CN102015645A - 哌啶和吡咯烷化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的哌啶和吡咯烷化合物

Description

哌啶和吡咯烷化合物
技术领域
本发明涉及具式(I)的新型哌啶和吡咯烷化合物及其作为药物的用途。本发明还涉及相关方面，包括该化合物的制备方法，包含一种或多种式(I)的化合物的药物组合物，特别是它们作为食欲素受体拮抗剂的用途。
背景技术
食欲素(食欲素A或OX-A以及食欲素B或OX-B)是由两个研究组在1998年发现的新型神经肽，食欲素A是一种33氨基酸肽，而食欲素B是一种28氨基酸肽(Sakurai T.et al.，Cell，1998，92，573-585)。食欲素由外侧下丘脑的分离神经元生成，并结合至G-蛋白-偶合的受体(OX1和OX2受体)。食欲素-1受体(OX1)对OX-A具有选择性，而食欲素-2受体(OX2)能够结合OX-A和OX-B。据发现食欲素能刺激大鼠体内的食物消耗，从而提示了这些肽作为调节取食行为的中枢反馈机制的介质的生理作用(Sakurai T.等人，Cell，1998，92，573-585)。另一方面，另有观察发现食欲素调节睡眠和觉醒的状态，从而为嗜睡症以及失眠和其他睡眠障碍提供了潜在的新型治疗方法(Chemelli R.M.等人，Cell，1999，98，437-451)。
食欲素受体发现于哺乳动物的脑部，并可能对例如情绪不良，情绪，精神和焦虑性障碍；糖尿病和食欲，口味，进食或饮水失调；下丘脑疾病；扰乱的生物和昼夜节律；伴有如神经系统紊乱，神经性疼痛和不宁腿综合征等疾病的睡眠障碍；与精神紊乱有关的失眠；睡眠呼吸暂停；嗜睡症；特发性失眠；异睡症；良性前列腺增生症；健康人群及精神和神经紊乱中的所有痴呆和认知功能障碍；以及其它有关一般食欲系统功能障碍的疾病有众多的病理学影响。
发明内容
本发明提供了哌啶和吡咯烷衍生物，它是人饮食素受体的非肽拮抗剂。这些化合物在例如进食失调，饮水失调，睡眠障碍，或在精神和神经紊乱中的认知功能障碍的治疗中具有特别的潜在用途。
到目前为止，已知一些低分子量化合物具有特异性拮抗OX1或OX2，或者同时拮抗两种受体的潜力。在WO01/96302中披露了可用作食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生物。
可用于钠通道抑制有疗效的疾病的含氮杂环化合物描述于EP1484327。可用作组胺-3受体拮抗剂的1，3-取代环氨基衍生物描述于WO2006/011042。
i)本发明由式(I)的化合物组成
Figure BPA00001253312700021
式(I)
其中
A代表苯基基团，其中该苯基未被取代或被(C1-4)烷基单取代；或者A代表
Figure BPA00001253312700022
R3代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、氰基以及卤素；
n代表整数0或1；
X代表-NH-R1或-NH-C(O)-R2；
R1表示杂芳基，其中所述杂芳基选自嘧啶基，其被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷氧基、三氟甲基、(C1-4)烷基-硫-和(C1-4)烷氧基-羰基-，或者其被双取代，其中一个取代基为甲基而另一个取代基选自(C1-4)烷氧基、三氟甲基、(C1-4)烷基-硫-和(C1-4)烷氧基-羰基-；吡啶基，其未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、卤素、(C1-4)烷基-羰基-和硝基；苯并噻唑基；苯并咪唑基；以及喹噁啉基，其未被取代或被双取代，其中两种取代基独立地为卤素；
R2代表苯基，其被双取代(特别是在2号位和3号位)，其中该取代基独立地选自C1-4)烷基或卤素；或者
R2代表杂芳基，其中所述杂芳基选自吡唑基、吲哚基、吲唑基、苯异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、1H-吡咯并吡啶基(特别是1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基和1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)和2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基；其中所述基团独立地未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基；或者
R2代表杂环基，其中所述杂环基选自2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢-苯并呋喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、4H-苯并[1，3]二噁英基、2H-色原烯基和色满基。
式(I)的化合物可包含一个或多个立构(stereogenic)或不对称中心，例如一个或多个不对称碳原子。因此式(I)的化合物可作为立体异构体的混合物存在，或者优选地作为纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可通过本领域技术人员已知的方法分离。
本发明申请中，箭头显示所示基团的连接点。例如，下方所示的基团为
Figure BPA00001253312700031
3’，4’-二甲基-联苯基-2-基基团。
当A代表“苯基”基团时，其中该苯基未被取代或被(C1-4)烷基单取代；所述苯基基团优选未被取代。除了上述取代基，基团“A”还被取代基“B”取代，其中B优选连接至将A与剩余分子连接的羰基基团的连接位置的邻位。
优选地，取代基“B”所用的苯基基团为未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基和卤素。在进一步优选的实施方式中，该取代基独立地选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氟和氯。范例为苯基、2-甲基-苯基、3-甲基-苯基、4-甲基-苯基、3，4-二甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、3-氟-4-甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基和4-氰基苯基。特别地，范例为3-甲基-苯基、3，4-二甲基苯基和4-氟苯基。
在另一实施方式中，当“A”和“B”同时表示“苯基”时，“A-B”的组合优选表示联苯基基团(特别是联苯-2-基基团)，其中“A”未被取代以及“B”未被取代或被单、双或三取代(优选单或双取代)，其中取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基和卤素，特别是选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基和卤素。进一步优选的“B”的取代基的范例为甲基和甲氧基(特别是甲基)。
联苯基基团“A-B”的范例为：
Figure BPA00001253312700051
该种联苯基基团“A-B”的优选范例为：
(特别是
Figure BPA00001253312700053
和
Figure BPA00001253312700054
)。
基团“A”所定义的2-环丙基-噻唑基-基团还被取代基“B”取代，其中B连接至将A与剩余分子连接的羰基基团的连接位置的邻位。
“A-B”基团的范例(其中“A”表示2-环丙基-噻唑基-基团)为：
Figure BPA00001253312700061
特别地，该基团的范例为：
Figure BPA00001253312700062
其中“R1”表示的“杂芳基”为嘧啶-2-基，其被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷氧基、三氟甲基、(C1-4)烷基-硫-和(C1-4)烷氧基-羰基-(特别选自(C1-4)烷氧基和三氟甲基)，或者它被双取代，其中一个取代基为甲基而另一个取代基选自(C1-4)烷氧基、三氟甲基、(C1-4)烷基-硫-和(C1-4)烷氧基-羰基-(特别是(C1-4)烷氧基-羰基-)；吡啶-2-基和吡啶-3-基，该基团未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、卤素、(C1-4)烷基-羰基-和硝基(特别是选自三氟甲基和硝基)；苯并噻唑-2-基；苯并咪唑-2-基；以及喹啉-2-基，其未被取代或被双取代，其中两个取代基独立地选自卤素(特别是两者都为氟)。
R1代表“杂芳基”的特定范例选自如下：
Figure BPA00001253312700071
特别地，R1代表“杂芳基”的该范例选自如下：
Figure BPA00001253312700072
“R2”代表“杂芳基”的范例为吡唑-3-基、吲哚-3-基、吲唑-3-基、苯并异噁唑-3-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基和2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-基；其中上述基团独立地未被取代或者被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基。
