JP2009542721A - Aktプロテインキナーゼ阻害剤としてのシクロペンタ[d]ピリミジン - Google Patents
Aktプロテインキナーゼ阻害剤としてのシクロペンタ[d]ピリミジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009542721A JP2009542721A JP2009518634A JP2009518634A JP2009542721A JP 2009542721 A JP2009542721 A JP 2009542721A JP 2009518634 A JP2009518634 A JP 2009518634A JP 2009518634 A JP2009518634 A JP 2009518634A JP 2009542721 A JP2009542721 A JP 2009542721A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- compound according
- methyl
- alkyl
- mmol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C*C(*)(C1)c2c(N3C(*)CNCC3)ncnc2C1(*)*1=CC1 Chemical compound C*C(*)(C1)c2c(N3C(*)CNCC3)ncnc2C1(*)*1=CC1 0.000 description 13
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N CN1CCNCC1 Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIOYTLIENRRHFN-DIAVIDTQSA-N CC(C)NCC(C(N(CC1)CCN1c1c([C@H](C)CC2)c2ncn1)=O)c(cc1)ccc1Cl Chemical compound CC(C)NCC(C(N(CC1)CCN1c1c([C@H](C)CC2)c2ncn1)=O)c(cc1)ccc1Cl YIOYTLIENRRHFN-DIAVIDTQSA-N 0.000 description 1
- SLCZXXFSGZAPSY-UHFFFAOYSA-N CC(N(CC1)CCC1I)=O Chemical compound CC(N(CC1)CCC1I)=O SLCZXXFSGZAPSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSDBJKNOEWSFGA-UHFFFAOYSA-N CC(N1CCN(C)CC1)=O Chemical compound CC(N1CCN(C)CC1)=O YSDBJKNOEWSFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPILAAUEILBAAN-ZJUUUORDSA-N CCC([C@@H](CNC1)[C@H]1c(cc1)cc(Cl)c1Cl)=O Chemical compound CCC([C@@H](CNC1)[C@H]1c(cc1)cc(Cl)c1Cl)=O QPILAAUEILBAAN-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- GTCAIYCHPGIOQC-JTQLQIEISA-N CCCC(C1=CNC[C@H]1c(cc1)cc(Cl)c1Cl)=O Chemical compound CCCC(C1=CNC[C@H]1c(cc1)cc(Cl)c1Cl)=O GTCAIYCHPGIOQC-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- HLIPKWIEYYHUNW-NSHDSACASA-N CCCC(C1=CNC[C@H]1c(ccc(Cl)c1)c1F)=O Chemical compound CCCC(C1=CNC[C@H]1c(ccc(Cl)c1)c1F)=O HLIPKWIEYYHUNW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- FLVFPAIGVBQGET-UHFFFAOYSA-N CN(CC1)CC1O Chemical compound CN(CC1)CC1O FLVFPAIGVBQGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLVFPAIGVBQGET-RXMQYKEDSA-N CN(CC1)C[C@@H]1O Chemical compound CN(CC1)C[C@@H]1O FLVFPAIGVBQGET-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- UKANCZCEGQDKGF-UHFFFAOYSA-N CN(CCC1)CC1O Chemical compound CN(CCC1)CC1O UKANCZCEGQDKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHTUMQYGZQYEOZ-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CCO)CC1 Chemical compound CN1CCN(CCO)CC1 QHTUMQYGZQYEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSFGYLBAOTYDJ-ITUIMRKVSA-N C[C@H]1c2c(N(CC3)CCN3C(C(CN3CCCC3)c(cc3)ccc3Cl)=O)ncnc2CC1 Chemical compound C[C@H]1c2c(N(CC3)CCN3C(C(CN3CCCC3)c(cc3)ccc3Cl)=O)ncnc2CC1 XFSFGYLBAOTYDJ-ITUIMRKVSA-N 0.000 description 1
- GFPOCAYEKCWFPD-UHFFFAOYSA-N FC(CN1CCNCC1)(F)F Chemical compound FC(CN1CCNCC1)(F)F GFPOCAYEKCWFPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOGQPXQDNUHUIB-UHFFFAOYSA-N FC1(CNCCC1)F Chemical compound FC1(CNCCC1)F UOGQPXQDNUHUIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBLLOOKBLTTXHB-UHFFFAOYSA-N FC1CCNCC1 Chemical compound FC1CCNCC1 QBLLOOKBLTTXHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUKQZLBLVRAJSW-UHFFFAOYSA-N FC1CNCCC1 Chemical compound FC1CNCCC1 YUKQZLBLVRAJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIPHRQMEIYLZFZ-UHFFFAOYSA-N NC1COCC1 Chemical compound NC1COCC1 MIPHRQMEIYLZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N O[C@@H]1CNCC1 Chemical compound O[C@@H]1CNCC1 JHHZLHWJQPUNKB-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Description
本出願は、2006年7月6日に出願された米国仮出願第60/818,762号の優先権を主張するものであり、この仮出願は参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、セリン/トレオニンプロテインキナーゼ(例えば、AKTおよび関連キナーゼ)の新規阻害剤、該阻害剤を含有する医薬組成物、およびこれらの阻害剤を調製するための方法に関する。阻害剤は、例えば、哺乳動物における癌および炎症等の過剰増殖性疾患の治療に有用である。
この発明は、AKTプロテインキナーゼを阻害する新規化合物を提供する。本発明の化合物は、AKTプロテインキナーゼの阻害によって治療することができる疾患または状態のための治療剤としての有用性を有する。
ここで本発明のいくつかの実施形態を詳細に参照し、その例を付随する構造および式に示す。列挙された実施形態と併せて本発明を説明するが、本発明をそれらの実施形態に限定することは意図されていないことが理解される。逆に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される通りの本発明の範囲内に含まれ得るすべての代替物、修正物および均等物を網羅することが意図されている。当業者であれば、本発明の実践において使用することができる、本明細書に記載されているものと同様または同等の多数の方法および材料を認識するであろう。本発明は決して記載されている方法および材料に限定されるものではない。定義されている用語、用語の使用法、記載されている技術等を含むがこれらに限定されない、組み込まれている文献および同様の資料のうちの1つまたは複数が本出願と異なるまたは矛盾する場合、本出願が優先する。
「アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、1〜12個の炭素原子の飽和直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を指し、該アルキル基は以下に記載されている1個または複数の置換基で場合によって独立に置換されていてよい。アルキル基の例は、メチル(Me、−CH3)、エチル(Et、−CH2CH3)、1−プロピル(n−Pr、n−プロピル、−CH2CH2CH3)、2−プロピル(i−Pr、i−プロピル、−CH(CH3)2)、1−ブチル(n−Bu、n−ブチル、−CH2CH2CH2CH3)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu、i−ブチル、−CH2CH(CH3)2)、2−ブチル(s−Bu、s−ブチル、−CH(CH3)CH2CH3)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu、t−ブチル、−C(CH3)3)、2,2−ジメチルプロピル(CH2C(CH3)3)、1−ペンチル(n−ペンチル、−CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH2CH3)、3−ペンチル(−CH(CH2CH3)2)、2−メチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH2CH3)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH3)CH(CH3)2)、3−メチル−1−ブチル(−CH2CH2CH(CH3)2)、2−メチル−1−ブチル(−CH2CH(CH3)CH2CH3)、1−ヘキシル(−CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ヘキシル(−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3−ヘキシル(−CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CH3)2CH2CH2CH3)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH3)(CH2CH3)2)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH3)C(CH3)3、1−ヘプチル、1−オクチル等を含むがこれらに限定されない。
式IまたはIaの本発明の化合物は、AKTプロテインキナーゼを阻害するために有用である。式IまたはIaの化合物は、AKTに加えて、チロシンキナーゼならびにセリンおよびトレオニンキナーゼの阻害剤としても有用となり得る。そのような化合物は、AKTプロテインキナーゼシグナル伝達経路ならびにチロシンおよびセリン/トレオニンキナーゼ受容体経路の阻害によって治療することができる疾患のための治療剤としての有用性を有する。
R1およびR1aは、H、Me、Et、CH=CH2、CH2OH、CF3、CHF2またはCH2Fから独立に選択され、
R2およびR2aはHまたはFから独立に選択され、
R5は、H、Me、EtまたはCF3であり、
Aは
Gは1〜4個のR9基で場合によって置換されているフェニルまたはハロゲンで場合によって置換されている5〜6員の単環もしくは9員の二環ヘテロアリールであり、
R6およびR7は、独立に、H、(C3〜C6シクロアルキル)−(CH2)、(C3〜C6シクロアルキル)−(CH2CH2)、V−(CH2)0〜1[式中、Vは5〜6員のヘテロアリールである]、W−(CH2)1〜2[式中、Wは、F、Cl、Br、I、OMe、CF3またはMeで場合によって置換されているフェニルである]、C3〜C6−シクロアルキル、ヒドロキシ−(C3〜C6−シクロアルキル)、フルオロ−(C3〜C6−シクロアルキル)、CH(CH3)CH(OH)フェニル、F、OH、シクロプロピルメチル、C1〜C3アルキルもしくはC(=O)(C1〜C3アルキル)で場合によって置換されている4〜6員の複素環、またはOH、オキソ、O(C1〜C6−アルキル)、CN、F、NH2、NH(C1〜C6−アルキル)、N(C1〜C6−アルキル)2、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されているC1〜C6−アルキルであるか、
あるいはR6およびR7は、それらが結合した窒素と一緒になって、OH、ハロゲン、オキソ、CF3、CH2CF3、CH2CH2OH、C(=O)CH3および(C1〜C3)アルキルから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている3〜6員の複素環式環を形成し、
RaおよびRbはHであるか、
あるいはRaはHであり、RbおよびR6は、それらが結合した原子と一緒になって、1個または2個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成し、
RcおよびRdはHまたはMeであるか、あるいは
RcおよびRdは、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
R8は、H、MeまたはOHであるか、
あるいはR8およびR6は、それらが結合した原子と一緒になって、1個または2個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成し、
各R9は、独立に、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、O−(C1〜C6−アルキル)、CF3、OCF3、S(C1〜C6−アルキル)、CN、OCH2−フェニル、CH2O−フェニル、NH2、NO2、NH−(C1〜C6−アルキル)、N−(C1〜C6−アルキル)2、ピペリジン、ピロリジン、CH2F、CHF2、OCH2F、OCHF2、OH、SO2(C1〜C6−アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C6−アルキル)およびC(O)N(C1〜C6−アルキル)2であり、
m、nおよびpは、独立に、0または1である]
を含む。
R1は、H、Me、Et、CF3、CHF2またはCH2Fであり、
R2およびR2aはHまたはFであり、
R5は、H、Me、EtまたはCF3であり、
Aは
Gは1〜4個のR9基で場合によって置換されているフェニルであり、
R6およびR7は、独立に、H、(C3〜C6シクロアルキル)−(CH2)、(C3〜C6シクロアルキル)−(CH2CH2)、V−(CH2)0〜1[式中、Vは5〜6員のヘテロアリールである]、W−(CH2)1〜2[式中、Wは、F、ClまたはMeで場合によって置換されているフェニルである]、C3〜C6−シクロアルキル、ヒドロキシ−(C3〜C6−シクロアルキル)、フルオロ−(C3〜C6−シクロアルキル)、CH(CH3)CH(OH)フェニル、またはOH、O(C1〜C6−アルキル)、CN、F、NH2、NH(C1〜C6−アルキル)、N(C1〜C6−アルキル)2、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されているC1〜C6−アルキルであるか、
あるいはR6およびR7は、それらが結合した窒素と一緒になって、OH、ハロゲン、オキソ、CF3、CH2CF3および(C1〜C3)アルキルから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている4〜6員の複素環式環を形成し、
RaおよびRbはHであるか、
あるいはRaはHであり、RbおよびR6は、それらが結合した原子と一緒になって、1個または2個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成し、
RcおよびRdはHまたはMeであり、
R8は、H、MeまたはOHであるか、
あるいはR8およびR6は、それらが結合した原子と一緒になって、1個または2個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成し、
各R9は、独立に、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、O−(C1〜C6−アルキル)、CF3、OCF3、S(C1〜C6−アルキル)、CN、CH2O−フェニル、NH2、NH−(C1〜C6−アルキル)、N−(C1〜C6−アルキル)2、ピペリジン、ピロリジン、CH2F、CHF2、OCH2F、OCHF2、OH、SO2(C1〜C6−アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C6−アルキル)およびC(O)N(C1〜C6−アルキル)2であり、
