 貝早嶮％狀基」同意義。 本°兒明書中，E表示之「可具有取代基之二價9至10 319255 75 200813052 貝經縮合之雜環- 可列舉例如能從「9U:t至入10貝經縮合之環狀基」 個氮原子之二價環狀基」除去任意2 可列舉例如「9=°/ΑΛ9至合之環狀基」 主1 〇貝經鈿合之碳環 「9至] 之雜環」等。「9至]()畐人 」 至10貝經縮合 婉纩人〇貝經鈿合之碳環」係包括9至1π畐 之竣環」可列舉例如奠、奠其-二 二氳萘、四氫萘、全氫萃等。「里六印口王氧印、節滿、 可列舉例如「含有“二二。s10員經縮合之雜環」 或^至2個^ 個氮原子、1至2個氧原子及/

J 寺。此處，「含有！至4個氮原子、…貝個t之雜環-個硫原子作為雜原子之9至二^=及/或 包括含有…個氮原子、…個氧原：二·每」係 個硫原子作為雜原子之9至人： s 1至2 一邻八忠八如_ 、、、、工縮&之不飽和雜環、1 ' 口刀或王邛經飽和之雜環。該「含有1至4個八 至2個ft®孚至4個氮原子、1 ^ ^ ’、 或1至2個硫原子作為雜原子之9 5 1 η 二;之不飽和雜環、其一部分或全部經飽和之雜产 可列舉例如啊、㈣ ^之柄<」 喃、笨并嗟吩、里苯并嗔、本开吱味、異笨并咬 琳、句# :人开塞吩、二嗟萘1唾、喧琳、異述 气二:…献啡、蝶咬、嘹咬、嗤喔琳、喧唾琳土 ;f、笨…、笨輸、色坤、笨;=、 卷一唑、本开三唑、吲哚啉'異吲 _ ^ ^ 喃、全氫苯并呋喃、二 二^、一風本并呋 飞”本开夫南、全氫異苯并呋 319255 76 200813052 二氫苯并噻吩、全氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、全氫異 苯并嗟吩、二氫吲唾、全氫吲唾、二氫啥琳、四氫哇嘛、 全氫嗟淋、二氫異啥琳、四氫異啥琳、全氫異邊淋、二氫 酞畊、四氫酞畊、全氫酞畊、二氫嘹啶、四氫嘹啶、全氳嘹 咬、二氫啥喔琳、四氫啥喔淋、全氫啥喔淋、二氫啥嗤琳、 四氫喹。坐淋、全氫啥峻琳、二氫噌淋、四氫噌琳、全氳噌 啉、苯并氧硫雜環己烷、二氳苯并噚畊、二氫苯并噻畊、 吼畊并嗎啉、二氫苯并噚唑、全氫苯并噚嗤、二氫苯并噻 σ坐、全氫苯并π塞嗤、二氫苯并味σ坐、全氫苯并哺υ坐環等。 Ε表示之「可具有取代基之二價9至10員經縮合之雜 環」中之「取代基」可列舉例如上述Τ所例示之取代基等， 該等任意取代基在可取代之位置能取代1至5個，較好為 取代1至2個。 本說明書中，環Ε1表示之「可具有取代基之二價3 至8員單環環狀基」係與Β1及Β2中之「可具有取代基之 二價3至8員單環環狀基」同意義。環Ε1表示之「可具有 取代基之二價9至10員經縮合之環狀基」係與上述Ε表 示之「可具有取代基之二價9至10員經縮合之雜環基」同 意義。 本說明書中，J表示之「經含有鹼性基之基取代且可 再具有取代基之脂肪族烴基」、「經含有鹼性基之基取代且 可再具有取代基之單環或經縮合之環狀基」、「可經含有鹼 性基之基取代且可再具有取代基之經螺結合之環狀基」及 「可經含有鹼性基之基取代且可再具有取代基之經交聯之 77 319255 200813052 環狀基」中之「含有鹼性基之美 義之「含有驗性基之基」同音義土。」’ft述AI及A2所定 基取代且可再且有取&處，「經含有驗性基之 其你盘卜、 ^「脂肪族烴基」中之「脂肪族烴 :二… 肪族烴基」同意義。「經含有驗性基之基 产Μ ^具有取代基之單環或經縮合之環狀基」中之「單 衣或、讀δ之環狀基」係與上述「環狀基」中之「 經縮合之環狀基」同意義。「可經含有鹼性基之基取代且可 再具有取絲之_結合之環狀基」巾之「朗結合之環 狀基」係與上述「環狀基」中之「經螺結合之環狀基」同 意義。「可經含有驗性基之基取代且可再具有取代基之經交 聯之環狀基」中之「經交聯之環狀基」係與上述「環狀基」 中之「經交聯之環狀基」同意義。另外，此處之「取代基」 並無特別限制。可列舉例如（1)可具有取代基之脂肪族烴 基、（2)可具有取代基之環狀基、（3)經可具有取代基之環狀 基取代之脂肪族烴基、（4)上述Τ例示之取代基等。此處之 「可具有取代基之脂肪族烴基」、「可具有取代基之環狀基」 及「經可具有取代基之環狀基取代之脂肪族烴基」中之「脂 肪族烴基」、「環狀基」係與上述者同意義，（1)至（3)之「取 代基」可列舉上述Τ所例示之取代基等，該等任意取代基 在可取代之位置能取代1至5個。 本說明書中，L表示之「主鏈原子數1至4之間隔基」 係與Β1及Β2表示之「主鏈原子數1至4之間隔基」同意 義。 本說明書中，LA表示之「-(可具有取代基之碳原子數 78 319255 200813052 2 3之脂肪族烴基脈有取代基之氮原子)·」，赛 二二個可與環’或”結合’但較好為(可具有取 代基之亂原子）與環J1或J5結合。 本說明書中，La表示之「_(可具有取代美 1至3之脂肪族烴基）_(可具有取代基之 ，有取代基之氮原子）_」係與上述「可具有取代基之 氮原子」同意義。「可具有取代基之碳 :貝 诠i ^ Γ 厌原于數1至3之脂肪 f 、工土」中之碳原子數U3之脂肪族煙 如〇至3伸烧基（例如㈣基、伸乙基、三伸甲 = 至3伸烯基（例如伸乙稀基、伸丙埽基等）、q至3伸块美 如伸乙炔基、伸丙炔基等）等。又，「可具有取代基之^ f子數！至3之脂肪族烴基」中之「取代基」 上述T所例示之取代基等，該等 】如 置能取代個。 取代基在可取代之位 本說明^中表示之「可具有取代基之二價碳原子 數1至4之脂肪族經基」係與上述者同意義。 本說明書中， “

LA

中之

係表示環J1與環J2只共有 環狀基。 個碳原子，並形成經螺結合之 319255 79 200813052 本說明書中環J1表示之「C3至10單環或二環式碳環」 係包括C 3至10單環或二環式不飽和碳環、C 3至10 —部 分或全部經飽和之單環或二環式不飽和碳環。可列舉例如 苯、奠、萘、環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、 環辛烷、環壬烷、環癸烷、環己烯、環庚烯、環辛烯、環 戊二烯、環己二烯、環庚二烯、環辛二烯、戊搭烯、全氫 戊搭烯、全氳奠、茚、全氫茚、茚滿、二氫萘、四氳萘、 全氫萘、庚搭烯、全氫庚搭烯等。 本說明書中，環J1表示之「由碳原子、氧原子及/或 可經氧化之硫原子所組成之3至10員單環或二環式雜環」 係包括由碳原子、氧原子及/或可經氧化之硫原子所組成 之3至10員單環或二環式不飽和雜環，以及由碳原子、氧 原子及/或可經氧化之硫原子所組成的一部分或全部經飽 和之3至10員單環或二環式雜環。可列舉例如咬喃、°比σ南、 噚呼、噻吩、噻喃、噻呼、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并 噻吩、異苯并噻吩、二噻萘、色烯、苯并噚呼、苯并噻呼、 環氧乙烷、氧雜環丁烷、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、 四氮ϋ比喃、二氮卩署呼、四鼠曙呼、全氮卩署呼、壞硫化乙細、 硫雜環丁烷、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫噻喃、四氫噻喃、 二氫噻呼、四氬噻呼、全氳噻呼、氧硫雜環己烷 (oxathiane)、二氫苯并吱喃、全氫苯并吱喃、二氫異苯并 呋喃、全氫異苯并呋喃、二氫苯并噻吩、全氫苯并噻吩、 二氫異苯并噻吩、全氫異苯并噻吩、苯并氧硫雜環己烷、 苯并二氧雜環庚烷、二氧雜環戊烷、二噚烷、二硫雜環戊 80 319255 200813052 烧、二σ塞院、二D亏印滿、苯弁二D亏烧、色滿、苯弁二硫雜 環戊烷、苯并二噻烷等。 本說明書中，環J1表示之「至少含有一個氮原子且可 再含有氧原子或可經氧化之硫原子的3至10員單環或二環 式雜環」係包括至少含有1個氮原子且可再含有氧原子或 可經氧化之硫原子的3至10員單環或二環式不飽和雜環， 以及至少含有一個氮原子且可再含有氧原子或可經氧化之 硫原子的一部分或全部經飽和之3至10員單環或二環式雜 ' 環。可列舉例如氮丙唆、氮丁 ϋ定、σ比洛琳、σ比口各咬、口米唾 嘛、味σ坐咬、三唾淋、三唾ϋ定、四嗤淋、四唾σ定、ϋ比唾淋、 吼嗤唆、二氫啦σ定、四氳°比咬、六氫σ比咬、二氫吼哄、四 氫σ比哄、六氫σ比哄、二氫，唆、四氫，咬、全氫鳴唆、二 氫嗒畊、四氫嗒啡、全氫嗒畊、二氫吖呼、四氫吖呼、全 氫吖呼、二氳二吖呼、四氬二吖呼、全氫二吖呼、二氫口萼 口坐、四氫卩署峻（即卩萼唑唆）、二氫異卩琴嗤、四氫異卩f唾（即異 口萼唑啶）、二氫噻唑、四氫噻唑（即嗟唑啶）、二氳異噻唑、 \ 四氫異嗟嗤（即異噻唑唆）、二氫σ夫咱、四氫呋咱、二氳口署 二口坐、四氫卩署二嗤（即卩-二嗤咬）、二氫卩等哄、四氫卩署哄、二 氮二哄、四氮卩％二哄、二氮。丫呼、四氮1%。丫呼、全鼠口亏 吖呼、二氫卩萼二吖呼、四氫卩署二吖呼、全氫卩署二吖呼、二 氫噻二唑、四氫噻二唑（即噻二唑咬）、二氫噻畊、四氫噻 啡、二氫σ塞二哄、四氫σ塞二哄、二氫嗟吖呼、四氫嗟吖呼、 全氫嗟吖呼、二氫嗟二吖呼、四氫嗟二吖呼、全氫嗟二吖 呼、嗎淋、硫代嗎琳、,σ朵琳、異,σ朵淋、二氫，嗤、全 81 319255 200813052 氫ϋ引峻、二氫啥琳、四氫啥琳、全氫啥琳、二氫異π奎琳、 四氫異啥淋、全氫異喧琳、二氫酜啡、四氫s太明1、全氳酉太 畊、二氫嘹啶、四氫嘹啶、全氫暸啶、二氫喹喔啉、四氫 口查喔淋、全氫啥喔琳、二氫喧唾琳、四氫喧。坐嚇、全氫啥 唑啉、二氫噌琳、四氫噌啉、全氫噌琳、二氫苯并Df哄、 二氫苯并噻畊、吼畊并嗎啉、二氫苯并噚嗤、全氫苯并噚 σ坐、二氫苯并嗟ϋ坐、全氫苯并嗟σ坐、二氫苯并味ϋ坐、全氫 苯并咪唑、二氫苯并吖呼、四氳苯并吖呼、二氫苯并二吖 呼、四氳苯并二吖呼、苯并二卩署Ρ半、二氫苯并卩琴吖呼、四 氫苯并卩萼°丫坪、σ比咯、味嗤、三唾、四嗤、σ比嗤、σ比咬、 σ比啡、哺咬、塔哄、< 坪、二ϋ丫呼、曙σ坐、異曙嗤、σ塞嗤、 異噻唑、呋咱、噚二唑、噚畊、噚二畊、噚吖呼、噚二吖呼、 11塞二嗤、11塞晴1、ϋ塞二哄、嗟17丫呼、σ塞二。丫呼、13弓丨。朵、異σ引 σ朵、叫丨σ朵哄、σ引嗤、啥嚇、異喧琳、啥明1、嗓吟、g太D井、 蝶咬、卩奈咬、哇喔I、峻淋、噌琳、苯并卩等嗤、苯并嗔 嗤、苯并味嗤、苯并卩等Π丫呼、苯并卩萼二D丫呼、苯并嗟呼、 苯并嗟吖呼、苯并嗟二吖坪、苯并吖呼、苯并二吖呼、苯 并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑環等。 環J2表示之「經含有鹼性基之基取代之C3至10單環 或二環式碳環」、「經含有鹼性基之基取代且由碳原子、氧 原子及/或可經氧化之硫原子所組成之3至10員單環或二 環式雜環」或「可經含有鹼性基之基取代且至少含有1個 氮原子並可再含有氧原子或可經氧化之硫原子的3至10 員單環或二環式雜環」中之「C3至10單環或二環式碳 82 319255 200813052 %」、「由碳原子、負盾 之3至1〇員單n; 彡可經氧化之硫原子所組成 並可再含有:原;=雜:之」:=有-氮原子 式雜壤」係各自與早衣次 性基之基」係與上述中之「含有鹼 同意義。 所疋義之「含有鹼性基之基」 本說明書中’環广環J2中之「可且有X 代基」並無特別限制。可 土」之取 等，該等任意取代基在可取；之位所例示之取代基 較好為取代丨至5個。 i取代1至8個， 本說明書中，

—LA-f J1 C

係表 不

~L^~^^c^y RA ^基中’ LAI係與la中之_(可具有取代基之碳原子數 烴基η可具有取代基之氮原子）_表示同意義，·产 J 及被J2a各自猶也从本-^•、门 衣 戋是（ii)由石山 〆又不1)至10單環或二環式碳環 之3至H) C…或可經氧化之硫原子所組成 環〜環〜取代之1置= 者取mu 具有1 S8個取代基， :取1基為2個以上時，複數之取代基可相同亦可不同； t之「可具有取代基之碳原子數 319255 83 200813052 烴基」及「可具有取代基之氮原子」中之任何一個可彡士人

於環但以「可具有取代基之氮原子」結合於環了二二 較佳）、 A —ra (基中，w係與1/中之可具有取代基之二價礙原子數j 至4之脂肪族烴基表示同意義；環Jlb表示至 f〇原:可再含有氧原子及/或可經氧化之硫原子的si 1貝早^或二環式雜環；環Jlb在可取代之位置上可且有 個取代基，當取代基為2個以上時，複數 可相同亦可不同，·其他符號係與上述者同意義）、代基 —LA1 (基中，環T2b主-π 個氮原子並可有驗性基之基取代且至少含有！

…單二/::子及/咖 .1 衣式雜環；環户在可取代之相罢L 有1至8個取代基，者 置上可具 基可相同亦可不鬥· : 土為個以上時，複數之取代 W，其他符號係與上述者同意義）、或

(ιπΓ，述者 _)。 環」係與環Ji中之「表不之「C3至10單環或二環i 本說明書中，至1G單環或二環式碳環」同意, 衣Ja表示之「由碳原子、氧原子刀 319255 84 2 哪 13052 或可經氧化之硫原子所組成之3至 m 環」係與環j1之「由碳原 & 貝早環或二環式雜 原子所組成m 1G 子及/或可絲化之硫 本說明書中，環Jb;“二環式雜環」同意義。 可再含有氧原子或可經氧化之硫原且 裱式雜環」係與環尸之「 10貝早裱或二 氧原子或可經氧化之硫原子2有至一：ί原子且可再含有 環」同意義。 貝早缞或一％式雜 斥早衣J表不之「C3至1〇單環或二環式碳環」或「由石山 或「由":工1衣」中之「C3至10單環或二環式石炭環」 3 ? 1Π :乂、乳原子及，或可經氧化之硫原子所組成之 户夺；、貝Γ，或二環式雜環」係各自與上述者同意義。環 子::人可f含有驗性基之基取代且至少含有1個氮原 、’:3有氧原子或可經氧化之硫原子的3至10員單浐 =環式雜環」中之「至少含有1個氮原子並可再含有^ =或可經氧化之硫原子的3至1G員單環或二環式雜環」 〜、上述者同意義。環j2a中之「含有驗性基之基 上述〜所定義之「含有驗性基之基」同意義。〜、 —人本㈣書中’…之「含有驗性基之基」係與上述「可 經含有鹼性基之基取代且可再具有取代基之經螺結合之環 狀基」中之「含有鹼性基之基」同意義。 本祝明書中，環户、環JIb、環J2a及環J2b之「在可 取代之位置上可具有】至8個取代基」t之「取代基」並 319255 85 200813052 …^別限制。可列舉例如上述τ所例示之取代基等，該等 任^取代基在可取代之位置上能取代1至8個，較好為取 代1至5個。

可列舉例如可具有取代基之 \

(准此處之「取代基」可列舉如上述τ所例示之取代基 等。

可列舉例如可具有取代基之

(惟，I/2可與-ΝΗ-之氮原子結合；此處之「取代基 舉如上述Τ所例示之取代基等）等。 可列

319255 86 200813052 可列舉例如可具有取代基之

(惟，-NH-之氮原子可具有取代基；此處之「取代基」可列 舉如上述T所例示之取代基等）等。

可列舉例如可具有取代基之 87 319255 200813052 %

(惟，I/2可與-NH-之氮原子結合；之氮原子可具有取 代基；此處之「取代基」可列舉如上述例示之取代基 等）等。 土 本說明書中，J5表示之「可經含有鹼性基之基取代且 可再具有取代基之經螺結合之環狀基」係與上述J中之「可 經含有鹼性基之基取代且可再具有取代基之經螺結合之譬 319255 88 200813052 狀基」同意義。 本說明書中，G表示之「可具有取代基之碳原子」係 指除了 -CH2-之夕卜，「-CH2_」基中之1至2個氣原子係各自 獨立且任意地經下列基所取代者：脂肪族烴基、C丨至8 亞烷基、經環狀基取代之脂肪族烴基、羥基、_〇_脂肪族烴 基、巯基、-s-脂肪族烴基、_s(0)_脂肪族烴基_環狀基、_s〇广 脂肪族烴基、-co-脂肪族烴基、羧基、_c〇〇_脂肪族烴基2、 氰基、硝基、鹵素原子、經丨至3個鹵素原子取代之曱基、 經1至3個㈣原子取代之甲氧基、嗣基等。此處所列舉 之取代基係與上述T例示之取代基同意義。 本說明書中，G表示之「可具有取代基之氮原子」係 指除了-NH-之外，「鲁」基中之氯原子係任意地經下列 基所取代者：脂肪族烴基、經環狀基取代之脂肪族烴基、 -〇-脂肪族烴基、_s〇2_脂肪族烴基、_c〇_脂肪族烴基、_c〇〇_ 脂肪族煙基、硝基、、經i至3個鹵素原子取代之甲基。此 處所列舉之取代基係與上述T例示之取代基同意義。 本°兒月書中，G表示之「-(可具有取代基之礙原子）-(可 具有取代基之氮原子）_」之「（可具有取代基之碳原子）」係 與上，「可具有取代基之碳原子」同意義。「-(可具有取代 基之奴原子）-(可具有取代基之氮原子）_」之「（可具有取代 基之氮原子）」係與上述「可具有取代基之氮原子」同意義。 本說明書中，「可經氧化之硫原子」係指-S·、-SO-、 _S〇2_ 〇 本况明書中，環D表示之「可具有取代基之單環環狀 319255 89 200813052 基」中之「單環環狀基」係與上述炉及B2中所定義之「可 :有取代基之二價3至8員單環環狀基」之「3至8員單 環環狀基」同意義。 本祝明書中，環D表示之「可具有取代基之單環環狀 基」中之「取代基」可列舉上述τ所例示之取代基等，該 等任意取代基在可取代之位置上能取代丨至5個。 本說明書中，環D表示之「可具有取代基之〇至8 =環碳環」之「C3至8單環碳環」係與上述“及炉中之 。「可具有取代基之二價3至8員單環環狀基」之「3至8 員單環碳環」同意義。此處之「可具有取代基之C3至8 ，環碳環」之「取代基」可列舉如上述例示之取代基 等’該等之任意取代基在可取代之位置上能取代〗至5個。 本說明書中，R1表示之「取代基」並無特別限制。可 列舉例如（1)可具有取代基之脂肪族煙基、⑺可具有取代基 =環狀基、（3)經可具有取代基之環狀基取代之脂肪族二 土、（4)该等以外之上述τ所例示之取代基等。此處之「可 ，有取代基之脂肪族烴基」、「可具有取代基之環狀基」及 經可具有取代基之環狀基取代之脂肪族烴基」中之「脂 肪^烴基」、「環狀基」係與上述者同意義。此處之（1)至（3) 取代基」可列舉如上述Τ所例示之取代基等，該等之 任意取代基在可取代之位置上能取代〗至5個。 ?說明書中，Ri表示之「C4至7單環碳環」可列舉 % 丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、苯等。 本說明書中，Rl表示之「C1至8垸基W系與上述脂 319255 90 200813052 肪族烴基中之「。至8院基」同意義。

J 本說明書中’RE表示之「齒素原子. 基」及「脂肪族烴基」係與上述者同意義 T本!X明中，若無特別指示，包括所有之異構體。例 如，烧基、稀基、块基、㈣基、伸縣、㈣基、亞燒 基寺中包括直鏈及支鏈者。χ ’雙鍵、環、縮合環之異構 體(Ε Ζ、順式體、反式體）、由於不對稱碳存在等而產生 之兴構體(R體、S體、α配置、ρ配置、鏡像異構體、非 鏡像異構體）、具有旋紐之光學活性體(D體、L體、d體、 1體）、經由層析法分離之極性體（高極性體、低極性體 =衡化合物、轉動異構體、該等之任意比例之混合物、消 方疋化合物均包含於本發明中。 符號… 於本發明若未特別指示，以業者明瞭之符號表示： 表示結合於紙之對面（亦即α配置）、 符號 表示結合於紙面之前面（亦即冷配置）、 比 符號/表示α配置、万配置、或α配置與点配置之 例之混合物。 ^ [鹽、溶劑化物等] ，通式（I)表示之化合物之鹽係包括所有低毒性 理學上容許之鹽等。藥理學上容許之鹽係以毒性少= ，者較佳。通式⑴表示之化合物之適當鹽可列舉^如^ 屬（鉀、鈉、鋰等）鹽、鹼土金屬（鈣、鎂等）鹽、俨 双i 、文遵（四甲 319255 91 200813052 銨鹽、四丁銨鹽等）、有機胺（三乙胺、曱胺、二曱胺、環 戊胺、苯曱胺、苯乙胺、六氫吡啶、單乙醇胺、二乙醇胺、 三（羥基甲基）曱胺、離胺酸、精胺酸、N_曱基_D_還原葡糖 胺等）鹽、酸加成物鹽[無機酸鹽（鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘 酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等）、有機酸鹽（乙酸鹽、 三氟乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬 來酸鹽、苯曱酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯 石黃酸鹽、甲苯石黃酸鹽、經基乙石黃酸鹽、葡糖酸酸鹽、葡糖 : 酸鹽等）等]。 再者，鹽亦包括四級銨鹽。四級銨鹽係指通式⑴表示 之化合物之氮原子經R〇基（RG基表示C1至8 妳 基取代之^至8絲）四缝者。 4 方法作成N_氧化物。 氮原子經氧化者。 又，鹽亦包括N·氧化物。本發明化合物可藉由任意 N-氧化物係指通式⑴表示之化合物之

