TWI428335B - 作為ａｋｔ蛋白質激酶抑制劑之嘧啶環戊烷 - Google Patents

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Rui Xu
Nicholas C Kallan
Dengming Xiao
Keith Lee Spencer
Josef R Bencsik
Eli M Wallace
Stephen T Schlachter
Anna L Banka
Jun Liang
Brian Safina
Christine Chabot
Jun Li
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Description

作為AKT蛋白質激酶抑制劑之嘧啶環戊烷 發明之優先權
本申請案係主張關於2006年7月6日提出申請之美國臨時申請案號60/818,762之優先權，其係據此以其全文併於本文供參考。
本發明係關於新穎絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶(例如AKT及相關激酶)抑制劑，含有該抑制劑之醫藥組合物，及製備此等抑制劑之方法。此抑制劑可在哺乳動物中用於例如治療過高增生疾病，譬如癌症與發炎。
蛋白質激酶(PK)為會藉由轉移來自ATP之末端(γ)磷酸根以催化蛋白質之酪胺酸、絲胺酸及蘇胺酸殘基上羥基之磷醯化作用之酵素。經過訊息轉導途徑，此等酵素會調制細胞生長、分化及增生，意即，事實上，在一種方式或另一方式中，細胞壽命之所有方面係依PK活性而定(Hardie,G.與Hanks,S.(1995)蛋白質激酶事實書籍I與II ,大學出版社,San Diego,CA)。再者，異常PK活性已與病症之宿主有關聯，範圍從相對較無生命威脅之疾病，譬如牛皮癬，至極端地有毒疾病，譬如神經膠質母細胞瘤(腦癌)。蛋白質激酶為治療調制之重要標的種類(Cohen,P.(2002)Nature Rev.Drug Discovery 1：309)。
顯著地，非典型蛋白質磷醯化作用及/或表現係經常被報告為在癌症中異常細胞增生、轉移及細胞存活之成因作用之一。各種激酶，包括Akt、VEGF、ILK、ROCK、p70S6K、Bcl、PKA、PKC、Raf、Src、PDK1、ErbB2、MEK、IKK、Cdk、EGFR、BAD、CHK1、CHK2及GSK3在許多其他者中之異常調節及/或表現，已專一性地牽連癌症。
蛋白質激酶包括兩種類別；蛋白質酪胺酸激酶(PTK)與絲胺酸－蘇胺酸激酶(STK)。蛋白質激酶B/Akt酵素係為絲胺酸/蘇胺酸激酶之組群，其係過度表現於多種人類腫瘤中。PI3K脂質產物之經最良好特徵鑒定標的之一係為57 KD絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶Akt，在訊息轉導途徑中P13K之下游(Hemmings,B.A.(1997)Science 275：628；Hay N.(2005)癌細胞8：179－183)。Akt為急性地轉變反轉錄酶病毒AKT8之原致癌基因v－akt之人類同系物。由於Akt對蛋白質激酶A與C之高順序同系性，故其亦被稱為蛋白質激酶B(PKB)，及有關於A與C(RAC)。已知有Akt之三種異構重組物存在，意即Akt1、Akt2及Akt3，其顯示整體同系性為80%(Staal,S.P.(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.84：5034；Nakatani,K.(1999)Biochem.Biophys.Res.Commun.257：906；Li等人(2002)Current Topics in Med.Chem.2：939－971；WO 2005/113762)。Akt異構重組物係共用一個共同功能部位機體組成，其包含一個多克激素(pleckstrin)同系性功能部位在N－末端處，一個激酶催化功能部位，及一個短調節區域在C－末端處。此外，Akt2與Akt3均顯示疊接變種。在藉由PtdInd(3,4,5)P3 添補至細胞膜時，Akt係在T308、T309及T305處，個別對異構重組物Akt1(PKB α)、Akt2(PKB β)及Akt3(PKB γ)，及在S473、S474及S472處，個別對異構重組物Akt1、Akt2及Akt3，被PDK1磷醯基化(活化)。此種磷醯化作用係藉由一種尚為未知之激酶(推斷上稱為PDK2)發生，惟PDK1(Balendran,A.,(1999)Curr.Biol.9：393)、自磷醯化作用(Toker,A.(2000)J.Biol.Chem.275：8271)及整合素連結之激酶(ILK)(Delcommenne,M.(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.USA,95：11211)係牽連此過程。Akt活化作用需要其在C－末端疏水性主體中，於殘基Ser 473上之磷醯化作用(Brodbeck等人(1999)J.Biol.Chem.274：9133－9136；Coffer等人(1991)Eur.J.Biochem.201：475－481；Alessi等人(1997)Curr.Biol.7：261－269)。雖然Akt之單磷醯化作用會活化該激酶，但雙(磷醯化作用)係為最大激酶活性所需要。
咸認Akt係經由抑制細胞凋零及加強血管生成與增生兩者，對癌症顯露出其作用(Toker等人(2006)Cancer Res.66(8)：3963－3966)。Akt係被過度表現於許多人類癌症形式中，包括但不限於結腸(Zinda等人(2001)Clin.Cancer Res.7：2475)、卵巢(Cheng等人(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89：9267)、腦部(Haas Kogan等人(1998)Curr.Biol.8：1195)、肺臟(Brognard等人(2001)Cancer Res.61：3986)、胰(Bellacosa等人(1995)Int.J.Cancer 64：280－285；Cheng等人(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.93：3636－3641)、前列腺(Graff等人(2000)J.Biol.Chem.275：24500)及胃癌瘤(Staal等人(1987)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 84：5034－5037)。
雷帕黴素(mTOR)途徑之PI3K/Akt/哺乳動物標的已被研究，供標的小分子抑制劑療法用(Georgakis,G.與Younes,A.(2006)Expert Rev.Anticancer Ther.6(1)：131－140；Granville等人(2006)Clin.Cancer Res.12(3)：679－689)。PI3K/Akt發出訊息之抑制會引致細胞凋零，並抑制已提高Akt含量之腫瘤細胞之生長(Kim等人(2005)於研究藥物上之現行見解6(12)：1250－1258；Luo等人(2005)Molecular Cancer Ther.4(6)：977－986)。
以異常調節途徑及最後造成疾病為標的之激酶抑制劑之發展，係對醫療與醫藥團體具有龐大處方藥與商業重要性。會抑制(1)Akt之添補至細胞膜，(2)藉由PDK1或PDK2之活化作用，(3)受質磷醯化作用，或(4)Akt之下游標的之一之化合物，可為有價值之抗癌劑，無論是作為孤立療法或搭配其他所接受之程序。
美國專利申請案公報2005/0130954揭示特別是多種充作AKT抑制劑之化合物。據言此等化合物可用於治療過高增生疾病，譬如癌症。
本發明係提供會抑制AKT蛋白質激酶之新穎化合物。本發明化合物具有作為治療劑之利用性，用於可藉由抑制AKT蛋白質激酶而被治療之疾病與症狀。
本發明係包括具有通式I 之化合物： 及其對掌異構物與鹽，其中A,R1 ,R1a ,R2 ,R2a 及R5 均如下文定義。
本發明之另一方面係包括具有通式Ia 之化合物： 及其互變異構物、經解析之對掌異構物、經解析之非對映異構物、溶劑合物、新陳代謝產物、鹽及藥學上可接受之前體藥物，其中A,R1 ,R2 ,R2a 及R5 均如下文定義。
本發明亦提供醫藥組合物，其包含式I 或Ia 化合物或其對掌異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物。
於進一步方面，本發明係提供一種在哺乳動物中治療藉由AKT蛋白質激酶所媒介疾病或醫療症狀之方法，其包括以有效治療或預防該病症之量，對該哺乳動物投予一或多種式I 或Ia 化合物，或其對掌異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物。可根據本發明方法治療之AKT蛋白質激酶所媒介之症狀，包括但不限於炎性、過高增生性、心血管、神經變性、婦科及皮膚疾病與病症。
於進一步方面，本發明係提供一種在哺乳動物中抑制產生AKT蛋白質激酶之方法，其包括以有效抑制產生AKT蛋白質激酶之量，對該哺乳動物投予式I 或Ia 化合物，或其對掌異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物。
於進一步方面，本發明係提供抑制AKT蛋白質激酶活性之方法，其包括使該激酶與式I 或Ia 化合物接觸。
本發明化合物可有利地併用其他已知治療劑。因此，本發明亦提供醫藥組合物，其包含式I 或Ia 化合物或其對掌異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物，且併用第二種治療劑。
本發明亦提供式I 或Ia 化合物及其對掌異構物、溶劑合物、新陳代謝產物及藥學上可接受之鹽與前體藥物，作為藥劑使用，以治療AKT蛋白質激酶所媒介之症狀。
本發明之另一方面為式I 或Ia 化合物或其對掌異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物對於療法之用途。於一項具體實施例中，療法係包括AKT蛋白質激酶所媒介症狀之治療。
本發明進一步提供用於治療AKT蛋白質激酶所媒介疾病或病症之套件，該套件包含式I 或Ia 化合物，或其對掌異構物、溶劑合物、新陳代謝產物或藥學上可接受之鹽或前體藥物，容器，及視情況選用之指示治療法之包裝插圖或標籤。此套件可進一步包含第二種化合物，或包含可用於治療該疾病或病症之第二種藥劑之配方。
本發明進一步包括本發明化合物之製備方法、分離方法及純化方法。
本發明之其他優點與新穎特徵，將部份敘述於下文說明中，而部份將為熟諳此藝者在檢視下述本專利說明書後明瞭，或可藉由本發明之實施而學習。本發明之優點可利用特別在隨文所附請求項中所指出之手段、組合、組合物及方法實現與達成。
發明詳述
現在詳細參考本發明之某些具體實施例，其實例係說明於所伴隨之結構與化學式中。雖然本發明將搭配所列舉之具體實施例加以描述，但應明瞭的是，其並非意欲將本發明限制於此等具體實施例。反之，本發明係意欲涵蓋所有替代方式、修正及等效事物，其可被包含在如藉由請求項所界定之本發明範圍內。熟諳此藝者將明瞭許多類似或相當於本文中所述之方法與物質，其可用於本發明之實施。本發明絕非受限於所述之方法與物質。在一或多項所併入之文獻及類似資料與本申請案不同或矛盾之情況中，包括但不限於所定義之術語、術語使用法、所述之技術或其類似情況，本申請案將加以控制。
定義
於本文中使用之"烷基"一詞，係指一至十二個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價烴基，其中烷基可視情況獨立被一或多個下文所述之取代基取代。烷基之實例包括但不限於甲基(Me、－CH3 )、乙基(Et、－CH2 CH3 )、1－丙基(n－Pr、正－丙基、－CH2 CH2 CH3 )、2－丙基(i－Pr、異－丙基、－CH(CH3 )2 )、1－丁基(n－Bu、正－丁基、－CH2 CH2 CH2 CH3 )、2－甲基－1－丙基(i－Bu、異－丁基、－CH2 CH(CH3 )2 )、2－丁基(s－Bu、第二－丁基、－CH(CH3 )CH2 CH3 )、2－甲基－2－丙基(t－Bu、第三－丁基、－C(CH3 )3 )、1－戊基(正－戊基、－CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2－戊基(－CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3－戊基(－CH(CH2 CH3 )2 )、2－甲基－2－丁基(－C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3－甲基－2－丁基(－CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3－甲基－1－丁基(－CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2－甲基－1－丁基(－CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1－己基(－CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2－己基(－CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3－己基(－CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2－甲基－2－戊基(－C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3－甲基－2－戊基(－CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4－甲基－2－戊基(－CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3－甲基－3－戊基(－C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2－甲基－3－戊基(－CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3－二甲基－2－丁基(－C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3－二甲基－2－丁基(－CH(CH3 )C(CH3 )3 、1－庚基、1－辛基等。
於本文中使用之"次烷基"一詞，係指一至十二個碳原子之線性或分枝狀飽和二價烴基，其中次烷基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。實例包括但不限於亞甲基、次乙基、次丙基、2－甲基次丙基、次戊基等。
於本文中使用之"烯基"一詞，係指二至十二個碳原子之線性或分枝鏈單價烴基，具有至少一個不飽和位置，意即碳－碳sp2 雙鍵，其中烯基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代，且包括具有"順式"與"反式"取向，或者，"E"與"Z"取向之基團。實例包括但不限於乙烯基(ethylenyl)或乙烯基(vinyl)(－CH＝CH2 )、烯丙基(－CH2 CH＝CH2 )、1－丙烯基、1－丁烯－1－基、1－丁烯－2－基等。
於本文中使用之"炔基"一詞係指二至十二個碳原子之線性或分枝狀單價烴基，具有至少一個不飽和位置，意即碳－碳sp參鍵，其中炔基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。實例包括但不限於乙炔基(－C≡CH)與丙炔基(炔丙基，－CH2 C≡CH)。
於本文中使用之"環烷基"、"碳環"、"碳環基"及"碳環狀環"術語可交換使用，且係指飽和或部份不飽和環狀烴基，具有三至十二個碳原子。"環烷基"一詞包括單環狀與多環狀(例如雙環狀與三環狀)環烷基結構，其中多環狀結構視情況包括經稠合至飽和、部份不飽和或芳族環烷基或雜環之飽和或部份不飽和環烷基環。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等。雙環狀碳環包括具有7至12個環原子者，經排列為例如雙環并[4,5],[5,5],[5,6]或[6,6]系統，或為橋接系統，譬如雙環并[2.2.1]庚烷、雙環并[2.2.2]辛烷及雙環并[3.2.2]壬烷。環烷基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。
"(C3 －C6 －環烷基)－(CH2 )"一詞包括環丙基－CH2 、環戊基－CH2 及環己基－CH2 。
"羥基(C1 －C8 烷基)"一詞包括具有1－8個碳，被羥基取代之烷基。羥基可在烷基上之任何位置處經取代。實例包括但不限於CH2 OH、CH2 CH2 OH、CH2 CH(OH)CH3 、CH2 CH2 CH2 OH等。
於本文中使用之"芳基"係意謂6－20個碳原子之單價芳族烴基，藉由從母體芳族環系統之單一碳原子移除一個氫原子所衍生。芳基包括二環基團，包含經稠合至飽和、部份不飽和環或芳族碳環狀或雜環狀環之芳族環。舉例之芳基包括但不限於衍生自苯、萘、蒽、聯苯、茚、氫茚、1,2－二氫萘、1,2,3,4－四氫萘等之基團。芳基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。
於本文中使用之"雜環"、"雜環基"及"雜環族環"術語可交換使用，且係指3至8個環原子之飽和或部份不飽和碳環族基團，其中至少一個環原子為雜原子，獨立選自氮、氧及硫，其餘環原子為C，其中一或多個環原子可視情況獨立被一或多個下文所述之取代基取代。此基團可為碳基團或雜原子基團。"雜環"一詞包括雜環烷氧基。"雜環基"亦包括其中雜環基團係與飽和、部份不飽和或芳族碳環狀或雜環狀環稠合之基團。雜環之實例包括但不限於四氫吡咯基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、六氫吡啶基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、硫氧陸圜基、六氫吡基、高六氫吡基、一氮四圜基、環氧丙烷基、環硫丙烷基、高六氫吡啶基、氧七圜基、硫七圜基、氧氮七圜烯基、二氮七圜烯基、硫氮七圜烯基、2－二氫吡咯基、3－二氫吡咯基、二氫吲哚基、2H－哌喃基、4H－哌喃基、二氧陸圜基、1,3－二氧伍圜基、二氫吡唑基、二硫陸圜基、二硫伍圜基、二氫哌喃基、二氫噻吩基、二氫呋喃基、四氫吡唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、3－氮二環并[3.1.0]己烷基、3－氮二環并[4.1.0]庚烷基、氮二環并[2.2.2]己烷基、3H－吲哚基喹基及N－吡啶基脲類。螺部份基團亦被包含在此定義之範圍內。雜環可經C－連接或N－連接，在其可行之處。例如，衍生自吡咯之基團可為吡咯－1－基(N－連接)或吡咯－3－基(C－連接)。再者，衍生自咪唑之基團可為咪唑－1－基(N－連接)或咪唑－3－基(C－連接)。雜環族基團之實例，其中2個環碳原子係被酮基(＝O)部份基團取代，係為異吲哚啉－1,3－二酮基與1,1－二酮基－硫代嗎福啉基。此處之雜環基團係視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。
於本文中使用之"雜芳基"一詞係指5－,6－或7－員環之單價芳族基團，且包括5至10個原子之稠合環系統(其中至少一個為芳族)，含有至少一個雜原子，獨立選自氮、氧及硫。雜芳基之實例包括但不限於吡啶基、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡基、四唑基、呋喃基、噻吩基、異唑基、噻唑基、唑基、異噻唑基、吡咯基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、啈啉基、吲唑基、吲基、呔基、嗒基、三基、異吲哚基、喋啶基、嘌呤基、二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋呫基、苯并呋呫基、苯并硫苯基、苯并噻唑基、苯并唑基、喹唑啉基、喹喏啉基、啶基及呋喃并吡啶基。螺部份基團亦被包含在此定義之範圍內。雜芳基可視情況獨立被一或多個本文中所述之取代基取代。
作為實例而非限制，碳結合之雜環與雜芳基係被結合在吡啶之位置2,3,4,5或6，嗒之位置3,4,5或6，嘧啶之位置2,4,5或6，吡之位置2,3,5或6，呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯之位置2,3,4或5，唑、咪唑或噻唑之位置2,4或5，異唑、吡唑或異噻唑之位置3,4或5，氮丙啶之位置2或3，一氮四圜之位置2,3或4，喹啉之位置2,3,4,5,6,7或8，或異喹啉之位置1,3,4,5,6,7或8。碳結合雜環之其他實例包括2－吡啶基、3－吡啶基、4－吡啶基、5－吡啶基、6－吡啶基、3－嗒基、4－嗒基、5－嗒基、6－嗒基、2－嘧啶基、4－嘧啶基、5－嘧啶基、6－嘧啶基、2－吡基、3－吡基、5－吡基、6－吡基、2－噻唑基、4－噻唑基或5－噻唑基。
作為實例而非限制，氮結合之雜環與雜芳基係被結合在氮丙啶、一氮四圜、吡咯、四氫吡咯、2－二氫吡咯、3－二氫吡咯、咪唑、四氫咪唑、2－咪唑啉、3－咪唑啉、吡唑、二氫吡唑、2－二氫吡唑、3－二氫吡唑、六氫吡啶、六氫吡、吲哚、二氫吲哚、1H－吲唑之位置1，異吲哚或異吲哚啉之位置2，嗎福啉之位置4，及咔唑或β－咔啉之位置9。又更典型上，氮結合之雜環係包括1－氮丙啶基、1－一氮四圜基、1－吡咯基、1－咪唑基、1－吡唑基及1－六氫吡啶基。
於本文中使用之"鹵素"一詞係意謂氟基、氯基、溴基或碘基。
於本文中使用之"一種"一詞係意謂一或多個。
於本文中使用之"本發明化合物"、"本發明之化合物"及"式I 或Ia 化合物"術語，係包括式I 或Ia 化合物，及其互變異構物、經解析之對掌異構物、經解析之非對映異構物、外消旋混合物、溶劑合物、新陳代謝產物、鹽(包括藥學上可接受之鹽)及藥學上可接受之前體藥物。
應明瞭的是，在其中連續使用兩個或多個基團以定義經連接至一種結構之取代基之情況中，第一個指稱之基團係被認為是末端，而最後指稱之基團係被認為經連接至討論中之結構。因此，例如芳烷基係藉由烷基連接至討論中之結構。
AKT抑制劑
本發明之式I 或Ia 化合物可用於抑制AKT蛋白質激酶。除了AKT以外，式I 或Ia 化合物亦可作為酪胺酸激酶以及絲胺酸與蘇胺酸激酶之抑制劑使用。此種化合物具有作為治療劑之利用性，用於可藉由抑制AKT蛋白質激酶發出訊息途徑及酪胺酸與絲胺酸/蘇胺酸激酶受體途徑而被治療之疾病。
一般而言，本發明係包括式I 化合物： 及其互變異構物、經解析之對掌異構物、經解析之非對映異構物、溶劑合物、新陳代謝產物、鹽及藥學上可接受之前體藥物，其中：R1 與R1a 係獨立選自H、Me、Et、CH＝CH2 、CH2 OH、CF3 、CHF2 或CH2 F；R2 與R2a 係獨立選自H或F；R5 為H、Me、Et或CF3 ； G為視情況被一至四個R9 基團取代之苯基，或視情況被鹵素取代之5－6員單環狀或9員雙環狀雜芳基；R6 與R7 係獨立為H、(C3 －C6 環烷基)－(CH2 )、(C3 －C6 環烷基)－(CH2 CH2 )，V－(CH2 )0－1 ，其中V為5－6員雜芳基，W－(CH2 )1－2 ，其中W為苯基，視情況被F、Cl、Br、I、OMe、CF3 或Me取代，C3 －C6 －環烷基、羥基－(C3 －C6 －環烷基)、氟－(C3 －C6 －環烷基)、CH(CH3 )CH(OH)苯基，4－6員雜環，視情況被C1 －C3 烷基或C(＝O)(C1 －C3 烷基)取代，或C1 －C6 －烷基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自OH、酮基、O(C1 －C6 －烷基)、CN、F、NH2 、NH(C1 －C6 －烷基)、N(C1 －C6 －烷基)2 、四氫哌喃基、四氫呋喃基、嗎福啉基、環氧丙烷基、六氫吡啶基及四氫吡咯基，或R6 與R7 和彼等所連接之氮一起形成3－6員雜環，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自OH、鹵素、酮基、CF3 、CH2 CF3 、CH2 CH2 OH、C(＝O)CH3 及(C1 －C3 )烷基；Ra 與Rb 為H，或Ra 為H，且Rb 與R6 和彼等所連接之原子一起形成5－6員雜環，具有一或兩個環氮原子；Rc 與Rd 為H或Me，或Rc 與Rd 和彼等所連接之原子一起形成環丙基環；R8 為H、Me或OH，或R8 與R6 和彼等所連接之原子一起形成5－6員雜環，具有一或兩個環氮原子；各R9 係獨立為鹵素、C1 －C6 －烷基、C3 －C6 －環烷基、O－(C1 －C6 －烷基)、CF3 、OCF3 、S(C1 －C6 －烷基)、CN、OCH2 －苯基、CH2 O－苯基、NH2 、NO2 、NH－(C1 －C6 －烷基)、N－(C1 －C6 －烷基)2 、六氫吡啶、四氫吡咯、CH2 F、CHF2 、OCH2 F、OCHF2 、OH、SO2 (C1 －C6 －烷基)、C(O)NH2 、C(O)NH(C1 －C6 －烷基)及C(O)N(C1 －C6 －烷基)2 ；且m、n及p係獨立為0或1。
於進一步具體實施例中，本發明係包括式Ia 化合物： 及其互變異構物、經解析之對掌異構物、經解析之非對映異構物、溶劑合物、新陳代謝產物、鹽及藥學上可接受之前體藥物，其中：R1 為H、Me、Et、CF3 、CHF2 或CH2 F；R2 與R2a 為H或F；R5 為H、Me、Et或CF3 ； G為視情況被一至四個R9 基團取代之苯基；R6 與R7 係獨立為H、(C3 －C6 環烷基)－(CH2 )、(C3 －C6 環烷基)－(CH2 CH2 )，V－(CH2 )0－1 ，其中V為5－6員雜芳基，W－(CH2 )1－2 ，其中W為苯基，視情況被F、Cl或Me取代，C3 －C6 －環烷基、羥基－(C3 －C6 －環烷基)、氟－(C3 －C6 －環烷基)、CH(CH3 )CH(OH)苯基，或C1 －C6 －烷基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自OH、O(C1 －C6 －烷基)、CN、F、NH2 、NH(C1 －C6 －烷基)、N(C1 －C6 －烷基)2 、六氫吡啶基及四氫吡咯基，或R6 與R7 和彼等所連接之氮一起形成4－6員雜環，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自OH、鹵素、酮基、CF3 、CH2 CF3 及(C1 －C3 )烷基；Ra 與Rb 為H，或Ra 為H，且Rb 與R6 和彼等所連接之原子一起形成5－6員雜環，具有一或兩個環氮原子；Rc 與Rd 為H或Me；R8 為H、Me或OH，或R8 與R6 和彼等所連接之原子一起形成5－6員雜環，具有一或兩個環氮原子；各R9 係獨立為鹵素、C1 －C6 －烷基、C3 －C6 －環烷基、O－(C1 －C6 －烷基)、CF3 、OCF3 、S(C1 －C6 －烷基)、CN、CH2 O－苯基、NH2 、NH－(C1 －C6 －烷基)、N－(C1 －C6 －烷基)2 、六氫吡啶、四氫吡咯、CH2 F、CHF2 、OCH2 F、OCHF2 、OH、SO2 (C1 －C6 －烷基)、C(O)NH2 、C(O)NH(C1 －C6 －烷基)及C(O)N(C1 －C6 －烷基)2 ；且m、n及p係獨立為0或1。
關於式I 或Ia 之G基團，實例係包括苯基，視情況被一或多個獨立選自F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、異丙基、OCH3 、OCH2 CH3 、CF3 、OCF3 、SCH3 、OCH2 Ph及環丙基之R9 基團取代。列舉之具體實施例包括但不限於苯基、2－氯苯基、3－氯苯基、4－氯苯基、2－氟苯基、3－氟苯基、4－氟苯基、2－溴苯基、3－溴苯基、4－溴苯基、2－甲基苯基、3－甲基苯基、4－甲基苯基、2－乙基苯基、3－乙基苯基、4－乙基苯基、2－異丙基苯基、3－異丙基苯基、4－異丙基苯基、2－三氟甲基苯基、3－三氟甲基苯基、4－三氟甲基苯基、2－氰基苯基、3－氰基苯基、4－氰基苯基、2－甲氧苯基、3－甲氧苯基、4－甲氧苯基、2－乙氧苯基、3－乙氧苯基、4－乙氧苯基、2－硫基甲基苯基、3－硫基甲基苯基、4－硫基甲基苯基、2－三氟甲氧基苯基、3－三氟甲氧基苯基、4－三氟甲氧基苯基、2－環丙基苯基、3－環丙基苯基、4－環丙基苯基、4－氯基－3－氟苯基、3,4－二氟苯基、4－溴基－3－氟苯基、3－氟基－4－甲基苯基、3－氟基－4－甲氧苯基、3－氟基－4－三氟甲基苯基、4－氰基－3－氟苯基、3,4－二氯苯基、2,4－二氯苯基、2,4－二氟苯基、2－氯基－4－氟苯基、2－氟基－4－氯苯基、3,5－二氯苯基、3,5－二氟苯基、3－氯基－5－氟苯基、3－氯基－4－氟苯基、3－溴基－4－氟苯基、3,5－二氟－4－氯苯基、2,3－二氟－4－氯苯基、2,5－二氟－4－氯苯基、3,5－二氟－4－溴苯基、2,3－二氟－4－溴苯基、2,5－二氟－4－溴苯基及4－(OCH2 Ph)－苯基。
式I 或Ia 之G基團之其他實例包括當R9 係獨立選自I、NO2 及第三－丁基時。舉例之具體實施例包括4－碘苯基、4－硝基苯基及4－第三－丁基苯基。
關於式I 之G基團，"視情況被鹵素取代之5－6員單環狀或9員雙環狀雜芳基"措辭係包括視情況被鹵素取代之噻吩類、吡啶類及吲哚類。特定實例包括但不限於以下結構：
關於式I 或Ia 之R6 與R7 基團，"(C3 －C6 －環烷基)－(CH2 )"一詞包括環丙基－CH2 、環丁基－CH2 、環戊基－CH2 及環己基－CH2 。
關於式I 或Ia 之R6 與R7 基團，"V－(CH2 )0－1 "一詞包括但不限於下列結構：
關於式I 或Ia 之R6 與R7 基團，"羥基－(C3 －C6 －環烷基)"一詞包括但不限於下列結構：
關於式I 或Ia 之R6 與R7 基團，"視情況被一或多個獨立選自OH、OMe及CN之基團取代之C1 －C6 －烷基"措辭包括但不限於CH2 OH、CH2 CH2 OH、CH2 CH2 CH2 OH、CH2 CH(OH)CH2 、CH2 CH2 CH(OH)CH3 、CH2 C(OH)(CH3 )2 、CH2 OMe、CH2 CH2 OMe、CH2 CH2 CH2 OMe、CH2 CH(OMe)CH2 、CH2 CH2 CH(OMe)CH3 、CH2 C(OMe)(CH3 )2 、CH2 CN、CH2 CH2 CN、CH2 CH2 CH2 CN、CH2 CH(CN)CH2 、CH2 CH2 CH(CN)CH3 、CH2 C(CN)(CH3 )2 等。
關於式I 或Ia 之R6 與R7 基團，在某些具體實施例中，"雜芳基"一詞係指5－6員雜芳基，具有一至兩個獨立選自N、O及S之環雜原子。
關於式I 或Ia 之R6 與R7 基團，"R6 與R7 和彼等所連接之氮一起形成3－6員雜環，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自OH、鹵素、酮基、CF3 、CH2 CF3 、CH2 CH2 OH、C(＝O)CH3 及(C1 －C3 )烷基"措辭，包括但不限於下列結構：
關於式I 或Ia 之R6 與R7 基團，"視情況被C1 －C3 烷基或C(＝O)(C1 －C3 烷基)取代之4－6員雜環"措辭，包括但不限於下列結構：
於式I 或Ia 之一項具體實施例中，R2 與R2a 為H。於另一項具體實施例中，R2 與R2a 為F。
於式I 或Ia 之另一項具體實施例中，R2 為H，且R2a 為F。
於式I 或Ia 之一項具體實施例中，R5 為H。於另一項具體實施例中，R5 為甲基，其中該甲基係視情況呈(S)組態。
於另一項具體實施例中，R5 為乙基。
於式I 或Ia 之一項具體實施例中，R1 為甲基，其中該甲基係視情況呈(R)組態。於另一項具體實施例中，R1 為H。
於式I 或Ia 之一項具體實施例中，R1a 為氫。
於另一項具體實施例中，R1 與R1a 係獨立選自氫、甲基、乙基、CH＝CH2 (乙烯基)及CH2 OH。在特定具體實施例中，R1 為甲基，且R1a 為氫，R1 為乙基，且R1a 為氫，R1 為CH＝CH2 ，且R1a 為氫，R1 為CH2 OH，且R1a 為氫，或R1 與R1a 均為甲基。
於式I 或Ia 之一項具體實施例中，R1 為CH2 OH。於進一步具體實施例中，R1 為CH2 OH，呈(R)組態。於進一步具體實施例中，R1 為CH2 OH，呈(S)組態。於另一個具體實施例中，R1a 可為H。
於式I 或Ia 之一項具體實施例中，R1 為CH＝CH2 。於進一步具體實施例中，R1 為CH＝CH2 ，呈(R)組態。於進一步具體實施例中，R1 為CH＝CH2 ，呈(S)組態。於另一個具體實施例中，R1a 可為H。
於式I 或Ia 之一項具體實施例中，R1 為乙基。於進一步具體實施例中，R1 為乙基，呈(S)組態。於另一項具體實施例中，R1a 可為H。
於式I 或Ia 之一項具體實施例中，G為苯基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、Me、Et、異丙基、CN、CF3 、OCF3 、SMe、OMe及CH2 OPh。G之列舉具體實施例包括苯基、2－氯苯基、3－氯苯基、4－氯苯基、4－氟苯基、4－溴苯基、4－甲基苯基、4－乙基苯基、4－異丙基苯基、4－三氟甲基苯基、4－氰基苯基、4－甲氧苯基、4－乙氧苯基、4－硫基甲基苯基、4－三氟甲氧基苯基、4－環丙基苯基、4－氯基－3－氟苯基、3,4－二氟苯基、4－溴基－3－氟苯基、3－氟基－4－甲基苯基、3－氟基－4－甲氧苯基、3－氟基－4－三氟甲基苯基、4－氰基－3－氟苯基、3,4－二氯苯基、2,4－二氯苯基、2,4－二氟苯基、2－氯基－4－氟苯基、2－氟基－4－氯苯基、3,5－二氯苯基、3,5－二氟苯基、3－氯基－5－氟苯基、3－氯基－4－氟苯基、3－溴基－4－氟苯基、3,5－二氟－4－氯苯基、2,3－二氟－4－氯苯基、2,5－二氟－4－氯苯基、3,5－二氟－4－溴苯基、2,3－二氟－4－溴苯基、2,5－二氟－4－溴苯基或4－(OCH2 Ph)－苯基。
