MX2008016203A - Ciclopenta [d] pirimidinas como inhibidores de la proteina cinasa akt. - Google Patents

Ciclopenta [d] pirimidinas como inhibidores de la proteina cinasa akt.

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alkyl
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Stephen T Schlachter
Eli M Wallace
Jun Liang
James F Blake
Ian S Mitchell
Rui Xu
Nicholas C Kallan
Dengming Xiao
Keith Lee Spencer
Josef R Bencsik
Brian Safina
Christine Chabot
Anna L Banka
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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula 1, incluyendo tautómeros, enantiómeros reducidos, diastereómeros, solvatos, metabolitos, sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Fórmula (1) También se proporcionan métodos para utilizar los compuestos de esta invención como inhibidores de la proteína cinasa AKT y para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cáncer.

Description

CICLOPENTA [D] PIRIMIDINAS COMO INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA CINASA AKT ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Prioridad de la Invención Esta solicitud reivindica prioridad para la Solicitud Provisional de los Estados Unidos Número 60/818,762 que se presentó el 6 de Julio de 2006, que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad. Campo de la Invención Esta invención se refiere a nuevos inhibidores de proteína cinasas de serina/treonina (e.g. , AKT y cinasas.,. relacionadas) , a composiciones farmacéuticas que contienen los inhibidores y a métodos para preparar estos inhibidores. Los inhibidores son útiles, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como cáncer e inflamación en mamíferos. Descripción del Estado de la Técnica Las proteína cinasas (PK) son enzimas que catalizan la fosforilación de los grupos hidroxi en residuos de tirosina, serina · y treonina de las proteínas mediante la transferencia del fosfato terminal (gamma) de ATP. A través de las trayectorias de transducción de señal, estas enzimas modulan el crecimiento, la diferenciación y la proliferación celular, i.e., virtualmente todos los aspectos de la vida celular en una forma u otra dependiendo de la actividad de PK (Hardie, G. , y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book I y II, Academic Press, San Diego, CA) . Además, la actividad anormal de PK se ha relacionado con un huésped de trastornos, que varían desde enfermedades que relativamente no amenazan la vida tales como psoriasis hasta enfermedades extremadamente virulentas tales como glioblastoma (cáncer cerebral) . Las proteína cinasas son una clase objetivo importante para la modulación terapéutica (Cohén P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1:309). Significativamente, la fosforilación y/o la expresión atípica de proteínas se reporta frecuentemente como uno de los efectos causantes de la proliferación celular anormal, la metástasis y la supervivencia celular en el cáncer. La regulación y/o la expresión anormal de varias cinasas, incluyendo Akt, VEGF, ILK, ROCK, p70S6K, Bel, PKA, PKC, Raf, Src, PDK1, ErbB2 , MEK, IKK, Cdk, EGFR, BAD, CHK1 , CHK2 y GSK3 entre numerosas otras, se han implicado específicamente en el cáncer. Las proteína cinasas incluyen dos clases; proteína tirosina cinasas (PTK) y serina-treonina cinasas (STK) . Las enzimas de proteína cinasa B/Akt son un grupo de serina/treonina cinasas que se encuentran sobreexpresadas en una variedad de tumores humanos. Uno de los objetivos mejor caracterizados de los productos de lípidos de P13K es la serina/treonina proteína cinasa 57 KD Akt, corriente abajo del P13K en la trayectoria de transducción de señal (Hemmings, B.A., (1997) Science 275:628; Hay N. , (2005) Cáncer Cell 8:179-183). Akt es el homólogo humano del protooncógeno v-akt del retrovirus de transformación aguda AKT8. Debido a su alta homología de secuencia a las proteína cinasas A y C, Akt se denomina también proteína cinasa B (PKB) y se relaciona con A y C (RAC) . Se sabe que existen tres isoformas de Akt, es decir Aktl, Akt2 y Akt3, que exhiben una homología total de 80% (Staal, S.P., (1987) Proc . Nati. Acad. Sci. 84:5034; Nakatani, K. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:906; Li et al., (2002) Current Topics in Med. Chem. , 2:939-971; WO 2005/113762). Las isoformas de Akt comparten una organización de dominio común que consiste de un dominio de homología pleckstrin en la terminal N, un dominio de cinasa catalítico y una región reguladora corta en la terminal C. Además, tanto Akt2 como Akt3 exhiben variantes de corte y empalme. Al reclutarse en la membrana celular mediante Ptdlnd (3,4,5) P3, la Akt se fosforila (se activa) mediante PDK1 en T308, T309 y T305 para las isoformas Aktl (PKBalfa) , Akt2 (PKBbeta) y Akt3 (PKBgamma) , respectivamente, y en S473, S474 y S472 para las isoformas Aktl, Akt2 y Akt3 respectivamente. Tal fosforilación se presenta mediante una cinasa aún desconocida (nombrada putativamente PDK2), aunque PDK1 (Balendran A., (1999) Curr. Biol . 9:393), la autofosforilación (Toker A., (2000) J. Biol. Chem., 275:8271) y la cinasa enlazada a integrina (ILK) (Delcommenne , M. (1998) Proc . Nati. Acad. Sci., EUA, 95:11211) se han implicado en este proceso. La activación de Akt requiere su fosforilación en el residuo Ser 473 en el motivo hidrófobo de terminal C (Brodbeck et al., (1999) J. Biol. Chem., 274:9133-9136; Coffer et al., (1991) Eur. J. Biochem. , 201:475-481; Alessi et al., (1997) Curr. Biol. 7:261-269). Aunque la monofosforilación de Akt activa la cinasa, se requiere la bis (fosforilación) para la máxima actividad de cinasa. Se cree que Akt afirma su efecto en el cáncer suprimiendo la apoptosis y mejorando tanto la angiogénesis como la proliferación (Toker et al., (2006) Cáncer Res., 66(8) : 3963-3966) . La Akt se sobreexpresa en muchas formas de cáncer humano incluyendo, pero sin limitarse a, cáncer de colon (Zinda et al., (2001) Clin. Cáncer Res., 7:2475), ovárico (Cheng et al., (1992) Proc. Nati. Acad. Sci., EUA 89:9267), cerebral (Haas Kogan et al., (1998) Curr. Biol. 8:1195), pulmonar (Brognard et al., (2001) Cáncer Res. 61:3986), pancreático (Bellacosa et al., (1995) Int. J. Cáncer 64:280-285; Cheng et al., (1996) Proc. Nati. Acad. Sci. 93:3636-3641), prostático (Graff et al., (2000) J. Biol. Chem., 275:24500) y carcinomas gástricos (Staal et al., (1987) Proc. Nati. Acad. Sci., EUA 84:5034-5037).
El objetivo P13K/Akt/mamífero de la trayectoria de rapamicina (mTOR) se ha explorado para la terapia objetivo del inhibidor de molécula pequeña (Georgakis G. y Younes A. (2006) Expert. Rev. Anticancer Ther. 6 (1) : 131-140 ; Granville et al., (2006) Clin. Cáncer Res., 12 (3 ): 679-689) . La inhibición de la señalización de P13K/Akt induce la apoptosis e inhibe el crecimiento de células tumorales que tienen elevados niveles de Akt (Kim et al., (2005) Current Opinión in Investig. Drugs 6 (12) : 1250-1258 ; Luo et al., (2005) Molecular Cáncer Ther. 4 (6) : 977-986) . El desarrollo de los inhibidores de cinasa que se dirigen a las trayectorias anormalmente reguladas y finalmente da como resultado la enfermedad, es de un enorme interés ético y comercial para la comunidad médica y farmacéutica. Un compuesto que inhibe (1) el reclutamiento de Akt en la membrana celular, (2) la activación mediante PDK1 o PDK2 , (3) la fosforilación del sustrato o (4) uno de los objetivos aguas debajo de Akt, podría ser un valioso agente anticáncer, ya sea como una terapia autónoma o en conjunto con otros procedimientos aceptados. La Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos 2005/0130954 describe inter alia, una variedad de compuestos que actúan como inhibidores de AKT. Se dice que los compuestos son útiles en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas tales como el cáncer.
SUMARIO DE LA INVENCION Esta invención proporciona nuevos compuestos que inhiben las proteína cinasas AKT. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad como agentes terapéuticos para enfermedades y condiciones que pueden tratarse mediante la inhibición de las proteína cinasas AKT. La presente invención incluye compuestos que tienen la Fórmula general I : I y enantiómeros y sales de los mismos, en donde A, ] R2a y R5 son como se define a continuación. Un aspecto adicional de la presente incluye compuestos que tienen la Fórmula general la y tautómeros, enantiómeros reducidos, reducidos, solvatos, metabolitos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde A, R1, R2, R2a y R5 son como se define a continuación. La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I o la, o un enantiómero, solvato, metabolito o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas en un mamífero, mediadas por proteína cinasas AKT, que comprende administrar a dicho mamífero uno o más compuestos de la Fórmula I o la, o un enantiómero, solvato, metabolito o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar o prevenir dicho trastorno. Las condiciones mediadas por proteína cinasa AKT que pueden tratarse de acuerdo con los métodos de la invención, incluyen, pero no se limitan a, enfermedades y trastornos inflamatorios, hiperproliferativos , cardiovasculares, neurodegenerativos, ginecológicos y dermatológicos . En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para inhibir la producción de proteína cinasas AKT en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero un compuesto de la Fórmula I o la, o un enantiómero, solvato, metabolito o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en una cantidad efectiva para inhibir la producción de una proteína cinasa AKT. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona métodos para inhibir la actividad de las proteína cinasas AKT, que comprende poner en contacto dicha cinasa con un compuesto de la Fórmula I o la. Los compuestos de la invención pueden utilizarse ventajosamente en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos. Por consiguiente, esta invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula I o la o un enantiómero, solvato, metabolito o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en combinación con un segundo agente terapéutico. Esta invención proporciona también compuestos de la Fórmula I o la y enantiómeros , solvatos, metabolitos y sales y profármacos farmacéuticamente aceptable de los mismos, para su uso como medicamentos en el tratamiento de condiciones mediadas por la proteína cinasa AKT. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de la Fórmula I o la, o un enantiómero, solvato, metabolito o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, para terapia. En una modalidad, la terapia comprende el tratamiento de una condición mediada por la proteína cinasa AKT. Esta invención proporciona además equipos para el tratamiento de una enfermedad o trastorno mediado por la proteína cinasa AKT, comprendiendo dicho equipo un compuesto de la Fórmula I o la, o un enantiómero, solvato, metabolito o sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, un envase y, opcionalmente, un inserto de empaque o etiqueta que indica un tratamiento. Los equipos pueden comprender además un segundo compuesto o formulación que comprende un segundo agente farmacéutico útil para tratar dicha enfermedad o trastorno. Esta invención incluye además métodos para preparar, métodos para separar y métodos para purificar los compuestos de esta invención. Las ventajas adicionales y nuevas características de esta invención se establecen en parte en la siguiente descripción, y en parte serán aparentes para los expertos en la técnica al examinar la siguiente especificación, o pueden aprenderse mediante la práctica de la invención. Las ventajas de la invención pueden realizarse y lograrse por medio de las instrumentaciones, combinaciones, composiciones y métodos particularmente señalados en las reivindicaciones anexas. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Ahora se hará referencia en detalle a ciertas modalidades de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas anexas. Aunque la invención se describirá en conjunto con las modalidades enumeradas, se entenderá que no pretenden limitar la invención a esas modalidades. Por el contrario, la invención se destina a cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que puedan incluirse dentro del alcance de la presente invención como se define por medio de las reivindicaciones. El experto en la técnica reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en la presente, que podrían utilizarse en la práctica de la presente invención. La presente invención no se limita en modo alguno a los métodos y materiales descritos. En caso de que uno o más de la literatura incorporada y materiales similares difieran o contradigan esta solicitud, incluyendo pero sin limitarse a los términos definidos, el uso de términos, las técnicas descritas o lo similar, controlan esta solicitud. DEFINICIONES El término "alquilo" , como se utiliza en la presente, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a doce átomos de carbono, en donde el radical de alquilo puede sustituirse opcionalmente independientemente con uno o más de los sustituyentes descritos abajo. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo (Me, -CH3) , etilo (Et, -CH2CH3) , 1-propilo (n-Pr, n-propilo, -CH2CH2CH3) , 2-propilo (i-Pr, i-propilo, -CH(CH3)2), 1-butilo (n-Bu, n-butilo, CH2CH2CH2CH3 ) , 2-metil-l-propil (i-Bu, i-butilo, -CH2CH (CH3) 2) , 2-butilo (s-Bu, s-butilo, -CH (CH3) CH2CH3) , 2-metil-2-propilo (t-Bu, t-butilo, -C(CH3)3), 2 , 2 -dimetilpropil (CH2C (CH3) 3) , 1-pentilo (n-pentilo, -CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-pentilo (-CH(CH3)CH2CH2CH3) , 3-pentilo ( -CH (CH2CH3) 2) , 2 -metil -2 -butilo (-C(CH3)2CH2CH3) , 3-metil-2-butil ( -CH (CH3) CH (CH3) 2) , 3-metil-1-butilo (-CH2CH2CH(CH3)2) , 2-metil-l-butilo (- CH2CH(CH3) CH2CH3) , 1-hexilo ( -CH2CH2CH2CH2CH2CH3) , 2-hexilo (-CH (CH3) CH2CH2CH2CH3) , 3-hexilo ( -CH (CH2CH3) CH2CH2CH3) ) , 2-metil-2-pentilo ( -C (CH3) 2CH2CH2CH3) , 3-metil-2-pentilo (- CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3) , 4 -metil -2 -pentilo ( -CH (CH3) CH2CH (CH3) 2) , 3-metil-3-pentilo ( -C (CH3) (CH2CH3) 2) , 2-metil-3-pentilo (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2) , 2 , 3 -dimetil -2 -butilo ( -C (CH3) 2CH (CH3) 2) , 3, 3-dimetil-2-butilo ( -CH (CH3) C (CH3) 3 , 1-heptilo, 1-octilo, y lo similar. El término "alquileno" , como se utiliza en la presente, se refiere a un radical de hidrocarburo bivalente saturado lineal o ramificado de uno a doce átomos de carbono, en donde el radical de alquileno puede ser opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes como se describe en la presente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno y lo similar. El término "alquenilo" , como se utiliza en la presente, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente de cadena lineal o ramificada de dos a doce átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación, i.e., un enlace doble sp2 de carbono-carbono, en donde el radical de alquenilo puede ser opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en la presente e incluye radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" o, alternativamente, orientaciones "E" y "Z" . Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etilenilo o vinilo (-CH=CH2) , alilo (-CH2CH=CH2) , 1-propenilo, 1-buten-l-ilo, l-buten-2-ilo y lo similar. El término "alquinilo" , como se utiliza en la presente, se refiere a un radical de hidrocarburo monovalente lineal o ramificado de dos a doce átomos de carbono con al menos un sitio de insaturación, i.e., un enlace triple sp de carbono-carbono, en donde el radical de alquinilo puede ser opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, etinilo (-CH=CH) y propinilo (propargilo, -CH2C=CH) . Los términos "cicloalquilo", "carbociclo" , "carbociclilo" y "anillo carbocíclico" , como se utilizan en la presente, se utilizan de manera intercambiable y se refieren a un radical de hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado de tres a doce átomos de carbono. El término "cicloalquilo" incluye estructuras de cicloalquilo monocíclicas y policiclicas (e.g., bicíclicas y tricíclicas) , en donde las estructuras policiclicas incluyen opcionalmente un anillo de cicloalquilo saturado o parcialmente insaturado fusionado a un anillo de cicloalquilo o heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático. Ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y lo similar. Los carbociclos bicíclicos incluyen aquellos que tienen de 7 a 12 átomos de anillo dispuestos, por ejemplo, como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o como sistemas de puente tales como biciclo [2.2.1] heptano, biciclo [2.2.2] octano, y biciclo [3.2.2] nonano . El cicloalquilo puede ser opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. El término " (cicloalquilo C3-C6) - (CH2) " incluye ciclopropil -CH2 , ciclopentil -CH2 y ciclohexilo-CH2. El término "hidroxi (alquilo Ci-C8) " incluye un grupo alquilo de 1-8 carbonos sustituido con un grupo hidroxi. El hidroxi puede sustituirse en cualquier lugar en el grupo alquilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH (OH) CH3 , CH2CH2CH2OH y lo similar. "Arilo" , como se utiliza en la presente, significa un radical de hidrocarburo monovalente aromático de 6-20 átomos de carbono derivado por el retiro de un átomo de hidrógeno a partir de un solo átomo de carbono de un sistema de anillo aromático de origen. Arilo incluye radicales bicíclicos que comprenden un anillo aromático fusionado a un anillo saturado, parcialmente insaturado o un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico . Los grupos arilo ejemplares incluyen, pero no se limitan a, radicales derivados de benceno, naftaleno, antraceno, bifenilo, indeno, indano, 1 , 2 -dihidronaftaleno, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidronaftaleno y lo similar. Los grupos arilo pueden ser opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. Los términos "heterociclo" , "heterociclilo" y "anillo heterocíclico", como se utilizan en la presente, se utilizan de manera intercambiable y se refieren a un radical carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3 a 8 átomos de anillo en el cual al menos un átomo de anillo es un heteroátomo independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo los átomos de anillo restantes C, en donde uno o más átomos de anillo pueden ser opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos a continuación. El radical puede ser un radical de carbono o un radical de heteroátomo. El término "heterociclo" incluye heterocicloalcoxi . "Heterociclilo" incluye también radicales en donde los radicales heterociclo se fusionan con un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado, parcialmente insaturado o aromático. Ejemplos de anillos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, homopiperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 2 -pirrolinilo , 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1, 3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilimidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo [3.1.0] hexanilo, 3 -azabiciclo [4.1.0] heptañilo, azabiciclo [2.2.2] hexanilo, 3H-indolil quinozinilo y N-piridil ureas. Los residuos espiro también se encuentran incluidos dentro del alcance de esta definición. El heterociclo puede encontrarse enlazado a C o enlazado a N cuando tal es posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-l-ilo (enlazado a N) o pirrol-3-ilo (enlazado a C) . Además un grupo derivado de imidazol puede ser imidazol-l-ilo (enlazado a N) o imidazol-3-ilo (enlazado a C) . Ejemplos de grupos heterocíclicos en donde 2 átomos de anillo se encuentran sustituidos con residuos oxo (=0) son isoindolin-1,3-dionilo y 1 , 1-dioxo-tiomorfolinilo . Los grupos heterociclo en la presente, se sustituyen opcionalmente independientemente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. El término "heteroarilo", como se utiliza en la presente, se refiere a un radical aromático monovalente de un anillo de 5, 6 o 7 miembros e incluye sistemas de anillo fusionados (de los cuales al menos uno es aromático) de 5-10 átomos que contienen al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridinilo, imidazolilo, imidazopiridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y fluoropiridinilo . También se encuentran incluidos los residuos espiro dentro del alcance de esta definición. Los grupos heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más sustituyentes descritos en la presente. A modo de ejemplo, y no como limitación, los heterociclos y heteroarilos enlazados a carbono se encuentran enlazados en la posición 2, 3, 4, 5 o 6 de una pirdina, en la posición 3, 4, 5 o 6 de una piridazina, en la posición 2, 4, 5 o 6 de una pirimidina, en la posición 2, 3, 5 o 6 de una pirazina, en la posición 2, 3, 4 o 5 de un furano, tetrahidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol o tetrahidropirrol , en la posición 2, 4 o 5 de un oxazol, imidazol o tiazol, en la posición 3, 4 o 5 de un isoxazol, pirazol, o isotiazol, en la posición 2 o 3 de una aziridina, en la posición 2, 3 o 4 de una azetidina, en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 de una quinolina o en la posición 1, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 de una isoquinolina . Ejemplos adicionales de heterociclos enlazados a carbono incluyen 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, 6-piridilo, 3-piridazinilo, 4-piridazinilo, 5-piridazinilo, 6-piridazinilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 6-pirimidinilo, 2 -pirazinilo, 3-pirazinilo, 5-pirazinilo, 6-pirazinilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo o 5-tiazolilo. A modo de ejemplo y no como limitación, los heterociclos y heteroarilos enlazados a nitrógeno se encuentran enlazados en la posición 1 de una aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3-pirrolina, imidazol, imidazolina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazolina, 2 -pirazolina, 3 -pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, ??-indazol, en la posición 2 de un isoindol, o isoindolina, en la posición 4 de una morfolina y en la posición 9 de un carbazol, o beta-carbolina . Aún más típicamente, los heterociclos enlazados a nitrógeno incluyen 1-aziridilo, 1-azetidilo, 1-pirrolilo, 1-imidazolilo, 1-pirazolilo, y 1-piperidinilo . El término "halógeno", como se utiliza en la presente, significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término "un", como se utiliza en la presente, significa uno o más. Como se utilizan en la presente, los términos "compuesto de esta invención" , "compuestos de la presente invención" y "compuestos de la Fórmula I o la" incluyen los compuestos de la Fórmula I o la y tautómeros, enantiómeros reducidos, diastereómeros reducidos, mezclas racémicas, solvatos, metabolitos, sales (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables) y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se entenderá que, en ejemplos en donde se utilizan dos o más radicales en sucesión para definir un sustituyente unido a una estructura, el radical nombrado primero se considera la terminación y el radical nombrado al final se considera unido a la estructura en cuestión. Por tanto, por ejemplo, un radical de arilalquilo se encuentra unido a la estructura en cuestión por medio del grupo alquilo. INHIBIDORES DE AKT Los compuestos de la invención de la Fórmula I o la, son útiles para inhibir las proteína cinasas AKT. Los compuestos de la Fórmula I o la también pueden ser útiles como inhibidores de tirosina cinasas así como de serina y treonina cinasas además de AKT. Tales compuestos tienen utilidad como agentes terapéuticos para enfermedades que pueden tratarse mediante la inhibición de la trayectoria de señalización de la proteína cinasa AKT y de las trayectorias del receptor de tirosina y serina/treonina cinasa. En general, la invención incluye los compuestos de la Fórmula I: I y tautómeros, enantiómeros reducidos, diastereómeros reducidos, solvatos, metabolitos, sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde : R1 y Rla se seleccionan independientemente de H, Me, Et, CH=CH2, CH2OH, CF3, CHF2 o CH2F; R2 y R2a se seleccionan independientemente de H o F; R5 es H, Me, Et o CF3; G es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos R9 o un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 9 miembros opcionalmente sustituido por un halógeno; R6 y R7 son independientemente H, (cicloalquilo C3-Ce) - (CH2) , (cicloalquilo C3-C6) - (CH2CH2) , V- (CH2) 0-i en donde V es un heteroarilo de 5-6 miembros, W-(CH2)i-2 en donde es fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl , Br, I, OMe, CF3 o Me, cicloalquilo C3-C6, hidroxi- (cicloalquilo C3-C6) , fluoro- (cicloalquilo C3-C6) , CH (CH3) CH (OH) fenilo, heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con F, OH, ciclopropilmetilo, alquilo Ci-C3 o C(=0) (alquilo Ci-C3) o alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, oxo, O (alquilo Ci-C6) , CN, F, NH2, NH(alquilo Cx-C6) , N(alquilo Cx - C& ) 2 , tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, oxetanilo, piperidinilo, y pirrolidinilo, o R6 y R7 conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, C(=0)CH3 y alquilo (C1-C3) ; Ra y Rb son H, o Ra es H, y Rb y R6 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene átomos de nitrógeno de uno o dos anillos; Rc y Rd son H o Me, o Rc y Rd conjuntamente con el átomo al cual se encuentran unidos, forman un anillo ciclopropilo ; R8 es H, Me o OH, o R8 y R6 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene átomos de nitrógeno de uno o dos anillos; cada R9 es independientemente halógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, O- (alquilo Ci-C6) , CF3, OCF3, S (alquilo d-C6) , CN, OCH2-fenilo, CH20-fenilo, NH2 , N02, NH- (alquilo Ci-C6) , N- (alquilo Ci-C6) , piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, S02(alquilo Ci-C6) , C(0)NH2, C (O) NH (alquilo Ci-C6) y C (O)N(alquilo Ci-C6)2; y m, n y p son independientemente 0 o 1. En una modalidad adicional, la invención incluye los compuestos de la Fórmula la: la y tautómeros , enantiómeros reducidos, diastereómeros reducidos, solvatos, metabolitos, sales y profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde: R1 es H, Me, Et, CF3, CHF2 o CH2F; R2 y R2a son H o F; R5 es H, Me, Et O CF3; G es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos R9; R6 y R7 son independientemente H, (cicloalquilo C3-C6)-(CH2), (cicloalquilo C3-C6) - (CH2CH2) , V-(CH2)0-i en donde V es un heteroarilo de 5-6 miembros, W-(CH2)i_2 en donde es fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl o Me, cicloalquilo C3-C6, hidroxi- (cicloalquilo C3-C6) , fluoro- (cicloalquilo C3-C6) , CH (CH3) CH (OH) fenilo, o alquilo Cx-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, O(alquilo Ci-C6) , CN, F, NH2, NH(alquilo Ci-C6) , N(alquilo Ci-C6)2, piperidinilo, y pirrolidinilo, o R6 y R7 conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, y alquilo (C1-C3) ; Ra y Rb son H, o Ra es H, y Rb y R6 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene átomos de nitrógeno de uno o dos anillos; Rc y Rd son H o Me; R8 es H, Me o OH, o R8 y R6 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene átomos de nitrógeno de uno o dos anillos; cada R9 es independientemente halógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, O- (alquilo Ci-C6) , CF3, OCF3, S (alquilo Ci-C6) , CN, CH20-fenilo, NH2, NH- (alquilo Ci-C6) , N- (alquilo Ci-C6) , piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, 0CH2F, 0CHF2, OH, S02(alquilo Ci-C6) , C(0)NH2, C (0) NH (alquilo Ci-C6) y C(0)N(alquilo Ci-C6)2; Y m, n y p son independientemente 0 o 1. Con referencia al grupo G de la Fórmula I o la, los ejemplos incluyen fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos R9 independientemente seleccionados de F, Cl , Br, CN, metilo, etilo, isopropilo, OCH3f OCH2CH3, CF3, OCF3, SCH3, OCH2Ph y ciclopropilo . Las modalidades ejemplares incluyen, pero no se limitan a, fenilo, 2-clorofenilo, 3 -clorofenilo, 4-clorofenilo, 2 - fluorofenilo, 3 -fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-bromofenilo, 3 -bromofenilo, 4 -bromofenilo, 2-metilfenilo, 3 -metilfenilo, 4-metilfenilo, 2 -etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2-isopropilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-isopropilfenilo, 2 - trifluorometilfenilo, 3- trifluorometilfenilo, 4 -trifluorometilfenilo, 2-cianofenilo, 3-cianofenilo, 4 -cianofenilo, 2 -metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2 -etoxifenilo, 3 -etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 2 -tiometilfenilo, 3-tiometilfenilo, 4-tiometilfenilo, 2 -trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-ciclopropilfenilo, 3 -ciclopropilfenilo , 4 -ciclopropilfenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3 , 4 -difluorofenilo, 4-bromo-3-fluorofenilo, 3-fluoro-4 -metilfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 3 , 4 -diclorofenilo, 2 , 4-diclorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4- clorofenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 3-cloro-5-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3 , 5-difluoro- -clorofenilo, 2 , 3 -difluoro-4 -clorofenilo, 2 , 5-difluoro-4 -clorofenilo, 3 , 5-difluoro-4-bromofenilo, 2 , 3-difluoro-4-bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4-bromofenilo y 4 - (OCH2Ph) fenilo . Ejemplos adicionales del grupo G de la Fórmula I o la, incluyen cuando R9 se selecciona independientemente de I, N02 y ter-butilo. Las modalidades ejemplares incluyen 4-yodofenilo, 4 -nitrofenilo y 4 -ter-butilfenilo . Con referencia al grupo G de la Fórmula I, la frase "heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 9 miembros opcionalmente sustituido por un halógeno" , incluye tiofenos, piridinas e índoles, opcionalmente sustituidos por halógenos. Los ejemplos particulares incluyen, pero no se limitan a, las estructuras: Con referencia a los grupos R6 y R7 de la Fórmula I o la, el término (cicloalquilo C3-C6) - (CH2) " incluye ciclopropilo-CH2 , ciclobutilo-CH2 , ciclopentilo-CH2 y ciclohexilo-CH2. Con referencia a los grupos R6 y R7 de la Fórmula I o la, el término "V-(CH2)0-i" incluye, pero no se limita a, las siguientes estructuras: Con referencia a los grupos R6 y R7 de la Fórmula I o la, el término "hidroxi- (cicloalquilo C3-C6) " incluye, pero no se limita a, las siguientes estructuras: Con referencia a los grupos R6 y R7 de la Fórmula I o la, la frase "alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, OMe, y CN" incluye, pero no se limita a, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2CH20H, CH2CH(OH)CH2, CH2CH2CH (OH) CH3 , CH2C(0H) (CH3)2, CH20Me, CH2CH2OMe, CH2CH2CH2OMe , CH2CH(OMe)CH2, CH2CH2CH (OMe) CH3 , CH2C (Orne) CH3) 2 , CH2CN, CH2CH2CN, CH2CH2CH2CN, CH2CH (CN) CH2 , CH2CH2CH (CN) CH3 , CH2C(CN) (CH3)2 y lo similar. Con referencia a los grupos R6 y R7 de la Fórmula I o la, en ciertas modalidades, el término "heteroarilo" se refiere a un heteroarilo de 5-6 miembros que tiene heteroátomos de uno a dos anillos seleccionados independientemente de N, O y S. Con referencia a los grupos R6 y R7 de la Fórmula I o la, la frase "R6 y R7 conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, C(=0)CH3 y alquilo (C1-C3) " incluye, pero no se limita a las siguientes estructuras: Con referencia a los grupos R6 y R7 de la Fórmula I o la, la frase "heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con F, OH, ciclopropilmetilo , alquilo C1-C3 o C(=0) (alquilo C1-C3) " incluye, pero no se limita a, las siguientes estructuras: En una modalidad de la Fórmula I o la, R2 y R2a son H. en otra modalidad, R2 y R2a son F. En una modalidad de la Fórmula I o la, R2 es H y R2a es F. En una modalidad de la Fórmula I o la, R5 es H. En otra modalidad, R5 es metilo, en donde dicho metilo se encuentra opcionalmente en la configuración (S) . En otra modalidad, R5 es etilo. En una modalidad de la Fórmula I o la, R1 es metilo, en donde dicho metilo se encuentra opcionalmente en la configuración (R) . En otra modalidad, R1 es H. En una modalidad de la Fórmula I o la, Rla es hidrógeno. En otra modalidad, R1 y Rla se seleccionan independientemente de hidrógeno, metilo, etilo, CH=CH2 (vinilo) , y CH2OH. En modalidades particulares, R1 es metilo y Rla es hidrógeno, R1 es etilo y Rla es hidrógeno, R1 es CH=CH2 y Rla es hidrógeno, R1 es CH20H y Rla es hidrógeno o R1 y Rla son ambos metilo. En una modalidad de la Fórmula I o la, R1 es CH2OH. En una modalidad, R1 es CH2OH en la configuración (R) . En una modalidad adicional, R1 es CH2OH en la configuración (S) . En una modalidad adicional, Rla puede ser H. En una modalidad de la Fórmula I o la, R1 es CH=CH2. En una modalidad, R1 es CH=CH2 en la configuración (R) . En una modalidad adicional, R1 es CH=CH2 en la configuración (S) . En una modalidad adicional, Rla puede ser H. En una modalidad de la Fórmula I o la, R1 es etilo.
En una modalidad adicional, R1 es etilo en la configuración (S) . En una modalidad adicional, Rla puede ser H. En una modalidad de la Fórmula I o la, G es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de F, Cl , Br, Me, etilo, isopropilo, CN, CF3, OCF3, SMe, OMe y CH2OPh. Las modalidades ejemplares de G incluyen fenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4 -clorofenilo, 4-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-metilfenilo, 4 -etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-cianofenilo, 4 -metoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4 -tiometilfenilo, 4 -trifluorometoxifenilo, 4-ciclopropilfenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4 -bromo-3 - fluorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 3-fluoro-4-metoxifenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 4-ciano-3-fluorofenilo, 3,4- diclorofenilo, 2 , 4-diclorofenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-fluoro-4-clorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 3 -cloro-5-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-bromo-4-fluorofenilo, 3 , 5-difluoro-4-clorofenilo, 2 , 3-difluoro-4-clorofenilo, 2 , 5-difluoro-4 -clorofenilo, 3 , 5-difluoro-4-bromofenilo, 2 , 3 -difluoro-4 -bromofenilo, 2 , 5-difluoro-4 -bromofenilo o 4 - (CH2OPh) fenilo . En ciertas modalidades, G es fenilo opcionalmente sustituido con uno o tres grupos independientemente seleccionados de F, Cl , Br, OMe, CN y Me. En modalidades particulares, G se selecciona de 4 -clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-bromofenilo, 4-fluorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 4 -bromofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-metilfenilo, 4-cianofenilo, y 4 -trifluorometilfenilo . En ciertas modalidades, G es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de I, N02, ter-butilo y OCH2-fenilo. En modalidades particulares, G se selecciona de 4 -yodofenilo, 4-nitrofenilo, 4 -ter-butilfenilo y 4- (OCH2-fenil) fenilo. En otra modalidad, G es 2 -fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxifenilo, 3 -fluoro-4 -trifluorometilfenilo o 4 -trifluorometoxifenilo .
En una modalidad, G puede ser un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más halógenos. En ciertas modalidades, G puede ser un tiofeno o una piridina, opcionalmente sustituidos por halógenos. Las modalidades particulares incluyen: En otra modalidad, G puede ser un heteroarilo bicíclico de 9 miembros opcionalmente sustituido por un halógeno. En ciertas modalidades, G puede ser un indol, opcionalmente sustituido por un halógeno. Las modalidades particulares incluyen: En una modalidad, R6 y R7 son independientemente H, (cicloalquilo C3-C6) - (CH2) , (cicloalquilo C3-C6) - (CH2CH2) , V- (CH2)o-i en donde V es un heteroarilo de 5-6 miembros, W- (CH2)i-2 en donde W es fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, I, OMe, CF3 o Me, cicloalquilo C3-C6, hidroxi- (cicloalquilo C3-C6) , fluoro- (cicloalquilo C3-C6) , CH (CH3) CH (OH) fenilo, heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con F, OH, ciclopropilmetilo, alquilo Ci-C3 o C (=0) (alquilo Ci-C3) o alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, oxo, 0 (alquilo Ci-C6) , CN, F, NH2, NH(alquilo Ci-C6) , N(alquilo Ci-C6)2, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, oxetanilo, piperidinilo, y pirrolidinilo . En modalidades particulares, R6 y R7 pueden ser H, (cicloalquilo C3-C6) - (CH2) , heteroarilo- (CH2) , cicloalquilo C3-C6) , hidroxi (cicloalquilo C3-C6) , CH (CH3) CH (OH) fenilo, heterociclo de 5-6 miembros opcionalmente sustituidos con C(=0)CH3 o alquilo (Ci-6) opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, oxo, OMe, CN y F. En modalidades particulares R6 o R7 pueden ser H. En otra modalidad, R6 o R7 pueden ser alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, oxo, CN o F. En modalidades particulares, R6 o R7 pueden ser metilo, etilo, isopropilo, -C(=0)H, CH2CH2OH, CH2-tBu (neopentilo) o CH2CF3. En otra modalidad, R6 o R7 pueden ser alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de O (alquilo Ci-C6) , OH, oxo, CN o F. En otra modalidad, R6 o R7 pueden ser propilo, isobutilo, ter-butilo, 3-pentilo, CH ( isopropil ) 2 , CH2CH2CH2OH, CH(CH2CH2OH)2, CH2CH2OMe, CH (CH2CH2OMe) 2 , CH2CH2CH2OMe o CH2CN. En otra modalidad, R6 o R7 pueden ser alquilo Cx - C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, oxetanilo, piperidinilo, y pirrolidinilo . En modalidades particulares, R6 o R7 pueden ser CH2 (tetrahidropiranilo) , CH2 (tetrahidrofuranilo) , CH2 (morfolinilo) , CH2 (oxetanilo) , CH2 (piperidinilo) , o CH2 (pirrolidinilo) . En otra modalidad, R6 o R7 pueden ser alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de NH2, NH(alquilo Ci-C6) , o (alquilo Ci-C6)2. EN modalidades particulares, R6 o R7 pueden ser CH2NH2, CH2CH2NH2, CH2NH(CH3), CH2N(CH3)2 o CH2N (CH3) (CH2CH3) . En modalidades particulares, R6 o R7 pueden ser CH2. ciclopropilo . En otra modalidad, R6 o R7 pueden ser CH2_ ciclobutilo. En modalidades particulares, R6 o R7 pueden ser CH2 (pirid-3 -ilo) . En otra modalidad, R6 o R7 pueden ser CH2 (pirid-2-ilo) o CH2 (pirid-4-ilo) . En modalidades particulares, R6 o R7 pueden ser ciclohexilo. En otra modalidad, R6 o R7 pueden ser ciclopentilo . En modalidades particulares, R6 o R7 pueden ser una de las estructuras: En otra modalidad, R6 o R7 pueden ser CH2-fenilo. En otra modalidad, R6 o R7 pueden ser 4- hidroxiciclohex-l-ilo . En otra modalidad, R6 o R7 pueden ser CH(CH3) CH(OH) fenilo. En otras modalidades, R6 o R7 conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, halógeno, oxo, CF3/ CH2CF3, CH2CH2OH, C(=0)CH3 y alquilo C1-C3. En modalidades particulares, NR6R7 se selecciona de las estructuras: En otra modalidad, NR6R7 incluye las estructuras: En ciertas modalidades, Ra es H, y Rb y R6 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo heterociclico de 5-6 miembros que tienen átomos de nitrógeno de uno o dos anillos. En ciertas modalidades, R7 es H. En una modalidad particular, Ra es H, y Rb y R6 conjuntamente con el átomo al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterociclico de 5-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno de un anillo. En ciertas modalidades, R8 y R6 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo heterociclico de 5-6 miembros que tiene átomos de nitrógeno de uno o dos anillos. En ciertas modalidades, R7 es H. En una modalidad particular, R8 y R6 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo heterociclico de 5-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno de un anillo. En ciertas modalidades, Rc y Rd son independientemente H o metilo. En ciertas modalidades, Rc y Rd conjuntamente con el átomo al cual se encuentran unidos, forman un anillo ciclopropilo . En una modalidad de la Fórmula I o la , m es 1 , n es 0, p es 0, de tal manera que A se representa por la Fórmula 1 en donde G, R6 , R7, R8, Rc y Rd son como se define en la presente. En ciertas modalidades, R8 es H o OH. En ciertas modalidades, A tiene la configuración: En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula I, Rc y Rd son H. En otras modalidades, Rc y Rd conjuntamente con el átomo al cual se encuentran unidos, forman un anillo de ciclopropilo. En cierta modalidad del grupo A que tiene la Fórmula I, R8 es H o OH. En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula I, R6 y R7 son independientemente H, cicloalquilo C3-C6/ heteroarilo- (CH2) , hidroxi (cicloalquilo C3-C6) , CH (CH3) CH (OH) fenilo o alquilo (Ci-6) opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionado de OH, OMe, y CN. En modalidades particulares, R6 y R7 son independientemente H, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, 3-pentilo, CH ( isopropilo) 2 , CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(CH2CH2OH)2, CH2CH2OMe, CH (CH2CH2OMe) 2 , CH2CH2CH2OMe , CH2CN, CH2-ciclopropilo, CH2-ciclobutilo, CH2-tBu, ciclopentilo, ciclohexilo, CH2-fenilo, CH2 (pirid-2 -ilo) , CH2 (pirid-3 - ilo) , CH2 (pirid-4-ilo) , 4-hidroxiciclohex-l-ilo o CH(CH3) CH (OH) fenilo. En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula I, R6 o R7 pueden ser alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos F u oxo. En una modalidad particular, R6 o R7 pueden ser CH2CF3. En otra modalidad, R6 o R7 pueden ser -C(=0)H. En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula I, R6 o R7 pueden ser un heterociclo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con C(=0)CH3. En modalidades particulares, R6 o R7 pueden seleccionarse de las estructuras: En modalidades particulares del grupo A que tiene Fórmula I, NR6R7 es NH2 , NHMe, NHEt , NHPr, NHiPr, NHtBu, NH(CH2-tBu), NH (CH2-ciclopropilo) , NH (CH2-ciclobutilo) NH (ciclopentilo) , NH (CH2-piridilo) , NH (ciclohexilo) , NH(3 pentilo) , NHCH(isopropilo)2, NH (CH2CH2OH) , NH (CH2CH2CH2OH) NH(CH2CH2OMe) , NH (CH2CH2CH2OMe) , NH(CH2CN), NMe2 , NMeEt , NMePr NMe(iPr), NMe (CH2-ciclopropilo) , NMe (CH2-ciclobutilo) N e (CH2CH2OH) , NMe (CH2CH2CH2OH) , NMe (CH2CH2OMe) N e (CH2CH2CH20me) , NEt2 , NEtPr, NEt (iPr) , NEt (CH2 ciclopropilo) , NEt (CH2-ciclobutilo) , NEt (CH2CH2OH) NEt (CH2CH2CH2OH) , En otras modalidades del grupo A que tiene la Fórmula I, R6 y R7 conjuntamente con el N al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno de anillo y que tiene opcionalmente un segundo heteroátomo de anillo seleccionado de N y O, en donde dicho anillo heterocíclico se encuentra opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de OH, halógeno, oxo, CH2CF3/ y alquilo (Ci-C3) . Por ejemplo, en ciertas modalidades, R6 y R7 conjuntamente con el N al cual se encuentran unidos, forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolinilo o piperazinilo, en donde dichos anillos de pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolinilo y piperazinilo se encuentran opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente de OH, F, metilo, CH2CF3 y oxo. En modalidades particulares del grupo A que tiene la Fórmula I, NR6R7 se selecciona de las estructuras : Las modalidades adicionales del grupo A que tiene la Fórmula I, Rs y R7 conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, C(=0)CH3 y alquilo (C1-C3) . En modalidades particulares del grupo A que tiene la Fórmula I, NR6R7 se selecciona de las estructuras: En modalidades adicionales del grupo A que tiene la Fórmula I, R6 y R7 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene átomos de nitrógeno de uno o dos anillos. En otras modalidades, R6 y R8 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo pirrolidinilo o piperidinilo . En modalidades particulares, el grupo A se selecciona de las fórmulas: En modalidades adicionales, el grupo A se selecciona de las estructuras: En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención se representan por la Fórmula IB: ÍB en donde G, R6 y R7 son como se define en la presente . En otra modalidad de la Fórmula I o la, m es 1, n es 1, p es 0, de tal manera que A se representa por la Fórmula 2 : en donde G, R6 , R7, R8, Rc y Rd son como se define en la presente. En ciertas modalidades, A tiene la configuración : En ciertas modalidades del grupo A que tiene Fórmula 2 , R8 es H o Me . En ciertas modalidades del grupo A que tiene Fórmula 2, Rc y Rd son metilo. En otras modalidades, Rc y Rd son H. En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula 2, R6 y R7 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo, o R6 y R7 conjuntamente con N, forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo o azetidinilo, o R6 y R8 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo de piperidinilo, o pirrolidinilo . En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula 2, NR6R7 es NH2, NH e, NHEt , NHPr, NH(iPr), NH (ciclopropilmetilo) , H (ciclobutilmetilo) , N e2, MeEt, N ePr, N e(iPr), NEt2, NEtPr o NEt (iPr) . En otras modalidades, NR6R7 se selecciona de las estructuras : En ciertas modalidades del grupo A que tiene Fórmula 2, R6 y R7 son H. En modalidades particulares A selecciona de: En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención se representan por la Fórmula 2B: 2B en donde G, Rc, Rd, R6, y R7 son como se define en la presente. En otra modalidad de la Fórmula I o la, m es 1, n es 0 y p es 1, de tal manera que A se representa por la Fórmula 3 : 3 en donde G, R6 , R7 , R8, Ra, Rb, Rc y Rd son como define en la presente. En ciertas modalidades, A tiene configuración : En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula 3, R8 es H. En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula 3, Rc y Rd son H. En otras modalidades, Rc y Rd conjuntamente con el átomo al cual se encuentran unidos, forman un anillo ciclopropilo. En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula 3, R6 y R7 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, CH2-ciclopropilo, o CH2-ciclobutilo . En ciertas modalidades, NR6R7 de la Fórmula 3 es NH2 , NHMe, NHEt , NHPr, NH(iPr), NHtBu, H (CH2-ciclopropilo) o NH (CH2-ciclobutilo) . En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula 3, R6 y R7 son H. En modalidades particulares, En otras modalidades del grupo A de la fórmula 3, Ra y R8 son H, y Rb y R6 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros en donde uno de los átomos de anillo es nitrógeno. En ciertas modalidades, Rb y R6 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo pirrolidinilo . En ciertas modalidades, R7 es H. En ciertas modalidades, R7 es H. En modalidades particulares, A se selecciona de En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención se representan por la Fórmula 3B: 3B en donde G, R6 y R7 son como se define en la presente. En ciertas modalidades de la Fórmula I o la, m es 0, n es 0 y p es 1, de tal manera que A se representa por la Fórmula 4 : 4 en donde G, R6, R7 y R8 son como se define en presente. En ciertas modalidades A tiene la configuración En ciertas modalidades del grupo A que tiene la Fórmula 4, R8 es H. En ciertas modalidades, R6 y R7 son independientemente H o Me . En modalidades particulares A se selecciona de: En modalidades adicionales A se selecciona de las estructuras : En modalidades adicionales A se selecciona de las estructuras : En ciertas modalidades, los compuestos de la presente invención se representan por la Fórmula 4B: m en donde G y R5 son como se define en la presente. Los compuestos de esta invención pueden poseer uno o más centros asimétricos; tales compuestos, en consecuencia, pueden producirse como estereoisomeros (R) o (S) individuales o como mezclas de los mismos. A menos que se indique de otra manera, la descripción o nomenclatura de un compuesto particular en la especificación y reivindicaciones se encuentra destinada a incluir tanto enantiómeros como diastereómeros individuales y mezclas racémicas u otras de los mismos. Por consiguiente, esta invención incluye también todos tales isómeros, incluyendo mezclas diastereoméricas , diastereómeros puros y enantiómeros puros de los compuestos de esta invención. El término "enantiómero" se refiere a dos estereoisomeros de un compuesto que no son imágenes de espejo sobrepuestas uno del otro. El término "diastereómero" se refiere a un par de isómeros ópticos que no son imágenes de espejo uno del otro. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, e.g., puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Los compuestos de la presente invención también pueden existir en diferentes formas tautoméricas y todas tales formas se encuentran abarcadas dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que pueden interconvertirse mediante una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protón (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones mediante la migración de un protón, tal como isomerizaciones de ceto- enol e imina-enamina . Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones mediante la reorganización de algunos de los electrones de enlace. En las estructuras mostradas en la presente, en donde la estereoquímica de cualquier átomo quiral particular no se especifica, se contemplan y se incluyen todos los estereoisómeros como los compuestos de la invención. Cuando la estereoquímica se especifica por una cuña sólida o una línea en guiones que representa una configuración particular, ese estereoisómero se especifica y se define así. Los compuestos de la Fórmula I y la, incluyen solvatos, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables (incluyendo sales farmacéuticamente aceptables) de tales compuestos . La frase "farmacéuticamente aceptable" indica que la sustancia o composición es químicamente y/o toxicológicamente compatible con los otros ingredientes que comprenden una formulación, y/o con el mamífero que se trata con la misma. Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de solvente y un compuesto de la invención. Ejemplos de solventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, etil acetato, ácido acético, y etanolamina. El término "hidrato" también puede utilizarse para referirse a un complejo en donde la molécula de solvente es agua. Un "profármaco" es un compuesto que puede convertirse bajo condiciones fisiológicas o mediante solvolisis, en el compuesto especificado o en una sal de tal compuesto. Los profármacos incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido o una cadena de polipéptido de dos o más (e.g., dos, tres, o cuatro) residuos de aminoácido, se encuentra covalentemente unido a través de un enlace de amida o éster a un grupo de amino libre, hidroxi o de ácido carboxílico de un compuesto de la presente invención. Los residuos de aminoácido incluyen, pero no se limitan a, los 20 aminoácidos de origen natural comúnmente designados por tres símbolos de letras e incluyen también fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, -hidroxiprolina , hidroxilisina, demosina, isodemosina, gamma-carboxiglutamato, ácido hippúrico, ácido octahidroindol-2-carboxílico, estatina, ácido 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolin-3 -carboxílico, penicilamina, ornitina, 3 -metilhistidina , norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, metil-alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina , propargilglicina, sarcosina, metionina sulfona y ter-butilglicina . También se encuentran abarcados tipos adicionales de profármacos. Por ejemplo, un grupo carboxilo libre de un compuesto de la Fórmula I o la, puede derivatizarse como una amida o alquil éster. Como otro ejemplo, los compuestos de esta invención que comprenden grupos hidroxi libres pueden derivatizarse como profármacos convirtiendo el grupo hidroxi en un grupo tal como, pero sin limitarse a, un grupo de fosfato éster, hemisuccinato, dimetilaminoacetato o fosforiloximetil-oxicarbonillo, como se señala en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Los profármacos de carbamato de grupos hidroxi y amino también se encuentran incluidos, así como los profármacos de carbonato, sulfonato ésteres y sulfato ésteres de grupos hidroxi. La derivatización de grupos hidroxi como (aciloxi ) metil y (aciloxi) etil éteres, en donde el grupo acilo puede ser un alquil éster opcionalmente sustituido con grupos que incluyen, pero no se limitan a, funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico, o en donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se describió anteriormente, también se encuentra abarcada. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem. , 1996, 39, 10. Ejemplos más específicos incluyen el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol con un grupo tal como alcanoiloximetilo (Ci-C6) , 1- (alcanoiloxi) (Ci-C6) ) etilo, 1-metil-l- (alcanoiloxi (Ci-Cs) ) etilo, alcoxicarboniloximetilo (C!-C6) , N-alcoxicarbonilamino-metilo (Ci-C6) , succinoilo, alcanoilo C6) , alfa-amino alcanoilo (Ci-C4) , arilacilo o alfa-aminoacilo, o alfa-aminoacilo-alfa-aminoacilo, en donde cada grupo alfa-aminoacilo se selecciona independientemente de los aminoácidos L de origen natural, 0(0) (0H)2, -P(0) (0) (alquilo (Ci-C6)2 o glicosilo (el radical resultante del retiro de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un carbohidrato) . Las aminas libres de los compuestos de la Fórmula I o la también pueden derivatizarse como amidas, sulfonamidas o fosfonamidas . Todos estos residuos pueden incorporar grupos que incluyen, pero no se limitan a, funcionalidades de éter, amina y ácido carboxílico. Por ejemplo, un profármaco puede formarse mediante el reemplazo de un átomo de hidrógeno en el grupo amina con un grupo tal como R-carbonilo, RO-carbonilo, NRR' -carbonilo, en donde R y R' son cada uno independientemente alquilo (Ci-Ci0) , cicloalquilo (C3-C7) , o bencilo, o R-carbonilo es un alfa-aminoacilo natural o un alfa-aminoacilo natural alfa-aminoacilo natural, -C(0H)C(0)0Y en donde Y es H, alquilo ( -Ce) o bencilo, -C(OY0)Yi en donde Y0 es alquilo (Ci-C4) y Yi es alquilo (Ci-C6) , carboxialquilo (Ci-C6) , aminoalquilo (Ci-C4) o mono-N o di-N,N-alquilaminoalquilo (d-C6) , o -C(Y2)Y3 en donde Y2 es H o metilo y Y3 es mono-N o di -N, -alquilamino (Ci-C6) , morfolino, piperidin-l-ilo o pirrolidin-l-ilo. Para ejemplos adicionales de derivados de profármacos, ver, por ejemplo, a) Design of Prodrugs (Diseño de profármacos) , editado por H. Bundgaard (Elsevier, 1985) y ethods in Enzymology (Métodos en enzimología) Vol . 42, p. 309-396, editado por K. Widder et al., (Academic Press, 1985) ; b)A Textbook of Drug Design and Development (Un texto de diseño y desarrollo de fármacos) editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs" (Diseño y aplicación de profármacos) por H. Bundgaard p. 113-191 (1991); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews (Revisión de suministro avanzado de fármacos), 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); y e) N. Kakeya et al., Chem. Pharm. Bull., 32-692 (1984), cada uno de los cuales se incorpora específicamente en la presente mediante la referencia. Alternativamente o adicionalmente , los compuestos de la invención pueden poseer un grupo suficientemente acídico, un grupo suficientemente básico o ambos grupos funcionales y, por consiguiente, reaccionan con cualquiera de un número de bases o ácidos inorgánicos u orgánicos para formar una sal. Ejemplos de sales incluyen aquellas sales preparadas por medio de la reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o una base inorgánica, incluyendo tales sales, pero sin limitarse a, sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenfosfatos , dihidrogenfosfatos , metafosfatos , pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos , caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1, 4-dioatos, hexin-1 , 6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos , metilbenzoatos , dinitrobenzoatos , hidroxibenzoatos , metoxibenzoatos , ftalatos, sulfonatos, xilensulfonatos, fenilacetatos , fenilpropionatos , fenilbutiratos , citratos, lactatos, gamma-hidroxibutiratos , glicolatos, tartratos, metanosulfonatos , propanosulfonatos , naftalen-l-sulfonatos, naftalen-2-sulfonatos, y mandelatos. Dado que un solo compuesto de la presente invención puede incluir más de un residuo acídico o básico, los compuestos de la presente invención pueden incluir mono, di o tri-sales en un solo compuesto. Si el compuesto de la invención es una base, la sal deseada puede prepararse mediante cualquier método disponible en la técnica, por ejemplo, mediante el tratamiento de la base libre con un compuesto acídico, por ejemplo, un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y lo similar, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido maleico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido piranosidilo tal como el ácido glucurónico o el ácido galacturonico, un ácido alfa hidroxi tal como ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático tal como ácido benzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido etanosulfónico, o lo similar. Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, mediante el tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica. Ejemplos de sales inorgánicas adecuadas incluyen aquellas formadas con metales álcali y de tierra alcalina tales como litio, sodio, potasio, bario y calcio. Ejemplos de sales base orgánicas adecuadas incluyen, por ejemplo, amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis (2-hidroxietil) amonio, feniletilbencilamina, dibenciletilenodiamina y sales similares. Otras sales de residuos acídicos pueden incluir, por ejemplo, aquellas sales formadas con procaína, quinina y N-metilglucosamina, más las sales formadas con aminoácidos básicos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina. En ciertas modalidades, la sal es una "sal farmacéuticamente aceptable" que, a menos que se indique de otra manera, incluye sales que retienen la efectividad biológica del ácido o base libre correspondiente del compuesto especificado, y no son deseables biológicamente ni de otra manera.
Los compuestos de la Fórmula I o la, incluyen también otras sales de tales compuestos, que no necesariamente son sales farmacéuticamente aceptables, y que pueden ser útiles como intermediarios para preparar y/o purificar los compuestos de la Fórmula I o la y/o para separar los enantiómeros de los compuestos de la Fórmula I o la. La presente invención abarca también los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, que son idénticos a los citados en la presente, pero por el hecho de que se reemplazan uno o más átomos por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente a la masa atómica o número de masa comúnmente encontrado en la naturaleza. Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular, como se especifica, se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención y sus usos. Los isótopos ejemplares que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como H, 3H, "C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15°, 17°, 18°, 32P, 35P, 35S, 18F, 36C1, 123j y 125j ^ ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (e.g., aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en análisis de distribución en tejidos de compuestos y/o sustratos. Los isótopos tritiados (i.e., 3H) y de carbono-14 (i.e., 14C) son útiles por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (i.e., 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una estabilidad metabólica mayor (e.g., incremento en la vida media in vivo o reducción de los requerimientos de dosis) y, por tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrón tales como 150, 13N, 1:LC, y 18F son útiles para estudios de tomografía de emisión de positrón (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos en la presente a continuación, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo marcado no isotópicamente. METABOLITOS DE LOS COMPUESTOS DE LA FÓRMULA I o la También se encuentran dentro del alcance de esta invención los productos metabólicos in vivo de los compuestos de la Fórmula I o la descritos en la presente. Un "metabolito" es un producto farmacológicamente activo producido mediante el metabolismo en el cuerpo de un compuesto especificado o una sal del mismo. Tales productos pueden ser el resultado, por ejemplo, de la oxidación, reducción, hidrólisis, amidación, deamidación, esterificación, deesterificación, división enzimática y lo que^/ comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir un producto metabolico del mismo. Los metabolitos se identifican, por ejemplo, preparando un isótopo radio marcado (e.g., 1C o 3H) de un compuesto de la invención, administrándolo parenteralmente en una dosis detectable (e.g., mayor que aproximadamente 0.5 mg/kg) a un animal tal como una rata, ratón, conejillo de Indias, mono, o a un humano, permitiendo un tiempo suficiente para que ocurra el metabolismo (típicamente aproximadamente de 30 segundos a 30 horas) y aislando sus productos de conversión a partir de la orina, sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aislan fácilmente dado que se encuentran marcados (otros se aislan mediante el uso de anticuerpos capaces de enlazarse a epítopes que sobreviven en el metabolito) . Las estructuras de metabolitos se determinan de manera convencional, e.g., mediante análisis MS, LC/MS o NMR. En general, el análisis de los metabolitos se realiza de la misma manera que los estudios convencionales de metabolismo de fármacos muy conocidos por los expertos en la técnica. Los metabolitos, siempre que de otra manera no se encuentren in vivo, son útiles en análisis diagnósticos para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención . SÍNTESIS DE LOS COMPUESTOS DE LA FÓRMULA I o la Los compuestos de esta invención pueden sintetizarse mediante vías sintéticas que incluyen procesos análogos a los muy conocidos en la técnica química, particularmente a la luz de la descripción contenida en la presente. Los materiales de inicio se encuentran generalmente disponibles de fuentes comerciales tales como Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) o se preparan fácilmente utilizando métodos muy conocidos para los expertos en la técnica (e.g., preparados por medio de los métodos generalmente descritos en Louis F. Fieser y Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis (Reactivos para la síntesis orgánica), v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), o Beilstreins Handbuch der organischen Chemie, 4, Auf1. , ed. Springer-Verlag, Berlín, incluyendo suplementos) . Los compuestos de la Fórmula I o la pueden prepararse de manera única o como bibliotecas de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo, de 5 a 1,000 compuestos, o de 10 a 100 compuestos. Las bibliotecas de los compuestos de la Fórmula I o la pueden prepararse mediante un procedimiento combinado de "separación y mezcla" o mediante síntesis paralelas múltiples utilizando ya sea química de fase en solución o de fase sólida, mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Por tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona una biblioteca de compuestos que comprende al menos 2 compuestos de la Fórmula I o la o sus sales. Para propósitos ilustrativos, los Esquemas 1-5, y los Esquemas A-K muestran métodos generales para preparar los compuestos de la presente invención así como los intermediarios clave. Para una descripción más detallada e las etapas de reacción individuales, ver la sección de Ejemplos abajo. Los expertos en la técnica apreciarán que pueden utilizarse otras vías sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque se representan en los Esquemas y se tratan a continuación materiales de inicio y reactivos específicos, otros materiales de inicio y reactivos pueden sustituirse fácilmente para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados mediante los métodos descritos abajo pueden modificarse adicionalmente a la luz de esta descripción utilizando química convencional muy conocida por los expertos en la técnica.
Esquema 1 El Esquema 1 muestra un método para preparar los compuestos 9 y 11 de la Fórmula I o la, en donde R1 y R5 son metilo. De acuerdo con el Esquema 1, el intermediario 3 puede prepararse brominando (+) -pulegona 1 para proporcionar el dibromuro 2, seguido por un tratamiento del dibromuro 2 con una base tal como etóxido de sodio. La ozonolisis del pulegenato 3 proporciona el cetoéster 4. El anillo de pirimidina se construye haciendo reaccionar el cetoéster 4 con tiourea en presencia de una base tal como KOH. El grupo mercapto en la posición 2 del compuesto 5 se elimina mediante la reducción con el catalizador tal como Raney Ni. La cloración de la hidroxipirimidina 6 proporciona la 4-cloropirimidina 7. La reacción de SNAr de la cloropirimidina 7 con piperazina proporciona los intermediarios 8 y 10. Después de la desprotección de los intermediarios 8 y 10, la acilación de los derivados de piperazina con un aminoácido apropiado, seguida por una segunda etapa de desprotección, proporciona los compuestos 9 y 11, respectivamente.
Esquema 2 El Esquema 2 ilustra un método para preparar el compuesto 18 de la Fórmula I o la, en donde R1 es metilo, R2 y R2a son F, y R5 es H. De acuerdo con el Esquema 2, la oxidación del compuesto 12 (preparado de acuerdo con el método del Esquema 1) en donde Pg es un grupo protector de amina apropiado (ver Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos de protección en la síntesis orgánica) por Greene y Wuts, Wiley-Interscience, tercera edición, Capítulo 7, para los grupos protectores de amina adecuados) utilizando un agente oxidante apropiado tal como m-CPBA, Oxone, etc., a una temperatura adecuada (e.g., de 0°C a temperatura ambiente) en un solvente apropiado tal como DCM o cloroformo, proporciona el N-óxido 13, que puede acilatarse entonces con un anhídrido apropiado, tal como anhídrido acético, y calentarse para obtener una mezcla de ésteres 14. La hidrólisis del éster, utilizando una base acuosa tal como NaOH o LiOH, produce la mezcla de alcoholes secundarios 15, que pueden entonces oxidarse bajo condiciones estándar (ver Comprehensive Organic Transformations de Larock para ejemplos apropiados de la oxidación de alcoholes en cetonas) para proporcionar la cetona 16. El tratamiento de 16 con un reactivo de fluorización tal como DAST o Deoxi-Flúor, en un solvente apropiado tal como DCM o cloroformo, proporciona el compuesto gem-difluoruro 17. El retiro del grupo de protección de nitrógeno del compuesto 17 bajo las condiciones apropiadas (ver, Protective Groups in Organic Synthesis por Greene y Wuts, iley-Interscience, tercera edición, capítulo 7) produce la amina desprotegida correspondiente (no mostrada) . La acilatación de la piperazina desprotegida utilizando un reactivo de acoplamiento estándar (ver, por ejemplo, Principies of Peptide Synthesis por Miklos Bodanszky) , en presencia o ausencia de una base de amina terciaria y en un solvente adecuado (e.g., D F, DCM, cloroformo, THF, etc.) con un aminoácido apropiadamente protegido seguido por el retiro del grupo de protección, produce el compuesto 18. ? <CR¾¾ R5= H M ET CP3 Esquema 3 El Esquema 3 muestra un método para preparar los compuestos 70 y 71. De acuerdo con el Esquema 3, la aminación del compuesto 4 utilizando un sintón de amonio produce un compuesto 4a. La formación de pirimidina utilizando, por ejemplo, fumarato de amonio en presencia de formamida de 50 °C a 250 °C y/o a alta presión, proporciona la unidad bicíclica 6. La activación del compuesto 6 utilizando, por ejemplo, P0C13 o S0C12 proporciona la pirimidina activada 62. El desplazamiento de este grupo de partida utilizando una piperidina protegida/sustituida adecuada de 0°C a 150°C proporciona la piperidina 63. La oxidación utilizando, por ejemplo, m-CPBA u Oxone de -20 °C a 50°C proporciona el N-óxido 64. El tratamiento con un agente de acilatación (e.g, anhídrido acético) seguido por calentamiento (40°C a 200°C) ocasiona el re-ordenamiento para proporcionar el compuesto 65. La hidrólisis utilizando, por ejemplo LiOH o NaOH de 0°C a 50 °C proporciona el alcohol 66. La oxidación utilizando, por ejemplo, condiciones Swern, n04, o complejo de piridina-S03 a las temperaturas apropiadas proporciona la cetona 67. La reducción asimétrica utilizando, por ejemplo, un catalizador quiral catalítico en presencia de hidrógeno, el catalizador CBS o un agente de reducción de borohidruro en presencia de un ligando quiral, da lugar a la estereoquímica ya sea (R) o (S) en el alcohol 68 o 69. Alternativamente, podría utilizarse un agente de reducción no quiral (e.g., H2, Pd/C), permitiendo que el grupo metilo en la unidad de ciclopentano proporcione una selectividad facial y diastereoselectividad . Si la reducción proporciona una diastereoselectividad menor, los diastereómeros podrían separarse, por ejemplo, mediante cromatografía, cristalización o derivatización . El tratamiento del compuesto 68 o 69 con un agente de fluorización (e.g., DAST de -20°C a 100°C) da lugar a los análogos fluorados con estereoquímica invertida 70 o 71, respectivamente. Finalmente, la desprotección del grupo Boc utilizando, por ejemplo, ácido de 0°C a 50°C, la acilatación utilizando un aminoácido apropiadamente funcionalizado y la funcionalización final de la amina de este aminoácido (e.g., el retiro de todo grupo de protección, la alquilatación, la aminación reductiva o la acilatación para introducir nuevos sustituyentes) da lugar a los compuestos finales 72 y 73. 78 Esquema 4 El Esquema 4 muestra un método para preparar el compuesto 78. De acuerdo con el Esquema 4, la amidación del compuesto 74 utilizando el sintón de amonio proporciona el compuesto 75. La formación de pirimidina utilizando, por ejemplo, formato de amonio en presencia de formamida de 50 °C a 250°C y/o a alta presión, proporciona la unidad bicíclica 76. La activación del compuesto 76 utilizando, por ejemplo, P0C13 o S0C12 proporciona la pirimidina activada y el desplazamiento de este grupo de partida utilizando una piperidina protegida/sustituida adecuada de 0°C a 150°C proporciona la piperidina 77. La desprotección del grupo Boc utilizando, por ejemplo, ácido de 0°C a 50°C, la acilatación utilizando un aminoácido apropiadamente f ncionalizado y la funcionalización final de la amina de este aminoácido (e.g., el retiro de todo grupo de protección, la alquilatación, la aminación reductiva o la acilatación para introducir nuevos sustituyentes) da lugar a los compuestos finales 78. Estos análogos pueden entonces someterse a técnicas de separación para proporcionar los enantiómeros únicos. 1. 2. 3.
Esquema 5 El Esquema 5 muestra un método para preparar los compuestos 84, 86 y 87, que incluyen una funcionalización en etapa tardía de R1. De acuerdo con el Esquema 5, la aminación del compuesto 79 utilizando un sintón de amonio proporciona el compuesto 80. La formación de pirimidina utilizando, por ejemplo, formato de amonio en presencia de formamida de 50°C a 250°C y/o a alta presión, proporciona la unidad bicíclica 81. La activación del compuesto 81 utilizando, por ejemplo, P0C13 o S0C12 proporciona la pirimidina activada y el desplazamiento de este grupo de partida utilizando una piperidina protegida/sustituida adecuada de 0°C a 150°C proporciona la piperidina 82. La olefina puede dejarse intacta o la funcionalización de la olefina utilizando, por ejemplo, ozono de -100°C a -50°C, seguido por un procedimiento reductivo (e.g., NaBH4) , puede proporcionar el derivado de hidroximetilo 83. Alternativamente, la reducción de la olefina utilizando, por ejemplo, H2/Pd/C de 0°C a 50°C a de 1 atmósfera a 50 atmósferas, da lugar al derivado de etilo 85. La desprotección subsecuente del grupo Boc utilizando, por ejemplo, ácido de 0°C a 50°C, la acilatación utilizando un aminoácido apropiadamente funcionalizado y la funcionalización final de la amina de este aminoácido (e.g., el retiro de todo grupo de protección, la alquilatación, la aminación reductiva o la acilatación para introducir nuevos sustituyentes) da lugar a los compuestos finales 84, 86 y 87. Estos análogos pueden entonces someterse a técnicas de separación para proporcionar los enantiómeros únicos. Por consiguiente, otro aspecto de la invención proporciona un método para preparar los compuestos de la Fórmula I o la, que comprende: hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula en donde R1, Rla, R2, R2a y R5 son como se define en la presente, con un aminoácido que tiene la fórmula en donde G, R6, R7, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n y p, son como se define en la presente. En otro aspecto, la invención proporciona un método para preparar los compuestos de la Fórmula la, que comprende: hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula en donde R1, R2, R2a y R5 son como se define en presente, con un aminoácido que tiene la fórmula en donde G, R6 , R7, R8, Ra, Rb, Rc, Rd, m, n y p, son como se define en la presente. Los aminoácidos utilizados en la síntesis de los compuestos de la Fórmula I o la, como se ilustra en los Esquemas 1-5 y en los Ejemplos, se encuentran ya sea comercialmente disponibles o pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en la presente. Por ejemplo, en ciertas modalidades, los aminoácidos utilizados para preparar los compuestos de la Fórmula I o la incluyen aminoácidos beta-fenilglicina que tienen la Fórmula IA, aminoácidos gamma-fenilglicina que tienen la Fórmula 2A, Aminoácidos beta-fenilalanina que tienen la Fórmula 3A, y aminoácidos gamma- fenilalanina que tienen la Fórmula 4A. 1A 2A 3A 4A Los métodos para preparar los aminoácidos de las Fórmulas 1A-4A se muestran en los Esquemas A-K. 1. Activación 2. Eliminación de amina (Pg> 23 24 1. Adición de amina secundaria Formación de ácido 2. Formación de ácido Esquema A El Esquema A ilustra un método para preparar los aminoácidos beta-fenilglicina opcionalmente sustituidos 25 y 26 de la Fórmula 1A en donde R8 es H, y R6 y R9 son como se define en la presente, t es de 0 a 4 y R7 es H o un grupo protector de amina. De acuerdo con el Esquema A, el ácido 20 se convierte en un éster 21, en donde R' es alquilo, utilizando condiciones estándar tales como el tratamiento con un alcohol apropiado (e.g., eOH) en presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como H2S04 concentrado o de un agente de acoplamiento tal como DCC/DMAP; o, alternativamente, mediante el tratamiento con un electrófilo apropiado (e.g., Mel, EtBr, BnBr) en presencia de una base tal como NEt3/DMAP a una temperatura apropiada (e.g., de -20°C a 100°C) . La selección apropiada del éster se determina por las condiciones requeridas para reformar el ácido al final de la síntesis, siendo listados muchos de los ejemplos y condiciones apropiadas en "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos de protección en la síntesis orgánica) por Greene y Wuts, Wiley-Interscience, tercera edición, capítulo 5. La introducción del grupo hidroximetilo para proporcionar el compuesto 22 puede llevarse a cabo mediante un tratamiento con un aldehido apropiado (e.g., formaldehído) en presencia de una base tal como NaOEt a una temperatura apropiada (e.g., de -20°C a temperatura ambiente) . La activación del grupo alcohol del compuesto 22 para formar un grupo de partida (e.g., un mesilato, tosilato, haluro) puede lograrse mediante el tratamiento, por ejemplo, con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una base en exceso tal como NEt3, DIPEA o DBU a una temperatura apropiada (e.g., de -20°C a temperatura ambiente) . En muchos casos, la olefina 24 puede aislarse directamente a partir de este procedimiento, en otros casos, puede requerirse el calentamiento (de 30 °C a 100 °C) o una base adicional (e.g., DBU en el caso del haluro) para completar la eliminación para proporcionar el compuesto 24. La olefina activada 24 puede tratarse con la amina primaria deseada (e.g., etilamina) en un solvente adecuado, tal como THF, a una temperatura apropiada (e.g., de -20°C a reflujo) para generar el intermediario de aminoéster. En el caso en que el compuesto 24 tenga un anillo aromático rico en electrones o una amina primaria baja/voluminosa en electrones, puede requerirse el calentamiento (e.g, 30-240 °C) en un tubo sellado) o química de microondas . La protección del grupo amina (por ejemplo como un grupo Boc) puede lograrse utilizando Boc20 bajo condiciones estándar para proporcionar el compuesto 23 en donde Pg es un grupo de protección. Pueden utilizarse grupos de protección alternativos y se listan muchos ejemplos apropiados en "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos de protección en la síntesis orgánica) por Greene y Wuts, iley-Interscience, tercera edición, capítulo 7. La saponificación del éster 23 para formar el aminoácido protegido 25 puede lograrse utilizando las condiciones apropiadas para el éster (e.g., LiOH acuoso para metil ésteres, hidrogenación para bencil ésteres, ácido para t-butil-ésteres) . Alternativamente, la olefina activada 24 puede tratarse con una amina secundaria (e.g., dietilamina) en un solvente adecuado tal como THF a una temperatura apropiada (e.g., de -20°C a reflujo) para generar el intermediario de aminoéster (no mostrado) . En el caso en que el compuesto 24 tenga un anillo aromático rico en electrones o una amina secundaria baja/voluminosa en electrones, puede requerirse el calentamiento (e.g, 30-240°C) en un tubo sellado) o química de microondas. La saponificación del éster para formar el aminoácido 26 puede lograrse utilizando las condiciones apropiadas para el éster (e.g., LiOH acuoso para me esteres, hidrogenación para bencil ésteres, ácido para butil-ésteres etc.). 31 Esquema B El Esquema B muestra un método para preparar los aminoácidos de beta-fenilglicina opcionalmente sustituidos 30 y 31 de la Fórmula 1A, en donde R8 es OH, y R6 y R9 son como se define en la presente, t es 0 a 4 , y R7 es como se define en la presente o un grupo de protección de amina. La oxidación del éster insaturado 24 (preparado de acuerdo con el Esquema A), en donde t es 0.4 y R' es alquilo, utilizando un agente de oxidación estándar tal como MCPBA a una temperatura apropiada (temperatura ambiente a reflujo) proporciona el intermediario de epóxido 28. El intermediario 28 puede tratarse con una amina apropiada, típicamente a alta temperatura (e.g., 50-300°C) y a alta presión (e.g., en un tubo sellado o una bomba) para proporcionar el alcohol amino 29 o 30. Si se utiliza una amina secundaria (tal como en la preparación del compuesto 30) , entonces puede utilizarse la desprotección del éster utilizando las condiciones listadas en "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos de protección en la síntesis orgánica) por Greene y Wuts, Wiley-Interscience, tercera edición, capítulo 5, (e.g., LiOH para un metil éster, hidrogenación para un bencil éster, etc.) . Cuando se utiliza una amina primaria (tal como en la preparación del compuesto 29) , la protección de la amina (e.g., como un grupo Boc utilizando anhídrido Boc) seguida por la desprotección del éster (utilizando las condiciones anteriores) proporciona el aminoácido hidroxilado 31. 36 35 Esquema C El Esquema C muestra un método para preparar los aminoácidos de beta-fenilglicina opcionalmente sustituidos 36 de la Fórmula 1A, en donde R8 es metilo, R6 es H, R7 es un grupo de protección de amina, t es de 0 a 4 , y R9 es como se define en la presente. El éster 32, en donde R' ' ' es alquilo, puede tratarse con una base (e.g., NaOtBu) a una temperatura apropiada (e.g., de 0°C a reflujo) para formar el anión, seguido por la adición de un electrófilo (e.g., ter-butil 2 -bromoacetato) a una temperatura apropiada (e.g., de 78 °C a temperatura ambiente) para proporcionar el éster homologado 33. La saponificación del t-butil éster del compuesto 33 utilizando un ácido apropiado tal como TFA o HCl a una temperatura apropiada (e.g., de 0°C a reflujo) proporciona el compuesto 34. Un re-ordenamiento Curtís del compuesto 34 utilizando, por ejemplo, DPPA en presencia de una base suave tal como NEt3 a una temperatura apropiada (e.g., de 0°C a reflujo), seguido por el tratamiento del intermediario reactivo con un alcohol (e.g., tBuOH) , opcionalmente en presencia de un ácido Lewis (e.g., SnCl2) a una temperatura mas alta (e.g., 40-200°C) proporciona el compuesto 35, en donde Pg es un grupo de protección de amina. La selección del alcohol utilizado para preparar el compuesto 35 determina el grupo de protección de amina (e.g., tBuOH proporciona la amina Boc) . La desprotección del grupo éster del compuesto 35 utilizando condiciones estándar (e.g., con LiOH cuando el grupo de protección es un metil éster, hidrogenación para un bencil éster, etc.) proporciona el compuesto de ácido 36. Alternativamente en el Esquema C, R8 puede ser hidrógeno .