有機胺鹽、 有機胺鹽、酸加成物鹽之溶劑化物。

上述之溶劑化物。

319255 92 200813052 物，該等之前驅藥物中之前驅藥物係、指在活體内經由酵素 或胃酸等反應，而轉換成為通式（11)表示之化合物的化人 物： ° (MB1)p1-A1-B〈 /N—G—E-L—J (II) (MB2)p2-A2 - B2 (式中，Μ及MB2各自獨立地表示含有酸性基之基，其他 符號與上述者同意義）。 通式（I)表示之化合物之前驅藥物可列舉例如通式⑴之mbi 及MB2係表示含有經保護基保護之酸性基的基的化合物。 又，例如於本發明中，當通式⑴表示之化合物具有胺基 時，該胺基經醯基化、烷基化、磷酸化之化合物（例如通式 (I)表示之化合物之胺基經一十酿基（eic〇san^i)化、丙胺酿 基化、戊胺基羰基化、（5-甲基-2-酮基二氧雜環戊烷 基）甲氧基幾基化、四氳吱喃基化、π比略σ定基甲基化、二甲 基乙醯氧基曱基化、乙醯氧基曱基化、第三丁基化之化合 物等）；當通式（I)表示之化合物具有羥基時，該羥基經醯基 化、烷基化、磷酸化、硼酸化之化合物（例如通式⑴表示之 化合物之羥基經乙醯基化、棕櫚醯基化、丙酿基化、三甲 基乙醯基化、號珀酸基化、富馬酸基化、丙胺酿基化、二 甲胺基曱基羰基化之化合物等）；當通式（1)表示之化合物具 有魏基時’該羧基經酯化、醯胺化之化合物（例如通式（1) 表示之化合物之羧基經乙酯化、苯酯化、竣基曱g旨化、二 甲胺基曱酯化、三曱基乙醯氧基曱酯化、丨_{(乙氧基幾基） 319255 93 200813052 氧基}乙酯化、酞酮基（phthalidyl)酯化、（5_甲基酮美_ 1 3 二氧雜環錢_4_基）甲@旨化、η[(環己氧基氧乙 酯化、甲基醯胺化之化合物等）等亦包括於前驅藥物。^等 化合物可經由其本身公知之方法製造。又，通式⑴表^之 化合物之前驅藥物亦可為水合物及非水合物之任何一種。 該等化合物可根據該等之公知方法而製造。又，通式⑴表 示之化合物之前驅藥物可為水合物及非水合物之二何二 種。通式（I)表示之化合物之前驅藥物可為如廣川書局199〇 年出版「醫藥品之開發」第7卷「分子設計」163_198頁 所記載，在生理條件下轉換成為通式（1)表示之化合物。、 又，通式（I)表示之化合物可藉由同位素（例如咕、MC、35s、 125ι等）等而標識。 本發明通式（I)表示之化合物、其鹽、其N_氧化物、其 溶劑化物或該等之前驅藥物（以下簡稱為本發明化合物）係 溶解性及經口吸收性優越、持續長時間之藥理活性、且藥 物代谢酵素之抑制弱、並且毒性低之化合物。該等性質係 在開發醫藥品時所要求之最重要之性質，此論述係表示於 默克診療手冊（第17版），默克公司出版（The Merck Manual of Diagnosis and Therapy(17th Ed.)，Merck & Co·)中。因本 鲞月之化合物可滿足該等條件’故可成為非常優越之醫藥 品。 _ 於本發明之通式⑴中，MA1、MA2、A1、A2、B1、B2、 L J、p 1及p 2表不之各個定義係以任一者均佳。 以下列舉理想之基，但此處使用之符號均與上述者同意義。 94 319255 200813052 本說明書中， 雜環，中之「人斤 可具有取代基之含氮 濰衣」—中之含氮雜環」較好可列舉例如咪唑、苯并咪唑、 吡啶寻。惟，Α1及Α2可相同亦可不同。Α1及Α2表示之「 ㈣取代基之錢雜環」中之「取代基」較好為例； 在、脂肪族烴基、經個從上述丁中之（ 至(55m出之取代基所取代之脂肪崎 等’更好為例如不存在、〇至4烧基（例如甲基、乙基、 『基、第二丁基、第三丁基等)、_基及經 : 彳、之胺基所取代之脂肪族烴基，特好為例如不 存在、甲基、二甲基乙醯胺基等。…及α 如IHj米唑n、田甘1τ 于了歹J舉例 十上2基、i-甲基·1Η-咪唾-2·基、2_(1Hm_ 土 ，甲胺基乙醯胺基、1_異丁基-1Η·咪唑_2_基、3_ 甲基2-吼σ疋基等，更好可列舉例如1Η_σ米唾_2_基、 -1Η-咪唑-2-基等。 Τ基 之,： = ’環Α1Β及環Α2Β表示之「可具有取代基 咬产之「μ取代基之苯并咪嗤、或可具有取代基之吼 :二單:」較好可列舉例如不存在、月旨肪族煙基、 Π列舉例如不存在、C…烧…二甲基丄ί 本說明書中，2 更好為H、c 較好為主鏈原子數1之間隔基， 之「取代芙可具有取代基之伸甲基（-αν)。此處 r2 土」乂子為例如不存在或甲基等，更好為不存在。 B及B2可相同亦可不同。 隹 319255 95 200813052 本說明書中，G較好為例如結合鍵、可且 碳原子、可經氧化之硫原子、 代基之 具有取代基之氮原子絲代基之❹子）·(可 不存在、f基相基等，£好 」^好為例如 結合鍵、m CH為不存在或㈣。G更好為 本說明書中，E較好為2例、如⑺題-等，、最好為偶… 子數1至4之脂肪族烴基:、、 :取代基之二價碳原 留译：班w付i 具有取代基之二價3至只昌 二=狀承基、或可具有取代基之二價9 經 : 狀基等，更好為可具有取代基 貝單二:之， 二可具有取代基之二價9或1〇 有取代基之二價3至8員單環環 ::基。可具 中定義者同意義。此處之厂3至8§\」f與上述BU2 C5 5 7 口田口與山四 8貝早環環狀基」較好Λ C5至7早裱石厌％(從上述c 」孕乂子為 為5至7者)、5至7 早％石厌裱中選擇碳原子數 中選擇環之員數為5至^^^上述3至8員單環雜環 環庚炫、環己烯、環己二 子為例如環戊燒、環己院、 哄、六氫终六氫謂二本特;、塔 具有取代基之二價9至1〇二本，己燒環。「可 W員經縮合之環狀基」摩六杯_； &之核狀基」中之厂9至 雜产审虹 」車又好可列舉如9至10員細墙人之 雜％，更好可列舉例如四氯異啥琳環。 貝、，工細口之 「可具有取代基之二價3 二 具有取代基之二價9至1〇、貝早咖環環狀基」或「可 較好為例如不存在、自素狀基」之「取代基」 存在。此處之「C::族煙基等’更好為不 知肪無烴基」係與上述者 319255 96 200813052 同意義。 本說明書中’環E1較好可列舉例如可具有取代基之二 價3至8員單環環狀基等。此處之「單環環狀基」較 列舉例如環戊烧、環己炫、苯"比洛。定、六氯^定環等。 又，此處之「取代基」較好可列舉如不存在、脂肪族煙基、 鹵素原子等。 本說明書中’ L較好為例如主鏈原子數i至4之間隔 ，基中的主鏈之原子數為之間隔基等。「主鍵原子數^ ，至2之間隔基」較好係由j至2個從_〇_、_s_、_c〇_、_s〇2_、 可具有取代基之二價氮原子、可具有取代基之二價石炭原子 數1之脂肪族烴基中任意選出者所組成且主鏈原子為^至 2個連接之二價基等，更好為例如_CH2_、… -S-CH2- > -NH-CH2- . -CH2-CH2- . -CH=CH- > -C^C- > -CH2-〇-、_ch2_s_、_CH2aH_、_c〇nh、_s〇2 而、 -nh-c〇-^nh-so2-^co-> -CO-CO.. -co-ch2-> -ch2-co- 等，又，特好為例如-CO-、-CHr、-C0NH_、_CH2_nh_、 -〇-CH2- ^ -S-CH2- ^ -CH2-CH2- - -CO-CO- > -CO-CH2- > -CH^CO-(右側結合有J)等，最好為_c〇_、_c如、 -CO-CO-、-C0_Ch2_、_CH2_C0_、-CH2_CH2。又結 l 鍵 亦佳、。此處之「可具有取代基之二價氮原子」之「取代基」 較好為不存在、或脂肪族烴基、經羧基取代之脂肪族烴基、 經「-coo·脂肪族烴基」取代之脂肪族烴基、經羥基取代 之脂肪族烴基、_co_環狀基。 本兒月中J較好為「經含有驗性基之基取代且可再 319255 97 200813052 具有取代基之環狀基」、「可經含有鹼性基之基取代且可再 具有取代基之經螺結合之環狀基」。「環狀基」較好可列舉 經螺結合之環狀基等。「可經含有鹼性基之基取代且可再具 有取代基之經螺結合之環狀基」之「經螺結合之環狀基」 及「環狀基」中之「經螺結合之環狀基」較好為2,7-二氮 雜螺[3.5]壬烷、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷、2,7-二氮雜螺[4.5] 癸烷、2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷、2,8-二氮雜螺[5.5]十一 烷、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷、2,7-二氮雜螺[4.4]壬烷、1，2-二氫螺[叫丨哚-3,4’-六氫吼啶]、2,3-二氫-1Η_螺[異喹啉-4,4、 六氫吡啶]、Γ，4’-二氫-2，H-螺[六氫吡啶-4,3’-喹啉]、2’，3’-二氫-ΓΗ-螺[六氳吡啶-4,4’-喹啉]、8-氮雜螺[4.5]癸烷、8-氮雜螺[4.5]癸烷、7-氮雜螺[4.5]癸烷、3-氮雜螺[5.5]十一 烷、2-氮雜螺[5.5]十一烷、1-氧雜-4,8-二氮雜螺[5.5]十一 烷、1-氧雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷、3,4-二氫螺[色烯 -2,4’-六氫吡啶]、2-氮雜螺[4.4]壬烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、 2,3-二氫螺[茚-1，4’-六氫吼啶]、3,4-二氫-2H-螺[萘-1，4’-六 氫口比啶]、3,4-二氫-1H-螺[萘-2,4’-六氫吼啶]、2-氮雜螺[4.5] 癸烷、2-氮雜螺[3·5]壬烷、1’，2’_二氳螺[環己烷-1,3’-吲 哚]、2’，3’_二氫-1Ή-螺[環己烷_1，4’-異喹啉]、1’，4’-二氫 -2Ή-螺[環己烷-1，3’-喹啉]、1,6-二氮雜螺[3.4]辛烷、1,5-二氮雜螺[3.4]辛烷、1，7-二氮雜螺[3·5]壬烷、1，6-二氮雜螺 [3.5]壬烷、1，5-二氮雜螺[3·5]壬烷、1，7_二氮雜螺[4·4]壬 烷、1，6-二氮雜螺[4.4]壬烷、1，8-二氮雜螺[4.5]癸烷、1，7-二氮雜螺[4.5]癸烷、2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷、1，6-二氮雜螺 98 319255 200813052 [4·5]癸烷、2,6-二氮雜螺[3·5]壬烷、1，9-二氮雜螺[5.5]十一 烷、1,8-二氮雜螺[5.5]十一烷、6_氮雜螺[3.5]壬烷、6-氮雜 螺[3.4]辛烷、2-氮雜螺[3.4]辛烷、1，7-二氮雜螺[5.5]十一 烷、1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷、1，3,8-三氮雜螺[4.5]癸烷、 1-硫雜-4,9-二氮雜螺[5.5]十一烷、1-硫雜-4,8-二氮雜螺[5.5] 十一烷、螺[4.4]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[5.5]十一烷、螺[3.4] 辛烷、螺[3.5]壬烷等。「經螺結合之環狀基」更好為2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷、2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷、2,7_二氮雜螺 ，[4.5]癸烷、2,9-二氮雜螺[5.5]十一烷、2,8-二氮雜螺[5·5] 十一烷、3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷、2,7-二氮雜螺[4.4]壬 烷、1，2-二氫螺〇引哚-3,4’-六氳吡啶]、2,3-二氫-1Η-螺[異 喹啉-4,4’_六氫吡啶]、Γ，4’-二氫-2’Η-螺[六氫吡啶_4,3、喹 啉]、2’，3’-二氫-1Ή-螺[六氫吡啶-4,4’-喹啉]、8_氮雜螺[4.5] 癸烷、1-氧雜-4,8-二氮雜螺[5.5]十一烷、1-氧雜-4,9-二氮 雜螺[5.5]十一烷、3,4_二氫螺[色烯·2,4’_六氫吼啶]、1，6-二氮雜螺[3.4]辛烷、1，5-二氮雜螺[3.4]辛烷、1，7-二氮雜螺 [3.5]壬烷、1，6-二氮雜螺[3.5]壬烷、1,5-二氮雜螺[3·5]壬 烷、1，7-二氮雜螺[4.4]壬烷、1,6-二氮雜螺[4.4]壬烷、1，8-二氮雜螺[4.5]癸烷、1，7-二氮雜螺[4.5]癸烷、2,6-二氮雜螺 [3.4]辛烷、1，6-二氮雜螺[4.5]癸烷、2,6-二氮雜螺[3.5]壬 烷、1，9-二氮雜螺[5.5]十一烷、1，8-二氮雜螺[5.5]十一烷、 1J-二氮雜螺[5.5]十一烷、1，4,9-三氮雜螺[5.5]十一烷、 1，3,8·三氮雜螺[4.5]癸烷、1-硫雜-4,9-二氮雜螺[5·5]十一 烷、1-硫雜_4,8_二氮雜螺[5.5]十一烷環等。「經螺結合之環 99 319255 200813052 狀基」特好為2 7- - g Μ城r /< m , 八、H>、^ q t，—虱_ 螺[4·5]癸烷、2,8_ 二氮雜螺[4.5] 六元、，一_一虱雜螺[5.5]十一烷、2,9-二氮雜螺[5 5]十一 ^2:7-二氮雜螺[35]壬烧、卜氧雜妙二氮雜螺[5斯 —烧壤0 本說明書中，择：T1 T2 ^ Ts r 、 ％ J、^ J及J5之「可經取代基取代」 取代基」較好為脂肪族烴基、環狀基、經 之脂肪族烴基箄，φ虹&⑴ 队丞取代 土寺更好為妷原子數1至8之脂肪族炉美、 f C3至10單環或二環式碳環。 、卫土 \「本說明書中’環J2及J5之「經含有鹼性基之基取代」 匕I，基取代」之「含有驗性基之取代基」較好為 Γ「：，代之胺基、可具有取代基之含氮雜環基 虹先早_或一-取代之胺基」較好為二-取代之胺基等，更 好為例如二甲胺其、— 又 .Μ ρ ^ χτ 土 一乙^基、二丙胺基、二丁胺基、 c胺基等’特好為二丙胺基、ν_環己基_ν•丙胺 t !处之τ具有取代基之含氮雜環基」較好為六氣吡 i =定（azetidine)、嗎琳"比㈣、六氫吼哄 1 子為六心妓。此處之「單_或：_取代之胺基」之「單 取代之胺基」之「取-其^ 早- 取代基」較好為環己烷、環庚烷環等。 本說明書中，J5矣+ 「 、 可田曰> ^ J表不之可經含有鹼性基之基取代且 可再具有取代基之經螺姓人 狀基」較好可列舉例:2;狀基」之經螺結合之環 ^ ,Wr/) 2,7-一虱雜螺[4.5]癸烷、2,8--1 雜螺[4.5]癸烷、2,8_二氮 ，一虱 十_卜27 / 螺[5·5]十U,9·二氮雜螺[5.5] 十一 ^等，氮雜螺[3.5]壬烧、^氧雜妙二氮雜螺[5.5] 319255 100 200813052 本說明書中，

Η (惟，LA可與-ΝΗ-之氮原子結合，-ΝΗ-之氮原子可具有取 代基；此處之「取代基」可列舉上述T所例示之取代基等) 等，更好為-LB-J8(基中，所有符號與上述者同意義）。 本說明書中，J6較好可列舉例如

(基中，箭頭表示與LB結合，R1與上述者同意義）等。 LB 較好為-CO-、-CH2_、-CH2-CH2-等。 R1較好為可具有取代基之脂肪族烴基、經可具有取代 基之環狀基取代之脂肪族烴基、可具有取代基之環狀基 101 319255 200813052 等R表不之「可具有取代基之脂肪族烴基」及「經可且 有，代基之環狀基取代之脂肪族烴基」之「脂肪族煙： Ϊ好可列舉如C1至8料等，更好可列舉例如第二丁基、 第二丁基、戊基草。pi本一 >「 之= 可具有取代基之環狀基」 τ 土」乂子：、、、C3至15單環或經縮合之不飽和碳環、 :-部分或全部經飽和之碳環等。更好為c3至8單環餘 2碳環等，最好為環㈣、環了炫、環錢、環己貌、環 有取代基之脂肪族煙基」之「取代基」較 狀其^ Ά己&、B塞吩、苯環。「經可具有取代基之環 土代之脂肪族烴基」之「環狀基」較好為嗟吩環。 本說明書中，mA1&mA2較好為-(Yl)q_zA_。 本說明書中，MAI及MA2表示之「含有可經保護基保 权酸性基的基」&「含有經保護基保護之酸性基的基」 之酉夂性基」較好為羧基、磺酸基(_s〇3H)、亞磺酸基 (_S02H)。更好為羧基。 本况明書中，]y[Al万·^A2主— 「 護之酸性基的基」u可經保護基保 一 保姜基」杈好可列舉如可具有取代 基之煙基，更好可列舉例如至8絲、以經C1至8烴 基取代之胺基幾基所取代之烴基、經除了碳原子以外另含 有1至4個攸氧原子、硫原子及/或氮原子選出之雜原子 的5或6員雜環基所取代基的烴基等，更好為ci至4、炫 基。 本說明書中，pl〇2較好係pl為〇 pl為1且p2為〇。 入 319255 102 200813052 本說明書中，Y1較好兔 基 為了具有1至2個取代基之伸甲 本說明書中，RiY及R2Y較 本說明書好為可飞且原有子广二肪二基。 之伸甲基。 」有1至2個取代基 之整Γ明書中Μ較好為1至4之整數，更好為1至2 本說明書中，ZA較好為可經保護基保護之敌基。 「本說明書中’A表示之「可經保護基保護之羧基」 之保護基」較好為可具有取代基之烴基。此處，「可且有 取代基之烴基」之「取代基」較好為⑴不存在、⑺經^ ^之胺基碳基、或（3)可具有取代基且除了碳原子以外另 :有1至4個從氧原子、硫原子及，或氮原子選出 員雜環基。此處⑺之「烴基」係與上述「可且 有取代基之烴基」之「烴基」同意義。又，此 ^ 以外另含有…個從氧原子、硫原子及心 或3 ^ 隹原子的5或6員雜環基」較好可列舉例如2-二吴土' 2_或3“夫喃基、3_或4-或5,基、四氫 4 或4·或5初基、3_或4_或5_異嗟唾基、2·或 ^或^亏唾基、_3_或4或5異^基、2•或4•或％㈣基、 美’ / U，4_二唑基、1Η或2Η,唑基、2-或3_或4_吡啶 二::Γ 5·㈣基、3_或“答哄基、2_或3·或4-嗎琳 土啉基、異喹啉基、吲哚基等，此處之「 好列舉例如可經取代之C1至20烷基等。 土」乂 319255 103 200813052 本說明書中’環〇表示之「可具有取 基J之:環環狀基」較好可_料e3 i 8 狀 本祝明書令’環D表示之「可具有取 C : 單環環狀基」之「C…單環 ：：8 C3至8鮮單環狀基，c 」/好了列舉例如 獻m L U S餘和早環環狀基較好可列 舉壤戍貌、環己烷、環庚烷等。 本說明書中，RE較好為脂肪族烴基。 本說明書中，t較好為〇或！。 本發㈣巾較料含有將切料之 通式（I)之化合物。 土刀乂、、且。之 通式（I)表 示之化合物中，逢六杯々儿人立 (1-1)或通七T W I好之化合物可列舉如通式 式（1_2)表不之化合物、其鹽、其ν_氧化物、並、、六 劑化物及該等之前驅藥物等·· 八命

Z1A-(CR1Vr)ri^^BlA (a2B^.B2A ^ (式中，所有符號與上述者同意義 -LA—J5 (I-2) Z (CR YR2Y)ST^^(CR1YR2Y}n«^^Bu 0_>'G1·©- 表示C3至8單環碳環，其他符號與上述者同 319255 104 200813052 通式⑴表示之化合物中，更好之化合物 (1-1-1)表示之化合物、其鹽、其1氧化物、 該等之前驅藥物等

(1-1-1) 可列舉如通式 其溶劑化物及 (式中，所有符號與上述者同意義）。 通式（1小1)表示之化合物中，較好之化合物可列舉例 如（2-{[{4-[(8-環己基_2,8_二氮雜螺[4.5]癸基）甲基]苯甲 基}(1H-咪唑_2·基甲基）胺基]曱基卜m•咪唑_卜基f乙酸、 (2-{[{4·[(8-環己基_2,8•二氮雜螺[45]癸_2_基）甲基]苯甲 ，}(m-味唑_2_基甲基）胺基]甲基卜坐小基)土乙酸乙 =、3-(2-{[{4-[(8-環己基·2,8·二氮雜螺[45]癸_2_基）甲基] ^甲基}(1HH2_基甲基）胺基]曱基卜出“米唾]基）丙 乙酉曰3_(2][{4-[(8-環己基-2,8-二氮雜螺μ.5]癸_2_基） 甲基]苯甲基K1H-口米唾-2-基甲基）胺基]甲基}_m_咪唑 知）丙酉夂 4 (2-{[(lHK2-基甲基）{4·[(8·異丁基-2,8-二 氮雜螺[4.5]癸_2_基）甲基]苯甲基丨胺基]甲基卜唾·卜 )丁酉欠乙酉曰、4-(2-{[(lH-咪唑-2-基甲基）{4-[(8-異丁基 =，8_二氮雜螺[45]癸_2_基）甲基]苯甲基]胺基]甲基]-心米 Λ基]丁酉夂、乙基丙基）-2,8-二氮雜螺 ]六2基]甲基}苯甲基咪唑_2_基甲基）胺基）甲 土）1Η ,卡。坐小基）丁酸乙酯、及4_口_{[(4_{[8_(1_乙基丙 319255 105 200813052 基）-2,8-—氮雜螺[4 5]癸_2•基）曱基]苯曱基》（iH-咪唑_2_基 甲基）胺基]甲基卜1H-咪唑-i_基）丁酸等。 本毛明之理想化合物可列舉實施例所記載之化合物、 八旦其N_氧化物、其溶劑化物或該等之前驅藥物等。 本毛月更it之化合物可列舉例如（2_{[{4_[(8_環己基 -2,8--1雜螺[4 5]癸_2_基）甲基]苯甲基-味唾士基甲 基）月女基]曱基}-1Η-咪峻基）乙酸、（2_{[{4_[(8_環己基 -2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2_基）甲基]苯甲基}卵_味嗤士基甲 基）胺基]甲基基）乙酸乙醋、3_(2_{[{4_[(8_環 己基_2,8_二氮雜螺[4·5]癸_2_基）甲基]苯咪唑-2-基甲基）胺基]甲基}_1H_咪唑_丨·基）丙酸乙酯、 3-(2-{[{4-[(8-ί辰己基_2,8-二氮雜螺[4 5]癸_2_基）甲基]苯甲 基}叫咪唾-2-基甲基）胺基]甲基}.咪峻小基）丙酸、 3·(2·{[{4-[(8·環己基_2,8_二氮雜螺[4 5]癸_2_基）甲基]苯甲 基_+坐-2_基甲基）胺基]甲基卜瓜味唾心基）丙酸 ‘ 1-{[(環己氧基頂基]氧基}乙醋、4_(2_{[(1H_味唾_2_基甲 基）{心[(8·異丁基_2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2_基）甲基]苯甲基} 胺基]甲基}-m-咪嗤+基）丁酸乙醋、4例[(iHm 基甲基）{4-[(8-異丁基_2,8_二氮雜螺[4 5]癸冬基）甲基]苯 1基}胺錯基HH·咪唾·i•基）丁酸、4例[(4鲁(1•乙 基丙基）·2,8·二氮雜螺[4.5]癸_2_基]甲基}苯甲基）（m_味唾 _2_基甲基）胺基）甲m米唾小基）丁酸乙醋、及 =(2-{[(4·{[8-(1-乙基丙基）_2,8_二氮雜螺[4 5]癸 基]苯甲基）（m今坐_2_基甲基）胺基]甲基卜m_咪唾小基） 319255 106 200813052 丁酸、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物及該等之前驅藥物 等。 [本發明化合物之製造方法] 通式（I)表示之本發明化合物可經由公知之方法，例如 以下表示之方法、實施例記載之方法、或將Comprehensive Organic Transformations ' A Guide to Functional Group Preparations 之第 2 版（Richard C. Larock 著作，John Wiley & Sons Inc，1999)所記載之方法等加以適當改良並組合使 用，而製造。又，於以下之各製造方法，原料化合物可使 用鹽。該等鹽可使用上述通式（I)表示之化合物之鹽所記載 者。 通式（I)表示之本發明化合物中，G表示經酮基取代之 碳原子的化合物，亦即通式（Ι-A)表示之化合物 Ο (ΜΆ 人 E—L—J (Ι-Α) (MA2)p2、2i2 (式中，所有符號與上述者同意義） 係可藉由使通式（2)表示之化合物 (Ma1)p1-A1-B\1 NH (2) (MA2)p2—A2—B2 (式中，所有符號與上述者同意義） 與通式（3)表示之化合物 107 319255 (3) 200813052 Ο

(式中，w表示羥基或氯原子，其他之符號與上述者同意義） 進行醯胺化反應，再根據期望進行保護基之脫保護反應及 /或從樹脂切斷之反應而製造。 該酿胺化反應為公知者，可列舉例如 (1) 使用酸鹵化物之方法、 (2) 使用混合酸酐之方法、 (3) 使用縮合劑之方法等。 以下對該等方法作具體之說明： …⑴使用酸a化物之方法係藉由例如使羧酸在有機溶 弹1 (氣仿、二氣甲炫、-7装私出 卜 乳r沉一乙基醚、四氫呋喃等）中或在無溶 劑下與酸鹵化劑（草酸氣、亞硫醯氯等）於-2(TC至回流溫度 進行反應，將獲得之酸齒化物在鹼（〇tbn定、三乙胺、nn_ ^基苯胺、4·二甲胺基_、二異丙基乙胺等）存訂， 在胺及有機溶劑（氯仿、二氯甲烷、— 。 烷一乙基醚、四虱呋喃等） ’於0至40C之溫度進行反痛而、隹/一 酸^“ w 退仃反應而進仃。又，可使獲得之 -夂ώ化物在有機溶劑（二噚烷、四氫呋喃 溶液（碳酸氫鈉水或氫氧化 产 双7 反應而進行。Μ化^液專）與胺在〇至贼進行 (2)使用混合酸酐之方法传 劑（氯仿、二氯W、一 ,其猎由例如使幾酸在有機溶 劑下，在驗㈣、三乙胺、N，N a夫南4)中或在無溶 吡啶、基本胺、4-二甲胺基 -異丙基乙胺等)存在下舆酸齒化物(三甲基乙酸 319255 108 200813052 氯甲苯磺醯氯、甲磺醯氯等）或酸衍生物（氯甲酸乙酯、 氯甲酸異丁酯等）於0至40°C進行反應，將獲得之混合酸 酐在有機溶劑（氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃等） 中與胺在0至40。。進行反應而進行。 、（）使用縮合劑之方法係藉由例如將緩酸與胺在有機 岭劑（氣仿、二氯甲烷、二甲基甲醯胺、二乙基醚、四氫呋 南等）中或在無溶劑下，在鹼（吡啶、三乙胺、二異丙基乙 胺一甲基苯胺、N-甲基嗎啉、4-二甲胺基吡啶等） 1存在下或不存在下使用縮合劑（1，3_二環己基碳二亞胺 (DCC)、1-乙基_3吋弘（二甲胺基）丙基]碳二亞胺（edc)、^，_ 碳基二咪唑（CDI)、〇_(7-氮雜苯并三唑基） 甲基脲鏽六氟磷酸鹽（HATU)、2-氯_1_甲基吡啶鑌碘、卜 丙膦，環狀酐（l-propanephosph〇nic acid cyclic anhydride， PPA)等）’使用或不使用^羥基苯并三唑或i_羥基 -7·氮雜苯并三唑（H〇At)，於〇至4〇。〇進行反應而進行。 該專（1)、（2)及（3)之反應，任一個反應均以在惰性氣 體（氬氣、氮氣等）蒙氣環境下，於無水條件下進行為較理 想。 保護基之脫保護反應可使用公知之方法，例如

Protective Groups in Organic Synthesis (T.W.Greene 著作，

JohnWileyfeSonsInc、1999)記载之方法而進行。又，保 濩基為上述文獻記載之基，除此之外，只要是可容易且選 擇性脫離之基即可，並無特別限制。 又，分子内存在有與樹脂結合之部分，當其樹脂為聚 319255 109 200813052 苯乙烯樹脂時，可根據以下之方法將本發明化合物從樹脂 切斷。此從樹脂切斷之反應為公知者，例如藉由在有機溶 劑（一氯甲焼、1,2-二氯乙燒、甲苯等）中，使用酸（乙酸、 三氟乙酸、鹽酸等），於〇至10(rc進行反應而進行。 再者，必要時亦可在該反應後，繼而根據公知之方法 進^亍轉換成為目的之鹽的操作。 通式（I)表示之本發明化合物中，G表示_8〇2_基之化合 物，亦即通式（I-B)表示之化合物 (MA2)P2、a> 0.