在某些具體實施例中，G為苯基，視情況被一或三個基團取代，取代基獨立選自F、Cl、Br、OMe、CN及Me。在特定具體實施例中，G係選自4－氯苯基、2,4－二氯苯基、3,4－二氯苯基、4－氯基－3－氟苯基、3－氯基－4－氟苯基、3－氟基－4－溴苯基、4－氟苯基、3,4－二氟苯基、2,4－二氟苯基、4－溴苯基、4－氯基－2－氟苯基、4－甲氧苯基、4－甲基苯基、4－氰基苯基及4－三氟甲基苯基。
在某些具體實施例中，G為苯基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自I、NO2 、第三－丁基及OCH2 －苯基。在特定具體實施例中，G係選自4－碘苯基、4－硝基苯基、4－第三－丁基苯基及4－(OCH2 －苯基)苯基。
於另一項具體實施例中，G為2－氟苯基、3－三氟甲基苯基、2－氟基－4－三氟甲基苯基、3－氟基－4－三氟甲氧基苯基、3－氟基－4－三氟甲基苯基或4－三氟甲氧基苯基。
於一項具體實施例中，G可為視情況被一或多個鹵素取代之5－6員單環狀雜芳基。在某些具體實施例中，G可為視情況被鹵素取代之噻吩或吡啶。特定具體實施例包括：
於另一項具體實施例中，G可為視情況被鹵素取代之9員雙環狀雜芳基。在某些具體實施例中，G可為視情況被鹵素取代之吲哚。特定具體實施例包括：
於一項具體實施例中，R6 與R7 係獨立為H、(C3 －C6 環烷基)－(CH2 )、(C3 －C6 環烷基)－(CH2 CH2 )，V－(CH2 )0－1 ，其中V為5－6員雜芳基，W－(CH2 )1－2 ，其中W為苯基，視情況被F、Cl、Br、I、OMe、CF3 或Me取代，C3 －C6 －環烷基、羥基－(C3 －C6 －環烷基)、氟－(C3 －C6 －環烷基)、CH(CH3 )CH(OH)苯基，4－6員雜環，視情況被C1 －C3 烷基或C(＝O)(C1 －C3 烷基)取代，或C1 －C6 －烷基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自OH、酮基、O(C1 －C6 烷基)、CN、F、NH2 、NH(C1 －C6 －烷基)、N(C1 －C6 －烷基)2 、四氫哌喃基、四氫呋喃基、嗎福啉基、環氧丙烷基、六氫吡啶基及四氫吡咯基。
在特定具體實施例中，R6 或R7 可為H、(C3 －C6 －環烷基)－CH2 、雜芳基－(CH2 )、C3 －C6 －環烷基、羥基－(C3 －C6 －環烷基)、CH(CH3 )CH(OH)苯基、視情況被C(＝O)CH3 取代之5－6員雜環，或(C1－6 )－烷基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自OH、酮基、OMe、CN及F。
在特定具體實施例中，R6 或R7 可為H。
於另一項具體實施例中，R6 或R7 可為C1 －C6 －烷基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自OH、酮基、CN或F。在特定具體實施例中，R6 或R7 可為甲基、乙基、異丙基、－C(＝O)H、CH2 CH2 OH、CH2 －tBu(新戊基)或CH2 CF3 。
於另一項具體實施例中，R6 或R7 可為C1 －C6 －烷基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自O(C1 －C6 烷基)、OH、酮基、CN或F。於另一項具體實施例中，R6 或R7 可為丙基、異丁基、第三－丁基、3－戊基、CH(異丙基)2 、CH2 CH2 CH2 OH、CH(CH2 CH2 OH)2 、CH2 CH2 OMe、CH(CH2 CH2 OMe)2 、CH2 CH2 CH2 OMe或CH2 CN。
於另一項具體實施例中，R6 或R7 可為C1 －C6 －烷基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自四氫哌喃基、四氫呋喃基、嗎福啉基、環氧丙烷基、六氫吡啶基及四氫吡咯基。在特定具體實施例中，R6 或R7 可為CH2 (四氫哌喃基)、CH2 (四氫呋喃基)、CH2 (嗎福啉基)、CH2 (環氧丙烷基)、CH2 (六氫吡啶基)或CH2 (四氫吡咯基)。
於另一項具體實施例中，R6 或R7 可為C1 －C6 －烷基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自NH2 、NH(C1 －C6 －烷基)或N(C1 －C6 －烷基)2 。在特定具體實施例中，R6 或R7 可為CH2 NH2 、CH2 CH2 NH2 、CH2 NH(CH3 )、CH2 N(CH3 )2 或CH2 N(CH3 )(CH2 CH3 )。
在特定具體實施例中，R6 或R7 可為CH2 －環丙基。於另一項具體實施例中，R6 或R7 可為CH2 －環丁基。
在特定具體實施例中，R6 或R7 可為CH2 －(吡啶－3－基)。於另一項具體實施例中，R6 或R7 可為CH2 －(吡啶－2－基)或CH2 －(吡啶－4－基)。
在特定具體實施例中，R6 或R7 可為環己基。於另一項具體實施例中，R6 或R7 可為環戊基。
在特定具體實施例中，R6 或R7 可為以下結構之一：
於另一項具體實施例中，R6 或R7 可為CH2 －苯基。
於另一項具體實施例中，R6 或R7 可為4－羥基環己－1－基。
於另一項具體實施例中，R6 或R7 可為CH(CH3 )CH(OH)苯基。
在其他具體實施例中，R6 與R7 和彼等所連接之氮一起形成3－6員雜環，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自OH、鹵素、酮基、CF3 、CH2 CF3 、CH2 CH2 OH、C(＝O)CH3 及(C1 －C3 )烷基。在特定具體實施例中，NR6 R7 係選自以下結構：
於另一項具體實施例中，NR6 R7 包括以下結構：
在某些具體實施例中，Ra 為H，且Rb 與R6 和彼等所連接之原子一起形成5－6員雜環，具有一或兩個環氮原子。在某些具體實施例中，R7 為H。在一項特定具體實施例中，Ra 為H，且Rb 與R6 和彼等所連接之原子一起形成5－6員雜環，具有一個環氮原子。
在某些具體實施例中，R8 與R6 和彼等所連接之原子一起形成5－6員雜環，具有一或兩個環氮原子。在某些具體實施例中，R7 為H。在一項特定具體實施例中，R8 與R6 和彼等所連接之原子一起形成5－6員雜環，具有一個環氮原子。
在某些具體實施例中，Rc 與Rd 係獨立為H或甲基。
在某些具體實施例中，Rc 與Rd 和彼等所連接之原子一起形成環丙基環。
於式I 或Ia 之一項具體實施例中，m為1，n為0，p為0，以致A係以式1 表示： 其中G,R6 ,R7 ,R8 ,Rc 及Rd 均如本文定義。在某些具體實施例中，R8 為H或OH。
在某些具體實施例中，A具有以下組態：
在具有式1 之A基團之某些具體實施例中，Rc 與Rd 為H。在其他具體實施例中，Rc 與Rd 和彼等所連接之原子一起形成環丙基環。
在具有式1 之A基團之某些具體實施例中，R8 為H或OH。
在具有式1 之A基團之某些具體實施例中，R6 與R7 係獨立為H、C3 －C6 －環烷基、雜芳基－(CH2 )、羥基－(C3 －C6 －環烷基)、CH(CH3 )CH(OH)苯基，或(C1－6 )－烷基，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自OH、OMe及CN。在特定具體實施例中，R6 與R7 係獨立為H、甲基、乙基、異丙基、異丁基、第三－丁基、3－戊基、CH(異丙基)2 、CH2 CH2 OH、CH2 CH2 CH2 OH、CH(CH2 CH2 OH)2 、CH2 CH2 OMe、CH(CH2 CH2 OMe)2 、CH2 CH2 CH2 OMe、CH2 CN、CH2 －環丙基、CH2 －環丁基、CH2 －tBu、環戊基、環己基、CH2 －苯基、CH2 －(吡啶－2－基)、CH2 －(吡啶－3－基)、CH2 －(吡啶－4－基)、4－羥基環己－1－基或CH(CH3 )CH(OH)苯基。
在具有式1 之A基團之某些具體實施例中，R6 或R7 可為視情況被一或多個F或酮基取代之C1 －C6 －烷基。在一項特定具體實施例中，R6 或R7 可為CH2 CF3 。於另一項具體實施例中，R6 或R7 可為－C(＝O)H。
在具有式1 之A基團之某些具體實施例中，R6 或R7 可為視情況被C(＝O)CH3 取代之5－6員雜環。在特定具體實施例中，R6 或R7 可選自以下結構：
在具有式1 之A基團之特定具體實施例中，NR6 R7 為NH2 、NHMe、NHEt、NHPr、NHiPr、NHtBu、NH(CH2 －tBu)、NH(CH2 －環丙基)、NH(CH2 －環丁基)、NH(環戊基)、NH(CH2 －吡啶基)、NH(環己基)、NH(3－戊基)、NHCH(異丙基)2 、NH(CH2 CH2 OH)、NH(CH2 CH2 CH2 OH)、NH(CH2 CH2 OMe)、NH(CH2 CH2 CH2 OMe)、NH(CH2 CN)、NMe2 、NMeEt、NMePr、NMe(iPr)、NMe(CH2 －環丙基)、NMe(CH2 －環丁基)、NMe(CH2 CH2 OH)、NMe(CH2 CH2 CH2 OH)、NMe(CH2 CH2 OMe)、NMe(CH2 CH2 CH2 OMe)、NEt2 、NEtPr、NEt(iPr)、NEt(CH2 －環丙基)、NEt(CH2 －環丁基)、NEt(CH2 CH2 OH)、NEt(CH2 CH2 CH2 OH)、或
在具有式1 之A基團之其他具體實施例中，R6 與R7 和彼等所連接之N一起形成4－6員雜環，具有環氮原子，且視情況具有第二個選自N與O之環雜原子，其中該雜環係視情況被一或多個獨立選自OH、鹵素、酮基、CH2 CF3 及(C1 －C3 )烷基之基團取代。例如，在某些具體實施例中，R6 與R7 和彼等所連接之N一起形成四氫吡咯基、六氫吡啶基、一氮四圜基、嗎福啉基或六氫吡基環，其中該四氫吡咯基、六氫吡啶基、一氮四圜基、嗎福啉基及六氫吡基環係視情況被一或多個獨立選自OH、F、甲基、CH2 CF3 及酮基之基團取代。在具有式1 之A基團之特定具體實施例中，NR6 R7 係選自以下結構：
具有式1 之A基團之其他具體實施例，R6 與R7 和彼等所連接之氮一起形成3－6員雜環，視情況被一或多個基團取代，取代基獨立選自OH、鹵素、酮基、CF3 、CH2 CF3 、CH2 CH2 OH、C(＝O)CH3 及(C1 －C3 )烷基。在具有式1 之A基團之特定具體實施例中，NR6 R7 係選自以下結構：
在具有式1 之A基團之某些具體實施例中，R6 與R8 和彼等所連接之原子一起形成5－6員雜環，具有一或兩個環氮原子。在其他具體實施例中，R6 與R8 和彼等所連接之原子一起形成四氫吡咯基或六氫吡啶基環。
在特定具體實施例中，A基團係選自以下化學式：
在其他具體實施例中，A基團係選自以下結構：
在其他具體實施例中，A基團係選自以下結構：
在某些具體實施例中，本發明之化合物係以式1B 表示： 其中G,R6 及R7 均如本文定義。
於式I 或Ia 之另一項具體實施例中，m為1，n為1，p為0，以致A係以式2 表示：
其中G,R6 ,R7 ,R8 ,Rc 及Rd 均如本文定義。在某些具體實施例中，A具有以下組態：
在具有式2之基團A之某些具體實施例中，R8 為H或Me。
在具有式2之基團A之某些具體實施例中，Rc 與Rd 為甲基。在其他具體實施例中，Rc 與Rd 為H。
在具有式2之基團A之某些具體實施例中，R6 與R7 係獨立為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基甲基或環丁基甲基，或R6 與R7 和N一起形成四氫吡咯基、六氫吡啶基或一氮四圜基環，或R6 與R8 和彼等所連接之原子一起形成六氫吡啶基或四氫吡咯基環。
在具有式2之基團A之某些具體實施例中，NR6 R7 為NH2 、NHMe、NHEt、NHPr、NH(iPr)、NH(環丙基甲基)、NH(環丁基甲基)、NMe2 、NMeEt、NMePr、NMe(iPr)、NEt2 、NEtPr或NEt(iPr)。
在其他具體實施例中，NR6 R7 係選自以下結構：
在具有式2之基團A之某些具體實施例中，R6 與R7 為H。在特定具體實施例中，A係選自：
在某些具體實施例中，本發明之化合物係以式2B 表示： 其中G,Rc ,Rd ,R6 及R7 均如本文定義。
於式I 或Ia 之另一項具體實施例中，m為1，n為0，且p為1，以致A係以式3 表示：
其中G,R6 ,R7 ,R8 ,Ra ,Rb ,Rc 及Rd 均如本文定義。在某些具體實施例中，A具有以下組態：
在具有式3 之基團A之某些具體實施例中，R8 為H。
在式3 之基團A之某些具體實施例中，Rc 與Rd 為H。在其他具體實施例中，Rc 與Rd 和彼等所連接之原子一起形成環丙基環。
在式3 之基團A之某些具體實施例中，R6 與R7 係獨立為H、甲基、乙基、丙基、異丙基、第三－丁基、CH2 －環丙基或CH2 －環丁基。
在某些具體實施例中，式3 之NR6 R7 為NH2 、NHMe、NHEt、NHPr、NH(iPr)、NHtBu、NH(CH2 －環丙基)或NH(CH2 －環丁基)。
在具有式3 之基團A之某些具體實施例中，R6 與R7 為H。在特定具體實施例中，A為：
在式3 之基團A之其他具體實施例中，Ra 與R8 為H，且Rb 與R6 和彼等所連接之原子一起形成5至6員雜環，其中環原子之一為氮。在某些具體實施例中，Rb 與R6 和彼等所連接之原子一起形成四氫吡咯基環。在某些具體實施例中，R7 為H。在特定具體實施例中，A係選自：
在某些具體實施例中，本發明之化合物係以式3B 表示： 其中G,R6 及R7 均如本文定義。
在式I 或Ia 之某些具體實施例中，m為0，n為0，且p為1，以致A係以式4 表示：
其中G,R6 ,R7 及R8 均如本文定義。在某些具體實施例中，A具有以下組態：
在具有式4 之基團A之某些具體實施例中，R8 為H。在某些具體實施例中，R6 與R7 係獨立為H或Me。在特定具體實施例中，A係選自：
在其他具體實施例中，A係選自以下結構：
在其他具體實施例中，A係選自以下結構：
在某些具體實施例中，本發明之化合物係以式4B 表示： 其中G與R5 均如本文定義。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心；此種化合物可因此以個別(R)－或(S)－立體異構物或以其混合物製成。除非另有指明，否則在本專利說明書與請求項中之特定化合物之描述或指稱係意欲包括個別對掌異構物與非對映異構物兩者，及其混合物、外消旋物或其他。因此，本發明亦包括所有此種異構物，其包括本發明化合物之非對映異構混合物、純非對映異構物及純對掌異構物。"對掌異構物"一詞係指化合物之兩種立體異構物，其彼此為不可重疊鏡像。"非對映異構物"一詞係指彼此不為鏡像之一對光學異構物。非對映異構物具有不同物理性質，例如熔點、沸點、光譜性質及反應性。
本發明化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有此種形式係被包含在本發明之範圍內。"互變異構物"或"互變異構形式"術語係指不同能量之結構異構物，其可經由低能量障壁相互轉化。例如，質子互變異構物(亦稱為質子移變互變異構物)包括經由質子潛移之相互轉化，譬如酮基－烯醇與亞胺－烯胺異構化作用。價鍵互變異構物包括藉由一些鍵結電子之結構重組之相互轉化。
於本文中所示之結構中，在任何特定對掌性原子之立體化學未被指定之情況下，則所有立體異構物係意欲被涵蓋在內，且被包含作為本發明之化合物。在立體化學係藉由代表特定組態之實心楔形或虛線指定之情況下，則該立體異構物係經如此指定與定義。
式I 或Ia 化合物係包括此種化合物之溶劑合物、藥學上可接受之前體藥物及鹽(包括藥學上可接受之鹽)。
"藥學上可接受"措辭係表示該物質或組合物可於化學上及/或毒物學上與其他成份相容，包括配方及/或以其治療之哺乳動物。
"溶劑合物"係指一或多個溶劑分子與本發明化合物之締合物或複合物。形成溶劑合物之溶劑實例，包括但不限於水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、醋酸乙酯、醋酸及乙醇胺。"水合物"一詞亦可用以指稱其中溶劑分子為水之複合物。
"前體藥物"為可在生理學條件下或藉由溶劑分解而被轉化成特定化合物或此種化合物之鹽之化合物。前體藥物包括一些化合物，其中胺基酸殘基或兩種或多種(例如二、三或四種)胺基酸殘基之多肽鏈係以共價方式經過醯胺或酯鍵接合至本發明化合物之自由態胺基、羥基或羧酸基。胺基酸殘基包括但不限於20種通常藉由三個字母符號所指稱之天然生成之胺基酸，且亦包括磷酸絲胺酸、磷酸蘇胺酸、磷酸酪胺酸、4－羥脯胺酸、羥離胺酸、鎖鏈素、異鎖鏈素、γ－羧基麩胺酸酯、馬尿酸、八氫吲哚－2－羧酸、制菌素、1,2,3,4－四氫異喹啉－3－羧酸、青黴胺、鳥胺酸、3－甲基組胺酸、正纈胺酸、β－丙胺酸、γ－胺基丁酸、色圖林(cirtulline)、高半胱胺酸、高絲胺酸、甲基－丙胺酸、對－苯甲醯基苯丙胺酸、苯基甘胺酸、炔丙基甘胺酸、肌胺酸、甲硫胺酸碸及第三－丁基甘胺酸。
其他類型之前體藥物亦被涵蓋在內。例如，式I 或Ia 化合物之自由態羧基可被衍化成醯胺或烷基酯。以下述作為另一項實例，包含自由態羥基之本發明化合物可被衍化成前體藥物，其方式是將羥基轉化成為一種基團，譬如但不限於磷酸酯、半琥珀酸酯、二甲胺基醋酸酯或磷醯基氧基甲氧基羰基，如在已發展之藥物傳輸回顧 ,1996,19 ,115中所概述者。羥基與胺基之胺基甲酸酯前體藥物亦被包含，羥基之碳酸酯前體藥物、磺酸酯類及硫酸酯類亦然。羥基之衍化成為(醯氧基)甲基與(醯氧基)乙基醚類，其中醯基可為烷基酯，視情況被包括但不限於醚、胺及羧酸官能基之基團取代，或其中醯基為如上文所述之胺基酸酯，亦被涵蓋在內。此類型之前體藥物係描述於J.Med.Chem. ,1996,39 ,10中。更特殊實例包括以一種基團置換醇基之氫原子，該基團譬如(C1 －C6 )烷醯氧基甲基、1－((C1 －C6 )烷醯氧基)乙基、1－甲基－1－((C1 －C6 )烷醯氧基)乙基、(C1 －C6 )烷氧羰基氧基甲基、N－(C1 －C6 )烷氧羰基胺基甲基、琥珀醯基、(C1 －C6 )烷醯基、α－胺基(C1 －C4 )烷醯基、芳基醯基與α－胺醯基或α－胺醯基－α－胺醯基，其中各α－胺醯基係獨立選自天然生成之L－胺基酸類，P(O)(OH)2 、－P(O)(O(C1 －C6 )烷基)2 或糖基(由於移除碳水化合物半縮醛形式之羥基所形成之基團)。
式I 或Ia 化合物之自由態胺亦可被衍化成醯胺類、磺醯胺類或膦醯胺類。所有此等部份基團可併入一些基團，包括但不限於醚、胺及羧酸官能基。例如，前體藥物可經由以一種基團置換胺基中之氫原子而形成，該基團譬如R－羰基、RO－羰基、NRR'－羰基，其中R與R'各獨立為(C1 －C10 )烷基、(C3 －C7 )環烷基或苄基，或R－羧基為天然α－胺醯基或天然α－胺醯基－天然α－胺醯基，－C(OH)C(O)OY，其中Y為H、(C1 －C6 )烷基或苄基，－C(OY0 )Y1 ，其中Y0 為(C1 －C4 )烷基，且Y1 為(C1 －C6 )烷基、羧基(C1 －C6 )烷基、胺基(C1 －C4 )烷基或單－N－或二－N,N－(C1 －C6 )烷胺基烷基，或－C(Y2 )Y3 ，其中Y2 為H或甲基，且Y3 為單－N－或二－N,N－(C1 －C6 )烷胺基、嗎福啉基、六氫吡啶－1－基或四氫吡咯－1－基。
關於前體藥物衍生物之其他實例，可參閱例如a)前體藥物之設計 ,由H.Bundgaard編著,(Elsevier,1985)，與酶學方法 ,第42卷,第309－396頁,由K.Widder等人編著(大學出版社,1985)；b)藥物設計與發展之教科書 ,由Krogsgaard－Larsen與H.Bundgaard編著,第5章"前體藥物之設計與應用 ",H.Bundgaard,第113－191頁(1991)；c)H.Bundgaard,已發展之藥物傳輸回顧 ,8：1－38(1992)；d)H.Bundgaard等人,醫藥科學期刊 ,77：285(1988)；及e)N.Kakeya等人,Chem.Pharm.Bull. ,32：692(1984)，其每一件均明確地併於本文供參考。
替代或另外，本發明之化合物可具有足夠酸性基團、足夠鹼性基團或兩種官能基，且因此會與多種無機或有機鹼類或酸類之任一種反應，以形成鹽。鹽類之實例包括經由本發明化合物與礦酸或有機酸或無機鹼之反應所製成之鹽，此種鹽類包括但不限於硫酸鹽、焦硫酸鹽、酸性硫酸鹽、亞硫酸鹽、酸性亞硫酸鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、醋酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔－1,4－二酸鹽、己炔－1,6－二酸鹽、苯甲酸鹽、氯基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基醋酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ－羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘－1－磺酸鹽、萘－2－磺酸鹽及苯乙醇酸鹽。由於本發明之單一化合物可包含超過一個酸性或鹼性部份基團，故本發明化合物可包含單、二或三－鹽在單一化合物中。
若本發明化合物為鹼，則所要之鹽可藉任何此項技藝中可取得之適當方法製成，例如藉由以酸性化合物，例如無機酸，譬如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或以有機酸，譬如醋酸、順丁烯二酸、琥珀酸、苯乙醇酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、柳酸，哌喃糖苷基酸，譬如醛糖酸或半乳糖醛酸，α羥酸，譬如檸檬酸或酒石酸，胺基酸，譬如天門冬胺酸或麩胺酸，芳族酸，譬如苯甲酸或桂皮酸，磺酸，譬如對－甲苯磺酸或乙烷磺酸或其類似物，處理該自由態鹼。
若本發明化合物為酸，則所要之鹽可藉任何適當方法製成，例如藉由以無機或有機鹼處理自由態酸。適當無機鹽之實例包括以鹼金屬與鹼土金屬譬如鋰、鈉、鉀、鋇及鈣所形成者。適當有機鹼鹽之實例，包括例如銨、二苄基銨、苄基銨、2－羥乙基銨、雙(2－羥乙基)銨、苯基乙基苄胺、二苄基乙二胺及其類似鹽。酸性部份基團之其他鹽可包括例如以普魯卡因、奎寧及N－甲基葡萄糖胺所形成之鹽，加上以鹼性胺基酸類譬如甘胺酸、鳥胺酸、組胺酸、苯基甘胺酸、離胺酸及精胺酸所形成之鹽。
在某些具體實施例中，鹽係為"藥學上可接受之鹽"，除非另有指出，否則其係包括保留特定化合物之相應自由態酸或鹼之生物有效性，且不會在生物學上或在其他方面是不期望之鹽。
式I 或Ia 化合物亦包括此種化合物之其他鹽，其未必為藥學上可接受之鹽，且其可作為中間物使用，以製備及/或純化式I 或Ia 化合物及/或分離式I 或Ia 化合物之對掌異構物。
本發明亦包含以同位素方式標識之本發明化合物，其係與本文所述者相同，惟以下事實除外，一或多個原子係被一個具有原子質量或質量數不同於通常在天然上所發現之原子質量或質量數之原子所置換。如所指定之任何特定原子或元素之所有同位素，係意欲被涵蓋在本發明化合物及其用途之範圍內。可被併入本發明化合物中之舉例同位素，包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，譬如個別為2 H,3 H,11 C,13 C,14 C,13 N,15 N,15 O,17 O,18 O,32 P,33 P,35 S,18 F,36 Cl,123 I及125 I。某些以同位素方式標識之本發明化合物(例如，以3 H與14 C所標識者)可使用於化合物及/或受質組織分佈檢測中。經氚化(意即3 H)與碳－14(意即14 C)同位素可以使用，因其易於製備與可偵測性。再者，以較重質同位素，譬如氘(意即2 H)取代，可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治療利益(例如，增加活體內半生期或降低劑量需要量)，且因此在一些情況中可能較佳。陽電子發射同位素，譬如15 O,13 N,11 C及18 F，可用於陽電子發射局部X射線檢法(PET)研究，以檢驗受質受體佔領。以同位素標識之本發明化合物一般可按照類似下文圖式及/或實例中所揭示之程序製成，其方式是以同位素標識之試劑取代未以同位素標識之試劑。
式I或Ia化合物之新陳代謝產物
亦落在本發明範圍內者為本文中所述式I 或Ia 化合物之活體內代謝產物。"新陳代謝產物"係為所指定化合物或其鹽經過身體中之新陳代謝作用所產生之具藥理學活性之產物。此種產物可由於例如所投予化合物之氧化作用、還原作用、水解作用、醯胺化作用、脫醯胺作用、酯化作用、脫酯化作用、酵素分裂等而造成。因此，本發明係包括式I 或Ia 化合物之新陳代謝產物，包括藉由一種過程所產生之化合物，該過程包括使本發明化合物與哺乳動物接觸，歷經一段足以產生其代謝產物之時間。
新陳代謝產物係例如以下述方式確認，製備本發明化合物之放射性標識(例如14 C或3 H)同位素，將其以非經腸方式，以可偵測之劑量(例如大於約0.5毫克/公斤)投予動物，譬如大白鼠、老鼠、天竺鼠、猴子，或投予人類，允許足夠時間發生新陳代謝作用(典型上為約30秒至30小時)，並自尿液、血液或其他生物試樣單離其轉化產物。此等產物係容易地經單離，因其係經標識(其他係利用能夠結合留存於此新陳代謝產物中之抗原決定部位之抗體單離)。新陳代謝產物結構係以習用方式測定，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析。一般而言，新陳代謝產物之分析係以如同熟諳此藝者所習知之習用藥物代謝研究之相同方式完成。轉化產物，只要其不會另外被發現於活體內，即可用於治療服用本發明吡唑基化合物之診斷檢測。
式I或Ia化合物之合成
本發明化合物可藉由合成途徑合成，其包括類似化學技藝上所習知之方法，特別是在明白被包含於本文中之說明後。起始物質一般係可得自商業來源，譬如Aldrich化學品((Milwaukee,WI))，或容易地使用熟諳此藝者所習知之方法製備(例如藉由一般性地描述於Louis F.Fieser與Mary Fieser,有機合成之試劑 ,v.1－19,Wiley,N.Y.(1967－1999版)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie ,4,Aufl.編著,Springer－Verlag,Berlin,包括補充本中之方法製備)。
式I 或Ia 化合物可被單獨製成，或被製成化合物庫，包含至少2種，例如5至1,000種化合物，或10至100種化合物。式I 或Ia 化合物庫可藉由結合"分裂與混合"途徑或藉由多重平行合成，使用無論是溶液相或固相化學，藉由熟諳此藝者已知之程序製備。因此，根據本發明之進一步方面，係提供包含至少2種式I 或Ia 化合物或其鹽之化合物庫。
為達說明目的，圖式1－5與圖式A－K係顯示用於製備本發明化合物以及關鍵中間物之一般方法。關於個別反應步驟之更詳細說明，可參閱下文實例段落。熟諳此藝者將明瞭的是，可使用其他合成途徑以合成本發明化合物。雖然特定起始物質與試劑係被描繪於圖式中，且討論於下文，但其他起始物質與試劑，可容易地被取代，以提供多種衍生物及/或反應條件。此外，藉由下文所述方法製成之許多化合物，可在明白本揭示內容後，使用熟諳此藝者所習知之習用化學進一步改質。
圖式1係顯示製備式I 或Ia 之化合物(9)與(11)之方法，其中R1 與R5 為甲基。根據圖式1，中間物(3)可藉由使(＋)－長葉薄荷酮(1)溴化，以提供二溴化物(2)，接著為二溴化物(2)以鹼譬如乙醇鈉之處理而製成。長葉薄荷酸酯(3)之臭氧分解，獲得酮酯(4)。嘧啶環係經由使酮酯(4)與硫脲，於鹼譬如KOH存在下反應而構成。在化合物(5)之2－位置處之巰基係經由以觸媒譬如阮尼Ni之還原作用脫除。羥基嘧啶(6)之氯化作用係提供4－氯基嘧啶(7)。氯基嘧啶(7)與六氫吡之SN Ar反應，係提供中間物(8)與(10)。在中間物(8)與(10)之去除保護後，六氫吡衍生物以適當胺基酸之醯化作用，接著為第二個去除保護步驟，係個別提供化合物(9)與(11)。
圖式2係說明製備式I 或Ia 之化合物(18)之方法，其中R1 為甲基，R2 與R2a 為F，且R5 為H。根據圖式2，化合物(12)(根據圖式1之方法製成)，其中Pg為適當胺保護基(參閱有機合成之保護基 ,Greene與Wuts,Wiley－Interscience,第三版,第7章,關於適當胺保護基)，使用適當氧化劑，譬如mCPBA、生氧劑(Oxone)等，在適當溫度(例如0℃至室溫)下，於適當溶劑譬如DCM或氯仿中之氧化作用，獲得N－氧化物(13)，然後，可將其以適當酐，譬如醋酸酐進行醯基化，並加熱，以獲得酯類(14)之混合物。使用含水鹼譬如NaOH或LiOH之酯水解作用，獲得二級醇類(15)之混合物，其可接著在標準條件(參閱Larock氏綜合有機轉變 ，關於醇類氧化成酮類之適當實例)下被氧化，獲得酮(16)。(16)以氟化試劑，譬如DAST或Deoxo－Fluor，在適當溶劑譬如DCM或氯仿中之處理，係提供孿－二氟化之化合物(17)。氮保護基自化合物(17)，在適當條件(參閱有機合成之保護基 ,Greene與Wuts,Wiley－Interscience,第三版,第7章)下之移除，獲得其相應之經去除保護胺(未示出)。經去除保護之六氫吡，使用標準偶合試劑(參閱，例如肽合成原理 ,Miklos Bodanszky)，於三級胺鹼存在或不存在下，及在適當溶劑(例如DMF、DCM、氯仿、THF等)中，以經適當保護胺基酸之醯化作用，接著為保護基之移除，獲得化合物(18)。
圖式3係顯示製備化合物70與71之方法。根據圖式3，化合物4使用氨虹吸管之胺化，係獲得化合物4a。使用例如甲酸銨，於甲醯胺存在下，在50℃至250℃下，及/或於高壓下之嘧啶形成，係獲得雙環狀單位6。化合物6使用例如POCl3 或SOCl2 之活化作用，獲得經活化之嘧啶62。此脫離基使用經適當保護/經取代之六氫吡啶，在0℃至150℃下之置換，係獲得六氫吡啶63。使用例如m－CPBA或生氧劑(Oxone)，在－20℃至50℃下之氧化作用，獲得N－氧化物64。以醯化劑(例如醋酸酐)之處理，接著加熱(40℃至200℃)，會造成重排，而得化合物65。使用例如LiOH或NaOH，在0℃至50℃下之水解作用，獲得醇66。使用例如Swern條件、MnO4 或吡啶－SO3 複合物，在適當溫度下之氧化作用，獲得酮67。使用例如催化用對掌性觸媒，於氫、CBS觸媒或硼氫化物還原劑存在下，於對掌性配位體存在下之不對稱還原作用，會導致醇68或69上之無論是(R)或(S)立體化學。或者，可使用非對掌性還原劑(例如H2 、Pd/C)，允許環戊烷單位上之甲基提供表面選擇性與非對映異構選擇性。若此還原作用獲得較低非對映異構選擇性，則非對映異構物可藉由例如層析、結晶化作用或衍化作用分離。化合物68或69以氟化劑(例如DAST，在－20℃至100℃下)之處理，會導致氟化類似物，個別具有經逆轉之立體化學70或71。最後，Boc－基團使用例如酸，在0℃至50℃下之去除保護，使用經適當官能基化之胺基酸之醯化作用，及此胺基酸之胺之最後官能基化作用(例如任何保護基之移除、烷基化作用、還原胺化作用或醯化作用，以引進新穎取代基)，會導致最後化合物72與73。
圖式4係顯示製備化合物78之方法。根據圖式4，化合物74使用氨虹吸管之胺化，係獲得化合物75。使用例如甲酸銨，於甲醯胺存在下，在50°至250℃下，及/或於高壓下之嘧啶形成，獲得雙環狀單位76。化合物76使用例如POCl3 或SOCl2 之活化作用，獲得經活化之嘧啶，及此脫離基使用經適當保護/經取代之六氫吡啶，在0℃至150℃下之置換，係獲得六氫吡啶77。Boc－基團使用例如酸，在0℃至50℃下之去除保護，使用經適當官能基化之胺基酸之醯化作用，及此胺基酸之胺之最後官能基化作用(例如任何保護基之移除、烷基化作用、還原胺化作用或醯化作用，以引進新穎取代基)，會導致最後化合物78。然後，可使此等類似物接受分離技術，獲得單一對掌異構物。
圖式5係顯示製備化合物84、86及87之方法，其包括R1 之晚期官能基化作用。根據圖式5，化合物79使用氨虹吸管之胺化，係獲得化合物80。使用例如甲酸銨，於甲醯胺存在下，在50℃至250℃下，及/或於高壓下之嘧啶形成，獲得雙環狀單位81。化合物81使用例如POCl3 或SOCl2 之活化作用，獲得經活化之嘧啶，及此脫離基使用經適當保護/經取代之六氫吡啶，在0℃至150℃下之置換，係獲得六氫吡啶82。烯烴可保持原狀，或烯烴使用例如臭氧，在－100℃至－50℃下官能基化，接著為還原性處理(例如NaBH4 )，可獲得羥甲基衍生物83。或者，烯烴使用例如H2 /Pd/C，在0℃至50℃下，於1大氣壓至50大氣壓下之還原作用，會導致乙基衍生物85。Boc－基團使用例如酸，在0℃至50℃下之後續去除保護，使用經適當官能基化之胺基酸之醯化作用，及此胺基酸之胺之最後官能基化作用(例如任何保護基之移除、烷基化作用、還原胺化作用或醯化作用，以引進新穎取代基)，會導致最後化合物84、86及87。然後，可使此等類似物接受分離技術，獲得單一對掌異構物。
因此，本發明之另一方面係提供製備式I 或Ia 化合物之方法，包括：使具有下式之化合物 其中R1 ,R1a ,R2 ,R2a 及R5 均如本文定義，與具有下式之胺基酸反應 其中G,R6 ,R7 ,R8 ,Ra ,Rb ,Rc ,Rd ,m,n及p均如本文定義。
於本發明之另一方面係提供製備式Ia 化合物之方法，包括：使具有下式之化合物 其中R1 ,R2 ,R2a 及R5 均如本文定義，與具有下式之胺基酸反應 其中G,R6 ,R7 ,R8 ,Ra ,Rb ,Rc ,Rd ,m,n及p均如本文定義。
如圖式1與2中及在實例中所示，於合成式I 或Ia 化合物中所使用之胺基酸係為無論是市購可得，或可根據本文中所揭示之方法製成。例如，在某些具體實施例中，用以製備式I 或Ia 化合物之胺基酸係包括具有式1A 之β－苯基甘胺酸胺基酸、具有式2A 之γ－苯基甘胺酸胺基酸、具有式3A 之β－苯丙胺酸胺基酸及具有式4A 之γ－苯丙胺酸胺基酸。
製備式1A－4A 胺基酸之方法係示於圖式A－I中。