Esquema D El esquema D muestra un método para preparar los aminoácidos de gamma-fenilglicina opcionalmente sustituidos 40 de la Fórmula 2A en donde Rc, Rd y R9 son como se define en la presente, t es de 0 a 4 , R6 es H y R7 es un grupo de protección de amina tal como Boc . El éster insaturado de inicio 24, preparado de acuerdo con el Esquema A, puede tratarse con un derivado de nitrometano sustituido (e.g., nitroetano) en presencia de una base tal como DBU a una temperatura apropiada (e.g., de 0°C a temperatura ambiente) para proporcionar el aducto homologado 37. El grupo nitro del compuesto 37 puede reducirse utilizando condiciones estándar (e.g., hidrogenacion, Zn/ácido, etc.) a una temperatura apropiada (e.g., de temperatura ambiente a reflujo) y el intermediario resultante puede ciclarse para proporcionar el intermediario de lactam 38. La protección de la amina, por ejemplo, con un grupo Boc para proporcionar el compuesto 39, puede lograrse utilizando Boc20 bajo condiciones estándar. Pueden utilizarse grupos de protección alternativos y se listan muchos ejemplos apropiados en "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos de protección en la síntesis orgánica) por Greene y Wuts, iley- Interscience, tercera edición, capítulo 7. El tratamiento del compuesto 39 con una base acuosa tal como LiOH o KOH a una temperatura apropiada (e.g., de 0 a 100°C) efectúa la abertura del anillo del lactam para proporcionar el compuesto de aminoácido protegido 40 apropiadamente sustituido. 32 41 42 Curtius 44 43 Esquema E El Esquema E muestra un método para preparar los aminoácidos gamma-fenilglicina opcionalmente sustituidos 44 de la Fórmula 2A, en donde R8 es metilo, R6 es H, R7 es un grupo de protección de amina, t es de 0 a 4, y R9 es como se define en la presente. El éster 32, en donde R' ' ' es alquilo y t es 0-4, puede tratarse con una base adecuada tal como KOtBu a una temperatura apropiada (e.g., de 0°C a reflujo) para formar el anión, seguido por la adición de una unidad de acrilato (e.g., t-butilacrilato) a una temperatura que varía de -78 °C a temperatura ambiente para proporcionar el éster homologado 41. La saponificación del t-butil éster del compuesto 41 mediante el tratamiento con un ácido adecuado tal como TFA o HCl a una temperatura apropiada (e.g., de 0°C a reflujo) proporciona el compuesto 42. Un re-ordenamiento Curtis del compuesto 42 utilizando, por ejemplo, DPPA en presencia de una base suave tal como Et3 a una temperatura apropiada (e.g., de 0°C a reflujo), seguido por el tratamiento del intermediario reactivo con un alcohol apropiado (e.g., tBuOH) , opcionalmente en presencia de un ácido Lewis (e.g., SnCl2) a temperaturas elevadas (e.g., 40-200°C) proporciona el compuesto 43. La selección del alcohol determina el grupo de protección de amina del compuesto 43 (e.g., tBuOH proporciona la amina Boc) . La desprotección del éster del compuesto 43 bajo condiciones estándar (e.g., LiOH para un metil éster, hidrogenación para un bencil éster, etc.) proporciona el ácido 44. Alternativamente en el Esquema E, R8 puede ser hidrógeno . 46 Reducción 1. Sustitución 1. Sustitución 2. Sustitución . 2. Protección . 3- Saponi icación 3. Saponificación > 48 47 49 1. Protección 2. Saponificación ,NHPg C02H Esquema F El Esquema F muestra un método para preparar los aminoácidos beta- fenilalanina opcionalmente sustituidos 48, 49 y 50 de la Fórmula 3A, en donde R6 es H, R7 es un grupo de protección de amina, t es de 0 a 4 y R9 es como se define en la presente. Un aldehido 45 apropiadamente sustituido puede tratarse con un cianoacetato de la fórmula CH-CH2C02R' ' ' en donde R' ' ' es alquilo (e.g., etil 2 -cianoacetato) en presencia de una base adecuada tal como piperidina a una temperatura apropiada (e.g., de temperatura ambiente a reflujo) para proporcionar el éster insaturado 46. La reducción de la olefina y los grupos nitrilo del compuesto 46 para proporcionar el compuesto 47 puede lograrse en un número de formas. Por ejemplo, la olefina puede reducirse con un agente que se sabe efectúa 1 , 4 -reducciones , tal como NaBH . El nitrilo puede reducirse utilizando agentes tales como LiAIH o NaBH4 en presencia de un ácido Lewis tal como BF3OEt2 o TFA. Puede utilizarse un número de agentes de reducción alternativos tales como los listados en "Reductions in Organic Chemistry" por Hudlicky, ACS monograph, 2a edición, capítulo 18. Si se desea, la amina primaria 47 puede monoalquilatarse o bisalquilatarse en esta etapa utilizando condiciones estándar (e.g., aminación reductiva utilizando un aldehido apropiado, ácido Lewis y agente de reducción) para proporcionar los intermediarios (no mostrados) en ruta para los compuestos 48 y 49. Para preparar aminas primarias y secundarias, la protección puede lograrse utilizando cualquier número de grupos de protección (e.g., "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos de protección en la síntesis orgánica) por Greene y Wuts, Wiley-Interscience, tercera edición, capítulo 7) , por ejemplo, como un grupo Boc utilizando anhídrido Boc de 0°C a temperatura ambiente. El desdoblamiento del grupo éster para formar el aminoácido 48, 49 o 50 puede lograrse utilizando bases acuosas tales como LiOH o KOH, o cualquier reactivo alternativo listado en el texto de "Protecting Groups" antes mencionado (e.g., hidrogenación para un bencil éster) . 64 63 Esquema G El Esquema G muestra un método para preparar los aminoácidos de alfa-fenilalanina opcionalmente sustituidos 54 de la Fórmula 4A, en donde R6 es H, R7 es un grupo de protección de amina, t es de 0 a 4 y R9 es como se define en la presente. Un ácido 51 apropiadamente sustituido puede reducirse al alcohol bencílico 52 utilizando, por ejemplo, LÍAIH4 a una temperatura que varía desde temperatura ambiente hasta reflujo. El grupo alcohol del compuesto 52 puede activarse como un grupo de partida (e.g., haluro, mesilato, etc.) utilizando, por ejemplo, PBr3, MsCl/NEt3, etc. El desplazamiento de este grupo de partida utilizando un derivado de glicina protegido tal como etil 2- (difenilmetilenoamino) acetato en presencia de una base fuerte tal como LDA, nBuLi proporciona el intermediario de amino éster 53, en donde R1 es alquilo y Pg es un grupo de protección. Los grupos de protección apropiados se listan en "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos de protección en la síntesis orgánica) por Greene y Wuts, Wiley-Interscience) . El grupo de protección de amina puede cambiarse en esta etapa, por ejemplo, para introducir un grupo Boc . La subsecuente desprotección del éster 53 (e.g., utilizando 3N HCl, LiOH, hidrogenación para un bencil éster, etc.) a una temperatura apropiada (e.g., de 0°C a reflujo) proporciona el aminoácido N-protegido 54 deseado. 1. Desprotección 2. Re-protección 3. Desdoblamiento de éster 56 Esquema H El Esquema H muestra un método para preparar los aminoácidos gamma-fenilglicina opcionalmente sustituidos 56 de la Fórmula 2A, en donde R6 y R8 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico espirocíclico, R7 es un grupo de protección de amina, t es de 0 a 4 y R9 es como se define en la presente. De acuerdo con el Esquema H, el éster insaturado 24 puede tratarse con un derivado de glicina adecuadamente protegido (e.g., bencilglicina) y formaldehído bajo condiciones secas (e.g., con la adición de tamices moleculares) a una temperatura apropiada (e.g., de temperatura ambiente a reflujo) para generar el compuesto 55. El desdoblamiento del grupo bencilo utilizando condiciones estándar (e.g., mediante hidrogenación, 1-cloroetilformato, etc.) seguido por la adición de un grupo de protección de amina tal como un grupo Boc y el desdoblamiento del éster bajo condiciones estándar (e.g., LiOH para un metil éster, ácido para un t-butil éster, etc., de 0°C a reflujo) proporciona el aminoácido N-protegido 56. 60 61 ión n de éster 62 Esquema I El Esquema I muestra un método para preparar los aminoácidos beta-fenilalanina opcionalmente sustituidos 61 y 62 de la Fórmula 3A, en donde R6 y Rb conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico y R7 y R9 son como se define en la presente y t es de 0 a 4. El ácido 57 se convierte en un éster 58 utilizando condiciones estándar tales como el tratamiento con un alcohol apropiado (e.g., MeOH) en presencia ya sea de ácido catalítico (e.g., H2S04 concentrado o TMSCl) o un agente de acoplamiento (e.g., DCC/DMAP) ; o, alternativamente, mediante el tratamiento con un electrófilo apropiado (e.g., Mel, EtBr, BnBr) en presencia de una base adecuada tal como NEt3/DMAP a las temperaturas apropiadas (e.g., de -20°C a 100°C). la selección apropiada del éster se determina por las condiciones requeridas para reformar el ácido al final de la síntesis, tal como se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos de protección en la síntesis orgánica) por Greene y uts, Wiley-Interscience, tercera edición, capítulo 5. La ciclización del compuesto 58 para proporcionar el compuesto 59 puede lograrse utilizando, por ejemplo, N- (metoximetil ) (fenil) -N- ( (trimetilsilil ) metil ) metanamina en presencia de TFA. Este conjunto particular de reactivos genera la bencilamina, que puede desdoblarse para proporcionar el compuesto 60 bajo condiciones estándar tales como la hidrogenacion de -20 °C a 50 °C o cualquier otra condición estándar tales como las listadas en "Protective Groups in Organic Synthesis" (Grupos de protección en la síntesis orgánica) por Greene y Wuts, Wiley- Interscience , tercera edición, capítulo 7. La protección de la amina libre del compuesto 60 con un grupo de protección alternativo (e.g., Boc) utilizando los reactivos listados en el texto antes mencionado, tal como anhídrido Boc, seguida por el desdoblamiento del éster utilizando las condiciones estándar apropiadas para el éster (e.g., LiOH acuoso para metil ésteres, la hidrogenación para bencil ésteres, ácido para t-butil ésteres) proporciona el compuesto de ácido 61. Alternativamente, la amina libre puede funcionalizarse adicionalmente (e.g, utilizando condiciones de alquilatación, aminación reductiva, o acilación) seguido por el desdoblamiento del éster para generar el compuesto de aminoácido terciario 62.
Esquema J Cualquier enantiomero de los aminoácidos beta puedi prepararse utilizando un procedimiento tal como el mostrado en el Esquema J. Un 2-fenilacetato 92 acoplado con un auxiliar quiral apropiado (R*) (por ejemplo, un auxiliar de Evan o uno Sultam) con la estereoquímica apropiada para generar la química deseada en la posición b del aminoácido, puede tratarse con un sintón del ion de imina o iminio (E.g., prepararse in situ en presencia de un ácido Lewis (e.g., TiCl4) y una alcoximetanamina apropiadamente sustituida o un N- (alcoximetil) amida/carbamato de -100°C a +50°C) . La adición asimétrica puede requerir la presencia de ácidos Lewis (e.g., TiCl4) , bases de amina (e.g., base de Hunig) y temperaturas más bajas (e.g., de -100°C a 0°C) para generar los mejores niveles de inducción estereoquímica. Si el de es menor al requerido, los diastereómeros separados pueden separarse en esta etapa (por ejemplo) mediante cromatografía o cristalización. El desdoblamiento del auxiliar quiral utilizando métodos conocidos para desdoblar el auxiliar seleccionado (e.g., LiOH/H202 de -50°C a +50°C para el auxiliar Evans) conduce entonces al beta aminoácido N-protegido 94 con la estereoquímica deseada en la posición b. adicionalmente , si R6 es también un grupo de protección (e.g., 2 , 4 -dimetoxibencil ) , puede retirarse en presencia del grupo Boc (e.g., hidrogenación o DDQ, etc.) para proporcionar el aminoácido Boc 95, que, al retiro del grupo Boc, proporciona la amina primaria que puede funcionalizarse adicionalmente mediante alquilatación, acilación o aminación reductiva (ya sea previo o posterior al acoplamiento con la unidad de pirimidina-piperazina) . 100 Esquema K La introducción de un auxiliar quiral (e.g., oxazolidinona Evans, etc.) al compuesto 96, puede lograrse mediante procedimientos de acilación estándar para proporcionar el conjugado 97. Por ejemplo, el tratamiento del ácido con un agente de activación (e.g., COCl2) o la formación de anhídrido mezclado (e.g., cloruro de 2,2-dimetilpropanoilo) en presencia de una base de amina de -20 °C a 100°C, seguida por el tratamiento con el auxiliar quiral apropiado (x) proporciona 97. La estereoquímica y la selección del auxiliar quiral pueden determinar la estereoquímica del centro quiral recién creado y el de. El tratamiento de 97 con un ácido Le is (e.g., TiCl4 a baja temperatura (e.g., de -20°C a -100°C) y una base de amina (e.g., base de Hunig) seguido por el uso de un precursor del ion de iminio apropiadamente sustituido 98 a baja temperatura, da lugar al compuesto 99. Puede esperarse que la temperatura, el ácido Lewis y el auxiliar quiral influencien el de del aducto de adición. Finalmente, la saponificación bajo condiciones suaves (e.g., LiOH/H20 de -10°C a 30°C) da lugar al ácido 100 deseado. Al preparar los compuestos de la Fórmula I o la, puede ser necesaria la protección de las funcionalidades remotas (e.g., aminas primarias o secundarias, etc.) de los intermediarios. La necesidad de tal protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y de las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos de protección de amino (NH-Pg) incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC) , benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc) . La necesidad de tal protección se determina fácilmente por el experto en la técnica. para una descripción general de los grupos de protección y su uso, ver T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. MÉTODOS DE SEPARACIÓN En cualquiera de los métodos sintéticos para preparar los compuestos de la Fórmula I o la, puede ser ventajoso separar los productos de reacción uno del otro y/o de los materiales de inicio. Los productos deseados de cada etapa o serie de etapas, se separan y/o se purifican al grado deseado de homogeneidad mediante las técnicas comunes en la técnica. Típicamente, tales separaciones implican la extracción multifases, la cristalización a partir de un solvente o la mezcla, destilación, sublimación o cromatografía del solvente. La cromatografía puede implicar cualquier número de métodos incluyendo, por ejemplo: fase inversa y fase normal; exclusión por tamaño; intercambio de ion; métodos y aparatos de cromatografía líquida a presión media y baja; analítico a pequeña escala; lecho móvil simulado (SMB) y cromatografía de preparación de capa delgada o gruesa, así como técnicas de cromatografía instantánea de capa delgada a pequeña escala. Otra clase de métodos de separación implica el tratamiento de una mezcla de reacción con un reactivo seleccionado para enlazar o de otra manera para hacer separable el producto deseado, el material de inicio no reactivado, la reacción del producto secundario o lo similar. Tales reactivos incluyen adsorbentes o absorbentes tales como carbono activado, tamices moleculares, medio de intercambio de ion o lo similar. Alternativamente, los reactivos pueden ser ácidos en el caso de un material básico, bases, en el caso de un material acídico, reactivos de enlace tales como anticuerpos, proteínas de enlace, queladores selectivos tales como éteres de corona, reactivos de extracción de ion de líquido/líquido (LIX) , o lo similar. La selección de los métodos de separación apropiados depende de la naturaleza de los materiales implicados. Por ejemplo, el punto de ebullición y el peso molecular en la destilación y la sublimación, la presencia o ausencia de grupos funcionales polares en la cromatografía, la estabilidad de los materiales en el medio acídico y básico en la extracción multifases, y lo similar. El experto en la técnica aplicará las técnicas que logren más probablemente la separación deseada. Las mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias físico químicas mediante métodos muy conocidos por los expertos en la técnica, tal como mediante cromatografía y/o cristalización fraccional . Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica mediante la reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (e.g., auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher) , separando los diastereómeros y convirtiendo (e.g., hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. También algunos de los compuestos de la presente invención pueden ser atropisómeros (e.g., biarilos sustituidos) y se consideran como parte de esta invención. Los enantiómeros también pueden prepararse mediante el uso de una columna quiral de HPLC. Un solo estereoisómero, e.g., un enantiómero, sustancialmente libre de su estereoisómero, puede obtenerse mediante la reducción de la mezcla racémica utilizando un método tal como la formación de diastereómeros utilizando agentes reducidos activos (Eliel, E. y Wiley S. "Stereochemistry of Organic Compounds" (Estereoquímica de compuestos orgánicos), John Wiley & Sons, Inc., New York., 1994; Lochmuller, C.H., J. Chromatogr. , (1975) 113 (3) :283-302) . Las mezclas racémicas de los compuestos quirales de la invención pueden separarse y aislarse mediante cualquier método adecuado, incluyendo: (1) formación de sales iónicas, diastereoméricas con compuestos quirales y separación mediante cristalización fraccional u otros métodos, (2) formación de compuestos diastereoméricos con reactivos de derivatización quirales, separación de los diastereómeros y conversión a los estereoisómeros puros, y (3) separación de los estereoisómeros sustancialmente puros o enriquecidos directamente bajo condiciones quirales. Ver: "Drug Stereochemistry, Analytical ethods and Pharmacology" (Estereoquímica de fármacos, métodos analíticos y farmacología), Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993) . Bajo el método (1) , pueden formarse sales diastereoméricas mediante la reacción de bases quirales enantioméricamente puras tales como brucina, quinina, efedrina, estricnina, alfa-metil-beta-feniletilamina (anfetamina) y lo similar, con compuestos asimétricos que contienen una funcionalidad acídica, tales como ácido carboxílico y ácido sulfónico. Las sales diastereoméricas pueden inducirse para separarse mediante cristalización fraccional o cromatografía iónica. Para la separación de los isómeros ópticos de compuestos amino, la adición de ácidos quirales carboxílico o sulfónico, tales como el ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido mandélico o ácido láctico, puede dar como resultado la formación de las sales diastereoméricas . Alternativamente, mediante el método (2), el sustrato que va a reducirse se hace reaccionar con un enantiómero de un compuesto quiral para formar un par diastereomérico (E. y ilen S., "Stereochemistry of Organic Compounds" (Estereoquímica de compuestos orgánicos) , John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322) . Los compuestos diastereoméricos pueden formarse haciendo reaccionar los compuestos asimétricos con reactivos de derivatización quirales enantioméricamente puros, tales como los derivados de mentilo, seguido por la separación de los diastereómeros y la hidrólisis para producir el enantiómero puro o enriquecido. Un método para determinar la pureza óptica implica producir ésteres quirales tales como un mentil éster, e.g., (-)mentil cloroformato, en presencia de la base, o un éster Mosher, alfa-metoxi-alfa- (trifluorometil) fenil acetato (Jacob III, J. Org. Chem. , (1982) 47:4165), de la mezcla racémica, y analizar el espectro 1H NMR por la presencia de los dos enantiómeros o diastereómeros atropisoméricos . Los diastereómeros estables de los compuestos atropisoméricos pueden separarse y aislarse mediante cromatografía normal y en fase inversa siguiendo los métodos para la separación de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111) . Mediante el método (3) , la mezcla racémica de dos enantiómeros puede separarse mediante cromatografía utilizando una fase quiral estacionaria ("Chiral Liquid Chromatography" (Cromatografía líquida quiral) (1989) W. J. Lough, Ed. Chapman y Hall, New York; Okamoto, J. of Chromatogr. , (1990) 513:375-378). Los enantiómeros enriquecidos o purificados pueden distinguirse mediante métodos utilizados para distinguir otras moléculas quirales con átomos de carbono asimétricos, tales como la rotación óptica y el dicroismo circular. MÉTODOS DE TRATAMIENTO CON LOS COMPUESTOS DE LA FÓRMULA I o la Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse como agentes profilácticos o terapéuticos para tratar enfermedades o trastornos mediados por la modulación o regulación de las proteína cinasas AKT, tirosina cinasas, serina/treonina cinasas adicionales y/o cinasas de especificidad doble. Las condiciones mediadas por ña proteína cinasa AKT que pueden tratarse de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, enfermedades y trastornos inflamatorios, hiperproliferativos cardiovasculares, neurodegenerativos, ginecológicos y dermatológicos . En una modalidad, dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos, incluyendo cánceres de las siguientes categorías: (1) Cardiaco: sarcoma (angiosarcoma , fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma) , mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; (2) Pulmonar: carcinoma broncogénico (de célula escamosa, de célula pequeña no diferenciada, de célula grande no diferenciada, adenocarcinoma) , carcinoma alveolar (bronquiolar) , adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma, pulmonar de célula no pequeña, pulmonar de célula pequeña; (3) Gastrointestinal: de esófago (carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma, leiomiosarcoma , linfoma) , estomacal (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), de páncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma) , de intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Karposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma) , de intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma) ; (4) Tracto genitourinario: renal (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma] , linfoma, leucemia), de vejiga y uretra (carcinoma de célula escamosa, carcinoma de célula de transición, adenocarcinoma) , de próstata (adenocarcinoma, sarcoma) , de testis (seminoma, teratoma, carcinoma embrional, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de célula instersticial , fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides , lipoma); (5) Hepático: hepatoma (carcinoma hepatocelular) , colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; (6) Óseo: sarcoma osteogénico (osteosarcoma) , fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de célula de retículo) , mieloma múltiple, cordoma de tumor de célula gigante maligna, osteocronfroma (exotosis osteocartilaginosa) , condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de célula gigante; (7) Sistema nervioso: craneal (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteítis deformante) , de meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis) , cerebral (astrocitoma , meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma] , glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congénitos) , neurofibroma de médula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); (8) Ginecológico: de útero (carcinoma endometrial) , cérvix (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumor) , ovarios (carcinoma ovárico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado] , tumores de célula granulosa-tecal, tumores de célula Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno) , vulva (carcinoma de célula escamosa, carcinoma intraepitelial , adenocarcinoma, fibrosarcoma , melanoma) , vagina (carcinoma de célula transparente, carcinoma de célula escamosa, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrional) , trompas de falopio (carcinoma) ; (9) Hematológico : en sangre (leucemia mieloide [aguda y crónica] , leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas , mieloma múltiple, síndrome mielodisplásico) , enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin [linfoma maligno]; (10) Piel: melanoma avanzado, melanoma maligno, carcinoma de célula basal , carcinoma de célula escamosa, sarcoma de Karposi, moles displásico nevi , lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; (11) Glándulas adrenales : neuroblastoma ; (12) Mama: metastásico de mama; adenocarcinoma de mama; (13) Colon; (14) Cavidad oral; (15) Leucemia de célula cabelluda; (16) Cabeza y cuello; (17) y otros, incluyendo enfermedad metastásica refractaria; sarcoma de Kaposi; síndrome Bannayan-Zonana; y enfermedad Cowden o enfermedad Lhermitte-Duelos , entre otros tipos de trastornos hiperproliferativos . Los compuestos y métodos de esta invención pueden utilizarse también para tratar enfermedades y condiciones tales como artritis reumatoide, osteoartritis , enfermedad de Chron, angiofibroma, enfermedades oculares (e.g., vascularización retinal, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, degeneración macular, etc.), esclerosis múltiple, obesidad, enfermedad de Alzheimer, restenosis, enfermedades autoinmunes, alergia, asma, endometriosis , arteriosclerosis , estenosis de injerto de vena, estenosis de injerto protésico perianastomático, hiperplasia de próstata, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, psoriasis, inhibición de daño neurológico debido a la reparación de tejidos, formación de tejido lesionado (y puede ayudar en la cicatrización de heridas) , esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, infecciones, particularmente infecciones bacterianas, virales, retrovirales o parasitarias (incrementando la apoptosis) , enfermedad pulmonar, neoplasma, enfermedad de Parkinson, rechazo al transplante (como un inmunosupresor) , choque séptico, etc. Por consiguiente, otro aspecto de esta invención proporciona un método para tratar enfermedades o condiciones médicas en un mamífero, mediadas por proteína cinasas AKT, que comprende administrar a dicho mamífero uno o más compuestos de la Fórmula I o la o una sal o profármaco farmacéuticamente aceptable de los mismos, en una cantidad efectiva para tratar o prevenir dicho trastorno. La frase "cantidad efectiva" significa una cantidad del compuesto que, cuando se administra a un mamífero que necesita tal tratamiento, es suficiente para (i) tratar o prevenir una enfermedad, condición o trastorno particular mediado por la actividad de una o más proteína cinasas AKT, tirosina cinasas, serina/treonina cinasas adicionales y/o cinasas de especificidad doble, (ii) atenuar, disminuir o eliminar uno o más de los síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular, o (iii) prevenir o retardar el inicio de uno o más de los síntomas de la enfermedad, condición o trastorno particular descrito en la presente. En el caso del cáncer, una cantidad efectiva del fármaco puede reducir el número de células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (i.e., retrasar hasta algún grado y preferentemente detener) la metástasis del tumor; inhibir, hasta algún grado, el crecimiento del tumor; y/o aliviar hasta algún grado uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. Al grado en que el fármaco pueda prevenir el crecimiento y/o destruir las células cancerosas existentes, éste puede ser citostático y/o citotóxico. Para la terapia del cáncer, la eficacia puede medirse, por ejemplo, evaluando el tiempo para el progreso de la enfermedad (TTP) y/o determinando la tasa de respuesta (RR) . La cantidad de un compuesto de la Fórmula I o la que corresponderá a tal cantidad, variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la condición de la enfermedad y su severidad, la identidad (e.g., peso) del mamífero que necesita el tratamiento, pero, no obstante, puede determinarse rutinariamente por el experto en la técnica . "Tratar" pretende significar al menos la mitigación de una condición de enfermedad en un mamífero, tal como un humano, que se encuentra afectado, al menos en parte, por la actividad de una o más proteína cinasas AKT, tirosina cinasas, serina/treonina cinasas adicionales y/o cinasas de especificidad doble. Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren tanto al tratamiento terapéutico como a las medidas profilácticas o preventivas, en donde el objetivo es prevenir o retardar (disminuir) un cambio o trastorno fisiológico no deseado. Para los propósitos de esta invención, los resultados clínicos benéficos o deseados incluyen, pero no se limitan a, el alivio de los síntomas, la disminución de la extensión de la enfermedad, el estado estabilizado (i.e., no de empeoramiento) de la enfermedad, el retraso o retardo del progreso de la enfermedad, el mejoramiento o paliación del estado de enfermedad y la remisión (ya sea parcial o total) , ya sea detectable o no detectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada - si no se recibe tratamiento. Aquellos que necesitan el tratamiento incluyen aquellos que ya tienen la condición o trastorno así como aquellos que se encuentran predispuestos a tener la condición de enfermedad, pero aún no han sido diagnosticados por tenerla; modulando y/o inhibiendo la condición de enfermedad. Los términos "tratando", "tratar" o "tratamiento" abarcan el tratamiento tanto preventivo, i.e., profiláctico, como paliativo. Como se utiliza en la presente, el término "mamífero" se refiere a un animal de sangre caliente que tiene o se encuentra en riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en la presente e incluye, pero no se limita a, conejillos de Indias, perros, gatos, ratas, ratones, hámsters y primates, incluyendo humanos. Esta invención proporciona también compuestos de la Fórmula I o la para su uso en el tratamiento de condiciones mediadas por la proteína cinasa AKT. Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de la Fórmula I o la en la preparación de un medicamento para terapia, tal como para el tratamiento o la prevención de condiciones mediadas por la proteína cinasa AKT. TERAPIA DE COMBINACIÓN Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con uno o más fármacos adicionales tales como los descritos a continuación. La dosis del segundo fármaco puede seleccionarse apropiadamente en base a una dosis clínicamente empleada. La proporción del compuesto de la presente invención y el segundo fármaco puede determinarse apropiadamente de acuerdo con la administración al sujeto, la vía de administración, la enfermedad objetivo, la condición clínica, la combinación y otros factores. En los casos en que el sujeto administrado es un humano, por ejemplo, el segundo fármaco puede utilizarse en una cantidad de 0.01 a 100 partes por peso, por partes por peso del compuesto de la presente invención. El segundo compuesto de la formulación en combinación farmacéutica o régimen de dosis, tiene preferentemente actividades complementarias al compuesto de esta invención, de tal manera que no se afecten adversamente entre sí . Tales fármacos se encuentran adecuadamente presentes en combinación en cantidades que son efectivas para el propósito destinado. Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención proporciona una composición que comprende un compuesto de esta invención en combinación con un segundo fármaco, tal como se describe en la presente. Un compuesto de esta invención y el (los) fármaco (s) adicionales farmacéuticamente activo (s) pueden administrarse conjuntamente en una composición farmacéutica unitaria o por separado y, cuando se administran por separado, esto puede ocurrir de manera simultánea o secuencial en cualquier orden. Tal administración secuencial puede encontrarse cercana en tiempo o remota en tiempo. Las cantidades del compuesto de esta invención y el (los) segundo (s) fármaco (s) y los cronometrajes de administración relativos, se seleccionarán a fin de lograr el efecto terapéutico combinado deseado. La terapia de combinación puede proporcionar "sinergia" y probar ser "sinergística" , i.e., cuando el efecto que se logra con los ingredientes activos utilizados conjuntamente es mayor que la suma de los efectos que resultan del uso de los compuestos por separado. Un efecto sinergístico puede lograrse cuando los ingredientes activos: (1) se co-formulan y se administran o se suministran de manera simultánea en una formulación combinada, en dosis unitaria; (2) se suministran alternados o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) mediante algún otro régimen. Cuando se suministran en terapia alternada, el efecto sinergístico puede lograrse cuando los compuestos se administran o se suministran de manera secuencial, e.g., mediante diferentes inyecciones en jeringas separadas. En general, durante la terapia alternada, se administra una dosis efectiva de cada ingrediente activo de manera secuencial, i.e., de manera serial, mientras que, en la terapia de combinación, se administran dosis efectivas de dos o más ingredientes activos conjuntamente.
Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer, sin importar el mecanismo de acción. Los agentes quimioterapéuticos incluyen los compuestos utilizados en la "terapia dirigida" y en la quimioterapia convencional. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen Erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Bortezomib (VELCADE® , Millenium Pharm.), Fluvestrant (FASOLDEX®, AstraZeneca) , Sutent (SU11248, Pfizer), Letrozole (FEMARA®, Novartis) , Imatinib mesilato (GLEEVEC®, Novartis) , PTK787/ZK 222584 (Novartis) , Oxaliplatin (Eloxatin®, Sanofi) , 5-FU (5-fluoroacilo) , Leucovorin, Rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, yeth) , Lapatinib (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline) , Lonafarnib (SCH 66336), Sorafenib (BAY43-9006, Bayer Labs.), Irinotecan (CAMPTOSAR®, Pfizer) y Gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen) , agentes de alquilación tales como tiotepa y CYTOXAN® ciclofosfamida; alquil sulfonatos tales como busulfan, improsulfan y piposulfan; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida y trimetilolomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacin y bullatacinona) ; una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecan) ; briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesin, carzelesin y bizelesin) ; criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8) ; dolastatin; duocarmicin (incluyendo los análogos sintéticos KW-2189 y CB1-TM1) ; eleuterobin; pancratistatin; una sarcodictina ; espongistatin; mostazas de nitrógeno tales como clorambucil, clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina , hidrocloruro de óxido de mecloretamina, melfalan, novembicin, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo, nitrosoureas tales como carmustina, clorozotocin, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimustina ; antibióticos tales como los antibióticos de enediína (e.g., caliqueamicin, especialmente caliqueamicin gamma II y caliqueamicin omega II (Angew, Chem. Intl. Ed. Engl . , (1994) 33:183-186); dinemicin, incluyendo dinemicin A; bisfosfonatos , tales como clodronato; una esperamicina ; así como cromóforo de neocarzinostatina y cromóforos del antibiótico de cromoproteína de enediína) , aclacinomicinas , actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicin, carabicin, carminomicin, carzinofilin, cromomicinas , dactinomicin, daunorubicin, detorubicin, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN® doxorubicin morfolino-doxorubicin, cianomorfolino-doxorubicin, 2 -pirrolino-doxorubicin y deoxidoxorubicin) , epirubicin, esorubicin, idarubicin, marcelomicin, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicin, olivomicinas, peplomicin, potfiromicin, puromicin, quelamicin, rodorubicin, estreptonigrin, estreptozocin, tubercidin, ubenimex, zinostatin, zorubicin; anti-metabolitos tales como metotrexato y 5-fluoroacilo (5-FU) ; análogos de ácido fólico tales como denopterin, metotrexato, pteropterin, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina ; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitioestanol , mepitiostano, testolactona ,- anti-adrenales tales como aminoglutetimida , mitotano, trilostano; rellenador de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; aldofosfamida glicosida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucil ; bisantreno; edatrexato; defofamina; demecolcina ; diazicuona; elfornitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucida; nitrato de galio; hidroxiurea ; lentinan; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas ; mitoguazona ; mitoxantrona; mo idanmol ; nitraerina; pentostatina ; fenamet; pirarubicin; losoxantrona; ácido podofilínico ; 2-etilhidrazida; procarbazina ; complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR) ; razoxano; rizoxin; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazónico; triazicuona; 2 , 2 ' , 2 ' ' -triclorotrietilamina ; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurin A, roridin A y anguidina) ; uretano; vindesina; dacarbazina ; manomustina ; mitobronitol ; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinosida ("Ara-C"); ciclofosfamida ; tiotepa; taxoides, e.g., TAXOL® (paclitaxel ; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANTEM (libre de cremofor) , formulaciones de paclitaxel de nanopartículas fabricadas de albúmina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois) y TAXOTERE® doxetaxel (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, Francia) ; cloranbucil ; GEMZAR® (gemcitabina) ; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatin y carboplatin; vinblastina; etoposida (VP-16) ; ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® vinorelbina; novantrona; teniposida; edatrexato; daunomicin; aminopterin; capecitabina (Xeloda®) ; ibandronato; CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO) ; retinoides tales como ácido retinoico; y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores. También se encuentran incluidos en esta definición de "agente quimioterapéutico" : (i) los agentes hormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en tumores, tales como los anti-estrógenos y moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERMs) , incluyendo, por ejemplo, tamoxifen (incluyendo NOLVADEX® citrato de tamoxifen) , raloxifeno, droloxifeno, 4 -hidroxitamoxifen, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona, y FARESTON (citrato de toremifeno) ; (ii) inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa que regula la producción de estrógenos en las glándulas adrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminogluteimida, MEGASA® (acetato de megestrol) , AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestaina, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol, Novartis) , y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca) ; (iii) anti-andrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; así como troxacitabina (un análogo de 1 , 3-dioxolano nucleósido citosina) ; (iv) inhibidores de proteína cinasa; (v) inhibidores de lípido cinasa; (vi) oligonucleótidos de antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en las trayectorias de señalización implicadas en la proliferación celular aberrante, tales como, por ejemplo, PKC-alfa, Raf y H-Ras; (vii) ribozimas tales como inhibidores de expresión de VEGF (e.g., ANGIOZYME®) e inhibidores de expresión de HER2 ; (viii) vacunas tales como vacunas de terapia de gen, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, y VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; un inhibidor de topoisomerasa 1 tal como LURTOTECAN® ; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angiogénicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech) ; y (x) sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
También se incluyen en la definición de "agente quimioterapéutica»" los anticuerpos terapéuticos tales como alemtuzumab (Campath) , bevacizumab (AVASTIN®, Genentech) ; cetuximab (ERBITUX® , Imclone) ; panitumumab (VECTIBIX®, Amgen) , rituximab (RITUXAN® , Genentech/Biogen Idee) , pertuzumab (OMNITARG®, 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech) , tositumomab (Bexxar, Corixia) y el conjugado de anticuerpo fármaco gemtuzuman ozogamicin (MYLOTARG®, Wyeth) . Los anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapéutico como agentes quimioterapéuticos en combinación con los inhibidores de PI3K de la invención, incluyen: alentuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab, mertansine, cantuzumab mertansine, decelizumab, certolizumab pegol , cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicin, inotuzumab, ozogamicin, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resivizumab, rovelizumab, ruplizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleucin, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab y visilizumab. VÍAS DE ADMINISTRACIÓN Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía apropiada para la condición que se trata. Las vías adecuadas incluyen oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial , intradérmica, intratecal y epidural) , transdérmica, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal , intrapulmonar e intranasal . Se apreciará que la vía preferida puede variar por ejemplo, con la condición del receptor. Cuando el compuesto se administra de manera oral, puede formularse como una pildora, cápsula, tableta, etc., con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Cuando el compuesto se administra de manera parenteral, puede formularse con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable en una forma unitaria de dosis inyectable, como se detalla abajo. FORMULACIONES FARMACÉUTICAS A fin de utilizar un compuesto de esta invención para el tratamiento terapéutico (incluyendo tratamiento profiláctico) de mamíferos, incluyendo humanos, éste se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. De acuerdo con este aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención. En ciertas modalidades, la composición farmacéutica comprende un compuesto de la Fórmula I o la en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan, se dosifican y se administran de una manera, i.e., cantidades, concentraciones, programas, curso, vehículos y vía de administración, consistente con la buena práctica médica. Los factores a considerar en este contexto incluyen el trastorno particular que se trata, el mamífero particular que se trata, la condición clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de suministro del agente, el método de administración, el programa de administración, y otros factores conocidos por los practicantes médicos. La cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que va a administrarse se regulará por tales consideraciones, y es la mínima cantidad necesaria para prevenir, mejorar o tratar el trastorno. El compuesto de la presente invención se formula típicamente en formas de dosis farmacéutica para proporcionar una dosificación fácilmente controlable del fármaco y para permitir que el paciente cumpla con el régimen prescrito. La composición para uso en la presente es preferentemente estéril. En particular, las formulaciones que van a utilizarse para la administración in vivo deben ser estériles. Tal esterilización se logra fácilmente, por ejemplo, mediante filtración a través de membranas de filtración estériles. El compuesto comúnmente puede almacenarse como una composición sólida, una formulación liofilizada o como una solución acuosa. Las formulaciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención pueden prepararse para varias vías y tipos de administración. Por ejemplo, un compuesto de esta invención que tenga el grado de pureza deseado, puede opcionalmente mezclarse con diluyentes, vehículos, excipientes o estabilizadores farmacéuticamente aceptables (Remington's Parmaceutical Sciences (1980) 16a edición, Osol , A. Ed.), en forma de una formulación liofilizada, un polvo triturado o una solución acuosa. La formulación puede conducirse mezclando a temperatura ambiente al pH apropiado, y al grado de pureza deseado, con vehículos fisiológicamente aceptables, i.e., vehículos que son no tóxicos a los receptores en las dosis y concentraciones empleadas. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y de la concentración del compuesto, pero puede variar de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. La formulación en amortiguador de acetato a un pH 5 es una modalidad adecuada. Las formulaciones pueden prepararse utilizando procedimientos convencionales de disolución y mezclado. Por ejemplo, la sustancia de fármaco en volumen (i.e., el compuesto de la presente invención o la forma estabilizada del compuesto (e.g., complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de formación de complejo conocido) se disuelve en un solvente adecuado en presencia de uno o más excipientes . El vehículo, diluyente o excipiente particular utilizado dependerá de los medios y del propósito para el cual se aplica el compuesto de la presente invención. Los solventes se seleccionan generalmente en base a los solventes reconocidos como seguros por las personas expertas en la técnica (GRAS) para administrarse a un mamífero. En general, los solventes seguros son solventes acuosos no tóxicos tales como agua y otros solventes no tóxicos que son solubles o mezclables en agua. Los solventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propileno glicol, polietileno glicoles, (e.g., PEG 400, PEG 300), etc., y mezclas de los mismos. los diluyentes, vehículos, excipientes y estabilizadores adecuados son no tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas e incluyen amortiguadores tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes incluyendo ácido ascórbico y metionina; conservadores (tales como cloruro de octadecildimetilbencil amonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio; cloruro de bencetonio; alcohol fenólico, butílico o bencílico; alquil parabenos tales como metil o propil parabeno; catecol ; resorcinol; ciclohexanol ; 3-pentanol; y m-cresol ) ; polipéptidos de bajo peso molecular (menor que aproximadamente 10 residuos) ; proteínas tales como albúmina de suero, gelatina o inmunoglobulinas ; polímeros hidrófilos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos incluyendo glucosa, mañosa o dextrinas; agentes de quelación tales como EDTA; azúcares tales como sucrosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sal tales como sodio; complejos de metal (e.g., complejos de Zn-proteína) ; y/o surfactantes no iónicos tales como TWEEN™, PLURONICS™ o polietileno glicol (PEG) . Las formulaciones también pueden incluir uno o más agentes de estabilización, surfactantes, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsificantes , agentes de suspensión, conservadores, antioxidantes, agente de opacidad, deslizantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumadores, agentes saborizantes , y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (i.e., un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) o auxiliar en la fabricación del producto farmacéutico (i.e., el medicamento). Los ingredientes farmacéuticos activos también pueden atraparse en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de poli-(metilmetacrilato) , respectivamente en sistemas de suministro de fármacos coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones , nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones . Tales técnicas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a edición, Osol , A. Ed. (1980) . Un "liposoma" es una vesícula pequeña compuesta de varios tipos de lipidos, fosfolípidos y/o surfactantes , que es útil para el suministro de un fármaco (tal como un compuesto de la Fórmula I o la y, opcionalmente un agente terapéutico adicional) a un mamífero. Los componentes del liposoma se encuentran comúnmente dispuestos en una formación bicapas, similar a la disposición de lipidos de las membranas biológicas . Pueden prepararse preparaciones de liberación sostenida de los compuestos de esta invención. Ejemplos adecuados de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semi-permeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen un compuesto de la Fórmula I o la, cuyas matrices se encuentran en forma de artículos configurados, e.g., películas, o microcápsulas. Ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (e.g., poli (2-hidroxietil-metacrilato o poli (vinilalcohol ) ) , poliláctidos (Patente de E.U. No. 3,773,919), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma etil-L-glutamato, etileno-vinil acetato no degradable, copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables tales como el de Lupron Depot™ (microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida) y ácido poli-D- ( - ) -3 -hidroxibutírico . Las composiciones farmacéuticas de los compuestos de esta invención pueden encontrarse en forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión acuosa u oleosa inyectable estéril . Esta suspensión puede formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando aquellos agentes de dispersión o humectación y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, tal como una solución en 1 , 3 -butanodiol o preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, pueden emplearse convencionalmente aceites fijados estériles como un medio de solvente o de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijado blando incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Además, de manera similar, pueden utilizarse ácidos grasos tales como el ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacterióstatos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor destinado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las composiciones de la invención pueden encontrarse también en una forma adecuada para uso oral (por ejemplo, como tabletas, pastillas, cápsulas duras o blandas, suspensiones acuosas u oleosas, emulsiones, polvos dispersables o gránulos, jarabes o elíxires) , para uso tópico (por ejemplo, como cremas, ungüentos, geles o soluciones o suspensiones acuosas u oleosas) , para administración mediante inhalación (por ejemplo como polvo finamente dividido o un aerosol líquido) , para administración mediante insuflación (por ejemplo como polvos finamente divididos) . Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para una formulación de tableta incluyen, por ejemplo, diluyentes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio, agentes de granulación y desintegración tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes de enlace tales como almidón; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco; agentes conservadores tales como etil o propil p- hidroxibenzoato y antioxidantes tales como ácido ascórbico. Las formulaciones en tableta pueden encontrarse no recubiertas o recubiertas ya sea para modificar su desintegración y la subsecuente absorción del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal o para mejorar su estabilidad y/o apariencia, en cualquier caso, utilizando agentes y procedimientos de recubrimiento convencionales muy conocidos en la técnica. Las composiciones para uso oral pueden encontrarse en forma de cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolina, o como cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o con un aceite tal como aceite de maní, parafina líquida o aceite de oliva. Las suspensiones acuosas contienen generalmente el ingrediente activo en forma finamente pulverizada conjuntamente con uno o más agentes de suspensión, tales como carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; agentes de dispersión o humectación tales como lecitina o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácido grasos (por ejemplo, estearato de polioxietileno) o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol , o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol tal como polioxietileno sorbitol monooleato, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, polietileno sorbitán monooleato. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservadores (tales como etil o propil p-hidroxibenzoato, antioxidantes (tales como ácido ascórbico) , agentes colorantes, agentes saborizantes , y/o agentes edulcorantes (tales como sucrosa, sacarina o aspartamo) . Las suspensiones oleosas pueden formularse suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal (tal como aceite de arachis, aceite de oliva, aceite de ajonjolí o aceite de coco) o en un aceite mineral (tal como parafina líquida) . Las suspensiones oleosas pueden contener también un agente espesante tal como cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden agregarse agentes edulcorantes tales como aquellos expuestos anteriormente y agentes saborizantes para proporcional una preparación oral paladeable. Estas composiciones pueden preservarse mediante la adición de un antioxidantes tales como ácido ascórbico. Los polvos dispersables y los gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la . adición de agua, contienen generalmente el ingrediente activo conjuntamente con un agente de dispersión o de humectación, un agente de suspensión y uno o más conservadores. Los agentes de dispersión o de humectación adecuados y los agentes de suspensión se ejemplifican por aquellos ya mencionados anteriormente. También pueden encontrarse presentes excipientes adicionales tales como agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden encontrarse en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, tal como aceite de oliva o aceite de arachis, o un aceite mineral tal como, por ejemplo, parafina líquida o una mezcla de cualquiera de estos. Los agentes de emulsificación adecuados pueden ser, por ejemplo, gomas de origen natural tales como goma acacia o goma tragacanto, fosfatidas de origen natural tales como frijol de soja, lecitina, ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol (por ejemplo monooleato de sorbitán) y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno tales como polioxietileno sorbitán monooleato. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes y conservadores. Los jarabes y elíxires pueden formularse con agentes edulcorantes tales como glicerol, propileno glicol, sorbitol, aspartamo o sucrosa, y también pueden contener un agente demulcente, conservador, saborizante y/o colorante. Las formulaciones en supositorio pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal y en consecuencia, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao y polietileno glicoles. Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en rocío que contienen, además del ingrediente activo, vehículos tales como los conocidos como apropiados en la técnica. Las formulaciones tópicas, tales como cremas, ungüentos, geles y soluciones o suspensiones acuosas u oleosas, pueden obtenerse generalmente formulando un ingrediente activo con un vehículo o diluyente convencional tópicamente aceptable utilizando procedimientos convencionales muy conocidos en la técnica. Las composiciones para administración transdérmica pueden encontrarse en forma de los parches transdérmicos para piel que son muy conocidos por los de experiencia ordinaria en la técnica. Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar tienen un tamaño de partícula, por ejemplo, en el rango de 0.1 a 500 mieras (incluyendo tamaños de partícula en un rango de entre 0.1 y 500 mieras en incrementos en mieras tales como de 0.5, 1, 30 mieras, 35 mieras, etc.), que se administran mediante inhalación rápida a través del pasaje nasal o mediante inhalación a través de la boca, a fin de llegar a los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para administración en aerosol o en polvo seco pueden prepararse de acuerdo con los métodos convencionales y pueden suministrarse con otros agentes terapéuticos tales como los compuestos utilizados anteriormente en la presente en el tratamiento o profilaxis de trastornos como se describe abajo. La composición (o formulación) farmacéutica para aplicación puede empacarse en una variedad de formas dependiendo del método utilizado "para administrar el fármaco. Por ejemplo, un artículo para distribución puede incluir un envase que tiene depositado en el mismo la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los envases adecuados son muy conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como botellas (de plástico o vidrio) , bolsas, ampolletas, bolsas plásticas, cilindros metálicos y lo similar. El envase también puede incluir un ensamblaje a prueba de intromisión para evitar el acceso indiscriminado a los contenidos del empaque. Además, el envase tiene depositado en el mismo una etiqueta que describe el contenido del envase. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas. La formulación también puede empacarse en envases de dosis única o multi dosis, por ejemplo, ampolletas y viales sellados, y puede almacenarse en una condición congelada-seca (liofilizada) que solo requiere la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua, para su inyección, inmediatamente previo al uso. Las soluciones y suspensiones para inyección extemporánea se preparan a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas del tipo previamente descrito. Las formulaciones en dosis única preferidas son aquellas que contienen una dosis diaria o una sub-dosis única diaria, como se citó anteriormente, o una fracción apropiada de la misma, del ingrediente activo. La invención proporciona además composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se definió anteriormente conjuntamente con un vehículo veterinario para las mismas. Los vehículos veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que, de otra manera, son inertes o aceptables en la técnica veterinaria y que son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse parenteralmente , oralmente o mediante cualquier otra vía deseada.
La cantidad de un compuesto de esta invención que se combina con uno o más excipientes para producir una forma de dosis única, variará necesariamente dependiendo del sujeto tratado, la severidad del trastorno o condición, la tasa de administración, la disposición del compuesto y la discreción del médico que prescribe. En una modalidad, una cantidad adecuada de un compuesto de esta invención, se administra a un mamífero que lo necesita. La administración, en una modalidad, ocurre en una cantidad de entre aproximadamente 0.001 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal por día. En otra modalidad, la administración ocurre en una cantidad de entre 0.5 mg/kg de peso corporal a aproximadamente 40 mg/kg de peso corporal por día. En algunos ejemplos, los niveles del fármaco por debajo del límite más bajo del rango antes mencionado, pueden ser más que adecuados, mientras que en otros casos, pueden emplearse dosis aún más grandes sin ocasionar ningún efecto secundario dañino, siempre que tales dosis más grandes se dividan primero en varias dosis pequeñas para su administración a lo largo del día. Para información adicional de las vías de administración y regímenes de dosis, ver Capítulo 25.3 en el volumen 5 de Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chariman of Editorial Board) , Pergamon Press 1990, que se incorpora específicamente en la presente mediante la referencia.
ARTÍCULOS DE FABRICACIÓN En otra modalidad de la invención, se proporciona un artículo de fabricación, o "equipo" , que contiene materiales útiles para el tratamiento de los trastornos descritos anteriormente. Los envases adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas, empaques de ámpulas, etc. El envase puede formarse de una variedad de materiales tales como vidrio o plástico. El envase puede contener un compuesto de esta invención o una formulación del mismo, que es efectiva para tratar la condición y puede tener un puerto de acceso estéril (por ejemplo, el envase puede ser una bolsa de solución intravenosa o un vial que tiene un obturador perforable mediante una aguja de inyección hipodérmica) . El equipo puede comprender además una etiqueta o inserto de empaque en o asociado con el envase. El término "inserto de empaque" se utiliza para referirse a las instrucciones comúnmente incluidas en los empaques comerciales de productos terapéuticos, que contienen información acerca de las indicaciones, uso, dosificación, administración, contraindicaciones y/o advertencias referentes al uso de tales productos terapéuticos. En una modalidad, la etiqueta o insertos de empaque indican que la composición que comprende un compuesto de esta invención puede utilizarse para tratar un trastorno mediado, por ejemplo, por la cinasa AKT. La etiqueta o inserto de empaque también puede indicar que la composición puede utilizarse para tratar otros trastornos. En ciertas modalidades, los equipos son adecuados para el suministro de formas orales sólidas de un compuesto de esta invención, tales como tabletas o cápsulas. Tal equipo incluye preferentemente un número de dosis unitarias. Tales equipos pueden incluir una tarjeta que tenga las dosis orientadas en el orden de su uso destinado. Un ejemplo de tal equipo es un "empaque de ámpulas" . Los empaques de ámpulas son muy conocidos en la industria del empaque y se utilizan ampliamente para formas de empaque de dosis farmacéuticas unitarias. Si se desea, puede proporcionarse un auxiliar de memoria, por ejemplo en forma de números, letras u otras marcas o con un inserto calendario que designa los días en el programa de tratamiento, en los cuales pueden administrarse las dosis. De acuerdo con otra modalidad, un equipo puede comprender (a) un primer envase con un compuesto de la invención contenido en el mismo; y (b) un segundo contenedor con una segunda formulación farmacéutica contenida en el mismo, en donde la segunda formulación farmacéutica comprende un segundo compuesto útil para tratar un trastorno mediado por cinasa AKT. Alternativamente, o adicionalmente , el equipo puede comprender un tercer envase que comprende un amortiguador farmacéuticamente aceptable, tal como agua bacteriostática para inyección (BWFI) , salina amortiguada con fosfato, solución de Ringer y solución de dextrosa. Éste puede incluir además otros materiales deseables desde un punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas y jeringas. El equipo puede comprender además instrucciones para la administración del compuesto de esta invención y, si se encuentra presente, de la segunda formulación farmacéutica. Por ejemplo, si el equipo comprende una primera composición que comprende un compuesto de esta invención y una segunda formulación farmacéutica, el equipo puede comprender además instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de las primera y segunda composiciones farmacéuticas a un paciente que lo necesita. En ciertas otras modalidades, en donde el equipo comprende una composición de esta invención y un segundo agente terapéutico, el equipo puede comprender un envase para contener las composiciones separadas tales como una botella dividida, o un paquete de láminas divididas, sin embargo, las composiciones separadas también pueden encontrarse contenidas dentro de un envase único no dividido. En ciertas modalidades, el equipo comprende instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma del equipo es particularmente ventajosa cuando se administran preferentemente componentes separados en diferentes formas de dosis (e.g., oral y parenteral) , en diferentes intervalos de dosificación o cuando el médico que prescribe desea la titulación de los componentes individuales de la combinación. Por consiguiente, un aspecto adicional de esta invención proporciona un equipo para tratar un trastorno o enfermedad mediada por cinasa AKT, en donde dicho equipo comprende a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) instrucciones para su uso. En ciertas modalidades, el equipo comprende además (c) una segunda composición farmacéutica, en donde la segunda composición farmacéutica comprende un segundo compuesto adecuado para tratar un trastorno o enfermedad mediada por cinasa AKT. En cierta modalidad que comprende una segunda composición farmacéutica, el equipo comprende además instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas, a un paciente que lo necesita. En ciertas modalidades, dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas se encuentran contenidas en envases separados. En otras modalidades, dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas se encuentran contenidas en el mismo envase. Aunque los compuestos de la Fórmula I o la son principalmente valiosos como agentes terapéuticos para su uso en mamíferos, también son útiles cuando se requiere el control de las proteína cinasas AKT, tirosina cinasas, serina/treonina cinasas adicionales y/o cinasas de especificidad doble. Por tanto, son útiles como estándares farmacológicos para su uso en el desarrollo de nuevas pruebas biológicas y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. La actividad de los compuestos de esta invención puede probarse para proteína cinasas AKT, tirosina cinasas, serina/treonina cinasas adicionales y/o cinasas de especificidad doble in vitro, in vivo o en una línea celular. Los análisis in vitro incluyen análisis que determinan la inhibición de la actividad de cinasa. Análisis in vitro alternados cuantifican la capacidad del inhibidor para enlazarse a cinasas y puede medirse ya sea mediante el radiomarcado del inhibidor previo al enlace, aislando el complejo de inhibidor/cinasa y determinando la cantidad de la radiomarca enlazada, o llevando a cabo un experimento de competencia en donde se incuban nuevos inhibidores con radioligandos conocidos. Estos y otros análisis in vivo y en cultivo celular útiles son muy conocidos por los expertos en la técnica. Aunque la invención se ha descrito e ilustrado con un cierto grado de particularidad, se entiende que la presente descripción se ha producido solamente a modo de ejemplo y que numerosos cambios en la combinación y disposición de las partes pueden realizarse por los expertos en la técnica sin apartarse del espíritu y alcance de la invención, como se reivindica a continuación en la presente. EJEMPLOS BIOLÓGICOS Análisis de Cinasa AKT-1 La actividad de los compuestos descritos en la presente invención puede determinarse por medio del siguiente análisis de cinasa, que mide la fosforilación de un péptido marcado de manera fluorescente mediante AKT-1 activa humana recombinante de longitud total por medio de polarización fluorescente utilizando un equipo IMAP comercialmente disponible . Los materiales del análisis se obtienen de un equipo de análisis en volumen IMAP AKT, producto #R8059, de Molecular Devices, Sunnyvale, CA. Los materiales del equipo incluyen un amortiguador de reacción IMAP (5 x) . El amortiguador de reacción IMAP lx contuvo 10 mM de Tris-HCl, pH 7.2, 10 mM de MgCl2, BSA al 0.1%, NaN3 al 0.05%. Rutinariamente se agregar DTT a una concentración final de 1 mM inmediatamente previo a su uso. También se incluye amortiguador de enlace IMAP (5 x) , y reactivo de enlace IMAP. La solución de enlace se prepara como una dilución de 1:400 de reactivo de enlace IMAP en 1 x de amortiguador de enlace IMAP. El sustrato de AKT marcado con fluorescencia (Crosstide) tiene la secuencia (Fl) -GRPRTSSFAEG. Se prepara una solución de reserva de 20 uM en 1 x de amortiguador de reacción IMAP. Las placas utilizadas incluyen un Costar 3657 (382 pozos, hecho de polipropileno y que tiene un fondo blanco en V) que se utiliza para la dilución del compuesto y para preparar la mezcla de compuesto-ATP. La placa de análisis es una Packard ProxyPlate™ -384 F. El AKT-1 utilizado se produce a partir de AKT-1 recombinante humano de longitud total que se activa con PDK1 y MAP cinasa 2. Para llevar a cabo el análisis, se preparan soluciones de reserva de los compuestos a 10 mM en DMSO. Las soluciones de reserva y el compuesto de control se diluyen en serie 1:2 nueve veces en DMSO (10 ul del compuesto + 10 ul de DMSO) para proporcionar 5 x series de dilución sobre el rango de dosificación deseado. Enseguida, se transfieren 1.1 ul de alícuotas de los compuestos en DMSO a una placa Costar 3657 que contiene 50 ul de 10.4 uM de ATP en 1 x de amortiguador de reacción IMAP conteniendo 1 mM de DTT. Después de mezclar completamente, se transfieren 2.5 ul de alícuotas a una placa ProxyPlate™ -384 F. El análisis se inicia mediante la adición de 2.5 ul de alícuotas a una solución que contiene 200 nM del sustrato de péptido marcado de manera fluorescente y 4 nM de AKT-1.
La placa se centrifuga durante 1 minuto a 1000 g y se incuba durante 60 minutos a temperatura ambiente. La reacción se templa entonces mediante la adición de 15 ul de solución de enlace, se centrifuga de nuevo y se incuba durante 30 minutos adicionales a temperatura ambiente previo a la lectura en un contador Víctor 1420 Muítilabe1 HTS configurado para medir la polarización de fluorescencia. Los compuestos de los Ejemplos 1-168 se probaron en el análisis anterior y se encontró que tienen un IC50 menor que 10 uM. EJEMPLOS PREPARATIVOS A fin de ilustrar la invención, se incluyen los siguientes ejemplos. Sin embargo, se entenderá que estos ejemplos no limitan la invención y solo pretenden sugerir un método para practicar la invención. Las personas expertas en la técnica reconocerán que las reacciones químicas descritas pueden adaptarse fácilmente para preparar un número de diferentes compuestos de la invención y que los métodos alternativos para preparar los compuestos de esta invención se consideran dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, la síntesis de los compuestos no ejemplificados, de acuerdo con la invención, puede llevarse a cabo con éxito mediante modificaciones aparentes para los expertos en la técnica, e.g., mediante la protección apropiada de los grupos de interferencia, utilizando otros reactivos adecuados conocidos en la técnica diferentes a los descritos y/o efectuando modificaciones de rutina de las condiciones de reacción. Alternativamente, se reconocerá que otras reacciones descritas en la presente o conocidas en la técnica tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención . En los ejemplos descritos abajo, a menos que se indique de otra manera, todas las temperaturas se exponen en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se utilizaron sin purificación adicional, a menos que se indique de otra manera. El tetrahidrofurano (THF) , diclorometano (DCM) , tolueno y dioxano se adquirieron de Aldrich en botellas Sure selladas y se utilizaron como se recibieron. Las reacciones expuestas abajo se efectuaron generalmente bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que se establezca de otra manera) en solventes anhidrosos y los matraces de reacción se adaptaron típicamente con septa de caucho para .la introducción de los sustratos y reactivos mediante jeringa. Los artículos de vidrio se secaron en horno y/o se secaron con calor. Los espectros 1H N R se registraron en un instrumento Varían operando a 400 MHz . Los espectros 1H NMR se obtuvieron como soluciones CDC13, CD3OD, D20 o d6-DMSO (reportadas en ppm), utilizando tetrametilsilano (0.00 ppm) o solvente residual (CDC13: 7.25 ppm; CD3OD : 3.31 ppm; D20: 4.79 ppm; d6-DMSO: 2.50 ppm) como la referencia estándar. Cuando se reportan multiplicidades pico, se utilizan las siguientes abreviaturas: s (único), d (doble), t (triple), m (múltiple), br (ampliado) , dd (doble de dobles) , dt (doble de triples) . Las constantes de acoplamiento, cuando se proporcionan, se reportan en Hertz (Hz) . Ejemplo 1 Dicloruro de 2- (4 -clorofenil ) -3- (isopropilamino) -1- (4- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1- il) ropan-l-ona Etapa 1 : A un matraz de fondo redondo de 1 1 se agregaron (R) - (+) -pulegona (76.12 g, 0.5 mol), NaHC03 anhidroso (12.5 g) y éter anhidroso (500 mi) . La mezcla de reacción se enfrió con un baño de hielo bajo nitrógeno. El bromo (25.62 mi, 0.5 mol) se agregó por goteo durante 30 minutos. La mezcla se filtró y se agregó cuidadosamente a NaOEt (21% 412 mi, 1.11 mol) en un baño enfriado en hielo.
La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se agregó 1 1 de HCl al 5% y 300 mi de éter. La fase acuosa se extrajo con éter (2 x 300 mi) . La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se agregó a una solución calentada de hidrocloruro de semicarbazida (37.5 g) y NaOAc (37.5 g) en agua (300 mi), y después se agregó etanol (300 mi) hirviendo para proporcionar una solución transparente. La mezcla se refluyó durante 2.5 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se trató con 1 1 de agua y 300 mi de éter. La fase acuosa se extrajo con éter (2 x 300 mi) . La fase orgánica combinada se lavó con agua, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante destilación al vacío (73-76 °C a 0.8 mm Hg) para proporcionar (2R) -etil 2-metil-5- (propan-2-ildeno) ciclopentanocarboxilato (63 g, 64%). 1H NMR (CDC13 400 MHz) delta 4.13 (m, 2H) , 3.38 (d, J = 16 Hz, 0.5 H) , 2.93 (m, 0.5 H) , 2.50-2.17 (m, 2H) , 1.98 (m, 1H) , 1.76 (m, 1H) , 1.23 (m, 6H) , 1.05 (m, 6H) . Etapa 2: (2R) -etil 2-metil-5- (propan-2-ilideno) ciclopentanocarboxilato (24 g, 0.122 mol) en etil acetato (100 mi) se enfrió a -68°C con hielo seco/isopropanol . Se burbujeó oxígeno ozonizado (5-7 pies2 hora"1 de 02) a través de la solución durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se lavó con nitrógeno a temperatura ambiente hasta que el color desapareció. El etil acetato se retiró bajo vacío y el residuo se disolvió en 150 mi de ácido acético y se enfrió mediante agua helada. Después se agregaron 45 g de polvo de zinc. La solución se agitó durante 30 minutos y después se filtró. El filtrado se neutralizó con 2N de NaOH (1.3 1) y NaHC03. La fase acuosa se extrajo con éter (3 x 200 mi) . La fase orgánica se combinó, se lav con agua, se secó y se concentró para proporcionar (2R) -etil 2-metil-5-oxociclopentanocarboxilato (20 g, 96%). XH NMR (CDCl3, 400 MHz) delta 4.21 (m, 2H) , 2.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H) , 2.60 (m, 1H) , 2.50-2.10 (m, 3H) , 1.42 (m, 1H) , 1.33 (m, 3H) , 1.23 (m, 3H) . Etapa 3 : A una solución de una mezcla de (2R) -etil 2-metil-5-oxocialopentanocarboxilato (20 g, 117.5 mol) y tiourea (9.2 g, 120.9 mol) en etanol (100 mi) se agregó KOH (8.3 g, 147.9 mol) en agua (60 mi) . La mezcla se refluyó durante 10 horas. Después de enfriarse, el solvente se retiró y el residuo se neutralizó con HCl concentrado (12 mi) a 0°C y después se extrajo con DCM (3 x 150 mi) . El solvente se retiró y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano/etil acetato (2:1) para proporcionar (R) -2-mercapto-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -ol (12 g, 56%). MS (APCI +) [M+H] +183. Etapa 4: A una suspensión de (R) -2 -mercapto-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -ol (12 g, 65.8%) en agua destilada (100 mi) se agregó níquel Raney (15 g) y NH4OH (20 mi) . La mezcla se refluyó durante 3 horas, después se filtró y el filtrado se concentró para producir (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -ol (9.89 g, 99%). MS (APCI+) [M+H]+151. Etapa 5: Una mezcla de (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -ol (5.8 g, 38.62 mol) en POCl3 (20 mi) se refluyó durante 5 minutos. El exceso de P0C13 se retiró bajo vacío y el residuo se disolvió en DC (50 mi) . La mezcla se agregó entonces a NaHC03 saturado (200 mi) . La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 100 mi) y las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con etil acetato para proporcionar (R) -4 -cloro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (3.18 g, 49%). 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) delta 8.81 (s, 1H) , 3.47 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.05 (m, 1H) , 2.41 (m, 1H) , 1.86 (m, 3H) , 1.47 (m, 3H) . Etapa 6: A una solución de (R) -4-cloro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (0.5 g, 3.0 mol) en NMP (10 mi) se agregó 1 -Boc-piperazina (1.2 g, 2.17 mol). La mezcla se agitó a 110°C durante la noche. Después de enfriarse, la mezcla se diluyó con etil acetato (200 mi) y se lavó con agua (6 x 100 mi) . La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con etil acetato para producir (R) -ter-butil 4 - (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazina-l-carboxilato (0.806 g, 86%). E NMR (CDC13, 400 MHz) delta 8.48 (s, 1H) , 3.68 (m, 2H) , 3.60-3.40 (m, 7H) , 2.84 (m, 2H) , 2.30 (m, 1H) , 1.67 (m, 1H) , 1.49 (m 9H) , 1.18 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . MS (APCI+) [M+H] + 319. Etapa 7: El (R) -ter-butil 4- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato se trató con HCl (4 M en dioxano, 6 mi) en DC (20 mi) durante 6 horas para proporcionar dihidrocloruro de (R) -5-metil-4- (piperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (0.55 g, 99%). MS (APCI+) [M+H]+219. Etapa 8: Se agregó metil 2 - (4 -clorofenil ) acrilato (1.00 g, 5.09 mol) como una solución en THF (2.5 mi) a una solución en agitación de i-PrNH2 (650 ul , 7.63 mol) en THF (10 mi) . La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche hasta completarse mediante análisis LCMS . El solvente se retiró bajo presión reducida para proporcionar 2- (4-clorofenil) -3- (isopropilamino) propanoato (LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 256.1, Temperatura Rt : 1.97 min.), que se re-disolvió en DCM (15 mi) a temperatura ambiente. El Boc 20 (1.29 mi, 5.59 mol) se agregó a la amina en agitación mediante pipeta seguido por una cantidad catalítica de DMAP (1 mg) . La reacción se dejó agitar durante la noche hasta completarse mediante LCMS y análisis TLC de la mezcla. La solución se concentró in vacuo para proporcionar metil 3-(ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4-clorofenil) propanoato como un residuo oleoso (LCMS (APCI+) [M-Boc+H] + 256.1, Rt : 4.13 tnin.) que se re-disolvió en THF (12.0 mi) y agua (4.0 mi) . La solución opaca se trató con LiOH-H20 (1.07 g, 25.4 mol) y se dejó agitar durante 4 horas hasta completarse mediante análisis LCMS. La solución se diluyó con agua y se lavó con dietil éter (descartado) . La porción acuosa se trató con solución 1 M de HCl hasta un pH de aproximadamente 2 a aproximadamente 3, y se extrajo con etil acetato varias veces. Los orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera, se separaron y se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron in vacuo para proporcionar ácido 3 - (ter-butoxicarbonil (isopropil ) amino) -2 - (4 -clorofenil) propanoico como un aceite incoloro (1.04 g, 60%) . LCMS (APC+) [M-Boc+H]+ 242.0. Etapa 9: A una solución de dihidrocloruro de (R) -5-metil-4- (piperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (30 mg, 0.1 mol) en DCM (10 mi) y trietilamina (1 mi) se agregó ácido 3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4 -clorofenil ) propanoico (35 mg, 0.1 mol) y HBTU (39 mg, 0.1 mol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se retiró y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con etil acetato para proporcionar ter- butil 2- (4 -cloropentil ) -3- (4- ( (R ) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-oxopropil) isopropil) carbamato (25 mg, 44%) . 1H N R (CDC13, 400 MHz) delta 8.44 (s, 1H) , 7.30-7.20 (m, 4H) , 3.90-3.18 (m, 9H) , 3.18-2.70 (m, 4H) , 2.28 (m, 1H) , 1.83 (m, 1H) , 1.65 (m, 1H) , 1.47 (s, 9H) , 1.12 (m, 3H) , 0.98 (m, 3H) , 0.68 (m, 3H) . MS (APCI+) [ +H]+ 542. Etapa 10: El ter-butil 2 - (4 -cloropentil ) -3 - (4 - ( (R ) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3 -oxopropil ) isopropil) carbamato se trató con HCl (4 M en dioxano, 2 mi) en DCM (10 mi) durante 6 horas para proporcionar dihidrocloruro de 2- (4-clorofenil) -3- ( isopropilamino) -1- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona (24 mg, 99%). MS (APCI+) [M+H] + 442. Ejemplo 2 Dihidrocloruro de (R ) -2 -amino-3 - (4 -clorofenil ) -2 - ( (S) -3 - metil-4- ( (R ) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin- 4 -il) piperazin-l-il) propan-l-ona Etapa 1: A una solución de (R ) -4-cloro-5-metil- 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (0.5 g, 3.0 mol) en NMP (5 mi) se agregó (S) -ter-butil 3-metilpiperazina-l-carboxilato (0.59 g, 3 mol) y diisopropiletilamina (0.52 mi). La mezcla se calentó a 100 °C durante 6 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con etil acetato (200 mi) y se lavó con agua (6 x 100 mi) . La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano/etil acetato (1:1) para proporcionar (S) -ter-butil 3 -metil -4 - ( (R ) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-1-carboxilato (0.186 g, 18%). ?? NMR (CDC13, 400 MHz) delta 8.46 (s, 1H) , 4.66 (m, 1H) , 4.30-3.80 (m, 3H) , 3.47 (m, 1H) , 3.20 (m 1H) , 3.20-2.80 (m, 4H) , 2.22 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 1.49 (s, 9H) , 1.29 (m, 3H) , 1.17 (m 3H) . MS (APCI+) [M+H] + 333. Etapa 2: El (S) -ter-butil 3 -metil -4 - ( (R ) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazina-1-carboxilato se trató con HCl (4 M en dioxano, 4 mi) en DC (20 mi) durante 6 horas para proporcionar el dihidrocloruro de (R) -5-metil-4- ( (S) -2-metilpiperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (0.18 g, 99%). MS (APCI+) [M+H] + 233. Etapa 3 : A una solución de dihidrocloruro de (R) -5-metil-4- ( (S) -2-metilpiperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (32 mg, 0.14 mol) en DCM (5 mi) se agregó trietilamina (1 mi), ácido (R)-2-(ter-butoxicarbonilamino) -3- (4 -clorofenil ) ropanoico (41 mg, 0.14 mol) y HBTU (52 mg, 0.14 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se retiró y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con etil acetato para producir ter-butil (R) -3- (4-clorofenil) -1- ( (S) -3-metil-4- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il ) piperazin-l-il) -1-oxopropan-2-il-carbamato (60 mg, 88%) . ? N R (CDC13, 400 MHz) delta 8.44 (s, 1H) , 7.23-7.01 (m, 4H) , 5.40-5.15 (m, 1H) , 4.85-4.60 (m, 1H) , 4.46-4.30 (m, 1H) , 4.20-4.00 (m, 1H) , 3.82-3.60 (m, 1H) , 3.40 (m, 1H) , 3.00-2.70 (m, 2H) , 2.28 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 1.40 (s, 9H) , 1.30-0.98 (m, 6H) . MS (APCI+) [M+H]+ 514. Etapa 4: El ter-butil (R) -3- (4-clorofenil) -1- ( (S) - 3-metil-4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin- 4- il) piperazin-l-il) -l-oxopropan-2-il-carbamato se trató con HC1 (4 M en dioxano, 2 mi) en DCM (5 mi) durante 6 horas para proporcionar dihidrocloruro de (R) -2-amino-3- (4-clorofenil) -1- ( (S) -3-metil-4- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) propan-l-ona (58 mg, 99%). MS (APCI+) [M+H] + 414.
Ejemplo 3 Dihidrocloruro de (R) -2-amino-3- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- ( (S) -3-metil-4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona Etapa 1: Se agregó 1, 1, 3 , 3 -tetrametilguanidina (2.11 mi, 16.8 mol) a una solución a 0°C de metil 2- (ter-butoxicarbonil ) -2- (dimetoxifosforil) -acetato (5.00 g, 16.8 mol) en DCM (70 mi) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, después se agregó mediante una jeringa una solución de 4-cloro-3-fluorobenzaldehído (2.67 g, 16.8 mol) en DCM (10 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y después se calentó a temperatura ambiente con agitación continuada durante 1 hora. Se agregó entonces H20, y la mezcla se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y se concentraron. Los sólidos resultantes se recristalizaron a partir de IPA para proporcionar (Z) -metil 2- (ter-butoxicarbonil) -3- (4-cloro-3-fluorofenil ) acrilato (3.76 g, rendimiento 67.8%) como un polvo blanco (2 crops) . LCMS (APCI") m/z 328 [M+H] " . Etapa 2: El (Z) -metil 2 -(ter-butoxicarbonil ) -3 - (4 -cloro-3-fluorofenil) acrilato (200 mg) y Rh- (R, R) - [Et- DuPhos (COD) ] Otf (ca. 4 mg) en 1:1 de MeOH : EtOAc (3 ml ; desgasificado 1 hora con nitrógeno previo a su uso) se disolvieron en cada uno de 8 tubos de reacción Argonaut Endeavor™. Las mezclas de reacción se colocaron en el Endeavor™ bajo 40 psi de H2 y se agitaron durante 12 horas a temperatura ambiente. Todas las mezclas de reacción se combinaron entonces y se concentraron para proporcionar (R) -metil-2- (ter-butoxicarbonilamino) -3- (4-cloro-3-fluorofenil ) propanoato (1.52 g, rendimiento 94.4%) como un sólido amarillo pálido, que se utilizó sin purificación adicional en la siguiente etapa. Etapa 3: se agregó LiOH-H20 (0.6246 g, 14.88 mol) a una solución de (R) -metil 2 - (ter-butoxicarbonilamino) -3 - (4 -cloro-3 -fluorofenil ) propanoato (1.646 g, 4.961 mol) en 1:1 de THF:H20 (26 ml) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se diluyó con H20 y se lavó con EtOAc . La capa acuosa se acidificó entonces con KHS04 sólido y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron, se concentraron y después se re-concentraron a partir de DCM/hexanos para proporcionar ácido (R) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -3- (4 -cloro-3 -fluorofenil) propanoico (1.31 g, rendimiento 83.10%) como un polvo blanco. LCMS (APCI~) m/z 316 [M+H] " . Etapa 4: A una solución de (R) -4-cloro-5-metil- 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidina (0.5 g, 3.0 mol) en N P (5 mi) se agregó (S) -ter-butil 3 -metilpiperazina-1-carboxilato (0.59 g, 3 mol) y diisopropiletilamina (0.52 mi). La mezcla se calentó a 100 °C durante 6 horas. La mezcla se enfrió y se diluyó con etil acetato (200 mi) y se lavó con agua (6 x 100 mi). La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con hexano/etil acetato (1:1) para proporcionar (S) -ter-butil 3 -metil-4 - ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-1-carboxilato (0.186 g, 18%). ¾ N R (CDC13, 400 MHz) delta 8.46 (s, 1H) , 4.66 (m, 1H) , 4.30-3.80 (m, 3H) , 3.47 (m, 1H) , 3.20 (m, 1H) , 3.20-2.80 (m, 4H) , 2.22 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 1.49 (s, 9H) , 1.29 (m, 3H) , 1.17 (m, 3H) . MS (APCI+) [M+H] + 333. Etapa 5: El (S) -ter-butil 3-metil-4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il ) piperazina-1-carboxilato se trató con HCl (4 M en dioxano, 4 mi) en DCM (20 mi) durante 6 horas para proporcionar dihidrocloruro de (R) -5-metil-4- ( (S) -2-metilpiperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (0.18 g, 99%). MS (APCI+) [M+H] + 233. Etapa 6: A una solución de dihidrocloruro de (R) - 5-metil-4- ( (S) -2-metilpiperazin-l-il) -6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidina (32 mg, 0.14 mol) en DCM (5 mi) se agregó trietilamina (1 mi), ácido (R) -2- (ter-butoxicarbonilamino) -3- (4-cloro-3-fluorofenil) propanoico (44 mg, 0.14 mol) y HBTU (52 mg, 0.14 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se retiró y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con etil acetato para producir ter-butil (R) -3- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- ( (S) -3-metil-4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -1-oxopropan-2-ilcarbamato (55 mg, 82%) . XH NMR (CDC13, 400 MHz) delta 8.46 (s, 1H) , 7.31-6.85 (m 3H) , 5.45-5.18 (m, 1H) , 4.90-4.60 (m, 2H) , 4.50-4.30 (m, 1H) , 4.20-4.00 (m, 1H) , 3.90-3.60 (m, 2H) , 3.40 (m, 1H) , 3.20-2.70 (m, 2H) , 2.24 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) , 1.30-0.98 (m, 6H) . MS (APCI+) [M+H]+ 532. Etapa 7: El ter-butil (R) -3- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- ( (S) -3-metil-4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il ) piperazin-l-il) - l-oxopropan-2 -ilcarbamato se trató con HC1 (4 M en dioxano, 2 mi) en DCM (5 mi) durante 6 horas para proporcionar dihidrocloruro de (R) -2-amino-3- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- ( (S) -3-metil-4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona (54 mg, 99%). MS (APCI+) [M+H] + 432.
Ejemplo 4 Dihidrocloruro de 2- (aminometil) -3- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- ( (S) -3-metil-4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona Etapa 1: Se agregó 4-cloro-3-fluorobenzaldehído (1.0 g, 6.3 mol) a una solución de etil 2 -cianoacetato (0.71 g, 6.3 mol) y piperidina (0.081 mi, 0.82 mol) en tolueno (10 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 100 °C durante 7 horas. Al enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró in vacuo y se enjuagó con hexano para proporcionar 3- (4-cloro-3-fluorofenil) -2 -cianoacrilato (1.4 g, 88%). LCMS (APCI+) [M+H] + 253.1. Etapa 2: Una solución de NaBH4 (15 mg, 0.39 mol) en EtOH (4 mi) se canuló en una mezcla del etil- (4-cloro-3-fluorofenil) -2 -cianoacrilato (200 mg, 0.79 mol) en EtOH (2 mi) a temperatura ambiente. Después de 5 minutos, la mezcla se templó con 0.1 N de HC1 , se concentró in vacuo, se diluyó con H20, se extrajo con DCM, se secó sobre MgS04, se concentró y se sometió a cromatografía instantánea (Si02 con DCM) para proporcionar etil 3- (4-cloro-3-fluorofenil) -2 -cianopropanoato (0.20 g, 58%). LCMS (APCI+) [M+H] + 254.3. Etapa 3: El TFA (1.6 ml, 21 mol) en THF (50 ml) se canuló lentamente en una solución de NaBH4 (0.78 g, 21 mol) en THF (6 ml) . El etil 3- (4-cloro-3-fluorofenil) -2-cianopropanoato (4.4 g, 17 mol) en THF (2 ml) se canuló en la solución y se agitó durante la noche. La mezcla se templó con 0.1 N de HC1 , se concentró in vacuo, se diluyó con H20, y se extrajo con DCM (descartado) . La capa acuosa se basificó con NaHC03 (s) y se extrajo con DCM. Los extractos de DCM se secaron (Na2S04) se filtraron y se concentraron in vacuo. El etil 3 -amino-2 - (4 -cloro-3 -fluorobencil ) propanoato crudo no se purificó sino que se utilizó directamente en la siguiente etapa . Etapa 4: Una solución de Boc 20 (1.3 g, 6.1 mol) y etil 3-amino-2- (4-cloro-3-fluorobencil) propanoato (1.6 g, 6.1 mol) en DCM (10 ml) se agitó durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo y se cromatografió (Si02) utilizando DCM como eluyente para proporcionar 3- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4-cloro-3-fluorobencil)propanoato. Se agregó LiOH-H20 (0.26 g, 6.1 mol) en H20 (7 ml) a una solución de etil 3- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4-cloro-3-fluorobencil) propanoato (0.55 g, 1.5 mol) en THF/MeOH (7/7 ml) y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró in vacuo, se acidificó a un pH de 1 con 1.0 N de HC1, y se extrajo con DCM. Los extractos de DCM se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El material crudo se cromatografió (Si02) utilizando MeOH/DCM al 10% como eluyente para proporcionar ácido 3- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4-cloro-3-fluorobencil propanoico (0.5 g) . LCMS (APCI+) [M-Boc+H] + 232.0; Rf : 2.09 minutos. Etapa 5: A una solución de dihidrocloruro de (R) -5-metil-4- ( (S) -2-metilpiperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (preparado de acuerdo con el Ejemplo 3, etapas 1 y 2; 32 mg, 0.14 mol) en DCM (5 mi) se agregó trietilamina (1 mi), ácido 3- ( (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4-cloro-3-fluorobencil) propanoico (46 mg, 0.14 mol) y HBTU (52 mg, 0.14 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se retiró y el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice, eluyendo con etil acetato para producir ter-butil 2 - (4 -cloro-3 -fluorobencil) -3- ( (S) -3-metil-4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il ) piperazin-l-il) -3-oxopropilcarbamato (50 mg, 72%) . ? MR (CDC13, 400 MHz) delta 8.44 (m, 1H) , 7.28 (m, 1H) , 7.05-6.80 (m, 2H) , 5.10-4.90 (m, 1H) , 4.70-4.30 (m, 1H) , 4.10-3.70 (m, 1H) , 3.40-3.20 (m, 2H) , 3.00-2.80 (m, 2H) , 2.20 (m, 1H) , 1.70 (m, 1H) , 1.43 (s, 9H) , 1.25-0.70 (m, 6H) . MS (APCO+) [M+H] + 546. Etapa 6: El ter-butil 2- (4-cloro-3-fluorobencil) -3- ( (S) -3-metil-4- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- oxopropilcarbamato se trató con HC1 (4 M en dioxano, 2 mi) en DCM (5 mi) durante 6 horas para proporcionar dihidrocloruro de 2- (aminometil) -3- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- ( (S) -3-metil-4- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) propan-l-ona (50 mg, 99%) . MS (APCI+) [M+H]+ 446. Los siguientes compuestos también se prepararon de acuerdo con los métodos antes descritos. Ejemplo 5 Dihidrocloruro de (R, S) -2 - (2 , 4 -diclorofenil ) -3 - (isopropilamino) -1- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) ropan-l-ona ¾ MR (CD3OD) : 8.56 (1H, app, d, J 3.1 Hz) , 7.68-7.66 (1H, m) , 7.43-7.41 (1H, m) , 7.32-7.30 (1H, m) , 4.30-3.44 (12H, m) , 3.23-3.09 (3H, m) , 3.00-2.93 (1H, m) , 2.49-2.39 (1H, m) , 1.91-1.86 (1H, m) , 1.39 (6H, d, J 6.6 Hz) , 1.21-1.13 (3H, m) . LCMS: 476.1.
Ejemplo 6 Dihidrocloruro de (R, S) -2- (4 -clorofenil) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona LCMS: 426.1 Ejemplo 7 Dihidrocloruro de (S) -2- (4 -clorofenil ) -3- (isopropilamino) -1- (4- ( (R) -5-metil-e, 7 -dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4- il) piperazin-l-il) propan-l-ona Etapa 1: Metil 2- (4-clorofenil) acetato (36.7 g, 199 mol) y paraformaldehído (6.27 g, 209 mol) se disolvieron/suspendieron en DMSO (400 mi) y se trataron con NaO e (537 mg, 9.94 mol) . La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas hasta completarse mediante análisis TLC del crudo. La reacción se vació en agua helada (700 mi; emulsión blanca) y se neutralizó con la adición de una solución 1M de HCl . La porción acuosa se extrajo con etil acetato (3 x) , y los orgánicos se combinaron. La porción orgánica se lavó con agua dos veces, una vez con salmuera, se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo para producir el producto crudo como un aceite amarillo. El residuo se cargó sobre un fragmento grande filtrado con gel de sílice y se eluyó con 9:1 de hexanosretil acetato hasta recolectar el material de inicio/olefina . El tapón se eluyó entonces con 1:1 de hexanos:etil acetato hasta eluir el producto puro deseado completamente. Las fracciones puras concentradas produjeron metil 2- (4-clorofenil) -3 -hidroxipropanoato como un aceite incoloro (39.4 g, 92%) . Etapa 2: Se disolvió metil 2 - (4 -clorofenil ) -3 -hidroxipropanoato (39.4 g, 184 mol) en DCM (500 mi) y se trató con TEA (64.0 mi, 459 mol) . La solución se enfrió a 0°C y se trató lentamente con MsCl (15.6 mi, 202 mol) y después se agitó durante 30 minutos hasta completarse mediante análisis TLC. La solución se dividió con solución de 1N de HCl, y la porción acuosa se extrajo una vez con DCM.
Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron una vez más con solución de 1 N de HCl , se separaron, se lavaron con solución de NaHC03 diluido y se separaron. La porción orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo para producir un aceite naranja. El residuo se cargó sobre una fracción grande filtrada con un tapón de gel de sílice y se eluyó con 9:1 de hexanos:etil acetato produciendo el producto puro deseado mediante análisis TLC. Las fracciones puras concentradas produjeron el metil 2- (4-clorofenil) acrilato como un aceite incoloro (30.8 g, 85%). Este metil 2 - (4 -clorofenil ) acrilato (500 mg, 2.54 mol) se agregó como una solución en THF (1.35 mi) a una solución en agitación de i-PrNH2 (217 ul , 2.54 mol) en THF (5.0 mi) a 0°C. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche hasta completarse mediante análisis LCMS . Se agregó el Boc20 (584 ul , 2.54 mol) a la amina en agitación mediante una pipeta. La reacción ,.se dejó agitar durante la noche hasta completarse mediante análisis LCMS y TLC de la mezcla. La solución se concentró in vacuo para producir metil 3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4-clorofenil) propanoato como un aceite incoloro (854 mg, 94%). LC/MS (APCI+) m/z 256.1 [M-Boc]+. Etapa 3: Se disolvió metil 3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4 -clorofenil) propanoato (133 g, 374 mol) en THF (1.0 1) y se trató con KOTMS (56.0 g, 392 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó agitar durante la noche hasta completarse mediante el análisis LCMS del crudo. La mezcla se concentró in vacuo para producir una espuma húmeda, que se dejó secar bajo vacío durante la noche para producir 3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4-clorofenil) propanoato como un sólido blanco (148.7 g, 105%). LC/MS (APCI+) m/z 242.1 [M-Boc-K]+. Etapa 4: Se disolvió potasio 3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4 -clorofenil ) ropanoato (77.2 g, 203 mol) en THF (515 mi) y se trató con cloruro de pivaloilo (26.3 mi, 213 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se dejó agitar durante 3 horas para formar el anhídrido mezclado. Se disolvió (S) -4 -benciloxazolidin-2 -ona (46.1 g, 260 mol) en THF (600 mi) y se enfrió a -78°C en un matraz separado. La solución se trató con n-BuLi (102 mi de una solución de 2.50 M en hexanos, 254 mol) y se dejó agitar durante una hora. La solución de anhídrido preparada se agregó a Li-oxazolidinona en agitación mediante una cánula y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se templó con la adición de una solución de cloruro de amonio saturado, después se dividió entre más agua y etil acetato. El acuoso se extrajo varias veces y los orgánicos se combinaron. El orgánico se lavó con agua, después salmuera, se separó, se secó sobre gS04, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó/separó (diastereómeros) mediante cromatografía (gel de sílice eluido con 4:1 de hexanos:etil acetato) para producir los diastereómeros completamente separados como aceites viscosos: ter-butil (R) -3- ( (S) -4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il) -2- (4-clorofenil) -3-oxopropil (isopropil) carbamato (12.16 g, 24% en base a ½ de racemato ácido) y ter-butil (S) -3- ( (S) -4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il) -2- (4-clorofenil) -3-oxopropil (isopropil) carbamato (39.14 g, 77% en base a ¾ de racemato ácido). LC/MS (APCI+) m/z 401.2 [M-Boc]+. Etapa 5: LiOH-H20 (168 mg, 4.00 mol) se agregó a una solución en agitación de THF (30 mi) y agua (15 mi) a temperatura ambiente hasta disolverse. La mezcla se trató con peróxido de hidrógeno (658 ul de una solución al 35% por peso en agua, 8.00 mol) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se enfrió a 0°C en un baño de hielo, y se agregó ter-butil (S) -3- ( (S) -4-bencil-2-oxooxazolidin-3-il) -2- (4-clorofenil) -3-oxopropil (isopropil) carbamato (1.00 g, 2.00 mol) por goteo mediante un embudo de adición como una solución en THF (15 mi) durante un período de 10 minutos. La mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente hasta completarse mediante el análisis LCMS del crudo. La reacción se enfrió a 0°C después se trató con solución de 1 M de Na2S03 (9.00 mi) mediante un embudo de adición durante un período de 10 minutos. Después de completar la adición, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 10 minutos. La mezcla se concentró para retirar el THF, después se diluyó con agua. La porción acuosa se lavó dos veces con etil acetato (descartado) . La porción acuosa se dividió con etil acetato, después se trató por goteo mientras se agitó con 1 M de HC1 hasta obtener un pH de aproximadamente 2 a aproximadamente 3. El acuoso se extrajo dos veces con etil acetato y los orgánicos se combinaron. La porción orgánica se lavó con salmuera, se separó y se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró in vacuo. El producto de aceite incoloro se secó bajo alto vacío durante una hora para producir ácido (S) -3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4 -clorofenil) propanoico como un aceite/espuma viscoso (685 mg, 100%). LC/MS (APCI+) m/z 242.1 [M-Boc]+. Etapa 6: Se agregó HBTU (0.469 g, 1.24 mol) a una solución de dihidrocloruro de (R) -5-metil-4- (piperazin-l-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (0.360 g, 1.24 mol), ácido (S) -3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4-clorofenil) propanoico (0.423 g, 1.24 mol) y DIEA (0.646 mi, 3.71 mol) en DCM (8 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se agregó 2 M de Na2C03. La mezcla de reacción se extrajo con DCM y los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El crudo se inflamó en Biotage 40S (ca. 175 mi, 4:1 DCM : EA lavado para eluir DIEA, después un gradiente para 1:4 de DCM:EA) para proporcionar ter-butil (S) -2- (4-clorofenil) -3- (4- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-oxopropil (isopropil) carbamato (0.679 g, rendimiento 101%) como un jarabe amarillo pálido- LC/MS (APCI+) m/z 542.1 [M+H] +. Etapa 7: Se agregó 4 M de HCl/dioxano (7.83 mi, 31.3 mol) a una solución ligeramente nebulosa de ter-butil (S) -2- (4-clorofenil) -3- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-oxopropil (isopropil) carbamato (0.679 g, 1.25 mol) en dioxano (8 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche bajo nitrógeno (16 horas) . La mezcla de reacción se concentró hasta secarse y se secó en una línea de alto vacío. El residuo resultante se disolvió en MeOH mínimo y la solución se agregó por goteo a una solución en agitación de éter, lo cual ocasionó la formación de un precipitado blanco. El precipitado resultante se aisló mediante filtración a través de un embudo de fracción media con presión de nitrógeno, se enjuagó con éter, se secó con presión de nitrógeno, se secó in vacuo y después adicionalmente en un horno de alto vacío a 55 °C durante 2 días para proporcionar dihidrocloruro de (S) -2- (4-clorofenil) -3- ( isopropilamino) -1- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-1-ona (0.610 g, rendimiento 94.6%) como un polvo blanco.
? N R (CD3OD) : 8.55 (1H, s) , 7.47-7.38 (4H, m) , 4.58-4.55 (1H, m) , 4.24-4.11 (1H, m) , 3.99-3.54 (11H, m) , 3.48-3.37 (2H, m) , 3.19-3.09 (2H, m) , 2.99-2.92 (1H, m) , 2.47-2.38 (1H, m) , 1.91-1.86 (1H, m) , 1.37 (6H, d, J 3.7 Hz) , 1.16 (3H, d, J 6.3 Hz) . LCMS : 442.2. Ejemplo 8 Dihidrocloruro de (R, S) -2 - ( 3 , 4 -difluorofenil ) -3 - (isopropilamino) -1- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona XH NMR (CD3OD) : 8.56 (1H, ap . D, J 2.5 Hz) , 7.43-7.31 (2H, m) , 7.30-7.20 (1H, m) , 4.65-4.60 (1H, m) , 4.22-4.08 (1H, m) , 4.00-3.57 (11H, m) , 3.46-3.40 (2H, m) , 3.20-3.09 (2H, m) , 3.00-2.93 (1H, m) , 2.49-2.36 (1H, m) , 1.93-1.82 (1H, m) , 1.37 (6H, d, J 6.5 Hz) , 1.21-1.16 (3H, m) . LCMS: 444.2.
Ejemplo 9 Dihidrocloruro de (R, 5) -2- (4-fluorofenil) -3- (isopropilamino) - 1- (4- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4- il) piperazin-l-il) propan-1 -ona XH N R (CD3OD) : 8.55 (1H, app . D, J 2.8 Hz) , 7.43-7.40 (2H, m) , 7.21-7.16 (2H, m) , 4.52-4.88 (1H, m) , 4.29-3.53 (12H, m) , 3.48-3.38 (2H, m) , 3.19-3.08 (2H, m) , 3.00-2.90 (1H, m) , 2.46-2.36 (1H, m) , 1.93-1.83 (1H, m) , 1.36 (6H, d, J 6.7 Hz) , 1.20-1.14 (3H, m) . LCMS : 426.2. Ejemplo 10 Dihidrocloruro de (R, S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (pirrolidin-l-il) propan-l-ona Etapa 1: Se diluyó metil 2 - (4 -clorofenil ) acrilato (500 mg, 2.54 mol) en THF (6.0 mi) y se trató con pirrolidina (233 ul, 2.80 mol) a 0°C. Después de 1 hora, la LCMS del crudo indicó que la reacción se completó (LCMS (APCI+) [M+H] + 268.1; Rf : 2.14 minutos). La solución se trató con agua (2.0 mi) y LiOH-H20 (320 mg, 7.63 mol), respectivamente, y la reacción se dejó agitar durante la noche hasta completarse mediante análisis LCMS. La mezcla se dividió entre agua y etil acetato. La porción acuosa se lavó de nuevo con etil acetato y los orgánicos se descartaron. La porción acuosa se trató con un exceso de 3 N de solución de HC1 (3.82 mi) y se lavó con etil acetato. La porción acuosa separada se concentró in vacuo para producir ácido 2- (4 -clorofenil ) -3- (pirrolidin-l-il) propanoico-HCl-sal de 3LÍC1 como un sólido blanco (1.15 g) . MS (APCI+) [M+H] + 254.1; Rf : 1.30 minutos. Etapa 2: Se agregó DIPEA (44.4 mg, 0.343 mol) a una suspensión de dihidrocloruro de (R) -5-metil-4 - (piperazin-1-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (20 mg, 0.69 mol), ácido 2 - (4 -clorofenil ) -3 - (pirrolidin-1 -il ) propanoico (59.8 mg, 0.082 mol) y hexafluorofosfato de O- (1H-benzotriazol-l-il) -?.?,?' ,?' -tetrametilamonio (31.3 mg, 0.082 mol) en CH2C12 (5.0 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 5 días, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado acuoso y NH4C1 saturado acuoso. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó mediante un cartucho de sílice (5.0 g) y se eluyó mediante una mezcla de eOH y CH2C12 (3:97 a 5:95) para proporcionar dihidrocloruro de 2- (4 -clorofenil ) -1- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) -3- (pirrolidin-l-il) propan-l-ona (6 mg, 17%) como un sólido blanquecino. U NMR (CD3OD) : 8.54 (1H, s) , 7.47-7.40 (4H, m) , 4.66-4.63 (1H, m) , 4.18-3.35 (13H, m) , 3.24-3.07 (2H, m) , 3.00-2.91 (1H, m) , 2.47-2.37 (1H, m) , 2.19-1.97 (4H, m) , 1.90-1.84 (1H, m) , 1.39-1.36 (1H, m) , 1.20-1.15 (3H, m) .
LCMS: 454.1 Ejemplo 11 Trihidrocloruro de (R, S) -2- (4 -clorofenil ) -1- (4- ( (R) -5-metil- 6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (piridin-3-ilmetilamino) propan-l-ona ¾ NMR (CD3OD) : 9.19 (1H, s) , 8.96 (1H, d J 5.4 Hz), 8.91 (1H, d J 8.6 Hz) , 8.55 (1H, d, J 3.0 Hz) , 8.20-8.17 (1H, m) , 7.46-7.39 (4H, m) , 4.82-4.75 (1H, m) , 4.61 (2H, s) , 4.20-4.12 (1H, m) , 4.0-3.57 (11H, m) , 3.39-3.34 (2H, m) , 3.17-3.08 (1H, m) , 2.99-2.90 (1H, m) , 2.46-2.36 (1H, m) , 1.91-1.85 (1H, m) , 1.38 (1H, t, J 5.9 Hz) , 1.17 (3H, app, dd, J 15.7 y 5.6 Hz) . LCMS: 491.2. Ejemplo 12 Dihidrocloruro de (R, S) -3-amino-2- (4-cloro-3-fluorobencil) -1- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4- il) piperazin-l-il) propan-l-ona LCMS: 432.2 Ejemplo 13 Dihidrocloruro de (R,S) 2 - (4 -clorofenil ) -2 -hidroxi (isopropilamino) -1- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) ropan-l-ona Etapa 1: se agregó MCPBA (35 g, 77%, 156 mol) a una solución de metil 2- (4-clorofenol) -acrilato (20 g, 102 mol) en CHC13 (200 mi) . La mezcla se refluyó durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con cloroformo (200 mi) y se lavó con Na2S203 al 10%, NaHC03 al 10% y agua. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía de columna, se eluyó mediante hexano/etil acetato (9:1) para proporcionar metil 2 - (4 -clorofenil ) oxirano-2 -carboxilato . Se agregó metil 2 - (4 -clorofenil ) oxirano-2 -carboxilato (2 g, 9.4 mol) y etanol (10 mi) e isopropilamina (1 mi, 11.7 mol) a una bomba de 50 mi a alta presión. La mezcla se calentó a 90 °C durante 12 horas en la bomba. Después de enfriarse, el solvente se retiró, y el residuo se disolvió en DCM (20 mi) y TEA (2 mi) . Se agregó (Boc)20 (4 g, 23.0 mol) a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El solvente se retiró y el residuo se disolvió en THF (20 mi) . Se agregó LiOH (3M, 13 mi) a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se refluyó durante 2 horas. Después de enfriarse, la mezcla se templó con 2 N de HC1 (21 mi) . El solvente se retiró y el residuo se sometió a cromatografía de columna, se eluyó mediante hexano/etil acetato (1:1) para proporcionar ácido 3-(ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4 -clorofenil ) -2- hidroxipropanoico. LC S (APCI+) [M-Boc+H] + 258.1; Rf : 3.66 minutos . Etapa 2: Se agregó DIPEA (35.5 mg, 0.275 mol) a una suspensión de dihidrocloruro de (R) -5-metil-4- (piperazin-1-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (20 mg, 0.69 mol), ácido 3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4-clorofenil ) -2 -hidroxipropanoico (29.5 mg, 0.082 mol) y hexafluorofosfato de O- (lH-benzotriazol-l-il) -?.?,?' ,?' -tetrametilamonio (31.3 mg, 0.082 mol) en CH2C12 (5.0 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 5 días, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado acuoso y NH4C1 saturado acuoso. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó mediante un cartucho de sílice (5.0 g) y se eluyó mediante una mezcla de EtOAc y hexano (60:40) para proporcionar ter-butil 2- (4-clorofenil) -2-hidroxi-3- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-1-il ) -3 -oxopropil (isopropil) carbamato como un aceite transparente (27 mg, 70%). LCMS (APCI+) [M-Boc+H] + 558.1; Rf : 4.41 minutos. Etapa 3: Una solución de ter-butil 2- (4-clorofenil) -2 -hidroxi-3 - (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4 - il) piperazin- 1-il ) -3 -oxopropil ( isopropil ) carbamato (26 mg, 0.0466 mol) en DCM (2.5 mi) se agregó a una solución de 4.0 M de HCl en dioxano (0.8 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se retiraron in vacuo para proporcionar ter-butil 2- (4 -clorofenil ) -2 -hidroxi-3 - (4- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-oxopropil (isopropil) carbamato como la di-HCl sal (28 mg) . XH NMR (CD3OD) : 8.53 (1H, app d, J 2.7 Hz) , 7.56-7.49 (4H, m) , 4.24-4.18 (1H, m) , 4.01-3.38 (13 H, m) , 3.16-3.07 (1H, m) , 2.98-2.92 (1H, m) , 2.46-2.36 (1H, m) , 1.90-1.84 (1H, m) , 1.34 (6H, app. D, J 4.7 Hz) , 1.16 (3H, dd, J 6.6 y 19.5 Hz) . LCMS: 458.1. Ejemplo 14 Dihidrocloruro de ( (3S, 4R) -4 - (3 , 4 -diclorofenil ) pirrolidin-3 - il) (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il) piperazin-l-il) metanona y dihidrocloruro de ( (3R, 4S)-4- (3,4-diclorofenil)pirrolidin-3-il) (4- ( (R) -5-metil-6, 7- dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin- 1- il ) metanona Etapa 1: Se agregó TFA (0.2 mi, 2.63 mol) a una solución de (E) -metil 3- (3 , 4 -diclorofenil) acrilato (2.6 g, 11.7 mol) en DCM (40 mi). La mezcla se enfrió a 0°C. después se agregó por goteo bencilmetoximetilsilanil metilamina (6.0 mi, 23.5 mol) mientras se mantuvo la temperatura entre -5°C y 5°C. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retiró, y el residuo se disolvió en éter y se trató con 1N de HC1. La mezcla se sacudió para agitarse y se formó una solución de tres capas. Las dos capas inferiores se recolectaron y se basificaron con 2 N de NaOH hasta un pH de aproximadamente 14. Se extrajeron con CHC13 (3 x 100 mi) . La fase orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía de columna, se eluyó mediante hexano/etil acetato (4:1) para proporcionar (3S,4R) .metil l-bencil-4 - (3 , 4 -diclorofenil ) pirrolidina-3 -carboxilato (4.2 g, 99%). (LCMS (APCI+) [M+H] + 364.2; Rt : 2.63 minutos) . Etapa 2: Se agregó cloroformato de 1-cloroetil (1.5 mi, 13.9 mol) a una solución de (3S, 4R) -metil 1-bencil-4- (3 , 4-diclorofenil) pirrolidina-3-carboxilato (4.20 g, 11.5 mol) en DCE (50 mi) a 0°C. La mezcla se refluyó durante 1 hora. Después de enfriarse, el solvente se retiró bajo vacío a 65 °C durante 1 hora. Se agregó MeOH (50 mi) al residuo y se refluyó durante 1 hora. El MeOH se retiró. El sólido se redisolvió en CHC13 y se trató con Na2C03 saturado. La porción acuosa se separó y se extrajo con CHC13 (2 x 30 mi) . La fase orgánica se combinó y se secó. El solvente se retiró para proporcionar (3S , 4R) -metil 4- (3,4-diclorofenil) pirrolidina-3 -carboxilato (3.1 g, 98%). (LCMS (APCI+) [M+H]+ 274.1; Rt : 2.25 minutos). Etapa 3: Se agregó anhídrido Boc (3.0 g, 13.7 mol) a una solución de (3S , 4R) -metil 4- (3,4-diclorofenil) pirrolidina-3-carboxilato (3.10 g, 11.3 mol) en THF (100 mi) y se agregó TEA (4 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se retiró y el residuo se sometió a cromatografía de columna, se eluyó con hexano/etil acetato (8:1) para proporcionar (3S,4R)-1-ter-butil 3-metil 4- (3 , 4 -diclorofenil ) pirrolidina- 1 , 3-dicarboxilato (LCMS (APCI+) [M-Boc+H] + 274.1; Rt : 4.17 minutos). El (3S , 4R) -1-ter-butil 3-metil 4- (3,4-diclorofenil) pirrolidina- 1, 3 -dicarboxilato se redisolvió en MeOH (50 mi) y se agregó LiOH (3M, 10 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se agregó 2N de HC1 (15 mi) a la mezcla. El solvente se retiró y el residuo se sometió a cromatografía de columna, se eluyó mediante DCM/MeOH (40:1-10:1) para proporcionar ácido (3S,4R) -1- (ter-butoxicarbonil) -4- (3,4-diclorofenil ) pirrolidina-3 -carboxílico (1.95 g) . LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 260.1; Rt : 3.67 minutos. Etapa 4: Se agregó DIPEA (35.5 mg, 0.275 mol) a una suspensión de dihidrocloruro de (R) -5-metil-4- (piperazin-1-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (20 mg, 0.069 mol), ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -4- (3 , 4-diclorofenil ) pirrolidina-3 -carboxílico (29.7 mg, 0.082 mol) y hexafluorofosfato de O- (lH-benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (31.3 mg, 0.082 mol) en CH2C12 (5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado acuoso y NH4C1 saturado acuoso. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó mediante un cartucho de sílice (5.0 g), se eluyó mediante una mezcla de EtOAc y hexanos (60:40) para proporcionar ter-butil 3- (3,4-diclorofenil) -4- (1- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il ) piperazina-4 -carbonil) pirrolidina-l-carboxilato como una mezcla de diastereómeros (34 mg, 88%). LCMS (APCI+) [M-Boc+H] + 560.0; Rt: 359 minutos. Etapa 5: Una solución de la mezcla de diastereómeros del ter-butil 3- (3 , 4-diclorofenil) -4- (1- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazina-4 -carbonil) pirrolidina-l-carboxilato (34 mg, 0.061 mol) en DCM (3.1 mi) se agregó a 4.0 M de una solución de HCl en dioxano (1.1 mi, 4.25 mol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se retiraron in vacuo para proporcionar dihidrocloruro de ( (3S,4R) -4- (3,4-diclorofenil)pirrolidin-3-il) (4- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1- il)metanona y dihidrocloruro de ( (3R,4S) -4- (3,4-diclorofenil) irrolidin-3-il) (4- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) iperazin-l-il) metanona como una mezcla de diastereomeros (32 mg, 99%) . K NMR (CD3OD) : 8.58 (1H, s) , 7.70-7.63 (1H, m) , 7.59-7.55 (1H, m) , 7.45-7.40 (1H, m) , 4.25-3.40 (18H, m) , 3.19-3.10 (1H, m) , 3.00-2.93 (1H, m) , 2.46-2.41 (1H, m) , 1.93-1.87 (1H, m) , 1.21-1.15 (3H, m) . LCMS : 460.2.
Dihidrocloruro de ( (3S , 4R) -4 - (4 -cloro-2 - fluorofenil) pirrolidin-3-il) (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) metanona y dihidrocloruro de ( (3R, 4S) -4 - (4 -cloro-2 - fluorofenil) pirrolidin-3-il) (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin-4 - il) piperazin-l-il ) metanona XH NMR (CD3OD) : 8.56 (1H, s) , 7.53-7.45 (1H, m) , 7.34-7.20 (2H, m) , 4.50-4.45 (1H, m) , 4.20-3.57 (13H, m) , 3.18-3.09 (1H, m) , 3.00-2.92 (1H, m) , 2.81-2.75 (1H, m) , 2.50-2.36 (1H, m) , 1.91-1.81 (2H, m) , 1.36 (3H, s) , 1.34 (3H, s) , 1.24-1.15 (3H, m) . LC S : 460.1. Ejemplo 16 Dihidrocloruro de (R, S) -4 -amino-2 - (4 -cloro-3 - fluorofenil ) -4 - metil-1- (4- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) pentan-l-ona ¾ NMR (CD3OD) : 8.56 (1H, s) , 7.53-7.45 (1H, m) , 7.34-7.20 (2H, m) , 4.50-4.45 (1H, m) , 4.20-3.57 (13H, m) , 3.18-3.09 (1H, m) , 3.00-2.92 (1H, m) , 2.81-2.75 (1H, m) , 2.50-2.36 (1H, m) , 1.91-1.81 (2H, m) , 1.36 (3H, s) , 1.34 (3H, s) , 1.24-1.15 (3H, m) . LCMS: 460.1. Ejemplo 17 Dihidrocloruro de (R, S) -4-amino-2- (4-fluorofenil) -4-metil-l- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il) piperazin-l-il) entan-l-ona XH NMR (CD3OD) : 8.55 (1H, s) , 7.45-7.38 (2H, m) , 7.17-7.05 (2H, m) , 4.40-4.33 (1H, m) , 4.27-3.25 (13H, m) , 3.20-3.06 (1H, m) , 3.00-2.92 (1H, m) , 2.81-2.72 (1H, m) , 2.47-2.37 (1H, m) , 1.95-1.78 (2H, m) , 1.42-1.29 (6H, m) , 1.24-1.10 (3H, m) . LCMS : 426.1. Ejemplo 18 Dihidrocloruro de (R, S) -4-amino-2- (4 -bromofenil ) -1- (4- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l- il) butan-l-ona ? NMR (CD3OD) : 8.55 (1H, app d, J 3.5 Hz) , 7.55 (2H, dd, J 8.3 y 3.6 Hz) , 4.27-3.43 (14H, m) , 3.17-3.08 (1H, m) , 3.00-2.81 (3H, m) , 2.44-2.30 (2H, m) , 2.03-1.97 (1H, m) , 1.91-1.86 (1H, m) , 1.20-1.14 (3H, m) . LCMS: 460.1.
Ejemplo 19 Dihidrocloruro de (R, S) -4-amino-2- (4 -clorofenil ) -2-metil-1 - (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il) piperazin-l-il) butan-1-ona Etapa 1: Se disolvió metil 2- (4-clorofenil) propanoato (1.50 g, 7.55 mol) en THF (14 mi) y se enfrió a 0°C. la solución se trató con KOtBu (85 mg, 0.755 mol) y se dejó agitar durante 15 minutos. La solución se enfrió a -78°C y después se trató con el acrilato (1.22 mi, 8.31 mol) . La mezcla se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente hasta completarse mediante análisis TLC. La mezcla se templó entonces con H4C1. El THF se retiró in vacuo para proporcionar un aceite amarillo. El residuo se dividió entre etil acetato y agua. El acuoso se extrajo con etil acetato y los orgánicos se combinaron. La porción orgánica se lavó con agua, después con salmuera, se separó, se secó sobre gS04, se filtró y se concentró in vacuo para producir el material crudo como un aceite amarillo. El material se purificó mediante cromatografía (gel de sílice eluído con 90:10 hexanos : etil acetato, Rf = 0.35) para producir 5-ter-butil 1-metil 2 - (4 -clorofenil ) -2 -metilpentanodioato como un aceite incoloro (1.69 g, 69%). Este 5-ter-butil 1-metil 2- ( -clorofenil ) -2-metilpentanodioato (1.69 g, 5.17 mol) se disolvió en TFA (15.9 mi; 207 mol) a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 2 horas hasta completarse mediante análisis LCMS (negativo) . La solución se concentró in vacuo para producir ácido 4- (4-clorofenil) -5-metoxi-4-metil-5-oxopentanoico como un aceite incoloro (1.42 g, 100%). Etapa 2: Se disolvió el ácido 4- (4 -clorofenil ) -5-metoxi-4-metil-5-oxopentanoico (1.42 g, 5.25 mol) en tolueno (17.5 mi) a 0°C y se trató con NEt3 (1.46 mi, 10.5 mol) y DPPA (1.19 mi, 5.51 mol), respectivamente. La reacción se retiró del baño de hielo y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante 3 horas (no permaneció ningún material de inicio mediante TLC) . La solución se concentró cuidadosamente (< 30 °C) in vacuo, y el residuo se dividió entre etil acetato y una solución al 1% peso/peso de ácido cítrico. La porción acuosa se extrajo una vez y los orgánicos se combinaron. La porción orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se redisolvió en ter-BuOH (17.5 mi), se trató con SnCl (262 ul de una solución de 1.0 M en DCM, 262 mol) y se calentó a 80 °C durante 5 horas (subsistió la liberación de nitrógeno) . La reacción se completó mediante análisis TLC y se concentró in vacuo para proporcionar un aceite. El aceite se dividió entre etil acetato y solución diluida de NaHC03. La porción acuosa se extrajo varias veces y los orgánicos se combinaron. El orgánico se lavó con una solución de 0.5 de HCl, después con salmuera, se separó, se secó sobre gS04, se filtró y se concentró in vacuo para producir un aceite café. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice eluído con 4:1 hexanosretil acetato, Rf = 0.25) para producir el metil 4- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4 -clorofenil ) -2 -metilbutanoato como un aceite incoloro (790 mg, 44%) . Etapa 3: Se disolvió metil 4- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4-clorofenil) -2 -metilbutanoato (720 mg, 2.11 mol) en THF (4.2 mi) y agua (1.8 mi). La mezcla se trató con LiOH-H20 (265 mg, 6.32 mol) y se dejó agitar durante la noche hasta completarse mediante análisis LCMS . La mezcla se diluyó con agua y se lavó dos veces con dietil éter (descartado) . El acuoso se trató con solución de 3M de HCl hasta un pH de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 (ppt blanco) y se extrajo con etil acetato varias veces. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, después con salmuera, se separaron, se secaron sobre gS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar ácido 4- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4 -clorofenil ) -2 -metilbutanoico como un aceite incoloro (684 mg, 99%). LCMS (APCI+) [M+H] + 326.0; Rt : 2.26 minutos. Etapa 4: Se agregó DIPEA (35.5 mg, 0.275 mol) a una suspensión de dihidrocloruro de (R) -5-metil-4- (piperazin-1-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (20 mg, 0.69 mol), ácido 4 - (ter-butoxicarbonilamino) -2 - (4 -clorofenil ) -2 -metilbutanoico (27.0 mg, 0.082 mol) y hexafluorofosfato de O-(lH-benzotriazol-l-il) -?.?,?' ,?' -tetrametiluronio (31.3 mg, 0.082 mol) en CH2C12 (5.0 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado acuoso y NH4C1 saturado acuoso. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó mediante un cartucho de sílice (5.0 g) y se eluyó mediante una mezcla de EtOAc y hexano (60:40) para proporcionar 3- (4 -clorofenil ) -3-metil-4- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il) piperazin-1-il) -4-oxobutilcarbamato como un aceite transparente (27 mg, 74%) . LCMS (APCI+) [M+H]+ 528.1; Rt : 3.38 minutos. Etapa 5: Se agregó a una solución de ter-butil 3- (4-clorofenil) -3-metil-4- (4- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin- 1- il ) -4-oxobutilcarbamato (26 mg, 0.049 mol) en DCM (2.5 mi) una solución de 4.0 M de HCl en dioxano (0.8 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se retiraron in vacuo para proporcionar dihidrocloruro de (R, S) -4-amino-2- (4 -clorofenil ) -2-metil-l- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il ) piperazin- 1-il ) butan-1-ona (18.4 mg, 70%). LCMS : (APCI+) [M+H] + 428.1; Rt : 2.22 minutos . LCMS: 428.1 Ejemplo 20 Dihidrocloruro de (R, S) - (3- (4-clorofenil) pirrolidin-3 - il ) (4- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il) piperazin- 1-il) metanona Etapa 1: Se agregó TFA (0.34 mi, 4.41 mol) a una solución de N- (metoximetil) (fenil) -N- ( (trimetilsilil ) metil ) metanamina (3.9 g, 19.8 mol) en DCM (40 mi) . La mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo bencilmetoximetilsilanil metilamina (10.5 mi, 41 mol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se retiró, y el residuo se disolvió en éter y se trató con 1N de HCl . La mezcla se sacudió y la capa acuosa se separó y se basificó con 2 N de NaOH hasta un pH de 14. Se extrajo entonces con CHC13 (3 x 100 mi) . La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía de columna, se eluyó mediante hexano/EtOAc (10:1) para proporcionar metil l-bencil-3- (4-clorofenil) pirrolidina-3 -carboxilato . (LCMS (APCI+) [M- Boc+H]+ 330.2; Rt : 2.46 minutos). Etapa 2: Se agregó 1-cloroetilformato (1.0 mi, 9.27 mol) a una solución de metil l-bencil-3- (4-clorofenil) pirrolidina-3 -carboxilato (3-05 g, 9.25 mol) en tolueno (40 mi) a 0°C. La mezcla se refluyó durante 10 horas. Después de enfriarse, el solvente se retiró bajo vacío. El residuo se trató con eOH (20 mi) y se refluyó durante 1 hora. El solvente se retiró, y el residuo se disolvió en etil acetato (200 mi) y se lavó con 1 N de NaOH (50 mi) y después con agua. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía de columna, se eluyó mediante EtOAc-DCM/MeOH (10:1). El metil 3- (4-clorofenil) pirrolidina-3 -carboxilato resultante (LCMS (APCI+) [M-Boc-+H]+ 240.1; Rt : 2.06 minutos) se disolvió en DCM (20 mi) y TEA (1 mi) y después se trató con anhídrido Boc (1 g, 4.58 mol) . Después de agitar durante 2 horas, el solvente se retiró, y el 1-ter-butil 3 -metil 3 - (4 -clorofenil ) pirrolidina-1, 3-dicarboxilato (LCMS (APCI+) [M-Boc+H] + 240.1; Rt : 3.78 minutos) se disolvió en THF (50 mi) . LiOH (3 M, 6 mi) se agregó a la mezcla. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y después se templó con 2 N de HC1 (9 mi) . El solvente se retiró, y el residuo se sometió a cromatografía de columna, se eluyó mediante hexanos/EtOAc (4:1) DC /MeOH (20:1) para proporcionar ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -3- (4-clorofenil)pirrolidina-3-carboxílico. LCMS (APCI+) [M-Boc+H]+ 224.1; Rt : 2.90 minutos. Etapa 3: Se agregó DIPEA (35.5 mg, 0.275 mol) a una suspensión de dihidrocloruro de (R) -5-metil-4- (piperazin-1-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidina (20 mg, 0.69 mol), ácido 1- (ter-butoxicarbonil) -3- (4-clorofenil) pirrolidina-3-carboxílico (26.9 mg, 0.082 mol) y hexafluorofosfato de O- (lH-benzotriazol-l-il) -?.?,?' ,?' -tetrametiluronio (31.3 mg, 0.082 mol) en CH2C12 (5.0 mi) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante la noche, se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHC03 saturado acuoso y NH4C1 saturado acuoso. La capa orgánica se secó (MgS04) y se concentró. El residuo se purificó mediante un cartucho de sílice (5.0 g) y se eluyó mediante una mezcla de MeOH y CH2C12 (1.5:98.5) para proporcionar 3- (4 -clorofenil ) -3- (1- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-4 -carbonil) pirrolidina-l-carboxilato como un aceite transparente (25 mg, 69%). LCMS (APCI+) [M-Boc+H] + 526.1; Rt: 3.49 minutos. Etapa 4: Se agregó a una solución de ter-butil 3- (4 -clorofenil) -3- (1- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-4 -caronil) pirrolidina-1-carboxilato (25 mg, 0.048 mol) en DCM (2.5 mi) una solución de 4.0 de HC1 en dioxano (0.8 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se retiraron in vacuo para proporcionar dihidrocloruro de 3- (4-clorofenil)pirrolidin-3-il) (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il ) piperazin- 1-il ) metanona (24 mg, 100%). LCMS: (APCI+) [M+H] + 426.2; Rt : 2.09 minutos. XE MR (CD3OD) : 8.54 (1H, s) , 7.51-4.49 (2H, m) , 7.41 (1H, d, J 7.2 Hz) , 4.26 (1H, d, J 11.0 Hz) , 4.10-3.37 (12H) , 3.16-3.08 (2H, m) , 2.98-2.85 (2H, m) , 2.71-2.64 (1H, m) , 2.45-2.36 (1H, m) , 1.87 (1H, t, J 10.4 Hz) , 1.16 (3H, app, dd, J 12.5 y 7.0 Hz) . LCMS: 426.2. Ejemplo 21 Dihidrocloruro de (R, S) -2- (4-clorofenil) -3- (isopropilamino) - 1- ( (R) -5-metil-6 , 7 -dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il) piperazin- 1-il) propan-l-ona LCMS: 456.2 Ejemplo 22 Dihidrocloruro de (R, S) -2- (4 -clorofenil ) -3- (4-hidroxipiperidin-l-il) -1- (4- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona LC S: 484.2 Ejemplo 23 Dihidrocloruro de (R, S) -2 - ( -clorofenil ) -3 - ( (S) -3 -hidroxipirrolidin-l-il) -1- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) propan-l-ona LCMS: 470.2 Ejemplo 24 Dihidrocloruro de (R, S) -2 - (4 -clorofenil ) -3 - ( ( (R) -3 - hidroxipirrolidin-l-il) -1- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona LCMS: 470.2 Ejemplo 25 Dihidrocloruro de (R, S) -2- (4 - fluorofenil ) -1- (4- ( (R) -5-metil- , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il ) piperazin-l-il ) -3- (metilamino) propan-l-ona LCMS: 398.2 Ejemplo 26 Dihidrocloruro de (R, S) -3- (isopropilamino) -2- (4-metoxifenil) - 1- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4- il) piperazin-l-il) propan-l-ona XH N R (D20) : 8.30 (1H, app d, J 9.3 Hz) , 7.20-7.16 (2H, m) , 6.94-6.91 (2H, m) , 4.28-4.23 (1H, m) , 4.16-4.08 (1H, m) , 3.99-3.83 (2H, m) , 3.78-3.70 (4H, m) , 3.60-3.30 (7H, m) , 3.25-2.89 (3H, m) , 2.84-2.74 (1H, m) , 2.28-2.16 (1H, m) , 1.72 (1H, t, J 10.8 Hz) , 1.21-1.18 (6H, m) , 0.99-0.91 (3H, dos d, J 7.1 y 6.7 Hz) . LCMS : 438.2. Ejemplo 27 Dihidrocloruro de (R, S) -3-amino-2- (3 , 4 -diclorofenil ) -1- (4- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il) piperazin-l-il) propan-l-ona LCMS: 434.2 Ejemplo 28 Dihidrocloruro de (R, S) -3- (etilamino) -2- (4-fluorofenil) -1- (4 ( (R) -5-metil -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin- - il) piperazin-l-il) propan-1-ona NMR (DzO) : 8.31 (1H, app d, J 7.9 Hz) , 7.28-7.24 (2H, m) , 7.11-7.06 (2H, m) , 4.37-4.33 (1H, m) , 4.15-4.08 (1H, m) , 3.99-3.37 (9Hf m) , 3.31-3.22 (1H, m) , 3.10-2.92 (4H, m) , 2.85-2.75 (1H, m) , 2.28-2.17 (1H, m) , 1.76-1.70 (1H, m) , 1.15 3H, t, J 7.2 Hz) , 0.99-0.93 (3H, dos d, J 6.9 y 6.5 Hz) . LCMS: 412.2. Ejemplo 29 Dihidrocloruro de (R, S) -2- (4 -clorofenil ) -3- (etilamino) -1- (4 ( (R) -5-metil-6, 7 -dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il) piperazin-l-il) propan-l-ona LCMS: 428.2 Ejemplo 30 Dihidrocloruro de (R, S) -4-amino-2- (4 -clorofenil ) -4-metil-l- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4- il) piperazin-l-il) pentan-l-ona Etapa 1: Se agregó 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7- eno (33.68 mi, 225.2 mol) a una solución de metil 2- (4- clorofenil ) acrilato (36.9 g, 187.7 mol) y 2 -nitropropano (20.23 mi, 225.2 mol) en CH3CN (500 mi) a 0°C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La solución se concentró in vacuo y se sometió a cromatografía de columna (20% EtOAc/hexanos) para proporcionar 2- (4 -clorofenil ) -4-metil-4-nitropentanoato (52.9 g, rendimiento 98.66%) como un aceite incoloro. Se agregó HCl concentrado (10 mi) por goteo durante 2 minutos a una suspensión de metil 2- (4-clorofenil) -4-metil-4- nitropentanoato (10 g, 35.0 mol) y zinc (6.41 mi, 700 mol) en EtOH (250 mi) a 40°C. La mezcla se agitó a 40°C durante la noche. El LC S muestra el producto deseado y el producto reducido (pero no ciclado) . La temperatura se incrementó a 50 °C durante 8 horas. No existió ningún cambio mediante el LCMS, de manera que la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mi) y se filtró. El filtrado se concentró in vacuo, se absorbió en EtOAc/EtOH (500 mi, 9:1), se lavó con solución de bicarbonato, se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El producto crudo contuvo 2-3 compuestos, sin embargo, la 3- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilpirrolidin-2 -ona (6.7 g, rendimiento 85.6%) fue el principal, el cual se utilizó como estaba en la siguiente etapa. LCMS (APCI+) [M-Boc-+H]+ 224.1; Rt : 2.90 minutos . Etapa 2: se agregó litio bis (trimetilsilil ) amida (36 mi, 36 mol) a una solución en agitación de 3- (4-clorofenil) -5, 5-dimetilpirrolidin-2 -ona (6.7 g, 30 mol) en THF (200 mi) a -78°C bajo nitrógeno. La solución se agitó a -78 °C durante 30 minutos y después se agregó una solución de di-ter-butil dicarbonato (7.6 mi, 33 mol) en THF (300 mi) en una sola porción. La solución se calentó a temperatura ambiente y se dejó agitar durante la noche. La reacción se vació en una solución de 0.5 M de HCl y se extrajo con etil acetato dos veces. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua, se separaron, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para producir el producto casi puro (exceso Boc20) como un aceite incoloro. La cromatografía de columna (20% EtOAc/hexanos) para proporcionar ter-butil 4- (4 -clorofenil ) -2 , 2-dimetil-5-oxopirrolidina-l-carboxilato. LCMS (APCI+) [M-Boc+H] + 224.1; Rt : 3.68 minutos. Etapa 3: Se agregó hidrato de litio hidróxido (6.44 mi, 232 mol) a una solución en agitación de ter-butil 4- (4-clorofenil) -2, 2-dimetil-5-oxopirrolidina-l-carboxilato (7.5 g, 23.2 mol) en THF/MeOH/H20 (30 ml/30 ml/30 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró in vacuo. El residuo se absorbió en agua (200 mi) , se lavó con EtOAc (100 mi) , se acidificó con HC1 concentrado y se extrajo en EtOAc (2 x 200 mi) . El producto se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El HCl residual se retiró evaporando a partir de tolueno para proporcionar ácido 4- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4-clorofenil) -4 -metilpentanoico (5.0 g, rendimiento 63.2%) como un sólido blanco. LCMS (APCI+) [M-Boc+H] + 242.0; Rt : 2.8 minutos . Etapa 4: Se agregó HBTU (0.033 g, 0.086 mol) a una solución de dihidrocloruro de (R) -5-metil-4- (piperazin-l-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (0.025 g, 0.086 mol), ácido 4- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4-clorofenil) -4-metilpentanoico (0.029 g, 0.086 mol), y DIEA (0.045 mi, 0.26 mol) en DCM (1.2 mi). La reacción se agitó durante la noche (16 horas) , después de lo cual se diluyó con 2 de Na2C03 y se extrajo con DCM. Los extractos se secaron (Na2S04) se filtraron y se concentraron. El crudo se inflamó en Biotage 12S (ca. 100 mi, 3:1 DCM : EA lavado para eluir DIEA, después 1:3 DCM:EA producto eluido) para proporcionar (R) -ter-butil 4- (4-clorofenil) -2-metil-5- (4- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) -5-oxopentan-2-ilcarbamato (0.044 g, rendimiento 95%) como un residuo. LCMS (APCI+) [M+H]+ 542.2; Rt : 2.94 minutos. Etapa 5: Se agregó 4 M de HCl/dioxano (0.609 mi, 2.43 mol) a una solución de (R) -ter-butil 4- (4-clorofenil) -2-metil-5- (4- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -5-oxopentan-2-ilcarbamato (0.044 g, 0.0812 mol) en dioxano (1 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, después de lo cual se concentró hasta secarse. El residuo resultante se disolvió en MeOH mínimo, y el producto se trituró mediante la adición de éter. Los sólidos se aislaron mediante filtración a través de papel filtro de membrana cuantitativo con presión de nitrógeno, se enjuagó con éter, y se secó in vacuo para proporcionar dihidrocloruro de (R) -4 -amino-2 - (4 -clorofenil ) -4 -metil -1- (4- (5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il)piperazin-l-il)pentan-l-ona (0.035 g, rendimiento 83.7%) como un polvo blanco. LC/MS (APCI+) m/z 442 [M+H]+. 1:1 mezcla de diastereómeros .
NMR (D20) : 8.31 (1H, app d, J 9.1 Hz) , 7.31-7.18 (4H, m) , 4.12-3.36 (10H, m) , 3.23-3 .16 (1H, m) , 3. 02 -2.92 (1H, m) , 2.85-2.78 (1H, m) , 2 .52 (1H, dd, J 14.9 y 8 .6 Hz) , 2.27 -2.20 (1H, m) , 1.88-1.83 (1H, m) , 1.73 (1H, t, J 10.5 Hz) , 1.23 (3H, s) , 1.16 (3H, s) , 1. 05 (1H, t, J 7 .1 Hz) , 0.99 -0.93 (3H, dos d, J 7.1 y 7.1 Hz) . LCMS: 442.2. Ejemplo 31 Dihidrocloruro de (R, S) -2 - (4 -clorofenil ) -3 - (2 hidroxietilamino) - 1- (4 - ( (R) -5-metil - 6 , 7-dihidro- ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona LCMS: 444.2 Ejemplo 32 Dihidrocloruro de (R,S) -2- (4 -clorofenil ) -1- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (neopentilamino) propan- 1-ona LCMS: 470.2 Ejemplo 33 Dihidrocloruro de (R, S) -2- (4-bromofenil) -3- (isopropilamino) - 1- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4- il) piperazin-l-il) propan-l-ona *H NMR (D20) : 8.31 (1H, app d, J 10.4 Hz) , 7.52-7.14 (2H, m) , 4.31-4.27 (1H, m) , 4.10-4.06 (1H, m) , 4.00-3.07 (12H, m) , 3.02-2.93 (1H, m) , 2.85-2.78 (1H, m) , 2.25-2.19 (1H, m) , 1.73 (1H, t, J 10.1 Hz) , 1.21-1.15 (6H, m) , 0.99-0.93 (3H, dos d, J 6.5 y 6.9 Hz) . LCMS: 486.2.
Ejemplo 34 Dihidrocloruro de (S) -3-amino-2- ( -clorofenil ) -1- (4- ( (R) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1- il) propan-l-ona Etapa 1: Se disolvió ter-butil 2,4-dimetoxibencilcarbamato (3.96 g, 14.8 mol) en TBF (74 mi) y se enfrió a -78°C. se agregó butil litio (7.44 mi, 16.3 mol) por goteo a la solución durante un período de cinco minutos para producir una solución amarillo pálido. La solución se dejó agitar durante 15 minutos antes de agregar por goteo (puro) el cloro (metoxi) metano (1.35 mi, 17.8 mol). La reacción se agitó a -78 °C durante 10 minutos y se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró in vacuo para producir un gel amarillo, que se dividió entre solución de NH4C1 semi-saturada y éter. La porción acuosa se extrajo una vez y los orgánicos se combinaron. La porción orgánica se lavó con agua, después son salmuera, se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. El 1N N R soporta el ter- butil 2 , 4-dimetoxibencil (metoximetil) carbamato deseado casi puro (> 90%) (4.81 g, rendimiento 104%) como un aceite amarillo pálido que se utilizó sin purificación. Etapa 2: Se disolvió (R ) -4 -bencil -3 - (2 - (4 -clorofenil) acetil) oxazolidin-2 -ona (3.00 g, 9.10 mol) en DCM (91 mi) y se enfrió a -78 °C. Una solución de 1M de tolueno de TiCl4 (11.4 mi, 11.4 mol) se agregó a la solución seguido por DIEA (1.66 mi, 9.55 mol) para producir una reacción púrpura oscuro. Ésta se agitó durante 15 minutos y después se agregó por goteo ter-butil 2,4-dimetoxibencil (metoximetil) carbamato (3.40 g, 10.9 mol) como una solución en DCM (10 mi) . La reacción se dejó agitar durante 15 minutos a -78 °C y después se dejó calentar a -18 °C en un baño de salmuera-hielo durante una hora. La reacción se dejó calentar lentamente a 0°C durante un período de 2.5 horas y después se templó con la adición de una solución saturada de NH4C1 (100 mi) . Las capas se separaron y la porción orgánica se extrajo una vez con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo para producir un aceite amarillo. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice eluido con 4:1 hexanos:etil acetato) para producir el material puro como un aceite incoloro, ter-butil (S) -3- ( (R ) -4-bencil-oxooxazolidin-3-il) -2- (4 -clorofenil ) -3-oxopropil (2 , 4-dimetoxibencil) carbamato (4.07 g, rendimiento 73.5%). El ter-butil (S)-3-((R ) -4 -bencil -oxooxazolidin-3 -il) -2- (4-clorofenil) -3-oxopropil (2 , 4 -dimetoxibencil) carbamato (680 mg, 1.12 mol) se disolvió en DCM (10.6 mi) y agua (560 ul, 19:1 DCM: agua) a temperatura ambiente. La solución se trató con DDQ (380 mg, 1.67 mol) y la reacción se dejó agitar durante un día para obtener la reacción completa mediante análisis TLC y LCMS . La reacción se diluyó con DCM y se lavó dos veces con solución de NaHC03 semi-saturada . La porción orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo para producir un aceite amarillo-naranja. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice eluido con 9:1 hexanos:etil acetato) para producir una mezcla del subproducto de aldehido y ter-butil (S) -3- ( (R ) -4-bencil-oxooxazolidin-3 -il) -2- (4-clorofenil) -3 -oxopropilcarbamato (no separable) como un aceite amarillo pálido (masa combinada 729 mg) . LC/MS (APCI+) m/z 359.1 [M-Boc+H]+. Etapa 3: Se agregó H202 al 35% (0.240 mi, 2.91 mol) a una solución de LiOH-H20 (0.0978 g, 2.33 mol) en 2:1 de THF:H20 (33 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 35 minutos y después se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo mediante un embudo de adición una solución conteniendo una mezcla de ter-butil (S) -3- ( (R ) -4-bencil -oxooxazolidin-3 -il) -2- (4-clorofenil) -3-oxopropilcarbamato (0.535 g, 1.17 mol) y 2,4-dimetoxibenzaldehído (0.194 g, 1.17 mol) en THF (7 mi). La mezcla de reacción se colocó en un baño de hielo para calentar lentamente la mezcla de reacción y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió entonces a 0°C, y se agregó a la mezcla 1 M de Na2S03 (7 mi) . La mezcla se agitó durante 5 minutos y entonces se calentó a temperatura ambiente mientras se agitó durante 20 minutos. La reacción se transfirió entonces a un embudo de separación y se lavó con éter (3 x) . La capa acuosa se acidificó con KHS04 (s) , y la mezcla se extrajo con DCM (2 x) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para proporcionar ácido (S) -3- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4-clorofenil) propanoico (0.329 g, rendimiento 94.2%) como un residuo blanco. LC/MS (APCI+) m/z 200 [M-Boc+H]+. Etapa 4: Se agregó 4 M de HCl/dioxano (5.49 mi, 22.0 mol) a una solución de ácido (S) -3- (ter-butoxicarbonilamino) -2 - (4 -clorofenil) propanoico (0.329 g, 1.10 mol) en 2:1 dioxano:DCM (10 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche (16 horas) , después de lo cual se concentró a un volumen de 1/3. La mezcla nebulosa resultante se diluyó con éter, y la mezcla se concentró de nuevo a un volumen de 1/3. La mezcla se diluyó de nuevo con éter (20 mi) , y los sólidos se aislaron mediante filtración a través de un embudo de fracción media con presión de nitrógeno. Los sólidos se enjuagaron con éter (5 x 10 mi) , se secó bajo presión de nitrógeno, y se secó in vacuo para proporcionar hidrocloruro de ácido (S) -3 -amino-2 - (4-clorofenil) propanoico (0.199 g, rendimiento 76.8%) como un polvo blanco. HPLC > 99 área % puro. LC/MS (APCI+) m/z 200. Etapa 5: se agregó Boc20 (0.368 g, 1.69 mol) a una solución de hidrocloruro de ácido (S) -3-amino-2- (4-clorofenil) propanoico (0.199 g, 0.843 mol) y pentahidrato de tetrametilamonio hidróxido (0.382 g, 2.11 mol) en 10:1 MeCN:H20 (7.7 mi). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente (12 horas) , después de lo cual se retiró el MeCN en un evaporador giratorio. La mezcla se diluyó con agua y se lavó con éter (2 x) . La capa acuosa se acidificó con KHS04(s) . La mezcla se extrajo con DCM, y los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para proporcionar ácido (S)-3-(ter-butoxicarbonilamino) -2- (4-clorofenil) propanoico (0.229 g, rendimiento 90.6%) como una espuma. HPLC > 99 área % puro. LC/MS (APCI+) m/z 200 [M-Boc+H]+. Etapa 6: Se agregó HBTU (0.033 g, 0.086 mol) a una solución de dihidrocloruro de (R ) -5-metil-4- (piperazin-1-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (0.025 g, 0.086 mol), ácido (S) -3- (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4-clorofenil) ropanoico (0.026 g, 0.086 mol) y DIEA (0.045 mi, 0.26 mol) en DCM (1.2 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Se agregó 2M de Na2C03 y la mezcla se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron (Na2S04) se filtraron y se concentraron. El crudo se inflamó en Biotage 12S (ca. 100 mi; 4:1 DCM : EA lavado para eluir DIEA, después 1:9 DC :EA producto eluido) para proporcionar ter-butil (S) -2- (4-clorofenil) -3- (4- ( (R )-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3 -oxopropilcarbamato (0.043 g, rendimiento 100%) como un residuo amarillo. LC/MS (APCI+) m/z 500.1 [M+H]+; Rf : 2.68. Etapa 7: se agregó 4 M de HCl/dioxano (0.860 mi, 3.44 mol) a una solución de ter-butil (S) -2- (4 -clorofenil ) -3- (4-((R ) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin- 1-il) -3 -oxopropilcarbamato (0.043 g, 0.0860 mol) en dioxano (1.2 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche (16 horas) , después de lo cual se concentró y se secó en una línea de alto vacío. El residuo resultante se disolvió en MeOH mínimo, y el producto se trituró mediante la adición de éter. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración a través de papel filtro de membrana cuantitativo Varian con presión de nitrógeno, se enjuagaron con éter, se secaron con presión de nitrógeno y se secaron adicionalmente in vacuo para proporcionar dihidrocloruro de (S) -3-amino-2- (4 -clorofenil ) -1- (4- ( (R ) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) propan-1-ona (0.032 g, rendimiento 78.7%) como un polvo blanco. LC/MS (APCI+) m/z 400 [M+H] + .
XH NMR (D20) : 8.30 (1H, s) , 7.37 (2H, d, J 8.3 Hz) , 7.23 (2H, d, J 8.5 Hz) , 4.30 (1H, t, J 6.2 Hz) , 4.12-4.05 (1H, m) , 3.90-3.60 (3H, m) , 3.55-3.23 (9H, m) , 3.02-2.93 (1H, m) , 2.86-2.79 (1H, m) , 2.28-2.18 (1H, m) , 1.73 (1H, t, J 10.7 Hz) , 0.94 (3H, d, J 6.5 Hz) . LCMS : 400.2. Ejemplo 35 Dihidrocloruro de (R, S) -2- (4-clorofenil) -3- ( isopropil (metil) amino) -1- (4- ( (R ) -5-metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin-4 - il ) piperazin-l-il) propan-l-ona LCMS: 456.2 Ejemplo 36 Dihidrocloruro de (R, S) -2- (4-clorofenil) -3- ( (S) -3- fluoropirrolidin-l-il) -1- (4- ( (R ) -5-metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazin-l-il) propan-l-ona LCMS: 472.2 Ejemplo 37 Dihidrocloruro de (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (R )-7,7- difluoro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona Etapa 1: A una solución a 0°C de (R ) -ter-butil 4-(5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (1.0 g, 3.14 mol) en 20 mi de CHC13 bajo nitrógeno se agregó en varias porciones mCPBA 77% max. sólido (1.27 g, 5.65 mol) . La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos, se calentó a temperatura ambiente y se agitó 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0°C y se agregó más mCPBA 77% max. (0.4 equiv.) en porciones. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó otras 15 horas, después de lo cual se enfrió a 0°C. Se agregó una solución de Na2S203 (0.993 g, 6.28 mol) en 6 mi de H20 lentamente mediante un embudo de adición, y después se agregó una solución de Na2C03 (0.999 g, 9.42 mol) en 8 mi de H20 lentamente mediante un embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó 30 minutos después se extrajo con 3 x 100 mi de CHC13. Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron a través de Celite, y después se concentraron in vacuo para proporcionar (R ) -ter-butil 4- (5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il-l-óxido) iperazina-l-carboxilato como una espuma café, que se utilizó inmediatamente sin purificación. Se disolvió (R ) -ter-butil 4- (5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il-1-óxido) piperazina-l-carboxilato en anhídrido acético (5.92 mi, 62.8 mol) y la solución se calentó a 90°C y se agitó 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente, el exceso de anhídrido acético se retiró in vacuo y el aceite resultante se disolvió en DCM y se vació lentamente en una solución en agitación de Na2C03 saturado helado. La mezcla se extrajo con 2 x 100 mi de DCM y los extractos combinados se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar (R) -ter-butil 4 - (7-acetoxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazina-l-carboxilato (1.11 g, rendimiento 93.9%) como una espuma café. MS (APCI+) m/z 377 [M+H] + que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. Etapa 2: A una solución de (R) -ter-butil 4- (7-acetoxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4- il) piperazina-l-carboxilato (1.16 g, 3.08 mol) en 12 mi de THF, se agregó 3 M de LiOH (2.57 mi, 7.70 mol) y 3 mi de H20. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas después de lo cual se agregó H20 y la mezcla se extrajo con 3 x 75 mi de EtOAc . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El crudo se purificó sobre gel de sílice (Biotage 40S) primero con gradiente de 1:1 a 1:6 de DCM:EtOAc, seguido por 20:1 de DCM:MeOH para proporcionar (R) -ter-butil 4- (7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (0.556 g, rendimiento 54.0%) como una mezcla de 1:1 de diastereómeros como una espuma café. MS (APCI+) m/z 335 [M+H]+. Etapa 3: A una solución a -78°C de cloruro de oxalilo (0.203 mi, 2.33 mol) en 10 mi de DCM se agregó por goteo mediante jeringa, una solución de DMSO (0.330 mi, 4.66 mol) en 3 mi de DCM. La mezcla de reacción se agitó 35 minutos, después una solución de (R) -ter-butil 4- (7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (0.556 g, 1.66 mol) en 5 mi de DCM, se agregó lentamente mediante jeringa. La mezcla de reacción se agitó otra hora a -78 °C después de lo cual se agregó TEA puro (1.09 mi, 7.81 mol). La mezcla de reacción se dejó calentar entonces a temperatura ambiente, se agitó 30 minutos y se agregó H20. La mezcla se extrajo con 3 x 75 mi de DCM, y los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El crudo se purificó sobre gel de sílice (Biotage 40M) ; la columna se lavó con aproximadamente 300 mi 4:1 DCM:EtOAc, después un gradiente para 1:4 de DCM : EtOAc para proporcionar (R) -ter-butil 4- (5-metil-7-oxo-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (0.4409 g, rendimiento 79.6%) como una espuma café. MS (APCI+) m/z 333 [M+H]+. XH NMR (CDC13 400 MHz) delta 8.73 (s, 1H) , 3.93-3.82 (m, 2H) , 3.74-3.48 (m, 7H) , 2.96 (dd, J = 19.6, 7,3 Hz, 1H) , 2.34 (dd, J = 19.6, 1.5 Hz, 1H) , 1.50 (s, 9H) , 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H) . Etapa 4 : (Reacción efectuada en una botella de plástico de 20 mi) : A una solución de (R) -ter-butil 4- (5-metil-7-oxo-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (0.250 g, 0.752 mol) en 5 mi de DCM se agregó DAST (0.795 mi, 6.02 mol). La mezcla de reacción se tapó y se agitó a temperatura ambiente durante 45 horas, después de lo cual se vació en el NaHC03 saturado helado. La mezcla se extrajo con 2 x 40 mi de DCM, y los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El crudo se purificó sobre gel de sílice (Biotage 40S) eluyendo con 6:1 a 3:1 hexanos : EtOAc para proporcionar (R) -ter-butil 4- (7, 7-difluoro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-1-carboxilato (0.092 g, rendimiento 34.5%) como un aceite amarillo . MS (APCI+) m/z 355 [M+H]+. Etapa 5 : A una solución de (R) -ter-butil 4- (7, 7-difluoro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (0.092 g, 0.260 mol) en 2 mi de dioxano, se agregó 4 M de HCl/dioxano (2.27 mi, 0.09 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 16 horas, después de lo cual se concentró hasta secarse y se secó in vacuo para proporcionar dihidrocloruro de (R)-7,7-difluoro-5-metil-4- (piperazin-l-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (0.079 g, rendimiento 93.0%) como un polvo amarillo pálido. MS (APCI+) m/z 255 [M+H]+. Etapa 6 : A una solución de dihidrocloruro de (R) - 7 , 7-difluoro-5-metil-4- (piperazin-l-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (0.015 g, 0.046 mol), ácido (S)-3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4-clorofenil) propanoico (0.016 g, 0.046 mol), y DIEA (0.024 mi, 0.14 mol) en 1.7 mi de DCM, se agregó HBTU (0.017 g, 0.046 mol) . La mezcla de reacción se agitó 15 horas, después de lo cual se agregó 2 M de Na2C03. La mezcla se extrajo con DCM, y los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron in vacuo. El crudo se purificó sobre gel de sílice (Biotage 12S) primero lavando con aproximadamente 120 mi 5:1 de DCM:EA, después un gradiente para 1:1 DCM:EA para proporcionar ter-butil (S) -2 - ( -clorofenil ) -3 - (4 - ( (R )-7,7-difluoro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4- il) iperazin-l-il) -3-oxopropil (isopropil) carbamato (0.018 g, rendimiento 68%) como una espuma blanca. MS (APCI+) m/z 578 [M+H] +. Etapa 7: A una solución de ter-butil (S)-2-(4-clorofenil) -3- (4- ( (R ) -7 , 7-difluoro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-oxopropil (isopropil) carbamato (0.018 g, 0.0311 mol) en 0.8 mi de dioxano, se agregó 4 de HCl/dioxano (0.545 mi, 2.18 mol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después de lo cual se concentró hasta secarse. Los sólidos resultantes se disolvieron en MeOH mínimo y el producto se trituró mediante la adición de éter. Los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración a través de papel filtro de nilón de 0.2 um con presión de nitrógeno, se enjuagaron con éter y ser secaron in vacuo para proporcionar dihidrocloruro de (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (R ) -7 , 7-difluoro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona (0.011 g, rendimiento 64.1%) como un polvo blanco. MS (APCI+) m/z 478 [M+H]+. XH MR (D20) delta 8.28 (s, 1H) , 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.28 (dd, J = 8.5, 5.0 Hz, 1H) , 3.94-3.79 (m, 2H) , 3.38-3.28 (m, 8H) , 3.19 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H) , 3.12-3.02 (m, 1H) , 2.76-2.56 (m, 1H) , 2.20-2.04 (m, 1H) , 1.18 (dd, J = 6.4, 4.1 Hz, 6H) , 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H) .
Ejemplo 38 (S) -2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R-7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il) iperazin-1 - il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4 - ilamino) propan-l-ona Etapa 1: Se enfrió etil pulegentato (130 g, 662 mol) en EtOAc (900 mi) a -78 °C utilizando un baño de hielo-isopropanol . La mezcla se sometió a ozonolisis hasta que la reacción se volvió de color púrpura. En este punto, la generación de ozono cesó, y la reacción se retiró del baño de hielo seco. Se burbujeó oxígeno a través de la reacción hasta que la reacción se volvió amarilla. La reacción se concentró bajo vacío, y el residuo resultante se disolvió en ácido acético glacial (400 mi) . La solución se enfrió a 0°C y se agregó polvo de Zn (65 g, 993 mol) por porciones durante 30 minutos. La reacción se dejó entonces agitar durante 2 horas, en cuyo punto la mezcla de reacción se filtró a través de un parche de Celite para retirar el polvo de zinc. El ácido acético se neutralizó a un pH de 7 con NaOH acuoso y NaHC03 y se extrajo con éter (3 x 800 mi) . Los orgánicos combinados se secaron con salmuera, MgS04 y se concentraron para proporcionar (2R) -etil 2-metil-5-oxociclopentanocarboxilato como un líquido café (107 g, 95%) . Etapa 2: Se agregó acetato de amonio (240.03 g, 3113.9 mol) a una solución de (R) -etil 2-metil-5-oxociclopentanocarboxilato (106.0 g, 622.78 mol) en MeOH (1.2 1) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 20 horas, después de lo cual se completó según se juzgó mediante TLC y HPLC. La mezcla de reacción se concentró para retirar el MeOH. El residuo resultante se disolvió en DCM, se lavó dos veces con H20, una vez con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró para proporcionar (R) -etil 2-amino-5-metilciclopent-l-enocarboxilato (102 g, rendimiento 97%) como un aceite naranja. LC/MS (APCI+) m/z 170 [M+H] + . Etapa 3: Una solución conteniendo (R) -etil 2-amino-5-metilciclopent-l-enocarboxilato (161.61 g, 955.024 mol) y formato de amonio (90.3298 g, 1432.54 mol) en formamida (303.456 mi, 7640.19 mol) se calentó a una temperatura interna de 150 °C y se agitó durante 17 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se transfirió a un matraz único no extraído de 2 1. Se retiró el exceso de formamidina mediante destilación al alto vacío. Una vez que la formamidina dejó de salir, el aceite restante en el envase fijo se disolvió en DCM y se lavó con salmuera (3 x 200 mi) .
Las porciones acuosas combinadas se extrajeron con DCM (1 x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El aceite café resultante se disolvió en DCM mínimo y esta solución se agregó utilizando un embudo de separación para una solución en agitación de éter (ca. 5 volúmenes de éter vs . solución de DCM) . Esto ocasionó la formación de parte del precipitado café. Este precipitado café se retiró mediante filtración a través de un embudo de fracción de medio, que se enjuagó con éter y se desechó. El filtrado se concentró. La trituración a partir de éter se repitió dos veces más y después se secó en una línea al alto vacío para proporcionar (R ) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -ol (93.225 g, rendimiento 65.00%) como un sólido pastoso café amarillo. LC/MS (APCI+) m/z 149.2. Etapa 4: Se agregó lentamente P0C13 puro (463.9 mi, 5067 mol) mediante el embudo de adición a una solución a 0°C de (R ) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -ol (152.2 g, 1013 mol) en DCE (1.2 1). Después de completar la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y después se calentó a reflujo mientras se agitó a reflujo durante 70 minutos, después de los cuales la reacción se completó mediante HPLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de P0C13 se templó en 4 porciones. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y se vació en un vaso de precipitado conteniendo hielo y solución de NaHC03 saturada enfriada en un baño de hielo. Una vez completada la adición de cada porción de la mezcla de reacción, la mezcla templada se agitó durante 30 minutos para asegurar la completa destrucción del POCl3 previo a transferirla a un embudo de separación. La mezcla se transfirió al embudo de separación y se extrajo con DCM (2 x) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó sobre gel de sílice (1 kg de gel de sílice mezclado en 9:1 hexanoretil acetato sobre un embudo fraccionado de 3 1, el sílice se asentó bajo vacío, cubierto con arena) . El crudo se cargó con una mezcla de DCM/hexano, y el compuesto se eluyó utilizando matraces laterales de 1 L con vacío. Los subproductos de alto Rf eluyeron primero, después la (R) -4-cloro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (104.4 g, rendimiento 61.09%) como un aceite café. Se agregó trietilamina (93 mi, 534 mol) y ter-butil piperazina-1-carboxilato (34.8 g, 187 mol) a una solución de (R) -4-cloro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (30.0 g, 178 mol) en n-BuOH (250 1) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo nitrógeno y se agitó durante la noche (17 horas) . La mezcla de reacción se concentró en un rotavap. El aceite resultante se disolvió en DCM, se lavó con H20, se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El aceite café resultante se purificó sobre gel de sílice eluyendo primero con 2:1 hexanos:etil acetato hasta que el producto eluyó limpiamente, después un gradiente de 1:1 a 1:5 de DCM:etil acetato para proporcionar (R) -terbutil-4- (5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il ) piperazina-1 -carboxilato (42.0 g, rendimiento 74.1%) como un polvo crema. LC/MS (APCI+) m/z 319.1 [M+H] + . Etapa 5: Se agregó MCPBA 77% max. sólido (23.9 g, 107 mol) por porciones a una solución a 0°C de (R) -ter-butil 4- (5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (20.0 g, 62.8 mol) en CHC13 (310 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y después se calentó a temperatura ambiente mientras se agitó durante 90 minutos. La HPLC se observó similar después de 7.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se agregó NaHC03 (13.2 g, 157 mol) y m-CPBA (0.5 equivalentes) a la mezcla de reacción y ésta se agitó durante la noche (14 horas) . La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó una solución de Na2S203 (29.8 g, 188 mol) en H20 (50 mi) por goteo mediante un embudo de adición. Se agregó una solución de Na2C03 (24.6 g, 232 mol) en H20 (70 mi) mediante un embudo de adición (la mezcla se vuelve homogénea) . La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y la mezcla se extrajo con CHC13 (3 x 150 mi) . Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para proporcionar el N-óxido. LC/MS (APCI+) m/z 335.1 [M+H] + . Etapa 6: Se agregó Ac20 (77.0 mi, 816 mol) al N-óxido de la etapa 5 (21.0 g, 62.8 mol). La mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno en un baño de arena a 90 °C y se agitó durante 100 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se retiró el exceso de anhídrido acético mediante evaporación giratoria. El aceite resultante se disolvió en DCM, el cual se vació entonces cuidadosamente en Na2C03 saturado helado. La mezcla se extrajo con DCM y los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para proporcionar (5R) -ter-buti 4- (7-acetoxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (23·.6 g, 100%) como una espuma café. LC/MS (APCI+) m/z 377.1 [M+H]+. Etapa 7: Se agregó LÍOH-H20 (6.577 g, 156.7 mol) a una solución a 0°C de (5R) -ter-buti 4- (7-acetoxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (23.6 g, 62.69 mol) en 2:1 de THF : H20 (320 mi). La mezcla de reacción se agitó 10 minutos y después se calentó a temperatura ambiente. El LC/MS se observó igual a las 3 y 4.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se agregó NH4C1 saturado. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y la mayor parte del THF se retiró mediante evaporación giratoria. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 250 mi) y los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El crudo se inflamó en Biotage 65M: $:1 DCM:etil acetato, después un gradiente para 1:1 a 1:4 de DCM:etil acetato. Una vez que eluyó el producto, se lavó el etil acetato a través de la columna, después 30:1 de DCM:MeOH eluyeron el resto del producto (8.83 g) , las fracciones mezcladas se re-inflamaron con Biotage 40M utilizando las mismas condiciones para proporcionar otros 2.99 g que proporcionaron un rendimiento combinado de (5R) -ter-buti 4- (7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (11.82 g, rendimiento 56.38%) como una espuma café. LC/MS (APCI+) m/z 335.1 [M+H]+. Etapa 8: Se agregó una solución de DMSO (5.45 mi, 76.8 mol) en DCM (50 m) por goteo mediante un embudo de adición, a una solución a -78 °C de cloruro de oxalilo (3.35 mi, 38.4 mol) en DCM (150 mi) . La mezcla de reacción se agitó durante 35 minutos. Una solución de (5R) -ter-butil 4- (7-hidroxi-5-metil-6 , 7 -dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazina-l-carboxilato (9.17 g, 27.4 mol) en DCM (80 mi) se agregó lentamente mediante un embudo de adición. La mezcla de reacción se agitó durante otra hora a -78 °C después de lo cual se agregó NEt3 puro (18.0 mi, 129 mol) . La mezcla de reacción se dejó entonces calentar a temperatura ambiente, se agitó 30 minutos y después se agregó H20. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 200 mi) y los extractos combinados se secaron (Na2S04) , filtraron y concentraron in vacuo. El crudo se purificó sobre gel de sílice (Biotage 65 ) ; la columna se lavó con ca. 800 mi 4:1 de DCM:EtOAc, después un gradiente para 1:1 de DCM:etil acetato hasta la elución del producto, después 1:4 de DCM:EtOAc eluyó el producto para proporcionar (R) -ter-butil 4- (5-metil-7-oxo-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) iperazina-l-carboxilato (7.5 g, rendimiento 82.3%) como una espuma café. La espuma se concentró (3 x) a partir de DCM/hexanos, lo cual proporcionó una espuma café muy clara. HPLC > 95% área. LC/ S (APCI+) m/z 333 [M+H]+. Etapa 9: Se agregó trietilamina (4.33 mi, 31.1 mol) (desgasificada con nitrógeno 30 minutos previo a su uso) y ácido fórmico (1.36 mi, 36.1 mol) (desgasificado con nitrógeno 30 minutos previo a su uso) a una solución de (R) -ter-butil 4- (5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (9.75 g, 29.3 mol) en DCM (210 mi; desgasificado con nitrógeno 30 minutos previo a su uso). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y después se agregó un catalizador de Ru (0.0933 g, 0.147 mol). La reacción se agitó bajo una presión positiva de nitrógeno durante la noche (18 horas) . La mezcla de reacción se concentró hasta secarse y se secó en un alto vacío. El 1H MR del crudo se observó como 85% de diastereoselectividad . El crudo se inflamó en Biotage 65M (cargado 1:1 de DCM:etil acetato 500 mi lavado, después 1:4 de DCM:etil acetato hasta el producto (2° punto) , después un gradiente para etil acetato puro, después 25:1 de DCM:MeOH eluyó el resto del producto. Las fracciones se combinaron y se concentraron en un evaporador giratorio. El residuo se concentró de nuevo a partir de DCM/hexanos para proporcionar una mezcla de ter-butil 4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (mayor) y ter-butil 4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazina-l-carboxilato (menor) (9.35 g, rendimiento 95.3%) como una espuma crema. LC/MS (APCI +) m/z 335 [M+H] + . ?? NMR (CDC13) muestra 88% de diastereoselectividad mediante la integración de carbinol metina . Etapa 10: Se agregó cloruro de 4 -nitrobenzoilo (4.27 g, 23.0 mol) a una solución a 0°C de ter-butil 4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (7.0 g, 20.9 mol) y trietilamina (4.38 mi, 31.4 mol) en DCM (110 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después de lo cual se agregó NaHC03 saturado. La mezcla se agitó durante 10 minutos y después se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y se concentraron. El crudo se inflamó en Biotage 65M (3:1 hexanos:etil acetato cargados en crudo, después 2:1 hexanos:etil acetato eluyeron ter-butil 4- ( (5R, 7R) -5-metil-7. (4-nitrobenzoiloxi) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato y algunas fracciones mezcladas. Después se eluyó ter-butil 4- ( (5R, 7S) -5-metil-7- (4-nitrobenzoiloxi) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato utilizando 1:2 hexanos:etil acetato. Las fracciones con producto se concentraron mediante evaporación giratoria para proporcionar ter-butil 4- ( (5R, 7R) -5 -metil -7- (4-nitrobenzoiloxi) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) iperazina-l-carboxilato (8.55 g, rendimiento 84.5%) como una espuma amarilla. LC/MS (APCI+) m/z 484 [M+H]+. XH MR (CDCl3) muestra un solo diastereómero) . Las fracciones con otros diastereómeros se concentraron mediante evaporación giratoria para proporcionar ter-butil 4- ( (5R, 7S) -5-metil-7- (4-nitrobenzoiloxi) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (0.356 g, rendimiento 3.52%) como una espuma café. LC/MS (APCI+) m/z 484 [ +H] + . Etapa 11: Se agregó LiOH-H20 (0.499 g, 11.9 mol) a una solución a 0°C de ter-butil 4- ( (5R, 7R) -5-metil-7- (4-nitrobenzoiloxi) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (2.30 g, 4.76 mol) en 2:1 de THF:H20 (40 mi) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El THF se retiró mediante evaporación giratoria y se agregó NaHC03 saturado. La mezcla se extrajo con etil acetato. Los extractos combinados se lavaron con NaHC03 saturado (1 x) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron para proporcionar ter-butil 4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-1-carboxilato (1.59 g, rendimiento 100.0%) como una espuma amarilla. LC/MS (APCI+) m/z 335 [M+H] + . El ter-butil 4-( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazina-l-carboxilato se preparó utilizando un método análogo. Etapa 12: Se disolvió el ter-butil 4- ( (5R, 7R) -7-hidroxi-5-metil -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazina-l-carboxilato (1.190 g, 3.558 mol) en cloruro de metilo (55 mi) y se enfrió a -20°C. La solución se trató con DAST (1.410 mi, 10.68 mol) y se agitó a -20 °C durante 1 hora. La reacción se templó con hielo y después se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con H4C1 saturado y se separó. La fase acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x) y los orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron hasta un aceite oscuro. Este aceite se cromatografió sobre Si02 (Biotage 40S, cargado con cloruro de metileno) después se eluyó con 2.5% de MeOH/DCM, después con 3.5% de MeOH/DCM. Las fracciones mezcladas se concentraron y el material se re-cromatografió sobre Si02 (Biotage 4OS, cargado con DCM) y se eluyó con 2 hexano/EtOAc .
El producto se recolectó como un aceite oscuro para proporcionar ter-butil 4- ( (5R, 7S) -7-fluoro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-1-carboxilato (0.725 g, 61%). LCMS (APCI+) m/z 337.0 [M+H]+; Rf 3.13 minutos. Etapa 13: Se disolvió ter-butil 4- ( (5R, 7S) -7-fluoro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazina-l-carboxilato (0.725 g, 2.155 mol) en dioxano (5 mi) y se enfrió a 0°C. Una solución de HCl en dioxano (13.47 mi, 53.88 mol; 4M) se agregó por goteo. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se había formado un precipitado blanco después de aproximadamente 8 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se re-suspendió en MeOH y se re-concentró (3 x) . El residuo se disolvió en MeOH (aproximadamente de 2 a 3 mi) y se agregó por goteo a un matraz rápidamente agitado conteniendo éter (80 mi) . El sólido blanco se filtró bajo un manto de gas nitrógeno y se secó bajo gas de nitrógeno para proporcionar dihidrocloruro de (5R, 7S) -7-fluoro-5-metil-4- (piperazin-l-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina como un sólido blanco (555 mg, 83%). LCMS (ESI+) m/z 237.2 [M+H]+; Rf: 1.70 minutos. Etapa 14: se agregó HBTU (0.153 g, 0.404 mol) a una solución de dihidrocloruro de (5R, 7S) -7-fluoro-5-metil-4- (piperazin-l-il) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidina (0.125 g, 0.404 mol), ácido (S) -3 - (ter-butoxicarbonilamino) -2- (4-cloro-3-fluorofenil) ropanoico (0.128 g, 0.404 mol) y DIEA (0.25 mi, 1.29 mol) en DCM (6 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas después de lo cual se agregaron 2 N de Na2C03. La mezcla se extrajo con DCM y los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El crudo se purificó sobre gel de sílice (Biotage 40S, 200 mi, 5:1 DCM : EA lavado para eluir DIEA, después un gradiente para 1:4 de DCM:EA eluyó el producto) para proporcionar ter-butil (S) -2- (4 -cloro-3-fluorofenil) -3- (4- ( (5R-7S) -7-fluoro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4-il) iperazin-l-il) -3-oxopropilcarbamato (0.210 g, 0.392 mol, rendimiento 96.9%) como un residuo blanco ceroso. LC/MS (APCI+) m/z 536 [M+H] " . Etapa 15: Se agregó 4M de HCl/dioxano (2.46 mi, 9.85 mol) a una solución de ter-butil (S) -2 - (4 -cloro-3 -fluorofenil) -3- (4- ( (5R-7S) -7-fluoro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-oxopropilcarbamato (0.263 g, 0.492 mol) en dioxano (3 mi) y DCM (2 mi) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas y después se concentró hasta secarse. El residuo se disolvió en MeOH mínimo, y la solución se agregó por goteo a éter vigorosamente agitado (40 mi) lo cual ocasionó la formación de un fino precipitado. Los sólidos se aislaron mediante filtración a través de un embudo de fracción media con presión de nitrógeno, se enjuagaron con éter, se secaron bajo presión de nitrógeno y se secaron adicionalmente in vacuo para proporcionar dihidrocloruro de (S) -3-amino-2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4-( (5R-7S) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona (0.224 g, 0.442 mol, rendimiento 89.7%) como un polvo amarillo pálido. LC/MS (APCI+) m/z [M+H] + . Etapa 16: Se agregó NaBH(OAc)3 (0.03764 g, 0.1776 mol) a una solución ligeramente nebulosa de dihidrocloruro de (S) -3-amino-2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R-7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona (0.060 g, 0.1184 mol), dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona (0.1093 mi, 1.184 mol) y DIEA (0.06186 mi, 0.3551 mol) en DCE (1 mi) y DMF (0.4 mi). Después de 1 hora, se agregaron otros 3 equivalentes de dihidro-2H-piran-4 (3H) -ona y 2 equivalentes de NaBH(OAc)3. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, . Se agregó otro 1 equivalente de Na(OAc)3BH, y la mezcla de reacción se agitó otras 3 horas. Se agregó NaHC03 saturado y la mezcla se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y se concentraron. El crudo se inflamó sobre sílice (Biotage 12M, 20:1 DCM:MeOH de compuesto cargado y 150 mi se lavaron para eluir DIEA; después 9:1 de DCM:MeOH eluyó el producto) . Las fracciones con producto se concentraron y el residuo se disolvió en 1:1 de DCM:éter (1.5 mi) . Se agregó un exceso de 2 M de HCl/éter, lo cual ocasionó la precipitación. La mezcla se agitó durante 5 minutos, después se concentró y se secó en una línea al alto vacío. Los sólidos se suspendieron en éter y se aislaron mediante filtración a través de un disco de filtro de nilón de 20 um con presión de nitrógeno, se enjuagaron con éter, se secaron bajo presión de nitrógeno y se secaron in vacuo para proporcionar dihidrocloruro de (S) -2- (4-cloro-3-fluorofenil) -1- (4- ( (5R-7S) -7-hidroxi-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (tetrahidro-2H-piran-4 - ilamino) propan-l-ona (0.035 g, 0.05923 mol, rendimiento 50.03%) como un polvo blanco. LC/MS (APCI+) m/z 518. Ejemplo 39 2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] irimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (2,2,2- trifluoroetilamino) propan-l-ona Etapa 1: Una solución de ácido 2- clorofenil) acético (20.0 g, 117 mol) en metanol seco (235 mi) se trató con 5 gotas de H2S04 concentrado (cat.) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante la noche hasta completarse y se concentró in vacuo a aproximadamente 40 mi. El concentrado se dividió entre un éter y una solución de NaHC03 semi-saturada . La porción acuosa se re-extrajo una vez con éter y los orgánicos se combinaron. La porción orgánica se lavó con agua, después con salmuera, se secó sobre MgS04 y se concentró in vacuo. El material se colocó bajo alto vacío durante una hora para producir el metil 2- (4-clorofenil) acetato puro como un aceite amarillo pálido (19.8 g, 92%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) delta 7.30 (d, J = 8.4 Hz , 2H) , 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 3.60 (2, 2H) . Etapa 2: Se agregó n-BuLi (1.60 en hexanos, 35.6 mi, 56.9 mol) a una solución de 0°C de diisopropilamina (8.35 mi, 59.6 mol) en THF (200 mi). La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y después se enfrió a -78 °C. Una solución de metil 2- (4 -clorofenil ) acetato (10.0 g, 54.2 mol) en THF (10 mi) se agregó a la solución de LDA a -78°C mediante jeringa, que después se agitó durante 45 minutos. Se agregó ter-butil puro (9.60 mi, 65.0 mol) mediante jeringa y la reacción se agitó durante 15 minutos a -78 °C. El baño se retiró y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar 5 horas adicionales, la mezcla de reacción se templó con solución de NH4C1 saturado y el (los) solvente (s) se retiró (retiraron) in vacuo. La mezcla oleosa se extrajo con etil acetato y los orgánicos se combinaron. La porción orgánica se secó sobre gS04, se filtró y se concentró in vacuo. El aceite crudo se purificó sobre gel de sílice (95:5 hexanos : EtOAc) para producir el 4-ter-butil 1-metil 2- (4-clorofenil) succinato como un aceité amarillo pálido (14.3 g, 88%). XH NMR (CDC13; 400 Hz) delta 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H) , 4.00 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 1H) , 3.67 (s, 3H) , 3.07 (dd, J = 16.4, 9.6 Hz, 1H) , 2.58 (dd, J = 16.8, 6.0 Hz, 1H) , 1.40 (m, 3H) . Etapa 3: Una solución de 4-ter-butil 1-metil 2- (4-clorofenil) succinato (14.3 g, 47.7 mol) en DCM (75 mi) se trató con TFA puro (75 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante cinco horas hasta completarse, después de lo cual la mezcla de reacción se concentró y se secó in vacuo durante la noche para producir un sólido blanco. El sólido se suspendió en tolueno (160 mi), se enfrió a 0°C y se trató sucesivamente con difenilfosforil azida (11.2 mi, 52.1 mol) y trietilamina (13.2 mi, 94.7 mol). La mezcla de reacción (homogénea) se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante cuatro horas hasta completarse. La solución se templó con solución al 1% de ácido cítrico y se extrajo con EtOAc (3 x) . Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo para proporcionar un aceite café claro.
La azida cruda se disolvió en ter-butanol (160 mi) , se trató con SnCl4 puro (solución de 1.0 M, 2.37 mi, 2.37 mol), y se calentó cuidadosamente a 90 °C con evolución de nitrógeno. La mezcla se agitó a 90 °C durante 2.5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La solución se templó con solución de NaHC03 saturado y después se concentró. La mezcla oleosa se extrajo con EtOAc (3 x) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgS04 y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó sobre gel de sílice (4:1 hexanos : EtOAc) para producir el metil 3-(ter-butoxicarbonilamino) -2- (4-clorofenil) propanoato como un aceite amarillo pálido (11.7 g, 79%). XH NMR (CDCl3í 400 MHz) delta 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H) , 4.86 (br s, 1H) , 3.88 (m, 1H) , 3.69 (s, 3H) , 3.58 (m, 1H) , 3.49 (m, 1H) , 1.42 (s, 9H) . Etapa 4: se trató una solución de metil 3- (ter-butoxicarbonilamino) -2 - (4 -clorofenil ) ropanoato (451 mg, 1.44 mol) en dioxano (6.0 mi) con 4 de HC1 en dioxano (aproximadamente 6.0 mi, 23.0 mol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 18 horas hasta completarse, después de lo cual se diluyó la mezcla de reacción con éter para producir un precipitado. La mezcla se filtró bajo nitrógeno para producir un sólido blanco, que se lavó con éter. El sólido se secó bajo vacío para producir el hidrocloruro de metil 3 -amino-2- (4 -clorofenil) propanoato como un sólido blanco (321 mg, 89%). LCMS (APCI+) m/z 214.0 [M+H] +. Etapa 5 : Se trató una solución de hidrocloruro de metil 3-amino-2- (4-clorofenil) propanoato (215 mg, 0.86 mol) en 1:1 de THF : DMF (3.0 mi) con DIEA (389 ul , 2.23 mol) a temperatura ambiente. Se agregó trifluoroetil triflato (299 mg, 1.29 mol) a la mezcla y la reacción se agitó durante 20 horas hasta completarse. La mezcla se dividió entre etil acetato y solución diluida de NaHC03. La porción acuosa se extrajo dos veces y los orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x) . La porción orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó sobre MgS04, se filtro y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice eluido con 4:1 hexanos:etil acetato, Rf = 0.18) para producir el metil 2 - (4 -clorofenil) -3 - (2 , 2 , 2 -trifluoroetilamino) propanoato puro (235 mg, 93%) como un aceite incoloro. LCMS (APCI+) m/z 296.0 [M+H] + . Etapa 6: Una solución de metil 2 - (4 -clorofenil ) -3 - (2 , 2 , 2-trifluoroetilamino) propanoato (235 mg, 0.795 mol) en THF (3.0 mi) se trató con KOTMS (153 mg, 1.19 mol) a temperatura ambiente. La reacción se dejó agitar 18 horas hasta completarse y la mezcla se diluyó con éter. El precipitado resultante se aisló mediante filtración y se colocó bajo alto vacío durante dos horas para producir el potasio 2- (4-clorofenil) -3- (2 , 2 , 2- trifluoroetilamino) propanoato (299 mg, 118%, exceso de sales) como un sólido blanco. LCMS (APCI+) m/z 282.9 [M+H]+. Etapa 7: El dihidrocloruro de (R) -5-metil-4-(piperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (30 mg, 103 umol) y el ácido (33.0 mg, 103 umol) se disolvieron/suspendieron en DMF (1.0 mi) a temperatura ambiente. La mezcla se trató con DIEA (38 ul , 216 umol) y HBTU (43 mg, 113 umol), respectivamente. La mezcla se dejó agitar durante la noche hasta completarse mediante el análisis LCMS del crudo. La reacción se dividió entre etil acetato y agua. La porción acuosa se extrajo con etil acetato (2 x) y los orgánicos se combinaron. La porción orgánica se lavó con agua (3 x) , después con salmuera, se separó, se secó sobre MgS0 , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice eluido con MeOH al 4% en etil acetato, Rf = 0.17) para producir la amida pura como un aceite incoloro (28 mg, 56%) . El residuo se disolvió en una cantidad mínima de éter y se trató con exceso de HCl en éter. La suspensión resultante de sal se concentró in vacuo, después se secó bajo presión durante la noche para proporcionar dihidrocloruro de 2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (R) -5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (2,2,2-trifluoroetilamino) propan-l-ona (28 mg, 56%) como un polvo blanco. LCMS (APCI+) m/z 482.3 [M+H]+; Rf : 3.19 minutos.
Ejemplo 40 (S) -2- (4 -clorofenil) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-fluoro-5-metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) propan-l-ona Etapa 1: Se disolvió ter-butil 4- ( (5R, 7S) -7-hidroxi-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (0.843 g, 2.521 mol) en cloruro de metileno (40 mi) y se enfrió a -20°C. La solución se trató con DAST (0.9992 mi, 7.562 mol) y se agitó a -20 °C durante 100 minutos. Después de 3 horas, la reacción se templó con hielo y después se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se separó. La fase acuosa (pH de aproximadamente 1) se extrajo con cloruro de metileno (2 x) y los orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 al 6% (2 x) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron en un aceite oscuro (0.91 g) . Este material se cromatografió sobre Si02 (Biotage 40S, cargado con eluyente) y se eluyó con 2:1 hexano : EtOAc . El ter-butil 4- ( (5R, 7R) -7-fluoro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (0.6138 g, 72%) se recuperó limpiamente. Se disolvió el ter-butil 4-( (5R, 7R) -7-fluoro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (0.6138 g, 1.825 mol) en dioxano (5 mi) y se enfrió a 0°C. Una solución de HC1 en dioxano (11.40 mi, 45.61 mol, 4M) se agregó por goteo y después la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente mientras se agitó durante 60 horas. La mezcla de reacción se concentró in vacuo, se re-suspendió en eOH y se re-concentró (3 x) . El residuo se disolvió en MeOH (3.7 mi) y se agregó por goteo a un matraz rápidamente agitado conteniendo éter (100 mi) . El sólido blanco se filtró bajo un manto de gas de nitrógeno, se lavó con éter y se secó bajo gas de nitrógeno para proporcionar dihidrocloruro de (5R, 7R) -7-fluoro-5-metil-4- (piperazin-1-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina como un sólido blanco (539 mg, 96%). LC/MS (APCI)+ m/z 237.2. Etapa 2: Se combinaron dihidrocloruro de (5R,7R)-7-fluoro-5-metil-4- (piperazin-l-il) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidina (0.535 g, 1.730 mol) y ácido (S) -3- (ter-butoxicarbonil (ciclopropilmetil) amino) -2- (4-clorofenil) propanoico (0.6122 g, 1.730 mol) en cloruro de metileno (15 mi) y se trataron con diisopropiletilamina (0.9041 mi, 5.191 mol). Se agregó entonces HBTU (0.6579 g, 1.730 mol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El ESI MS se observó excelente para el producto deseado. La reacción se templó con Na2C03 diluido al 10% con cloruro de metileno y se separó. La porción acuosa se lavó con cloruro de metileno (2 x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo. El material se aplicó a 40 mm de la muestra y se secó al aire. Esta se colocó en la parte superior de una columna (Biotage 40S) y se eluyó con 3:2 hexano/EtOAc . El punto mayor se recolectó para proporcionar ter-butil (S) -2- (4-clorofenil) -3- (4- ( (5R, 7R) -7-fluoro-5-metil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-oxopropil (ciclopropilmetil ) carbamato como un sólido blanco (955 mg, 96%). LC/MS (APCI+) m/z 571.9 [M+H] + . Etapa 3: El ter-butil (S) -2 - (4 -clorofenil ) -3 - (4 - ( (5R, 7R) -7-fluoro-5-metil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3-oxopropil (ciclopropilmetil ) carbamato (0.955 g, 1.669 mol) se disolvió en dioxano (20 mi) . La solución se trató con HC1 en dioxano (10.43 mi, 41.73 mol; 4 M) , y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El HPLC no mostró ningún SM restante, de manera que la mezcla de reacción se concentró in vacuo, se redisolvió en MeOH y se re-concentró (3 x) . El residuo se redisolvió en MeOH (aproximadamente 4.5 mi + 2 mi de lavado) y se agregó por goteo a éter en agitación (aproximadamente 190 mi) . La suspensión acuosa se agitó durante 30 minutos después se filtró y se secó bajo un manto de nitrógeno para proporcionar dihidrocloruro de (S) -2-(4-clorofenil) -3- (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-fluoro-5-metil -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) ropan-l-ona (797 mg, 88%) como un sólido. LC/MS (APCI\ FIA) m/z 472.2/474.2 [M+H] + . Ejemplo 41 (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- (5 , 5-dimetil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [d]pirimidin-4-il)piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona Etapa 1: Una mezcla de ácido 4 -metilvalértico (7.688 g) y carbonildiimidazol (11.805 g) en THF (265 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Se agregó sal de magnesio de monoetil éster de ácido malónico (19.493 g) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El contenido se concentró. El residuo se trató con 2:1 de EtOAc-éter (200 mi) y 0.5 N de HC1 (200 mi). La fase orgánica se separó y se lavó con 0.5 N de HC1 (2 x 200 mi), NaHC03 saturado, y se secó (Na2S0 ) . Después de la filtración, los solventes se evaporaron bajo vacío. El residuo, etil 6-metil-3-oxoheptanoato (15.02 g) se disolvió en THF (200 mi) con p-acetamidobencenosulfonilo azida (15.90 g) y se enfrió a 0°C. se agregó DBU (9.90 mi) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El contenido se concentró bajo vacío (baño < 35 °C) . Se agregaron 1:1 de EtOAc-DCM (300 mi) y gel de sílice (25 g) al residuo. Después de mezclar, el sólido se filtró y se lavó con 1:1 EtOAc-DCM. El filtrado se concentró. El crudo se purificó con cromatografía instantánea para proporcionar etil 2-diazo-6-metil-3-oxoheotanoato (8.30 g) . H NMR (CDC13, 400 MHz) delta (ppm) : 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.87-2.83 /m, 2H) , 1.62-1.49 (m, 3H) , 1.33 (t, J = 7.2 Hz , 3H) , 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 6H) . Etapa 2: Se agregó acetato de rodio (170 mg) a una solución de etil 2-diazo-6-metil-3-oxoheptanoato (0.5 g) en DCM (80 mi) . Una solución de etil 2-diazo-6-metil-3-oxoheptanoato (7.652 g) en DCM (50 mi) se agregó en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó 1 N de HC1 (100 mi) . La fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM (100 mi) . Las soluciones de DCM combinadas se secaron (Na2S04) . Después de la filtración y la concentración, el material crudo se purificó con cromatografía instantánea para proporcionar etil 2 , 2-dimetil-5-oxociclopentanocarboxilato (7.54 g) . """H NMR (CDC13, 400 MHz) delta (ppm): 4.25-4.09 (m, 2H) , 2.52-2.37 (m, 2H) ; 2.03-1.99 (m, 2H) , 1.80-1.67 (m, 1H) , 1.33-1.26 (m, 9H) . Etapa 3: Una mezcla de etil 2 , 2-dimetil-5-oxociclopentanocarboxilato (3.426 g) y acetato de amonio (14.33 g) en EtOH (100 mi) se calentó a 85°C (baño) durante 1 hora. El contenido se concentró. El residuo se dividió entre agua y DCM. La fase orgánica se separó. La solución acuosa se extrajo con DCM. Las soluciones de DCM combinadas se lavaron con agua y se secaron (Na2S04) . Al filtrarse y concentrarse, se produjo el etil 2-amino-5,5-dimetilciclopent-l-enocarboxilato sólido (2.933 g) . El etil 2-amino-5 , 5-dimetilciclopent-lenocarboxilato se mezcló con formato de amonio (5.054 g) y formamida (7 mi) y se calentó a 150 °C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 5:1 de DCM:IPA. Los extractos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron para proporcionar 5,5-dimetil-6 , 7-dihidro-3H-ciclopenta [d] pirimidin-4 (5H) ona como un aceite viscoso (1.185 g) . La 5, 5-dimetil-6, 7-dihidro-3H-ciclopenta [d] pirimidin-4 (5H) ona (1.063 g) se disolvió en acetonitrilo (20 mi) con P0C13 (1.78 mi). La mezcla se calentó a 80 °C durante 10 horas. La mezcla se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo KOH al 50% (15.3 mi) . Se agregó t-butil piperazina-l-carboxilato (3.615 g) . La mezcla se calentó a 80 °C durante 24 horas. El contenido se concentró. Se agregó agua. La mezcla se extrajo con DCM (2 x) y se secó (Na2S04) .
El material crudo se purificó con cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil 4 - (5 , 5-dimetil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (1.021 g) . ¾ NMR (CDC13, 400 MHz) delta (ppm) : 8.57 (s, 1H) , 3.56-3.54 (m, 4H) , 3.37-3.34 (m, 4H) , 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.89 (t, J = 7.3 Hz 3H) , 1.48 (s, 9H) , 1.40 (s, 6H) . MS : 333.2 (M+l) . Etapa 4: Una solución de ter-butil 4- (5, 5-dimetil-6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazina-1-carboxilato (56 mg) en DC (1 mi) se trató con TFA (0.25 mi) a 0°C durante 10 minutos y después a temperatura ambiente durante 2 horas. El contenido se concentró. Se agregó DCM (2 mi), DIPEA (0.139 mi) y HBTU (76 mg) al residuo a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la dilución con DCM, se agregó agua. La capa de DCM se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x) . Las soluciones de DCM combinadas se lavaron con solución de NaHC03 saturada y se secaron (Na2S04) . Después de la filtración y la concentración, el residuo se disolvió en DCM (1 mi) y se trató con TFA (0.25 mi) a 0°C durante 10 minutos y después a temperatura ambiente durante 2 horas. El contenido se concentró y se purificó con HPLC para proporcionar (S) -2- (4 -clorofenil ) -1- (4- (5, 5-dimetil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona como la sal de TFA (82 mg, 71%).
S: 456.3 (M+l) . Ejemplo 42 (S) -2- (4-clorofenil) -3- (isopropilamino) -1- (4- ( (S) -5-vinil- 6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1- il ) propan-1-ona Etapa 1: La preparación del etil 2-oxo-5-vinilciclopentanocarboxilato se describió en Nugent .A. ; Hobbs, Jr., F.W., J. Org. Chem. , 1986, 51, 3376-3378. Etapa 2: Se mezcló etil 2-oxo-5-vinilciclopentanocarboxilato (0.48 g, 2.79 mol) con acetato de amonio (2.15 g, 27.9 mol) en MeOH (10 mi) . La mezcla se calentó a 50 °C durante 2 horas. El contenido se concentró. El residuo se dividió entre DCM y agua. La capa de DCM se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las soluciones de DCM combinadas se secaron (Na2S04) . El crudo se purificó con cromatografía instantánea para proporcionar etil 2-amino-5-vinilciclopent-l-enocarboxilato (0.19 g, 41% durante 2 etapas). XH NMR (CDC13, 400 MHz) delta (ppm) : 5.59-5.58 (m, 1H) , 5.05-4.88 (m, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 3.52-3.46 (m, 1H) , 2.66-2.56 (m, 1H) , 2.38-2.30 (m, 1H) , 2.13-2.03 (m, 1H) , 1.70-1.62 (m, 1H) , 1.61 (br s, 2H) . MS : 168.0 (M+l) . Etapa 3: Se mezcló etil 2 -amino-5-vinilciclopent-1-enocarboxilato (2.132 g, 12.75 mol) con formato de amonio (4.02 g, 63.75 mol) y formamida (5.56 mi, 127.5 mol) y se calentó a 140 °C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua (50 mi) y 20% de IPA-DCM (100 mi) . Los sólidos se filtraron (Celite) . La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con 20% de IPA-DCM (3 x 50 mi) . Las soluciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mi) y se secó (Na2S04) . Después de la filtración y la concentración, se agregó tolueno (10 mi) al crudo (1.543 g) , se mezcló y se evaporó. La 5-vinil-6 , 7-dihidro-3H-ciclopenta [d] pirimidin-4 (5H) ona resultante se mezcló con acetonitrilo (30 mi) y POCl3 (2.62 mi, 28.54 mol) y se calentó a 80 °C durante 20 horas. La mezcla se enfrió a 0°C. se agregó por goteo KOH al 50% (11.25 mi, 142.7 mol). Se agregó t-butil piperazina-l-carboxilato (5.31 g, 28.53 mol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 24 horas. El contenido se concentró. Se agregó agua. La mezcla se extrajo con DCM (2 x) y se secó (Na2S04) . El material crudo se purificó con cromatografía instantánea para proporcionar ter-butil 4- (5-vinil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (855 mg, 20% durante 2 etapas) . XH NMR (CDC13, 400 MHz) delta (ppm) : 8.47 (s, 1H) , 5.95-5.86 (m, 1H) , 5.12- .09 (m, 1H) , 4.92-4.87 (m, 1H) , 3.98-3.93 (m, 1H) , 3.67-3.60 (m, 4H) , 3.51-3.39 (ra, 4H) , 2.94-2.76 (m, 2H) , 2.35-2.27 (m, 1H) , 1.90-1.82 (m, 1H) , 1.47 (d, 1.47 (s, 9H) . MS : 331.3 (M+l) . Etapa 4: Una solución de ter-butil 4- (5-vinil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il) piperazina-1-carboxilato (117 mg, 0.354 mol) en DCM (2 mi) se trató con TFA (0.5 mi) a 0°C durante 15 minutos y después a temperatura ambiente durante 2 horas. El contenido se concentró. Se agregó DCM (2 mi), DIPEA (0.293 mi, 1.77 mol), ácido (S) -3-(ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2 - (4 -clorofenil) propanoico (145 mg, 0.425 mol) y HBTU (161 mg, 0.425 mol) al residuo a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la dilución con DCM se agregó agua. La capa de DCM se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x) . Las soluciones combinadas de DCM se lavaron con agua y se secaron (Na2S04) . Después de la filtración y la concentración, la purificación mediante cromatografía instantánea proporcionó un aceite viscoso (139 mg) . El material se disolvió en DCM (1 mi) y se trató con TFA (0.25 mi) a 0°C durante 15 minutos y después a temperatura ambiente durante 2 horas . El contenido se concentró y se purificó con HPLC y cromatografía quiral para proporcionar (S) -2- (4 -clorofenil ) -3- (isopropilamino) -1- (4- ( (S) -5-vinil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] irimidin-4 - il) piperazin-l-il) propan-l-ona como la sal de TFA (14 mg, 6%) . MS 454.2 (M+l) . Ejemplo 43 (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (R ) -5- (hidroximetil) -6,7- dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 - il ) piperazin- 1-il ) -3- (isopropilamino) propan-l-ona Etapa 1: Una solución de ter-butil 4- (5-vinil-6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-1-carboxilato (566 mg, 1.73 mol) en DCM (20 mi) se enfrió a -78 °C. Se burbujeó una corriente de ozono durante 15 minutos. Se burbujeó oxígeno seguido por nitrógeno a -78 °C. Se agregó metil sulfuro (2 mi) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 hora . El contenido se concentró. El residuo se dividió entre DCM y solución de NaCl semi-saturada . La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x) . Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) . El crudo se disolvió en MeOH (10 mi) y se enfrió a 0°C. se agregó NaBH4 (150 mg) en porciones. La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. La reacción se templó con HOAc al 10% (5 mi) . La mezcla se concentró y se dividió entre agua y EtOAc . La capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x) . Las soluciones orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ) . La cromatografía instantánea proporcionó ter-butil 4- (5-(hidroximetil) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) iperazina-l-carboxilato (73 mg, 13% aproximadamente 70% de pureza) . MS : 335.2 (M+l) . Etapa 2: Una solución del compuesto ter-butil 4- (5- (hidroximetil) -6, 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazina-l-carboxilato (71 mg) en DCM (1.5 mi), se trató con TFA (0.5 mi) a 0°C durante 15 minutos y después a temperatura ambiente durante 3 horas. El contenido se concentró. Se agregó DCM (2 mi), DIPEA (0.210 mi, 1.27 mol), ácido (S) -3- (ter-butoxicarbonil (isopropil) amino) -2- (4-clorofenil) propanoico (80 mg, 0.234 mol) y HBTU (89 mg, 0.234 mol) al residuo a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la dilución con DCM, se agregó agua. La capa de DCM se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x) . Las soluciones de DCM combinadas se secaron (Na2S04) . Después de la filtración y la concentración, la cromatografía instantánea proporcionó un aceite viscoso (86 mg) . El material se disolvió en DCM (1.5 mi) y se trató con TFA (0.5 mi) a 0°C durante 15 minutos y después a temperatura ambiente durante 2 horas. El contenido se concentró y se purificó con HPLC y cromatografía quiral para proporcionar (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (R ) -5-(hidroximetil ) -6 , 7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4 -il) piperazin-l-il) -3- (isopropilamino) propan-l-ona como su sal de TFA (4 mg, 3%). MS : 458.2 (M+l) . Los Ejemplos 44-168 mostrados en la Tabla 1 también pueden realizarse de acuerdo con los métodos antes descritos: TABLA 1 Nombre Ej emplo Estructura LCMS 2- (4-clorofenil) -1- (4- 44 440.2 ( (R) -5-metil-6, 7- dihidro-5H- ciclopenta [d] irimidin- 4-il) piperacin-l-il) -3- (2-metilaciridin-l- i1 ) propan- 1 -ona 2- (4-clorofenil) -3- (3- 45 456.2 rrOH hidroxiacetidin-l-il) - 1- (4- ( (R) -5-metil-6, 7- dihidro- 5H- ciclopenta [d] pirimidin- 4 -il) piperacin-l- N il ) propan- 1 -ona - - (R) -2-amino-l- (4- ( (R) - 62 434.2 5-metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin- 4-il) piperacin-l-il) -3- 5 >$ (4- (trifluorometil ) fenil) propan-l-ona (R) -2-amino-3- (3,4- 63 434.2 diclorofenil) -1- (4- ( (R) -5-metil-6, 7- dihidro-5H- 10 ciclopenta [d] pirimidin- 4-il) piperacin-l- il) propan- 1 -ona (R) -3- (4-clorofenil) -1- 64 414.2 (4- ( (R) -5-metil-6, 7- dihidro-5H- 15 ciclopenta [d] pirimidin- en 4-il) piperacin-l-il) -2- ? (metilamino) propan-l- ona (R) -2-amino-3- (4- 65 506.2 yodofenil) -1- ( (S) -3- 20 metil-4- ( (R) -5-metil- 6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin- 4 -il) piperacin-l- il) propan-l-ona 4- ( (R) -2-amino-3- ( (s) - 66 405.2 3-metil-4- ( (R) -5-metil- 6, 7-dihidro-5H- O. ciclopenta [d] irimidin- 4-il) piperacin-l-il) -3- oxopropil ) benzonitrilo (R) -2-amino-l- ( (S) -3- 67 448.2 metil-4- ( (R) -5-metil- 6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin- 4-il) piperacin-l-il) -3- (4- (trifluorometil ) fenil) propan-l-ona (R) -2-amino-3- (3,4- 68 448.2 diclorofenil) -1- ( (S) -3- metil-4- ( (R) -5-metil- 0- 6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin- 4-il) piperacin-l- il) propan-l-ona (R) -3- (4-clorofenil) -1- 69 428.2 ( (S) -3-metil-4- ( (R) -5- metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin- 4-il) piperacin-l-il) -2- (metilamino) propan-l- ona (R) -2-amino-l- (4- ( (R) - 411.2 °*"Oj¡ 5-metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin- 4-il) piperacin-l-il) -3- CÓ (4-nitrofenil) propan-1- ona (R) -2-amino-3- (3,4- 402.2 difluorofenil ) -1- (4- ( (R) -5-metil-6, 7- dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin- 4 -il) piperacin-l- il) propan-1-ona (R) -2-amino-3- (3,4- 416.2 difluorofenil) -1- ( (S) - 3-metil-4- ( (R) -5-metil- 6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin- 4 -il) piperacin-l- il) propan-1-ona (R) -2-amino-3- (4- 444.1 bromofenil) -1- (4- ( (R) - 5-metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin- 4-il) piperacin-1- N i1 ) propan- 1-ona 82 380.3 (R) -2-amino-l- (4- ( (R) - 5-metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin- iA 4-il) piperacin-l-il) -3- N p-tolilpropan-l-ona (R) -2-amino-3- (4-tert- 83 422.3 butilfenil) -1- (4- ( (R) - 5-metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin- 4-il) piperacin-l- il) propan-l-ona (R) -2-amino-l- (4- ( (R) - 84 434.2 5-metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin- 4-il) piperacin-l-il) -3- (3- (trifluorometil) fenil)p ropan-l-ona (R) -2-amino-3- (4- 85 384.2 fluorofenil) -1- (4- ( (R) - 5-metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin- ¾ 4-il) piperacin-l- il) propan-l-ona - (R) -3- (4- 107 529.2 acetilpiperacin-l-il) - 2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-fluoro-5- metil-6, 7-dihidro-5H- 5 ciclopenta [d] pirimidin- F 4 -il) piperacin-1- i1 ) ropan- 1-ona (S) -2- (4-clorofenil) -1- 108 531.3 (4- ( (5R, 7R) -7-fluoro-5- 10 metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin- 4-il) piperacin-l-il) -3- (4- (2- F hidroxietil) piperacin- l-il) propan- 1-ona 15 109 531.3 (S) -2- (4-clorofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-fluoro-5- metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin- 20 4-il) piperacin-l-il) -3- F (4- (2- hidroxietil ) piperacin- l-il) propan- 1-ona 2 (R) -2- (3,4- 138 536.2 diclorofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-fluoro-5- :?t metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] irimidin 5 -4 -il ) piperacin- 1-il ) - 3- (4 -hidroxipiperidin- 1-il) propan-l-ona (S) -2- (3,4- 139 536.2 diclorofenil) -1- (4- 10 ( (5R, 7R) -7-fluoro-5- y metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin -4-il) piperacin-l-il) - 3- (4 -hidroxipiperidin- 1-il) propan-l-ona 15 140 536.2 (S) -2- (3,4- diclorofenil) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-fluoro-5- metil-6, 7-dihidro-5H- 20 $0 ciclopenta [d] pirimidin -4-il) piperacin-l-il) - 3- (4 -hidroxipiperidin- 1-il) ropan-l-ona (R) -2- (3,4- 141 563.3 diclorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-fluoro-5- metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin- 4-il) piperacin-l-il) -3- (4 -isopropilpiperacin- 1-il) propan-l-ona (S)-2-(3,4- 142 563.3 diclorofenil) -1- (4- ( (5R, 7R) -7-fluoro-5- metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] irimidin- 4-il) piperacin-l-il) -3- (4-isopropilpiperacin- 1-il) propan-l-ona (S) -2- (3,4- 143 563.3 diclorofenil ) -1- (4- ( (5R, 7S) -7-fluoro-5- metil-6, 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin- 4-il)piperacin-l-il) -3- (4 -isopropilpiperacin- 1-il) propan-l-ona (S) -2- (4-bromo-3- 147 536.2/53 fluorofenil) -3- 4.2 (ciclopropilmetilamino) -1- (4- ( (5R, 7R) -7- fluoro-5-metil-6 , 7- dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin- 4-il) piperacin-1- il) propan-l-ona (S) -2- (4-bromo-3- 148 524.3/52 flurofenil) -1- (4- 2.3 ( (5R, 7R) -7-fluoro-5- metil-6 , 7-dihidro-5H- i ciclopenta [d] pirimidin- 4 -il ) piperacin-l-il ) -3- (isopropilamino) propan- l-ona 2- (4 -bromo-3- 149 566.2/56 fluorofenil) -1- (4- 4.2 NH ( (5R, 7R) -7-fluoro-5- metil-6 , 7-dihidro-5H- ciclopenta [d] pirimidin- 4-il) piperacin-l-il) -3- 6N (tetrahidro-2H-piran-4 - ilamino) propan-l-ona La descripción anterior se considera solamente ilustrativa de los principios de la invención. Además, dado que numerosas modificaciones y cambios serán fácilmente aparentes para los expertos en la técnica, no se desea limitar la invención a la construcción y al proceso exactos como se describieron anteriormente. Por consiguiente, todas las modificaciones y equivalentes adecuados pueden considerarse dentro del alcance de la invención como se define por medio de las reivindicaciones siguientes. Las palabras "comprende" , "que comprende" , "incluye", "que incluye" e "incluyen", cuando se utilizan en esta especificación y en las siguientes reivindicaciones pretenden especificar la presencia de características definidas, enteros, componentes o etapas, pero no excluyen la presencia o la adición de una o más características, enteros, componentes, etapas o grupos diferentes.

Claims (83)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de la Fórmul y enantiómeros y sales del mismo, en donde R1 y Rla se seleccionan independientemente de H, Me,
  2. Et, CH=CH2, CH2OH, CF3, CHF2 o CH2F; R2 y R2a se seleccionan independientemente de H o F; R5 es H, Me, Et o CF3;
  3. A es ( en donde G es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos R9 o un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 9 miembros opcionalmente sustituido por un halógeno; R6 y R7 son independientemente H, (cicloalquilo C3-C6)-(CH2), (cicloalquilo C3-C6) - (CH2CH2) , V-(CH2)0-i en donde V es un heteroarilo de 5-6 miembros, W-(CH2)i-2 en donde W es fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl , Br, I, OMe, CF3 o Me, cicloalquilo C3-C6, hidroxi- (cicloalquilo C3-C6) , fluoro-(cicloalquilo C3-C6) , CH (CH3) CH (OH) fenilo, heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con F, OH, ciclopropilmetilo, alquilo Ci-C3 o C (=0) (alquilo 0?-03) o alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, oxo, 0 (alquilo Ci-C6) , CN, F, H2, NH(alquilo Ci-C6) , N(alquilo Ci-C6)2, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, oxetanilo, piperidinilo, y pirrolidinilo, o R6 y R7 conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, C(=0)CH3 y alquilo (Ci-C3) ; Ra y Rb son H, o Ra es H, y Rb y R6 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene átomos de nitrógeno de uno o dos anillos; Rc y Rd son H o Me, o Rc y Rd conjuntamente con el átomo al cual se encuentran unidos, forman un anillo ciclopropilo; R8 es H, Me o OH, o R8 y R6 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene átomos de nitrógeno de uno o dos anillos; cada R9 es independientemente halógeno, alquilo Cx-C6, cicloalquilo C3-C6, O- (alquilo Ci-C6) , CF3, OCF3, S (alquilo Ci-C6) , CN, OCH2-fenilo, CH20-fenilo, NH2, N02, NH- (alquilo Ci-C6) , N- (alquilo Ci-C3) , piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, S02(alquilo Ci-C6) , C(0)NH2, C (O) NH (alquilo Ci-C6) y C(0)N(alquilo Ci-Ce ; y m, n y p son independientemente 0 o 1. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 y R2a son H. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2 es H y R2a es F. . El compuesto de la reivindicación 1, en donde
  4. R2 y R2a son F.
  5. 5. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R5 es H.
  6. 6. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R5 es metilo.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6, en donde R5 se encuentra en la configuración (S) .
  8. 8. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R5 es etilo.
  9. 9. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R1 y Rla se seleccionan independientemente de H, metilo, etilo, CH=CH2 y CH2OH .
  10. 10. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R1 es metilo.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 10, en donde R1 se encuentra en la configuración (R) .
  12. 12. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R1 es H.
  13. 13. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R1 es CH20H.
  14. 14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde R1 se encuentra en la configuración (R) .
  15. 15. El compuesto de la reivindicación 13, en donde R1 se encuentra en la configuración (S) .
  16. 16. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R1 es CH=CH2.
  17. 17. El compuesto de la reivindicación 16, en donde R1 se encuentra en la configuración (R) .
  18. 18. El compuesto de la reivindicación 16, en donde R1 se encuentra en la configuración (S) .
  19. 19. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde R1 es etilo.
  20. 20. El compuesto de la reivindicación 19, en donde R1 se encuentra en la configuración (S) .
  21. 21. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde Rla es H.
  22. 22. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, en donde Rla es metilo.
  23. 23. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde G es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos R9 independientemente seleccionados de F, Cl, Br, I, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo, CN, OCH3, CF3, OCF3, SCH3, N02, ciclopropilo y OCH2Ph.
  24. 24. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en donde G es 4-clorofenilo, 2 , 4-diclorofenilo, 3 , 4-diclorofenilo, 4 -cloro-3 -fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4 -bromofenilo, 4-fluorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 2 , 4-difluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-metilfenilo, 4-cianofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-fluorofenilo, 3 -trifluorometilfenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-4-trifluorometoxifenilo, 3-fluoro-4 -trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-yodofenilo, 4 -nitrofenilo o 4 -ter-butilfenilo .
  25. 25. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde G es un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
  26. 26. El compuesto de la reivindicación 25, en donde G es un tiofeno o una piridina, opcionalmente sustituidos por halógenos.
  27. 27. El compuesto de las reivindicaciones 25 o 26, en donde G se selecciona de las estructuras :
  28. 28. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en donde G es un heteroarilo bicíclico de 9 miembros opcionalmente sustituido por un halógeno .
  29. 29. El compuesto de la reivindicación 28, en donde G es un indol opcionalmente sustituido por un halógeno.
  30. 30. El compuesto de las reivindicaciones 28 o 29, en donde G es:
  31. 31. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde R6 o R7 pueden ser H, (cicloalquilo C3-C6) -CH2, heteroarilo- (CH2) , cicloalquilo C3-C6, hidroxi- (cicloalquilo C3-C6) , CH (CH3) CH (OH) fenilo, heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con C(=0)CH3 o alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, oxo, OMe, CN y F.
  32. 32. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en donde R6 o R7 se seleccionan de H, metilo, etilo, isopropilo, -C(=0)H, CH2CH20H, CH2-tBu (neopentilo) o CH2CF3, CH2-ciclopropilo, CH2- (pirid-3 -ilo) , ciclohexilo, o se seleccionan de las estructuras :
  33. 33. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde R6 y R7 conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, C(=0)CH3 y alquilo (Ci-C3) · 34. El compuesto de la reivindicación 33, en donde
  34. NR6R7 se selecciona de las estructuras:
  35. 35.*E1l compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde Ra es H, y Rb y R6 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene átomos de nitrógeno de uno o dos anillos.
  36. 36. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde R8 y R6 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene átomos de nitrógeno de uno o dos anillos.
  37. 37. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde m es 1, n es 0 y p es 0, de tal manera que A se representa por la fórmula:
  38. 38. El compuesto de la reivindicación 37, en donde tiene la configuración:
  39. 39. EL compuesto de las reivindicaciones 37 o 38, en donde Rc y Rd son H.
  40. 40. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 37 a 39, en donde R8 es H o OH.
  41. 41. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 37 a 39, en donde , R6 y R7 son independientemente H, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, ter-butilo, 3-pentilo, CH (isopropilo) 2, CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, CH(CH2CH2OH)2/ CH2CH2O e, CH (CH2CH2OMe) 2 , CH2CH2CH2OMe , CH2CN, CH2-ciclopropilo, CH2-ciclobutilo, CH2-tBu, ciclopentilo, ciclohexilo, CH2-fenilo, CH2 (pirid-2-ilo) , CH2 (pirid-3 -ilo) , CH2 (pirid-4 -ilo) , 4 -hidroxiciclohex-1 - ilo, CH (CH3)CH (OH) fenilo, CH2CF3, -C(=0)H o se seleccionan de las estructuras : o R6 y R7 conjuntamente con N, forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolinilo o piperazinilo, en donde dichos anillos de pirrolidinilo, piperidinilo, azetidinilo, morfolinilo o piperazinilo se sustituyen opcionalmente con uno o más grupos seleccionados independientemente de Me, Et, OH, CH2CH20H, C(=0)CH3, isopropilo y F, o R6 y R8 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo de pirrolidinilo .
  42. 42. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 37 a 41, en donde NR6R7 se selecciona de las estructuras: ¾o ¾O HOMÍ V -0H ¾,CX ¾O^f ?
  43. 43. El compuesto de la reivindicación 37, en donde A se selecciona de: - 287 - - 288 - - 289 -
  44. El compuesto de la reivindicación 37, en donde ona de :
  45. 45. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde m es 1, n es 1 y p es 0, de tal manera que A se representa por la fórmula:
  46. 46. El compuesto de la reivindicación 45, en donde A tiene la configuración:
  47. 47. El compuesto de la reivindicación 45 o 46, en donde R8 es H.
  48. 48. El compuesto de la reivindicación 45 o 46, en donde R8 es metilo.
  49. 49. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 45 a 48, en donde Rc y Rd son H.
  50. 50. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 45 a 48, en donde Rc y Rd son metilo.
  51. 51. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 45 a 50, en donde R6 y R7 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilmetilo o ciclobutilmetilo, o R6 y R7 con untamente con N, forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, o azetidinilo, o R6 y R8 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo de piperidinilo o pirrolidinilo .
  52. 52. EL compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 45 a 51, en donde NR6R7 es NH2, NHMe, NHEt, NHPr, NH(iPr), NH (ciclopropilmetilo) , NH (ciclobutilmetilo) , NMe2, NMeEt, NMePr, NMe(iPr), NEt2, NEtPr o NEt (iPr) .
  53. 53. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 45 a 51, en donde NR6R7 se selecciona de las estructuras:
  54. 54. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 45 a 51, en donde R6 y R7 son independientemente H o Me .
  55. 55. El compuesto de la reivindicación 45, en donde A se selecciona de:
  56. 56. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde m es 1, n es 0 y p es 1, de tal manera que A se representa por la fórmula:
  57. 57. El compuesto de la reivindicación 56, en donde tiene la configuración:
  58. 58. El compuesto de la reivindicación 56 o 57, en donde R8 es H.
  59. 59. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 56 a 58, en donde R6 y R7 son independientemente H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, CH2-ciclopropilo, o CH2-ciclobutilo .
  60. 60. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 56 a 59, en donde NR6R7 es NH2, NHMe, NHEt, HPr, NH(iPr), HtBu, NH (CH2-ciclopropilo) o NH(CH2-ciclobutilo) .
  61. 61. El compuesto de la reivindicación 56, en donde A es :
  62. 62. El compuesto de la reivindicación 56, en donde Ra y R8 son H, y Rb y R6 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 6 miembros .
  63. 63. El compuesto de la reivindicación 62, en donde Rb y R6 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo pirrolidinilo .
  64. 64. El compuesto de la reivindicación 62 o 63, en donde R7 es H.
  65. 65. El compuesto de la reivindicación 54, en donde A se selecciona de:
  66. 66. El compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, en donde m es 0, n es 0 y p es 1, de tal manera que A se representa por la fórmula:
  67. 67. El compuesto de la reivindicación 66, en donde tiene la configuración: compuesto de la reivindicación 66, en donde
  68. Ra es H.
  69. 69. El compuesto como se reivindica en de las reivindicaciones 66 a 68, en donde R6 independientemente H o Me .
  70. 70. El compuesto de la reivindicación 6 A se selecciona de:
  71. 71. El compuesto de la reivindicación 69, en donde
  72. A se selecciona de: y enantiómeros y sales del mismo, en donde: R1 es H, Me, Et, CF3, CHF2 o CH2F; R2 y R2a son H o F; R5 es H, Me, Et o CF3;
  73. A es en donde G es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos R9; Rs y R7 son independientemente H, (cicloalquilo C3-C6)-(CH2), (cicloalquilo C3-C6) - (CH2CH2) , V-(CH2)0-i en donde V es un heteroarilo de 5-6 miembros, W-(CH2)i_2 en donde W es fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, o Me, cicloalquilo C3-C6, hidroxi- (cicloalquilo C3-C6) , fluoro- (cicloalquilo C3-C6) , CH (CH3) CH (OH) fenilo, o alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de OH, O(alquilo Ci-C6) , CN, F, NH2, NH(alquilo Ci-C6) , N(alquilo Ci-C6)2, piperidinilo, y pirrolidinilo, o R6 y R7 conjuntamente con el nitrógeno al cual se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados independientemente de OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, y alquilo (Cx-C3) ; Ra y Rb son H, o Ra es H, y Rb y R6 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene átomos de nitrógeno de uno o dos anillos; Rc y Rd son H o Me; R8 es H, Me o OH, o R8 y R6 conjuntamente con los átomos a los cuales se encuentran unidos, forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene átomos de nitrógeno de uno o dos anillos; cada R9 es independientemente halógeno, alquilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-C6, 0- (alquilo Ci-C6) , CF3, 0CF3, S (alquilo Ci-C6) , CN, CH20-fenilo, H2í NH- (alquilo Ci-C6) , N- (alquilo Ci-C6)2, piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, 0CH2F, 0CHF2, OH, S02(alquilo Ci-C6) , C(0)NH2, C (O) NH (alquilo Ci-C6) y C (0)N (alquilo Ci-C6)2; y m, n y p son independientemente 0 o 1. 73. Un compuesto como se define en la reivindicación 1 o 72, y nombrado en los Ejemplos 1-168.
  74. 74. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 73.
  75. 75. Un método para tratar una enfermedad o trastorno mediado por AKT en un mamífero, comprendiendo dicho método administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 74.
  76. 76. El método de la reivindicación 75, en donde Idicha enfermedad o trastorno es una enfermedad inflamatoria, hiperproliferativa, cardiovascular, neurodegenerativa, ginecológica o dermatológica.
  77. 77. Un método para inhibir la producción de proteína cinasa AKT en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 74.
  78. 78. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 74, para su uso como medicamentos en el tratamiento de condiciones mediadas por la proteína cinasa AKT.
  79. 79. El uso de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 74 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones mediadas por la proteína cinasa AKT.
  80. 80. Un equipo para tratar una condición mediada por la proteína cinasa AKT, en donde dicho equipo comprende: a) una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 74; y b) instrucciones para su uso.
  81. 81. El equipo de la reivindicación 80, que comprende además (c) una segunda composición farmacéutica, en donde la segunda composición farmacéutica comprende un segundo compuesto que es un inhibidor de la proteína cinasa AKT .
  82. 82. Un método para preparar un compuesto de reivindicación 1, que comprende: hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmul; con un compuesto que tiene la fórmula:
  83. 83. Un método para preparar un compuesto de la reivindicación 1 o 72, que comprende: hacer reaccionar un compuesto que tiene la fórmula: con un compuesto que tiene la fórmula
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