m、nおよびpは、独立に、0または1である]
を含む。
あるいはR6およびR7は、Nと一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼチジニル環を形成するか、
あるいはR6およびR8は、それらが結合した原子と一緒になって、ピペリジニルまたはピロリジニル環を形成する。
本明細書に記載されている式IまたはIaの化合物のインビボ代謝生成物もこの発明の範囲内に含まれる。「代謝産物」は、特定の化合物またはその塩の体内における代謝によって生成される薬理活性生成物である。そのような生成物は、例えば投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等によって生じ得る。したがって、本発明は、この発明の化合物を、その代謝生成物を得るために十分な時間、哺乳動物と接触させることを含むプロセスによって生成される化合物を含む、式IまたはIaの化合物の代謝産物を含む。
この発明の化合物は、特に本明細書に含まれる記述に照らして、化学技術分野において既知であるものに類似するプロセスを含む合成ルートによって合成することができる。出発材料は、概してアルドリッチケミカルズ社(ウィスコンシン州ミルウォーキー)等の商業的供給源から入手可能であるか、または当業者に既知の方法を使用して容易に調製される(例えば、Louis F. FieserおよびMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、1〜19巻、Wiley、ニューヨーク(1967〜1999年編)またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、第4版編、Springer−Verlag、ベルリン、(補足を含む)に概して記載されている方法によって調製される)。
式:
式:
式IまたはIaの化合物を調製するための合成法のいずれかにおいて、反応生成物を互いにおよび/または出発材料から分離することが有利な場合がある。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物は、当該技術分野において一般的な技術により、望ましい程度の均質性になるまで分離および/または精製される。一般にそのような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相;サイズ排除;イオン交換;高、中および低圧液体クロマトグラフィー方法および装置;小規模分析;疑似移動床(SMB)および分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む多数の方法を伴い得る。
本発明の化合物は、AKTプロテインキナーゼ、チロシンキナーゼ、さらなるセリン/トレオニンキナーゼ、および/または二重特異性キナーゼの調節または制御が介在する疾患または障害を治療するための予防または治療剤として使用することができる。この発明の方法に従って治療することができるAKTプロテインキナーゼ介在性状態は、炎症性、過剰増殖性、心臓血管、神経変性、婦人科および皮膚科疾患ならびに障害を含むがこれらに限定されない。
本発明の化合物は、以下に記載されているもの等の1種または複数のさらなる薬物と組み合わせて使用することができる。第2の薬物の用量は、臨床的に用いられる用量に基づいて適切に選択することができる。本発明の化合物と第2の薬物との割合は、投与対象、投与ルート、標的疾患、臨床状態、組合せおよびその他の要因に従って適切に決定することができる。投与対象がヒトである場合、例えば、第2の薬物は、本発明の化合物1重量部当たり0.01〜100重量部の量で使用することができる。
本発明の化合物は、治療される状態に適切な任意のルートによって投与することができる。適切なルートは、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含む)、経皮、直腸、経鼻、局所(口腔内および舌下を含む)、膣内、腹腔内、肺内および鼻腔内を含む。好ましいルートは、例えばレシピエントの状態によって異なり得ることが理解される。化合物が経口投与される場合、その化合物は、薬学的に許容される担体または補形薬とともに丸薬、カプセル、錠剤等として配合することができる。化合物が非経口投与される場合、その化合物は、下記で詳述するように、薬学的に許容される非経口賦形剤とともに単位用量の注射剤型で配合することができる。
この発明の化合物を、ヒトを含む哺乳動物の治療的処置(予防的治療を含む)に使用するために、化合物は通常、標準的な医薬実務に従って医薬組成物として配合される。本発明のこの態様によれば、この発明の化合物を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、式IまたはIaの化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と併せて含む。
本発明の別の実施形態において、上述した障害の治療に有用な材料を含有する製造物品、つまり「キット」が提供される。一実施形態において、キットは、この発明の化合物を含む容器を含む。適切な容器は、例えば、ボトル、バイアル、注射器、ブリスターパック等を含む。容器は、ガラスまたはプラスチック等の多種多様な材料から形成することができる。容器は、状態を治療するために有効なこの発明の化合物またはその配合物を収容することができ、無菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、皮下注射針によって貫通可能な栓を有する静脈注射用溶液バッグまたはバイアルであってよい)。
AKT−1キナーゼアッセイ
本発明に記載されている化合物の活性は、下記のキナーゼアッセイによって測定でき、このアッセイは、市販のIMAPキットを使用する蛍光偏光法によって、全長ヒト組換え活性型AKT−1による蛍光標識ペプチドのリン酸化を計測するものである。
本発明を説明するために、以下の実施例を含める。しかしながら、これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、本発明を実施する方法を示唆することを意味するにすぎないことを理解すべきである。当業者は、記載された化学反応が本発明の他の多数の化合物を調製するために容易に適応でき、本発明の化合物を調製する代替方法が本発明の範囲内であるとみなされることを認識するであろう。例えば、例示されていない本発明の化合物の合成は、例えば、介在基を適切に保護することにより、記載された試薬以外の当該技術分野で知られている他の適切な試薬を利用することにより、および/または反応条件の常套的な修正を行うことにより、当業者に明らかな修正によって、成功裡に実行することができる。代わりとして、本明細書中で開示されているかまたは当該技術分野で知られている他の反応は、本発明の他の化合物を調製するために適用できると認識されるであろう。
工程1:1L丸底フラスコに、(R)−(+)−プレゴン(76.12g、0.5mmol)、無水NaHCO3(12.5g)および無水エーテル(500mL)を加えた。反応混合物を窒素下氷浴で冷却した。臭素(25.62mL、0.5mmol)を30分かけて滴下添加した。混合物を濾過し、氷冷浴中NaOEt(21%、412mL、1.11mmol)に注意深く加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、次いで5%HCl(1L)およびエーテル300mLを加えた。水相をエーテル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をセミカルバジド塩酸塩(37.5g)およびNaOAc(37.5g)の加温水(300mL)溶液に加え、次いで沸騰エタノール(300mL)を加えて、透明溶液を得た。混合物を2.5時間還流させ、次いで室温で終夜撹拌した。混合物を水1Lおよびエーテル300mLで処理した。水相をエーテル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を真空蒸留(0.8mmHgにて73〜76℃)により精製して、(2R)−エチル2−メチル−5−(プロパン−2−イリデン)シクロペンタンカルボキシレート(63g、64%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 4.13 (m, 2H), 3.38 (d, J = 16 Hz, 0.5H), 2.93 (m, 0.5H), 2.50−2.17 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.23 (m, 6H), 1.05 (m, 6H)。
工程4:(R)−2−メルカプト−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−オール(12g、65.8mmol)の蒸留水(100mL)懸濁液に、ラネーニッケル(15g)およびNH4OH(20mL)を加えた。混合物を3時間還流させ、次いで濾過し、濾液を濃縮して、(R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−オール(9.89g、99%)を得た。MS (APCI+) [M+H] +151。
工程1:(R)−4−クロロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン(0.5g、3.0mmol)のNMP(5mL)溶液に、(S)−tert−ブチル3−メチルピペラジン−1−カルボキシレート(0.59g、3mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.52mL)を加えた。混合物を100℃に6時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(6×100mL)で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、(S)−tert−ブチル3−メチル−4−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.186g、19%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 8.46 (s, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.30−3.80 (m, 3H), 3.47 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.20−2.80 (m, 4H), 2.22 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.29 (m, 3H), 1.17 (m, 3H)。 MS (APCI+) [M+H] +333。
工程1:1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(2.11ml、16.8mmol)を、メチル2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(ジメトキシホスホリル)−アセテート(5.00g、16.8mmol)のDCM(70mL)0℃溶液に加えた。0℃で30分間撹拌した反応混合物、次いで4−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒド(2.67g、16.8mmol)のDCM(10mL)溶液を注射器により加えた。反応混合物を10分間撹拌し、次いで1時間撹拌を続けながら室温に加温した。次いでH2Oを加え、混合物をDCMで抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。得られた固体をIPAから再結晶して、(Z)−メチル2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)アクリレート(3.76g、67.8%収率)を白色粉体として得た(2収穫)。LCMS (APCI−) m/z 328 [M−H]−。
工程1:4−クロロ−3−フルオロベンズアルデヒド(1.0g、6.3mmol)を、2−シアノ酢酸エチル(0.71g、6.3mmol)およびピペリジン(0.081ml、0.82mmol)のトルエン(10mL)溶液に室温で加えた。混合物を100℃で7時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を真空で濃縮し、ヘキサンで濯ぎ、エチル3−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−2−シアノアクリレート(1.4g、88%)を得た。LCMS (APCI+) [M+H]+ 253.1。
1H NMR (CD3OD): 8.56 (1H, app. d, J 3.1 Hz), 7.68−7.66 (1H, m), 7.43−7.41 (1H, m), 7.32−7.30 (1H, m), 4.30−3.44 (12H, m), 3.23−3.09 (3H, m), 3.00−2.93 (1H, m), 2.49−2.39 (1H, m), 1.91−1.86 (1H, m), 1.39 (6H, d, J 6.6 Hz), 1.21−1.13 (3H, m)。
LCMS: 426.1
(実施例7)
工程1:メチル2−(4−クロロフェニル)アセテート(36.7g、199mmol)およびパラホルムアルデヒド(6.27g、209mmol)をDMSO(400mL)に溶解/懸濁し、NaOMe(537mg、9.94mmol)で処理した。混合物を室温で2時間撹拌すると、粗製物のTLC分析により完結した。反応物を氷冷水(700mL、白色乳濁液)に注ぎ入れ、1MのHCl溶液を加えて中和した。水溶液部分を酢酸エチル(3回)で抽出し、有機物を合わせた。有機部分を水で2回、ブラインで1回洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、粗生成物を黄色油として得た。シリカゲルを有する大きなガラス製フィルター上に残渣を仕込み、出発物/オレフィンを収集するまで9:1のヘキサン類:酢酸エチルで溶離した。次いで純粋な所望の生成物が完全に溶離されるまでプラグを1:1のヘキサン類:酢酸エチルで溶離した。濃縮した純粋なフラクションより、メチル2−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシプロパノエートを無色油として得た(39.4g、92%)。
工程7:4MのHCl/ジオキサン(7.83ml、31.3mmol)を、tert−ブチル(S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(4−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル(イソプロピル)カルバメート(0.679g、1.25mmol)のジオキサン(8mL)中の僅かに濁った溶液に加えた。反応混合物を窒素下終夜(16時間)撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、高真空ライン上で乾燥した。得られた残渣を最少量のMeOHに溶解し、溶液をエーテルの撹拌溶液に滴下添加し、これにより白色沈殿物が生成した。得られた沈殿物を窒素圧で中間のガラス漏斗を通して濾取し、エーテルで濯ぎ、窒素圧で乾燥し、真空乾燥し、次いで55℃の高真空乾燥機中でさらに2日間乾燥して、(S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(イソプロピルアミノ)−1−(4−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン二塩酸塩(0.610g、94.6%収率)を白色粉体として得た。
1H NMR (CD3OD): 8.55 (1H, s), 7.47−7.38 (4H, m), 4.58−4.55 (1H, m), 4.24−4.11 (1H, m), 3.99−3.54 (11H, m), 3.48−3.37 (2H, m), 3.19−3.09 (2H, m), 2.99−2.92 (1H, m), 2.47−2.38 (1H, m), 1.91−1.86 (1H, m), 1.37 (6H, d, J 3.7 Hz), 1.16 (3H, d, J 6.3 Hz)。 LCMS: 442.2。
1H NMR (CD3OD): 8.56 (1H, app. d, J 2.5 Hz), 7.43−7.31 (2H, m), 7.30−7.20 (1H, m), 4.65−4.60 (1H, m), 4.22−4.08 (1H, m), 4.00−3.57 (11H, m), 3.46−3.40 (2H, m), 3.20−3.09 (2H, m), 3.00−2.93 (1H, m), 2.49−2.36 (1H, m), 1.93−1.82 (1H, m), 1.37 (6H, d, J 6.5 Hz), 1.21−1.16 (3H, m)。 LCMS: 444.2。
1H NMR (CD3OD): 8.55 (1H, app. d, J 2.8 Hz), 7.43−7.40 (2H, m), 7.21−7.16 (2H, m), 4.52−4.88 (1H, m), 4.29−3.53 (12H, m), 3.48−3.38 (2H, m), 3.19−3.08 (2H, m), 3.00−2.90 (1H, m), 2.46−2.36 (1H, m), 1.93−1.83 (1H, m), 1.36 (6H, d, J 6.7 Hz), 1.20−1.14 (3H, m)。 LCMS: 426.2
(実施例10)