圖式A係說明一種製備式1A之視情況經取代β－苯基甘胺酸胺基酸25與26之方法，其中R8 為H，且R6 與R9 均如本文定義，t為0至4，且R7 為H或胺保護基。根據圖式A，酸20係被轉化成酯21，其中R'為烷基，使用標準條件，譬如以適當醇(例如MeOH)，於催化量之酸譬如濃H2 SO4 ，或偶合劑譬如DCC/DMAP存在下處理；或者，經由以適當親電子劑(例如MeI、EtBr、BnBr)，於鹼譬如NEt3 /DMAP存在下，在適當溫度(例如－20℃至100℃)下處理。酯之適當選擇係藉由在合成結束時再形成該酸所需要之條件決定，其中許多適當實例與條件係列示於"有機合成之保護基",Greene與Wuts,Wiley－Interscience,第三版,第5章中。羥甲基之引進以提供化合物22，可經由以適當醛(例如甲醛)，於鹼譬如NaOEt存在下，在適當溫度(例如－20℃至室溫)下處理而進行。化合物22之醇基之活化作用以形成脫離基(例如甲烷磺酸根、甲苯磺酸根、鹵根)，可經由以例如氯化甲烷磺醯，於過量鹼存在下，譬如NEt3 、DIPEA或DBU，在適當溫度(例如－20℃至室溫)下處理而達成。在許多情況中，烯烴24可直接自此程序單離，在其他情況中，可能需要溫熱(30℃至100℃)或其他鹼(例如在鹵化物之情況中為DBU)以完成脫除，以提供化合物24。經活化之烯烴24可以所要之一級胺(例如乙胺)，在適當溶劑中，譬如THF，於適當溫度(例如－20℃至回流)下處理，以產生胺基酯中間物。在其中化合物24具有富含電子芳族環或缺乏電子/龐大一級胺之情況中，可能需要加熱(例如30－240℃，在密封管中)或微波化學。胺基之保護(例如作成Boc－基團)可使用Boc2 O，在標準條件下達成，以提供化合物23，其中Pg為保護基。可使用替代保護基，且許多適當實例係列示於"有機合成之保護基",Greene與Wuts,Wiley－Interscience,第三版,第7章中。酯23之皂化作用以形成經保護之胺基酸25可使用適於該酯之條件(例如LiOH水溶液對於甲基酯類，氫化作用對於苄基酯類，酸對於第三－丁基酯類)達成。
或者，經活化之烯烴24可以二級胺(例如二乙胺)，在適當溶劑中，譬如THF，於適當溫度(例如－20℃至回流)下處理，以產生胺基酯中間物(未示出)。在其中化合物24具有富含電子芳族環或缺乏電子/龐大二級胺之情況中，可能需要加熱(例如30－240℃，在密封管中)或微波化學。酯之皂化作用以形成胺基酸26可使用適於該酯之條件(例如LiOH水溶液對於甲基酯類，氫化作用對於苄基酯類，酸對於第三－丁基酯類等)達成。
圖式B係顯示一種製備式1A之視情況經取代β－苯基甘胺酸胺基酸30與31之方法，其中R8 為OH，且R6 與R9 均如本文定義，t為0至4，且R7 係如本文定義或為胺保護基。不飽和酯24(根據圖式A製成)，其中t為0－4，且R'為烷基，使用標準氧化劑，譬如MCPBA，在適當溫度(室溫至回流)下之氧化作用，係提供環氧化物中間物28。中間物28可以適當胺，典型上在高溫(例如50－300℃)與高壓(例如在密封管或彈形容器中)下處理，獲得胺基醇29或30。若使用二級胺(譬如在製備化合物30中)，則可使用酯之去除保護，利用列示於"有機合成之保護基",Greene與Wuts,Wiley－Interscience,第三版,第5章中之條件(例如LiOH對於甲酯，氫化作用對於苄基酯等)。當使用一級胺(譬如在製備化合物29中)時，胺之保護(例如使用Boc酐，作成Boc－基團)，接著為酯之去除保護(使用上文條件)，係提供羥基化之胺基酸31。
圖式C係顯示一種製備式1A之視情況經取代β－苯基甘胺酸胺基酸36之方法，其中R8 為甲基，R6 為H，R7 為胺保護基，t為0至4，且R9 係如本文定義。酯32，其中R'''為烷基，可以鹼(例如NaOtBu)，在適當溫度(例如0℃至回流)下處理，以形成陰離子，接著為親電子劑(例如2－溴基醋酸第三－丁酯)在適當溫度(例如－78℃至室溫)下之添加，獲得同系化之酯33。化合物33之第三－丁酯，使用適當酸，譬如TFA或HCl，在適當溫度(例如0℃至回流)下之皂化作用，係提供化合物34。化合物34使用例如DPPA，於弱鹼存在下，譬如NEt3 ，在適當溫度(例如0℃至回流)下之Curtius重排，接著為反應性中間物以醇(例如tBuOH)，視情況於路易士酸(例如SnCl2 )存在下，在較高溫度(例如40－200℃)下之處理，係提供化合物35，其中Pg為胺保護基。用以製備化合物35之醇之選擇係決定胺保護基(例如tBuOH提供Boc－胺)。化合物35之酯基，使用標準條件之去除保護(例如使用LiOH，當保護基為甲酯時，氫化作用對於苄基酯等)，獲得酸化合物36。
或者，在圖式C中，R8 可為氫。
圖式D係顯示一種製備式2A之視情況經取代γ－苯基甘胺酸胺基酸40之方法，其中Rc ,Rd 及R9 均如本文定義，t為0至4，R6 為H，且R7 為胺保護基，譬如Boc。根據圖式A製成之起始不飽和酯24可以經取代之硝基甲烷衍生物(例如硝基乙烷)，於鹼譬如DBU存在下，在適當溫度(例如0℃至室溫)下處理，獲得同系化之加成物37。化合物37之硝基可使用標準條件(例如氫化作用、Zn/酸等)，在適當溫度(例如室溫至回流)下被還原，且所形成之中間物可被環化，獲得內醯胺中間物38。胺例如以Boc－基團之保護以提供化合物39，可使用Boc2 O，在標準條件下達成。可使用替代保護基，且許多適當實例係列示於"有機合成之保護基",Greene與Wuts,Wiley－Interscience,第三版,第7章中。化合物39以含水鹼譬如LiOH或KOH，在適當溫度(例如0至100℃)下處理，係達成內醯胺之開環作用，獲得經適當取代之經保護胺基酸化合物40。
圖式E係顯示一種製造式2A之視情況經取代γ－苯基甘胺酸胺基酸44之方法，其中R8 為甲基，R6 為H，R7 為胺保護基，t為0至4，且R9 係如本文定義。酯32，其中R'''為烷基，且t為0－4，可以適當鹼，譬如KOtBu，在適當溫度(例如0℃至回流)下處理，以形成陰離子，接著為丙烯酸酯單位(例如丙烯酸第三－丁酯)於溫度範圍從－78℃至室溫下之添加，獲得同系化之酯41。化合物41之第三－丁酯之皂化作用，其方式是以適當酸，譬如TFA或HCl，在適當溫度(例如0℃至回流)下處理，提供化合物42。化合物42使用例如DPPA，於弱鹼譬如NEt3 存在下，在適當溫度(例如0℃至回流)下之Curtius重排，接著為反應性中間物以適當醇(例如tBuOH)，視情況於路易士酸(例如SnCl2 )存在下，在高溫(例如40－200℃)下之處理，提供化合物43。醇之選擇係決定化合物43之胺保護基(例如tBuOH提供Boc－胺)。化合物43之酯在標準條件(例如LiOH對甲酯，氫化作用對苄基酯等)下之去除保護，獲得酸44。
或者，在圖式E中，R8 可為氫。
圖式F係顯示一種製備式3A之視情況經取代β－苯丙胺酸胺基酸48、49及50之方法，其中R6 為H，R7 為胺保護基，t為0至4，且R9 係如本文定義。經適當取代之醛45可以式CN－CH2 CO2 R'''之氰基醋酸酯，其中R'''為烷基(例如2－氰基醋酸乙酯)，於適當鹼存在下，譬如六氫吡啶，在適當溫度(例如室溫至回流)下處理，獲得不飽和酯46。化合物46之烯烴與腈基團之還原以提供化合物47可以多種方式達成。例如，烯烴可以任何已知會達成1,4－還原作用之作用劑還原，譬如NaBH4 。腈可使用作用劑，譬如LiAlH4 或NaBH4 ，於路易士酸譬如BF3 ．OEt2 或TFA存在下還原。可使用多種替代還原劑，譬如在"有機化學上之還原",Hudlicky,ACS專題論文,第2版,第18章中所列示者。若需要，則一級胺47可在此階段下，使用標準條件(例如還原胺化作用，使用適當醛、路易士酸及還原劑)被單烷基化或雙烷基化，以在化合物48與49之途中提供中間物(未示出)。為製備一級與二級胺類，保護可使用任何數目之保護基(例如"有機合成之保護基",Greene 與Wuts,Wiley－Interscience,第三版,第7章)達成，例如使用Boc酐，在0℃至室溫下，作成Boc－基團。酯基之分裂以形成胺基酸48、49或50可使用含水鹼，譬如LiOH或KOH，或列示於前文所提及之"保護基"教科書中之任何替代試劑達成(例如氫化作用對苄基酯)。
圖式G係顯示一種製備式4A之視情況經取代α－苯丙胺酸胺基酸54之方法，其中R6 為H，R7 為胺保護基，t為0至4，且R9 係如本文定義。經適當取代之酸51可使用例如LiAlH4 ，於溫度範圍從室溫至回流下，被還原成苄醇52。化合物52之醇基可使用例如PBr3 、MsCl/NEt3 等，被活化成脫離基(例如鹵根、甲烷磺酸根等)。此脫離基使用經保護甘胺酸衍生物，譬如2－(二苯亞甲基胺基)醋酸乙酯，於強鹼譬如LDA、nBuLi存在下之置換，係提供胺基酯中間物53，其中R1 為烷基，且Pg為保護基。適當保護基係列示於"有機合成之保護基",Greene與Wuts,Wiley－Interscience)中。胺保護基可例如在此階段下改變，以引進Boc－基團。酯53之後續去除保護(例如使用3N HCl，LiOH，氫化作用對苄基酯等)，在適當溫度(例如0℃至回流)下，係提供所要之N－保護胺基酸54。
圖式H係顯示一種製備式2A之視情況經取代γ－苯基甘胺酸胺基酸56之方法，其中R6 與R8 和彼等所連接之原子一起形成螺環狀雜環，R7 為胺保護基，t為0至4，且R9 係如本文定義。根據圖式H，不飽和酯24可以經適當保護之甘胺酸衍生物(例如苄基甘胺酸)與甲醛，在乾燥狀態(例如添加分子篩)下，於適當溫度(例如室溫至回流)下處理，以產生化合物55。苄基使用標準條件(例如經由氫化作用、甲酸1－氯乙酯等)之分裂，接著為胺保護基譬如Boc－基團之添加，及酯在標準條件(例如LiOH對甲酯，酸對第三－丁酯等，在0℃至回流下)下之分裂，係提供N－保護之胺基酸56。
圖式I係顯示一種製備式3A之視情況經取代β－苯丙胺酸胺基酸61與62之方法，其中R6 與Rb 和彼等所連接之原子一起形成雜環，且R7 與R9 均如本文定義，且t為0至4。酸57係被轉化成酯58，使用標準條件，譬如以適當醇(例如MeOH)，於無論是催化用酸(例如濃H2 SO4 或TMSCl)或偶合劑(例如DCC/DMAP)存在下處理；或者，經由以適當親電子劑(例如MeI、EtBr、BnBr)，於適當鹼譬如NEt3 /DMAP存在下，在適當溫度(例如－20℃至100℃)下處理。酯之適當選擇係藉由在合成結束時再形成酸所需要之條件決定，譬如在"有機合成之保護基",Greene與Wuts,Wiley－Interscience,第三版,第5章中所述者。化合物58之環化以提供化合物59可使用例如N－(甲氧基甲基)(苯基)－N－((三甲基矽烷基)甲基)甲胺，於TFA存在下達成。試劑之此種特定組合係產生苄胺，其可在標準條件下，譬如氫化作用，於－20℃至50℃或譬如列示於"有機合成之保護基",Greene與Wuts,Wiley－Interscience,第三版,第7章中之任何其他標準條件下，被分裂以提供化合物60。化合物60之自由態胺以替代保護基(例如Boc)，使用列示於前文所提及之教科書中之試劑，譬如Boc－酐之保護，接著為酯之分裂，使用適於該酯之標準條件(例如含水LiOH對甲基酯類，氫化作用對苄基酯類，酸對第三－丁基酯類)，係提供酸化合物61。或者，自由態胺可進一步經官能基化(例如使用烷基化作用、還原胺化作用或醯化作用條件)，接著為酯分裂，以產生三級胺基酸化合物62。
β－胺基酸之任一種對掌異構物可使用譬如圖式J中所示之程序製成。與具有適當立體化學之適當對掌性輔助劑(R＊ )(例如Evans氏輔助劑或沙坦(Sultam))偶合以在胺基酸之b－位置上產生所要化學之醋酸2－苯酯92，可以亞胺或亞銨離子虹吸管(例如當場藉由路易士酸(例如TiCl4 )與經適當取代之烷氧基甲胺或N－(烷氧基甲基)醯胺/胺基甲酸酯之存在，在－100℃至＋50℃下製成)處理。不對稱添加可能需要路易士酸(例如TiCl4 )、胺鹼(例如Hunig氏鹼)及較低溫度(例如－100℃至0℃)之存在，以產生最良好程度之立體化學引致。若de係低於所需要，則個別非對映異構物可在此階段下藉由(例如)層析或結晶化作用分離。對掌性輔助劑之分裂，使用分裂經選擇輔助劑所已知之方法(例如LiOH/H2 O2 ，在－50℃至＋50℃下，對Evans氏輔助劑)，然後導致所要之N－保護b－胺基酸94，具有所要之立體化學在b－位置上。此外，若R6 亦為保護基(例如2,4－二甲氧基苄基)，則其可於Boc－基團存在下被移除(例如氫化作用或DDQ等)，獲得Boc－胺基酸95，其在移除Boc－基團時係提供一級胺，其可藉由烷基化作用、醯化作用或還原胺化作用進一步被官能基化(無論是在與嘧啶－六氫吡單位偶合之前或之後)。
對掌性輔助劑(例如Evans唑啶酮等)之引進至化合物96，可藉由標準醯化程序達成，以獲得共軛物97。例如，酸以活化劑(例如COCl2 )或混合酐形成(例如氯化2,2－二甲基丙醯)，於胺鹼存在下，在－20℃至100℃下處理，接著以適當對掌性輔助劑(X)之處理，獲得97。對掌性輔助劑之立體化學與選擇可決定新產生對掌中心之立體化學及de。97以路易士酸(例如TiCl4 )，在低溫(例如－20℃至－100℃)與胺鹼(例如Hunig氏鹼)下之處理，接著使用經適當取代之亞銨離子先質98，在低溫下，則導致化合物99。預期溫度、路易士酸及對掌性輔助劑可全部影響加成物。最後，在溫和條件(例如LiOH/H2 O在－10℃至30℃下)下之皂化作用，會導致所要之酸100。
在製備式I 或Ia 化合物時，中間物之遠距官能基(例如一級或二級胺類等)之保護可能是必須的。此種保護之需求係依該遠距官能基之性質與製備方法之條件而改變。適當胺基保護基(NH－Pg)包括乙醯基、三氟乙醯基、第三－丁氧羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)及9－茀基亞甲基氧基羰基(Fmoc)。此種保護之需求係容易地由熟諳此藝者決定。關於保護基及其用途之一般描述，可參閱T.W.Greene,有機合成之保護基,John Wiley & Sons,New York,1991。
分離方法
於製備式I 或Ia 化合物之任何合成方法中，可有利地使反應產物自彼此及/或自起始物質分離。各步驟或一系列步驟之所要產物係藉由此項技藝中常用之技術分離及/或純化至所要之均一性程度。典型上，此種分離係涉及多相萃取、自溶劑或溶劑混合物之結晶化作用、蒸餾、昇華作用或層析。層析可涉及任何數目之方法，包括例如：逆相與正相；尺寸排阻；離子交換；高、中及低壓液相層析方法與裝置；小規模分析；模擬移動床(SMB)及預備之薄或厚層層析，以及小規模薄層與急驟式層析之技術。
另一種類之分離方法係涉及以試劑處理反應混合物，該試劑係經選擇以結合至所要之產物、未反應之起始物質、反應副產物或其類似物，或者使得其在其他情況下成為可分離。此種試劑包括吸附劑或吸收劑，譬如活性碳、分子篩、離子交換介質或其類似物。或者，該試劑在鹼性物質之情況中可為酸類，在酸性物質之情況中為鹼類，結合試劑，譬如抗體、結合蛋白質，選擇性螯合劑，譬如冠狀醚類，液體/液體離子萃取試劑(LIX)或其類似物。
適當分離方法之選擇係依所涉及物質之性質而定。例如，在蒸餾與昇華中為沸點與分子量，在層析中為極性官能基之存在或不存在，在多相萃取中為物質在酸性與鹼性媒質中之安定性等。熟諳此藝者將應用最可能達成所要分離之技術。
非對映異構混合物可以其物理化學差異為基礎，藉熟諳此藝者所習知之方法，譬如藉層析及/或分級結晶，被分離成其個別非對映異構物。對掌異構物可經由使對掌異構物混合物轉化成非對映異構混合物，其方式是與適當光學活性化合物(例如對掌性輔助劑，譬如對掌性醇或Mosher氏氯化醯)反應，分離非對映異構物，及使個別非對映異構物轉化(例如水解)成其相應之純對掌異構物，而被分離。一些本發明化合物亦可為非向性異構物(例如經取代之聯芳基類)，且被認為是本發明之一部份。對掌異構物亦可利用對掌性HPLC管柱分離。
單一立體異構物，例如對掌異構物，實質上不含其立體異構物，可經由外消旋混合物之解析，使用一種方法獲得，譬如非對映異構物使用光學活性解析劑形成(Eliel,E.與Wilen,S."有機化合物之立體化學",John Wiley & Sons公司,NewYork,1994；Lochmuller,C.H.,J.Chromatogr. ,(1975)113(3)：283－302)。本發明對掌性化合物之外消旋混合物可藉任何適當方法分離與單離，包括：(1)以對掌性化合物形成離子性非對映異構鹽，及藉分級結晶或其他方法分離，(2)以對掌性衍化試劑形成非對映異構化合物，分離非對映異構物，及轉化成純立體異構物，及(3)直接在對掌性條件下分離實質上純或富含之立體異構物。參閱："藥物立體化學，分析方法及藥理學",Irving W.Wainer編著,Marcel Dekker公司,New York(1993)。
在方法(1)下，非對映異構鹽可經由對掌異構上純對掌性鹼，譬如番木鰲鹼、奎寧、麻黃鹼、馬錢子鹼、α－甲基－β－苯基乙胺(安非他命)等，與帶有酸性官能基(譬如羧酸與磺酸)之不對稱化合物反應而形成。非對映異構鹽可被引致，以藉分級結晶或離子性層析分離。關於胺基化合物之光學異構物之分離，添加對掌性羧酸或磺酸，譬如樟腦磺酸、酒石酸、苯乙醇酸或乳酸，可造成非對映異構鹽形成。
或者，藉由方法(2)，係使欲被解析之受質與對掌性化合物之一種對掌異構物反應，以形成非對映異構對(E.與Wilen,S."有機化合物之立體化學",John Wiley & Sons公司,1994,第322頁)。非對映異構化合物可經由使不對稱化合物與對掌異構上純對掌性衍化試劑(譬如基衍生物)反應而形成，接著分離非對映異構物，及水解而產生純或富含之對掌異構物。測定光學純度之方法係涉及製造外消旋混合物之對掌性酯類，譬如基酯，例如(－)氯甲酸酯，於鹼存在下，或Mosher酯，醋酸α－甲氧基－α－(三氟甲基)苯酯(Jacob III.J.Org.Chem. (1982)47：4165)，及分析NMR光譜，關於兩種非向性異構對掌異構物或非對映異構物之存在。非向性異構化合物之安定非對映異構物可藉由正相－與逆相層析分離與單離，按照分離非向性異構萘基－異喹啉類之方法(WO 96/15111)。藉由方法(3)，兩種對掌異構物之外消旋混合物可藉層析，使用對掌固定相分離("對掌性液相層析法"(1989)W.J.Lough編著,Chapman與Hall,New York；Okamoto,J.of Chromatogr. ,(1990)513：375－378)。富含或純化之對掌異構物可藉由用以區別其他具有不對稱碳原子之對掌性分子之方法區別，譬如旋光與圓二色性。
以式I或Ia化合物治療之方法
本發明化合物可作為預防劑或治療劑使用，以治療藉由調制或調節AKT蛋白質激酶、酪胺酸激酶、其他絲胺酸/蘇胺酸激酶及/或雙重專一性激酶所媒介之疾病或病症。可根據本發明方法治療之AKT蛋白質激酶所媒介之症狀，包括但不限於炎性、過高增生性心血管、神經變性、婦科及皮膚疾病與病症。
於一項具體實施例中，該醫藥組合物係用於治療過高增生病症，在其他種類之過高增生病症中，特別包括下述種類之癌症：(1)心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎生成；(2)肺臟：枝氣管原癌(鱗狀細胞、未鑒別小細胞、未鑒別大細胞、腺癌)、肺胞(細枝氣管)癌、枝氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤缺陷瘤、間皮瘤、非小細胞肺臟、小細胞肺臟；(3)胃腸：食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(管腺癌、胰島腺瘤、胰高血糖瘤、胃胰瘤、輕癌腫瘤、蛇狀瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、輕癌腫瘤、Karposi氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、缺陷瘤、平滑肌瘤)；(4)尿生殖道：腎臟(腺癌、Wilm氏腫瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱與尿道(鱗狀細胞癌、轉移細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精細胞瘤、畸胎生成、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞瘤、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤狀腫瘤、脂肪瘤)；(5)肝臟：肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；(6)骨頭：成骨質肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維狀組織細胞瘤、軟骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨纖維瘤(軟骨性外生骨贅)、良性軟骨瘤、軟骨癌、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤；(7)神經系統：頭顱(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦部(星細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、腦胚瘤[松果腺瘤]、多形神經膠質母細胞瘤、寡樹突膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜胚細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)；(8)婦科：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育異常)、卵巢(卵巢癌瘤[漿囊腺癌、黏液素囊腺癌、未分類癌瘤]、粒層－卵囊膜細胞腫瘤、Sertoli－Leydig細胞腫瘤、惡性胚胎瘤、惡性畸胎生成)、女陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌瘤)；(9)血液學：血液(髓樣白血病[急性與慢性]、急性淋巴胚細胞白血病、慢性淋巴球白血病、骨髓增生疾病、多發性骨髓瘤、脊髓發育不良徵候簇)、霍奇金(Hodgkin)氏疾病、非霍奇金(Hodgkin)氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；(10)皮膚：已進展之黑色素瘤、惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、Karposi氏肉瘤、發育不良黑痣、脂肪瘤、血管瘤、皮纖維瘤、瘢瘤、牛皮癬；(11)腎上腺：神經胚細胞瘤；(12)乳房：轉移性乳房；乳腺癌；(13)結腸；(14)口腔；(15)有毛細胞白血病；(16)頭部與頸部；(17)及其他，包括反拗轉移性疾病；卡波西氏肉瘤；Bannayan－Zonana徵候簇；及Cowden疾病或Lhermitte－Duclos疾病。
本發明之化合物與方法亦可用以治療疾病與症狀，譬如風濕性關節炎、骨關節炎、Chron氏疾病、血管纖維瘤、眼部疾病(例如視網膜血管形成、糖尿病患者之視網膜病、與老化有關聯之斑點變性、斑點變性等)、多發性硬化、肥胖、阿耳滋海默氏病、再狹窄、自身免疫疾病、過敏反應、氣喘、子宮內膜組織異位形成、動脈粥瘤硬化、靜脈移植物狹窄、周圍聯接補綴移植物狹窄、前列腺增生、慢性阻塞肺病、牛皮癬、由於組織修復所致神經傷害之抑制、傷疤組織形成(及可幫助傷口癒合)、多發性硬化、炎性腸疾病，感染，特別是細菌、病毒、反轉錄酶病毒或寄生感染(藉由增加細胞凋零)、肺病、贅瘤、巴金生氏病、移植排斥(作為免疫抑制劑)、敗血性休克等。
因此，本發明之另一方面係提供一種在哺乳動物中治療藉由AKT蛋白質激酶所媒介疾病或醫療症狀之方法，其包括以有效治療或預防該病症之量，對該哺乳動物投予一或多種式I 或Ia 化合物或其藥學上可接受之鹽或前體藥物。
"有效量"措辭係意謂當化合物被投予需要治療之哺乳動物時，足以(i)治療或預防藉由一或多種AKT蛋白質、激酶酪胺酸激酶、其他絲胺酸/蘇胺酸激酶及/或雙重專一性激酶之活性所媒介之特定疾病、症狀或病症，(ii)減弱、改善或消除該特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵，或(iii)預防或延遲本文中所述特定疾病、症狀或病症之一或多種病徵展開之量。在癌症之情況中，有效量之藥物可降低癌細胞之數目；降低腫瘤大小；抑制(意即減緩達某種程度，且較佳為阻止)癌細胞浸潤至末梢器官中；抑制(意即減緩達某種程度，且較佳為阻止)腫瘤轉移；抑制腫瘤生長達某種程度；及/或舒解伴隨著癌症之一或多種病徵達某種程度。就藥物可預防生長及/或殺死現存癌細胞之程度而論，其可為細胞抑制及/或細胞毒性。對癌症療法而言，功效可例如藉由評估達到疾病進展之時間(TTP)及/或測定回應速率(RR)度量。
相應於此種量之式I 或Ia 化合物量，係依一些因素而改變，譬如特定化合物、疾病狀態及其嚴重性，需要治療之哺乳動物之身分(例如體重)，但雖然如此可例行性地由熟諳此藝者測定。
"治療"係欲予意謂在哺乳動物譬如人類中至少減輕疾病狀態，其係至少部份藉由一或多種AKT蛋白質激酶、酪胺酸激酶、其他絲胺酸/蘇胺酸激酶及/或雙重專一性激酶之活性所影響。"治療"與"治療作業"術語係指治療處理與預防或預防措施，其中目的係為預防或減緩(減輕)不期望之生理學改變或病症。對本發明之目的而言，有利或所要之臨床結果包括但不限於病徵之減輕、疾病程度之縮小、疾病之被安定化(意即不會惡化)狀態、疾病進展之延遲或減緩、疾病狀態之改善或舒減，及緩解(無論是部份或全部)，無論是可測得或不可測得。"治療作業"亦可意謂當與若未接受治療之預期存活期比較時，延長存活期。需要治療者包括已經具有該症狀或病症者，以及被發現有罹患此疾病症狀之傾向但尚未被診斷為具有該疾病者；調制及/或抑制該疾病狀態。術語"進行治療"、"治療"或"治療作業"係包括防止，意即預防，與舒減治療兩者。
於本文中使用之"哺乳動物"一詞係指溫血動物，其具有或係處於發展本文中所述疾病之危險下，且包括但不限於天竺鼠、狗、貓、大白鼠、老鼠、大頰鼠及靈長類動物，包括人類。
本發明亦提供式I 或Ia 化合物，供使用於治療AKT蛋白質激酶所媒介之症狀上。
本發明之另一方面為式I 或Ia 化合物於藥劑製備上之用途，該藥劑係用於療法，譬如治療或預防AKT蛋白質激酶所媒介之症狀。
組合療法
本發明化合物可併用一或多種譬如下文所述之其他藥物。第二種藥物之劑量可適當地以臨床上所採用之劑量為基礎經選擇。本發明化合物與第二種藥物之比例可適當地根據投藥對象、投藥途徑、標的疾病、臨床症狀、組合及其他因素而決定。例如，在投藥對象為人類之情況中，第二種藥物可以每重量份數0.01至100重量份數之本發明化合物量使用。
醫藥組合配方或服藥使用法之第二種化合物較佳係對本發明化合物具有互補活性，以致其不會不利地影響彼此。此種藥物係適當地以對於所意欲目的有效之量存在於組合中。因此，本發明之另一方面係提供組合物，其包含本發明化合物且併用第二種藥物，譬如本文中所述者。
本發明化合物及其他醫藥活性劑可一起以單一醫藥組合物或個別地投藥，而當個別投予時，其可同時或以任何順序相繼地發生。此種相繼投藥可於時間上接近或於時間上遠離。本發明化合物與第二種藥劑之量，及投藥之相對時機係經選擇，以達成所要之合併治療效果。
組合療法可提供"增效作用"且証實"增效性"，意即當活性成份一起使用時所達成之作用係大於個別使用此等化合物所造成作用之總和。增效作用可在活性成份係為：(1)共同調配且同時在合併之單位劑量配方中投藥或傳輸；(2)藉由交替或平行地以個別配方傳輸；或(3)藉由某種其他服用法時達成。當以交替療法傳輸時，增效作用可在化合物相繼地投藥或傳輸時達成，例如藉由在個別注射器中之不同注射。一般而言，在交替療法期間，各活性成份之有效劑量係相繼地，意即連續性地投藥，然而在組合療法中，兩種或多種活性成份之有效劑量係一起投藥。
"化學治療劑"為可用於治療癌症而不管作用機制為何之化合物。化學治療劑包括被使用於"標的療法"與習用化學療法中之化合物。
化學治療劑之實例包括婀羅提尼伯(Erlotinib)(TARCEVA，Genentech/OSI Pharm.)、博替左米(Bortezomib)(VELCADE，Millennium Pharm.)、弗爾威斯傳(Fulvestrant)(FASLODEX，AstraZeneca)、蘇坦特(Sutent)(SU11248，Pfizer)、列特羅唑(Letrozole)(FEMARA，Novartis)、愛馬汀尼伯(Imatinib)甲烷磺酸鹽(GLEEVEC，Novartis)、PTK787/ZK 222584(Novartis)、草酸鉑(Eloxatin，Sanofi)、5－FU(5－氟尿嘧啶)、甲醯四氫葉酸、雷帕黴素(喜洛利莫斯(Sirolimus)RAPAMUNE，Wyeth)、拉巴提尼伯(Lapatinib)(太可伯(TYKERB)，GSK572016，Glaxo Smith Kline)、洛那法尼伯(Lonafarnib)(SCH 66336)、索拉非尼伯(Sorafenib)(BAY43－9006，Bayer Labs)、伊利諾提肯(Irinotecan)(CAMPTOSAR，Pfizer)與吉非汀尼伯(Gefitinib)(IRESSA，AstraZeneca)、AG1478、AG1571(SU 5271；Sugen)，烷基化劑，譬如噻替哌(thiotepa)與環磷醯胺；烷基磺酸鹽，譬如白血福恩(busulfan)、因普洛硫烷(improsulfan)及哌醯硫烷；氮丙啶類，譬如苯并多巴、卡巴醌(carboquone)、美圖瑞多巴(meturedopa)及脲多巴(uredopa)；一氮參圜與甲基三聚氰胺類，包括阿催塔胺(altretamine)、三乙烯三聚氰胺、三乙烯磷醯胺、三乙烯硫基磷醯胺及三甲基三聚氰胺；聚乙醯類(尤其是布拉塔辛(bullatacin)與布拉塔辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(包括合成類似物拓波提肯(topotecan))；布里歐制菌素；可里制菌素；CC－1065(包括其阿多傑利辛(adozelesin)、卡皆列辛(carzelesin)及必皆列辛(bizelesin)合成類似物)；隱藻素(特別是隱藻素1與隱藻素8)；多拉制菌素；都卡黴素(duocarmycin)(包括合成類似物，KW－2189與CB1－TM1)；約魯色洛賓(eleutherobin)；汎拉提制菌素(pancratistatin)；沙可迪克叮(sarcodictyin)；史豐吉制菌素(spongistatin)；氮芥末類，譬如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥、氯基磷醯胺、雌氮芥(estramustine)、依發斯醯胺(ifosfamide)、氮芥、氮芥氧化物鹽酸鹽、苯丙胺酸氮芥、諾維必清(novembichin)、膽固醇苯乙酸氮芥、潑尼氮芥(prednimustine)、氯乙環磷醯胺、尿嘧啶芥；亞硝基脲類，譬如亞硝基脲氮芥、吡葡亞硝脲、弗提氮芥(fotemustine)、環己亞硝脲、尼氮芥(nimustine)及蘭尼氮芥(ranimnustine)；抗生素，譬如烯二炔抗生素(例如鈣血黴素(calicheamicin)，尤其是鈣血黴素γ1I與鈣血黴素ωI1(Angew Chem.Intl.Ed.Engl.(1994)33：183－186)；代內黴素(dynemicin)，包括代內黴素A；雙膦酸鹽，譬如可若宗酸鹽(clodronate)；伊斯伯拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素發色團及相關色素蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿可拉辛黴素(aclacinomysin)、放線菌素、歐昨黴素(authramycin)、氮絲胺酸、博來黴素、卡提諾黴素(cactinomycin)、卡拉必素(carabicin)、洋紅黴素、嗜癌素、色黴素、達克汀黴素、道諾紅菌素、迭托紅菌素(detorubicin)、6－重氮基－5－酮基－L－正白胺酸、ADRIAMYCIN(多克索紅菌素)、嗎福啉基－多克索紅菌素、氰基嗎福啉基－多克索紅菌素、2－二氫吡咯并－多克索紅菌素及脫氧多克索紅菌素)、表紅菌素、約索紅菌素(esorubicin)、依達紅菌素、馬些諾黴素(marcellomycin)，絲裂黴素，譬如絲裂黴素C，黴菌酚酸、諾加拉黴素、橄欖黴素、佩普羅黴素(peplomycin)、甲基絲裂黴素、嘌呤黴素、奎拉黴素(quelamycin)、洛多紅菌素(rodorubicin)、鏈黑菌素、鏈黴亞硝基素、殺結核菌素、由苄尼梅斯(ubenimex)、吉諾制菌素、唑紅菌素(zorubicin)；抗新陳代謝劑，譬如胺甲喋呤與5－氟尿嘧啶(5－FU)；葉酸類似物，譬如丹諾喋呤(denopterin)、胺甲喋呤、喋醯喋呤、胺三甲喋呤(trimetrexate)；嘌呤類似物，譬如弗達拉賓(fludarabine)、6－巰基嘌呤、噻米普林(thiamiprine)、硫基鳥嘌呤；嘧啶類似物，譬如安西塔賓(ancitabine)、氮西替定(azacitidine)、6－氮脲嘧啶核苷、卡莫呋(carmofur)、阿糖胞苷、二去氧脲嘧啶核苷、多西弗利叮(doxifluridine)、恩諾西塔賓(enocitabine)、5－氟脫氧尿苷；雄激素，譬如二甲睪酮、卓莫史坦酮(dromostanolone)丙酸鹽、表提歐史坦醇(epitiostanol)、美提歐史坦(mepitiostane)、睪丸內脂；抗－腎上體，譬如胺基導眠能(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、三洛斯坦(trilostane)；葉酸補充物，譬如弗若林(frolinic)酸；醋葡內酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷；胺基乙醯丙酸；恩尼魯拉西(eniluracil)；阿姆薩素(amsacrine)；貝斯他布西(bestrabucil)；雙安催(bisantrene)；約達催薩(edatraxate)；迪發弗胺(defofamine)；秋水仙胺；迪阿濟醌(diaziquone)；也佛尼辛(elfornithine)；耶律普寧(elliptinium)醋酸鹽；艾波希酮(epothilone)；乙環氧啶；硝酸鎵；羥基脲；香菇糖；洛尼丹寧(lonidainine)；美坦習諾(maytansinoid)，譬如美坦生(maytansine)與安沙米托辛(ansamitocins)；絲裂胍腙(mitoguazone)；絲裂黃酮(mitoxantrone)；莫比坦莫(mopidanmol)；尼爪俄林(nitraerine)；戊托制菌素(pentostatin)；酚那美特(phenamet)；皮拉紅菌素(pirarubicin)；洛索山酮(losoxantrone)；鬼臼素酸；2－乙基醯肼；甲基苄肼；PSK多醣複合物(JHS天然產物,Eugene,OR)；－70－丙亞胺；利坐素(rhizoxin)；西坐非蘭(sizofiran)；螺鍺；細交鍵孢菌酮酸；三環偶氮醌(triaziquone)；2,2',2"－三氯三乙胺；單端孢素(尤其是T－2毒素、維拉苦林(verracurin)A、杆孢菌素A及安瓜定(anguidine))；胺基甲酸酯；長春花素；氮烯咪胺；甘露醇氮芥；米托布朗妥(mitobronitol)；絲裂乳酸萘酚(mitolactol)；雙溴丙基哌；加西托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷("Ara－C")；環磷醯胺；噻替哌(thiotepa)；類紅豆杉物質，例如TAXOL(培克里他索(paclitaxel)；Bristol－Myers Squibb腫瘤學,Princeton,N.J.)、ABRAXANETM (不含克雷莫弗(Cremophor))、培克里他索(paclitaxel)之白蛋白設計毫微粒子配方(美國醫藥夥伴,Schaumberg,Illinois)及TAXOTERE(多謝他索(doxetaxel)；Rhone－Poulenc Rorer,Antony,France)；氯安布西(chloranmbucil)；GEMZAR(真西塔賓(gemcitabine))；6－硫基鳥嘌呤；巰基嘌呤；胺甲喋呤；鉑類似物，譬如順氯胺鉑與碳氯胺鉑；長春花鹼；衣托糖苷(etoposide)(VP－16)；依發斯醯胺(ifosfamide)；絲裂黃酮(mitoxantrone)；長春新鹼；NAVELBINE(威諾賓(vinorelbine))；諾凡從(novantrone)；天尼苷(teniposide)；伊達催克沙特(edatrexate)；道諾黴素；胺基喋呤；卡配西塔賓(capecitabine)(XELODA)；愛邦宗酸鹽(ibandronate)；CPT－11；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視色素，譬如視黃酸；及任何上述之藥學上可接受鹽、酸類及衍生物。