E—L·—J (l-B) (式中，所有符號與上述者同意義） 係可藉由使通式（2)表示之化合物與通式（4)表示之化合物

(式中，X表示鹵素原子，其他符號與上述者同意義） 進行續ϋ胺化反應’再根據期望進行保縣之脫保護反應 及/或攸樹脂切斷之反應而製造。 ^ 石黃醯胺化反應為公知者，可使用以下之方法進行 如使磺酸在有機溶劑（氯仿、二氯甲焓、—> —虱乙院、二乙基 域、四氫吱喃、甲基第三丁基喊等)中或在無溶劑下_ 化物(草醯氯、亞硫醯氯、S氯化碟 '三氯化磷 或該等之混合物等）在二甲基甲隨胺存在下或不存在二 2〇°C至回流溫度進行反應，或是使硫醇在酸水溶液（例如 319255 110 200813052 鹽酸、硫酸、硝酸、乙酸等）中，與氯氣在Ot至回流溫度 進仃反應而合成磺醯_化物。將上述合成之磺醢鹵化物在 鹼（二異丙基乙胺、吡啶、三乙胺、N,N_二甲基苯胺、4_ 一甲胺基吡啶等）存在下，在有機溶劑（氯仿、二氯甲烷、 二氯乙烷、二乙基醚、四氫呋喃等）中與胺於〇至4〇t：之 Μ度進打反應而進行。又，保護基之脫保護反應或從樹脂 切斷之反應可根據與上述相同之方法進行。 通式（I)表示之本發明化合物中，G表示_(經酮基取代 之碳原子）-NH-的化合物，亦即通式（I_N)表示之化合物 (M气人 N—E—L—J Η (Ι-Ν) (式中’所有符號與上述者同意義） 係：错由將通式(2)表示之化合物與光氣等價體(光氣、二 光乳、三光氣、幾基二㈣等）與通式(5)表示之化合物 H2N—E—L—J (5) (式中，所有符號與上述者同意義） 反應及 進行尿素化反應，再根據期望進行保護基之脫保護 /或從樹脂切斷之反應而製造。 該尿素化反應為公知者，例如藉由將通式⑺表示之化 :物在有機溶劑(二氯甲烧、氯仿、二乙基_、四氫吱 或在無溶劑下，在驗（㈣、三乙胺、n，n_:異丙基乙胺、 •一甲胺基°比°定、义甲基嗎淋等）存在下，與光氣衍生物（光 319255 111 200813052 λ、二无軋、三光氣、羰基二咪唑等4〇t>c之溫 度進行反應，接著，將獲得之化合物在有機溶劑（二氯甲 烧、氣仿、二乙基醚、四氳吱喃等）中或在無溶劑下，在驗 (吼咬、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、4_二甲胺基吡啶、N_ 甲基嗎淋等）存在下，與通式⑺表示之化合物於_78。(；至40 C之溫度進行反應而進行。 該反應係以在惰性氣體（氬、氮等）蒙氣環境下，在無 水條件下進行為較佳。 … 保濩基之脫保護反應或從樹脂切斷之反應可根據與上 述相同之方法進行。 再者，必要時亦可該反應後，繼而根據公知之方法進 行轉換成為目的之鹽的操作。 通式（I)表示之本發明化合物中’ L表示酿胺鍵之化合 物，亦即通式（I-C-1) (MA1)p1—A1—B1 \ N——G (M'2-A2—B2〆 -E- RC1 Υ' (式中’ RC1表示氫原子、或L中所定義之「可具有取代基 之一價氮原子」中之取代基或氳原子，其他符號與上述者 同意義） 或通式（I_C-2)表示之化合物 319255 112 200813052

(ΜΑ1)ρι —A1—B( II G—E 人〆 (l-C-2) (M^—A2—B2 (式中，所有符號與上述者同意義） 係可藉由使通式（6)表示之化合物 (MA1)p1—A1—B1 \ —G—E-NH—RC1 (6) (M^pz—A2—B2 (式中，所有符號與上述者同意義） 與通式（7)表示之化合物 ⑺

Y (式中，所有符號與上述者同意義） 進行醯胺化反應，再根據期望進行保護基之脫保護反應及 /或從樹脂切斷之反應而製造； i或是可藉由使通式（8)表示之化合物 RC1—N—J (8) Η (式中，所有符號與上述者同意義） 與通式（9)表示之化合物 (MA1)p1—A1—B1 又

N—G—E W (9) (MA2)P2—A2—B2 (式中，所有符號與上述者同意義） 113 319255 200813052 進行醯胺化反應’再根據期望進行保縣之脫㈣反應及 /或從樹脂切斷之反應而製造。 酉贩胺化反應、保護基之脫保護反應或從樹脂切斷之反 應可根據與上述相同之方法進行。 通式⑴表示之本發明化合物中，L表示磺醯胺鍵之化 合物，亦即通式（LDq) Κ 1 :Ν—G—Eix; (ΜΑ2)ρ2—Α2~Β2 (式中，所有符號與上述者同意義） 或通式（I-D-2)表示之化合物 (ΜΑ1)ρ1-Α1~Β1 η Λ (l-D-2) >— (ΜΑ2)ρ2~Α2~.Β2 id (式中，所有符號與上述者同意義） 係可猎由使通式⑹表示之化合物與通式（1G)表*之化合物

(10) (式中，所有符號與上述者同意義） 、行K醯胺化反應’再根據期望進行保護基之脫保護反應 及/或從樹脂切斷之反應而製造； 或疋可藉由使通式⑻表示之化合物與通式⑴）表示之化合 114 319255 (11) 200813052

、 O N一G-E

(MA1)p1—A1—B1 (m'-aLb2 (式中，所有符號與上述者同意義） 進行磺醯缝反應，再根據㈣進聽護基之絲護反應 及/或從樹脂切斷之反應而製造。 續醯胺化反應、保護基之脫保護反應或從樹脂切斷之 反應可根據與上述相同之方法進行。 …通式⑴表示之本發明化合物中，βΐ中與氮原子鄰接之 -價基為-CQ.的化合物，亦即通式(Ι·Κ)表示之化合物 (ΜΑ1)ρΐ—Α1—Β”

Ο (I-K) (ΜΑ2)ρ2一A2—B 会 之間隔基，其 (式中’ B表示結合鍵或主鏈原子數1至 他符號與上述者同意義） 係可藉由使通式（12)表示之化合物 (12) (式中，所有符號與上述者同意義） 共通式（13)表示之化合物 Ο 《MA1)P1 -A1—B1K-JL^ (式中，所有符號與上述者同意義） (13) 319255 115 200813052 進行醯胺化反應，再根埔翻 y , 根據期望進行保護基之脫保護反應及 /或仗樹月曰切断之反應而製造。 石黃酸胺化反應、保鳟其、 ^ . 濩基之脫保護反應或從樹脂切斷之 反應可根據與上述相同之方法進行。 二之本發明化合物㈣1中與氮原子鄰接之 為〇2_的化合物’亦即通式（Ι-L)表示之化合物 (MA1)pi~a1-B1l

—G—E—L—. (mA2)p2 — a2—B2 (»-L) 至3之間隔基，其 (式中，B1L表示結合鍵或主鏈原子數 他符號與上述者同意義） 之化合物與通式（14)表示之化合 係可藉由使通式（12)表示 物 (MA1)p1~A1~B1L (14) (式中，所有符號與上述者同意義） 進行續醯胺化反應，再輯期望進行㈣基之絲護反應 及/或從樹脂切斷之反應而製造。 石戸、胺化反應、保護基之脫保護反應或從樹脂切斷之 反應可根據與上述相同之方法進行。 通式⑴表示之化合物中，G表示可具有1個取代基之 石反原子且與Βι及B2中之氮原子鄰接之二價基為_cH2_的化 合物’亦即通式（Ι-M)表示之化合物 319255 116 200813052 -ch2

Rm1 N—C—Ε· (mA2)P2-a2-b2k^ch〇 h

Lr——- (l-M) :式一中二表示結合鍵或主鏈原子數…之間隔基，rmi 表不虱原子、< G㈣義之「可具有取代基之碳原 之取代基，其他符號與上述者同意義） 、 係可藉由使通式（15)表示之化合物 iWA1)pi~A1~B1K-CH2 (15)

'NH 一 CH, (式中’所有符號與上述者同意義） 與通式（16)表示之化合物

(16) (式中’所有符號與上述者同意義） 進行還原性胺化反應，再根據期望進行保護基之脫保護反 應及/或從樹脂切斷之反應而製造。 又 一 μ還原性胺化反應為公知者，例如在有機溶劑（二氯乙 :、-氯甲烷、二甲基曱醯胺、乙酸及該等之混合物等) 中，在還原劑（三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫 :鈉等）存在下，A 0至4(TC之溫度進行。保護基之脫二 叹反應或從樹脂切斷之反應可根據與上述相同之 行。 成運 319255 117 200813052 另外’通式（Ι-M)表示之化合物係可藉由使通式（17)表 示之化合物 H2N 十 E—L—J (17, (式中，所有符號與上述者同意義） 與通式（18)表示之化合物 f 《ΜΑ1}ρ1—Α1—B1K_CHO (18) (式中，所有符號與上述者同意義） 進行還原性胺化反應，再將獲得之化合物與通式（19)表示 之化合物 (mA2)P2—A2-B2K-CHO (19) (式中，所有符號與上述者同意義） ,進行退原性胺化反應，更根據期望進行保護基之脫保護反 應及/或從樹脂切斷之反應而製造。 退原性胺化反應、保護基之脫保護反應或從樹脂切斷 之反應可根據與上述相同之方法進行。 又，通式（Ι-M)中，（MA1)pi_ALBlK_CH2_基與 (MA2)P2-A2-B2K-CH2-基表示相同取代基之化合物，可藉由 使通式（17)表示之化合物與2當量以上之通式（18)或通式 (19)表示之化合物進行還原性胺化反應，再根據期望進行 保護基之脫保護反應及/或從樹脂切斷之反應而製造。 118 319255 200813052 還原性胺化反應、保護基之脫保護反應或從樹脂切斷 之反應可根據與上述相同之方法進行。 通式（I)表示之本發明化合物中，Αι、A2表示味唑-2-基且與B1及B2中之氮原子鄰接之二價基為/]^^且pl為 1且p2為〇且ma1為在咪唑之1位有取代的化合物，亦即 通式（I_Q)表示之化合物

(I-Q) (式中’ B1M& 表示結合鍵或主鏈原子數^至3之間隔 基，其他符號與上述者同意義） 係可藉由使通式（2〇)表示之化合物 a

•N

B 一CH2 — NH—G"~E—L·-J (20) (式中’所有符號與上述者同意義） 與通式（21)表示之化合物 r

(式中，所有符號與上述者同意義） 319255 119 200813052 進行還原性胺化反應，再根據期望進行保護基之脫保護反 應及/或從樹脂切斷之反應而製造。 還原性胺化反應、保護基之脫保護反應或從樹脂切斷 之反應可根據與上述相同之方法進行。 通式（I)表示之本發明化合物中，ma1為經保護基保護 之酸性基且其酸性基為-((：]^1^2)^€〇〇11且1)1表示1的 化合物’亦即通式（I_R)表示之化合物 Ζ1ΛΡ V(CR1VY)r1-AW 2 ~〇 \ ,Ν—Q—Ε L—J (I-R) (Μ、- Α2-Β< (式中，Ζ1ΑΡ表示Μαι之保護基，其他符號與上述者同意義） 係可藉由使通式（22)表示之化合物 0 hcR1VY)r1-^A1-B1 HO \ /N—G—E-L·—J (22) (mA2)p2 - A2-B2 (式中，所有符號與上述者同意義） 與通式（23)表示之化合物 (23) L· (式中’所有符號與上述者同意義）進行烧基化反應而製造。 該烷基化反應為公知者，例如在有機溶劑（例如二 ^胺、二甲基亞則）中，在驗（碳酸鉀、碳酸納、三= 胺等）及魏_料鉀存在或不存在下， — 之溫度進行。 王 該反應以皆在惰性氣體（氬、氮等）蒙氣環境下、無水 319255 120 200813052 條件下進行較理想。 作為其他之起始原料或試藥而使用之通式（2)至（21)及 通式（23)表示之化合物係使用本身為公知之方法、或將公 知之方法例如 Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations 之第 2 版（Richard C.Larock 著作，John Wiley & Sons Inc，1999)記載之方法等 加以組合使用，而可容易地製造。 於本說明書中之各反應，伴隨加熱之反應可使用同業 者明瞭之水浴、油浴、砂浴或微波進行。 於本說明書中之各反應，亦可使用適當擔載於高分子 聚合物（例如聚苯乙烯、聚丙烯醯胺、聚丙烯、聚乙二醇等） 之固相擔載試藥。 於本說明書中之各反應，反應生成物可藉由通常之精 製方法，例如在常壓下或減壓下蒸餾、使用矽膠或矽酸鎂 之高速液體層析法、薄層層析法、離子交換樹脂、清除樹 脂（scavenger resin)或管柱層析法或洗淨、再結晶等方法而 精製。精製可於每個反應進行，亦可在數個反應完成後進 行。 於本說明書中使用聚苯乙烯樹脂之反應，反應生成物 可藉由通常之精製方法，例如用溶劑（N，N-二曱基甲醯胺、 二氯曱烷、曱醇、四氩呋喃、甲苯、乙酸/曱苯等）進行複 數次洗淨而精製。 [毒性] 本發明化合物之毒性非常低，可判定作為醫藥品使用 121 319255 200813052 係非常安全。

[醫藥品之適用J :包括人類之動物’尤其是人類，本 炎症·免疫性疾病、過敏性媒介性疾病，例如 = 之疾病）、精神.神經性疾病、腦疾病、心.血 :二病：謝性疾病、癌疾病之預防及/或治療為有效。 ^内；Γ 用於基因治療之幹細胞在體夕W)或 的之再生t末梢血幹細胞動員、組織修復等為目 髓以=使用。在再生醫療中亦可作為包括骨 幹細胞移殖、組織修復之各臟器移殖等所 使用之私殖w療用劑來使用。再者 網膜症（糖尿病性視網膜症）、 2為對於例如視 生成為病因之疾病之預防及管新 制劑使用。 /次化療為有效的血官新生抑 視網：ί免广疫性疾病可列舉例如風濕性關節炎、關節炎、 視顺症、痛風、移殖臟器 (GVHD)、f炎、牛 矛夕殖物對抗伯主疾病 潰瘍性大腸# , 結膜炎、多發性硬化症、 化症 人 隆氏症、細菌感染伴隨之休克、肺纖維 =王身性炎症反應症候群（SIRS)、急性肺障礙、糖尿 膜炎=性疾病列舉例如氣喘、異位性皮膚炎、鼻炎、結 怎、t症可列舉如因鏈球菌（A群沒溶血性鍵球菌、肺炎 319255 122 200813052 球菌）、金黃色葡萄球菌（MSSA、MRSA)、表皮葡萄球菌、 腸球菌、李斯特菌（Listeria)、腦膜炎球菌、淋球菌、病原 性大腸菌（ΟΙ57: H7等）、克氏桿菌（Klebsiella)(肺炎桿菌）、 變形桿菌（Proteus)、百日咳、綠膿桿菌、沙雷氏菌 (Serratia)、獰檬酸桿菌（citrobacter)、不動桿菌 (Acinetobacter)、腸桿菌（Enterobacter)、徽漿菌 (Mycoplasma)、披衣菌（Chlamydia)、梭狀芽胞桿菌 (Clostridium)等而引起之各種感染症；霍亂、白喉 1 (Diphtheria)、痢疾（dysentery)、猩紅熱、炭疽、砂眼 (Trachoma)、梅毒、破傷風、痲瘋病（Hansen，s disease)、退 伍軍人病（Legionella)、釣端螺旋體病（Leptospira)、萊姆病 (Lyme disease)、兔熱病、Q熱（Q fever)等；腦膜炎、腦炎、 鼻炎、鼻竇炎、咽炎、喉炎、眼窩蜂窩組織炎、曱狀腺炎、 雷米爾氏症侯群（Lemierre’s syndrome)、肺炎、支氣管炎、 結核、感染性心内膜炎、心外膜炎、心肌炎、感染性大動 j 脈炎、敗血症、膽囊炎、膽管炎、肝炎、肝膿瘍、壞死性 胰臟炎、脾膿瘍、腸炎、腸腰肌膿瘍（Ili〇Psoas abscess)、 腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、陰道炎、骨盤内感染症、 蜂窩組織炎、脂肪組織炎、氣性壞疽、癤（furuncle)、癍 (carbuncle)、傳染性腹痴瘡（膿皰病）、fc)萄球菌皮膚烫傷樣 症候群、帶狀皰疹、水痘、痲疹、風療、皮膚白癖、齋癬、 感染性關節炎、骨體炎、肌膜炎、肌炎、淋巴結炎等。 HI V感染及其伴隨之疾病可列舉例如後天性免疫不全 症候群（AIDS)、念珠菌症（candidiasis)、卡氏肺囊蟲肺炎、 123 319255 200813052 細 細胞巨大病毒（cytomegalovirus)視網膜炎、卡波西肉瘤 惡性淋巴瘤、愛滋病疾呆症（AIDS dementta⑶mpiex)= 菌性敗血症等。 精神.神經性疾病、腦疾病可列舉例如包含阿滋海默 症之痴呆症、巴金森症、腦中風、腦梗塞、腦出血、瘤痛、 統合性失調症、末梢神經障礙等。 、 •心.血管性疾病可列舉例如動脈硬化、缺血再灌注損 傷（ischenua-reperfusioninjury)、高血壓、心肌梗塞、狹心 症、心衰竭等。 代謝性疾病可列舉例如糖尿病、骨質疏鬆症、前列腺 肥大、頻尿等。 5斑病變係指在視網膜中心且掌管視力重要部分之普 斑=起進行性障礙之疾病，其中，伴隨年齡增加者稱為: =只斑病變。黃斑病變係包括黃斑組織隨著年齡增加而某 縮之萎縮型（乾性）、以及從黃斑部之脈絡膜產生新生^ 之滲出型（濕性）。 癌疾病可列舉例如乳癌、腦瘤、惡性淋巴瘤等惡 ^癌轉移、放射線療法，化學療法後之骨财卩 板減少症等。 4 對於：Γ ’包括人類之動物，尤其是人類，本發明化合物 ;、方及/或治療癌疾病或感染症亦為 於癌疾病為更有效。 知別疋對 示之合物可作為醫藥品使用，此論述可由以下表 貝鲂糸統、生物學之實施例所記載之方法及將該 319255 124 200813052 等加以適當改良實施之方法而進行評估。另外，本發明之 化合物在動態學上，例如血中半衰期之長度、消化道内之 安定性、經口吸收性、生體利用率（Bioavailability)等為優 越之論述，可由以下表示之各種實驗系統或公知之方法， 例如「藥物生體利用率（評估與改善之科學）現代醫療公 司、1998年7月6日發行」記載之方法等而容易地進行評 估。 (1) 本發明化合物之藥物代謝酵素抑制作用之評估實驗系 統 ⑴人類CYP2C9抑制作用 以佐藤等人之方法（藥物動態，Xenobio. Metabol. and Dispos.，16(2)，115-126頁（2001))為基礎，加上提昇測定精 密度及/或改良測定感應度等，可評估本發明化合物之 CYP2C9抑制活性。 (ii)人類CYP3A4抑制作用 於CYP3A4之抑制試驗，可將「DRUG METABOLISM AND DISPOSITION，Vol.28, Νο·12, 1440-1448 頁，2000 年」 記載之方法加以適當改善，進行本發明化合物之評估。. (2) 本發明化合物之毒性評估實驗系統 ⑴大鼠單次急性毒性作用 於6週齡之Crj : CD(SD)系雌雄大鼠以單次靜脈内或 單次經口投予被驗化合物，與溶劑投予群比較，可進行毒 性之研討。可藉由進行一般狀態觀察、自發運動觀察等基 本之毒性評估來評估。 125 319255 200813052 (ii)本發明化合物對於hERGlkr電流之作用之評估 根據Zcm等人之報告（生物物理學期刊 卷，230-241 頁（1998 年）），將人類 ether_a_g〇_g〇_related geneOiERG)使用過剩表現之HEK293細胞，用膜片箝制 (patch clamp)法測定以去極化脈衝繼而以再極化脈衝所誘 導=hERGIkl•電流之最大尾電流，相對於被驗物質適用前 之最大尾電流，算出被驗物質適用1〇分鐘後之變化率（抑 制率）。依據此抑制率可評估被驗物質對於hERG &電流之 1影響。 (m)本發明化合物對於磷脂質症（ph〇sph〇ii_sis)之作用 之評估 ，根據笠原（Kasahara)等人之報告（毒物學（T〇xic〇1Sci )， 卷，1330 141頁（2006年）)及成田（Narita)等人之報告（平 成15年度創藥等人類科學總合研究推進事業.研究成果發 表會「使用螢光標識磷脂質類似物之體外（in脂質 v症檢測系統」分發資料）而可容易地進行評估。 又上述（1)至（2)之測定方法並不只限於上述之方法， 可將以基本方法作為基礎而成為常法之方法加以活用。 又，為了評估本發明化合物，上述之測定方法亦可加上測 定精度之提昇及/或測定感度之改良。 本發明化合物係為了下列目❺，可與其他藥劑加以組 合’作為併用劑來投予·· 1) 補背及/或增強該化合物之預防及/或治療效果； 2) 改善該化合物之動態·吸收，減低投予量；及/或 319255 126 200813052 3)減輕該化合物之副作用。 又，併用之其他藥劑為 物加以組合，作為併用劑二:；列二的：可與本發明化合 防及/或治療效果；（2)改盖動能（）補#及，或增強其預 /或（3)減輕其副作用。。心.吸收’減低投予量；及 ，配合物與其他藥劑之併用劑，可以Η固製劑中 调配有兩成分之調配劑形態 ]中 ^ ^丄^杈予，亦可為各自作成製劑而 奴予之形[各自作成製劑 經由時間差投予。又，經由時門^匕括同W又予、以及 , 、、由&間差投予係可為先投予本發 予本發明化合物。各自之投予又予其他樂劑，再投 灸杈予方法可相同亦可不同。 特二1述而呈現預防及，或治療效果之疾病並無 及义」：;ί疋能補齊及，或增強本發明化合物之預防 及/或治療效果的疾病即可。 ::: 月之化合物與其他藥劑之質量比並無特別限制。 其他樂㈣可將任意2種以上加以纽合而投予。 另外，補齊及/或增強本發明化合物之預防及/或产 療效果的其他藥劑係以上述之作用機制為基礎，不僅㈣ 至今己發現者，亦包括今後所發現者。 ，本發明化合物加以組合使用之其他hiv感染及後天 性免疫不全症候群之預防及/或治療劑之例可列舉如反轉 錄每抑制藥、蛋白酶抑制藥、趨化激素（例如CCR2、CCR3、 CCR4、CCR5、CXCR4等）拮抗藥、⑽拮抗藥、對於勝(例 如HIV-1、HIV-2等）表面抗原之抗體、脚（例如」、 319255 127 200813052 HIV-2等）之疫苗、Κιν相關之短鏈干涉rna等。 —^轉錄酶抑制藥可列舉例如（1)核酸系反轉錄酶抑制 藥之疊氮胸苷（zid〇vudine)(商品名：Retr〇vir)、二脫氧胸苷 (chdanosmeX商品名·· videx)、查西搭賓（zalcitaMne)(商品 名：Hivid)、史搭布定（stavudine)(商品名· Zerh)、拉米布 定（lamivudme)(商品名·· Epivir)、阿巴卡必（abacavir)(商品 名：Ziagen)、迪諾新（dian〇sine)(商品名：Videx)、阿德佛 必（adefovir)、迪必博席（dipiv〇xil)、晏翠西搭賓 ，（商品名· Coviracil)、特諾佛必（tenof〇vir)(商品名：viread)、 控畢必（combivir)、翠畢必（Trizivir)、特魯巴塔、愛普健可 (Epzicom)專、（2)非核酸系反轉錄酵素抑制藥之聶必拉賓 (neviraPine)(商品名：Virammure)、迪拉必定（delavirdine) (商品名· Rescriptor)、愛發必連茲（efavirentz)(商品名： Sastiva、Stocrin)、卡普拉林（capravirine)(AG1549)等。 蛋白酶抑制樂可列舉例如姻迪那必（indinavir)(商品 名：Crixivan)、利特那必（rit〇navir)(商品名：Norvir)、最 % 非那必（nelfinavir)(商品名· Viracept)、隆潰那必（saquinavir) (商品名：Invirase、Fortovase)、安培那必（amprenavir)(商 品名：Agenerase)、羅匹那必（l〇pinavir)(商品名：Kaletra)、 阿扎那必（atazanavir)(商品名：Reyataz>、佛安培那必 (Fosamprenavir)(商品名：Lexiva)、替芭那必（tipranavir)等。 趨化激素拮抗藥係包括例如趨化激素接受體之内因 性配位基、或其衍生物及非胜肽性低分子化合物、或相對 於趨化激素接受體之抗體等。 128 319255 200813052 趨化激素接受體内之因性配位基可列舉例如MIP-l a、MIP-l /5、RANTES、SDF-1 α > SDF-1 β、MCP_1、 MCP-2、MCP-4、Eotaxin、MDC 等 〇 内因性配位基之衍生物可列舉例如AOP-RANTES、 Met-SDF-1 a、Met-SDF-1 β 等。 趨化激素接受體之抗體可列舉如Pro-140等。 CCR2拮抗藥可列舉例如國際公開第99/07351號說 明書、國際公開第99/40913號說明書、國際公開第00/ C 46195號說明書、國際公開第00/46196號說明書、國際 公開第00/46197號說明書、國際公開第00/46198號說 明書、國際公開第00/46199號說明書、國際公開第00/ 69432號說明書、國際公開第00/69815號說明書或Bioorg· Med· Chem. Lett·，10,1803(2000)記載之化合物等。 CCR3拮抗藥可列舉例如DE19837386號說明書、國際 公開第99/55324號說明書、國際公開第99/55330號說 明書、國際公開第00/04003號說明書、國際公開第00/ %, . 27800號說明書、國際公開第00/27835號說明書、國際 公開第00/27843號說明書、國際公開第00/29377號說 明書、國際公開第00/31032號說明書、國際公開第00/ 31033號說明書、國際公開第00/34278號說明書、國際 公開第00/35449號說明書、國際公開第00/35451號說 明書、國際公開第00/35452號說明書、國際公開第00/ 35453號說明書、國際公開第00/35454號說明書、國際 公開第00/35876號說明書、國際公開第00/35877號說 129 319255 200813052 明書、國際公開第00/41685號說明書、國際公開第〇〇/ 51607號說明書、國際公開第00/51608號說明書、國際 公開第00/51609號說明書、國際公開第00/51610號說 明書、國際公開第00/53172號說明書、國際公開第00/ 53600號說明書、國際公開第00/58305號說明書、國際 公開第00/59497號說明書、國際公開第00/59498號說 明書、國際公開第00/59502號說明書、國際公開第00/ 59503號說明書、國際公開第00/62814號說明書、國際 【公開第00/73327號說明書或國際公開第01/09088號說 明書記載之化合物等。 CCR4拮抗藥可列舉例如國際公開第02/030357號說 明書、國際公開第02/030358號說明書記載之化合物等。 CCR5拮抗藥可列舉國際公開第99/ 17773號說明 書、國際公開第99/32100號說明書、國際公開第00/ 06085號說明書、國際公開第00/06146號說明書、國際 #公開第00/ 10965號說明書、國際公開第00/06153號說 %明書、國際公開第00/21916號說明書、國際公開第00/ 37455號說明書、EP1013276號說明書、國際公開第00/ 3 8680號說明書、國際公開第00/39125號說明書、國際 公開第00/40239號說明書、國際公開第00/42045號說 明書、國際公開第00/53175號說明書、國際公開第00/ 42852號說明書、國際公開第00/66551號說明書、國際 公開第00/66558號說明書、國際公開第00/66559號說 明書、國際公開第00/66141號說明書、國際公開第〇〇/ 130 319255 200813052 68203號說明書、JP2000-309598號說明書、國際公開第 00/51607號說明書、國際公開第00/51608號說明書、 國際公開第00/51609號說明書、國際公開第00/51610 號說明書、國際公開第00/56729號說明書、國際公開第 00/59497號說明書、國際公開第00/59498號說明書、 國際公開第00/59502號說明書、國際公開第00/59503 號說明書、國際公開第00/76933號說明書、國際公開第 98/25605號說明書、國際公開第99/04794號說明書、 國際公開第 99 / 38514 號說明書、Bioorg· Med· Chem· Lett·, 10，1803(2000)記載之化合物、TAK-779、SCH-351125 (SCH-C)、SCH-417690(SCH-D)、UK-427857、GW873140A (ONO-4128)、TAK-220、TAK-652 等。 CD4拮抗藥可列舉例如硫酸卡特蘭多醣（Curdlan sulfate)、TNX-355、BT_06卜 CD4 拮抗藥 802-2、4162W94、 PP-0102、抗 CD4 抗體、AD-519、TRX-1、CD4-IgG 等。 CXCR4拮抗藥可列舉例如AMD-3100、AMD-070、 T麵22、KRH-1120、KRH-1636、KRH-2731、CS-3955、國際 公開第00/66112號說明書、國際公開第2004024697號說 明書、國際公開第2004052862號說明書、國際公開第 2006022454號說明書、國際公開第2006023400號說明書、 國際公開第2006020415號說明書、國際公開第2006020891 號說明書、國際公開第2006036816號說明書、美國專利公 開第2006069122號說明書、國際公開第2006034001號說 明書、國際公開第2006028896號說明書、國際公開第 131 319255 200813052 2006048862號說明書、國際公開第2006074426號說明書、 美國專利公開第2006160860號說明書、國際公開第 2006076131號說明書、日本公開專利第2006188445號公 報、國際公開第2006090853號說明書、國際公開第 2006096444號說明書、美國專利公開第2006281712號公 報、國際公開第2007008539號說明書、美國專利公開第 20060293324號公報、國際公開第2006117011號說明書、 國際公開第 2007022385號說明書或國際公開第 (2007027999號說明書中記載之化合物等。 融合素抑制藥可列舉例如T-20(Pentafuside(潘它夫西 地）、Enfuvirtide(恩夫韋肽）、Fuseon(佛謝翁）（商品名））、 T-1249 等。 HIV整合酵素（integrase)抑制藥可列舉伊快霉素 (Equisetin)、特瑪胯哄（Temacrazine)、MK0518 (Raltegravir)、PL-2500、V-165、NSC-618929、L_870810、 / L-708906 類似物、S_1360、1833 等。 i HIV相關之短鏈干涉RNA係將與HIV相關之因子之 基因作為標的之短鏈干涉RNA。與HIV相關之因子可列舉 如反轉錄酶、蛋白酶、趨化激素（例如CCR2、CCR3、CCR4、 CCR5、CXCR4 等）、CD4、HIV(HIV-1、HIV-2 等）等。HIV 相關之短鏈干涉RNA可列舉例如GPs-0193、HGTV-43、 GEM-132、GEM-92、GEM-93、HYB-0184、GEM-91、 UL36ANTI、ISIS-2922、ISIS-14803、GPI-2A、R-95288、 VRX-496 等。 132 319255 200813052 對於HIV之疫苗可列舉例如Inflexal V、Vacc-4x、 Vacc-5q、Typhim Vi、HBV_ISS、ΕΡ·1043、Tat 類毒素（Tat Toxoid)、IR-103、雷姆（Remune)、福密斯特（Flumist)、 AIDSVAX、Therapore-P24 等。 代表性之反轉錄酶抑制藥及蛋白酶抑制藥的通常在臨 床上之投予量係例如以下所示，但本發明不受限於此。 疊氮胸苷：l〇〇mg膠囊，1次200mg，1曰3次；300mg 錠劑，1次300mg，1日2次； f 二脫氧胸苷：25至200mg錠劑，1次125至200mg，1曰 2次； 查西搭賓：0.375mg至0.75mg錠劑，1次0.75mg，1日3 次； 史搭布定：15至40mg膠囊，1次30至40mg，1日2次； 拉米布定：150mg錠劑，1次150mg，1日2次； 阿巴卡必：300mg錠劑，1次300mg，1日2次； 聶必拉賓：200mg錠劑，1次200mg，14日内1日1次， 之後1日2次； 迪拉必定：1 OOmg錠劑，1次400mg，1日3次； 愛發必連兹：50至200mg膠囊，1次600mg，1曰1次； 姻迪那必：200至400mg膠囊，1次800mg，1日3次； 利特那必：100mg膠囊，1次600mg，1日2次； 聶菲那必：250mg錠劑，1次750mg，1日3次； 薩潰那必：200mg膠囊，1次l，200mg，1曰3次； 安培那必·· 50至150mg錠劑，1次l，200mg，1日2次。 133 319255 200813052 作為用以補背及/或增強本發明化合物對於氣喘之預 防及/或治療效果的其他藥劑，可列舉例如抗組織胺藥、 抗過敏藥（化學傳遞物質遊離抑制藥、組織胺拮抗藥、凝血 脂素（thromboxane)合成酵素抑制藥、凝血脂素拮抗藥、Th2 細胞激素抑制藥）、類固醇藥、支氣管擴張藥（黃嘌呤 (xanthine)衍生物、交感神經刺激藥、副交感神經遮斷藥）、 疫苗療法劑、金製劑、中藥製劑、鹼性非類固醇消炎藥、 5-脂氧合酶（lipoxigenase)抑制劑、5-脂氧合酶活化蛋白質 C拮抗藥、白三烯（leukotriene)合成抑制藥、前列腺素 (prostaglandin)類、大麻鹼-2(cannabinoid-2)接受體刺激 劑、鎮咳藥、祛痰藥等。 抗組織胺藥可列舉例如二苯胺明（diphenhydramine)、 鹽酸旅咬醇胺（diphenylpyraline HC1)、茶氯酸旅咬醇胺 (diphenylpyraline theoclate)、富馬酸可利汀（clemastine fumarate)、暈海寧（dimenhydrinate)、dl-馬來酸氯苯那敏 (dl-chlorpheniramine maleate)、d-馬來酸氯苯那敏、鹽酸曲 普利口定（triprolidine HC1)、鹽酸異丙哄（promethazine HC1)、酒石酸阿列馬畊（alimemazine tartrate)、鹽酸氮異丙 口井（isothipendyl HC1)、鹽酸高氯環哄（homochlorcyclizine HC1)、經 D井（hydroxyzine)、鹽酸赛庚唆（cyproheptadine HC1)、鹽酸左旋卡巴斯丁（levocarbastine HC1)、阿斯提密 峻（astemizole)、貝普他斯丁（bepotastine)、德斯羅拉他定 (desloratadine)、TAK-427、ZCR-2060、NIP_530、糠酸莫 美松（mometasone furoate)、密所拉斯丁（mizolastine)、 134 319255 200813052 BP-294、安多司特（andolast)、金諾芬（auranofin)、P可伐斯 丁（acrivastine)等。 化學傳遞物質遊離抑制藥可列舉例如色甘酸鈉 (sodium cromoglycate)、特尼拉斯（tranilast)、阿烈莎諾 (anlexanox)、列皮利那斯特（repirinast)、依普迪拉斯特 (ibudilast)、裝密羅拉斯卸（pemirolast potassium)、達莎諾 拉斯（dazanolast)、奈多羅米（nedocromil)、色甘酸酯 (cromoglycate)、伊拉帕泛（israpafant)等。 抗組織胺拮抗藥可列舉例如富馬酸酮替芬（Ketotifen fumarate)、鹽酸氮卓斯丁（Azelastine HC1)、歐莎特邁 (Oxatomide)、美愧他晉（Mequitazine)、特菲那定 (Terfenadine)、富馬酸依美斯丁（emedastine fumarate)、鹽 酸依皮斯丁（epinastine HC1)、依巴斯丁（ebastine)、鹽酸西 替利咬（Cetirizine HC1)、鹽酸歐羅葩他定（〇l〇patadine HC1)、羅拉他定（loratadine)、菲索菲那定（fexofenadine)等。 凝血脂素合成酵素抑制藥可列舉例如鹽酸奥扎格雷 (ozagrelHCl)、依密特達斯納（imitrodast sodium)等。 凝血脂素拮抗劑可列舉例如謝拉特達斯 (seratrodast)、拉馬特班（ramatroban)、德密特班_水合物 (domitroban calcium hydrate)、KT-2-962 等。

Th2細胞激素抑制藥可列舉例如曱苯礦酸斯普拉斯德 (suplatasttosylate)等。 類固醇藥，例如以外用藥而言可列舉如氯貝他唑丙酸 酯（Clobetazole propionate)、二氟拉松乙酸酯（difi〇rasone 319255 135 200813052 diacetate)、氟輕鬆（fluocinonide)、莫美松σ夫喃曱酸酯 (mometasone furancarboxylate)、貝他米松二丙酸酯 (betamethasone dipropionate)、貝他米松 丁酸丙酸酉旨 (betamethasone butyrate propionate)、貝他米松戊酸酯 (betamethasone valerate)、二氟潑尼酯（difluprednate)、菩 迪松耐（pudesonide)、二敦可托龍戊酸酯（diflucortolone valerate)、安席諾耐（amcinonide)、哈席諾耐（halcinonide)、 得撒米松（dexamethasone)、得撒米松丙酸酉旨 ’ （dexamethasone propionate)、得撒米松戊酸酯 (dexamethasone valerate)、得撒米松乙酸酯（dexamethasone acetate)、氫化可的松乙酸醋（hydrocortisone acetate)、氫化 可的松丁酸酯（hydrocortisone butyrate)、氫化可的松丁酸 丙酸酯（hydrocortisone butyrate propionate)、得普洛酮丙酸 酯（deprodone propionate)、潑尼松龍戊酸乙酸酯 (prednisolone valerate acetate)、丙酮化亂席諾龍 / (fluocionlone acetonide)、貝可米松丙酸酉旨（beclomethasone propionate)、丙酮化去炎鬆（triamcinolone acetonide)、米 松三甲基乙酸酯（flumethasone pivalate)、阿氯米松二丙酸 酉旨（alclomethasone dipropionate)、氯貝他松丁 酸酉旨 (clobethasone butyrate)、潑尼松龍（prednisolone)、倍氯米 松丙酸醋（peclomethasone propionate)、It 氫縮鬆 (fludroxycortide)等；内服藥、注射劑可列舉如可的松乙酸 酉旨（cortisone acetate)、氮 ^[匕可白勺松（hydrocortisone)、氮 4匕 可的松構酸納（hydrocortisone sodium phosphate)、氫化可 136 319255 200813052 的松號 ί白酸納（hydrocortisone sodium succinate)、|L 化可的 松乙酸酉旨(fludrocortisone acetate)、 潑尼松龍 (prednisolone)、潑尼松龍乙酸酯（prednisolone acetate)、潑 尼松龍破珀酸納（prednisolone sodium succinate)、潑尼松龍 丁基乙酸酯（prednisolone butyl acetate)、潑尼松龍填酸納 (prednisolone sodium phosphate)、鹵 乂發尼松乙酸酉旨 (halopredone acetate) 、 甲基 潑尼松 龍 (methylprednisolone)、 甲基潑尼松龍乙酸酉旨 f (methylprednisolone acetate)、甲基潑尼松龍號ί白酸鈉 (methylprednisolone sodium succinate) 、去 炎鬆 (triamcinolone)、去炎鬆乙酸酉旨（triamcinolone acetate)、丙 酮化去炎鬆（triamcinolone acetonide)、得撒米松 (dexamethasone)、得撒米松乙酸酯（dexamethasone acetate)、得撒米松填酸納（dexamethasone sodium phosphate)、得撒米松棕櫚酸酯（dexamethasone palmitate)、帕拉米松乙酸酯（paramethasone acetate)、貝他 米松（betamethasone)等；吸入劑可列舉貝可米松丙酸酉旨 (beclomethasone propionate)、氟替卡松丙酸酯（fluticasone propionate)、布地奈德（budesonide) 、It 尼縮鬆 (Flunisolide)、去炎鬆（triamcinolone)、ST-126P、環松而才 (ciclesonide)、得撒米松棕櫚酸酯（dexamethasone palmitrate)、 莫美松吱喃曱酸酯（momethasone flurancarboxylate)、普拉特龍石黃酸酯（plastelone sulfonate)、得福撒克（deflasacort)、曱基潑尼松龍石黃庚酸酯 137 319255 200813052 (methylprednisolone suleptanate)、曱基潑尼松龍琥珀酸納 (methylprednisolone sodium succinate)等。 黃σ票吟衍生物可列舉例如胺茶驗（aminophylline)、茶 鹼（theophylline)、德索茶鹼（doxophylline)、矽芭茶驗 (cipamphyllin)、二羥丙茶鹼（diprophylline)、丙羥茶驗 (proxyphyllin)、膽鹼茶驗（choloine theophylline)等。 交感神經刺激樂可列舉例如腎上腺素（epinephrine)、 鹽酸麻黃鹼（ephedrine HC1)、dl-鹽酸曱基麻黃鹼 (dl-methylephedrine HC1)、 鹽酸甲氧基菲那明 (methoxyphenamine HC1)、硫酸異丙基腎上腺素 (isoproterenol sulfate)、鹽酸異丙基腎上腺素（isoproterenol HC1)、硫酸奥西那林（orciprenaline sulfate)、鹽酸氯丙那林 (clorprenaline HC1)、鹽酸三密妥 |昆醇（trimetoquinol HC1)、 硫酸柳丁胺醇（salbutamol sulfate)、硫酸叔丁喘寧 (terbutaline sulfate)、硫酸六曱雙喘定（hexoprenaline (sulfate)、鹽酸妥洛特羅（tulobuterol HC1)、鹽酸丙卡特羅 (procaterol HC1)、氫溴酸芬諾特羅（fenoterol hydrobromde)、富馬酸福莫特羅（formoterol fumarate)、鹽 酸克倫特羅（clenbuterol HC1)、鹽酸馬布特羅（mabuterol HC1)、經萘甲酸沙美特羅（salmeterol xinafoate)、R，R-福莫 特羅（R，R-formoterol)、妥洛特羅（tulobuterol)、鹽酸吼布特 羅（pirbuterol HC1)、鹽酸立托特靈（ritodrine HC1)、班布特 羅（bambuterol)、鹽酸多培沙明（Dopexamine HC1)、酒石酸 美膚特靈（meluadrine tartrate)、AR-C68397、左旋柳 丁胺醇 138 319255 200813052 (levosalbutamol)、KUR-1246、KUL-7211、AR-C89855、 S_1319 等。 副交感神經遮斷藥可列舉例如溴化異丙托品 (ipratropium bromide)、氟托溴銨（flutropium bromide)、氧 托溴銨（oxitropium bromide)、西托溴銨（cimetropium bromide)、得米貝林（temiverine)、嗟托溴銨（tiotropium bromide)、左旋莨菪酯（levatropate)(UK-112166)等。 疫苗療法藥可列舉例如葩斯葩德（paspat)、阿斯翠滅丁 (asthremedin)、布農卡斯·貝那（broncasma · berna)、CS-560 等。 金製劑可列舉例如金硫代蘋果酸納（sodium aurothiomalate)等。 鹼性非類固醇抗炎症藥可列舉例如鹽酸噻拉米特 (tiaramide HC1)、鹽酸替諾利 ^(tinoridine HC1)、依匹口坐 (epirizole)、愛莫發松（emorfazone)等。 5-脂氧合素酶抑制藥可列舉例如吉留通（zileuton)、德 謝貝諾（Docebenone)、皮利波斯（piriprost)、SCH_40120、 WY-50295、E-6700、ML-3000、TMK-688、ZD-2138、甲 磺酸達普菲隆、R-68151、E_6080、DuP-654、SC-45662、 CV-6504、NE-11740、CMI-977、NC-2000、E-3040、 PD-136095、CMI-392、TZI-41078、Orf-20485、IDB-18024、 BF-389、A-78773、TA-270、FLM-5011、CGS-23885、 A-79175、ETH-615 等。 5-脂氧合素酶活化蛋白質拮抗藥可列舉例如 139 319255 200813052 ΜΚ-591、MK-886 等。 白二烯合成抑制樂可列舉例如金諾芬（auran〇fin)、馬 來酸普固美他辛（proglumetacin maleate)、L-674636、 A-81834、UPA，780、A-93178、MK-886、REV-5901A、 SCH-40120、MK-59卜 Bay-x-l〇〇5、Bay-y-1015、DTI-0026、 氨來咕諾（amlexanox)、E-6700 等。 前列腺素類（以下簡稱為PG)可列舉例如PG接受體激 動藥、PG接受體拮抗藥等。 《 PG接受體可列舉例如PGE接受體（EP1、EP2、EP3、 EP4)、PGD 接受體（DP、CRTH2)、PGF 接受體（FP)、PGI 接受體（IP)、TX接受體（TP)等。 鎮咳藥可列舉例如填酸可待因（codeine phosphate)、填 酸二氳可待因（dihydrocodeine phosphate)、經甲嗎喃醇 (oxymethabanol)、氫漠酸右旋美索芬（dextromethorphan HBr)、枸櫞酸喷托維林（pentoxyverine citrate)、填酸二美 / 莫芬（dimemorfan phosphate)、枸櫞酸奥昔拉定（oxeladin \ citrate)、氯旅丁（chloperastine)、填酸苯丙旅林 (benproperine phosphate)、鹽酸敵退咳（clofedanol HC1)、 鹽酸福米諾苯（fominoben HC1)、諸司卡賓（noscapine)、安 漱寧（tipepidine hibenzate)、鹽酸苯派丙酮（eprazinone HC1)、車前草萃抽物等。 袪痰劑可歹1J舉例如小茴香氨酒精（Foeniculated ammonia spirit)、碳酸氫納、蛾化鉀、鹽酸溴己新 (bromhexine HC1)、樓皮萃抽物、缓曱基半胱胺酸 140 319255 200813052 (carbocysteine)、福多司坦（fudosteine)、鹽酸氨溴索 (ambroxol HC1)、緩釋型鹽酸氨漠索（ambroxol HC1 SR)、 半胱甲酉旨鹽酸鹽（methylcysteine hydrochloride)、乙酸基半 胱胺酸（acetylcysteine)、鹽酸 L-乙基半胱胺酸 (L-ethylcysteineHCl)、四 丁紛酸（tyloxapol)等。 作為用以補齊及/或增強本發明化合物對於異位性皮 膚炎（蓴麻疹等）之預防及/或治療效果之其他藥劑，可列 舉例如類固醇藥、非類固醇系消炎藥（NS AID)、免疫抑制 C 劑、前列腺素類、抗過敏藥、媒介遊離抑制藥、抗組織胺 藥、福斯可林（forscholin)製劑、填酸二脂酶抑制藥、大麻 驗-2接受體刺激劑等。 作為用以補齊及/或增強本發明化合物對於過敏性疾 病（過敏性支氣管肺麴菌症、過敏性嗜酸球性胃腸症等）之 預防及/或治療效果的其他藥劑，可列舉如抗氣喘藥、吸 入型類固醇、吸入型/3 2刺激藥、曱基黃嗓呤系氣喘藥、 ，抗過敏藥、抗炎症藥、抗膽鹼藥、凝血脂素拮抗藥、白二 % 烯拮抗藥、LTD4拮抗藥、PAF拮抗藥、磷酸二脂酶抑制藥、 冷2激動藥、類固醇藥、媒介遊離抑制藥、嗜酸球化學遊 走抑制劑、巨環内酯系抗生素（macrolide antibiotics)、免疫 抑制劑、減敏療法（過敏原）注射劑等。 抗氣喘樂可列舉例如茶驗（theophyllin)、丙卡特羅 (procaterol)、酮替芬（Ketotifen)、氮卓斯丁（Azelastine)等。 吸入型類固醇可列舉例如貝可米松 (beclomethasone)、氟替卡松（fiuticasone；)、布地奈德 141 319255 200813052 (budesonide)等。 吸入型/5 2刺激樂可列舉例如芬諾特羅（fen〇terol)、柳 丁胺醇（salbutamol)、福莫特羅（formoterol)、沙美特羅 (salmeterol)等。 甲基黃嗓呤系氣喘藥可列舉例如茶驗（theophyllin)等。 抗過敏藥可列舉例如酮替芬（Ketotifen)、特菲那定 (Terfenadine)、氮卓斯丁（Azelastine)、依皮斯丁 (epinastine)、斯普拉斯德（suplatast)、色甘酸鈉（sodium cromoglycate)等 ° 抗炎症藥可列舉例如雙氯芬酸納（diclofenac sodium)、依普普洛菲（ibuprofen)、，噪美他辛（indomethacin) 等。 抗膽驗藥可列舉例如溴化異丙托品（ipratropium bromide)、氟托溴銨（flutropium bromide)、氧托溴銨 (oxitropium bromide)、嗟托溴銨（tiotropium bromide)等。 凝血素拮抗劑可列舉例如奥扎格雷（ozagrel)、謝拉特 達斯（seratrodast)等。 白三烯拮抗劑可列舉例如潘魯卡斯（pranlukast)、蔓德 魯卡斯（montelukast)、薩菲魯卡斯（zafirlukast)、吉留通 (zileuton)等。 巨環内酯系抗生素可列舉例如紅黴素 (erythromycin)、羅紅黴素（roxithromycin)等。 免疫抑制藥可列舉例如環孢靈素(cyclosporine)、塔可 利姆斯（tacrolimus)、FTY720 等。 142 319255 200813052 作為用以補齊及/或增強本發明化合物對於肝炎之預 防及/或治療效果的其他藥劑，可列舉例如肝水解物製 劑、多_醋醯膽驗、甘草素（glycyrrhizin)製齊卜原^ ^ (protophyrin disodium) > 1 ^ A It ^ (ursodesoxychoHc ⑽d)、類固醇藥、抗膽驗藥、制酸藥、丙帕錯 (一Pr〇Pagermamum)、脂質過氧化酵素抑制藥、粒線體苯并 二 口丫呼(mh〇chondrial benz〇diazepine)接受體拮抗藥等。 /為用以補齊及/或增強本發明化合物對於關節炎及 $濕f生關即炎之預防及/或治療效果的其他藥劑，可列 =如金屬蛋白酶抑制藥、免疫抑制劑、非類固醇系抗炎症 =NS\AID)、類固醇藥、前列腺素類、碟酸二脂酶抑制藥、 Γ ㈣'疾病修飾性抗風濕劑（遲效性抗風 )、消炎酵素劑、軟骨保護劑、T細胞抑制劑、TNFa 抑制劑、❹m素合成料㈣劑、IL (lnt抓議)γ激動藥、江·！抑制劑等。 干擾素 :為用以補齊及/或增強本發明化合物對於牛皮癖之 ==或：療效果的其他藥劑，可列舉例 劑、 維生素D衍生物等。 *… 防及：背及’或增強本發明化合物對於鼻炎之預 媒入果的其他藥劑，可列舉例如抗組織胺劑、 接受體拮m烯接二成酵素抑制劑、凝血脂素Α2 腺素接受體刺激藥…：體=劑、類固醇藥1腎上 類、-氧化氮合成酵素二:匆、抗膽驗樂、前列腺素 ’、制樂、冷2腎上腺素接受體刺激 319255 143 200813052 藥、==腊酶抑制藥、大麻驗^接受體刺激藥等。 作為用以補齊及/或增強本發明化合^ =及，治療效果的其他藥劑，可列舉例如白：:口 炎症藥、前列腺素類、類固固醇系抗 藥、大麻鹼_2接受體刺激料。減^成酵素抑制 作為心補齊及/或增強本發明化合 Γ:匕症之預防及/或治療效果的其他藥劑，可列舉 抑制劑、大麻鹼_2接體體刺激劑等。 没 作為用以補齊及/或增強本發明化合物對於潰 二;(之預Τ及八戈治療效果的其他藥劑，可列舉例：美沙 ^aPyridine). 射广/貝’#市、抗膽鹼藥、類固醇藥、5_脂氧合素酶抑 制劑、抗氧化荜、WB4抽铲玆— 乳口京姆抑 防御因子^几樂、局部麻醉藥、免疫抑制藥、 拮:藥等樂、MMP抑制藥、粒線體苯并二，平接受體 發症及"增強本發明化合物對於糖尿病併 :/療之預防及/或治療效果的其他藥劑’可列舉例如 :頁:盘基尿素系(sulfonylurea)血糖降低劑、雙胍(叫職 糸^、α -葡萄糖㈣（α _gIuc〇sidase)抑制藥、速效型胰 島素分泌促進劑、胰島素藥、ppAR激動藥、不具仲艘激 動劑作用之胰島素感受性增強劑、万3腎上 動藥：…原酵素抑制藥、二胜狀基：狀體二 (dipeptidylpeptidase)IV抑制藥等。 319255 144 200813052 磺醯基尿素劑可列舉例如乙醯磺環己脲 (acetohexamine)、格列本脲（glibenclamide)、格列齊特 (gliclazide)、格列吼脲（glyclopyramide)、氯磺丙脲 (chlorpropamide)、妥拉石黃脲（tolazamide)、甲苯石黃丁脲 (tolbutamide)、格列美脲（glimepiride)等。 雙胍系製劑可列舉例如鹽酸丁雙胍（buformin HC1)、鹽 酸二曱雙胍（metformin HC1)等。 α -葡萄糖苷酶抑制藥可列舉例如阿卡波糖 (acarbose)、優格列波糖（Voglibose)等。 速效型胰島素分泌促進劑可列舉例如那特格列耐 (nateglinide)、列巴格列耐（RepagHnide)等。 PPAR激動藥可列舉例如必格列g同（pi〇giitazone)、曲格 列酮（troglitazone)、羅格列酮（r〇sigiitaz(me)、JTT-501 等。 不具PPAR激動作用之胰島素感受性增強劑可列舉例 如 ONO-5816、YM-440 等。 /5 3腎上腺素接受體激動藥可列舉例如AJ9677、 L750355 、 CP331648 等。

Hr糖退原酵素抑制藥可列舉例如依帕司他 (epalrestat)、菲達司他（Fiderestat)、赛那司他（Zenarestat) 等。 作為用以補齊及/或增強本發明化合物對於癌（惡性 腫瘤）或癌轉移之預防及/或治療效果的其他藥劑，可列舉 例如抗癌劑（例如MMP抑制藥、烷基化藥（例如環磷醯胺 (cyclophosphamide)、美克倫（melphalan)、沙奥特帕 145 319255 200813052 (thiotepa)、絲裂黴素 C(mitomycin C)、白消安（busulfan)、 鹽酸丙卡巴肼（procalbazine HC1)等）、代謝拮抗藥(例如曱 氨蝶呤（methotrexate)、疏基嘌吟（mercaptopurine)、硫峻口票 呤（azathioprine)、氟尿 口密咬（fluorouracil)、替加氟 (tegafur)、阿糖胞苷（cytarabine)、偶氮絲氨酸（azaserine) 等）、抗生素（例如絲裂黴素C(mitomycin C)、博來黴素 (bleomycin)、培洛黴素（peplomycin)、鹽酸多柔比星 (doxorubicin HC1)、阿柔比星（aclarubicin)、 柔紅黴素 、（daunorubicin)、放身才菌素 D(actinomycin D)等）、有絲分裂 抑制藥、鉑錯合物（例如順鉑（cisplatin))、源自植物之抗惡 性腫瘤藥（例如硫酸長春新驗（vincristine sulfate)、硫酸長 春花驗（vinblastine sulfate)等）、抗腫瘤性荷爾蒙（例如甲基 睪因酮（methyltestosterone)、丙酸睪固酮（testosterone propionate)、庚酸睪固酮（testosterone enanthate)、美雄烧 (mepitiostane)、己烯雌驗填酸（Fosfestrol)、乙酸氯地孕g同 ;(chlormadinone acetate)等）、免疫賦活藥（例如必醫你舒 (picibanil)、克利斯丁（krestin)等）、干擾素（例如 IFN a、IFN a -2a、IFNa _2b、IFN/5、IFNr -la 等）等。可列舉如進行 T細胞活性化之生物製劑（例如抗CTLA-4抗體、抗PD-1 抗體等）、血管新生抑制藥（例如貝伐單抗（bevacizumab)、 °底加他尼（pegaptanib)、SU-6668、瓦他拉尼（vatalanib)、蘭 尼單抗（ranibizumab)、索拉菲尼（sorafenib)、SU-11248、尼 爾瓦斯達(Neovastat)等）等。 作為用以補齊及/或增強本發明化合物對於免疫疾病 146 319255 200813052 (例如自體免疫疾病、臟器移殖排斥反應等）之預防及/或 治療效果的其他藥劑，可列舉例如免疫抑制劑（例如環孢靈 素（cyclosporine)、塔可利姆斯（tacrolimus)、FTY720 等）等。 作為用以補齊及/或增強本發明化合物對於阿滋海默 型老年痴呆症等痴呆症之預防及/或治療效果的其他藥 劑，可列舉例如乙醯膽鹼酯酶抑制藥、菸鹼接受體調節劑、 腦循環代謝改善藥、單胺氧化酶酶抑制藥、維生素E、醛 糖還原酵素抑制藥等。 1 作為用以補齊及/或增強本發明化合物對於癲癇之預 防及/或治療效果的其他藥劑，可列舉例如二苯妥因 (phenytoin)、三曱雙酮（trimethadione)、乙瑷胺 (ethosuximide)、卡馬西平（carbamazepine)、苯巴比妥 (phenobarbitol)、普里米酮（primidone)、乙酿偶氮胺 (acetazolamide)、石黃斯安（saltiame)、丙戊酸納（sodium valproate)、氯石肖氮平（clonazepam)、二氮平（diazepam)、石肖 I 基安定（nitrazepam)等。 作為用以補齊及/或增強本發明化合物對於動脈硬化 之預防及/或洽療效果的其他藥劑，可列舉例如 HMG-CoA還原酵素抑制藥、纖維酸酯系製劑、丙丁酚 (probucol)製劑、陰離子交換樹脂、EPA製劑、於驗製劑、 MTP抑制藥、其他抗高膽固醇藥、EDG-2拮抗藥等。 作為用以補齊及/或增強本發明化合物用於再生醫療 時之效果的其他藥劑，可列舉如細胞激素類或各種增殖因 子，例如各種CSF(G_CSF、GM_CSF等）、各種白細胞介素 147 319255 200813052 (interleukin)(IL_3、6、7、11、12 等）、EPO、ΤΡΟ、SCF、 FLT3酉己位基、MIP-1 α等。 作為用以補齊及/或增強本發明化合物對於視網膜症 之預防及/或治療效果的其他藥劑，可列舉例如血管新生 抑制藥（例如貝伐單抗（bevacizumab)、娘加他尼 (pegaptanib)、SU_6668、瓦他拉尼（vatalanib)、蘭尼單抗 (ranibizumab)、索拉菲尼（sorafenib)、SU-11248、尼爾瓦斯 達(Neovastat)等）等。 i 本發明的化合物由於安全且低毒性，可投予於例如人 類或人類以外之哺乳動物（例如大鼠、小鼠、兔、羊、豬、 牛、猫、狗、狼子等）。 由含有本發明化合物或本發明化合物與其他藥劑之併 用劑所組成之醫藥組成物係以上述之目的使用，通常是以 全身或局部、經口或非經口之形式投予。 投予量係依年齡、體重、症狀、治療效果、投予方法、 ，處理時間等而異，通常，成人每人每次在Ing至lOOOmg 之範圍，1日以1次至數次經口投予；或是成人每人每次 在O.lng至100mg之範圍，1日以1次至數次非經口投予； 或是1曰以1小時至24小時之範圍，在靜脈内持續投予。 當然，如上所述，投予量係依各種條件而變動，故有 時投予比上述投予量少之量即足夠，亦有時需投予超過上 述範圍之量。 投予由含有本發明化合物或本發明化合物與其他藥劑 之併用劑所組成之醫藥組成物時，可使用用以經口投予之 148 319255 200813052 内服用固體劑、内服用液劑 外用劑、栓劑、點眼劑、非經口投予之注射劑、 W 點鼻劑、吸入劑等。 用以經口投子> m m ^ 服用固體劑係包括錠劑、丸南丨、瞅 展劑、散劑、顆粒劑等。膠嚢 J膠 於該等内服用固體劑括硬膠囊及軟膠囊。 係以原狀或與賦形劑(乳糖、：種：上之：性物質 維素、殿粉等）、黏合劑（經丙A纖去、匍萄糖、微結晶纖 矽酸！呂酸鎂等）、崩解劑蘇心聚乙H各咬酉同、 (酸鎮等）、安定旬^ 素酵酸齊等）、潤滑劑（硬脂 广）文疋劑、溶解輔助劑 合，根據常法進行萝南丨介而姑m夂大、胺敲4)荨混 劑(白糖、明膠、經又，必要時可使用被覆 酸酯等)而被覆，亦了：： 經丙基甲基纖維素苯二甲 可被吸收：二 覆2層以上。又，亦包括如明膠等 J被及收之物質的膠囊。 卞 劑、投予之内服料劑係包括藥劑上容許之水 ;，=^/劑、糖裝劑、触劑（elixir)等。於該等液劑 常使用之=7以上之活性物質溶解、懸浮或乳化於通 二吏=釋爾製水、乙醇或該等之混合液等)中。又， 於該液制中亦可合古 風味劑、μ #卜化劑、乳化劑、甜味劑、 y 保存劑、緩衝劑等。 劑、:::、：:予之：用劑之劑型係包括例如軟膏 吸入劑、濕布劑、貼賴、塗抹劑、喷霧劑、 二I蜊、氣溶膠劑、點眼劑及點鼻劑等。該等 :用::;=广性物質’係藉由公知之方法㈣ 319255 149 200813052 軟膏劑係藉由公知或通常使用之處方所製造。例如將 !種^:種以上之活性物質在基劑中研碎、或炫融而調 製。軟賞基劑係從公知或通常使用者中選出。例如將從古 級脂肪酸或高級脂肪酸酉旨（己二酸、肉豆蘿酸、標搁酸^ 脂酸、油酸、己二酸醋、肉豆s酸醋、掠搁酸醋 酉旨、油酸酉旨等）、虫鼠類（蜂壞、録壤、精製地虫鼠等）、ς 性劑（聚氧伸乙基絲_酸§旨等）、高級醇（_醇’、’硬月匕 *醉、細虫k硬脂醇等）、石夕油（二甲基聚石夕氧燒等）、 = '凡士林、白色凡士林、精製羊毛脂、液體石犧等= (綱類(乙二醇、：乙二醇、丙二醇、:)乙：： Π—·。)、聚乙二醇~^ 麻油、橄欖油、芝麻油、松節油等) 物油(fe 油、角黨炫、角鯊稀等）、水、吸收促進劑、^^由、_黃 選出者單獨使用或混合2種以上來使用' > 方止劑中 濕劑、保存劑、安定劑、抗氧化劑H 亦可含有保 凝膠劑係藉由公知或、 1種或-種以上之活性物質 劑係從公知或通常使用者中 ^衣。讀基 異丙醇等）、凝膠化嶋甲基纖料、^低級醇（乙醇、 丙基纖維素、乙基纖維素等）、中㈣（:乙基纖維素、經 醇胺等）、界面活性劑（單硬㈣酸聚乙二:胺、二異丙 水、吸收促進劑、發疹防 一知專）、橡膠類、 種以上凌由 夕 劑中選出者單獨使用4、曰入 Γ上來使用。又，亦可含有保存劑、抗氣：用或處合2 專。 乳化劑、芳香劑 319255 150 200813052 乳霜劑係藉由公知或通常使用 1種或-種以上之活性物質溶融或 斤：例如將 乳膏基劑係從公知或 於基劑中而調製。 肪酸酯、低級醇H夕 廷。例如將從高級脂 高級醇(2·己美Μ 多_(丙二醇、丁二醇等）、 _貞、脂肪酸酯類等)、水、吸收伸乙基烧基 出者單獨使用或混合2種以上來使 兔：防土劑中選 劑、抗氧化劑、芳香劑等。 ，亦可含有保存 濕布難藉&公知或通常使帛 1種或一鍤LV u >、 &乃所髮造0例如將 上之活性物質熔融於基劑中 展延塗抹在支持體+ w中作成研磨物， 用者令i上而以。濕布基劑係從公知或通常使 中t出。例如將從增黏劑（聚丙烯酸、 網、阿拉伯橡膠、殿粉 二乙烯比咯啶 素、甘油、丙 月：甲基纖維素等)、濕潤劑(尿 約、鎮箄）k —%4)、填充劑(高嶺土、氧化鋅、滑石、 娱寻）、水、溶解辅助劑、#篓 選出者單獨使用ρ人/ 劑、發㈣止劑中 劑、抗氧化劑、芳香劑等。 方叮3有保、存 貼附劑係藉由公知或通常使用之虛方浙制、生 1種或一插u l 吊便用之處方所製造。例如將 延塗抹而制1 物質溶融於基劑中，在支持體上展 出存丨：、貼附劑用基劑係從公知或通常使用者中選 :。例如將從高分子基劑、油脂、高級二 制、斑防止劑中潠屮去留扼处 仏考Η予 又，、出者早獨使用或混合2種以上來使用。 3有保存劑、抗氧化劑、芳香劑等。 塗抹劑係藉由公知或通常使用之處方所製造。例如將 319255 151 200813052 1種或一種以上之活性物 種以上從水、醇類(乙醇或”於單獨或2 油、肥I、乳化劑、懸浮化料—肪酸、甘 了3有：存劑、抗氧化劑、芳香劑等。 噴霧劑、吸入劑及霧化劑除 以外，亦可+古4 π # μ产 乃、巾仗用之稀釋劑 疋了 3有如亞硫酸絲之安 緩衝劑，例如氯化納、擰檬予輕性之 用以非經口投予之曼之等張劑。 〔w 射剤係包括所有注射劑，亦包含 …、占滴d。包括例如肌肉内注射 劑、動腑肉、± a w 皮下，主射劑、皮内注射 =動脈内注射劑、靜脈内注射劑、腹腔内注 月二内注射劑、玻璃體内之注射、部^ m ^ 鈿 硭脈内之點滴劑#。 用以非經π投予之注射耗包 夜 劑、及使用時溶解或懸浮於 ；;子液、礼濁 注射劑係將！種或一種以上：;：：使用之固體注射劑。 於溶劑中而使用。溶劑可使帛 ^二 _水、措物、… 使用例如注射用蒸餾水、生理食 皿水植物油、丙二醇、聚7 一 等电人#m ^ 如乙醇等醇類及將該 卞、、、口使用。再者’該注射劑亦可含有安定劑 劑（麵胺酸、天夂胺酸、▼ t刹缺此 合％辅助 浮化劑、乳懸 =斯進行滅菌或藉由無菌操作::二：係 衣以揲囷之固體劑，例如凍晶乾燥品，亦可在 劑前，將其溶解於經盔菌化％ | Μ “古體 溶劑中而使用。 …、岛水或其他 用以非經口投予之點眼劑係包括點眼液、懸浮型點眼 319255 152 200813052 液、乳濁型點眼液、使用時溶解型點眼液、及眼軟膏。 該等點眼劑係以公知之方法為基準而調製。例如將工 種或-種以上之活性物質溶解、懸浮或乳化於溶劑中而使 用。點眼劑之溶劑可使用例如滅菌精製水、生理食鹽水、 J他之水:陶卜或注射用非水性用劑(例如植物油等) :、、>及该等之組合。點眼劑必要時可適當選擇含有等張化 劑（氯化#3、濃甘油等）、緩衝劑（磷酸鈉、乙酸納等）、界面 Γ性劑（聚山梨酸醋8〇(商品名））、硬脂酸聚烴氧醋 (P〇ly。⑽_叫40、聚氧伸乙基氫化E麻油等）、安定劑 論、依地酸納(disQdium e一e)等）、防腐劑(苯扎 祕咖職1 — _咖）、對經苯甲酸酯等）等。該等 可，取終步驟中滅菌或藉由無菌操作法而調製。又，製造 :f^體d Μ如'東結乾^品，亦可於使用該固體劑前， ㈣洛解於經無菌化或無菌之滅菌精製水或其他溶劑中而 便用。 :以非經口投予之吸入劑係包括氣溶膠劑、吸入用粉 用液劑’該吸入用液劑可為在使用時溶解或懸 汙於水或其他適當溶劑中而使用之形態。 該等吸^劑係以公知之方法為基i而製造。 叫(笨扎-二::為：入用液劑時，必要時可適當選擇防腐 乙酽鈉JV擎對匕本曱酸酯等)、著色劑、缓衝劑(磷酸鈉、 、t張化劑(氯化納、濃甘油等)、增黏賴乙烯 ♦ 口物4 )、吸收促進劑等而調製。 當其為吸入用粉末劑時，必要時可適當選擇潤滑劑（硬 319255 153 200813052 脂酸，其鹽等）、黏合劑（》殿粉、糊精等）、賦形劑（乳糖 維素等）、著色劑、防腐劑（苯扎氨敍、對經苯甲酸醋 吸收促進劑等而調製。 投予吸入用液劑時，通常係使用喷霧器（霧化哭 (at刪zer)、喷霧器（nebulizer));投予吸入用粉末劑時，通 常係使用粉末藥劑用吸入投予器。 用以非L 口投予之其他組成物係包括含有^種或一種 f

以上之活性物質且根據常法而處理的直腸内投予用之检劑 及陰道内投予用之子宮套（pessary)等。 M 本發明化合物之命名係如下所示。 本說明書中所使用之化合物名稱，通常係使用以 IUPAC之規則為基準而進行命名的計算機程式 Name修補版（註冊商標·· Advanced Chemis 如”公司製造）、或以臟C之命㈣基準而命1ΓΓ 如，通式⑴表示之化合物中，A1及Α2為咪唑_2_基、μα2 為乙氧基羰基曱基、Β1及Β2為伸甲基、G為碳原子、玉為 1，4-伸苯基、L為-吸·、j為環己基_2，二氮雜螺 癸_2_基、pi表示0及ρ2表示1之化合物，亦即

表不之化合物係命名為（2-{[{4-[(8-環己基-2,8-二氮雜螺 [4.5]癸-2-基）甲基]苯曱基}(ιη-咪唑-2-基曱基）胺基]曱 319255 154 200813052 基卜1H_咪唑-1-基）乙酸乙酯。 (實施例） 以下，以實施例對本發明作詳細之敍述，惟，本發明 並不只限於該等範圍。 固體生成物係使用偏光顯微鏡以確認結晶性。 一經由層析法而分離之處，TLC表示之括弧内之溶劑係 表示使用之溶出溶劑或展開溶劑，比例表示體積比。 NMR為300MHz之iHNMR測定值，NMR處表示之括 弧内之溶劑係測定時所使用之溶劑。 貫施例1 : 8-環己基_2,8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2_羧酸第三丁 酯 在氬氣蒙氣環境下，將2,8-二氮雜螺[45]癸烷鲮酸 第三丁酯鹽酸鹽（3.2g)與環己_(1.9mL)之10%乙酸_無水 N，N-二甲基甲醯胺（50mL)溶液於室溫攪拌4小時。在該溶 液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉（5.2g)。反應液於室溫攪拌 15小時。在反應液中加入水（1〇〇mL)、1N_氯氧化納水溶液 (100mL)。將水層以乙酸乙酯萃取2次。合併有機層，用 飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。濾別無水硫酸鈉 後在減壓下將溶劑濃縮。將殘渣以矽膠層析法（乙酸乙酯： 甲醇1 . G— 8 · 2)精製’獲得具有以下物性值之標題化合 物（3.7g)。

Rf 0·80(氣仿·甲醇· 28% 氨水= 40: 1〇: 2)· NMR (CD C 1 3) : δ 2.24 (m, 1H), 2.20-2.48 (m，2H)0 1.00-1.38 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.96 (m, 10H), (m, 2H), 2.52-2.64 (m, 2H), 3.08^.22,, 2H), 3.30-3.42 319255 155 200813052 實施例2 : 8-環己基-2,8-二氮雜螺[4·5]癸烷二鹽酸鹽 在貫施例1獲得之化合物（37g)之曱醇（1〇mL)溶液中 加入4N-氯化氫-1，4-二噚烷溶液（1〇mL)。反應液於室溫攪 拌17小日守。將反應液在減壓下濃縮，殘渣用第三丁基曱基 醚洗淨，獲得具有以下物性值之標題化合物（3.3g)。

Rf 0·39(氣仿·曱醇· 28%氨水=4〇 : 1〇 : 2); NMR (CD3〇D) ： δ 1.18-1.58 (m, 6H), 1.64-2.20 (m, 10H), 3.04-3.50 (m, 9H)〇 實施例3 : (4-甲醯基苯曱基）胺曱酸第三丁酯 在[4-(羥基甲基）苯曱基]胺甲酸第三丁酯（3 〇g)之乙酸 乙酯（50mL)溶液中加入二氧化錳（2〇 〇g)。將反應液於室溫 授拌1小時。反應液用石夕藻土（商品名）過濾、。將滤液在減 壓下濃縮。將殘渣以矽膠層析法（正己烷：乙酸乙酯=8 : 2 —7 . 3)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物口.3幻。 Rf 0·83(鼠仿·甲醇：今：1); h：^Dh)C l7：i： (： " 1H>，7,45 U， 二把例4· 環己基-2,8-二氮雜螺[4·5]癸-2-基）甲基] 本曱基}胺甲酸第三丁酉旨 使用貝靶例2獲得之化合物替代實施例1之2,8-二氮 七^[4·5]力院_2·羧酸第三丁^旨冑酸鹽，並使用實施例3 獲之化合物替代環己_，進行與實施例1相同之操作， 獲得具有以下物性值之標題化合物（2.4g)。 Μ〇·17(氯仿：甲醇·· 28%氨水=90: 1〇: 1); 156 319255 200813052 NMR (CD3OD) : δ 1.08-1.28 (m，6H)，1.45 (s，9H),丄 5〇_【68 & 6H), L 70-2.00 (m，4H)，2.24 (m, 1H), 2_38 (s’ 2H), 2·4〇_2 68 (m, 6H) 3 (s, 2H)， 4.20 (s，2H)，7. 16-7.32 (m，4H)〇 實施例5: l-{4-[(8-環己基-2,8-二氮雜螺[4·5]癸_2_基）甲基] 苯基}曱胺三鹽酸鹽 在貫施例2 ’使用實施例4獲得之化合物替代實施例工 獲得之化合物，進行與實施例2相同之操作，獲得具有以 下物性值之標題化合物（349mg)。

Rf0.32(氣仿：曱醇：28%氨水= 40: 1〇: 2)· ί NMR (CD3〇D) : 6 1.18-1.58 (π,, 6Η), 1.60-1.22 (m> 1〇 H)> 3,〇〇_3. 56 (m> 7H), 3.65 (s, 2H), 4.16 (s, 2H)( 4.42 (π,, 2H), 7.52-7.62 U, 2H), 7.66-7.80 (., 2H)0 實施例6: l-{4-[(8-環己基-2,8·二氮雜螺[4 5]癸_2_基）甲基] 苯基卜N-(1H-咪哇_2_基甲基）甲胺 在實施例5獲得之化合物（1.0g)與1H_咪唑_2_曱醛 (401 mg)之無水甲醇（2〇mL)>谷液中，在氬氣蒙氣環境下加入 原曱酸三曱酯（0.46mL)。將反應液於室溫攪拌15小時。在 (反應液中加入硼氫化鈉（237mg)及水（0.5mL)，於室溫攪拌 1小時。反應液中加入1N-氫氧化鈉水溶液（2〇mL)。將溶 劑在減壓下濃縮。將水層以二氯甲烷萃取2次。合併有機 層，用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鎂乾燥。濾別無水 硫酸鎂後在減壓下將濾液濃縮。將殘渣以矽膠層析法（乙酸 乙酯·· 10%氨水·曱醇=1 : 0—6 : 4)精製，獲得具有以下物 性值之標題化合物（639mg)。

Rf 〇·63(氯仿：曱醇：28%氨水=40 : 10 : 2); 319255 157 200813052 NMR (CDC 1 3) : 6 1.00-1.28 (m, 6H), 1.48-1.90 (πι, 10H), 2.22 (m, 1H) 2.35 (s, 2H)，2.40-2.60 (m, 6H), 3.49 (s，2H), 3· 79 (s, 2H), 3.95 (s，2H), 6.99 (brs, 1H)，7· 01 (brs, 1H)，7.20-7.38 (m, 4H)。 實施例7 : (2-甲醯基-1H-咪唑-1-基）乙酸乙酯 在1H-咪唑-2_甲醛（2.0g)中加入甲基吡咯啶酮 (25mL)，進行加熱使其溶解。在該溶液中加入氯乙酸乙酯 (ll.lmL)、碳酸鉀（2.9g)。將反應液於室溫擾拌14小時。 反應液中加入水（30mL)。將水層以乙酸乙酯萃取2次。合 併有機層’用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸納乾燥。濾 (別無水硫酸納後將溶劑在減壓下濃縮。將殘渣以碎膠層析 法（一氣甲烧）精製’獲得具有以下物性值之標題化合物 (1.3g)。

Rf 〇·63(氯仿：甲醇：28%氨水=90 : 1〇 : 1；); NMR (CDC 1 3) : δ L29 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2H), 5 14 (s 2H), 7·15 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.33 (d，J=0.9 Hz, 1H), 9.79 (s，1H)。 ’ · ’ 實施例8 : 2-{[{4-[(8-環己基-2,8_二氮雜螺[4·5]癸基）曱 (基]苯曱基}(1H-咪唑-2-基曱基）胺基]曱基}_1H_咪唑]•基） 乙酸乙酯

在實施例6獲得之化合物（98mg)與實施例7獲得之化 合物（63mg)之二氯曱烷（5mL)溶液中加入三乙醯氧基硼氫 化納樹脂（Argonaut公司製造，產品編號_414，2 〇7匪〇1 319255 158 200813052 /g，224mg)。將反應液在室溫攪拌16小時。濾別樹脂後 在減壓下將濾液濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法（二氯甲烷) 精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（6〇〇mg)。 性狀·非結晶形；

Rf 0.82(氯仿：甲醇·· 28%氨水=40 ·· 10 : 2); NMR (CD3〇D): δ 1.08-1.37 (m, 6 Η), 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.56-1.72 (m, 6 H), 1.75-1.95 (m, 4 H), 2.25^2.35 (m, 1 H), 2.39 (s, 2 H), 2.52-2.65 (m, 6 H), 3.50 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.58 (s, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 4.11 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.83 (s, 2 H), 6.88 (d, J=l. 2 Hz, 1 H), 6.97-7.01 (m, 2 H), 7.02 (d, ( J=l· 2 Hz, 1 H)，7· 15-7· 36 (m, 4 H)。 ’ ’ · 實施例8(1)至實施例8(7) 於實施例7，使用相當之氯化物替代氯乙酸乙酯，以 實施例7—實施例8之順序進行相同之操作，獲得以下之 化合物 貫施例 8(1): 3-(2-{[{4-[(8-環己基 _2,8_ 二氮雜螺[4·5]癸-2 -基）曱基]苯曱基}(1Η-咪唑-2-基甲基）胺基]甲基}_1Η-咪峻 (-1_基）丙酸乙酯

性狀：非結晶形；

Rf 〇·71(氯仿：甲醇：28%氨水=40 : 10 : 2); 159 319255 200813052 NMR (CD3OD) : 6 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.23-1.35 (m 6 m , 、 ’ » 1. 62~~1 7n (m, 6 H), 1.77-1.97 (m, 4 H), 2.42 (s, 2 H), 2.43-2.51 (m, l m 0 ,

"，二 62 (t t=c Q

Hz, 2 H)，2. 65-2· 74 (m， 6 H), 3· 53 (s， 2 H), 3· 58 (s, 2 H)， 3, 64 r J y (s，2 Η), 4·08 (q，J=7.2 Hz，2 Η), 4·15 (t，J=6.6 Hz, 2 Η), 6·85 (d ’ H)，6*98-7.02 (m,2H),7.03(d,J=1.5Hz,lH)，7.13_7.35(m，4H)’ 一 . 5 Hz，1 實施例 8(2) : 4-(2-{[{4-[(8-環己基-2,8-二氮雜螺[45]癸_2 基）曱基]苯曱基}(1H-咪唑-2-基甲基）胺基]甲基}_1Η_σ米唾 -I-基）丁酸乙酯 性狀：非結晶形；

Rf 〇·77(氯仿：甲醇：28%氨水=40 : 10 : 2); NMR (CD3OD) : δ 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3 Η), 1. 21~L 33 (m m , νΗΙ» ^ Η；, 1.60-1 γη (m, 6 H), L 77-1.97 (m, 6 H), 2.16 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.41 (s ? m 〇 · w 4 ⑴，2· 42-2 51 (m，I H)，2·61 (t，J=6. 9 Hz，2 Η), 2.65-2.73 (m，4 Η), 3·52 (s 2 Η、 〇 · 、 3,58 (g * Η)，3·62 (s，2 Η), 3·63-3·63 (m，2 Η), 3.91 (t，J=7.5 Hz, 2 Η)，4.07 (q ’ ' Ηζ，2 Η), 6·87 (d, J=1.2 Ηζ，1 Η), 7.00-7·02 (m，2 Η)，7.03 (d, j=1 2 此—·2 7.18-7.36 (m, 4 Η)。 · z’ 1 H)’ 實施例 8(3) : 2-(2_{[{4·[(8-環己基-2,8_二氮雜螺[4·5]癸 基）甲基]本甲基米σ坐-2-基甲基）胺基]甲基卜 -1-基）丙酸乙酯 性狀：非結晶形；

Rf 0.42(氯仿：甲醇：28%氨水=90:10:1); NMR (CDC 1 3) : δ 1· 12一 1· 32 (m，9 Η)，1.5卜 1.90 (m, 13 Η)，2· 18—2 30 1 Η), 2.36 (s, 2 Η), 2.43-2 61 (», 6 Η), 3.39-3.73 (m, 8 Η), 4. ；8 j：7. 2 2 Η), 4.96 (q, J=7.2 Hz, 1 Η), 7.03-7.13 (m, 4 Η), 7.21-7.34 (m, 4 Η)0 ’ 實施例 8(4) ·· (；2-{[{4·[(8·環己基 _2,8-二氮雜螺[4 5]癸_2 基）甲基]苯甲基}(1Η-咪峻-2-基Τ基）胺基]甲基卜味嗤 -1-基）乙酸第三丁酯 性狀·非結晶形，

Rf 0.79(氯仿：曱醇：28°/〇氨水=40 : 10 : 2); 319255 160 200813052 NMR (CD3〇D) : δ 1.05-1.36 (m, 6 Η), 1,41 (s, 9 Η), 1.53-1.69 (m, 6 H) 1.73-L 95 (m, 4 H), 2.25-2.35 (m, 1 H), 2.39 (s, 2 H), 2.50-2.64 (m 6 H) (s，2 H)，3·56 (s, 2 H)，3.57 (s, 2 H), 3.60 (s, 2 Η), 4·70 (s，2 田，6 卯（ Μ J=1.5 Hz, 1 H), 6.98-7.01 (m, 2 H), 7.01 (d, J=l. 5 Hz, 1 H), 7.16-7,45 (m 4^) 實施例 8(5) : 4-(2-{[{4-[(8-環己基·2,8-二氮雜螺[4·5]癸 基）甲基]苯曱基}(1H-咪唑-2-基甲基）胺基]甲基卜1H_咪唑 -1-基）丁酸甲酯

Rf 0.25(二氯曱烷：甲醇·· 28%氨水=90 : 10 : 1); NMR (CDC13)： δ i· 〇〇 一 1· 31 (m, 6Η)，1· 50-1. 90 (m, 10Η), ι· 95 - 2 〇8 2H), 2.16-2.30 (m, 3H), 2.35 (S) 2H), 2.40-2.52 (m, 4H), 2.54 (t \ = i c 瓜， ，J Ό. Q \Ϊ2μ 2H), 3.44 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.68 (s 3m . (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.90 (d, J = L5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1. 5 Hz, 1H), 7 〇7 lH),7.11(s，lH),7.23-7.34(m，4H)。 ’ · S’ 實施例 8(6) : 4-(2-{[{4-[(8-環己基·2,8-二氮雜螺[4·5]癸 基）甲基]苯曱基}(1Η^米唑-2-基甲基）胺基]甲基}_m_。米嗤 -1-基）丁酸丙酯

Rf 0.64(乙酸乙酯：甲醇：28%氨水=80 : 20 : 2); NMR (CDC 1 3) ： δ 0.95 (t, J = 7. 5 Hz, 3H), 1.00-1.96 (m, 18H) ι 〇 9 a. yt-2, 62 (m，13H)，3.45 (s, 2H), 3· 56 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.85 (t 7.2 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), , 7. 〇〇 ^ 一 1.2Hz,lH)，7.07(s,lH〉，7.24(s,lH)，7.20-7.38 (m,4H)，12.3(s，iH)。 ’ — 實施例 8(7): 4_(2-{[{4-[(8-環己基-2,8-二氮雜螺[4·5]癸 2 基）曱基]苯甲基}(1Η-咪唑-2_基曱基）胺基]甲基口坐 -1-基）丁酸異丙酉旨

Rf 0·64(乙酸乙酯：曱醇：28〇/〇氨水=80 : 20 : 2); 319255 161 200813052 6H), 1.94一2. 60 ,3. 85 (t, J = =2 Hz, 1H), NMR (CDC 1 3) ： 5 1.00-1,92 (m, 16H), 1.24 (d, J = 6. 6 Hz, (m，13H)，3. 45 (s, 2H), 3. 56 (s, 2H), 3·62 (s, 2H), 3.65 (s, 2H) 7.2 Hz, 2H), 5.01 (m, 1H), 6.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7. 〇〇 (dj j 7.07 (S> 1H), 7.25 (s> 1H), 7.20-7.38 (m, 4H), 12.3 (s, 1H)0 貫施例9 · (2-{[{4-[(8-環己基-2,8-二氮雜螺[4·5]癸基） 甲基]苯甲基}(1H-咪唑-2-基甲基）胺基]甲基卜1H_咪唑 基）乙酸

在貫施例8獲得之化合物（50mg)之乙醇（7 6mL)溶液 中加入2N-氫氧化鈉水溶液（i 〇mL)。將反應液於室溫授拌 30分知。反應液中加入2N-鹽酸（l.OmL)進行中和後，將溶 yj在減壓下》辰縮。將殘渣以珍膠管柱層析法（二氯曱烧：曱 醇=7: 3)精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（38mg)。 I性狀：非結晶形；

Rf 0.28(氯仿：甲醇：28%氨水=40 : 10 : 2); NMR (CD3OD) : δ 1.11-1.50 (m, 6 Η), 1.62~L 94 (m, 8 H), 1,97-2.10 (m, 2 H), 2.53 (s, 2 H), 2.70-2.82 (m, 2 H), 2,87-3.13 (m, 5 H), 3.46 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.59 (s, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 6.83 (d, J=i. 2 Hz, 1 H), 6·95 (s, 2 H), 7. 00 (d，J=1.2 Hz, 1 Η), 7·29 (s, 4 H)。 ’ ’ 實施例9(1)至實施例9(3) 於實施例9 ’使用實施例8(1)至（3)獲得之化合物替代 實施例8獲得之化合物，進行與實施例9相同之操作，獲 得以下之化合物 319255 162 200813052 實施例 9(1) : 3-(2-{[{4-[(8-環己基-2,8-二氮雜螺[4·5]癸_2_ 基）甲基]苯甲基}(1Η-咪唑-2-基曱基）胺基]甲基唾 -1 -基）丙酸

ν 性狀：非結晶形；

Rf 〇·33(氯仿：曱醇：28%氨水=40 : 10 : 2); NMR (CD3〇D) : δ 1·〇4-1.54 (m, 6 Η), 1.62-1.93 (m, 8 Η)，ι·99—2 18 Η)，2·43 (t，J=7. 2 Hz, 2 Η), 2.59 (s，2 Η)，2·84 (t, J=6.3 Hz, 2 Η)，2 9〇〜3m’ 2 (m，5 H)，3.50 (s，2 H)，3.61 (s，2 Η), 3·67-3·69 (m, 2 Η), 3.74 9 心 ^ W) y 4 07 (t, J一7·2 Hz, 2 Η), 6.81—6·85 (m， 1 Η), 7.00-7.03 (m，2 Η)， 7.06 (d τ—1 Η), 7.16-7.41 (m，4 Η)。 . ，=1· 2 ΗΖ，工 實施例 9(2) : 4-(2-{[{4-[(8-環己基-2,8·二氮雜螺[45]癸_2 (基）甲基]苯曱基}(m-咪唑-2-基曱基）胺基]甲基 -1-基）丁酸 ’、 性狀：非結晶形；

Rf 〇·36(氯仿：甲醇：28〇/〇氨水=40 : 10 : 2); NMR (CD3〇D) ： δ 1.26-1.52 (m, 6 Η), 1.58^1.96 (m, 8 Η), 2.06 (— Ηζ，4 Η), 1.99-2·05 (m, 2 Η), 2·47 (s, 2 Η), 2·81 (t，J=6.6 Hz, 2 Η) J—7 2 (m，5 H)，3·49 (s，2 H)，3.57 (s, 2 Η), 3.67 (s，4 Η), 3·85 (t 卜7 : u·86一3·15 v u» . 5 Hz 9 u\ 6.85 (d, J=1.2 Hz，1 H), 7.02 (s, 2 H), 7. 03 (d, J=1.2 Hz, 1 H) 7 1ς 7， H)， H)。 ，.卜7.35 (m，4 實施例 9(3) : 2·(2-{[{4-[(8-環己基-2,8-二氮雜螺[4 5]癸_2 319255 163 200813052 基）甲基]苯甲基}(1H-咪唑-2-基曱基）胺基]甲基卜1H_咪唑 -1 -基）丙酸 性狀·非結晶形； M 0.36(氯仿：曱醇：28%氨水=90 : 1〇 : 1}; ΓΓοΗ)0?^' ^,1·05'1·48 (m>6H)> L48 (d> ^·2ΗΖ,3Η), 1.57-2.17 i〇 4 6 · S ，2.58-2.86 & 2 H), 2.84—3.16 (m, 5 H)，h J=1<2HZ>1H)' 6·96 (S-2H)· 7·17 ^ -2 〔實施例3-(2·曱酿基_1H-味唾+基）丙酸乙酯 =實施例7’使用3_溴丙酸乙醋替代氯乙酸乙醋，進 灯與只％例7相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化 合物（947mg)。

Rf 〇·83(氯仿：甲醇：28%氨水=9〇 ·· ι〇 :工）； NMR (CDC 1 3) ： δ 1.23 (t, J=6.9 Hz, 3H) 2 83 ft HZ, 2H), 4.66 (t> J=6 3 Hz> 2H)i 7<26 (m；2H)> 9 2H), 4.12 (q, 實施例: N-苯曱基_(1H_咪唑_2_基）甲胺 C ;只^例6，使用苯甲基胺替代l_{4-[(8_環己美2 8 二氮雜螺[4·5]癸|美）甲美以其又田/ 己基-2,8· ^ , 、 土 土]本土 }甲月女二鹽酸鹽，進行盥 貫加例6相同之極你， 疋-、 (lL8g)0 ”乍獲侍/、有以下物性值之標題化合物

Rf 〇.67(氯仿：甲醇：28%氨水=4G ·· 1〇 : 2); NMR (CDC I Ί ^ 邮。 3 · ^81 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 6.99 (m, 2H), 7.20-7.39 (m, 實施例 12 · 2 μ • 3_(2·{[苯甲基（1Η-咪唑 其 $ I、q 基}-1Η-咪唑τ r主2-基甲基）胺基]甲 卞主-l-基）丙酸乙酯 319255 164 200813052 卜於貝鉍例1，使用實施例11獲得之化合物替代2,8-二 氮4螺[4·5]癸:^2’酸第三丁酯鹽酸鹽，並使用實施例 10獲得之化合物替代環己酮，進行與實施例1相同之操 作，獲得具有以下物性值之標題化合物（489mg)。

Rf 0.92(氯仿：甲醇：28〇/〇氨水=4〇 10:2); NMR (CDC 1 3) : δ 2Η), 3.66 (s, 2H), 3.69 (d, J=l. 5 Hz, 1H), 7. l〇 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.78 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.47 (s, (s, 2H), 4.08-4.22 (m, 4H), 6.95 (d, J=l. 5 Hz, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.20-7‘44 (m，5H)。 貫施例13:3-(2-{[(ih-咪唾_2_基曱基）胺基]曱基峻 -1-基）丙酸乙酯 在實施例U獲得之化合物（彻mg)之乙醇溶液（5mL) /合液中在氬氣蒙氣環境下加入20%-氫氧化鈀/碳 (jOOmg)。將該溶液在氫氣蒙氣環境下於攪拌2J小 時、。反應液於室溫冷卻後用矽藻土(商品名)過濾。將濾液 在減屢下濃縮。將殘渣以石夕膠管柱層析法（乙酸乙醋：ι〇% 氨水·甲醇H8: 2)精製，獲得具有以下物性值之標題 (,化合物（248mg)。

Rf〇.41(氯仿··甲醇：28%氨水=40 : 1〇 : 2); (；；25^； ηΓ'ηΓ^ a；8J=6U； a75 (S， 1H), 6.99 (brs, 1H)，7.〇2 (m，2H)。 J HZ，2H)> 6·95 (brS· ^於實施例1，使用實施例2獲得之化合物替代2,8-二 鼠，螺[4.5J癸炫_2邊酸第三丁醋鹽酸鹽，並使用‘甲酿 基苯曱酸甲m替代環己酮，進行與實施例i相同之操作厂 319255 165 200813052 獲得具有以下物性值之標題化合物（346mg)。

Rf 〇·74(氯仿：甲醇·· 28%氨水=40 ·· 10 : 2); NMR (CDC 1 3) ： δ 1.00-1.32 (m, 6Η), 1.48-1.88 (m, 10Η), 2· 21 (m，1Η), 2.34 (s, 2H), 22.35-2.50 (m, 4H), 2.56 (t, J=6. 6 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 7·40 (brd，J=8.4 Hz, 2H), 7.99 (brd，J=8.4 Hz, 2H)。 實施例15 : 4-[(8-環己基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基）甲基] 苯曱酸 於實施例9，使用實施例14獲得之化合物替代實施例 8獲得之化合物，進行與實施例9相同之操作，獲得具有 i以下物性值之標題化合物（49mg)。

Rf 0.28(氯仿：甲醇：28%氨水=40 : 10 : 2); NMR (CD C 1 3) ： δ 〇· 98-1.28 (m，6Η〉，1.40-1.60 (m, 6Η)，1:64-1.82 (m, 4Η), 2.25 (s, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.40-2.68 (m, 6H), 3.56 (s, 2H), 7.34 (d, J=7.8 Hz, 2H)，7.84 (d, J=7.8 Hz, 2H)。 實施例 16 : 3-(2-{[{4-[(8_環己基 _2,8_二氮雜螺[4.5]癸-2- 基）甲基]苯甲醯基}(111-咪唑-2_基曱基）胺基]曱基卜iH-咪 唑-1-基）丙酸乙酯 | : 在實施例13獲得之化合物（57mg)與實施例15獲得之 化合物（49mg)之無水N，N-二甲基曱醯胺（5mL)溶液中，加 入N，N-二異丙基乙胺（(K〇47mL)、N，N，N，，N，_四曱基脲鏽六 氟磷酸酯（HATU)(103mg)。將反應液於室溫攪拌20小時。 在反應液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇mL)。水層用二氯 甲烧萃取2次。合併有機層，用飽和食鹽水洗淨後，用無 水硫酸鈉乾燥。濾別無水硫酸鈉後將溶劑在減壓下濃縮。 將殘渣以薄層層析法（氯仿：曱醇：28%氨水=90 : 1〇 : 1) 精製，獲得具有以下物性值之標題化合物（4〇mg)。 166 319255 200813052 性狀：非結晶形；

Rf 0.68(氣仿·甲醇· 28% 氨水=4〇: 1〇· 2)· NMR (DM S 〇一D 6) : δ 1.10-L32 (m, 6 Η), 1.15 (t j=7 L59 (m, 6 H), 1.63-1.78 (m, 4 H), 2.11-2.24 (m 1 m : ^ 3 H)，^ 42〜 (m, 6 H), 2.63-2.75 (m, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 4.05 (q, J=7 2 ^ )，2·36〜2·57 J=7.2 Hz, 2 H)，4·58 (s, 2 H)，4.66 (s，2 Η), 6·89 U, J=1 2 ^ 2/)，4·12 (t， (m, 2 H), 7.07 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 7.24-7.34 (m, 2 H) ’ 7 n Z, 1 H)，6·90〜6.98 ，八'·料―7· 45 (m, 2 H)。 實施例Π H{[{4-[(8_環己基-2,8_二氮雜螺[ 基）曱基]苯曱醯基}(111-咪唑-2-基甲基）胺基]甲基卜… 唑-1-基）丙酸 & 於實施例9,使用實施例16獲得之化合物替代實施 8獲得之化合物，進行與實施例9相同之操作，獲得具有 以下物性值之標題化合物（18mg)。 〃 性狀：非結晶形；

Rf 0.11(氯仿··甲醇·· 28%氨水=40:1〇:2); NMR (CD3〇D): δ 1.05-1.52 (m, 6 Η), 1.56-2.11 (m, ι〇Η), 2.18-2.37 (m 1 Η), 2.41 (s, 2 Η), 2.56-3.06 (m, 8 Η), 3.55-3.73 (ra, 2 Η), 3.71-3.97 (m 2 Η) 4.48-4.81 (m, 4 Η), 6.89-6.97 (m, 1 Η), 7.00 (s, 2 Η)> 7. 〇8«7> 23 (m； j Η)> ? 25： 實施例18:4-{[(1Η-咪唑-2-基甲基）胺基]甲基}苯甲酸甲酯 於實施例6，使用4-(胺基甲基）苯甲酸甲酯替代 1-{4-[(8-環己基·2,8-二氮雜螺[4·5]癸_2_基）甲基]苯基}甲 月女二鹽酸鹽，進行與實施例6相同之操作，獲得具有以下 物性值之標題化合物（2.2g)。

Rf 0·28(氯仿：甲醇·· 28%氨水=90 : 1〇 ·· 1); 167 319255 200813052 NMR (CDC 1 3) ·· δ 3.47 (s，2H), 3.84 (s, 2H), 3·92 (s，3H)，6·99 (m，2H)， 7.36-7.48 (m, 2H), 7.96-8.10 (m, 2H) 0 ’ 實施例19:4-{[(第三丁氧基羰基）（1Η-咪唑基曱基）胺基] 曱基}苯曱酸甲酯 在貝施例18獲得之化合物（2.2g)之四氫呋喃（i〇mL)溶 液中加入二乙胺（2.5mL)、二碳酸二_第三丁酯（3 8g)、羥基 胺鹽酸鹽（觸媒量）。將反應液於室溫攪拌14小時。反應液 '中加入水（30mL)。將水層以乙酸乙酯萃取2次。合併有機 層，用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸鈉乾燥。濾別無水 硫酸鈉後減壓下將溶劑濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法（正 己烷：乙酸乙酯2—2: 8)精製，獲得具有以下物性值 之標題化合物（2.4gJ。

Rf 0.92(氯仿··甲醇：28%氨水二扣：1〇 : 2) · 6.92 (d, NMR (CDC 1 3) ： δ 1.44 (s, J=1.5 Hz, 1H), 7.22-7.36 (m, 3H), 9H)，3.91 (s, 3H), 4.60-4.82 (m, 4H), 7.96-8.04 (m, 2H)0

實施例20:4-{[(第三丁氧基羰基）（1H_咪 甲基}苯甲酸 唾-2-基甲基）胺基] 於實施例9,使用實施例19獲得之化合物替代實施例 8獲得之化合物，進行與實施例M目同之操作，獲得具有 以下物性值之標題化合物（L6g)。

Rf 0.23(氯仿··甲醇·· 28%氨水=40 ·· lr) ·。· • 2)， NMR (CD3〇D) : δ 1.43 (s> 9H), 4.40-4.62 (m 2H), 7· 90-7.99 (m, 2H)。 ’ ）’ 7· 00 (s, 2H), 7· 25 (m， 實施例21 ·· {4-[(8-環己基_2,8_二 氮雜螺[4.5]癸-2-基）幾基] 319255 168 200813052 苯甲基}(1H-咪唑-2-基甲基）胺甲酸第三丁酯 於實施例16，使用實施例20獲得之化合物替代實施 例15獲得之化合物，並使用實施例2獲得之化合物替代實 施例13獲得之化合物’進行與實施例16相同之操作，择 得具有以下物性值之標題化合物。獲得之標題化合物不^ 行精製，用於下一個反應。

Rf 0·37(氯仿：曱醇：28% 氨水= 90: 1〇: 1); 貫施例22 : 1-{4-[(8·環己基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基）爹户 ( 基]苯基}-Ν-(1Η_咪唑-2-基甲基）曱胺 於實施例2,使用實施例21獲得之化合物替代實施例 1獲得之化合物，進行與實施例2相同之操作，獲得具有 以下物性值之標題化合物（69mg)。

Rf 〇·75(氯仿：甲醇：28%氨水=40 : 1〇 : 2); NMR (CD3〇D) : δ 1.04-L40 (m, 6H), L 46-2.00 (m, 1〇H)> 2. 18-2. 80 U 5H), 3· 40-3. 88 (m，8H)，6· 97 (s, 2H)，7· 38-7· 52 (m, 4H)。 · 肌’ (:貫施例23:(2-{[{4-[(8_環己基-2,8-二氮雜螺[45]癸_2_基） 羰基]苯甲基}(1H-咪唑_2_基甲基）胺基]甲基卜1H•咪唑 基）乙酸乙酯 於實施例8,使用實施例22獲得之化合物替代實施例 6獲得之化合物，進行與實施例8相同之操作，獲得具有 以下物性值之標題化合物（55mg)。 性狀：非結晶形；

Rf 〇·84(氯仿：甲醇：28%氨水=40 : 1〇 : 2); 319255 169 200813052 NMR (CD3OD) ： δ 0. 9卜 1·45 (m, 9 Η), 1.48-2. 11 (m, l〇 H), 2 13一2 94 (m 5 H), 3· 4卜3.74 (m, 10 H), 4· 11 (q，9 Hz, 2 H), 4. 73-4· 96 (m, 2 H) 6 85-’ 6. 90 (m, 1 H), 6. 94-7· 09 (m，3 Η), 7. 26-7. 53 (m, 4 H)。 ’ 實施例23(1)至實施例23(2) 於實施例21，使用相當之胺替代實施例2獲得之化合 物，以實施例21—實施例22-實施例23之順序進行相同 之操作，獲得以下之化合物。 實施例23(1):(2-{[{4-[(9-環己基_3,9_二氮雜螺[5·5]十一烷 基）獄基]苯甲基}(1Η-味唑_2_基曱基）胺基]甲基卜m•味 唑-1-基）乙酸乙酯 性狀：非結晶形，·

Rf 0.83(氯仿：曱醇：28%氨水=4〇 : 1〇 : 2);

Hrr77(<；D0WD) ： ^ ^5'1*38 ^ 9 L39'L52 U 2 H)^ (m, 6 ，· 2.07 (m, 4 H)，2· 3卜2.56 (m，1 H)，2· 63-2. 79 (m, 4 H), 3.28-3 46 (m 2 H)，3.51-3.81 (m, 8 H), 4.12 (q, J=7. 2 Hz, 1 H), 4.22 (q, J=7.2 Hz 1 H) 4 61 (s，1 Η), 4·96 (s, i H), 6·83—6.91 (m，1 H)，6|7 〇4 ， ’ · H), 7.18-7.52 (m, 4 H)0 ^，’屬 7.16 (m，1 貫施例 23(2): [2-({(lH-咪唾-2-基甲基）[4_({H(3_ 曱基 _2_ 噻吩基）甲基]_2,8-二氮雜螺[4.5]癸_2_基}幾基）苯甲基]胺 基}甲基）_1H-咪唑-1_基]乙酸乙酯 性狀：非結晶形；

Rf 0·85(氯仿··甲醇·· 28%氨水=4〇 : 1〇 ·· 2); 2.24^^Vh), ^88^26 ^ VI) ^ ^ ^ ^ ' Η),，54^94 (m, 2 Η), 6.92^〇8 3 η)> ? ^ 3〇 實施例t (2_{[{4_[(8_環己基从二氮雜螺[45]癸_2_基） 319255 170 200813052 羰基]苯甲基}(1H-咪唾-2-基甲基）胺基]甲基}_1Η_σ东唑 基）乙酸 於實施例9’使用實施例23獲得之化合物替代實施例 8獲得之化合物’進行與實施例9相同之操作，獲得具有 以下物性值之標題化合物（25mg)。 性狀：非結晶形；

Rf 0.23(氯仿：甲醇：28%氨水=40 : 1〇 : 2); NMR (CD3OD) : δ 0.96-1·53 (m，6 Η), 1·59-2·14 (m, 1〇 Η)，2·87-3,71 (m, f 15 Η)» 4.32-4.48 (m, 2 Η), 6.77-6.87 (m, 1 H), 6.91^6.98 (m, 2 Η), 6.99^7.05 (m, ^ 1 H), 7.37-7.49 (m, 4 H)0 ， 實施例 24(1): [2_({(1H-咪唑-2-基甲基）[4_({8_[(3-甲基_2_ 噻吩基）曱基]-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基}羰基）苯曱基]胺 基}甲基）-1Η-咪唑-1-基]乙酸 於實施例9,使用實施例23(2)獲得之化合物替代實施 例8獲得之化合物，進行與實施例9相同之操作，獲得具 有以下物性值之標題化合物。 ^性狀：非結晶形；

Rf 0.25(氯仿··甲醇：28%氨水=40 : 10 : 2); NMR (CD3OD) : δ 1.54-1.98 (m，6 H)，2.13-2.26 (m，3 Η), 2·50-2.85 (m，4 H)，3.43-3.90 (m，14 Η)，4·43-4·49 (m，2 Η), 6·76-6·87 (m, 2 Η), 6·95-7·02 (m, 2 Η), 7.02-7.09 (m, 1 Η), 7.15-7.30 (m, 1 Η), 7.33-7.52 (m, 4 Η)0 實施例25: 2,2’-[({4-[(8-環己基-2,8·二氮雜螺[4·5]癸_2_基） 甲基]苯甲基}亞胺基）雙（伸曱基-1Η-咪嗤-2，1-二基）]二乙 酸二乙酯 於實施例6,使用（2_曱醯基_1Η-咪唑-1·基）乙酸乙酯替 代1Η-咪唑-2-甲醛，以實施例6—實施例8之順序進行相 319255 171 200813052 同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 性狀：油狀物；

Rf 0·34(氣仿：曱醇：28%氨水=90 : 1〇 : 1); NMR (CD3OD) : δ 1· 13 -1.30 (m, 12 Η)，1.57 -1· 69 (m，6 Η), 1· 74-1 4 Η)，2· 33-2· 44 (m，3 Η)，2· 53-2. 66 (m，6 Η), 3· 48 (s, 2 Η) 3 / ’ 〇6 (m> 6 η\ 4.08 (q, J=7.2 Hz, 4 Η), 4.61 (s, 4 Η), 6.90 (d, J=L 2 Hz, 2 Η), 7. 〇6 (d

Hz, 2 H), 7.12-7.24 (m, 2 H), 7.22-7.37 (m, 2 H)0 , ’ J一 1· 2 實施例26: [2-({{4-[(8-環己基-2,8-二氮雜螺[45]癸_2_美） 甲基]苯曱基}[(1_曱基-1H-咪唑-2_基）曱基]胺基 基）-1H-咪唑-1_基]乙酸乙酯 於貫施例6’使用1-甲基-1H-咪唾-2 -曱酸替代ipj书 唑-2-甲醛，以實施例6—實施例8之順序進行相同之操 作，獲得具有以下物性值之標題化合物。 ' 性狀·油狀物，

Rf 0.55(氯仿：甲醇：28%氨水=90 : 1〇 : 1；); NMR (CD3OD) : δ 1.03-1.32 (m, 6 Η), 1.22 (t, 1=7 〇 Q m J Hz, 3 η)，l· 544 (m, 6 H), 1.73-1.97 (m，4 H), 2.23-2.33 (m，1 H), 2· 38 (s，2 H) 2 48-2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.50 (s, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.59 (〇 ? u\ \ ^ · 64 (m，6 y t 、 、S，2 H)，3.63-3. 65 (m 2 H), 4.07 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.64 (s, 2 H), 6,85 (d, τ=：ι ς τ

, 、 / & Hz> 1 H)> 6.89 (H J=1.5 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=L 5 H m VQ> 1 7,10^7 pn / 2 H), 7· 22-7.35 (m, 2 H)。 ^ 實施例27: [2-({{4_[(8-環己基-2,8-二氮雜螺[4 5]癸_2-美) 曱基]苯甲基}[(1-甲基-m-味唾I基）甲基]胺基/甲 基）-1H-咪唑-1-基]乙酸 於實施例9’使用實施例26獲得之化合物替代實施例 8獲得之化合物’進行與實施例9相同之操作，獲得具有 以下物性值之標題化合物。 ~ 319255 172 200813052 性狀：非結晶形；

Rf 0.19(氯仿：甲醇·· 28%氨水=90 : 10 ·· 1); NMR (CD3〇D) ： δ 1.16-1.40 (m, 6 Η), 1.56-1.77 (m, 6 Η), 1.78-2.05 (m, 4 Η), 2.46 (s, 2 Η), 2.57-2.65 (m, 1 Η), 2.70 (t, J=6. 9 Hz, 2 H), 2.75-2.84 (m, 4 H)! 3^39 (s! 3 H)! 3.50 (s, 2 H), 3.59-3.64 (m, 6 H), 4.32 (s, 2 H), 6.82 (d, J=L5 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=l. 5 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=l. 5 Hz, 2 H), 7.10-7.22 (m, 2 H)，7.22-7.33 (m, 2 H)〇 實施例28 : 3-(2-甲醯基-1H-T7米唾-1·基）丙酸第三丁酯 於實施例7,使用漠丙酸第三丁酯替代氯乙酸乙 酯，進行與實施例7相同之操作，獲得具有以下物性值之 標題化合物。

Rf 0.40(己烧：乙酸乙醋=1 · 1)， NMR (CDC 1 3) : δ 1.40 (s，9 Η)，2·73 (t, J=6.32 Hz，2 Η)，4.62 (t, J=6. 32 Hz, 2 H), 7.14-7.36 (m, 2 H), 9.81 (s, 1 H)0 實施例29 : 3-(2-曱醯基-1H-咪唑-1-基）丙酸 於實施例2,使用實施例28獲得之化合物替代8_環己 基—氮雜螺[4.5]癸烧-2-魏酸第三丁醋，進行與實施例 (2相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。

Rf : 〇·1〇(氯仿：甲醇：28〇/〇氨水=40 ·· 1〇 : 2) NMR (DMS 〇- d 6)： 7. 32 (d, J=〇. 92 Hz, 1 jj) 8 2.77 (t, J=6.96 Hz, 2 H), 4.55 (t, J=6.96 Hz, 2 H), 7.67 (d，J=0.92 Hz, 1 Η), 9·80 (s, 1 H)。 只％例30 · 3-(2-甲醯基]H-咪唑-1-基）丙酸二曱基胺 基）-2•酮基乙酯 於實施例7,使用2_氯-N，N-二甲基乙醯胺及實施例29 獲得之化合物替你备，Μ ^ 者 代虱乙酸乙i曰及1Η-咪唑-2-甲醛，進行與 爲％例7相同夕^品& v 木乍，獲得具有以下物性值之標題化合物。 319255 173 200813052

Rf 0.46(氯仿：甲醇=9 : 1); NMR (CDC 1 3) ： δ 2.84-2.95 (m, 8 H), 4.58-4.71 (m, 4 H) 7 17 , 7·33 (S, 1 H), 9.71 (s，1 H)。 ，_ U，1 H)， 實施例 31·· 3_(2_{[{4-[(8_ 環己基 _2,8_二氮雜螺[45]癸_2· 基）甲基]苯曱基}[(1H-咪唑-2-基甲基）胺基]甲基]_1；f^咪唑 -l-基}丙酸2-(二曱基胺基）-2_酮基乙酯 於實施例8，使用實施例30獲得之化合物替代2气甲 ^醯基-1札咪唑-1-基）乙酸乙酯，進行與實施例8相同之摔 、作’獲得具有以下物性值之標題化合物。

Rf 0.5 8(乙酸乙酯··甲醇：28%氨水：=40 ·· 1 〇 : 2); NMR (CDC 1 3) : ό 0.99-1.30 (m，6 Η), 1·5卜 1.67 (m, 6 Η), 1 暑 195 4 Η), 2,16-2.29 (m, 1 Η), 2.36 (s, 2 Η), 2.42-2.50 (ro, 4 Η), 2.54 (t, J=6. 87 Hz* ? H), 2.93 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 2.99 (S> 6 H), 3.51 (s, 2 H), 3.55 (s, 2 H) βΐ (s, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 4.17 (t, J=6.87 Hz, 2 H), 4.77 (s, 2 H) 6 98 (d J=1.28 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=L 28 Hz, 1 H), 7.06 (s, ! H), 7.09 (s, 1 H), 7.26 (d J一8. 40 Hz, 2 H), 7. 32 (d, J=8· 40 Hz, 2 H), 12. 02-12. 10 (m, 1 h)。 ’ 貫施例31(1) : 3-(2_{[{4-[(8_環己基'8-二氮雜螺[4·5]癸 C /2_基）甲基]苯甲基}(1H-咪唑-2-基甲基）胺基]甲基卜丨丨咪 唑-1-基）丙酸2-(4-嗎啉基）乙酯 於貫施例30,使用N-(2-氯乙基）嗎啉鹽酸鹽替代孓 氯-N，N-二甲基乙醯胺，以實施例3〇—實施例31之順序進 行相同之操作，獲得具有以下物性值之標題化合物。

Rf 0.43(乙酸乙酯··甲醇·· 28%氨水=80 ·· 1〇 ·· 2); 319255 174 200813052 NMR (CDC13): δ 1. 00-L 31 (m, 6 H), 1.48-1.90 (m, l〇 H), 2.16-2 28 (m 1 H), 2.35 (s, 2 H), 2.42-2.50 (m, 8 H), 2.54 (t, J=6. 77 Hz, 2 H) 2 59 (t J=5. 85 Hz, 2 H), 2.77 (t, J=6. 59 Hz, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 3.55 (s, 2 H), 3 61 (1 2 H), 3.64-3.70 (m, 6 H), 4.10 (t, J=6. 59 Hz, 2 H), 4.23 (t, J=5. 85 Hz, 2 H) 6. 97 (d, J=l· 28 Hz, 1 H), 6· 99 (d, J=l. 28 Hz, 1 H)，7.06 (s, 1 H)，7· 10 (s \ 7.26 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 7.30 (d, J=8.40 Hz, 2 H), 12.08-12.25 (m, 1 H)0 ^ ’ 實施例32 : l-{4-[(8-環己基-2,8-二氮雜螺[4·5]癸基）曱 基]苯基}-Ν-[(1-{[2-(三甲基石夕：!:完基）乙氧基]甲基ηη-口米 唑-2-基）曱基]曱胺 於實施例6 ’使用1 -({[2-(三曱基石夕烧基）乙基氧基]甲 '基}_1]^-咪唑-2-曱醛（CAS登錄編號：101226-42-0)替代1Η-咪唑-2-甲醛，進行與實施例6相同之操作，獲得具有以下 物性值之標題化合物。

Rf 0·48(乙酸乙酯：甲醇：28%氨水=80 : 10 : 2); NMR (CDC 1 3) : δ 0.02 (s, 9 Η), 0.87 (t, J=8. 40 Hz, 2 H), 1. 03-L 32 (m, 6 H)，1.54-1.68 (m，6 H)，1.73-1.92 (m，4 H), 2. 19-2, 28 (m, 1 H), 2.35 (s, 2 H), 2.41-2.51 (m, 4 H), 2.55 (t, J=6.86 Hz, 2 H), 3.47 (t, J=8,40 Hz, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.93 (s, 2 H), 5.31 (s, 2 H), 6.96 (s, 2 H), 7.29 (s, 4 H) 〇 C.實施例 33 : 3-[2-({{4_[(8-環己基-2,8-二氮雜螺[4·5]癸-2- 基）曱基]苯甲基}[(1-{[2-(三甲基矽烷基）乙氧基]甲基卜1Η[-咪嗤_2_基）曱基]胺基}曱基）-ΐΗ-味哇_1_基]丙酸乙酯 於實施例8,使用實施例1〇獲得之化合物替代曱醢 基-1Η-咪唑-1-基）乙酸乙酯，並使用實施例32獲得之化合 物替代實施例6獲得之化合物，進行與實施例8相同之操 作，獲得具有以下物性值之標題化合物。

Rf 0.60(乙酸乙酯·曱醇：28%氨水=80 : 10 : 2); 175 319255 200813052 NMR (CDC 1 3) : δ -0.08 (s, 9 H), 0.74 (t, J=7. 50 Hz 2 m /> i*U4 1.32 (in^ 9 H)，1· 51*~1· 67 (m, 6 H), 1. 71 -1. 90 (m, 4 H), 2· 15-2. 28 (m，i h) 2 30-2 57 ( 10 H)，3. 18 (t，J=7· 50 Hz，2 H)，3· 54 (s，2 H)，3. 61 (s，2 H) 3 71 (s 2 3.73 (s, 2 H), 3.96 (t, J=6. 77 Hz, 2 H), 4.05-4.18 (m, 2 H) 4 qo r 〇 u’、广’ (d, J=1.28 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=l. 28 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=l. 28 Hz, 1 H), 6.96 (d J=1.28 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=7. 20 Hz, 2 H), 7.24 (d, J=7. 20 Hz, 2 H) ' ’ 實施例34:3-[2_({{4-[(8-環己基-2,8-二氮雜螺[4 5]癸_2_ 基）甲基]苯甲基} [(1-{[2-(三甲基石夕焼基）乙氧基]甲基卜 17米嗤-2-基）甲基]胺基}甲基）-1 Η-味唾-1-基]丙酸 於實施例9,使用實施例33獲得之化合物替代實施例 8獲付之化合物’進彳于與貫施例9相同之操作，與得呈有 以下物性值之標題化合物。

Rf 0·28(二氯曱烷：甲醇：28%氨水=80 : 1〇 : ; NMR (CD3〇D) : δ -0.05 (s, 9 Η), 0.71 (t, J=7.96 Hz, 2 H), 1. 〇5-i 4〇 (m 6 H), 1.60-L73 (m, 6 H), 1.76-2.01 (m，4 H)，2.26 (t，>7.04 Hz，·2 H). 2 2.55 (m, 1 H), 2.45 (s, 2 H), 2.64 (t, J=6.77 Hz, 2 H), 2.68-2.75 (m, 4 H) 3 21 (t, J=7.87 Hz, 2 H), 3.51 (s, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.64 (s, 2 H), 3. ?〇 (s 2 H) 3· 92 (t，J=7· 04 Hz, 2 H)，5· 09 (s，2 H)，6· 83 (d，J=l· i〇 Hz, 1 H) 6 89 (d J=1.10 Hz，1 H)，7.11 (d，J=l.l〇 Hz，1 H)，7.15 (d, J=i.10 Hz，，；l H): 7:17 (d’ J=8,23 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.23 Hz, 2H)〇 ’ ’ 實施例35 : 3-[2-({{4-[(8-環己基-2,8_二氮雜螺[45]癸_2_ 基）甲基]笨甲基}[(1-{[2-(三甲基石夕烧基）乙氧基]甲基}_1H_ 咪唑-2-基）甲基]胺基}甲基）_1Η-咪唑基]丙酸^{[(環己 氧基）羰基]氧基}乙酯 於實施例7,使用卜氯乙基碳酸環己酯（CAS登錄編 號：99464-83-2)及實施例34獲得之化合物替代氯乙酸乙 酯及1H-咪唑-2-甲醛，進行與實施例7相同之操作，獲得 具有以下物性值之標題化合物。 319255 176 200813052

Rf 0.58(乙酸乙酯：甲醇：28%氨水=8〇 : ι〇 : 2); NMR (CDC 1 3) ： δ -0.03 (s> 9 H), 0.73 (t, J=7. 5〇 Hz> 2 H) _ 〇 29 H), 2.16-2.27 (m, 1 H), 2.34 (s, 2 H), 2,39-2.54 (m, 8 H) 3 18 ’ 2 H), 3.54 (s, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.70 (s, 2 H) 3 79 ^ m (t，J=7· 50 Hz， 2H), 4,7-,69 ,91 (S)2H), ,73 Η?; ΓΛΤ J=1.28 Hz, 1 H)，6.89 (d，J=1.28HZ，1 H)’ 6.94 (d，J=1.28 此 1 h)’ 6 ， J=1.28 HZ，1 H), 7.14 (d, J=8.10 HZ，2 H), 7_25 (d，J=8.10 Hz, 2 H)。， ·

飞rr〇 實施例36 : 3-(2-{[{4-[(8-環己基-2,8-二氮雜螺[45]癸_2_ 基）曱基]苯曱基}(1Η·咪唑-2-基甲基）胺基]甲基卜1H_咪唑 -1-基）丙酸1-{[(環己氧基）羰基]氧基}乙酯 (ημΠ, 在實施例35獲得之化合物（I42mg)中加入三氟乙酸 (2mL)。將反應溶液於50°C攪拌3小時。減壓下將反應溶 ()液濃縮’殘渣中加入飽和碳酸納水溶液。將水層以二氯甲 烧萃取。合併有機層，用飽和食鹽水洗淨後，用無水硫酸 鎂乾燥。濾別無水硫酸鎂後將濾液濃縮。將殘渣以DM1020 矽膠層析法（乙酸乙酯：曱醇=1 : 0—9 : 1)精製，獲得具有 以下物性值之標題化合物（49mg)。

Rf 0.53(乙酸乙酯：曱醇：28%氨水=80 : 1〇 : 2); 319255 177 200813052 NMR (CDC i 3) : δ 0.98-2·02 (m，29 H)，2.16一2.29 (m，i h), 2 33一2.38 u， 2 H), 2.44-2.50 (m, 4 H), 2.54 (t, J=6. 95 Hz, 2 H), 2.80 (t, J=6. 86 Hz, 2 H), 3.46 (s, 2 H)，3·56 (s, 2 H)，3.61 (s，2 H), 3·65 (s，2 H), 41〇 ⑴ J=6 86 Hz， 2 H), 4.56-4.68 (m, 1 H), 6.78 (q, J=5. 37 Hz, 1 H), 6.94^6.99 (m, 2 H), 7.06 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H)，7· 22-7. 34 (m, 4 H), 12.07-12.23 (m，1 h)。 實施例37(1)至實施例37(3) 於實施例1使用相當之羰基化合物替代環己酮，並於 貫施例7使用相當之氣化物替代氯乙酸乙酯，以實施例工 —實施例8之順序進行相同之操作，獲得以下化合物。 實施例37(1):4_(2{[(1H-咪唑-2-基甲基）{扣[(8β異丁基_2,8_ 二氮雜螺[4·5]癸-2-基）甲基]苯甲基}胺基]曱基ρ1Η_咪唑 -1-基）丁酸乙酯

Rf 0,52(一 氯甲燒：曱醇：28%氨水=：80 ·· 1 〇 : 2); NMR (CDC 1 3) ： ό 0.87 (d, J=6. 40 Hz, 6 Η), 1.27 (t, J=7. H Hz, 3 H), 1.50-1.65 (m, 6 H), 1.67^1.84 (m, 1 H), L 94-2. 07 (m, 4 H), 2.17-2^2 (m, 6 H), 2.36 (s, 2 H), 2.54 (t, J=6. 77 Hz, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 3.56 (s> 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 3.85 (t, J=7. 23 Hz, 2 H), 4.14 (q, J=7.07 Hz, 2 H), 6.91 (d, J=L28 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=1.28 Hz, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.21- 7.36 (m, 4 H), 12.18-12.37 (m, 1 H)0 實施例 37(2) : 4-(2-{[(4-{[8-(2,2·二甲基丙基）_2,8_二氮雜 螺[4.5]癸_2_基]甲基}苯甲基）（ih-咪唑_2-基甲基）胺基）甲 基]_1Ή-咪唑-1-基}丁酸乙酯

Rf 0.58(二氯甲院：甲醇·· 28%氨水=8〇:1〇:2); NMR (CDC 1 3) ： δ 0.83 (s, 9 Η), 1.27 (t, J=7. 14 Hz, 3 H), L 49-1. 57 (m 4 H), 1.58 (t, J=6.90 Hz, 2 H), 1.95-2.07 (m, 4 H), 2.25 (t, J=7. 50 Hz, 2 H), 2.35 (s, 2 H), 2.36-2.46 (m, 4 H), 2.54 (t, J=6. 95 Hz, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.65 (s, 2 H), 3.86 (t, J=7. 14 Hz, 2 H), 4.15 (q, •M.14 HZ，2 H)，6·92 (d, J=1.28 HZ, 1 Η), 7·〇1 (d, J=h28 Hz，i H), 7 〇8 (s, i H), 7.13 (s, 1 H), 7.27-7.35 (m, 4 H), 12.29 (s> 1 H)0 · 319255 178 200813052 實施例 37(3):4-(2_{[(4_{[8-(1-乙基丙基）-2,8-二氮雜螺[4.5] 癸-2-基]曱基}苯甲基}(1H-咪唑-2-基甲基）胺基）甲基>1H-咪唑-1-基]丁酸乙酯

Rf 0.31(二氯曱烷：曱醇：28%氨水=80 : 1〇 : 2); NMR (CDC 1 3) : δ 0.87 (t, J=7. 32 Hz, 6 Η), 1.21-1.33 (m, 5 Η), 1.38-1.66 (m，8 Η)，1.92-2. 14 (m，3 Η)，2.24 (t，J=7· 23 Hz, 2 Η), 2· 35 (s, 2 H)，2,36-2.45 (m, 4 H), 2.54 (t, J=6.77 Hz, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.64 (s, 2 H), 3.85 (t, J=7. 50 Hz, 2 H), 4.14 (q, J=6.65 Hz, 2 H), 6.90 (d, J=1.28 Hz, 1 H), 7.00 (d, J=l. 28 Hz, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 7.22-7. 38 (m, 4 H), 12· 17-12. 35 (m，1 H)0 實施例38(1)至實施例38(3) 於實施例9,使用實施例37(1)至（3)獲得之化合物替代 實施例8獲得之化合物，進行與實施例9相同之操作，獲 ^得以下之化合物。 實施例38(1) : 4-(2-{[(1H-咪唑基曱基）（4-[(8_異丁基 -2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基）甲基]苯甲基}胺基]曱基}_m_ 咪唑_1_基）丁酸 Rf 0.32(氣仿·甲醇· 28%氨水=4〇: 1〇: 2)

nmr (cd3od)：-- J=7. 04 Hz, 2 Η), 2.4]

Hz, 2 Η)，3. 50 (s, 2 (t, J=7. 50 Hz, 2 H), 1 H), 7.26 (d, J=8. 40 二曱基丙基）_2,8_二氮雜 實施例 38(2) : 319255 179 200813052 螺[4.5]癸-2-基]曱基]苯甲基）（1H-咪嗤-2-基曱基）胺基]曱 基}-111-味唾- l- 基} 丁酸

Rf 〇·39(氯仿：曱醇·· 28%氨水=40 : 10 : 2); NMR (CD3〇D) ： 6 0.89 (s, 9 H), L 55-1. 91 (m, 8 Η), 2.08 (t, J=6. 86 Hz, 2 H), 2.19 (s, 2 H), 2.51-2.66 (m, 4 H), 2.84 (s, 2 H), 3.06 (t, J=6. 95 Hz, 2 H), 3.50 (s, 2 H), 3.57 (s> 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.82 (t, J=7. 80 Hz/ 2 H), 3.93 (s, 2 H), 6.86 (d, J=l,28 Hz, 1 H), 7.01 (s, 2 H), 7.06 (d, J=1.28 Hz, 1 H), 7.30 (d, J=8. 10 Hz, 2 H), 7.34 (d, J=8. 10 Hz, 2 H)〇 貝施例 38(3)· 4_(2-{[(4-{[8-(l-乙基丙基）_2,8-二氮雜螺[4.5] 癸-2-基]曱基]苯甲基）（1H-咪唑-2_基曱基）胺基]甲基}-1H_ 1 咪唑-l-基} 丁酸

Rf 0.38(氯仿：曱醇·· 28〇/0氨水=40 : 10 : 2); NMR (CD3〇D) ： δ 0. 96 (t, J=7.50 Hz, 6 H), 1.39-1.92 (m, 12 H), 2.07 (t, J=7. 14 Hz, 2 H), 2.49-2.58 (m, 3 H), 2.72-2.89 (m, 6 H), 3.50 (s, 2 H), 3.58 (s, 2 H)，3.66 (s，2 H)，3.72 (s, 2 H), 3·85 (t，J=7.2〇 Hz, 2 Η), 6·84 (d，风10 此， 1 H)，7·01 (s，2 H), 7.03 (d, Ju Hz, l H)，7·25 (d，J=8.40 Hz, 2H), 7.29 (d J=8.40 Hz, 2 H)0 ’ [生物學之實施例] 本發明化合物之有效性，例如本發明化合物具有 CXCR4拮抗作用，可由以下之實驗證明。又，本發明化合 物之毒性低，例如對於循環系統之影響小、磷脂質症 (ph〇Sph〇lipidosis)之風險低、及經口吸收性，可經由進行 以下之實驗確認。 本發明之測定方法係如下戶斤述，為了評估本發明化合 180 319255 200813052 物，係提高測定精密度及/或改良測定感度之方法。以下 為詳細之實驗方法。 如上所述，為了篩選出會抑制HIV結合至乃CD4陽 性細胞上之接受體的CXCR4之化合物，以使用HIV病毒 之分析系統進行係更直接之方法。然而，若將HIV病毒大 量使用於篩選，因其在處理上為困難，故不實用。另一方 面，由於T細胞指向性（X4)HIV-1與SDF-1共同結合於 CXCR4，故可預測在HIV侧與SDF_1側雙方之CXCR4結 : 合部位、以及CXCR4側之SDF-1及HIV結合部位，會有 某些共同之特徵。所以，由於發現與現存之抗AIDS藥（反 轉錄酶抑制藥或蛋白酶抑制藥）為不同作用機制的會抑制 HIV病毒吸附於細胞的化合物，故可利用使用乃CXCR4 之内因性配位基的SDF-1的分析系統來替代HIV。 具體而言，作為將抑制SDF-1與CXCR4結合之化合 物予以篩選之系統，可實施例如將與已知會表現用碘標識 (,之SDF-1及CXCR4的人類T細胞株之結合予以測定之系 統。 [實驗方法] 實驗例1 :對於人類SDF-1結合至CEM細胞之抑制實驗 在結合缓衝液中（含有HEPES、BSA)，於人類T細胞 株CEM細胞中添加被驗化合物及125I-SDF-1(NEN)，於4 °C培養60分鐘。將已反應之CEM細胞以GF/B薄膜過濾 盤（membrane filter plate(Packard))急速過濾、並吸附，以石粦 酸緩衝生理食鹽水（phosphate buffer saline :以下簡稱PBS) 181 319255 200813052 洗淨3次後乾燥，於其中加入Microscint+20(Packard)。使 用丁〇口0〇11111;(?3^^『(1)測定結合於0£]\4細胞之放射能量， 經由以下之計算式算出試驗化合物之抑制率（％)。

抑制率={(Et_Ea)/(Et-Ec)}xlOO

Et :未添加被驗化合物時之放射能量 Ec :添力α 1000倍量125I-SDF_1之非放射性SDF-1 (Pepro Tech)作為被驗化合物時之放射能量 Ea :添加被驗化合物時之放射能量 C 實施例表示之所有本發明化合物在10//M濃度顯示 50%以上之抑制率。例如，實施例9、實施例9( 1 )、實施例 36、實施例37(1)、實施例37(3)、實施例38(1)及實施例 38(3)化合物之IC5()值係如下表所示。 [表1] 化合物 IC5〇(/zM) 實施例9 0.0048 實施例9(1) 0.0034 實施例36 0.0204 實施例37(1) 0.0137 實施例37(3) 0.0118 實施例38(1) 0.0187 實施例（3) 0.0120 實驗例2 :本發明化合物對於血壓及心搏數之影響的測定 將大鼠用胺甲酸酯（urethane)麻醉（1.2g/ kg皮下投 予）。將頸部從正中切開後，在右總頸動脈插入血壓測定用 之導管。之後將鼠蹊部切開後，在大腿靜脈插入藥液投予 182 319255 200813052 用之導管，並固定。將血壓測定用導管連結於壓力傳感器 (pressure sensor)，經由應變壓用放大器（AP-641 G(日本光 電公司製造）），在熱書描筆式記錄器上記錄血壓波形。此 時，心搏數係經由將從上述應變壓用放大器獲得之血壓波 形作為起動器之瞬間心搏計（AT-601G(日本光電公司製造）) 的值記錄於熱書描筆式記錄器上。將被驗化合物溶解於 10%可溶化溶劑生理食鹽液（聚氧伸乙基羥基硬脂酸酯：丙 二醇：生理食鹽液=7 : 3 : 190體積比）中，調製使濃度成 ’為0.1 及 0.3、1、3、10mg/mL。將此以 lmL/kg，從尾 靜脈約耗費10秒鐘而投予至靜脈内。對於1隻個體，將投 予用量以階段性地增加，進行累積投予。 實施例3 :使用Biacore S51(註冊商標）系統之人口脂質膜 結合評估 (1) 調製脂質體（liposome) 將10mM之1，2-二油醯基-sn-甘油-3_鱗酸·單納鹽（以 <下簡稱為DOPA)氯仿溶液以吸氣器乾固，於其中添加 0.6mL之PBS/5%二曱基亞颯（以下簡稱為DMSO)。以旋 渦混合器充分懸浮，反覆操作凍結融解5次。以脂質體調 製器具（Avestin公司製造）與2支注射器作成脂質體，在快 要固定化前以PBS/5%DMSO稀釋成為0.5mM。 (2) 調製測定化合物 在 10mM 之 DMSO 溶液 2/zL 中添加 1XPBS3 8//L， 再添加 lxPBS/5%DMSO 360 //L，調製 PBS/5%DMSO 中終濃度50//Μ，並測定。 183 319255 200813052 (3) 分析 以下之分析均使用Biacore S51(註冊商標）系統，測定 條件係以 Biacore S51 Control Soft 設定。 測定溫度設定為 37 °C ，缓衝劑使用 PBS / 5%DMSO(pH7.4)。感測晶片使用 Series S Sensor Chip U。 在感測器表面上之測定點中之1個將dopa固定化，中央 之點係使用於作為參考。 以10//L/分之流速進行脂質體之固定化約3分鐘， f 接著，用30 // L/分之流速添加化合物，測定相互作用。 測定條件係如下所述。 分析緩衝劑·· PBS/5%DMSO(pH7.4)

測定溫度：37°C 感測晶片·· Series S Sensor Chip L1 流速：脂質體固定化時為1 〇 // L/分鐘，測定與化合 物之相互作用時為30 // L/分鐘。 再生：20mMCHAPS(3-[(3-膽胺基丙基）-二曱基氨基]

C -1-丙石黃酸鹽，即 3-[(3-colamidopropyl)-dimethylammonio] -1-propanesulfonate)、異丙醇/50mM氫氧化納水溶液=40 /60(體積比）混合液（60秒）。 (4) 數據處理 數據處理係使用Biacore S51 Evaluation Soft，根據 Abdiche 等人之方法（Analytical biochemistry，328,233-243(2004))而進行。 扣除參考值之結合響應值（RU)，係將試樣溶液中含有 184 319255 200813052 之DMSO濃度之微小誤差予以補正後，除以試樣分子量。 再者，此處所獲得之值由於係與脂質體之捕捉量成比例， 故除以其循環時捕捉量，再乘以10的6次方而作為補正值 (補正值-aooooooxRu(被驗化合物）/分子量（被驗化合 物）RU(脂質體））。 添加普萘洛爾（Propranolol)、胺蛾酮（Amiodarone)、地 昔帕明（desipramine)、丙味哄(imipramine)及普魯卡因 (procaine)作為對照組，確認結合響應之變動在約10至15% f 以内。 (5)判定 將補正後之結合響應值在150以上之化合物判定為陽 性。 結果，可知含有經含有酸性基之基所取代之鹼性基的 本發明化合物在體外（in vitro)實驗系統的磷脂質症誘導作 用為低。例如實施例9、實施例9(1)、實施例38(1)及實施 例3 8(3)之化合物補正後之結合響應值（RU)係如下表所示。 [表2] 化合物 補正後之結合響應值（RU) 判定 實施例9 59.0 陰性 實施例9(1) 50.2 陰性 實施例38(1) 5.4 陰性 實施例38(3) 98.9 陰性 實施例4 :使用螢光標識磷脂質類似物之磷脂代謝障礙檢 測系統之檢討 185 319255 200813052 (1) 礎脂質蓄積測定 將用MEM(minimm essential medium)培養基調製之源 自中國倉鼠（Chinesehamster)肺之株細胞（CHL/IU)細胞浮 遊液（7\104〇6113/1111〇在96洞盤（96洞清潔底盤）添加 100pL/洞必要數（1用量2洞），培養約24小時。培養後 除去96洞盤之上清液，將溶解或懸浮於含有25pmol/L 硝基苯并噚唑二棕櫚醯基磷脂醯基乙醇胺（NBD-PE)之 MEM培養基（以下簡稱為NBD-PE培養基）之各濃度化合物 ί 以1 OOpL/洞加入，處理約24小時。各化合物之處置濃度 設為6.25、12.5、25、50及ΙΟΟμπιοΙ/L。陽性對照物質 為鹽酸胺碘酮（Amiodarone HC1)，其處置濃度設為1.25、 2.5、5、10及20μπιο1/L。又，每個化合物各設置無處置 對照組（只有MEM培養基）及NBD-PE對照組（在NBD-PE 培養基中加入DMSO 1/100量者）各5個洞，進行相同之 培養。培養完成後，用磷酸缓衝生理食鹽水（以下簡稱 ,PBS)㈠ΙΟΟμΙ^/洞洗淨2次，在包括WST-1背景對照用之 1 空的2個洞之所有處理洞中加入MEM培養基1 OOpL，培 養約0.5小時。使用微量盤判讀機（Molecular Devices公司 製造，SPECTRA max M2 ;激發波長485nm/螢光波長 535nm)測定各洞之螢光強度。 (2) 分析 使用各用量x2洞之平均值，用下述計算式算出相對於 NBD-PE對照組，磷脂質之增加率（％)。 [數2] 186 319255 200813052 石粦脂質蓄積增加率（％)=100x{被驗物質螢光強度-無處 置對照組螢光強度} / (NBD-PE對照組螢光強度-無處置對 照群螢光強度）} (3) 細胞毒性試驗 將在磷脂質蓄積測定所測定之96洞盤，用微量盤判讀 機（Molecular Devices 公司製造，SPECTRA max M2)，於主 波長450nm、補正波長690nm進行測定，尋求Pre值。在 經Pre測定之96洞盤中，每次少量加入Premix WST-1 5μί ί /洞。培養2至4小時後，進行與Pre測定相同之測定， 尋求Aft值。從測定之各值減去背景對照值。使用從Aft 值減去Pre值之值，用下述計算式算出細胞增殖率（％)。 [數3] 細胞增殖率（％)=l〇〇x{(被驗物質〇D)/(NBD-PE對照OD)} (4) 判定 作為陽性對照之胺破酮（Amiodarone)的最大磷腊質蓄 積增加率若顯示25%以上值之試驗用量，則判定為陽性。 # 又，於細胞毒性試驗中，細胞增殖率在50%以下之用量未 使用於判定是否有磷脂代謝障礙誘導作用。 結果，可知含有經含有酸性基之基所取代之鹼性基的 本發明化合物在體外（in vitro)實驗系統的磷脂質症誘導作 用為低。例如實施例9、實施例9(1)、實施例38(1)及實施 例38(3)之化合物之磷脂質蓄積增加率係如下表所示。 187 319255 200813052 [表3] 化合物 鱗脂質蓄積增加率（〇/〇) 判定 _ (化合物投予量：100 // 實施例9 1 SS^^SSSS!aS^=sss^=^a=^=ss^ss^sssssssss^= —陰性 實施例9(1) ~ 6 ~ - 陰性 實施例38(1) 1 8 '~~'~~-- 陰性 實施例38(3) ~' π — 陰性 貫施例5 ·最咼血中濃度（Cmax)之測定 將评估之化合物予以秤量，溶解於加熱至。〇之well #' 1 '、、、 1 Solve(商品名；Celeste B股份公司製造）調成 後，以注射用蒸餾水稀釋1 〇倍，再用生理食鹽液稀釋2 倍’作成靜脈内投予液。將評估之化合物予以秤量，溶解 於加熱至60C之Solutol(商品名；BASF武田維生素股份 公司製造）/丙二醇=7/3，調製成20mg/mL後用注射用 瘵餾水稀釋10倍，作成經口投予液。靜脈内投予係經由

Crl · CD(SD)系大鼠（雄性，曰本Charles River股份公司製 (造）之尾靜脈單次急速投予靜脈内投予液（lmg / kg)(n=3)。經口投予係在Crl : cd(SD)系大鼠（雄性，曰本 Charles River股份公司製造）將經口投予液（1〇mg/kg)使 用探針而強制投予至胃内（n=3)。投予係在絶食下進行，自 由攝取水。投予後15、30分鐘及1、2、4、6、8、24小時 後’經由頸靜脈使用已加入肝素之注射器採血〇.35mL。將 獲得之金液予以冰冷，以12〇〇〇rpm離心分離5分鐘後， 分取血漿。將血漿保存在-80°C。將保存於-80°C之血漿試 188 319255 200813052 料溶解，在血漿試料100//L中添加内部標準溶液（100// L)及乙腈（2mL)，攪拌，以2500rpm離心10分鐘。將上清 液在離心濃縮機乾固後，在殘渣中加入67%二甲基亞砜水 溶液150//L，再溶解，將其20//L用LC/MS/MS分析。 LC/MS/MS之分析係在以下之條件進行。 [LC條件] 測定裝置：Waters 2795(Waters公司製造） 分析管柱：Unison UK-C18,0.3//m 粒子大小，2.0mm 《x30mm(Imtakt公司製造） 分析管柱溫度··室溫 流速：200// L/分 移動層：5mMIPC-PFAA-7水溶液/乙腈（9: 1—1/9) [MS/MS 條件] 測定裝置：Quatro micro API(Micromass 公司製造） 離子化方法：ES +

毛細管電壓：3.30kV 來源溫度：120°C 去溶劑化溫度：350°C 倍增器：650V 監控離子（monitor ion)係選擇最適合各試料之離子。 作為目的之化合物在大鼠血漿中濃度之推移係使用 WinNonlin 4.0.1(Pharsight公司製造），根據非室體模式 (Noncompartment)解析法而解析，算出最高血中濃度 Cmax ° 189 319255 200813052 結果，含有含經前驅藥物化之酸性基的基、含經保護 基保護的酸性基之化合物等本發明化合物之最高血中濃度 Cmax係顯示良好之值。又，當評估之化合物為投予後= 代謝之前驅藥物時，測定其化合物在生體内受到酵素或胃 酸等之反應而轉換之化合物之最高血中濃度Cmax。例如， 投予如下所示的作為實施例9(1)之酯體的實施例36、作為 實施例38(1)之酯體的實施例37(1)、及作為實施例38(3) 之酯體的實施例37(3)時，測定作為其水解產物之實施例 9(1)、實施例38(1)及實施例38(3)之最高血中濃度^瓜狀。 [表4] 進行評估之化合物 ~~ ...... 實施例36 實施例37(1) 實施例37(3) 在生體内轉換之化合物 一 ΐ施例 9(17 Cmax(ng/mL) ^ 46.9

[製劑實施例] 製劑例1 將（2_{[{4-[(8-環己基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2_基）甲基] 苯曱基}(1Η-咪唑-2-基甲基）胺基]甲基卜1H-咪唑小基）乙 酸（200g)、羧曱基纖維素鈣（崩解劑，2(K〇g)、硬脂酸鎮（潤 滑劑，l〇.〇g)、微結晶纖維素（870g)經由常法混合後打錠， 獲得一錠中含有20mg活性成分之錠劑ι〇〇〇〇旋。 製劑例2 將（2-{[{4-[(8-環己基-2,8_二氮雜螺[4·5]癸-2-基）甲基] 苯曱基嗤-2-基曱基）胺基]曱基卜米咬小基）乙 319255 190 200813052 酸（l〇〇g)、甘露糖醇（2kg)、蒸财（5〇L)經由常法混合後， 用除塵過濾器過濾、，每支安瓶各充填5mL，用高壓鋼加轨 t菌，獲得-安Μ含有1Gmg活性成分之絲1()_支。 (產業上之利用可能性） 媒介合物具有CXCR4括抗作用，可作為c應 某“生疾病之預防及/或治療劑使 疾病（例如風濕性關節炎、關節炎、視^症.免疫性 "不全病毒感染感染症(例如人類免 性疾病、腦疾病、心其二；正矣群等）、精神.神經 如癌、癌轉移等)等之預二义病:代謝性疾病、癌疾病(例 使用。 預防及/或治療朝或再生醫療用劍等 319255 191

Claims (1)

1. 200813052 、申請專利範圍： 其N-氧化物、其溶 一種通式（I)表示之化合物、其鹽 劑化物或該等之前驅藥物： (w'2—A2 一 B2/ G E~L~J (，) (式中，MA1及MA2各自 r 護之酸性基的基= 有可經保護基保 之美；R1芬2 獨立地表不含有鹼性基 至:之自獨立地表示結合鍵或主鏈原子數1 基;£表示主鍵原子數1至10之間隔基;L ί:::生其或主鏈原子數1至4之間隔基;J表示⑴經 基、⑺經含杨性基基m㈣ 或經縮合之環狀基、(3)可4有有取代基的單環 螺結合之環狀基、或（4)可經含有驗性基 ί ^ 且可再具有取代基的經交聯之環狀基；G表示 =二具，基之碳原子、氧原子、可具有取代 石t肩，、可經减之硫原子、或·（可具有取代基之 ^一 ό Γ具有取代基之氮原子）_;pi及p2各自獨立 地表不〇或η惟，？1與?2之和在m)。 •Π:專利範圍第1項之化合物、其鹽、其N-氧化物、 刮化物或該等之前驅藥物，其中，該mai及ma2 =自獨立料含有經㈣聽護之酸性基的基。 申請專利範圍第1項之化合物、其鹽、其N-氧化物、 319255 192 200813052 其溶劑化物或該等之前驅藥物，其中，該含有可經保護 基保護之酸性基的基係含有經前驅藥物化之酸性基的 基。 4·如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽、其义氧化物、 其溶劑化物或該等之前驅藥物，其中，該MAi及MA2 係各自獨立地為式（a)、（b): (a) —(Y1)q-ZA 、或 , (b) — (基中，Υ1表示可具有i至2個取代基之伸甲基、可具 有1至2個取代基之伸乙烯基、伸乙炔基、_c(〇)_、_〇_、 -S-、-S(O)-或-SCV ; γ2及γ3各自獨立地表示結合鍵、 可具有1至2個取代基之伸曱基、可具有丨至2個取代 基之伸乙烯基、伸乙炔基、_c(〇)_、_〇…_s_、_s⑴)_ 或-s〇2_; zA表示（1)可經保護基保護之羧基、（2)可經保 (:濩基保護之礦酸基、或（3)可經保護基保護之膦酸基；環 D表示可具有取代基之單環環狀基；^表示丨至6之整 數；η及m各自獨立地表示〇或j至4之整數；惟，q 表示2以上之整數時，複數之Y1可相同亦可不同；n 表示2以上之整數時，複數之γ2可相同亦可不同；瓜 表示2以上時，複數之丫3可相同亦可不同；以㈤之 和在4以下）。 ^申請專利範圍第4項之化合物、其鹽、其&氧化物、 谷劑化物或該等之前驅藥物，其中，該γ1係可具有i 319255 193 200813052 至2個取代基之伸甲基。 6.如申請專利範圍第4項之化合物、心 其溶劑化物或該等之前驅藥物，^中:甘、·乳化物、 取代基之0至8單環碳環。、中’㈣〇係可具有

   、其鹽、其N-氧化物、 其中，該ZA係可經保 如申請專利範圍第4項之化合物 其溶劑化物或該等之前驅藥物， 護基保護之緩基。 8.如申請專利範圍第W之化合物…、 其溶劑化物或料之前㈣物，其巾♦各 自獨立地為可具有取代基之含氮雜環。 係各 I 範圍第8項之化合物、其鹽、其N-氧化物、 二==等之前驅藥物’其中，該含氮雜編 Α 本开咪唑或吡啶環。 專利範圍第丨項之化合物、其鹽、其ν_氧化物、 自：二：或該等之前驅藥物’其中，該Β、β2係各 自獨立地為_c〇-、-S02-或_ch2_。 u.=請專利範圍第i項之化合物、其鹽、其①氧化物、 …奋劑化物或該等之前驅藥物，其中，該G係-CO·、 •s〇2-或-CH2_。 12.tr青專利範圍第1項之化合物、其鹽、其仏氧化物、 合劑化物或該等之前驅藥物，其中，該E係可具有取 =基之一仏3至8員單環環狀基、或可具有取代基之二 敍9至1〇員經縮合之環狀基。 申明專利範圍第12項之化合物、其鹽、其N-氧化物、 194 319255 200813052 其溶劑化物或該等之前驅藥物，其中，該3至8員單環 環狀基係苯。 N 、其N-氧化物、 5亥L係-CH2-或 14·如申請專利範圍第！項之化合物、其鹽 其溶劑化物或該等之前驅藥物，其中， -CO-。 15.如申請專利範圍第！項之化合物、其鹽、其n•氧化物、 其溶劑化物或該等之前驅藥物，其中， L—J 係

   C (土中及環J2可具有取代基；LA表示.(可具有取 厂土之碳原子數1至3之脂肪族烴基Η可具有取代美之 氮原朴、或可具有取代基之二價碳原子數 : 肪族烴基，· 々細 α⑷當^為_(可具有取代基之碳原子數1至3之月， ^ ^ ^ ^ ^-I (i)C3 早衣或一％式碳環、或⑼由碳原子、氧原子及 :或可經氧化之硫原子所構成之3至 戈 式雜環， 貝早％或一裱 (b)當LA為可具有取代基之二價碳原 脂肪族烴基時，環ji > — ’、 至4之 有氣及早b I 少含有1個氮原子且可再含 '、/或可經氧化之硫原子的3至1() f 二環式雜環，· 主1 ϋ貝早裱或 環J2為W經含有驗性基之基取代的C3至10單環 319255 195 200813052 =二環式碳環、⑼經含有驗性基之基取代且由 員單或可經氧化之硫原子所構成的3二。 、衣3 ―知、式雜環、或（iii)可經含有鹼性基之烏 ==氮”並可再含有氧原子或可經= 至10貝單環或二環式雜環）。 16·如申明專利乾圍第15項之化合物、其鹽、其队氧 其洛劑化物或該等之前驅藥物，其中， /

   係

   JH 厂\ -LA^f^j^yNH _la_, 、 ΗΝ\^ 、 ην" 'Ν、 ——1. 、 ΗΝ Η Η

   ,ΝΗ 、-'或—敌

   (准L可、纟σ合於_NH-之氮原子，-NH-之氮原子可且右 取代基）。 ，、有 17.如申請專利範圍第i項之化合物、其鹽、其义氧化物、 其溶劑化物或該等之前驅藥物，其中，該通式⑴ (I -1)者 、、八 Z1A-(CR1VY)r1^i^BiA (α^γ^δ LA—J5 (Μ) (式中，％ Α及環八⑶各自獨立地表示可具有取代基 之 319255 196 200813052 ：米唾或吼„定環；BlA及B2A各自獨 -CO- > -S02-^.ch ； G1 # rn ^ E1表示可有取㈣/ 〇2·或 呈右®m π基之二價3至8員單環環狀基、或可 ’、 土之—價9至10員經縮合之環狀基；。表

   與申請專利範圍第15項記載者同意義；了6表示可經I 有驗性基之基取代且可再具有取代基之經螺結合之二 狀基；ζ1Α表示可經保護基保護之叛基；r1y及r2y各= 獨立地表示氫原子或取代基；rl表示1至4之整數 18.如申請專利範圍第17項之化合物、其鹽、其沐氧化物、 其溶劑化物或該等之前驅藥物，其中，該zlA係可經可 具有取代基之烴基所保護的羧基。 19·如申明專利範圍第18項之化合物、其鹽、其N-氧化物、 其心劑化物或該等之前驅藥物，其中，該zlA中之取代 基係（1)不存在、（2)經烴基取代之胺基羰基、或（3)可具 有取代基且除了碳原子以外另含有i至4個從氧原子、 硫原子及/或氮原子中選出之雜原子的5或6員雜環 基。 长 20·如申明專利範圍第17項之化合物、其鹽、其^氧化物、 其溶劑化物或該等之前驅藥物，其中，該通式屮丨）係通 式（M-1)者

   197 319255 200813052 (式中’ RE丰一&申 表不i素原子、-〇-脂肪族烴基或脂肪族烴 土，义不0或1至2之整數；當t表示2時，2個Ε 可相同亦可+ — K Γ 同，L 表不-CO-、-CH2_、-C0_C0-、 -"r、<H2_CO_ 或 _CH2-CH2· ; J6 表示

   )N—R1

   0^R1 SN—R1 或 rO- (基中^ n刖碩表不與lB結合，Rl表示氫原子或取代基）； 其他符號係與申請專利範圍第Π項記载者同意義）。 21. 如申請專利範圍第20項之化合物、其鹽、其^氧化物、 其溶劑化物或該等之前驅藥物，其中，該R1係以至7 之單環碳環或C1至8烷基。 、 22. 如申請專利範圍第20項之化合物、其鹽、其Ν·氧化物、 其溶劑化物或該等之前驅藥物，其中，該Z1A 至8炫基保護之竣基。 23.如申請專利範圍第i項之化合物、其鹽、其N_氣化物、 其溶劑化物或該等之前驅藥物，其中，該化合物係 (2_{[{4-[(8-環己基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基）甲基]苯 T基}(111-^坐-2-基f基）胺基]甲基卜1H_咪唑小基）乙 酸、（2-{[{4-[(8-環己基_2,8_二氮雜螺[45]癸_2_基）甲基] 苯f基K1H-味哇_2-基甲基）胺基]甲基Mh_味二 319255 198 200813052 乙酸乙酯、3-(2-{[{4-[(8-環己基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2- 基）甲基]苯曱基}(1Η_咪唑-2-基甲基）胺基]甲基卜1Η_味 唑-1-基）丙酸乙酯、3-(2_{[{4-[(8_環己基_2,8-二氮雜螺 [4.5]癸-2-基）曱基]苯甲基}(1Η-咪唑-2-基甲基）胺基]甲 基}-1!1-咪唑小基）丙酸、3_(2_{[{4_[(8-環己基_2,8_二氮 雜螺[4.5]癸-2-基）甲基]苯甲基}(1Η_咪唑-2_基甲基）胺 基]甲基卜111_咪唑小基）丙酸丨_{[(環己氧基）幾基]氧基} 乙酯、4_(2-{[(1Η-咪唑-2-基甲基）{4_[(8_ 異丁基 _2,8-二 f 氮雜螺[4·5]癸基）甲基]苯〒基}胺基]甲基卜1H-咪唑 1-基）丁酸乙酯、4-(2-{[(1Η-味嗤·2_基甲基）{4-[(8-異丁 基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基）甲基]苯甲基}胺基]甲 基}_1Η_咪唑+基）丁酸、Μ2—{[(μ[8_(1_乙基丙 基）_2,8_二氮雜螺[4·5]癸_2_基]甲基}苯甲基）（ιη_咪唑 2基甲基）版基）甲基）咪峻基）丁酸乙酯、或 4 (2 {[(4-{[8-(1-乙基丙基）-2,8-二氮雜螺[4·5]癸_2_基] (-曱基]苯甲基）（1Η_咪唑基甲基）胺基]甲基卜1Η-咪唑 -l-基}丁酸。 24. —種醫藥組成物，其係由含有申請專利範圍第丨項之通 〔ί )，不之化合物、其鹽、其N_氧化物、其溶劑化物 或該等之前驅藥物而組成。 =申請專利範圍第24項之醫藥組成物，其係CXCR4 拮抗劑。 262請專利範圍第24項之醫藥組成物，其係CXCR4 "性疾病之預防及/或治療劑或是再生醫療用劑。 319255 199 200813052 27.如申請專利範圍第26項之醫藥組成物，其中，該cxcr4 媒介性疾病係人類免疫不全病毒感染、後天性免疫不全 症候^、癌、癌轉移、風濕性關節炎、關節炎、視網膜 症、黃斑變性、肺纖維化症、氣喘、缺血性疾病、全身 性紅斑狼瘡、或移殖臟器排斥反應，或是再生醫療用劑 係移殖醫療用劑、或造血幹細胞往末梢血之動員用劑。 28. 如申請專利範圍第27項之醫藥組成物，其中，該cxcr4 媒介性疾病係人類免疫不全病毒感染。 29. —種醫藥，其係由申請專利範圍第工項之通式⑴之化合 物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或其前驅藥物， -、種或2種以上從反轉錄酶抑制藥、蛋白酶抑制藥、 U几樂、CCR3拮抗藥、CCR4拮抗藥、拮 抗樂、CXCR4拮抗藥、HI v整合酵素⑽啦獄)抑制藥、 =合素抑制藥、CD4拮抗藥、對於mv表面抗原之抗 -、對於HIV之短鏈干涉RNA、對於聰之疫苗及免 疫賦活劑中選出者組合而成。 =U利觀圍第25項之醫藥組成物，其係癌疾病之 預防及/或治療劑。 31二種醫藥，其係由申請專利範圍第1項之通式⑴之化合 八皿其Ν氧化物、其溶劑化物或其前驅藥物與1 列:^以上從抗癌劑、代謝拮抗藥、抗生素、有絲分 Ρ」藥、鉑錯合物、源自植物之抗惡性腫瘤藥、抗腫 Κ、免疫賦活藥、讀素、進行Τ細胞活化之 衣劑、血管新生抑制藥中選出者組合而成。 319255 200 200813052 32. —種對哺乳動物之CXCR4加以拮抗之方法，其特徵 為··將有效量之申請專利範圍第1項之通式⑴表示之化 合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑化物或該等之前驅 藥物予以投予至哺乳動物。 33. —種預防及/或治療哺乳動物之CXCR4媒介性疾病之 方法，其特徵為：將有效量之申請專利範圍第1項之通 式（I)表示之化合物、其鹽、其N_氧化物、其溶劑化物 或該等之前驅藥物予以投予至哺乳動物。 (34. —種通式（I)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶 劑化物或該等之前驅藥物之用途，其係用以製造CXCR4 拮抗劑。 35. —種通式（I)表示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶 劑化物或該等之前驅藥物之用途，其係用以製造CXCR4 媒介性疾病之預防及/或治療劑。 201 319255 200813052 七、指定代表圖：本案無圖式 (一） 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (MA1)pi-A1-B^ /Ν—G—Ε-L·—J (0 (ΜΑ2)ρ2-Α2-Β2 4 319255