工程1:メチル2−(4−クロロフェニル)アクリレート(500mg、2.54mmol)をTHF(6.0mL)に希釈し、ピロリジン(233μL、2.80mmol)で0℃にて処理した。1時間後、粗製のLCMSは、反応が完結していることを示した(LCMS (APCI+) [M+H]+ 268.1; Rf: 2.13分)。溶液を水(2.0mL)およびLiOH−H2O(320mg、7.63mmol)でそれぞれ処理し、反応物を終夜撹拌して、LCMS分析により完結させた。混合物を水と酢酸エチルとの間で分配した。水溶液部分を酢酸エチルで再度洗浄し、有機物を廃棄した。水溶液部分を過剰の3N HCl溶液(3.82mL)で処理し、酢酸エチルで洗浄した。分離した水溶液部分を真空で濃縮して、2−(4−クロロフェニル)−3−(ピロリジン−1−イル)プロパン酸−HCl−3LiCl塩を白色固体として得た(1.15g)。MS (APCI+) [M+H]+ 254.1; Rf: 1.30分。
1H NMR (CD3OD): 8.54 (1H, s), 7.47−7.40 (4H, m), 4.66−4.63 (1H, m), 4.18−3.35 (13 H, m), 3.24−3.07 (2H, m), 3.00−2.91 (1H, m), 2.47−2.37 (1H, m), 2.19−1.97 (4H, m), 1.90−1.84 (1H, m), 1.39−1.36 (1H, m), 1.20−1.15 (3H, m)。 LCMS: 454.1。
1H NMR (CD3OD): 9.19 (1H, s), 8.96 (1H, d, J 5.4 Hz), 8.91 (1H, d, J 8.6 Hz), 8.55 (1H, d, J 3.0 Hz), 8.20−8.17 (1H, m), 7.46−7.39 (4H, m), 4.82−4.75 (1H, m), 4.61 (2H, s), 4.20−4.12 (1H, m), 4.0−3.57 (11H, m), 3.39−3.34 (2H, m), 3.17−3.08 (1H, m), 2.99−2.90 (1H, m), 2.46−2.36 (1H, m), 1.91−1.85 (1H, m), 1.38 (1H, t, J 5.9 Hz), 1.17 (3H, app dd, J 15.7および5.6 Hz)。 LCMS: 491.2。
LCMS: 432.2。
工程1:MCPBA(35g、77%、156mmol)を、メチル2−(4−クロロフェニル)−アクリレート(20g、102mmol)のCHCl3(200mL)溶液に加えた。混合物を24時間還流させた。反応物を室温に冷却し、クロロホルム(200mL)で希釈し、10%Na2S2O3、10%NaHCO3および水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(9:1)により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、メチル2−(4−クロロフェニル)オキシラン−2−カルボキシレートを得た。メチル2−(4−クロロフェニル)オキシラン−2−カルボキシレート(2g、9.4mmol)およびエタノール(10mL)およびイソプロピルアミン(1mL、11.7mmol)を50mLの高圧ボンベに加えた。混合物をボンベ中90℃に12時間加熱した。冷却後、溶媒を除去し、残渣をDCM(20mL)およびTEA(2mL)に溶解した。(Boc)2O(4g、23.0mmol)を混合物に加えた。混合物を室温で48時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をTHF(20mL)に溶解した。LiOH(3M、14mL)を混合物に加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、2時間還流させた。冷却後、混合物を2NのHCl(21mL)でクエンチした。溶媒を除去し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、3−(tert−ブトキシカルボニル(イソプロピル)アミノ)−2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシプロパン酸を得た。LCMS (APCI+) [M−Boc+H]+ 258.1; Rf: 3.66分。
1H NMR (CD3OD): 8.53 (1H, app d, J 2.7 Hz), 7.56−7.49 (4H, m), 4.24−4.18 (1H, m), 4.01−3.38 (13 H, m), 3.16−3.07 (1H, m), 2.98−2.92 (1H, m), 2.46−2.36 (1H, m), 1.90−1.84 (1H, m), 1.34 (6H, app d, J 4.7 Hz), 1.16 (3H, dd, J 6.6および19.5 Hz)。 LCMS: 458.1。
工程1:TFA(0.2mL、2.63mmol)を、(E)−メチル3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリレート(2.6g、11.7mmol)のDCM(40mL)溶液に加えた。混合物を0℃に冷却した。次いで、ベンジルメトキシトリメチルシラニルメチルアミン(6.0mL、23.5mmol)を、−5℃と+5℃との間の温度を維持しながら滴下添加した。滴下完了後、混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテルに溶解し、1NのHClで処理した。混合物を振盪して撹拌し、3層溶液が生成した。下の2層を集め、2NのNaOHでpH約14に塩基性化した。次いで、それをCHCl3(3×100mL)で抽出した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。ヘキサン/酢酸エチル(4:1)により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、(3S,4R)−メチル1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート(4.2g、99%)を得た。(LCMS (APCI+) [M+H]+ 364.2; Rt: 2.63分.)
工程2:1−クロロエチルクロロホルメート(1.5mL、13.9mmol)を、(3S,4R)−メチル1−ベンジル−4−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート(4.20g、11.5mmol)のDCE(50mL)溶液に0℃で加えた。混合物を1時間還流させた。冷却後、溶媒を真空下に65℃で1時間除去した。MeOH(50mL)を残渣に加え、1時間還流させた。MeOHを除去した。固体をCHCl3に再度溶解し、飽和Na2CO3で処理した。水溶液部分を分離し、CHCl3(2×30mL)で抽出した。有機相を合わせ、乾燥した。溶媒を除去して、(3S,4R)−メチル4−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレート(3.1g、98%)を得た。(LCMS (APCI+) [M+H]+ 274.1; Rt: 2.25分.)。
工程4:DIPEA(35.5mg、0.275mmol)を、(R)−5−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン二塩酸塩(20mg、0.069mmol)、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−(3,4−ジクロロフェニル)ピロリジン−3−カルボン酸(29.7mg、0.082mmol)、およびO−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(31.3mg、0.082mmol)のCH2Cl2(5mL)懸濁液に室温で加えた。得られた混合物を2時間撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液および飽和NH4Cl水溶液で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。残渣をシリカカートリッジ(5.0g)により精製し、EtOAcとヘキサン類との混合物(60:40)により溶離して、tert−ブチル3−(3,4−ジクロロフェニル)−4−(1−((R)−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−4−カルボニル)ピロリジン−1−カルボキシレートをジアステレオマーの混合物として得た(34mg、88%)。LCMS (APCI+) [M−Boc+H]+ 560.0; Rt: 3.59分。
1H NMR (CD3OD): 8.58 (1H, s), 7.70−7.63 (1H, m), 7.59−7.55 (1H, m), 7.45−7.40 (1H, m), 4.25−3.40 (18H, m), 3.19−3.10 (1H, m), 3.00−2.93 (1H, m), 2.46−2.41 (1H, m), 1.93−1.87 (1H, m), 1.21−1.15 (3H, m)。 LCMS: 460.2。
1H NMR (CD3OD): 8.56 (1H, s), 7.53−7.45 (1H, m), 7.34−7.20 (2H, m), 4−50−4.45 (1H, m), 4.20−3.57 (13H, m), 3.18−3.09 (1H, m), 3.00−2.92 (1H, m), 2.81−2.75 (1H, m), 2.50−2.36 (1H, m), 1.91−1.81 (2H, m), 1.36 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.24−1.15 (3H, m)。 LCMS: 460.1。
1H NMR (CD3OD): 8.56 (1H, s), 7.53−7.45 (1H, m), 7.34−7.20 (2H, m), 4−50−4.45 (1H, m), 4.20−3.57 (13H, m), 3.18−3.09 (1H, m), 3.00−2.92 (1H, m), 2.81−2.75 (1H, m), 2.50−2.36 (1H, m), 1.91−1.81 (2H, m), 1.36 (3H, s), 1.34 (3H, s), 1.24−1.15 (3H, m)。 LCMS: 460.1。
1H NMR (CD3OD): 8.55 (1H, s), 7.457.38 (2H, m), 7.17−7.05 (2H, m), 4−40−4.33 (1H, m), 4.27−3.25 (13H, m), 3.20−3.06 (1H, m), 3.00−2.92 (1H, m), 2.81−2.72 (1H, m), 2.47−2.37 (1H, m), 1.95−1.78 (2H, m), 1.42−1.29 (6H, m), 1.24−1.10 (3H, m)。 LCMS: 426.1。
1H NMR (CD3OD): 8.55 (1H, app d, J 3.5 Hz), 7.55 (2H, dd, J 8.3および3.6 Hz), 4.27−3.43 (14H, m), 3.17−3.08 (1H, m), 3.00−2.81 (3H, m), 2.44−2.30 (2H, m), 2.03−1.97 (1H, m), 1.91−1.86 (1H, m), 1.20−1.14 (3H, m)。 LCMS: 460.1。
工程1:メチル2−(4−クロロフェニル)プロパノエート(1.50g、7.55mmol)をTHF(14mL)に溶解し、0℃に冷却した。溶液をKOtBu(85mg、0.755mmol)で処理し、15分間撹拌した。溶液を−78℃に冷却し、次いでアクリレート(1.22mL、8.31mmol)で処理した。混合物を室温に終夜撹拌して、TLC分析により完結させた。次いで混合物を飽和NH4Clでクエンチした。THFを真空で除去して黄色油を得た。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機物を合わせた。有機部分を水、次いで鹹水で洗浄し、分離し、MgSO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮して、粗製物を黄色油として得た。クロマトグラフィー(90:10のヘキサン類:酢酸エチルで溶離したシリカゲル、Rf=0.35)により物質を精製して、5−tert−ブチル1−メチル2−(4−クロロフェニル)−2−メチルペンタンジオエートを無色油として得た(1.69g、69%)。この5−tert−ブチル1−メチル2−(4−クロロフェニル)−2−メチルペンタンジオエート(1.69g、5.17mmol)をTFA(15.9mL、207mmol)に室温で溶解し、2時間撹拌して、LCMS(ネガティブモード)分析により完結させた。溶液を真空で濃縮して、4−(4−クロロフェニル)−5−メトキシ−4−メチル−5−オキソペンタン酸を無色油として得た(1.42g、100%)。
LCMS: 428.1
(実施例20)
工程1:TFA(0.34ml、4.41mmol)を、N−(メトキシメチル)(フェニル)−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(3.9g、19.8mmol)のDCM(40mL)溶液に加えた。混合物を0℃に冷却した。ベンジルメトキシトリメチルシラニルメチルアミン(10.5mL、41mmol)を0℃で滴下添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテルに溶解し、1NのHClで処理した。混合物を振盪し、水層を分離し、2NのNaOHでpHを14に塩基性化した。次いで、水層をCHCl3(3×100mL)で抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。ヘキサン/EtOAc(10:1)により溶離したカラムクロマトグラフィーに残渣を供して、メチル1−ベンジル−3−(4−クロロフェニル)ピロリジン−3−カルボキシレートを得た(LCMS (APCI+) [M−Boc+H]+ 330.2; Rt: 2.46分)。
1H NMR (CD3OD): 8.54 (1H, s), 7.51−4.49 (2H, m), 7.41 (2H, d, J 7.2 Hz), 4.26 (1H, d, J 11.0 Hz), 4.10−3.37 (12 H), 3.16−3.08 (2H, m), 2.98−2.85 (2H, m), 2.71−2.64 (1H, m), 2.45−2.36 (1H, m), 1.87 (1H, t, J 10.4 Hz), 1.16 (3H, app dd, J 12.5および7.0 Hz)。 LCMS: 426.2
(実施例21)
LCMS: 456.2
(実施例22)
LCMS: 484.2
(実施例23)
LCMS: 470.2
(実施例24)
LCMS: 470.2
(実施例25)
LCMS: 398.2
(実施例26)
1H NMR (D2O): 8.30 (1H, app d, J 9.3 Hz), 7.20−7.16 (2H, m), 6.94−6.91 (2H, m), 4.28−4.23 (1H, m), 4.16−4.08 (1H, m), 3.99−3.83 (2H, m), 3.78−3.70 (4H, m), 3.60−3.30 (7H, m), 3.25−2.89 (3H, m), 2.84−2.74 (1H, m), 2.28−2.16 (1H, m), 1.72 (1H, t, J 10.8 Hz), 1.21−1.18 (6H, m), 0.99−0.91 (3H, d 2本, J 7.1および6.7 Hz)。 LCMS: 438.2
(実施例27)
LCMS: 434.2
(実施例28)
1H NMR (D2O): 8.31 (1H, app d, J 7.9 Hz), 7.28−7.24 (2H, m), 7.11−7.06 (2H, m), 4.37−4.33 (1H, m), 4.15−4.08 (1H, m), 3.99−3.37 (9H, m), 3.31−3.22 (1H, m), 3.10−2.92 (4H, m), 2.85−2.75 (1H, m), 2.28−2.17 (1H, m), 1.76−1.70 (1H, m), 1.15 (3H, t, J 7.2 Hz), 0.99−0.93 (3H, d 2本, J 6.9および6.5 Hz)。 LCMS: 412.2。
LCMS: 428.2。
工程1:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(33.68ml、225.2mmol)を、メチル2−(4−クロロフェニル)アクリレート(36.9g、187.7mmol)および2−ニトロプロパン(20.23ml、225.2mmol)のCH3CN(500mL)溶液に窒素下0℃で加えた。反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。溶液を真空で濃縮し、カラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン類)に供して、メチル2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4−ニトロペンタノエート(52.9g、98.66%収率)を無色油として得た。濃HCl(10mL)を、メチル2−(4−クロロフェニル)−4−メチル−4−ニトロペンタノエート(10g、35.0mmol)および亜鉛(6.41mL、700mmol)のEtOH(250mL)懸濁液に40℃で2分かけて滴下添加した。混合物を40℃で終夜撹拌した。LCMSは、所望の生成物および還元された(が環化はされていない)生成物を示す。温度を50℃に8時間上げた。LCMSにより変化がなかったので、反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、EtOAc/EtOH(500mL、9:1)に溶解し、炭酸水素塩溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空で濃縮した。粗製の生成物は2〜3の化合物を含んでいたが、3−(4−クロロフェニル)−5,5−ジメチルピロリジン−2−オン(6.7g、85.6%収率)が主要な生成物であり、これをそのまま次の工程に使用した。LCMS (APCI+) [M−Boc+H]+ 224.1; Rt: 2.90分。
