KR101697801B1 - 2,4,6-트리플루오로-ｎ-〔6-（1-메틸-피페리딘-4-카르보닐）-피리딘-2-일］-벤즈아미드의 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

2,4,6-트리플루오로-Ｎ-〔6-（1-메틸-피페리딘-4-카르보닐）-피리딘-2-일］-벤즈아미드의 조성물{COMPOSITION OF 2,4,6-TRIFLUORO-N-[6-(1-METHYL-PIPERIDIN-4-CARBONYL)-PYRIDIN-2-YL-BENZAMIDE}
관련 출원
본 출원은 그 전문이 본 명세서에 포함된 2009년 4월 2일자 출원된 미국 61/166,097호를 우선권으로 주장한다.
편두통은 세계적으로 10%를 초과하는 성인에 영향을 미치는 보편적이고 매우 참기 어려운 뇌장애이다(Stovner LI et al, Cephalalgia 2007; 27:193-210). 상기 질환은 일반적으로 메스꺼움, 구토, 광선 및 음성 공포(전조증상 없는 편두통) 및 환자의 3분의 1에서 신경학적 전조 증상(전조증상 있는 편두통)을 동반하는 1∼3일의 심각한 두통 공격이 특징이다(Goadsby PJ et al., N Engl J Med 2002; 346: 257-270). 편두통의 발병은 완전히 이해되지 않은 상태이다. 종래, 편두통에서 두통을 유발하는 데 있어 혈관 확장이 중심적으로 고려되었다(Wolff's Headache and Other Head Pain. Ed Silberstein et al., Oxford University Press, 2001). 5-HT1B 수용체 매개 두개 혈관 수축이 항편두통 효능의 전제 조건이라는 가정에 기초하여, 정립된 항편두통 효능을 갖는(Ferrari MD et al., Lancet 2001: 358; 1668-1675) 선택적 5-HT1B/1D 수용체 작용약인 트립탄이 개발되었다(Humphrey PPA et al., Ann NY Acad Sci 1990; 600: 587-598). 결과적으로, 트립탄도 관상 혈관 수축을 유발할 위험성이 있어(MaassenVanDenBrink A et al., Circulation 1998; 98: 25-30), 심혈관 및 뇌혈관 질환 환자에서 사용이 금지된다. 또한, 트립탄을 사용하는 많은 환자에게서 협심증처럼 보일 수 있어 불안 및 진단 혼란을 유발하는 흉부 증상이 보고된다(Welch KMA et al., Cephalalgia 2000; 20: 687-95; Visser WH, et al., Cephalalgia 1996; 16: 554-559). 따라서, 혈관 수축 활성이 전혀 없는 신규한 항편두통 치료가 필요하다.
최근 수십년간, 두개 혈관 확장은, 편두통 공격 동안 일어날 경우(Schoonman GG et al., Brain 2008; 131 : 192-200), 단지 삼차신경 혈관계의 활성화로 인한 부차적인 현상일 수 있다는 것이 분명해졌다(Goadsby PJ et al., N Engl J Med 2002; 346: 257-270). 따라서, 편두통의 두통을 치료하는 데 혈관 수축은 불필요할 수 있다. 오히려, 삼차신경 경로의 뉴런 억제가 매력적인 대안적 비혈관성 항편두통 메카니즘을 제공한다. 실제로, 임상적으로 적절한 농도에서 혈관수축 활성을 갖지 않는 신경 활성 선택적 5-HT1F 수용체 작용약인 LY334370은 초기의 임상적인 개념-증거 연구에서 편두통의 급성 치료에 효과적인 것으로 판명되었다(Goldstein DJ et al., Lancet 2001; 358: 1230-4). 유감스럽게도, LY334370은 동물에서 장기 노출시 화합물 특이적인 안전성의 우려 때문에 임상학적 개발은 중단되어야 했다.
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드(화합물 I)는 인간 5-HT1F 수용체에서 Ki가 2.21 nM이고 다른 5-HT1 수용체 아형보다 5-HT1F 수용체에 대하여 450배 초과의 친화도를 갖는 선택적이며 매우 강력한 신규 5-HT1F 수용체 작용약이다(Nelson DL et al., Cephalalgia 2009: 29; 122). 미국 특허 7,423,050호 및 미국 공보 20080300407호는 혈관 수축을 유발하지 않으면서 뉴런 매개 임상전 편두통 모델에서 활성인 (즉, 뉴런 활성 항편두통 제제(NAAMA)) 화합물 I 및 다른 선택적 피리디노일피페리딘 5-HT1F 작용약을 개시한다. 상기 공개공보에서의 실험은 삼차신경미측핵에서 c-Fos 유도의 강력한 억제 및 삼차신경 신경절의 전기 자극 후 경막 혈장 단백질 유출의 억제를 입증한다. 0.1 mM 이하의 농도에서, 화합물 I은 인간 관상 혈관 수축 원인의 대리 분석인 토끼 복재 정맥을 수축시키지 않았다(Nelson DL et al., Cephalalgia 2009: 29; 122).
발명의 개요
본 발명은 편두통의 치료에 사용되는 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드(화합물 I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학 조성물에 관한 것이다:
Figure 112011086410634-pct00001
.
본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 경구 투여 또는 직장 투여용으로 상기 조성물은 용량당 50∼400 mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 협측, 설하, 비강/비내, 경피, 피하, 주사, 정맥내 또는 근내 투여용으로 상기 조성물은 용량당 200 mg 이하의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 상기 조성물은 1일 1, 2 또는 3 회 투여된다.
본 발명은, 경구 투여 또는 직장 투여용이고 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 용량당 50 mg 내지 400 mg인 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 화합물 I의 양이 용량당 50 mg인 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 화합물 I의 양이 용량당 100 mg인 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 화합물 I의 양이 용량당 200 mg인 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 화합물 I의 양이 용량당 400 mg인 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 협측, 설하, 비강/비내, 경피, 피하, 주사, 정맥내 또는 근내 투여용이고 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 용량당 200 mg 이하인 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 투여되는 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 용량당 20∼200 mg인 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 투여되는 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 용량당 20∼60 mg인 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 투여되는 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 용량당 20∼30 mg인 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 투여가 정맥내 투여이고 투여되는 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 용량당 200 mg 이하인 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여가 약 20분에 걸친 정맥내 투여인 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 화합물 I의 헤미-숙시네이트 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량이 1일 1회 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량이 1일 2회 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량이 1일 3회 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 편두통의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 유효량의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물에서 편두통의 치료 또는 예방 방법에 관한 것으로, 상기 조성물은 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하고, 경구 투여 또는 직장 투여용으로 상기 조성물은 용량당 50∼400 mg의 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 협측, 설하, 비강/비내, 경피, 피하, 주사, 정맥내 또는 근내 투여용으로 상기 조성물은 용량당 200 mg 이하의 화학식 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 조성물은 1일 1, 2 또는 3 회 투여된다. 본 발명은 20 mg의 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 헤미숙시네이트 염을 1일 1회 20분에 걸쳐 정맥내 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 상기 양의 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 헤미숙시네이트 염을 편두통의 예방을 위해 투여하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 포유동물이 인간인 방법에 관한 것이다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 상기 목적 및 다른 목적, 특징 및 이점은 첨부 도면에 도시된 바와 같은 본 발명의 바람직한 구체예에 대한 이하의 더 구체적인 설명으로부터 명백해질 것이다. 도면은 반드시 실제 치수가 아니며 본 발명의 원리를 도시하는 것에 중점이 주어진다.
도 1은 화합물 I의 투여를 포함하는 연구에서 치료군에 대한 환자 배당 시퀀스를 나타내는 그래프이다.
도 2는 화합물 I의 용량 증가 시퀀스를 나타내는 그래프이다.
도 3은 화합물 I의 투여 후 2 시간에 두통 응답을 보인 환자의 비율을 나타내는 막대 그래프이다.
도 4A 및 4B는 화합물 I의 정맥 투여 후 2 시간 후에 편두통 경감을 나타내는 2 개의 막대 그래프이다. 2 시간에서의 두통 경감에 더하여, 20분에 걸쳐 30 mg을 정맥 투여하면 플라시보보다 다수의 환자에서 두통이 완전히 제거된다('통증 해소').
도 5는 정맥내 투여된 화합물 I의 시간에 따른 응답을 나타내는 그래프이다. 20 mg 및 30 mg 정맥 투여는 두통 경감을 신속하게 개시하였다.
도 6A 및 6B는 정맥내 투여된 화합물 I에 의한 지속적인 통증 응답 및 구제 약물 결과를 나타내는 2 개의 막대 그래프이다. 30 mg 정맥 투여는 24 시간 이내에 두통 재발을 감소시키고 구제 약물의 사용을 감소시켰다.
도 7은 화합물 I을 투여한 다음 정맥내 투여(20분 주사)한 후의 보통 또는 심한 장애를 보고한 환자의 퍼센트를 나타낸 그래프이다.
도 8은 화합물 I의 정맥내 투여 후 2 시간에 환자가 느끼는 전체적인 느낌을 나타낸 막대 그래프이다. 30 mg 용량은 많은 개선 또는 매우 많은 개선을 느낀 환자의 수 증가를 나타냈다.
도 9는 10, 20 및 30 mg에서 화합물 I의 정맥내 투여 후 2차 종말점들을 나타내는 일련의 그래프이다. 30 mg 용량은 광선 공포, 음성 공포 및 메스꺼움의 관련 증상을 감소시켰다.
도 10은 화합물 I의 50∼400 mg 경구 용액 용량 및 30 mg 정맥 주사에 대한 혈장-농도 시간 프로필을 나타내는 그래프이다.
도 11A 및 11B는 화합물 I의 용량 선형성을 나타내는 두 그래프이다. 도 11A는 용액의 용량 선형성(AUC∞)을 나타내고(남성). 도 11B는 정제의 용량 선형성(AUC∞)을 나타낸다(남성 및 여성).
도 12는 경구 용액으로서 및 정제로서 투여된 200 mg 용량의 화합물 I에 대한 혈장-농도 시간 프로필을 나타내는 그래프이다.
도 13은 50 mg 및 400 mg 정제의 경구 투여 후 평균 화합물 I 혈장 농도 프로필을 나타내는 그래프이다.
도 14는 PK-PD 모델의 개략적인 도면이다. PK 파트는 중추(Vc) 및 말초(Vp)(수직선을 포함한 사각형)이고; 이력 현상(지연)은 Eff. Comp.(수평선을 포함한 사각형)이며; PD 파트는 오즈 모델로 나타낸 효과(두통 점수)이다(타원).
도 15는 화합물 I의 투여 후 특정 두통 점수 대 시간을 가질 누적 확률을 나타내는 일련의 그래프이다. 점은 관찰된 두통 반응을 나타내고; 선은 PK-PD 모델에 의한 예측을 나타내며; 음영 영역은 파라미터 추정의 불확실성으로부터 얻은 예측 불확실성을 나타낸다. 용량은 정맥내 투여되었다.
도 16은 화합물 I의 상이한 경구 용량 후 농도 시간 프로필의 예를 나타내는 일련의 그래프이다. 점은 혈장 농도를 나타내고; 선은 PK 모델에 의한 개개의 예측을 나타내며; 파선은 PK 모델에 의한 군집 예측을 나타낸다(군집에서 일반적인 대상에 대한 예측). 용량은 경구 투여되었다.
도 17은 유효 경구 용량을 선택하기 위하여 화합물 I의 용량 후 30분에서 퍼센트 통증 경감 대 시간을 나타낸 그래프이다. 선은 PK-PD 모델에 의한 퍼센트 통증 경감의 평균 예측을 나타내고; 음영 영역은 파라미터 추정의 불확실성에서 얻어지는 예측 불확실성을 나타낸다. 수마트립탄에 비교한 표적 수준: 플라시보 보정 통증 경감은 12% 이상이어야 한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드(화합물 I) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
Figure 112011086410634-pct00002
.