亦被包含在"化學治療劑"之定義中者為：(i)抗激素劑，其係在腫瘤上用以調節或抑制激素作用，譬如抗雌激素劑與選擇性雌激素受體調制劑(SERM)，包括例如他摩西吩(tamoxifen)(包括NOLVADEX；他摩西吩(tamoxifen)檸檬酸鹽)、瑞洛西吩(raloxifene)、卓洛西吩(droloxifene)、4－羥基他摩西吩、三氧西吩(trioxifene)、凱歐西吩(keoxifene)、LY117018、翁那普利史東(onapristone)及(托瑞米吩(toremifine)檸檬酸鹽)；(ii)芳香酶抑制劑，其會抑制在腎上腺中調節雌激素生產之酵素芳香酶，例如4(5)－咪唑、胺基導眠能(aminoglutethimide)、MEGASE(甲地孕酮醋酸鹽)、(約克美斯烷(exemestane)；Pfizer)、弗美斯烷(formestan)、發德羅唑(fadrozole)、RIVISOR(波羅唑(vorozole))、FEMARA(列特羅唑(letrozole)；Novartis)及ARIMIDEX(安那史唑(anastrozole)；AstraZeneca)；(iii)抗雄性激素劑，譬如弗如醯胺(flutamide)、尼如醯胺(nilutamide)、二卡如醯胺(bicalutamide)、留普內酯(leuprolide)及郭捨瑞林(goserelin)；以及卓沙西塔賓(troxacitabine)(1,3－二氧伍圜核苷胞嘧啶類似物)；(iv)蛋白質激酶抑制劑；(v)脂質激酶抑制劑；(vi)反有意義寡核苷酸，特別是會抑制基因在牽涉迷行細胞增生之發出訊息途徑中之表現者，例如PKC－α、Ralf及H－Ras；(vii)核糖酵素，譬如VEGF表現抑制劑(例如ANGIOZYME)與HER2表現抑制劑；(viii)疫苗，譬如基因療法疫苗，例如、及VAXIID；PROLEUKINrIL－2；拓樸異構酶1抑制劑，譬如LURTOTECAN；ABARELIXrmRH；(ix)抗血管生成劑，譬如貝發西馬伯(bevacizumab)(，Genentech)；及(x)任何上述之藥學上可接受鹽、酸類及衍生物。
亦被包含在"化學治療劑"之定義中者為治療抗體，譬如阿連圖馬伯(alemtuzumab)(Campath)、貝發西馬伯(bevacizumab)(AVASTIN，Genentech)；些圖西馬伯(cetuximab)(ERBITUX，Imclone)；片尼圖努馬伯(panitumumab)(VECTIBIX，Amgen)、利圖西馬伯(rituximab)(RITUXAN，Genentech/Biogen Idec)、柏圖祖馬伯(pertuzumab)(OMNITARG，2C4，Genentech)、搓史圖諸馬伯(trastuzumab)(，Genentech)、托西圖莫伯(tositumomab)(Bexxar,Corixia)及抗體藥物共軛物、堅圖住馬伯歐坐加黴素(gemtuzumab ozogamicin)(MYLOTARG，Wyeth)。
具有治療潛力作為化學治療劑，且併用本發明PI3K抑制劑之人化單株抗體包括：阿連圖馬伯(alemtuzumab)、阿波利諸馬伯(apolizumab)、阿些利諸馬伯(aselizumab)、阿利馬伯(atlizumab)、貝品諸馬伯(bapineuzumab)、貝發西馬伯(bevacizumab)、比發圖馬伯莫天辛(bivatuzumab mertansine)、肯圖馬伯莫天辛(cantuzumab mertansine)、些地利馬伯(cedelizumab)、捨托利馬伯佩弗(certolizumab pefol)、西弗圖馬伯(cidfusituzumab)、西圖馬伯(cidtuzumab)、達可利諸伯(daclizumab)、也苦利馬伯(eculizumab)、也發利祖馬(efalizumab)、約普圖諸馬伯(epratuzumab)、耳利馬伯(erlizumab)、非維諸馬伯(felvizumab)、風托利馬伯(fontolizumab)、堅圖住馬伯歐坐加黴素(gemtuzumab ozogamicin)、衣圖馬伯歐坐加黴素(inotuzumab ozogamicin)、衣皮利馬伯(ipilimumab)、拉貝圖馬伯(labetuzumab)、林圖主馬伯(lintuzumab)、馬圖馬伯(matuzumab)、美波利馬伯(mepolizumab)、莫塔維馬伯(motavizumab)、莫托維馬伯(motovizumab)、那塔利諸馬(natalizumab)、尼莫圖馬伯(nimotuzumab)、諾洛維馬伯(nolovizumab)、努馬維馬伯(numavizumab)、歐瑞利馬伯(ocrelizumab)、歐馬利祖馬(omalizumab)、柏利維馬伯(palivizumab)、巴可利馬伯(pascolizumab)、佩西圖馬伯(pecfusituzumab)、佩克圖馬伯(pectuzumab)、柏圖祖馬伯(pertuzumab)、佩西利馬伯(pexelizumab)、瑞利維馬伯(ralivizumab)、瑞尼必祖馬(ranibizumab)、瑞斯利維馬伯(reslivizumab)、瑞斯利馬伯(reslizumab)、瑞西維馬伯(resyvizumab)、洛維利馬伯(rovelizumab)、路普利馬伯(ruplizumab)、喜布圖馬伯(sibrotuzumab)、喜普利馬伯(siplizumab)、松圖馬伯(sontuzumab)、塔卡圖馬伯貼拉西傳(tacatuzumab tetraxetan)、塔多西馬伯(tadocizumab)、塔利馬伯(talizumab)、貼非巴馬伯(tefibazumab)、托西利馬伯(tocilizumab)、托拉利馬伯(toralizumab)、搓史圖諸馬伯(trastuzumab)、圖可圖馬伯謝莫白血球素(tucotuzumab celmoleukin)、圖可西圖馬伯(tucusituzumab)、由馬維馬伯(umavizumab)、鄂托沙馬伯(urtoxazumab)及維西利馬伯(visilizumab) 。
投藥途徑
本發明化合物可藉由對欲被治療症狀適當之任何途徑投予。適當途徑包括口腔、非經腸(包括皮下、肌內、靜脈內、動脈內、皮內、鞘內及硬膜外)、經皮、直腸、鼻、局部(包括面頰與舌下)、陰道、腹膜腔內、肺內及鼻內。應明瞭的是，較佳途徑可隨著例如接受者之症狀而改變。在化合物以經口方式投藥之情況下，其可伴隨著藥學上可接受之載劑或賦形劑，被調配成丸劑、膠囊、片劑等。在化合物以非經腸方式投藥之情況下，其可伴隨著藥學上可接受之非經腸媒劑一起調配，且呈單位劑量可注射形式，如下文詳述。
醫藥配方
為將本發明化合物使用於哺乳動物(包括人類)之治療處理(包括預防治療)，通常係將其根據標準醫藥實務調配成醫藥組合物。根據本發明之此方面，係提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物。在某些具體實施例中，醫藥組合物包含式I 或Ia 化合物，伴隨著藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
本發明之醫藥組合物係以一種與良好醫療實務一致之方式調配、服用及投藥，意即投藥之量、濃度、時間表、期間、媒劑及途徑。關於此點所考量之因素，包括被治療之特定病症、被治療之特定哺乳動物、個別病患之臨床症狀、病症之原因、藥劑之傳輸位置、投藥方法、投藥之計劃，及執業醫師所已知之其他因素。欲被投予化合物之治療上有效量係藉由此種考量所支配，且為預防、改善或治療病症所必須之最低量。本發明化合物典型上係被調配成醫藥劑型，以提供容易地可控制之藥物劑量，及使得病患能夠順從所開立之服用法。
供此處使用之組合物較佳為無菌。特定言之，欲被用於活體內投藥之配方必須是無菌的。此種滅菌係容易地例如藉由經過無菌過濾薄膜過濾而達成。化合物通常可以固體組合物、經凍乾配方或以水溶液儲存。
本發明化合物之醫藥配方可針對各種投藥途徑與類型製備。例如，具有所要程度之純度之本發明化合物可視情況與藥學上可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑或安定劑混合(Remington氏醫藥科學(1980)第16版,Osol,A.編著)，呈已凍乾配方、經研磨粉末或水溶液形式。進行調配可經由在環境溫度下，於適當pH下，及在所要程度之純度下，與生理學上可接受之載劑混合，意即在所採用之劑量與濃度下對接受者無毒性之載劑。配方之pH值主要係依化合物之特定用途與濃度而定，但可涵蓋從約3至約8之範圍。在醋酸鹽緩衝劑中，於pH 5下之配方，為適當具體實施例。此等配方可使用習用溶解與混合程序製備。例如，使整體藥物(意即本發明化合物或該化合物之經安定化形式(例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物)於一或多種賦形劑存在下，溶於適當溶劑中。
所使用之特定載劑、稀釋劑或賦形劑係依本發明化合物正被施用之方式與目的而定。溶劑一般係以被熟諳此藝者認為安全(GRAS)以被投予哺乳動物之溶劑為基礎作選擇。一般而言，安全溶劑係為無毒性水性溶劑，譬如水，及其他可溶解或可溶混於水中之無毒性溶劑。適當水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等，及其混合物。可接受之稀釋劑、載劑、賦形劑及安定劑，係在所採用之劑量與濃度下對接受者為無毒性，且包括緩衝劑，譬如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸類；抗氧化劑，包括抗壞血酸與甲硫胺酸；防腐劑(譬如氯化十八基二甲基苄基銨；氯化六甲雙銨；氯化苄烷氧銨、氯化苄乙氧銨；酚、丁基或苄基醇；對羥基苯甲酸烷酯類，譬如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3－戊醇；及間－甲酚)；低分子量(低於約10個殘基)多肽；蛋白質，譬如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合體，譬如聚乙烯基四氫吡咯酮；胺基酸，譬如甘胺酸、麩醯胺、天冬素、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單醣、雙醣及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，譬如EDTA；糖類，譬如蔗糖、甘露醇、海藻糖或花楸醇；可形成鹽之抗衡離子，譬如鈉；金屬錯合物(例如Zn－蛋白質複合物)；及/或非離子性界面活性劑，譬如TWEENTM 、PLURONICSTM 或聚乙二醇(PEG)。此等配方亦可包含一或多種安定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、不透明化劑、助流劑、加工助劑、著色劑、增甜劑、芳香劑、矯味劑及其他已知添加劑，以提供藥物(意即本發明化合物或其醫藥組合物)之優美呈現形式，或幫助醫藥產物(意即藥劑)之製造。活性醫藥成份亦可被捕獲在微膠囊中，例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合作用製成，例如羥甲基纖維素或明膠－微膠囊與聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊，個別在膠態藥物傳輸系統中(例如微脂粒、白蛋白微球體、微乳化液、毫微粒子及毫微膠囊)或在巨乳化液中。此種技術係揭示於Remington氏醫藥科學,第16版,Osol A.編著(1980)中。"微脂粒"為由各種類型之脂質、磷脂及/或界面活性劑所組成之小泡囊，其可用於傳輸藥物(譬如式I 或Ia 化合物及視情況選用之另一種治療劑)至哺乳動物。微脂粒之成份常被安排在雙層構造中，類似生物膜之脂質排列。
可製備本發明化合物之持續釋出製劑。持續釋出製劑之適當實例包括含有式I 或Ia 化合物之固體疏水性聚合體之半透性基質，此基質係呈成形物件形式，例如薄膜或微膠囊。持續釋出基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸2－羥乙酯)或聚(乙烯醇))、聚內交酯(美國專利3,773,919)、L－麩胺酸與γ－L－麩胺酸乙酯之共聚物、不可降解之乙烯－醋酸乙烯酯，可降解之乳酸－乙醇酸共聚物，譬如LUPRON DEPOTTM (可注射微球體，由乳酸－乙醇酸共聚物與留普內酯(leuprolide)醋酸鹽所組成)，及聚－D－(－)－3－羥丁酸。
本發明化合物之醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，譬如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可使用已於上文提及之適當分散或潤濕劑及懸浮劑，根據已知技藝調配。無菌可注射製劑亦可為無菌可注射溶液或懸浮液，在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，譬如在1,3－丁烷二醇中之溶液，或被製成經凍乾粉末。其中可採用之可接受媒劑與溶劑，係為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發油可以習用方式被採用作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而言，任何溫和之不揮發油均可採用，包括合成單或二酸甘油酯。此外，脂肪酸類，譬如油酸，可同樣地被使用於製備可注射劑。
適合非經腸投藥之配方包括水性與非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、制菌劑及使得該配方與所意欲接受者之血液等滲之溶質；以及可包含懸浮劑與增稠劑之水性與非水性無菌懸浮液。
本發明之組合物亦可呈以下形式，適合口服利用(例如作成片劑、錠劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳化液、可分散粉末或顆粒、糖漿或酏劑)、局部利用(例如作成乳膏、軟膏、凝膠或水性或油性溶液或懸浮液)、藉吸入投藥(例如作成細分粉末或液體氣溶膠)、藉吹入法投藥(例如作成細分粉末)。
供片劑配方用之適當藥學上可接受賦形劑，包括例如惰性稀釋劑，譬如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣，粒化與崩解劑，譬如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，譬如澱粉；潤滑劑，譬如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，譬如對－羥基苯甲酸乙酯或丙酯，及抗氧化劑，譬如抗壞血酸。片劑配方可未經塗覆或經塗覆，以無論是修改其崩解作用及活性成份在胃腸道中之後續吸收，或改善其安定性及/或外觀，於任一情況中，係使用此項技藝中所習知之習用塗覆劑與程序。
供口服利用之組合物，可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成份係與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，或作成軟明膠膠囊，其中活性成份係與水或油混合，譬如花生油、液態石蠟或橄欖油。
含水懸浮液一般含有呈微細粉末形式之活性成份，伴隨著一或多種懸浮劑，譬如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯基－四氫吡咯酮、西黃蓍樹膠及阿拉伯膠；分散或潤濕劑，譬如卵磷脂或氧化烯與脂肪酸類之縮合產物(例如聚氧化乙烯硬脂酸酯)，或環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七碳氧化乙烯鯨蠟醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類及己糖醇之部份酯類之縮合產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸醇酯，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類及己糖醇酐類之部份酯類之縮合產物，例如聚乙烯單油酸花楸聚糖酯。含水懸浮液亦可含有一或多種防腐劑(譬如對－羥基苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧化劑(譬如抗壞血酸)、著色劑、矯味劑及/或增甜劑(譬如蔗糖、糖精或天冬醯苯丙胺酸甲酯)。
油性懸浮液可經由使活性成份懸浮於植物油(譬如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦油(譬如液態石蠟)中加以調配。油性懸浮液亦可含有增稠劑，譬如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加譬如上文詳述之增甜劑與矯味劑，以提供美味口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑而被保存，譬如抗壞血酸。
適用於藉由添加水以製備含水懸浮液之可分散粉末與顆粒，一般含有活性成份，伴隨著分散或潤濕劑、懸浮劑，及一或多種防腐劑。適當分散或潤濕劑及懸浮劑之實例為已於上文提及者。其他賦形劑，譬如增甜、矯味及著色劑，亦可存在。
本發明之醫藥組合物亦可呈油在水中型乳化液之形式。油相可為植物油，譬如橄欖油或花生油，或礦油，例如液態石蠟，或其任何混合物。適當乳化劑可為例如天然生成之膠質，譬如阿拉伯膠或西黃蓍樹膠，天然生成之磷脂，譬如大豆、卵磷脂，衍生自脂肪酸類與己糖醇酐類之酯類或部份酯類(例如單油酸花楸聚糖酯)，及該部份酯類與環氧乙烷之縮合產物，譬如聚氧化乙烯單油酸花楸聚糖酯。乳化液亦可含有增甜、矯味及防腐劑。
糖漿與酏劑可以增甜劑調配，譬如甘油、丙二醇、花楸醇、天冬醯苯丙胺酸甲酯或蔗糖，且亦可含有和潤、防腐、矯味及/或著色劑。
栓劑配方可經由將活性成份與適當無刺激性賦形劑混合而製成，其在一般溫度下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中熔解以釋出藥物。適當賦形劑包括例如可可豆脂與聚乙二醇。適合陰道投藥之配方可以陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫物或噴霧配方呈現，除了活性成份以外，含有譬如此項技藝中已知適當之載劑。
局部配方，譬如乳膏、軟膏、凝膠及水性或油性溶液或懸浮液通常可經由將活性成份與習用、局部上可接受之媒劑或稀釋劑一起調配，使用此項技藝中所習知之習用程序獲得。
供經皮投藥用之組合物可呈一般熟諳此項技藝者所習知之經皮皮膚貼藥形式。
適合肺內或鼻投藥之配方具有粒子大小例如在0.1至500微米之範圍內(包括粒子大小在0.1與500微米間之範圍內，呈增量微米，譬如0.5、1、30微米、35微米等)，其係藉由快速吸入經過鼻通路或藉吸入經過嘴巴投藥，以達到肺胞囊。適當配方包括活性成份之水性或油性溶液。適合氣溶膠或乾粉投藥之配方可根據習用方法製備，且可伴隨著其他治療劑一起傳輸，譬如迄今用於治療或預防如下文所述之病症之化合物。
供施用之醫藥組合物(或配方)可以多種方式包裝，依用於投予藥物之方法而定。例如，供分佈之物件可包括容器，其中已存放呈適當形式之醫藥配方。適當容器係為熟諳此藝者所習知，且包括一些材料，譬如瓶子(塑膠與玻璃)、小袋、安瓿瓶、塑膠袋、金屬圓筒等。容器亦可包括防干擾組裝，以防止不慎進入包裝之內容物中。此外，容器已於其上沉積一份標籤，說明容器之內容物。此標籤亦可包含適當告誡事項。此等配方亦可被包裝在單位劑量或多劑量容器中，例如密封安瓿瓶與小玻瓶，且可被儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，在即將使用之前只需要添加無菌液體載劑，例如注射用水。臨時注射溶液與懸浮液係製自前文所述種類之無菌粉末、顆粒及片劑。較佳單位劑量配方係為含有活性成份之日服劑量或單位日服亞劑量者，如前文敘述，或其適當分率。
本發明進一步提供獸醫組合物，其包含至少一種如上文定義之活性成份，伴隨著供其使用之獸醫載劑。獸醫載劑為可用於投予該組合物目的之物質，且可為固體、液體或氣態物質，其在其他方面為惰性，或在獸醫技藝上為可接受，並可與活性成份相容。此等獸醫組合物可以非經腸方式、經口方式或藉任何其他所要之途徑投予。
本發明化合物與一或多種賦形劑合併以產生單一劑型之量，將必須依被治療之病患、病症或症狀之嚴重性、投藥速率、化合物之配置及指定醫師之判斷而改變。於一項具體實施例中，係將本發明化合物之適當量投予有需要之哺乳動物。於一項具體實施例中之投藥係以在每天約0.001毫克/公斤體重至約60毫克/公斤體重間之量發生。於另一項具體實施例中，投藥係以在每天0.5毫克/公斤體重至約40毫克/公斤體重間之量發生。於一些情況中，低於前述範圍下限之劑量程度可能較為適當，而在其他情況中，可採用又較大劑量而不會造成任何有害副作用，其條件是首先將此種較大劑量區分成數份小劑量供整天投藥。關於投藥途徑與劑量服用法之進一步資訊，可參閱綜合醫藥化學 第5卷,第25.3章(Corwin Hansch；編委會主席),Pergamon出版社1990，其係特別地併於本文供參考。
製造物件
於本發明之另一項具體實施例中，係提供製造物件或"套件"，其含有可用於治療上述病症之物質。於一項具體實施例中，套件包含容器，其含有本發明之化合物。適當容器包括例如瓶子、小玻瓶、注射器、氣泡包裝等。容器可製自多種材料，譬如玻璃或塑膠。容器可容納有效治療該症狀之本發明化合物或其配方，且可具有無菌入口(例如容器可為靜脈內溶液袋或小玻瓶，具有可被皮下注射針頭貫穿之塞子)。
套件可進一步包含標籤或包裝插圖於容器上，或與其結合。"包裝插圖"一詞係用以指習用上被包含在治療產物之市售包裝中之說明書，其含有關於適應徵、使用法、劑量、投藥、禁忌徵及/或關於使用此種治療產物之告誡事項之資訊。於一項具體實施例中，標籤或包裝插圖係指示包含本發明化合物之組合物可用以治療例如藉由AKT激酶所媒介之病症。標籤或包裝插圖亦可指示組合物可用以治療其他病症。
在某些具體實施例中，套件係適用於傳輸本發明化合物之固體口服形式，譬如片劑或膠囊。此種套件較佳係包含多種單位劑量。此種套件可包含具有依其所意欲用途之順序為取向之劑量之卡片。此種套件之實例為"氣泡包裝"。氣泡包裝係為包裝工業上所習知，且被廣泛地使用於包裝醫藥單位劑型。若需要，可提供記憶輔助，例如呈數目、字母或其他印記形式，或使用日曆插入物，指定其中可投予劑量之治療時間表中天數。
根據另一項具體實施例，套件可包含(a)第一個容器，具有本發明化合物被包含於其中；與(b)第二個容器，具有第二種醫藥配方被包含於其中，其中第二種醫藥配方包含可用於治療藉由AKT激酶所媒介病症之第二種化合物。替代或另外，套件可進一步包含第三個容器，包含藥學上可接受之緩衝劑，譬如注射用制菌水(BWFI)、磷酸鹽緩衝之鹽水、林格氏溶液及右旋糖溶液。其可進一步包含其他從商業與使用者觀點所期望之物質，包括其他緩衝劑、稀釋劑、濾器、針頭及注射器。
套件可進一步包含關於投予本發明化合物，及若存在時之第二種醫藥配方之指示。例如，若套件包含第一種組合物，其包含本發明化合物，與第二種醫藥配方，則該套件可進一步包含關於對有需要之病患同時、相繼或個別投予第一種與第二種醫藥組合物之指示。
在某些其他具體實施例中，其中套件係包含本發明組合物與第二種治療劑，此套件可包含用於容納個別組合物之容器，譬如分隔瓶或分隔箔袋，但是，個別組合物亦可被容納在單一、未分隔之容器中。在某些具體實施例中，套件包含關於投予個別成份之指示。當個別成份較佳係以不同劑型(例如口服與非經腸)投藥，在不同劑量間隔下投藥時，或當組合之個別成份之調整係為指定醫師所要時，套件形式係特別有利。
因此，本發明之進一步方面係提供一種用於治療藉由Akt激酶所媒介病症或疾病之套件，其中該套件包含a)第一種醫藥組合物，包含本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽；與b)使用說明書。
在某些具體實施例中，套件進一步包含(c)第二種醫藥組合物，其中第二種醫藥組合物包含適合治療藉由Akt激酶所媒介病症或疾病之第二種化合物。在包含第二種醫藥組合物之某些具體實施例中，套件進一步包含關於對有需要之病患同時、相繼或個別投予該第一種與第二種醫藥組合物之說明書。在某些具體實施例中，該第一種與第二種醫藥組合物係被包含在個別容器中。在其他具體實施例中，該第一種與第二種醫藥組合物係被包含在相同容器中。
雖然式I 或Ia 化合物主要具有作為治療劑供使用於哺乳動物中之價值，但其亦可無論何時被需要用以控制AKT蛋白質激酶、酪胺酸激酶、其他絲胺酸/蘇胺酸激酶及/或雙重專一性激酶。因此，其可作為藥理學標準使用，供使用於發展新穎生物學試驗及搜尋新穎藥理劑。
本發明化合物之活性可在活體外、活體內或在細胞系中檢測關於AKT蛋白質激酶、酪胺酸激酶、其他絲胺酸/蘇胺酸激酶及/或雙重專一性激酶。活體外檢測包括測定激酶活性之抑制之檢測。替代活體外檢測係定量抑制劑結合至激酶之能力，且可經度量，無論是經由在結合之前將抑制劑放射性標識，單離抑制劑/激酶複合物，及測定所結合放射性標識之量，或藉由進行競爭實驗，其中係將新穎抑制劑與已知放射配位體一起培養。此等及其他可用於活體外與細胞培養物檢測中者，係為熟諳此藝者所習知。
雖然本發明已以某種詳細程度加以描述與說明，但應明瞭的是，本發明揭示內容僅以舉例方式施行，而在配件之組合與配置上之許多變化，可在未偏離如後文所請求之本發明精神與範圍下，訴諸於熟諳此藝者。
生物學實例 AKT－1激酶檢測
本發明中所述化合物之活性可藉由下文激酶檢測測定，其係使用市購可得之IMAP套件，藉由螢光偏極化，度量螢光標識肽被全長人類重組活性AKT－1之磷醯化作用。
檢測物質係得自IMAP AKT檢測整體套件，產物# R8059，得自Molecular Devices,Sunnyvale,CA。套件物質包括IMAP反應緩衝劑(5x)。經稀釋之1x IMAP反應緩衝劑係含有10 mM Tris－HCl,pH 7.2,10 mM MgCl2 ,0.1% BSA,0.05% NaN3 。在即將使用之前，例行性地添加DTT至最後濃度為1 mM。亦包括者為IMAP結合緩衝劑(5x)與IMAP結合試劑。結合溶液係被製成IMAP結合試劑於1x IMAP結合緩衝劑中之1：400稀釋液。
經螢光素標識之AKT受質(Crosstide)具有順序(Fl)－GRPRTSSFAEG。20 μM之儲備溶液係在1x IMAP反應緩衝劑中構成。
所使用之板包括Costar 3657(由聚丙烯製成且具有白色v－底部之382－井)，其係用於化合物稀釋，及用於製備化合物－ATP混合物。檢測板為Packard ProxyPlateTM －384F。
所使用之AKT－1係製自以PDKI與MAP激酶2活化之全長人類重組AKT－1。
為進行此項檢測，係製備化合物於DMSO中在10 mM下之儲備液溶液。將儲備溶液與對照化合物連續性地以1：2稀釋九次至DMSO中(10微升化合物＋10微升DMSO)，獲得50x稀釋系列，涵蓋所要之服藥範圍。接著，將化合物在DMSO中之2.1－微升液份轉移至含有50微升10.4 μM ATP在含有1 mM DTT之1x IMAP反應緩衝劑中之Costar 3657板內。在充分混合後，將2.5－微升液份轉移至ProxyPlateTM －384F板。
檢測係藉由添加含有200 nM螢光標識肽受質與4 nM AKT－1之溶液之2.5－微升液份而起始。使板在1000克下離心1分鐘，並於環境溫度下培養60分鐘。然後，藉由添加15微升結合溶液使反應淬滅，再一次離心，並於環境溫度下培養另外30分鐘，然後在經設計以度量螢光極化之Victor 1420多標識HTS計數器上讀取。
實例1－168之化合物係在上述檢測中測試，且發現具有IC50 低於10 μM。
 製備實例
為說明本發明，故加入下述實例。但是，應明瞭的是，此等實例並非限制本發明，而僅只是意欲指出實施本發明之方法。熟諳此藝者將明瞭所描述之化學反應可容易地配合調整，以製備多種其他本發明化合物，且關於製備本發明化合物之替代方法係被視為在本發明之範圍內。例如，根據本發明之未經舉例化合物之合成，可成功地藉由熟諳此藝者所顯而易見之修正進行，例如藉由適當地保護干擾基團，利用此項技藝中已知而為所述者以外之其他適當試劑，及/或藉由施行反應條件之例行修正。或者，於本文中所揭示或此項技藝中已知之其他反應，係被認定為具有製備本發明其他化合物之應用性。
於下文所述之實例中，除非另有指出，否則所有溫度均以攝氏度數提出。試劑係購自市售供應商，譬如Aldrich化學公司、Lancaster、TCI或Maybridge，且使用之而無需進一步純化，除非另有指出。四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、甲苯及二氧陸圜係購自Aldrich，在確實密封瓶中，並以剛收到時之情況使用。
下文所提出之反應係一般性地於氮或氬之正壓力下，或使用乾燥管(除非另有述及)，在無水溶劑中進行，且反應燒瓶典型上係裝有橡膠中隔，經由注射器，引進受質與試劑。玻璃器具係經烘箱乾燥及/或加熱乾燥。
1 H NMR光譜係被記錄在Varian儀器上，於400 MHz下操作。1 H－NMR光譜係以CDCl3 、CD3 OD、D2 O或d6 －DMSO溶液獲得(以ppm報告)，使用四甲基矽烷(0.00 ppm)或殘留溶劑(CDCl3 ：7.25 ppm；CD3 OD：3.31 ppm；D2 O：4.79 ppm；d6－DMSO：2.50 ppm)作為參考標準。當報告吸收峰多重性時，係使用下列縮寫：s(單峰)，d(雙峰)，t(三重峰)，m(多重峰)，br(變寬)，dd(二重峰之二重峰)，dt(三重峰之二重峰)。偶合常數，當給予時，係以赫茲(Hz)作報告。
實例1
2－(4－氯苯基)－3－(異丙基胺基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽步驟1 ：於1升圓底燒瓶中，添加(R)－(＋)－長葉薄荷酮(76.12克，0.5毫莫耳)、無水NaHCO3 (12.5克)及無水醚(500毫升)。使反應混合物於氮氣下以冰浴冷卻。逐滴添加溴(25.62毫升，0.5毫莫耳)，歷經30分鐘。過濾混合物，並小心地添加至冰冷浴中之NaOEt(21%，412毫升，1.11毫莫耳)內。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後添加1升5% HCl與300毫升醚。以醚(2 x 300毫升)萃取水相。將合併之有機相以水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。將殘留物添加至胺脲鹽酸鹽(37.5克)與NaOAc(37.5克)在水(300毫升)中之溫熱溶液內，接著，添加沸騰之乙醇(300毫升)，獲得透明溶液。使混合物回流2.5小時，然後在室溫下攪拌過夜。將混合物以1升水與300毫升醚處理。以醚(2 x 300毫升)萃取水相。將合併之有機相以水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉真空蒸餾(73－76℃，在0.8毫米Hg下)純化，獲得(2R)－2－甲基－5－(亞丙－2－基)環戊羧酸乙酯(63克，64%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ 4.13(m,2H),3.38(d,J＝16Hz,0.5H),2.93(m,0.5H),2.50－2.17(m,2H),1.98(m,1H),1.76(m,1H),1.23(m,6H),1.05(m,6H).
步驟2 ：將醋酸乙酯(100毫升)中之(2R)－2－甲基－5－(亞丙－2－基)環戊羧酸乙酯(24克，0.122莫耳)以乾冰/異丙醇冷卻至－68℃。使臭氧化之氧(5－7 ft3 h－1 之O2 )起泡經過此溶液3.5小時。將反應混合物在室溫下以氮沖洗，直到顏色消失為止。於真空下移除醋酸乙酯，並使殘留物溶於150毫升醋酸中，且藉由冰水冷卻。接著添加45克鋅粉。將溶液攪拌30分鐘，然後過濾。使濾液以2N NaOH(1.3升)與NaHCO3 中和。以醚(3 x 200毫升)萃取水相。將有機相合併，以水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，而得(2R)－2－甲基－5－酮基環戊羧酸乙酯(20克，96%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ 4.21(m,2H),2.77(d,J＝11.2 Hz,1H),2.60(m,1H),2.50－2.10(m,3H),1.42(m,1H),1.33(m,3H),1.23(m,3H).
步驟3 ：於(2R)－2－甲基－5－酮基環戊羧酸乙酯(20克，117.5毫莫耳)與硫脲(9.2克，120.9毫莫耳)之混合物在乙醇(100毫升)中之溶液內，添加水(60毫升)中之KOH(8.3克，147.9毫莫耳)。使混合物回流10小時。於冷卻後，移除溶劑，並使殘留物在0℃下以濃HCl(12毫升)中和，然後以DCM(3 x 150毫升)萃取。移除溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化，以己烷/醋酸乙酯(2：1)溶離，而得(R)－2－巰基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－醇(12克，56%)。MS(APCI＋)[M＋H]＋ 183.
步驟4 ：於(R)－2－巰基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－醇(12克，65.8毫莫耳)在蒸餾水(100毫升)中之懸浮液內，添加阮尼鎳(15克)與NH4 OH(20毫升)。使混合物回流3小時，然後過濾，及濃縮濾液，而得(R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－醇(9.89克，99%)。MS(APCI＋)[M＋H]＋ 151.
步驟5 ：使(R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－醇(5.8克，38.62毫莫耳)在POCl3 (20毫升)中之混合物回流5分鐘。在真空下移除過量POCl3 ，並使殘留物溶於DCM(50毫升)中。然後，將混合物添加至飽和NaHCO3 (200毫升)中。以DCM(3 x 100毫升)萃取水相，並將合併之有機相脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以醋酸乙酯溶離，而得(R)－4－氯基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶(3.18克，49%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ 8.81(s,1H),3.47(m,1H),3.20(m,1H),3.05(m,1H),2.41(m,1H),1.86(m,3H),1.47(m,3H).
步驟6 ：於(R)－4－氯基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶(0.5克，3.0毫莫耳)在NMP(10毫升)中之溶液內，添加1－Boc－六氫吡(1.2克，2.17毫莫耳)。將混合物於110℃下攪拌過夜。在冷卻後，將混合物以醋酸乙酯(200毫升)稀釋，並以水(6 x 100毫升)洗滌。使有機相脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以醋酸乙酯溶離，而得(R)－4－(5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.806克，86%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ 8.48(s,1H),3.68(m,2H),3.60－3.40(m,7H),2.84(m,2H),2.30(m,1H),1.67(m,1H),1.49(m,9H),1.18(d,J＝6.8 Hz,3H).MS(APCI＋)[M＋H]＋ 319.
步驟7 ：將(R)－4－(5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯以HCl(4M，在二氧陸圜中，6毫升)在DCM(20毫升)中處理6小時，以提供(R)－5－甲基－4－(六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽(0.55克，99%)。MS(APCI＋)[M＋H]＋ 219.
步驟8 ：將在THF中作成溶液(2.5毫升)之2－(4－氯苯基)丙烯酸甲酯(1.00克，5.09毫莫耳)，添加至i－PrNH2 (650微升，7.63毫莫耳)在THF(10毫升)中之正在攪拌之溶液內。將反應物在室溫下攪拌過夜至完成，藉LCMS分析。於減壓下移除溶劑，獲得2－(4－氯苯基)－3－(異丙基胺基)丙酸甲酯(LCMS(APCI＋ )[M－Boc＋H]＋ 256.1，Rt：1.97分鐘)。使其在室溫下再溶於DCM(15毫升)中。將Boc2O(1.29毫升，5.59毫莫耳)經由吸量管添加至正在攪拌之胺中，接著為催化量之DMAP(1毫克)。將反應物攪拌過夜至完成，藉混合物之LCMS與TLC分析。使溶液在真空中濃縮，而得3－(第三－丁氧羰基(異丙基)胺基)－2－(4－氯苯基)丙酸甲酯，為油狀殘留物(LCMS(APCI＋ )[M－Boc＋H]＋ 256.1，Rt：4.13分鐘)，使其再溶於THF(12.0毫升)與水(4.0毫升)中。將不透明溶液以LiOH－H2 O(1.07克，25.4毫莫耳)處理，並將其攪拌4小時至完成，藉LCMS分析。以水稀釋溶液，並以乙醚洗滌(拋棄)。將含水部份以1M HCl溶液處理，直到pH值約2至約3為止，及以醋酸乙酯萃取數次。合併有機物質，以鹽水洗滌，分離，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得3－(第三－丁氧羰基(異丙基)胺基)－2－(4－氯苯基)丙酸，為無色油(1.04克，60%)。LCMS(APCI＋ )[M－Boc＋H]＋ 242.0.
步驟9 ：於(R)－5－甲基－4－(六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽(30毫克，0.1毫莫耳)在DCM(10毫升)與三乙胺(1毫升)中之溶液內，添加3－(第三－丁氧羰基(異丙基)胺基)－2－(4－氯苯基)丙酸(35毫克，0.1毫莫耳)與HBTU(39毫克，0.1毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌2小時。移除溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化，以醋酸乙酯溶離，而得2－(4－氯苯基)－3－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－酮基丙基(異丙基)胺基甲酸第三－丁酯(25毫克，44%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ 8.44(s,1H),7.30－7.20(m,4H),3.90－3.18(m,9H),3.18－2.70(m,4H),2.28(m,1H),1.83(m,1H),1.65(m,1H),1.47(s,9H),1.12(m,3H),0.98(m,3H),0.68(m,3H).MS(APCI＋)[M＋H]＋ 542.
步驟10 ：將2－(4－氯苯基)－3－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－酮基丙基(異丙基)胺基甲酸第三－丁酯以HCl(4M，在二氧陸圜中，2毫升)在DCM(10毫升)中處理6小時，以提供2－(4－氯苯基)－3－(異丙基胺基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽(24毫克，99%)。MS(APCI＋)[M＋H]＋ 442.
實例2
(R)－2－胺基－3－(4－氯苯基)－1－((S)－3－甲基－4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽步驟1 ：於(R)－4－氯基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶(0.5克，3.0毫莫耳)在NMP(5毫升)中之溶液內，添加(S)－3－甲基六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.59克，3毫莫耳)與二異丙基乙胺(0.52毫升)。將混合物加熱至100℃，歷經6小時。使混合物冷卻，並以醋酸乙酯(200毫升)稀釋，且以水(6 x 100毫升)洗滌。使有機相脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以己烷/醋酸乙酯(1：1)溶離，獲得(S)－3－甲基－4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.186克，19%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ 8.46(s,1H),4.66(m,1H),4.30－3.80(m,3H),3.47(m,1H),3.20(m,1H),3.20－2.80(m,4H),2.22(m,1H),1.70(m,1H),1.49(s,9H),1.29(m,3H),1.17(m,3H).MS(APCI＋)[M＋H]＋ 333.
步驟2 ：將(S)－3－甲基－4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯以HCl(4M，在二氧陸圜中，4毫升)在DCM(20毫升)中處理6小時，以提供(R)－5－甲基－4－((S)－2－甲基六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽(0.18克，99%)。MS(APCI＋)[M＋H]＋ 233.
步驟3 ：於(R)－5－甲基－4－((S)－2－甲基六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽(32毫克，0.14毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液內，添加三乙胺(1毫升)、(R)－2－(第三－丁氧羰基胺基)－3－(4－氯苯基)丙酸(41毫克，0.14毫莫耳)及HBTU(52毫克，0.14毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌1小時。移除溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化，以醋酸乙酯溶離，而得(R)－3－(4－氯苯基)－1－((S)－3－甲基－4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－1－酮基丙烷－2－基胺基甲酸第三－丁酯(60毫克，88%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ 8.44(s,1H),7.23－7.01(m,4H),5.40－5.15(m,1H),4.85－4.60(m,1H),4.46－4.30(m,1H),4.20－4.00(m,1H),3.82－3.60(m,1H),3.40(m,1H),3.00－2.70(m,2H),2.28(m,1H),1.70(m,1H),1.40(s,9H),1.30－0.98(m,6H).MS(APCI＋)[M＋H]＋ 514.
步驟4 ：將(R)－3－(4－氯苯基)－1－((S)－3－甲基－4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－1－酮基丙烷－2－基胺基甲酸第三－丁酯以HCl(4M，在二氧陸圜中，2毫升)在DCM(5毫升)中處理6小時，以提供(R)－2－胺基－3－(4－氯苯基)－1－((S)－3－甲基－4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽(58毫克，99%)。MS(APCI＋)[M＋H]＋ 414.
實例3
(R)－2－胺基－3－(4－氯基－3－氟苯基)－1－((S)－3－甲基－4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽步驟1 ：將1,1,3,3－四甲基胍(2.11毫升，16.8毫莫耳)添加至2－(第三－丁氧羰基)－2－(二甲氧基磷醯基)－醋酸甲酯(5.00克，16.8毫莫耳)在DCM(70毫升)中之0℃溶液內。將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘，然後經由注射器添加4－氯基－3－氟基苯甲醛(2.67克，16.8毫莫耳)在DCM(10毫升)中之溶液。將反應混合物攪拌10分鐘，接著溫熱至室溫，並持續攪拌1小時。然後添加H2 O，並以DCM萃取混合物。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使所形成之固體自IPA再結晶，而得(Z)－2－(第三－丁氧羰基)－3－(4－氯基－3－氟苯基)丙烯酸甲酯(3.76克，67.8%產率)，為白色粉末(2份收取產物)。LCMS(APCI－ )m/z 328[M－H]－ .
步驟2 ：使1：1 MeOH：EtOAc(3毫升；在使用之前，以氮脫氣1小時)中之(Z)－2－(第三－丁氧羰基)－3－(4－氯基－3－氟苯基)丙烯酸甲酯(200毫克)與Rh－(R,R)－[Et－DuPhos(COD)]OTf(約4毫克)溶於8支Argonaut EndeavorTM 反應管之每一支中。將反應混合物在40 psi H2 下，放置於EndeavorTM 上，並在室溫下攪拌12小時。然後，合併所有反應混合物，及濃縮，而得(R)－2－(第三－丁氧羰基胺基)－3－(4－氯基－3－氟苯基)丙酸甲酯(1.52克，94.4%產率)，為淡黃色固體，將其使用於下一步驟而無需進一步純化。
步驟3 ：將LiOH－H2 O(0.6246克，14.88毫莫耳)添加至(R)－2－(第三－丁氧羰基胺基)－3－(4－氯基－3－氟苯基)丙酸甲酯(1.646克，4.961毫莫耳)在1：1 THF：H2 O(26毫升)中之溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後，將其以H2 O稀釋，並以EtOAc洗滌。接著，以固體KHSO4 使水層酸化，並以DCM萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，濃縮，然後自DCM/己烷再濃縮，獲得(R)－2－(第三－丁氧羰基胺基)－3－(4－氯基－3－氟苯基)丙酸(1.31克，83.10%產率)，為白色粉末。LCMS(APCI－ )m/z 316[M－H]－ .
步驟4 ：於(R)－4－氯基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶(0.5克，3.0毫莫耳)在NMP(5毫升)中之溶液內，添加(S)－3－甲基六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.59克，3毫莫耳)與二異丙基乙胺(0.52毫升)。將混合物加熱至100℃，歷經6小時。使混合物冷卻，並以醋酸乙酯(200毫升)稀釋，且以水(6 x 100毫升)洗滌。使有機相脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉矽膠層析純化，以己烷/醋酸乙酯(1：1)溶離，獲得(S)－3－甲基－4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.186克，19%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ 8.46(s,1H),4.66(m,1H),4.30－3.80(m,3H),3.47(m,1H),3.20(m,1H),3.20－2.80(m,4H),2.22(m,1H),1.70(m,1H),1.49(s,9H),1.29(m,3H),1.17(m,3H).MS(APCI＋)[M＋H]＋ 333.
步驟5 ：將(S)－3－甲基－4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯以HCl(4M，在二氧陸圜中，4毫升)在DCM(20毫升)中處理6小時，以提供(R)－5－甲基－4－((S)－2－甲基六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽(0.18克，99%)。MS(APCI＋)[M＋H]＋ 233.
步驟6 ：於(R)－5－甲基－4－((S)－2－甲基六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽(32毫克，0.14毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液內，添加三乙胺(1毫升)、(R)－2－(第三－丁氧羰基胺基)－3－(4－氯基－3－氟苯基)丙酸(44毫克，0.14毫莫耳)及HBTU(52毫克，0.14毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌1小時。移除溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化，以醋酸乙酯溶離，而得(R)－3－(4－氯基－3－氟苯基)－1－((S)－3－甲基－4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－1－酮基丙烷－2－基胺基甲酸第三－丁酯(55毫克，82%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ 8.46(s,1H),7.31－6.85(m,3H),5.45－5.18(m,1H),4.90－4.60(m,2H),4.50－4.30(m,1H),4.20－4.00(m,1H),3.90－3.60(m,2H),3.40(m,1H),3.20－2.70(m,2H),2.24(m,1H),1.70(m,1H),1.42(s,9H),1.30－0.98(m,6H).MS(APCI＋)[M＋H]＋ 532.
步驟7 ：將(R)－3－(4－氯基－3－氟苯基)－1－((S)－3－甲基－4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－1－酮基丙烷－2－基胺基甲酸第三－丁酯以HCl(4M，在二氧陸圜中，2毫升)在DCM(5毫升)中處理6小時，以提供(R)－2－胺基－3－(4－氯基－3－氟苯基)－1－((S)－3－甲基－4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽(54毫克，99%)。MS(APCI＋)[M＋H]＋ 432.
實例4
2－(胺基甲基)－3－(4－氯基－3－氟苯基)－1－((S)－3－甲基－4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽步驟1 ：於室溫下，將4－氯基－3－氟基苯甲醛(1.0克，6.3毫莫耳)添加至2－氰基醋酸乙酯(0.71克，6.3毫莫耳)與六氫吡啶(0.081毫升，0.82毫莫耳)在甲苯(10毫升)中之溶液內。將混合物在100℃下加熱7小時。於冷卻至室溫後，使混合物在真空中濃縮，並以己烷沖洗，獲得3－(4－氯基－3－氟苯基)－2－氰基丙烯酸乙酯(1.4克，88%)。LCMS(APCI＋)[M＋H]＋ 253.1.
步驟2 ：將NaBH4 (15毫克，0.39毫莫耳)在EtOH(4毫升)中之溶液，於室溫下，以套管加入3－(4－氯基－3－氟苯基)－2－氰基丙烯酸乙酯(200毫克，0.79毫莫耳)在EtOH(2毫升)中之混合物內。在5分鐘後，以0.1N HCl使混合物淬滅，在真空中濃縮，以H2 O稀釋，以DCM萃取，以MgSO4 脫水乾燥，濃縮，及接受急驟式層析(SiO2 與DCM)，而得3－(4－氯基－3－氟苯基)－2－氰基丙酸乙酯(0.20克，58%)。LCMS(APCI＋)[M＋H]＋ 254.3.
步驟3 ：將THF(50毫升)中之TFA(1.6毫升，21毫莫耳)以套管慢慢加入NaBH4 (0.78克，21毫莫耳)在THF(6毫升)中之溶液內。然後，將THF(2毫升)中之3－(4－氯基－3－氟苯基)－2－氰基丙酸乙酯(4.4克，17毫莫耳)以套管加入溶液中，並攪拌過夜。以0.1N HCl使混合物淬滅，在真空中濃縮，以H2 O稀釋，及以DCM萃取(拋棄)。使水層以NaHCO3 (s)鹼化，並以DCM萃取。使DCM萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。粗製3－胺基－2－(4－氯基－3－氟基苄基)丙酸乙酯係未經純化，而是直接使用於下列步驟中。
步驟4 ：將Boc2O(1.3克，6.1毫莫耳)與3－胺基－2－(4－氯基－3－氟基苄基)丙酸乙酯(1.6克，6.1毫莫耳)在DCM(10毫升)中之溶液攪拌過夜。使混合物在真空中濃縮，並層析(SiO2 )，使用DCM作為溶離劑，而得3－(第三－丁氧羰基胺基)－2－(4－氯基－3－氟基苄基)丙酸乙酯。將H2 O(7毫升)中之LiOH－H2 O(0.26克，6.1毫莫耳)添加至3－(第三－丁氧羰基胺基)－2－(4－氯基－3－氟基苄基)丙酸乙酯(0.55克，1.5毫莫耳)在THF/MeOH(7/7毫升)中之溶液內，並攪拌過夜。在真空中濃縮混合物，以1.0N HCl酸化至pH值為1，並以DCM萃取。使DCM萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物質層析(SiO2 )，使用10% MeOH/DCM作為溶離劑，而得3－(第三－丁氧羰基胺基)－2－(4－氯基－3－氟基苄基)丙酸(0.5克)。LCMS(APCI＋)[M－Boc＋H]＋ 232.0；Rf：2.09分鐘。
步驟5 ：於(R)－5－甲基－4－((S)－2－甲基六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽(根據實例3步驟1與2製成；32毫克，0.14毫莫耳)在DCM(5毫升)中之溶液內，添加三乙胺(1毫升)、3－((第三－丁氧羰基胺基)－2－(4－氯基－3－氟基苄基)丙酸(46毫克，0.14毫莫耳)及HBTU(52毫克，0.14毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌1小時。移除溶劑，並使殘留物藉矽膠層析純化，以醋酸乙酯溶離，而得2－(4－氯基－3－氟基苄基)－3－((S)－3－甲基－4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－酮基丙基胺基甲酸第三－丁酯(50毫克，72%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ 8.44(m,1H),7.28(m,1H),7.05－6.80(m,2H),5.10－4.90(m,1H),4.70－4.30(m,1H),4.10－3.70(m,1H),3.40－3.20(m,2H),3.00－2.80(m,2H),2.20(m,1H),1.70(m,1H),1.43(s,9H),1.25－0.70(m,6H).MS(APCI＋)[M＋H]＋ 546.
步驟6 ：將2－(4－氯基－3－氟基苄基)－3－((S)－3－甲基－4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－酮基丙基胺基甲酸第三－丁酯以HCl(4M，在二氧陸圜中，2毫升)在DCM(5毫升)中處理6小時，以提供2－(胺基甲基)－3－(4－氯基－3－氟苯基)－1－((S)－3－甲基－4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽(50毫克，99%)。MS(APCI＋)[M＋H]＋ 446.
下述化合物亦根據上述方法製成。
實例5
(R,S)－2－(2,4－二氯苯基)－3－(異丙基胺基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽 1 H NMR(CD3 OD)：8.56(1H,app.d,J 3.1 Hz),7.68－7.66(1H,m),7.43－7.41(1H,m),7.32－7.30(1H,m),4.30－3.44(12H,m),3.23－3.09(3H,m),3.00－2.93(1H,m),2.49－2.39(1H,m),1.91－1.86(1H,m),1.39(6H,d,J 6.6 Hz),1.21－1.13(3H,m).LCMS：476.1.
實例6
(R,S)－2－(4－氯苯基)－3－(環丙基甲胺基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽 LCMS：426.1
實例7
(S)－2－(4－氯苯基)－3－(異丙基胺基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽步驟1 ：使2－(4－氯苯基)醋酸甲酯(36.7克，199毫莫耳)與聚甲醛(6.27克，209毫莫耳)溶解/懸浮於DMSO(400毫升)中，並以NaOMe(537毫克，9.94毫莫耳)處理。將混合物在室溫下攪拌2小時至完成，藉粗製物之TLC分析。將反應物倒入冰冷水(700毫升；白色乳化液)中，且以1M HCl溶液之添加而被中和。以醋酸乙酯萃取(3x)含水部份，並合併有機物質。以水洗滌有機部份兩次，以鹽水一次，分離，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得粗產物，為黃色油。將殘留物裝填至具有矽膠之大燒結濾器上，並以9：1己烷：醋酸乙酯溶離，直到起始物質/烯烴被收集為止。然後，使填充柱以1：1己烷：醋酸乙酯溶離，直到所要之純產物完全溶離為止。濃縮之純溶離份產生2－(4－氯苯基)－3－羥基丙酸甲酯，為無色油(39.4克，92%)。
步驟2 ：使2－(4－氯苯基)－3－羥基丙酸甲酯(39.4克，184毫莫耳)溶於DCM(500毫升)中，並以TEA(64.0毫升，459毫莫耳)處理。使溶液冷卻至0℃，並以MsCl(15.6毫升，202毫莫耳)慢慢處理，然後攪拌30分鐘至完成，藉TLC分析。使此溶液以1N HCl溶液進行分液處理，並以DCM萃取一次含水部份。將合併之有機部份以1N HCl溶液再洗滌一次，分離，以稀NaHCO3 溶液洗滌，及分離。使有機部份以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得橘色油。將殘留物裝填至具有矽膠充填柱之大燒結濾器上，並以9：1己烷：醋酸乙酯溶離，藉TLC分析，獲得所要之純產物。濃縮之純溶離份產生2－(4－氯苯基)丙烯酸甲酯，為無色油(30.8克，85%)。於0℃下，將其在THF(1.35毫升)中作成溶液之2－(4－氯苯基)丙烯酸甲酯(500毫克，2.54毫莫耳)添加至i－PrNH2 (217微升，2.54毫莫耳)在THF(5.0毫升)中之正在攪拌溶液內。將反應物在室溫下攪拌過夜至完成，藉LCMS分析。將Boc2O(584微升，2.54毫莫耳)經由吸量管添加至正在攪拌之胺中。將反應物攪拌過夜至完成，藉混合物之LCMS與TLC分析。使溶液在真空中濃縮，而得3－(第三－丁氧羰基(異丙基)胺基)－2－(4－氯苯基)丙酸甲酯，為無色油(854毫克，94%)。LC/MS(APCI＋)m/z 256.1[M－Boc]＋ .
步驟3 ：使3－(第三－丁氧羰基(異丙基)胺基)－2－(4－氯苯基)丙酸甲酯(133克，374毫莫耳)溶於THF(1.0升)中，並在室溫下以KOTMS(56.0克，392毫莫耳)處理。將混合物攪拌過夜至完成，藉粗製物之LCMS分析。使混合物在真空中濃縮，而得潮濕泡沫物，使其在真空下乾燥過夜，而得3－(第三－丁氧羰基(異丙基)胺基)－2－(4－氯苯基)丙酸鉀，為白色固體(148.7克，105%)。LC/MS(APCI＋)m/z 242.1[M－Boc－K]＋ .
步驟4 ：使3－(第三－丁氧羰基(異丙基)胺基)－2－(4－氯苯基)丙酸鉀(77.2克，203毫莫耳)溶於THF(515毫升)中，並在室溫下以氯化三甲基乙醯(26.3毫升，213毫莫耳)處理。將混合物攪拌3小時，以形成混合酐。使(S)－4－苄基四氫唑－2－酮(46.1克，260毫莫耳)溶於THF(600毫升)中，並在另一個燒瓶中冷卻至－78℃。將溶液以n－BuLi(102毫升己烷中之2.50M溶液，254毫莫耳)處理，並將其攪拌一小時。將製備之酐溶液經由套管添加至正在攪拌之Li－唑啶酮中，且使混合物溫熱至室溫過夜。以飽和氯化銨溶液之添加使混合物淬滅，然後，於較多水與醋酸乙酯之間作分液處理。將水溶液萃取數次，並合併有機物質。將有機物質以水，接著以鹽水洗滌，分離，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉層析(以4：1己烷：醋酸乙酯溶離矽膠)純化/分離(非對映異構物)，而得完全分離之非對映異構物，為黏稠油：(R)－3－((S)－4－苄基－2－酮基四氫唑－3－基)－2－(4－氯苯基)－3－酮基丙基(異丙基)胺基甲酸第三－丁酯(12.16克，24%，以1/2酸外消旋物為基準)與(S)－3－((S)－4－苄基－2－酮基四氫唑－3－基)－2－(4－氯苯基)－3－酮基丙基(異丙基)胺基甲酸第三－丁酯(39.14克，77%，以1/2酸外消旋物為基準)。LC/MS(APCI＋)m/z 401.2[M－Boc]＋ .
步驟5 ：於室溫下，將LiOH－H2 O(168毫克，4.00毫莫耳)添加至THF(30毫升)與水(15毫升)中之正在攪拌溶液內，直到溶解為止。將混合物以過氧化氫(658微升，在水中之35重量%溶液，8.00毫莫耳)處理，並在室溫下攪拌10分鐘。使反應物於冰浴中冷卻至0℃，並經由添液漏斗逐滴添加在THF(15毫升)中作成溶液之(S)－3－((S)－4－苄基－2－酮基四氫唑－3－基)－2－(4－氯苯基)－3－酮基丙基(異丙基)胺基甲酸第三－丁酯(1.00克，2.00毫莫耳)，歷經10分鐘期間。將混合物攪拌至室溫過夜至完成，藉粗製物之LCMS分析。使反應物冷卻至0℃，然後經由添液漏斗以1M Na2 SO3 (9.00毫升)溶液處理，歷經10分鐘期間。在添加完成後，使混合物溫熱至室溫，歷經10分鐘。濃縮混合物，以移除THF，接著以水稀釋。將含水部份以醋酸乙酯洗滌兩次(拋棄)。使含水部份以醋酸乙酯進行分液處理，然後逐滴處理，同時與1M HCl一起攪拌，直到pH值達到約2至約3為止。將水溶液以醋酸乙酯萃取兩次，並合併有機物質。將有機部份以鹽水洗滌，分離，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使無色油產物在高真空下乾燥一小時，而得(S)－3－(第三－丁氧羰基(異丙基)胺基)－2－(4－氯苯基)丙酸，為黏稠油/泡沫物(685毫克，100%)。LC/MS(APCI＋)m/z 242.1[M－Boc]＋ .
步驟6 ：將HBTU(0.469克，1.24毫莫耳)添加至(R)－5－甲基－4－(六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽(0.360克，1.24毫莫耳)、(S)－3－(第三－丁氧羰基(異丙基)胺基)－2－(4－氯苯基)丙酸(0.423克，1.24毫莫耳)及DIEA(0.646毫升，3.71毫莫耳)在DCM(8毫升)中之溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，然後添加2M Na2 CO3 。以DCM萃取反應混合物，並使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使粗製物在Biotage 40S上急驟處理(約175毫升4：1 DCM：EA沖洗以溶離DIEA，接著梯度至1：4 DCM：EA)，獲得(S)－2－(4－氯苯基)－3－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－酮基丙基(異丙基)胺基甲酸第三－丁酯(0.679克，101%產率)，為淡黃色漿液。LC/MS(APCI＋)m/z 542.1[M＋H]＋ .
步驟7 ：將4M HCl/二氧陸圜(7.83毫升，31.3毫莫耳)添加至(S)－2－(4－氯苯基)－3－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－酮基丙基(異丙基)胺基甲酸第三－丁酯(0.679克，1.25毫莫耳)在二氧陸圜(8毫升)中之稍微混濁溶液內。將反應混合物於氮氣下攪拌過夜(16小時)。使反應混合物濃縮至乾涸，並於高真空管線上乾燥。使所形成之殘留物溶於最少MeOH中，並將溶液逐滴添加至醚之正在攪拌溶液內，其係造成白色沉澱物形成。以氮壓力，使所形成之沉澱物藉由過濾經過中等玻料漏斗單離，以醚沖洗，以氮壓力乾燥，在真空中乾燥，然後進一步在55℃高真空烘箱中2天，獲得(S)－2－(4－氯苯基)－3－(異丙基胺基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽(0.610克，94.6%產率)，為白色粉末。1 H NMR(CD3 OD)：8.55(1H,s),7.47－7.38(4H,m),4.58－4.55(1H,m),4.24－4.11(1H,m),3.99－3.54(11H,m),3.48－3.37(2H,m),3.19－3.09(2H,m),2.99－2.92(1H,m),2.47－2.38(1H,m),1.91－1.86(1H,m),1.37(6H,d,J 3.7 Hz),1.16(3H,d,J 6.3 Hz).LCMS：442.2.
實例8
(R,S)－2－(3,4－二氟苯基)－3－(異丙基胺基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽 1 H NMR(CD3 OD)：8.56(1H,app.d,J 2.5 Hz),7.43－7.31(2H,m),7.30－7.20(1H,m),4.65－4.60(1H,m),4.22－4.08(1H,m),4.00－3.57(11H,m),3.46－3.40(2H,m),3.20－3.09(2H,m),3.00－2.93(1H,m),2.49－2.36(1H,m),1.93－1.82(1H,m),1.37(6H,d,J 6.5 Hz),1.21－1.16(3H,m).LCMS：444.2
實例9
(R,S)－2－(4－氟苯基)－3－(異丙基胺基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽 1 H NMR(CD3 OD)：8.55(1H,app.d,J 2.8 Hz),7.43－7.40(2H,m),7.21－7.16(2H,m),4.52－4.88(1H,m),4.29－3.53(12H,m),3.48－3.38(2H,m),3.19－3.08(2H,m),3.00－2.90(1H,m),2.46－2.36(1H,m),1.93－1.83(1H,m),1.36(6H,d,J 6.7 Hz),1.20－1.14(3H,m).LCMS：426.2
實例10
(R,S)－2－(4－氯苯基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)－3－(四氫吡咯－1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽步驟1 ：將2－(4－氯苯基)丙烯酸甲酯(500毫克，2.54毫莫耳)在THF(6.0毫升)中稀釋，並於0℃下以四氫吡咯(233微升，2.80毫莫耳)處理。在1小時後，粗製物LCMS顯示反應已完成(LCMS(APCI＋)[M＋H]＋ 268.1；Rf：2.13分鐘)。將溶液以水(2.0毫升)與LiOH－H2 O(320毫克，7.63毫莫耳)個別處理，並將反應物攪拌過夜至完成，藉LCMS分析。使混合物於水與醋酸乙酯之間作分液處理。將含水部份以醋酸乙酯再一次洗滌，並拋棄有機物質。將含水部份以過量3N HCl溶液(3.82毫升)處理，及以醋酸乙酯洗滌。使已分離之含水部份在真空中濃縮，而得2－(4－氯苯基)－3－(四氫吡咯－1－基)丙酸－HCl－3LiCl鹽，為白色固體(1.15克)。MS(APCI＋)[M＋H]＋ 254.1；Rf：1.30分鐘。
於室溫下，將DIPEA(44.4毫克，0.343毫莫耳)添加至(R)－5－甲基－4－(六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽(20毫克，0.69毫莫耳)、2－(4－氯苯基)－3－(四氫吡咯－1－基)丙酸(59.8毫克，0.082毫莫耳)及六氟磷酸鹽O－(1H－苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基(31.3毫克，0.082毫莫耳)在CH2 Cl2 (5.0毫升)中之懸浮液內。將所形成之混合物攪拌5天，以EtOAc稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液與飽和NH4 Cl水溶液洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使殘留物藉由矽膠藥筒(5.0克)純化，並以MeOH與CH2 Cl2 (3：97至5：95)之混合物溶離，而得2－(4－氯苯基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－(四氫吡咯－1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽(6毫克，17%)，為灰白色固體。1 H NMR(CD3 OD)：8.54(1H,s),7.47－7.40(4H,m),4.66－4.63(1H,m),4.18－3.35(13H,m),3.24－3.07(2H,m),3.00－2.91(1H,m),2.47－2.37(1H,m),2.19－1.97(4H,m),1.90－1.84(1H,m),1.39－1.36(1H,m),1.20－1.15(3H,m).LCMS：454.1.