1H NMR (D2O): 8.31 (1H, app d, J 9.1 Hz), 7.31−7.18 (4H, m), 4.12−3.36 (10H, m), 3.23−3.16 (1H, m), 3.02−2.92 (1H, m), 2.85−2.78 (1H, m), 2.52 (1H, dd, J 14.9および8.6 Hz), 2.27−2.20 (1H, m), 1.88−1.83 (1H, m), 1.73 (1H, t, J 10.5 Hz), 1.23 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.05 (1H, t, J 7.1 Hz), 0.99−0.93 (3H, d 2本, J 7.1および7.1 Hz)。 LCMS: 442.2。
LCMS: 444.2
(実施例32)
LCMS: 470.2
(実施例33)
1H NMR (D2O): 8.31 (1H, app d, J 10.4 Hz), 7.52−7.49 (2H, m), 7.16−7.14 (2H, m), 4.31−4.27 (1H, m), 4.10−4.06 (1H, m), 4.00−3.07 (12H, m), 3.02−2.93 (1H, m), 2.85−2.78 (1H, m), 2.25−2.19 (1H, m), 1.73 (1H, t, J 10.1 Hz), 1.21−1.15 (6H, m), 0.99−0.93 (3H, d 2本, J 6.5および6.9 Hz)。 LCMS: 486.2。
工程1:tert−ブチル2,4−ジメトキシベンジルカルバメート(3.96g、14.8mmol)をTHF(74mL)に溶解し、−78℃に冷却した。ブチルリチウム(7.44mL、16.3mmol)を、溶液に5分間かけて滴下添加して、淡黄色溶液を得た。溶液を15分間撹拌した後、クロロ(メトキシ)メタン(1.35mL、17.8mmol)を(無溶媒で)滴下添加した。反応物を−78℃で10分間撹拌し、周囲温度に終夜ゆっくり加温した。反応物を真空で濃縮して黄色ゲル状物を得、これを半飽和NH4Clとエーテルとの間で分配した。水溶液部分を一度抽出し、有機物を合わせた。有機部分を水、次いで鹹水で洗浄し、分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。1H NMRは、所望のほぼ純粋な(>90%)tert−ブチル2,4−ジメトキシベンジル(メトキシメチル)カルバメート(4.81g、104%収率)を淡黄色油として支持し、これを精製せずに使用した。
1H NMR (D2O): 8.30 (1H, s), 7.37 (2H, d, J 8.3 Hz), 7.23 (2H, d, J 8.5 Hz), 4.30 (1H, t, J 6.2 Hz), 4.12−4.05 (1H, m), 3.90−3.60 (3H, m), 3.55−3.23 (9H, m), 3.02−2.93 (1H, m), 2.86−2.79 (1H, m), 2.28−2.18 (1H, m), 1.73 (1H, t, J 10.7 Hz), 0.94 (3H, d, J 6.5 Hz)。 LCMS: 400.2。
LCMS: 456.2。
LCMS: 472.2。
工程1:(R)−tert−ブチル4−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.0g、3.14mmol)のCHCl3(20mL)0℃溶液に、窒素下で最大77%の固体のmCPBA(1.27g、5.65mmol)を数回に分けて加えた。反応混合物を10分撹拌し、室温に加温し、1時間撹拌した。反応混合物を0℃に再度冷却し、さらに最大77%のmCPBA(0.4当量)を少しずつ加えた。反応混合物を室温に加温し、さらに15時間撹拌し、その後0℃に冷却した。Na2S2O3(0.993g、6.28mmol)のH2O(6mL)溶液を添加用漏斗によりゆっくり加え、次いでNa2CO3(0.999g、9.42mmol)のH2O(8mL)溶液を添加用漏斗によりゆっくり加えた。反応混合物を30分撹拌し、次いでCHCl3(3×100mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、セライトを通して濾過し、次いで真空で濃縮して、(R)−tert−ブチル4−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル−1−オキシド)ピペラジン−1−カルボキシレートを茶褐色発泡体として得、これを精製せずに直ちに使用した。(R)−tert−ブチル4−(5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル−1−オキシド)ピペラジン−1−カルボキシレートを無水酢酸(5.92mL、62.8mmol)に溶解し、溶液を90℃に加熱し、2時間撹拌した。次いで反応混合物を室温に冷却し、過剰の無水酢酸を真空で除去し、得られた油をDCMに溶解し、冷却した飽和Na2CO3撹拌溶液にゆっくり注ぎ入れた。混合物をDCM(2×100mL)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、真空で濃縮して、(R)−tert−ブチル4−(7−アセトキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.11g、93.9%収率)を茶褐色発泡体として得た。MS (APCI+) m/z 377 [M+H]+、これを精製せずに次の工程に使用した。
工程1:EtOAc(900mL)中のプレゲン酸エチル(130g、662mmol)を、ドライアイス−イソプロパノール浴を用いて−78℃に冷却した。反応物が紫色に変色するまで、この混合物をオゾン処理に供した。この時点で、オゾンの発生を止め、反応物をドライアイス浴から除去した。反応物が黄色に変色するまで、酸素を反応物に吹き込んだ。反応物を真空下に濃縮し、得られた残渣を氷酢酸(400mL)に溶解した。溶液を0℃に冷却し、Zn末(65g、993mmol)を30分かけて少しずつ加えた。次いで反応物を2時間撹拌し、この時点でセライトのパッドを通して反応混合物を濾過して、亜鉛末を除去した。酢酸をNaOHおよびNaHCO3水溶液でpH7に中和し、エーテル(3×800mL)で抽出した。合わせた有機物を鹹水、MgSO4で乾燥し、濃縮して、(2R)−エチル2−メチル−5−オキソシクロペンタンカルボキシレートを茶褐色液体として得た(107g、95%)。
工程15:4MのHCl/ジオキサン(2.46ml、9.85mmol)を、tert−ブチル(S)−2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−(4−((5R,7S)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピルカルバメート(0.263g、0.492mmol)のジオキサン(3mL)およびDCM(2mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で13時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣を最少量のMeOHに溶解し、溶液をエーテル(40mL)に激しく撹拌しながら滴下添加し、これにより細かな沈殿物が生成した。窒素圧で中間のガラス漏斗を通して固体を濾取し、エーテルで濯ぎ、窒素圧下乾燥し、真空でさらに乾燥して、(S)−3−アミノ−2−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−1−(4−((5R,7S)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン二塩酸塩(0.224g、0.442mmol、89.7%収率)を淡黄色粉体として得た。LC/MS (APCI+) m/z 434 [M+H]+。
工程1:2−(4−クロロフェニル)酢酸(20.0g、117mmol)の乾燥メタノール(235mL)溶液を、5滴の濃H2SO4(触媒)で室温にて処理した。混合物を終夜撹拌して完結させ、真空で濃縮して約40mLにした。濃縮液をエーテルと半飽和NaHCO3溶液との間で分配した。水溶液部分をエーテルで1回逆抽出し、有機物を合わせた。有機部分を水、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。物質を高真空下に1時間置いて、純粋なメチル2−(4−クロロフェニル)アセテートを淡黄色油として得た(19.8g、92%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (2, 2H)。
工程1:tert−ブチル4−((5R,7S)−7−ヒドロキシ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.843g、2.521mmol)を塩化メチレン(40mL)に溶解し、−20℃に冷却した。溶液をDAST(0.9992mL、7.562mmol)で処理し、−20℃で100分間撹拌した。3時間後、反応物を氷でクエンチし、次いで周囲温度に加温した。混合物を分離した。水相(pH約1)を塩化メチレン(2回)で抽出し、合わせた有機物を6%NaHCO3(2回)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、暗色油を得た(0.91g)。この物質をSiO2(Biotage40S、溶離液で取り込む)上でクロマトグラフィーにかけ、2:1のヘキサン/EtOAcで溶離した。所望のtert−ブチル4−((5R,7R)−7−フルオロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.6138g、72%)をきれいに回収した。tert−ブチル4−((5R,7R)−7−フルオロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.6138g、1.825mmol)をジオキサン(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。ジオキサン中のHCl溶液(11.40mL、45.61mmol、4M)を滴下添加し、次いで反応混合物を撹拌しながら60時間周囲温度に加温した。反応混合物を真空で濃縮し、MeOHに再度懸濁し、再度濃縮(3回)した。残渣をMeOH(3.7mL)に溶解し、エーテル(100mL)を含むフラスコに激しく撹拌しながら滴下添加した。白色固体を窒素ガスシール下に濾過し、エーテルで洗浄し、窒素ガス下乾燥して、(5R,7R)−7−フルオロ−5−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン二塩酸塩を白色固体として得た(539mg、96%)。LC/MS (APCI)+ m/z 237.2。
工程3:tert−ブチル(S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(4−((5R,7R)−7−フルオロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)−3−オキソプロピル(シクロプロピルメチル)カルバメート(0.955g、1.669mmol)をジオキサン(20mL)に溶解した。溶液をジオキサン中HCl(10.43mL、41.73mmol、4M)で処理し、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。HPLCはSMが残っていないことを示したので、反応混合物を真空で濃縮し、MeOHに再度溶解し、再度濃縮(3回)した。残渣をMeOH(約4.5mL+2mL洗液)に再度溶解し、撹拌エーテル(約190mL)に滴下添加した。懸濁液を30分間撹拌し、次いで濾過し、窒素シール下に乾燥して、(S)−2−(4−クロロフェニル)−3−(シクロプロピルメチルアミノ)−1−(4−((5R,7R)−7−フルオロ−5−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−イル)プロパン−1−オン二塩酸塩(797mg、88%)を固体として得た。LC/MS (APCI+, FIA) m/z 472.2 / 474.2 [M+H]+
(実施例41)
工程1:4−メチル吉草酸(7.688g)およびカルボニルジイミダゾール(11.805g)のTHF(265mL)混合物を室温で20時間撹拌した。マロン酸モノエチルエステルマグネシウム塩(19.493g)を加えた。混合物を室温で24時間撹拌した。内容物を濃縮した。残渣を2:1のEtOAc−エーテル(200mL)および0.5NのHCl(200mL)で処理した。有機相を分離し、0.5NのHCl(2×200mL)、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥(Na2SO4)した。濾過後、溶媒を真空下に蒸発させた。残渣であるエチル6−メチル−3−オキソヘプタノエート(15.02g)を、p−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド(15.90g)を含むTHF(200mL)に溶解し、0℃に冷却した。DBU(9.90mL)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。内容物を真空下に濃縮した(浴<35℃)。1:1のEtOAc−DCM(300mL)およびシリカゲル(25g)を残渣に加えた。混合後、固体を濾別し、1:1のEtOAc−DCMで洗浄した。濾液を濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、エチル2−ジアゾ−6−メチル−3−オキソヘプタノエート(8.30g)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d (ppm): 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.87−2.83 (m, 2H), 1.62−1.49 (m, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 6H)。
工程1:エチル2−オキソ−5−ビニルシクロペンタンカルボキシレートの調製は、Nugent, W. A.、Hobbs, Jr, F. W.、J. Org. Chem、1986年、51巻、3376〜3378頁に記載された。
工程1:tert−ブチル4−(5−ビニル−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(566mg、1.73mmol)のDCM(20mL)溶液を−78℃に冷却した。オゾン流を15分間吹き込んだ。酸素を吹き込み、続いて−78℃で窒素を吹き込んだ。エチルメチルスルフィド(2mL)を加えた。混合物を室温に1時間かけて加温した。内容物を濃縮した。残渣をDCMと半飽和NaCl溶液との間で分配した。有機層を分離した。水層をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥(Na2SO4)した。粗製物をMeOH(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaBH4(150mg)を少しずつ加えた。混合物を0℃で2時間撹拌した。反応物を10%HOAc(5mL)でクエンチした。混合物を濃縮し、水とEtOAcとの間で分配した。有機層を分離した。水層をEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥(Na2SO4)した。フラッシュクロマトグラフィーにより、tert−ブチル4−(5−(ヒドロキシメチル)−6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[d]ピリミジン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(73mg、13%、およそ70%純度)を得た。MS: 335.2 (M+1)。
Claims (83)
- 式:
R1およびR1aは、H、Me、Et、CH=CH2、CH2OH、CF3、CHF2またはCH2Fから独立に選択され、
R2およびR2aはHまたはFから独立に選択され、
R5は、H、Me、EtまたはCF3であり、
Aは
Gは1〜4個のR9基で場合によって置換されているフェニルまたはハロゲンで場合によって置換されている5〜6員の単環もしくは9員の二環ヘテロアリールであり、
R6およびR7は、独立に、H、(C3〜C6シクロアルキル)−(CH2)、(C3〜C6シクロアルキル)−(CH2CH2)、V−(CH2)0〜1[式中、Vは5〜6員のヘテロアリールである]、W−(CH2)1〜2[式中、Wは、F、Cl、Br、I、OMe、CF3またはMeで場合によって置換されているフェニルである]、C3〜C6−シクロアルキル、ヒドロキシ−(C3〜C6−シクロアルキル)、フルオロ−(C3〜C6−シクロアルキル)、CH(CH3)CH(OH)フェニル、F、OH、シクロプロピルメチル、C1〜C3アルキルもしくはC(=O)(C1〜C3アルキル)で場合によって置換されている4〜6員の複素環、またはOH、オキソ、O(C1〜C6−アルキル)、CN、F、NH2、NH(C1〜C6−アルキル)、N(C1〜C6−アルキル)2、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、オキセタニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されているC1〜C6−アルキルであるか、