본 발명은 또한 편두통의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 본 명세서에 개시된 유효량의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물에서 편두통의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 포유동물에서의 편두통의 치료용 약물의 제조를 위한 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 경구 투여 또는 직장 투여용으로 상기 조성물은 용량당 50∼400 mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 협측, 설하, 비강/비내, 경피, 피하, 주사, 정맥내 또는 근내 투여용으로 상기 조성물은 용량당 200 mg 이하의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 상기 조성물은 1일 1, 2 또는 3 회 투여된다.
본 발명은 용량당 1000 mg 이하 범위로 1일 1, 2 또는 3 회 투여되는 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 경구 투여 또는 직장 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 용량당 50 mg 내지 500 mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구 투여 또는 직장 투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 용량당 50 mg 내지 400 mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구 투여 또는 직장 투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 용량당 50 mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구 투여 또는 직장 투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 용량당 100 mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구 투여 또는 직장 투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 용량당 200 mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구 투여 또는 직장 투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 용량당 400 mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구 투여 또는 직장 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구 투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고 정제로 경구 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다. 일 양태에서, 상기 정제는 50∼400 mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일 양태에서, 본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고 용액으로 경구 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다. 일 양태에서, 상기 용액은 25∼400 mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일 양태에서, 본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 직장 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 용량당 200 mg 이하 범위로 1일 1, 2 또는 3 회 투여되는 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 협측, 설하, 비강/비내, 경피, 피하, 주사, 정맥내 또는 근내 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 용량당 20∼200 mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 협측, 설하, 비강/비내, 경피, 피하, 주사, 정맥내 또는 근내 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 용량당 20∼100 mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 협측, 설하, 비강/비내, 경피, 피하, 주사, 정맥내 또는 근내 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 용량당 20 mg 초과의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 협측, 설하, 비강/비내, 경피, 피하, 주사, 정맥내 또는 근내 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 용량당 20∼60 mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 협측, 설하, 비강/비내, 경피, 피하, 주사, 정맥내 또는 근내 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 용량당 20∼45 mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 협측, 설하, 비강/비내, 경피, 피하, 주사, 정맥내 또는 근내 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 용량당 20∼30 mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 협측, 설하, 비강/비내, 경피, 피하, 주사, 정맥내 또는 근내 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 용량당 약 10, 15, 20, 25, 30, 45, 50, 60, 75, 90 또는 100 mg의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 정맥내 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 경시적으로 정맥내 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 20분에 걸쳐 정맥내 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 20분에 걸쳐 정맥내 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 협측 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 설하 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 비강 또는 비내 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 경피 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 피하 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 주사로 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 근내 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 화합물 I의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 화합물 I의 헤미-숙시네이트 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 화합물 I의 모노수화염화물 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일 양태에서, 본 발명은 화합물 I의 용량이 1일 1회 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 화합물 I의 용량이 1일 2회 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 화합물 I의 용량이 1일 3회 투여되는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 편두통의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 본 명세서에 개시된 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는 상기 포유동물에서 편두통의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 일 양태에서, 본 발명은 포유동물이 인간인 방법에 관한 것이다.
본 발명은 포유동물에서의 편두통의 치료 또는 예방용 약물의 제조를 위한 본 명세서에 개시된 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일 구체예는 포유동물에서 세로토닌의 신경전달 감소와 연관된 다양한 질병의 치료를 위하여 혈관수축 활성을 피하면서 5-HT1F 수용체의 활성화를 증대시키기 위한 본 발명 조성물의 사용 방법이다. 이들 질병에는 편두통, 일반적인 통증, 삼차 신경통, 치통 또는 턱관절 기능장애 통증, 불안, 범불안장애, 공황 장애, 우울, 수면 장애, 피로 증후군, 생리전 증후군 또는 말기 황체기 증후군, 외상후 증후군, 기억 상실, 가령 치매를 포함한 치매, 사회 공포증, 자폐증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 파괴적 행동 장애, 충동 조절 장애, 경계성 성격 장애, 강박 장애, 조루증, 발기 부전, 과식증, 신경성 무식욕증, 알콜 중독, 담배 남용, 무언증 및 발모벽이 포함된다. 일 구체예에서, 상기 질병은 만성이다. 본 발명 조성물은 또한 편두통의 예방 치료로서 유용하다.
세로토닌 작용약에 의하여 치료될 수 있는 질병이 정립되고 승인된 분류에 의하여 알려진 경우, 이의 분류는 다양한 소스에서 발견될 수 있다. 예컨대, 현재, 문헌[Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders 4판(DSM-IV™) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D. C)]은 본 명세서에 개시된 다수의 질병을 확인하기 위한 진단 도구를 제공한다. 또한, 국제 질병 분류, 10 보정판(ICD-10)은 여기에 개시된 다수의 질병에 대한 분류를 제공한다. 당업자라면 DSM-IV 및 ICD-10에 개시된 것들을 포함하여 본 명세서에 개시된 질병의 다른 명명, 분류 및 구분 시스템이 존재하며 용어 및 분류 시스템은 의과학의 진보와 함께 발전함을 인식할 것이다.
일반적인 또는 특히 삼차 신경절의 자극으로 인한 경막 혈장 단백질 유출의 억제를 위한 및/또는 상기 개시된 임의의 질병의 치료를 위한, 5-HT1F 수용체의 활성화를 위한 본 발명 조성물의 용도 모두 본 발명의 구체예이다.
마찬가지로, 일반적인 또는 특히 삼차 신경절의 자극으로 인한 경막 혈장 단백질 유출의 억제를 위한 및/또는 상기 개시된 임의의 질병의 치료를 위한, 5-HT1F 수용체의 활성화를 위한 약물의 제조에서 본 발명 조성물의 용도도 모두 본 발명의 구체예이다.
본 명세서에서 사용될 때, "약학적으로 허용가능한"이란 표현은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 타당한 이익/위험 비에 적합한 활성 화합물, 물질, 조성물, 담체 및/또는 제형을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "화합물 I" 또는 "Cmpd I"은 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드를 의미한다:
Figure 112011086410634-pct00003
.
또한, "약학 제제"란 담체, 용매, 부형제 및 염이 제제의 활성 성분(예컨대, 화합물 I)과 상용성이어야 함을 의미한다. 당업자라면 용어 "약학 제제" 및 "약학 조성물"은 일반적으로 상호교체적으로 사용되며 본 출원의 목적에서 그렇게 사용됨을 이해할 것이다.
용어 "산부가염"은 화합물 I과 무기산 또는 유기산의 반응에 의하여 제조되는 화합물 I의 염을 의미한다. 약학적으로 허용가능한 산부가염의 예시를 위해서는 예컨대 문헌(Berge, S.M, Bighley, L. D., and Monkhouse, D. C, J. Pharm. Sci., 66:1, 1977) 참조. 화합물 I은 아민이므로, 염기성이어서 다수의 무기산 및 유기산 중 어떤 것과도 반응하여 산부가염, 예컨대 약학적으로 허용가능한 산부가염을 형성한다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 산부가염은 일반적으로 화합물 I을 동몰량 또는 과량의 산과 반응시켜 형성한다. 대안으로, 헤미염은 2:1의 화합물 대 산의 비로 화합물 I과 소정 산을 반응시켜 형성할 수 있다. 반응물은 일반적으로 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 상용 용매 내에서 조합한다. 상기 염은 보통 약 1시간 내지 약 10일 이내에 용액으로부터 침전되며 여과 또는 다른 종래의 방법에 의하여 분리될 수 있다.
이러한 염의 형성에 통상적으로 사용되는 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등을 포함한다. 이러한 염의 형성에 통상적으로 사용되는 유기산은 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산, p-브로모페닐술폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등을 포함한다. 따라서, 이러한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 포스페이트, 인산일수소염, 인산이수소염, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 헤미숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 크실렌술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트, 프로판술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 만델레이트 등이다. 약학적으로 허용가능한 바람직한 염은 염산 또는 숙신산으로 형성된 것들이다.
용어 "유효량"은 5-HT1F 수용체를 활성화 및/또는 경막 혈장 단백질 분출을 억제할 수 있는 화합물 I의 양을 의미한다.
용어 "적당한 용매"는 진행중인 반응에 불활성이고 반응물을 충분히 용해시켜 소정 반응이 실시되는 매질을 제공하는 임의의 용매 또는 용매 혼합물을 의미한다.
용어 "예방 치료"는 질병 또는 병태에 노출되거나 이의 경향이 있을 수 있으나 아직 증상을 겪거나 나타내지 않는 대상에서 질병의 임상적인 증상이 발현되지 않도록 하는 것, 즉 질병 또는 병태의 발병을 억제하는 것을 의미한다. 일 양태에서, 용어 "예방 치료"는 편두통의 예방적인 치료, 즉 편두통의 두통 방지를 의미한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "치료하다," "치료" 또는 "치료하는"은 편두통의 하나 이상의 증상 또는 특징의 심화를 부분적으로 또는 완전히 완화, 개선, 경감, 억제, 감소 및/또는 발현을 감소시키는 것을 의미한다.
본 발명 조성물의 투여에 의하여 치료되는 포유동물이 인간인 것이 바람직하다.
제제
화합물 I의 투여에 사용되는 제제의 유형은 투여 경로 및 환자의 상태로부터 요망되는 약물동태학적 프로필의 유형에 따라 달라질 수 있다.
경구, 설하, 비강 또는 주사 투여에 적당한 제제는 제약 업계에 잘 알려진 방법으로 제조되며 1 이상의 활성 화합물을 포함한다. 예컨대, 문헌[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, (16판 1980)] 참조.
일반적으로, 본 발명의 제제는 활성 성분(화합물 I)을 포함하며 보통 부형제와 혼합, 부형제에 의하여 희석, 또는 캡슐, 사셰, 페이퍼 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 캐리어에 포장된다. 부형제가 희석제로 작용하는 경우, 이것은 활성 성분을 위한 비히클, 캐리어 또는 매질로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체일 수 있다. 따라서, 제제는 예컨대 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 정제, 필, 산제, 로젠지, 사셰, 카시에, 엘릭시르, 현탁액, 유액, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중), 연고, 연질 및 경질 캡슐, 젤, 좌약, 무균 주사액 및 무균 포장 산제의 형태일 수 있다.
제제의 제조에서, 활성 화합물을 다른 성분과 조합하기 전에 적절한 입도로 밀링하는 것이 필요할 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우, 200 메시 미만의 입도로 밀링하는 것이 보통이다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우, 제제 중에 실질적으로 균일한 분포를 제공하도록, 예컨대 약 40 메쉬이도록 밀링함으로써 입도를 조절하는 것이 통상적이다. 본 발명의 일 구체예에서, 입도 범위는 약 0.1 μm 내지 약 100 μm이다.
적당한 부형제의 일부 예는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산칼슘, 알기네이트, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미세정질 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오즈, 물, 시럽 및 메틸 셀룰로오즈를 포함한다. 제제는 탈크, 스테아르산마그네슘 및 광유와 같은 윤활제; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트와 같은 보존제; 감미제; 향미제를 더 포함할 수 있다.
이하의 제제 예는 본 발명을 단지 예시하는 것이며 본 발명의 범위를 한정하려는 의도는 아니다. 용어 "활성 성분"은 화합물 I을 의미한다.
제제 예 1
경질 젤라틴 캡슐
성분 양 (mg/캡슐)
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-
4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드
염산염 30.0
전분 305.0
스테아르산 마그네슘 5.0
상기 성분들은 혼합되어 340 mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐 안으로 충전된다.
제제 예 2
정제
성분 양 (mg/정제)
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-
4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드
염산염 25.0
셀룰로오즈, 미세정질 200.0
콜로이드 이산화규소 10.0
스테아르산 5.0
상기 성분들은 배합되고 압축되어 각각 240 mg 중량의 정제를 형성한다.
제제 예 3
건조 분말 흡입제
성분 중량%
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-
4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 5
락토즈 95
상기 활성 성분들은 락토즈와 혼합되고 혼합물은 건조 분말 흡입 기구에 첨가된다.
