JPH05202033A - 光学活性なインダゾール−３−カルボキサミド誘導体の取得方法 - Google Patents
光学活性なインダゾール−３−カルボキサミド誘導体の取得方法Info
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- JPH05202033A JPH05202033A JP32234492A JP32234492A JPH05202033A JP H05202033 A JPH05202033 A JP H05202033A JP 32234492 A JP32234492 A JP 32234492A JP 32234492 A JP32234492 A JP 32234492A JP H05202033 A JPH05202033 A JP H05202033A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 （−）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メチ
ルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミ
ドの工業的な取得方法を提供する。 【構成】 （±）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メチ
ルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミ
ドの溶液に優先晶出法を適用することからなる（−）−
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メチルベンジル）ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミドの取得方法。 【効果】 本発明の方法により、目的とする光学異性体
を簡単な操作により好収率で取得することができる。
ルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミ
ドの工業的な取得方法を提供する。 【構成】 （±）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メチ
ルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミ
ドの溶液に優先晶出法を適用することからなる（−）−
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メチルベンジル）ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミドの取得方法。 【効果】 本発明の方法により、目的とする光学異性体
を簡単な操作により好収率で取得することができる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、強いセロトニン３（５
−ＨＴ3 ）受容体拮抗作用を有する（−）−Ｎ−〔１−
メチル−４−（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１
Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾ
ール−３−カルボキサミドの工業的に有利な取得方法に
関する。
−ＨＴ3 ）受容体拮抗作用を有する（−）−Ｎ−〔１−
メチル−４−（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１
Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾ
ール−３−カルボキサミドの工業的に有利な取得方法に
関する。
【０００２】
【従来の技術】特開平２−２５６６７０号公報には、強
いセロトニン３（５−ＨＴ3 ）受容体拮抗作用を有する
下記化１で表される（±）−Ｎ−〔１−メチル−４−
（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−
ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カ
ルボキサミド（以下、「ラセミ体Ａ」ということもあ
る）が開示されている。ラセミ体Ａにおけるヘキサヒド
ロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン環の６位の炭素原子は不
斉炭素なので、２種の光学異性体が存在し得る。
いセロトニン３（５−ＨＴ3 ）受容体拮抗作用を有する
下記化１で表される（±）−Ｎ−〔１−メチル−４−
（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−
ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カ
ルボキサミド（以下、「ラセミ体Ａ」ということもあ
る）が開示されている。ラセミ体Ａにおけるヘキサヒド
ロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン環の６位の炭素原子は不
斉炭素なので、２種の光学異性体が存在し得る。
【０００３】
【化１】
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、先に２
種の光学異性体を取得するための方法を検討し、下記化
２に示すジアステレオマー法を用いて２種の光学異性体
の取得に成功すると共に、２種の光学異性体のうち左旋
性の（−）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メチルベン
ジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−
イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（以
下、「マイナス異性体Ａ」ということもある）がラセミ
体Ａに比べてより強いセロトニン３（５−ＨＴ3 ）受容
体拮抗作用を有することを見出し、特許出願した（特願
平２−３２７０７３号）。
種の光学異性体を取得するための方法を検討し、下記化
２に示すジアステレオマー法を用いて２種の光学異性体
の取得に成功すると共に、２種の光学異性体のうち左旋
性の（−）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メチルベン
ジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−
イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（以
下、「マイナス異性体Ａ」ということもある）がラセミ
体Ａに比べてより強いセロトニン３（５−ＨＴ3 ）受容
体拮抗作用を有することを見出し、特許出願した（特願
平２−３２７０７３号）。
【０００５】
【化２】
【０００６】一方、右旋性の（＋）−Ｎ−〔１−メチル
−４−（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド（以下、「プラス異性体Ａ」とい
うこともある）も、上記化２における式（Ｉ）の化合物
の（Ｒ）−（＋）体を用いて上記工程を繰り返すことに
より、同様に得ることができる。
−４−（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール
−３−カルボキサミド（以下、「プラス異性体Ａ」とい
うこともある）も、上記化２における式（Ｉ）の化合物
の（Ｒ）−（＋）体を用いて上記工程を繰り返すことに
より、同様に得ることができる。
【０００７】上記ジアステレオマー法によるマイナス異
性体Ａの取得方法は、低収率、高価な反応試薬〔式
（Ｉ）の化合物の（Ｓ）−（−）体〕の使用、工程数が
増加する点などから、必ずしも工業的には有利な方法と
は言い難い。
性体Ａの取得方法は、低収率、高価な反応試薬〔式
（Ｉ）の化合物の（Ｓ）−（−）体〕の使用、工程数が
増加する点などから、必ずしも工業的には有利な方法と
は言い難い。
【０００８】本発明者らは、マイナス異性体Ａの工業的
に有利な取得方法について種々検討を重ねた結果、優先
晶出法によりラセミ体Ａが光学分割できることを見出
し、本発明を完成した。
に有利な取得方法について種々検討を重ねた結果、優先
晶出法によりラセミ体Ａが光学分割できることを見出
し、本発明を完成した。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、（±）
−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メチルベンジル）ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−１
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの溶液に（−）
−又は（＋）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メチルベ
ンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６
−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを
種晶として添加し、種晶と同符合の旋光性をもつ光学活
性なＮ−〔１−メチル−４−（３−メチルベンジル）ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド晶出させるこ
とを特徴とする（−）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−
メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキ
サミドの取得方法が提供される。
−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メチルベンジル）ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−１
Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドの溶液に（−）
−又は（＋）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メチルベ
ンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６
−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミドを
種晶として添加し、種晶と同符合の旋光性をもつ光学活
性なＮ−〔１−メチル−４−（３−メチルベンジル）ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド晶出させるこ
とを特徴とする（−）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−
メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキ
サミドの取得方法が提供される。
【００１０】本発明方法の実施にあたっては、ラセミ体
Ａを適当な溶剤に加熱溶解させ、過飽和溶液とする。こ
れに純品のマイナス異性体Ａの結晶をごく少量接種し、
約20〜40℃で放置してマイナス異性体Ａの結晶を析出さ
せた後、プラス異性体Ａの結晶が析出する前にマイナス
異性体Ａの結晶を濾取する。
Ａを適当な溶剤に加熱溶解させ、過飽和溶液とする。こ
れに純品のマイナス異性体Ａの結晶をごく少量接種し、
約20〜40℃で放置してマイナス異性体Ａの結晶を析出さ
せた後、プラス異性体Ａの結晶が析出する前にマイナス
異性体Ａの結晶を濾取する。
【００１１】次に、母液にラセミ体Ａを補充し、得られ
る溶液に純品のプラス異性体Ａの結晶をごく少量接種
し、約20〜40℃で放置してプラス異性体Ａの結晶を析出
させた後、これを濾取する。以下、同様の操作を繰り返
すことにより、光学純度の高いマイナス異性体Ａとプラ
ス異性体Ａをそれぞれ得ることができる。
る溶液に純品のプラス異性体Ａの結晶をごく少量接種