あるいはR6およびR7は、それらが結合した窒素と一緒になって、OH、ハロゲン、オキソ、CF3、CH2CF3、CH2CH2OH、C(=O)CH3および(C1〜C3)アルキルから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている3〜6員の複素環式環を形成し、
RaおよびRbはHであるか、
あるいはRaはHであり、RbおよびR6は、それらが結合した原子と一緒になって、1個または2個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成し、
RcおよびRdはHまたはMeであるか、あるいは
RcおよびRdは、それらが結合した原子と一緒になって、シクロプロピル環を形成し、
R8は、H、MeまたはOHであるか、
あるいはR8およびR6は、それらが結合した原子と一緒になって、1個または2個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成し、
各R9は、独立に、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、O−(C1〜C6−アルキル)、CF3、OCF3、S(C1〜C6−アルキル)、CN、OCH2−フェニル、CH2O−フェニル、NH2、NO2、NH−(C1〜C6−アルキル)、N−(C1〜C6−アルキル)2、ピペリジン、ピロリジン、CH2F、CHF2、OCH2F、OCHF2、OH、SO2(C1〜C6−アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C6−アルキル)およびC(O)N(C1〜C6−アルキル)2であり、
m、nおよびpは、独立に、0または1である]
である]。 - R2およびR2aがHである、請求項1に記載の化合物。
- R2がHであり、R2aがFである、請求項1に記載の化合物。
- R2およびR2aがFである、請求項1に記載の化合物。
- R5がHである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R5がメチルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が(S)配置である、請求項6に記載の化合物。
- R5がエチルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1およびR1aが、H、メチル、エチル、CH=CH2およびCH2OHから独立に選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が(R)配置である、請求項10に記載の化合物。
- R1がHである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がCH2OHである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が(R)配置である、請求項13に記載の化合物。
- R1が(S)配置である、請求項13に記載の化合物。
- R1がCH=CH2である、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が(R)配置である、請求項16に記載の化合物。
- R1が(S)配置である、請求項16に記載の化合物。
- R1がエチルである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が(S)配置である、請求項19に記載の化合物。
- R1aがHである、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- R1aがメチルである、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- Gが、F、Cl、Br、I、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、CN、OCH3、CF3、OCF3、SCH3、NO2、シクロプロピルおよびOCH2Phから独立に選択される1〜3個のR9基で場合によって置換されているフェニルである、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- Gが、4−クロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−クロロ−3−フルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3−フルオロ−4−ブロモフェニル、4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、4−ブロモフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル、4−メトキシフェニル、4−メチルフェニル、4−シアノフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、3−フルオロ−4−トリフルオロメトキシフェニル、3−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、4−ヨードフェニル、4−ニトロフェニルまたは4−tert−ブチルフェニルである、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物。
- Gが、1個または複数のハロゲンで場合によって置換されている5〜6員の単環ヘテロアリールである、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- Gが、ハロゲンで場合によって置換されているチオフェンまたはピリジンである、請求項25に記載の化合物。
- Gが、ハロゲンで場合によって置換されている9員の二環ヘテロアリールである、請求項1から22のいずれか一項に記載の化合物。
- Gが、ハロゲンで場合によって置換されているインドールである、請求項28に記載の化合物。
- R6またはR7が、H、(C3〜C6−シクロアルキル)−CH2、ヘテロアリール−(CH2)、C3〜C6−シクロアルキル、ヒドロキシ−(C3〜C6−シクロアルキル)、CH(CH3)CH(OH)フェニル、C(=O)CH3で場合によって置換されている5〜6員の複素環、またはOH、オキソ、OMe、CNおよびFから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている(C1〜6)−アルキルであってよい、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物。
- R6およびR7が、それらが結合した窒素と一緒になって、OH、ハロゲン、オキソ、CF3、CH2CF3、CH2CH2OH、C(=O)CH3および(C1〜C3)アルキルから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている3〜6員の複素環式環を形成する、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物。
- RaがHであり、RbおよびR6が、それらが結合した原子と一緒になって、1個または2個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成する、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物。
- R8およびR6が、それらが結合した原子と一緒になって、1個または2個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成する、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物。
- RcおよびRdがHである、請求項37または38に記載の化合物。
- R8がHまたはOHである、請求項37から39のいずれか一項に記載の化合物。
- R6およびR7が、独立に、H、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert−ブチル、3−ペンチル、CH(イソプロピル)2、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH(CH2CH2OH)2、CH2CH2OMe、CH(CH2CH2OMe)2、CH2CH2CH2OMe、CH2CN、CH2−シクロプロピル、CH2−シクロブチル、CH2−tBu、シクロペンチル、シクロヘキシル、CH2−フェニル、CH2−(ピリド−2−イル)、CH2−(ピリド−3−イル)、CH2−(ピリド−4−イル)、4−ヒドロキシシクロヘキサ−1−イル、CH(CH3)CH(OH)フェニル、CH2CF3、−C(=O)Hであるか、または構造:
あるいはR6およびR7が、Nと一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニルまたはピペラジニル環を形成し、前記ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリニルまたはピペラジニル環が、Me、Et、OH、CH2CH2OH、C(=O)CH3、イソプロピルおよびFから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されているか、
あるいはR6およびR8が、それらが結合した原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成する、
請求項37から39のいずれか一項に記載の化合物。 - R8がHである、請求項45または46に記載の化合物。
- R8がメチルである、請求項45または46に記載の化合物。
- RcおよびRdがHである、請求項45から48のいずれか一項に記載の化合物。
- RcおよびRdがメチルである、請求項45から48のいずれか一項に記載の化合物。
- R6およびR7が、独立に、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチルまたはシクロブチルメチルであるか、
あるいはR6およびR7が、Nと一緒になって、ピロリジニル、ピペリジニルまたはアゼチジニル環を形成するか、
あるいはR6およびR8が、それらが結合した原子と一緒になって、ピペリジニルまたはピロリジニル環を形成する、
請求項45から50のいずれか一項に記載の化合物。 - NR6R7が、NH2、NHMe、NHEt、NHPr、NH(iPr)、NH(シクロプロピルメチル)、NH(シクロブチルメチル)、NMe2、NMeEt、NMePr、NMe(iPr)、NEt2、NEtPrまたはNEt(iPr)である、請求項45から51のいずれか一項に記載の化合物。
- R6およびR7が、独立に、HまたはMeである、請求項45から51のいずれか一項に記載の化合物。
- R8がHである、請求項56または57に記載の化合物。
- R6およびR7が、独立に、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t−ブチル、CH2−シクロプロピルまたはCH2−シクロブチルである、請求項56から58のいずれか一項に記載の化合物。
- NR6R7が、NH2、NHMe、NHEt、NHPr、NH(iPr)、NHtBu、NH(CH2−シクロプロピル)またはNH(CH2−シクロブチル)である、請求項56から59のいずれか一項に記載の化合物。
- RaおよびR8がHであり、RbおよびR6が、それらが結合した原子と一緒になって、5から6員の複素環式環を形成する、請求項56に記載の化合物。
- RbおよびR6が、それらが結合した原子と一緒になって、ピロリジニル環を形成する、請求項62に記載の化合物。
- R7がHである、請求項62または63に記載の化合物。
- R8がHである、請求項66に記載の化合物。
- R6およびR7が、独立に、HまたはMeである、請求項66から68のいずれか一項に記載の化合物。
- 式:
R1は、H、Me、Et、CF3、CHF2またはCH2Fであり、
R2およびR2aはHまたはFであり、
R5は、H、Me、EtまたはCF3であり、
Aは
Gは1〜4個のR9基で場合によって置換されているフェニルであり、
R6およびR7は、独立に、H、(C3〜C6シクロアルキル)−(CH2)、(C3〜C6シクロアルキル)−(CH2CH2)、V−(CH2)0〜1[式中、Vは5〜6員のヘテロアリールである]、W−(CH2)1〜2[式中、Wは、F、ClまたはMeで場合によって置換されているフェニルである]、C3〜C6−シクロアルキル、ヒドロキシ−(C3〜C6−シクロアルキル)、フルオロ−(C3〜C6−シクロアルキル)、CH(CH3)CH(OH)フェニル、またはOH、O(C1〜C6−アルキル)、CN、F、NH2、NH(C1〜C6−アルキル)、N(C1〜C6−アルキル)2、ピペリジニルおよびピロリジニルから独立に選択される1個もしくは複数の基で場合によって置換されているC1〜C6−アルキルであるか、
あるいはR6およびR7は、それらが結合した窒素と一緒になって、OH、ハロゲン、オキソ、CF3、CH2CF3および(C1〜C3)アルキルから独立に選択される1個または複数の基で場合によって置換されている4〜6員の複素環式環を形成し、
RaおよびRbはHであるか、
あるいはRaはHであり、RbおよびR6は、それらが結合した原子と一緒になって、1個または2個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成し、
RcおよびRdはHまたはMeであり、
R8は、H、MeまたはOHであるか、
あるいはR8およびR6は、それらが結合した原子と一緒になって、1個または2個の環窒素原子を有する5〜6員の複素環式環を形成し、
各R9は、独立に、ハロゲン、C1〜C6−アルキル、C3〜C6−シクロアルキル、O−(C1〜C6−アルキル)、CF3、OCF3、S(C1〜C6−アルキル)、CN、CH2O−フェニル、NH2、NH−(C1〜C6−アルキル)、N−(C1〜C6−アルキル)2、ピペリジン、ピロリジン、CH2F、CHF2、OCH2F、OCHF2、OH、SO2(C1〜C6−アルキル)、C(O)NH2、C(O)NH(C1〜C6−アルキル)およびC(O)N(C1〜C6−アルキル)2であり、
m、nおよびpは、独立に、0または1である]。 - 請求項1または72で定義され、実施例1から168で命名された通りの化合物。
- 請求項1から73のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 哺乳動物におけるAKT介在性疾患または障害を治療する方法であって、有効量の請求項1から74のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
- 前記疾患または障害が、炎症性、過剰増殖性、心臓血管、神経変性、婦人科もしくは皮膚科疾患である、請求項75に記載の方法。
- 哺乳動物におけるAKTプロテインキナーゼの生成を阻害する方法であって、有効量の請求項1から74のいずれか一項に記載の化合物を前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
- AKTプロテインキナーゼ介在性状態の治療における薬剤としての使用のための、請求項1から74のいずれか一項に記載の化合物。
- AKTプロテインキナーゼ介在性状態の治療のための薬剤の製造における、請求項1から74のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- AKTプロテインキナーゼ介在性状態を治療するためのキットであって、
a)請求項1から74のいずれか一項に記載の化合物を含む第1の医薬組成物と、
b)使用説明書と
を含むキット。 - (c)第2の医薬組成物をさらに含み、前記第2の医薬組成物は、AKTプロテインキナーゼ阻害剤である第2の化合物を含む、請求項80に記載のキット。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US81876206P | 2006-07-06 | 2006-07-06 | |
US60/818,762 | 2006-07-06 | ||
PCT/US2007/072876 WO2008006032A1 (en) | 2006-07-06 | 2007-07-05 | Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013097595A Division JP5586735B2 (ja) | 2006-07-06 | 2013-05-07 | Aktプロテインキナーゼ阻害剤としてのシクロペンタ[d]ピリミジン |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009542721A true JP2009542721A (ja) | 2009-12-03 |
JP2009542721A5 JP2009542721A5 (ja) | 2010-08-19 |
JP5268904B2 JP5268904B2 (ja) | 2013-08-21 |
Family
ID=38686844
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009518634A Expired - Fee Related JP5268904B2 (ja) | 2006-07-06 | 2007-07-05 | Aktプロテインキナーゼ阻害剤としてのシクロペンタ[d]ピリミジン |
JP2013097595A Expired - Fee Related JP5586735B2 (ja) | 2006-07-06 | 2013-05-07 | Aktプロテインキナーゼ阻害剤としてのシクロペンタ[d]ピリミジン |