제제 예 4
정제
성분 양 (mg/정제)
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-
4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 30.0
전분 45.0
미세정질 셀룰로오즈 35.0
폴리비닐피롤리돈
(수중 10% 용액) 4.0
카르복시메틸나트륨 전분 4.5
스테아르산마그네슘 0.5
탈크 1.0
총계 120 mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로오즈를 20호 메시 U.S. 체에 통과시키고 철저히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 생성되는 분말과 혼합한 다음 16 메시 U.S. 체에 통과시킨다. 과립을 50∼60℃에서 건조시키고 16 메시 U.S. 체에 통과시킨다. 이후 30호 메시 U.S. 체에 미리 통과시킨 카르복시메틸나트륨 전분, 스테아르산마그네슘 및 탈크를 과립에 첨가하고, 이것을 혼합 후 정제 기계에서 압축시켜 각각 120 mg 중량의 정제를 얻는다.
제제 예 5
캡슐
성분 양 (mg/캡슐)
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-
4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 40.0
전분 109.0
스테아르산마그네슘 1.0
총계 150.0 mg
활성 성분, 셀룰로오즈, 전분 및 스테아르산마그네슘을 배합하고, 20호 메시 U.S. 체에 통과시키고 150 mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐 안에 충전한다.
제제 예 6
현탁액
성분 양
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-
4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드
염산염 50.0 mg
크산탄 검 4.0 mg
카르복시메틸나트륨 셀룰로오즈(11%)
미세정질 셀룰로오즈(89%) 50.0 mg
수크로즈 1.75 g
벤조산나트륨 10.0 mg
향 및 색 적정량
정제수 5.0 ml
활성 성분, 수크로즈, 크산탄 검을 배합하고, 10호 메시 U.S. 체에 통과시킨 다음, 미리 제조한 미세정질 셀룰로오즈 및 카르복시메틸나트륨 셀룰로오즈 수용액과 혼합한다. 벤조산나트륨, 향 및 색을 약간의 물로 희석하고 교반하면서 첨가한다. 이후 충분한 물을 첨가하여 필요한 부피를 만든다.
제제 예 7
캡슐
성분 양 (mg/캡슐)
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-
4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 15.0
전분 407.0
스테아르산마그네슘 3.0
총계 425.0 mg
활성 성분, 셀룰로오즈, 전분 및 스테아르산마그네슘을 배합하고, 20호 메시 U.S. 체에 통과시키고 425 mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐 안에 충전한다.
제제 예 8
정맥내 제제
성분 양
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-
4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 250.0 mg
등장액 1000 ml
제제 예 9
설하 또는 협측 정제
성분 양 (mg/정제)
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-
4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드
염산염 10.0
글리세롤 210.5
물 143.0
시트르산나트륨 4.5
폴리비닐알콜 26.5
폴리비닐피롤리돈 15.5
총계 410.0 mg
글리세롤, 물, 시트르산나트륨, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐피롤리돈을 온도를 약 90℃로 유지하고 계속 교반하면서 함께 혼합한다. 중합체가 용액이 되었을 때, 용액을 약 50∼55℃로 냉각시키고 활성 성분을 서서히 혼합한다. 균질한 혼합물을 불활성 물질로 제조된 형태에 부어 두께가 약 2∼4 mm인 약물 함유 확산 매트릭스를 생성한다. 이 확산 매트릭스를 이후 컷팅하여 적절한 크기의 개개의 정제를 형성한다.
제제 예 9
설하 또는 협측 정제
성분 양 (mg/정제)
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-
4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드
헤미숙신산염 5.0 (프리베이스 상당)
만니톨 20
젤라틴 2.0
물 총 부피 100 μL까지 첨가
총계 27.0 mg
화합물 I을 20%의 만니톨 및 2%의 젤라틴을 함유하는 물에 용해시켜 50 mg/mL(프리베이스 염기 상당) 농도의 스톡 용액을 제공한다. 용액을 각각 100 μL 용액을 보유하는 형태로 분취하였다. 이후 제제를 -20℃에서 3 시간 동안 동결시키고 동결건조시켰다.
제제 예 8
정맥내 제제
성분 1.0 mL 제제당 양
2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-
4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드
헤미숙신산염 1.16 mg
만니톨 비경구 50.0 mg
주입수 1.0 mL까지 적정량
화합물 및 만니톨을 물에 용해시킨 다음 원하는 최종 부피를 얻도록 물을 첨가한다. 이후 용액을 무균 여과하고 무균 상태로 적당한 유리병에 채운다.
본 발명 방법에서 임의의 제제 없이 직접 화합물 I을 투여할 수 있지만, 화합물 I은 보통 약학적으로 허용가능한 부형제 및 1 이상의 활성 성분을 포함하는 약학 제제의 형태로 투여하는 것이 통상적이다. 이들 제제는 경구, 협측, 직장, 비강, 경피, 피하, 정맥내, 근내 및 비내를 포함하는 다양한 경로에 의하여 투여할 수 있다. 화합물 I은 주사 조성물 및 경구 조성물로서 효과적이다.
경피 투여를 위해서는, 경피 전달 장치("패치")가 필요하다. 이러한 경피 패치는 제어된 양으로 화합물 I을 불연속 또는 연속 투입하기 위하여 사용될 수 있다. 약학 제제의 전달을 위한 경피 패치의 제조 및 용도는 업계에 널리 공지되어 있다. 예컨대 미국 특허 5,023,252호 참조. 이러한 패치는 약학 제제의 연속적 전달, 불연속적 전달 또는 필요시 전달을 위해 제조될 수 있다.
흔히, 직접 또는 간접적으로 뇌에 약학 조성물을 도입하는 것이 필요하거나 요망된다. 직접적인 기술은 통상 환자의 심실계에 약물 전달 카테터를 설치하여 혈액-뇌 배리어를 우회하는 것을 포함한다. 신체의 해부학적 부위에 생물학적 인자의 운반을 위해 사용되는 이러한 이식형 전달 시스템은 본 명세서에 참고로 포함된 미국 특허 5,011,472호에 개시된다. 친수성 약물의 전달은 혈액-뇌 배리어를 일시적으로 개방할 수 있는 고장성 용액의 동맥내 투입에 의하여 증대될 수 있다.
본 발명의 한 양태에서는, 협측 및/또는 설하 또는 비강 투여를 위해 적응된 제제에서 상기 개시된 바와 같은 화합물 I을 적어도 포함하는 약학 제제가 제공된다. 이 구체예는 위장계에 의한 및/또는 간을 통한 초회 대사와 같은 위장 합병증을 회피하는 방식의 화합물 I의 투여를 포함한다. 이러한 투여 경로는 또한 흡수 시간을 감소시켜 치료 효과를 더 빠르게 개시시킬 수 있다. 화합물 I은 설하/협측 제제를 가능하게 하는 특히 유리한 용해도 프로필을 제공할 수 있다. 이러한 제제는 일반적으로 활성 성분의 흡수를 위하여 제제가 표면 영역과 접촉하는 비교적 짧은 시간 동안 충분한 양의 활성 성분을 상기 제한된 표면 영역에 전달하기 위하여 비교적 고농도의 활성 성분을 필요로 한다. 따라서, 높은 용해도와 더불어 화합물 I의 매우 높은 활성은 설하/협측 제제의 적합성을 촉진한다.
화합물 I은 바람직하게는 단위 제형으로 조제된다. 용어 "단위 제형"은 인간 대상 및 다른 포유동물용의 단일 용량으로서 적당한 물리적으로 구분되는 단위를 의미하는 것으로, 각 단위는 소정 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 물질의 미리 결정된 양과 상기 개시된 바와 같은 적당한 약학적 부형제를 함유한다.
유효하기 위하여 필요한 화합물 I의 양은 선택된 투여 경로에 따라 달라진다.
실시예
이하의 실시예는 예시적이며 어떤 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하도록 해석되어서는 안된다.
실시예 1: 화합물 I 활성
화합물 I은 5-HT1F 수용체의 활성화를 증가시키는 데 유용하다. 5-HT1F 수용체의 활성화 증가는 포유동물에서 세로토닌의 신경 전달 감소와 연관된 다양한 질병, 예컨대 편두통 두통의 치료에 유용하다. 5-HT1F 수용체의 활성화 및 편두통의 활성화 사이의 연관을 입증하는 미국 특허 5,708,008호 참조. 화합물 I은 업계에 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 화합물 I의 제조는 미국 특허 7,423,050호 및 미국 공보 20080300407에 개시된다. 편두통의 치료에서 화합물 I의 용도를 입증하기 위하여, 5-HT1F 수용체 아형에 대한 화합물 I의 결합능을 측정하였다. 5-HT1F 수용체 아형에 대한 화합물 I의 결합능은 실질적으로 문헌[N. Adham, et al, Proceedings of the National 15 Academy of Sciences (USA), 90:408-412, 1993]에 개시된 바와 같이 측정하였다.
멤브레인 제조:
100% 컨플루언시까지 성장한 세포감염된 Ltk-세포 (인간 5-HT1F 수용체 서열로 세포 감염됨)로부터 멤브레인을 제조하였다. 상기 세포를 인산염 완충 식염수로 2회 세정하고, 배양 조직으로부터 스크랩하여 5 mL의 빙냉 인산염 완충 식염수 안에 넣고, 4℃에서 5분 동안 200 x g에서 원심분리하였다. 펠릿을 2.5 mL의 빙냉 트리스 완충액(20 mM Tris HCl, 23℃에서 pH 7.4, 5 mM EDTA)에 재현탁시키고 Wheaton 조직 분쇄기로 균질화하였다. 이어서, 용해물을 4℃에서 5분 동안 200 x g에서 원심분리하여 폐기될 큰 단편을 펠릿화하였다. 상청액을 수집하고 4℃에서 20분 동안 40,000 x g에서 원심분리하였다. 생성되는 펠릿을 빙냉 Tris 세정 완충액에서 1회 세정하고 50 mM의 Tris HCl 및 0.5 mM EDTA를 함유하는 최종 완충액(23℃에서 pH 7.4)에 재현탁시켰다. 제조된 멤브레인을 얼음 위에서 유지하고 2 시간 이내에 방사선 리간드 결합 분석에 이용하였다. 문헌(Bradford. Anal. Biochem., 72:248-254, 1976)의 방법에 의하여 단백질 농도를 측정하였다.
방사선 리간드 결합:
은폐 리간드를 생략하고 Herrick-Davis 및 Titeler(J. Neurochem., 50:1624-1631, 1988)에 의하여 보고된 5-HT1D 분석 조건을 다소 변형하여 [3H] 5-HT 결합을 수행하였다. 방사선 리간드 결합 연구는 96 웰 미량 역가판에서 총 부피 250 μL의 완충액(50 mM Tris, 10 mM MgCl2, 0.2 mM EDTA, 10 μM 파르길린, 0.1% 아스코르베이트, 37℃에서 pH 7.4)에서 37℃에서 수행되었다. 0.5 nM 내지 100 nM 범위의 12 상이한 농도에서 [3H] 5-HT를 이용하여 포화 연구를 실시하였다. 4.5∼5.5 nM [3H] 5-HT를 이용하여 치환 연구를 수행하였다. 6∼12의 화합물 농도를 이용하여 경쟁 실험에서 약물의 결합 프로필을 얻었다. 평형 결합 조건을 결정하는 초기 연구를 기초로 한 포화 및 치환 연구 모두에 대하여 항온처리 시간은 30분이었다. 10 μM 5-HT의 존재 하에 비특이적 결합이 정의되었다. 결합은 50 μL 멤브레인 균질액(10∼20 ㎍)의 첨가에 의하여 개시되었다. 48R Brandel 세포 수집기(미국 메릴랜드주 개더스버그)를 이용하여 미리 적신(0.5% 폴리에틸렌이민) 필터를 통해 빠르게 여과하여 반응을 종료시켰다. 이어서, 필터를 빙냉 완충액(50 mM Tris HCl, 4℃에서 pH = 7.4)으로 5초간 세정하고, 건조시키고, 2.5 mL Readi-Safe (미국 캘리포니아주 풀러톤, Beckman)를 함유하는 유리병에 넣고 Beckman LS 5000TA 액체 섬광 계수기를 이용하여 방사선 활성을 측정하였다. [3H] 5-HT의 계수 효율은 평균 45∼50%였다. 컴퓨터로 지원되는 비선형 회귀 분석(Accufit and Accucomp, Lunden Software, 미국 오하이오주 샤그린 폴스)에 의하여 결합 데이터를 분석하였다. Cheng-Prusoff 방정식을 이용하여 IC50 값을 Ki 값으로 변환하였다. Biochem. Pharmacol., 22:3099-3108 (1973).
