DE69130709T2 - Gezielte immunostimulierung mit bispezifischen stoffen - Google Patents

Gezielte immunostimulierung mit bispezifischen stoffen

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Description

  • Antigen-Moleküle werden vom Immunsystem nach internem Processing von Antigen-präsentierenden Zellen, im allgemeinen mononukleären Phagocyten wie beispielsweise Makrophagen, erkannt. Um ein proteinartiges Antigen zu präsentieren, nimmt die Antigen-präsentierende Zelle zuerst das Antigen auf, das dann in kleine Peptid- Fragmente durch Enzyme, die in Vesikel im Cytoplasma der Antigen-präsentierenden Zellen enthalten sind, gespalten wird. Nach Fragmentierung werden die Peptide mit den zellulären Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC) Molekülen verknüpft und auf der Oberfläche der präsentierenden Zelle dem Immunsystem präsentiert. Die auf diese Weise präsentierten Peptide werden von dem T-Zellrezeptor erkannt, der T-Lymphocyten bei der Immunantwort gegen dieses Antigen einbindet. Diese Antigen-Präsentierung stimuliert ebenfalls die B-Lymphocyten für eine Produktion des spezifischen Antikörpers.
  • Komplexe aus Antikörper und Antigen sind zur Stimulierung einer Immunantwort auf das Antigen verwendet worden. Eine Antigen-Aufnahme durch Antigen-Antikörper Konjugate, die an FcγR gebunden sind, erhöht die Effizienz der Antigen-Präsentierung und somit die Antigen spezifische T-Zellaktivierung durch menschliche und murine Makrophagen. Celis, E. und Chang, T.W. (1984) Science 224:297-299; Chang, T.W. (1985) Immunol. Today 6:245-259; Manca, R. et al. (1988) Immunol. 140:2893- 2898; Schalke, B.C.G. et al. (1985) J. Immunol. 134:3643; und Snider, D.P. und Segal, D.M. (1987) J. Immunol. 139:1053-1059. Das Binden dieser Komplexe an FcγR ist durch die Fc-Region des Antikörpers vermittelt. Dieses Binden ist für eine Hemmung durch physiologische Mengen an IgG empfindlich.
  • WO 91/00360 ist ein Dokument, das nur unter Artikel 54(3) EPC zugänglich ist. Das Dokument bezieht sich auf:
  • Bispezifische Moleküle, die sowohl mit dem Hochaffinitäts-Fc-γ-Rezeptor von menschlichen Effektorzellen als auch mit einem Virus oder einer Viruskomponente reagieren. Ein Binden der Moleküle an Fc-Rezeptoren, die auf Effektorzellen vorgefunden werden, ist nicht durch menschliches Immunoglobulin G blockiert. Die Moleküle sind für ein Zielen von menschlichen Effektorzellen (z.B. Makrophagen) auf ein virales Ziel (z.B. HIV oder HIVinfizierte Zelle) zweckdienlich. Für diesen Zweck können bispezifische Moleküle konstruiert werden, die die von einem Fcγ-Rezeptor-Antikörper abstammende bindende Region und das CD4 Molekül oder die CD4 bindende Domäne des Hüllglycoproteins gp120 von HIV enthalten. Alternativ können bispezifische Antikörper oder Heteroantikörper konstruiert werden, die die von einem anti-Fc-Rezeptor- Antikörper abstammende bindende Region und die bindende Region von einem HIV-spezifischen Antikörper wie beispielsweise anti-gp120 Antikörper enthalten. Gezielte Effektorzellen können zum Abtöten eines Virus durch eine Zell-vermittelte Antikörper-abhängige Cytolyse eingesetzt werden.
  • In US 4.950.480 ist ein Verfahren offengelegt, in dem eine Auslösung der IgG Antikörperantwort auf Proteine oder synthetische Peptide, ohne daß die Verwendung von Adjuvanzien erforderlich ist, beschrieben ist und dadurch es einfacher und sicherer wird, einen Schutz gegen pathogene Organismen zu verleihen. Das Antigen ist an einen monoklonalen Antikörper gekoppelt, der für auf bestimmten Säugerempfängerzelltypen, sogenannte Antigen-präsentierende Zellen, exprimierten Membrandeterminanten spezifisch ist. Der monoklonale Antikörper wirkt als ein "Vektor" oder "Überbringungsmittel" zum Zielen auf fremde Antigene auf solchen Empfängerzellen. Dieses Zielen erleichtert die anschließende Antigen-Erkennung durch T- Helferzellen, die eine Schlüsselposition bei Unterstützung der Induktion von Antigen-spezifischen IgG Antworten einnehmen.
  • J. Experimental Medicine, Vol. 171, Juni 1990, Seiten 1957-1963 (Snider et al.) bezieht sich auf eine verstärkte Antigen-Immunogenität, die von bispezifischen Antikörpern induziert ist. Die Zellen erkennen und reagieren auf processiertes Antigen, das an Klasse II MHC-Moleküle auf der Oberfläche von Antigen-präsentierenden Zellen (APC) gebunden ist. Chestnut et al., CRC crit. Rev. Immunol. 5:236 (1985); Allen et al., Immunol. Rev. 98:171 (1987). In vitro erhöht das Zielen von Antigen auf APC-Oberflächen durch heterovernetzte bispezifische Antikörper (HBAs) die Effizienz wesentlich, mit der APC endocytieren, processieren und das Antigen den T- Zellen präsentieren. Snider et al., J. Immunol. 139:1609 (1987); Snider et al., J. Immunol. 143:59 (1989); Ozaki et al., J. Immunol. 138:7133 (1987). Da Antikörper- Antworten auf die meisten Protein-Antigene eine T-Zell- Unterstützung in vivo erfordern, haben wir hier gefragt, ob HBAs ebenfalls die Fähigkeit eines Antigens verstärken könnten, in diesem Fall Hühnerei-Lysozym (HEL), eine Antikörper-Antwort in Mäusen zu induzieren. HBAS wurden durch chemische Vernetzung eines Antikörpers mit Spezifität auf HEL mit einer Reihe anderer Antikörper hergestellt, wobei jeder für eine bestimmte APC Zelloberflächenkomponente spezifisch ist. Normalerweise erfordert die Entwicklung einer Immunantwort nach Immunisierung mit Impfstoffen und anderen Antigenen relativ große Mengen an Antigen, mehrfache Injektionen und, in Versuchstieren, Adjuvanzien (6, 7). Im Gegensatz dazu zeigen wir, daß HBAs, wenn sie einmal mit Nanogramm-Mengen an Antigen ohne Adjuvans verabreicht werden, hohe Titer an Antikörper in Mäusen induzieren und Mäuse für eine sekundäre IgG Antikörper-Antwort immunstimulieren, wenn sie einem löslichen Antigen erneut exponiert werden.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft einen Molekülkomplex zur Stimulierung einer Immunantwort auf ein Antigen, der umfaßt: das Antigen, das an ein bindendes Agens wie beispielsweise ein bispezifisch bindendes Agens gekoppelt ist, das adaptiert ist, an einen Oberflächenrezeptor einer Antigen-präsentierenden Zelle zu binden, ohne wesentlich durch den natürlichen Liganden für den Rezeptor blockiert zu sein. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls eine Impfstoffzusammensetzung, die den Molekülkomplex in einem pharmazeutisch geeigneten Träger umfaßt, und die Verwendung des Molekülkomplexes zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit durch Stimulierung der Immunantwort gegen das Antigen.
  • In einer Anwendung ist ein bispezifisch bindendes Agens eingesetzt, um auf das Antigen zu zielen. Der bispezifisch bindende Stoff besitzt eine Bindungsspezifität für das Antigen und eine Bindungsspezifität für einen Oberflächenrezeptor einer Antigen-präsentierenden Zelle wie beispielsweise einen mononukleären Phagocyt (z.B. einen Makrophagen). Das bispezifisch bindende Agens bindet den zellulären Rezeptor, wie beispielsweise einen Fc-Rezeptor und zielt auf das Antigen ohne wesentlich durch den natürlichen Liganden für den Rezeptor blockiert zu sein. In einer bevorzugten Anwendung bindet das bispezifisch bindende Agens spezifisch den Fc-Rezeptor einer Antigen-präsentierenden Zelle für Immunoglobulin G (IgG), ohne durch IgG blockiert zu sein. In einer besonders bevorzugten Anwendung bindet das Agens spezifisch den Hochaffinitäts-Fc-Rezeptor für Immunoglobulin G (FcγRI). Das bispezifisch bindende Agens kann ein bispezifischer Antikörper oder Heteroantikörper sein. Das Antigen, auf das gezielt werden soll, kann von einem fremden Pathogen abstammen oder es kann von endogen erkrankten Wirtszellen wie beispielsweise Tumorzellen abstammen. Im allgemeinen wird das Antigen als ein vorgebildeter Komplex mit dem bispezifischen Stoff verabreicht. In einigen Fällen kann jedoch das Antigen und das bispezifisch bindende Agens separat verabreicht werden oder das bispezifisch bindende Agens kann allein verabreicht werden.
  • In einer weiteren Anwendung der Erfindung ist das Antigen direkt an ein Rezeptor-bindendes Agens gebunden, um bispezifische Moleküle zu bilden. Zum Beispiel kann das Antigen kovalent an einen Antikörper gekoppelt sein, der den Fc-Rezeptor bindet ohne von IgG blockiert zu sein.
  • Das Verfahren und die Zusammensetzungen dieser Erfindung können verwendet werden, um Infektionskrankheiten zu behandeln oder vorzubeugen, um die akute Phase einer Infektion mit einem pathogenen Organismen zu bekämpfen, um das Immunsystem in Fällen einer chronischen Infektion mit einem derartigen Organismus zu stimulieren und um Tumore zu behandeln.
    • Kurze Beschreibung der Abbildung
  • Abb. 1 illustriert die verstärkte Antigen- Präsentierung mittels Zielen von Antigen auf menschlichen FcγR.
    • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • In dem Verfahren dieser Erfindung wird ein Antigen auf eine Antigen-präsentierende Zelle gezielt, um den Internalisierungsprozess und die Präsentierung durch diese Zellen zu verstärken. In einer Anwendung der Erfindung ist ein bispezifisch bindender Stoff zum Zielen des Antigens auf die Zelle eingesetzt. Das bispezifisch bindende Agens bindet spezifisch das Antigen (entweder direkt, an einem Epitop des Antigens oder indirekt, an einem Epitop, das an das Antigen angeheftet ist) und bindet, zum selben Zeitpunkt, einen Oberflächenrezeptor einer Antigen-präsentierenden Zelle, die ein Antigen für Processing und Präsentierung internalisieren kann. Die Rezeptor-bindende Komponente des bispezifisch bindenden Agens (und folglich das bispezifisch bindende Agens selbst) bindet den Rezeptor der Antigen-präsentierenden Zelle ohne wesentlich durch den natürlichen Liganden für den Rezeptor blockiert zu sein. Folglich ist das Zielen des Antigens auf den Rezeptor durch physiologische Mengen des Liganden nicht verhindert und der anvisierte Rezeptor behält die Fähigkeit bei, den Liganden zu binden und funktionsfähig zu bleiben.
  • Die zum Zielen bevorzugten Oberflächenrezeptoren von Antigen-präsentierenden Zellen sind die Rezeptoren für die Fc-Region von IgG (FcγR). Diese Rezeptoren können eine Internalisierung von Antikörper-komplexierten Antigenen vermitteln. Das bevorzugteste Ziel ist der Hochaffinitäts-Fc-Rezeptor (FcγRI). Wie unten genauer beschrieben, sind die bispezifisch bindenden Agenzien im allgemeinen aus Antikörpern, Antikörper-Fragmenten oder Analoga von Antikörpern, die Antikörper-abgeleitete Antigen-bindende (variable) Regionen enthalten, hergestellt. Antikörper, die an Fc-Rezeptoren auf Antigenpräsentierenden Zellen binden, und deren Binden an den Rezeptor nicht durch den natürlichen Liganden blockiert ist, können mit Hilfe konventioneller monoklonaler Antikörper Methodik z.B. der somatischen Zellhybridisierungsstandardtechnik nach Köhler und Milstein (1975) Nature 256:495 hergestellt werden. Obwohl somatische Zellhybridisierungsverfahren bevorzugt sind, können im Prinzip andere Techniken zur Produktion von monoklonalen Antikörpern z.B. virale oder oncogene Transformation von B- Lymphocyten eingesetzt werden.
  • Im allgemeinen wird ein Tier mit einer FcγRtragenden Zelle, einem Rezeptor-tragenden Teil davon oder einem Fc-Rezeptor-Molekül in gereinigter oder teilgereinigter Form immunisiert. Antikörper, die an ein Epitop des FcγR binden, das außerhalb der Ligand- (d.h. Fc) bindenden Domäne des Rezeptors liegt, werden selektiert. Dieses Binden ist nicht von IgG gehemmt und hemmt seinerseits nicht das Binden von IgG und die Funktion des Fc-Rezeptors.
  • Die Herstellung und Charakterisierung von monoklonalen Antikörpern, die FcγRI binden, ohne durch menschliches IgG gehemmt zu sein, sind von Fanger et al. in PCT Anmeldung WO 88/00052 und im U.S. Patent, Nr. 4.954.617, beschrieben.
  • In WO 88/00052 ist die Herstellung monoklonaler Antikörper wie folgt beschrieben:
    • Material und Methoden Chemikalien und Reagenzien
  • Cytochrom c Typ VI, Superoxid-Dismutase, Pepstatin, Chymostatin, Leupeptin, Antipain, Kaninchenmuskel-Actin, und Phenylmethylsufonylfluorid (PMSF) wurden von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO erworben; Dextran T500, Ficoll-Hypaque, Sepharose 4B, CNBr-aktivierte Sepharose, Protein A-Sepharose CL-4B von Pharmacia Fine Chemicals, Piscataway, NJ; Tetanustoxin, Octyl-b-D-glucopyranosid (Octylglucosid) und Papain von Calbiochem, La Jolla, CA; menschlicher anti-Tetanustoxin Antikörper (HyperTetTM) von Cutter Laboratories, Berkeley, CA; Chlorglycouril von Pierce Chemical Co., Rockford, IL; Träger-freies I¹²&sup5; (IMS.300) von Amersham, Arlington Heights, IL; Cytochalasin B von Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI; Ziege F(ab')2 antimurines Ig (anti-mIg), sowohl Fluorescein Isothiocyanat-konjugiertes (FITC) als auch nicht-konjugiertes von Cappel, West Chester, PA, wenn nicht anders angegeben; RPMI 1640 von Gibco, Grand Island, NY und von K C Biologicals, Lenexa, KS; Fötales Rinderserum (FBS) von Sterile Systems, Logan, UT; und eine Mischung Niedrigmolekulargewichtsmarker von Biorad, Richard, CA. Rekombinantes gamma Interferon wurde freundlicherweise von Genentech, South San Francisco, CA zur Verfügung gestellt. 1,25-Dihydroxycholelcalciferol (1,25(OH)&sub2;D&sub3;) wurde von Hoffmann LaRoche, Nutley, NJ gespendet. Andere Chemikalien besaßen analytische Qualität und wurden kommerziell erworben.
  • Der NP40 Lyse-Puffer enthielt 1% NP40, 110 mM NaCl, 10 mM EDTA, 2 mM PMSF, 10 ug/ml Pepstatin, 10 ug/ml Chymostatin, 10ug/ml Leupeptin und 10 ug/ml Antipain in 20 mM Tris-Puffer, pH 7,1. Der Krebs-Ringer Phosphatpuffer mit Glucose (KRPglu) bestand aus 135 mM NaCl, 5 mM KCl, 1,2 mM MgSO&sub4;, 1 mM CaCl&sub2;, 4,3 mM Glucose in 10 mM Natriumphosphatpuffer, pH 7,4. Phosphat-gepufferte Saline (PBS) war 145 mM NaCl in 20 mM Phosphatpuffer, pH 7,0. PBS-K enthielt 130 mM NaCl und 5 mM KCl in 10 mM Phosphatpuffer, pH 7,4.
    • Antikörper
  • Der monoklonale Antikörper gegen den Hochaffinitäts-FcR (hier als mak 32 und wenn subkloniert als 32.2 bezeichnet) wurde wie folgt hergestellt: Ein teilweise gereinigtes Detergenslysat des Hochaffinitäts-FcR von U937 Zellen wurde nach einem veröffentlichten Verfahren (siehe Anderson, C. K., et al., (1984) J. Immunol. 134:465-470) auf eine ähnliche Art und Weise erhalten. U937 Zellen wurden in 1% NP40 lysiert und das Lysat wurde 8 Stunden mit Sepharose hIgG inkubiert. Das Adsorbens wurde gründlich gewaschen und mit 0,5 M Essigsäure in 30 mM Octylglucosid eluiert. Das Eluat wurde sofort mit 2 M Tris neutralisiert und die Menge an eluiertem Protein wurde mittels eines Folin Tests (Peterson, G.L. (1977) Anal. Biochem. 85:346-3569 bestimmt. Die Röhrchen, die den Hauptteil des Proteins enthielten, wurden vereinigt, mittels einer Vacuumdialyse unter Verwendung eines Amicon YM-10 Filters und einer Minicon Apparatur auf 0,5 ml konzentriert und mit einem gleichen Volumen an Freund's Adjuvans emulgiert, entweder vollständig für die erste Injektion oder unvollständig für nachfolgende Injektionen. Eine Maus wurde intraperitoneal viermal in annähernd vierwöchigen Intervallen immunisiert, wobei die 2 letzten Immunisierungen unter Verwendung eines Antigens erfolgten, das von U937 Zellen abstammte, die 72 Stunden in IFN-gamma, 100 IRU/ml kultiviert worden waren, um die Ausbeute an FcR (Guyre, P.M., et al. (1983) J. Clin. Invest. 72:393-397) zu erhöhen. Fünf Tage nach der letzten Immunisierung wurden die Splenocyten mit Zellen der NSI-Myelom-Linie mittels Standardtechniken (Köhler, G. und Milstein, C. (1975) Nature, 256:495; Ball. E.D., et al., (1982) PNAS 79:5374-5378) fusioniert. Überstände der Hybride wurden auf ihre Fähigkeit, an U937 Zellen zu binden, mittels eines indirekten Immuno-Fluoreszenz-Tests unter Verwendung eines Durchflußcytometers durchmustert. Ausgewählte Klone wurden mit Hilfe einer limitierenden Verdünnung kloniert, erneut durchmustert und entweder in Kultur- oder Ascites-Flüssigkeit vermehrt. Das Protein aus Klon mak 32 wurde als ein IgG1-Antikörper mit Hilfe eines Immunoblot Tests unter Verwendung von isotypspezifischen Antisera bestimmt. IgG dieses Klons wurde aus Ascites durch Einstellen der Lösung auf 40% Ammoniumsulfat präzipitiert. Das Präzipitat wurde erneut gelöst und gegen 20 mM Tris-Puffer, pH 8,6 dialysiert. Hochleistungsionenaustausch-Chromatographie (HPLC) wurde auf einer halbpräparativen PROTEIN-PAK-5PW (Waters, Milford, MA) Säule durchgeführt. Der anfängliche Elutionspuffer war 20 mM Tris, pH 8,6 von Pumpe A gefördert. 20 mM Tris, 0,3 M NaCl, pH 8,6 wurde von Pumpe B gefördert. Ein sechzigminütiger linearer Gradient, 0-100% B mit einer Flußrate von 8 ml/min wurde zur Elution verwendet. Der Hauptpeak, der IgG entsprach, wurde gepoolt. Für einige Experimente wurde das gereinigte IgG über eine Sepharose Protein A-Säule gegeben, um Spuren von IgG2a auf weniger als 0,005%, zu entfernen. Ein Pepsinverdau des gesamten Antikörpers wurde im wesentlichen wie von Parham (siehe Parham, P. (1983) J. Immunol. 131:2895-2902) beschrieben, durchgeführt, außer daß die Zeit des Verdaus 3 Stunden und der pH 3,6 betrug. F(ab')2 wurde mittels einer Hochleistungsgelfiltrationschromatographie unter Verwendung einer TSK 250 Säule (Biorad) gereinigt. Fab' wurde aus F(ab')2 durch Reduktion mit 1 mM Dithiothreitol für eine Stunde bei Raumtemperatur und Alkylierung mit einem Überschuß an Iodacetamid hergestellt. Das Fab' wurde mittels HPLC unter Verwendung der TSK 250 Säule gereinigt.