特别地，用于取代基“R2”的上述“杂芳基”基团优选取代为如下：吡唑基基团被双取代，其中两个取代基独立地选自(C1-4)烷基；吲哚基和吲唑基被(C1-4)烷基(特别是甲基)单取代(特别是在氮原子上)；苯异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吡咯并吡啶基和2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基未被取代。
R2代表“杂芳基”的特定范例选自如下：
Figure BPA00001253312700081
R2代表被双取代的且取代基独立地选自(C1-4)烷基和卤素的“苯基”为3-氯-2-甲基-苯基、3-氟-2-甲基苯基和2，3-二甲基苯基。
单独或合用的术语“杂环基”表示稠合至饱和或部分不饱和的含有1或2个独立选自氧和氮的杂原子的5-或6-元环的苯环；其中该苯环具有与剩余分子的连接点。用于取代基“R2”的“杂环基”的范例为2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢-苯并呋喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、4H-苯并[1，3]二噁英基、2H-色原烯基和色满基。优选的范例为2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基，特别是2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-基。
术语“卤素”指氟、氯或溴，优选为氟或氯。
单独或结合使用的术语“(C1-4)烷基”指具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。(C1-4)烷基基团的范例为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。优选甲基和乙基。最优选甲基。
单独或结合使用的术语“(C1-4)烷氧基”指具式(C1-4)烷基-O-的基团，其中该术语“(C1-4)烷基具有前述含义，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基或叔丁氧基。优选甲氧基和乙氧基。最优选甲氧基。
ii)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式i)的式(I)的化合物，其也是式(Ia)的化合物，其中该哌啶或吡咯烷的3号位的立构中心呈绝对(R)-构型：
Figure BPA00001253312700091
式(Ia)。
iii)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式i)或ii)的式(I)的化合物，其中A表示苯基基团，其中该苯基未被取代(优选)，或者被(C1-4)烷基单取代。
iv)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式i)或ii)的式(I)的化合物，其中A表示
Figure BPA00001253312700092
v)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式i)至iv)任意一个的式(I)的化合物，其中B代表苯基，其未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基和卤素。
vi)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式iii)的式(I)的化合物，其中B表示苯基，其被单或双取代，其中该取代基独立地选自甲基和甲氧基(特别是甲基)。
vii)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式iv)的式(I)的化合物，其中B代表苯基，其未被取代，或(优选地)被单或双取代，其中该取代基独立地选自甲基、甲氧基、三氟甲基、氟和氯(特别是甲基和氟)。
viii)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式i)至vii)任意一个的式(I)的化合物，其中n代表整数0。
ix)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式i)至vii)任意一个的式(I)的化合物，其中n代表整数1。
x)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式i)至ix)任意一个的式(I)的化合物，其中X代表-NH-R1。
xi)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式i)至ix)任意一个的式(I)的化合物，其中X代表-NH-C(O)-R2。
xii)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式x)的式(I)的化合物，其中R1选自
Figure BPA00001253312700101
xiii)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式x)的式(I)的化合物，其中R1选自：
xiv)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式xi)的式(I)的化合物，其中
R2代表苯基，其被双取代(特别是在2号位和3号位)，其中该取代基独立地选自C1-4)烷基或卤素。
xv)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式xi)的式(I)的化合物，其中
R2代表杂芳基，其中所述杂芳基选自吡唑基、吲哚基、吲唑基、苯异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、1H-吡咯并吡啶基(特别是1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基和1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)和2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基；其中所述基团独立地未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基；或者
R2代表杂环基，其中所述杂环基选自2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢-苯并呋喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、4H-苯并[1，3]二噁英基、2H-色原烯基和色满基(特别是2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基)。
xvi)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式xi)或xv)的式(I)的化合物，其中
R2代表杂环基，其中所述杂环基选自2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢-苯并呋喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、4H-苯并[1，3]二噁英基、2H-色原烯基和色满基(特别是2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基)。
xvii)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式xi)或xv)的式(I)的化合物，其中
R2代表杂芳基，其中所述杂芳基选自吡唑基、吲哚基、吲唑基、苯异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、1H-吡咯并吡啶基(特别是1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基和1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基)和2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基；其中所述基团独立地未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基。
xviii)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式xi)与实施方式iv)的结合的式(I)的化合物，其中R2选自：
xix)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式xi)与实施方式iii)的结合的式(I)的化合物，其中R2选自：
xx)本发明进一步的实施方式涉及根据实施方式i)的式(I)的化合物，其选自：
(R)-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-甲酮；
(R)-(3′-甲基-联苯基-2-基)-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3′-甲基-联苯基-2-基)-甲酮；
(R)-[3-(6，7-二氟-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-甲酮；