し、約20〜40℃で放置してプラス異性体Ａの結晶を析出
させた後、これを濾取する。以下、同様の操作を繰り返
すことにより、光学純度の高いマイナス異性体Ａとプラ
ス異性体Ａをそれぞれ得ることができる。
【００１２】ラセミ体Ａを溶解させる溶剤としては、ア
セトン，メチルエチルケトンのような低級アルカノン
類、メタノール，エタノール，イソプロピルアルコール
のような低級アルコール類、又はこれらと水との混合溶
剤、並びにトルエン，酢酸エチル等の有機溶剤が使用で
きる。好ましい溶剤としては、アセトン，メタノール，
エタノールが挙げられるが、アセトンが最も好ましい。
セトン，メチルエチルケトンのような低級アルカノン
類、メタノール，エタノール，イソプロピルアルコール
のような低級アルコール類、又はこれらと水との混合溶
剤、並びにトルエン，酢酸エチル等の有機溶剤が使用で
きる。好ましい溶剤としては、アセトン，メタノール，
エタノールが挙げられるが、アセトンが最も好ましい。
【００１３】マイナス異性体Ａ又はプラス異性体Ａを晶
出させる際に、通常はラセミ体Ａの溶液を静置すればよ
いが、必要あるときは攪拌することにより、晶出時間を
短縮することができる。さらに、過飽和溶液の温度を一
定に保ちながらマイナス異性体Ａ又はプラス異性体Ａを
晶出させることが好ましく、例えばアセトン溶液では約
30℃が好ましい。
出させる際に、通常はラセミ体Ａの溶液を静置すればよ
いが、必要あるときは攪拌することにより、晶出時間を
短縮することができる。さらに、過飽和溶液の温度を一
定に保ちながらマイナス異性体Ａ又はプラス異性体Ａを
晶出させることが好ましく、例えばアセトン溶液では約
30℃が好ましい。
【００１４】なお、本発明方法の実施にあたっては、ま
ず最初に純品のプラス異性体Ａを種晶として添加しても
よい。また、マイナス異性体Ａ又はプラス異性体Ａの一
方を過剰に含む溶液に、過剰に存在する光学異性体と同
種の光学異性体の結晶をごく少量接種し、接種した光学
異性体と同種の光学異性体を優先晶出させ、以後の操作
を繰り返すことによってマイナス異性体Ａを取得する方
法も当然本発明の方法に包含される。
ず最初に純品のプラス異性体Ａを種晶として添加しても
よい。また、マイナス異性体Ａ又はプラス異性体Ａの一
方を過剰に含む溶液に、過剰に存在する光学異性体と同
種の光学異性体の結晶をごく少量接種し、接種した光学
異性体と同種の光学異性体を優先晶出させ、以後の操作
を繰り返すことによってマイナス異性体Ａを取得する方
法も当然本発明の方法に包含される。
【００１５】上記操作によって得られるマイナス異性体
Ａは、必要に応じてさらにアセトン，メタノール，エタ
ノールのような適当な溶剤から再結晶することにより光
学的に純粋なマイナス異性体Ａを得ることができる。
Ａは、必要に応じてさらにアセトン，メタノール，エタ
ノールのような適当な溶剤から再結晶することにより光
学的に純粋なマイナス異性体Ａを得ることができる。
【００１６】上記操作における接種には、例えば参考例
１及び２に示すように、ジアステレオマー法により得ら
れる純品のマイナス異性体Ａ及びプラス異性体Ａを用い
ることができる。また、ラセミ体Ａは特開平２−２５６
６７０号公報に記載の方法に従って製造することができ
る。
１及び２に示すように、ジアステレオマー法により得ら
れる純品のマイナス異性体Ａ及びプラス異性体Ａを用い
ることができる。また、ラセミ体Ａは特開平２−２５６
６７０号公報に記載の方法に従って製造することができ
る。
【００１７】
【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこの実施例に限定さ
れるものではない。化合物の同定は元素分析，マス・ス
ペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル，高速液
体クロマトグラフィー等により行った。
らに具体的に説明するが、本発明はこの実施例に限定さ
れるものではない。化合物の同定は元素分析，マス・ス
ペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル，高速液
体クロマトグラフィー等により行った。
【００１８】また、以下の参考例及び実施例において、
記載の簡略化のために次の略号を使用する。 Ｊ ：結合定数、 ｓ ：一重線、 ｄ ：二重線、 ｍ ：多重線、 ｂｒ：ブロード、 e.e.：エナンチオマー過剰率。
記載の簡略化のために次の略号を使用する。 Ｊ ：結合定数、 ｓ ：一重線、 ｄ ：二重線、 ｍ ：多重線、 ｂｒ：ブロード、 e.e.：エナンチオマー過剰率。
【００１９】参考例 １―― ジアステレオマー法による（−）−Ｎ−〔１−メチル−
４−( ３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾ−ル−３
−カルボキサミド（マイナス異性体Ａ）の製造：
４−( ３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾ−ル−３
−カルボキサミド（マイナス異性体Ａ）の製造：
【００２０】（１） （Ｓ）−（−）−α−メトキシ−
α−トリフルオロメチルフェニル酢酸10 gを塩化チオニ
ル100 mlに加え、６時間加熱還流した。反応液を減圧で
濃縮し、残渣にジクロルメタン200 mlとピリジン13.6 m
l を加え、氷冷下で６−アミノ−１−メチル−４−（３
−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジア
ゼピン11 gを滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液を
水、１Ｎ塩酸の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧で溶媒を留去した。得られた２種のジアステ
レオマーの混合物をシリカゲルを用いた中圧カラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、先に溶
出する（低極性）オイル状の（＋）−Ｎ−〔１−メチル
−４−（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル〕−α−メトキシ−α−
トリフルオロメチルフェニルアセトアミド3.5 g を得
た。
α−トリフルオロメチルフェニル酢酸10 gを塩化チオニ
ル100 mlに加え、６時間加熱還流した。反応液を減圧で
濃縮し、残渣にジクロルメタン200 mlとピリジン13.6 m
l を加え、氷冷下で６−アミノ−１−メチル−４−（３
−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジア
ゼピン11 gを滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液を
水、１Ｎ塩酸の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧で溶媒を留去した。得られた２種のジアステ
レオマーの混合物をシリカゲルを用いた中圧カラムクロ
マトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出して、先に溶
出する（低極性）オイル状の（＋）−Ｎ−〔１−メチル
−４−（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピン−６−イル〕−α−メトキシ−α−
トリフルオロメチルフェニルアセトアミド3.5 g を得
た。
【００２１】〔α〕D 25 ＋19.0° (c=0.94, メタノー
ル）. マス・スペクトル m/z: 449 (M+).1 H-ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm): 2.32 (3H, s, -C
H2C6H4CH3 ), 2.37 (3H,s, -NCH3 ), 2.4-3.0 (8H, m),
3.45 (3H, s, -OCH3 ), 3.42 (1H, d, J=12Hz,-CH 2C6H4C
H3), 3.55 (1H, d, J=12Hz, -CH 2C6H4CH3), 4.12 (1H,
m,-CONHCH-), 7.0-7.2 (4H, m, -CH2C 6H4 CH3), 7.3-7.5
(5H, m, -CH2C 6H5 ),7.84 (1H, d, J=7Hz, -CONH-).19 F-ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm): -70.02.
ル）. マス・スペクトル m/z: 449 (M+).1 H-ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm): 2.32 (3H, s, -C
H2C6H4CH3 ), 2.37 (3H,s, -NCH3 ), 2.4-3.0 (8H, m),
3.45 (3H, s, -OCH3 ), 3.42 (1H, d, J=12Hz,-CH 2C6H4C
H3), 3.55 (1H, d, J=12Hz, -CH 2C6H4CH3), 4.12 (1H,
m,-CONHCH-), 7.0-7.2 (4H, m, -CH2C 6H4 CH3), 7.3-7.5
(5H, m, -CH2C 6H5 ),7.84 (1H, d, J=7Hz, -CONH-).19 F-ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm): -70.02.
【００２２】（２） 上記化合物3.0 g を濃塩酸250 ml
に加え、72時間加熱還流したのち溶媒を減圧で留去し
た。残渣に10％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロ
ルメタンで抽出、乾燥後、溶媒を減圧で留去してオイル
状の（＋）−６−アミノ−１−メチル−４−（３−メチ
ルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
を得た。
に加え、72時間加熱還流したのち溶媒を減圧で留去し
た。残渣に10％水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロ
ルメタンで抽出、乾燥後、溶媒を減圧で留去してオイル
状の（＋）−６−アミノ−１−メチル−４−（３−メチ
ルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン
を得た。
【００２３】（３） １Ｈ−インダゾ−ル−３−カルボ
ン酸1.2 g のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（20m
l) にＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール1.2 g を加
え、室温で２時間攪拌した。反応液に上記の化合物を加
え、８時間攪拌した。反応液を水、10％水酸化ナトリウ
ム水溶液の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧で留去した。得られた結晶化した固体
をアセトンから再結晶して、目的物1.2 g を得た。融点
163 〜164 ℃．
ン酸1.2 g のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（20m
l) にＮ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール1.2 g を加
え、室温で２時間攪拌した。反応液に上記の化合物を加
え、８時間攪拌した。反応液を水、10％水酸化ナトリウ
ム水溶液の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、溶媒を減圧で留去した。得られた結晶化した固体
をアセトンから再結晶して、目的物1.2 g を得た。融点
163 〜164 ℃．
【００２４】〔α〕D 25 −60.9° (c=1.13, メタノー
ル）. マス・スペクトル m/z: 377 (M+).1 H-ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm): 2.30 (3H, s, -C
H2C6H4CH3 ), 2.60 (3H,s,-NCH3 ), 2.5-2.8 (8H, m), 3.
63 (2H, s, -CH2 C6H4CH3), 4.55 (1H, m,-CONHCH-), 6.
95-7.50 (7H, m), 8.42 (1H, d, J=9Hz, 4-H), 8.90 (1
H, m,-CONH-), 13.8 (1H, br, NH).
ル）. マス・スペクトル m/z: 377 (M+).1 H-ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm): 2.30 (3H, s, -C
H2C6H4CH3 ), 2.60 (3H,s,-NCH3 ), 2.5-2.8 (8H, m), 3.
63 (2H, s, -CH2 C6H4CH3), 4.55 (1H, m,-CONHCH-), 6.
95-7.50 (7H, m), 8.42 (1H, d, J=9Hz, 4-H), 8.90 (1
H, m,-CONH-), 13.8 (1H, br, NH).
【００２５】参考例 ２―― ジアステレオマー法による（＋）−Ｎ−〔１−メチル−
４−( ３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾ−ル−３
−カルボキサミド（プラス異性体Ａ）の製造：
４−( ３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾ−ル−３
−カルボキサミド（プラス異性体Ａ）の製造：
【００２６】（１） （Ｒ）−（＋）−α−メトキシ−
α−トリフルオロメチルフェニル酢酸と６−アミノ−１
−メチル−４−（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを用い，参考例１の（１）
と同様に反応・処理することにより、（−）−Ｎ−〔１
−メチル−４−（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−α−メトキシ
−α−トリフルオロメチルフェニルアセトアミドを得
た。〔α〕D 25 −19.3° (c=1.06, メタノール）.
α−トリフルオロメチルフェニル酢酸と６−アミノ−１
−メチル−４−（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピンとを用い，参考例１の（１）
と同様に反応・処理することにより、（−）−Ｎ−〔１
−メチル−４−（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−α−メトキシ
−α−トリフルオロメチルフェニルアセトアミドを得
た。〔α〕D 25 −19.3° (c=1.06, メタノール）.
【００２７】上記化合物の1H−ＮＭＲスペクトルのデー
タは参考例１（１）の（＋）−Ｎ−〔１−メチル−４−
（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−
ジアゼピン−６−イル〕−α−メトキシ−α−トリフル
オロメチルフェニルアセトアミドのデータと同じであっ
た。
タは参考例１（１）の（＋）−Ｎ−〔１−メチル−４−
（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−
ジアゼピン−６−イル〕−α−メトキシ−α−トリフル
オロメチルフェニルアセトアミドのデータと同じであっ
た。
【００２８】（２） 上記化合物を参考例１の（２）と
同様に反応・処理して（−）−６−アミノ−１−メチル
−４−（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピンを得た後、１Ｈ−インダゾ−ル−３
−カルボン酸を用いて、参考例１の（３）と同様に反応
・処理して目的物を得た。〔α〕D 25 ＋61.2° (c=1.1
2,メタノール）.
同様に反応・処理して（−）−６−アミノ−１−メチル
−４−（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−
１，４−ジアゼピンを得た後、１Ｈ−インダゾ−ル−３
−カルボン酸を用いて、参考例１の（３）と同様に反応
・処理して目的物を得た。〔α〕D 25 ＋61.2° (c=1.1
2,メタノール）.
【００２９】上記目的物の融点及び1H−ＮＭＲスペクト
ルの物理データは参考例１の目的物であるマイナス異性
体Ａの物理データと同じであった。
ルの物理データは参考例１の目的物であるマイナス異性
体Ａの物理データと同じであった。
【００３０】参考例 ３―― （±）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メチルベンジ
ル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イ
ル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（ラセ
ミ体Ａ）の製造：
ル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イ
ル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（ラセ
ミ体Ａ）の製造：
【００３１】特開平２−２５６６７０号公報に記載の方
法（実施例１２５，１２７及び１３０参照）に従って製
造した６−アセチルアミノ−１−メチル−４−（３−メ
チルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピ
ンを用い、上記公報の実施例１と同様に反応・処理し、
得られた生成物をアセトンから再結晶して目的物を得
た。融点 141 〜144 ℃
法（実施例１２５，１２７及び１３０参照）に従って製
造した６−アセチルアミノ−１−メチル−４−（３−メ
チルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピ
ンを用い、上記公報の実施例１と同様に反応・処理し、
得られた生成物をアセトンから再結晶して目的物を得
た。融点 141 〜144 ℃
【００３２】実施例―― （−）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メチルベンジ
ル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イ
ル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（マイ
ナス異性体Ａ）の製造：
ル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イ
ル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（マイ
ナス異性体Ａ）の製造：
【００３３】（±）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メ
チルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピ
ン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサ
ミド（ラセミ体Ａ） 10.0 g を 200 ml の三角フラスコ
に入れ、これにアセトン 50g を加え加熱溶解した。こ
の溶液に、参考例１で調製した純品のマイナス異性体Ａ
10 mgを接種し、30℃で３時間放置した。析出した結晶
を濾取してマイナス異性体Ａ 2.0 gを得た。この生成物
の光学純度は下記条件の高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）による分析法で 95 ％ e.e. であった。
チルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピ
ン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサ
ミド（ラセミ体Ａ） 10.0 g を 200 ml の三角フラスコ
に入れ、これにアセトン 50g を加え加熱溶解した。こ
の溶液に、参考例１で調製した純品のマイナス異性体Ａ
10 mgを接種し、30℃で３時間放置した。析出した結晶
を濾取してマイナス異性体Ａ 2.0 gを得た。この生成物
の光学純度は下記条件の高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）による分析法で 95 ％ e.e. であった。
【００３４】ＨＰＬＣ条件： ＨＰＬＣカラム：信和化工製 ULTRON ES-OVM 6 φ×15
0 mm 移動相： 20 mM-KHPO4 (pH=4.0)/CH3CN = 90:10 流速： 1.2 ml/min 温度： 25 ℃ 検出： UV 220 nm
0 mm 移動相： 20 mM-KHPO4 (pH=4.0)/CH3CN = 90:10 流速： 1.2 ml/min 温度： 25 ℃ 検出： UV 220 nm
【００３５】上記の結晶を濾別した母液にラセミ体Ａ
4.0 gを追加し、加熱溶解した。この溶液に、参考例２
で調製した純品のプラス異性体Ａ 10 mgを接種し、30℃
で３時間放置した。析出した結晶を濾取してプラス異性
体Ａ 4.6 gを得た。この生成物の光学純度は上記のＨＰ
ＬＣ条件による分析法で 92 ％ e.e. であった。
4.0 gを追加し、加熱溶解した。この溶液に、参考例２
で調製した純品のプラス異性体Ａ 10 mgを接種し、30℃
で３時間放置した。析出した結晶を濾取してプラス異性
体Ａ 4.6 gを得た。この生成物の光学純度は上記のＨＰ
ＬＣ条件による分析法で 92 ％ e.e. であった。
【００３６】以下、同様な操作を繰り返して光学純度 9
0 〜 95 ％ e.e. のマイナス異性体Ａ及びプラス異性体
Ａを得た。その結果を表１に示す。
0 〜 95 ％ e.e. のマイナス異性体Ａ及びプラス異性体
Ａを得た。その結果を表１に示す。
【００３７】
【表１】 ──────────────────────────────── 結晶順 化合物 収量(g) 光学純度（％ e.e. ） ──────────────────────────────── １ （−）体1) ２．０ ９５ ２ （＋）体2) ４．６ ９２ ３ （−）体 ３．８ ９５ ４ （＋）体 ３．９ ９５ ５ （−）体 ３．８ ９５ ６ （＋）体 ５．０ ９０ ７ （−）体 ３．４ ９２ ８ （＋）体 ３．９ ９４ ９ （−）体 ４．０ ９３ 10 （＋）体 ４．０ ９５ 11 （−）体 ４．０ ９５ ────────────────────────────────1) マイナス異性体Ａを意味する。2) プラス異性体Ａを意味する。
【００３８】以上のようにして得たマイナス異性体Ａの
結晶 21.0 g をアセトン210 mlに加熱溶解し、室温で16
時間放置し、析出した結晶を濾取して、上記のＨＰＬＣ
条件による分析で光学純度 100％ e.e. のマイナス異性
体Ａ 16.0 g を得た。ここで得られたマイナス異性体Ａ
の物理データは、参考例１で得た純品のマイナス異性体
Ａの物理データと一致した。
結晶 21.0 g をアセトン210 mlに加熱溶解し、室温で16
時間放置し、析出した結晶を濾取して、上記のＨＰＬＣ
条件による分析で光学純度 100％ e.e. のマイナス異性
体Ａ 16.0 g を得た。ここで得られたマイナス異性体Ａ
の物理データは、参考例１で得た純品のマイナス異性体
Ａの物理データと一致した。
【００３９】
【発明の効果】本発明の方法は、高価な試薬を必要とせ
ず、簡便な操作により好収率で目的とするマイナス異性
体Ａを与えるので、工業的に極めて有利な方法である。
ず、簡便な操作により好収率で目的とするマイナス異性
体Ａを与えるので、工業的に極めて有利な方法である。
Claims (3)
- 【請求項１】 （−）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−
メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキ
サミドを取得する方法において、（±）−Ｎ−〔１−メ
チル−４−（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ
−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾー
ル−３−カルボキサミドの溶液に（−）−又は（＋）−
Ｎ−〔１−メチル−４−（３−メチルベンジル）ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ
−インダゾール−３−カルボキサミドを種晶として添加
し、種晶と同符合の旋光性をもつ光学活性なＮ−〔１−
メチル−４−（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１
Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾ
ール−３−カルボキサミドを晶出させることを特徴とす
る光学活性なインダゾール−３−カルボキサミド誘導体
の取得方法。 - 【請求項２】 最初に添加する種晶が（−）−Ｎ−〔１
−メチル−４−（３−メチルベンジル）ヘキサヒドロ−
１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル〕−１Ｈ−インダ
ゾール−３−カルボキサミドである請求項１記載の光学
活性なインダゾール−３−カルボキサミド誘導体の取得
方法。 - 【請求項３】 （±）−Ｎ−〔１−メチル−４−（３−
メチルベンジル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピン−６−イル〕−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキ
サミドの溶液がそのアセトン過飽和溶液である請求項１
又は２記載の光学活性なインダゾール−３−カルボキサ
ミド誘導体の取得方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32234492A JPH05202033A (ja) | 1991-11-08 | 1992-11-06 | 光学活性なインダゾール−３−カルボキサミド誘導体の取得方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-321037 | 1991-11-08 | ||
| JP32103791 | 1991-11-08 | ||
| JP32234492A JPH05202033A (ja) | 1991-11-08 | 1992-11-06 | 光学活性なインダゾール−３−カルボキサミド誘導体の取得方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05202033A true JPH05202033A (ja) | 1993-08-10 |
Family
ID=26570331
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32234492A Pending JPH05202033A (ja) | 1991-11-08 | 1992-11-06 | 光学活性なインダゾール−３−カルボキサミド誘導体の取得方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05202033A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT406051B (de) * | 1995-02-10 | 2000-02-25 | Smithkline Beecham Plc | Neues verfahren |
-
1992
- 1992-11-06 JP JP32234492A patent/JPH05202033A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT406051B (de) * | 1995-02-10 | 2000-02-25 | Smithkline Beecham Plc | Neues verfahren |
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