Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych diastereomerów N-tetrahydrofurfurylo-no- roksymorfonów o wzorze ogólnym 1, przy czym wzór 1 okresla diastereomer z reszta N-(R-tetra- hydrofurfurylowa) i diastereomer z reszta N-(S- -tetrahydrofurfurylowa) oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki o wzorze 1 wywodza sie podstawowego zwiazku noroksymorfonu. Ten ostatni jest jednym z stereoizomerów odpowiadajacych wzorowi struk¬ turalnemu 2, otrzymywanym z tebainy w postaci przestrzennie jednorodnej. Charakterystyka noro¬ ksymorfonu okresla jednoznacznie ten lewoskretny stereodzomer.Do czasteczki noroksymorfonu zostaje wprowa¬ dzone nowe centrum asymetrii za pomoca reszty N-(tetrahydrofurfuryloyej). Budowie N-(tetrahydro- furfurylo)-noroksymorfonu odpowiadaja wiec dwa diastereomery o wzorze 1, które róznia sie tylko w kofiguracji reszty N-tetrahydrofurfurylowej przy atomie wegla w pozycji 2'. Otrzymanie obu tych zwiazków jest wlasnie przedmiotem wynalazku.Przestrzenne podporzadkowanie wynika z nizej opisanych syntez z noroksymorfonu i pochodnych (+)-R- lub (—)-S-tetrahydrofurfurylowych.Wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez reakcje lewoskretnego noroksymorfonu o wzorze 2 z pochodna tetrahydrofurfurylowa o wzorze 3, w którym X oznacza odszczepialma anionowo grupe, np. atom chlorowca, zwlaszcza 10 15 25 30 atom chloru, bromu lub jodu, grupe arylosulfo- nyloksylowa lub alkilosulfonyloksylowa albo (+)- -kamforo-(3-sulfonyloksylowa o wzorze czescio¬ wym 4.W zaleznosci od tego czy wychodzi sie ze zwiazku R-tetrahydrofurfurylowego, zwiazku S-tetrahydro- furfurylowego lub odpowiedniego raceamdcznego zwiazku R, S o wzorze 3, otrzymuje sie jako pro¬ dukt reakcji zwiazek o wzorze 1 lub mieszanine obu diastereomerów. Te ostatnia mozna ewentual¬ nie rozdzielic za pomoca odpowiedniego sposobu, np. krystalizacji zasady lub jej soli lub za pomoca chromatografii kolumnowej.Jako srodki alkilujace stosuje sie np. halogenki tetrahydrofurfurylowe, w szczególnosci bromki lub jodki i estry tetrahydrofurfurylowe mocnych kwa¬ sów, w szczególnosci kwasów sulfonowych. Bardzo korzystnym z punktu widzenia zamierzonej syntezy przestrzennie czystych diastereomerów jest stoso¬ wanie estru kwasu (+)-kamforo-|3-sulfonowego alkoholu R- lub S-tetrahydrofurfurylowego, który mozna otrzymac przez reakcje racemicznego alko¬ holu tetrahydrofurfurylowego z chlorkiem kwasu (+)-kamforonp-sulfonowego i rozdzielenie powsta¬ jacej przy tym mieszaniny diastereomerycznyeh estrów przez krystalizacje.Azeby stosunkowo trudno dostepny noroksymor- fon przereagowal calkowicie, stosuje sie wyliczona ilosc srodka alkilujacego o wzorze 3 lub zwlaszcza jego nadmiar. Przy leniwych pod wzgledem reak- 109 0913 109 091 4 cyjnym srodkach alkilujacych, jak np. chlorek tetrahydrofurfurylu, zaleca sie dodanie przy pro¬ wadzeniu reakcji jodku sodowego lub potasowego.Ze wzgledu na gladko zachodzaca i calkowita reak¬ cje skuteczne jest prowadzenie alkilowania w obec¬ nosci srodka wiazacego