  • Die Herstellung von mak 22, mak 44, mak 62 und mak 197 erfolgte, wie oben beschrieben, außer daß für mak 22, 44 und 197 das Immunogen IFN-gamma- und Dexamethasonaktivierte U937 Zellen war. Alle Verfahren und Präparationen waren die selben wie für mak 32.
  • Diese Antikörper binden an ein Epitop von FcγRI, das sich von der Fc-Bindungsstelle des Rezeptors unterscheidet und folglich ist ihr Binden im wesentlichen nicht durch physiologische Mengen an IgG blockiert.
  • Spezifische anti-FcγRI-Antikörper, die für diese Erfindung zweckdienlich sind, sind mak 22, mak 32, mak 44, mak 62 und mak 197. Das Hybridom, das mak 32 produziert, ist bei der American Type Culture Collection, Rockville, 14D, ATCC Nr. HB9469 verfügbar.
  • Das bispezifisch bindende Agens zum Zielen auf das Antigen kann ein Heteroantikörper, ein bispezifischer Antikörper oder ein Analogon eines von diesen sein. Bispezifische Antikörper sind einzelne, divalente Antikörper, die zwei unterschiedliche Antigen-Bindungsstellen (variable Regionen) besitzen. In den bispezifischen Antikörpern dieser Erfindung ist eine der Antigen- Bindungsstellen spezifisch für den Rezeptor der Antigenpräsentierenden Zelle und besitzt die oben genannten Merkmale, und die andere Bindungsstelle ist spezifisch für das Antigen, auf das gezielt werden soll, auf der Antigen-präsentierenden Zelle. Diese Antikörper können mit chemischen Verfahren (siehe z.B. Kranz, M.D. et al. (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:5807) mit "Polydoma" Verfahren (siehe U.S. Patent 4.474.893) oder mit rekombinanten DNS-Techniken hergestellt werden.
  • Heteroantikörper sind zwei oder mehrere miteinander verknüpfte Antikörper oder Antikörper-bindende Fragmente (Fv, Fab, Fab' oder F(ab')&sub2;) mit unterschiedlicher Bindungsspezifität. Heteroantikörper umfassen einen Antikörper (oder Antigen-bindendes Fragment), der/das spezifisch für den Rezeptor der Antigen-präsentierenden Zelle ist und an einen Antikörper (oder Antigen-bindendes Fragment) gekoppelt ist, der/das spezifisch für das Antigen ist, auf das gezielt werden soll. Heteroantikörper können durch Konjugation von zwei oder mehreren Antikörpern oder Antikörper-Fragmenten hergestellt werden. Bevorzugte Heteroantikörper sind aus vernetzten Fab- Fragmenten zusammengesetzt. Eine Reihe an Kopplungs- oder vernetzenden Agenzien können verwendet werden, um die Antikörper zu konjugieren. Beispiele hierfür sind Protein A, Carboiimid, N-Succinimidyl-S-acetyl-thioacetat (SATA) und N-Succinimidyl-3-(2-pyridyldithio)propionat (SPDP). Siehe z.B., Karpovsky et al. (1984) J. Exp. Med. 160:1686; Liu, M.A. et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648. Andere Methoden umfassen die von Paulus, H. Behring Inst. Mitt., Nr. 78, 118-132 (1985); Brennan et al. (1985) Science 229:81-83 oder Glennie et al. (1987) J. Immunol. 139:2367-2375 beschriebenen.
  • Bispezifisch bindende Agenzien können ebenfalls aus Single-Chain Antikörpern hergestellt werden. Siehe z.B. Huston, J.S. et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879; Skerra, A. und Plucthun, A. (1988) Science 240:1038. Diese sind Analoga von variablen Antikörper- Regionen, die als eine einzelne Polypeptidkette hergestellt werden. Um das bispezifisch bindende Agens zu bilden, können die Single-Chain Antikörper chemisch oder mit gentechnologischen Verfahren miteinander gekoppelt werden.
  • Wie hier verwendet, bedeutet die Bezeichnung Antigen eine beliebige natürliche oder synthetische antigene Substanz, ein Fragment oder Teil einer antigenen Substanz, ein peptidisches Epitop oder ein Hapten. Geeignete Antikörper gegen eine große Vielzahl an Antigenen zur Konstruktion des bispezifisch bindenden Agens sind verfügbar oder können ohne weiteres mit Hilfe Standardtechniken hergestellt werden.
  • In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, eine Substanz, die für sich allein schwach antigen oder nichtantigen ist (wie beispielsweise ein Hapten) an ein Trägermolekül, wie beispielsweise ein großes immunogenes Protein (z.B. ein bakterielles Toxin) für eine Verabreichung zu koppeln. In diesen Fällen kann der bispezifisch bindende Stoff hergestellt werden, um eher an ein Epitop des Trägers an dem die Substanz gekoppelt ist, zu binden als an ein Epitop der Substanz selbst.
  • In einer weiteren Anwendung der Erfindung kann das Antigen direkt an das bindende Agens für den Rezeptor gekoppelt sein. Zum Beispiel kann ein Antigen an einen Antikörper, oder Fragment davon, der/das spezifisch für einen Fc-Rezeptor einer Antigen-präsentierenden Zelle ist, gekoppelt sein. Proteinartige Antigene können mittels der oben beschriebenen Verfahren oder mittels anderer Verfahren gekoppelt werden.
  • Das mit dem Verfahren dieser Erfindung gezielte Antigen kann löslich oder partikulär sein; es kann B- Zell-Epitope, T-Zell-Epitope oder beides tragen. Das Antigen kann bakteriellen, viralen oder parasitischen Ursprungs sein. Häufig wird das Antigen eine Komponente der Oberflächenstruktur eines pathogenen Organismus umfassen. Zum Beispiel kann das Antigen eine virale Oberflächenstruktur wie beispielsweise ein Hüllglycoprotein eines humanen Immunschwäche Virus (HIV) oder das Oberflächen-Antigen eines Hepatitis Virus umfassen. Zusätzlich kann das Antigen mit einer erkrankten Zelle assoziiert sein wie beispielsweise eine Tumorzelle, gegen die eine Immunantwort zur Behandlung der Erkrankung erhöht werden könnte. Das Antigen kann ein Tumorspezifisches oder Tumor-assoziiertes Antigen wie beispielsweise das Her-2/neu Proto-Oncogen-Produkt, das auf menschlichen Martina- und Ovarialkarzinomzellen exprimiert wird (Slamon, D.J. et al. (1989) Science 244:707), umfassen.
  • Eine gezielte Immunostimulierung kann in vitro oder in vivo durchgeführt werden. Das bispezifisch bindende Agens kann verwendet werden, um in Kultur ein Antigen auf Antigen-präsentierende Zellen zu zielen. Immunkompetente Zellen aus Patientenblut werden abgetrennt und gereinigt. Die Zellen werden dem Antigen und dem bindenden Agens ausgesetzt. Gezielte Antigen-präsentierende Zellen werden das Antigen processieren und Fragmente auf ihrer Oberfläche präsentieren. Nach der Stimulation können die Zellen in den Patienten wieder zurückgeführt werden.
  • Um eine Immunantwort in vivo auszulösen, kann das Antigen einem Wirt zusammen mit dem bindenden Agens verabreicht werden. Obwohl in einigen Fällen die beiden separat verabreicht werden können, werden sie typischerweise als ein vorgebildeter immunochemischer Komplex verabreicht. Der Komplex wird mittels Inkubation des Antigens und des bispezifisch bindenden Agens mit einem gewünschten Molverhältnis unter Bedingungen, die eine Bindung der beiden Ausgangsmoleküle erlauben, gebildet. Zum Beispiel kann das Antigen und das bispezifisch bindende Agens in Saline bei 37ºC inkubiert werden. In einigen Anwendungen kann zur Therapie eines bereits vorhandenen Krankheitszustands das bispezifisch bindende Agens ohne begleitendes Antigen gegeben werden.
  • Der Komplex wird in einer physiologisch geeigneten Lösung mit einer Dosierung, die eine Immunantwort gegen das Antigen hervorrufen wird, verabreicht. Die optimale Antigen-Dosis wie auch das Molverhältnis von Antigen und bindendem Agens kann von Faktoren abhängig sein, wie beispielsweise dem Antigentyp, dem Immunstatus des Wirts, dem Infektionstyp oder anderen zu behandelnden Krankheiten etc. In den meisten Fällen sollte die benötigte Antigen-Dosis geringer sein, um eine Immunantwort (wie mit Hilfe beliebiger Standardverfahren zur Bewertung einer Immunantwort bestimmt) auszulösen, als diejenige, die benötigt wird, wenn das Antigen allein oder als ein Komplex mit einem monospezifischen Antikörper für das Antigen gegeben wird.
  • Das Verfahren dieser Erfindung kann verwendet werden, um die Immunantwort auf ein Antigen zu erhöhen oder zu verstärken. Zum Beispiel ist das Verfahren zur Behandlung von chronischen Infektionen wertvoll, wie beispielsweise Hepatitis und AIDS, wo das Immunsystem ohne Unterstützung nicht in der Lage ist, die Infektion zu bewältigen. Es kann ebenfalls zur Behandlung von akuten Stadien einer Infektion, wenn eine Verstärkung einer Immunantwort gegen den eindringenden Organismus notwendig sein könnte, verwendet werden.
  • Das Verfahren kann verwendet werden, um die erforderliche Antigen-Dosis an zu reduzieren, um eine schützende oder eine therapeutische Immunantwort zu erhalten oder in Fällen, wenn der Wirt nicht reagiert oder nur minimal auf das Antigen reagiert. Obwohl es im allgemeinen wünschenswert ist, kann das Erniedrigen der effektiven Dosis besonders wünschenswert sein, wenn das Antigen für den Wirt toxisch ist.
  • Das Verfahren einer gezielten Immunostimulation kann ebenfalls bei der Therapie einer Krankheit verwendet werden. Zum Beispiel kann das bispezifisch bindende Agens verwendet werden, um ein Tumor-assoziiertes (oder Tumorspezifisches) Antigen auf eine Antigen-präsentierenden Zelle zu zielen, um eine Immunantwort gegen den Tumor zu bewirken oder zu verstärken.
  • Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele illustriert.
    • Beispiele Beispiel 1.
  • Ein bispezifischer Heteroantikörper wurde aus einem monoklonalen Antikörper gegen menschliche Erythrocyten (mono-D, ein menschlicher anti-RhD Antikörper) und anti- FcγRI Antikörper 32, nach einem zuvor beschrieben Protokoll hergestellt. Shen, C. et al. (1986) J. Immunol. 137:3378. Menschliche Erythrocyten wurden dreimal in Pufferlösung gewaschen und dann 60 Minuten bei 37ºC in der Heteroantikörper-Lösung inkubiert. Nach der Inkubation und dreimaligem Waschen wurden die mit Heteroantikörper bedeckten Erythrocyten mit 5 · 10&sup7; Zellen pro Milliliter in Hank's-Puffer verdünnt und dann mit adhärenten Monocyten (Makrophagen) in einem Verhältnis von 100:1 für eine Stunde bei 37ºC inkubiert. Die Zellen wurden dann in Phosphat-gepufferter Saline (PBS) gewaschen, für eine Minute in Ethanol fixiert und mit Giemsa zur Beobachtung in einem Lichtmikroskop gefärbt.
  • Die Aufnahme von Erythrocyten konnte leicht als ungefärbte Sphären in dem Makrophagen-Cytoplasma beobachtet werden. Die Anzahl an Makrophagen, die zumindest einen Erythrocyten aufgenommen haben, wurden gezählt. Dieses Experiment wurde mehrmals mit und ohne Vorhandensein des Heteroantikörpers wiederholt. Es wurde in den Experimenten keine Erythrocyten-Aufnahme in Makrophagen beobachtet, in denen die Erythrocyten in Abwesenheit des Heteroantikörpers inkubiert waren.
  • Zusätzlich wurden Experimente nach Behandlung von adhärenten Monocyten (Makrophagen) mit verschiedenen Konzentrationen an Interferon-gamma durchgeführt, von dem bekannt ist, daß es die Zahl an FcγRI-Rezeptoren auf der Makrophagen-Oberfläche erhöht. Petroni, K.C. et al. (1988) J. Immunol. 140:3467. Wie in der Tabelle unten gezeigt, steigt die Zahl der Makrophagen, die Erythrocyten aufgenommen haben in direkter Relation zu der Konzentration von Interferon-gamma. Tabelle
  • Diese Daten zeigen, daß der Heteroantikörper eine Aufnahme eines Antigens von Makrophagen auslösen kann.
    • Beispiel 2 Verstärkte Tetanustoxoid (TT) Präsentierung durch Zielen von TT auf menschlichen FcγR.
  • Der monoklonale Antikörper 22 (mAk 22) ist für den Hochaffinitäts-FCγ-Rezeptor spezifisch, und seine Bindung an den Rezeptor ist nicht durch IgG Fc blockiert. Siehe U.S. Patent, Nr. 4.954.617. TT wurde an F(ab')&sub2; von mAk 22 konjugiert. Um die potentielle Rolle des menschlichen Antikörper (Ak) Isotyps zu testen, wurde TT an unspezifisches HIgG¹ konjugiert. TT (von Accurate Chemical Co., Westburg, NY) wurde mit Hilfe des SATA-Malemid Verfahrens mit Antikörper oder Antikörper-Fragmenten verknüpft.
  • Die Experimente wurden in Serumfreiem AIM V Medium (Gibco, Grand Island, NY) durchgeführt, um den Beitrag von undefinierten Komponenten, wie beispielsweise Hormone, Lymphokine oder monomere und polymere Immunoglobuline, zu minimieren. Die Verwendung von AIM V vermindert unspezifische T-Zell Antworten, während Agspezifische Antworten auf dem selben Niveau gehalten werden, wie es auch mit anderen getesteten Medien beobachtet wird. Dieses Medium erlaubt genauer definierte Untersuchungen der Fc-Rezeptor-verstärkten Antigen- Präsentierung in vitro. Falls Antigen auf Fc-Rezeptoren unter Verwendung von mAk gerichtet ist, der an Fc- Rezeptoren ungeachtet des Vorhandenseins von menschlichem IgG bindet, ist dieses Medium für eine Beobachtung einer erhöhten Ag-Präsentierung nicht erforderlich. In dem Test verwendete T-Zellen wurden mit TT immunstimuliert. Wenn T-Zellen einem Individuum frisch entnommen werden, sind T-Zellen vorhanden, die potentiell auf viele Dinge (Serum Komponenten, Maus Ig, etc.) antworten. Durch Immunstimulierung der Zellen in vitro (d.h. Zugabe von TT zu frischen Monocyten und T-Zellen) wachsen nur die T-Zellen aus, die TT erkennen. Folglich sind die Zellen spezifisch für TT.
  • Die T-Zellen werden dem gleichen Spender entnommen wie die Monocyten. Die große Mehrheit (> 85%) sind CDJ4+, T-Helferzellen, die spezifisch für TT sind. Sie sind polyklonal, das bedeutet, sie erkennen voraussichtlich viele Teile von TT. (d.h. viele unterschiedliche 10-20 Aminosäure-Abschnitte von TT als fremd). Dies ist der Antworttyp (polyklonal), den man in vivo erwartet.
  • 5 · 10&sup4; durch kalte Aggregation gereinigte Monocyten und 5 · 10&sup4; T-Zellen (einmal mit TT immunstimuliert, wie beschrieben) wurden in AIM V Medium in die Vertiefungen einer 96er Mikrotiterplatte gegeben. Anschließend wurde Ak, TT, TT-Ak oder anti-TT Ak zugegeben. Die Platten wurden 72 Stunden bei 37ºC inkubiert, zu diesem Zeitpunkt wurde [³H]Thymidin übernacht zugegeben. Die Zellen wurden dann geerntet und gezählt.
  • Abb. 1 zeigt die Ergebnisse dieser Experimente. Die Daten sind als Counts/Minute (CPM) ± Standardabweichung dargestellt. Wie der Zeichnung entnommen werden kann, führte an mAk konjugiertes TT zu einer verstärkten T-Zell-Proliferation im Vergleich zu TT allein, HIgG1-TT oder anti-TT:TT-Komplex. Ak allein induzierte keine T-Zell-Proliferation.
    • Entsprechungen
  • Der Fachmann erkennt viele Entsprechungen oder kann diese mit Hilfe üblicher Experimente zu den spezifischen Anwendungen der hier beschriebenen Erfindung feststellen. Derartige Entsprechungen sind beabsichtigt und werden von den folgenden Ansprüchen umfaßt.

Claims (19)

ANSPRÜCHE für die benannten Vertragsstaaten: AT; BE; CH; LI; DE; DK; FR; GB; IT; LU; NL; SE.
1. Ein Molekülkomplex zur Stimulierung einer Immunantwort auf ein Antigen, der umfaßt: das Antigen, das an ein bindendes Agens gekoppelt ist, das an einen Oberflächenrezeptor einer Antigen-präsentierenden Zelle bindet, ohne wesentlich durch den natürlichen Liganden für den Rezeptor blockiert zu sein.
2. Der Molekülkomplex gemäß Anspruch 1, worin das bindende Agens bispezifisch ist.
3. Der Molekülkomplex gemäß Anspruch 2, worin das bindende Agens ein Heteroantikörper ist, der zum Beispiel chemisch vernetzte Fab oder Fab' Antikörper-Fragmente umfaßt.
4. Der Molekülkomplex gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Antigen aus einem viralen, einem bakteriellen, einem parasitischen und einem Tumorassoziierten Antigen gewählt ist.
5. Der Molekülkomplex nach Anspruch 4, worin das Antigen aus der Gruppe gewählt ist umfassend: ein Hepatitis-Antigen, wahlweise ein Hepatitis-B-Antigen; ein Hepatitis-Oberflächenantigen; ein HIV-Antigen; ein Tetanustoxin; ein Mammakarzinom-assoziiertes Antigen; ein Ovarialkarzinom-assoziiertes Antigen, wahlweise ein Her-2/neu.
6. Ein Molekülkomplex nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das bindende Agens ein bispezifischer Antikörper ist.
7. Ein Molekülkomplex nach einem der vorausgehenden Ansprüche, worin der Oberflächenrezeptor der Antigenpräsentierenden Zelle ein Fc-Rezeptor ist.
8. Ein Molekülkomplex nach Anspruch 7, worin der Fc- Rezeptor ein Fcγ-Rezeptor ist.
9. Ein Molekülkomplex nach einem der vorausgehenden Ansprüche, worin die Antigen-präsentierende Zelle eine Antigen-präsentierenden Zelle ist, die von einem mononuklearen Phagocyt abstammt.
10. Ein Molekülkomplex gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, worin das bindende Agens eine Antigenbindungsstelle, die für das Antigen spezifisch ist und eine Antigenbindungsstelle besitzt, die für einen Fc-Rezeptor für Immunglobulin G auf der Antigen-präsentierenden Zelle spezifisch ist, und worin ein Binden des Molekülkomplexes an den Fc-Rezeptor nicht wesentlich durch IgG blockiert ist.
11. Der Molekülkomplex nach Anspruch 10, worin die für einen Fc-Rezeptor für Immunglobulin G spezifische Antigenbindungsstelle vom monoklonalen Antikörper 32 ist, der von dem Hybridom mit der ATCC Hinterlegungsnummer HB9469 produziert wird.
12. Der Molekülkomplex gemäß einem der Ansprüche 6 bis 11, worin eine Antigenbindungsstelle rekombinant produziert ist.
13. Der Molekülkomplex gemäß einem der Ansprüche 6 bis 12, worin die Antigenbindungsstellen in Antikörpern oder Fragmenten davon sind, die chemisch gekoppelt sind.
14. Der Molekülkomplex gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, worin das bindende Agens rekombinant hergestellt ist.
15. Der Molekülkomplex gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche, der rekombinant hergestellt ist.
16. Der Molekülkomplex gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14, worin das Antigen an das bindende Agens chemisch gekoppelt ist.
17. Ein Molekülkomplex gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur therapeutischen Verwendung.
18. Eine Impfstoff-Zusammensetzung, die einen Molekülkomplex nach einem der Ansprüche 1 bis 17 in einem pharmazeutisch geeigneten Träger umfaßt.
19. Verwendung eines Molekülkomplexes gemäß einem der Ansprüche 1 bis 16 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Krankheit durch Stimulation der Immunantwort gegen das Antigen.
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