(R)-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-[3-(喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-[3-(5-甲基硫烷基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-2-[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-羧酸甲酯；
(R)-[3-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-甲酮；
(R)-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-甲酮；
(R)-[2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-基]-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-基)-[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺的合成；
(R)-2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-3-氯-N-[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-2-甲基-苯甲酰胺；
(R)-N-[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-3-氟-2-甲基-苯甲酰胺；
(R)-N-[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-2，3-二甲基-苯甲酰胺；
(R)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-喹啉-8-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-异喹啉-1-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；
(R)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；
(R)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；
(R)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；
(R)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；
(R)-异喹啉-1-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；
(R)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-喹啉-8-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-喹啉-8-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-[3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-(3′-甲基-联苯基-2-基)-[3-(5-甲基硫烷基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
(R)-[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(3′-甲基-联苯基-2-基)-甲酮；
(R)-(3′-甲基-联苯基-2-基)-[3-(喹啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
(R)-(3′-甲基-联苯基-2-基)-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
(R)-[3-(苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(3′-甲基-联苯基-2-基)-甲酮；
(R)-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(3′-甲基-联苯基-2-基)-甲酮；
(R)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；以及
(R)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺。
本发明的另一部分是式(I)和(Ia)的化合物及其盐，特别是其药学可接受的盐。
术语“药学可接受的盐”指无毒性、无机或有机酸和/或碱加成盐。参见″Salt selection for basic drugs″，Int.J.Pharm.(1986)，33，201-217。
在对化合物、盐、药物组合物、疾病等采用复数形式时，其同样表示了单个的化合物、盐、疾病等。
式(I)和(Ia)的化合物及其药学可接受的盐可用作药剂，例如，作为可进行肠内或肠胃外施用的药物组合物的形式。
本发明的另一方面为包含至少一种式(I)的化合物或其药学可接受的盐和药学可接受载体材料的药物组合物。
该药物组合物可以本领域任意技术人员熟知的方式(例如参见Remington，The Science and Practice of Pharmacy，21st Edition(2005)，Part 5，“Pharmaceutical Manufacturing”[published by Lippincott Williams&Wilkins])进行生产，其包括将所述的式(I)的化合物及其药学可接受的盐，可选地联合其它有治疗价值的物质，连同适用的，无毒的，惰性的，治疗相容性固体或液体载体材料以及根据需要选用的常用药物佐剂制成盖仑制剂(galenical)形式。
式(I)和/或(Ia)的化合物可用于制备能够预防和/或治疗选自以下组合的疾病的药剂和/或适于预防或治疗选自以下组合的疾病：心境恶劣障碍，包括抑郁症和循环性精神病，情感性神经症，各类躁狂抑郁症，精神错乱，精神障碍，精神分裂症，紧张性精神分裂症，幻觉妄想，调整紊乱和各种病态人格群；分裂情感性疾患；焦虑障碍包括广泛性焦虑症，强迫性强迫症，创伤后应激障碍，恐慌发作，各类恐怖性焦虑和回避；分离焦虑；所有的精神活性物质使用，滥用，寻求和恢复；各类心理或生理成瘾，分离性障碍(包括多重人格综合症和心因性遗忘)；性和生殖功能障碍；心理障碍和成瘾；耐受麻醉药品或麻醉品戒断；增加的麻醉风险，麻醉剂响应；下丘脑-肾上腺功能紊乱；不安生物和昼夜节律；与包括神经性疼痛和不安腿综合症的神经系统疾病等疾病有关的睡眠障碍；睡眠呼吸暂停；嗜睡症；慢性疲劳综合症；与精神病有关的失眠；各类特发性失眠和深眠状态；睡眠-觉醒节律障碍，包括时差；所有健康人群和精神和神经紊乱中的痴呆和认知功能障碍；老化引起心理功能障碍；各类失忆症；严重的智力迟钝；运动障碍和肌肉疾病；肌肉痉挛，震颤，运动失调；自发和药物引起的运动障碍；神经退行性疾病，包括Huntington，Creutzfeld-Jacob，Alzheimer症和Tourette综合症；肌萎缩侧索硬化症，Parkinson病；Cushing综合症；外伤性病变；脊髓损伤；头部外伤；围产期缺氧；听力损失；耳鸣；脱髓鞘疾病；脊髓和颅神经疾病；眼损害；视网膜病变；癫痫；癫痫发作；失神发作，复杂部分性和全身发作；Lennox-Gastaut综合症；偏头痛和头痛；疼痛障碍；麻醉和镇痛；增强或夸大对疼痛的敏感性，如过敏，灼痛，并痛；急性疼痛；烧伤疼痛；非典型面部疼痛；神经性疼痛；背部疼痛；复杂性区域疼痛综合症I和II；关节炎疼痛；运动损伤疼痛；牙齿疼痛；疼痛有关的感染如艾滋病毒；化疗后疼痛；卒中后疼痛；手术后疼痛；神经痛，骨关节炎；与例如肠易激综合症等内脏痛相关的症状；饮食失调；糖尿病；毒性和代谢异常疾病，包括脑缺氧，治疗糖尿病周围神经病变和酗酒；食欲，口味，进食，或饮水障碍；躯体形式障碍，包括疑病症；呕吐/恶心，呕吐，胃的运动障碍；胃溃疡；Kallman综合症(嗅觉丧失症)；糖耐量受损；肠动力性运动障碍；下丘脑疾病；垂体疾病；高热症状，发热，惊厥，特发性增长不足；侏儒症；巨人症，肢端肥大症；嗜碱性粒细胞腺瘤；催乳素瘤；高泌乳素血症，脑肿瘤，腺瘤；良性前列腺增生症，前列腺癌，子宫内膜，乳腺癌，结肠癌；各类睾丸功能障碍，生育控制；生殖激素异常；潮热；下丘脑性腺机能减退，心功能或闭经；膀胱尿失禁哮喘；过敏；各类皮炎，痤疮和囊肿，皮脂腺功能紊乱；心血管疾病，心脏病和肺病的疾病，急性和充血性心力衰竭；低血压；高血压；血脂障碍，高脂血症，胰岛素抵抗；尿潴留；骨质疏松症；心绞痛；心肌梗死；心律不齐，冠状动脉疾病，左心室肥大；缺血性或出血性中风；各类脑血管疾病，包括蛛网膜下腔出血，缺血性和出血性中风和血管性痴呆；慢性肾功能衰竭和其他肾脏疾病，痛风，肾脏肿瘤；尿失禁；以及其它与一般食欲素系统功能紊乱有关的疾病。
式(I)和/或(Ia)的化合物特别适用于治疗选自各类睡眠障碍，压力有关的综合症，精神活性物质的使用和滥用，健康人群及精神和神经系统紊乱中的认知功能障碍，进食或饮水失调的疾病或紊乱。
进食失调可定义为包括代谢障碍；错调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食症或神经性厌食症。病理改变食物摄入量可能造成的干扰的食欲(对食物的吸引或厌恶)；改变能量平衡(摄入与消耗)；对食物品质的扰乱的感知(高脂肪或碳水化合物，高适口性)；扰乱的食物可利用性(无限制的节食或缺失)或破坏水平衡。饮水失调包括精神紊乱中的烦渴以及所有其他类型的液体摄入量过多。睡眠障碍包括各类异态睡眠，失眠症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力失常；不宁腿综合征；睡眠型呼吸暂停；时差综合征；倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合征或者与精神紊乱相关的失眠症。失眠症定义为包括与老化有关的睡眠障碍；慢性失眠的间歇治疗；情景短暂失眠(新的环境，噪音)或因压力，悲伤，疼痛或疾病而短期失眠。失眠还包括压力有关的综合症，包括创伤后应激障碍以及其他类型和亚型的焦虑症，如广泛性焦虑症，强制性障碍，惊恐发作和各类恐惧焦虑和回避；精神活性物质使用，滥用，寻求和恢复被定义为各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。认知功能障碍包括正常，健康，青年，成年或老龄人群中短暂或长期的发生的，同时还在精神，神经系统，心血管和免疫系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力，学习和记忆功能的缺陷。
在本发明更进一步优选的实施方式中，式(I)和/或(Ia)的化合物特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱：睡眠障碍，包括各类异态睡眠，失眠症，嗜睡症以及其它过度嗜睡障碍，睡眠相关的张力失常；不宁腿综合症；睡眠型呼吸暂停；时差综合症；倒班工作综合症，睡眠时相后移或提前综合症或者与精神紊乱相关的失眠症。
在本发明的另一优选的实施方式中，式(I)和/或(Ia)的化合物特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱：认知功能障碍，包括正常，健康，青年，成年或老龄人群中短暂或长期的发生的，同时还在精神，神经系统，心血管和免疫系统疾病中短暂或长期发生的各类注意力，学习和记忆功能的缺陷。
在本发明的另一优选的实施方式中，具式(I)/或(Ia)的化合物特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱：进食失调，包括代谢障碍；错调食欲控制；强迫性肥胖；催吐贪食症或神经性厌食症。
在本发明的另一优选的实施方式中，式(I)/或(Ia)的化合物特别适用于治疗选自以下组合的疾病或紊乱：精神活性物质的使用和滥用，包括各类心理或生理成瘾及其相关耐受性和依赖性部分。
该种式(I)和/或(Ia)的化合物可用于治疗和/或预防此处所述的疾病。
在一个实施方式中，本发明涉及治疗和/或预防此处所述的疾病的方法，所述方法包括向对象施用药学活性量的式(I)和/或(Ia)的化合物。
此外，任何提及式(I)的化合物(不管是该化合物自身，它的盐，包含该化合物或其盐的组合物，还是该化合物或其盐的用途等)经过必要变化后表示式(Ia)的化合物。
除非在用于温度时，在数值“X”前的术语“约”在本申请中表示从X的X减10％至X的X加10％的区间，并优选指从X的X减5％至X的X加5％的区间。在涉及温度的特别情况下，在温度“Y”前的术语“约”在本申请中表示从Y减10℃至Y加10℃的区间，并优选指从Y减5℃到Y加5℃的区间。此外，此处所用的术语“室温”(RT)指约25℃的温度。
式(I)的化合物的制备
本发明另一方面是制备式(I)和(Ia)的化合物的方法。本发明的式(I)和(Ia)的化合物可根据下文的路线图所概述的反应的一般顺序进行制备，其中A、B、X、n、R1和R2如式(I)和(Ia)的描述所定义。在下文路线图中所用的其它一般基团定义如下：R表示卤素或(C1-4)烷基；R′表示氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、氰基或卤素。所得的化合物也可通过已知的方式被转化为盐，特别是药学可接受的盐。
X表示-NH-R1的式(I)和(Ia)的化合物可由(+/-)-3-氨基-1-N-Boc-哌啶或-吡咯烷或者对应异构体纯的(R)-3-氨基-1-N-Boc-哌啶或-吡咯烷((1)，均已有市售)通过与相应的已有市售或公知的2-氯-杂芳基、2-溴-杂芳基或2-三氟甲烷磺酰基-杂芳基衍生物在碱性条件下(例如K2CO3)在含于溶剂(如二甲苯)的DIEA存在下回流反应得到。该反应条件对于反应性杂芳基-氯化物(例如2-氯-嘧啶或2-氯-吡啶，优选被吸电子取代基所取代)特别成功。替代性地，Buchwald-Hartwig方法可用于上述偶联反应(反应条件可参见J.Med.Chem.，2007，50，3497-3514；J.F.Hartwig，″ModemAmination Methods″，A.Ricci(Ed)，Wiley-VCH Verlag GmbH，D-69469Weinheim，2000；ISBN 3-527-29976-9；Chapter 7，p.195-262中所给的步骤)。所得的胺(2)通过在酸性条件下(例如含于DCM的TFA)裂解Boc保护基团，然后与采用标准酰胺偶联技术与相应羧酸B-A-CO2H(例如在含于溶剂(如DMF或TBTU)的DIEA存在下或含于溶剂(如MeCN)的DIEA存在下与PyBOP)形成酰胺，转化为化合物(3)(路线图1)。
Figure BPA00001253312700201
路线图1：X表示-NH-R1的式(I)的化合物的合成
X表示-NH-C(O)-R2的式(I)和(Ia)的化合物可由(1)开始，通过与相应羧酸衍生物R2-CO2H采用标准酰胺偶联技术反应得到。所得的酰胺中间体(4)通过上述的Boc保护基团裂解后与相应的羧酸B-A-CO2H进行酰胺形成被转化为化合物(5)(路线图2)。
Figure BPA00001253312700202
路线图2：X表示-NH-C(O)-R2的式(I)和/或(Ia)的化合物的合成
羧酸B-A-CO2H和R2-CO2H的制备
A表示2-环丙基-噻唑基衍生物的羧酸衍生物B-A-CO2H可根据路线图3合成得到。
Figure BPA00001253312700211
路线图3：A表示2-环丙基-噻唑基衍生物的羧酸B-A-CO2H的合成
通过将二氯乙酸甲酯(6)与商用的苯甲醛衍生物B-CHO在碱(例如含于如THF等质子惰性极性溶剂的KOtBu)的存在下于室温下反应可得到3-氯-2-氧-丙酸酯衍生物(Hamamoto H.等人Tetrahedron Asymmetry2000，11，4485-4497)。结构(7)的化合物可通过与环丙基硫酰胺在室温下于MeCN等溶剂中反应以提供2-环丙基-噻唑-4-羧酸酯衍生物(8)(US3282927)。通过标准方法(例如在MeOH等溶剂中以NaOH等碱处理)皂化该酯官能团可得到相应的2-环丙基-5-苯基-噻唑-4-羧酸衍生物(9)。相应的苯甲醛已有市售或可通过标准方法由苯甲醇或苯甲酸等前体容易地得到。环丙基-硫酰胺可由已有市售的环丙基-氨甲酰与Lawesson试剂合成得到。
羧酸衍生物B-A-CO2H(其中B-A代表联苯-2-基衍生物)已有市售或可参照路线图4合成。
Figure BPA00001253312700212
路线图4：B-A表示联苯-2-基衍生物的羧酸B-A-CO2H的合成
市售的(2-羧基苯基)-硼酸衍生物(10)或其酯与市售的苯基-溴化物或苯基-碘化物在如Pd(PPh3)4等催化剂和如Na2CO3等碱的存在下在如甲苯、二噁烷、THF等溶液中加热反应后(如有需要，通过本领域公知的方法对该酯进行皂化后)得到相应的衍生物(11)。替代性地，已有市售的2-溴-或2-碘-苯甲酸(12)或其酯与已有市售的苯基-硼酸衍生物采用前述条件反应可得到相应的联苯基-2-羧酸衍生物(11)。
式R2-CO2H的羧酸已有市售，并为本领域公知(文献如：WO2001/96302；T.Eicher，S.Hauptmann″The chemistry of Heterocycles：Structure，Reactions，Syntheses，and Applications″，2nd Edition 2003，Wiley，ISBN 978-3-527-30720-3)。
R2为2H-色原烯基或色满基的式R2-CO2H的衍生物可通过例如路线图5合成得到。
Figure BPA00001253312700221
路线图5：色满-羧酸衍生物的合成
色满-5-羧酸衍生物的合成起始于以溴丙炔在K2CO3的存在下烷化3-羟基-苯甲酸甲酯(13；已有市售)得到苯基醚(14)，后者通过在N，N-二乙基苯胺中加热回流环化为色原烯衍生物(15)。通过在MeOH和水中以NaOH处理(15)皂化该羧酸酯，氢化所得的色原烯衍生物(16)以得到所需的酸(17)。相应的色满-8-羧酸衍生物可通过用锌在乙酸中还原已有市售的4-色满酮(18)，随后以n-BuLi邻位金属化中间体色满衍生物(19)，并以二氧化碳俘获(trapping)后得到所需的酸(20)。
当式(I)的化合物以对映体混合物的形式获得时，该对映体可通过本领域技术人员已知的方法分离：例如，通过非对映的盐的形成及分离，或者通过Regis Whelk-01(R，R)(10μm)柱、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)柱、Daicel ChiralPak IA(10μm)柱或AD-H(5μm)柱等手性固定相以HPLC分离。典型的手性HPLC条件为洗脱液A(有或无如三乙胺、二乙胺等的EtOH)以及洗脱液B(己烷)的等度混合物，流速为0.8至150mL/min。
实验部分
缩写(此处和上文所用)：
aq.    水性的
Boc    叔丁氧基羰基
BSA    牛血清白蛋白
CHO    中国仓鼠卵巢
DCM    二氯甲烷
DIEA   二异丙基乙胺
DMF    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO   二甲亚砜
EA     乙酸乙酯
eq     当量
ES     电喷雾
ether  二乙醚
FC     硅胶上的快速层析
FCS    胎牛血清
FLIPR  荧光成像平板读取器
h       小时
HBSS    Hank平衡盐溶液
HEPES   4-(2-羟乙基)-哌嗪-1-乙磺酸
HPLC    高效液相色谱
KOtBu   叔丁醇钾
LC      液相色谱
M       摩尔
MeCN    乙腈
MeOH    甲醇
min     分钟
MS      质谱
n-BuLi  正丁基锂
Ph      苯基
PyBOP   (苯并三唑-1基氧基)-三吡咯烷基磷-六氟磷酸
i-PrOH  异丙醇
RT      室温
TBTU    2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯
tert    叔
THF     四氢呋喃
TFA     三氟乙酸
TLC     薄层层析
tR    保留时间
I-化学
以下实施例阐述了本发明的生物学活性化合物的制备，但不限制本发明的范围。
所有的温度均以℃表示。
化合物通过如下方式鉴定：
LC-MS：Agilent 1100系列，带有DAD和MS检测器(MS：Finnigan单
四级)；
柱(4.6x50mm，5μm)：Zorbax SB-AQ，ZorbaX Extend C18或Waters XBridge C18；
条件(若非另行指明，采用酸性梯度)：酸性：洗脱液A：MeCN，
洗脱液B：含于水中的TFA(0.4mL/L)，5％至95％CH3CN，
流速4.5mL/min；
tR以分钟表示。
采用FC、TLC或通过基于RP-C18柱的制备HPLC以MeCN/水梯度和甲酸或氨添加剂纯化化合物。
A.前体和中间体的制备：
A.12-环丙基-噻唑-4-羧酸衍生物的合成
A.1.13-氯-2-氧-丙酸酯衍生物的合成(一般步骤)
将相应醛B-CHO(338mmol，1.0eq)和二氯乙酸甲酯(338mmol，1.0eq)含于THF(100mL)的溶液逐滴添加至KOtBu(335mmol，1.0eq)含于THF(420mL)的冷(-60℃)悬浮液。4小时后将混合物升至室温，搅拌过夜并真空浓缩。添加DCM和冰冻水，分离层，并用DCM萃取水层两次。用冰冷水和盐水洗涤合并的有机相，以MgSO4干燥，并真空浓缩得到所需的2-氧-丙酸酯，其不经进一步纯化便可使用。
3-氯-2-氧-3-间甲苯基-丙酸甲酯
通过3-甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-2-氧-3-对甲苯基-丙酸甲酯
通过4-甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通过3-氟-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通过4-氟-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-(3-三氟甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通过3-三氟甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-(2-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通过2-氟-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通过3-甲氧基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通过3，4-二甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-苯基-2-氧-丙酸甲酯
通过苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-(3-溴-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通过3-溴-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-(4-氰基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通过4-氰基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
3-氯-3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯
通过3-氟-5-三氟甲基-苯甲醛与二氯乙酸甲酯的反应制备。
A.1.22-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯衍生物的合成(一般步骤)
将环丙烷碳酸硫胺(132mmol，1.0eq)的MeCN(250mL)溶液添加至相应2-氧-丙酸酯衍生物(132mmol，1.0eq)和分子筛(
Figure BPA00001253312700271
12g)在MeCN(60mL)中的混合物中。搅拌5小时后，将混合物在冰浴中冷却，过滤所得的沉淀。用冷MeCN洗涤残留物，干燥，溶于MeOH(280mL)，并在50℃下搅拌6小时。真空去除溶剂以得到成为白色固体的所需噻唑衍生物。
2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-2-氧-3-间甲苯基-丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+＝274.27.
2-环丙基-5-对甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-2-氧-3-对甲苯基-丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝274.36.
5-(3-氟-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝1.02min；[M+H]+＝278.04.
5-(4-氟-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(4-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝1.01min；[M+H]+＝278.32.
2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-三氟甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝328.23.
2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(2-氟-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+＝278.27.
2-环丙基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-甲氧基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.96min；[M+H]+＝290.30.
5-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝1.02min；[M+H]+＝292.07.
5-苯基-2-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-苯基-2-氧-丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+＝260.45.
5-(3-溴-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-溴-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+＝339.91.
5-(4-氰基-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(4-氰基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝1.00min；[M+H]+＝285.02.
5-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯
通过3-氯-3-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-氧-丙酸甲酯与环丙烷碳酸硫胺的反应制备得到。LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+＝345.99.
A.1.3噻唑-4-羧酸衍生物的合成(一般步骤)
将相应噻唑-4-羧酸酯衍生物(96.2mmol)在THF(150mL)和i-PrOH(50mL)混合物中的溶液以NaOH水溶液(1.0M，192mL)处理。搅拌数小时后，形成白色悬浮液，并真空去除有机挥发物。用水(100mL)稀释剩余的混合物，在冰浴中冷却，并通过添加HCl水溶液(1.0M)进行酸化(pH＝3-4)。过滤该悬浮液，并以冰水洗涤残留物。干燥后得到成为白色固体的所需酸。
2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羧酸
通过2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的水解制备得到。LC-MS：tR＝0.92min；[M+H]+＝260.02.
2-环丙基-5-对甲苯基-噻唑-4-羧酸
通过2-环丙基-5-对甲苯基-噻唑-4-羧酸甲酯的水解制备得到。LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+＝260.03.
5-(3-氟-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羧酸
通过5-(3-氟-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯的水解制备得到。LC-MS：tR＝0.92min；[M+H]+＝264.01.
5-(4-氟-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羧酸
通过5-(4-氟-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯的水解制备得到。LC-MS：tR＝0.88min；[M+H]+＝263.99.
2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸
通过2-环丙基-5-(3-三氟甲基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的水解制备得到。LC-MS：tR＝1.00min；[M+H]+＝314.27.
2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸
通过2-环丙基-5-(2-氟-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的水解制备得到。LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+＝264.27.
2-环丙基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸
通过2-环丙基-5-(3-甲氧基-苯基)-噻唑-4-羧酸甲酯的水解制备得到。LC-MS：tR＝0.87min；[M+H]+＝276.27.
5-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羧酸
通过5-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯的水解制备得到。LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+＝278.06.
5-苯基-2-环丙基-噻唑-4-羧酸
通过5-苯基-2-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯的水解制备得到。LC-MS：tR＝0.91min；[M+H]+＝246.39.
5-(3-溴-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羧酸
通过5-(3-溴-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯的水解制备得到。LC-MS：tR＝0.97min；[M+H]+＝323.80.
5-(4-氰基-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羧酸
通过5-(4-氰基-苯基)-2-环丙基-噻唑-4-羧酸甲酯的水解制备得到。LC-MS：tR＝0.90min；[M+H]+＝270.99.
5-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸
通过5-(3-氟-5-三氟甲基-苯基)-2-甲基-噻唑-4-羧酸甲酯的水解制备得到。LC-MS：tR＝1.01min；[M+H]+＝332.03.
实例的制备
B.实例1：(R)-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮
B.1.1(R)-[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BPA00001253312700311
将3’，4’-二甲基-联苯基-2-羧酸(1.13g，4.99mmol)溶解于MeCN(40ml)，然后添加TBTU(1.76g，5.49mmol)和DIEA(0.97g，7.49mmol)。在室温下继续搅拌15分钟，然后添加(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(1.02g，4.99mmol)。在室温下继续搅拌1小时。将反应混合物注入1M HCl水溶液(200ml)。分离有机层，将溶剂减压蒸发，并将残留物在高真空下干燥得到作为粘稠胶质的1.8g(R)-[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯。
LC-MS：tR＝1.01min；[M+H]+＝409.08.
B.1.2(R)-(3-氨基-哌啶-1-基)-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-甲酮的合成
将(R)-[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯溶解于二噁烷(12ml)，然后添加含于二噁烷的HCl溶液(4M，12ml)。室温下继续搅拌1小时。减压蒸发溶剂，将残留物在高真空下干燥，以得到1.8g(R)-(3-氨基-哌啶-1-基)-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-甲酮二氢氯化物。LC-MS：tR＝0.72min；[M+H]+＝295.14.
B.1.3(R)-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮的合成
Figure BPA00001253312700321
将2-氯-4-三氟甲基-嘧啶(31.6mg，0.173mmol)、无水碳酸钾(130.5mg，0.944mmol)和(R)-(3-氨基-哌啶-1-基)-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-甲酮二氢氯化物(60mg，0.157mmol)溶解于对二甲苯(1ml)和DIEA(0.081ml)，并在惰性气氛下加热至145℃达12小时。将反应混合物冷却至室温，然后小心添加2M HCl水溶液(3ml)。用二乙醚萃取该产物。蒸发溶剂，通过制备TLC(硅胶，0.5mm；EA/己烷＝3/2)纯化残留物，以提供42mg(R)-(3′，4′二甲基-联苯基-2-基)-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮。LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+＝455.08.
实例2-10可参照实例1的制备中的描述进行制备：
实例2：(R)-[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-甲酮
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+＝447.06.
实例3：(R)-(3′-甲基-联苯基-2-基)-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]+甲酮
LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+＝441.14.
实例4：(R)-[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3′-甲基-联苯基-2-基)-甲酮
LC-MS：tR＝1.02min；[M+H]+＝433.17.
实例5：(R)-[3-(6，7-二氟-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-甲酮
LC-MS：tR＝1.12min；[M+H]+＝473.38.
实例6：(R)-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-[3-(喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+＝437.42.
实例7：(R)-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-[3-(5-甲基硫烷基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝433.35.
实例8：(R)-2-[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-羧酸甲酯
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝459.48.
实例9：(R)-[3-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-甲酮
LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+＝442.40.
实例10：(R)-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-甲酮
LC-MS：tR＝0.93min；[M+H]+＝425.26.
C.实例11：(R)-[2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-基]-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮
C.1.1.(R)-[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BPA00001253312700341
将2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羧酸(1.62g，4.99mmol)溶解于乙腈，然后添加TBTU(1.76g，5.49mmol)和DIEA(3.23g，24.96mmol)。在室温下继续搅拌15分钟。向反应混合物添加(R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶1.02g，4.99mmol)，继续在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，并将1M HCl(100ml)水溶液添加至该残留物。用乙酸乙酯(2x 100ml)萃取产物。合并有机层并以硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩。通过FC(乙基乙酯)纯化残留物以得到1.94g(R)-{1-[2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯。LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+＝442.05.
C.1.2.(R)-(3-氨基-哌啶-1-基)-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮的合成
Figure BPA00001253312700342
将(R)-{1-[2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-氨基甲酸叔丁酯1.94g，4.39mmol)溶解于二噁烷(10ml)，然后添加含于二噁烷的HCl溶液(4M，11.2ml)。室温下继续搅拌1小时。减压蒸发溶剂，将残留物在高真空下干燥，以得到1.88g(R)-(3-氨基-哌啶-1-基)-[2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-基]-甲酮二氢氯化物。LC-MS：tR＝0.79min；[M+H]+＝342.08.