實例11
(R,S)－2－(4－氯苯基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)－3－(吡啶－3－基甲胺基)丙－1－酮三鹽酸鹽 1 H NMR(CD3 OD)：9.19(1H,s),8.96(1H,d,J 5.4 Hz),8.91(1H,d,J 8.6 Hz),8.55(1H,d,J 3.0 Hz),8.20－8.17(1H,m),7.46－7.39(4H,m),4.82－4.75(1H,m),4.61(2H,s),4.20－4.12(1H,m),4.0－3.57(11H,m),3.39－3.34(2H,m),3.17－3.08(1H,m),2.99－2.90(1H,m),2.46－2.36(1H,m),1.91－1.85(1H,m),1.38(1H,t,J 5.9 Hz),1.17(3H,appdd,J 15.7與5.6 Hz).LCMS：491.2.
實例12
(R,S)－3－胺基－2－(4－氯基－3－氟基苄基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽 LCMS：432.2.
實例13
(R,S)－2－(4－氯苯基)－2－羥基－3－(異丙基胺基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽步驟1 ：將MCPBA(35克，77%，156毫莫耳)添加至2－(4－氯苯基)－丙烯酸甲酯(20克，102毫莫耳)在CHCl3 (200毫升)中之溶液內。使混合物回流24小時。使反應物冷卻至室溫，以氯仿(200毫升)稀釋，並以10% Na2 S2 O3 、10% NaHCO3 及水洗滌。使有機相脫水乾燥，及濃縮。使殘留物接受管柱層析，藉由己烷/醋酸乙酯(9：1)溶離，獲得2－(4－氯苯基)環氧乙烷－2－羧酸甲酯。將2－(4－氯苯基)環氧乙烷－2－羧酸甲酯(2克，9.4毫莫耳)與乙醇(10毫升)及異丙胺(1毫升，11.7毫莫耳)添加至50毫升高壓彈形容器中。將混合物於彈形容器中加熱至90℃，歷經12小時。在冷卻後，移除溶劑，並使殘留物溶於DCM(20毫升)與TEA(2毫升)中。將(Boc)2O(4克，23.0毫莫耳)添加至混合物中。將混合物在室溫下攪拌48小時。移除溶劑，且使殘留物溶於THF(20毫升)中。將LiOH(3M，14毫升)添加至混合物中。將混合物於室溫下攪拌16小時，並回流2小時。在冷卻後，以2N HCl(21毫升)使混合物淬滅。移除溶劑，並使殘留物接受管柱層析，藉由己烷/醋酸乙酯(1：1)溶離，而得3－(第三－丁氧羰基(異丙基)胺基)－2－(4－氯苯基)－2－羥基丙酸。LCMS(APCI＋)[M－Boc＋H]＋ 258.1；Rf：3.66分鐘。
步驟2 ：於室溫下，將DIPEA(35.5毫克，0.275毫莫耳)添加至(R)－5－甲基－4－(六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽(20毫克，0.69毫莫耳)、3－(第三－丁氧羰基(異丙基)胺基)－2－(4－氯苯基)－2－羥基丙酸(29.5毫克，0.082毫莫耳)及六氟磷酸O－(1H－苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基(31.3毫克，0.082毫莫耳)在CH2 Cl2 (5.0毫升)中之懸浮液內。將所形成之混合物攪拌過夜，以EtOAc稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液與飽和NH4 Cl水溶液洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使殘留物藉由矽膠藥筒(5.0克)純化，並藉由EtOAc與己烷(60：40)之混合物溶離，獲得2－(4－氯苯基)－2－羥基－3－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－酮基丙基(異丙基)胺基甲酸第三－丁酯，為透明油(27毫克，70%)。LCMS(APCI＋)[M－Boc＋H]＋ 558.1；Rf：4.41分鐘。
步驟3 ：將2－(4－氯苯基)－2－羥基－3－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－酮基丙基(異丙基)胺基甲酸第三－丁酯(26毫克，0.0466毫莫耳)在DCM(2.5毫升)中之溶液，添加至二氧陸圜(0.8毫升)中之4.0M HCl溶液內。將混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中移除溶劑，而得2－(4－氯苯基)－2－羥基－3－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－酮基丙基(異丙基)胺基甲酸第三－丁酯，為二－HCl鹽(28毫克)。1 H NMR(CD3 OD)：8.53(1H,app d,J 2.7 Hz),7.56－7.49(4H,m),4.24－4.18(1H,m),4.01－3.38(13H,m),3.16－3.07(1H,m),2.98－2.92(1H,m),2.46－2.36(1H,m),1.90－1.84(1H,m),1.34(6H,app d,J 4.7 Hz),1.16(3H,dd,J 6.6與19.5 Hz).LCMS：458.1.
實例14
((3S,4R)－4－(3,4－二氯苯基)四氫吡咯－3－基)(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)甲酮二鹽酸鹽與((3R,4S)－4－(3,4－二氯苯基)四氫吡咯－3－基)(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)甲酮二鹽酸鹽步驟1 ：將TFA(0.2毫升，2.63毫莫耳)添加至(E)－3－(3,4－二氯苯基)丙烯酸甲酯(2.6克，11.7毫莫耳)在DCM(40毫升)中之溶液內。使混合物冷卻至0℃。然後，逐滴添加苄基甲氧基三甲基矽烷基甲胺(6.0毫升，23.5毫莫耳)，同時保持溫度在－5℃與5℃之間。在添加完成後，將混合物於室溫下攪拌過夜。移除溶劑，並使殘留物溶於醚中，且以1N HCl處理。使混合物振盪攪拌，且形成三層溶液。收集下方兩層，並以2N NaOH鹼化至pH值約14。接著，將其以CHCl3 (3 x 100毫升)萃取。使有機相脫水乾燥，過濾，及濃縮。使殘留物接受管柱層析，藉由己烷/醋酸乙酯(4：1)溶離，獲得(3S,4R)－1－苄基－4－(3,4－二氯苯基)四氫吡咯－3－羧酸甲酯(4.2克，99%)(LCMS(APCI＋)[M＋H]＋ 364.2；Rt：2.63分鐘)。
步驟2 ：於0℃下，將氯甲酸1－氯乙酯(1.5毫升，13.9毫莫耳)添加至(3S,4R)－1－苄基－4－(3,4－二氯苯基)四氫吡咯－3－羧酸甲酯(4.20克，11.5毫莫耳)在DCE(50毫升)中之溶液內。使混合物回流1小時。於冷卻後，在真空及65℃下移除溶劑，歷經1小時。將MeOH(50毫升)添加至殘留物中，並回流1小時。移除MeOH。使固體再溶於CHCl3 中，並以飽和Na2 CO3 處理。分離含水部份，及以CHCl3 (2 x 30毫升)萃取。將有機相合併，並脫水乾燥。移除溶劑，而得(3S,4R)－4－(3,4－二氯苯基)四氫吡咯－3－羧酸甲酯(3.1克，98%)(LCMS(APCI＋)[M＋H]＋ 274.1；Rt：2.25分鐘)。
步驟3 ：將Boc酐(3.0克，13.7毫莫耳)添加至(3S,4R)－4－(3,4－二氯苯基)四氫吡咯－3－羧酸甲酯(3.10克，11.3毫莫耳)在THF(100毫升)中之溶液內，並添加TEA(4毫升)。將混合物於室溫下攪拌過夜。移除溶劑，並使殘留物接受管柱層析，藉由己烷/醋酸乙酯(8：1)溶離，獲得(3S,4R)－4－(3,4－二氯苯基)四氫吡咯－1,3－二羧酸1－第三－丁基3－甲酯(LCMS(APCI＋)[M－Boc＋H]＋ 274.1；RT：4.17分鐘)。使(3S,4R)－4－(3,4－二氯苯基)四氫吡咯－1,3－二羧酸1－第三－丁基3－甲酯再溶於MeOH(50毫升)中，並添加LiOH(3M，10毫升)。將混合物在室溫下攪拌6小時。將2N HCl(15毫升)添加至混合物中。移除溶劑，並使殘留物接受管柱層析，藉由DCM/MeOH(40：1－10：1)溶離，獲得(3S,4R)－1－(第三－丁氧羰基)－4－(3,4－二氯苯基)四氫吡咯－3－羧酸(1.95克)。LCMS(APCI＋)[M－Boc＋H]＋ 260.1；Rt：3.67分鐘。
步驟4 ：於室溫下，將DIPEA(35.5毫克，0.275毫莫耳)添加至(R)－5－甲基－4－(六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽(20毫克，0.069毫莫耳)、1－(第三－丁氧羰基)－4－(3,4－二氯苯基)四氫吡咯－3－羧酸(29.7毫克，0.082毫莫耳)及六氟磷酸O－(1H－苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基(31.3毫克，0.082毫莫耳)在CH2 Cl2 (5毫升)中之懸浮液內。將所形成之混合物攪拌2小時，以EtOAc稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液與飽和NH4 Cl水溶液洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使殘留物藉矽膠藥筒(5.0克)純化，經由EtOAc與己烷(60：40)之混合物溶離，獲得3－(3,4－二氯苯基)－4－(1－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－4－羰基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯，為非對映異構物(34毫克，88%)之混合物。LCMS(APCI＋)[M－Boc＋H]＋ 560.0；Rt：3.59分鐘。
步驟5 ：將3－(3,4－二氯苯基)－4－(1－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－4－羰基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯之非對映異構物混合物(34毫克，0.061毫莫耳)在DCM(3.1毫升)中之溶液，添加至二氧陸圜中之4.0M HCl溶液(1.1毫升，4.25毫莫耳)內。將混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中移除溶劑，而得((3S,4R)－4－(3,4－二氯苯基)四氫吡咯－3－基)(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)甲酮二鹽酸鹽與((3R,4S)－4－(3,4－二氯苯基)四氫吡咯－3－基)(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)甲酮二鹽酸鹽 ，為非對映異構物之混合物(32毫克，99%)。
1 H NMR(CD3 OD)：8.58(1H,s),7.70－7.63(1H,m),7.59－7.55(1H,m),7.45－7.40(1H,m),4.25－3.40(18H,m),3.19－3.10(1H,m),3.00－2.93(1H,m),2.46－2.41(1H,m),1.93－1.87(1H,m),1.21－1.15(3H,m).LCMS：460.2.
實例15
((3S,4R)－4－(4－氯基－2－氟苯基)四氫吡咯－3－基)(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)甲酮二鹽酸鹽與((3R,4S)－4－(4－氯基－2－氟苯基)四氫吡咯－3－基)(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)甲酮二鹽酸鹽 1 H NMR(CD3 OD)：8.56(1H,s),7.53－7.45(1H,m),7.34－7.20(2H,m),4－50－4.45(1H,m),4.20－3.57(13H,m),3.18－3.09(1H,m),3.00－2.92(1H,m),2.81－2.75(1H,m),2.50－2.36(1H,m),1.91－1.81(2H,m),1.36(3H,s),1.34(3H,s),1.24－1.15(3H,m).LCMS：460.1.
實例16
(R,S)－4－胺基－2－(4－氯基－3－氟苯基)－4－甲基－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)戊烷－1－酮二鹽酸鹽 1 H NMR(CD3 OD)：8.56(1H,s),7.53－7.45(1H,m),7.34－7.20(2H,m),4－50－4.45(1H,m),4.20－3.57(13H,m),3.18－3.09(1H,m),3.00－2.92(1H,m),2.81－2.75(1H,m),2.50－2.36(1H,m),1.91－1.81(2H,m),1.36(3H,s),1.34(3H,s),1.24－1.15(3H,m).LCMS：460.1.
實例17
(R,S)4－胺基－2－(4－氟苯基)－4－甲基－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)戊烷－1－酮二鹽酸鹽 1 H NMR(CD3 OD)：8.55(1H,s),7.457.38(2H,m),7.17－7.05(2H,m),4－40－4.33(1H,m),4.27－3.25(13H,m),3.20－3.06(1H,m),3.00－2.92(1H,m),2.81－2.72(1H,m),2.47－2.37(1H,m),1.95－1.78(2H,m),1.42－1.29(6H,m),1.24－1.10(3H,m).LCMS：426.1.
實例18
(R,S)－4－胺基－2－(4－溴苯基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丁－1－酮二鹽酸鹽 1 H NMR(CD3 OD)：8.55(1H,app d,J 3.5 Hz),7.55(2H,dd,J 8.3與3.6 Hz),4.27－3.43(14H,m),3.17－3.08(1H,m),3.00－2.81(3H,m),2.44－2.30(2H,m),2.03－1.97(1H,m),1.91－1.86(1H,m),1.20－1.14(3H,m).LCMS：460.1.
實例19
(R,S)－4－胺基－2－(4－氯苯基)－2－甲基－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丁－1－酮二鹽酸鹽步驟1 ：使2－(4－氯苯基)丙酸甲酯(1.50克，7.55毫莫耳)溶於THF(14毫升)中，並冷卻至0℃。將溶液以KOtBu(85毫克，0.755毫莫耳)處理，並將其攪拌15分鐘。使溶液冷卻至－78℃，接著以丙烯酸酯(1.22毫升，8.31毫莫耳)處理。將混合物攪拌過夜至室溫至完成，藉TLC分析。然後，以飽和NH4 Cl使混合物淬滅。於真空中移除THF，而得黃色油。使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。以醋酸乙酯萃取水溶液，並合併有機物質。將有機部份以水，接著以鹽水洗滌，分離，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得粗製物質，為黃色油。將物質藉層析純化(矽膠，以90：10己烷：醋酸乙酯溶離，Rf＝0.35)，而得5－2－(4－氯苯基)－2－甲基戊二酸第三－丁基1－甲酯，為無色油(1.69克，69%)。使5－2－(4－氯苯基)－2－甲基戊二酸第三－丁基1－甲酯(1.69克，5.17毫莫耳)在室溫下溶於TFA(15.9毫升；207毫莫耳)中，並將其攪拌2小時至完成，藉LCMS(neg)分析。使溶液在真空中濃縮，而得4－(4－氯苯基)－5－甲氧基－4－甲基－5－酮基戊酸，為無色油(1.42克，100%)。
步驟2 ：使4－(4－氯苯基)－5－甲氧基－4－甲基－5－酮基戊酸(1.42克，5.25毫莫耳)在0℃下溶於甲苯(17.5毫升)中，並以NEt3 (1.46毫升，10.5毫莫耳)與DPPA(1.19毫升，5.51毫莫耳)個別處理。將反應物自冰浴移除，並使其慢慢溫熱至室溫，歷經3小時(藉TLC，無起始物質殘留)。使溶液在真空中小心地濃縮(<30℃)，並使殘留物於醋酸乙酯與1%重量/重量檸檬酸溶液之間作分液處理。將含水部份萃取一次，並合併有機物質。以鹽水洗滌有機部份，分離，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物再溶於第三－BuOH(17.5毫升)中，以SnCl(在DCM中之262微升1.0M溶液，262微莫耳)處理，並加熱至80℃，歷經5小時(氮釋出消退)。藉TLC分析，反應已完成，並在真空中濃縮，獲得油。使油於醋酸乙酯與稀NaHCO3 溶液之間作分液處理。將含水部份萃取數次，並合併有機物質。將有機物質以0.5M HCl溶液，然後以鹽水洗滌，分離，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得褐色油。使殘留物藉層析純化(矽膠，藉由4：1己烷：醋酸乙酯溶離，Rf＝0.25)，而得純4－(第三－丁氧羰基胺基)－2－(4－氯苯基)－2－甲基丁酸甲酯，為無色油(790毫克，44%)。
步驟3 ：使4－(第三－丁氧羰基胺基)－2－(4－氯苯基)－2－甲基丁酸甲酯(720毫克，2.11毫莫耳)溶於THF(4.2毫升)與水(1.8毫升)中。將混合物以LiOH－H2 O(265毫克，6.32毫莫耳)處理，並將其攪拌過夜至完成，藉LCMS分析。將混合物以水稀釋，並以乙醚洗滌兩次(拋棄)。將水溶液以3M HCl溶液處理，直到pH值約2至約3為止(白色沉澱物)，並以醋酸乙酯萃取數次。將合併之有機部份以水，然後以鹽水洗滌，分離，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得4－(第三－丁氧羰基胺基)－2－(4－氯苯基)－2－甲基丁酸，為無色油(684毫克，99%)。LCMS(APCI＋)[M＋H]＋ 326.0；Rt：2.26分鐘。
步驟4 ：於室溫下，將DIPEA(35.5毫克，0.275毫莫耳)添加至(R)－5－甲基－4－(六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽(20毫克，0.69毫莫耳)、4－(第三－丁氧羰基胺基)－2－(4－氯苯基)－2－甲基丁酸(27.0毫克，0.082毫莫耳)及六氟磷酸O－(1H－苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基(31.3毫克，0.082毫莫耳)在CH2 Cl2 (5.0毫升)中之懸浮液內。將所形成之混合物攪拌過夜，以EtOAc稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液與飽和NH4 Cl水溶液洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使殘留物藉矽膠藥筒(5.0克)純化，藉由EtOAc與己烷(60：40)之混合物溶離，獲得3－(4－氯苯基)－3－甲基－4－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－4－酮基丁基胺基甲酸第三－丁酯，為透明油(27毫克，74%)。LCMS(APCI＋)[M＋H]＋ 528.1；Rt：3.38分鐘。
步驟5 ：將3－(4－氯苯基)－3－甲基－4－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－4－酮基丁基胺基甲酸第三－丁酯(26毫克，0.049毫莫耳)在DCM(2.5毫升)中之溶液，添加至在二氧陸圜中之4.0M HCl溶液(0.8毫升)內。將混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中移除溶劑，而得(R,S)－4－胺基－2－(4－氯苯基)－2－甲基－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)丁－1－酮二鹽酸鹽(18.4毫克，70%.)LCMS：(APCI＋)[M＋H]＋ 428.1；Rt：2.22分鐘。
LCMS：428.1
實例20
(R,S)－(3－(4－氯苯基)四氫吡咯－3－基)(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)甲酮二鹽酸鹽步驟1 ：將TFA(0.34毫升，4.41毫莫耳)添加至N－(甲氧基甲基)(苯基)－N－((三甲基矽烷基)甲基)甲胺(3.9克，19.8毫莫耳)在DCM(40毫升)中之溶液內。使混合物冷卻至0℃。在0℃下，逐滴添加苄基甲氧基三甲基矽烷基甲胺(10.5毫升，41毫莫耳)。將混合物於室溫下攪拌2小時。移除溶劑，並使殘留物溶於醚中，且以1N HCl處理。使混合物振盪，並分離水層，且以2N NaOH鹼化至pH值14。然後將其以CHCl3 (3 x 100毫升)萃取。使有機相乾燥，及濃縮。使殘留物接受管柱層析，藉由己烷/EtOAc(10：1)溶離，而得1－苄基－3－(4－氯苯基)四氫吡咯－3－羧酸甲酯(LCMS(APCI＋)[M－Boc＋H]＋ 330.2；Rt：2.46分鐘)。
步驟2 ：於0℃下，將甲酸1－氯乙酯(1.0毫升，9.27毫莫耳)添加至1－苄基－3－(4－氯苯基)四氫吡咯－3－羧酸甲酯(3.05克，9.25毫莫耳)在甲苯(40毫升)中之溶液內。使混合物回流10小時。於冷卻後，在真空下移除溶劑。將殘留物以MeOH(20毫升)處理，並回流1小時。移除溶劑，並使殘留物溶於醋酸乙酯(200毫升)中，且以1N NaOH(50毫升)，接著以水洗滌。使有機相脫水乾燥，及濃縮。使殘留物接受管柱層析，藉由EtOAc－DCM/MeOH(10：1)溶離。使所形成之3－(4－氯苯基)四氫吡咯－3－羧酸甲酯(LCMS(APCI＋)[M－Boc＋H]＋ 240.1；Rt：2.06分鐘)溶於DCM(20毫升)與TEA(1毫升)中，然後以Boc酐(1克，4.58毫莫耳)處理。在攪拌2小時後，移除溶劑，並使3－(4－氯苯基)四氫吡咯－1,3－二羧酸1－第三－丁基3－甲酯(LCMS(APCI＋)[M－Boc＋H]＋ 240.1；Rt：3.78分鐘)溶於THF(50毫升)中。將LiOH(3M，6毫升)添加至混合物中。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後，以2N HCl(9毫升)使反應淬滅。移除溶劑，並使殘留物接受管柱層析，藉由己烷/EtOAc(4：1)－DCM/MeOH(20：1)溶離，而得1－(第三－丁氧羰基)－3－(4－氯苯基)四氫吡咯－3－羧酸。LCMS(APCI＋)[M－Boc＋H]＋ 224.1；Rt：2.90分鐘。
步驟3 ：於室溫下，將DIPEA(35.5毫克，0.275毫莫耳)添加至(R)－5－甲基－4－(六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽(20毫克，0.69毫莫耳)、1－(第三－丁氧羰基)－3－(4－氯苯基)四氫吡咯－3－羧酸(26.9毫克，0.082毫莫耳)及六氟磷酸O－(1H－苯并三唑－1－基)－N,N,N',N'－四甲基(31.3毫克，0.082毫莫耳)在CH2 Cl2 (5.0毫升)中之懸浮液內。將所形成之混合物攪拌過夜，以EtOAc稀釋，以飽和NaHCO3 水溶液與飽和NH4 Cl水溶液洗滌。使有機層脫水乾燥(MgSO4 )，及濃縮。使殘留物藉由矽膠藥筒(5.0克)純化，經由MeOH與CH2 Cl2 (1.5：98.5)之混合物溶離，獲得3－(4－氯苯基)－3－(1－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－4－羰基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯，為透明油(25毫克，69%)。LCMS(APCI＋)[M－Boc＋H]＋ 526.1；Rt：3.49.
步驟4 ：將3－(4－氯苯基)－3－(1－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－4－羰基)四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(25毫克，0.048毫莫耳)在DCM(2.5毫升)中之溶液，添加至在二氧陸圜(0.8毫升)中之4.0M HCl溶液內。將混合物於室溫下攪拌過夜。在真空中移除溶劑，而得(3－(4－氯苯基)四氫吡咯－3－基)(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)甲酮二鹽酸鹽(24毫克，100%)。LCMS(APCI＋)[M＋H]＋ 426.2；Rt：2.09.
1 H NMR(CD3 OD)：8.54(1H,s),7.51－4.49(2H,m),7.41(2H,d,J 7.2 Hz),4.26(1H,d,J 11.0 Hz),4.10－3.37(12 H),3.16－3.08(2H,m),2.98－2.85(2H,m),2.71－2.64(IH,m),2.45－2.36(1H,m),1.87(1H,t,J 10.4 Hz),1.16(3H,app dd,J 12.5與7.0 Hz).LCMS：426.2
實例21
(R,S)－2－(4－氯苯基)－3－(異丙胺基)－1－((R)－3－甲基－4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽 LCMS：456.2
實例22
(R,S)2－(4－氯苯基)－3－(4－羥基六氫吡啶－1－基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽 LCMS：484.2
實例23
(R,S)2－(4－氯苯基)－3－((S)－3－羥基四氫吡咯－1－基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽 LCMS：470.2
實例24
(R,S)2－(4－氯苯基)－3－((R)－3－羥基四氫吡咯－1－基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽 LCMS：470.2
實例25
(R,S)－2－(4－氟苯基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)－3－(甲胺基)丙－1－酮二鹽酸鹽 LCMS：398.2
實例26
(R,S)－3－(異丙基胺基)－2－(4－甲氧苯基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽 1 H NMR(D2 O)：8.30(1H,app d,J 9.3 Hz),7.20－7.16(2H,m),6.94－6.91(2H,m),4.28－4.23(1H,m),4.16－4.08(1H,m),3.99－3.83(2H,m),3.78－3.70(4H,m),3.60－3.30(7H,m),3.25－2.89(3H,m),2.84－2.74(1H,m),2.28－2.16(1H,m),1.72(1H,t,J 10.8 Hz),1.21－1.18(6H,m),0.99－0.91(3H,兩個d,J 7.1與6.7 Hz).LCMS：438.2
實例27
(R,S)－3－胺基－2－(3,4－二氯苯基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽 LCMS：434.2
實例28
(R,S)－3－(乙胺基)－2－(4－氟苯基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽 1 H NMR(D2 O)：8.31(1H,app d,J 7.9 Hz),7.28－7.24(2H,m),7.11－7.06(2H,m),4.37－4.33(1H,m),4.15－4.08(1H,m),3.99－3.37(9H,m),3.31－3.22(1H,m),3.10－2.92(4H,m),2.85－2.75(1H,m),2.28－2.17(1H,m),1.76－1.70(1H,m),1.15(3H,t,J 7.2 Hz),0.99－0.93(3H,兩個d,J 6.9與6.5 Hz).LCMS：412.2.
實例29
(R,S)－2－(4－氯苯基)－3－(乙胺基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽 LCMS：428.2.
實例30
(R,S)－4－胺基－2－(4－氯苯基)－4－甲基－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)戊烷－1－酮二鹽酸鹽步驟1 ：於0℃及氮氣下，將1,8－二氮雙環并[5.4.0]十一－7－烯(33.68毫升，225.2毫莫耳)添加至2－(4－氯苯基)丙烯酸甲酯(36.9克，187.7毫莫耳)與2－硝基丙烷(20.23毫升，225.2毫莫耳)在CH3 CN(500毫升)中之溶液內。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。使溶液在真空中濃縮，並使其接受管柱層析(20% EtOAc/己烷)，而得2－(4－氯苯基)－4－甲基－4－硝基戊酸甲酯(52.9克，98.66%產率)，為無色油。於40℃下，將濃HCl(10毫升)逐滴添加至2－(4－氯苯基)－4－甲基－4－硝基戊酸甲酯(10克，35.0毫莫耳)與鋅(6.41毫升，700毫莫耳)在EtOH(250毫升)中之懸浮液內，歷經2分鐘。將混合物於40℃下攪拌過夜。LCMS顯示所要之產物與經還原(但未經環化)之產物。將溫度增加至50℃，歷經8小時。藉由LCMS得知無變化，因此將反應混合物以EtOAc(200毫升)稀釋，及過濾。使濾液在真空中濃縮，溶入EtOAc/EtOH(500毫升，9：1)中，以重碳酸鹽溶液洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。粗產物包含2－3種化合物，但是，3－(4－氯苯基)－5,5－二甲基四氫吡咯－2－酮(6.7克，85.6%產率)為最主要者，將其以本身使用於下一步驟。LCMS(APCI＋)[M－Boc＋H]＋ 224.1；Rt：2.90分鐘。
步驟2 ：於－78℃及氮氣下，將鋰雙(三甲基矽烷基)胺(36毫升，36毫莫耳)添加至3－(4－氯苯基)－5,5－二甲基四氫吡咯－2－酮(6.7克，30毫莫耳)在THF(200毫升)中之經攪拌溶液內。將溶液於－78℃下攪拌30分鐘，然後以一份添加二碳酸二－第三－丁酯(7.6毫升，33毫莫耳)在THF(30毫升)中之溶液。使溶液溫熱至室溫，並攪拌過夜。將反應物倒入0.5M HCl溶液中，並以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機部份以水洗滌，分離，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得幾乎純產物(過量Boc2O)，為無色油。以管柱層析(20% EtOAc/己烷)，獲得純4－(4－氯苯基)－2,2－二甲基－5－酮基四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯。LCMS(APCI＋)[M－Boc＋H]＋ 224.1；Rt：3.68分鐘。
步驟3 ：於室溫下，將氫氧化鋰水合物(6.44毫升，232毫莫耳)添加至4－(4－氯苯基)－2,2－二甲基－5－酮基四氫吡咯－1－羧酸第三－丁酯(7.5克，23.2毫莫耳)在THF/MeOH/H2 O(30毫升/30毫升/30毫升)中之經攪拌溶液內。將混合物於室溫下攪拌過夜，及在真空中濃縮。使殘留物溶於水(200毫升)中，以EtOAc(100毫升)洗滌，使用濃HCl酸化，並於EtOAc(2 x 200毫升)中萃取。使產物以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。將殘留之HCl藉由蒸發自甲苯移除，而得4－(第三－丁氧羰基胺基)－2－(4－氯苯基)－4－甲基戊酸(5.0克，63.2%產率)，為白色固體。LCMS(APCI＋)[M－Boc＋H]＋ 242.0；Rt：2.8分鐘。
步驟4 ：將HBTU(0.033克，0.086毫莫耳)添加至(R)－5－甲基－4－(六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽(0.025克，0.086毫莫耳)、4－(第三－丁氧羰基胺基)－2－(4－氯苯基)－4－甲基戊酸(0.029克，0.086毫莫耳)及DIEA(0.045毫升，0.26毫莫耳)在DCM(1.2毫升)中之溶液內。使反應物振盪過夜(16小時)，然後，將其以2M Na2 CO3 稀釋，並以DCM萃取。使萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。將粗製物在Biotage 12S上急驟處理，(約100毫升，3：1 DCM：EA沖洗以溶離DIEA，然後以1：3 DCM：EA溶離產物)，獲得(R)－4－(4－氯苯基)－2－甲基－5－(4－(5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－5－酮基戊烷－2－基胺基甲酸第三－丁酯(0.044克，95%產率)，為殘留物。LCMS(APCI＋)[M＋H]＋ 542.2；Rt：2.94分鐘。
步驟5 ：將4M HCl/二氧陸圜(0.609毫升，2.43毫莫耳)添加至(R)－4－(4－氯苯基)－2－甲基－5－(4－(5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－5－酮基戊烷－2－基胺基甲酸第三－丁酯(0.044克，0.0812毫莫耳)在二氧陸圜(1毫升)中之溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌2天，然後濃縮至乾涸。使所形成之殘留物溶於最少MeOH中，並將產物藉由添加醚研製。以氮壓力，將固體藉由過濾經過定量膜濾器紙單離，以醚沖洗，並在真空中乾燥，獲得(R)－4－胺基－2－(4－氯苯基)－4－甲基－1－(4－(5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)戊烷－1－酮二鹽酸鹽(0.035克，83.7%產率)，為白色粉末。LC/MS(APCI＋)m/z 442[M＋H]＋.1：1非對映異構物之混合物。
1 H NMR(D2 O)：8.31(1H,app d,J 9.1 Hz),7.31－7.18(4H,m),4.12－3.36(10H,m),3.23－3.16(1H,m),3.02－2.92(1H,m),2.85－2.78(1H,m),2.52(1H,dd,J 14.9與8.6 Hz),2.27－2.20(1H,m),1.88－1.83(1H,m),1.73(1H,t,J 10.5 Hz),1.23(3H,s),1.16(3H,s),1.05(1H,t,J 7.1 Hz),0.99－0.93(3H,兩個d,J 7.1與7.1 Hz).LCMS：442.2.
實例31
(R,S)－2－(4－氯苯基)－3－(2－羥乙基胺基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽 LCMS：444.2
實例32
(R,S)－2－(4－氯苯基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)－3－(新戊基胺基)丙－1－酮二鹽酸鹽 LCMS：470.2
實例33
(R,S)－2－(4－溴苯基)－3－(異丙基胺基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽 1 H NMR(D2 O)：8.31(1H,app d,J 10.4 Hz),7.52－7.49(2H,m),7.16－7.14(2H,m),4.31－4.27(1H,m),4.10－4.06(1H,m),4.00－3.07(12H,m),3.02－2.93(1H,m),2.85－2.78(1H,m),2.25－2.19(1H,m),1.73(1H,t,J 10.1 Hz),1.21－1.15(6H,m),0.99－0.93(3H,兩個d,J 6.5與6.9 Hz).LCMS：486.2.