JP2013118690A Withdrawn JP2013231040A (ja) | 2006-07-06 | 2013-06-05 | Aktプロテインキナーゼ阻害剤としてのシクロペンタ[d]ピリミジン |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013097595A Expired - Fee Related JP5586735B2 (ja) | 2006-07-06 | 2013-05-07 | Aktプロテインキナーゼ阻害剤としてのシクロペンタ[d]ピリミジン |
JP2013118690A Withdrawn JP2013231040A (ja) | 2006-07-06 | 2013-06-05 | Aktプロテインキナーゼ阻害剤としてのシクロペンタ[d]ピリミジン |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US8003651B2 (ja) |
EP (1) | EP2049500B1 (ja) |
JP (3) | JP5268904B2 (ja) |
KR (2) | KR101527232B1 (ja) |
CN (2) | CN101631778B (ja) |
AR (1) | AR061844A1 (ja) |
AT (1) | ATE523499T1 (ja) |
AU (1) | AU2007269052B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0713555A2 (ja) |
CA (1) | CA2656618C (ja) |
CL (1) | CL2007001992A1 (ja) |
CO (1) | CO6160229A2 (ja) |
CR (2) | CR10601A (ja) |
CY (1) | CY1112142T1 (ja) |
DK (1) | DK2049500T3 (ja) |
ES (1) | ES2372955T3 (ja) |
HK (1) | HK1126758A1 (ja) |
HR (1) | HRP20110882T1 (ja) |
IL (1) | IL196051A (ja) |
MA (1) | MA30952B1 (ja) |
MX (1) | MX2008016203A (ja) |
MY (1) | MY147628A (ja) |
NO (1) | NO20090580L (ja) |
NZ (1) | NZ573979A (ja) |
PL (1) | PL2049500T3 (ja) |
PT (1) | PT2049500E (ja) |
RS (1) | RS52210B (ja) |
RU (1) | RU2481336C2 (ja) |
SI (1) | SI2049500T1 (ja) |
TW (1) | TWI428335B (ja) |
UA (1) | UA99597C2 (ja) |
WO (1) | WO2008006032A1 (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011509306A (ja) * | 2008-01-09 | 2011-03-24 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Aktタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン |
JP2013091670A (ja) * | 2006-07-06 | 2013-05-16 | Array Biopharma Inc | Aktプロテインキナーゼ阻害剤としてのヒドロキシル化およびメトキシル化されたシクロペンタ[d]ピリミジン |
JP2013528787A (ja) * | 2010-04-16 | 2013-07-11 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Pi3k/aktキナーゼ経路インヒビターの効果の予測バイオマーカーとしてのfox03a |
JP2021515013A (ja) * | 2018-03-06 | 2021-06-17 | アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント シナイ | セリンスレオニンキナーゼ(akt)分解/破壊化合物および使用方法 |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY147628A (en) | 2006-07-06 | 2012-12-31 | Array Biopharma Inc | Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors |
AU2014201211B2 (en) * | 2006-07-06 | 2016-04-14 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated and methoxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors |
WO2008006039A1 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Array Biopharma Inc. | Dihydrothieno pyrimidines as akt protein kinase inhibitors |
US8063050B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-11-22 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
DE602007011628D1 (de) * | 2006-07-06 | 2011-02-10 | Array Biopharma Inc | Dihydrofuropyrimidine als akt-proteinkinaseinhibitoren |
US9409886B2 (en) | 2007-07-05 | 2016-08-09 | Array Biopharma Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as AKT protein kinase inhibitors |
CA2692506C (en) | 2007-07-05 | 2015-11-24 | Array Biopharma Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors |
US8846683B2 (en) | 2007-07-05 | 2014-09-30 | Array Biopharma, Inc. | Pyrimidyl cyclopentanes as Akt protein kinase inhibitors |
CN103396409B (zh) * | 2007-07-05 | 2015-03-11 | 阵列生物制药公司 | 作为akt蛋白激酶抑制剂的嘧啶基环戊烷 |
JP5608097B2 (ja) | 2008-01-08 | 2014-10-15 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | キナーゼ阻害薬としてのピロロピリジン |
US8329709B2 (en) | 2008-01-09 | 2012-12-11 | Genentech, Inc. | 5H-cyclopenta[D]pyrimidines as AKT protein kinase inhibitors |
JP5608098B2 (ja) | 2008-01-09 | 2014-10-15 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | キナーゼ阻害薬としてのピラゾロピリジン |
CA2711699A1 (en) * | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Array Biopharma Inc. | Hydroxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors |
ES2403284T3 (es) | 2008-01-09 | 2013-05-17 | Array Biopharma, Inc. | Pirimidil ciclopentanos como inhibidores de la proteína quinasa AKT |
US20100048912A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
US20110312916A1 (en) | 2009-02-05 | 2011-12-22 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Novel prodrugs of steroidal cyp17 inhibitors/antiandrogens |
US20100233733A1 (en) * | 2009-02-10 | 2010-09-16 | Nodality, Inc., A Delaware Corporation | Multiple mechanisms for modulation of the pi3 kinase pathway |
SG194048A1 (en) | 2011-04-01 | 2013-11-29 | Genentech Inc | Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use |
CN103841976A (zh) | 2011-04-01 | 2014-06-04 | 基因泰克公司 | Akt和mek抑制剂化合物的组合及其使用方法 |
ES2731833T3 (es) | 2012-09-10 | 2019-11-19 | Principia Biopharma Inc | Compuestos pirazolopirimidínicos comos inhibidores de cinasas |
SG11201507093WA (en) | 2013-03-14 | 2015-10-29 | Univ Maryland Baltimore Office Of Technology Transfer | Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof |
CN105764501A (zh) | 2013-07-26 | 2016-07-13 | 现代化制药公司 | 改善比生群治疗效益的组合物 |
RU2016104643A (ru) | 2013-08-12 | 2017-09-19 | Токай Фармасьютикалз, Инк. | Биомаркёры для лечения неопластических заболеваний с применением нацеленных на андроген методов лечения |
EP4282973A3 (en) * | 2013-11-15 | 2024-03-27 | F. Hoffmann-La Roche AG | Processes for the preparation of pyrimidinylcyclopentane compounds |
SG11201606858RA (en) | 2014-02-21 | 2016-09-29 | Principia Biopharma Inc | Salts and solid form of a btk inhibitor |
EP3186378A1 (en) * | 2014-08-27 | 2017-07-05 | Peptimed, Inc. | Anti-tumor compositions and methods |
MA41197B1 (fr) | 2014-12-18 | 2021-01-29 | Principia Biopharma Inc | Traitement de le pemphigus |
US20180305350A1 (en) | 2015-06-24 | 2018-10-25 | Principia Biopharma Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US10722484B2 (en) | 2016-03-09 | 2020-07-28 | K-Gen, Inc. | Methods of cancer treatment |
IL263815B (en) | 2016-06-29 | 2022-07-01 | Principia Biopharma Inc | Modified release formulations of 2-[3-[4-amino-3-(2-fluoro-4-phenoxy-phenyl)pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-1-yl]piperidine-1-carbonyl]-4 -Methyl-4-[4-(Oxtan-3-yl)piperazin-1-yl)pent-2-ananitrile |
ES2944735T3 (es) * | 2018-05-11 | 2023-06-23 | Dizal Jiangsu Pharmaceutical Co Ltd | Compuestos de ciclopentano |
IT201800005561A1 (it) * | 2018-05-21 | 2019-11-21 | Metodo per la pulizia dei denti mediante una composizione in polvere a base di idrossiapatite. | |
CA3127884A1 (en) | 2019-01-29 | 2020-08-06 | Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co., Ltd. | Akt inhibitor |
CN115485276A (zh) * | 2020-05-15 | 2022-12-16 | 南京正大天晴制药有限公司 | 氘代akt激酶抑制剂 |
CA3186568A1 (en) | 2020-07-22 | 2022-01-27 | Changyou MA | Salt of dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone derivative, preparation method therefor, and use thereof |
JP2023534551A (ja) * | 2020-07-22 | 2023-08-09 | 南京正大天晴制薬有限公司 | Akt阻害剤の単位剤形組成物 |
WO2023109540A1 (zh) * | 2021-12-17 | 2023-06-22 | 中国医药研究开发中心有限公司 | 具有akt激酶抑制活性的杂环化合物及其制备方法和医药用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004512277A (ja) * | 2000-09-15 | 2004-04-22 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
WO2005051304A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Akt protein kinase inhibitors |
JP2005521659A (ja) * | 2002-01-23 | 2005-07-21 | バイエル ファーマセチカル コーポレーション | Rhoキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体 |
JP2005525303A (ja) * | 2001-12-06 | 2005-08-25 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 有糸分裂キネシン阻害剤 |
Family Cites Families (91)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3885035A (en) | 1972-04-05 | 1975-05-20 | Sandoz Ag | Method for treating arrhythmia by using 1,4-bis(4 quinazolinyl) piperazines |
US3956495A (en) | 1973-10-30 | 1976-05-11 | Eli Lilly And Company | 2,4-Diaminoquinazolines as antithrombotic agents |
US3966936A (en) | 1974-02-21 | 1976-06-29 | Pfizer Inc. | Piperazino quinazoline bronchodilators |
US4060615A (en) | 1976-02-18 | 1977-11-29 | Mead Johnson & Company | 2-Piperazinyl-6,7-dimethoxyquinazolines |
US4051412A (en) * | 1976-09-02 | 1977-09-27 | General Electric Company | Discharge lamp operating circuit |
JPS562968A (en) | 1979-06-21 | 1981-01-13 | Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk | Novel pyrimidine derivative |
JPS6270A (ja) | 1985-03-07 | 1987-01-06 | Sankyo Co Ltd | シクロペンタ〔d〕ピリミジン誘導体 |
EP0257102B1 (en) | 1986-02-24 | 1997-11-19 | Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. | Agents for treating neurophathy |
US4871739A (en) | 1987-01-21 | 1989-10-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted 6H-7,8-dihydrothiapyrano(3,2-D)-pyrimidines as hyopglycemic agents |
US4889856A (en) | 1987-08-31 | 1989-12-26 | Merck & Co., Inc. | 7,8-dihydro-4-(1-pierazinyl)-6H-thiopyrano-[3,2-d] pyrimidines as β-blockers |
US4994464A (en) | 1987-08-31 | 1991-02-19 | Merck & Co., Inc. | Piperazinylpyrimidines as β-adrenergic receptor blockers |
WO1990007926A1 (en) | 1989-01-20 | 1990-07-26 | Pfizer Inc. | 3-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridines |
CA2146333A1 (en) | 1992-10-05 | 1994-04-14 | Tomio Kimura | Pyrimidine compound |
EP0710654A4 (en) | 1993-07-23 | 1996-08-28 | Green Cross Corp | TRIAZOLE DERIVATIVE AND ITS PHARMACEUTICAL USE |
GB9416189D0 (en) | 1994-08-10 | 1994-09-28 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE69530989T2 (de) | 1994-08-13 | 2004-05-19 | Yuhan Corp. | Neue pyrimidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US5525625A (en) | 1995-01-24 | 1996-06-11 | Warner-Lambert Company | 2-(2-Amino-3-methoxyphenyl)-4-oxo-4H-[1]benzopyran for treating proliferative disorders |
US7125880B1 (en) | 1995-06-06 | 2006-10-24 | Pfizer Inc. | Corticotropin releasing factor antagonists |
ZA979961B (en) | 1996-11-15 | 1999-05-05 | Lilly Co Eli | 5-HT1F agonists |
UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
US6310060B1 (en) | 1998-06-24 | 2001-10-30 | Warner-Lambert Company | 2-(4-bromo or 4-iodo phenylamino) benzoic acid derivatives and their use as MEK inhibitors |
US6506798B1 (en) | 1997-07-01 | 2003-01-14 | Warner-Lambert Company | 4-Arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective MEK inhibitors |
WO1999001426A1 (en) | 1997-07-01 | 1999-01-14 | Warner-Lambert Company | 4-bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as mek inhibitors |
ES2274572T3 (es) | 1997-07-01 | 2007-05-16 | Warner-Lambert Company Llc | Derivados de acido 2-(4-bromo- o 4-yodo-fenilamino) benzoico y su uso como inhibidor de mek. |
US6821963B2 (en) | 1997-07-01 | 2004-11-23 | Warner-Lambert Company | 4-Bromo or 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acid derivatives and their use as MEK inhibitors |
DE69943144D1 (de) | 1998-03-31 | 2011-03-03 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Stickstoffenthaltende heterocyclische verbindungen |
DE19853278A1 (de) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte 4-Amino-2-aryl-cyclopenta[d]pyrimidine, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
AU2483000A (en) | 1999-01-07 | 2000-07-24 | Warner-Lambert Company | Treatment of asthma with mek inhibitors |
CA2358438A1 (en) | 1999-01-07 | 2000-07-13 | David Thomas Dudley | Antiviral method using mek inhibitors |
CA2349832A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Warner-Lambert Company | Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors |
AU2482800A (en) | 1999-01-13 | 2000-08-01 | Warner-Lambert Company | Sulphohydroxamic acids and sulphohydroxamates and their use as mek inhibitors |
ATE302193T1 (de) | 1999-01-13 | 2005-09-15 | Warner Lambert Co | Benzoheterozyklen und ihre verwendung als mek inhibitoren |
BR9916857A (pt) | 1999-01-13 | 2001-12-04 | Warner Lambert Co | 4 heteroaril diarilaminas |
CA2348236A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Stephen Douglas Barrett | 4-arylamino, 4-aryloxy, and 4-arylthio diarylamines and derivatives thereof as selective mek inhibitors |
CZ20012528A3 (cs) | 1999-01-13 | 2002-06-12 | Warner-Lambert Company | 1-Heterocyklicky substituované diarylaminy, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení |
GB9910577D0 (en) | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
ATE250932T1 (de) | 1999-07-16 | 2003-10-15 | Warner Lambert Co | Verfahren zur behandlung von chronischem schmerz durch verabreichung von einem mek hemmer |
HUP0202319A3 (en) | 1999-07-16 | 2004-12-28 | Warner Lambert Co | Use of mek inhibitors for the preparation of pharmaceutical compositions treating chronic pain |
KR20020015379A (ko) | 1999-07-16 | 2002-02-27 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 엠이케이 억제제를 사용하는 만성 동통의 치료방법 |
HUP0202623A3 (en) | 1999-07-16 | 2003-03-28 | Warner Lambert Co | Method for treating chronic pain using mek inhibitors |
GB0003636D0 (en) * | 2000-02-16 | 2000-04-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
WO2001068619A1 (en) | 2000-03-15 | 2001-09-20 | Warner-Lambert Company | 5-amide substituted diarylamines as mex inhibitors |
AU2001273498B2 (en) | 2000-07-19 | 2006-08-24 | Warner-Lambert Company | Oxygenated esters of 4-iodo phenylamino benzhydroxamic acids |
PL360699A1 (en) | 2000-08-25 | 2004-09-20 | Warner-Lambert Company Llc. | Process for making n-aryl-anthranilic acids and their derivatives |
US7067532B2 (en) | 2000-11-02 | 2006-06-27 | Astrazeneca | Substituted quinolines as antitumor agents |
WO2002083139A1 (en) | 2001-04-10 | 2002-10-24 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
RU2003134646A (ru) * | 2001-04-30 | 2005-04-20 | Глэксо Груп Лимитед (GB) | Конденсированные пиримидины в качестве антагонистов кортикотропинвысокобождающего фактора (crf) |
CN1649848A (zh) | 2001-04-30 | 2005-08-03 | 葛兰素集团有限公司 | 作为促肾上腺皮质激素释放因子(crf)拮抗剂的稠合嘧啶衍生物 |
WO2003022214A2 (en) | 2001-09-06 | 2003-03-20 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Piperazine and homopiperazine compounds |
US20030187026A1 (en) | 2001-12-13 | 2003-10-02 | Qun Li | Kinase inhibitors |
TW200306819A (en) | 2002-01-25 | 2003-12-01 | Vertex Pharma | Indazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US7235537B2 (en) | 2002-03-13 | 2007-06-26 | Array Biopharma, Inc. | N3 alkylated benzimidazole derivatives as MEK inhibitors |
SG148857A1 (en) | 2002-03-13 | 2009-01-29 | Array Biopharma Inc | N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors |
UA76837C2 (uk) | 2002-03-13 | 2006-09-15 | Еррей Байофарма Інк. | N3 алкіловані похідні бензімідазолу як інгібітори мек |
US20050130977A1 (en) | 2002-04-08 | 2005-06-16 | Lindsley Craig W. | Inhibitors of akt activity |
AU2003226250B2 (en) | 2002-04-08 | 2007-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Akt activity |
JP4394960B2 (ja) | 2002-04-08 | 2010-01-06 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Akt活性阻害薬 |
WO2003086404A1 (en) | 2002-04-08 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Fused quinoxaline derivatives as inhibitors of akt activity |
CA2484968A1 (en) | 2002-05-10 | 2003-11-20 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Substituted piperazine as melanocortin receptors ligands |
US20040102360A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-05-27 | Barnett Stanley F. | Combination therapy |
US7399764B2 (en) | 2002-10-30 | 2008-07-15 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of Akt activity |
EA200500721A1 (ru) | 2002-11-28 | 2005-12-29 | Шеринг Акциенгезельшафт | Пиримидины, ингибирующие chk, pdk и акт, их получение и применение в качестве лекарственных средств |
GB0308208D0 (en) | 2003-04-09 | 2003-05-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
AU2004233827B2 (en) | 2003-04-24 | 2009-05-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Akt activity |
US6994380B2 (en) * | 2003-06-02 | 2006-02-07 | Cooke Jr Charles M | High pressure quick connect coupling and seal |
WO2004111014A1 (en) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrimidine derivatives as modulators of atp-binding cassette transporters |
TW200521119A (en) | 2003-08-05 | 2005-07-01 | Vertex Pharma | Compositions useful as inhibitors of voltage-gated ion channels |
ATE374190T1 (de) | 2003-08-12 | 2007-10-15 | Hoffmann La Roche | Tetrahydrochinazolinderivate als cfr-antagonisten |
EP1666468A4 (en) | 2003-09-09 | 2007-03-21 | Ono Pharmaceutical Co | CRF ANTAGONISTS AND HETEROBICYCLIC COMPOUNDS |
US20050182061A1 (en) | 2003-10-02 | 2005-08-18 | Jeremy Green | Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors |
WO2005117909A2 (en) | 2004-04-23 | 2005-12-15 | Exelixis, Inc. | Kinase modulators and methods of use |
JP5065017B2 (ja) | 2004-06-28 | 2012-10-31 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 4,6位で二置換されたピリミジン及びプロテインキナーゼインヒビターとしてのそれらの使用 |
US20060025074A1 (en) | 2004-07-30 | 2006-02-02 | Chih-Ming Liang | Bluetooth-based headset |
TWM266655U (en) | 2004-09-23 | 2005-06-01 | Blueexpert Technology Corp | Bluetooth earphone device capable of wirelessly receiving and transmitting stereo sound signal and digital information signal |
TW200621257A (en) | 2004-10-20 | 2006-07-01 | Astellas Pharma Inc | Pyrimidine derivative fused with nonaromatic ring |
UY29177A1 (es) | 2004-10-25 | 2006-05-31 | Astex Therapeutics Ltd | Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos |
ATE543821T1 (de) | 2004-12-28 | 2012-02-15 | Exelixis Inc | Ä1h-pyrazoloä3,4-düpyrimidin-4-ylü-piperidin- oder piperazinverbindungen als serin-threonin- kinasemodulatoren (p70s6k, atk1 und atk2) zur behandlung von immunologischen, entzündlichen und proliferativen erkrankungen |
US20090111805A1 (en) | 2005-02-24 | 2009-04-30 | Pfizer Inc. | Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents |
MX2007014619A (es) | 2005-05-20 | 2009-02-13 | Vertex Pharma | Pirrolopiridinas de utilidad como inhibidores de proteina quinasa. |
AR054485A1 (es) | 2005-06-21 | 2007-06-27 | Cancer Rec Tech Ltd | ARIL-ALQUILAMINAS Y HETEROARIL-ALQUILAMINAS COMO INHIBIDORES DE PROTEINA QUINASA A Y B, UN PROCESO PARA SU PREPARACION, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LAS CONTIENEN Y SU USO EN LA FABRICACIoN DE MEDICAMENTOS PARA EL TRATAMIENTO O PROFILAXIS DE ENFERMEDADES ORIGINADAS EN EL CRECIMIENTO ANORMAL DE LA |
EA200800664A1 (ru) | 2005-10-13 | 2009-02-27 | Глаксо Груп Лимитед | Производные пирролопиримидина в качестве ингибиторов syk |
US20090253687A1 (en) | 2005-12-28 | 2009-10-08 | Shoji Fukumoto | Fused Heterocyclic Compounds and Their Use as Mineralocorticoid Receptor Ligands |
US20090124610A1 (en) | 2006-04-25 | 2009-05-14 | Gordon Saxty | Pharmaceutical compounds |
RU2008152171A (ru) | 2006-07-05 | 2010-08-10 | Интермьюн, Инк. (Us) | Новые ингибиторы вирусной репликации гепатита с |
EP2049478B1 (en) | 2006-07-06 | 2012-05-30 | Glaxo Group Limited | Substituted n-phenylmethyl -5-oxo-proline-2-amides as p2x7-receptor antagonists and their methods of use |
TW200808325A (en) | 2006-07-06 | 2008-02-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
MY147628A (en) | 2006-07-06 | 2012-12-31 | Array Biopharma Inc | Cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors |
US7910747B2 (en) | 2006-07-06 | 2011-03-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators |
GB0613518D0 (en) | 2006-07-06 | 2006-08-16 | Phytopharm Plc | Chemical compounds |
UA95641C2 (en) | 2006-07-06 | 2011-08-25 | Эррей Биофарма Инк. | Hydroxylated cyclopenta [d] pyrimidines as akt protein kinase inhibitors |
WO2008012635A2 (en) | 2006-07-26 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Amine derivatives useful as anticancer agents |
-
2007
- 2007-07-05 MY MYPI20090025A patent/MY147628A/en unknown
- 2007-07-05 DK DK07799329.3T patent/DK2049500T3/da active
- 2007-07-05 NZ NZ573979A patent/NZ573979A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-07-05 CA CA2656618A patent/CA2656618C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-05 RU RU2009103899/04A patent/RU2481336C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-07-05 UA UAA200900828A patent/UA99597C2/ru unknown
- 2007-07-05 AU AU2007269052A patent/AU2007269052B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-05 EP EP07799329A patent/EP2049500B1/en active Active
- 2007-07-05 RS RS20110519A patent/RS52210B/en unknown
- 2007-07-05 CN CN2007800330546A patent/CN101631778B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-05 AT AT07799329T patent/ATE523499T1/de active
- 2007-07-05 PT PT07799329T patent/PT2049500E/pt unknown
- 2007-07-05 JP JP2009518634A patent/JP5268904B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-05 CN CN2013101365018A patent/CN103288753A/zh active Pending
- 2007-07-05 ES ES07799329T patent/ES2372955T3/es active Active
- 2007-07-05 BR BRPI0713555-6A patent/BRPI0713555A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-07-05 PL PL07799329T patent/PL2049500T3/pl unknown
- 2007-07-05 WO PCT/US2007/072876 patent/WO2008006032A1/en active Application Filing
- 2007-07-05 KR KR1020097002436A patent/KR101527232B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-07-05 MX MX2008016203A patent/MX2008016203A/es active IP Right Grant
- 2007-07-05 US US11/773,946 patent/US8003651B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-05 KR KR1020157007785A patent/KR20150041164A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-07-05 SI SI200730779T patent/SI2049500T1/sl unknown
- 2007-07-06 CL CL200701992A patent/CL2007001992A1/es unknown
- 2007-07-06 AR ARP070103035A patent/AR061844A1/es unknown
- 2007-07-06 TW TW096124776A patent/TWI428335B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-18 IL IL196051A patent/IL196051A/en not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-02-03 MA MA31611A patent/MA30952B1/fr unknown
- 2009-02-04 CO CO09010511A patent/CO6160229A2/es unknown
- 2009-02-05 CR CR10601A patent/CR10601A/es unknown
- 2009-02-05 NO NO20090580A patent/NO20090580L/no not_active Application Discontinuation
- 2009-06-17 HK HK09105437.1A patent/HK1126758A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-14 US US13/160,351 patent/US8846681B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-11-28 HR HR20110882T patent/HRP20110882T1/hr unknown
- 2011-12-05 CY CY20111101202T patent/CY1112142T1/el unknown
-
2013
- 2013-05-07 JP JP2013097595A patent/JP5586735B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-06-05 JP JP2013118690A patent/JP2013231040A/ja not_active Withdrawn
-
2014
- 2014-05-09 CR CR20140215A patent/CR20140215A/es unknown
- 2014-08-11 US US14/456,670 patent/US20140349996A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004512277A (ja) * | 2000-09-15 | 2004-04-22 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
JP2005525303A (ja) * | 2001-12-06 | 2005-08-25 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 有糸分裂キネシン阻害剤 |
JP2005521659A (ja) * | 2002-01-23 | 2005-07-21 | バイエル ファーマセチカル コーポレーション | Rhoキナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体 |
WO2005051304A2 (en) * | 2003-11-21 | 2005-06-09 | Array Biopharma Inc. | Akt protein kinase inhibitors |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013091670A (ja) * | 2006-07-06 | 2013-05-16 | Array Biopharma Inc | Aktプロテインキナーゼ阻害剤としてのヒドロキシル化およびメトキシル化されたシクロペンタ[d]ピリミジン |
JP2011509306A (ja) * | 2008-01-09 | 2011-03-24 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | Aktタンパク質キナーゼ阻害剤としての水酸化されたピリミジルシクロペンタン |
JP2013528787A (ja) * | 2010-04-16 | 2013-07-11 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Pi3k/aktキナーゼ経路インヒビターの効果の予測バイオマーカーとしてのfox03a |
JP2021515013A (ja) * | 2018-03-06 | 2021-06-17 | アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント シナイ | セリンスレオニンキナーゼ(akt)分解/破壊化合物および使用方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5586735B2 (ja) | Aktプロテインキナーゼ阻害剤としてのシクロペンタ[d]ピリミジン | |
JP5836294B2 (ja) | Aktプロテインキナーゼ阻害剤としてのヒドロキシル化およびメトキシル化されたシクロペンタ[d]ピリミジン | |
JP5231411B2 (ja) | Aktプロテインキナーゼ阻害剤としてのジヒドロチエノピリミジン | |
US20220226326A1 (en) | Hydroxylated and methoxylated pyrimidyl cyclopentanes as akt protein kinase inhibitors | |
JP5231410B2 (ja) | Aktプロテインキナーゼ阻害剤としてのジヒドロフロピリミジン |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100702 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20100702 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110620 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120920 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121129 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130405 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130507 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5268904 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |