AT406051B

AT406051B - Neues verfahren

Info

Publication number: AT406051B
Application number: AT22496A
Authority: AT
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1995-02-10
Filing date: 1996-02-08
Publication date: 2000-02-25
Also published as: ES2109187B1; ATA22496A; ES2109187A1; GB9502583D0

Description

AT 406 051 B

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen und Zwischenverbindungen hiefür.

Die EP-A-0 200 444 (Beecham Group plc) beschreibt bestimmte 5-HT (5-Hydroxytryptamin)-Antagonisten, von denen angegeben wird, daß sie eine Reihe therapeutischer Einsatzmöglichkeiten aufweisen, wobei sie unter anderem zur Verhinderung von Erbrechen im Anschluß an die Verabreichung cytotoxischer Mittel verwendet werden können. Die in Beispiel 6 beschriebene Verbindung ist das endo-N-(9-Methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-y1)-1-methylindazol-3-carboxamid und dieser Verbindung wurde der INN Granisetron zugeordnet. Die EP-A-0 200 444 offenbart, daß Granisetron durch Umsetzung von 1-Methylindazol-3-carbonsäurechlorid mit endo-3-Amino-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan hergestellt werden kann.

Es wurde eine neues Verfahren gefunden, das zur Herstellung von Granisetron mit besonders hohem Reinheitsgrad verwendet werden kann.

Demzufolge stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Granisetron (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben zur Verfügung:

0)

durch Umsetzung eines Metallderivates des 1-Methyiindazol-3-carboxamids (2) mit einer Verbindung der Struktur (3), in welcher L für eine Abspaltgruppe steht, und gegebenenfalls Bildung eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes.

Geeignete Abspaltgruppen sind Halogen, zum Beispiel Chlor oder Brom, Methansulfonyloxy und p-Toluolsulfonyloxy.

Geeignete Metaliderivate sind Derivate von Natrium, Lithium, Kalium, Calcium und Zink. Geeigneterweise wird die Reaktion mit dem Metallderivat des Carboxamids (2) in einem nicht-reaktiven Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Hexan oder Diisopropylether bei einer Temperatur unterhalb der Raumtemperatur durchgeführt. Die Natrium-und Lithiumderivate des Carboxamids (2) können durch Umsetzung des Carboxamids (2) mit Natriumhydrid bzw. n-Butyllithium hergestellt werden. Andere Metallderivate können durch Umsetzung des Lithiumderivates mit einem Metallhalogenid hergestellt werden.

Die Verbindungen der Struktur (3) können aus dem entsprechenden Alkohol oder dessen endo/exo-lsomer durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid, mit stereochemischer Inversion, erforderlichenfalls z. B. durch Reaktion mit einem Halogenid, hergestelit werden. Die Herstellung von endo-3-Methansulfonyloxy-9-methyl-9-azabicyclo-[3.3.1]-nonan-Hydrochlorid wurde im Journal of the Chemical Society (Section B) 1971, Seite 2145 beschrieben.

Von dem Carboxamid (2) wird angenommen, daß es neu ist, und es stellt einen wichtigen Teil dieser Erfindung dar.

In dieser Beschreibung sind die Verbindungen in der Wannen-Sessel-Form gezeigt Man wird erkennen, daß diese Konfigurationen im Gleichgewicht mit den entsprechenden Sessel-Sessel-Formen stehen, die in der EP-A-0 200 444 beschrieben sind.

Die folgenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung und schränken sie in keiner Weise ein. 2

AT 406 051 B

Beispiel 1 (a) Methylindazol-3-carbonylchlorid (19,5 g) wurde portionsweise unter heftigem Rühren zu einer Mischung aus konzentriertem wässerigem Ammoniak (100 ml) und Isopropanol (50 ml) bei 0 bis 5°C zugesetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, mit Wasser (350 ml) verdünnt, filtriert und der Feststoff wurde getrocknet, um 1-Methylindazol-3-carboxamid (16,0g), Schmelzpunkt 168-9°C, zu ergeben. (b) Eine Mischung von 1-Methylindazol-3-carboxamid (361 mg, 2,06 mMol) und endo-3-Methansulfonyloxy-9-methyl-9-azabicyclo-[3.3.1]-nonan-Hydrochlorid (450mg, 1,89 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf -70°C gekühlt und wahrend eines Zeitraums von 15 Minuten mit n-Butyllithium (2,4 molar in n-Hexan, 1,72 ml, 4,13 mMol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei -70 eC 1 Stunde und dann bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rückstand mit Dichlormethan (30 ml) und verdünnter Chlorwasserstoffsaure (50 mi) behandelt, um eine Lösung von Granisetron-Hydrochlorid als die wässerige Phase zu erhalten. Das Granisetron kann auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden.

Beispiel 2

Eine Mischung von 1-Methylindazol-3-carboxamid (696 mg, 3,97 mMol) und Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethylethylendiamin (461 mg, 3,97 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde auf-70°C gekühlt. N-Butyllithium (2,4 molar in n-Hexan, 1,65 ml, 3,96 mMol) wurde tropfenweise zugesetzt und die Mischung dann weitere 30 Minuten bei -70°C gerührt. Das feste endo-3-Methansulfonyloxy-9-methyl-9-azabicyclo-[3.3.1]-nonan-Hydrochlorid (450 mg, 1,89 mMol) wurde zugesetzt und die Mischung bei -70°C 2 Stunden und dann bei Raumtemperatur 16 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rückstand mit Dichlormethan (30 ml) und verdünnter Chlorwasserstoffsaure (50 ml) behandelt, um eine Lösung von Granisetron-Hydrochlorid als die wässerige Phase zu ergeben. Das Granisetron kann auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden.

Beispiel 3

Eine Lösung von 1-Methylindazol-3-carboxamid (696 mg, 3,97 mMol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (5 ml) wurde zu Natriumhydrid (60 % Dispersion in öl, 160 mg, 3,97 mMol) in einem mit trockenem Stickstoff gefüllten Kolben zugesetzt. Eine Lösung von endo 3-Methansulfonyloxy-9-methyl-9-azabicyclo-[3.3.1]-nonan-Hydrochlorid (450mg, 1,89 mMol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (10 ml) wurde zugetropft und die Mischung 70 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rückstand mit Dichlormethan (30 ml) und verdünnter Chlorwasserstoffsaure (50 ml) behandelt, um eine Lösung von Granisetron-Hydrochlorid als die wässerige Phase zu ergeben. Das Granisetron kann auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden.

Beispiel 4

Eine Suspension von Kalium-tert-Butoxid (446 mg, 3,97 mMol) und trockenem n-Hexan (10 ml) wurde auf -70°C gekühlt, dann wurde n-Butyllithium (2,4 molar in n-Hexan, 1,65 ml, 3,96 mMol) zugetropft und die Mischung 45 Minuten gerührt. 1-Methylindazol-3-carboxamid (696 mg, 3,97 mMol) wurde zugesetzt und die Reaktionsmischung weitere 30 Minuten bei -70°C gerührt. Endo-3-Methansulfonyloxy-9-methyl-9-azabicyclo-[3.3. 1]-nonan-Hydrochlorid (450mg, 1, 89 mMol) wurde dann zugesetzt und die Reaktionsmischung bei -70°C 2 Stunden gerührt, langsam auf Raumtemperatur anwarmen gelassen, dann 70 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck abgetrennt und der Rückstand mit Dichlormethan (30 ml) und verdünnter Chlorwasserstoffsaure (50 ml) behandelt, um eine Lösung von Granisetron-Hydrochlorid als die wässerige Phase zu ergeben. Das Granisetron kann auf übliche Weise isoliert und gereinigt werden.

Beispiel 5 (a) p-Toluolsulfonylchlorid (445 mg) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde tropfenweise bei -10eC zu einer Lösung von endo-9-Methyl-9-azabicyclo-[3.3.1]-nonan-3-ol (344mg) in Tetrahydrofuran (4 ml) zugesetzt und die Mischung 1 Stunde bei -10°C, dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dies ergab eine Lösung von endo-9-Methyl-3-p-toluolsulfonyloxy-9-azabicyclo-[3.3.1]-nonan, die in der nächsten Stufe direkt eingesetzt wurde. (b) Eine Lösung von 1-Methylindazol-3-carboxamid (777 mg) in Tetrahydrofuran (12 ml) wurde auf -74 °C gekühlt und tropfenweise mit n-Butyllithium (2,5 molar in n-Hexan, 1.82 ml) versetzt, wodurch die Farbe der Lösung von gelb auf rot wechselte. Diese Lösung wurde 1 Stunde bei -74°C gerührt und dann tropfenweise mit einer Lösung des nach obiger Vorschrift hergestellten endo-9- 3

Claims

AT 406 051 B Methyl-3-p-toluolsulfonyloxy-9-azabicyclo-[3.3.1]-nonans bei -74°C versetzt. Die Mischung wurde eine weitere Stunde bei -74°C gerührt, dann auf Raumtemperatur anwämnen gelassen und 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Dichlormethan (40 ml) verdünnt, mit 1-molarer wässeriger Chlorwasserstoffsäure (3x30 mi) extrahiert und die vereinigten wässerigen Extrakte wurden eingedampft, um Granisetron-Hydrochlorid zu ergeben, das nach üblichen Verfahren gereinigt werden konnte. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Granisetron (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben

durch Umsetzung eines Metallderivates von 1-Methylindazol-3-carboxamid (2) mit einer Verbindung der Struktur (3), in welcher L für eine Abspaltgruppe steht, und gegebenenfalls Bildung eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes.
2. Verfahren nach Anspruch 1, in welchem L für Halogen, Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxy steht.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, in welchem L für Chlor oder Brom steht.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in welchem das Metallderivat des Carboxamids (2) das Natrium-, Lithium-, Kalium-, Calcium- oder Zinkderivat ist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in welchem das Metallderivat des Carboxamids (2) das Natrium- oder Lithiumderivat ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in welchem die Reaktion mit dem Metailderivat des Carboxamids (2) in Tetrahydrofuran, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, Hexan oder Diisopropylether bei einer Temperatur unterhalb der Raumtemperatur durchgeführt wird.
7. Verbindung der Struktur (2), wobei dieselbe 1-Methylindazol-3-carboxamid ist, sowie ihr Natrium- und Lithiumderivat. o

Hiezu 0 Blatt Zeichnungen 4