kwas, takiego jak nip, trój- etyloamina, dwucykloheksyloetyloamina, weglan potasowy, weglan sodowy, tlenek wapna, wodoro¬ weglan potasowy i w szczególnosci wodoroweglan sodowy. Aczkolwiek mozna zrezygnowac z rozpu¬ szczalnika lub prowadzic reakcje w nadmiarze po¬ chodnej tetrahydrofurfurylowej o wzorze 3, jednak¬ ze stosowanie odpowiedniego obojetnego rozpusz¬ czalnika jest korzystne.Jako rozpuszczalniki zaleca sie np. chloroform, toluen, nitrometan, tetrahydrofuran, dwumetylofor- mamid lub mieszaniny tych rozpuszczalników z in¬ nymi rozpuszczalnikami. Reakcje mozna prowa¬ dzic w szerokim zakresie temperatury przy czym dolna granica zakreslona jest za mala predkoscia reakcji, a górna —'wystepujacymi reakcjami ubocz¬ nymi. Skutecznymi temperaturami sa te, które od¬ powiadaja temperaturze wrzenia stosowanego roz¬ puszczalnika, zwlaszcza 60—150°C, w szczególnosci okolo 100°C.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku produk¬ ty reakcji wyodrebnia sie za pomoca znanych me¬ tod laboratoryjnych. Otrzymane surowe produkty ewentualnie poddaje sie znanym operacjom oczy¬ szczania, zanim sie je w postaci zasad lub ich soli krystalizuje.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 optycznie czynne bromki tetrahydrofurfurylu wy¬ twarza sie ze znanych optycznie czynnych alkoholi (F.C. Harman i R. Barker, J. Org. Chem. 20, 873— 877 (1964), przez bromowanie trójbromkiem fos¬ foru: bromek (+)-R-tetrahydrofurfurylu: temperatura wrzenia: 66—67°C {16 mm Hg, (cOg = + 3,9° (c = 5, nitrometan) bromek (—)-S-tetrahydrofurfurylu: temperatura wrzenia 67°C (16 mm Hg (a)2» = + 3,8° (c = 5, ni¬ trometan) Diastereomery estru tetrahydrofurfurylowego kwasu (+)-kamforo-p-sulfonowego otrzymuje sie jako produkty reakcji chlorku kwasu (+)-kamfo- ro-p-sulfonowego z racemicznym alkoholem tetra- hydrofurfurylowym w pirydynie. Przez krystaliza¬ cje mieszaniny diastereomerów z ukladu cztero¬ chlorek wegla/eter naftowy rozdziela sie eter R-tetrahydrofurfurylowy kwasu (+)-kamforo-|3-sul- fonowego i eter S-tetrahydrofurfurylowy kwasu {+)-kamfoTo-p-sulfonowego. Ten ostatni topnieje po przekrystalizowaniu z mieszaniny czterochlorku wegla i eteru naftowego w temperaturze 66—67°C.Jezeli grupe tetrahydrofurfurylowa wprowadza sie za pomoca srodka alkilujacego o wzorze 3 lub innym sposobem, z zastosowaniem racemicznego zwiazku tetrahydrofurfurylowego lub jego zwiazku poprzedzajacego, wówczas otrzymuje sie jako pro¬ dukt reakcji mieszanine diastereomerów o wzorze la i Ib, które moga byc rozdzielone przez krysta¬ lizacje lub za pomoca chromatografii kolumnowej.Otrzymane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 sa zasadami i mozna je w znany spo¬ sób przeprowadzic w ich fizjologicznie dopuszczal¬ ne sole addycyjne z kwasami. Odpowiednimi do tworzenia soli kwasami sa np. kwasy mineralne, 5 takie jak kwas solny, bromowodorowy, jodowodo- rowy, fluorowodorowy, siarkowy, fosforowy, azoto¬ wy lub kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, propionowy, maslowy, walerianowy, piwalinowy, kapronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, mlekowy, gronowy, winowy, cytrynowy, jablkowy, benzoesowy, p-hydrobenzoe- sowy, salicylowy, p-aminobenzoesowy, ftalowy, cynamonowy, askorbinowy, 8-chloroteofilina, kwas metanosulfonowy lub etanofosfonowy.Obydwa zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku posiadaja analgetyczne i antagonistycz- ne wobec morfiny dzialanie. W N-(R-tetrahydro- furfurylo)-noroksymorfonie analgeza wysuwa sie na pierwszy plan i osiaga 50-krotna moc morfiny, co stwierdzono za pomoca testu Writhing'a na myszach przy stosowaniu podskórnym. Pod wzgle¬ dem antagonistycznego dzialania substancja ta po¬ siada 1/5—1/3 mocy dzialania Nalorphin'y. W prze¬ ciwienstwie do tego w N-(S-tetrahydrofurfurylo)- noroksymorfonie przy prawie takim samym dzia¬ laniu antagonistycznym dzialanie analgetyczne po¬ zostaje zupelnie w tyle. Jak na podstawie anta- gonistycznego dzialania nalezalo oczekiwac, zwiazki o wzorze la i Ib nie posiadaja obrazu dzialania w rodzaju morfiny, takiego jak Straubsches- -Schwanz-Phenomen i Manegetrieb u myszy. Na podstawie panujacego naukowego mniemania nale¬ zy uwazac, ze zwiazki nie powoduja u ludzi zad¬ nego nalogu. Równiez w najwyzszym zakresie da¬ wek poddawanych badaniom az do 10.000-krotnej ED50 analgezy nie zaobserwowano dzialan ubocz¬ nych jakiegokolwiek rodzaju, co wskazuje na tak szeroki zakres terapeutyczny, jaki nie wystepuje u innych mocnych srodków analgetycznych.Otrzymywane sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwa¬ sami mozna stosowac doustnie lub pozajelitowo.Dawki do stosowania dojelitowego wynosza od okolo 0,5 do 100 mg, zwlaszcza 1—20 mg. Zwiazki o wzorze 1 lub ich sole addycyjne z kwasami mo¬ zna laczyc z innymi usmierzajacymi ból srodkami lub z innego rodzaju substancjami czynnymi, np. z srodkami uspokajajacymi, odprezajacyani, znie¬ czulajacymi. Odpowiednimi galenowymi postaciami uzytkowymi sa np. tabletki, kapsulki, czopki, roz¬ twory, zawiesiny, proszki lub emulsje, przy czym stosuje sie do ich wytwarzania znane galenowe srodki pomocnicze, nosniki, srodki rozkruszajace lub nadajace poslizg lub substancje powodujace przedluzone dzialanie. Wytwarzanie tego rodzaju galenowych form uzytkowych zachodzi znanymi sposobami.Tabletki moga skladac sie z kilku warstw. Dra¬ zetki wytwarza sie przez powlekanie sporzadzonych analogicznie do tabletek, rdzeni znanymi powloka¬ mi drazowymi, stosujac srodki takie jak np. poli- winylopirolidon lub szelak, gume arabska, talk, dwutlenek tytanu lub cukier.Dla osiagniecia efektu przedluzonego dzialania lub dla unikniecia niezgodnosci, rdzen moze sie 15 20 25 30 35 40 45 50 55 605 109 091 6 równiez skladac z kilku warstw, przy czym znaj¬ duja zastosowanie substancje pomocnicze, wymie¬ nione wyzej przy tabletkach.Soki zawierajace substancje czynna wzglednie czynne moga zawierac dodatkowo srodek slodzacy, taki jak sacharyna, cyklaminian, gliceryna lub cukier oraz srodek polepszajacy smak, np. sub¬ stancje aromatyzujace, takie jak wanilina lub eks¬ trakt pomaranczowy. Poza tym moga zawierac po¬ mocnicze substancje zawieszajace lub zageszczaja¬ ce, takie jak sól sodowa karboksymetylocelulozy, srodki zwilzajace, np. produkty kondensacji alko¬ holi tluszczowych z tlenkiem etylenu lub substan¬ cje konserwujace, np. p-hydroksybenzoesan.Roztwory injekcyjne wytwarza sie w znany spo¬ sób, z dodatkiem np. srodka konserwujacego, ta¬ kiego jak p-hydroksybenzoesan lub stabilizatora, takiego jak kompleksom. Otrzymanym roztworem napelnia sie fiolki injekcyjne lub ampulki.Kapsulki zawierajace substancje czynna lub sub¬ stancje czynne wytwarza sie np. przez zmieszanie substancji czynnej z obojetnym nosnikiem, takim jak cukier mlekowy lub sorbit i mieszanina ta napelnia sie kapsulki zelatynowe.Czopki wytwarza sie np. przez zmieszanie sub¬ stancji czynnej wzglednie substancji czynnych z znanymi nosnikami, takimi jak obojetne tluszcze lub glikol polietylenowy lub jego pochodne.Przyklad I. Mieszanina diastereomerów chlo¬ rowodorku N-(R-tetrahydro-furfurylo)-noroksymor- fonu i chlorowodorku N-(S-tetrahydrofurfurylo)- -noroksymorfonu., 5,75 g (0,02 mola) noroksymorfonu, 8,25 g (0,05 mola) racemicznego bromku tetrahydrofurfurylu, 6,3 g (0,075 mola) wodoroweglanu sodowego i 3,32 g (0,02 mola) jodku potasowego miesza sie w 50 ml dwumetyloformamidu przez 8 godzin w tempera¬ turze 100°C. Nastepnie sie odparowuje w prózni i pozostalosc wytrzasa sie z chloroformem (100 ml) i woda (100 ml). Po rozdzieleniu w rozdzielaczu warstwe wodna jeszcze raz sie ekstrahuje 50 ml chloroformu. Polaczone fazy chloroformowe prze¬ mywa sie 2X50 ml wody, suszy siarczanem sodo¬ wym i odparowuje w prózni. Otrzymuje sie pozo¬ stalosc (8 g ciemnobrazowego oleju), skladajaca sie z surowej mieszaniny obu stereoizomerów N-tetrahydrofurfurylo-noroksymorfonu. W cienko¬ warstwowym chromatogramie (zel krzemionkowy, chloroform) metanol (stezony amoniak 95 : 5 : 0,1) rozpoznaje sie obydwa diastereomery, po rozwi¬ nieciu para jodu plamy o wartosciach Rf 0,3 (R- -tetrahydrofurfurylowa pochodna) i 0,4 (pochodna S-tetrahydrofurfurylowa). Pozostalosc po odparo¬ waniu rozpuszcza sie w okolo 40 ml etanolu i roz¬ twór zakwasza 8 ml 2,5 n roztworu etanolowego HCL Przy tym wystepuje krystalizacja, która kon¬ tynuuje sie przez stopniowe dodawande absolutnego eteru (10—20 ml) az do jej zakonczenia. Pozostawia sie przez noc w lodówce, odciaga i przemywa mie¬ szanina etanolu i eteru 1 :1, a nastepnie eterem.Krystalizat suszy sie najpierw na powietrzu, a na¬ stepnie w temperaturze 80°C. Otrzymuje sie 4,4 g (53,8f/t) mieszaniny zwiazków tytulowych o tempe¬ raturze topnienia 305°C (rozklad). Po przekrysta¬ lizowaniu z etanolu mieszanina topnieje w tem¬ peraturze 315°C (rozklad).Przyklad II. Chlorowodorek N-(R-tetrahyd- s rofurfurylo)-noroksymorfonu i chlorowodorek N- -(S-tetrahydrofurfurylo)-noroksymorfonu przez roz¬ dzielenie mieszaniny diastereomerów. 5,75 g (0,02 mola) noroksymorfonu poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie I z 8,25 g io (0,05 mola) racemicznego bromku tetrahydrofurfu¬ rylu. Otrzymana po obróbce mieszaniny reakcyjnej surowa mieszanine diastereomerów rozdziela sie za pomoca chromatografii kolumnowej. W tym celu rozpuszcza sie ja w 80 ml eluenta skladajacego sie 15 Z ukladu chloroform/metanol/stezony amoniak . w stosunku objetosciowym 90 :10:0,1 i roztwór ten przenosi do kolumny chromatograficznej, przy¬ gotowanej z 1,5 kg zelu krzemionkowego i wymie¬ nionego wyzej eluenta, w znany sposób. Kolumne 20 eluuje sie eluentem, eluat odbiera sie frakcjami i frakcje poddaje badaniu cienkowarstwowochro- matograficznemu. Frakcjezawierajace czysty N-(R- -tetrahydrofurfurylo)-noroksymorfonu (Rf = 0,3) la¬ czy sie i odparowuje w prózni. Tak* samo poste- 25 puje sie z frakcjami zawierajacymi czysty N-(S- tetrahydrofurfurylo)-noroksymorfon (Rf=0,4). Otrzy¬ mane jako pozostalosci zasady przeprowadza sie w sposób opisany w przykladzie I w odpowiednie chlorowodorki. Otrzymuje sie przy tym 1,4 g 30 chlorowodorku (N-(R-tetrahydrofurfurylo)-noroksy- morfonu o temperaturze topnienia 318°C (rozklad) i 1,2 g chlorowodorku N-(S-tetrahydrofurfurylo)- -noroksymorfonu o temperaturze topnienia 316°C (rozklad). Po przekrystalizowaniu z etanolu tem- 35 peratury topnienia czystych substancji wynosza 321°C (rozklad) i 317°C (rozklad).Przyklad III. Chlorowodorek N-(R-tetrahyd- rofurfurylo)-noroksymorfonu 40 6,48 g (0,02 mola) chlorowodorku noroksymorfo¬ nu, 3,64 g (0,022 mola) bromku R-(+)-tetrahydro- furfurylu, 4,2 g (0,05 mola) wodoroweglanu sodo¬ wego i 3,32 g (0,02 mola) jodku potasowego w 50 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie przez 20 godzin 45 podczas mieszania do temperatury 100°C. Nastep¬ nie odparowuje sie w prózni i pozostalosc poddaje sie obróbce w sposób opisany w przykladzie I przez zadanie chloroformem i woda. Pozostalosc po odparowaniu fazy chloroformowej sklada sie 50 z surowego produktu reakcji, który oczyszcza sie za pomoca chromatografii na tlenku glinu. W tym celu rozpuszcza sie znowu w chloroformie (50— 100 ml) i roztwór saczy przez kolumne z 150 g tlenku glinu (obojetny, aktywnosc IV). Najpierw 55 eluuje sie chloroformem, nastepnie ukladem chlo¬ roform/metanol 99:1 i na koniec ukladem chlo¬ roform/metanol 98 :2. Eluat odbiera sie frakcjami i poszczególne frakcje bada za pomoca chromato¬ grafii cienkowarstwowej. Frakcje z czysta poza- 60 dana substancja laczy sie i odparowuje w prózni.Pozostalosc sklada sie z N-(R-tetrahydrofurfurylo)- noroksymorfonu, który przeprowadza sie w chloro¬ wodorek w sposób opisany w przykladzie I. Wy- _ dajnosc: 2,4 g (29,7%), temperatura topnienia: 65 317°C (rozklad). Po przekrystalizowaniu z 100 ml109 091 8 etanolu i 75 ml eteru substancja topnieje w tem¬ peraturze 317°C (rozklad). Skrecalnosc wlasciwa wynosi (a) g=—140,5° (c = l,95°/o etanol).Przyklad IV. Chlorowodorek N-(S-tetrahyd- rofurfurylo)-noroksymorfomu 16,2 g (0,05 mola) chlorowodorku noroksyrnorfo- nu, 17,4 g (0,055 mola) estru R-tetrahydrofurfury- lowego kwasu (+)-kamforo-|3-sulfonowego, 10,5 g (0,075 mola) wodoroweglanu sodowego i 7,5 g (0,05 mola jodku sodowego) ogrzewa sie w 250 ml dwu- metyloformamidu podczas mieszania przez 20 go¬ dzin do temperatury 100°C. Nastepnie analogicznie jak w przykladzie I poddaje sie obróbce i prze¬ prowadza otrzymana zasade w chlorowodorek.Otrzymuje sie 6,0 g (37,l*/o) krystalizatu o tempe¬ raturze topnienia 318°C (rozklad), która wzrasta po przekrystalizowaniu z ukladu metanol/eter do 321°C. Skrecalnosc wlasciwa substancji wynosi (a) g= - 173,1° (c = 1, 95% etanoli.Przyklad V. N- ksymorfon z chlorowodorku N-(S-tetrahydrofurfu- rylo)-noroksymorfonu 9,5 g chlorowodorek N-(S-tetrahydrofurfurylo)- -noroksymorfonu wytrzasa sie z 200 ml chlorofor¬ mu, 100 ml wody i nadmiarem amoniaku. Oddzie¬ lona faza chloroformowa zawiera uwolniony ze swego chlorowodorku N-(S-tetrahydrofurforylo)-ino- roksymorfon. Po wysuszeniu siarczanem sodowym roztwór chloroformowy odparowuje sie w prózni.Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie 55 ml chloroformu + 6 ml metanolu i roztwór zadaje sie 20 ml eteru i 20 ml eteru / naftowego. Z roztworu krystalizuje N-(S-tetrahydrofurfurylo)-noroksymor- fon, który po pozostawieniu przez noc w lodówce odciaga sie i suszy w temperaturze 80°C. Wydaj¬ nosc 8,0 g. Temperatura topnienia 125°C po prze¬ krystalizowaniu nie zmienia sie. 10 U 20 25 30 35 Przyklad VI. Mieszanina diastereomerów bromowodorku N-(R-tetrahydrofurfurylo)-noroksy- morfonu i N-(S-tetrahydrofurfurylo)-noroksymor- fonu 1,5 g otrzymanej wedlug przykladu I mieszaniny diastereomerów chlorowodorków przeksztalca ana¬ logicznie jak w przykladzie XI w odpowiednia mieszanine diastereomerów zasad, która wystepuje jako pozostalosc po odparowaniu ekstraktu chlo¬ roformowego. Alkoholowy roztwór tej pozostalosci (okolo 10 ml) zakwasza sie 65°/o kwasem bromo- wodorowym i zadaje az do zaczynajacego sie zmetnienia. Krystalizuje mieszanina diastereome¬ rów bromowodorków (1,0 g), o temperaturze top¬ nienia 325°C.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych diastereomerów N-tetrahydrofurfurylo-noroksymorfonów o wzorze 1 oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze (—)-noroksymorfon o wzorze 2 poddaje sie reakcji z pochodna tetrahydrofurfuryIowa o wzorze 3, w którym X oznacza anionowo od- szczepialna grupe, taka jak atom chlorowca, zwla¬ szcza atom chloru, bromu lub jodu, grupa arylo- sulfonyloksyIowa lub alkilosulfonyloksyIowa lub grupa ( +)-kamforo-|3-sulfonyloksylowa o wzorze czesciowym 4 i otrzymany zwiazek o wzorze ogól¬ nym 1 ewentualnie przeprowadza w fizjologicznie dopuszczalna sól addycyjna z kwasem. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze N-alkilowanie prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas. 3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze jako srodek wiazacy kwas stosuje sie aminy, we¬ glany metali, wodoroweglany metali, wodorki me¬ tali lub tlenki metali..JO rN-CH£ 0' WZÓR 3 X-CH2 O CH2-S02-0 ' .0 WZÓR 4 ZGK 2, zam. 1273/80 90 egz.Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL