BR112015022762B1 - Composto de éster do ácido guanidinobenzóico, composição farmacêutica, e, uso do composto - Google Patents

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Jiro Fujiyasu
Toru Asano
Susumu Yamaki
Osamu Kaneko
Yuka Koike
Tomoyoshi Imaizumi
Yasuharu Urano
Tomohki Satou
Satoshi Sasamura
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Abstract

COMPOSTO ÉSTER DE ÁCIDO GUANIDINO BENZÓICO. Problema Fornecer um composto que seja útil como um agente para prevenir e/ou tratar doenças renais. [Meios para Solução] Os presentes inventores estudaram compostos que possuem uma atividade inibidora da tripsina e confirmaram que um composto de éster do ácidoguanidinobenzóico possui uma atividade inibidora da tripsina, desse modo completando a presente invenção. O composto de éster do ácido guanidinobenzóico da presente invenção pode ser usado como um agente para prevenir e/ou tratar doenças renais (por exemplo, doença renal crônica, glomerulonefrite aguda, insuficiência renal aguda e similares) como um agente que irá substituir a terapia com dieta de baixo teor de proteína e/ ou como um agente para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas à tripsi na (por exemplo, pancreatite crônica, doença do refluxo gastroesofágico, encefalopatia hepát ica, influenza e similares).

Description

Campo Técnico
[001] A presente invenção refere-se a um composto de éster do ácido guanidinobenzóico que é útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, por exemplo, uma composição farmacêutica para tratamento de doenças renais.
Antecedentes da Técnica
[002] Uma terapia com dieta de baixo teor de proteína para várias doenças renais (por exemplo, doenças renais crônicas, glomerulonefrite aguda e insuficiência renal aguda) foi realizada durante um longo período de tempo. O seu mecanismo de ação não foi ainda esclarecido, porém acredita-se que (1) este reduz a quantidade total dos compostos de nitrogênio derivados de proteína e diminui a carga glomerular, (2) suprime a produção de toxinas urêmicas derivadas da proteína, que provocam insuficiência renal, (3) suprime o acúmulo de fósforo ou de potássio derivado da proteína, (4) suprima e produção de ácidos derivados da proteína e similares, pela inibição da ingestão da proteína derivada da dieta. Foi provado que o efeito da terapia com dieta de baixo teor de proteína sobre a inibição da progressão das doenças renais nos testes clínicos que foram conduzidos até agora ((a) "The New England Journal of Medicine", 1989, Vol. 321, N°. 26, pp. 1773-1777 e (b) “American Journal of Kidney Diseases”, 2003, Vol. 41, N. 3, pp. S31-S34) e a quantidade de ingestão da proteína pelo paciente com uma doença renal também é estabelecido nas diretrizes da sociedade (Japan Society of Nephrology, “Evidence-Based Clinical Practice Guideline for CKD 2013”, 2013, pp. 25-30). Por outro lado, a terapia com dieta de baixo teor de proteína apresenta problemas de uma baixa extensão de prática restrita a longo termo devido à necessidade de conhecimento técnico, alto custo e baixa aceitação da dieta resultante do sabor.
[003] É sabido que um composto que inibe a tripsina como uma das serina proteases é útil para as doenças que envolvem esta enzima, tais como pancreatite e doença do refluxo gastroesofágico. Evidentemente, o mesilato de camostato (que será denominado neste caso Camostat) de Fórmula Formula (A) a seguir que é um inibidor de tripsina (Documento de Patente 1) foi realmente usado para pancreatite crônica e doença do refluxo gastroesofágico em prática clínica. Além disso, também foi relatado que o Camostat possui efeitos na inibição da excreção urinária de albumina em modelos de animais om diabetes mellitus ("Nephron", 1996, Vol. 74, N° 4, pp. 709-712) e na redução da quantidade da excreção de proteína urinária em uma variedade de pacientes com doenças renais ("Clinical Nephrology", 1989, Vol. 32,p. 119-123).[Substância Química 1]
Figure img0001
[004]Além disso, a tripsina está envolvida na proliferação de vírus influenza. Por exemplo, é necessário que a hemaglutinina (HA) sobre a superfície do vírus seja clivada em duas subunidades de HA1 e HA2 pela tripsina na via respiratória ou no epitélio da mucosa intestinal para obter a infectividade do vírus. Foi relatado que por inibição da tripsina, a clivagem desta HA é suprimida e o vírus perda a infectividade, sendo que a proliferação é suprimida. Portanto, um composto que inibe a tripsina também pode ser usado como um fármaco anti-influenza ((a) "Antiviral Research", 2011, Vol. 92, N° 1, p. 27-36; (b) “Protease Groups of Individuals which Determine Susceptibility to Infection of Influenza Virus and Pathogenesis of Influenza- Associated Encephalopathy", “The Japanese Journal of Pharmacology", 2003, Vol. 122,p. 45-53).
[005]Como um composto que exibe uma atividade inibidora da tripsina, sem ser o Camostat, foram relatados o Composto (B) (Documento de Patente 2), o Composto (C) (Documento de Patente 3), o Composto (D) (Documento de Patente 4), o Composto (E) (Documento de Patente 5), o Composto (F) (Documento de Patente 6), o Composto (G) (Documento de Patente 7) e o Composto (H) (Documento de Patente 8) das fórmulas a seguir. No entanto, não há descrição do composto de fórmula (I) ou de um sal do mesmo do presente pedido de Patente como descrito posteriormente nestes documentos.[Substância Química 2]
Figure img0002
[006](Na fórmula (C), A é -N(R1, R2) ou similar e R1 e R2 são cada um, H, alquila inferior que possui 1 a 8 átomos de carbono, aralquila que pode possuir um substituinte ou similar. Na fórmula (D), X é um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre e R é -C(O)N(R1)-(CH2)m-(1-azabiciclo[3,3,0]octan-5-ila) ou similar. Na fórmula (E), R1 é um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio e R2 é -OCOR3 ou similar. Na fórmula (F), A é (CH2)n ou um grupo estireno, R2 é -NH(CH2)mCOOR4, -NHCH-(-R5)-COOR4, -NH-C6H4-(CH2)p-COOR4 ou similar, m é 2 ou 3, p é um número inteiro de 0 ou 1, R4 é um átomo de hidrogênio, alquila inferior ou um grupo benzila substituído ou não substituído, R5 é um grupo benzila substituído ou não substituído, um grupo metoxicarbonilmetila e o substituinte do grupo benzila substituído significa um átomo de halogênio, um grupo nitro, um grupo alquila inferior, um grupo hidróxi, um grupo alcóxi que possui 2 a 6 átomos de carbono ou similar. Na fórmula (G), X representa alquileno inferior ou similar, Y representa um grupo carbonila ou similar, A representa -NR6R7, R6 e R7 podem ser os mesmos ou diferentes um do outro e cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior que pode possuir um substituinte ou similar ou R6 e R7 podem estar ligados entre si para formar um grupo amino cíclico que pode possuir um substituinte. Na fórmula (H), R2 é um grupo fenila substituído ou similar e R3 é qualquer um de vários substituintes. Para os outros símbolos, consultar as respectivas publicações de patente.)
[007]Além disso, como um composto guanidino que possui um efeito de inibir a produção e a liberação de citocinas inflamatórias, foi relatado o Composto (J) (Documento de Patente 9). No entanto, não há descrição ou sugestão de um composto específico como o composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo do presente pedido de Patente como descrito posteriormente nestes documentos.[Substância Química 3]
Figure img0003
[008](em que R é um grupo guanidino, um grupo amidino ou similar; A1, A2 e A3 são cada um, uma ligação ou similar; L é um grupo arileno ou similar; X é -COO- ou similar; M é um grupo arileno ou similar ou um grupo heterocíclico divalente, que possui pelo menos um hétero átomo selecionado entre um átomo de nitrogênio, um átomo de enxofre ou um átomo de oxigênio e podem formar um anel fundido ou similar; R5 é um átomo de hidrogênio ou similar; R6 é -CR12R13-(CH2)m-R11 ou similar; R12 e R13 são um átomo de hidrogênio ou similar; R11 é -COOR16 ou similar e R16 é um átomo de hidrogênio ou similar. Para os outros símbolos, consultar as publicações de patente correspondentes.)
[009]Além disso, o Composto (K) foi relatado como um composto guanidino que é útil como um inibidor de protease do pólen (Documento de Patente 10). No entanto, não há descrição nem sugestão de um composto específico como o composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo do presente pedido de patente posteriormente neste documente.[Substância Química 4]
Figure img0004
[010](em que R2c representa um grupo ZcCONR5cR6c ou similar, Zc representa uma ligação ou similar, R5c e R6c cada um independentemente representam um átomo de hidrogênio, um grupo alquila que possui 1 a 4 átomos de carbono, um grupo alquila que possui 1 a 4 átomos de carbono, substituídos com um grupo COOR4c, um grupo fenila, um grupo benzila, um grupo piridila ou similar e R4c representa um grupo alquila que possui 1 a 4 átomos de carbono, um grupo fenila, ou similar).
[011]Além disso, foi relatado um derivado do ácido guanidinobenzóico (L) que é útil como um inibidor da protease do ácaro da poeira doméstica (Documento de Patente 11). No entanto, não há descrição nem sugestão de um composto específico como o composto de Fórmula (I) ou de um sal do mesmo do presente pedido de Patente como descrito posteriormente neste documento.[Substância Química 5]
Figure img0005
[012](em que R2 representa um grupo fenila, um grupo naftila, um grupo fenila substituído ou um grupo naftila substituído e R3 representa um dos vários substituintes). Técnica Relacionada Documento de Patente Documento de Patente 1: JP-A-52-089640 Documento de Patente 2: JP-A-57-053454 Documento de Patente 3: WO 1994/013631 Documento de Patente 4: JP-A-7-053500 Documento de Patente 5: WO 1991/018869 Documento de Patente 6: JP-A-8-048664 Documento de Patente 7: WO 2011/071048 Documento de Patente 8: WO 1997/037969 Documento de Patente 9: JP-A-9-124571 Documento de Patente 10: JP-A-10-306025 Documento de Patente 11: JP-A-6-192085
Descrição da Invenção Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção
[013]É fornecido um composto de éster do ácido guanidinobenzóico, que é útil como um ingrediente ativo de uma composição farmacêutica, por exemplo, uma composição farmacêutica para prevenir e/ou tratar doenças renais.
Meios para Resolver os Problemas
[014]As proteínas ingeridas provenientes de refeições são digeridas por várias enzimas no duodeno e no intestino e finalmente absorvidas como amino ácidos ou peptídeos. A tripsina que é produzida no pâncreas e secretada no intestino delgado no processo proteolítico é uma enzima proteolítica. Além disso, por supressão da enzima é de se esperar que o estado de dieta com baixo teor de proteína em que a proteólise derivada da dieta é suprimida e a absorção também é suprimida pode ser imitada. Isto é, é considerado que um inibidor de tripsina que age no intestino pode ser potencialmente usado como um agente que irá substituir a terapia com dieta com baixo teor de proteína. Sob este aspecto, os presentes inventores conduziram estudos extensivos sobre compostos que possuem uma atividade inibidora da tripsina. Como um resultado, eles descobriram que o composto de éster do ácido guanidinobenzóico da presente invenção possui uma atividade inibidora da tripsina e é útil para a prevenção e para o tratamento de doenças renais como um agente que irá substituir a terapia com dieta de baixo teor de proteína, desse modo completando a presente invenção.
[015]Especificamente, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I) ou a um sal do mesmo e a composição farmacêutica que inclui o composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo e um excipiente.[Substância Química 6]
Figure img0006
(em que L1 é uma ligação ou -alquileno inferior-, L2 é alquileno inferior que pode ser substituído,
[016]R1 é alquila inferior que pode ser substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em arila que pode ser substituído, um grupo heterocíclico aromático que pode ser substituído e -CO2H ou H ou R1 é combinado com um átomo de nitrogênio ligado ao mesmo e um grupo HO2C-L2 sobre o átomo de nitrogênio para formar amino cíclico que pode ser substituído com -CO2H e
[017]O anel B é naftalenodiila, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenodiila, 2,3- dihidroindenodiila, benzotiofenodiila, benzofurandiila ou 2,3-dihidrobenzofurandiila).
[018]Além disso, a não ser se especificado de outra maneira, no caso em que os símbolos das fórmulas no presente relatório descritivo também são usadas outras fórmulas químicas, os mesmos símbolos representam os mesmos significados.
[019]Além disso, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para prevenir e/ ou tratar doenças renais (por exemplo, doença renal crônica, glomerulonefrite aguda, insuficiência renal aguda e similares) e/ ou uma composição farmacêutica para evitar e/ ou tratar doenças relacionadas à tripsina (por exemplo, pancreatite crônica, doença do refluxo gastroesofágico, encefalopatia hepática, influenza e similares), que compreende o composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo. Além disso, a composição farmacêutica inclui um agente para prevenir e/ ou tratar doenças renais (por exemplo, doença renal crônica, glomerulonefrite aguda, insuficiência renal aguda e similares), e/ ou doenças relacionadas à tripsina (por exemplo, pancreatite crônica, doença do refluxo gastroesofágico, encefalopatia hepática, influenza e similares), que compreende o composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo. Em uma modalidade, a doença renal é doença renal crônica. Em uma modalidade, a doença renal crônica é nefropatia diabética, nefrite crônica, nefrótico, nefrosclerose ou doença dos rins policísticos.
[020]Além disso, a presente invenção refere-se ao uso do composto de Fórmula (I) ou de um sal do mesmo para a fabricação de uma composição farmacêutica para prevenir e/ ou tratar doenças renais (por exemplo, doença renal crônica, glomerulonefrite aguda, insuficiência renal aguda e similares), e/ou doenças relacionadas à tripsina (por exemplo, pancreatite crônica, doença do refluxo gastroesofágico, encefalopatia hepática, influenza e similares); uso do composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo para tratar doenças renais (por exemplo, doença renal crônica, glomerulonefrite aguda, insuficiência renal aguda e similares), e/ ou doenças relacionadas à tripsina (por exemplo, pancreatite crônica, doença do refluxo gastroesofágico, encefalopatia hepática, influenza e similares); o composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo para prevenir e/ ou tratar doenças renais (por exemplo, doença renal crônica, glomerulonefrite aguda, insuficiência renal aguda e similares), e/ ou doenças relacionadas à tripsina (por exemplo, pancreatite crônica, doença do refluxo gastroesofágico, encefalopatia hepática, influenza e similares) e um método para prevenir e/ ou tratar doenças renais (por exemplo, doença renal crônica, glomerulonefrite aguda, insuficiência renal aguda e similares) ou doenças relacionadas à tripsina (por exemplo, pancreatite crônica, doença do refluxo gastroesofágico, encefalopatia hepática, influenza e similares), que compreende administrar uma quantidade eficaz do composto de Fórmula (I) ou de um sal do mesmo a um indivíduo. Além disso, o “indivíduo” é um ser humano ou outro mamífero que necessite tal prevenção ou tratamento e, em uma certa modalidade, um ser humano que necessite tal prevenção ou tratamento.
Efeitos da Invenção
[021]O composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo possui uma ação inibidor para a tripsina e, portanto, pode ser usado como um agente para prevenir e/ ou tratar doenças renais (por exemplo, doença renal crônica, glomerulonefrite aguda, insuficiência renal aguda e similares), como um agente que irá substituir a terapia com dieta de baixo teor de proteína e/ ou um agente para prevenir e/ ou tratar doenças relacionadas à tripsina (por exemplo, pancreatite crônica, doença do refluxo gastroesofágico, encefalopatia hepática, influenza e similares). Modalidades para a Realização da Invenção Aqui a seguir, a presente invenção será descrita em detalhe.
[022]No presente relatório descritivo, o "alquila inferior" refere-se a alquila linear ou ramificado que possui 1 a 6 átomos de carbono (que é aqui a seguir simplesmente denominado C1-6), cujos exemplos incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, tert-butila, pentila, hexila e similares; em outra modalidade, C1-3 alquila; em outra modalidade, metila, etila, propila ou isopropila; em outra modalidade ainda, metila ou etila; em outra modalidade ainda, metila e em outra modalidade ainda, etila.
[023]O "alquileno inferior" refere-se a um grupo divalente formado pela remoção de qualquer um átomo de hidrogênio do "alquila inferior", cujos exemplos incluem metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, metilmetileno, dimetilmetileno, etilmetileno, isobutilmetileno, metiletileno, dimetiletileno, isobutileno, metilpropileno, etiletileno, metiltetrametileno, metiltrimetileno, dimetiltetrametileno e similares; em outra modalidade, metileno, metilmetileno e etileno; em outra modalidade ainda, C1-3 alquileno; em outra modalidade ainda, metileno e etileno; em outra modalidade ainda, metileno e em outra modalidade ainda, etileno.
[024]O “arila” refere-se a um grupo de anel de hidrocarboneto aromático monocíclico a tricíclico que possui 6 a 14 átomos de carbono e especificamente, fenila, naftila, antranila e similares; em outra modalidade, fenila e em outra modalidade ainda, naftila.
[025]O "grupo heterocíclico aromático" é um grupo heterocíclico monocíclico aromático que possui 5 a 6 elementos no anel, que contém pelo menos um hétero átomo selecionado entre O, N e S como um átomo que constitui o anel ou um grupo heterocíclico bicíclico aromático formado pela fusão do grupo heterocíclico monocíclico aromático com um anel benzeno ou com um anel tiofeno, cujos exemplos específicos incluem pirrolila, furila, tienila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, piridila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, indolila, isoindolila, benzofurila, benzotienila, indazolila, benzoimidazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, tienopiridila, tienopirimidinila, tienopirazinila e similares; em uma modalidade, um grupo heterocíclico monocíclico aromático; em outra modalidade, um grupo heterocíclico bicíclico aromático; em outra modalidade ainda, tienila, imidazolila, tiazolila, oxadiazolila, tetrazolila, indolila e benzotienila em outra modalidade ainda, tienila e benzotienila.
[026]O "grupo heterocíclico não aromático" é um grupo heterocíclico monocíclico não aromático que possui 3 a 7 elementos no anel, contendo pelo menos um hétero átomo selecionado entre O, N e S como um átomo que constitui o anel ou um grupo heterocíclico bicíclico não aromático formado pela fusão do heterociclo não aromático com um anel de benzeno, um anel de tiofeno ou um anel de ciclohexano, em que uma parte das ligações pode ser insaturada. Além disso, o átomo de enxofre que é um átomo que constitui o anel pode ser oxidado. O heterociclo não aromático também pode ser substituído com -oxo. Exemplos específicos dos mesmos incluem azepanila, diazepanila, aziridinila, azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, piperidila, pirazolidinila, piperazinila, azocanila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,1-dioxidotiazolidinila, isotiazolidinila, 1,1-dioxidoisotiazolidinila, oxazolidinila, morfolinila, 1,1-dioxidotiomorfolinila, indolinila, isoindolinila, tetrahidroquinolila, tetrahidroisoquinolila e similares; em outra modalidade, pirrolidinila, tetrahidroquinolila e tetrahidroisoquinolila; em outra modalidade ainda, tetrahidroquinolila e tetrahidroisoquinolila e em outra modalidade ainda, tetrahidroisoquinolila.
[027]O "amino cíclico" é um grupo heterocíclico não aromático que possui um átomo de nitrogênio, que possui um braço de ligação sobre o átomo de nitrogênio, entre os grupos “heterocíclicos não aromáticos" acima. Exemplos específicos do amino cíclico incluem azepan-1-ila, pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, tiomorfolin-4-ila, tiazolidin-3-ila, 1,1-dioxidotiazolidin-3-ila,isotiazolidin-2-ila, 1,1-dioxidoisotiazolidin-2-ila, oxazolidin-3-ila, morfolin-4-ila, 1,1- dioxidotiomorfolin-4-ila, indolin-1-ila, isoindolin-2-ila, 1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-ila, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ila e similares; em outra modalidade, 1,2,3,4- tetrahidroquinolin-1-ila e 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ila e em outra modalidade ainda, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ila.O "halogênio" refere-se a F, Cl, Br ou I e em outra modalidade, F ou Cl.
[028]Em uma modalidade do “naftalenodiila”, o naftaleno-1,6-diila ou o naftaleno-2,6-diila está envolvido; em uma modalidade de “1,2,3,4- tetrahidronaftalenodiila”, o 1,2,3,4-tetrahidro naftaleno-1,6-diila ou o 1,2,3,4- tetrahidronaftaleno-2,6-diila está envolvido; em uma modalidade de “2,3- dihidroindenodiila”, o 2,3-dihidroindeno-1,5-diila está envolvido; em uma modalidade de “benzotiofenodiila”, o benzotiofeno-2,6-diila ou o benzotiofeno-3,6-diila está envolvido; em uma modalidade de “benzofurandiila”, o benzofuran-3,6-diila está envolvido e em uma modalidade de “2,3-dihidrobenzofurandiila”, o 2,3- dihidrobenzofuran-3,6-diila está envolvido.
[029]O "equivalente biológico de -CO2H" significa outro átomo ou grupo de átomos que possui propriedades biológicas comuns equivalentes a -CO2H, que seja é capaz de liberar prótons ácidos. Exemplos dos mesmos incluem -C(O)-NH-OH, - C(O)-NH-O-alquila inferior, -C(O)-NH-CN, -C(O)-NH-S(O)2-alquila inferior, -C(O)-NH- S(O)2-N(alquila inferior)2, tetrazolila, oxadiazolonila, oxadiazoletionila, oxatiadiazolila, tiadiazolonila, triazoletionila, hidroxiisoxazolila e similares; em outra modalidade, - C(O)-NH-S(O)2-alquila inferior, -C(O)-NH-S(O)2-N(alquila inferior)2 e tetrazolila; e em outra modalidade ainda, tetrazolila.
[030]No presente relatório descritivo, a expressão “que pode ser substituído” representa não substituição ou substituição com 1 a 5 substituintes. Além disso, em relação aos que possuem um grande número de substituintes, os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes um do outro.
[031]Exemplos do substituinte no "alquileno inferior que pode ser substituído” em L2 de Fórmula (I) incluem substituintes selecionados entre o Grupo D1, Grupo D1: (1)halogênio, (2)-OH e -O-alquila inferior, (3)-SH e -S-alquila inferior, (4)-S(O)-alquila inferior e -S(O)2-alquila inferior, (5)-CN, (6)-NO2, (7)-NH2,-NH-(alquila inferior) e -N(alquila inferior)2, (8)-C(O)-alquila inferior, (9)arila substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em alquila inferior que pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio e -CO2H, -O-(alquila inferior que pode ser substituído com pelo menos um grupo -CO2H), halogênio e - CO2H e (10)-C(O)-O-alquila inferior e -CO2H ou um equivalente biológico do mesmo. Em outra modalidade, o Grupo D1 inclui: (11)arila substituído com pelo menos um grupo -CO2H grupo e (12)-CO2H.
[032]Exemplos do substituinte no "arila que pode ser substituído” o “grupo heterocíclico aromático que pode ser substituído” em R1 de Fórmula (I) incluem substituintes selecionados entre o Grupo D2, Grupo D2: (1)halogênio, (2)-OH e -O-alquila inferior, (3)-SH e -S-alquila inferior, (4)-S(O)-alquila inferior e -S(O)2-alquila inferior, (5)-CN, (6)-NO2, (7)-NH2,-NH-(alquila inferior) e -N(alquila inferior)2, (8)-C(O)-alquila inferior, (9)-C(O)-NH2,-C(O)-NH-(alquila inferior) e -C(O)-N(alquila inferior)2, (10)-C(O)-O-alquila inferior e -CO2H ou equivalentes biológicos do mesmos e (11)alquila inferior e -O-alquila inferior, cada um dos quais podendo ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste nos substituintes descritos em (1) a (10) acima. Em outra modalidade, o Grupo D2 inclui: (12)-CO2H e (13)alquila inferior substituído com pelo menos um grupo -CO2H. Uma modalidade do composto de Fórmula (I) ou de um sal do mesmo é apresentada a seguir. (14)O composto ou um sal do mesmo, em que L1 é uma ligação ou metileno; em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que L1 é uma ligação; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que L1 é alquileno inferior; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que L1 é metileno e em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que L1 é uma ligação ou C1-3 alquileno. (15)O composto ou um sal do mesmo, em que L2 é alquileno inferior que pode ser substituído com um substituinte selecionado entre o Grupo D1; em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que L2 é alquileno inferior que pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em arila substituído com pelo menos um grupo -CO2H e -CO2H; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que L2 é alquileno inferior; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que L2 é C1-3 alquileno; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que L2 é metileno, etileno ou etileno substituído (fenil substituído com -CO2H); em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que L2 é metileno; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que L2 é etileno substituído (fenil substituído com -CO2H); em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que L2 é metileno, metilmetileno, etileno, 2-(carboximetil)trimetileno ou metilmetileno substituído com (fenil substituído com -CO2H); em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que L2 é metileno, metilmetileno, etileno ou metilmetileno substituído (fenil substituído com -CO2H); em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que L2 é metileno, metilmetileno ou metilmetileno substituído com (fenil substituído com -CO2H); em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que L2 é C1-3 alquileno substituído com (fenil substituído com -CO2H); em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que L2 é metileno ou metilmetileno; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que L2 é metilmetileno substituído com (fenil substituido com -CO2H).
[033](3) O composto ou um sal do mesmo, em que R1 é alquila inferior que pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) arila que pode ser substituído com um substituinte selecionado entre o Grupo D2,ii) um grupo heterocíclico aromático que pode ser substituído com um substituinte selecionado entre o Grupo D2 e iii) -CO2H ou H; em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é alquila inferior que pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) arila com um substituinte selecionado entre o Grupo D2,ii) um grupo heterocíclico aromático substituído com um substituinte selecionado entre o Grupo D2 e iii) -CO2H ou H; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é alquila inferior que pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) arila substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com - CO2H, ii) um grupo heterocíclico aromático substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com -CO2H e iii) -CO2H ou H; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é alquila inferior que pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) fenil substituido com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com -CO2H, ii) tienila substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com - CO2H e iii) -CO2H ou H; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é alquila inferior substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) fenil substituido com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com -CO2H, ii) tienila substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com -CO2H e iii) -CO2H ou H; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é (fenil substituido com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com -CO2H)-CH2-, (tienila substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com -CO2H)-CH2- ou H; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é (fenil substituido com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com -CO2H)-CH2-; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é alquila inferior substituído com tienila substituído com pelo menos um grupo -CO2H; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é (tienila substituído com pelo menos um grupo -CO2H)-CH2-; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é (fenil substituido com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com -CO2H)-CH2-, (tienila substituído com pelo menos um -CO2H grupo)-CH2- ou H; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é H; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é alquila inferior que pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) arila que pode ser substituído com um substituinte selecionado entre o Grupo D2,ii) um grupo heterocíclico aromático que pode ser substituído com um substituinte selecionado entre o Grupo D2 e iii) -CO2H ou H ou R1 é combinado com um átomo de nitrogênio ligado ao mesmo e um grupo HO2C-L2 sobre o átomo de nitrogênio para formar 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ila substituído com pelo menos um grupo -CO2H; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é alquila inferior que é substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) fenila que pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com -CO2H e ii) um grupo heterocíclico aromático selecionado entre tienila e benzotienila substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com -CO2H e pode ser substituído com pelo menos um -CO2H grupo ou H ou R1 é combinado com um átomo de nitrogênio ligado ao mesmo e um grupo HO2C-L2 sobre o átomo de nitrogênio para formar 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il substituído com dois grupos - CO2H; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é alquila inferior substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) fenil substituido com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com -CO2H, ii) tienila substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com -CO2H, iii) benzotienila substituído com -CO2H e iv) - CO2H ou H; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é (fenil substituido com -CO2H)-CH2-, (fenil substituido com -CH2-CO2H)-CH2- ou (tienila substituído com -CO2H)-CH2-; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é combinado com um átomo de nitrogênio ligado ao mesmo e um grupo HO2C-L2 sobre o átomo de nitrogênio para formar 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-2-ila substituído com dois grupos -CO2H; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é alquila inferior que é substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) fenil que pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com -CO2H e ii) um grupo heterocíclico aromático selecionado entre tienila e benzotienila substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com -CO2H e pode ser substituído com pelo menos um grupo - CO2H; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que R1 é alquila inferior substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) fenil substituido com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com -CO2H e ii) tienila substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em - CO2H e alquila inferior substituído com -CO2H.
[034](4) O composto ou um sal do mesmo, em que o Anel B é naftalenodiila, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenodiila, 2,3-dihidroindenodiila ou benzotiofenodiila; em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que o Anel B é naftaleno-1,6-diila, naftaleno-2,6-diila, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1,6-diila, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno- 2,6-diila, 2,3-dihidroindeno-1,5-diila ou benzotiofeno-3,6-diila; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que o Anel B é naftaleno-1,6-diila, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1,6-diila ou 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diila; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que o Anel B é naftaleno- 1,6-diila, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1,6-diila em que a posição 1 de 1,2,3,4- tetrahidronaftalenodiila está ligada com L1 ou 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diila em que a posição 2 de 1,2,3,4-tetrahidronaftalenodiila está ligada com L1; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que o Anel B é 1,2,3,4- tetrahidronaftaleno-1,6-diila que possui a posição 1 ligada com L1 ou 1,2,3,4- tetrahidronaftaleno-2,6-diila que possui a posição 2 ligada com L1; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que o Anel B é 1,2,3,4- tetrahidronaftaleno-1,6-diila que possui a posição 1 ligada com L1; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que o Anel B é 1,2,3,4- tetrahidronaftaleno-2,6-diila que possui a posição 2 ligada com L1; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que o Anel B é naftaleno- 1,6-diila, naftaleno-2,6-diila, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1,6-diila, 1,2,3,4- tetrahidronaftaleno-2,6-diila, 2,3-dihidroindeno-1,5-diila, benzotiofeno-3,6-diila, benzofuran-3,6-diila ou 2,3-dihidrobenzofuran-3,6-diila.
[035](5) O composto ou um sal do mesmo, em que -L1-Anel B- é -alquileno inferior-(1,2,3,4-tetrahidronaftalenodiila, 2,3-dihidroindenodiila, benzofurandiila ou 2,3-dihidrobenzofurandiila); em outra modalidade, o composto ou um sal do mesmo, em que -L1-Anel B- é -CH2-(1,2,3,4-tetrahidronaftalenodiila, 2,3-dihidroindenodiila, benzofurandiila ou 2,3-dihidrobenzofurandiila); em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que -L1-Anel B- é -CH2-(1,2,3,4- tetrahidronaftalenodiila) ou -CH2-(2,3-dihidroindenodiila); em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que -L1-Anel B- é -CH2-(1,2,3,4- tetrahidronaftalenodiila); em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que -L1-Anel B- é CH2-(2,3-dihidroindenodiila); em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que -L1-Anel B- é -CH2-(1,2,3,4- tetrahidronaftaleno-1,6-diila) ou -CH2-(1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diila); em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que -L1-Anel B- é -CH2- (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1,6-diila); em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que -L1-Anel B- é -CH2-(1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diila); em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que -L1-Anel B- é - CH2-(1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1,6-diila) em que CH2 está ligado com a posição 1 de 1,2,3,4-tetrahidronaftalenodiila; em outra modalidade ainda, o composto ou um sal do mesmo, em que -L1-Anel B- é -CH2-(1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diila) em que CH2 está ligado com a posição 2 de 1,2,3,4-tetrahidronaftalenodiila.
[036](6) O composto ou um sal do mesmo, que é uma combinação de quaisquer duas ou mais das modalidades como descrito em (1) a (5) acima.
[037]O composto ou um sal do mesmo, que é uma combinação de quaisquer duas ou mais das modalidades de (1) a (5) acima, como descrito em (6) acima, também está incluído na presente invenção e os exemplos específicos dos mesmos também incluem as modalidades a seguir.
[038](7) O composto ou um sal do mesmo, em que L1 é uma ligação ou metileno, L2 é alquileno inferior que pode ser substituído com um substituinte selecionado entre o Grupo D1, R1 é alquila inferior que pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) arila que pode ser substituído com um substituinte selecionado entre o Grupo D2, ii) um grupo heterocíclico aromático que pode ser substituído com um substituinte selecionado entre o Grupo D2 e iii) -CO2H ou H e o Anel B é naftalenodiila, 1,2,3,4- tetrahidronaftalenodiila, 2,3-dihidroindenodiila ou benzotiofenodiila.
[039](8) O composto ou um sal do mesmo como descrito em (7), em que L2 é metileno, etileno ou etileno substituído com (fenil substituido com -CO2H).
[040](9) O composto ou um sal do mesmo como descrito em (7), em que L2 é metileno, metilmetileno, etileno ou metilmetileno substituído com (fenil substituido com -CO2H).
[041](10) O composto ou um sal do mesmo como descrito em (8) ou (9), em que R1 é alquila inferior que pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) fenil substituido com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com -CO2H, ii) tienila substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com - CO2H e iii) -CO2H ou H.
[042](11) O composto ou um sal do mesmo como descrito em (10), em que o Anel B é naftaleno-1,6-diila, naftaleno-2,6-diila, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1,6-diila, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diila, 2,3-dihidroindeno-1,5-diila ou benzotiofeno-3,6- diila.
[043](12) O composto ou um sal do mesmo como descrito em (11), em que L2 é metileno ou metilmetileno e R1 é alquila inferior substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) fenil substituido com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com -CO2H e ii) tienila substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com -CO2H ou L2 é metilmetileno substituído com (fenil substituido com - CO2H) e R1 é H.
[044](13) O composto ou um sal do mesmo como descrito em (12), em que L2 é metileno ou metilmetileno e R1 é (fenil substituido com -CO2H)-CH2-, (fenil substituido com -CH2-CO2H)-CH2- ou (tienila substituído com -CO2H)-CH2-.
[045](14) O composto ou um sal do mesmo como descrito em (12), em que L2 é metilmetileno substituído com (fenil substituido com -CO2H) e R1 é H.
[046](15) O composto ou um sal do mesmo, em que L1 é uma ligação ou C1-3 alquileno, L2 é alquileno inferior que pode ser substituído com um substituinte selecionado entre o Grupo D1, R1 é alquila inferior que pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) arila que pode ser substituído com um substituinte selecionado entre o Grupo D2, ii) um grupo heterocíclico aromático que pode ser substituído com um substituinte selecionado entre o Grupo D2 e iii) -CO2H ou H ou R1 é combinado com um átomo de nitrogênio ligada ao mesmo e um grupo HO2C-L2 sobre o átomo de nitrogênio para formar 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ila substituído com pelo menos um grupo -CO2H.
[047](16) O composto ou um sal do mesmo como descrito em (15), em que L1 é uma ligação ou metileno, o Anel B é naftaleno-1,6-diila, naftaleno-2,6-diila, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1,6-diila, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diila, 2,3-dihidroindeno-1,5-diila, benzotiofeno-3,6-diila, benzofuran-3,6-diila ou 2,3- dihidrobenzofuran-3,6-diila e a)L2 é C1-3 alquileno e R1 é alquila inferior que é substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) fenila que pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em - CO2H e alquila inferior substituído com -CO2H e ii) um grupo heterocíclico aromático selecionado entre tienila e benzotienila substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituído com - CO2H e pode ser substituído com pelo menos um grupo -CO2H, b)L2 é C1-3 alquileno substituído com (fenil substituido com -CO2H) e R1 é H, ou c)R1 é combinado com um átomo de nitrogênio ligado ao mesmo e um grupo HO2C-L2 sobre o átomo de nitrogênio para formar 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ila substituído com dois grupos -CO2H.
[048]Exemplos dos compostos específicos incluídos no composto de Fórmula (I) ou em um sal do mesmo incluem os compostos a seguir: ácido 4-{[{6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-2- naftoil}(carboximetil)amino]metil}tiofeno-2-carboxílico, ácido 3-{[({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il}acetil)(carboximetil)amino]metil}benzóico, ácido 3-{[({(1R)-6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il}acetil)(carboximetil)amino]metil}benzóico, ácido 3-{[({(1S)-6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen- 1-il}acetil)(carboximetil)amino]metil}benzóico, N-{6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1-naftoil}-4-carbóxi-L-fenilalanina, ácido 4-{[({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il}carbonil)(carboximetil)amino]metil}tiofeno-2-carboxílico, ácido 3-{[({5-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1- il}acetil)(carboximetil)amino]metil}benzóico, ácido 4-{[({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1-benzotiofen-3- il}carbonil)(carboximetil)amino]metil}tiofeno-2-carboxílico, ácido 3-{[{6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1- naftoil}(carboximetil)amino]metil}benzóico, N-{6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1-naftoil}-N-[4- (carboximetil)benzil]glicina, ácido 4-({({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il}acetil)[(1R)-1-carboxietil]amino}metil)tiofeno-2-carboxílico, ácido 4-({({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il}carbonil)[(1R)-1-carboxietil]amino}metil)tiofeno-2-carboxílico ou N-({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1-benzotiofen-3-il}carbonil)-N-[4- (carboximetil)benzil]glicina, ou um sal do mesmo.
[049]O composto de fórmula (I) pode existir na forma de tautômeros ou de isômeros geométricos dependendo da espécie de substituintes. No presente relatório descritivo, o composto de fórmula (I) deverá ser descrito apenas na forma de isômero, a presente invenção inclui ainda outros isômeros, formas isoladas dos isômeros ou uma mistura dos mesmos.
[050]Além disso, o composto de fórmula (I) pode possuir átomos de carbono assimétricos ou assimetria axial em alguns casos e correspondentemente, ele pode existir na forma de isômeros ópticos baseados nos mesmos. A presente invenção inclui tanto uma forma isolada dos isômeros ópticos do composto de fórmula (I) ou uma mistura dos mesmos.
[051]Além disso, a presente invenção também inclui um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do composto representado pela fórmula (I). O pró- fármaco farmaceuticamente aceitável é um composto que possui um grupo que pode ser convertido em um grupo amino, em um grupo hidroxila, em um grupo carboxila ou similar por solvólise ou sob condições fisiológicas. Exemplos do grupo que forma o pró-fármaco incluem os grupos descritos em Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) e “Pharmaceutical Research and Development” (Hirokawa Publishing Company, 1990), Vol. 7, Molecular Design, 163-198,
[052]Além disso, o sal do composto de fórmula (I) é um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula (I) e pode formar um sal de adição de ácido ou um sal com uma base dependendo da espécie de substituintes. Exemplos específicos dos mesmos incluem sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares e com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluiltartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido aspártico, ácido glutâmico e similares e sais com bases inorgânicas tais como sódio, potássio, magnésio, cálcio, alumínio e similares ou bases orgânicas tais como metilamina, etilamina, etanolamina, lisina, ornitina e similares, sais com vários amino ácidos ou derivados de amino ácido tais como acetilleucina e similares, sais de amônio etc.
[053]Além disso, a presente invenção também inclui vários hidratos ou solvatos e substâncias cristalinas polimórficas do composto de fórmula (I) e sais das mesmas. Além disso, a presente invenção também inclui compostos marcados com vários isótopos radioativos ou radioativos. (Métodos de Preparação)
[054]O composto de fórmula (I) e um sal do mesmo podem ser preparados usando-se as características baseadas na estrutura básica ou o tipo de substituintes da mesma e por aplicação de vários métodos de síntese conhecidos. Durante a preparação, a substituição do grupo funcional relevante com um grupo protetor adequado (um grupo que pode ser facilmente convertido no grupo funcional relevante) no estágio proveniente do material de partida até um intermediário pode ser eficaz dependendo do tipo do grupo funcional na tecnologia de produção em alguns casos. O grupo protetor para tal grupo funcional pode incluir, por exemplo, os grupos protetores descritos em “Greene’s Protector Groups in Organic Synthesis (4a. edição, 2006)”, P. G. M. Wuts e T. W. Greene e um destes pode ser selecionado e usado quando necessário dependendo das condições da reação. Nesta espécie de método, um composto desejado pode ser obtido pela introdução do grupo protetor, por realização da reação e por eliminação do grupo protetor quando necessário.
[055]Além disso, o pró-fármaco do composto de fórmula (I) pode ser preparado por introdução de um grupo específico no estágio de um material de partida em um intermediário ou por realização da reação que usa o composto de fórmula (I) obtido, como no caso do grupo protetor mencionado antes. A reação pode ser realizada usando-se métodos conhecidos dos peritos na técnica, tais como esterificação comum, amidação, desidratação e similares.
[056]Aqui a seguir, serão descritos os métodos de preparação representativos para o composto de fórmula (I). Cada um dos processos de produção também pode ser realizado com referência às referências anexas no presente relatório descritivo. Além disso, os métodos de preparação da presente invenção não estão limitados aos exemplos como apresentado a seguir. (Processo de Produção 1) [Substância Química 7]
Figure img0007
em que R3 representa H ou tert-butila, Boc representa tert-butoxicarbonila e R1’ representa um grupo descrito em R1 e um grupo que possui -CO2-tert-butila como um substituinte).
[057]O presente processo de produção é um método para preparar um composto (I) que é o composto da presente invenção por desproteção do Composto 1,
[058]A presente etapa é realizada pelo uso do Composto 1 e de um reagente de desproteção em quantidades equivalentes ou um dos mesmos em uma quantidade em excesso e agitação da mistura em um solvente que seja inerte à reação ou na ausência de um solvente, em uma faixa de desde resfriamento até aquecimento e refluxo, habitualmente durante 0,1 hora até 5 dias. Exemplos do solvente usado neste caso não são particularmente limitados, porém incluem éteres tais como dietil éter, tetrahidrofurano (THF), 1,4-dioxana e dimetoxietano e hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e similares. Exemplos do reagente de desproteção não são particularmente limitados, porém incluem uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxana, uma solução de cloreto de hidrogênio em acetato de etila, ácido trifluoroacético e similares.
[059]Além disso, no caso em que um grupo -CO2-tert-butila estiver presente como um substituinte em R1’, o grupo tert-butila é desprotegido ao mesmo tempo na presente etapa. (Preparação do Composto de Partida)
[060]O composto de partida no método de preparação acima pode ser preparado por utilização, por exemplo, do método a seguir, o método descrito nos Exemplos de Preparação como descrito posteriormente, um método conhecido ou um método modificado do mesmo. (Síntese do Material de Partida 1) [Substância Química 8]
Figure img0008
Etapa (em que R4 representa um grupo tert-butila ou um grupo benzila).
[061]O presente processo de produção é um método para preparar o Composto 2e ou 2f que é o Composto de Partida 1 do Processo de Produção 1, (Etapa 1)
[062]A presente etapa é a etapa de obtenção do Composto 2c sujeitando-se o Composto 2a e o Composto 2b a amidação.
[063]A presente etapa é realizada por uso do Composto 2a e do Composto 2b em quantidades equivalentes de um dos mesmos em uma quantidade em excesso e agitação da mistura em um solvente que seja inerte à reação, em uma faixa de desde resfriamento até aquecimento e refluxo e de preferência desde -20°C até 60°C, habitualmente durante 0,1 hora até 5 dias, na presença de um agente de condensação. Exemplos do solvente usado neste caso não são particularmente limitados, porém incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno, tolueno e xileno, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano, 1,2-dicloroetano e clorofórmio, éteres tais como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxana e dimetoxietano, N,N-dimetil formamida (DMF), sulfóxido de dimetila (DMSO), acetato de etila, acetonitrila, água e uma mistura dos mesmos. Exemplos do agente de condensação incluem, porém não estão limitados a, cloridrato de N-[3- (dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida, diciclohexilcarbodiimida, 1,1’-carbonilbis- 1H-imidazol, difenilfosforil azida, oxicloreto de fósforo, hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (HATU), hexafluorofosfato de (1- ciano-2-etóxi-2-oxoetilidenoaminóxi)dimetilamino-morfolino-carbênio (COMU) e similares. É preferível em alguns casos para o progresso da reação usar um aditivo tal como o 1H-benzotriazol-1-ol. Além disso, é preferível em alguns casos para o progresso suave da reação usar bases orgânicas tais como a trietilamina, N,N- diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, dimetilaminopiridina e piridina ou bases inorgânicas tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de potássio.
[064]Além disso, os Compostos 2a e 2b são comercialmente disponíveis e podem ser preparados por um método conhecido (por exemplo, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, Vol. 46, N. 12, pp. 2446-2455; WO2006/083781 ou similar) ou por um método equivalente ao mesmo ou por um método descrito nos Exemplos de Preparação como descrito posteriormente. (Etapa 2)
[065]A presente etapa é a etapa de obtenção do Composto 2 e sujeitando-se o Composto 2c e o Composto 2d à esterificação.
[066]Na presente etapa, pode ser usado um método equivalente à Etapa 1 da Síntese de Material de Partida.
[067]Além disso, o Composto 2d pode ser preparado por um método conhecido (por exemplo, Tetrahedron Letters, 1993, Vol. 34, N° 21, pp. 3389-3392) ou um método equivalente ao mesmo.(Etapa 3)
[068]A presente etapa é a etapa de obtenção do Composto 2f que possui um grupo benzila desprotegido, no caso em que R4 no Composto 2e é o grupo benzila.
[069]Na presente etapa, o Composto 2e é agitado em um solvente que seja inerte à reação, em uma atmosfera de hidrogênio, na presença de um catalisador de metal, habitualmente durante 1 hora até 5 dias. Esta reação é habitualmente realizada em uma faixa de desde resfriamento até aquecimento e de preferência à temperatura ambiente. Exemplos do solvente usado neste caso não são particularmente limitados, porém incluem álcoois tais como metanol, etanol e 2- propanol, éteres tais como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,4-dioxana e dimetoxietano, água, acetato de etila, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e uma mistura dos mesmos. Como o catalisador de metal, são usados adequadamente catalisadores de paládio tais como paládio carbono, negro de paládio e hidróxido de paládio, catalisadores de platina tais como óxido de platina, catalisadores de níquel tais como níquel reduzido e níquel de Raney ou catalisadores de ródio tais como tris(trifenilfosfina) clororódio são adequadamente usados. Também é possível usar o ácido fórmico ou o formiato de amônio como uma fonte de hidrogênio em uma quantidade equivalente ou em uma quantidade em excesso em relação àquela do composto 2e.
[Documentos]
[070]M. Hudlicky, “Reductions in Organic Chemistry, 2a. edição (ACS Monograph: 188)”, ACS, 1996
[071]“Jikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry) (5a. edição)”, editado por The Chemical Society of Japan, Vol. 19 (2005) (Maruzen)
[072]Os compostos de fórmula (I) podem ser isolados e purificados como seus compostos livres, sais, hidratos, solvatos ou substâncias cristalinas polimórficas dos mesmos. Os sais do composto de fórmula (I) pode ser preparado por realização do tratamento de uma reação convencional de formação de sal.
[073]O isolamento e a purificação são realizados por emprego de operações química comuns, tais como extração, cristalização fracionada, vários tipos de cromatografia fracionada e similares.
[074]Podem ser preparados vários isômeros por seleção do Composto de Partida apropriado ou separado por uso da diferença nas propriedades físico- químicas entre os isômeros. Por exemplo, os isômeros ópticos podem ser obtidos por meio de um método geral para projetar a resolução óptica de produtos racêmicos (por exemplo, cristalização fracionada para induzir os sais diaestereômeros com bases ou ácidos opticamente ativos, cromatografia que usa uma coluna quiral ou similar e outras) e também, os isômeros ópticos também podem ser preparados partindo de um composto de partida opticamente ativo apropriado.
[075]A atividade farmacológica do composto de fórmula (I) foi confirmada pelos testes apresentados a seguir.
1.Confirmação da Atividade Inibidora da Tripsina em Seres Humanos e Camundongos
[076]No experimento, foram usadas a tripsina recombinante humana (rh- tripsina; fabricada por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), cat. #206-17171) e tripsina de camundongo (m-tripsina; purificada do conteúdo do intestino delgado de camundongo pelos presentes inventores). O método para purificar a m-tripsina proveniente do conteúdo do intestino delgado de camundongo é apresentado a seguir.
[077]Os conteúdos do intestino delgado e do trato gastrintestinal obtido de 10 camundongos foram homogeneizados em soro fisiológico tamponado com fosfato (PBS) usando-se Polytron e sujeitos a centrifugação diversas vezes a 15.000 x g durante 10 minutos. O sobrenadante foi misturado a 4°C durante 16 horas com uma Resina Benzamidin Sepharose 4 de Fluxo Rápido (GE Healthcare: #17-5123-10). Após lavagem da resina com PBS, a m-tripsina foi eluída com um tampão com glicina (pH 3,0) para realizar a purificação. Foi confirmado por análise Western blot que a fração purificada obtida foi reconhecida como um anticorpo de Tripsina Anticamundongo (Santa Cruz Biotechnology, Inc.: sc-67388). O método para medir a atividade que inibe a tripsina é apresentado a seguir.
[078]O composto foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (DMSO) e diluído até uma concentração arbitrária (A). A foi diluído 100 vezes com um tampão (Tris 0,1 M (pH 8,0), NaCl 0,15 M, CaCl2 10 mM Brij35, 0,05%) (B). A rh-tripsina foi diluída com um tampão até 0,088 μg/mL e para a m-tripsina, a fração líquida purificada era diluída 50 vezes com o tampão (C). A proporção de diluição da m-tripsina foi ajustada para exibir a mesma atividade que 0,088 μg/mL de rh-tripsina como determinado por análise cinética. Uma solução de BZiPAR (Rhodamine Reference Substrate) which é o substrato para a enzima tripsina foi diluída com o tampão até 5 μmoles/L (D). 5 μL de B, 5 μL de C e 10 μL de D foram adicionados a uma placa com 384 poços e incubada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Os sintais fluorescentes foram detectados e um comprimento de onda com excitação máxima (Ex)/fluorescente (Em) = 497 nm/520 nm usando-se um fluorômetro Tecan Safire Fluorometer. O composto foi estudado a 2500 nM, 750 nM, 250 nM, 75 nM, 25 nM, 7,5 nM, 2,5 nM, 0,75 nM, 0,25 nM, 0,075 nM, 0,025 nM e 0,0075 nM e a taxa de inibição de cada composto foi calculada supondo-se a inibição sem adição do composto (DMSO sozinho) na presença de uma enzima como 0% de inibição e supondo-se a inibição sem adição do composto na ausência de uma enzima como 100% de inibição. Baseado nas taxas de inibição obtidas, as atividades de inibição da tripsina (valores de IC50, nM) foram calculadas para a regressão não linear.
[079]Os resultados do teste são apresentados na Tabela 1. Ex nas tabelas representa o N° do Exemplo como apresentado a seguir (que deve se aplicar aqui a seguir
Figure img0009
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[080]O composto da presente invenção exibiu uma boa atividade inibidora de tripsina.
[081]2. Teste de Aumento da Concentração de Proteína Fecal Usando-se Camundongos
[082]Para o experimento, foram usados camundongos machos ICR com 6 semanas de idade. O experimento foi realizado em cinco camundongos por grupo. Após deixar os camundongos em jejum durante 15 horas, ao grupo de controle foi administrada à força oralmente uma solução a 0,5% de metil celulose (MC) e o grupo de teste do fármaco foi administrada à força oralmente (5 mg/kg) umuma solução ou uma suspensão obtida por dissolução ou suspensão do composto na solução a 0,5% de MC. O jejum foi interrompido imediatamente a seguir, foi iniciada alimentação à vontade (CE-2) e então a fezes foram coletadas depois de 3 horas até depois de 9 horas e pesadas. Todas as fezes obtidas foram suspensas em 6 mL de água destilada e centrifugadas a 1.940 x g durante 10 minutos. A concentração de proteína no sobrenadante obtido foi medida por um método de Bradford e a quantidade da proteína em 1 g de fezes foi calculada dividindo a concentração de proteína nas fezes pelo peso total de fezes. Além disso, a eficiência foi investigada pela proporção para o grupo de controle. Para os compostos que foram avaliados inúmeras vezes, foram calculados os valores médios.
[083]Os resultados das atividades com um aumento na Proteína Fecal, supondo-se um valor para o grupo de controle de 1, são apresentados na Tabela 2.
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[084]Os compostos apresentados na Tabela acima exibiram uma maior quantidade de proteína na dieta a ser descarregada como não digerida pela ação inibidora da atividade da tripsina e desse modo, uma captação de proteína inibida no corpo biológico.
[085]3. Teste de Modelo de Nefropatia Induzida por Doxorrubicina (DXR) de Uninefrectomia de Rato (Modelo de Função Renal Reduzida)
[086]Uninefrectomia foi realizada no rim esquerdo de ratos Wistar machos com 10 semanas de idade e uma semana mais tarde, foi administrada DXR (5 mg/kg) aos ratos via a veia caudal para induzir um modelo de nefropatia. O experimento foi realizado em dez ratos por grupo. Durante o período de administração do composto, os fatos foram alimentados com dieta de apenas uma vez por dia, enquanto permaneciam em jejum durante o período noturno. Um composto de teste (10 mg/kg) foi suspenso em uma solução a 0,5% de metilcelulose (MC) desde o dia após a preparação do modelo e foi administrado à força oralmente duas vezes ao dia (manhã e noite). A cada um de um grupo simulado (normal) e um grupo de controle, foi administrada à força oralmente MC a 0,5%. 1, 2 e 3 semanas após o início da administração do composto de teste, foi realizada coleta de urina de 24 horas para medir a quantidade de excreção de proteína na urina. A coleta de sangue foi realizada após o término da coleta da urina na semana 3 e foi medida a concentração de creatinina no plasma.
[087]Como um resultado do teste acima, por exemplo, o composto do Exemplo 2 diminuiu significativamente a quantidade de excreção de proteína na urina, em comparação com o grupo de controle e a taxa de inibição na semana 3 foi de aproximadamente 42%. Além disso, o presente composto diminuiu significativamente a concentração de creatinina no plasma e a taxa de inibição na semana 3 foi de aproximadamente 42%.
[088]Pelos resultados do presente teste, foi confirmado que os compostos exibiram os efeitos de diminuição da excreção da proteína na urina e da concentração de creatinina no plasma e, desse modo, a progressão da nefropatia foi inibida.
[089]Pelo teste acima, foram confirmados uma boa atividade de inibição de tripsina e os efeitos de inibição de para a absorção da proteína baseados na inibição de enzimas proteolíticas foram confirmados. Além disso, foi confirmado que, por exemplo, o composto do Exemplo 2 tinha menor efeito de diminuição da quantidade de excreção de proteína e a concentração de creatinina no plasma em um modelo com nefropatia que apresenta função renal reduzida. Portanto, o composto de Fórmula (I) pode ser usado como um agente para prevenir e/ ou tratar doenças relacionadas à tripsina (por exemplo, pancreatite crônica, doença do refluxo gastroesofágico, encefalopatia hepática, influenza e similares) e doenças renais (por exemplo, doença renal crônica, glomerulonefrite aguda, insuficiência renal aguda e similares), que irão agir como um agente que irá substituir a dieta com baixo teor de proteína.
[090]A composição farmacêutica que contém uma ou duas ou mais espécies do composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo como um ingrediente ativo pode ser preparada usando-se excipientes que são habitualmente usados na técnica, isto é, excipientes para preparações farmacêuticas, veículos para preparações farmacêuticas e similares de acordo com os métodos usados habitualmente.
[091]A administração pode ser realizada seja por administração oral por meio de comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos, pós, soluções e similares ou administração parenteral, tais como injeções tais como injeções intra-articulares, intravenosas e intramusculares, supositórios, soluções oftálmicas, pomadas oftálmicas, preparações líquidas transdermais, pomadas, emplastros transdermais, preparações líquidas transmucosais, emplastros transmucosais, inaladores e similares.
[092]A composição sólida para uso na administração oral é usada na forma de comprimidos, pós, grânulos ou similares. Em tal composição sólida, um ou mais ingrediente (s) ativo (s) são misturados com pelo menos um excipiente inativo. Em um método convencional, a composição pode conter aditivos inativos, tais como um lubrificante, um agente para desintegração, um estabilizador ou um agente auxiliar de solubilização. Se necessário, os comprimidos ou as pílulas podem ser revestidos com açúcar ou com um filme de uma substância com revestimento gástrico ou entérico.
[093]A composição líquida para administração oral contém emulsões, soluções, suspensões, xaropes, elixires ou similares farmaceuticamente aceitáveis e também contém diluentes inertes geralmente usados, por exemplo, água purificada ou etanol. Além do diluente inerte, a composição líquida também pode conter agentes auxiliares, tais como um agente auxiliar de solubilização, um agente de umedecimento e um agente de suspensão, adoçantes, sabores, aromáticos ou antissépticos.
[094]As injeções para administração parenteral incluem soluções, suspensões e emulsões aquosas ou não aquosas estéreis. O solvente aquoso inclui, por exemplo, água destilada para injeção e soro fisiológico. Exemplos do solvente não aquoso incluem álcoois tal como etanol. Tal composição também pode conter um agente de tonicidade, um antisséptico, um agente de umedecimento, um agente emulsificante, um agente dispersante, um estabilizador ou um agente auxiliar de solubilização. Estes são esterilizados, por exemplo, por filtração através de um filtro para retenção de bactérias, por um bactericida que está sendo mesclado ao mesmo ou por irradiação. Além disso, estes também podem ser usados para preparar uma composição sólida estéril e dissolução ou suspensão em água estéril ou em um solvente estéril para injeção antes do seu uso.
[095]O agente para uso externo inclui pomadas, emplastros, cremes, geléias, cataplasmas, sprays, loções, colírios, pomadas oftálmicas e similares. Os agentes contêm de modo geral bases usadas para pomadas, bases para loção, preparações líquidas aquosas ou não aquosas, suspensões, emulsões e similares.
[096]Como os agentes transmucosais tais como um inalador, um agente transnasal e similares, são usados aqueles na forma de um estado sólido, líquido ou semissólido e podem ser preparados de acordo com um método convencionalmente conhecido. Por exemplo, um excipiente conhecido e também um agente de ajuste de pH, um antisséptico, um tenso ativo, a lubrificante, um estabilizador, um agente espessante ou similar pode ser adicionado apropriadamente ao mesmo. Para a sua administração, pode ser usado um dispositivo apropriado para inalação ou insuflação. Por exemplo, um composto pode ser administrado sozinho ou como um pó de mistura formulada ou como uma solução ou suspensão em combinação com veículo farmaceuticamente aceitável, usando-se um dispositivo conhecido ou um atomizador, tal como um dispositivo para administração por inalação medida e similares. Um inalador de pó seco ou similar pode ser para uso em administração simples ou múltipla e uma cápsula que contenha pó ou uma cápsula que contenha pó pode ser usada used. Alternativamente, esta pode estar em uma forma tal como um spray aerossol pressurizado que usea um agente de ejeção apropriado, por exemplo, um gás adequado tais como clorofluoroalcano, dióxido de carbono e similares.
[097]Na administração oral, a dose diária é apropriadamente de desde aproximadamente 0,001 até 100 mg/kg, de preferência de desde 0,1 até 30 mg/kg e mais preferivelmente de 0,1 até 10 mg/kg, por peso do corpo, administrado em uma porção ou em 2 a 4 porções separadas. No caso de administração intravenosa, a dose diária é adequadamente administrada desde aproximadamente 0,0001 até 10 mg/kg por peso do corpo, uma vez por dia ou duas ou mais vezes por dia. Além disso, um agente transmucosal é administrado a uma dose de desde aproximadamente 0,001 até 100 mg/kg por peso do corpo, uma vez por dia ou duas ou mais vezes por dia. A dose é decidida apropriadamente em resposta ao caso individual levando-se em consideração os sintomas, a idade e o gênero e similares.
[098]Embora variando dependendo das vias de administração, formas de dosagem, locais de administração ou os tipos de excipientes e de aditivos, a composição farmacêutica da presente invenção contém 0,01 até 100% em peso e em uma certa modalidade, 0,01 a 50% em peso de uma ou mais espécies do composto de fórmula (I) ou de um sal do mesmo, que é um ingrediente ativo.
[099]O composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo pode ser usado em combinação com vários agentes para tratar ou prevenir as doenças para as quais o composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo é considerado como sendo eficaz, como descrito antes. A preparação combinada pode ser administrada simultaneamente ou separadamente e continuamente e ou a um intervalo de tempo desejado. As preparações a serem administradas simultaneamente podem ser uma mescla ou podem ser preparadas individualmente.
Exemplos
[0100]Aqui a seguir, serão descritos com mais detalhe os métodos de preparação para o composto de fórmula (I) ou de um sal do mesmo com referência aos Exemplos, porém a presente invenção não está limitada aos compostos descritos nos Exemplos como descrito a seguir. Além disso, os processos de produção para os compostos de partida serão descritos nos Exemplos de Preparação. Além disso, os métodos de preparação para o composto de fórmula (I) não estão limitados aos métodos de preparação dos Exemplos específicos como a seguir, porém o composto de fórmula (I) pode ser preparado por qualquer combinação dos métodos de preparação ou dos métodos que são evidentes para uma pessoa perita na técnica.
[0101]Além disso, podem ser usadas as abreviações a seguir em alguns casos nos Exemplos, Exemplos de Preparação e Tabelas a seguir.
[0102]PEx: Exemplo de Preparação N° (os compostos em que "*" é marcado nas fórmulas químicas e estruturais representam que os compostos são isômeros simples que possuem configurações estéricas das estruturas representadas; os compostos em que "**" é marcado nas fórmulas químicas e estruturais representam que os compostos são isômeros simples, porém não apresentam configuração estérica determinada e os compostos em que "#" é marcado nas fórmulas químicas e estruturais representam uma mistura diaestereomérica), Ex: Exemplo N° (os compostos em que "*" é marcado nas fórmulas químicas e estruturais representam que os compostos são isômeros simples que possuem configurações estéricas das estruturas representadas; os compostos em que "**" é marcado nas fórmulas químicas e estruturais representam que os compostos são isômeros simples, porém não apresentam configuração estérica determinada e os compostos em que "#" é marcado nas fórmulas químicas e estruturais representam uma mistura diaestereomérica), PSyn: N° do Exemplo de Preparação preparado pelo mesmo método, Syn: N°. do Exemplo preparado pelo mesmo método, Str: Fórmula Quimica Estrutural (Me: metila, tBu: tert-butila, Ph: fenila, Boc: tert-butoxicarbonila, Bn: benzila, OMe: -O-metila, OBn: -O-benzila, OtBu: -O-tert-butila e NBoc: -N-tert-butoxicarbonila), Dados: Dados Fisicoquímicos, ESI+: valores de m/z em espectroscopia de massa (Ionização ESI, representando (M+H)+ a não ser se especificado de outra maneira), ESI-: valores de m/z (Ionização ESI, representando (M-H)- a não ser se especificado de outra maneira), APCI+: valores de m/z (ionização química com pressão atmosférica APCI, representando (M+H)+ a não ser se especificado de outra maneira), APCI/ESI+: APCI/ESI-MS[M+H]+ (APCI/ESI significa a medição simultânea de APCI e ESI), RMN1: δ característico (ppm) em 1H RMN em sulfóxido de dimetila-d6, RMN2: δ característico (ppm) em 1H RMN em CDCl3, "M" em Exemplos de Preparação e Exemplos: mol/L e RT: um tempo de retenção em cromatografia supercrítica ou cromatografia líquida, em uma unidade de minutos (min).
[0103]Além disso, nas fórmulas estruturais, HCl representa cloridrato e TFA representa trifluoroacetato.
Exemplo de Preparação 1
[0104]Uma mistura de 4-metiltiofeno-2-carboxilato de tert-butila (12,0 g), N- bromosuccinimida (10,8 g), 2,2’-azobis(isobutironitrila) (496 mg) e tetracloreto de carbono (119 mL) foi agitada a 90°C durante 1 hora. Além disso, a N- bromosuccinimida (1,08 g) foi adicionada à mesma e a mistura foi agitada a 90°C durante 1 hora. A suspensão da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, então o material insolúvel foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o 4-(bromometil)tiofeno-2-carboxilato de tert- butila (16,3 g).
[0105]A uma solução de 4-(bromometil)tiofeno-2-carboxilato de tert-butila (9,90 g) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foram adicionados glicinato cloridrato de tert-butila (18,0 g) e trietilamina (19,9 mL), seguidos por agitação a 60°C durante 15 horas. A suspensão da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e então triacetoxiboroidreto de sódio (22,7 g) foi adicionado à mesma, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. À suspensão da reação foram adicionadas água e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, seguidas por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 5% de cloreto de sódio, então seca sobre o sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o 4-{[(2-tert-butóxi-2-oxoetil)amino]metil}tiofeno- 2-carboxilato de tert-butila (5,67 g).
Exemplo de Preparação 2
[0106]A uma solução de ácido 6-hidróxi-2-naftóico (220 mg) em N,N- dimetilformamida (3,30 mL) foram adicionados 4-{[(2-tert-butóxi-2-oxoetil)amino]metil}tiofeno-2-carboxilato de tert-butila (383 mg), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (489 mg) e N,N- diisopropiletilamina (500 μL), seguidos por agitação à temperatura ambiente durante 20 horas. Além disso, o hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’- tetrametilurônio (222 mg) e a N,N-diisopropiletilamina (200 μL) foram adicionados, seguidos por agitação à temperatura ambiente durante 6 horas. À solução da reação foi adicionada água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio nesta ordem, então seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano- acetato de etila) para obter o 4-{[(2-tert-butóxi-2-oxoetil)(6-hidróxi-2- naftoil)amino]metil}tiofeno-2-carboxilato de tert-butila (277 mg).
Exemplo de Preparação 3
[0107]A uma solução de ácido 4-[N’,N’’-bis(tert- butoxicarbonil)carbamimidamida]benzóico (194 mg) em diclorometano (7,29 mL) foram adicionados cloridrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida (118 mg), 4-{[(2-tert-butóxi-2-oxoetil)(6-hidróxi-2-naftoil)amino]metil}tiofeno-2-carboxilato de tert-butila (255 mg) e 4-dimetilaminopiridina (18,8 mg), seguidos por agitação à temperatura ambiente durante 24 horas. Ao líquido da reação foi adicionada água, seguida por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter 4-({[6-({4- [N’,N’’-bis(tert-butoxicarbonil)carbamimidamida]benzoil}óxi)-2-naftoil](2-tert-butóxi-2- oxoetil)amino}metil)tiofeno-2-carboxilato de tert-butila (137 mg).
Exemplo de Preparação 4
[0108]A uma solução de ácido 6-metóxi-1-benzotiofeno-2-carboxílico (960 mg) em diclorometano (5,76 mL) foi adicionada gota a gota uma solução a 1 M (37,5 mL) de tribrometo de boro em diclorometano durante 10 minutos sob resfriamento com gelo, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. O líquido da reação foi adicionado gota a gota ao gelo, seguido por agitação. O precipitado foi coletado por filtração e seco sob pressão reduzida para obter o ácido 6-hidróxi-1- benzotiofeno-2-carboxílico (920 mg).
Exemplo de Preparação 5
[0109]A uma solução de 3,7-dimetil (3R)-3,4-dihidroisoquinolina-2,3,7(1H)- tricarboxilato de 2-tert-butila (345 mg) em metanol (7,00 mL) foi adicionada uma solução aquosa a 1 M de hidróxido de sódio (3,50 mL), seguida por agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi neutralizada pela adição de ácido clorídrico a 1 M (3,50 mL) e então foi adicionada água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o ácido (3R)-2-(tert-butoxicarbonil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3,7-dicarboxílico (328 mg).
Exemplo de Preparação 6
[0110]A uma solução de ácido (6-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) acético (1,03 g) em N,N-dimetilformamida (20,5 mL) foram adicionados 3-{[(2-tert- butóxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato cloridrato de tert-butila (1,96 g), trietilamina (762 μL), cloridrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida (1,00 g) e 1H- benzotriazol-1-ol (705 mg), seguidos por agitação à temperatura ambiente durante 13 horas. À mistura da reação foi adicionada água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o 3-({(2- tert-butóxi-2-oxoetil)[(6-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il)acetil]amino}metil)benzoato de tert-butila (2,41 g).
Exemplo de Preparação 7
[0111]Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução de 3- (clorometil)benzoato de tert-butila (29,1 g) em N,N-dimetilformamida (300 mL) foram adicionados glicinato cloridrato de tert-butila (43,0 g) e trietilamina (71,6 mL), seguidos por agitação a 60°C até 63°C durante 3 horas. A mistura da reação foi resfriada com gelo e então foi adicionada água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com uma solução aquosa a 10% de cloreto de amônio e com uma solução aquosa a 20% de cloreto de sódio, então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (400 mL) e então foi adicionada gota a gota uma solução a 4 M (32,1 mL) de cloreto de hidrogênio em acetato de etila sob resfriamento com gelo em uma atmosfera de nitrogênio, seguida por agitação durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila e então seco a 50°C sob pressão reduzida para obter o 3-{[(2-tert-butóxi-2- oxoetil)amino]metil}benzoato cloridrato de tert-butila (28,5 g).
Exemplo de Preparação 8
[0112]Uma mistura de (6-metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetato de etila (2,08 g) e ácido bromídrico a 48% (40,0 mL) foi agitada a 120°C durante 17 horas. A mistura da reação foi deixada para ser resfriada e então concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado tetrahidrofurano (100 mL), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 1 hora e então o precipitado foi coletado por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila). Ao produto purificado foi adicionado diisopropil éter (15,0 mL), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com diisopropil éter e então seco à temperatura ambiente sob pressão reduzida para obter o ácido (6-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) acético (1,06 g).
Exemplo de Preparação 9
[0113]A uma solução de ácido 4-[N’,N’’-bis(tert- butoxicarbonil)carbamimidamida]benzóico (1,97 g) em diclorometano (48,0 mL) foram adicionados 3-({(2-tert-butóxi-2-oxoetil)[(6-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il)acetil]amino}metil)benzoato de tert-butila (2,40 g), cloridrato de N-[3- (dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida (1,17 g) e 4-dimetilaminopiridina (173 mg), seguidos por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Além disso, foram adicionados ácido 4-[N’,N’’-bis(tert-butoxicarbonil)carbamimidamida]benzóico (179 mg) e cloridrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida (100 mg), seguidos por agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o 3-{[{[6-({4-[N’,N’’-bis(tert- butoxicarbonil)carbamimidamida]benzoil}óxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}(2- tert-butóxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato de tert-butila (3,71 g).
Exemplo de Preparação 10
[0114]A uma solução de N-[(benziloxicarbonil]-4-(tert-butoxicarbonil)-L- fenilalaninato de tert-butila (570 mg) em tetrahidrofurano (3,00 mL) e etanol (3,00 mL) foi adicionado paládio-carbono a 10% (138 mg, um produto 50% úmido) em uma atmosfera de argônio, seguido por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite à pressão normal em uma atmosfera de hidrogênio. A suspensão da reação foi filtrada por passagem da mesma através de uma camada de Celite (marca comercial registrada) e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 4- (tert-butoxicarbonil)-L-fenilalaninato de tert-butila (431 mg).
Exemplo de Preparação 11
[0115]Uma mistura de ácido 3-[(benzil{[6-(benzilóxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}amino)metil]pentanodióico (886 mg), N,N-dimetilformamida di-tert-butilacetal (1,60 mL) e tolueno (4,43 mL) foi agitada a 80°C durante 4 horas. À mistura da reação foi adicionada água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o 3-[(benzil{[6-(benzilóxi)-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il]acetil}amino)metil]pentanodioato de di-tert-butila (232 mg).
Exemplo de Preparação 12
[0116]Ao 2-tert-butila(3R)-3,4-dihidroisoquinolina-2,3,7(1H)-tricarboxilato de 3,7-dibenzila (413 mg) foi adicionada uma solução a 4 M (4,00 mL) de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxana, seguida por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. A suspensão da reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para obter o cloridrato de (3R)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-3,7-dicarboxilato de dibenzila (358 mg).
Exemplo de Preparação 13
[0117]A uma solução de ácido 6-hidróxi-1-benzotiofeno-3-carboxílico (100 mg), 4-{[(2-tert-butóxi-2-oxoetil)amino]metil}tiofeno-2-carboxilato de tert-butila (186 mg) e N,N-diisopropiletilamina (88,2 μL) em N,N-dimetilformamida (3,00 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etóxi-2-oxoetilidenaminoxidimetilaminomorfolinocarbênio (243 mg), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o 4-({(2- tert-butóxi-2-oxoetil)[(6-hidróxi-1-benzotiofen-3-il)carbonil]amino}metil)tiofeno-2- carboxilato de tert-butila (230 mg).
Exemplo de Preparação 14
[0118]A uma solução de [4-(aminometil)fenil]acetato de tert-butila (1,00 g) em acetonitrila (15,0 mL) foram adicionados trietilamina (693 μL) e bromoacetato de tert-butila (668 μL), seguidos por agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. O líquido da reação foi concentrado sob pressão reduzida e então acetato de etila foi adicionado ao mesmo. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com ácido clorídrico a 0,1 M, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o N-[4-(2- tert-butóxi-2-oxoetil)benzil]glicinato de tert-butila (747 mg).
Exemplo de Preparação 15
[0119]A uma solução de ácido 6-hidróxi-1-naftóico (190 mg) em N,N- dimetilformamida (2,85 mL) foram adicionados 4-({[(2R)-1-tert-butóxi-1-oxopropan-2- il]amino}metil)tiofeno-2-carboxilato de tert-butila (345 mg), hexafluorofosfato de O-(7- azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (422 mg) e N,N-diisopropiletilamina (190 μL), seguidos por agitação a 50°C durante 19 horas. À solução da reação foi adicionada água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano- acetato de etila) para obter o 4-({[(2R)-1-tert-butóxi-1-oxopropan-2-il](6-hidróxi-1- naftoil)amino}metil)tiofeno-2-carboxilato de tert-butila (101 mg).
Exemplo de Preparação 16
[0120]A uma solução de N-[(benziloxicarbonil]-4-(tert-butoxicarbonil)-L- fenilalanina (500 mg) em tetrahidrofurano (4,00 mL) e álcool tert-butílico (4,00 mL) foram adicionados di-tert-butil dicarbonato éster (656 mg) e 4-dimetilaminopiridina (30,6 mg), seguidos por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. À solução da reação foi adicionada água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água, com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o N-[(benziloxicarbonil]-4-(tert-butoxicarbonil)-L-fenilalaninato de tert-butila (641 mg).
Exemplo de Preparação 17
[0121]A uma solução de ácido (6-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il) acético (150 mg), N-(2-tert-butóxi-2-oxoetil)-L-fenilalaninato de tert-butila (293 mg) e N,N-diisopropiletilamina (147 μL) em N,N-dimetilformamida (4,50 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etóxi-2-oxoetilidenaminoxidimetilaminomorfolinocarbênio (368 mg), seguido por agitação a 60°C durante 8 horas. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o N-(2-tert-butóxi-2-oxoetil)- N-[(6-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetil]-L-fenilalaninato de tert-butila (347 mg).
Exemplo de Preparação 18
[0122]A uma solução de ácido 5-metil-1-benzotiofeno-2-carboxílico (1,50 g) em N,N-dimetilformamida (10,5 mL) foi adicionado o 1,1’-carbonilbis-1H-imidazol (1,27 g), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas e 30 minutos. À mistura da reação foram adicionados álcool tert-butílico (1,44 mL) e 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno (1,17 mL), seguidos por agitação a 50°C durante 24 horas. A mistura da reação foi diluída com acetato de etila e então a camada orgânica foi lavada sequencialmente com ácido clorídrico a 0,1 M e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o 5-metil-1-benzotiofeno-2- carboxilato de tert-butila (1,78 g).
Exemplo de Preparação 19
[0123]A uma mistura de 5-metil-1-benzotiofeno-2-carboxilato de tert-butila (1,77 g), tetracloreto de carbono (17,7 mL) e N-bromosuccinimida (2,16 g) foi adicionada 2,2’-azobis(isobutironitrila) (58,5 mg), seguida por agitação a 90°C durante toda a noite. A suspensão da reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o 5-(bromometil)-1-benzotiofeno-2- carboxilato de tert-butila (1,51 g).
Exemplo de Preparação 20
[0124]A uma solução de 5-(bromometil)-1-benzotiofeno-2-carboxilato de tert- butila (1,00 g) em N,N-dimetilformamida (10,0 mL) foram adicionados glicinato cloridrato de tert-butila (1,02 g) e trietilamina (1,70 mL), seguidos por agitação a 85°C até 95°C durante toda a noite. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa a 25% de cloreto de amônio, então seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o 5-{[(2-tert-butóxi-2-oxoetil)amino]metil}-1-benzotiofeno-2- carboxilato de tert-butila (359 mg).
Exemplo de Preparação 21
[0125]A uma solução de (3R)-7-hidróxi-3,4-dihidroisoquinolina-2,3(1H)- dicarboxilato de 2-tert-butil 3-metila (1,00 g) em diclorometano (20,0 mL) foram adicionados anidrido do ácido trifluorometano sulfônico (770 μL) e 2,6-dimetil piridina (800 μL) sob resfriamento com gelo, seguidos por agitação durante 2 horas sob resfriamento com gelo. À mistura da reação foi adicionada água, seguida por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados N,N- dimetilformamida (15,0 mL), metanol (3,00 mL), acetato de paládio (II) (37,0 mg), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno (90,0 mg) e trietilamina (1,10 mL), seguidos por agitação a 80°C durante toda a noite em uma atmosfera de monóxido de carbono. A mistura da reação foi resfriada até a temperatura ambiente e então concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano- acetato de etila) para obter o (3R)-3,4-dihidroisoquinolina-2,3,7(1H)-tricarboxilato de 2-tert-butil 3,7-dimetila (350 mg).
Exemplo de Preparação 22
[0126]A uma solução de ácido (3R)-2-(tert-butoxicarbonil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-3,7-dicarboxílico (320 mg) em N,N-dimetilformamida (6,00 mL) foram adicionados carbonato de potássio (315 mg) e brometo de benzila (275 μL), seguidos por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. À suspensão da reação foi adicionada água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o (3R)-3,4-dihidroisoquinolina-2,3,7(1H)- tricarboxilato de 3,7-dibenzil 2-tert-butila (415 mg).
Exemplo de Preparação 23
[0127]A uma solução de 2-bromo-1,3,5-trimetilbenzeno (925 μL) em tetrahidrofurano (20,0 mL) foi adicionada gota a gota uma solução a 1,59 M (3,86 mL) de n-butil lítio em hexano a -78°C, seguida por agitação a -78°C durante 30 minutos. À mistura da reação foi adicionada gota a gota uma solução (4-bromo-2- tienil)acetato de tert-butila e (1,55 g) em tetrahidrofurano (15,0 mL), seguida por agitação a -78°C durante 30 minutos. Subsequentemente, à mistura da reação foi adicionada gota a gota uma solução a 1,59 M (3,51 mL) de n-butil lítio em hexano, seguida por agitação a -78°C durante 30 minutos. À mistura da reação foi adicionada gota a gota N,N-dimetilformamida (451 μL), seguida por agitação a 78°C durante 1 hora. Ao líquido da reação foram adicionados uma solução aquosa de cloreto de amônio e acetato de etila, desse modo extraindo-se a camada orgânica. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano- acetato de etila) para obter o (4-formil-2-tienil)acetato de tert-butila (355 mg).
Exemplo de Preparação 24
[0128]A uma solução de (4-formil-2-tienil)acetato de tert-butila (350 mg), glicinato de tert-butila (243 mg) e ácido acético (265 μL) em diclorometano (4,05 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (656 mg) sob resfriamento com gelo, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura da reação foi neutralizada pela adição de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e então extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o N-{[5-(2- tert-butóxi-2-oxoetil)-3-tienil]metil}glicinato de tert-butila (237 mg).
Exemplo de Preparação 25
[0129]Uma mistura de [3-(aminometil)fenil]acetato de tert-butila (1,00 g), bromoacetato de tert-butila (700 μL), carbonato de potássio (650 mg) e acetonitrila (20,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. À mistura da reação foi adicionada água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano- acetato de etila) para obter o N-[3-(2-tert-butóxi-2-oxoetil)benzil]glicinato de tert-butila (1,14 g).
Exemplo de Preparação 26
[0130]A uma mistura de N-benzil-N-(ciclopenta-3-en-1-ilmetil)-2-(6-hidróxi- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)acetamida (430 mg), carbonato de potássio (174 mg) e N,N-dimetilformamida (4,30 mL) foi adicionado brometo de benzila (177 μL), seguido por agitação a 50°C durante 6 horas. A mistura da reação foi resfriada e água foi adicionada à mesma, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter a N- benzil-2-[6-(benzilóxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-N-(ciclopenta-3-en-1- ilmetil)acetamida (416 mg).
Exemplo de Preparação 27
[0131]A uma mistura de N-benzil-2-[6-(benzilóxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il]-N-(ciclopenta-3-en-1-ilmetil)acetamida (100 mg), álcool tert-butílico (2,40 mL) e água (600 μL) foram adicionados uma solução a 2,5% (269 μL) de tetraóxido de ósmio em álcool tert-butílico e 4-óxido de 4-metilmorfolina (75,5 mg), seguidos por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura da reação foi adicionada uma solução aquosa de tiossulfato de sódio, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter a N-benzil-2-[6-(benzilóxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il]-N-[(3,4-dihidroxiciclopentil)metil]acetamida (107 mg).
Exemplo de Preparação 28
[0132]A uma mistura de N-benzil-2-[6-(benzilóxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il]-N-[(3,4-dihidroxiciclopentil)metil]acetamida (106 mg), diacetato de iodobenzeno (322 mg), diclorometano (3,00 mL) e água (1,00 mL) foi adicionado 1-metil-2- azaadamantan-N-oxila (3,33 mg), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura da reação foi adicionada uma solução aquosa a 20% de tiossulfato de sódio, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 5 minutos. Subsequentemente, o ácido clorídrico a 1 M foi adicionado à mesma, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o ácido 3-[(benzil{[6- (benzilóxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}amino)metil]pentanodióico (110 mg).
Exemplo de Preparação 29
[0133]A uma mistura de um sal de (1S)-1-feniletanamina (370 mg) de ácido [(1R)-6-metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] acético ou de um enanciômero do mesmo e acetato de etila (4,50 mL) foi adicionado ácido clorídrico a 3 M (4,50 mL), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reação foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e então concentrada sob pressão reduzida para obter o ácido [(1R)-6-metóxi- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il] acético ou um enanciômero do mesmo (243 mg).
Exemplo de Preparação 30
[0134]A uma mistura de um sal de (1S)-1-feniletanamina (450 mg) de ácido [(1R)-6-metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acético ou de um enanciômero do mesmo e acetato de etila (5,51 mL) foi adicionada uma solução a 4 M (4,13 mL) de cloreto de hidrogênio em acetato de etila, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura da reação foi adicionada água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o ácido [(1R)-6-metóxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il]acético ou um enanciômero do mesmo (290 mg).
Exemplo de Preparação 31
[0135]A uma solução de ácido [(1R)-6-metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il]acético ou de um enanciômero do mesmo (238 mg) obtido no Exemplo de Preparação 29 em diclorometano (8,00 mL) foi adicionada uma solução a 1 M (2,20 mL) de tribrometo de boro em diclorometano sob resfriamento com gelo, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura da reação foi adicionado gelo-água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para obter o ácido [(1R)-6-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il]acético ou um enanciômero do mesmo (147 mg).
Exemplo de Preparação 32
[0136]A uma solução de ácido [(1R)-6-metóxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il]acético ou de um enanciômero do mesmo (288 mg) obtido no Exemplo de Preparação 30 em diclorometano (9,77 mL) foi adicionada gota a gota uma solução a 1 M (2,66 mL) de tribrometo de boro em diclorometano sob resfriamento com gelo, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura da reação foi adicionado gelo-água, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o ácido [(1R)-6-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acético ou um enanciômero do mesmo (230 mg).
Exemplo de Preparação 33
[0137]A uma solução de ácido [(1R)-6-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il]acético ou de um enanciômero do mesmo (145 mg) obtido no Exemplo de Preparação 31 em N,N-dimetilformamida (2,90 mL) foram adicionados 4-({[(2R)-1- tert-butóxi-1-oxopropan-2-il]amino}metil)tiofeno-2-carboxilato de tert-butila (255 mg), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (295 mg) e N,N-diisopropiletilamina (135 μL), seguidos por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. À solução da reação foi adicionada água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o 4- [([(2R)-1-tert-butóxi-1-oxopropan-2-il]{[(1R)-6-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il]acetil}amino)metil]tiofeno-2-carboxilato de tert-butila ou um epímero na posição 1 do 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (237 mg).
Exemplo de Preparação 34
[0138]A uma solução de 4-[([(2R)-1-tert-butóxi-1-oxopropan-2-il]{[(1R)-6- hidróxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}amino)metil]tiofeno-2-carboxilato de tert- butila ou de um epímero na posição 1 do 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (235 mg) obtido no Exemplo de Preparação 33 em diclorometano (3,00 mL) foram adicionados cloridrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida (115 mg), ácido 4-[N’,N’’- bis(tert-butoxicarbonil)carbamimidamida]benzóico (220 mg) e 4-dimetilaminopiridina (18,0 mg), seguidos por agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. À solução da reação foi adicionada água, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter 4-[({[(1R)-6-({4-[N’,N’’- bis(tert-butoxicarbonil)carbamimidamida]benzoil}óxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il]acetil}[(2R)-1-tert-butóxi-1-oxopropan-2-il]amino)metil]tiofeno-2-carboxilato de tert- butila ou um epímero na posição 1 do 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (325 mg).
Exemplo de Preparação 35
[0139]A uma solução de ácido [(1R)-6-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il]acético ou de um enanciômero do mesmo (228 mg) obtido no Exemplo de Preparação 32 em N,N-dimetilformamida (4,56 mL) foram adicionados hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (504 mg), N,N-diisopropiletilamina (227 μL) e 4-({[(2R)-1-tert-butóxi-1-oxopropan-2-il]amino}metil)tiofeno-2-carboxilato de tert-butila (453 mg), seguidos por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. A solução da reação foi diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o 4- [([(2R)-1-tert-butóxi-1-oxopropan-2-il]{[(1R)-6-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il]acetil}amino)metil]tiofeno-2-carboxilato de tert-butila ou um epímero na posição 1 do 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (330 mg).
Exemplo de Preparação 36
[0140]A uma mistura de 4-[([(2R)-1-tert-butóxi-1-oxopropan-2-il]{[(1R)-6- hidróxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}amino)metil]tiofeno-2-carboxilato de tert- butila ou de um epímero na posição 1 do 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (328 mg) obtido no Exemplo de Preparação 35, ácido 4-[N’,N’’-bis(tert- butoxicarbonil)carbamimidamida]benzóico (282 mg), 4-dimetilaminopiridina (22,7 mg) e diclorometano (4,92 mL) foi adicionado cloridrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N’- etilcarbodiimida (154 mg), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o 4-[({[(1R)-6-({4-[N’,N’’-bis(tert-butoxicarbonil)carbamimidamida]benzoil}óxi)- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}[(2R)-1-tert-butóxi-1-oxopropan-2- il]amino)metil]tiofeno-2-carboxilato de tert-butila ou um epímero na posição 1 do 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (460 mg).
Exemplo de Preparação 37
[0141]O 3-{[{[6-({4-[N’,N’’-bis(tert-butoxicarbonil)carbamimidamida]benzoil}óxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}(2- tert-butóxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato de tert-butila (395 mg) foi purificado de forma preparatória por um método de cromatografia supercrítica (dióxido de carbono-metanol) por meio de um disparador de UV e então concentrado sob pressão reduzida para obter o PEx. 37-1 (188 mg, RT: 4,02 min) e o PEx. 37-2 (187 mg, RT: 4,87 min) como o 3-{[{[(1R)-6-({4-[N’,N’’-bis(tert-butoxicarbonil)carbamimidamida]benzoil}óxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}(2- tert-butóxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato de tert-butila e um enanciômero do mesmo. Além disso, são apresentadas a seguir as condições de análise para o método de cromatografia supercrítica realizado para determinar o RT.
[0142]Coluna: CHIRALCEL OZ-H/SFC 4,6 mm I.D. x 250 mm (diâmetro da partícula: 5 μm), fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd. Fase móvel: dióxido de carbono 65%, metanol 35% Vazão: 3 mL/min (6 min) Comprimento de onda de detecção: 220 nm até 300 nm Temperatura da coluna: 40°C Pressão de descarga: 100 bar
Exemplo de Preparação 38
[0143]Uma mistura de ácido 6-hidróxi-1-naftóico (150 mg), 4-(tert- butoxicarbonil)-L-fenilalaninato de tert-butila (200 mg), cloridrato de N-[3- (dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida (160 mg), 1H-benzotriazol-1-ol (110 mg) e N,N-dimetilformamida (4,00 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. À mistura da reação foi adicionada água, seguida por agitação durante 1 hora. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e então seco sob pressão reduzida para obter o 4-(tert-butoxicarbonil)-N-(6-hidróxi-1-naftoil)-L-fenilalaninato de tert-butila (183 mg).
Exemplo de Preparação 39
[0144]Uma mistura de 4-(tert-butoxicarbonil)-N-(6-hidróxi-1-naftoil)-L-fenilalaninato de tert-butila (180 mg), ácido 4-[N’,N’’-bis(tert- butoxicarbonil)carbamimidamida]benzóico (180 mg), cloridrato de N-[3- (dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida (90,0 mg), 4-dimetilaminopiridina (15,0 mg) e diclorometano (2,00 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reação foi purificada por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano- acetato de etila) para obter o N-[6-({4-[N’,N’’-bis(tert- butoxicarbonil)carbamimidamida]benzoil}óxi)-1-naftoil]-4-(tert-butoxicarbonil)-L- fenilalaninato detert-butila (303 mg).
Exemplo de Preparação 40
[0145]A uma solução de ácido 6-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2- carboxílico (200 mg) em N,N-dimetilformamida (3,00 mL) foram adicionados 4-{[(2- tert-butóxi-2-oxoetil)amino]metil}tiofeno-2-carboxilato de tert-butila (341 mg), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametilurônio (435 mg) e N,N-diisopropiletilamina (196 μL), seguidos por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura da reação foi adicionada água, seguida pela extração com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o 4-({(2-tert-butóxi-2- oxoetil)[(6-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)carbonil]amino}metil)tiofeno-2- carboxilato de tert-butila (522 mg).
Exemplo de Preparação 41
[0146]A uma solução de 4-({(2-tert-butóxi-2-oxoetil)[(6-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il)carbonil]amino}metil)tiofeno-2-carboxilato de tert-butila (520 mg) em diclorometano (10,4 mL) foram adicionados ácido 4-[N’,N’’-bis(tert- butoxicarbonil)carbamimidamida]benzóico (433 mg), cloridrato de N-[3- (dimetilamino)propil]-N’-etilcarbodiimida (298 mg) e 4-dimetilaminopiridina (38,0 mg) sob resfriamento com gelo, seguidos por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. À solução da reação foram adicionados água e ácido clorídrico a 1 M, seguidos por extração com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o 4-{[{[6- ({4-[N’,N’’-bis(tert-butoxicarbonil)carbamimidamida]benzoil}óxi)-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-2-il]carbonil}(2-tert-butóxi-2-oxoetil)amino]metil}tiofeno-2- carboxilato de tert-butila (723 mg).
Exemplo de Preparação 42
[0147]A uma solução de ácido (3R)-2-(tert-butoxicarbonil)-7-hidróxi-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico (1,50 g) em tolueno (60,0 mL) e metanol (9,00 mL) foi adicionada gota a gota uma solução a 0,60 M (10,0 mL) de trimetilsilildiazometano em hexano, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos. À mistura da reação foi adicionado ácido acético (300 μL) e então uma solução aquosa em bicarbonato foi adicionada, seguida por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com água e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano-acetato de etila) para obter o (3R)-7- hidróxi-3,4-dihidroisoquinolina-2,3(1H)-dicarboxilato de 2-tert-butil 3-metila (1,47 g).
Exemplo de Preparação 43
[0148]A uma solução de (3R)-2-{[6-({4-[N’,N’’-bis(tert- butoxicarbonil)carbamimidamida]benzoil}óxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3,7-dicarboxilato de dibenzila (257 mg) em etanol (5,00 mL) foi adicionado paládio-carbono a 10% (52,0 mg, produto úmido a 50%), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas à pressão normal em uma atmosfera de hidrogênio. A mistura da reação foi filtrada passando-se a mesma através de uma camada de Celite (marca comercial registrada) e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o ácido (3R)-2-{[6-({4-[N’,N’’-bis(tert- butoxicarbonil)carbamimidamida]benzoil}óxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3,7-dicarboxílico (213 mg).
Exemplo de Preparação 44
[0149]Uma mistura de 3-[(benzil{[6-(benzilóxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il]acetil}amino)metil]pentanodioato de di-tert-butila (230 mg), paládio-carbono a 10% (38,1 mg, um produto úmido a 50%) e metanol (4,60 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas à pressão normal em uma atmosfera de hidrogênio. A mistura da reação foi filtrada passando-se a mesma através de uma camda de Celite (marca comercial registrada) e então o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o 3-({benzil[(6-hidróxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il)acetil]amino}metil)pentanodioato de di-tert-butila (186 mg).
Exemplo 1
[0150]Ao 4-({[6-({4-[N’,N’’-bis(tert-butoxicarbonil)carbamimidamida]benzoil}óxi)-2-naftoil](2-tert-butóxi-2- oxoetil)amino}metil)tiofeno-2-carboxilato de di-tert-butila (132 mg) foi adicionada uma solução a 4 M (2,02 mL) de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxana, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 24 horas. A suspensão da reação foi concentrada sob pressão reduzida e então o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com octadecilsilila (aqui a seguir denominado ODS) (ácido clorídrico a 0,01 M-acetonitrila) para obter o monocloridrato do ácido 4-{[{6-[(4- carbamimidamidobenzoil)óxi]-2-naftoil}(carboximetil)amino]metil}tiofeno-2-carboxílico (62,7 mg).
Exemplo 2
[0151]A uma solução de 3-{[{[6-({4-[N’,N’’-bis(tert- butoxicarbonil)carbamimidamida]benzoil}óxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}(2- tert-butóxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato de tert-butila (528 mg) em diclorometano (5,00 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2,00 mL), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e então ao resíduo foram adicionados ácido clorídrico a 1 M (606 μL) e acetonitrila (10,0 mL), seguidos por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com ODS (ácido clorídrico a 0,01 M-acetonitrila) e seco sob pressão reduzida para obter o monocloridrato do ácido 3- {[({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il}acetil)(carboximetil)amino]metil}benzóico (227 mg).
Exemplo 3
[0152]A uma solução de N-[6-({4-[N’,N’’-bis(tert- butoxicarbonil)carbamimidamida]benzoil}óxi)-1-naftoil]-4-(tert-butoxicarbonil)-L- fenilalaninato de tert-butila (300 mg) em diclorometano (1,50 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,50 mL), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e então ao resíduo foram adicionados ácido clorídrico a 1 M (1,00 mL) e acetonitrila (1,00 mL), seguidos por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com ODS (ácido clorídrico a 0,01 M-acetonitrila) para obter o monocloridrato de N-{6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1-naftoil}-4-carbóxi-L- fenilalanina (158 mg).
Exemplo 4
[0153]A uma solução de 4-{[{[6-({4-[N’,N’’-bis(tert- butoxicarbonil)carbamimidamida]benzoil}óxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il]carbonil}(2-tert-butóxi-2-oxoetil)amino]metil}tiofeno-2-carboxilato de tert-butila (720 mg) em diclorometano (5,33 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (5,36 mL), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 5 horas. À mistura da reação foi adicionada acetonitrila, seguida por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com ODS (ácido clorídrico a 0,01 M-acetonitrila) para obter o monocloridrato do ácido 4-{[({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il}carbonil)(carboximetil)amino]metil}tiofeno-2-carboxílico (440 mg).
Exemplo 5
[0154]A uma solução de 3-{[{[(1R)-6-({4-[N’,N’’-bis(tert- butoxicarbonil)carbamimidamida]benzoil}óxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}(2- tert-butóxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato de tert-butila ou de um enanciômero do mesmo (PEx. 37-1, 181 mg) obtido no Exemplo de Preparação 37 em diclorometano (3,00 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (686 μL), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida e então ao resíduo foram adicionados ácido clorídrico a 1 M (208 μL) e acetonitrila (10,0 mL), seguidos por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com ODS (ácido clorídrico a 0,01 M-acetonitrila) e seco sob pressão reduzida para obter um monocloridrato (91 mg, RT 10,6 min) de ácido 3-{[({(1R)-6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il}acetil)(carboximetil)amino]metil}benzóico ou de um enanciômero do mesmo. Além disso, as condições de análise para o método de cromatografia quiral em coluna realizado para determinar a RT são apresentadas a seguir.
[0155]Coluna: CHIRALPAK IE-3 4,6 mm I.D. x 250 mm (diâmetro da partícula: 3 μm), fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.
[0156]Fase móvel: hexano (contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) 60%, etanol (contendo ácido trifluoroacético a 0,1%) 40% Vazão: 1 mL/min Comprimento de onda de detecção: 254 nm Temperatura da coluna: 40°C
Exemplo 6
[0157]A uma solução de 3-{[{[(1R)-6-({4-[N’,N’’-bis(tert- butoxicarbonil)carbamimidamida]benzoil}óxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]acetil}(2- tert-butóxi-2-oxoetil)amino]metil}benzoato de tert-butila ou de um enanciômero do mesmo (PEx. 37-2, 183 mg) obtido no Exemplo de Preparação 37 em diclorometano (3,03 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (693 μL), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 4 horas. A solução da reação foi concentrada sob pressão reduzida e então ao resíduo foram adicionados ácido clorídrico a 1 M (210 μL) e acetonitrila (10,0 mL), seguidos por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com ODS (ácido clorídrico a 0,01 M-acetonitrila) e seco sob pressão reduzida para obter um monocloridrato (98 mg, RT 14,1 min) de ácido 3-{[({(1R)-6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il}acetil)(carboximetil)amino]metil}benzóico ou de um enanciômero do mesmo. Além disso, as condições de análise para o método de cromatografia quiral em coluna realizado para determinar a RT são apresentadas a seguir.
[0158]Coluna: CHIRALPAK IE-3 4,6 mm I.D. x 250 mm (diâmetro da partícula: 3 μm), fabricado por Daicel Chemical Industries, Ltd.
[0159]Fase móvel: hexano (contendo 0,1% ácido trifluoroacético) 60%, etanol (contendo ácido trifluoroacético 0,1%) 40% Vazão: 1 mL/min Comprimento de onda de detecção: 254 nm Temperatura da coluna: 40°C
Exemplo 7
[0160]A uma solução de 4-[({[(1R)-6-({4-[N’,N’’-bis(tert- butoxicarbonil)carbamimidamida]benzoil}óxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il]acetil}[(2R)-1-tert-butóxi-1-oxopropan-2-il]amino)metil]tiofeno-2-carboxilato de tert- butila ou de um epímero na posição 1 do 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (324 mg) obtido no Exemplo de Preparação 34 em diclorometano (3,00 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,50 mL), seguido por agitação à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e então ao resíduo foram adicionados ácido clorídrico a 1 M (2,00 mL) e acetonitrila (1,50 mL), seguidos por concentração sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com ODS (ácido clorídrico a 0,01 M-acetonitrila) para obter cloridrato (46 mg) de ácido 4-({({(1R)-6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il}acetil)[(1R)-1-carboxietil]amino}metil)tiofeno-2-carboxílico ou de um epímero na posição 1 do 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno.
Exemplo 8
[0161]A uma solução de 4-[({[(1R)-6-({4-[N’,N’’-bis(tert- butoxicarbonil)carbamimidamida]benzoil}óxi)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il]acetil}[(2R)-1-tert-butóxi-1-oxopropan-2-il]amino)metil]tiofeno-2-carboxilato de tert- butila ou de um epímero na posição 1 do 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (460 mg) obtido no Exemplo de Preparação 36 em diclorometano (3,07 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2,06 mL), seguido por agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida e então ao resíduo foram adicionados ácido clorídrico a 1 M (588 μL) e acetonitrila (3,07 mL), seguidos por concentração sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado acetato de etila, seguido por concentração sob pressão reduzida. O sólido obtido foi lavado com acetonitrila para obter o ácido 4-({({(1R)-6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il}acetil)[(1R)-1-carboxietil]amino}metil)tiofeno-2-carboxílico ou um epímero na posição 1 do 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno (44 mg).
Exemplo 9
[0162]A uma solução aquosa a 50% de acetonitrila (80,0 mL) de um monocloridrato (3,83 g) de ácido 3-{[({(1R)-6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}acetil)(carboximetil)amino]metil}benzóico ou de um enanciômero do mesmo obtido no Exemplo 6 foi adicionada gota a gota uma solução aquosa a 1 M de hidróxido de sódio (6,44 mL) sob resfriamento com gelo, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. O precipitado foi coletado por filtração, então lavado com uma solução aquosa a 50% de acetonitrila e seco em ar durante 1 hora. O produto seco foi suspenso em uma solução aquosa a 50% de acetonitrila (400 mL), seguido por agitação a 120°C durante 30 minutos. A mistura da reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. O precipitado foi coletado por filtração, então lavado com uma solução aquosa a 50% de acetonitrila e seco à temperatura ambiente sob pressão reduzida para obter o ácido 3-{[({(1R)-6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il}acetil)(carboximetil)amino]metil}benzóico ou um enanciômero do mesmo (2,89 g).
[0163]Os compostos dos Exemplos de Preparação e dos Exemplos apresentados nas Tabelas a seguir foram preparados da mesma maneira como nos Exemplos de Preparação e nos Exemplos como descrito antes.
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Aplicabilidade Industrial
[0164]O composto de Fórmula (I) ou um sal do mesmo possui uma ação inibidora da tripsina e, portanto, pode ser usado como um agente para prevenir e/ou tratar doenças renais como um agente que irá substituir a terapia com dieta com um baixo teor de proteína e/ou um agente para prevenir e/ou tratar doenças relacionadas à tripsina tais como pancreatite crônica, doença do refluxo gastroesofágico, encefalopatia hepática e influenza.

Claims (21)

1 . Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):
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ou um sal deste, em que: II é uma ligação ou -alquileno inferior-, L2 é alquileno inferior que pode ser substituído com um substituinte selecionado do Grupo D1, R1 é H, ou alquila inferior que pode ser substituída com um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) arila que pode ser substituída com um substituinte selecionado do Grupo D2, ii) um grupo heterocíclico aromático que pode ser substituído com um substituinte selecionado do Grupo D2, e iii) -CO2H, ou R1 é combinado com o grupo HO2C-L2 para formar um amino cíclico substituído com - CO2H, e o Anel B é naftalenodiila, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenodiila, 2,3- dihidroindenodiila, benzotiofenodiila, benzofurandiila ou 2,3-dihidrobenzofurandiila, em que o Grupo D1 inclui: (1) halogênio, (2) -OH e -O-alquila inferior, (3) -SH e -S-alquila inferior, (4) -S(O)-alquila inferior e -S(O)2-alquila inferior, (5) -CN, (6) -NO2, (7) -NH2, -NH-(alquila inferior) e -N(alquila inferior)2, (8) -C(O)-alquila inferior, (9) arila substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste de alquila inferior que pode ser substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste de halogênio e -CO2H, -O-(alquila inferior que pode ser substituída com pelo menos um grupo -CO2H), halogênio, e - CO2H, e (10) -C(O)-O-alquila inferior e -CO2H ou um equivalente biológico dos mesmos, e Grupo D2 inclui: (1) halogênio, (2) -OH e -O-alquila inferior, (3) -SH e -S-alquila inferior, (4) -S(O)-alquila inferior e -S(O)2-alquila inferior, (5) -CN, (6) -NO2, (7) -NH2, -NH-(alquila inferior), e -N(alquila inferior)2, (8) -C(O)-alquila inferior, (9) -C(O)-NH2, -C(O)-NH-(alquila inferior), e -C(O)-N(alquila inferior)2, (10) -C(O)-O- alquila inferior e -CO2H ou um equivalente biológico dos mesmos, e (11) alquila inferior e -O- alquila inferior que pode ser cada um substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo de (1) a (10) acima, em que arila refere a um grupo de anel de hidrocarboneto aromático monocíclico a tricíclico que possui 6 a 14 átomos de carbono, grupo heterocíclico aromático refere a um grupo heterocíclico aromático monocíclico tendo 5 a 6 membros de anel, contendo pelo menos um átomo hetero selecionado de O, N, e S como um átomo que constitui o anel, ou um grupo heterocíclico bicíclico aromático formado pela fusão do grupo heterocíclico monocíclico aromático com um anel benzeno ou um anel tiofeno, amino cíclico é um grupo heterocíclico não-aromático tendo um átomo de nitrogênio, que tem um braço de ligação sobre o átomo de nitrogênio e em que um grupo heterocíclico não-aromático é um grupo heterocíclico monocíclico não- aromático tendo 3 a 7 membros de anel, contendo pelo menos um átomo hetero selecionado de O, N, e S como um átomo constituinte do anel, ou um grupo heterocíclico bicíclico não-aromático formado pela fusão do heterocíclico não- aromático com um anel benzeno, um anel tiofeno ou um anel ciclohexano, no qual uma parte das ligações pode ser insaturada, alquila inferior refere a alquila linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, alquileno inferior refere a um grupo divalente formado pela remoção de qualquer um hidrogênio da alquila inferior, e equivalente biológico de -CO2H refere a -C(O)-NH-OH, -C(O)-NH-O-alquila inferior, -C(O)-NH-CN, -C(O)-NH-S(O)2-alquila inferior, -C(O)-NH-S(O)2-N(alquila inferior)2, tetrazolila, oxadiazolonila, oxadiazoletionila, oxatiadiazolila, tiadiazolonila, triazoletionila e hidroxiisoxazolila.
2. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que: L1 é uma ligação ou C1-3 alquileno, e R1 é H, ou alquila inferior que pode ser substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) arila que pode ser substituída com um substituinte selecionado do Grupo D2, ii) um grupo heterocíclico aromático que pode ser substituído com um substituinte selecionado do Grupo D2 e iii) -CO2H, ou R1 é combinado com um grupo HO2C-L2 para formar 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ila substituída com pelo menos um grupo -CO2H.
3. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que L1 é uma ligação ou metileno, L2 é metileno, metilmetileno, etileno ou metimetileno substituído com (fenil substituído com -CO2H), R1 é H, ou alquila inferior que pode ser substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) arila que pode ser substituída com um substituinte selecionado do Grupo D2, ii) um grupo heterocíclico aromático que pode ser substituído com um substituinte selecionado do Grupo D2 e iii) -CO2H, e o Anel B é naftalenodiila, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenodiila, 2,3-dihidroindenodiila ou benzotiofenodiila.
4. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é H, ou alquila inferior que pode ser substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) fenil substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituída com -CO2H, ii) tienila substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituída com -CO2H e iii) -CO2H.
5. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o Anel B é naftaleno-1,6-diila, naftaleno-2,6- diila, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1,6-diila, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diila, 2,3- dihidroindeno-1,5-diila ou benzotiofeno-3,6-diila.
6. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADO pelo fato de que L2 é metileno ou metilmetileno e R1 é alquila inferior substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) fenil substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituída com -CO2H e ii) tienila substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em - CO2H e alquila inferior substituída com -CO2H, ou L2 é metilmetileno substituído com (fenil substituído com -CO2H), e R1 é H.
7. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que L2 é metileno ou metilmetileno e R1 é (fenil substituído com -CO2H)-CH2-, (fenil substituído com -CH2-CO2H)-CH2- ou (tienila substituída com -CO2H)-CH2-.
8. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que L1 é uma ligação ou metileno, o Anel B é naftaleno-1,6-diila, naftaleno-2,6- diila, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-1,6-diila, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno-2,6-diila, 2,3- dihidroindeno-1,5-diila, benzotiofeno-3,6-diila, benzofuran-3,6-diila ou 2,3- dihidrobenzofuran-3,6-diila e a) L2 é C1-3 alquileno e R1 é alquila inferior que é substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em i) fenil que pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em - CO2H e alquila inferior substituída com -CO2H e ii) um grupo heterocíclico aromático selecionado de tienila e benzotienila substituída com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em -CO2H e alquila inferior substituída com -CO2H e pode ser substituída com pelo menos um grupo -CO2H, b) L2 é C1-3 alquileno substituído com (fenil substituído com -CO2H), e R1 é H, ou c) R1 é combinado com um grupo HO2C-L2 para formar 1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-2-ila substituída com dois grupos -CO2H.
9. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser: ácido 4-{[{6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2- naftoil}(carboximetil)amino]metil}tiofeno-2-carboxílico, ácido 3-{[({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il}acetil)(carboximetil)amino]metil}benzóico, ácido 3-{[({(1R)-6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1,2,3,4- tetrahidronaftalen-1-il}acetil)(carboximetil)amino]metil}benzóico, ácido 3-{[({(1S)-6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen- 1-il}acetil)(carboximetil)amino]metil}benzóico, N-{6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-1-naftoil}-4-carboxi-L-fenilalanina, ácido 4-{[({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il}carbonil)(carboximetil)amino]metil}tiofeno-2-carboxílico, ácido 3-{[({5-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1- il}acetil)(carboximetil)amino]metil}benzóico, ácido 4-{[({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-1-benzotiofen-3- il}carbonil)(carboximetil)amino]metil}tiofeno-2-carboxílico, ácido 3-{[{6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-1- naftoil}(carboximetil)amino]metil}benzóico, N-{6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-1-naftoil}-N-[4- (carboximetil)benzil]glicina, ácido 4-({({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il}acetil)[(1R)-1-carboxietil]amino}metil)tiofeno-2-carboxílico, ácido 4-({({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il}carbonil)[(1R)-1-carboxietil]amino}metil)tiofeno-2-carboxílico, ou N-({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]-1-benzotiofen-3-il}carbonil)-N-[4- (carboximetil)benzil]glicina.
10. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é ácido 3-{[({(1R)-6-[(4- carbamimidamidobenzoil)óxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1- il}acetil)(carboximetil)amino]metil}benzoico.
11. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é ácido 4-{[({6-[(4- carbamimidamidobenzoil)oxi]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il}carbonil)(carboximetil)amino]metil}tiofeno-2-carboxílico.
12. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é ácido 3-{[({5-[(4- carbamimidamidobenzoil)oxi]-2,3-dihidro-1H-inden-1- il}acetil)(carboximetil)amino]metil}benzoico.
13. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido3-{[({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}acetil)(carboximetil)amino]metil}benzoico.
14. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido3-{[({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]- 2,3-diidro-1-benzofuran-3-il}acetil)(carboximetil)amino]metil}benzoico.
15. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido3-{[({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]- 1-benzofuran-3-il}acetil)(carboximetil)amino]metil}benzoico.
16. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido 3-{[({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]- 2-naftoil)(carboximetil)amino]metil}benzoico.
17. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é 4-{[({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)oxi]- 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il}acetil)(carboximetil)amino]metil}tiofeno-2-carboxílico.
18. Composto ou um sal deste, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido 3-{[({6-[(4-carbamimidamidobenzoil)óxi]- 1,2,3,4-tetraidronaftalen-2il}carbonil)(carboximetil)amino]metil}benzoico.
19. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto ou um sal o composto, como definido na reivindicação 9, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que é uma composição farmacêutica para uso em prevenir ou tratar doenças renais.
21. Uso do composto, como definido na reivindicação 9, ou de um sal deste, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar doenças renais.
BR112015022762-7A 2013-03-13 2014-03-13 Composto de éster do ácido guanidinobenzóico, composição farmacêutica, e, uso do composto BR112015022762B1 (pt)

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