C.1.3.(R)-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-基)-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮的合成
Figure BPA00001253312700351
将(R)-(3-氨基-哌啶-1-基)-[2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-基]-甲酮二氢氯化物(80mg，0.193mmol)溶解于邻二甲苯(0.5ml)，然后添加DIEA(87mg，0.67mmol)和无水碳酸钾(173mg，1.25mmol)以及2-氯-4-三氟甲基-嘧啶(107mg，0.579mmol)。将反应混合物加热至145℃达16小时。冷却至RT后，添加二乙醚(2ml)和1M HCl水溶液(2ml)。分离有机层，再次用二乙醚萃取水层。真空浓缩合并的有机层，通过TLC(硅胶，0.5mm；EA 100％)纯化残留物以得到29mg(R)-[2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-基]-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮。
LC-MS：tR＝1.11min；[M+H]+＝488.51.
实例12-14可参照实例11的制备中的描述进行制备：
实例12：(R)-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-基)-[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝480.05.
实例13：(R)-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+＝492.35.
实例14：(R)-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+＝484.43.
D.实例15：(R)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺的合成
D.1.1.(R)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
Figure BPA00001253312700361
将1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸(21.1mg，0.12mmol)溶解于DMF(1ml)，然后添加TBTU(42.4mg，0.132mmol)和DIEA(77.6mg，0.60mmol)。在室温下继续搅拌15分钟。添加(R)-(3-氨基-哌啶-1-基)-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-基)-甲酮(50mg，0.12mmol)，并继续在室温下搅拌16小时，然后添加甲酸(0.25ml)，并通过制备HPLC直接纯化反应混合物，以得到17.5mg(R)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺。LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝499.99.
(前体可参照上述步骤制备)
实例16-46可参照实例15的制备中的描述进行制备：
实例16：(R)-2，3--二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+＝509.02.
实例17：(R)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝0.85min；[M+H]+＝486.02.
实例18：(R)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝486.94.
实例19：(R)-3-氯-N-[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-2-甲基-苯甲酰胺
LC-MS：tR＝1.09mm；[M+H]+＝493.95.
实例20：(R)-N-[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-3-氟-2-甲基-苯甲酰胺
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝477.98.
实例21：(R)-N-[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-2，3-二甲基-苯甲酰胺
LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+＝474.02.
实例22：(R)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝503.97.
实例23：(R)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+＝499.01.
实例24：(R)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.02min；[M+H]+＝478.03.
实例25：(R)-喹啉-8-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝496.99.
实例26：(R)-异喹啉-1-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝497.02.
实例27：(R)-2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.01mm；[M+H]+＝464.03.
实例28：(R)-2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.02min；[M+H]+＝513.86.
实例29：(R)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺
LC-MS：tR＝0.84mm；[M+H]+＝489.95.
实例30：(R)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.05mm；[M+H]+＝490.95.
实例31：(R)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝507.95.
实例32：(R)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.04mm；[M+H]+＝502.98.
实例33：(R)-异喹啉-1-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+＝500.96.
实例34：(R)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝453.46.
实例35：(R)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+＝452.56.
实例36：(R)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝0.92min；[M+H]+＝439.31.
实例37：(R)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.01min；[M+H]+＝431.47.
实例38：(R)-喹啉-8-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+＝450.50.
实例39：(R)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+＝439.37.
实例40：(R)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.09min；[M+H]+＝467.59.
实例41：(R)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.07min；[M+H]+＝466.49.
实例42：(R)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝0.95min；[M+H]+＝453.49.
实例43：(R)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝445.53.
实例44：(R)-喹啉-8-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.06min；[M+H]+＝464.59.
实例45：(R)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝98min；[M+H]+＝453.47.
实例46：(R)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝0.86min；[M+H]+＝453.79.
实例47-48可采用针对实例11所述的方法并采用2-溴吡啶衍生物作为芳化剂制备得到。
实例47：(R)-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮
LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+＝454.48.
实例48：(R)-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-[3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮
LC-MS：tR＝1.08min；[M+H]+＝431.66.
实例49-54可采用针对实例11所述的方法并采用R-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-(3′-甲基-联苯基-2-基)-甲酮作为最后的芳化步骤中的胺制备得到。
实例49：(R)-(3′-甲基-联苯基-2-基)-[3-(5-甲基硫烷基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
LC-MS：tR＝1.04min；[M+H]+＝405.55.
实例50：(R)-[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(3′-甲基-联苯基-2-基)-甲酮
LC-MS：tR＝1.05min；[M+H]+＝419.52.
实例51：(R)-(3′-甲基-联苯基-2-基)-[3-(喹啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
LC-MS：tR＝0.99min；[M+H]+＝409.36.
实例52：(R)-(3′-甲基-联苯基-2-基)-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
LC-MS：tR＝1.10min；[M+H]+＝427.58.
实例53：(R)-[3-(苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(3′-甲基-联苯基-2-基)-甲酮
LC-MS：tR＝0.96min；[M+H]+＝414.42.
实例54：(R)-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(3′-甲基-联苯基-2-基)-甲酮
LC-MS：tR＝0.80min；[M+H]+＝397.41.
实例55-56可采用针对实例15所述的方法并采用R-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-(3′-甲基-联苯基-2-基)-甲酮作为最后的酰化步骤中的胺制备得到。
实例55：(R)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.00min；[M+H]+＝438.45.
实例56：(R)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺
LC-MS：tR＝1.03min；[M+H]+＝439.09.