實例34
(S)－3－胺基－2－(4－氯苯基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽步驟1 ：使2,4－二甲氧基苄基胺基甲酸第三－丁酯(3.96克，14.8毫莫耳)溶於THF(74毫升)中，並冷卻至－78℃。將丁基鋰(7.44毫升，16.3毫莫耳)逐滴添加至溶液中，歷經五分鐘期間，而得淡黃色溶液。將溶液攪拌15分鐘。然後逐滴添加(不含溶劑)氯基(甲氧基)甲烷(1.35毫升，17.8毫莫耳)，將反應物於－78℃下攪拌10分鐘，並慢慢溫熱至環境溫度過夜。使反應物在真空中濃縮，而得黃色凝膠，使其在半飽和NH4 Cl溶液與醚之間作分液處理。將含水部份萃取一次，並合併有機物質。將有機部份以水，然後以鹽水洗滌，分離，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。1 H NMR支持所要之幾乎純(>90%)2,4－二甲氧基苄基(甲氧基甲基)胺基甲酸第三－丁酯(4.81克，104%產率)，為淡黃色油，使用之而無需純化。
步驟2 ：使(R)－4－苄基－3－(2－(4－氯苯基)乙醯基)四氫唑－2－酮(3.00克，9.10毫莫耳)溶於DCM(91毫升)中，並冷卻至－78℃。將TiCl4 之1M甲苯溶液(11.4毫升，11.4毫莫耳)添加至溶液中，接著為DIEA(1.66毫升，9.55毫莫耳)，而得深紫色反應物。將其攪拌15分鐘，然後逐滴添加在DCM(10毫升)中作成溶液之2,4－二甲氧基苄基(甲氧基甲基)胺基甲酸第三－丁酯(3.40克，10.9毫莫耳)。將反應物於－78℃下攪拌15分鐘，然後使其在鹽冰浴中溫熱至－18℃，歷經一小時。使此反應物慢慢溫熱至0℃，歷經2.5小時期間，然後，以添加飽和NH4 Cl溶液(100毫升)使反應淬滅。分離液層，並將有機部份以DCM萃取一次。使合併之有機部份以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得黃色油。使殘留物藉層析純化(矽膠，以4：1己烷：醋酸乙酯溶離)，而得純物質，為無色油，(S)－3－((R)－4－苄基－2－酮基四氫唑－3－基)－2－(4－氯苯基)－3－酮基丙基(2,4－二甲氧基苄基)胺基甲酸第三－丁酯(4.07克，73.5%產率)。於環境溫度下，使(S)－3－((R)－4－苄基－2－酮基四氫唑－3－基)－2－(4－氯苯基)－3－酮基丙基(2,4－二甲氧基苄基)胺基甲酸第三－丁酯(680毫克，1.12毫莫耳)溶於DCM(10.6毫升)與水(560微升；19：1DCM：水)中。將溶液以DDQ(380毫克，1.67毫莫耳)處理，並將反應物攪拌一天至完成，藉TLC與LCMS分析，而得反應物。將反應物以DCM稀釋，且以半飽和NaHCO3 溶液洗滌兩次。使有機部份以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得黃橘色油。使殘留物藉層析純化(矽膠，以9：1己烷：醋酸乙酯溶離)，而得醛副產物與(S)－3－((R)－4－苄基－2－酮基四氫唑－3－基)－2－(4－氯苯基)－3－酮基丙基胺基甲酸第三－丁酯(不可分離)之混合物，為淡黃色油(729毫克，合併之質量)。LC/MS(APCI＋)m/z 359.1[M－BOC＋H]＋ .
步驟3 ：將35% H2 O2 (0.240毫升，2.91毫莫耳)添加至LiOH－H2 O(0.0978克，2.33毫莫耳)在2：1 THF：H2 O(33毫升)中之溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌35分鐘，然後冷卻至0℃。藉添液漏斗逐滴添加含有(S)－3－((R)－4－苄基－2－酮基四氫唑－3－基)－2－(4－氯苯基)－3－酮基丙基胺基甲酸第三－丁酯(0.535克，1.17毫莫耳)與2,4－二甲氧基苯甲醛(0.194克，1.17毫莫耳)之混合物在THF(7毫升)中之溶液。將反應混合物放置在冰浴中，以慢慢溫熱反應混合物，並將其攪拌過夜。然後，使反應混合物冷卻至0℃，並將1M Na2 SO3 (7毫升)添加至混合物中。將混合物攪拌5分鐘，接著溫熱至室溫，同時攪拌20分鐘。然後，將反應混合物轉移至分液漏斗，並以醚洗滌(3x)。使水層以KHSO4 (S)酸化，且將混合物以DCM萃取(2x)。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得(S)－3－(第三－丁氧羰基胺基)－2－(4－氯苯基)丙酸(0.329克，94.2%產率)，為白色殘留物。LC/MS(APCI＋)m/z 200[M－BOC＋H]＋ .
步驟4 ：將4M HCl/二氧陸圜(5.49毫升，22.0毫莫耳)添加至(S)－3－(第三－丁氧羰基胺基)－2－(4－氯苯基)丙酸(0.329克，1.10毫莫耳)在2：1二氧陸圜：DCM(10毫升)中之溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌過夜(16小時)，然後，使其濃縮至1/3體積。將所形成之混濁混合物以醚稀釋，並使混合物再一次濃縮至1/3體積。將混合物以醚(20毫升)再一次稀釋，且以氮壓力使固體藉由過濾經過中等玻料漏斗單離。將固體以醚(5 x 10毫升)沖洗，於氮氣壓力下乾燥，並在真空中乾燥，獲得(S)－3－胺基－2－(4－氯苯基)丙酸鹽酸鹽(0.199克，76.8%產率)，為白色粉末。HPLC>99面積%純。LC/MS(APCI＋)m/z 200.
步驟5 ：將Boc2O(0.368克，1.69毫莫耳)添加至(S)－3－胺基－2－(4－氯苯基)丙酸鹽酸鹽(0.199克，0.843毫莫耳)與氫氧化四甲基銨五水合物(0.382克，2.11毫莫耳)在10：1 McCN：H2 O(7.7毫升)中之溶液內。將反應混合物於室溫下攪拌過夜(12小時)，然後於迴轉式蒸發器上移除MeCN。將混合物以水稀釋，並以醚洗滌(2x)。使水層以KHSO4 (s)酸化。將混合物以DCM萃取，並使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得(S)－3－(第三－丁氧羰基胺基)－2－(4－氯苯基)丙酸(0.229克，90.6%產率)，為泡沫物。HPLC>99面積%純。LC/MS(APCI＋)m/z 200[M－BOC＋H]＋ .
步驟6 ：將HBTU(0.033克，0.086毫莫耳)添加至(R)－5－甲基－4－(六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽(0.025克，0.086毫莫耳)、(S)－3－(第三－丁氧羰基胺基)－2－(4－氯苯基)丙酸(0.026克，0.086毫莫耳)及DIEA(0.045毫升，0.26毫莫耳)在DCM(1.2毫升)中之溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。添加2M Na2 CO3 ，並以DCM萃取混合物。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。將粗製物在Biotage 12S上急驟處理(約100毫升；4：1 DCM：EA沖洗，以溶離DIEA，然後1：9 DCM：EA溶離產物)，獲得(S)－2－(4－氯苯基)－3－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－酮基丙基胺基甲酸第三－丁酯(0.043克，100%產率)，為黃色殘留物。LC/MS(APCI＋)m/z 500.1[M＋H]＋ ；Rf：2.68.
步驟7 ：將4M HCl/二氧陸圜(0.860毫升，3.44毫莫耳)添加至(S)－2－(4－氯苯基)－3－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－酮基丙基胺基甲酸第三－丁酯(0.043克，0.0860毫莫耳)在二氧陸圜(1.2毫升)中之溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌過夜(16小時)，然後，使其濃縮，並於高真空管線上乾燥。使所形成之殘留物溶於最少MeOH中，且將產物藉由添加醚研製。以氮壓力，將所形成之固體藉由過濾經過Varian定量膜濾器紙單離，以醚沖洗，以氮壓力乾燥，進一步在真空中乾燥，而得(S)－3－胺基－2－(4－氯苯基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽(0.032克，78.7%產率)，為白色粉末。LC/MS(APCI＋)m/z 400[M＋H]＋ .1 H NMR(D2 O)：8.30(1H,s),7.37(2H,d,J 8.3 Hz),7.23(2H,d,J 8.5 Hz),4.30(1H,t,J 6.2 Hz),4.12－4.05(1H,m),3.90－3.60(3H,m),3.55－3.23(9H,m),3.02－2.93(1H,m),2.86－2.79(1H,m),2.28－2.18(1H,m),1.73(1H,t,J 10.7 Hz),0.94(3H,d,J 6.5 Hz).LCMS：400.2.
實例35
(R,S)－2－(4－氯苯基)－3－(異丙基(甲基)胺基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽 LCMS：456.2.
實例36
(R,S)－2－(4－氯苯基)－3－((S)－3－氟基四氫吡咯－1－基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽 LCMS：472.2.
實例37
(S)－2－(4－氯苯基)－1－(4－((R)－7,7－二氟－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)－3－(異丙基胺基)丙－1－酮二鹽酸鹽步驟1 ：於(R)－4－(5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1.0克，3.14毫莫耳)在20毫升CHCl3 中之0℃溶液內，在氮氣下，以數份添加最高77%固態mCPBA(1.27克，5.65毫莫耳)。將反應混合物攪拌10分鐘，溫熱至室溫，並攪拌1小時。使反應混合物冷卻回復至0℃，並分次添加更多最高77% mCPBA(0.4當量)。使反應混合物溫熱至室溫，並再攪拌15小時，然後，使其冷卻至0℃。經由添液漏斗，慢慢添加Na2 S2 O3 (0.993克，6.28毫莫耳)在6毫升H2 O中之溶液，接著，經由添液漏斗慢慢添加Na2 CO3 (0.999克，9.42毫莫耳)在8毫升H2 O中之溶液。將反應混合物攪拌30分鐘，接著以3 x 100毫升CHCl3 萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，經過矽藻土過濾，然後在真空中濃縮，獲得(R)－4－(5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基－1－氧化物)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，為褐色泡沫物，將其立即使用而無需純化。使(R)－4－(5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基－1－氧化物)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯溶於醋酸酐(5.92毫升，62.8毫莫耳)中，並將溶液加熱至90℃，且攪拌2小時。然後，使反應混合物冷卻至室溫，於真空中移除過量醋酸酐，並使所形成之油溶於DCM中，且慢慢傾倒至冰飽和Na2 CO3 之經攪拌溶液中。以2 x 100毫升DCM萃取混合物，並使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮，獲得(R)－4－(7－乙醯氧基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1.11克，93.9%產率)，為褐色泡沫物。MS(APCI＋)m/z 377[M＋H]＋ ，將其使用於下一步驟而無需純化。
步驟2 ：於(R)－4－(7－乙醯氧基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1.16克，3.08毫莫耳)在12毫升THF中之溶液內，添加3M LiOH(2.57毫升，7.70毫莫耳)與3毫升H2 O。將反應混合物在室溫下攪拌15小時，然後添加H2 O，並以3 x 75毫升EtOAc萃取混合物。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物於矽膠上純化(Biotage 40S)，首先以1：1至1：6 DCM：EtOAc梯度液，接著以20：1 DCM：MeOH，而得(R)－4－(7－羥基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.556克，54.0%產率)，為1：1非對映異構物之混合物，為褐色泡沫物。MS(APCI＋)m/z 335[M＋H]＋ .
步驟3 ：於氯化草醯(0.203毫升，2.33毫莫耳)在10毫升DCM中之－78℃溶液內，經由注射器逐滴添加DMSO(0.330毫升，4.66毫莫耳)在3毫升DCM中之溶液。將反應混合物攪拌35分鐘，然後經由注射器慢慢添加(R)－4－(7－羥基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.556克，1.66毫莫耳)在5毫升DCM中之溶液。將反應混合物於－78℃再攪拌1小時，接著添加純TEA(1.09毫升，7.81毫莫耳)。然後，使反應混合物溫熱至室溫，攪拌30分鐘，並添加H2 O。以3 x 75毫升DCM萃取混合物，並使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物於矽膠上純化(Biotage 40M)：將管柱以約300毫升4：1 DCM：EtOAc沖洗，然後梯度至1：4 DCM：EtOAc，獲得(R)－4－(5－甲基－7－酮基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.440克，79.6%產率)，為褐色泡沫物。MS(APCI＋)m/z 333[M＋H]＋ .1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ 8.73(s,1H),3.93－3.82(m,2H),3.74－3.48(m,7H),2.96(dd,J＝19.6,7.3 Hz,1H),2.34(dd,J＝19.6,1.5 Hz,1H),1.50(s,9H),1.32(d,J＝6.8 Hz,3H).
步驟4 ：(在20毫升塑膠瓶中進行反應)：於(R)－4－(5－甲基－7－酮基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.250克，0.752毫莫耳)在5毫升DCM中之溶液內，添加DAST(0.795毫升，6.02毫莫耳)。將反應混合物加蓋，並於室溫下攪拌45小時，然後倒入冰飽和NaHCO3 中。將混合物以2 x 40毫升DCM萃取，並使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物於矽膠上純化(Biotage 40S)以6：1至3：1己烷：EtOAc溶離，而得(R)－4－(7,7－二氟－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.092克，34.5%產率)，為黃色油。MS(APCI＋)m/z 355[M＋H]＋ .
步驟5 ：於(R)－4－(7,7－二氟－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.092克，0.260毫莫耳)在2毫升二氧陸圜中之溶液內，添加4M HCl/二氧陸圜(2.27毫升，9.09毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後使其濃縮至乾涸，並在真空中乾燥，而得(R)－7,7－二氟－5－甲基－4－(六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽(0.079克，93.0%產率)，為淡黃色粉末。MS(APCI＋)m/z 255[M＋H]＋ .
步驟6 ：於(R)－7,7－二氟－5－甲基－4－(六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽(0.015克，0.046毫莫耳)、(S)－3－(第三－丁氧羰基(異丙基)胺基)－2－(4－氯苯基)丙酸(0.016克，0.046毫莫耳)及DIEA(0.024毫升，0.14毫莫耳)在1.7毫升DCM中之溶液內，添加HBTU(0.017克，0.046毫莫耳)。將反應混合物攪拌15小時，然後添加2M Na2 CO3 。以DCM萃取混合物，並使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物於矽膠上純化(Biotage 12S)，首先藉由以約120毫升5：1 DCM：Ea沖洗，接著梯度至1：1 DCM：EA，獲得(S)－2－(4－氯苯基)－3－(4－((R)－7,7－二氟－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]－嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－酮基丙基(異丙基)胺基甲酸第三－丁酯(0.018克，68%產率)，為白色泡沫物。MS(APCI)＋ m/z 578[M＋H]＋ .
步驟7 ：於(S)－2－(4－氯苯基)－3－(4－((R)－7,7－二氟－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－酮基丙基(異丙基)胺基甲酸第三－丁酯(0.018克，0.0311毫莫耳)在0.8毫升二氧陸圜中之溶液內，添加4M HCl/二氧陸圜(0.545毫升，2.18毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時，然後使其濃縮至乾涸。使所形成之固體溶於最少MeOH中，並將產物藉由添加醚研製。以氮氣壓力，將所形成之固體，藉由過濾經過0.2微米尼龍濾紙單離，以醚沖洗，並在真空中乾燥，獲得(S)－2－(4－氯苯基)－1－(4－((R)－7,7－二氟－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－(異丙基胺基)丙－1－酮二鹽酸鹽(0.011克，64.1%產率)，為白色粉末。MS(APCI＋)m/z 478[M＋H]＋ .1 H NMR(D2 O)δ 8.28(s,1H),7.32(d,J＝8.4 Hz,2H),7.18(d,J＝8.4 Hz,2H),4.28(dd,J＝8.5,5.0 Hz,1H),3.94－3.79(m,2H),3.58－3.28(m,8H),3.19(dd,J＝12.8,4.8 Hz,1H),3.12－3.02(m,1H),2.76－2.56(m,1H),2.20－2.04(m,1H),1.18(dd,J＝6.4,4.1 Hz,6H),0.98(d,J＝7.0 Hz,3H).
實例38
(S)－2－(4－氯基－3－氟苯基)－1－(4－((5R,7S)－7－羥基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)－3－(四氫－2H－哌喃－4－基胺基)丙－1－酮步驟1 ：使EtOAc(900毫升)中之長葉薄荷酸乙酯(130克，662毫莫耳)以乾冰－異丙醇浴冷卻至－78℃。使此混合物接受臭氧分解，直到反應物於顏色上轉變成紫色為止。此時，停止臭氧產生，並自乾冰浴移除反應物。使氧起泡經過反應物，直到反應物轉變成黃色為止。使反應物在真空下濃縮，並使所形成之殘留物溶於冰醋酸(400毫升)中。使溶液冷卻至0℃，並分次添加Zn粉(65克，993毫莫耳)，歷經30分鐘。然後將反應攪拌2小時，此時，使反應混合物經過矽藻土墊過濾，以移除鋅粉。使醋酸以NaOH水溶液與NaHCO3 中和至pH值7，並以醚(3 x 800毫升)萃取。使合併之有機物質以鹽水、MgSO4 脫水乾燥，及濃縮，而得(2R)－2－甲基－5－酮基環戊羧酸乙酯，為褐色液體(107克，95%)。
步驟2 ：將醋酸銨(240.03克，113.9毫莫耳)添加至(R)－2－甲基－5－酮基環戊羧酸乙酯(106.0克，622.78毫莫耳)在MeOH(1.2升)中之溶液內。將反應混合物於氮氣及室溫下攪拌20小時，然後，當藉TLC與HPLC判斷時，其已完成。使反應混合物濃縮，以移除MeOH。使所形成之殘留物溶於DCM中，以H2 O洗滌兩次，以鹽水一次，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得(R)－2－胺基－5－甲基環戊－1－烯羧酸乙酯(102克，97%產率)，為橘色油。LC/MS(APCI＋)m/z 170[M＋H]＋ .
步驟3 ：將含有(R)－2－胺基－5－甲基環戊－1－烯羧酸乙酯(161.61克，955.024毫莫耳)與甲酸銨(90.3298克，1432.54毫莫耳)在甲醯胺(303.456毫升，7640.19毫莫耳)中之溶液加熱至內部溫度為150℃，並攪拌17小時。使反應混合物冷卻，並轉移至2升單一萃取燒瓶。藉由高真空蒸餾移除過量甲脒。一旦甲脒停止出現，立即使蒸餾器中之殘留油溶於DCM中，並以鹽水(3 x 200毫升)洗滌。將合併之含水部份以DCM萃取(1x)。使合併之有機萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使所形成之褐色油溶於最少DCM中，並將此溶液使用分液漏斗添加至醚(約5體積醚對DCM溶液)中之經攪拌溶液內。造成一部份褐色沉澱物形成。將此褐色沉澱物藉由經過中等玻料漏斗過濾移除，將其以醚沖洗，並棄置。濃縮濾液。自醚再重複兩次研製，然後於高真空管線上乾燥，而得(R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－醇(93.225克，65.00%產率)，為褐黃色糊狀固體。LC/MS(APCI－)m/z 149.2.
步驟4 ：將不含溶劑之POCl3 (463.9毫升，5067毫莫耳)經由添液漏斗慢慢添加至(R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－醇(152.2克，1013毫莫耳)在DCE(1.2升)中之0℃溶液內。於添加完成後，使反應混合物溫熱至室溫，接著加熱至回流，同時於回流下攪拌70分鐘，然後藉HPLC，反應已完成。使反應混合物冷卻至室溫，並按下述以4部份使過量POCl3 淬滅。將反應混合物轉移至分液漏斗，且滴注至含有冰之燒杯中，及使飽和NaHCO3 溶液在冰浴中冷卻。一旦各部份之反應混合物添加完成，立即將已淬滅之混合物係攪拌30分鐘，以在轉移至分液漏斗之前，確保POCl3 之完全摧毀。將混合物轉移至分液漏斗，並以DCM萃取(2x)。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使粗製物於矽膠上純化(將1公斤矽膠在9：1己烷：醋酸乙酯中，於3升燒結漏斗上配成漿液，矽膠在真空下沉降，頂部具有砂)。將粗製物以DCM/己烷混合物裝填，且將化合物在真空下使用1升側臂燒瓶溶離。首先溶離高Rf副產物，接著為(R)－4－氯基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶(104.4克，61.09%產率)，為褐色油。將三乙胺(93.0毫升，534毫莫耳)與六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(34.8克，187毫莫耳)添加至(R)－4－氯基－5－甲基－6.7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶(30.0克，178毫莫耳)在n－BuOH(250毫升)中之溶液內。將反應混合物於氮氣下加熱至回流，並攪拌過夜(17小時)。使反應混合物於迴轉式蒸發器上濃縮。且使所形成之油溶於DCM中，以H2 O洗滌，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使所形成之褐色油於矽膠上純化，首先以2：1己烷：醋酸乙酯溶離，直到產物完全溶離為止，接著以梯度液1：1至1：5 DCM：醋酸乙酯，獲得(R)－4－(5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三丁酯(42.0克，74.1%產率)，為米黃色粉末。LC/MS(APCI＋)m/z 319.1[M＋H]＋ .
步驟5 ：將最高77%固態MCPBA(23.9克，107毫莫耳)分次添加至(R)－4－(5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(20.0克，62.8毫莫耳)在CHCl3 (310毫升)中之0℃溶液內。將反應混合物攪拌5分鐘，然後溫熱至室溫，同時攪拌90分鐘。於7.5小時後，HPLC看起來類似。使反應混合物冷卻至0℃。將NaHCO3 (13.2克，157毫莫耳)與m－CPBA(0.5當量)添加至反應混合物中，並將其攪拌過夜(14小時)。使反應混合物冷卻至0℃，且經由添液漏斗逐滴添加Na2 S2 O3 (29.8克，188毫莫耳)在H2 O(50毫升)中之溶液。其係藉由添液漏斗，添加Na2 CO3 (24.6克，232毫莫耳)在H2 O(70毫升)中之溶液(混合物轉變成均質)。將反應混合物攪拌30分鐘，並以CHCl3 (3 x 150毫升)萃取混合物。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得N－氧化物。LC/MS(APCI＋)m/z 335.1[M＋H]＋ .
步驟6 ：將Ac2O(77.0毫升，816毫莫耳)添加至得自步驟5之N－氧化物(21.0克，62.8毫莫耳)中。將反應混合物於氮氣下，在90℃砂浴中加熱，並攪拌100分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，且藉迴轉式蒸發移除過量醋酸酐。並使所形成之油溶於DCM中，然後，將其為小心傾倒至冰飽和Na2 CO3 中。以DCM萃取混合物，並使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得(5R)－4－(7－乙醯氧基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(23.6克，100%)，為褐色泡沫物。LC/MS(APCI＋)m/z 377.1[M＋H]＋
步驟7 ：將LiOH－H2 O(6.577克，156.7毫莫耳)添加至(5R)－4－(7－乙醯氧基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(23.6克，62.69毫莫耳)在2：1 THF：H2 O(320毫升)中之0℃溶液內。將反應混合物攪拌10分鐘，然後溫熱至室溫。於3與4.5小時下，LC/MS看起來相同。使反應混合物冷卻至0℃，並添加飽和NH4 Cl。將反應混合物攪拌5分鐘，且藉迴轉式蒸發移除大部份THF。以EtOAc(3 x 250毫升)萃取混合物，及使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。將粗製物於Biotage 65M上：4：1 DCM：醋酸乙酯急驟處理，然後梯度至1：1到1：4 DCM：醋酸乙酯。一旦產物正在溶離，即接著將醋酸乙酯沖洗通過管柱，然後以30：1 DCM：MeOH溶離其餘產物(8.83克)，使經混合之溶離份以Biotage 40M，使用相同條件再急驟處理，而得另外2.99克，其係獲得(5R)－4－(7－羥基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯之合併產量(11.82克，56.38%產率)，為褐色泡沫物。LC/MS(APCI＋)m/z 335.1[M＋H]＋ .
步驟8 ：將DMSO(5.45毫升，76.8毫莫耳)在DCM(50 m)中之溶液藉由添液漏斗逐滴添加至氯化草醯(3.35毫升，38.4毫莫耳)在DCM(150毫升)中之－78℃溶液內。將反應混合物攪拌35分鐘。藉由添液漏斗慢慢添加(5R)－4－(7－羥基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(9.17克，27.4毫莫耳)在DCM(80毫升)中之溶液。將反應混合物於－78℃下再攪拌1小時，然後添加不含溶劑之NEt3 (18.0毫升，129毫莫耳)。然後使反應混合物溫熱至室溫，攪拌30分鐘，接著添加H2 O。以DCM(3 x 200毫升)萃取混合物，並使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及在真空中濃縮。使粗製物於矽膠(Biotage 65M)上純化：將管柱以約800毫升4：1 DCM：EtOAc沖洗，然後梯度至1：1 DCM：醋酸乙酯，直到產物溶離為止，接著以1：4 DCM：EtOAc溶離產物，獲得(R)－4－(5－甲基－7－酮基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(7.5克，82.3%產率)，為褐色泡沫物。使該泡沫物自DCM/己烷濃縮(3x)，其係獲得極淡褐色泡沫物。HPLC>95%面積。LC/MS(APCI＋)m/z 333[M＋H]＋ .
步驟9 ：將三乙胺(4.33毫升，31.1毫莫耳)(在使用之前，以氮脫氣30分鐘)與甲酸(1.36毫升，36.1毫莫耳)(在使用之前，以氮脫氣30分鐘)添加至(R)－4－(5－甲基－7－酮基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(9.75克，29.3毫莫耳)在DCM(210毫升；在使用之前以氮脫氣30分鐘)中之溶液內。將反應混合物攪拌5分鐘，接著添加Ru觸媒(0.0933克，0.147毫莫耳)。將反應物於正氮壓力下攪拌過夜(18小時)。使反應混合物濃縮至乾涸，並於高真空下乾燥。粗製物之1 H NMR看起來類似85%非對映異構選擇性。將粗製物於Biotage 65M上急驟處理(裝填1：1 DCM：醋酸乙酯500毫升溢流，接著為1：4 DCM：醋酸乙酯直到出現產物(第2個光點)為止，然後梯度至純醋酸乙酯，接著以25：1 DCM：MeOH溶離其餘產物。使溶離份合併，及於迴轉式蒸發器上濃縮。殘留物自DCM/己烷再一次濃縮，而得4－((5R,7R)－7－羥基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(主要)與4－((5R,7S)－7－羥基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(較少)(9.35克，95.3%產率)之混合物，為米黃色泡沫物。LC/MS(APCI＋)m/z 335[M＋H]＋ .1 H NMR(CDCl3 )藉由甲醇甲川之積分顯示88%非對映異構選擇性。
步驟10 ：將4－氯化硝基苯甲醯(4.27克，23.0毫莫耳)添加至4－((5R,7R)－7－羥基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(7.0克，20.9毫莫耳)與三乙胺(4.38毫升，31.4毫莫耳)在DCM(110毫升)中之0℃溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然後添加飽和NaHCO3 。將混合物攪拌10分鐘，接著以DCM萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。將粗製物於Biotage 65M上急驟處理(3：1己烷：醋酸乙酯裝填粗製物，接著以2：1己烷：醋酸乙酯溶離4－((5R,7R)－5－甲基－7－(4－硝基苯甲醯基氧基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯與少數混合溶離份。然後，使4－((5R,7S)－5－甲基－7－(4－硝基苯甲醯基氧基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯，使用1：2己烷：醋酸乙酯溶離。使具有產物之溶離份藉迴轉式蒸發濃縮，獲得4－((5R,7R)－5－甲基－7－(4－硝基苯甲醯基氧基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(8.55克，84.5%產率)，為黃色泡沫物。LC/MS(APCI＋)m/z 484[M＋H]＋ .1 H NMR(CDCl3 )顯示單一非對映異構物)。使具有其他非對映異構物之溶離份，藉迴轉式蒸發濃縮，獲得4－((5R,7S)－5－甲基－7－(4－硝基苯甲醯基氧基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.356克，3.52%產率)，為褐色泡沫物。LC/MS(APCI＋)m/z 484[M＋H]＋ .
步驟11 ：將LiOH－H2 O(0.499克，11.9毫莫耳)添加至4－((5R,7R)－5－甲基－7－(4－硝基苯甲醯基氧基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(2.30克，4.76毫莫耳)在2：1 THF：H2 O(40毫升)中之0℃溶液內。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌1小時。藉迴轉式蒸發移除THF，且添加飽和NaHCO3 。將混合物以醋酸乙酯萃取。將合併之萃液以飽和NaHCO3 洗滌(1x)，脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮，而得4－((5R,7R)－7－羥基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1.59克，100.0%產率)，為黃色泡沫物。LC/MS(APCI＋)m/z 335[M＋H]＋ .4－((5R,7S)－7－羥基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯係使用類似方法製成。
步驟12 ：使4－((5R,7R)－7－羥基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1.190克，3.558毫莫耳)溶於二氯甲烷(55毫升)中，並冷卻至－20℃。將溶液以DAST(1.410毫升，10.68毫莫耳)處理，並於－20℃下攪拌1小時。以冰使反應淬滅，然後溫熱至環境溫度。將混合物以飽和NH4 Cl稀釋，且分離。將水相以二氯甲烷萃取(2x)，並使合併之有機物質以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮成暗色油。使此油於SiO2 上層析(Biotage 40s，以二氯甲烷裝填)，接著以2.5% MeOH/DCM，然後以3.5% MeOH/DCM溶離。使經混和之溶離份濃縮，並使該物質於SiO2 上再層析(Biotage 40S，以DCM裝填)，且以2己烷/EtOAc溶離。將產物收集，為暗色油，而得4－((5R,7S)－7－氟基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.725克，61%)。LCMS(APCI＋)m/z 337.0[M＋H]＋ ；Rf：3.13分鐘。
步驟13 ：使4－((5R,7S)－7－氟基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.725克，2.155毫莫耳)溶於二氧陸圜(5毫升)中，並冷卻至0℃。逐滴添加HCl在二氧陸圜中之溶液(13.47毫升，53.88毫莫耳；4M)。使反應混合物溫熱至環境溫度，並攪拌16小時。約8小時後，已形成白色沉澱物。使反應混合物在真空中濃縮，再懸浮於MeOH中，並再濃縮(3x)。使殘留物溶於MeOH(約2至3毫升)中，且逐滴添加至迅速攪拌之含有醚(80毫升)之燒瓶中。將白色固體於氮氣被覆下過濾，及在氮氣下乾燥，獲得(5R,7S)－7－氟基－5－甲基－4－(六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽，為白色固體(555毫克，83%)。LCMS(ESI＋)m/z 237.2[M＋H]＋ ；Rf：1.70分鐘。
步驟14 ：將HBTU(0.153克，0.404毫莫耳)添加至(5R,7S)－7－氟基－5－甲基－4－(六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽(0.125克，0.404毫莫耳)、(S)－3－(第三－丁氧羰基胺基)－2－(4－氯基－3－氟苯基)丙酸(0.128克，0.404毫莫耳)及DIEA(0.225毫升，1.29毫莫耳)在DCM(6毫升)中之溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時，然後添加2M Na2 CO3 。以DCM萃取混合物，並使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使粗製物於矽膠上純化(Biotage 40S，200毫升5：1 DCM：EA沖洗以溶離DIEA，然後梯度至1：4 DCM：EA溶離產物)，獲得(S)－2－(4－氯基－3－氟苯基)－3－(4－((5R,7S)－7－氟基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－酮基丙基胺基甲酸第三－丁酯(0.210克，0.392毫莫耳，96.9%產率)，為白色蠟狀殘留物。LC/MS(APCI＋)m/z 536[M＋H]＋
步驟15 ：將4M HCl/二氧陸圜(2.46毫升，9.85毫莫耳)添加至(S)－2－(4－氯基－3－氟苯基)－3－(4－((5R,7S)－7－羥基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－酮基丙基胺基甲酸第三－丁酯(0.263克，0.492毫莫耳)在二氧陸圜(3毫升)與DCM(2毫升)中之溶液內。將反應混合物在室溫下攪拌13小時，然後濃縮至乾涸。使殘留物溶於最少MeOH中，並將溶液逐滴添加至激烈攪拌之醚(40毫升)中，其造成微細沉澱物形成。以氮壓力，使固體藉由過濾經過中等玻料漏斗單離，以醚沖洗，於氮氣壓力下乾燥，及於真空中進一步乾燥，獲得(S)－3－胺基－2－(4－氯基－3－氟苯基)－1－(4－((5R,7S)－7－羥基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽(0.224克，0.442毫莫耳，89.7%產率)，為淡黃色粉末。LC/MS(APCI＋)m/z 434[M＋H]＋ .
步驟16 ：將NaBH(OAc)3(0.03764克，0.1776毫莫耳)添加至(S)－3－胺基－2－(4－氯基－3－氟苯基)－1－(4－((5R,7S)－7－羥基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽(0.060克，0.1184毫莫耳)、二氫－2H－哌喃－4(3H)－酮(0.1093毫升，1.184毫莫耳)及DIEA(0.06186毫升，0.3551毫莫耳)在DCE(1毫升)與DMF(0.4毫升)中之稍微混濁溶液內。1小時後，添加另外3當量之二氫－2H－哌喃－4(3H)－酮與2當量之NaBH(OAc)3。將反應混合物攪拌過夜。添加另外1當量之Na(OAc)3BH，並將反應混合物再攪拌3小時。添加飽和NaHCO3 ，並以DCM萃取混合物。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，過濾，及濃縮。使粗製物於矽膠上急驟處理(Biotage 12M，以20：1 DCM：MeOH裝填化合物，及150毫升沖洗以溶離DIEA；然後以9：1 DCM：MeOH溶離產物)。使具有產物之溶離份濃縮，並使殘留物溶於1：1 DCM：醚(1.5毫升)中。添加過量2M HCl/醚，造成沉澱作用。將混合物攪拌5分鐘，接著濃縮，及於高真空管線上乾燥。使固體懸浮於醚中，並以氮壓力，藉由過濾經過20微米尼龍盤濾機單離，以醚沖洗，於氮氣壓力下乾燥，並在真空中乾燥，獲得(S)－2－(4－氯基－3－氟苯基)－1－(4－((5R,7S)－7－羥基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－(四氫－2H－哌喃－4－基胺基)丙－1－酮二鹽酸鹽(0.035克，0.05923毫莫耳，50.03%產率)，為白色粉末。LC/MS(APCI)＋ m/z 518.
實例39
2－(4－氯苯基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)－3－(2,2,2－三氟乙胺基)丙－1－酮步驟1 ：將2－(4－氯苯基)醋酸(20.0克，117毫莫耳)在無水甲醇(235毫升)中之溶液，於室溫下，以5滴濃H2 SO4 (觸媒)處理。將混合物攪拌過夜至完成，並在真空中濃縮成約40毫升。使濃縮液於醚與半飽和NaHCO3 溶液之間作分液處理。將含水部份以醚逆萃取一次，並合併有機物質。將有機部份以水，接著以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。將該物質高真空下放置一小時，而得純2－(4－氯苯基)醋酸甲酯，為淡黃色油(19.8克，92%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ 7.30(d,J＝8.4 Hz,2H),7.21(d,J＝8.4 Hz,2H),3.70(s,3H),3.60(2,2H).
步驟2 ：將n－BuLi(1.60M，在己烷中，35.6毫升，56.9毫莫耳)添加至二異丙基胺(8.35毫升，59.6毫莫耳)在THF(200毫升)中之0℃溶液內。將混合物在0℃下攪拌30分鐘，然後冷卻至－78℃。將2－(4－氯苯基)醋酸甲酯(10.0克，54.2毫莫耳)在THF(10毫升)中之溶液經由注射器添加至－78℃ LDA溶液中，接著，將其攪拌45分鐘。經由注射器添加不含溶劑之溴基醋酸第三－丁酯(9.60毫升，65.0毫莫耳)，並將反應物於－78℃下攪拌15分鐘。移除浴液，並使反應物溫熱至室溫。再攪拌5小時後，以飽和NH4 Cl溶液使反應混合物淬滅，且於真空中移除溶劑。以醋酸乙酯萃取油狀混合物，並合併有機物質。使有機部份以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使粗製油於矽膠上純化(95：5己烷：EtOAc)，而得2－(4－氯苯基)琥珀酸4－第三－丁基1－甲酯，為淡黃色油(14.3克，88%)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ 7.29(d,J＝7.2 Hz,2H),7.22(d,J＝7.2 Hz,2H),4.00(dd,J＝9.6,5.6 Hz,1H),3.67(s,3H),3.07(dd,J＝16.4,9.6 Hz,1H),2.58(dd,J＝16.8,6.0 Hz,1H),1.40(m,3H).
步驟3 ：將2－(4－氯苯基)琥珀酸4－第三－丁基1－甲酯(14.3克，47.7毫莫耳)在DCM(75毫升)中之溶液，以純TFA(75毫升)於室溫下處理。將混合物攪拌五小時至完成，然後，使反應混合物濃縮，並在真空中乾燥過夜，而得白色固體。使固體懸浮於甲苯(160毫升)中，冷卻至0℃，並連續以疊氮化二苯基磷醯(11.2毫升，52.1毫莫耳)與三乙胺(13.2毫升，94.7毫莫耳)處理。使反應混合物(均質)溫熱至室溫，並攪拌四小時至完成。以1%檸檬酸溶液使溶液淬滅，並以EtOAc萃取(3x)。將合併之有機物質以鹽水洗滌，以Na2 SO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得淡褐色油。使粗製疊氮化物溶於第三－丁醇(160毫升)中，以純SnCl4 (1.0M溶液，2.37毫升，2.37毫莫耳)處理，並小心加熱至90℃，伴隨著氮之釋出。將混合物於90℃下攪拌2.5小時，並冷卻至室溫。以飽和NaHCO3 溶液使溶液淬滅，然後濃縮。以EtOAc萃取(3x)油狀混合物，並將合併之有機物質以鹽水洗滌，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉於矽膠上純化(4：1己烷：EtOAc)，而得3－(第三－丁氧羰基胺基)－2－(4－氯苯基)丙酸甲酯，為淡黃色油(11.7克，79%)。1 H NMR(CDCL3 ,400 MHz)δ 7.31(d,J＝8.0 Hz,2H),7.20(d,J＝8.0 Hz,2H),4.86(br s,1H),3.88(m,1H),3.69(s,3H),3.58(m,1H),3.49(m,1H),1.42(s,9H).
步驟4 ：於室溫下，將3－(第三－丁氧羰基胺基)－2－(4－氯苯基)丙酸甲酯(451毫克，1.44毫莫耳)在二氧陸圜(6.0毫升)中之溶液，以二氧陸圜中之4M HCl(約6.0毫升，23.0毫莫耳)處理。將混合物攪拌18小時至完成，然後，將反應混合物以醚稀釋，而得沉澱物。於氮氣下過濾此漿液，而得白色固體，將其以醚洗滌。使固體在真空下乾燥，而得3－胺基－2－(4－氯苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽，為白色固體(321毫克，89%)。LCMS(APCI＋)m/z 214.0[M＋H]＋ .
步驟5 ：於室溫下，將3－胺基－2－(4－氯苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽(215毫克，0.86毫莫耳)在1：1 THF：DMF(3.0毫升)中之溶液，以DIEA(389微升，2.23毫莫耳)處理。將三氟甲烷磺酸三氟乙酯(299毫克，1.29毫莫耳)添加至混合物中，並將反應物攪拌20小時至完成。使混合物於醋酸乙酯與稀NaHCO3 溶液之間作分液處理。將含水部份萃取兩次，並以水洗滌(3x)合併之有機物質。將有機部份以鹽水洗滌，分離，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉層析純化(矽膠，以4：1己烷：醋酸乙酯Rf＝0.18溶離)，而得純2－(4－氯苯基)－3－(2,2,2－三氟乙胺基)丙酸甲酯(235毫克，93%)，為無色油。LCMS(APCI＋)m/z 296.0[M＋H]＋ .
步驟6 ：於室溫下，將2－(4－氯苯基)－3－(2,2,2－三氟乙胺基)丙酸甲酯(235毫克，0.795毫莫耳)在THF(3.0毫升)中之溶液，以KOTMS(153毫克，1.19毫莫耳)處理。將反應物攪拌18小時至完成，並將混合物以醚稀釋。將所形成之沉澱物藉過濾單離，且在高真空下放置兩小時，而得2－(4－氯苯基)－3－(2,2,2－三氟乙胺基)丙酸鉀(299毫克，118%，過量鹽)，為白色固體。LCMS(APCI＋)m/z 282.0[M＋H]＋ .
步驟7 ：於室溫下，使(R)－5－甲基－4－(六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽(30毫克，103微莫耳)與酸(33.0毫克，103微莫耳)溶解/懸浮於DMF(1.0毫升)中。將混合物以DIEA(38微升，216微莫耳)與HBTU(43毫克，113微莫耳)個別處理。將混合物攪拌過夜至完成，藉粗製物之LCMS分析。使反應物於醋酸乙酯與水之間作分液處理。以醋酸乙酯萃取(2x)含水部份，並合併有機物質。將有機部份以水，然後以鹽水洗滌(3x)，分離，以MgSO4 脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉層析純化(矽膠，以醋酸乙酯中之4% MeOH溶離，Rf＝0.17)，而得純醯胺，為無色油(28毫克，56%)。使殘留物溶於最少量之醚中，並以醚中之過量HCl處理。使所形成鹽中之懸浮液在真空中濃縮，然後在減壓下乾燥過夜，而得2－(4－氯苯基)－1－(4－((R)－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－(2,2,2－三氟乙胺基)丙－1－酮二鹽酸鹽(28毫克，56%)，為白色粉末。LCMS(APCI＋)m/z 482.3[M＋H]＋ ；Rf：3.19分鐘。
實例40
(S)－2－(4－氯苯基)－3－(環丙基甲胺基)－1－(4－((5R,7R)－7－氟基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮步驟1 ：使4－((5R,7S)－7－羥基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.843克，2.521毫莫耳)溶於二氯甲烷(40毫升)中，並冷卻至－20℃。將溶液以DAST(0.9992毫升，7.562毫莫耳)處理，並於－20℃下攪拌100分鐘。3小時後，以冰使反應淬滅，接著溫熱至環境溫度。分離混合物。以二氯甲烷萃取(2x)水相(pH值約1)，且以6% NaHCO3 洗滌(2x)合併之有機物質以Na2 SO4 脫水乾燥，及濃縮成暗色油(0.91克)。使此物質在SiO2 上層析(Biotage 40S，以溶離劑裝填)，並以2：1己烷/EtOAc溶離。所要之4－((5R,7R)－7－氟基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.6138克，72%)係完全回收。使4－((5R,7R)－7－氟基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(0.6138克，1.825毫莫耳)溶於二氧陸圜(5毫升)中，並冷卻至0℃。逐滴添加HCl在二氧陸圜中之溶液(11.40毫升，45.61毫莫耳；4M)，然後，使反應混合物溫熱至環境溫度，同時攪拌60小時。使反應混合物在真空中濃縮，再懸浮於MeOH中，及再濃縮(3x)。使殘留物溶於MeOH(3.7毫升)中，並逐滴添加至迅速攪拌之含有醚(100毫升)之燒瓶中。將白色固體於氮氣被覆下過濾，以醚洗滌，且於氮氣下乾燥，而得(5R,7R)－7－氟基－5－甲基－4－(六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽，為白色固體(539毫克，96%)。LC/MS(APCI)＋ m/z 237.2.
步驟2 ：將(5R,7R)－7－氟基－5－甲基－4－(六氫吡－1－基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶二鹽酸鹽(0.535克，1.730毫莫耳)與(S)－3－(第三－丁氧羰基(環丙基甲基)胺基)－2－(4－氯苯基)丙酸(0.6122克，1.730毫莫耳)在二氯甲烷(15毫升)中合併，並以二異丙基乙胺(0.9041毫升，5.191毫莫耳)處理。接著添加HBTU(0.6579克，1.730毫莫耳)。將反應物於環境溫度下攪拌16小時。對所要產物之ESI MS看起來優越。以10% Na2 CO3 使反應淬滅，以二氯甲烷稀釋，及分離。以二氯甲烷洗滌(2x)含水部份，並使合併之有機層以Na2 SO4 脫水乾燥，及在真空中濃縮。將物質施加至40毫米試樣器，並風乾。將其置於管柱(Biotage 40S)上方，並以3：2己烷/EtOAc溶離。收集主要光點，獲得(S)－2－(4－氯苯基)－3－(4－((5R,7R)－7－氟基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－酮基丙基(環丙基甲基)胺基甲酸第三－丁酯，為白色固體(955毫克，96%)。LC/MS(APCI＋)m/z 571.9[M＋H]＋
步驟3 ：使(S)－2－(4－氯苯基)－3－(4－((5R,7R)－7－氟基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－酮基丙基(環丙基甲基)胺基甲酸第三－丁酯(0.955克，1.669毫莫耳)溶於二氧陸圜(20毫升)中。將溶液以二氧陸圜中之HCl(10.43毫升，41.73毫莫耳；4M)處理，並將混合物於環境溫度下攪拌16小時。HPLC顯示無SM留下，因此使反應混合物在真空中濃縮，再溶於MeOH中，及再濃縮(3x)。使殘留物再溶於MeOH(約4.5毫升＋2毫升洗液)中，並逐滴添加至經攪拌之醚(約190毫升)中。將此懸浮液攪拌30分鐘，然後過濾，並於氮氣被覆下乾燥，獲得(S)－2－(4－氯苯基)－3－(環丙基甲胺基)－1－(4－((5R,7R)－7－氟基－5－甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)丙－1－酮二鹽酸鹽(797毫克，88%)，為固體。LC/MS(APCI＋,FIA)m/z 472.2/474.2[M＋H]＋
實例41
(S)－2－(4－氯苯基)－1－(4－(5,5－二甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)－3－(異丙基胺基)丙－1－酮步驟1 ：將4－甲基戊酸(7.688克)與羰基二咪唑(11.805克)在THF(265毫升)中之混合物，於室溫下攪拌20小時。添加丙二酸單乙酯鎂鹽(19.493克)。將混合物於室溫下攪拌24小時。濃縮內含物。將殘留物以2：1 EtOAc－醚(200毫升)與0.5N HCl(200毫升)處理。分離有機相，並以0.5N HCl(2 x 200毫升)、飽和NaHCO3 洗滌，及脫水乾燥(Na2 SO4 )。在過濾後，在真空下蒸發溶劑。使殘留物6－甲基－3－酮基庚酸乙酯(15.02克)溶於具有疊氮化對－乙醯胺基苯磺醯(15.90克)之THF(200毫升)中，並冷卻至0℃。添加DBU(9.90毫升)。將混合物於室溫下攪拌16小時。使內含物於真空下濃縮(浴液<35℃)。將1：1 EtOAc－DCM(300毫升)與矽膠(25克)添加至殘留物中。在混合後，將固體過濾，並以1：1 EtOAc－DCM洗滌。濃縮濾液。使粗製物以急驟式層析純化，而得2－重氮基－6－甲基－3－酮基庚酸乙酯(8.30克)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ(ppm)：4.30(q,J＝7.2 Hz,2H),2.87－2.83(m,2H),1.62－1.49(m,3H),1.33(t,J＝7.2 Hz,3H),0.91(d,J＝6.5 Hz,6H).
步驟2 ：將醋酸銠(170毫克)添加至2－重氮基－6－甲基－3－酮基庚酸乙酯(0.5克)在DCM(80毫升)中之溶液內。分次添加2－重氮基－6－甲基－3－酮基庚酸乙酯(7.652克)在DCM(50毫升)中之溶液。將混合物於室溫下攪拌1小時。添加1N HCl(100毫升)。分離有機相。以DCM(100毫升)萃取水相。使合併之DCM溶液脫水乾燥(Na2 SO4 )。在過濾及濃縮後，使粗製物質以急驟式層析純化，獲得2,2－二甲基－5－酮基環戊羧酸乙酯(7.54克)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ(ppm)：4.25－4.09(m,2H),2.52－2.37(m,2H),2.03－1.99(m,2H),1.80－1.67(m,1H),1.33－1.26(m,9H).
步驟3 ：將2,2－二甲基－5－酮基環戊羧酸乙酯(3.426克)與醋酸銨(14.33克)在EtOH(100毫升)中之混合物，在85℃(浴液)下加熱1小時。濃縮內含物。使殘留物於水與DCM之間作分液處理。分離有機相。以DCM萃取水溶液。將合併之DCM溶液以水洗滌，並脫水乾燥(Na2 SO4 )。於過濾及濃縮後，產生固體2－胺基－5,5－二甲基環戊－1－烯羧酸乙酯(2.933克)。將2－胺基－5,5－二甲基環戊－1－烯羧酸乙酯與甲酸銨(5.054克)及甲醯胺(7毫升)混合，並於150℃下加熱16小時。將混合物以水稀釋，且以5：1 DCM－IPA萃取。使合併之萃液脫水乾燥(Na2 SO4 )，及濃縮，而得5,5－二甲基－6,7－二氫－3H－環戊[d]嘧啶－4(5H)－酮，為黏稠油(1.185克)。使5,5－二甲基－6,7－二氫－3H－環戊[d]嘧啶－4(5H)－酮(1.063克)溶於具有POCl3 (1.78毫升)之乙腈(20毫升)中。將混合物在80℃下加熱10小時。使混合物冷卻至0℃。逐滴添加50% KOH(15.3毫升)。添加六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(3.615克)。將混合物在80℃下加熱24小時。濃縮內含物。添加水。將混合物以DCM萃取(2x)，並脫水乾燥(Na2 SO4 )。使粗製物質以急驟式層析純化，而得4－(5,5－二甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(1.021克)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ(ppm)：8.57(s,1H),3.56－3.54(m,4H),3.37－3.34(m,4H),2.90(t,J＝7.3 Hz,2H),1.89(t,J＝7.3 Hz),3H)1.48(s,9H),1.40(s,6H).MS：333.2(M＋1).
步驟4 ：將4－(5,5－二甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(56毫克)在DCM(1毫升)中之溶液，於0℃下，以TFA(0.25毫升)處理10分鐘，然後在室溫下2小時。濃縮內含物。於0℃下，將DCM(2毫升)、DIPEA(0.139毫升)及HBTU(76毫克)添加至殘留物中。將混合物於室溫下攪拌過夜。以DCM稀釋後，添加水。分離DCM層，且將水層以DCM萃取(2x)。以飽和NaHCO3 溶液洗滌合併之DCM溶液，及脫水乾燥(Na2 SO4 )。在過濾及濃縮後，使殘留物溶於DCM(1毫升)中，並在0℃下，以TFA(0.25毫升)處理10分鐘，接著在室溫下2小時。濃縮內含物，且以HPLC純化，而得(S)－2－(4－氯苯基)－1－(4－(5,5－二甲基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－(異丙基胺基)丙－1－酮，為譬如TFA鹽(82毫克，71%)。MS：456.3(M＋1).
實例42
(S)－2－(4－氯苯基)－3－(異丙基胺基)－1－(4－((S)－5－乙烯基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)丙－1－酮步驟1 ：2－酮基－5－乙烯基環戊羧酸乙酯之製備係描述於Nugent,W.A.；Hobbs,Jr,F.W.,J.Org.Chem,1986,51,3376－3378中。
步驟2 ：將2－酮基－5－乙烯基環戊羧酸乙酯(0.48克，2.79毫莫耳)與醋酸銨(2.15克，27.9毫莫耳)在MeOH(10毫升)中混合。將混合物加熱至50℃，歷經2小時。濃縮內含物。使殘留物於DCM與水之間作分液處理。分離DCM層，並萃取以DCM水層。使合併之DCM溶液脫水乾燥(Na2 SO4 )。使粗製物以急驟式層析純化，而得2－胺基－5－乙烯基環戊－1－烯羧酸乙酯(0.19克，41%，歷經2個步驟)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ(ppm)：5.59－5.58(m,1H),5.05－4.88(m,2H),3.68(s,3H),3.52－3.46(m,1H),2.66－2.56(m,1H),2.38－2.30(m,1H),2.13－2.03(m,1H),1.70－1.62(m,1H),1.61(br s,2H).MS：168.0(M＋1).
步驟3 ：將2－胺基－5－乙烯基環戊－1－烯羧酸乙酯(2.132克，12.75毫莫耳)與甲酸銨(4.02克，63.75毫莫耳)及甲醯胺(5.56毫升，127.5毫莫耳)混合，並於140℃下加熱16小時。將混合物以水(50毫升)與20% IPA－DCM(100毫升)稀釋。濾出固體(矽藻土)。分離有機層，將水層以20% IPA－DCM(3 x 50毫升)萃取。以鹽水(20毫升)洗滌合併之有機溶液，且脫水乾燥(Na2 SO4 )。在過濾及濃縮後，將甲苯(10毫升)添加至粗製物(1.543克)中，混合，及蒸發。將所形成之5－乙烯基－6,7－二氫－3H－環戊[d]嘧啶－4(5H)－酮與乙腈(30毫升)及POCl3 (2.62毫升，28.54毫莫耳)混合，並於80℃下加熱20小時。使混合物冷卻至0℃。逐滴添加50% KOH(11.25毫升，142.7毫莫耳)。添加六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(5.31克，28.53毫莫耳)。將混合物在80℃下加熱24小時。濃縮內含物。添加水。將混合物以DCM萃取(2x)，且脫水乾燥(Na2 SO4 )。使粗製物質以急驟式層析純化，而得4－(5－乙烯基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(855毫克，20%，歷經2個步驟)。1 H NMR(CDCl3 ,400 MHz)δ(ppm)：8.47(s,1H),5.95－5.86(m,1H),5.12－5.09(,.1H),4.92－4.87(m,1H),3.98－3.93(m,1H),3.67－3.60(m,4H),3.51－3.39(m,4H),2.94－2.76(m,2H),2.35－2.27(m,1H),1.90－1.82(m,1H),1.47(d,1.47(s,9H).MS：331.3(M＋1).
步驟4 ：將4－(5－乙烯基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(117毫克，0.354毫莫耳)在DCM(2毫升)中之溶液，於0℃下，以TFA(0.5毫升)處理15分鐘，然後在室溫下2小時。濃縮內含物。於0℃下，將DCM(2毫升)、DIPEA(0.293毫升，1.77毫莫耳)、(S)－3－(第三－丁氧羰基(異丙基)胺基)－2－(4－氯苯基)丙酸(145毫克，0.425毫莫耳)及HBTU(161毫克，0.425毫莫耳)添加至殘留物中。將混合物於室溫下攪拌過夜。以DCM稀釋後，添加水。分離DCM層，並以DCM萃取(2x)水層。將合併之DCM溶液以水洗滌，且脫水乾燥(Na2 SO4 )。在過濾及濃縮後，急驟式層析純化，獲得黏稠油(139毫克)。使該物質溶於DCM(1毫升)中，並在0℃下，以TFA(0.25毫升)處理15分鐘，接著在室溫下2小時。濃縮內含物，且以HPLC與對掌性層析純化，獲得(S)－2－(4－氯苯基)－3－(異丙基胺基)－1－(4－((S)－5－乙烯基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)丙－1－酮，為TFA鹽(14毫克，6%)。MS：454.2(M＋1).
實例43
(S)－2－(4－氯苯基)－1－(4－((R)－5－(羥甲基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡 －1－基)－3－(異丙基胺基)丙－1－酮步驟1 ：使4－(5－乙烯基－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(566毫克，1.73毫莫耳)在DCM(20毫升)中之溶液冷卻至－78℃。使臭氧之氣流起泡15分鐘。使氧起泡，接著在－78℃下，以氮起泡。添加乙基硫化甲烷(2毫升)。使混合物溫熱至室溫，歷經1小時。濃縮內含物。使殘留物於DCM與半飽和NaCl溶液之間作分液處理。分離有機層，以DCM萃取(2x)水層。使合併之有機溶液脫水乾燥(Na2 SO4 )。使粗製物溶於MeOH(10毫升)中，並冷卻至0℃。分次添加NaBH4 (150毫克)。將混合物在0℃下攪拌2小時。以10% HOAc(5毫升)使反應淬滅。濃縮混合物，且於水與EtOAc之間作分液處理。分離有機層，將水層以EtOAc萃取(2x)。使合併之有機溶液脫水乾燥(Na2 SO4 )。急驟式層析，獲得4－(5－(羥甲基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(73毫克，13%，約70%純度)。MS：335.2(M＋1).
步驟2 ：將化合物4－(5－(羥甲基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－羧酸第三－丁酯(71毫克)在DCM(1.5毫升)中之溶液，於0℃下，以TFA(0.5毫升)處理15分鐘，然後在室溫下3小時。濃縮內含物。於0℃下，將DCM(2毫升)、DIPEA(0.210毫升，1.27毫莫耳)、(S)－3－(第三－丁氧羰基(異丙基)胺基)－2－(4－氯苯基)丙酸(80毫克，0.234毫莫耳)及HBTU(89毫克，0.234毫莫耳)添加至殘留物中。將混合物於室溫下攪拌過夜。以DCM稀釋後，添加水。分離DCM層，並將水層以DCM萃取(2x)。使合併之DCM溶液脫水乾燥(Na2 SO4 )。在過濾及濃縮後，急驟式層析純化，獲得黏稠油(86毫克)。使該物質溶於DCM(1.5毫升)中，且在0℃下，以TFA(0.5毫升)處理15分鐘，接著在室溫下2小時。濃縮內含物，及以HPLC與對掌性層析純化，獲得(S)－2－(4－氯苯基)－1－(4－((R)－5－(羥甲基)－6,7－二氫－5H－環戊[d]嘧啶－4－基)六氫吡－1－基)－3－(異丙基胺基)丙－1－酮，為其TFA鹽(4毫克，3%)。MS：458.2(M＋1).
表1中所示之實例44－168亦可根據上述方法製成：
前文描述係被認為僅只是本發明原理之說明。再者，由於許多修正與改變均將為熟諳此藝者所立即明瞭，故不期望將本發明限制於如上述所顯示之確實構造與方法。因此，所有適當修正與等效事物可被認為落在本發明之範圍內，如由下文請求項所定義者。
字詞"包含"、"由...所組成"、"包括"、"含有"及"加入"當被使用於本專利說明書與下述請求項中時，係意欲指定所述特徵、整數、成份或步驟之存在，但其並未排除一或多種其他特徵、整數、成份、步驟或基團之存在或添加。

Claims (15)

  1. 一種下式化合物： 及其對掌異構物及鹽，其中：R1 與R1a 係獨立選自H、Me、Et、CH=CH2 、CH2 OH、CF3 、CHF2 或CH2 F；R2 與R2a 係獨立選自H或F；R5 為H、Me、Et或CF3 ；A為，其中G為未經取代或被一至四個R9 基團取代之苯基，或未經取代或被鹵素取代之5-6員單環狀或9員雙環狀雜芳基；R6 與R7 係獨立為H、(C3 -C6 環烷基)-(CH2 )、(C3 -C6 環烷基)-(CH2 CH2 )，V-(CH2 )0-1，其中V為5-6員雜芳基，W-(CH2 )1-2，其中W為苯基(其係未經取代或被F、Cl、Br、I、OMe、CF3 或Me取代)，C3 -C6 -環烷基、羥基-(C3 -C6 -環烷基)、氟-(C3 -C6 -環烷基)、CH(CH3 )CH(OH)苯基，4-6員 雜環(未經取代或被F、OH、環丙基甲基、C1 -C3 烷基或C(=O)(C1 -C3 烷基)取代)，或C1 -C6 -烷基，其係未經取代或被一或多個獨立選自下列之基團取代：OH、酮基(OXO)、O(C1 -C6 -烷基)、CN、F、NH2 、NH(C1 -C6 -烷基)、N(C1 -C6 -烷基)2 、四氫哌喃基、四氫呋喃基、嗎福啉基、環氧丙烷基、六氫吡啶基及四氫吡咯基，或R6 與R7 和彼等所連接之氮一起形成3-6員雜環，其未經取代或被一或多個獨立選自下列之基團取代：OH、鹵素、酮基、CF3 、CH2 CF3 、CH2 CH2 OH、C(=O)CH3 及(C1 -C3 )烷基；Ra 與Rb 為H，或Ra 為H，且Rb 與R6 和彼等所連接之原子一起形成5-6員雜環，具有一或兩個環氮原子；Rc 與Rd 為H或Me，或Rc 與Rd 和彼等所連接之原子一起形成環丙基環；R8 為H、Me或OH，或R8 與R6 和彼等所連接之原子一起形成5-6員雜環，具有一或兩個環氮原子；各R9 係獨立為鹵素、C1 -C6 -烷基、C3 -C6 -環烷基、O-(C1 -C6 -烷基)、CF3 、OCF3 、S(C1 -C6 -烷基)、CN、OCH2 -苯基、CH2 O-苯基、NH2 、NO2 、NH-(C1 -C6 -烷基)、N-(C1 -C6 -烷基)2 、六氫吡啶、四氫吡咯(pyrrolidine)、CH2 F、CHF2 、OCH2 F、OCHF2 、OH、SO2 (C1 -C6 -烷基)、C(O)NH2 、C(O)NH(C1 -C6 -烷基)及C(O)N(C1 -C6 -烷基)2 ； 且m、n及p係獨立為0或1。
  2. 如請求項1之化合物，其中R2 與R2a 為H，或R2 與R2a 為F。
  3. 如請求項1之化合物，其中R2 為H，且R2a 為F。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R5 為H或甲基。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中R1 與R1a 係獨立選自H、甲基、乙基、CH=CH2 及CH2 OH。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中G為4-氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、4-氯基-3-氟苯基、3-氯基-4-氟苯基、3-氟基-4-溴苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二氟苯基4-溴苯基、4-氯基-2-氟苯基、4-甲氧苯基、4-甲基苯基、4-氰基苯基、4-三氟甲基苯基、2-氟苯基、3-三氟甲基苯基、2-氟基-4-三氟甲基苯基、3-氟基-4-三氟甲氧基苯基、3-氟基-4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-碘苯基、4-硝基苯基或4-第三-丁基苯基，或其中G係選自以下結構：
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A係選自：
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A係選自：
  9. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A係選自：
  10. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A係選自：
  11. 如請求項1之化合物，其具有下式： 及其對掌異構物與鹽，其中：R1 為H、Me、Et、CF3 、CHF2 或CH2 F； R2 與R2a 為H或F；R5 為H、Me、Et或CF3 ；A為，其中G為未經取代或被一至四個R9 基團取代之苯基；R6 與R7 係獨立為H、(C3 -C6 環烷基)-(CH2 )、(C3 -C6 環烷基)-(CH2 CH2 )，V-(CH2 )0-1 ，其中V為5-6員雜芳基，W-(CH2 )1-2 ，其中W為苯基，其係未經取代或被F、Cl或Me取代，C3 -C6 -環烷基、羥基-(C3 -C6 -環烷基)、氟-(C3 -C6 -環烷基)、CH(CH3 )CH(OH)苯基，或C1 -C6 -烷基，其未經取代或被一或多個獨立選自下列之基團取代：OH、O(C1 -C6 -烷基)、CN、F、NH2 、NH(C1 -C6 -烷基)、N(C1 -C6 -烷基)2 、六氫吡啶基及四氫吡咯基，或R6 與R7 和彼等所連接之氮一起形成4-6員雜環，其未經取代或被一或多個獨立選自下列之基團取代：OH、鹵素、酮基、CF3 、CH2 CF3 及(C1 -C3 )烷基；Ra 與Rb 為H，或Ra 為H，且Rb 與R6 和彼等所連接之原子一起形成5-6員雜環，具有一或兩個環氮原子；Rc 與Rd 為H或Me；R8 為H、Me或OH， 或R8 與R6 和彼等所連接之原子一起形成5-6員雜環，具有一或兩個環氮原子；各R9 係獨立為鹵素、C1 -C6 -烷基、C3 -C6 -環烷基、O-(C1 -C6 -烷基)、CF3 、OCF3 、S(C1 -C6 -烷基)、CN、CH2 O-苯基、NH2 、NH-(C1 -C6 -烷基)、N-(C1 -C6 -烷基)2 、六氫吡啶、四氫吡咯、CH2 F、CHF2 、OCH2 F、OCHF2 、OH、SO2 (C1 -C6 -烷基)、C(O)NH2 、C(O)NH(C1 -C6 -烷基)及C(O)N(C1 -C6 -烷基)2 ；且m、n及p係獨立為0或1。
  12. 如請求項1或11之化合物，其係選自以下化合物：2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R)-2-胺基-3-(4-氯苯基)-1-((S)-3-甲基-4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R)-2-胺基-3-(4-氯基-3-氟苯基)-1-((S)-3-甲基-4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；2-(胺基甲基)-3-(4-氯基-3-氟苯基)-1-((S)-3-甲基-4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-2-(2,4-二氯苯基)-3-(異丙基胺基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽； (R,S)-2-(4-氯苯基)-3-(環丙基甲胺基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-2-(3,4-二氟苯基)-3-(異丙基胺基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-2-(4-氟苯基)-3-(異丙基胺基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-3-(四氫吡咯-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-3-(吡啶-3-基甲胺基)丙-1-酮三鹽酸鹽；(R,S)-3-胺基-2-(4-氯基-3-氟基苄基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-2-(4-氯苯基)-2-羥基-3-(異丙基胺基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽； ((3S,4R)-4-(3,4-二氯苯基)四氫吡咯-3-基)(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)甲酮二鹽酸鹽；((3R,4S)-4-(3,4-二氯苯基)四氫吡咯-3-基)(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)甲酮二鹽酸鹽；((3S,4R)-4-(4-氯基-2-氟苯基)四氫吡咯-3-基)(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)甲酮二鹽酸鹽；((3R,4S)-4-(4-氯基-2-氟苯基)四氫吡咯-3-基)(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)甲酮二鹽酸鹽；(R,S)-4-胺基-2-(4-氯基-3-氟苯基)-4-甲基-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)戊-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)4-胺基-2-(4-氟苯基)-4-甲基-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)戊-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-4-胺基-2-(4-溴苯基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丁-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-4-胺基-2-(4-氯苯基)-2-甲基-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丁-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-(3-(4-氯苯基)四氫吡咯-3-基)(4-((R)-5-甲基-6,7- 二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)甲酮二鹽酸鹽；(R,S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙胺基)-1-((R)-3-甲基-4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)2-(4-氯苯基)-3-(4-羥基六氫吡啶-1-基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)2-(4-氯苯基)-3-((S)-3-羥基四氫吡咯-1-基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)2-(4-氯苯基)-3-((R)-3-羥基四氫吡咯-1-基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-2-(4-氟苯基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-3-(甲胺基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-3-(異丙基胺基)-2-(4-甲氧苯基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-3-胺基-2-(3,4-二氯苯基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-3-(乙胺基)-2-(4-氟苯基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7- 二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-2-(4-氯苯基)-3-(乙胺基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-4-胺基-2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)戊烷-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-2-(4-氯苯基)-3-(2-羥乙基胺基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-3-(新戊基胺基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-2-(4-溴苯基)-3-(異丙基胺基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(S)-3-胺基-2-(4-氯苯基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基(甲基)胺基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(R,S)-2-(4-氯苯基)-3-((S)-3-氟基四氫吡咯-1-基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1- 基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((R)-7,7-二氟-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-3-(異丙基胺基)丙-1-酮二鹽酸鹽；(S)-2-(4-氯基-3-氟苯基)-1-(4-((5R,7S)-7-羥基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)丙-1-酮；2-(4-氯苯基)-1-(4-((R)-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-3-(2,2,2-三氟乙胺基)丙-1-酮；(S)-2-(4-氯苯基)-3-(環丙基甲胺基)-1-(4-((5R,7R)-7-氟基-5-甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-(5,5-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-3-(異丙基胺基)丙-1-酮；(S)-2-(4-氯苯基)-3-(異丙基胺基)-1-(4-((S)-5-乙烯基-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)丙-1-酮；(S)-2-(4-氯苯基)-1-(4-((R)-5-(羥甲基)-6,7-二氫-5H-環戊[d]嘧啶-4-基)六氫吡-1-基)-3-(異丙基胺基)丙-1-酮；
  13. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至12中任一項之化合物。
  14. 如請求項1至3及11中任一項之化合物，其係用於治療AKT蛋白質激酶所媒介之症狀。
  15. 一種如請求項1至12中任一項之化合物之用途，其係用於製備治療AKT蛋白質激酶所媒介之症狀之藥物。
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