5-HT 1F 수용체의 활성
화합물 I은 특히 다른 5-HT 수용체 아형, 특히 예컨대 비제한적으로 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1E 수용체 아형과 같은 5-HT1 서브클래스에 속하는 다른 수용체들에 비하여 5-HT1F 수용체에 대하여 비교적 선택적이다. 이들 다른 수용체 아형에 대한 친화도는 5-HT1F 수용체 아형으로 세포감염된 세포 대신 소정의 수용체 아형으로 세포감염된 세포를 이용하여 상기 개시된 방사선 리간드 수용체 결합 분석을 다소 변형함으로써 용이하게 측정할 수 있다. 화합물 I의 결합 친화도는 이러한 분석에 의하여 측정되며 5-HT1F 수용체에 대하여 선택적인 것으로 발견되었다. 즉, 5-HT1F 수용체에 대한 화합물 I의 친화도는 전체적으로 다른 수용체 아형, 특히 5-HT1B 및 5-HT1D 수용체 아형에 대한 친화도보다 높았다.
cAMP 형성의 측정
문헌(RX. Weinshank, et al., W093/14201)에 의하여 보고된 바와 같이, 5-HT1F 수용체는 5-HT1F 수용체로 세포감염된 NIH3T3 세포에서 포스콜린 자극 cAMP 생성을 억제하는 세로토닌 및 세로토닌 작동성 약물의 능력에 의하여 측정되는 바와 같이 G-단백질에 기능적으로 커플링된다. 표준 기술을 이용하여 아데닐화 시클라아제 활성을 측정하였다. 최대 효과는 세로토닌에 의하여 달성된다. Emax는 테스트 화합물의 억제를 최대 효과로 나누어 억제 퍼센트를 측정함으로써 측정된다. N. Adham, et al., supra,; R.L. Weinshank, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 89:3630-3634, 1992; 및 여기에 인용된 문헌.
NIH3T3 세포로 세포감염된 인간 5-HT1F 수용체(원포인트 경쟁 연구로부터 추산된 Bmax = 488 fmol/mg 단백질)를 5% CO2 37℃에서 20분 동안 DMEM, 5 mM 테오필린, 10 mM HEPES (4-[2-히드록시에틸]-1-피페라진에탄술폰산) 및 10 μM 파르길린에서 항온처리하였다. 6의 상이한 최종 농도의 약물을 첨가한 다음 즉시 포스콜린(10 μM)을 첨가하여 약물 용량-효과 곡선을 유도하였다. 이어서, 5% CO2 37℃에서 추가로 10분 동안 세포를 항온처리하였다. 배지를 흡인하고 100 mM HCl을 첨가하여 반응을 중단하였다. 경쟁적 길항작용을 입증하기 위하여, 고정 용량의 메티오테핀(0.32 μM)을 사용하여 5-HT에 대한 용량-반응 곡선을 병행하여 측정하였다. 플레이트를 15분 동안 4℃에서 저장한 다음 500 x g에서 5분 동안 원심분리하여 세포 찌꺼기를 펠릿화하고 상청액을 분취하여 -20℃에서 저장한 다음 방사선 면역 분석(cAMP 방사선 면역 분석 키트; Advanced Magnetics, 미국 메릴랜드주 캠브리지)에 의하여 cAMP 형성을 측정하였다. 데이터 압축 소프트웨어가 장착된 Packard COBRA Auto Gamma 카운터를 이용하여 방사선 활성을 정량화하였다. 화합물 I은 테스트되어 상기 개시된 cAMP 분석에서 5-HT1F 수용체의 작동약인 것으로 발견되었다.
경막 혈장 단백질 유출 분석
경막 혈장 단백질 유출을 억제하는 화합물 I의 능력을 측정하기 위하여 이하의 테스트를 수행하였는데, 이 테스트는 편두통의 뉴런 메카니즘에 대한 기능적 분석이기도 하다.
Harlan Sprague-Dawley 래트(225-325 g) 또는 Charles River 실험실에서 얻은 기니아 피크(225-325 g)를 펜토바르비탈 나트륨(각각 65 mg/kg 또는 45 mg/kg)을 복강내 투여하여 마취시키고 래트에 대하여 -3.5 mm 기니아 피크에 대하여 -4.0 mm로 설정된 앞니 바를 구비하는 정위 프레임(David Kopf 기구)에 넣었다. 중심선 시상 두피 절개 후, 두개를 통해 두 쌍의 쌍방 구멍을 뚫었다(래트에서 뒤에서 6 mm, 옆에서 2.0 및 4.0 mm; 기니아 피그에서 뒤에서 4 mm 및 옆에서 3.2 및 5.2 mm, 모든 좌표는 브레그마를 기준으로 함). 단부를 제외하고 절연된 스테인레스 스틸 자극 전극 쌍(Rhodes Medical Systems, Inc.)을 양반구의 구멍을 통해 경뇌막으로부터 9 mm(래트) 또는 10.5 mm(기니아 피그)의 깊이까지 낮추었다.
대퇴 정맥을 노출시키고 화합물 I의 용량을 정맥내 주사하였다(1 mL/kg). 약 7분 후, 50 mg/kg 용량의 에반스 블루(Evans Blue) 형광 염료를 또한 정맥내 주사하였다. 에반스 블루는 혈액내 단백질과 착물을 이루어 경막 혈장 단백질 유출의 마커로서 기능하였다. 정확하게 화합물 I의 주사 10분 후, 좌측 삼차 신경절을 모델 273 포텐시오스타트/갈바노스타트(EG&G Princeton Applied Research)를 이용하여 1.0 mA (5 Hz, 4 msec 지속)의 전류 밀도에서 3분간 자극하였다.
자극 후 15분에, 동물을 죽이고 20 mL의 식염수로 방혈하였다. 경막의 수집을 용이하게 하기 위하여 두개 상부를 제거하였다. 막 샘플을 양 반구로부터 제거하여, 물로 세정하고, 현미경 슬라이드에 평평하게 폈다. 일단 건조한 후, 조직을 70% 글리세롤/물 용액으로 커버슬립하였다.
회절발 단색화 장치 및 분광 광도계가 장착된 형광 현미경(Zeiss)을 이용하여 각 샘플에서 에반스 블루 염료의 양을 정량하였다. 약 535 nm의 여기 파장이 이용되었고 600 nm에서 방출 강도가 측정되었다. 현미경에 엔진 달린 스테이지가 장착되고 개인용 컴퓨터가 접속되었다. 이것은 각 경막 샘플에 대하여 25 포인트(500 ㎛ 스텝)에서의 형광성 측정과 스테이지의 컴퓨터 제어 운동을 용이하게 하였다. 측정의 평균 및 표준 편차를 컴퓨터로 측정하였다.
삼차 신경절의 전기 자극에 의하여 유도된 유출은 동측 효과였다(즉, 삼차 신경절이 자극된 경막 쪽에서만 발생). 이로써 경막의 다른 (자극되지 않은) 반쪽을 대조군으로서 사용할 수 있다. 비자극측에 비교된 자극측 경막에서의 유출량을 계산하였다. 염분 대조군은 래트에서 약 2.0 그리고 기니아 피그에서 1.8의 비율을 나타내었다. 대조적으로, 자극측 경막에서의 유출을 효과적으로 방지하는 화합물은 약 1.0의 비율을 가진다. 용량-응답 곡선을 생성하고 유출을 50% 억제한 용량 (ID50)의 근사치를 계산하였다. 상기 절차에 의하여 화합물 I을 분석하였더니 경막 혈장 단백질 유출을 현저히 억제하는 것으로 나타났다.
래빗 복재 정맥 수축
래빗 복재 정맥 수축 분석에서 화합물 I을 테스트하여 이것의 혈관 수축 매개능을 측정하였다.
수컷 뉴질랜드 화이트 래빗(3-6 lbs)(Hazleton, 미국 미시건주 칼라마주)을 귀 정맥에 치사량의 펜토바르비탈나트륨(325 mg)을 주사하여 희생시켰다. 조직을 연결 조직을 포함하지 않도록 절개하고, 폴리에틸렌 튜빙(PE50, 외경 = 0.97 mm)을 이용하여 인시츄로 캐뉼러 삽입하고 변형 크렙스 용액(아래 개시)을 함유하는 페트리 접시에 넣었다. L자로 구부린 2 개의 30-게이지 스테인레스 스틸 피하 주사 바늘의 선단을 폴리에틸렌 튜빙 안으로 밀어 넣었다. 혈관을 캐뉼러로부터 바늘 안으로 살짝 밀었다. 이후 바늘을 분리하여 아래의 것을 실로 고정 유리 막대에 고정시키고 위의 것을 실로 변환기에 묶었다.
조직을 이하의 조성의 10 mL의 변형 크렙스 용액을 함유하는 기관 조에 넣었다: 118.2 mMol NaCl, 4.6 mMol KCl, 1.6 mMol CaCl2.H2O, 1.2 mMol KH2PO4, 1.2 mMol MgSO4, 10.0 mMol 덱스트로스 및 24.8 mMol NaHCO3. 조직 조 용액을 37℃에서 유지하고 95% O2 및 5% CO2로 통기시켰다. 초기 최적 휴지기 장력 1 gm를 복재 정맥에 인가하였다. UC-3 변환기 및 미소 규모의 악세사리 부착물을 포함하는 Beckman Dynograph에 대한 힘의 변화(그램)로서 등척성 수축을 기록하였다. 약물에 노출시키기 전에 조직을 1∼2 시간 평형화하였다. 조직에서 누적 작동약 농도-반응 곡선을 생성하고 어떤 조직도 2 초과의 작동약 농도-반응 곡선을 생성하기 위해 이용하지 않았다. 결과를 평균 EC50으로서 나타내고 최대 응답을 처음에 각 조직에 투여된 67 mM KCl에 대한 최대 조직 수축 응답의 퍼센트로서 표현하였다.
혈관 수축 분석은 두 중요한 파라미터, 복재 정맥 수축(EC50) 및 % 최대 KCl 응답(%max KCl)으로서 최대 수축을 나타낸다. 복재 정맥 수축(EC50)은 조직을 특정 화합물이 매개할 수 있는 최대 응답의 50%까지 수축시키기 위해 필요한 용량의 측정이다. 복재 정맥이 나타낼 수 있는 최대 응답은 고농도(67 mM)의 KCl의 투여 후 측정한다. 최대 KCl 농도 퍼센트는 특정 화합물이 매개할 수 있는 최대 응답을 KCl로 자극시 조직이 생성할 수 있는 최대 응답으로 나눈 비율이다. 본 출원의 목적에서, 화합물은 100 μM 이하의 화합물 농도에서 67 mM KCl 양성 대조군에 의하여 생성되는 농도의 5% 이하의 최대 농도를 생성할 경우 현저한 혈관 수축 활성을 갖지 않는 것으로 고려될 수 있다.
화합물 I은 상기 복재 정맥 분석으로 테스트되었고 현저하게 혈관 수축성이 아닌 것으로 밝혀졌다. 이것은 편두통 치료를 위한 뉴런 혈관 수축 모델을 표적으로 하는 편두통 치료용의 선행 기술 화합물과 크게 대조되며, 상기 화합물은 강한 혈관 수축 활성을 기초로 선택되는데, 예컨대 수마트립탄(공지된 편두통 치료)은 이 분석에서 EC50이 0.66 mM이고 %max KCl이 64.20이다.
특이성 지수
경막 혈장 단백질 유출 대 혈관 수축 활성의 5-HT1F 매개 억제에 대한 화합물 I의 특이성은 특이성 지수로 표현될 수 있는데, 이것은 혈관 수축 대 경막 혈장 단백질 유출 억제 효능의 비율이다.
특이성 지수 = 보정된 혈관 수축 EC50 (M) ÷ 유출 ID50 (mMol/kg)
보정된 혈관 수축은 각 개별 화합물에 대하여 KCl에 대한 최대 수축을 고려하며, 혈관 수축(EC50) 값을 %max KCl로 나눈 것으로서 정의된다.
예컨대, 수마트립탄은 보정된 혈관 수축값 EC50이 1.03 x 10-8 M (0.66 mM EC50 ÷ 64.20 %max KCl)이고 유출 억제값 ID50이 2.6 x 10-8 mMol/Kg이므로 특이성 지수가 0.40이다.
따라서, 임의의 주어진 화합물의 특이성 지수를 측정하기 위한 절차는 다음과 같다:
1. 상기 개시된 방사선 리간드 결합 방법을 이용하여 5-HT1F 수용체에 대한 화합물의 친화도 측정;
2. 5-HT1F 수용체에 대한 친화도가 정립되면, 화합물이 상기 개시된 cAMP 분석에서의 그 응답에 의하여 5-HT1F 수용체의 작용약, 부분 작용약 또는 길항약인지 결정;
3. 화합물이 Emax가 약 50% 이상인 작용약 또는 부분 작용약인 것으로 나타날 경우, 상기 개시된 분석을 이용하여 화합물의 경막 혈장 단백질 유출 및 복재 정맥 수축의 억제 효능 측정; 및
4. 상기 나타낸 바와 같이 특이성 지수 계산.
특이성 지수가 1을 초과하는 화합물은 본 발명의 방법 및 용도에 유용하므로, 특이성 지수가 큰 값일수록 바람직하다. 특이성 지수가 클수록 혈관 수축에 대한 경막 혈장 단백질 유출의 억제 효능 특이성이 큼을 나타낸다.
실시예 2: 편두통의 급성기 치료에서 경구 화합물 I의 이중-맹검 무작위 추출 플라시보-제어 병행군 용량-범위 연구
화합물 I의 경구 용량 범위의 효능(2 시간에서의 두통 응답)을 평가하기 위한 연구를 수행한다. 2차 목적은 두통 반응, 환자 통증 해소 비율, 두통 재발, 메스꺼움, 광선 공포, 음성 공포, 구토, 장애, 구제 약물의 이용 및 환자의 전체적 느낌을 포함하는 편두통 특징에 대하여 화합물 I의 용량 수준 범위의 효과 및 시간 추이를 조사하는 것이다. 본 연구는 부작용, 물리적 시험, 생명 징후, 실험실 평가 및 ECG 면에서 화합물 I의 용량 범위의 안전성 및 용인성을 조사한다. 연구 프로토콜을 이하에 요약한다:
이것은 편두통 대상에서 예상되는 무작위 추출 이중-맹검 플라시보-제어 용량-범위 연구이다. 환자는 가정에서 연구 약물로 단일 편두통 공격을 치료할 것이 요청된다. 각 대상의 연구 참가는 적합성 확인을 위해 8주 이하의 치료 기간 동안 5일 안에 선별을 위한 방문과 전화 연락으로 이루어지며, 이 기간 동안 대상은 4 용량 수준의 경구 화합물 I 또는 플라시보 중 하나의 단일 용량으로 1회의 편두통 공격을 치료하고 공격 치료 14일 이내에 후속적으로 방문할 것이 요청된다.
선별 후, 대상은 새로운 편두통 공격의 초회 치료제로서 사용하도록 무작위로 경구 화합물 I(50, 100, 200 또는 400 mg) 또는 매칭 플라시보를 받도록 할당된다. 대상은 모든 선별 평가가 완료되어 전화로 그들의 적합성을 확인받을 때까지 공격을 치료하지 말라고 지시받는다. 적합성이 확인되면 대상은 정도가 적어도 보통 이상이고 개선되지 않는 차회 편두통 공격의 발생 4 시간 이내에 이것을 치료할 것이 요구된다. 대상은 일기 카드를 사용하여 다음 48 시간에 걸쳐 그 응답을 기록한다. 대상은 연구 약물을 복용한 후 최소 2 시간까지 구조 약물을 사용하지 않을 것이 요구된다. 일단 공격이 치료되면, 대상은 병원과 연락하여 치료 14일 이내에 가능한 빨리 후속 방문 계획을 잡는다. 환자는 미리 정해진 무작위 추출 목록에 따라 4 용량 수준 중 하나의 화합물 I 또는 매칭 플라시보를 1:1:1:1:1의 비율로 할당받았다. 340명 이상의 환자가 연구 약물로 1회 공격을 치료한다.
포함/배제 기준:
포함: 이하의 모든 기준을 총족하는 경우에만 대상을 연구에 포함시킨다: IHS 진단 기준 1.1 및 1.2.1(2004)을 충족하는 전조 증상 유 또는 무의 편두통 환자; 1 년 이상 동안 편두통 병력; 50세 이전에 편두통 발병; 한 달에 1∼8회의 편두통 공격; 18∼65세의 남성 또는 여성 환자; 임신 가능성이 있는 여성 환자는 매우 효과적인 형태의 피임법(에컨대, 경구 피임약, IUD, 금욕, 파트너 정관 절제 수술 겸함)을 이용하고 있을 것; 설명을 제공받고 서면으로 동의서를 제출할 수 있고 그럴 의지가 있을 것; 연구 약물로 치료된 공격의 상세를 기록하는 편두통 일기 카드를 완성할 수 있고 그럴 의지가 있을 것.
배제: 이하의 기준 중 어느 것을 충족하는 경우 대상은 연구에서 배제된다: 임의의 트립판에 대하여 생명을 위협하거나 허용 불가능한 부작용 경력; 스크리닝 방문 전 30일 이내 및 연구 참여 동안 편두통 예방 약물 처방의 이용; 임신중이거나 수유중인 여성; 매우 효과적인 피임을 이용하고 있지 않은 임신 가능성 있는 여성; 관상 동맥 질환, 허혈성 또는 패혈성 졸증, 간질 또는 발작 위험이 높은 임의의 다른 병태의 병력 또는 증상; 고혈압(제어 또는 비제어)의 병력; 기립성 고혈압의 병력; 스크리닝에서 2회 반복 측정에서 BP >160mmHg (수축성) 또는 >90mmHg (확장성); 혈류역학적으로 활성인 심혈관 약물 사용중; 3년 이내 또는 현재 임의의 처방 또는 불법 약물 또는 알콜 남용의 병력 또는 증거; 상당한 신장 또는 간 부전; 이 임상 시험에 이전 참가 경력; 30년 이내에 실험 약물 또는 장치의 임의의 임상적 시험에의 참가; 조사자가 판단하기에 환자가 연구에 부적합한 임의의 의학적 병태 또는 실험실 테스트; 공지된 B형 또는 C형 간염 또는 HIV 감염; 스폰서의 고용인인 대상; 조사자의 친척 또는 조사자의 직속 부하; 화합물 I, 다른 5-HT1F 수용체 작용제 또는 화합물 약물 제품의 임의의 부형제에 알려진 과민성을 갖는 환자; 이전 Colucid 연구에서 연구 약물로 치료받은 환자(프로토콜 하에서 선별되었으나 치료되지 않은 환자는 배제되지 않음).
평가 기준은 이하를 포함한다:
효능/약동학: 두통 중증도 (4 포인트 스케일: 없음, 약함, 보통, 심함); 48 시간 이내에 두통 재발; 메스꺼움의 유무; 음성 공포, 광선 공포, 구토; 장애 (4 포인트 스케일: 없음, 약함, 보통, 심함); 2∼48 시간에 구조 약물 필요(예 또는 아니오); 환자의 전체적인 느낌 (7 포인트 스케일); 시간 대 두통 경감 및 시간 대 무통
안전성: 물리적 시험; 부작용(자발적으로 보고); 생명 징후; 12-유도 심전도; 임상 실험실 파라미터; 통계적 분석
효능:
이 다중심 무작위 추출 이중-맹검 병행군 플라시보-제어 임상 연구는 편두통의 급성기 치료에서 경구 화합물 I의 효능 및 안전성을 평가하기 위하여 설계된다. 용량 2 시간 후 두통이 경감된 대상의 비율이 1차적 효능 파라미터이다. 1차 효능 분석은 용량 후 2 시간에 두통 경감된 대상의 비율이 5 연구 아암에서 동일하다는 귀무 가설 대 Cochran-Armitage 경향 테스트를 이용하여 응답율에서의 양성 선형 경향의 대안 가설을 테스트한다. 1차 분석은 5% 수준의 유의성 수준에서 일방 테스트를 이용하여 연구 약물로 공격을 치료하는 모든 대상으로서 정의된 조정된 치료 의향 군집에서 수행된다. 2 시간에서의 두통 정도 및 그 시점 전에 구제 약물의 사용을 문서화하지 못한 환자는 분석 세트에서 배제된다.
5 치료군 모두에서 얻은 데이터를 포함하는 논리학적 회귀 모델을 이용하여, 추가의 효능 분석으로 각 활성 용량군 대 플라시보군을 비교한다. 추가의 분석은 또한 대상의 각 프로토콜 세트에 기초한다. 중간 분석은 계획되지 않는다.
플라시보 아암에서 40%의 응답율 및 최고 활성 용량 아암에서 65%의 응답율을 가정하는 샘플 크기를 추정한다. 치료군 간격이 동일하고 응답 오즈비가 인접하는 용량군의 쌍 사이에서 동일하다고 가정하여, 필요한 샘플 크기를 Nam의 방법(1987)을 이용하여 추정하였다. 1:1:1:1:1 무작위 추출에 기초하여, 330명의 환자(군당 66명)의 총 샘플 크기가 5% 유의성 수준에서의 일방 테스트에 기초하여 90% 파워에 요구된다.
안전성:
부작용 이벤트를 요약하며 이벤트율은 치료군이 제시한다. 실험실 데이터를 기준선 상태 변화 면에서 치료군이 요약한다.
실시예 3: 화합물 I의 정맥내 투여에 의한 편두통의 급성기 치료
화합물 I은 혈관 수축 활성이 없는 5-HT1F 수용체에서 매우 선택적이며 효능있는 신규한 작용약이다. 임상전 및 초기 임상 실험은 혈관 메카니즘이 아니라 주로 뉴런 메카니즘을 통해 매개되는 화합물 I의 급성 항편두통 효능을 예측한다. 다중심 플라시보-제어 이중-맹검 군-순차적 적응 치료 배당 개념 증거 및 용량 발견 연구에서, 편두통 공격 동안 130명의 환자를 병원에서 치료하였다. 환자는 작은 집단으로 정맥내 용량 수준의 화합물 I 또는 플라시보를 할당받았다. 출발 용량은 2.5 mg이었다. 앞의 집단에서 관찰된 안전성 및 효능에 따라 추후 요량을 상향 또는 하향 조절하였다. 1차적인 결과 측정은 용량 2시간 후에 기준선에서 보통 또는 심한 두통으로부터 약한 두통 또는 무두통으로의 개선으로서 정의되는 두통 응답이었다. 연구는 전체 용량 응답 관계를 조사하도록 설계되었으며, 플라시보와 개개 용량을 차별화하는 것도, 다른 편두통 증상들에 대한 효과 차이를 검출하는 것도 이용되지 않았다.
42명의 환자는 플라시보를 받고 88명의 환자는 2.5∼45 mg의 용량으로 화합물 I을 받았다. 환자는 치료 후 4 시간 동안 병원에서 관찰되었고 일기 카드를 이용하여 24 시간 이하 동안의 증상 및 부작용 이벤트를 기록하였다. 20 mg의 용량이 미리 정한 효능 중단 규칙을 충족하였을 때 연구를 종료하였다. 10, 20, 30 및 45 mg 화합물 I 용량으로 치료된 환자군의 54∼75%가 플라시보군의 45%에 비하여 2 시간 두통 반응을 보였다(응답율 및 용량 수준 사이의 선형적인 연관에서 p=0.0126). 2시간에 환자의 전체적인 느낌 및 구제 약물 불필요도 용량과 통계학적으로 중요한 선형적 상관관계를 나타내었다.
화합물 I은 일반적으로 용인성이 양호하였다. 부작용 이벤트는 화합물 I에서 환자의 65% 및 플라시보에서 43%에 의해 보고되었고 일반적으로 약하였다. 현기증, 손발 저림 및 무거운 느낌(보통 사지)이 화합물 I에서 더 공통적이었다. 20 mg 이상의 정맥내 용량에서, 화합물 I은 편두통의 급성기 치료에서 효과적인 것으로 입증되었다. 이론에 구속되고자 하는 것은 아니나, 화합물 I의 작용의 비혈관 뉴런 메카니즘은 특히 혈관 수축 활성을 갖는 제제가 듣지 않는 환자에서 편두통을 치료하는 대안적인 수단을 제공할 수 있다.
방법
본 연구는 독일에서 11곳, 핀란드에서 4곳 및 네덜란드에서 3곳에서 실시된 다국가적 다중심 임상 시험이었다. 본 연구는 헬싱키 선언 및 국제적으로 승인된 임상 시험 관리 기준에 따라 실시되었다. 개시 전에 해당 규제 당국 및 독립적인 윤리 위원회의 허가를 받았다. 모든 대상은 설명이 제공된 후 서면으로 동의서를 제출하였다. 임상 시험 식별 기호는 NCT00384774이다.
연구 설계
본 연구는 군-순차적 적응-치료 배당을 포함하는 예측적 무작위 추출 이중-맹검, 플라시보-제어 설계를 이용하였다(Olesen J et al., N Engl J Med 2004: 350: 1104-10; Hall DB et al., Contemporary Clinical Trials 2005; 26: 349-63). 환자는 소집단으로 용량 수준의 화합물 I을 할당받았는데, 처음 20 집단은 6명의 환자(4명은 화합물 I을 받고 2명은 플라시보를 받음)로 이루어지고 다음 집단은 5명의 환자(4명은 화합물 I, 1명은 플라시보)로 이루어졌다. 처음 집단은 2.5 mg의 용량 수준을 할당받았다. 다음 집단에서 사용되는 용량은 처음 집단의 두통 응답(보통 또는 심한 두통이 2 시간에 약한 두통 또는 무두통으로)에 따라 달라지며, 4명의 활성 치료 환자 중 2명 이하가 응답하였을 경우, 용량을 증가하였고, 4명의 활성 치료 환자 중 3명 이상이 응답하였을 경우, 용량을 감소하였다. 용량 조절 규칙은 경구 트립탄과 유사하거나 이보다 양호한 효능을 갖는 화합물 I의 용량을 동정하도록 선택되었다. 이러한 용량 증가 또는 감소 시퀀스는 임의의 집단에서 2 이상의 활성 치료 환자가 7의 심하지 않은 부작용 이벤트를 경험한 경우 변경되는데, 이 경우 용량은 응답율과 무관하게 다음 집단에서 감소된다. 약물 관련 심각한 부작용 이벤트가 발생하면 안전성이 검토될 때까지 무작위 추출은 자동적으로 정지된다. 화합물 I의 허용가능한 최저 용량은 1 mg이었고 최고 용량은 60 mg이었다. 20분에 걸쳐 정맥내 투여되는 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량이 60 mg를 초과하는 것은 용인되기 어렵다.
용량의 상향 및 하향 조절 과정은 이하의 기준이 충족되었을 때 유효 용량의 선택으로 종료하였다: 적어도 5 블록의 환자가 이 용량으로 치료되었고, 적어도 4 블록에 대하여 결정 규칙에 따라 용량 감소가 요구되었음. 이와는 다르게, 용량 선택 과정은 매시 용량 증가를 요구하는 증가 규칙에 의해 연이어 5 블록의 환자가 최고 용량으로 치료되었을 경우 유효 용량의 선택 없이 종료될 수 있다.
환자 선별 및 선택
외래 환자 방문 적합성에 대하여 환자를 먼저 선별하고 환자에게 발생 4 시간 이내에 연구 약물로 새로운 보통 또는 심한 편두통 공격을 치료하기 위해 병원으로 돌아오도록 지시하였다. 병원으로 돌아올 때, 연구에 대한 적합성을 다시 확인하고 환자를 무작위 추출하였다. 환자가 18∼65세이고 IHS 진단 기준 1.1 및 1.2.1(2004)을 만족시키는 전조 증상 유무의 편두통 병력이 1년 이상이며 50세 이전에 편두통 발병이 있었을 경우 그 환자는 연구에 적합하였다(국제 두통 학회의 두통 분류 소위원회. 국제 두통 분류(2판). Cephalalgia 2004: 24; Suppll : 1-160). 환자는 한달에 1∼8회의 편두통 공격을 경험해야 하며 편두통 예방약을 사용하고 있어서는 안되었다. 환자는 일반적으로 양호한 건강 상태이고 혈관 질환 또는 고혈압을 나타내지 않았다. 트립탄 불내증 전력이 있는 환자는 배제되었다. 신뢰할만한 피임 방법을 이용하고 있지 않은 가임 여성과 마찬가지로 임신중이거나 수유중인 여성은 배제되었다.
연구 절차
환자가 병원에 돌아왔을 때, 조사자와 무관한 약사 또는 다른 연구원에 의한 온라인 무작위 추출 시스템으로부터 연구 약물의 희석 지시를 받았고 투입을 위한 연구 약물이 제조되었다. 조사자와 약사 모두 활성인지 플라시보인지에 대해서 알지 못했으며 약사만이 희석을 알고 있었다. 모든 환자에 20분에 걸쳐 60 ml를 정맥내 주사하였다. 연구 약물의 투여 전 및 후에 효능 및 안전성 데이터를 전자 데이터 저장 시스템에 즉시 입력하여, 두통 응답이 다음 집단의 용량 할당을 결정하는 데 사용될 수 있게 하였다.
기준선 평가가 완료된 후, 화합물 I 또는 플라시보를 20분에 걸쳐 주사하고 적어도 4 시간 동안 안전성 및 효능에 대하여 환자를 모니터링하였다. 데이터를 동시에 온라인 전자 데이터 저장 시스템에 입력하였다. 환자를 4 시간 후에 병원에서 내보내고 편두통 증상 및 부작용 이벤트를 일기 카드를 이용하여 24 시간 까지 계속 기록하였다.
증상 평가
다수의 다양한 증상을 평가하였다. 두통의 정도를 0 = 없음, 1 = 약한 통증, 2 = 보통의 통증, 3 = 심한 통증의 4 포인트 스케일로 측정하였다. 관련 증상 (메스꺼움, 구토, 광선 공포, 음성 공포)의 유무를 기록하였다. 장애를 0 = 없음, 1 = 약한 장애, 2 = 보통의 장애, 3 = 심한 장애의 4 포인트 스케일로 문서화하였다. 환자의 전체적인 느낌에 대한 데이터를 1 = 매우 많이 개선, 2 = 많이 개선, 3 = 약간 개선, 4 = 변화없음, 5 = 약간 악화, 6 = 많이 악화, 7 = 매우 많이 악화의 7 포인트 스케일로 수집하였다.
1차적인 효능 측정은 연구 약물의 투입 개시 후 2 시간에 두통의 정도가 기준선에서 보통 또는 심함에서 약함 또는 무통까지의 감소로서 정의되는 두통 응답이었다(HIS Clinical Trials Subcommittee. Guidelines for Controlled Trials in Migraine: second edition, Cephalalgia 2000: 20: 765-786). 2차적인 효능 측정은 다음과 같았다: 연구 약물 투입 개시 후 10 분, 20 분, 40 분, 60 분, 90 분, 180 분 및 240 분에 두통 응답율; 연구 약물 투입 개시 후 10 분, 20 분, 40 분, 60 분, 90 분, 120분, 180 분 및 240 분에 두통 해소율(기준선에서 보통 또는 심한 두통에서 무통까지의 감소); 연구 약물의 개시 후 2 시간에 약한 두통이 되거나 두통이 해소되고 연구 약물의 개시 24 시간 이내에 재발하지 않은(보통 또는 심한 두통이 되지 않은) 기준선에서 보통 또는 심한 두통으로서 정의된, 지속적 응답의 비율; 연구 약물의 개시 후 2 시간에 두통이 해소되고 연구 약물의 개시 24 시간 이내에 재발하지 않은(약한, 보통 또는 심한 두통이 되지 않은) 기준선에서 보통 또는 심한 두통으로서 정의된, 지속적 무통의 비율; 메스꺼움, 구토, 광선 공포 및 음성 공포의 존재 및 연구 기간에 걸쳐 임상적인 장애의 정도; 연구 약물의 개시 후 2∼24 시간에 구제 약물을 사용하는 환자의 비율 및 연구 약물 개시 후 2 시간에 환자의 전체적인 느낌.
통계적인 방법
최대 160명의 환자(여기서 20명 이상의 환자는 유효 용량 수준으로 치료되고 10명 이상의 환자는 플라시보로 치료됨)로 이루어진 표적 샘플 크기를 선택하여 추가의 평가를 위한 용량 범위를 선택하는 적절한 예비 데이터를 제공하였다. 그룹 순차적 적응 치료 배당 설계를 이용하여 용량을 할당할 경우 하나 이상의 용량 수준과 플라시보를 비교하는 가설 시험의 통계적 특성은 알려지지 않았다. 따라서, 연구가 "양성"인지 또는 "음성"인지를 선언하기 위한 형식적인 통계 시험이 이용되지 않았고 연구에 통계적 유의성이 이용되지 않았다. 또한, 샘플 크기에 통계적 고려가 이용되지 않았다.
연구의 결론에서, 두통 응답율을 용량 수준에 의하여 요약하였다. Mantel-Haenszel 시험을 용량-응답 관계에 대한 시험에 이용하였다. 유효 용량의 선택으로 인하여 연구가 종료되었으므로, 피셔의 정확 검정법을 이용하여 선택된 용량 대 플라시보에 대한 두통 응답율을 비교하였다. 모든 분석에서, (플라시보를 포함하여) 각 용량 수준에 대한 결과를 용량이 사용되지 않은 모든 블록에 걸쳐 조합하였다.
임의의 연구 약물을 받은 모든 환자는 분석 군집에 포함되었다. 환자는 이들이 무작위로 추출된 모든 경우에 실제로 받은 치료 및 용량 수준에 따라 분석되었다. 누락된 값은 대체하지 않았다.
환자 군집
전체 372명의 환자를 핀란드, 독일 및 네덜란드의 18 센터에서 선별하고 130명을 병원에서의 치료를 위해 돌려보냈다. 이들 130명의 환자가 분석 군집을 이루었다. 치료군은 일반적으로 분석 군집의 인구통계학적 특성 및 기준선 특성에 잘 매칭되었다(표 1).
Figure 112011086410634-pct00004
대다수의 환자가 두 치료군 모두에서 여성이었고, F:M 비율은 화합물 I에 대하여 6:1, 플라시보에 대하여 10:1이었다. 대다수의 환자가 두 치료군 모두에서 백인이었다(화합물 I 94.3%, 플라시보 100.0%). 환자는 19∼63세였고, 여기서 평균 연령은 화합물 I에서 38.4세이고 플라시보군에서 40.3세였다. 치료군에 대한 환자 배당 시퀀스는 도 1에 도시된다.
효능
미리 정한 중단 규칙에 따라 1차 종말점에 대한 결과에 기초로 하여 유효 용량으로서 20 mg이 확인되었을 때 130명의 환자에 대하여 용량 증가를 종료하였다(도 2 및 3). 더 높은 비율의 환자가 플라시보(45.2%)에 비하여 10 mg, 20 mg, 30 mg 및 45 mg 화합물 I 용량군(54.2% 내지 75%)에서 2시간 두통 응답을 보였다(도 3). 응답율 및 용량 수준 사이의 선형적 연관은 통계적으로 유의적이었다(p = 0.0126; 경향을 위한 Mantel-Haenszel 시험). 개개의 용량 수준을 비교하는 능력이 불충분하여, 개개의 화합물 I 용량이 2시간 시점에서 플라시보와 통계적으로 현저히 상이하지 않았다(피셔의 정확 검정법). 용량 후 2 시간에서의 두통 해소에 대하여, 용량이 증가함에 따라 효능이 증가하는 유사한 경향이 관찰되었다(그러나, 통계적으로 시험되지 않음). 이러한 발견에 따라, 구제 약물을 사용하는 환자의 비율은 용량에 반비례하는 경향을 보였다.
표 2는 10분 내지 4시간의 시점에서 두통 응답을 달성한 각 군의 환자의 비율을 나타낸다. 20 mg 이상의 용량은 투입 개시 후 20분에 벌써 플라시보와 구분되기 시작한다.
Figure 112011086410634-pct00005
*p-값 = 0.048 (20 mg/180 min), 0.048 (20 mg/240 min), 0.009 (30 mg/40 min), 0.007 (30 mg/60 min), 0.036 (30 mg/180 min), 0.017 (30 mg/240 min), 0.014 (45 mg/10 min), 피셔의 정확 검정법, 용량군 대 플라시보.
각 용량군에 대한 1N: 2.5 mg: 4; 5 mg: 12; 10 mg: 24; 20 mg: 28; 30 mg: 16; 45 mg: 4.
표 3은 주요 2차 효능 파라미터를 요약한다. 2 시간에서의 환자의 전체적인 인상 및 24 시간 까지의 구제 약물의 이용은 용량과의 현저한 상관관계를 나타냈다(각각 p = 0.0001 및 p = 0.006).
Figure 112011086410634-pct00006
용인성 및 안전성
화합물 I은 일반적으로 심각한 부작용이 없거나 또는 심각하지 않은 부작용으로 인한 금단 증상이 없을 때 잘 용인되었다. 대부분의 두드러진 부작용은 보통 약하고 일시적이며 정맥내 투입 중단 후 신속히 해결되는 손발 저림이었다(표 4). 무기력 및 피로감도 용량과 관련된 것으로 나타났다. 화합물 I 투입과 관련하여 트립탄과 같은 흉부 증상을 보고한 환자는 없었다. 생명 징후 또는 ECG 파라미터 또는 혈액학 또는 임상 화학 파라미터에서 임상적으로 유의적인 변화는 관찰되지 않았다.
Figure 112011086410634-pct00007
화합물 I의 급성 항편두통 효능을 시험하였다. 그 효과는 주로 뉴런 및 비혈관 메카니즘을 통해 매개될 가능성이 높다. 비교적 새로운 상향 및 하향 용량 적응 연구 설계를 이용하여, 넓은 용량 범위에 걸쳐 효능 및 용인성에 대하여 신속하고 믿을만한 선별을 유지하면서 연구 약물 또는 플라시보에 대한 환자의 노출을 최소화하였다. 화합물 I의 명백한 용량 관련 효능이 편두통 공격의 급성기 치료에서 발견되었다. 20분 정맥내 투입 개시 후 20∼40분에 두통 완화 개시가 명백하였다. 화합물 I은 임상적으로 적절한 용량에서 혈관 축소 활성이 없으므로, 이 연구의 결과는 혈관 축소가 전에 제안된 바와 같이 항편두통 효능의 전제 조건이 아닐 수 있음을 확인한다(Goldstein DJ et al, Lancet 2001; 358: 1230-4; Ho TW et al, Lancet 2008; 372: 2115-2123). 본 발명의 일 양태는 트립탄을 용인할 수 없거나 트립탄이 듣지 않는 환자의 특정 하위 군집에서 편두통의 치료 및 예방을 포함한다.
화합물 I은 양호하게 용인되었다. 화합물 I의 투여 후 임상적으로 유의적인 임의의 안전성 파라미터, 즉 심박동수, 혈압, 12-유도 ECG, 혈액학적, 생화학적 및 소변 분석의 비정상이 없었다. 부작용으로 치료를 중단한 환자가 없었다. 또한, 환자가 보고한 흉부 증상 또는 흉부 불편이 없었다.
20 mg 이상의 화합물 I의 용량이 추가의 평가에 대하여 주목되는 용량으로서 확인되었다. 이 연구로부터의 약물동태학적 데이터를 이용하는 PK/PD 모델링은 비경구 투여 경로에 의하여 주어지는 평가에 대한 활성 용량 범위의 선택을 용이하게 한다.
이 연구는 높은 플라시보 응답율을 보이는데, 이것은 시험이 실시되는 조건으로 인한 것으로 사료된다. 치료를 위한 병원 방문이 환자의 기대를 높였을 수 있고 급성기 항편두통 요법의 비경구 투여를 포함하는 시험은 역사적으로 약물을 경구 투여하는 것보다 높은 플라시보율을 종종 보여 왔다(Diener HC et al., Cephalalgia 2008; 28:1003-1011).
최소 유효 용량을 확인하기 위하여 적응 설계를 이용하였다. 이것은 병행군 설계에 비하여 비유효 저용량에 대한 환자의 노출을 최소로 함으로써 달성되는데, 여기서 용량군에 대한 환자의 배분은 미리 정해진다. 또한, 안정성 모니터링을 진행하면서 출발 용량을 낮게 하고 점진적으로 증가시키는 선택은 환자의 위험을 최소화하였다.
이 연구로부터의 추가의 데이터는 도 4∼9에 나타낸다. 도 4A 및 4B는, 화합물 I의 정맥 투여 후 2 시간에서의 두통 경감에 더하여, 20분에 걸쳐 30 mg 정맥 투여는 플라시보보다 더 많은 환자에서 두통을 완전히 해소하였음을 나타낸다('통증 해소'). 막대선의 수치는 각 용량에서 치료된 N이다.
도 5는 20 및 30 mg 정맥 투여가 두통 경감을 개시함을 나타내는 시간에 따른 응답 과정이다.
도 6A 및 6B는 화합물 I의 정맥내 투여가 통증 응답 및 구제 약물을 지속시킴을 나타낸다. 도 6A는 통증이 악화되지 않았고 24 시간 이내에 구제 약물을 요하지 않았음을 나타낸다. 도 6B는 24 시간 이내에 구조 약물을 사용한 환자를 나타낸다. 30 mg 정맥내 투여는 24 시간 이내에 두통 재발을 감소시키고 구제 약물의 사용을 감소시켰다. 이들 결과는 경구 경로에 의한 우수한 지속적 응답의 가능성을 나타낸다.
도 7은 화합물 I의 정맥내 투여 후 장애를 보고한 퍼센트를 나타낸다. 화합물 30 mg 정맥내 투여는 보고된 보통 또는 심한 장애 퍼센트를 감소시켰다.
도 8은 화합물 I의 정맥내 투여 후 환자의 전체적인 느낌을 나타낸다. 구체적으로, 도 8은 용량 후 2 시간에 "매우 많은 개선" 또는 "많은 개선"을 느낀다고 보고한 환자의 퍼센트를 나타낸다. 막대선의 수치는 각 용량에서 치료된 N이다. 화합물 I의 30 mg 정맥내 투여는 많은 개선 또는 매우 많은 개선을 느낀 환자의 수를 증가시켰다.
도 9는 화합물 I의 정맥내 투여를 위한 2차 종말점(광선 공포, 음성 공포 및 메스꺼움)을 나타낸다. 30 mg 정맥내 투여는 광선 공포, 음성 공포 및 메스꺼움의 관련 증상을 감소시켰다.
실시예 4: 경구 투여된 화합물 I의 안전성, 용인성 및 약물동태학
이 연구의 목적은 1) 고체 제제 의존성 효과를 피하기 위하여 용액을 사용하여 25∼400 mg의 범위에 걸쳐 화합물 I의 안전성, 용인성 및 약물동태학을 평가하는 것; 2) 경구 용액에 비하여 정제 제제의 상대적인 생체이용률을 평가하는 것; 3) 50∼400 mg의 범위에 걸쳐 화합물 I의 정제 제제의 약물동태학을 평가하는 것; 4) 건강한 남성 및 여성에서 화합물 I의 정제 제제의 안전성, 용인성 및 약물동태학을 비교하는 것을 포함한다.
상기 연구는 헬싱키 선언 및 국제적으로 승인된 임상 시험 관리 기준에 따라 실시되었다. 본 연구는 개시 전에 독일 규제 당국 및 독립적인 윤리 위원회의 허가를 받았다. 모든 대상은 설명이 제공된 후 서면으로 동의서를 제출하였다.
연구 설계
연구 1 - 30명의 건강한 남성 대상에서 25∼400 mg 화합물 I의 플라시보-제어, 무작위 추출, 단일 경구 용액 용량의 용량 증가.
연구 2 - 파트 1은 경구 용액으로서 및 정제 제제로서 투여된 200 mg 화합물 I의 이중-맹검, 무작위 추출, 이중-위약 비교; 두 다른 투약일에 28명의 건강한 남성 대상에게 교차 방식으로 경구 용액 및 정제를 투여하였다. 파트 2는 이중-맹검 무작위 추출 용량 비교이다; 두 다른 투약일에 14명의 남성 대상(파트 1로부터 13명과 새로운 대상 1명) 및 14명의 건강한 여성에게 교차 방식으로 50 mg 및 400 mg의 화합물 I을 정제로서 투여하였다. 경구 투여된 400 mg 초과의 화합물 I 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량은 양호하게 용인되지 않는다.
안전성 평가
경구 투여된 화합물 I의 안전성 및 용인성을 부작용, 생명 징후, 12-유도 디지털 ECG 및 혈액학, 임상 화학 및 신장 마커에 의하여 두 연구 모두에서 평가하였다
약물동태학적 분석
탠덤 질량 분석 검출(LC/MS/MS) 방법으로 인증된 액체 크로마토그래피를 이용하여 화합물 I에 대하여 혈장 샘플을 분석하였다. AUCt, AUC∞ 및 Cmax에 대한 정제 및 용액 제제의 상대적인 생체이용률을 평가하였다. 선형 혼합 효과 모델을 로그 변환된 PK 파라미터(AUCt, AUC∞ 및 Cmax)에 맞추었다. 고정 인자로서 치료, 기간 및 시퀀스가 그리고 무작위 인자로서 시퀀스 내에 포함된 대상이 모델에 포함되었다. 상대적 생체이용률 분석에서, 정제 제제는 시험이고 용액 제제는 기준이었다. 기준 제제에 대한 테스트 제제의 상대 평균 변형 AUCt, AUC∞ 및 Cmax 비율 및 90% 신뢰 간격을 계산하였다.
결과: 약물동태학
용액 및 정제 제제 모두 50 mg 이상의 용량은 정맥내 경로에 의한 효능과 미리 연관된 혈장 수준을 달성하였다. 30 mg 정맥내 주사에 비교한 50∼400 mg의 용액 용량 경구 투여 후의 화합물 I의 혈장-농도 시간 프로필을 도 10에 나타낸다. 경구 투여된 화합물 I의 약물동태학은 남성 및 여성 모두에서 25 mg에서 400 mg까지 용량 선형성을 보였다(도 11A 및 11B). 용액에 대한 정제의 상대적 생체이용률은 200 mg 용량에서 평가될 때 100%여서, tmax에서 약간 지연될 뿐 용액과 동일한 Cmax 및 AUC를 달성했다(도 12). 화합물 I의 약물동태학적 파라미터는 남성 및 여성에서 정제 제제의 경구 투여와 유사하였다(도 13).
요약하면, 정제 및 용액 제제에서 200 mg의 화합물 I의 생체이용률에서 유의적인 차이가 관찰되지 않았다. 50∼400 mg의 화합물 I 정제 제제의 투여 후 평균 tmax는 1.5∼2.5 시간 범위였다. AUCt, AUC∞ 및 Cmax에 대한 화합물 I의 용량 비례가 50, 200 및 400 mg의 화합물 I 정제 제제의 투여 후 남성 및 여성 대상에서 관찰되었다. 화합물 I에 대한 전신 노출(AUCt, AUC∞ 및 Cmax)은 50 및 400 mg의 화합물 I 정제 제제의 투여 후 남성에 비하여 여성에서 매우 유사하였다. AUCt, AUC∞ 및 Cmax에서 나타난 차이는 임상적으로 적절하지 않았다.
결과: 안전성
용액 및 정제 제제의 모든 용량은 생명 징후, ECG 또는 안전성 실험에 대하여 임상적으로 유의적인 영향 없이 양호하게 용인되었다. 두 제제 모두에서 졸림, 현기증 및 손발저림이 가장 보편적인 부작용 이벤트였고 - 대부분의 보고는 약한 것이었고 심한 것은 없었다. 화합물 I의 정맥내 투여 후 가장 보편적인 약물-관련 부작용 이벤트인 손발 저림은 경구 투여 후 실질적으로 덜 보편적이었다. 부작용 이벤트는 피로감이 400 mg 용량 후 남자(21%)보다 여자(50%)에서 더 보편적이라는 것을 제외하고 두 성별 모두에서 유사하였다. 연구 2로부터의 치료시 발생한 부작용 이벤트의 일람을 하기 표 5에 나타낸다:
Figure 112011086410634-pct00008
결론적으로, 화합물 I은 경구로 생체이용성이고 50 mg 이상의 용량에서 정맥내 투여 후의 급성 편두통 효능과 연관된 혈장 수준을 달성한다. 정제 제제는 정제의 분해 및 용해와 연관된 예상되는 약간의 tmax 지연을 갖고 경구 용액과 유사한 혈장 프로필을 나타낸다. 경구 경로에 의하여, 화합물 I은 남성 및 여성에서 유사한 약물동태학을 보이는 용량 비례성을 나타낸다.
실시예 5: 혈장 농도 및 두통 응답 사이의 관계에 기초한 화합물 I의 치료 유효 용량의 예측
목적은 편두통의 급성기 치료에서 적어도 수마트립탄만큼 효과적인 화합물 I의 경구 용량 범위를 예측하기 위한 것이다.
배경으로서, 화합물 I, 뉴런 작용성 항편두통 제제는 트립탄과 달리 혈관수축제가 아닌 5-HT1F 수용체에서의 선택적인 작용제이다. 적응 용량 할당 설계에 따른 II기 시험에서, 정맥내 주사로서 투여된 화합물 I의 효능이 정립되었다(도 6A). 혈장 농도 및 두통 응답 사이의 관계는 군집 약물동태학-약물동력학(PK-PD) 모델링을 이용하여 분석하였다. 추후 I기 시험은 화합물 I의 경구 액체 제제의 PK를 연구하였다. 화합물 I의 경구 PK와 더불어 혈장 수준 및 두통 응답 사이의 관계를 이용하여, 급성 편두통 경감을 제공하는 것으로 예상되는 경구 용량을 예측하였다.
방법
II기 시험 (20분에 걸쳐 화합물 I의 정맥내 주사):
용량: 플라시보(n=42), 2.5 mg (n=4), 5 mg (n=12), 10 mg (n=24), 20 mg (n=28), 30 mg (n=16), 45 mg (n=4). 4 시간 동안 PK를 측정하고 두통을 점수화함(4 포인트 스케일; 0∼3 무통 내지 심한 두통).
I기 시험 (화합물의 경구 액체 제제):
용량: 25 mg (n=6), 50 mg (n=6), 100 mg (n=14), 200 mg (n=6), 300 mg (n=6), and 400 mg (n=14). 30 시간 동안 PK 측정.
배경 PK-PD 모델링
구분된 모델에 의하여 혈장 농도 대 시간 프로필을 나타낸다(도 16, 상부): 약물은 하나 이상의 상호 연결된 가상의 구획 안으로 배분된다고 가정하며, 이것은 약물 흡수, 분배 및 제거 공정을 모방한다. 도 14는 PK-PD 모델을 개략적으로 나타낸 것이다. PK 부분은 수직선을 갖는 사각형으로 표시되고, 이력 현상(지연)은 수평선을 갖는 사각형으로 표시되며, PD 부분은 타원으로 표시된다.
표적 부위는 종종 혈장 내에 보다는 기관 또는 말초 조직 내에 있다. 따라서, 표적 부위에 대한 분배는 지연(이력 현상)을 야기할 수 있다. 일반적으로, "효과 구획 모델"을 이용하는 것이 고려된다:
Figure 112011086410634-pct00009
Ce: 효과 부위에서의 농도; Cp: 혈장 농도; Keo: 지연을 나타내는 속도 상수
표적 부위에서 얻어지는 연속적인 농도 설명은 PD 모델을 이용하여 관찰되는 효과와 관련된다. 다수의 PD 모델은 생리학적 및 기계론적 가정에 기초하여 복잡성을 달리하면서 개발되어 왔다.
모델링 단계
1. 혈장 농도 및 두통 응답 사이의 관계를 나타내기 위하여 군집 PK-PD 모델을 개발하였다. 두통 응답은 개별 응답이었고(점수 0/1/2/3 즉, 없음/약함/보통/심함), 이것은 비례 오즈 모델: "플라시보(자연적인 공격 시간) 또는 약물(두통에 대한 약물 효과)의 투여 후 주어진 점수를 받을 시간 추이 확률의 추정"을 이용하여 모델링되었다.
실시예:
Figure 112011086410634-pct00010
혈장 농도 및 두통 응답에 대한 효과 사이의 이력 현상(지연)은 "효과 구획 모델"을 이용하여 나타낸다.
2. 경구 투여 후 혈장내 화합물 I의 농도-시간 프로필을 나타내기 위하여 군집 PK 모델을 개발하였다.
3. 농도-시간 관계와 조합된, 경구 화합물 I에 대한 PK 모델을 이용하여, 화합물 I의 최소 유효 경구 용량을 다음과 같이 예측하였다:
ㆍ 용량은 비내 수마트립탄(20 mg)보다 빠른 두통 응답 개시 및/또는 높은 응답율을 나타내어야 한다.
- 통증 경감(점수 3/2 내지 1/0; 플라시보 보정)은 30분 후 12% 이상이어야 한다.
- 플라시보로 치료된 대상에서 두통 응답은 시험에 따라 상이하므로 플라시보 보정 통증 경감을 이용하였다.
NONMEM® 버전 6.2를 이용하여 데이터 분석을 수행하였다.
결과:
생성되는 PK-PD 모델은 화합물 I의 모든 정맥내 용량 후의 두통 점수를 나타내었다(도 15). 도 15는 특정 두통 점수 대 시간을 가질 누적 확률을 나타낸다. 점은 관찰된 두통 응답을 나타내고; 선은 PK-PD 모델에 의한 예측을 나타내며; 음영 영역은 파라미터 추정의 불확실성으로부터 얻어지는 예측 불확실성을 나타낸다. 용량은 정맥내 투여하였다. 도 16은 상이한 경구 용량 후 농도 시간 프로필의 예를 나타낸다. 점은 측정된 혈장 농도를 나타내고; 선은 PK 모델에 의한 개개의 예측을 나타내며; 점선은 PK 모델에 의한 군집 예측(군집내 일반적인 대상에 대한 예측)을 나타낸다. 용량은 경구 투여하였다.
도 17은 유효 용량을 선택하기 위하여 용량 후 30분에서의 통증 경감 퍼센트 대 시간을 나타낸다. 선은 PK-PD 모델에 의한 통증 경감 퍼센트의 평균 예측을 나타내고; 음영 영역은 파라미터 추정의 불확실성으로부터 얻은 예측 불확실성을 나타낸다. 비내 수마트립탄과 비교한 표적 수준; 플라시보 보정 통증 경감은 12% 이상이어야 한다. II기 시험에서 플라시보 응답은 18%이므로 통증 경감은 30% 이상이다.
PK 모델은 상이한 용량의 화합물 I의 경구 투여 후 농도-시간 프로필을 적절히 나타내었다(도 16). 화합물 I의 경구 투약 후 30분에 편두통 경감을 예측하기 위하여 모델을 시용하였다(도 17). 공개된 수마트립탄 데이터에서 유도된 표적 수준은 도 17에 나타낸다. 소정 치료 표적에 도달하기 위해 필요한 예측 경구 용량 범위는 170 mg 이상이다.
따라서, 혈장 농도 및 응답(두통 점수) 사이의 관계를 적절히 나타낸 PK-PD 모델이 개발되었다. 이 농도 대 응답 관계에 기초하여, 경구 정제 제제를 이용하여 편두통 경구 용량 범위 연구에서 유효 용량 범위 50∼400 mg이 확인되었다.
참고문헌 포함
보정을 포함한 특허 문헌, 특허 출원 문헌, 과학 논문, 정부 보고서, 웹사이트 및 여기에 언급된 기타 참고문헌 각각의 전체 개시내용이 여러 목적에서 전채로서 참고로 포함된다.
등가
본 발명은 본 발명의 사상 또는 본질적 특징에서 일탈하지 않는 한 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 상기 구체예는 본 명세서에 개시된 본 발명을 제한하기보다 모든 점에서 예시하는 것으로 고려되어야 한다.
따라서, 본 발명의 범위는 상기 명세서에 의해서라기보다 청구범위에 의하여 나타내어지며 청구범위의 등가 범위 및 의미 내의 모든 변경은 이것에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (22)

  1. 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물로서, 경구 투여 또는 직장 투여용으로는 용량당 50∼400 mg의 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 협측, 설하, 비강/비내, 경피, 피하, 주사, 정맥내 또는 근내 투여용으로는 용량당 20 mg 내지 60mg의 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 상기 조성물은 대상에게 투여 개시 후 2시간 이내에 편두통 완화 효과를 제공하는 것인, 인간의 편두통 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 경구 투여 또는 직장 투여용이며, 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 용량당 50 mg 내지 400 mg인 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드의 양이 용량당 50 mg인 약학 조성물.
  4. 제2항에 있어서, 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드의 양이 용량당 100 mg인 약학 조성물.
  5. 제2항에 있어서, 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드의 양이 용량당 200 mg인 약학 조성물.
  6. 제2항에 있어서, 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드의 양이 용량당 400 mg인 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 협측, 설하, 비강/비내, 경피, 피하, 주사, 정맥내 또는 근내 투여용이며, 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 용량당 20 mg 내지 60 mg인 약학 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제7항에 있어서, 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양이 용량당 20 mg 내지 30 mg인 약학 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 상기 투여는 정맥내 투여인 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 투여는 20분에 걸친 투여인 약학 조성물.
  13. 제1항 내지 제7항 및 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드의 헤미숙시네이트 염을 포함하는 것인 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량은 1일 1회 투여되는 것인 약학 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량은 1일 2회 투여되는 것인 약학 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량은 1일 3회 투여되는 것인 약학 조성물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 인간에서의 편두통 치료 또는 예방에 유효한, 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체로 구성된 약학 조성물로서, 상기 양은 경구 투여 또는 직장 투여를 위해 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량당 50∼400 mg이고, 상기 조성물은 대상에게 투여 개시 후 2 시간 이내에 편두통 완화 효과를 제공하는 것인 인간의 편두통 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  22. 인간에서의 편두통 치료 또는 예방에 유효한, 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체로 구성된 약학 조성물로서, 상기 양은 협측, 설하, 비강/비내, 경피, 피하, 주사, 정맥내 또는 근내 투여를 위해 2,4,6-트리플루오로-N-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일카르보닐)-피리딘-2-일]-벤즈아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량당 20 mg 내지 60 mg이고, 상기 조성물은 대상에게 투여 개시 후 2시간 이내에 편두통 완화 효과를 제공하는 것인 인간의 편두통 치료 또는 예방용 약학 조성물.
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