II.生物测定
体外测定
式(I)的化合物的食欲素受体拮抗剂活性可通过如下的实验方法进行测定。
实验方法：
胞内钙离子测定
分别将表达人食欲素-1受体和人食欲素-2受体的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞生长于含300μg/ml G418，100U/ml青霉素，100μg/ml链霉素和10％热灭活的胎牛血清(FCS)的培养基(具有的L-谷氨酰胺的Ham F-12)。将细胞以20,000细胞/微孔接种至384-孔黑色底部洁净的无菌平板(Greiner)上。接种的平板在37℃下5％CO2中孵育过夜。
将作为激动剂的人食欲素-A在MeOH∶水(1∶1)中配制为1mM的储备溶液，在含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO3：0.375g/1和2mM HEPES的HBSS中稀释为终浓度3nM以供测定。
拮抗剂配制为10mM的DMSO储备溶液，然后在384-孔板中用DMSO稀释，然后将该稀释液转移进入含有0.1％牛血清白蛋白(BSA)、NaHCO3：0.375g/l和2mM HEPES的HBSS。在测定当日，向各个微孔添加50μl染色缓冲液(含1％FCS，2mM HEPES，NaHCO3：0.375g/l，5mM丙磺舒(Sigma)和3μM荧光钙离子指示剂fluo-4AM(1mM储备溶液含于具有10％普朗尼克酸的DMSO)的HBSS)。将384孔板在37℃下5％CO2中孵育50分钟，然后在测量前在室温下平衡30-120分钟。
在荧光成像平板读取器(FLIPR，Molecular Devices)中，向该平板添加体积为10μl/微孔的拮抗剂，孵育10分钟并最终添加10μl/微孔激动剂。以1秒的间隔检测各微孔的荧光，并将荧光峰的高度与用溶媒替代拮抗剂时3nM食欲素-A所诱导的荧光峰的高度相比较。检测各种拮抗剂的IC50值(抑制50％的激动响应所需的化合物的浓度)。
相对于OX1受体，47种范例化合物的IC50值在6-8036nM范围内，平均值为1388nM；9种化合物的IC50值测得＞10000nM。相对于OX2受体，所有范例化合物的IC50值在8-4547nM范围内，平均为601nM。表1显示了选定的化合物的拮抗活性。
表1
  实例的化合物   OX1IC50(nM)   OX2IC50(nM)
  1   58   43
  2   25   10
  6   13   11
  34   33   15
  41   32   25

Claims (12)

1.式(I)的化合物
Figure FPA00001253312600011
式(I)
其中
A代表苯基基团，其中该苯基未被取代或被(C1-4)烷基单取代；或者A代表
Figure FPA00001253312600012
B代表苯基，其未被取代或被单、双或三取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、氰基和卤素；
n代表整数0或1；
X代表-NH-R1或-NH-C(O)-R2；
R1代表杂芳基，其中所述杂芳基选自嘧啶基，其被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷氧基、三氟甲基、(C1-4)烷基-硫-和(C1-4)烷氧基-羰基-，或者其被双取代，其中一个取代基为甲基而另一个取代基选自(C1-4)烷氧基、三氟甲基、(C1-4)烷基-硫-和(C1-4)烷氧基-羰基-；吡啶基，其未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、卤素、(C1-4)烷基-羰基-和硝基；苯并噻唑基；苯并咪唑基；以及喹噁啉基，其未被取代或被双取代，其中两个取代基均独立地为卤素；
R2代表苯基，其被双取代(特别是在2号位和3号位)，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基和卤素；或者
R2代表杂芳基，其中所述杂芳基选自吡唑基、吲哚基、吲唑基、苯异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、1H-吡咯并吡啶基以及2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基；其中所述的基团独立地未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基；或者
R2代表杂环基，其中所述杂环基选自2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢-苯并呋喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、4H-苯并[1，3]二噁英基、2H-色原烯基和色满基；
或其药学可接受的盐。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其也为式(Ia)的化合物，其中哌啶或吡咯烷环的3号位的立构中心呈绝对(R)-构型：
Figure FPA00001253312600021
式(Ia)；
或其药学可接受的盐。
3.如权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中A代表苯基基团，其中该苯基未被取代或被(C1-4)烷基单取代；
或其药学可接受的盐。
4.如权利要求1或2所述的式(I)化合物，其中A代表
或其药学可接受的盐。
5.如权利要求1-4任意一项所述的式(I)化合物，其中B代表苯基，其未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基和卤素；
或其药学可接受的盐。
6.如权利要求1-5任意一项所述的式(I)的化合物，其中
X代表-NH-R1；以及
R1选自如下基团：
Figure FPA00001253312600031
或其药学可接受的盐。
7.如权利要求1-5任意一项所述的式(I)的化合物，其中
X代表-NH-C(O)-R2；以及
R2代表杂芳基，其中所述杂芳基选自吡唑基、吲哚基、吲唑基、苯异噁唑基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、1H-吡咯并吡啶基和2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英基；其中所述基团独立地未被取代或被单或双取代，其中该取代基独立地选自(C1-4)烷基；或者
R2代表杂环基，其中所述杂环基选自2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英基、2，3-二氢-苯并呋喃基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、4H-苯并[1，3]二噁英基、2H-色原烯基和色满基；
或其药学可接受的盐。
8.如权利要求1所述的化合物，其选自如下组合：
(R)-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-甲酮；
(R)-(3′-甲基-联苯基-2-基)-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3′-甲基-联苯基-2-基)-甲酮；
(R)-[3-(6，7-二氟-喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-甲酮；
(R)-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-[3-(喹啉-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-[3-(5-甲基硫烷基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-2-[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基氨基]-6-甲基-嘧啶-4-羧酸甲酯；
(R)-[3-(苯并噻唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-甲酮；
(R)-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-哌啶-1-基]-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-甲酮；
(R)-[2-环丙基-5-间-甲苯基-噻唑-4-基]-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-基)-[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-基]-[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺的合成；
(R)-2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-3-氯-N-[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-2-甲基-苯甲酰胺；
(R)-N-[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-3-氟-2-甲基-苯甲酰胺；
(R)-N-[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-2，3-二甲基-苯甲酰胺；
(R)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-喹啉-8-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-异喹啉-1-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-2，5-二甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(2-环丙基-5-间甲苯基-噻唑-4-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-2，3-二氢-噻吩并[3，4-b][1，4]二噁英-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；
(R)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；
(R)-苯并[d]异噁唑-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；
(R)-2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-5-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；
(R)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；
(R)-异喹啉-1-羧酸{1-[2-环丙基-5-(4-氟-苯基)-噻唑-4-羰基]-哌啶-3-基}-酰胺；
(R)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-喹啉-8-羧酸[1-(3′甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-喹啉-8-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-6-羧酸[1-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-羰基)-哌啶-3-基]-酰胺；
(R)-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-[3-(5-三氟甲基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-(3′，4′-二甲基-联苯基-2-基)-[3-(5-硝基-吡啶-2-基氨基)-哌啶-1-基]-甲酮；
(R)-(3′-甲基-联苯基-2-基)-[3-(5-甲基硫烷基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
(R)-[3-(4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(3′-甲基-联苯基-2-基)-甲酮；
(R)-(3′-甲基-联苯基-2-基)-[3-(喹啉-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
(R)-(3′-甲基-联苯基-2-基)-[3-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
(R)-[3-(苯并噻唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(3′-甲基-联苯基-2-基)-甲酮；
(R)-[3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-吡咯烷-1-基]-(3′-甲基-联苯基-2-基)-甲酮；
(R)-1-甲基-1H-吲哚-3-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；以及
(R)-1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸[1-(3′-甲基-联苯基-2-羰基)-吡咯烷-3-基]-酰胺；
或该种化合物药学可接受的盐。
9.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1的式(I)的化合物或其药学可接受的盐，以及至少一种无治疗活性的赋形剂。
10.如权利要求1-8任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用作药剂。
11.如权利要求1-8任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐，其用于预防或治疗选自以下组合的疾病：各类睡眠障碍、压力有关的综合症、精神活性物质的使用和滥用、健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、进食或饮水失调。
12.如权利要求1-8任意一项所述的化合物或其药学可接受的盐在制备预防或治疗选自以下组合的疾病的药物中的用途：各类睡眠障碍、压力有关的综合症、精神活性物质的使用和滥用、健康人群及精神和神经紊乱中的认知功能障碍、进食或饮水失调。
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