KR20140003379A - 스핑고신 1-포스페이트(ｓ１ｐ) 수용체들에 대한 리간드들로서의 5-(바이페닐-4-일)-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸릴 유도체들 - Google Patents

Abstract

본원 발명은 S1P1 억제제들로서의 식 (I)의 화합물들뿐만 아니라 다발성 경화증 및 여타 질병들을 치료하기 위한 이들의 사용을 제공한다.

Description

스핑고신 1-포스페이트(Ｓ１Ｐ) 수용체들에 대한 리간드들로서의 5-(바이페닐-4-일)-3-페닐-1,2,4-옥사디아졸릴 유도체들{5-(BIPHENYL-4-YL)-3-PHENYL-1,2,4-OXADIAZOLYL DERIVATIVES AS LIGANDS ON THE SPHINGOSINE 1-PHOSPHATE (S1P) RECEPTORS}

본원 발명은 키랄성 옥사디아졸들, 약제들로서의 이들의 사용, 및 다발성 경화증 및 여타 질병들의 치료를 위한 이들의 사용에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 식 (I)의 화합물들, 그리고

기가

로 산화된 산화 형태, 이들의 약제학적으로 허용가능한 유도체들, 용매화물들, 호변 이성질체(tautomer)들, 염(salt)들, 거울상 이성질체(enantiomer)들, 부분입체 이성질체(diastereoisomer)들 및 이들의 모든 비율의 혼합물들에 관한 것이다:

여기서,

R¹은 H, Hal, CF₃, OCF₃, CN, 또는 NO₂, OH, A, OA를 나타내고,

X¹, X², Z¹, Z²는 독립적으로 각각 H 또는 A를 나타내며, X¹, X², Z¹, Z² 중 하나 이상은 A이고,

X¹, X²는 C₁과 함께 3 내지 8원환(membered ring)을 형성할 수 있으며,

Z¹, Z²는 C₂와 함께 4 내지 5-원환을 형성할 수 있고,

Y¹, Y²는 독립적으로 각각 H, A, 또는 글루쿠로니드를 나타내며,

W¹, W², W³, 및 W⁴는 독립적으로 각각 -CH₂-기 또는 단일 결합을 나타내고,

R^a는 Hal, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자들을 갖는 선형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 3개의 H 원자들은 Hal로 치환될 수 있고,

R^b는 Hal, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자들을 갖는 선형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 3개의 H 원자들은 Hal, -OCH₃, -OCH₂CH₃로 치환될 수 있고,

G¹, G²는 독립적으로 각각 H, Hal, A를 나타내며,

A는 1 내지 6개의 탄소 원자들, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자들을 갖는 선형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 3개의 H 원자들은 Hal, OCH₃, OH로 치환될 수 있으며,

C₁, C₂는 탄소 원자들임.

또 다른 실시형태에서는, C₁ 또는 C₂가 키랄성(chiral)이 아니다. 다시 말해서, X¹과 X²가 동일하고, Z¹과 Z²가 동일하다.

또 다른 실시형태에서는, C₁ 및 C₂ 중 하나 이상이 키랄 중심이다. X¹과 X² 및/또는 Z¹과 Z²가 동일하지 않다.

특정 실시형태에서, 본원 발명은 C₁이 (R)이고 C₂가 (R)이거나, C₁이 (S)이고 C₂가 (S)인 하나의 부분입체 이성질체로서 식 (I)의 화합물들, 또는 이들의 모든 비율의 혼합물을 제공한다.

또 다른 특정 실시형태에서, 본원 발명은 C₁이 (S)이고 C₂가 (R)이거나, C₁이 (R)이고 C₂가 (S)인 하나의 부분입체 이성질체로서 식 (I)의 화합물들, 또는 이들의 모든 비율의 혼합물을 제공한다.

또 다른 특정 실시형태에서, 본원 발명은 C₁이 (S)이고 C₂가 (R)인 거울상 이성질체 IA로서 식 (I)의 화합물들을 제공한다.

또 다른 특정 실시형태에서, 본원 발명은 C₁이 (R)이고 C₂가 (S)인 거울상 이성질체 IB로서 식 (I)의 화합물들을 제공한다.

또 다른 특정 실시형태에서, 본원 발명은 C₁이 (S)이고 C₂가 (S)인 거울상 이성질체 IC로서 식 (I)의 화합물들을 제공한다.

또 다른 특정 실시형태에서, 본원 발명은 C₁이 (R)이고 C₂가 (R)인 거울상 이성질체 ID로서 식 (I)의 화합물들을 제공한다.

C₁ 및 C₂ 중 단 하나만이 키랄 중심인 경우에, 본원 발명은 C₁ 또는 C₂에서의 키랄 중심이 (S)인 하나의 거울상 이성질체로서 식 (I)의 화합물들을 제공한다.

대안적으로, 본원 발명은 C₁ 또는 C₂에서의 키랄 중심이 (R)인 하나의 거울상 이성질체로서 식 (I)의 화합물들을 제공한다. 또한, C₁ 및 C₂ 중 하나가 키랄성인 식 (I)의 화합물들이 거울상 이성질체들의 모든 비율의 혼합물로서 얻어질 수 있으며, 비율이 50/50인 라세미체(racemate) 혼합물을 포함한다. 식 (I)의 화합물이 광학 활성 화합물로 얻어지는 경우, 하나의 거울상 이성질체와 여타의 거울상 이성질체 사이의 비율은 약 60/40보다 높고, 바람직하게는 약 80/20보다 높으며, 더욱 바람직하게는 약 90/10보다 높고, 더더욱 바람직하게는 약 95/5보다 높으며, 훨씬 더 바람직하게는 98/2보다 높다.

또 다른 실시형태에서는, C₁이 (S)이고 C₂가 (R)인 식 (I)의 화합물들의 거울상 이성질체 IA가, C₁이 (R)이고 C₂가 (S)인 식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 IB와 여하한 비율로 혼합될 수 있다. 식 (I)의 화합물이 라세미체로 얻어지는 경우, 거울상 이성질체 IA 및 IB 모두 동일한 양으로 혼합된다. 식 (I)의 화합물이 광학 활성 화합물로 얻어지는 경우, 거울상 이성질체 IA와 거울상 이성질체 IB 사이의 비율은 약 60/40보다 높고, 바람직하게는 약 80/20보다 높으며, 더욱 바람직하게는 약 90/10보다 높고, 더더욱 바람직하게는 약 95/5보다 높으며, 훨씬 더 바람직하게는 98/2보다 높다.

또 다른 실시형태에서, C₁이 (S)이고 C₂가 (S)인 식 (I)의 화합물들의 거울상 이성질체 IC가, C₁이 (R)이고 C₂가 (R)인 식 (I)의 화합물들의 거울상 이성질체 ID와 여하한 비율로 혼합될 수 있다. 식 (I)의 화합물들이 광학 활성 화합물로 얻어지는 경우, 거울상 이성질체 IC와 거울상 이성질체 ID 사이의 비율은 약 60/40보다 높고, 바람직하게는 약 80/20보다 높으며, 더욱 바람직하게는 약 90/10보다 높고, 더더욱 바람직하게는 약 95/5보다 높으며, 훨씬 더 바람직하게는 98/2보다 높다.

바람직한 실시형태에서, 하나의 거울상 이성질체와 여타의 거울상 이성질체 사이의 비율은 98/2보다 높다. 특정 실시형태에서, 식 (I)의 화합물들은 다음 중 하나의 거울상 이성질체이다:

a) X¹, X² 및 Z¹이 H이고 Z²가 A이며,

b) X¹, X² 및 Z²가 H이고 Z¹이 A이며,

c) Z¹, Z² 및 X²가 H이고 X¹이 A이며, 또는

d) Z¹, Z² 및 X¹이 H이고 X²가 A이며,

단독적이거나, 모든 비율로 하나 이상의 다른 것들과 조합됨.

또 다른 특정 실시형태에서, 식 (I)의 화합물은 다음 중 하나의 부분입체 이성질체이다:

a) X¹과 Z¹은 H이고, X²와 Z²는 A 및/또는 X²와 Z²는 H이며, X¹과 Z¹은 A이고, 또는

b) X¹과 Z²는 H이고, X²와 Z¹은 A 및/또는 X²와 Z¹은 H이며, X¹과 Z²는 A이고,

단독적이거나, 모든 비율로 조합됨.

거울상 이성질체가 풍부한 혼합물(enantiomerically enriched 혼합물)은 식 (I), 또는 본 기술분야의 전문가에 의해 잘 알려진 방법들로 측정된 바와 같이 10 % 이상, 바람직하게는 50 % 이상, 및 더 바람직하게는 95 % 이상의 거울상 이성질체 초과량(enantiomeric excess)을 갖는 관련된 식의 화합물을 나타낸다. 가장 바람직하게, 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물은 식 (I) 또는 98 % 이상의 거울상 이성질체 초과량을 갖는 관련된 식의 화합물을 나타낸다.

또 다른 실시형태에서, 본원 발명은 W¹, W², W³ 및 W⁴ 중 적어도 1개 또는 2개가 단일 결합인 식 (I)의 화합물들을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, W¹, W², W³ 및 W⁴ 모두가 단일 결합을 나타낸다.

또 다른 실시형태에서, 본원 발명은 Z¹ 및 Z²가 C₂와 함께 3 내지 8-원환을 형성할 수 있는 식 (I)의 화합물들을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본원 발명은 식 (Ia)의 화합물들을 제공한다

[여기서, G¹, G², R^a, R^b, R¹, X¹, X², Z¹, Z² 및 Y¹은 상기에 정의된 바와 같음].

또 다른 실시형태에서, 본원 발명은 식 (Ib)의 화합물들을 제공한다

[여기서, G¹, R^a, R^b, R¹, X¹, X², Z¹, Z² 및 Y¹은 상기에 정의된 바와 같음].

특정 실시형태에서, 본원 발명은 R^b가 CF₃ 또는 CH₂OCH₃이고 R^a가 CF₃ 또는 CH₃이며, 바람직하게는 R^b가 CF₃이고 R^a가 CH₃인 식 (I), 식 (Ia) 또는 식 (Ib)의 화합물들을 제공한다.

또 다른 특정 실시형태에서, 본원 발명은 R^b가 -CF₃ 또는 -CH₂OCH₃이고 R^a가 -CF₃ 또는 -CH₃이며, 바람직하게는 R^b가 -CF₃이고 R^a가 -CH₃인 식 (I), 식 (Ia) 또는 식 (Ib)의 화합물들을 제공한다.

또 다른 특정 실시형태에서, 본원 발명은 R^b가 -CF₃ 또는 -CH₂OCH₃이고 R^a가 -CF₃ 또는 -CH₃이며, 바람직하게는 R^b가 -CF₃이고 R^a가 -CH₃인 식 (I), 식 (Ia) 또는 식 (Ib)의 화합물들을 제공한다.

또 다른 특정 실시형태에서, 본원 발명은 R^b가 -CF₃ 또는 -CH₂OCH₃이고 R^a가 -CF₃ 또는 -CH₃이며, 바람직하게는 R^b가 -CF₃이고 R^a가 -CH₃이며, 그리고 Y²가 H인 식 (I), 또는 식 (Ia)의 화합물들을 제공한다.

또 다른 특정 실시형태에서, 본원 발명은 R^a 및 R^b 중 하나가 -CF₃인 식 (I), 식 (Ia) 또는 식 (Ib)의 화합물들을 제공한다.

또 다른 실시형태에서, 본원 발명은 식 (Ic)의 화합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 유도체들, 용매화물들, 호변 이성질체들, 염들 및 입체 이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들을 제공한다

[여기서, R¹, R^a, G¹, G², W¹, W², W³, W⁴, X¹, X², Z¹, Z², Y¹ 및 Y²는 상기에 정의된 바와 같음].

또 다른 바람직한 실시형태에서, 본원 발명은 식 (Id)의 화합물들을 제공한다

[여기서 R¹, R^b, G¹, G², W¹, W², W³, W⁴, X¹, X², Z¹, Z², Y¹ 및 Y²는 상기에 정의된 바와 같음].

또 다른 특정 실시형태에서, 본원 발명은 R^b가 -CH₃, -CH₂CH₃, F, Br, Cl 또는 -CF₃이고 바람직하게는 F, -CH₃ 또는 -CF₃이며, G₁, G₂가 독립적으로 각각 H, Hal 또는 -CH₃를 나타내고 바람직하게는 H인, 식 (I), 식 (Ia), 식 (Ib), 식 (Ic) 또는 식 (Id)의 화합물들을 제공한다. 그리고, 여기서 R^b, W, R¹, W¹, W², W³, W⁴, X¹, X², Z¹, Z², Y¹ 및 Y²는 상기에 정의된 바와 같다.

더 바람직한 실시형태에서, 본원 발명은 식 (Ie)의 화합물들을 제공한다:

여기서 R^a, G¹, G², X¹, X², Z¹, Z², Y¹은 상기에 정의된 바와 같다.

더 바람직한 실시형태에서, 본원 발명은 식 (If)의 화합물들을 제공한다:

여기서 R^a, G¹, G², X¹, X², Z¹, Z², Y¹은 상기에 정의된 바와 같다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 본원 발명은 식 (Ig)의 화합물들을 제공한다:

여기서 R¹, R^b, G¹, G², X¹, X², Z¹, Z², Y¹은 상기에 정의된 바와 같다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 본원 발명은 식 (Ih)의 화합물들을 제공한다:

여기서 R¹, R^b, G¹, G², X¹, X², Z¹, Z², Y¹은 상기에 정의된 바와 같다.

또 다른 특정 실시형태에서, 본원 발명은 R^b가 -CH₂OCH₃인 식 (I), 식 (Ia), 식 (Ib), 식 (Id), 식 (Ig) 또는 식 (Ih)의 화합물들을 제공한다.

예를 들어, Y¹ 및/또는 Y²가 글루쿠로니드인 식 (I)의 화합물들은 식 (Ik)의 화합물들일 수 있다:

여기서 G¹, G², R^a, R^b, R¹, W¹, W², W³, W⁴, X¹, X², Y¹, Z¹ 및 Z²는 상기에 정의된 바와 같다.

예를 들어, 식 (I)의 화합물들의 산화된 형태들은 식 (IO)의 화합물들일 수 있다:

여기서 G¹, G², R^a, R^b, R¹, W¹, W², W³, W⁴, X¹, X², Y¹, Y², Z¹ 및 Z²는 상기에 정의된 바와 같다.

바람직하게, 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들은 스핑고신 1-포스페이트(S1P)에 대한 수용체들 상에 결합한다. S1P는 조혈 세포들에 의해 분비되고 저장되며 활성화된 혈소판들에서 방출되는, 생물활성 스핑고지질 대사산물이다. 이는 G 단백질-연결 수용체(G protein-coupled receptor: GPCR)들 족(family)에 대한 작용물질(agonist)로서 작용한다. 5개의 스핑고신 1-포스페이트 수용체들[S1P₁, S1P₂, S1P₃, S1P₄ 및 S1P₅, 이들은 또한 각각 Edg1, Edg5, Edg3, Edg6 및 Edg8인 내피 분화 유전자(endothelial differentiation gene)들로 알려짐]이 확인되었고, 이들은 광범위하게 세포 및 조직에 분포되어 있으며, 인간 및 설치류 내에 잘 보존되어있다.

S1P는 생존, 증식 및 면역학적 반응들과 같은 다수의 세포 기능들에 관련된다. 바람직하게, 본원 발명의 화합물들은 S1P₁/Edg1 수용체의 작용제(agonist)들로 작용하므로, 백혈구 상호전달(leukocyte trafficking)을 조정(modulating)하고, 2차 림프 조직들 내의 림프구들을 격리시키며, 효율적인 면역 반응을 위하여 요구되는 세포-세포 상호작용들을 방해함으로써 면역 억제(immunosuppressive) 활성들을 갖는다. 또한, 본 발명은 이러한 화합물들을 함유하는 약제학적 조성물들, 및 치료 또는 예상에 관한 방법들에 관한 것이다.

비 선택적 S1P₁ 작용제(agonist)인 FTY720 또는 핀골리모드(fingolimod)는 면역 억제 활성을 발휘하며, 재발-완화성(relapsing-remitting) 다발성 경화증의 치료에 치료 효과(therapeutic effect)를 나타낸다. 이 화합물을 사용하는 다수의 출판물들이 이미 출판되었다: Cyster JG Annu Rev Immunol 23:127-59, 2005, Rosen H Nat Rev Immunol 5:560-570, 2005, Rosen H Trends Immunol 28:102-107, 2007, Yopp AC Clin Transplant 20:788-795, 2006, Kappos L N Engl J Med 355:1124-1140, 2006, Massberg S N Engl J Med 355:1088-1089, 2006.

더욱더, 면역 억제제(immunosuppressive agent)들은 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 만성 류마티스 관절염, 1형 당뇨병(type I diabetes mellitus), 염증성 장 질환, 담즙성 간경변증(biliary cirrhosis), 포도막염(uveitis) 및 여타 장애(disorder)들, 이를 테면 크론병, 궤양성 대장염, 수포성 유천포창(bullous pemphigoid), 유육종증(sarcoidosis), 건선, 자가면역 근염(autoimmune myositis), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 어린선(ichthyosis), 그레이브스 안병증(Graves' ophthalmopathy), 아토피 피부염 및 천식을 포함하는, 폭넓고 다양한 자가면역 및 만성 염증 질환들에 유용하다. 또한, 이들은 암, 림프종 및 백혈병의 치료를 위한 화학 치료 요법(chemotherapeutic regimen)들 중 일부분으로서 유용하다.

특허 출원 WO2006/131336은 바이페닐 고리를 함유하는 옥사디아졸들의 유도체들을 설명한다. 더욱더, 사이클로알킬기로 치환된 페닐기를 함유하는 옥사디아졸들의 유도체들은, Bioorg Med. Chem. Lett. 16(2006) 3679-3683으로부터 알려져 있다.

여타의 옥사디아졸의 유도체들은 특허 출원 EP07117921.2에 설명되어 있다.

본원 발명의 화합물들이 개선된 약-유사 특성(drug-like property)들 및/또는 여타 성질들을 갖는 선택적 S1P₁ 작용제(agonist)들이라는 것을 알아내었다.

본원 발명은 질병들의 치료 및/또는 예방(prophylaxis)을 위한 약제의 제조를 위하여, 식 (I)의 화합물들, 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체들, 염들, 호변 이성질체들, 용매화물들 및 입체 이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들을 사용하며, 여기서 S1P₁ 수용체 신호 전달(signal transduction)의 억제, 활성, 통제(regulation) 및/또는 조정하는 역할을 한다.

따라서, 본원 발명은 S1P₁/Edg1 수용체의 작용제(agonist)들이며, 특히 S1P₃/Edg3 수용체에 대한 선택성을 갖는 화합물들을 포함한다. S1P₁/Edg1 수용체 선택적 작용제(agonist)는 현재의 치료법들에 비해 이점들을 가지고 있고, 림프구 격리제(sequestration agent)들의 치료 용량 범위(therapeutic window)를 늘리며, 이는 높은 용량(higher dosing)에 대한 내약성(tolerability)을 더 좋게 하므로 효능을 개선시킨다.

더욱더, 본 발명은 단독 또는 여타 활성 화합물들이나 치료법들과 조합하여, 혈관 기능을 개선하기 위한 약제의 제조에 관한 것이다.

더욱더, 본원 발명은 하기의 개별 팩들로 이루어진 키트(kit) 또는 세트에 관한 것이다:

(a) 식 (I) 또는 관련된 식에 따른 화합물, 및/또는 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체들, 호변 이성질체들, 염들, 용매화물들 및 입체 이성질체, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들의 유효량(effective amount),

및

(b) 추가적인 약제 활성 성분의 유효량.

하기의 약어(abbreviation)들은 각각 다음의 정의들을 나타낸다:

aq[수성(aqueous)], h(시간), g(그램), L(리터), mg(밀리그램), MHz(메가헤르츠), μΜ[마이크로몰농도(micromolar)] min.(분), mm(밀리미터), mmol[밀리몰(millimole)], mM[밀리몰농도(millimolar), m.p.(녹는점), eq(당량), mL(밀리리터), μL(마이크로리터), ACN(아세토니트릴), BINAP[2,2-비스(디스페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌], BOC(tert-부톡시-카르보닐), CBZ(카르본벤즈옥시), CDCI3(중수소화된 클로로포름), CD₃OD(중수소화된 메탄올), CH₃CN(아세토니트릴), c-hex(사이클로헥산), DCC(디사이클로헥실 카르보디이미드), DCM(디클로로메탄), dppf[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센], DIC(디이소프로필 카르보디이미드), DIEA(디이소프로필에틸-아민), DMF(디메틸포름아미드), DMSO(디메틸술폭사이드), DMSO-d₆(중수소화된 디메틸술폭사이드), EDC [1-(3-디메틸-아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드], ESI[전자-분무 이온화(Electro-spray ionization)], EtOAc(에틸 아세테이트), Et₂0(디에틸 에테르), EtOH(에탄올), FMOC(플루오레닐메틸옥시카르보닐), HATU(디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트), HPLC(고성능 액체크로마토그래피), i-PrOH(2-프로판올), K₂C0₃(탄산칼륨), LC(액체크로마토그래피), MD Autoprep[질량 유도 자동준비(Mass directed Autoprep)], MeOH(메탄올), MgS0₄(황산마그네슘), MS(질량 분석), MTBE(메틸 tert-부틸 에테르), Mtr.(4-메톡시-2,3,6-트리메틸벤젠술포닐), MW[마이크로파(microwave)], NBS(N-브로모 숙신이미드), NaHC0₃(탄산수소나트륨), NaBH₄[수소화 붕소 나트륨(sodium borohydride)], NMM(N-메틸 모르폴린), NMR(핵자기 공명), POA(페녹시아세테이트), Py(피리딘), PyBOP®(벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트), RT(실온), Rt[머무름 시간(retention time)], SFC(초임계 유체 크로마토그래피), SPE[고체상 추출(solid phase extraction)], T3P[프로필포스포닉 무수물(propylphosphonic anhydride)], TBAF(테트라-n-부틸암모늄 플로라이드), TBTU[2-(1-H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로뮴 테트라플루오로 보레이트], TEA(트리에틸아민), TFA(트리플루오로아세트산), THF(테트라하이드로푸란), TLC[박층 크로마토그래피(Thin Layer Chromatography)], UV(자외선).

일반적으로, 본 발명의 식 (I) 및 관련된 식에 따른 옥사디아졸 화합물들은 쉽게 이용할 수 있는 출발 물질들로부터 제조될 수 있다. 만약 이러한 출발 물질들이 상업적으로 이용가능하지 않다면, 이들은 표준 합성 기술들에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 식 (I) 및 관련된 식의 여하한 개별적인 화합물에 대한 합성 경로들은 각각의 분자의 특정한 치환기들에 달려있을 것이며, 이러한 요인들은 본 기술분야의 전문가들에 의해 인식된다. 하기의 실시예들에서 설명되는 이하의 일반적인 방법들 및 절차들은 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들을 제조하는데 적용될 수 있다. 온도, 용매 또는 공동-반응물(co-reagent)들과 같은, 이하의 도식(scheme)들에 나타낸 반응 조건들은 예시들로서만 주어지며, 제한되지 않는다. 전형적인 또는 바람직한 실험 조건들(즉, 반응 온도, 시간, 반응물들의 몰, 용매 등)이 주어진 경우, 달리 언급되지 않는다면 여타의 실험 조건들도 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 최적의 반응 조건들은 사용되는 특정 반응물들 또는 용매들에 따라 다양할 수 있으나, 이러한 조건들은 정례적인(routine) 최적화된 절차들을 사용하여, 본 기술분야의 전문가들에 의해 결정될 수 있다. 모든 보호화(protection) 및 탈보호화(deprotection) 방법들에 대하여, Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, 및 Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999를 참조.

R¹, R^a, R^b, G¹, G², W¹ 내지 W⁴, X¹, X², Y¹, Y², Z¹ 및 Z²의 성질에 따라서, 상이한 합성 계획(strategy)들이 식 (I)의 화합물들의 합성을 위하여 선택될 수 있다. 이하의 도식들 내에 예시한 공정에서, R¹, R^a, R^b, G¹, G², W¹ 내지 W⁴, X¹, X², Y¹, Y², Z¹ 및 Z²는 달리 언급되지 않으면, 본 명세서 내의 상기-정의된 바와 같다.

일반적으로, R¹, R^a, R^b, G¹, G², W¹ 내지 W⁴, X¹, X², Y¹, Z¹ 및 Z²가 상기와 같이 정의되고 Y²가 H인 식 (Ι')의 화합물들은, Y²가 상기에 정의된 바와 같고 더욱 바람직하게는 Y²가 메틸기 또는 tert-부틸기인 식 (I)의 에스테르 유도체들의 가수분해에 의해 제조될 수 있으며, 이때 약 20 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도, 바람직하게는 실온(RT)에서, 몇 시간, 예를 들어 1시간 내지 24시간 동안, THF, 메탄올, 에탄올이나 물, 또는 이들의 혼합물들과 같은 적합한 용매 내의 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은, 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 조건들을 사용하거나, 디옥산, DCM과 같은 적합한 용매 내의 산, 예를 들어 HCl 또는 TFA를 사용한다(도식 1).

도식 1

식 (I)의 에스테르 유도체들이 거울상 이성질체들의 혼합물로 얻어지는 경우, 이들은 하기의 실시예들에 설명되는 방법들이나 이로 제한되지 않는 방법들과 같은, 키랄성 HPLC 컬럼에 의해 분리될 수 있다.

하기에서 선택된 식 (I)의 에스테르 유도체들:

Tert-부틸 2-[(2-플루오로-4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)(메틸)아미노]부타노에이트,

메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-(디플루오로메틸)-2-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트(alaninate),

메틸 N-[(1S)-1-(4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트,

메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트,

Tert-부틸 N-[(1S)-1-(4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트(glycinate),

메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트,

Tert-부틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-(디플루오로메틸)-2-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트,

Tert-부틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트,

Tert-부틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트,

에틸 (2S)-2-{[(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]아미노}부타노에이트,

에틸 (2R)-2-{[(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]아미노}부타노에이트,

Tert-부틸 N-(3-플루오로-5-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)류시네이트(leucinate),

Tert-부틸 N-(2-플루오로-4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-N-메틸발리네이트,

Tert-부틸 N-메틸-N-[1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트,

Tert-부틸 N-[1-(4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-N-메틸글리시네이트,

Tert-부틸 N-(2-플루오로-4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-2-메틸알라니네이트,

메틸 N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트,

메틸 N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-L-알라니네이트,

메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-L-알라니네이트,

메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트,

Tert-부틸 N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트,

Tert-부틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트,

Tert-부틸 N-[1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트,

메틸 N-[(1S)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-L-알라니네이트,

메틸 N-[(1S)-1(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트,

메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-L-알라니네이트,

N-메틸-N-[1-(3-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]알라니네이트,

N-메틸-N-[1-(3-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]알라니네이트,

Tert-부틸 N-메틸-N-[1-(3-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트,

Tert-부틸 N-(2-플루오로-4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-N,2-디메틸알라니네이트,

Tert-부틸 N-[1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트,

Tert-부틸 N-메틸-N-[(1S)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트,

Tert-부틸 N-메틸-N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트,

Tert-부틸 N-메틸-N-[(1R)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트,

Tert-부틸 N-메틸-N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트,

메틸 N-[1-(4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-N-메틸알라니네이트,

Tert-부틸 N-[1-(3-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트,

메틸 N-메틸-N-[1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]알라니네이트,

Tert-부틸 N-메틸-N-[1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4- 일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트,

Tert-부틸 2-[(2-플루오로-4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노]부타노에이트,

Tert-부틸 N-[1-(3-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트,

Tert-부틸 N-(2-플루오로-4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-N,2-디메틸알라니네이트,

Tert-부틸 N-(2-플루오로-4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-N-메틸알라니네이트,

Tert-부틸 0-(tert-부틸)-N-(2-플루오로-4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-N-메틸세리네이트,

Tert-부틸 N-(3-플루오로-5-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-2-메틸알라니네이트,

Tert-부틸 N-(2-플루오로-4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)발리네이트,

Tert-부틸 N-(2-플루오로-4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4- 일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-2-메틸알라니네이트,

Tert-부틸 N-(2-플루오로-4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4- 일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-2-메틸알라니네이트,

Tert-부틸 N-(2-플루오로-4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-N-메틸알라니네이트,

Tert-부틸 N-[2-메톡시-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐- 4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-N-메틸글리시네이트,

Tert-부틸 N-[2-하이드록시-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트,

(2S)-tert-부틸 3-메틸-2-(4-(5-(2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)펜에틸아미노)부타노에이트,

tert-부틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-N-메틸글리시네이트,

tert-부틸 N-[(1S)-1-(4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-N-메틸글리시네이트,

tert-부틸 N-[2-하이드록시-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트,

tert-부틸 N-[2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트

을 제조하는 방법이 더욱 특히 실시예들에서 설명된다.

바람직한 합성 경로에 따라서, R¹, R^a, R^b, G¹, G², W¹ 내지 W⁴, X¹, X², Y¹, Y², Z¹ 및 Z²가 상기에 정의된 바와 같은 식 (I)의 화합물들은, 도식 2에 약술된 바와 같이 2-단계 프로토콜(2-steps protocol) 내에 얻어질 수 있다. 첫번째 단계는 R^a, R^b, G¹ 및 G²가 상기에 정의된 바와 같은 식 (II)의 카르복실산이, R¹, W¹ 내지 W⁴, X¹, X², Y¹, Y², Z¹ 및 Z²가 상기에 정의된 바와 같은 식 (III)의 아미드옥심과, 커플링(coupling)하는 것으로 이루어진다. 이러한 커플링에 대한 일반적인 프로토콜은 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용하여, 하기의 실시예들 내에 주어진다. HATU, EDC 또는 클로로포메이트와 같은 표준 커플링제(coupling agent)는 약 0 ℃에서 실온(RT)으로 온도를 올리면서, 바람직하게는 0 ℃에서 30분 내지 몇 시간 동안, DMF, ACN, THF 또는 iPrOAc와 같은 적합한 용매 내의 DIEA, TEA 또는 NMM과 같은 염기 없이, 또는 염기의 존재 하에서 사용될 수 있다. 대안적으로, 카르복실산 유도체(예를 들어, 아실 클로라이드)는 약 0 ℃에서 실온(RT)으로 온도를 올리면서, 바람직하게는 실온(RT)에서 몇 시간 동안, 톨루엔, DCM, THF 또는 DMF와 같은 적합한 용매 내의 피리딘 또는 DIEA와 같은 염기의 존재 하에서, 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용하여, 아미드옥심(III)과 커플링될 수 있다. 두번째 단계는 옥사디아졸(I)을 형성하기 위한 O-치환된 아미드옥심(IV)들의 고리화(cyclization) 및 탈수화(dehydration)로 이루어진다. 조건들은 하기의 실시예들 내에 주어지며, 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 방법들을 사용하여, DIEA, TEA 또는 NMM과 같은 염기 없이, 또는 염기의 존재 하에서 톨루엔, 피리딘, ACN, THF 또는 iPrOAc와 같은 적합한 용매나 이의 혼합물 내에서, 12 내지 72시간에 해당하는 시간 동안, 80 ℃에서 약 120℃로 온도를 올리면서, 전형적으로 90 ℃에서의 열분해와 같이, 옥사디아졸을 제조한다.

도식 2

대안적으로, 식 (V)의 알코올 유도체들은 도식 3에 약술된 바와 같이, 식 (I)의 대응하는 아민 유도체들로 전환될 수 있다. 식 (V)의 화합물의 알코올 작용기(alcohol functionality)는 먼저 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 조건들을 사용하여, 클로라이드 또는 술포네이트와 같은, 이탈기(leaving group)로 변형될 수 있다. 예시한 바와 같이, 식 (V)의 알코올 유도체들은 몇 시간 동안 약 20 ℃ 내지 약 50 ℃, 바람직하게는 실온(RT)에서, DCM과 같은 적합한 용매 내의 염기, 이를 테면 3차 아민(예를 들어, TEA 또는 DIEA)이나 이로 제한되지 않는 염기의 존재 하에서, 메탄 술포닐 클로라이드와 반응할 수 있다. 이후에, 얻어진 화합물은 식 HN(Y¹)W³C²(Z¹)(Z²)W⁴COOY²의 적합한 아민과 반응하여, 식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다. 대안적으로, 식 (V)의 알코올 유도체들은 스웬 산화(Swern oxidation) 조건이나 이로 제한되지 않은 조건과 같은 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 조건들, 또는 벤질 알코올들에 대한 산화제(oxidative agent)로서 Mn0₂를 사용하여, 대응하는 알데하이드로 산화될 수 있다. 소듐 시아노보로하이드라이드나 이로 제한되지 않는 환원제의 존재 하에서, 얻어진 알데하이드와 식 HN(Y¹)W³C²(Z¹)(Z²)W⁴COOY²의 적합한 아민을 환원성 아미노화(Reductive amination)시켜, 식 (I)의 화합물들을 제공한다.

도식 3

식 (V)의 알코올 유도체들은, R¹, W¹, W², X¹ 및 X²가 상기에 정의된 바와 같은 식 (III')의 적합한 아미드옥심과, R^a, R^b, G¹ 및 G²가 상기에 정의된 바와 같은 식 (II)의 카르복실산으로부터 시작하여 제조될 수 있다.

식 (V)의 알코올 유도체들이 거울상 이성질체들의 혼합물로서 얻어지는 경우, 이들은 하기의 실시예들에 설명되는 방법들이나 이로 제한되지 않는 방법들과 같은, 키랄성 HPLC 컬럼에 의해 분리될 수 있다.

하기에서 선택된 식 (V)의 알코올 유도체들:

1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에탄올,

(4-(5-(2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)메탄올,

(4-(5-(2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)메탄올,

(3-(5-(2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)메탄올,

(4-(5-(2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올,

(3-(5-(2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올,

을 제조하는 방법이 더욱 특히 실시예들에서 설명된다.

대안적으로, 식 (V')의 아민 유도체들은 도식 3a에 약술된 바와 같이, 식 (I)의 대응하는 아민 유도체들로 전환될 수 있다. 식 (V')의 아민은 식 LG-(Y¹)W³C²(Z¹)(Z²)W⁴COOY²의 적합한 친전자체(친전자체)와 반응할 수 있으며, 여기서 LG는 이탈기이다. 바람직한 이탈기들은 Br이나 이로 제한되지 않는 할로겐들이다. 이러한 반응은 식 (I)의 화합물을 제공한다.

도식 3a

식 (V')의 아민 유도체들은, R¹, W¹, W², X¹ 및 X²가 상기에 정의된 바와 같은 식 (III")의 적합한 아미드옥심과, R^a, R^b, G¹ 및 G²가 상기에 정의된 바와 같은 식 (II)의 카르복실산으로부터 시작하여 제조될 수 있으며, PG는 도식 3b에 나타낸 바와 같이 보호기(protecting group)이고, 이를 테면 boc이며 이로 제한되지 않는다. 식 (V")의 얻어진 아민 유도체는 하나의 탈보호화 단계(deprotecting step)로 식 (V')의 아민 유도체로 변형될 수 있다.

도식 3b

식 (V') 또는 식 (V")의 유도체들이 거울상 이성질체들의 혼합물로서 얻어지는 경우, 이들은 하기의 실시예들에 설명되는 방법들이나 이로 제한되지 않는 방법들과 같은, 키랄성 HPLC 컬럼에 의해 분리될 수 있다.

하기에서 선택된 식 (V')의 아민 유도체들:

(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에탄아민,

N-메틸-1 -(3-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-yl]-1 ,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)메탄아민

을 제조하는 방법이 더욱 특히 실시예들에서 설명된다.

하기에서 선택된 식 (V")의 유도체들:

tert-부틸 [(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]카르바메이트,

tert-부틸 메틸(3-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)카르바메이트

을 제조하는 방법이 더욱 특히 실시예들에서 설명된다.

하기에서 선택된 식 (III")의 아미드옥심:

tert-부틸 ((1R)-1-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페닐}에틸)카르바메이트,

tert-부틸 {3-[아미노(하이드록시이미노)메틸]벤질}메틸카르바메이트

을 제조하는 방법이 더욱 특히 실시예들에서 설명된다.

R^a, R^b, G¹ 및 G²가 상기에 정의된 바와 같은 식 (II)의 화합물들은, 본 기술분야의 전문가들에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용하여, 본 명세서의 실시예들에 설명된 바와 같이 표준 합성 기술들에 의해 제조될 수 있다(도식 4). 제 1 합성 경로에서, R^a, R^b, G¹ 및 G²가 상기에 정의된 바와 같은 식 (II)의 화합물들은 금속 촉매된 교차-결합 반응(cross-coupling reaction), 뒤이어 얻어진 에스테르(VI)의 가수분해에 의해 얻어질 수 있다. 더욱 특히, 이들은 알킬 벤조에이트(VII) 간의 스즈키-미우라 결합 반응(Suzuki-Miyura coupling reaction)에 의해 얻어질 수 있으며, 여기서 LG₁은 바람직하게 Br, I 또는 트리플레이트(triflate)와 같은 술포네이트 에스테르, 그리고 식 (VIII)의 에스테르 또는 보론산(boronic acid)일 수 있다(Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Takahiro I. and Toshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577). 전형적인 과정에서, 알킬 벤조에이트(VII) 및 보론산(VIII)은 PPh₃과 같은 포스핀 리간드의 첨가가 가능함과 동시에, Pd(PPh₃)₄와 같은 팔라듐 촉매의 촉매량, 및 K₂C0₃와 같은 염기의 존재 하에서, 물과 톨루엔의 혼합물과 같은 적합한 용매 내에서 가열된다. 얻어진 에스테르(VI)는 몇 시간 동안 약 20 ℃에서 60 ℃로 올리면서, 바람직하게는 실온(RT)에서, MeOH, EtOH, 물 또는 이들의 혼합물들과 같은 적합한 용매 내에서, NaOH와 같은 금속 수산화물을 사용하여 가수분해될 수 있다.

도식 4

제 2 합성 경로에서, R^a, R^b, G¹ 및 G²가 상기에 정의된 바와 같은 식 (II)의 화합물들은 커플링 반응(coupling reaction), 뒤이어 얻어진 니트릴(IX)의 가수분해에 의해 얻어질 수 있다. 식 (IX)의 얻어진 벤조니트릴은 몇 시간, 예를 들어 1 내지 24시간 동안 실온에서 환류(reflux)까지 온도를 올리면서, 바람직하게는 환류시(reflux)의 온도에서, MeOH 또는 EtOH와 같은 적합한 용매 내에서, NaOH와 같은 금속 산화물의 수용액으로 처리함으로써, 대응하는 카르복실산(II)으로 가수분해될 수 있다.

도식 4에 따른, 제 3의 합성 경로에서, R^a, R^b, G¹ 및 G²가 상기에 정의된 바와 같은 식 (II)의 화합물들은 2 단계의 공정으로 식 (XI)의 아릴브로마이드로부터 제조될 수 있다. 첫번째 단계는 낮은 온도, 바람직하게는 -78 ℃에서 Et₂0와 같은 적합한 용매 내에서, nBuLi 또는 tBuLi와 같은, 리튬화된 알킬(lithiated alkyl)로 할로겐-금속 교환(halogen-metal exchange)이다. 두번째 단계는 친전자체로서, 가스 또는 고체 상태에서, C0₂의 첨가에 의해 유기리튬화된(organolithiated) 유도체의 퀀치(quench)이다.

식 (II)의 화합물들이 거울상 이성질체들의 혼합물로서 얻어지는 경우, 이들은 하기의 실시예들에 설명되는 방법들이나 이로 제한되지 않는 방법들과 같은, 키랄성 HPLC 컬럼에 의해 분리될 수 있다.

하기에서 선택된 식 (II)의 화합물들:

2'-메틸-2-(트리플루오로메틸) 바이페닐-4-카르복실산,

2'-(디플루오로메틸)-2-메틸바이페닐-4-카르복실산,

2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-카르복실산,

2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-카르복실산

을 제조하는 방법이 더욱 특히 실시예들에서 설명된다.

R¹, W¹ 내지 W⁴, X¹, X², Y¹, Y², Z¹ 및 Z²가 상기에 정의된 바와 같은 식 (III)의 화합물들은 상업적으로 이용가능하거나, 몇 시간 동안, 실온(RT)에서 약 80 ℃까지 온도를 올리고, 바람직하게는 실온(RT)에서, TEA와 같은 염기 없이 또는 염기의 존재 하에서, EtOH와 같은 적합한 용매 내의 식 (XII)의 대응하는 치환된 벤조니트릴에 수성 하이드록실아민 또는 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 첨가함으로써 도식 5에 따라서 제조될 수 있다.

도식 5

식 (III)의 화합물들이 거울상 이성질체들의 혼합물로서 얻어지는 경우, 이들은 하기의 실시예들에 설명되는 방법들이나 이로 제한되지 않는 방법들과 같은, 키랄성 HPLC 컬럼에 의해 분리될 수 있다.

하기에서 선택된 식 (III)의 화합물들:

tert-부틸 2-[{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-2-플루오로벤질}(메틸)아미노]부타노에이트,

메틸 N-((1R)-1-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페닐}에틸)-D-알라니네이트,

메틸 N-[(1R)-1-(4-시아노페닐)에틸]-L-알라니네이트,

tert-부틸 N-((1S)-1-{4-[(하이드록시아미노)(이미노)메틸]페닐}에틸)글리시네이트,

tert-부틸 N-((1R)-1-{4-[(하이드록시아미노)(이미노)메틸]페닐}에틸)글리시네이트,

메틸 N-((1S)-1-{4-[(하이드록시아미노)(이미노)메틸]페닐}에틸)-D-알라니네이트,

메틸 N-((1S)-1-{4-[(하이드록시아미노)(이미노)메틸]페닐}에틸)-L-알라니네이트,

에틸 (2S)-2-[((1R)-1-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페닐}에틸)아미노]부타노에이트,

에틸 (2R)-2-[((1R)-1-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페닐}에틸)아미노]부타노에이트,

에틸 2-({3-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-5-플루오로벤질}아미노)-4-메틸펜타노에이트,

tert-부틸 N-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-2-플루오로벤질}-N-메틸발리네이트,

tert-부틸 N-(1-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페닐}에틸)-N-메틸글리시네이트,

tert-부틸 2-({4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-2-플루오로벤질}아미노)-2-메틸프로파노에이트,

tert-부틸 (1-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페닐}에틸)카르바메이트,

메틸 N-(1-{3-[(하이드록시아미노)(이미노)메틸]페닐}에틸)-N-메틸알라니네이트,

메틸 tert-부틸 N-(1-{3-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페닐}에틸)-N-메틸글리시네이트,

tert-부틸 2-[{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-2-플루오로벤질}(메틸)아미노]-2-메틸프로파노에이트,

tert-부틸 N-(1-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페닐}에틸)글리시네이트,

tert-부틸 N-((1S)-1-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페닐}에틸)-N-메틸글리시네이트,

tert-부틸 N-((1R)-1-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페닐}에틸)-N-메틸글리시네이트,

메틸 N-(1-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페닐}에틸)-N-메틸알라니네이트,

tert-부틸 N-(1-{3-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페닐}에틸)글리시네이트,

tert-부틸 2-({4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-2-플루오로벤질}아미노)부타노에이트,

tert-부틸 2-[{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-2-플루오로벤질}(메틸)아미노]-2-메틸프로파노에이트,

tert-부틸 2-[{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-2-플루오로벤질}(메틸)아미노]프로파노에이트,

tert-부틸 N-{4-[(아미노(하이드록시이미노)메틸]-2-플루오로벤질}-0-(tert-부틸)-N-메틸세리네이트,

tert-부틸 2-({3-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-5-플루오로벤질}아미노)-2-메틸프로파노에이트,

tert-부틸 2-({4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-2-플루오로벤질}아미노)-3-메틸부타노에이트,

tert-부틸 2-({4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]-2-플루오로벤질}아미노)-2-메틸프로파노에이트,

tert-부틸 2-((1-(4-(N'-하이드록시카르밤이미도일)페닐)-2-메톡시에틸)(메틸)아미노)아세테이트,

tert-부틸 2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-(N-하이드록시카르밤이미도일)페닐)에틸아미노)아세테이트,

N'-하이드록시-4-(하이드록시메틸)벤젠카르복이미드아미드,

N'-하이드록시-3-(하이드록시메틸)벤즈이미드아미드,

N'-하이드록시-4-(하이드록시에틸)벤젠카르복이미드아미드,

N'-하이드록시-3-(하이드록시에틸)벤젠카르복이미드아미드,

tert-부틸 N-(1-{4-[(Z)-아미노(하이드록시이미노)메틸]페닐}-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-D-알라니네이트

을 제조하는 방법이 더욱 특히 실시예들에서 설명된다.

R¹, W¹ 내지 W⁴, X¹, X², Y¹, Y², Z¹ 및 Z²가 상기에 정의된 바와 같은 식 (XII)의 화합물들은 상업적으로 이용가능하거나, 본 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 통상적인 상호전환(interconversion) 과정들, 또는 본 명세서의 실시예들에 설명된 것들과 같은 적합한 상호전환 과정들을 사용하여, 식 (XII)의 대안적인 화합물들로부터 제조될 수 있다. 대안적으로, 식 (XII)의 화합물들은 소듐 시아노보로하이드라이드나 이로 제한되지 않는 환원제의 존재 하에서, 식 HN(Y¹)W³C²(Z¹)(Z²)W⁴COOY²의 적합한 아민과 환원성 아민화(reductive amination)에 의해 식 (XIIa)의 케톤 또는 알데히드로부터 제조될 수 있으며, 이로 제한되지 않는다. 대안적으로, 식 (XIIb)의 케톤 또는 알데히드는 티타늄 에톡사이드의 존재 하에서, tert-부탄술핀아미드 그룹이나 이로 제한되지 않는 키랄성 보조제(chiral auxiliary)와 반응시켜, 키랄성 이민(XIIc)으로 변형될 수 있다(Ellman J. A. et al. Acc . Chem . Res . 2002, 35, 984-995). 이는 본 기술분야의 전문가에게 알려진 조건들을 사용하여, 환원 또는 친핵성 첨가 반응(nucleophilic addition)을 통해, 술핀아미드(XIId)로 더욱더 변형될 수 있다. 이후에, 술피닐기는 양성자성 용매 내의 HCl과 같은, 산성 처리에 의해 제거되어, 하이드로클로라이드 염으로서 원하는 키랄성 아민(XIIe)을 제공한다. 아민(XIIe)의 절대 배열(absolute configuration)은 환원 또는 친핵성 첨가 반응의 사용되는 조건들, 및 키랄성 보조제의 배열에 따른다. 도시된 바와 같이, 이민(XIIc)은 수소화 붕소 나트륨이나 L-셀렉트라이드(selectride), 또는 이로 제한되지 않는 환원제로 부분입체이성질체 선택적으로(diastereoselectively) 환원되어, 키랄성 보조제의 제거 후에 키랄성 아민(XIIe)을 산출할 수 있다(Ellman J. A. et al. J. Org . Chem . 2007, 72, 626-629). 키랄성 아민(XIIe)은 알킬브로마이드 또는 알킬술포네이트 유도체들과 같은 적합한 친전자체와의 직접적인 알킬화를 통하거나, 적합한 알데히드 또는 케톤과의 환원성 알킬화를 통해서, 식 (XII)의 화합물로 더욱더 변형될 수 있다.

도식 6

식 (XII)의 화합물들이 거울상 이성질체들의 혼합물로서 얻어지는 경우, 이들은 하기의 실시예들에 설명되는 방법들이나 이로 제한되지 않는 방법들과 같은, 키랄성 HPLC 컬럼에 의해 분리될 수 있다.

하기에서 선택된 식 (XII)의 화합물들:

Tert-부틸 2-[(2-플루오로-4-이소시아노벤질)(메틸)아미노]부타노에이트,

메틸 N-[(1R)-1-(4-시아노페닐)에틸]-D-알라니네이트 및 메틸 N-[(1R)-1-(4-시아노페닐)에틸]-L-알라니네이트,

Tert-부틸 N-[(1S)-1-(4-시아노페닐)에틸]글리시네이트,

Tert-부틸 N-[(1R)-1-(4-시아노페닐)에틸]글리시네이트,

메틸 N-[(1S)-1-(4-시아노페닐)에틸]-D-알라니네이트 및 메틸 N-[(1S)-1-(4-시아노페닐)에틸]-L-알라니네이트,

에틸 (2S)-2-{[(1R)-1-(4-시아노페닐)에틸]아미노}부타노에이트 및 에틸(2R)-2-{[(1R)-1-(4-시아노페닐)에틸]아미노}부타노에이트,

Tert-부틸 2-[(3-시아노-5-플루오로벤질)아미노]-4-메틸펜타노에이트,

Tert-부틸 2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)(메틸)아미노]-3-메틸부타노에이트,

Tert-부틸 N-[1-(4-시아노페닐)에틸]-N-메틸글리시네이트,

Tert-부틸 2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)아미노]-2-메틸프로파노에이트,

Tert-부틸 [1-(4-시아노페닐)에틸]카르바메이트,

메틸 N-[1-(3-시아노페닐)에틸]-N-메틸알라니네이트,

메틸 N-[1-(3-시아노페닐)에틸]-N-메틸알라니네이트,

Tert-부틸 2-[(2-플루오로-4-이소시아노벤질)(메틸)아미노]-2-메틸프로파노에이트,

Tert-부틸 N-[1-(4-시아노페닐)에틸]글리시네이트,

Tert-부틸 N-[1-(4-시아노페닐)에틸]-N-메틸글리시네이트 ,

메틸 N-[1-(4-시아노페닐)에틸]-N-메틸알라니네이트,

Tert-부틸 N-[1-(3-시아노페닐)에틸]글리시네이트,

Tert-부틸 2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)아미노]부타노에이트,

Tert-부틸 2-[(2-플루오로-4-이소시아노벤질)(메틸)아미노]-2-메틸프로파노에이트,

Tert-부틸 2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)(메틸)아미노]프로파노에이트,

Tert-부틸 3-tert-부톡시-2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)(메틸)아미노]프로파노에이트,

Tert-부틸 2-[(3-시아노-5-플루오로벤질)아미노]-2-메틸프로파노에이트,

1-Tert-부틸 2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)아미노]-3-메틸부타노에이트,

Tert-부틸 2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)아미노]-2-메틸프로파노에이트,

Tert-부틸 2-((1-(4-시아노페닐)-2-메톡시에틸)(메틸)아미노)아세테이트,

Tert-부틸 2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-시아노페닐)에틸아미노)아세테이트

을 제조하는 방법이 더욱 특히 실시예들에서 설명된다.

식 (I)의 화합물들은 도식 7에 나타낸 바와 같이, 3-클로로퍼옥시벤조산과 같은 산화제(oxydising agent)를 사용하여, 식 (IO)의 이들의 산화된 형태로 전환될 수 있다.

도식 7

하기에서 선택된 식 (IO)의 화합물들:

1-[메틸(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)니트로릴]사이클로펜탄카르복실산,

2-[(2-플루오로-4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)(메틸)니트로릴]프로피온산,

{메틸[1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]니트로릴}아세트산

을 제조하는 방법이 더욱 특히 실시예들에서 설명된다.

특정 실시형태에서, 본원 발명은 하기를 특징으로 하는, 식 (I)의 화합물들 및 이들의 염들의 제조를 위한 공정을 제공한다:

식 A의 화합물

[여기서, G₁, G₂, R^a 및 R^b는 상기와 같은 의미들을 가지며, T는 OH이거나, Cl, Br, I, 이미다졸릴, 펜타플루오로페녹시 또는 T가 OH인 식 A와 이소부틸 클로로포메이트와의 반응의 생성물과 같은 이탈기임]

은 식 B의 화합물

[여기서, R¹, W¹ 내지 W⁴, C₁, C₂, X¹, X², Y¹, Y², Z¹ 및 Z²는 상기와 같은 의미들을 가짐]

과, TEA, DIEA 또는 NMM처럼 아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에서, 또는 T가 OH인 경우에는 EDC와 같은 적합한 축합 시약(condensation reagent)의 존재 하에서 반응하고, 얻어진 생성물은 고리화되며(cyclized), 선택적으로 식 (I)의 염기 또는 산이 이들의 염들 중 하나로 전환된다.

식 (II) 내지 식 (XII)의 화합물들은 시중의 공급원들로부터 얻어질 수 있거나, 이들은 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 통상적인 과정들, 또는 본 명세서의 실시예들에 설명된 것들과 같은 과정들을 사용하여 알려진 화합물들으로부터 제조될 수 있다.

R¹, R^a, R^b, G¹, G², W¹ 내지 W⁴, X¹, X², Y¹, Y², Z¹, Z² 및 LG₁이 상기에 정의된 바와 같은 식 (II) 내지 식 (XII)의 화합물들은, 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 통상적인 상호전환 과정들, 또는 본 명세서의 실시예들에 설명된 것들과 같은 적합한 상호전환 과정들을 사용하여, 각각 식 (II) 내지 식 (XII)의 대안적인 화합물들로 전환될 수 있다.

만약 상기의 일련의 일반적인 합성 방법들이 식 (I)에 따른 화합물들 및/또는 식 (I)의 화합물들의 합성을 위하여 필요한 중간체들을 얻는데 적용할 수 없다면, 본 기술분야의 전문가에게 알려진 제조에 대한 적합한 방법들이 사용되어야 한다.

본 발명의 화합물들은 Advanced Chemistry Development Inc.사의 ACD/Labs (7.00 출시)에서의 프로그램 "ACD/Name Batch"을 사용하여 기준에 따라서 명명되었다. 제품 버전: 7.10, 설치(build): 2003년 9월 15일, 및 프로그램: AUTONOM GOLD v 1.0.1.1.

또한, 식 (I) 및 관련된 식은 광학적으로 활성 형태들(입체 이성질체들), 거울상 이성질체들, 라세미체들, 부분입체 이성질체들 및 수화물(hydrate)들, 그리고 이들 화합물들의 용매화물들을 포괄한다.

입체화학 (S) 또는 (R)의 결정은 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 명명법의 표준 규칙들을 사용하여 실시되었다.

추가적인 일반 공정에 따라서, 식 (I) 및 여하한 하위식(subformulae)의 화합물들은 식 (I) 및 여하한 하위식의 대안적인 화합물들로 전환되어, 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 적합한 상호-전환 기술들이 적용될 수 있다.

일반적으로, 식 (I)의 여하한 개별적인 화합물들에 대한 합성 경로들은 각각의 분자의 특정한 치환체들 및 필요한 중간체들의 손쉬운 이용가능성에 따를 것이며; 더욱이, 이러한 요인들은 본 기술분야의 전문가들에 의해 인식된다. 모든 보호화 및 탈-보호화 방법들에 대해서는 Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, 및 Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3^rd Edition 1999를 참조한다.

본 발명의 화합물들은 적절한 용매의 증발로부터 결정화에 의해 용매 분자들과 공동으로 분리될 수 있다. 염기성 중심으로 함유하는, 식 (I)의 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 산 부가(acid addition) 염들은 종래의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기(free base)의 용액은 적합한 용액 내에서 또는 가까이에서, 적합한 산으로 처리되어, 얻어진 염은 반응 용매의 진공 하에서의 증발, 또는 여과에 의해서 분리될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염들은, 산성 중심을 함유하는 식 (I)의 화합물들의 용액을 적합한 염기로 처리함으로써, 유사한 방식으로 얻어질 수 있다. 염들의 2가지 유형들 모두는 이온-교환 수지 기술들을 사용하여 형성되거나 상호전환될 수 있다.

사용되는 조건들에 따라서, 반응 시간은 일반적으로 수 분(few minutes) 내지 14일이고, 반응 온도는 약 -30 ℃ 내지 140 ℃, 보통은 -10 ℃ 내지 90 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 약 70 ℃이다.

더욱이, 식 (I)의 화합물들은 가용매분해제(solvolysing agent)나 가수소분해제(hydrogenolysing agent)로 처리하여, 이들의 작용기 유도체(functional derivative)들 중 하나로부터 식 (I)의 화합물들을 유리(liberating)시킴으로써 얻어질 수 있다.

가용매분해 또는 가수소분해를 위한 바람직한 출발 물질들은 식 (I)에 부합하나 하나 이상의 유리 아미노기 및/또는 하이드록실기 대신에 대응하는 보호화된(protected) 아미노기 및/또는 하이드록실기를 함유하는 것들, 바람직하게는 N 원자에 결합된 H 원자 대신에 아미노-보호기를 가지고 있는(carry) 것들, 특히 NH기 대신에 R'이 아미노-보호기를 나타내는 R'-N기를 가지고 있는 것들, 및/또는 하이드록실기의 H 원자 대신에 하이드록실-보호기를 가지고 있는 것들, 예를 들어 식 (I)에 부합하나 -COOH기 대신엔 R"가 하이드록실 보호기를 나타내는 -COOR"기를 가지고 있는 것들이다.

출발 물질의 분자 내에 존재하는 복수의 동일하거나 상이한 보호화된 아미노기 및/또는 하이드록실기도 가능하다. 만약 존재하는 보호기들이 서로 상이하다면, 많은 경우들에서 이들은 선택적으로 분리(cleaved off)될 수 있다.

"아미노-보호기"라는 용어는 일반적으로 알려진 용어이고, 화학 반응들에 대항하여 아미노기를 보호[차단(blocking)]하는데 적합하나, 원하는 화학 반응이 분자 내의 다른 곳에서 수행된 후에 쉽게 제거되는 기들에 관한 것이다. 특히, 전형적인 이러한 기들은 비치환되거나 치환된 아실기, 아릴기, 아랄콕시메틸기 또는 아랄킬기이다. 아미노-보호기들은 원하는 반응(또는 반응 순서) 후에 제거되므로, 이들의 유형 및 크기는 더욱이 결정적이지 않으나; 1 내지 20개의 탄소 원자들, 특히 1 내지 8개의 탄소 원자들을 갖는 것들이 바람직하다. "아실기"라는 용어는 넓은 의미에서 본원 공정에 관련된 것으로 이해된다. 이는 지방족(aliphatic), 아랄리파틱(araliphatic), 방향족(aromatic) 또는 헤테로사이클릭(heterocyclic) 카르복실산들 또는 술폰산들로부터 유래된 아실기들, 그리고 특히 알콕시-카르보닐기들, 아릴옥시카르보닐기들, 그리고 특별히 아랄콕시카르보닐기들이다. 이러한 아실기들의 예시들은 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴과 같은 알카노일; 페닐아세틸과 같은 아랄카노일; 벤조일 및 톨릴과 같은 아로일; POA와 같을 아릴옥시알카노일; 메톡시-카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC(tert-부톡시-카르보닐) 및 2-아이오도에톡시카르보닐과 같은 알콕시카르보닐; CBZ("카르보-벤즈-옥시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC와 같은 아랄콕시카르보닐; 그리고 Mtr과 같은 아릴-술포닐이다. 바람직한 아미노-보호기들은 BOC 및 Mtr이고, 더욱더 바람직하게는 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.

"하이드록실-보호기"라는 용어는 마찬가지로 일반적으로 알려진 용어이고, 화학 반응들에 대항하여 하이드록실기를 보호하는데 적합하나, 원하는 화학 반응이 분자 내에 다른 곳에서 수행된 후에 쉽게 제거되는 기들에 관한 것이다. 전형적인 이러한 기들은 상기-언급된 비치환되거나 치환된 아릴기, 아랄킬기 또는 아실기이고, 더욱이 알킬기들도 된다. 하이드록실-보호기들의 성질 및 크기는, 원하는 화학 반응 또는 반응 순서 후에 다시 제거되므로 결정적이지 않으나; 1 내지 20개의 탄소 원자들, 특히 1 내지 10개의 탄소 원자들을 갖는 기들이 바람직하다. 하이드록실-보호기들의 예시들은, 이 중에서도 벤질, 4-메톡시벤질, p-니트로-벤조일, p-톨루엔술포닐, tert-부틸 및 아세틸이고, 여기서 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다.

"화합물들의 용매화물들"이란 용어는 불활성 용매 분자들의, 이들과의 상호 인력으로 인하여 형성되는 화합물들 내로의 내전(adduction)들을 의미한다. 예를 들어, 용매화물들은 일수화물(monohydrate)들 또는 이수화물(dihydrate)들 또는 알코올레이트(alcoholate)들이다.

식 (I)의 화합물들은 - 사용되는 보호기에 따라서 - 예를 들어, 강산들을 사용하거나, 유리하게 TFA 또는 과염소산을 사용하거나, 또한 염산 또는 황산과 같은 여타의 강한 무기산들, 트리클로로아세트산과 같은 강한 유기 카르복실산들, 또는 벤젠톨루엔술폰산이나 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산들을 사용하여, 이들의 작용기 유도체들로부터 유리된다. 추가적인 불활성 용매가 존재할 수 있지만, 언제나 필요하지는 않다. 바람직하게, 적합한 불활성 용매들은 예를 들어, 아세트산과 같은 카르복실산들, THF 또는 디옥산과 같은 에테르들, DMF와 같은 아민들, DCM과 같은 할로겐화된 탄화수소들, 더욱이 또한 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올들, 및 물이다. 더욱이, 상기-언급된 용매들의 혼합물들이 적합하다. 바람직하게, TFA는 추가적인 용매의 첨가 없이 과량으로(in excess) 사용되고, 과염소산은 바람직하게 9:1의 비율로 아세트산과 70 % 과염소산의 혼합물의 형태로 사용된다. 유리하게, 분해(cleavage)를 위한 반응 온도는 약 0 내지 약 50 ℃이고, 바람직하게는 15 내지 30 ℃(RT)이다.

예를 들어, BOC기, OBut기 및 Mtr기는 바람직하게 15 내지 30 ℃에서 디옥산 내의 대략 3 내지 5 N HCl을 사용하거나 DCM 내의 TFA를 사용하여 분리될 수 있고, FMOC기는 15 내지 30 ℃에서 DMF 내의 피페리딘, 디에틸아민 또는 디메틸아민의 대략 5 내지 50 % 용액을 사용하여 분리될 수 있다.

예를 들어, 가수소분해적으로 제거될 수 있는 보호기들(예를 들어, CBZ, 벤질, 또는 이의 옥사디아졸 유도체로부터의 아미디노기의 유리)은 촉매[예를 들어, 팔라듐과 같은 귀-금속 촉매, 유리하게는 탄소와 같은 촉매와 같은 지지체(support) 상의 촉매)의 존재 하에서 수소로 처리함으로써 분리될 수 있다. 여기서, 적합한 용매들은 상기에 나타낸 것들, 특히 예를 들어 메탄올이나 에탄올과 같은 알코올들, 또는 DMF와 같은 아민들이다. 일반적으로, 가수소분해는 약 0 내지 100 ℃의 온도와 1 내지 200 bar의 압력에서, 바람직하게는 20 내지 30 ℃ 및 1 내지 10 bar에서 수행된다. 예를 들어, CBZ기의 가수소분해는 20 내지 30 ℃에서 메탄올/DMF 내의 Pd/C 상에서 (수소 대신에) 암모늄 포메이트(ammonium formate)를 사용하거나 메탄올 내의 5 내지 10 % Pd/C 상에서 상당히 성공적이다.

적합한 불활성 용매들의 예시들은 헥산, 석유 에테르(petroleum ether), 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소들; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 트리-플루오로-메틸벤젠, 클로로포름 또는 DCM과 같은 염소화된 탄화수소들; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올들; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 페트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르들; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)과 같은 글리콜 에테르들; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤들; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 디메틸-포름아미드(DMF)와 같은 아미드들; 아세토니트릴과 같은 니트릴들; 디메틸 술폭사이드(DMSO)과 같은 술폭사이드들; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산들; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물들; EtOAc와 같은 에스테르들; 또는 상기 용매들의 혼합물들이다.

예를 들어, 에스테르들은 0 내지 100 ℃의 온도에서, 물, 물/THF, 물/THF/에탄올 또는 물/디옥산 내의 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용하여 비누화(saponified)될 수 있다. 더욱이, 에스테르는 예를 들어, 아세트산, TFA 또는 HCL을 사용하여 가수분해될 수 있다.

더욱이, 유리 아미노기들은 유리하게 -60 ℃ 내지 +30 ℃의 온도에서, 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서, 및/또는 DCM 또는 THF와 같은 불활성 용매 내에서, CH₃-C(=NH)-OEt와 반응될 수 있거나, 비치환되거나 치환된 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화될 수 있거나, 아실 클로라이드 또는 무수물을 사용하여 종래의 방식으로 아실화될 수 있다.

상세한 설명을 통해서, "이탈기"라는 용어는 바람직하게 Cl, Br, I 또는 반응적으로 변경된(modified) OH기, 이를 테면 예를 들어, 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 1 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는 알킬술포닐옥시(바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6 내지 10개의 탄소 원자들을 갖는 아릴술포닐옥시(바람직하게는 페닐톨릴술포닐옥시 또는 p-톨릴술포닐옥시)를 나타낸다. 전형적인 아실화 반응들에 있어서 카르복실기의 활성화를 위한 이러한 유형의 라디칼들은 문헌[예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 연구(standard works)] 내에 설명된다. 예를 들어, 활성화된 에스테르들은 HOBt 또는 N-하이드록시숙신이미드의 첨가를 통하여 유리하게 동소에서(in situ) 형성된다.

예를 들어, "약제학적으로 사용가능한 유도체들"이란 용어는 식 (I)의 화합물들의 염 및 이른바 프로드러그(prodrug) 화합물들을 의미한다.

예를 들어, "프러드러그 유도체들"이란 용어는, 알킬기 또는 아실기, 글루쿠로니드와 같은 당류(sugars) 또는 올리고펩타이드들로 변경되고 유기체 내에서 빠르게 분해(cleaved)되어 활성 화합물들을 형성하는, 식 (I)의 화합물들을 의미한다. 또한, 이들은 예를 들어, Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)에 설명된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들의 생분해성 폴리머 유도체들을 포함한다.

또한, 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들의 대사산물들은 본원 발명의 일부이다. 식 (I)의 화합물들의 대사산물들은, 예를 들어 Y¹ 및/또는 Y²가 글루쿠로니드인 식 (I)의 화합물들일 수 있다. 예를 들어, 이러한 대사산물들의 예시들은 식 (Ik)의 화합물들이다.

또한, 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들의 대사산물들은, 식 (I^M)으로 나타낸 바와 같이 NY¹-W³ 결합이 분해(cleaved)된, 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들일 수 있다.

여기서, G¹, G², R^a, R^b, R¹, W¹, X¹, X², W², Y¹은 상기에 정의된 바와 같다. 이러한 대사산물들의 예시들은 하기 표 1에 언급된 화합물 M1 및 화합물 M2이다.

또한, 식 (I) 및 관련된 식들의 화합물들의 대사산물들은, 하나 또는 몇몇의 질소 원자들이 산화된 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들일 수 있다. 실시예 101, 102 및 103의 화합물들은 이러한 대사산물들의 예시들을 대표한다.

또한, 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들의 대사산물들은, 페닐 고리들과 같은 하나 또는 몇몇의 방향족계들이 산화된 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들일 수 있다. 이러한 대사산물들은 하기식 (I^M2)으로 정의될 수 있다.

여기서, 서로 독립적으로 G³, G⁴, G⁵는 OH를 나타낼 수 있고, t는 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2이며, G¹, G², R^a, R^b, R¹, X¹, X², Y¹, Y², Z¹, Z², W¹, W², W³ 및 W⁴는 상기에 정의된 바와 같다.

본원 발명은 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들 단독으로, 또는 이들의 하나 또는 몇몇의 대사산물들과 조합된 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들을 포괄한다.

또한, 식 (I)은 식 (I)의 화합물들의 혼합물들, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로, 예컨대 2개의 부분입체 이성질체들의 혼합물들을 포괄한다. 특히 바람직하게, 이들은 입체 이성질체성 화합물들의 혼합물들이다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 식 (I)의 화합물들은 20배 이상, 바람직하게는 50배 이상, 더욱 바람직하게는 100배 이상, 훨씬 더 바람직하게는 1000배 이상의 S₁P₃ 수용체에 대한 S₁P₁ 수용체의 선택성을 나타내며, 이는 하기의 실시예들에서 결정된 바와 같이 IC50 값들을 근거로 한다.

본원 발명의 바람직한 화합물들은 높은 경구 생체이용률(bioavailability) 및/또는 낮은 청소율(clearance)를 갖는다.

또 다른 바람직한 실시형태에서, 본원 발명의 화합물들은 20배 이상, 바람직하게는 50배 이상, 더욱 바람직하게는 100배 이상, 훨씬 더 바람직하게는 1000배 이상의 S₁P₃ 수용체에 대한 S₁P₁ 수용체의 선택성을 나타내고, 이는 하기의 실시예들에서 결정된 바와 같이 IC50 값들을 근거로 하며, 본 발명의 화합물들은 높은 경구 생체이용률 및/또는 낮은 청소율(clearance)를 갖는다.

하기의 실시예 1 내지 96으로부터 선택되는 본원 발명의 화합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체들, 용매화물들, 염들 및 입체 이성질체들, 그리고 모든 비율의 혼합물들이 바람직하다:

또한, 식 (I)은 이들 화합물들의 광학적으로 활성 형태들(입체 이성질체들), 거울상 이성질체들, 라세미체들, 부분입체 이성질체들 및 수화물들, 염들 그리고 용매화물들을 포괄한다. 특정 실시형태에서, 2개 이상의 키랄 중심이 존재하는 경우, 식 (I)의 화합물들은 하나의 부분입체 이성질체로서 얻어진다. "부분입체 이성질체"는 각각의 키랄 중심들이 다른 것들과 상대적으로 정의된 식 (I)의 화합물 내에 존재하는 것을 의미한다.

동일한 화학 구조 내에서 한번 이상 발견되는 모든 라디칼들 및 인덱스들(indices)에 대하여, 이들의 의미는 서로 독립적이다.

상기 및 하기에서, 라디칼들 또는 파라미터들 R^a, R^b, X¹, X², Y¹, Y², G¹, A, Z¹, Z², W¹, W², W³, W⁴는 달리 분명하게 서술되지 않는다면, 식 (I) 및 하위식에서 나타낸 의미를 갖는다.

사이클로알킬은 3 내지 12개의 탄소 원자들을 함유하는 사이클릭 알킬이다. 바람직하게, 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타낸다.

사이클로알킬알킬렌은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 또는 18개의 탄소 원자들을 가지며, 탄소 사슬을 통하여 분자의 나머지 부분(rest)과 결합되는 사이클로알킬기이다. 바람직하게, 사이클로알킬알킬렌은 사이클로프로필메틸렌, 사이클로부틸메틸렌, 사이클로펜틸메틸렌, 사이클로헥실메틸렌 또는 사이클로헵틸메틸렌을 나타낸다.

바람직하게, R^a는 -CH₃, -CH₂CH₃, -CF₃, -CHF₂이고,

바람직하게, R^b는 -CF₃ 또는 -CH₂OCH₃이다.

특정 실시형태에서, 본원 발명은 R^a 및 R^b가 -CF₃ 또는 -CH₂OCH₃, 바람직하게는 -CF₃인 식 (I)의 화합물들을 제공한다.

바람직하게, Hal은 F, Cl 또는 Br이고, 특히 F 또는 Cl이다.

바람직하게, R¹은 F 또는 OA를 나타내고, 여기서 A는 상기에 정의된 바와 같으며, 특히 F 또는 -OCH₃이다.

식 (I) 내의

기의 예시들은 하기의 그룹으로부터 선택된다:

식 (I)의 화합물들은 하나 이상의 키랄 중심들을 가질 수 있으므로, 다양한 입체 이성질체성 형태들이 발생할 수 있다. 식 (I)은 모든 이러한 형태들을 다룬다.

게다가, 식 (I)의 화합물들, 및 또한 이들의 제조를 위한 출발 물질들은 문헌[예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart와 같은 표준 연구]에 설명된 바와 같이 그 자체로(per se) 알려진 방법들에 의해, 알려지고 상기 반응들에 적합한 반응 조건들 하에서 제조된다. 모든 보호화 및 탈보호화 방법들에 대해서는 Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, 및 Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3^rd Edition 1999를 참조한다. 또한, 사용은 여기에 매우 상세하게 언급되지 않지만, 여기에 그 자체로(per se) 알려진 변형체(variant)들로 이루어질 수 있다.

만약 원한다면, 출발 물질들은 반응 혼합물로부터 분리되지 않도록 동소에서(in situ) 형성될 수도 있으나, 대신에 즉시 추가적으로 식 (I)의 화합물들로 전환된다.

일반적으로, 식 (I)의 화합물들의 제조를 위한 출발 화합물들이 알려져 있다. 그러나, 만약 이들이 신규하다면, 이들은 그 자체로(per se) 알려진 방법들에 의해 제조될 수 있다.

바람직하게, 반응들은 불활성 용매 내에서 수행된다. 적합한 불활성 용매들의 예시들은 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소들; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 클로로포름 또는 DCM과 같은 염소화된 탄화수소들; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올들; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, THF(THF) 또는 디옥산과 같은 에테르들; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르(디글림)와 같은 글리콜 에테르들; 아세톤 또는 부탄온과 같은 케톤들; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드(DMF)과 같은 아민들; 아세토니트릴과 같은 니트릴들; 디메틸 술폭사이드(DMSO)와 같은 술폭사이드들; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산들; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물들; EtOAc와 같은 에스테르들; 또는 상기 용매들의 혼합물들이다.

약제학적 염들 및 여타 형태들

상기 식 (I)의 화합물들은 이들의 비-염(non-salt) 형태로 사용될 수 있다. 반면에, 본원 발명은 또한, 본 기술분야에 알려진 과정들에 의해 다양한 유기산들 및 염기들 그리고 무기산들 및 염기들로부터 유래될 수 있는, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염들의 형태 내의 이러한 화합물들의 사용에 관한 것이다. 식 (I)의 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염 형태들은 대부분 종래의 방법들로 제조된다. 만약 식 (I)의 화합물이 카르복실기와 같은 산성 중심을 함유한다면, 이들의 적합한 염들 중의 하나는 상기 화합물과 적합한 염기와 반응하여, 대응하는 염기-부가 염이 얻어질 수 있다. 예를 들어, 이러한 염기들은 수산화칼륨 및 수산화나트륨을 포함하는 알칼리 금속 수산화물들; 수산화마그네슘 및 수산화칼슘과 같은 알칼리 토금속 수산화물들; 그리고 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸-글루카민(메글루민), 벤자틴(benzathine), 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 베네타민(benethamine), 디에틸아민, 피페라진, 라이신, L-아르기닌, 암모니아, 트리에탄올아민, 베타인, 에탄올아민, 모르폴린 및 트로메타민과 같은 다양한 유기 염기들이다. 염기성 중심을 함유하는, 식 (I)의 여하한 화합물들의 경우에, 산-부가 염들은 이러한 화합물들을 약제학적으로 허용가능한 유기 및 무기산들, 예를 들어 염화수소 또는 브롬화수소와 같은 할로겐화 수소들; 설파이트, 니트레이트 또는 포스페이트 및 이와 유사한 것들과 같은 여타 광산(mineral acid)들 및 이들에 대응하는 염들; 그리고 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠-술포네이트와 같은 알킬- 및 모노아릴-술포네이트들; 카르보네이트, 아세테이트, 트리플루오로-아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 및 이와 유사한 것들과 같은 여타 유기산들 및 이들에 대응하는 염들로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 식 (I)의 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 산-부간 염들은: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠-술포네이트(베실레이트), 바이설페이트, 바이설파이트, 브로마이드, 캄포레이트, 캄포-술포네이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 시나메이트, 디글루코네이트, 디하이드로겐-포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실-설파이트, 에탄술포네이트, 포메이트, 글리코레이트, 푸마레이트, [점액산(mucic acid)으로부터의] 갈락테레이트(galacterate), 갈락투로네이트(galacturonate), 글루코헵타노에이트, 글루코-네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미-술시네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 하이드로-클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄-술포네이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트(lactobionate), 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트(mandelate), 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노-하이드로겐-포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올리에이트(oleate), 팔모-에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 바람직하게, 두 가지 모두 유형의 염들은 이온-교환 수지 기술들을 사용하여 형성되거나 상호전환될 수 있다.

더욱이, 식 (I)의 화합물들의 염기성 염들은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염들을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다. 상기-언급된 염들 중에서, 알루니늄; 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속 염들, 그리고 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 염들이 바람직하다. 약제학적으로 허용가능한 유기성의 비-독성 염기들로부터 유래되는 식 (I)의 화합물들의 염들은, 1차, 2차 및 3차 아민들, 치환된 아민들의 염들을 포함하고, 또한 자연적으로 발생하는 치환된 아민들, 사이클릭 아민들 및 염기성 이온 교환 수지들, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질-에틸렌-디아민(benzathine), 디사이클로헥실아민, 디에탄올-아민, 디에틸-아민, 2-디에틸-아미노-에탄올, 2-디메틸-아미노-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸-피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필-아민, 리도-카인, 라이신, 메글루민(N-메틸-D-글루카민), 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지들, 프로카인, 퓨린들, 테오브로민, 트리에탄올-아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필-아민 및 트리스(하이드록시-메틸)-메틸아민(트로메타민)의 염들을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.

염기성 N₂-함유하는 기들을 포함하는 본원 발명의 식 (I)의 화합물들은 (C1-C4)-알킬 할라이드들, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 그리고 아이오다이드; 디(C1-C4)-알킬 설페이드들, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 설페이트; (C10-C18)알킬 할라이드들, 예를 들어 데실, 도-데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 그리고 아이오다이드; 및 아릴-(C1-C4)알킬 할라이드들, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 시약(agent)들을 사용하여 4차화(quaternised)될 수 있다. 식 (I)의 수-용성 및 유-용성(oil-soluble) 화합물들 모두 이러한 염들을 사용하여 제조될 수 있다.

바람직하게, 상기-언급된 약제학적 염들은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메-글루민, 니트레이트, 올레이트, 포스포네이트, 피발레이트, 소듐 포스페이트, 스테아레이트, 설페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로-메타민을 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.

식 (I)의 염기성 화합물들의 산-부가 염들은 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜, 종래의 방식으로 염의 형성을 야기함으로써 제조된다. 유리 염기는 염 형태를 염기와 접촉시키고, 종래의 방식으로 유리 염기를 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 유리 염기는 극성 용매들 내에서의 용해도와 같은 여하한 물리적 성질들에 대하여 이의 대응하는 염 형태들과 여하한 측면에서 상이하나; 본 발명의 목적상, 그렇지 않으면, 상기 염들은 이들의 각각의 유리 염기 형태들과 대응한다.

언급된 바와 같이, 식 (I)의 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 염기-부가 염들은 알칼리 금속들 및 알칼리 토금속들 또는 유기 아민들과 같은 금속들이나 아민들에 의해 형성된다. 바람직한 금속들은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민들은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올-아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.

식 (I)의 산성 화합물들의 염기-부가 염들은 유리 산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜, 종래의 방식으로 염의 형성을 야기함으로써 제조된다. 유리 산은 염 형태를 산과 접촉시키고, 종래의 방식으로 유리 산을 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 유리 산은 극성 용매들 내에서의 용해도와 같은 여하한 물리적 성질들에 대하여 이의 대응하는 염 형태들과 여하한 측면에서 상이하나; 본 발명의 목적상, 그렇지 않으면, 상기 염들은 이들의 각각의 유리 산 형태들과 대응한다.

만약 식 (I)의 화합물이 이러한 유형의 약제학적으로 허용가능한 염들을 형성할 수 있는 기를 하나 이상 함유한다면, 식 (I)은 또한 다중 염(multiple salt)들을 포괄한다. 예를 들어, 전형적인 다중 염 형태들은 바이타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디-포스페이트, 디소듐 및 트리하이드로클로라이드를 포함하나, 이들로 제한되지 않는다.

상기에 언급된 바에 관하여, 현재 문맥(connection) 내에서 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 용어는, 특히 이러한 염 형태가 활성 성분의 유리된 형태(free form) 또는 이전에 사용된 활성 성분의 여하한 여타의 염 형태와 비교하여 활성 성분에 대한 개선된 약물동력학적(pharmacokinetic) 성질들을 부여한다면, 이들의 염들 중의 하나의 형태 내에서 식 (I)의 화합물을 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 보여질 수 있다. 또한, 활성 성분의 약제학적으로 허용가능한 염 형태는 처음으로 이전에 갖지 않았던 원하는 약물동력학적 성질을 갖는 활성 성분을 제공할 수 있고, 인체 내에서의 이의 치료 효능(therapeutic efficacy)에 관하여 이러한 활성 성분의 약력학(pharmacodynamics)에 대한 유익한 영향도 가질 수 있다.

이들의 분자 구조로 인해, 식 (I)의 화합물들은 키랄성일 수 있으며, 따라서 다양한 거울상 이성질체성 형태들로 발생할 수 있다. 그러므로, 이들은 라세미 형태 또는 광학적으로 활성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물들의 입체 이성질체들 또는 라세미체들의 약제학적 활성이 상이할 수 있으므로, 거울상 이성질체들을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우들에서, 최종 생성물 또는 중간체들도 본 기술분야의 전문가에게 알려진 화학적 또는 물리적 수단에 의해 거울상 이성질체성 화합물들로 분리될 수 있으며, 그 자체로 합성에 적용될 수 있다.

라세믹 아민들의 경우에, 부분입체 이성질체들은 광학적으로 활성인 분할제(resolving agent)를 이용한 반응에 의해 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분할제들의 예시들은 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산(malic acid), 젖산, 적합한 N-보호화된 아미노산들(예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린)의 (R)형 및 (S)형과 같은 광학적으로 활성인 산들, 또는 다양한 광학적으로 활성인 캄포술폰산들이다. 또한, 광학적으로 활성인 분할제(예를 들어, 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물들의 여타 유도체들 또는 실리카 겔 상에 고정된 키랄성으로 유도된 메타크릴레이트 폴리머들)의 도움으로 크로마토그래피에 의한(chromatographic) 거울상 이성질체 분리(resolution)가 유리하다. 이러한 목적에 적합한 용리액들은 수성 또는 알코올 용매 혼합물들, 이를 테면 예를 들어 82:15:3의 비율로, 예를 들어 헥산/이소프로판올/아세토니트릴이다.

더욱이, 본 발명은 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들의 사용에 관한 것이며, 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들은 하나 이상의 추가적인 약제 활성 성분, 바람직하게는 클라드리빈이나 또는 조제(co-agent), 이를테면 예를 들어 페길화된(pegylated) 또는 비-페길화된(non-pegylated) 인터페론들, 바람직하게는 인터페론 베타와 같은 인터페론과 같은 다발성 경화증의 치료에 사용되는 약제들과 조합되거나, 및/또는 혈관 기능을 개선시키는 화합물들과 조합되거나, 면역 조절제(immunomodulating agent), 예를 들어 핀골리모드(Fingolimod); 사이클로스포린들, 라파마이신들 또는 아스코마이신들, 또는 이들의 면역 억제 유사체(analog)들, 예를 들어 사이클로스포린 A, 사이클로스포린 G, FK-506, ABT-281, ASM981, 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시)에틸-라파마이신 등; 코르티코스테로이드들; 사이클로포스파미드; 아자티오프렌(azathioprene); 메토트렉세이트(methotrexate); 레플루노마이드; 미조리빈; 마이코페놀산(mycophenolic acid); 마이코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린(deoxyspergualine); 디플루코르톨론 발레레이트(diflucortolone valerate); 디플루프레드네이트(difluprednate); 알클로메타존 디프로피오네이트(Alclometasone dipropionate); 암시노나이드(amcinonide); 암사크린(amsacrine); 아스파라기나제(asparaginase); 아자티오프린(azathioprine); 바실릭시맙(basiliximab); 베클로메타손 디프로피오네이트(beclometasone dipropionate); 베타메타존; 베타메타존 아세테이트; 베타메타존 디프로피오네이트; 베타메타존 포스페이트 소디크(betamethasone phosphate sodique); 베타메타존 발레레이트; 부데소니드; 캅토프릴; 클로르메틴 클로르하이드레이트(chlormethine chlorhydrate); 클라드리빈; 클로베타졸 프로피오네이트; 코르티손 아세테이트; 코르티바졸(cortivazol); 사이클로포스파미드; 사이타라빈(cytarabine); 다클리주맙(daclizumab); 닥티노마이신; 데소니드(desonide); 데속시메타손(desoximetasone); 덱사메타존; 덱사메타존 아세테이트; 덱사메타존 이소니코티네이트; 덱사메타존 베타술포벤조에이트 소디크(sodique); 덱사메타존 포스페이트; 덱사메타존 테부테이트(tebutate); 디클로리손(dichlorisone) 아세테이트; 독소루비신 클로르하이드레이트; 에피루비신(epirubicine) 클로르하이드레이트; 플루클로로론 아세토니드(fluclorolone acetonide); 플루드로코르티손 아세테이트; 플루드옥시코르티드(fludroxycortide); 플루메타존(flumetasone) 피발레이트; 플루니솔리드(flunisolide); 플루오시놀론 아세토나이드; 플루오시노니드(fluocinonide); 플루오코르톨론(fluocortolone); 플루오코르톨론 헥사노에이트; 플루오코르톨론 피발레이트; 플루오로메토론; 플루프레드니덴 아세테이트; 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate); 젬시타빈(gemcitabine) 클로르하이드레이트; 할시노니드(halcinonide); 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 하이드로코르티손 부티레이트, 하이드로코르티손 헤미숙시네이트; 멜파란(melphalan); 메프레드니손(meprednisone); 메캅토퓨린; 메틸프레드니솔론; 메틸프레드니솔론 아세테이트; 메틸프레드니솔론 헤미숙시네이트; 미소프로스톨(misoprostol); 무로모납(muromonab)-cd3; 마이코페놀레이트 모페틸; 파라메타존 아세테이트; 프레드나졸린(prednazoline), 프레드니솔론; 프레드니솔론 아세테이트; 프레드니솔론 카프로에이트; 프레드니솔론 메타술포벤조에이트 소디크(sodique); 프레드니솔론 포스페이트 소디크(sodique); 프리드니손; 프레드닐리덴(prednylidene); 리팜피신(rifampicine); 리팜피신 소디크(sodique); 타크로리무스(tacrolimus); 테리플루노미드(teriflunomide); 탈리도미드(thalidomide); 티오테파(thiotepa); 틱소코르톨(tixocortol) 피발레이트; 트리암시놀론(triamcinolone); 트리암시놀론 아세토니드 헤미숙시네이트; 트리암시놀론 베네토니드(benetonide); 트리암시놀론 디아세테이트; 트리암시놀론 헥사세토니드(hexacetonide); 면역 억제 단일클론 항체들, 예를 들어, 백혈구 수용체들에 대한 단일클론 항체들, 예를 들어, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 또는 CD58, 이들의 리간드들; 또는 여타의 면역 조절 화합물, 예를 들어, CTLA41g, 또는 여타의 접착 분자 억제제(adhesion molecule inhibitor)들, 예를 들어 mAbs 또는 셀렉틴 길항제(Selectin antagonist)들 및 VLA-4 길항제들을 포함하는 저분자량 억제제(low molecular weight inhibitor)들과 조합된다. 바람직한 조성물은 사이클로스포린 A, FK506, 라파마이신 또는 40-(2-하이드록시)에틸-라파마이신 및 핀골리모드를 포함한다. 인터페론 베타와 같은 이러한 추가적인 약제들은, 예를 들어 피하(subcutaneous), 근육 내(intramuscular) 또는 경구(oral) 경로들에 의해 수반되거나 순차적으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물들은 사람 및 수의학에서 약제들로서 사용될 수 있다.

약제학적 제형(formulation)들은 투여 단위(dosage unit)들의 형태로 투여될 수 있으며, 이는 투여 단위당 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함한다. 이러한 단위는 치료하는 질병의 상태, 투여 방법, 그리고 환자의 연령, 무게 및 상태에 따라서, 본 발명에 따른 화합물의, 예를 들어 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg을 포함할 수 있거나, 약제학적 제형들은 투여 단위당 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하는 투여 단위의 형태로 투여될 수 있다. 상기에 나타낸 바와 같이, 바람직한 투여 단위 제형들은 활성 성분의 일일량(daily dose) 또는 부분-투여량(part-dose), 또는 이의 대응하는 일부(fraction)를 포함하는 것들이다. 더욱이, 이러한 유형의 약제학적 제형들은 약제학적 분야에 일반적으로 알려진 공정을 사용하여 제조될 수 있다.

약제학적 제형들은 여하한의 원하는 적합한 방법, 예를 들어 [입(buccal) 또는 설하(sublingual)를 포함하는] 경구, 직장(rectal), 코(nasal), [입, 설하 또는 경피(transdermal)를 포함하는] 국부, 질(vaginal) 또는 [피하, 근육 내, 정맥 내(intravenous) 또는 피부 내(intradermal)를 포함하는] 비경구적인 방법들을 통하여 투여하는데 적용될 수 있다. 이러한 제형들은, 예를 들어 활성 성분을 첨가제(들) 또는 보조약[adjuvant](들)과 조합하는, 약제학적 분야에 알려진 모든 공정들을 사용하여 제조될 수 있다.

경구 투여에 적용하기 위한 약제학적 제형들은, 예를 들어 캡슐들 또는 정제(tablet)들; 분말들 또는 과립(granule)들; 수성 또는 비-수성 액체들 내의 용액들 또는 현탁액(suspension)들; 식용 거품제(edible foam)들 또는 거품형 음식(foam food)들; 또는 수중 유형(oil-in-water) 액체 에멀젼들 또는 유중 수형(water-in-oil) 액체 에멀젼들과 같은 분리된 단위(separate unit)들로 투여될 수 있다.

따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하는 경우, 활성-성분의 구성요소는, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 및 이와 유사한 것들과 같은 경구적, 비-독성 및 약제학적으로 허용가능한 불활성 첨가제들과 조합될 수 있다. 분말들은 화합물을 적합한 미세한 크기로 분쇄하고, 이것을 예를 들어 녹말 또는 만니톨(mannitol)과 같은, 예를 들어 식용성 탄소화물과 같은, 유사한 방식으로 분쇄된 약제학적 첨가제와 혼합함으로써 제조된다. 비슷하게, 향미료(flavour), 방부제(preservative) 및 염료(dye)가 존재할 수 있다.

캡슐들은 상기에 설명된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 젤라틴 쉘형(shaped gelatine shells) 내부에 충진함으로써 생산된다. 예를 들어, 고체 형태 내의 고 분산성 살리실산, 탈크(talc), 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은, 활택제(Glidant)들 및 윤활제(lubricant)들은 충진 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 한천(agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제(disintegrant) 또는 가용화제(solubiliser)는 캡슐화된 후에 약제의 이용률(availability)을 개선하기 위하여 또한 첨가될 수 있다.

게다가, 만약 원하거나 필요하다면, 염료들뿐만 아니라 적합한 결합제(binder)들, 윤활제들 및 붕해제들도 혼합물 내에 도입될 수 있다. 적합한 결합제들은 녹말, 젤라틴, 천연당(natural sugar)들, 이를 테면 예를 들어 포도당 또는 베타-젖당, 옥수수(maize)로 만들어진 감미료(sweetener)들, 천연 및 합성 고무, 이를 테면 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 고무(tragacanth) 또는 알킨산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스들, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 이러한 투여 형태들에 사용되는 윤활제들은 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 붕해제들은 녹말, 메틸셀룰로오스, 한천(agar), 벤토나이트(bentonite), 잔탄검(xanthan gum) 및 이와 유사한 것들을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, 정제들은 분말 혼합물을 제조하고, 혼합물을 과립화(granulating) 또는 건식-가압(dry-pressing)하고, 윤화제 및 붕해제를 첨가하고, 전체 혼합물을 가압함으로써 제제화(formulated)하여, 정제들을 얻는다. 상기에 설명한 바와 같이, 분말 혼합물은 적합한 방식으로 분쇄된 화합물과 희석제(diluent) 또는 염기, 그리고 선택적으로 결합제, 이를 테면 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트(alginate), 젤라틴 또는 폴리비닐-피롤리돈, 용해 지연제(dissolution retardant), 이를 테면 예를 들어 파라핀, 흡수 촉진제(absorption accelerator), 이를 테면 예를 들어 4차 염, 및/또는 흡수제(absorbant), 이를 테면 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합하여 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 이를 테면 예를 들어 시럽, 녹말 페이스트(paste), 아카디아 고무풀(acadia mucilage) 또는 셀룰로오스의 용액들 또는 폴리머 물질들로 분말 혼합물을 적시고(wetting), 그리고 이것을 체(sieve)를 통하여 가압함으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대안적으로, 분말 혼합물은 정제기(tableting machine)를 통과할 수 있으며, 과립들을 형성하기 위하여 산산이 부서진 비-균일한 형태의 덩어리(lump)들이 얻어질 수 있다. 과립들은 정제 성형 몰드(casting mould)들에 달라붙는 것을 방지하기 위하여 스테아르산, a 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유(mineral oil)의 첨가함으로써 윤활될 수 있다. 이후에, 윤활된 혼합물은 가압되어, 정제들을 얻는다. 또한, 활성 성분들이 자유-유동성(free-flowing) 불활성 첨가제와 혼합될 수 있고, 이후에 과립화 또는 건식-가압 단계들을 수행하지 않고, 직접적으로 가압하여 정제들을 얻는다. 쉘락 밀봉층(shellac sealing layer), 당(sugar) 또는 폴리머 물질의 층, 및 왁스의 광택층(gloss layer)으로 이루어진 투명하거나 불투명한 보호층(protective layer)이 존재할 수 있다. 염료들이 상이한 투여 단위들 사이를 구별할 수 있도록 이러한 코팅들에 첨가될 수 있다.

경구용 액체들, 이를 테면 예를 들어 용액, 시럽들 및 엘릭서제(elixirs)는 투여 단위들의 형태로 제조될 수 있으므로, 주어진 양이 화합물들의 사전에-주어진(pre-specified) 양을 포함할 수 있다. 시럽들은 화합물들을 적합한 향미료를 포함한 수성 용액 내에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 동시에, 엘릭서제는 비-독성의 알코올성 매개물(vehicle)을 사용하여 제조될 수 있다. 현탁액들은 비-독성 매개물 내에 화합물들을 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 가용화제들 및 유화제들들, 이를 테면 예를 들어 에톡시화된(ethoxylated) 이소스테아릴 알코올들 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르들, 방부제들, 향미료 첨가물(additive)들, 이를 테면 예를 들어 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료들 또는 사카린, 또는 여타의 인공 감미료들 및 이와 유사한 것들 또한 첨가될 수 있다.

만약 원한다면, 경구 투여를 위한 투여 단위 제형들은 마이크로캡슐(microcapsule)들 내에 넣어(encapsulated)질 수 있다. 또한, 제형은, 이를 테면 예를 들어 폴리머들, 왁스 및 이와 유사한 것들 내에 분체(particulate material)의 코팅 또는 포매(embedding)시킴으로써, 방출이 연장되거나 지연되는 방식으로 제조될 수 있다.

또한, 식 (I)의 화합물들, 이들의 염들, 용매화물들 및 생리학적 기능성 유도체들 및 여타 활성 성분들은 리포좀 전달계(liposome delivery system)들, 이를 테면 예를 들어 소형 단일층 소포체 (small unilamellar vesicle)들, 대형 단일층 소포체(large unilamellar vesicle)들 및 다중층 소포체(multilamellar vesicle)들의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀들은, 예를 들어 콜레에스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린들과 같은 다양한 인지질들로부터 형성될 수 있다.

또한, 식 (I)의 화합물들, 이들의 염들, 용매화물들 및 생리학적 기능성 유도체들 및 여타 활성 성분들은 개별적인 담체(carrier)들로서 단일클론 항체들을 사용하여 결합된 화합물 분자들로 전달될 수 있다. 또한, 화합물은 표적화된(targeted) 약제 담체들로서 용해성 폴리머들에 결합할 수도 있다. 이러한 폴리머들은 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필-메타크릴아미도페놀, 폴리하이드록시에틸아스파타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥사이드 폴리라이신, 팔미토일로 치환된 라디칼들을 포괄할 수 있다. 더욱이, 화합물들은 약제의 제어된 방출을 달성하는데 적합한 일종의 생분해성 폴리머들, 예를 들어 폴리락토오스, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리-오쏘에스테르들, 폴리아세탈들, 폴리디하이드록시피란들, 폴리시아노아실레이트들 및 하이드로겔들의 가교결합(crosslinked)되거나 양친매성(amphipathic) 블럭 공중합체들과 결합될 수 있다.

경피 투여에 적용된 약제학적 제형들은 수용자(recipient)의 표피와 연장되고, 밀접한 접촉을 위하여 독립적인 첩부제(plaster)들로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 활성 성분은 Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986) 내에 일반적으로 설명된 용어들과 같이, 전기이온영동요법(iontophoresis)에 의해 첩부체로부터 전달될 수 있다.

국부 투여에 적용된 약제학적 화합물들은 연고들, 크림들, 현탁액들, 로션들, 분말들, 용액들, 페이스트들, 겔들, 스프레이들, 에어로졸들 또는 오일들로서 제제화될 수 있다.

눈 또는 여타의 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위하여, 제형들은 바람직하게 국부용 연고 또는 크림으로 적용된다. 제형이 연고로 주어지는 경우에, 활성 성불은 파라핀 또는 수-혼화성(water-miscible) 크림 베이스(base)와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중 유형 크림 베이스 또는 유중 수형 베이스와 함께 제제화되어 크림으로 제공될 수 있다.

눈으로의 국부 적용을 위하여 적용된 약제학적 제형들은 점안액(eye drop)들을 포함하며, 여기에 활성 성분은 적합한 담체, 특히 수성 용매 내에 용해되거나 현탁(suspended)된다.

입으로의 국부 적용을 위하여 적용된 약제학적 제형들은 로젠지(lozenge)들, 향정(pastille)들 및 구강 청결제(mouthwash)들을 포괄한다.

직장 투여에 적용된 약제학적 제형들은 좌약(suppository)들 또는 관장제(enema)들의 형태로 투여될 수 있다.

담체 물질이 고체인 코 투여에 적용된 약제학적 제형들은, 예를 들어 20 내지 500 마이크론(micron) 범위 내의 입자 크기를 가지는 거친 분말을 포함하고, 이는 코담배(snuff)를 들이쉬듯, 즉 분말을 함유하는 용기를 코에 가까이 유지하여 비도(nose passages)를 통하여 빠르게 흡입하는 방식으로 투여된다. 담체 물질이 액체인 코 스프레이 또는 점이액(nose drop)들의 투여를 위하여 적합한 제형들은 물 또는 오일 내의 활성-성분 용액들을 포괄한다.

흡입에 의해 투여하기 위하여 적용된 약제학적 제형들은 미세한 분진(particulate dust)들 또는 미스트(mist)들을 포괄하며, 이는 에어로졸들, 분무기(nebuliser)들 또는 취입기(insufflator)들을 포함하는 다양의 유형의 가압된 디스펜서(dispenser)들에 의해 발생될 수 있다.

질 투여를 위하여 적용된 약제학적 제형들은 페서리(pessary)들, 탐폰(tampon)들, 크림들, 겔들, 페이스트들, 거품제(foam)들 또는 스프레이 제형들로 투여될 수 있다.

비경구 투여를 위하여 적용된 약제학적 제형들은 제형이 치료되는 수용자의 혈액과 등성이 되도록 하는 항산화제(antioxidant)들, 완충용액(buffer)들, 정균제(bacteriostatic)들 및 용질들을 포함하는 수성 및 비수성(nonaqueous) 멸균 주사 용액들; 및 현탁액 매질들(media) 및 증점제(thickener)들을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액들을 포함한다. 사용이 필요하기 전에 즉시, 멸균 담체 액제, 예를 들어 주사를 목적으로 하는 물의 첨가만을 위하여, 제형들은 1회-량(single-dose) 용기 또는 다회량(multidose) 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플(ampoule)들 및 바이알(vial)들에서 투여될 수 있다.

처방법(recipe)에 따라서 제조되는 주사 용액들 및 현탁액들은 멸균 분말들, 과립들 및 정제들로부터 제조될 수 있다.

상기에 특히 언급된 구성요소(constituent)들에 더하여, 제형들은 특정 유형의 제형에 관하여 본 기술분야에 일반적인 여타의 시약(agent)들도 포함할 수 있으므로; 따라서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제제들은 향미료들을 포함할 수 있다는 것은 말할 나위도 없다.

식 (I)의 화합물 및 여타 활성 성분의 치료적 유효량은 다수의 요인들, 예를 들어 동물의 나이 및 무게, 치료가 필요한 질병의 정확한 상태 및 이의 격렬함(severity), 제형의 성질 그리고 투여의 방법에 따르며, 궁극적으로는 치료하는 의사나 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 화합물의 유효량은 일반적으로 하루당 수용자(mammal)의 몸무게의 0.1 내지 100 mg/kg의 범위, 그리고 특히 전형적으로 하루당 몸무게의 1 내지 10 mg/kg의 범위 내이다. 따라서, 무게가 70 kg인 성인 수용자의 경우에 하루당 실제량은 보통 70 내지 700 mg이고, 여기서 이 양은 총 일일 복용량이 동일하도록, 하루당 (예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회와 같이) 일련의 일부-복용량으로 투여될 수 있다. 염 또는 용매 또는 이들의 생리학적 기능성 유도체의 유효량은 그 자체로(per se) 화합물의 유효량의 부분(fraction)으로 결정될 수 있다.

더욱이, 본원 발명은 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애로 고통받고 있는 환자(subject)를 치료하기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 환자에게 식 (I)의 화합물들의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게, 본원 발명은 스핑고신 1-포스페이트-1 관련 장애가 과민성 면역 반응(overactive immune response)과 관련된 자가면역 장애 또는 이상(condition)인 경우에, 치료방법(method)에 관한 것이다.

더욱이, 본원 발명은 면역 조절 이상(immunerogulatory abnomality)으로 고통받고 있는 환자를 치료하기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 환자에게 상기 면역 조절 이상을 치료하는데 효과적인 양의 식 (I)의 화합물들을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게, 본원 발명은 상기 면역 조절 이상이 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 자가면역 또는 만성 염증성 질환인 경우에, 치료방법(method)에 관한 것이다: 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 전신성 홍반성 루푸스, 만성 류마티스 관절염, I형 당뇨병, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 담즙성 간경변증, 포도막염, 다발성 경화증, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 수포성 유천포창, 유육종증, 건선, 자가면역 근염, 베게너 육아종증, 어린선, 그레이브스 안병증 및 천식. 더욱이, 본원 발명은 상기 면역 조절 이상이 골수나 장기 이식 거부 또는 이식편-대-숙주병(graft-versus-host disease)인 경우에, 치료방법(method)에 관한 것이다. 더욱이, 본원 발명은 상기 면역 조절 이상이 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우에, 치료방법(method)에 관한 것이다: 장기 또는 조직의 이식, 이식에 의해 일어나는 이식편-대-숙주병들, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 다발성 경화증, 중증 근무력증, I형 당뇨병, 포도막염, 후부 포도막염(posterior uveitis), 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염을 포함하는 자가면역 증후군들, 류마티스성 열(rheumatic fever) 및 감염-후(post-infectious) 사구체신염을 포함하는 감염-후 자가면역 질환들, 염증성 및 과증식성(hyperproliferative) 피부 질환들, 건선, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선(lichen planus), 천포창, 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증(epidermolysis bullosa), 두드러기, 혈관부종(angioedema)들, 혈관염, 홍반, 피부 호산구 증가증(cutaneous eosinophilia), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 여드름, 원형 탈모증, 각결막염, 봄철 결막염(vernal conjunctivitis), 베체트병(Behcet's disease)과 관련된 포도막염, 각막염, 헤르퍼스성 각막염(herpetic keratitis), 원추 각막(conical cornea), 각막 상피 변성(dystrophia epithelialis corneae), 각막 백반(corneal leukoma), 안구 천포창(ocular pemphigus), 무렌 각막궤양(Mooren's ulcer), 공막염(scleritis), 그레이브스 안병증, 보그트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome), 유육종증, 꽃가루 알레르기(pollen allergies), 가역적 폐쇄성 기도 질환(reversible obstructive airway disease), 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성(intrinsic) 천식, 외인성(extrinsic) 천식, 먼지로 유발되는 천식(dust asthma), 만성 또는 고질적인 천식, 말기의 천식(late asthma) 및 기도 과민-반응증(airway hyper-responsiveness), 기관지염, 위궤양, 허혈성 질환(ischemic disease)들 및 혈전증에 의해 야기되는 혈관 손상(vascular damage), 허혈성 대장 질환들, 염증성 장 질환, 괴사성 장염(necrotizing enterocolitis), 열 화상들과 관련된 장 병변(intestinal lesions), 만성 소화 장애증, 직장염(proctitis), 호산구성 위장염(eosinophilic gastroenteritis), 비만세포증, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 편두통, 비염, 습진, 간질성 신염, 굿패스츄어 증후군(Goodpasture's syndrome), 용혈성-요독성 증후군, 당뇨병성 신장 질환, 다발성 근염, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 메니에르병(Meniere's disease), 다발 신경염(polyneuritis), 다발성 신경염(multiple neuritis), 단발성 신경염(mononeuritis), 신경근병증, 갑상선 기능 항진증(hyperthyroidism), 바제도병(Basedow's disease), 순적혈구 무형성증(pure red cell aplasia), 재생불량성 빈혈, 저형성 빈혈(hypoplastic anemia), 특발성 혈소판 감소성 자반증, 자기면역성 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 무과립구증(agranulocytosis), 악성 빈혈, 거대적아구성 빈혈(megaloblastic anemia), 적혈구 형성 불완전증(anerythroplasia), 골다공증, 유육종증, 폐섬유증, 간질성 폐 질환(idiopathic interstitial pneumonia), 피부근염, 심상성 백반(leukoderma vulgaris), 심상성 어린선(ichthyosis vulgaris), 광알레르기성 민감증(photoallergic sensitivity), 피부 T 세포 림르종, 만성 림프성 백혈병, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 대동맥염 증후군, 결절성 다발성 동맥염(polyarteritis nodosa), 심근증, 경피증(scleroderma), 베게너 육아종증(Wegener's granuloma), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 지방과다증(adiposis), 호산구성 근막염(eosinophilic fascitis), 잇몸, 치근막(periodontium), 치조골(alveolar bone), 치아의 시멘트질(substantia ossea dentis)의 병변들(lesions), 사구체신염, 탈모를 방지하거나 발모(hair germination)를 제공하거나 및/또는 발모(hair generation) 및 모발 성장을 촉진함으로써의 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증, 근육 위축병(muscular dystrophy), 농피증(pyoderma) 및 사자리병(Sezary's syndrome), 에디슨병(Addison's disease), 보존, 이식에서 일어나는 장기들의 허혈-재관류 손상(ischemia-reperfusion injury) 또는 허혈성 질환, 내독소-쇼크(endotoxin-shock), 위막성 대장염(pseudomembranous colitis), 약물 또는 방사선에 의해 야기되는 대장염, 허혈성 급성 신부전(renal insufficiency), 만성 신부전, 폐-산소(lung-oxygen) 또는 약물들에 의해 야기되는 중독증, 폐암, 폐기종, 백내장, 철 침착(siderosis), 망막색소 변성증, 노년성 반점성 변성(senile macular degeneration), 유리체의 상처(vitreal scarring), 각막의 알칼리 화상(corneal alkali burn), 피부염 다형 홍반(dermatitis erythema multiforme), 선형 IgA 수포성 피부염(linear IgA ballous dermatitis) 및 시멘트 피부염(cement dermatitis), 치은염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 환경 오염, 노화(aging)에 의해 야기되는 질병들, 암(carcinoma)의 발암(carcinogenesis), 전이(metastasis) 및 고산병(hypobaropathy), 히스타민 또는 류코트리엔-C₄ 분비(release)에 의해 야기되는 질병, 베체트병(Behcet's disease), 자가면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염(sclerosing cholangitis), 부분 간 절제(partial liver resection), 급성 간 괴사(acute liver necrosis), 독소(toxin)에 의해 야기되는 괴사, 바이러스성 간염, 쇼크(shock), 또는 무산소증(anoxia), B-바이러스성 간염, 비-A/비-B 간염, 간경변, 알코올성 간경변, 간부전(hepatic failure), 전격성 간염(fulminant hepatic failure), 후발성 간부전, "급만성(acute-on-chronic)" 간부전, 화학요법의 효과의 증강(augmentation), 거대세포바이러스 감염(cytomegalovirus infection), HCMV 감염, AIDS, 암, 노인성 치매(senile dementia), 트라우마(trauma), 및 만성 세균 감염.

바람직한 실시형태에서, 본원 발명의 화합물들은 재발-완화성 다발성 경화증을 포함하는 다발성 경화증의 치료에 사용된다.

식 (I)의 바람직한 화합물들은 본원 실시예들에 따라서 결정되는, S1P₁ 수용체와의 결합에 대한, 약 10 μM 이하, 바람직하게는 약 5 μM 이하, 더욱 바람직하게는 약 1 μM, 그리고 훨씬 더욱 바람직하게는 약 0.1 μM 이하의 Ki를 나타낸다. 가장 바람직하게, 식 (I)의 화합물들은 S1P₁과의 결합에 대한 0.01 μM 이하의 Ki를 나타낸다.

하기의 본원 발명은 다소의 실시예들에 의해 예증될 것이며, 이는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 견해로 해석되지 않는다.

실시예들

식 (I)에 따라서 옥사디아졸 화합물들은 용액-상 및 고체-상의 화학 프로토콜(chemistry protocol)들 또는 혼합된 용액 및 고체상 프로토콜들 모두를 사용하여, 몇몇의 합성 접근법(approach)들에 의해 이미 사용가능한 출발 물질들로부터 제조될 수 있다. 합성 경로들의 예시들을 하기의 실시예들에 설명된다. 만약 달리 언급되지 않는다면, 라세미 혼합물로서 얻어지는 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들은 분리되어, 거울상 이성질체성이 풍부한 혼합물 또는 순 거울상 이성질체를 제공할 수 있다.

하기의 실험 설명내용에 사용되는 상업적으로 사용가능한 출발 물질들은 만약 달리 언급되지 않는다면 알드리치(Aldrich) 또는 플루카(Fluka)로부터 구입되었다.

하기의 설명되는 실시예들에 제공된 HPLC, NMR 및 MS 데이타(data)는 하기와 같이 얻어졌다:

HPLC 데이타 :

방법 A: HPLC 컬럼(column)들: XbridgeTM C8 컬럼 50 mm x 4.6 mm, 2 mL/분의 유속(flow); 8분간의 구배(gradient): H₂0 내의 0.1 % TFA에서 ACN 내의 0.07 % TFA로.

방법 B: HPLC 컬럼: CHIRALCEL OJ-H, 250 x 4.6 mm, 5 ㎛, 30 ℃. 구배: 헥산/ISOH: 80/20 0.1 % TEA, 1 mL/분의 유속.

방법 C: HPLC 컬럼들: Hichrom, Kromasil Eternity, 2.5 ㎛ C18, 150 x 4.6 mm, 1 mL/분의 유속; 6.0분간의 구배: 95:5([H₂0 내의10 mM 암모늄 바이카르보네이트 in ]:MeCN)에서 5:95([H₂0 내의 10 mM 암모늄 바이카르보네이트]:MeCN)로, 이후 4.6분간의 구배: 5:95([H₂0 내의 10 mM 암모늄 바이카르보네이트]:MeCN)로 유지.

방법 D: HPLC 컬럼들: Phenomenex Luna 5 ㎛ C18 (2), 100 x 4.6 mm[가드 카트리지 포함(plus guard cartridge)], 2 mL/분의 유속; 3.5분간의 구배: 95:5([H₂0 내의 0.1 %(V/V) 포름산]:[MeCN 내의 0.1 %(V/V) 포름산])에서 5:95([H₂0 내의 0.1 %(V/V) 포름산]:[MeCN 내의 0.1 %(V/V) 포름산])로, 이후 2분간의 구배: 5:95([H₂0 내의 0.1 % (V/V) 포름산]:[MeCN 내의 0.1 % (V/V) 포름산])로 유지.

방법 E: HPLC 컬럼들: Waters Sunfire 5 ㎛ C18, 150 x 4.6 mm(가드 카트리지 포함), 1 mL/분의 유속; 30분간의 구배: 95:5([H₂0 내의 0.1 %(V/V) 포름산]:[MeOH 내의 0.1 %(V/V) 포름산])에서 MeOH 내의 0.1 %(V/V) 포름산으로, 이후 5분간의 구배: MeOH 내의 0.1 %(V/V) 포름산으로 유지.

방법 F: HPLC 컬럼들: Phenomenex, Gemini NX, 3 ㎛ C18, 100 x 4.6 mm, 2 mL/분의 유속; 3.5분간의 구배: 95:5([H₂0 내의 10 mM 암모늄 바이카르보네이트]:MeCN)에서 5:95([H₂0 내의 10 mM 암모늄 바이카르보네이트]:MeCN)로, 이후 1.5분간의 구배: 5:95([H₂0 내의 10 mM 암모늄 바이카르보네이트]:MeCN)로 유지.

방법 G: HPLC 컬럼들: Waters Xterra MS 5 ㎛ C18, 100 x 4.6 mm(가드 카트리지 포함), 2 mL/분의 유속; 3.5분간의 구배: 95:5([H₂0 내의 10 mM 암모늄 바이카르보네이트]:MeCN)에서 5:95([H₂0 내의 10 mM 암모늄 바이카르보네이트]:MeCN)로, 이후 1.5분간의 구배: 5:95([H₂0 내의 10 mM 암모늄 바이카르보네이트]:MeCN)로 유지.

방법 H: 방법 H의 구배는 HPLC 컬럼: Supelco, Ascentis® Express C18 또는 Hichrom Halo C18, 2.7 ㎛ C18, 100 x 4.6 mm에 적용됨.

방법 I: HPLC 컬럼들: Waters Xbridge 5 ㎛ C18, 150 x 4.6 mm(가드 카트리지 포함), 1 mL/분의 유속; 22분간의 구배: 95:5([H₂0 내의 10 mM 암모늄 바이카르보네이트]:MeOH)에서 MeOH로, 이후 4분간의 구배: MeOH로 유지.

방법 J: HPLC 컬럼들: Chiralpak IC, 5 ㎛, 250 x 4.6 mm(Chiral Technologies사), 1 mL/분의 유속; 등용매성(isocratic) 헥산-EtOH-TFA-DEA 70:30:0.1:0.1.

방법 K: HPLC 컬럼들: Chiralpak OJH, 5 ㎛, 250 x 4.6 mm(Chiral Technologies사), 1 mL/분의 유속; 등용매성 헥산-EtOH-TFA 97:3:0.1.

방법 L: HPLC 컬럼들: Chiralpak AD-RH, 5 ㎛, 150 x 4.6 mm(Chiral Technologies사), 40 ℃에서 1 mL/분의 유속; 등용매성 완충용액(isocratic Buffer) pH2, 0.1 M KPF₆.-ACN 65:35.

방법 M: HPLC 컬럼들: Chiralpak OD-RH, 5 ㎛, 150 x 4.6 mm(Chiral Technologies사), 1 mL/분의 유속; 등용매성 완충용액 pH2, 0.1 M HCl0₄/NaCl0₄.-ACN 60:30.

모든 방법들에 대한 UV 검출[맥스플롯(maxplot)].

질량 스펙트럼:

방법 A: LC/MS Waters ZMD(ESI); GC/MS: GC Agilent 6890N & MS Agilent 5973.

방법 B: UPLC/MS: Waters Acquity, 컬럼: Waterss Acquity UPLC BEH C18 1.7 m 2.1 x 50 mm, 조건들: 용매 A(물 내의 10 mM 암모늄 아세테이트+5 % ACN), 용매B(ACN), 구배: 3분간 5 % B에서 100 % B로, UV 검출(PDA, 230 내지 400 nm) 및 MS 검출[SQ 검출기(detector), 양성 및 음성(positive and negative) ESI 모드들, 콘 전압(cone voltage) 30 V)].

¹ H- NMR 데이타 :

만약 달리 기록되지 않는다면, Bruker DPX-300 MHz.

분취형(Preparative ) HPLC 정제들:

만약 달리 기록되지 않는다면, 분취형 HPLC 정제들은 ®PrepMS C18 10 m, 50 x 300 mm의 컬럼들이 구비된 Waters사의 제조용(Prep) LC 4000 시스템으로 실시되었다. 모든 HPLC 정제들은 ACN/H₂0 또는 ACN/H₂0/TFA(0.1 %)의 구배로 실시되었다.

질량 유도 오토프리프(Mass Directed Autoprep : MD Autoprep ) 정제들:

만약 달리 기록되지 않는다면, 분취형 HPLC 정제들은 Sunfire사의 분취형(Prep) C18 OBD 컬럼(19 x 100 mm, 5 m)이 구비된 Waters사의 질량 유도 자동정제(mass directed autopurification) Fractionlynx로 실시되었다. 모든 HPLC 정제들은 ACN/H₂0 또는 ACN/H₂0/HCOOH(0.1 %)의 구배로 실시되었다.

마이크로파 화학법(microwave chemistry)은 단일 모드 마이크로파 반응기(single mode microwave reactor) Biotage사의 Emrys™ Optimiser나 Initiator™ Sixty, 또는 CEM사의 Explorer로 실시되었다.

일반적인 과정들:

일반적인 과정 1 : 아미드옥심 잔기 ( moiety ) 형성을 위한 일반적인 과정

EtOH 내의 니트릴 유도체 용액(1 eq)[1 내지 5 mL/mmol의 니트릴 유도체]에 50 % 수성 용액의 NH₂OH(5 eq)가 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 1 내지 72시간 동안 실온(RT) 내지 80 ℃의 범위의 온도에서 교반되었다. 예상된 화합물이 침전된 경우, 침전물은 여과되고, EtOH, iPrOH 또는 물과 같은 적절한 용매로 세정되며, 이후에 감압(reduced pressure) 하에서 건조되어, 예상된 아미드옥심 유도체들이 얻어졌다. 여타 모든 경우들에서, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되고, 침전될 때까지, 물 또는 iPrOH와 같은 적절한 용매로 희석되었다. 침전물은 여과되고, iPrOH 또는 물과 같은 적절한 용매로 세정되며, 이후에 감압 하에서 건조되어, 예상된 아미드옥심 유도체가 얻어졌다. 침전이 일어나지 않으면, 농축된 혼합물은 EtOAc 및 물에 용해되고, 유기층은 물(두 번) 및 브라인(brine)[두 번]으로 세정되며, 이후에 MgS0₄로 건조되고, 여과되며, 진공 하에서 농축하여, 예상된 아미드옥심 유도체가 얻어졌다.

일반적인 과정 2 : 아미드옥심 잔기 형성을 위한 일반적인 과정

EtOH 내의 니트릴 유도체 용액(1 eq)[1 내지 5 mL/mmol의 니트릴 유도체]에 NH₂OH.HCl(1.1 eq) 및 Et₃N(1.2 eq)가 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 1 내지 72시간 동안 실온(RT) 내지 80 ℃의 범위의 온도에서 교반되었다. 예상된 화합물이 침전된 경우, 침전물은 여과되고, EtOH, iPrOH 또는 물과 같은 적절한 용매로 세정되며, 이후에 감압 하에서 건조되어, 예상된 아미드옥심 유도체가 얻어졌다. 여타 모든 경우들에서, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되고, 침전될 때까지, 물 또는 iPrOH와 같은 적절한 용매로 희석되었다. 침전물은 여과되고, iPrOH 또는 물과 같은 적절한 용매로 세정되며, 이후에 감압 하에서 건조되어, 예상된 아미드옥심 유도체가 얻어졌다. 침전이 일어나지 않으면, 농축된 혼합물은 EtOAc 및 물에 용해되고, 유기층은 물(두 번) 및 브라인(두 번)으로 세정되며, 이후에 MgS0₄로 건조되고, 여과되며, 진공 하에서 농축하여, 예상된 아미드옥심 유도체가 얻어졌다.

일반적인 과정 3 : 옥사디아졸 고리 형성을 위한 일반적인 과정

DIEA(2.0 내지 2.2 eq) 및 HATU(1.0 내지 1.1 eq)가 0 ℃로 냉각된 무수 DMF 내의 카르복실산 유도체(1 eq) 용액(4 mL/mmol의 카르복실산 유도체) 내로 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 5 내지 30분간 0 ℃에서 교반되었다. 이후에, 아미드옥심 유도체(1.0 내지 1.2 eq)가 DMF 용액(2 mL/mmol의 아미드옥심 유도체)처럼 또는 순수한 상태(neat)로 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 0 ℃ 또는 실온(RT)에서 30분 내지 18시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 Et₂0, MTBE 또는 EtOAc와 같은 적절한 용매로 희석되고, 이후에 물 및 브라인으로 세정되었다. 수성 층들이 한번 추출되었다. 유기층들이 조합되고, (MgS0₄ 또는 Na₂S0₄)로 건조되며, 용매들은 감압 하에서 제거되었다. 잔여물은 톨루엔(6 mL/mmol의 카르복실산 유도체)과 피리딘(2 mL/mmol의 카르복실산 유도체), 또는 ACN(8.5 mL/mmol의 카르복실산 유도체) 중 하나로 취해졌다. 얻어진 혼합물은 12 내지 72시간 동안 환류하기 위하여 80 ℃의 온도에서 가열되었다. 반응 혼합물은 Et₂0, MTBE 또는 EtOAc와 같은 적절한 용매로 희석되고, 이후에 물 및 브라인으로 세정되었다. 수성 층들이 한번 추출되었다. 유기층들이 조합되고, MgS0₄ 또는 Na₂S0₄)로 건조되며, 용매들은 감압 하에서 증발되었다. 플래쉬(flash) 크로마토그래피에 의한 정제 또는 침전으로 예상된 옥사디아졸 유도체를 얻었다.

일반적인 과정 4 : 옥사디아졸 고리 형성을 위한 일반적인 과정

DIEA(2.0 내지 2.2 eq) 및 HATU(1.0 내지 1.1 eq)가 0 ℃로 냉각된 무수 DMF 내의 카르복실산 유도체(1 eq) 용액(4 mL/mmol의 카르복실산 유도체) 내로 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 5 내지 30분간 0 ℃에서 교반되었다. 이후에, 아미드옥심 유도체(1.0 내지 1.2 eq)가 DMF 용액(2 mL/mmol의 아미드옥심 유도체)처럼 또는 순수한 상태(neat)로 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 0 ℃ 또는 실온(RT)에서 30분 내지 18시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 Et₂0, MTBE 또는 EtOAc와 같은 적절한 용매로 희석되고, 이후에 물 및 브라인으로 세정되었다. 수성 층들이 한번 추출되었다. 유기층들이 조합되고, (MgS0₄ 또는 Na₂S0₄)로 건조되며, 용매들은 감압 하에서 제거되었다. 잔여물은 ACN(8.5 mL/mmol의 카르복실산 유도체)로 취해졌다. 얻어진 혼합물은 MW 조사(irradiation) 하에서 30분 동안 150 ℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 Et₂0, MTBE 또는 EtOAc와 같은 적절한 용매로 희석되고, 이후에 물 및 브라인으로 세정되었다. 수성 층들이 한번 추출되었다. 유기층들이 조합되고, (MgS0₄ 또는 Na₂S0₄)로 건조되며, 용매들은 감압 하에 증발되었다. 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 또는 침전으로 예상된 옥사디아졸 유도체를 얻었다.

일반적인 과정 5: 옥사디아졸 고리 형성을 위한 일반적인 과정

마이크로파용 용기(vessel) 내에 카르복실산 유도체(1 eq), 아미드옥심 유도체(1.1 eq), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(1.4 eq) 및 CH₃CN(1 mL/mmol의 카르복실산)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 내지 18시간 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 이후에, 피리딘이 첨가되고(0.3 mL/mmol의 카르복실산), 혼합물은 마이크로파 조사 하에서 30분 동안 150 ℃로 가열되었다. 용매는 진공 하에서(in vacuo) 제거되고, 잔여물은 DCM과 H₂0 사이에 분할(partitioned)되었다. 층들이 분리되고, 유기층은 H₂0로 세정되며, 혼합물은 소수성 프릿(hydrophobic frit)을 통하여 통과되었다. 용매들은 진공 하에서 제거되고, 잔여물은 재결정, 침전 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 예상된 옥사디아졸 유도체를 얻었다.

일반적인 과정 6: 벤질 알코올 산화

벤질 알코올 유도체(1 eq)은 디옥산(7 mL/mmol의 벤질 알코올)에 용해되고, 이산화망간(8 eq)이 첨가되었다. 혼합물은 하룻밤 70 ℃로 가열되고, 용매들은 진공 하에서 제거되었다. 잔여물은 페트롤/디에틸 에테르의 혼합물로 배산(triturated)되어 대응하는 벤즈알데히드 유도체를 얻었다.

일반적인 과정 7: 아미노산 유도체들로의 환원성 아민화( Reductive amination)

소듐 시아노보로하이드라이드(1.1 eq)가 아세트산(2.5 eq) 및 1:1 메탄올/DCM 혼합물(24 mL/mmol) 내의 적절한 아미노산(2 eq) 및 알데히드 유도체(1 eq); 0.25 mmol)의 용액에 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤 교반되고, 정압(positive pressure) 하에서 프릿(frit) 통하여 여과되었다. 여과액(filtrate)에 포름알데히드(37% 수성 용액; 10 eq)가 첨가되고, 이후에 pH가 3 내지 4의 범위가 될 때까지 AcOH를 첨가하였다. 얻어진 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드(5 eq)가 첨가되고, 혼합물은 16시간 동안 교반되며, 용매는 진공 하에서 제거되고, 잔여물은 역상(reverse phase) HPLC에 의해 정제되었다.

일반적인 과정 8: tert -부틸 에스테르 가수분해

tert-부틸 에스테르 유도체(1 eq)에 디옥산 내의 염산(4 N, 20 내지 50 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 내지 24시간 동안 실온(RT)에서 교반하였다. 이후에, 용액은 건조시키기 위하여 증발되고, 잔여물은 CH₃CN, DCM, MTBE 또는 Et₂0와 같은 용매로부터의 침전에 의해 정제되었다. 침전이 일어나지 않은 경우, 표적(title) 화합물은 역상 HPLC 또는 질량 유도 오토프리프(Mass Directed Autoprep)에 의해 정제되었다.

일반적인 과정 9: 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르 가수분해

MeOH이나 EtOH (5 mL/mmol의 에스테르 유도체) 또는 MeOH/THF 1:1 또는 EtOH/THF 1:1(5 mL/mmol의 에스테르 유도체)의 용액 내의 메틸 또는 에틸 에스테르 유도체(1 eq)에 수산화나트륨(5 M, 5 eq)이 첨가되고, 반응 혼합물은 1시간 내지 24시간 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 용액은 건조시키기 위하여 증발되었다. 잔여물은 EtOAc로 취해지고, 1 N HCl의 수성 용액 및 브라인으로 세정되었다. 유기층은 (MgS0₄)으로 건조되고, 진공 하에서 농축되어 표적 화합물이 얻어졌다.

일반적인 과정 10: 1차 아민 및 2차 아민으로의 벤질 브로마니들의 치환

CH₃CN 또는 DMF 내의 벤질 브로마이드 유도체(1 eq) 용액(1.5 내지 3 mL/mmol의 벤질 브로마이드 유도체)에 K₂C0₃ 또는 NaHC0₃(2 내지 3 eq), 및 1차 또는 2차 아민(1.2 eq)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 하룻밤 실온(RT) 또는 60 ℃에서 교반되었다. 용매는 진공 하에서 제거되고, 얻어진 혼합물은 물로 희석되며, EtOAc로 추출되고, NaCl의 포화 용액으로 세정되며, MgS0₄로 건조되고, 진공 하에서 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 또는 재결정으로 예상된 벤질 아민 유도체를 얻었다.

일반적인 과정 11: 벤질 아민들의 치환

CH₃CN 또는 DMF 내의 벤질 아민 유도체(1 eq) 용액(1.5 내지 3 mL/mmol의 벤질 아민 유도체)에 K₂C0₃ 또는 NaHC0₃(2 내지 3 eq), 및 알킬브 로모아세테이트 유도체(1.2 eq)와 같은 친전자체가 첨가되었다. 반응 혼합물은 하룻밤 실온(RT) 또는 60 ℃에서 교반되었다. 용매는 진공 하에서 제거되고, 얻어진 혼합물은 물로 희석되며, EtOAc로 추출되고, NaCl의 포화 용액으로 세정되며, MgS0₄로 건조되고, 진공 하에서 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제 또는 재결정으로 예상된 벤질 아민 유도체를 얻었다.

일반적인 과정 12: N-옥시드(oxyde) 제조

식 (I)의 화합물(1 eq)은 DCM 내에 용해되었다(10 mL/mmol의 옥사디아졸 유도체). 0 ℃에서, 3-클로로퍼옥시벤조산(1 eq.)이 첨가되었다. 혼합물은 1시간 동안 실온에서 교반되었다. 이후에, 혼합물은 증발되고, 미정제 생성물은 MD 오토프리프(MD autoprep)로 정제되어, 예상된 N-옥시드 유도체를 얻었다.

중간체 1: 2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 카르복실산

단계 1: 메틸 4- 브로모 -3-( 트리플루오로메틸 ) 벤조에이트

MeOH(300 mL) 내의 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조산(Acceledev 000625, 15 g; 56 mmol)의 현탁액에 실온에서 15분간 염화티오닐(16 mL; 223 mmol)이 한 방울씩(dropwise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 12시간 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 용매는 농축되고, 미정제 잔여물은 EtOAc(500 mL)로 희석되었다. 유기층은 NaHC0₃의 포화된 수성 용액(200 mL), 물(200 mL), 브라인(200 mL)으로 세정되고, MgS0₄로 건조되며, 농축하여, 오렌지색 고체로서 표적 화합물(14.8 g, 94 %)을 얻었다.

HPLC(방법 A), Rt 4.71분(순도: 99.0 %).

단계 2: 메틸 2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 카르복실레이트

메틸 4-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(6 g; 21 mmol), o-톨릴보론산(3.2 g; 23 mmol), 탄산칼륨(14.7 g; 106 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.5 g; 2.12 mmol)이 N₂ 분위기(atmosphere) 하에서 톨루엔(30 mL) 및 물(30 mL) 내에 용해(taken up)되었다. 반응 혼합물은 5분 동안 진공으로 정화(purged)되고, 이후에 N₂로 가스를 제거하며(degassed), 이후에 3시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 실온(RT)까지 냉각되고, 패드형(pad)의 셀라이트로 여과되며, 톨루엔(200 mL)으로 세정되었다. 여과액은 농축되어, EtOAc(200 mL) 내에 용해된 갈색 오일을 얻었다. 유기층은 NaHC0₃ 용액의 포화된 수성 용액(50 mL), 물(50 mL) 및 브라인(50 mL)으로 세정되고, MgS0₄로 건조되며, 농축되어, 갈색 오일로서 표적 화합물[6.4 g, 정량(quantitative)]을 얻었다. HPLC(방법 A), Rt 5.33분(순도: 60.0 %).

단계 3: 2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 카르복실산

EtOH(150 mL) 내의 메틸 2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-카르복실레이트(5 g; 17 mmol)의 용액은 실온(RT)에서 수산화나트륨(10.2 mL; 5 M; 51 mmol)으로 처리되었다. 반응 혼합물은 60 ℃에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되어, 물(300 mL)에서 추출된(taken up) 갈색 고체를 얻었고, 수상(aqueous phase)은 EtOAc로 두 번 세정되었다. 수상은 HCl cc에 의해 pH 2로 산성화되고, 이후에 (부피의 반이) 침전될 때까지 농축되었다. 현탁액은 여과되어, 베이지색(beige) 고체로서 표적 화합물을 얻었다.

LC/MS(방법 A): 278.9(M-H)^-. HPLC(방법 A), Rt 4.57분(순도: 98.7 %).

중간체 2: 2'-( 디플루오로메틸 )-2- 메틸바이페닐 -4- 카르복실산

단계 1: 메틸 2'-( 디플루오로메틸 )-2- 메틸바이페닐 -4- 카르복실레이트

메틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조에이트(Combiblocks PN-8756, 1.9 g, 6.7 mmol), 1-브로모-2-디플루오로메틸-벤젠(Fluorochem 023878, 1.7 g, 8.1 mmol), 세슘 플로라이드(3.1 g, 20 mmol) 및 PdCl₂(PPh₃)₂(142 mg, 0.20 mmol)의 혼합물은 N₂ 분위기 하에서 디옥산(20 mL) 및 물(10 mL) 내에 제조되었다. 얻어진 혼합물은 2시간 동안 90 ℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 MTBE(60 mL)로 희석되고, 이후에 물(2 x 50 mL) 및 브라인(50 mL)으로 세정되었다. 수성 층들은 MTBE(50 mL)로 추출되었다. 유기층들이 조합되고, (MgS0₄)로 건조되며, 감압 하에서 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카, DCM/헵탄)에 의한 정제 후에, 표적 화합물이 무색 오일(1.4 g, 76 %)로 얻어졌다. HPLC(방법 A), Rt 5.0분(순도: 99.1 %).

단계 2: 2'-( 디플루오로메틸 )-2- 메틸바이페닐 -4- 카르복실산

NaOH의 5 N 수성 용액(1.5 mL, 7.5 mmol)이 EtOH(15 mL) 내의 메틸 2'-(디플루오로메틸)-2-메틸바이페닐-4-카르복실레이트(1.4 g, 5.1 mmol) 용액 내에 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 1시간 동안 70 ℃로 가열되고, 이후에 증발되었다. 잔여물은 물(25 mL) 및 HCl의 5 N 수성 용액(3 mL)에 의해 용해되고, 이후에 MTBE(2 x 50 mL)로 추출되었다. 유기층들은 브라인(25 mL)로 세정되고, 조합되며, (MgS0₄)로 건조되고, 감압 하에서 농축되어, 흰색 분말로서 표적 화합물(1.3 g, 93 %)이 얻어졌다. HPLC(방법 A), Rt 4.2분(순도: 98.9 %). LC/MS(방법 B): 261.1(M-H)^-.

중간체 3: 2-( 메톡시메틸 )-2'- 메틸 바이페닐 -4- 카르복실산

단계 1 : 메틸 4- 브로모 -3-( 브로모메틸 ) 벤조에이트

N₂ 분위기 하에서, CHCl₃(1 L) 내의 메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트(Aldrich 532878, 50 g; 218 mmol) 용액에 α,α'-아조이소부티로니트릴(720 mg; 4.4 mmol) 및 일부분에서 NBS(47 g; 262 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 2일 동안 70 ℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 실온(RT)까지 냉각되고, 물(500 mL)이 첨가되었다. 유기층은 50 mL NaHC0₃ 포화 용액, 물(340 mL) 이후에 브라인(500 mL)으로 세정되고, MgS0₄로 건조되며, 농축하여, 황색 고체로서 표적 화합물을 얻었다. 펜탄(2 x 500 mL)으로 세정하여, 황색 고체로서 표적 화합물을 얻었다.

HPLC(방법 A), Rt 4.44분(순도: 97.9 %).

단계 2 : 메틸 4- 브로모 -3-( 메톡시메틸 ) 벤조에이트

MeOH(1.1 L) 내의 메틸 4-브로모-3-(브로모메틸)벤조에이트(38 g; 122 mmol) 용액은 4일간 환류되었다. 농축한 후에, 혼합물은 EtOAc(500 mL)와 물(200 mL) 사이에 분할되었다. 유기층은 5 % NaHC0₃ 수성 용액(200 mL), 브라인(200 mL)으로 세정되고, MgS0₄로 건조되며, 농축되어, 베이지색 고체로서 표적 화합물(30 g, 94 %)을 얻었다.

LC/MS(방법 B): 227.2(M-H)^-. HPLC(방법 A), Rt 4.42분(순도: 93.0 %).

단계 3 : 메틸 2-( 메톡시메틸 )-2'- 메틸바이페닐 -4- 카르복실레이트

메틸 4-브로모-3-(메톡시메틸)벤조에이트(40 g; 154 mmol), o-톨릴보론산(23 g; 170 mmol), K₂C0₃(107 g; 772 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.8 g; 1.5 mmol)은 N₂ 분위기 하에서 디옥산(200 mL) 및 물(200 mL) 내에 용해되었다. 반응 혼합물은 진공으로 정화되고, 이후에 N₂로 가스를 제거하며(degassed), 이후에 1시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물이 실온(RT)까지 냉각되고, 패드형(pad)의 셀라이트로 여과되며, EtOAc(1 L)로 세정되었다. 여과액은 농축되어, EtOAc(800 mL) 내에 용해된 황색 오일을 얻었다. 유기층은 NaHC0₃ 용액의 포화된 수성 용액(250 mL), 물(250 mL) 및 브라인(250 mL)으로 세정되고, MgS0₄로 건조되며, 농축되어, 추가적인 정제가 필요없이 사용되는 황색 오일로서 표적 화합물(42 g, 정량)이 얻어졌다. HPLC(방법 A), Rt 5.34분(순도: 89.4 %).

단계 4: 2-( 메톡시메틸 )-2'- 메틸바이페닐 -4- 카르복실산

EtOH(1.2 L) 내의 메틸 2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-카르복실레이트(40 g; 148 mmol; 1 eq.) 용액은 실온(RT)에서 NaOH(89 mL; 5 M; 445 mmol)로 처리되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 60 ℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 실온(RT)까지 냉각되고, 농축되어, 물(800 mL)에서 추출된(taken up) 황색 고체가 얻어졌고, 수상은 EtOAc로 두 번 세정되었다. 수상은 HCl cc(40 mL)에 의해 pH 2로 산성화되고, EtOAc(2 x 400 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층(organic)들은 브라인으로 세정되고, MgS0₄로 건조되며, 농축되어 황색 고체로서 표적 화합물(35 g, 92 %)을 얻었다.

LC/MS(방법 B): 255.2(M-H)^-. HPLC(방법 A), Rt 4.52분(순도: 96.4 %).

중간체 4: 2- 메틸 -2'-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4- 카르복실산

메틸 4-브로모-3-메틸벤조에이트(20 g, 87 mmol), 2-(트리플루오로메틸)벤젠보론산(24.9 g, 131 mmol), 탄산칼륨(24 g, 175 mmol) 및 비스(트리사이클로헥실포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(65 mg, 0.1 mmol)의 혼합물은 N₂ 분위기 하에서 디옥산(200 mL) 및 물(50 mL) 내에 제조되었다. 혼합물은 3시간 동안 100 ℃로 가열되었다. NaOH의 5 N 수성 용액(100 mL)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 1시간 더 100 ℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 실온(RT)까지 냉각되었고, 수성 층은 제거되었다. 유기층은 셀라이트 패드를 통과하여 여과되고, 감압 하에서 75 mL가 될 때까지 농축되며, 물(125 mL)로 희석되고, MTBE(2 x 200 mL)로 세정되었다. 수성 층은 HCl의 5 N 수성 용액(25 mL)으로 pH 1로 산성화되고, MTBE(2 x 100 mL)로 추출되었다. 유기층들은 조합되고, (Na₂S0₄)로 건조되며, 셀라이트 패드를 통하여 여과되었다. 용액은 100 mL가 될 때까지 농축되고, 이후에 헵탄이 첨가되었다(200 mL). 혼합물은 100 mL가 될 때까지 농축되었다. 침전물은 여과되고, 헵탄으로 두 번 헹궈지고, 이후에 감압 하에서 건조되어, 흰색 분말로서 표적 화합물(22.5 g, 92 %)이 얻어졌다. HPLC(방법 A), Rt 4.4분(순도: 100 %). LC/MS(방법 B): 279.0(M-H)^-.

중간체 5: tert -부틸 2-[{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤질 }( 메틸 )아미노] 부타노에이트

단계 1: 3- 플루오로 -4-[( 메틸아미노 ) 메틸 ] 벤조니트릴

무수(dry) THF(50 mL) 내의 4-시아노-2-플루오로-벤질브로마이드(15 g, 0.07 mol) 용액은 5 내지 10 ℃에서 메틸 아민의 40 % 수성 용액(400 mL)에 첨가되고, 5분간 교반되었다. 혼합물은 DCM으로 추출되고, 유기층은 Na₂S0₄로 건조되고, 진공 하에서 농축되어, 갈색 액체로 표적 화합물(10 g, 89 %)을 얻었다.

단계 2: tert -부틸 2-[(2- 플루오로 -4- 이소시아노벤질 )( 메틸 )아미노] 부타노에이트

표적 화합물은 일반적인 과정 11에 따라서 3-플루오로-4-[(메틸아미노)메틸]벤조니트릴 및 tert-부틸-2-브로모 부티레이트로부터 시작하여 제조되었다. 이는 무색 액체(9.5 g, 71 %)로 분리되었다.

단계 3: tert -부틸 2-[{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤질 }( 메틸 )아미노] 부타노에이트

표적 화합물은 일반적인 과정 2에 따라서 tert-부틸 2-[(2-플루오로-4-이소시아노벤질)(메틸)아미노]부타노에이트로부터 시작하여 제조되었다. 이는 흰색 고체로 분리되었다.

LC/MS(방법 A) 307.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A), Rt; 2.3분(순도: 98.2 %).

중간체 6: 메틸 N-((1R)-1-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)-D-알라니네이트

단계 1: 메틸 N-[(1R)-1-(4- 시아노페닐 )에틸]-D- 알라니네이트 및 메틸 N-[(1R)-1-(4-시아노페닐)에틸]-L- 알라니네이트

DMF(34 mL) 내의 4-[(1R)1-아미노에틸)]벤조니트릴(Haoyuan Chemexpress, 3.4 g; 23 mmol)에 탄산수소나트륨(3.9 g; 46 mmol) 및 메틸 2-브로모프로피오네이트(2.8 mL; 25 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 하룻밤 75 ℃에서 교반되었다. EtOAc가 반응 혼합물에 첨가되었고, 유기상(organic phase)은 H₂0로 세 번, 그리고 브라인으로 한 번 세정되었으며, 유기층은 MgS0₄로 건조되고, 여과되며, 그리고 농축되었다. 미정제 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(5:95에서 25:75로의 EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제되어, 흰색 고체로 메틸 N-[(1R)-1-(4-시아노페닐)에틸]-D-알라니네이트(첫번째 용리 화합물)(2.1 g, 40 %) 및 오렌지색 고체로 메틸 N-[(1R)-1 -(4-시아노페닐)에틸]-L-알라니네이트(두번째 용리 화합물)(2.3 g, 43 %)가 얻어졌다.

메틸 N-[(1R)-1-(4- 시아노페닐 )에틸]-D- 알라니네이트 :

LC/MS(방법 B): 233.0(M+H)⁺. HPLC(방법 A), Rt 1.58분(순도: 70.7 %).

메틸 N-[(1R)-1-(4- 시아노페닐 )에틸]-L- 알라니네이트 :

LC/MS(방법 B): 233.0(M+H), n.d(M-H). HPLC(방법 A), Rt 1.49분(순도: 72.4 %).

단계 2: 메틸 N-((1R)-1-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)-D- 알라니네이트

표적 화합물은 일반적인 과정 1에 따라서 메틸 N-[(1R)-1-(4-시아노페닐)에틸]-D-알라니네이트로부터 시작하여 제조되었다. 이는 노르스름한(yellowish) 오일(2.3 g, 93 %)로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 266.1(M+H)⁺.

중간체 7: 메틸 N-[(1R)-1-(4- 시아노페닐 )에틸]-L- 알라니네이트

표적 화합물은 일반적인 과정 1에 따라서 메틸 N-[(1R)-1-(4-시아노페닐)에틸]-L-알라니네이트(중간체 6에 대해 설명된 합성에서의 단계 1)로부터 시작하여 제조되었다. 이는 황색 오일(2.1 g, 80 %)로 분리되었다.

LC/MS(방법 A): 266.1(M+H)⁺.

중간체 8: tert -부틸 N-((1S)-1-{4-[( 하이드록시아미노 )( 이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸) 글리시네이트

단계 1: tert -부틸 N-[(1S)-1-(4- 시아노페닐 )에틸] 글리시네이트

표적 화합물은 일반적인 과정 11에 따라서, 4-[(1S)-1-아미노에틸)]벤조니트릴(Haoyuan Chemexpress) 및 tert-부틸 브로모아세테이트로부터 시작하여 제조되었다. 이는 황색 오일(1.3 g, 73 %)로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 233.0(M+H)⁺.

단계 2: tert -부틸 N-((1S)-1-{4-[( 하이드록시아미노 )( 이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸) 글리시네이트

표적 화합물은 일반적인 과정 1에 따라서 tert-부틸 N-[(1S)-1-(4-시아노페닐)에틸]글리시네이트로부터 시작하여 제조되고, 흰색 거품(foam)으로 분리되었다.

중간체 9: tert -부틸 N-((1R)-1-{4-[( 하이드록시아미노 )( 이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸) 글리시네이트

단계 1: tert -부틸 N-[(1R)-1-(4- 시아노페닐 )에틸] 글리시네이트

표적 화합물은 일반적인 과정 11에 따라서, 4-[(1R)-1-아미노에틸)]벤조니트릴(Haoyuan Chemexpress) 및 tert-부틸 브로모아세테이트로부터 시작하여 제조되고, 황색 오일로 분리되었다.

HPLC(방법 A), Rt 2.77분(순도: 99.4 %).

단계 2 : tert -부틸 N-((1R)-1-{4-[( 하이드록시아미노 )( 이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸) 글리시네이트

표적 화합물은 일반적인 과정 1에 따라서, tert-부틸 N-[(1R)-1-(4-시아노페닐)에틸]글리시네이트로부터 시작하여 제조되고, 황색 오일(800 mg, 86 %)로 분리되었다.

중간체 10: 메틸 N-((1S)-1-{4-[( 하이드록시아미노 )( 이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)-D- 알라니네이트

단계 1 : 메틸 N-[(1S)-1-(4- 시아노페닐 )에틸]-D- 알라니네이트 및 메틸 N-[(1S)-1-(4-시아노페닐)에틸]-L- 알라니네이트

DMF(15 mL) 내의 4-[(1S)-1-아미노에틸)]벤조니트릴(Haoyuan Chemexpress, 1 g; 6.8 mmol)에 탄산수소나트륨(1 .2 g; 14 mmol) 및 메틸 2-브로모프로피오네이트(0.84 mL; 7.5 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 하룻밤 75 ℃에서 교반되었다. EtOAc가 첨가되었고, 유기상은 H₂0로 세 번, 그리고 브라인으로 한 번 세정되었으며, 이후에 유기층은 MgS0₄로 건조되고, 여과되며, 농축되었다. 미정제 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(5:95에서 25:75로의 EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제되어, 옅은 황색 고체로 메틸 N-[(1S)-1-(4-시아노페닐)에틸]-L-알라니네이트(첫번째 용리 화합물)(480 mg; 30 %) 및 황색 고체로 메틸 N-[(1S)-1-(4-시아노페닐)에틸]-D-알라니네이트(두번째 용리 화합물)(470 mg; 30 %)가 얻어졌다.

메틸 N-[(1S)-1-(4- 시아노페닐 )에틸]-L- 알라니네이트 :

LC/MS(방법 B): 233.1(M+H)⁺. HPLC(방법 A), Rt 1.57분(순도: 79 %).

메틸 N-[(1S)-1-(4- 시아노페닐 )에틸]-D- 알라니네이트 :

LC/MS(방법 B): 233.0(M+H)⁺. HPLC(방법 A), Rt 1.52분(순도: 89.2 %).

단계 2: 메틸 N-((1S)-1-{4-[( 하이드록시아미노 )( 이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)-D-알라니네이트

표적 화합물은 일반적인 과정 1에 따라서 메틸 N-[(1S)-1-(4-시아노페닐)에틸]-D-알라니네이트로부터 시작하여 제조되었다. 이는 무색 오일(500 mg, 93 %)로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 266.1(M+H)⁺.

중간체 11 : 메틸 N-((1S)-1-{4-[( 하이드록시아미노 )( 이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)-L- 알라니네이트

표적 화합물은 일반적인 절차 1에 따라서, 메틸 N-[(1S)-1-(4-시아노페닐)에틸]-L-알라니네이트(중간체 10에 대해 설명된 합성에서의 단계 1)로부터 시작하여 제조되었다. 이는 무색 오일로 분리되었다.

LC/MS(방법 A): 266.1(M+H)⁺.

중간체 12: 에틸 (2S)-2-[((1R)-1-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)아미노] 부타노에이트

단계 1: 에틸 (2S)-2-{[(1R)-1-(4- 시아노페닐 )에틸]아미노} 부타노에이트 및 에틸 (2R)-2-{[(1R)-1-(4- 시아노페닐 )에틸]아미노} 부타노에이트

표적 화합물은 일반적인 과정 11에 따라서, 4-[(1R)-1-아미노에틸)]벤조니트릴(Haoyuan Chemexpress) 및 에틸 2-브로모부티레이트로부터 시작하여 제조되었다. 미정제 생성물은 플래쉬 크로마토그래피(5:95에서 25:75로의 EtOAc/헵탄 구배)에 의해 정제되어, 무색 오일로 에틸 (2S)-2-{[(1R)-1-(4-시아노페닐)에틸]아미노}부타노에이트(두번째 용리 화합물)(345 mg, 19 %) 및 무색 오일로 에틸 (2R)-2-{[(1R)-1-(4-시아노페닐)에틸]아미노}부타노에이트(첫번째 용리 화합물)(460 mg, 26%)가 얻어졌다.

에틸 (2S)-2-{[(1R)-1-(4- 시아노페닐 )에틸]아미노} 부타노에이트 :

LC/MS(방법 B): 261.0(M+H)⁺.

에틸 (2R)-2-{[(1R)-1-(4- 시아노페닐 )에틸]아미노} 부타노에이트 :

LC/MS(방법 B): 261.0(M+H)⁺. HPLC(방법 A), Rt 2.17분(순도: 99 %).

단계 2: 에틸 (2S)-2-[((1R)-1-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)아미노] 부타노에이트

표적 화합물은 일반적인 과정 1에 따라서, 에틸 (2S)-2-{[(1R)-1-(4-시아노페닐)에틸]아미노}부타노에이트로부터 시작하여 제조되었고, 무색 오일(330 mg, 85 %)로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 294.0(M+H)⁺.

중간체 13: 에틸 (2R)-2-[((1R)-1-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)아미노] 부타노에이트

표적 화합물은 일반적인 과정 1에 따라서 에틸 (2R)-2-{[(1R)-1-(4-시아노페닐)에틸]아미노}부타노에이트(중간체 12에 대해 설명된 합성에서의 단계 1)로부터 시작하여 제조되었고, 고체(480 mg, 93 %)로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 294.0(M+H)⁺.

중간체 14: 에틸 2-({3-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-5- 플루오로벤질 }아미노)-4- 메틸펜타노에이트

단계 1: 3-( 브로모메틸 )-5- 플루오로벤조니트릴

3-플루오로-5-메틸벤조니트릴(Hognda Trading; 100 g, 0.74 mol)가 질소 분위기 하에서 25 ℃에서 아세토니트릴(1 L) 내에 용해(taken up)되었다. N-브로모숙신이미드(105 g, 0.59 mol) 및 AIBN(2.4 g, 0.014 mol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 1시간 20분 동안 70 ℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 25 ℃로 냉각되고, 농축되었다. 잔여물이 희석되고, 0 내지 5 ℃로 냉각되며, 15분 동안 동일한 온도에서 교반되었다. 침전된 숙신이미드는 여과되었고, 여과액이 농축되어, 황색 오일로 미정제 생성물(90 g)이 얻어졌다. 이는 석유 에테르(200 mL) 내에 용해되고, -20 ℃까지 냉각되며, 30분 동안 교반되었다. 침전된 고체들은 여과되고, 건조되어, 흰색 고체로 표적 생성물이 얻어졌다.

HPLC(방법 A), Rt: 4.17분(순도: 99.4 %).

단계 2: tert -부틸 2-[(3- 시아노 -5- 플루오로벤질 )아미노]-4- 메틸펜타노에이트

무수 DMF(40 mL) 내의 3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴(4.0 g, 0.02 mol)에 탄산수소나트륨(3.9 g, 0.046 mol) 및 에틸 D-류신 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(4.2 g, 0.019 mol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온(RT)에서 16시간 동안 교반되었다. 이는 물로 희석되고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기상은 물, 브라인으로 세정되고, 건조되며, 농축되었다. 미정제 생성물은 용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제되어, 무색 액체로 표적 화합물이 얻어졌다.

단계 3: 에틸 2-({3-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-5- 플루오로벤질 }아미노)-4- 메틸펜타노에이트

에탄올(30 mL) 내의 tert-부틸 2-[(3-시아노-5-플루오로벤질)아미노]-4-메틸펜타노에이트(3.0 g, 9.4 mmol)에 하이드록실아민(1.2 mL, 0.019 mol)가 첨가되고, 0 ℃에서 16시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물(250 mL)로 희석되고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층이 분리되고, 브라인으로 세정되며, 건조되고, 농축되었다. 미정제 생성물은 용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 크로마토그래피에 의해 정제되어, 흰색 고체로 표적 화합물(2.3 g, 70 %)이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 354.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A), Rt: 2.96분(순도 98.3 %).

중간체 15: tert -부틸 N-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤 질}-N- 메틸발리네이트

단계 1: tert-부틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트

0 ℃에서 tert-부틸 아세테이트(250 mL) 내에서 교반된 DL-발린(25 g, 0.213 mol)의 용액에 HCl0₄(64.2 g, 0.320 mol)이 소량씩(portionwise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온(RT)에서 36시간 동안 교반되었다. 이는 물로 희석되고, 에틸 아세테이트(500 mL)로 추출되었다. 유기층은 10 % 탄산수소나트륨 용액(2 x 150 mL)으로 세정되고, Na₂S0₄로 건조되며, 농축되어, 갈색 액체로 표적 화합물이 얻어졌다.

단계 2 : tert -부틸 2-[(4- 시아노 -2- 플루오로벤질 )아미노]-3- 메틸부타노에이트

질소 분위기 하에서 무수 DMF(50 mL) 내의 교반된 tert-부틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트(8.5 g, 0.05 mol)의 용액에 4-시아노-2-플루오로-벤질 브로마이드(FluoroChem Ltd, 9.4 g, 0.044 mol) 및 NaHC0₃(10.2 g, 0.12 mol)가 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 실온(RT)에서 16시간 동안 교반되었다. 물(70 mL)이 첨가되었고, 원하는 생성물은 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출되었다. 유기층은 물(3 x 100 mL)로 세정되었고, 용매는 Na₂S0₄로 건조되었으며, 진공 하에서 농축되었다. 얻어진 잔여물은 용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 무색 액체로 표적 화합물이 얻어졌다.

단계 3 : tert -부틸 2-[(4- 시아노 -2- 플루오로벤질 )( 메틸 )아미노]-3- 메틸부타노에이트

DMF(20 mL) 내의 tert-부틸 2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)아미노]-3-메틸부타노에이트(7.2 g, 0.023 mol)가 0 ℃에서 DMF(10 mL) 내의 교반된 소듐 하이드라이드(2.2 g, 0.047 mol)의 현탁액에 한 방울씩 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 실온(RT)에서 20분 동안 교반되었다. 이후에, 메틸 아이오다이드(6 mL, 0.094 mol)가 0 ℃에서 한 방울씩 첨가되었고, 혼합물은 실온(RT)에서 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물 내에서 퀀치(quenched)되고, 에틸 아세테이트(250 mL)로 추출되었다. 유기층은 물(3 x 100 mL)로 세정되고, Na₂S0₄로 건조되며, 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생성물은 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 무색 액체로 표적 화합물이 얻어졌다.

단계 4: tert -부틸 N-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤질 }-N-메 틸발리네이 트

에탄올(30 mL) 내의 교반된 tert-부틸 2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)(메틸)아미노]-3-메틸부타노에이트(3.4 g, 0.01 1 mol)의 용액에 50 % 수성 하이드록실아민(1.4 mL, 0.021 mol)이 첨가되었다. 혼합물은 12시간 동안 -20 ℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고, 디클로로메탄(100 mL)로 추출되며, Na₂S0₄로 건조되며, 감압 하에서 농축되었다. 고체는 에틸 아세테이트(5 mL)로 재결정되고, 여과되며, 진공 하에서 건조되어, 흰색 고체로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 354.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A), Rt: 2.66분(순도 98.6 %).

중간체 16: tert -부틸 N-(1-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)-N-메 틸글리시네이 트

단계 1: 4-[1-( 메틸아미노 )에틸] 벤조니트릴

THF(50 mL) 내에, was added 4-아세틸벤조니트릴(5.0 g; 34 mmol), 메틸아민(20.5 mL; 2 M; 41 mmol) 및 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(5.6 mL; 18.9 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 하룻밤 실온(RT)에서 교반되었다. 수소화 붕소 나트륨(5.5 g; 145 mmol)이 첨가되었고, 반응물(reaction)은 2시간 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 암모늄 하이드록사이드 용액 25 %(100 mL)가 첨가되고, 반응물(reaction)은 1시간 30분 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 이후에, 이는 패드형 셀라이트를 통하여 여과되고, EtOAc로 3번 세정되었다. 여과액은 분별 깔대기(separatory funnel) 내로 따라지고, 유기상은 NaHC0₃의 포화 용액 및 브라인으로 세정되며, MgS0₄로 건조되고, 여과되며, 감압 하에서 농축되어, 밝은 황색(light yellow) 오일로 표적 화합물(5.4 g; 97 %)이 얻어졌다. 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용되었다.

단계 2: tert -부틸 N-[1-(4- 시아노페닐 )에틸]-N- 메틸글리시네이트

표적 화합물은 일반적인 과정 11에 따라서 4-[1-(메틸아미노)에틸]벤조니트릴 및 tert-부틸 브로모아세테이트로부터 시작하여 제조되었다. 이는 무색 오일로 분리되었다.

HPLC(방법 A), Rt 2.83분(순도: 96.8 %).

단계 3: tert -부틸 N-(1-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)-N- 메틸글리시네이트

표적 화합물은 일반적은 과정 1에 따라서, tert-부틸 N-[1-(4-시아노페닐)에틸]-N-메틸글리시네이트로부터 시작하여 제조되고, 흰색 분말(2.68 g, 정량)로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 308.2(M+H)⁺. HPLC(방법 A), Rt 1.33분(순도: 88.5 %).

중간체 17: tert -부틸 2-({4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤질 }아미노)-2- 메틸프로파노에이트

단계 1: tert -부틸 2-( 벤질아미노 )-2- 메틸프로파노에이트

표적 화합물은 일반적인 과정 10에 따라서 tert-부틸-2-브로모 이소부티레이트 및 벤질 아민으로부터 시작하여 제조되었다. 이는 무색 액체로 분리되었다.

단계 2: tert -부틸 2-아미노-2- 메틸프로파노에이트

에틸 아세테이트(1 L) 내의 tert-부틸 2-(벤질아미노)-2-메틸프로파노에이트(20 g, 0.08 mol)의 용액에 촉매로서 팔라듐-탄소(10 %, 2.2 g)가 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 5 Kg/cm²의 수소 압력 하에서 18시간 동안 실온(RT)에 놓여졌다. 반응 혼합물은 여과되었다. 여과액은 농축되어, 옅은 녹색 액체로 표적 화합물이 얻어졌다.

단계 3: tert -부틸 2-[(4- 시아노 -2- 플루오로벤질 )아미노]-2- 메틸프로파노에이트

표적 화합물은 일반적인 과정 10에 따라서 tert-부틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 및 4-시아노-2-플루오로 벤질 브로마이드로부터 시작하여 제조되었다. 표적 화합물은 무색 액체로 분리되었다.

단계 4: tert -부틸 2-({4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤질 }아미노)-2- 메틸프로파노에이트

표적 화합물은 일반적인 과정(method) 1에 따라서, tert-부틸 2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)아미노]-2-메틸프로파노에이트로부터 시작하여 제조되고, 흰색 고체로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 326.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A), Rt: 2.25분(순도: 99.4 %).

중간체 18: tert -부틸 (1-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸) 카르바메이트

단계 1: tert -부틸 [1-(4- 시아노페닐 )에틸] 카르바메이트

4-(1-아미노-에틸)-벤조니트릴(Ukrorgsynthsis Ltd, 2 g; 11 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(2.2 mL; 13.1 mmol)의 용액은 ACN(30 mL) 내에서 제조되었다. ACN(10 mL) 내의 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.9 g; 13.1 mmol)의 용액이 0 ℃에서 첨가되고, 얻어진 용액은 하룻밤 실온(RT)에서 교반되었다. 용매들은 농축되고, 반응 혼합물은 MTBE(100 mL)로 희석되며, H₂0(2 x 50 mL) 및 브라인(50 mL)으로 세정되었다. 수성 층들은 MTBE(100 mL)으로 추출되었다. 유기층들이 조합되고, Na₂S0₄로 건조되며, 증발되었다. 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제로, 황색 페이스트로 표적 화합물(2.2 g, 82 %)이 얻어졌다. LC/MS(방법 B): 246.9(M+H)⁺, 245.2(M-H)^-. HPLC(방법 A), Rt 1.20분(순도: 100 %).

단계 2: tert -부틸 (1-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸) 카르바메이트

표적 화합물은 일반적인 과정 1에 따라서, tert-부틸 [1-(4-시아노페닐)에틸]카르바메이트로부터 시작하여 제조되고, 흰색 분말(2.3 g, 94 %)로 분리되었다. LC/MS(방법 B): 280.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A), Rt 2.11분(순도: 99.6 %).

중간체 19: 메틸 N-(1-{3-[( 하이드록시아미노 )( 이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)-N- 메틸알라니네이트

단계 1: 3-[1-( 메틸아미노 )에틸] 벤조니트릴

표적 화합물은 중간체 16, 단계 1에 사용되는 과정에 따라서, 3-아세틸벤조니트릴로부터 시작하여 제조되었다. 이는 무색 오일(1 g; 92 %)로 분리되었다. HPLC(방법 A), Rt 1.54분(순도: 74 %).

단계 2: 메틸 N-[1-(3- 시아노페닐 )에틸]-N- 메틸알라니네이트

화합물은 일반적인 과정 11에 따라서 3-[1-(메틸아미노)에틸]벤조니트릴 및 메틸 2-브로모프로피오네이트로부터 시작하여 제조되어, 무색 오일로 표적 화합물이 얻어졌다. HPLC(방법 A), Rt 1.54분(순도: 74 %).

단계 3: 메틸 N-(1-{3-[( 하이드록시아미노 )( 이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)-N- 메틸알라니네이트

표적 화합물은 일반적인 과정 1에 따라서, 메틸 N-[1-(3-시아노페닐)에틸]-N-메틸알라니네이트로부터 시작하여 제조되고, 무색 오일(330 mg, 88 %)로 분리되었다. LC/MS(방법 B): 280.0(M+H)⁺.

중간체 20: 메틸 tert -부틸 N-(1-{3-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)-N- 메틸글리시네이트

단계 1: 메틸 N-[1-(3- 시아노페닐 )에틸]-N- 메틸알라니네이트

표적 화합물은 일반적인 과정 11에 따라서 3-[1-(메틸아미노)에틸]벤조니트릴(중간체 19, 단계 1)로부터 시작하여 제조되었다. 이는 무색 오일로 분리되었다. HPLC(방법 A), Rt 2.42분(순도: 100 %).

단계 2: 메틸 tert -부틸 N-(1-{3-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)-N- 메틸글리시네이트

표적 화합물은 일반적인 과정 1에 따라서, 메틸 N-[1-(3-시아노페닐)에틸]-N-메틸알라니네이트로부터 시작하여 제조되고, 무색의 끈적한 오일(1.43 g, 98 %)로 분리되었다. LC/MS(방법 B): 308.1(M+H)⁺. HPLC(방법 A): Rt 1.78분(순도: 78.4 %).

중간체 21: tert -부틸 2-[{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤질 }( 메틸 )아미노]-2- 메틸프로파노에이트

단계 1: 3- 플루오로 -4-[( 메틸아미노 ) 메틸 ] 벤조니트릴

무수 THF(50 mL) 내의 4-시아노-2-플루오로-벤질브로마이드(FluoroChem ltd, 16 g, 74 mmol)의 용액이 5 내지 10 ℃에서 메틸 아민의 40 % 수성 용액(700 mL)에 첨가되고, 5분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 DCM으로 추출되었고, 용매는 Na₂S0₄로 건조되며, 진공 하에서 농축되어, 갈색 액체로 표적 화합물(12.0 g, 95 %)이 얻어졌다.

단계 2: tert -부틸 2-[(2- 플루오로 -4- 이소시아노벤질 )( 메틸 )아미노]-2- 메틸프로파노에이트

표적 화합물은 일반적인 과정 11에 따라서 3-플루오로-4-[(메틸아미노)메틸]벤조니트릴 및 tert-부틸-2-브로모 이소부티레이트로부터 시작하여 제조되었다. 이는 무색 오일로 분리되었다.

단계 3: tert -부틸 2-[{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤질 }( 메틸 )아미노]-2- 메틸프로파노에이트

표적 화합물은 일반적인 과정 1에 따라서, tert-부틸 2-[(2-플루오로-4-이소시아노벤질)(메틸)아미노]-2-메틸프로파노에이트로부터 시작하여 제조되고, 흰색 고체로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 340.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 2.14분(순도: 98.1 %).

중간체 22: tert -부틸 N-(1-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸) 글리시네이트

단계 1 : tert -부틸 N-[1-(4- 시아노페닐 )에틸] 글리시네이트

4-아세틸벤조니트릴(500 mg; 3.4 mmol; 1 eq.) 및 tert-부틸 글리시네이트(588 mg; 4.5 mmol)은 톨루엔(10 mL)에 용해되었다. AcOH(103 ㎕; 1.7 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 하룻밤 딘 스타크 트랩(dean stark trap)으로 환류되면서 교반되었다. 용매들은 증발되었고, 얻어진 tert-부틸 N-[1-(4-시아노페닐)에틸리덴]글리시네이트(889 mg; 3.4 mmol)가 MeOH(18 mL) 내에 용해되었다. 수소화 붕소 나트륨(390 mg; 10.3 mmol)이 소량씩(in portions) 첨가되었고, 발열 반응이 야기되었다(환류). 반응은 하룻밤 실온(RT)에서 교반되었다. 용매들이 증발되었다. 미정제 잔여물은 EtOAc 내에 현탁되고, NH₄Cl 포화 용액, NaHC0₃ 포화 용액, 브라인으로 세정되며, MgS0₄로 건조되었다. 용매들이 증발된 후에, 얻어진 황색 오일이 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 무색 오일로 표적 화합물이 얻어졌다. LC/MS(방법 B): 261.0(M+H)⁺. HPLC(방법 A): Rt 2.77분(순도: 98.2 %).

단계 2: tert -부틸 N-(1-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸) 글리시네이트

표적 화합물은 일반적인 과정 1에 따라서, tert-부틸 N-[1-(4-시아노페닐)에틸]글리시네이트로부터 시작하여 제조되고, 무색 거품(foam)(290 mg, 94 %)으로 분리되었다. LC/MS(방법 B): 294.1 (M+H)⁺. HPLC(방법 A): 1.31분(순도: 100 %).

중간체 23: tert -부틸 N-((1S)-1-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)-N- 메틸글리시네이트 , 및 중간체 24: tert -부틸 N-((1R)-1-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)-N- 메틸글리시네이트

단계 1: tert -부틸 N-[1-(4- 시아노페닐 )에틸]-N- 메틸글리시네이트

THF(50 mL) 내에 4-아세틸벤조니트릴(5.0 g; 34 mmol), 메틸아민(21 mL; THF 내의 2.00 M 용액; 42 mmol) 및 티타늄 이소프로폭사이드(5.6 mL; 19 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 하룻밤 실온(RT)에서 교반되었다. 수소화 붕소 나트륨(5.5 g; 145 mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 2시간 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 암모늄 하이드록사이드 용액 25 %(100 mL)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 1시간 30분 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 이후에, 이는 패드형 셀라이트를 통하여 여과되고, EtOAc로 세정되었다. 유기상은 NaHC0₃의 포화 용액, 브라인으로 세정되고, MgS0₄로 건조되며, 여과되고, 감압 하에서 농축되었다. 이후에, 미정제 생성물(crude)은 CH₃CN(41 mL) 내에 용해되었다. 탄산 칼륨(10.3 g; 74 mmol) 및 tert-부틸 브로모아세테이트(5.5 mL; 37 mmol)가 실온(RT)에서 첨가되었고, 반응 혼합물은 1시간 30분 동안 실온(RT)에서 교반되었다. EtOAc이 첨가되었고, 유기상은 물 및 브라인으로 세정되고, MgS0₄로 건조되며, 여과되고, 농축되어, 오일이 얻어졌고 이는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어 무색 오일로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 275.1(M+H)⁺. HPLC(방법 A): Rt 2.83분(순도: 96.8 %).

단계 2: tert -부틸 N-((1S)-1-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)-N- 메틸글리시네이트 , 및 tert -부틸 N-((1R)-1-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)-N- 메틸글리시네이트

두 개의 표적 화합물들은 일반적인 과정 1에 따라서 tert-부틸 N-[1-(4-시아노페닐)에틸]-N-메틸글리시네이트(1.4 g; 5.1 mmol)로부터 시작하여 제조되고, 단계 1에서 1.6 g(정량)의 흰색 고체로 얻어졌다. 이는 Chiralcell OJ-H 250 mm X 20 mm X5 μM 컬럼[8.0 mL/분의 속도로 이소프로판올/헵탄(v:v = 15:85)에 의해 용리] 상의 키랄성 HPLC에 의해 정제되어, 흰색 고체로 tert-부틸 N-((1S)-1-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페닐}에틸)-N-메틸글리시네이트(두번째 용리 화합물)(677 mg; 48 %) 및 흰색 고체로 tert-부틸 N-((1R)-1-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페닐}에틸)-N-메틸글리시네이트(첫번째 용리 화합물)(606 mg; 43 %)가 얻어졌다.

tert-부틸 N-((1S)-1-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페닐}에틸)-N-메틸글리시네이트:

LC/MS(방법 B): 308.2(M+H)⁺. HPLC(방법 B): Rt 12.55분(순도: 100.0 %).

tert-부틸 N-((1R)-1-{4-[아미노(하이드록시이미노)메틸]페닐}에틸)-N-메틸글리시네이트:

LC/MS(방법 A): 308.2(M+H)⁺. HPLC(방법 B): Rt 8.99분(순도: 100.0 %).

중간체 25: 메틸 N-(1-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)-N- 메틸알라니네이트

단계 1: 메틸 N-[1-(4- 시아노페닐 )에틸]-N- 메틸알라니네이트

THF(50 mL) 내에 4-아세틸벤조니트릴(5.0 g; 34 mmol), 메틸아민(21 mL; THF 내의 2.00 M 용액; 42 mmol) 및 티타늄 이소프로폭사이드(5.6 mL; 19 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 하룻밤 실온(RT)에서 교반되었다. 수소화 붕소 나트륨(5.5 g; 145 mmol)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 2시간 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 암모늄 하이드록사이드 용액 25 %(100 mL)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 1시간 30분 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 이후에, 패드형 셀라이트를 통과하여 여과되고, EtOAc로 세정되었다. 유기상은 NaHC0₃의 포화 용액, 브라인으로 세정되고, MgS0₄로 건조되며, 여과하고, 감압 하에서 농축되었다. 이후에, 미정제 생성물(crude)은 CH₃CN(15 mL) 내에 용해되었다. 탄산칼륨(3.8 g; 27 mmol) 및 메틸 2-브로모프로피오네이트(1.5 mL; 13.7 mmol)가 실온(RT)에서 첨가되고, 반응 혼합물은 1시간 30분 동안 실온(RT)에서 교반되었다. EtOAc가 첨가되었고, 유기상은 물 및 브라인으로 세정되고, MgS0₄로 건조되며, 여과되고, 농축되었다. 얻어진 오일은 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 무색 오일로 표적 화합물이 되었다.

LC/MS(방법 B): 247.1(M+H)⁺. HPLC(방법 A): Rt 1.51분(순도: 70.1 %).

단계 2: 메틸 N-(1-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)-N- 메틸알라니네이트

표적 화합물은 일반적인 과정 1에 따라서 메틸 N-[1-(4-시아노페닐)에틸]-N-메틸알라니네이트로부터 시작하여 제조되었다. 이는 무색 오일(113 mg; 정제)로 분리되었다. LC/MS(방법 B): 280.1(M+H)⁺.

중간체 26 : tert -부틸 N-(1-{3-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸)글리시네이트

단계 1: tert -부틸 N-[1-(3- 시아노페닐 )에틸] 글리시네이트

4-아세틸벤조니트릴(1.0 g; 6.9 mmol) 및 tert-부틸 글리시네이트(1.2 g; 9.0 mmol)가 톨루엔(20 mL) 내에 용해되었다. 혼합물은 하룻밤 딘 스타크 트랩(Dean-Stark trap)으로 환류되면서 교반되었다. AcOH(207 ㎕; 3.4 mmol)이 첨가되었고, 혼합물은 하룻밤 추가적으로 가열되었다. 용매들이 증발되었다. 미정제 생성물(crude)이 MeOH(35 mL) 내에 용해되었다. 용액은 0 ℃로 냉각되었고, 수소화 붕소 나트륨(781 mg; 21 mmol)이 소량씩(in portions) 첨가되었다. 반응물(reaction)은 1시간 동안 0 ℃에서 교반되고, 하룻밤 실온(RT)에서 교반되었다. 용매들이 증발되었다. 미정제 잔여물은 EtOAc 내에 현탁되고, NH₄Cl 포화 용액, NaHC0₃ 포화 용액, 브라인으로 세정되며, MgS0₄로 건조되었다. 용매들의 증발 후에, 얻어진 황색 오일이 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 무색 오일로 표적 화합물 716 mg이 얻어졌다. LC/MS(방법 B): 261.0(M+H)⁺. HPLC(방법 A): Rt 2.79분(순도: 99.2 %).

단계 2: tert -부틸 N-(1-{3-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸) 글리시네이트

표적 화합물은 일반적인 과정 1에 따라서 tert-부틸 N-[1-(3-시아노페닐)에틸]글리시네이트(716 mg; 2.8 mmol)로부터 시작하여 제조되어, 단계 1에서 얻어졌다. 이는 무색 거품(foam)(646 mg; 80 %)으로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 294.1(M+H)⁺. HPLC(방법 A): Rt 1.77분(순도: 97.3 %).

중간체 27 : tert -부틸 2-({4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤질 }아미노) 부타노에이트

단계 1: tert -부틸 2- 아미노부타노에이트

무수 THF(50 mL) 내의 tert-부틸-2-브로모 부티레이트(10 g, 44.8 mmol) 용액에 실온(RT)에서 암모늄 하이드록사이드 용액 25 %(800 mL)이 첨가되었다. 반응액(reaction)이 24시간 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 반응 혼합물은 낮은 온도(35 내지 38 ℃)에서 진공 하에서 농축되었다. 이후에, 이는 DCM(3 x 200 mL)으로 추출되었다. 조합된 유기상들은 Na₂S0₄로 건조되고, 진공 하에서 농축되어, 무색 액체로 표적 화합물(6.2 g, 85 %)이 얻어졌다.

단계 2: tert -부틸 2-[(4- 시아노 -2- 플루오로벤질 )아미노] 부타노에이트

표적 화합물은 일반적인 과정 10에 따라서 4-시아노-2-플루오로-벤질브로마이드(Fluorochem, 8.2 g, 38 mmol) 및 tert-부틸 2-아미노부타노에이트(6.2 g, 38 mmol)로부터 시작하여 제조되어, 단계 1에서 얻어졌다. 이는 무색 액체로 분리되었다.

단계 3: tert -부틸 2-({4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤질 }아미노) 부타노에이트

표적 화합물은 일반적인 과정 1에 따라서, tert-부틸 2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)아미노]부타노에이트로부터 시작하여 제조되고, 단계 2에서 얻어지며, 흰색 고체로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 326.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A): Rt 2.140분(순도: 98.6 %).

중간체 29 : tert -부틸 2-[{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤질 }( 메틸 )아미노]-2- 메틸프로파노에이트

단계 1: tert -부틸 2-[(2- 플루오로 -4- 이소시아노벤질 )( 메틸 )아미노]-2- 메틸프로파노에이트

표적 화합물은 일반적인 과정 11에 따라서, 3-플루오로-4-[(메틸아미노)메틸]벤조니트릴 및 tert-부틸-2-브로모 이소부티레이트로부터 시작하여 제조되었다. 이는 무색 액체로 분리되었다.

단계 2: tert -부틸 2-[{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤질 }( 메틸 )아미노]-2- 메틸프로파노에이트

표적 화합물은 일반적인 과정 2에 따라서, tert-부틸 2-[(2-플루오로-4-이소시아노벤질)(메틸)아미노]-2-메틸프로파노에이트로부터 시작하여 제조되고, 흰색 고체로 분리되었다.

LC/MS(방법 A): 340.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 2.14분(순도: 98 %).

중간체 30: tert -부틸 2-[{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤질 }( 메틸 )아미노] 프로파노에이트

단계 1: tert -부틸 2-[(4- 시아노 -2- 플루오로벤질 )( 메틸 )아미노] 프로파노에이트

표적 화합물은 일반적인 과정 11에 따라서, 3-플루오로-4-[(메틸아미노)메틸]벤조니트릴 및 tert-부틸-2-브로모 프로피오네이트로부터 시작하여 제조되었다. 이는 무색 액체로 분리되었다.

단계 2: tert -부틸 2-[{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤질 }( 메틸 )아미노] 프로파노에이트

표적 화합물은 일반적인 과정 2에 따라서, tert-부틸 2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)(메틸)아미노]프로파노에이트로부터 시작하여 제조되고, 흰색 고체로 분리되었다.

LC/MS(방법 A): 326.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 2.05분(순도: 98.3 %).

중간체 31: tert -부틸 N-{4-[(아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤질 }-0-( tert -부틸)-N- 메틸세리네이트

단계 1: tert -부틸 3- tert - 부톡시 -2-[(4- 시아노 -2- 플루오로벤질 )아미노] 프로파노에이트

무수 DMF(50 mL) 내의 탄산수소나트륨(3.9 g, 0.047 mol) 및 4-시아노-2-플루오로-벤질브로마이드(5 g, 0.024 mol)의 교반된 용액에, o-tert-부틸-L-세린 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(6 g, 0.024 mol)가 첨가되었다. 혼합물이 12시간 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 반응물(reaction mass)은 물(100 mL)로 희석되고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출되었다. 유기층은 물(2 x 100 mL)로 세정되고, Na₂S0₄로 건조되며, 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생성물(crude)은 용리액으로 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 무색 액체로 표적 화합물(6.7 g, 82 %)이 얻어졌다.

단계 2: tert -부틸 3- tert - 부톡시 -2-[(4- 시아노 -2- 플루오로벤질 )( 메틸 )아미노] 프로파노에이트

0 ℃에서 무수 DMF(10 mL) 내의 소듐 하이드라이드(1.8 g, 0.038 mol)의 교반된 현탁액에, DMF(20 mL) 내의 tert-부틸 3-tert-부톡시-2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)아미노]프로파노에이트(6.7 g, 0.019 mol) in DMF(20 mL)가 한 방울씩 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 20분 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 이후에, 메틸 아이오다이드(3.5 mL, 0.0057 mol)가 0 ℃에서 한 방울씩 첨가되었고, 혼합물은 3시간 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음물로 퀀치(quenched)되고, 에틸 아세테이트(250 mL)로 추출되었다. 유기층은 물(3 x 100 mL)로 세정되고, 소듐 설페이트로 건조되며, 감압 하에서 농축되었다. 미정제 생성물(crude)은 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 무색 액체로 표적 화합물이 얻어졌다.

단계 3: tert -부틸 N-{4-[(아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤질 }-0-(tert-부틸)-N- 메틸세리네이트

표적 화합물은 일반적인 과정 2에 따라서, tert-부틸 3-tert-부톡시-2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)(메틸)아미노]프로파노에이트로부터 시작하여 제조되고, 흰색 고체로 분리되었다.

LC/MS(방법 A): 398.0(M+H)⁺. HPLC(방법 A): Rt 3.13분(순도 94.9 %).

중간체 32: tert -부틸 2-({3-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-5- 플루오로벤질 }아미노)-2- 메틸프로파노에이트

단계 1: 3-( 아미노메틸 )-5- 플루오로벤조니트릴

THF(50 mL) 내의 3-(브로모메틸)-5-플루오로벤조니트릴(중간체 14, 단계 1, 10 g, 0.47 mol)에 암모늄 하이드록사이드 용액 25 %(2.0 L)이 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 2시간 동안 85 ℃에서 교반되었다. 이후에, 이는 실온(RT)까지 냉각되고, 디클로로메탄으로 추출되었다. 유기층은 물, 브라인으로 세정되고, 건조되며, 농축되어, 누르스름한(slight yellow) 액체로 표적 화합물(5 g, 71 %)이 얻어졌다.

LC/MS(방법 A): 151.0(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 0.88분(순도 98 %).

단계 2: tert -부틸 2-[(3- 시아노 -5- 플루오로벤질 )아미노]-2- 메틸프로파노에이트

표적 화합물은 일반적인 과정 11에 따라서, 3-(아미노메틸)-5-플루오로벤조니트릴 및 2-브로모이소부티레이트로부터 시작하여 제조되어, 밝은 황색 액체로 표적 화합물(5 g, 91 %)이 얻어졌다.

LC/MS(방법 A): 293.2(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 2.29분(순도: 99.7 %).

단계 3: tert -부틸 2-({3-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-5- 플루오로벤질 }아미노)-2- 메틸프로파노에이트

표적 화합물은 일반적인 과정 2에 따라서, tert-부틸 2-[(3-시아노-5-플루오로벤질)아미노]-2-메틸프로파노에이트로부터 시작하여 제조되어, 흰색 고체로(5.1 g, 92 %) 분리되었다.

LC/MS(방법 A): 326.3(M-H)^-. HPLC(방법 A): Rt 2.26분(순도: 98.7 %).

중간체 33: tert -부틸 2-({4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤질 }아미노)-3- 메틸부타노에이트

단계 1: 1- tert -부틸 2-[(4- 시아노 -2- 플루오로벤질 )아미노]-3- 메틸부타노에이트

질소 하에서 무수 DMF(50 mL) 내의 tert-부틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트(Bachem, 6.3 g, 0.036 mol)의 교반된 용액에, 4-시아노-2-플루오로-벤질 브로마이드(6.2 g, 0.029 mol) 및 NaHC0₃(6.09g, 0.073 mol)가 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 16시간 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 물(70 mL)이 첨가되고, 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출되었다. 유기층은 물(3 x 100 mL)로 세정되었고, 용매는 Na₂S0₄로 건조되며, 진공 하에서 농축되었다. 얻어진 잔여물은 용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 무색 액체로 표적 화합물이 얻어졌다.

단계 2: tert -부틸 2-({4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤질 }아미노)-3- 메틸부타노에이트

표적 화합물은 일반적인 과정 2에 따라서, tert-부틸 2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)아미노]-3-메틸부타노에이트로부터 시작하여 제조되어, 흰색 고체로 분리되었다. LC/MS(방법 A): 340.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 2.47분(순도: 98.7 %).

중간체 34: tert -부틸 2-({4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤질 }아미노)-2- 메틸프로파노에이트

단계 1: tert -부틸 2-[(4- 시아노 -2- 플루오로벤질 )아미노]-2- 메틸프로파노에이트

질소 하에서 무수 DMF(50 mL) 내의 tert-부틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트(Bachem, 7.9 g, 0.05 mol)의 교반된 용액에, 고체로 NaHC0₃(8.3 g, 0.099 mol) 및 4-시아노-2-플루오로 벤질 브로마이드(10.6 g, 0.05 mol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 16시간 동안 70 ℃에서 교반되었다. 물(70 mL)이 첨가되고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출되었다. 유기층은 물(3 x 100 mL)로 세정되었고, 용매는 Na₂S0₄로 건조되고, 진공 하에서 농축되었다. 잔여물은 용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트 및 실리카 겔[60 내지 120 메시(mesh)]을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 무색 액체로 표적 화합물이 얻어졌다.

단계 2: tert -부틸 2-({4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]-2- 플루오로벤질 }아미노)-2- 메틸프로파노에이트

표적 화합물은 일반적인 과정 2에 따라서, tert-부틸 2-[(4-시아노-2-플루오로벤질)아미노]-2-메틸프로파노에이트로부터 시작하여 제조되어, 흰색 고체로 분리되었다.

LC/MS(방법 A): 326.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 2.26분(순도: 99.4 %).

중간체 35: tert -부틸 2-((1-(4-( N' - 하이드록시카르밤이미도일 ) 페닐 )-2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노)아세테이트

단계 1: 4-(2- 메톡시아세토일 ) 벤조니트릴

이소-프로필 마그네슘 클로라이드(THF 내의 2 M 용액; 3.0 mL; 6.0 mmol)가 무수 THF(10 mL) 내의 4-아이오도벤조니트릴(1.2 g, 5.0 mmol) 빙-냉된(ice-cooled) 용액에 첨가되었다. 이 용액은 10분 동안 상기 온도에서 교반되고, 이후에 한 방울씩 냉각된(-78 ℃) 무수 THF(5 mL) 내의 N-2-디메톡시-N-메틸아세트아미드(0.998 g, 7.50 mmol) 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 상기 온도에서 교반되고, 이후에 1시간 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 이후에, 반응 혼합물은 10 % 수성 황산 수소 칼륨(potassium hydrogen sulfate) 용액으로 처리되고, DCM로 추출되었다. 유기상은 소수성 프릿을 통해 통과되고, 감압 하에서 증발되었다. 잔여물은 이소-헥산/EtOAc(3:2)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표적 화합물이 얻어졌다.

단계 2: tert -부틸 2-((1-(4- 시아노페닐 )-2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노)아세테이트

DCM/MeOH(1:1; 10 mL) 내의 글리신 tert-부틸 에스테르(0.382 mg; 2.90 mmol) 및 4-(2-메톡시아세토일)벤조니트릴(0.338 g; 1.93 mmol)의 용액이 1시간 동안 주위 온도(ambient temperature)에서 교반되었다. 소듐 시아노보로하이드라이드(0.182 g; 2.90 mmol) 및 아세트산(0.166 mL; 2.90 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되었고, 혼합물은 18시간 동안 교반되었다. 수성 파라포름알데히드(0.787 mL) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(0.182 g; 2.90 mmol)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 추가적으로 72시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 DCM 및 물로 희석되고, 이후에 소수성 프릿을 통하여 부어졌다. 여과액은 진공 하에서 증발되었다. 잔여물은 이소-헥산/EtOAc(3:2)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표적 화합물이 얻어졌다.

단계 3: tert -부틸 2-((1-(4-( N' - 하이드록시카르밤이미도일 ) 페닐 )-2- 메톡시에틸 )( 메틸 )아미노)아세테이트

에탄올(2 mL) 내의 50 % 수성 하이드록실아민(0.137 mL; 2.24 mmol) 및 tert-부틸 2-((1-(4-시아노페닐)-2-메톡시에틸)(메틸)아미노)아세테이트(0.136 g; 0.45 mmol)의 용액은 18시간 동안 80 ℃에서 가열되었다. 용매는 진공 하에서 증발되었다. 잔여물은 DCM과 물 사이에 분할되었다. 유기상은 소수성 프릿을 통하여 부어졌고, 진공 하에서 증발되어, 표적 화합물(0.141 g, 93 %)이 얻어졌다.

중간체 36 : tert -부틸 2-(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-1-(4-( N' - 하이드록시카르밤이미도일 ) 페닐 ) 에틸아미노 )아세테이트

단계 1: 4-(2- 하이드록시아세토일 ) 벤조니트릴

트리플루오로아세트산(3.5 mL; 47.1 mmol)이 아세토니트릴/물(5:1 ; 300 mL) 내의 [비스-(트리플루오로아세톡시)아이오도]벤젠(20.1 g; 46.7 mmol) 및 4-아세틸벤조니트릴(3.40 g; 23.4 mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 18시간 동안 환류 하에서 가열되었다. 용매는 진공 하에서 제거되었고, 잔여물은 DCM과 10 % 수성 탄산칼륨 사이에 분할되었다. 유기상은 소수성 프릿을 통하여 부어졌고, 용매는 진공 하에서 증발되었다. 잔여물은 이소-헥산/EtOAc(10:1 내지 4:1)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표적 화합물이 얻어졌다.

단계 2: tert -부틸 2-(1-(4- 시아노페닐 )-2- 하이드록시에틸아미노 )아세테이트

DCM/MeOH(1:1; 12 mL) 내의 글리신 tert-부틸 에스테르(0.896 mg; 6.80 mmol) 및 4-(2-하이드록시아세토일)벤조니트릴(0.730 g; 4.53 mmol)의 용액은 1시간 동안 주위 온도에서 교반되었다. 소듐 시아노보로하이드라이드(0.342 g; 6.80 mmol) 및 아세트산(0.389 mL; 6.80 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되었고, 혼합물은 18시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 DCM 및 물로 희석되고, 이후에 소수성 프릿을 통하여 부어졌다. 여과액은 진공 하에서 증발되었다. 잔여물은 이소-헥산/EtOAc(3:2)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표적 화합물이 얻어졌다.

단계 3: tert -부틸 2-(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-1-(4- 시아노페닐 ) 에틸아미노 )아세테이트

t-부틸디메틸 실릴 클로라이드(0.579 g; 3.84 mmol) 및 이미다졸(0.261 g; 3.83 mmol)가 DMF(10 mL) 내의 tert-부틸 2-(1-(4-시아노페닐)-2-하이드록시에틸아미노)아세테이트(0.709 g; 2.56 mmol)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 18시간 동안 주위 온도에서 교반되었다. 혼합물은 EtOAc로 희석되고, 연속하여 물 및 브라인으로 세정되었다. 유기상은 소수성 프릿을 통하여 부어졌고, 용매는 진공 하에서 증발되었다. 잔여물은 이소-헥산/EtOAc(10:1)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표적 화합물이 얻어졌다.

단계 4: tert -부틸 2-(2-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )-1-(4-( N' - 하이드록시카르밤이미도일 ) 페닐 ) 에틸아미노 )아세테이트

에탄올(5 mL) 내의 50 % 수성 하이드록실아민(0.389 mL; 6.49 mmol) 및 tert-부틸 2-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-1-(4-시아노페닐)에틸아미노)아세테이트(0.496 g; 1.27 mmol)의 용액은 18시간 동안 70 ℃에서 가열되었다. 용매는 진공 하에서 증발되었다. 잔여물은 DCM과 물 사이에 분할되었다. 유기상은 소수성 프릿을 통하여 부어지고, 진공 하에서 증발되어, 표적 화합물(0.566 g, 100 %)이 얻어졌다.

중간체 37: N' - 하이드록시 -4-( 하이드록시메틸 ) 벤젠카르복이미드아미드 ( carboximidamide )

EtOH(100 mL) 내의 4-(하이드록시메틸)벤조니트릴(11.05 g; 83.08 mmol) 용액에 하이드록실아민(27.4 mL; 415 mmol)(물 내의 50 %)가 첨가되었고, 혼합물은 16시간 동안 74 ℃에서 가열되었다. 혼합물은 결정화 접시(crystallizing dish)로 부어졌고, 용매는 증발되었다. 잔여물은 엄청난 양의 EtOAc, 무수(dry) MeOH 및 무수 MeCN로 세정되고, 이는 소수성 프릿을 통하여 여과되었고, 용매는 진공 하에서 제거되어, 흰색 고체로 표적 화합물(13.1 g, 95 %)이 얻어졌다.

중간체 38: N' - 하이드록시 -3-( 하이드록시메틸 ) 벤즈이미드아미드

표적 화합물은 중간체 37에 대한 일반적인 과정에 따르나, 3-(하이드록시메틸)벤조니트릴(8.4 g; 63.4 mmol)로부터 시작하여 제조되어, 흰색 고체로 표적 화합물(9.2 g, 86 %)이 얻어졌다.

중간체 39: N' - 하이드록시 -4-(하이드록시에틸) 벤젠카르복이미드아미드

표적 화합물은 중간체 37에 대한 일반적인 과정에 따르나, 4-(하이드록시에틸)벤조니트릴(2.4 g; 16.5 mmol)로부터 시작하여 제조되어, 흰색 고체로 표적 화합물(3.0 g, 99 %)이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 181(M+H)⁺. HPLC(방법 I) Rt: 8.15분(순도: 98.7 %).

중간체 40: N' - 하이드록시 -3-(하이드록시에틸) 벤젠카르복이미드아미드

표적 화합물은 중간체 37에 대한 일반적인 과정에 따르나, 3-(하이드록시에틸)벤조니트릴(9.1 g, 6.2 mmol)로부터 시작하여 제조되어, 흰색 고체로 표적 화합물(1.1 g; 94 %)이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 181(M+H)⁺. HPLC(방법 I) Rt: 8.26분(순도: 99.9 %).

중간체 41: tert -부틸 ((1R)-1-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸) 카르바메이트

단계 1: tert -부틸 [(1R)-1-(4- 시아노페닐 )에틸] 카르바메이트

교반기(mechanical stirrer), 온도계(thermometer) 및 추가 깔대기(addition funel)가 구비된, 5구 둥근 바닥 플라스크(5 necked round bottom flask)[2.5 L]를 질소 분위기로 하여, DCM(500 ml) 내의 4-((R)-1-아미노-에틸)-벤조니트릴(81.30 g; 556.13 mmol; 1.0 eq.)의 용액이 제조되고, 5 ℃로 냉각되었다. DCM(400 ml) 내의 디-tert-부틸 디카르보네이트(121.38 g; 556.13 mmol; 1.0 eq.)의 용액이 30분 동안 한 방울씩 첨가되고, 5 ℃ 내지 10 ℃ 사이의 온도로 유지되었다. 침전물은 ~20분 후에 나타났지만, 이후 다시 용해되었다. 2시간 후에 냉각 수조(cooling bath)가 제거되었다. 5.5시간 후에, 반응 혼합물은 HCl 0.1 N aq(300 ml), 물(300 ml) 및 물(250 ml)/NaHC0₃ aq sat(50 ml)의 혼합물로 세정되었다. 유기층은 (MgS0₄)로 건조되고, 진공 하에서 농축되어, 옅은 황색 오일로 표적 화합물[139.43 g, 정량 수득량(quantitative yield)]이 얻어졌다. LC/MS(방법 B): 246.9(M+H)⁺, 244.9(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 3.89분(순도: 98.8 %).

단계 2: tert -부틸 ((1R)-1-{4-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }에틸) 카르바메이트

표적 화합물은 일반적인 과정 1에 따라서, tert-부틸 [(1R)-1-(4-시아노페닐)에틸]카르바메이트로부터 시작하여 제조되고, 흰색 분말(139.2 g, 89 %)로 분리되었다. LC/MS(방법 B): 279.9(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 2.10분(순도: 99.7 %).

중간체 42: tert -부틸 {3-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]벤질} 메틸카르바메이트

단계 1: 3-[( 메틸아미노 ) 메틸 ] 벤조니트릴

질소 분위기 하에 놓여진, 3구 둥근 바닥 플라스크(250 ml) 내에서, 무수 THF(20 ml) 내의 3-(브로모메틸)벤조니트릴(5 g; 25.5 mmol; 1 eq.) 용액이 1시간 동안 메틸아민(63.76 ml; 2 M; 127.52 mmol; 5 eq.)(THF 내의 2M 용액) 내로 한 방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 일부의 bis-벤질화가 관찰되었다(7 %). 반응 혼합물은 여과되어, 염이 제거되었다. 여과액은 감압 하에서 증발되었다. 잔여물은 DCM에 의해 용해되고, 다시 증발되어, 황색 고체로 표적 화합물(3.78 g, 정량 수득량)이 얻어졌다. 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. LC/MS(방법 B): 146.8(M+H)⁺.

단계 2: tert -부틸 (3- 시아노벤질 ) 메틸카르바메이트

질소 분위기 하에 놓여진, 둥근 바닥 플라스크(100 ml) 내에서, DCM(37.80 ml) 내의 미정제 3-[(메틸아미노)메틸]벤조니트릴(3.78 g; 23.79 mmol; 1 eq.)의 용액이 제조되고, 냉각 수조 내에서 냉각되며, 이후에 DCM(18.90 ml) 내의 디-tert-부틸 디카르보네이트(5.19 g; 23.79 mmol; 1 eq.)의 용액이 2분 동안 첨가되었다. 반응 혼합물은 30분 동안 0 ℃ 내지 실온(RT)에서 교반되었다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되어 황색 오일(6.87 g)이 얻어졌다. 이는 플래쉬 크로마토그래피(90:10 내지 70:30의 헵탄/EtOAc 구배)에 의해 정제되어, 무색 오일로 표적 화합물(5.13 g, 88 %)이 얻어졌다.

HPLC(방법 A) Rt: 4.28분(순도: 100.0 %).

단계 3: tert -부틸 {3-[(Z)-아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]벤질} 메틸카르바메이트

표적 화합물은 일반적인 과정 1에 따라서, tert-부틸 (3-시아노벤질)메틸카르바메이트로부터 시작하여 제조되어, 흰색 분말(4.95 g, 87 %)로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 280.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 2.73분(순도: 99.9 %).

중간체 43: tert -부틸 [{3-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]벤질}( 메틸 )아미노]아세테이트

단계 1: tert -부틸 [(3- 시아노벤질 )( 메틸 )아미노]아세테이트

ACN(100 mL) 내의 트리에틸아민(17 mL, 122.4 mmol) 및 사르코신 tert-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(8.1 g, 44.9 mmol)의 교반된 용액에, 0 ℃에서 10분 동안 3-(브로모메틸)벤조니트릴(8.0 g, 40.8 mmol)가 소량씩 첨가되었다. 3시간 동안 실온(RT)에서 교반된 후에, 반응 혼합물은 물 내로 부어졌고, DCM으로 추출되었다. 이후에, 유기층은 브라인으로 세정되고, 소듐 설페이트로 건조되며, 감압 하에서 농축되어, 옅은 녹색 액체로 표적 화합물(9.0 g, 85 %)이 얻어졌다.

단계 2: tert -부틸 [{3-[아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ]벤질}( 메틸 )아미노]아세테이트

표적 화합물은 일반적인 과정 1에 따라서, tert-부틸 [(3-시아노벤질)(메틸)아미노]아세테이트로부터 시작하여 제조되었다. 이는 흰색 분말(8.5 g, 84 %)로 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 294.0(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 3.31분(순도: 97.5 %).

중간체 44 : (1R)-1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 ) 에탄아민

단계 1 : tert -부틸 [(1R)-1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸] 카르바메이트

질소 분위기 하에 놓여진, 3구 둥근 바닥 플라스크(250 ml) 내에서, 무수 THF(100 ml) 내의 N-메틸모르폴린(4.13 ml; 37.59 mmol; 1 .05 eq.) 및 중간체 1(10.03 g; 35.8 mmol; 1.0 eq.)의 용액이 제조되고, 얼음 수조(ice bath)로 5 ℃로 냉각되었다. 이소부틸 클로로로메이트(4.66 ml; 35.8 mmol; 1.0 eq.)가 2 내지 3분 동안 한 방울씩 첨가되고, 5 ℃ 내지 9 ℃의 온도로 유지되었다. 5 ℃에서 1시간 후에, 중간체 41이 2 내지 3분 동안 첨가되었다. 2.5시간 후에, 반응 혼합물은 MTBE(200 ml)으로 희석되고, 이후에 물(2 x 100 ml), NaOH 0.1 N aq(100 ml), 물(100 ml) 및 브라인(100 ml)으로 세정되었다. 유기층은 (MgS0₄)로 건조되고, ~35 g이 될 때(약간의 결정들이 나타날 때)까지 진공 하에서 농축되었다. 혼합물은 연속해서 MTBE(30 ml, 빠른 결정화), 펜탄(45 ml), MTBE(15 ml) 및 펜탄(15 ml)으로 희석되었다. 침전물은 여과되고, MTBE/펜탄 1:1(1x, 75 ml) 및 펜탄(2x)으로 세정되었다. 진공 하에서 건조되었다(40 ℃, 45분). tert-부틸 [(1R)-1-(4-{(Z)-아미노[({[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}옥시)이미노]메틸}페닐)에틸]카르바메이트가 흰색 분말(17.55 g, 91 %)로 분리되었다. LC/MS(방법 B): 542.3(M+H)⁺, 540.4(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 5.58분(순도: 99.6 %).

질소 분위기 하에 놓여진, 둥근 바닥 플라스크(500 ml) 내에서, tert-부틸 [(1R)-1-(4-{(Z)-아미노[({[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]카르보닐}옥시)이미노]메틸}페닐)에틸]카르바메이트(17 g; 31.39 mmol; 1.0 eq.)가 톨루엔(170 ml) 내에 현탁되고, 이후에 100 ℃로 가열되었다. 하룻밤 후에, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되어, 옅은 황색 오일로 표적 화합물(19.06 g, 정량 수득량)이 얻어졌다. 이 화합물은 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. LC/MS(방법 B): 582.4(M+AcO)^-. HPLC(방법 A) Rt: 6.57분(순도: 99.1 %).

단계 2 : (1R)-1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 ) 에탄아민

둥근 바닥 플라스크(500 ml) 내에서, AcOH(95 ml) 내의 tert-부틸 [(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]카르바메이트(19 g; 30.85 mmol; 1 eq.)의 용액이 제조되었다. 이후에, 염화수소(9.09 ml; 92.54 mmol; 3 eq.)(32 % aq)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 반응 혼합물은 진공 하에서 농축되어, 대부분의 AcOH이 제거되었다. 잔여물은 MTBE(300 ml)에 의해 용해되고, NaOH 3 N aq(300 ml), 물(150 ml) 및 브라인(150 ml)으로 세정되었다. 수성 층들(aq layers)은 MTBE(100 ml)로 추출되었다. 유기층들은 조합되고, (MgS0₄)로 건조되며, 농축되어, 옅은 황색 오일로 표적 화합물(13.13 g, 정량 수득량)이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 407.1(M-NH₂)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 4.37분(순도: 99.8 %).

중간체 45: N- 메틸 -1-(3-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 ) 메탄아민 , 하이드로클로라이드 염

단계 1: tert -부틸 메틸(3-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일}벤질) 카르바메이트

질소 분위기 하에 놓여진, 둥근 바닥 플라스크(50 ml) 내에서, 무수 THF(20 ml) 내의 중간체 1(2.01 g; 7.16 mmol; 1 eq.)의 용액이 제조되고, 얼음 수조 내에서 냉각되었다. N-메틸모르폴린(0.83 ml; 7.52 mmol; 1.05 eq.)이 첨가되고, 뒤이어 이소부틸 클로로포메이트(0.93 ml; 7.16 mmol; 1 eq.)가 첨가되었다. 혼합물은 1시간 동안 얼음 수조 내에서 교반되었다. 중간체 42(2.0 g; 7.16 mmol; 1 eq.)가 일부분(one portion)으로 첨가되고, 냉각 수조가 제거되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 이후에, 이는 MTBE(40 ml)로 희석되고, 물(30 ml), NaOH 0.1 N(20 ml), 물(20 ml) 및 브라인(20 ml)으로 세정되었다. 유기층은 (MgS0₄)로 건조되고, 진공 하에서 농축되어, 3.97 g의 흰색 거품(foam)이 얻어졌다. 거품은 톨루엔(30 ml)으로 용해되고, 얻어진 용액은 24시간 동안 95 ℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 진공 하에서 농축되어 황색 글루(glue)가 얻어졌고, 이는 플래쉬 크로마토그래피(95:5에서 80:20까지의 헵탄/EtOAc 구배)에 의해 정제되었다. 표적 화합물은 무색 오일(3.25 g, 87 %)로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 541.4(M+NH₄ ⁺). HPLC(방법 A) Rt: 6.95분(순도: 98.7 %).

단계 2: N- 메틸 -1-(3-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 ) 메탄아민 , 하이드로클로라이드 염

둥근 바닥 플라스크(100 ml) 내에서, AcOH(18.72 ml) 내의 tert-부틸 메틸(3-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)카르바메이트(3.12 g; 5.96 mmol; 1 eq.)의 용액이 제조되고, 이후에 수성 염산 용액(2.93 ml의 32 % 수성 용액; 29.80 mmol; 5.00 eq.)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 반응 혼합물은 진공 하에서 농축되어, 무색 오일이 얻어졌다. Et₂0(~40 ml)가 천천히 첨가되고, 얻어진 침전물은 여과되고, Et₂0(3x) 이후에 펜탄(3x)으로 세정되며, 진공하에서 건조되었다(40 ℃, 하룻밤). 표적 화합물은 흰색 분말(2.44 g, 89 %)로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 424.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 4.45분(순도: 99.7 %). 원소 분석::[C24H20N3OF3- HCl] 보정(Corrected): C 62.68 %, H 4.60 %, N 9.14 %, Cl 7.71 %; 검출(Found): C 62.56 %, H 4.76 %, N 8.81 %, Cl 7.45 %.

중간체 46: tert -부틸 N-(1-{4-[(Z)-아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }-2-{tert-부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)-D- 알라니네이트

단계 1: 2- 하이드록시 -1-(4- 시아노페닐 ) 에탄온

메탄올(200 ml) 내의 2-브로모-1-(4-시아노페닐)에탄온(15 g, 0.067 mol)의 용액에 소듐 포메이트(13.6 g, 0.201 mol)가 실온(RT)에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 15시간 동안 환류되고, 여과되었다. 여과액은 감압 하에서 농축되었다. 잔여물은 에틸 아세테이트로 용해되고, 물 및 브라인 용액으로 세정되며, Na₂S0₄로 건조되고, 농축되었다. 미정제 물질은 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(60:40)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 회백색(off white) 고체로 표적 화합물(5.4 g, 50 %)이 얻어졌다.

단계 2: tert -부틸 N-[1-(4- 시아노페닐 )-2-하이드록시에틸]-D- 알라니네이트

메탄올 및 DCM(1:1)(100 ml) 내의 2-하이드록시-1-(4-시아노페닐)에탄온(3.2 g, 0.0198 mol)의 용액에 D-알라닌 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(3.6 g, 0.0198 mol) 및 트리에틸아민(6.9 ml, 0.0495 mol)이 실온(RT)에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 18시간 동안 70 ℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 0 ℃로 냉각되고, NaBH₄(0.9 g, 0.0237 mol)가 소량씩(in portions) 첨가되고, 1시간 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 반응 혼합물은 얼음으로 퀀치(quenched)되고, DCM(2 x 100 ml)으로 추출되고, 소듐 설파이트로 건조되며, 증발되었다. 미정제 물질은 용리액으로 클로로포름 및 메탄올(90:10)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 갈색 오일로 표적 화합물(2.5 g, 43 %)이 얻어졌다.

LC/MS(방법 A): 291.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 2.95분(순도: 76.8 %).

단계 3: tert -부틸 N-[2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-1-(4- 시아노페닐 )에틸]-D- 알라니네이트

DCM(30 ml) 내의 tert-부틸 N-[1-(4-시아노페닐)-2-하이드록시에틸]-D-알라니네이트(2 g, 0.0068 mol)의 용액에 이미다졸(0.92 g, 0.0136 mol) 및 tert-부틸디메틸실릴클로라이드(1.25 g, 0.0082 mol)가 실온(RT)에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 6시간 동안 실온(RT)에서 교반되고, DCM과 물 사이에 분할되고, 층이 분리되며, 감압 하에서 농축되었다. 미정제 물질은 용리액으로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트(80:20)를 사용하여 컬럼 클로마토그래피에 의해 정제되어, 갈색 오일로 표적 화합물(2 g, 74 %)이 얻어졌다.

LC/MS(방법 A): 405.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 5.13분(순도: 73.7 %).

단계 4: tert -부틸 N-(1-{4-[(Z)-아미노( 하이드록시이미노 ) 메틸 ] 페닐 }-2-{[tert-부틸(디메틸)실릴] 옥시 }에틸)-D- 알라니네이트

에탄올(40 ml) 내의 tert-부틸 N-[2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-시아노페닐)에틸]-D-알라니네이트(2 g, 0.0049 mol)의 용액에 50 % 수성 하이드록실아민(1.63 ml, 0.0247 mol)이 실온(RT)에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 6시간 동안 70 ℃로 가열되고, 실온(RT)으로 냉각되며, 감압 하에서 농축되었다. 잔여물은 에틸 아세테이트 내에 용해되고, 물, 브라인으로 세정되며, Na₂SO₄로 건조되고, 증발되어, 갈색 오일로 표적 화합물(2 g, 90 %)이 얻어졌다.

LC/MS(방법 A): 438.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 3.82분(순도: 71.1 %).

실시예 1: 2-[(2- 플루오로 -4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일}벤질)( 메틸 )아미노]부탄산, 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 2-[(2-플루오로-4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)(메틸)아미노]부타노에이트가 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 1 및 중간체 5로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 528.3(M+H)⁺, 526.3(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.48분(순도: 99.7 %).

실시예 2: N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-( 디플루오로메틸 )-2- 메틸바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]-D-알라닌, 하이드로클로라이드 염

메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-(디플루오로메틸)-2-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트가 일반적인 과정 3에 따라서, 중간체 2 및 중간체 6으로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 9에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 479.4(M+H)⁺, 477.5 (M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.15분(순도: 98.3 %).

실시예 3: N-[(1S)-1-(4-{5-[2-( 메톡시메틸 )-2'- 메틸바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일} 페닐 )에틸]-D-알라닌, 하이드로클로라이드 염

메틸 N-[(1S)-1-(4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트가 일반적인 과정 3에 따라서, 중간체 3 및 중간체 10으로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 9에 따라서 가수분해되어, 흰색 거품(foam)으로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 471.9 (M+H)⁺, 469.9(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.08분(순도: 99.2 %).

실시예 4: N-[(1R)-1-(4-{5-[2-( 메톡시메틸 )-2'- 메틸바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일} 페닐 )에틸]-D-알라닌, 하이드로클로라이드 염

메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트가 일반적인 과정 3에 따라서, 중간체 3 및 중간체 6으로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 9에 따라서 가수분해되어, 흰색 고체로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 472.2(M+H)⁺, 470.2(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.07분(순도: 99.3 %).

실시예 5: N-[(1S)-1-(4-{5-[2-( 메톡시메틸 )-2'- 메틸바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일} 페닐 )에틸]글리신, 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-[(1S)-1-(4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트가 일반적인 과정 3에 따라서, 중간체 3 및 중간체 8로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 456.0(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.05분(순도: 97.1 %).

실시예 6: N-[(1R)-1-(4-{5-[2- 메틸 -2'-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]-D-알라닌, 하이드로클로라이드 염

메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트가 일반적인 과정 3에 따라서, 중간체 4 및 중간체 6으로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 9에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 496.0(M+H)⁺, 494.0(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.76분(순도: 97.6 %).

실시예 7: N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-( 디플루오로메틸 )-2- 메틸바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]글리신, 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-(디플루오로메틸)-2-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트가 일반적인 과정 3에 따라서, 중간체 2 및 중간체 9로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 과수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 462.0(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.10분(순도: 99.3 %).

실시예 8: N-[(1R)-1-(4-{5-[2- 메틸 -2'-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]글리신, 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트가 일반적인 과정 3에 따라서, 중간체 4 및 중간체 9로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 480.0(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.24분(순도: 99.6 %).

실시예 9: N-[(1R)-1-(4-{5-[2-( 메톡시메틸 )-2'- 메틸바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일} 페닐 )에틸]글리신, 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트가 일반적인 과정 3에 따라서, 중간체 3 및 중간체 9로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 456.0(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 3.87분(순도: 95.1 %).

실시예 10: (2S)-2-{[(1R)-1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]아미노}부탄산, 하이드로클로라이드 염

에틸 (2S)-2-{[(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]아미노}부타노에이트가 일반적인 과정 3에 따라서, 중간체 1 및 중간체 12로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 9에 따라서 가수분해되어, 흰색 거품으로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 510.0(M+H)⁺, 508.0(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.42분(순도: 97.5 %).

실시예 11: (2R)-2-{[(1R)-1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]아미노}부탄산, 하이드로클로라이드 염

에틸 (2R)-2-{[(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]아미노}부타노에이트가 일반적인 과정 3에 따라서, 중간체 1 및 중간체 13으로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 9에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 510.0(M+H)⁺, 508.0(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.43분(순도: 99.3 %).

실시예 12: N-(3- 플루오로 -5-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일}벤질)류신, 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-(3-플루오로-5-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)류시네이트가 일반적인 과정 3에 따라서, 중간체 1 및 중간체 14로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 542.3(M+H)⁺, 540.3(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 5.29분(순도: 98.9 %).

실시예 13: N-(2- 플루오로 -4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일}벤질)-N- 메틸발린 , 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-(2-플루오로-4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-N-메틸발리네이트가 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 1 및 중간체 15로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 540.4(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 5.16분(순도: 97 %).

실시예 14: N- 메틸 -N-[1-(4-{5-[2- 메틸 -2'-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]글리신, 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-메틸-N-[1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트가 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 4 및 중간체 16으로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 496.2(M+H)⁺, 494.3(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.78분(순도: 99 %).

실시예 15: N-[1-(4-{5-[2-( 메톡시메틸 )-2'- 메틸바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]-N- 메틸글리신 , 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-[1-(4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-N-메틸글리시네이트가 일반적인 과정 3에 따라서, 중간체 3 및 중간체 16으로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 무색 오일로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 472.2(M+H)⁺, 470.3(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.05분(순도: 98.8 %).

실시예 16: N-(2- 플루오로 -4-{5-[2-( 메톡시메틸 )-2'- 메틸바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일}벤질)-2- 메틸알라닌 , 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-(2-플루오로-4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-2-메틸알라니네이트가 일반적인 과정 3에 따라서, 중간체 3 및 중간체 17로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 490.2(M+H)⁺, 488.3(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.08분(순도: 98.7 %).

실시예 17: N-[(1S)-1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]-D-알라닌, 하이드로클로라이드 염

메틸 N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트가 일반적인 과정 3에 따라서, 중간체 1 및 메틸 중간체 10으로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 9에 따라서 가수분해되어, 흰색 거품으로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 496.4(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 4.85분(순도: 98.4 %).

실시예 18: N-[(1S)-1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]-L-알라닌, 하이드로클로라이드 염

메틸 N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-L-알라니네이트가 일반적인 과정 3에 따라서, 중간체 1 및 중간체 11로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 9에 따라서 가수분해되어, 흰색 거품으로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 496.4(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 4.86분(순도: 96.9 %).

실시예 19: N-[(1R)-l-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-l,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]-L-알라닌, 하이드로클로라이드 염

메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1 ,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-L-알라니네이트가 일반적인 과정 3에 따라서, 중간체 1 및 중간체 7로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 9에 따라서 가수분해되어, 흰색 거품으로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 496.5(M+H)⁺, 494.5(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.89분(순도: 100 %).

실시예 20: N-[(1R)-1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]-D-알라닌, 하이드로클로라이드 염

메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1 ,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트가 일반적인 과정 3에 따라서, 중간체 1 및 중간체 6으로부터 시작하여 조제되었다. 이는 일반적인 과정 9에 따라서 가수분해되어, 흰색 고체로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 496.5(M+H)⁺, 494.4(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.88분(순도: 100 %).

실시예 21: N-[(1S)-1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]글리신, 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트가 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 1 및 중간체 8로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 옅은 황색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 482.4(M+H)⁺, 480.4(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.28분(순도: 96.4 %).

실시예 22: N-[(1R)-1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]글리신, 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트가 일반적인 과정 3에 따라서, 중간체 1 및 중간체 9로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 옅은 황색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): n.d(M+H)⁺, 480.5(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.30분(순도: 99 %).

실시예 23: N-[1-(4-{5-[2- 메틸 -2'-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]글리신, 하이드로클로라이드 염

단계 1: tert -부틸 [1-(4-{5-[2- 메틸 -2'-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸] 카르바메이트

표적 화합물은 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 4 및 중간체 18로부터 시작하여 제조되었다. 이는 흰색 거품으로 분리되었다. LC/MS(방법 B): 524.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 6.31분(순도: 99.6 %).

단계 2: 1-(4-{5-[2- 메틸 -2'-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-ㅇ 오 옥사디아졸-3-일} 페닐 ) 에탄아민 , 하이드로클로라이드 염

표적 화합물은 일반적인 과정 8에 따라서 tert-부틸 [1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]카르바메이트로부터 시작하여 제조되고, 흰색 거품(620 mg, 정량)으로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): n.dp(M+H), n.dp(M-H). HPLC(방법 A) Rt: 4.22분(순도: 99.7 %).

단계 3: N-[1-(4-{5-[2- 메틸 -2'-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥 사디아졸-3-일} 페닐 )에틸]글리신, 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-[1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트가 일반적인 과정 11에 따라서 1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에탄아민, 하이드로클로라이드 염 및 tert-부틸 브로모아세테이트로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 482.2(M+H)⁺, 480.2(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.25분(순도: 99.9 %).

실시예 24: N-[(1S)-1-(4-{5-[2- 메틸 -2'-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]-L-알라닌, 하이드로클로라이드 염 및 N-[(1R)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]-D-알라닌, 하이드로클로라이드 염

메틸 N-[1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-알라니네이트가 일반적인 과정 11에 따라서 1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에탄아민, 하이드로클로라이드 염(실시예 23, 단계 2) 및 메틸 2-브로모프로피오네이트로부터 시작하여 제조되었다. 얻어진 한 쌍의 두 개의 부분입체 이성질체들이 플래쉬 크로마토그래피(95:5에서 85:15까지의 헵탄/EtOAc 구배)로 분리되어, 첫번째 용리물(one fraction)로 N-[(1S)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트 및 메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-L-알라니네이트(75 mg, 27 %), 그리고 두번째 용리물(second fraction)로 메틸 N-[(1S)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-L-알라니네이트 및 메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트(50 mg, 18 %)이 얻어졌다. 메틸 N-[(1S)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-L-알라니네이트 및 메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트를 함유하는 두번째 용리물은 일반적인 과정 9에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 496.2(M+H)⁺, 494.3(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.28분(순도: 100 %). 메틸 N-[(1S)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-L-알라니네이트 및 메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트가 키랄성 HPLC 방법들에 의해 분리될 수 있다.

실시예 25: N-[(1S)-1-(4-{5-[2- 메틸 -2'-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]-D-알라닌 및 N-[(1R)-1-(4-{5-[2- 메틸 -2'-(트리 플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]-L-알라닌

메틸 N-[(1S)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트 및 메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-L-알라니네이트(실시예 24에서 제조됨)가 일반적인 과정 9에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 496.2(M+H)⁺, 494.3(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.29분(순도: 86.5 %). N-[(1S)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트 및 메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-L-알라니네이트가 키랄성 HPLC 방법에 의해서 분리될 수 있다.

실시예 26: N-[(1S)-1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]-L-알라닌, 하이드로클로라이드 염 및 N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페 닐)에틸]-D-알라닌, 하이드로클로라이드 염

단계 1 : tert -부틸 [1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸] 카르바메이트

표적 화합물은 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 1 및 중간체 18로부터 시작하여 제조되어, 흰색 거품으로 분리되었다. LC/MS(방법 B): 524.4(M+H)⁺, 522.4(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 6.43분(순도: 99.6 %).

단계 2 : 1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사 디아졸-3-일} 페닐 ) 에탄아민 , 하이드로클로라이드 .

표적 화합물은 일반적인 과정 8에 따라서 tert-부틸 [1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]카르바메이트로부터 시작하여 제조되어, 황색 거품으로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 459.2(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.32분(순도: 98.7 %).

단계 3 : N-[(1S)-1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]-L-알라닌, 하이드로클로라이드 염 및 N-[(1R)-1 -(4-{5-[2'-메틸-2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]-D-알라닌, 하이드로클로라이드 염

메틸 N-[1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-알라니네이트가 일반적인 과정 11에 따라서 1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에탄아민, 하이드로클로라이드 염 및 메틸 2-브로모프로피오네이트로부터 시작하여 제조되었다. 얻어진 한 쌍의 두 개의 부분입체 이성질체들은 플래쉬 크로마토그래피(95:5에서 85:15까지의 헵탄/EtOAc 구배)에 의해서 분리되어, 첫번째 용리물(first fraction)로 메틸 N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트 및 메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-L-알라니네이트(90 mg , 33 %), 그리고 두번째 용리물(second fraction)로 메틸 N-[(1 S)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-L-알라니네이트 및 메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트(85 mg, 31 %)가 얻어졌다. 메틸 N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-L-알라니네이트 및 메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트을 함유하는 두번째 용리물은 일반적인 과정 9에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 496.2(M+H)⁺, 494.3(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.36분(순도: 97.8 %). N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-L-알라니네이트 및 메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트가 예를 들어 상기에 설명된 방법 J에 따라서 키랄성 HPLC에 의해 분리되었다.

실시예 27: N-[(1S)-1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]-D-알라닌, 하이드로클로라이드 염 및 N-[(1R)-1 -(4-{5-[2'-메틸-2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페 닐)에틸]-L-알라닌, 하이드로클로라이드 염

(실시예 26에서 제조된) 메틸 N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트 및 메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-L-알라니네이트가 일반적인 과정 9에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 496.2(M+H)⁺, 494.3(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.34분(순도: 91.1 %). N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트 및 메틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-L-알라니네이트가 예를 들어 상기에 설명된 방법 J에 따라서 키랄성 HPLC에 의해 분리될 수 있다.

실시예 28: N- 메틸 -N-[1-(3-{5-[2- 메틸 -2'-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]알라닌, 하이드로클로라이드 염

N-메틸-N-[1-(3-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]알라니네이트가 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 4 및 중간체 19로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 9에 따라서 가수분해되어, 무색 오일로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 510.3(M+H)⁺, 508.4(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.33분(순도: 95.1 %).

실시예 29: N- 메틸 -N-[1-(3-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]알라닌, 하이드로클로라이드 염

N-메틸-N-[1-(3-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]알라니네이트가 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 1 및 중간체 19로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 9에 따라서 가수분해되어, 흰색 거품으로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 510.3(M+H)⁺, 508.4(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.41분(순도: 96.1 %).

실시예 30: N- 메틸 -N-[1-(3-{5-[2- 메틸 -2'-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]글리신, 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-메틸-N-[1-(3-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트가 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 4 및 중간체 20으로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 496.2(M+H)⁺, 494.3(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.28분(순도: 98.6 %).

실시예 31 : N-(2- 플루오로 -4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일}벤질)-N,2-디메틸알라닌, 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-(2-플루오로-4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-N,2-디메틸알라니네이트가 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 1 및 중간체 21로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 528.1(M+H)⁺, 526.3(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.45분(순도: 97.6 %).

실시예 32: N-[1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]글리신, 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-[1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트가 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 1 및 중간체 22로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 482.0(M+H)⁺, 480.1(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.82분(순도: 99.7 %).

실시예 33 : N- 메틸 -N-[(1S)-1-(4-{5-[2- 메틸 -2'-( 트리플루오로메틸 ) 바이페 닐-4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]글리신, 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-메틸-N-[(1S)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트가 일반적인 과정 4에 따라서 중간체 4 및 중간체 23으로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 탈보호화되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다. 녹는점: 217 ℃.

LC/MS(방법 B): 494.3(M-H)^-, 496.2(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 4.78분(순도: 99.7 %). 원소 분석: [C₂₇H₂₄N₃O₃F₃ - HCl-0.2 H₂0] 보정(Corrected): C 60.55 %, H 4.78 %, N 7.85 %, Cl 6.62 %; 검출(Found): C 60.41 %, H 4.83 %, N 7.91 %, Cl 6.71 %.

실시예 34 : N- 메틸 -N-[(1S)-1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페 닐-4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]글리신, 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-메틸-N-[(1S)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트가 일반적인 과정 4에 따라서 중간체 1 및 중간체 23으로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 탈보호화되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다. 녹는점: 221 ℃.

LC/MS(방법 A): 494.3(M-H)^-, 496.2(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 4.85분(순도: 99.8 %). 원소 분석: [C₂₇H₂₄N₃O₃F₃- HCl-0.2 H₂0] 보정(Corrected): C 60.55 %, H 4.78 %, N 7.85 %, Cl 6.62 %; 검출(Found): C 60.52 %, H 4.63 %, N 7.90 %, Cl 6.65 %.

실시예 35 : N- 메틸 -N-[(1R)-1-(4-{5-[2- 메틸 -2'-( 트리플루오로메틸 ) 바이페 닐-4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]글리신, 하이드로클로라이드 염

Tert-부틸 N-메틸-N-[(1R)-1-(4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트가 일반적인 과정 4에 따라서 중간체 4 및 중간체 24로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 탈보호화되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다. 녹는점: 217 ℃.

LC/MS(방법 B): 494.3(M-H)-, 496.2(M+H)+. HPLC(방법 A) Rt: 4.79분(순도: 99.8 %). 원소 분석: [C₂₇H₂₄N₃O₃F₃- HCl-0.2 H₂0] 보정(Corrected): C 60.55 %, H 4.78 %, N 7.85 %, Cl 6.62 %; 검출(Found): C 60.44 %, H 4.64 %, N 7.89 %, Cl 6.67 %.

실시예 36 : N- 메틸 -N-[(1R)-1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페 닐-4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]글리신, 하이드로클로라이드 염

Tert-부틸 N-메틸-N-[(1R)-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트가 일반적인 과정 4에 따라서 중간체 1 및 중간체 24로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 탈보호화되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다. 녹는점: 221 ℃.

LC/MS(방법 B): 494.3(M-H)^-, 496.2(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 4.87분(순도: 99.8 %). 원소 분석 [C₂₇H₂₄N₃O₃F₃ - HCl-0.2 H₂0] 보정(Corrected): C 60.55 %, H 4.78 %, N 7.85 %, Cl 6.62 %; 검출(Found): C 60.37 %, H 4.79 %, N 7.84 %, Cl 6.65 %.

실시예 37 : N-[1-(4-{5-[2-( 메톡시메틸 )-2'- 메틸바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]-N- 메틸알라닌

메틸 N-[1-(4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-N-메틸알라니네이트가 일반적인 과정 4에 따라서 중간체 3 및 중간체 25로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 9에 따라서 탈보호화되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다. LC/MS(방법 B): 484.4(M-H)^-, 486.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 4.62분(순도: 98.3 %).

실시예 38 : N-[1-(3-{5-[2- 메틸 -2'-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]글리신, 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-[1-(3-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트가 일반적인 과정 4에 따라서 중간체 4 및 중간체 26으로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 탈보호화되어, 누르스름한(slightly yellow) 분말로 표적 화합물이 얻어졌다. 녹는점: 176 ℃.

LC/MS(방법 A): 484.5(M-H)^-, 486.4(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 4.76분(순도: 96.3 %).

실시예 39 : N- 메틸 -N-[1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]알라닌

단계 1: 4-(1-하이드록시에틸) 벤조니트릴

4-아세틸벤조니트릴(2.0 g; 13.8 mmol)이 THF(10 mL) 및 MeOH(10 mL) 내에 용해되었다. 수소화 붕소 나트륨(782 mg; 20.7 mmol)이 0 ℃에서 소량씩 첨가되었고, 반응물(reaction)이 40분 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 용매들은 진공 항에서 제거되고, EtOAC가 첨가되었으며, 유기상은 H₂0로 세정되고, MgS0₄로 건조되며, 여과되고, 농축되어, 무색 오일로 표적 화합물(2.3 g, 정량)이 얻어졌다. HPLC(방법 A) Rt: 4.31분(순도: 99.2 %).

단계 2: N' - 하이드록시 -4-(1-하이드록시에틸) 벤젠카르복이미드아미드

표적 화합물은 일반적인 과정 1에 따라서 4-(1-하이드록시에틸)벤조니트릴 (2.3 g; 16.8 mmol)로부터 시작하여 제조되어, 단계 1에서 무색 거품으로 2.5 g(88 %)이 얻어졌다. LC/MS(방법 B): 181.0(M+H)⁺.

단계 3: 1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에탄올

1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에탄올이 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 1 및 N'-하이드록시-4-(1-하이드록시에틸)벤젠카르복이미드아미드로부터 시작하여 제조되어, 단계 2에서 누르스름한 오일로 표적 화합물(1.9 g, 80 %)이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 425.1(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 5.60분(순도: 100.0 %).

단계 4: 1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 ) 에탄온

무수 DCM(50 mL) 내의 옥살릴 클로라이드(758 ㎕; 8.8 mmol)의 교반된 용액에 DCM(10 mL) 내에 용해된 디메틸술폭사이드(1.3 mL; 17.7 mmol)의 용액이 -68 ℃에서 5분 동안 첨가되었다. 반응 혼합물은 15분 동안 교반되고, 이어서 단계 3에서 얻어진 DCM(10 mL) 내의 1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에탄올(1.5 g; 3.5 mmol)의 용액이 15분 내로 첨가되었다. -68 ℃에서 1시간 동안 교반된 후, 반응물(reaction)이 -30 ℃가 되도록 하고, 15분 동안 교반되며, 이후에 -68 ℃로 다시-냉각되었다. 트리에틸아민(1.8 mL; 12.7 mmol)이 첨가되고, 혼합물이 실온(RT)이 되도록 하였다. 맑은 황색(clear yellow) 용액이 포화된 수성 탄산수소나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분할되고, 유기층은 브라인으로 세정되며, MgS0₄로 건조되고, 여과되며, 농축되었다. 미정제 혼합물은 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

HPLC(방법 A) Rt: 6.00분(순도: 99.0 %).

단계 5: N- 메틸 -1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에 탄아민

단계 4에서 얻어진 THF(5 mL) 내의 1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에탄온(515 mg; 1.2 mmol)의 용액에 메틸아민(732 ㎕; 2.00 M; 1 .5 mmol) 및 티타늄 이소프로폭사이드(199 ㎕; 0.67 mmol)이 첨가되었다. 혼합물은 실온(RT)에서 하룻밤 교반되었다. 수소화 붕소 나트륨(194 mg; 5.1 mmol)이 첨가되고, 반응물(reaction)은 2시간 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 이후에, 20 mL의 NH₄OH가 첨가되고, 반응물(reaction)은 1시간 30분 동안 실온(RT)에서 교반되었다. 이후에, 이는 패드형 셀라이트를 통하여 여과되고, EtOAc로 세정되었다. 유기상은 NaHC0₃의 포화 용액, 브라인으로 세정되고, MgS0₄로 건조되며, 여과되고, 농축되어, 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제된 후에 무색 오일로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 438.2(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 6.07분(순도: 78.6 %).

단계 6: 메틸 N- 메틸 -N-[1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸] 알라니네이트

표적 화합물은 일반적인 과정 10에 따라서, 단계 5에서 얻어진 N-메틸-1 -(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에탄아민(40 mg, 0.09 mmol)으로부터 시작하여 제조되어, 무색 오일로 46 mg(96 %)이 얻어졌다. LC/MS(방법 B): 524.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 4.61분(순도: 70.5 %).

단계 7: N- 메틸 -N-[1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]알라닌

표적 화합물은 일반적인 과정 9에 따라서, 단계 6에서 얻어진 메틸 N-메틸-N-[1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]알라니네이트(40 mg; 0.08 mmol)로부터 시작하여 제조되었다. 이는 질량 유도 오토프리프(Mass Directed Autoprep)로 정제된 후에 흰색 고체로 분리되었다. LC/MS(방법 B): 508.3(M-H)^-, 510.2(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 4.92분(순도: 99.8 %).

실시예 40 : N- 메틸 -N-[1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]글리신, 하이드로클로라이드 염

Tert-부틸 N-메틸-N-[1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트가 일반적인 과정 4에 따라서 중간체 1 및 중간체 16으로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 탈보호화되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다. 녹는점: 204 ℃. LC/MS(방법 B): 494.0(M-H)^-, 496.0(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 4.36분(순도: 98.1 %).

실시예 41 : 2-[(2- 플루오로 -4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일}벤질)아미노]부탄산, 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 2-[(2-플루오로-4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)아미노]부타노에이트가 일반적인 과정 4에 따라서 중간체 1 및 중간체 27로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 탈보호화되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다. 녹는점: 214 ℃.

LC/MS(방법 B): 512.2(M-H)^-, 514.2(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 4.88분(순도: 99.7 %).

실시예 42 : N-[1-(3-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]글리신, 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-[1-(3-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트가 일반적인 과정 4에 따라서 중간체 1 및 중간체 26으로부터 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 탈보호화되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다. 녹는점: 177 ℃.

LC/MS(방법 B): 480.2(M-H)^-, 482.1(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt: 4.83분(순도: 99.4 %).

실시예 43: N-(2- 플루오로 -4-{5-[2-( 메톡시메틸 )-2'- 메틸바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일}벤질)-N,2-디메틸알라닌, 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-(2-플루오로-4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-N,2-디메틸알라니네이트가 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 3 및 중간체 29로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 504.3(M+H)⁺, 502.4(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.16분(순도: 99.8 %).

실시예 44: N-(2- 플루오로 -4-{5-[2-( 메톡시메틸 )-2'- 메틸바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일}벤질)-N- 메틸알라닌 , 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-(2-플루오로-4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-N-메틸알라니네이트가 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 3 및 중간체 30으로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 504.3(M+H)⁺, 502.4(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.10분(순도: 99.5 %).

실시예 45: N-(2- 플루오로 -4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일}벤질)-N- 메틸세린 , 하이드로클로라이드 염.

tert-부틸 0-(tert-부틸)-N-(2-플루오로-4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-N-메틸세리네이트가 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 1 및 중간체 31로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 530.2(M+H)⁺, 528.3(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.27분(순도: 100 %).

실시예 46: N-(3- 플루오로 -5-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일}벤질)-2- 메틸알라닌 , 하이드로클로라이드 염.

tert-부틸 N-(3-플루오로-5-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-ㅇ일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-2-메틸알라니네이트가 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 1 및 중간체 32로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 514.3(M+H), 512.3(M-H). HPLC(방법 A) Rt: 4.44분(순도: 99.2 %).

실시예 47: N-(2- 플루오로 -4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일}벤질)발린, 하이드로클로라이드 염.

tert-부틸 N-(2-플루오로-4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)발리네이트가 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 1 및 중간체 33으로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 528.3(M+H)⁺, 526.4(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.48분(순도: 100 %).

실시예 48: N-(2- 플루오로 -4-{5-[2- 메틸 -2'-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일}벤질)-2- 메틸알라닌 , 하이드로클로라이드 염.

tert-부틸 N-(2-플루오로-4-{5-[2-메틸-2'-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-2-메틸알라니네이트가 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 4 및 중간체 34로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 514.3(M+H)⁺, 512.4(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.31분(순도: 99.7 %).

실시예 49: N-(2- 플루오로 -4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일}벤질)-2- 메틸알라닌 , 하이드로클로라이드 염.

tert-부틸 N-(2-플루오로-4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-2-메틸알라니네이트가 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 1 및 중간체 34로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 514.4(M+H)⁺, 512.4 (M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.37분(순도: 100 %).

실시예 50: N-(2- 플루오로 -4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일}벤질)-N- 메틸알라닌 , 하이드로클로라이드 염.

tert-부틸 N-(2-플루오로-4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}벤질)-N-메틸알라니네이트가 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 1 및 중간체 30으로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 514.4(M+H)⁺, 512.4(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt: 4.40분(순도: 100 %).

실시예 51 : 2-((2- 메톡시 -1-(4-(5-(2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페닐 )에틸)( 메틸 )아미노)아세트산

단계 1: tert -부틸 N-[2- 메톡시 -1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]-N- 메틸글리시네이트

MeCN(2 mL) 내의 중간체 1(0.129 mg; 0.46 mmol) 및 중간체 35(0.141 g; 0.42 mmol)의 용액에 EDC(0.121 g; 0.63 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물이 18시간 동안 주위 온도에서 교반되었다. 반응 혼합물이 피리딘(2 mL)으로 희석되고, 30분 동안 전자레인지(microwave) 내에서 150 ℃ 가열되었다. 용매가 진공 하에서 제거되었고, 잔여물은 DCM 내에 용해되었다. 혼합물은 물로 세정되었고, 유기상은 소수성 프릿을 통하여 통과하였다. 용매가 진공 하에서 증발되었다. 잔여물은 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되고, 이소-헥산/EtOAc(100 %/0 내지 4:1)로 용리되어, 표적 화합물이 얻어졌다.

단계 2: 2-((2- 메톡시 -1-(4-(5-(2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페닐 )에틸)( 메틸 )아미노)아세트산

tert-부틸 N-[2-메톡시-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-N-메틸글리시네이트(0.078 g; 0.13 mmol)에 디옥산(4 M; 4 mL) 내의 HCl 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물이 18시간 동안 주위 온도에서 교반되며, 2시간 동안 80 ℃에서 교반되었다. 반응 혼합물이 냉각되었고, 용매가 진공 하에서 증발되었다. 잔여물은 에테르로 배산(triturated)되고, 진공 하에서 건조되었다. 고체가 DMSO-d₆ 내에 용해되고, 증발되어, 무색 검(gum)으로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 526(M+H)⁺. HPLC(방법 C) Rt: 9.13분(순도: 98.2 %).

실시예 52: 2-(2- 하이드록시 -1-(4-(5-(2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페닐 ) 에틸아미노 )아세트산

단계 1 : tert -부틸 N-[2- 하이드록시 -1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸] 글리시네이트

MeCN(3 mL) 내의 중간체 1(0.391 mg; 1 .40 mmol) 및 중간체 36(0.563 g; 1 .27 mmol)의 용액에 EDC(0.321 g; 1 .67 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 18시간 동안 주위 온도에서 교반되었다. 반응 혼합물은 피리딘(2 mL)로 희석되고, 30분 동안 전자레인지(microwave) 내에서 150 ℃로 가열되었다. 용매가 진공 하에서 제거되었고, 잔여물은 DCM 내에 용해되었다. 혼합물은 물로 세정되었고, 유기상은 소수성 프릿을 통하여 통과하였다. 용매는 진공 하에서 증발되었다. 잔여물은 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되고, 이소-헥산/EtOAc(10:1)으로 용리되어, 표적 화합물이 얻어졌다.

단계 2: 2-(2- 하이드록시 -1-(4-(5-(2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페닐 ) 에틸아미노 )아세트산

tert-부틸 N-[2-하이드록시-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]글리시네이트(0.200 g; 0.13 mmol)에 디옥산(4 M; 4 mL) 내의 HCl 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 1시간 동안 80 ℃에서 교반되었다. 반응 혼합물은 냉각되었고, 용매가 진공 하에서 증발되었다. 잔여물은 분취형(preparative) HPLC에 의해 정제되어, 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 496(M+H)⁺. HPLC(방법 D) Rt: 3.04분(순도: 94.9 %).

실시예 53: 1-((4-(5-(2-( 메톡시메틸 )-2'- 메틸바이페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)벤질)( 메틸 )아미노) 사이클로펜탄카르복실산

단계 1: (4-(5-(2-( 메톡시메틸 )-2'- 메틸바이페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페닐 )메탄올

표적 화합물은 일반적인 과정 5에 따라서, 중간체 3 및 중간체 37로부터 시작하여 제조되었다. 이는 흰색 고체로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 387(M+H)⁺. HPLC(방법 E) Rt = 10.9분(순도: 96.7 %).

단계 2: 4-(5-(2-( 메톡시메틸 )-2'- 메틸바이페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 벤즈알데히드

표적 화합물은 일반적인 과정 6에 따라서, 단계 1에서 얻어진 (4-(5-(2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)메탄올(750 mg; 1.94 mmol)로부터 시작하여 제조되었다. 이는 흰색 고체(732 mg; 98 %)로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 385(M+H)⁺. HPLC(방법 D) Rt = 4.71분(순도: 95.9 %).

단계 3: 1-((4-(5-(2-( 메톡시메틸 )-2'- 메틸바이페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)벤질)( 메틸 )아미노) 사이클로펜탄카르복실산

표적 화합물은 일반적인 프로토콜(protocol) 7에 따라서, 단계 2에서 얻어진 4-(5-(2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈알데히드(104 mg; 0.27 mmol)로부터 시작하고, 1-아미노사이클로펜탄산(65 mg; 0.50 mmol)을 사용하여 제조되었다. 이는 흰색 고체로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 512(M+H)⁺. HPLC(방법 D) Rt: 2.81분(순도: 94.0 %).

실시예 54: (2S)-2-(4-(5-(2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일) 벤질아미노 )부탄산

단계 1: (4-(5-(2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페닐 )메탄올

표적 화합물은 일반적인 과정 5에 따라서, 중간체 1 및 중간체 37로부터 시작하여 제조되었다. 미정제 생성물은 EtOAc 및 페트롤(petrol)로 재결정화되어, 흰색 고체로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 411(M+H)⁺. HPLC(방법 G) Rt = 4.50분(순도: 97.9 %).

단계 2: 4-(5-(2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 벤즈알데히드

표적 화합물은 일반적인 과정 6에 따라서, 단계 1에서 얻어진 (4-(5-(2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)메탄올로부터 시작하여 제조되었다. 미정제 생성물은 페트롤/디에틸 에테르의 혼합물로 배산(triturated)되어, 흰색 고체로 표적 화합물(5.72 g; 97 %)이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 409(M+H)⁺. HPLC(방법 G) Rt = 4.89분(순도: 95.7 %).

단계 3: (2S)-2-(4-(5-(2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 벤질아미노 )부탄산

소듐 시아노보로하이드라이드(34.7 mg; 0.55 mmol)가 단계 2에서 얻어진 4-(5-(2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈알데히드(205 mg; 0.50 mmol), 및 메탄올(3 mL), DCM(3 mL) 및 아세트산(75 ㎕)의 혼합물 내의 (S)-2-아미노부탄산(103 mg; 1.00 mmol)의 용액에 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 교반되었고, 이후에 용매가 진공 하에서 제거되었다. 잔여물은 분취형 HPLC에 의해 정제되어, 흰색 고체로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 496 (M+H)⁺. HPLC(방법 D) Rt = 3.16분(순도: 99.6 %).

하기의 표에 나타낸 실시예들은 각각의 실시예에 대하여 적절한 아미노산을 사용한 실시예로서 동일한 프로토콜에 의해 제조되었다:

실시예 69 : (2S)-2-(메틸(4-(5-(2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)벤질)아미노)부탄산

소듐 시아노보로하이드라이드(18 mg; 0.28 mmol)가 메탄올(3 mL), DCM(3 mL) 및 아세트산(38 ㎕)의 혼합물 내의 (S)-2-아미노부탄산(52 mg; 0.50 mmol) 및 4-(5-(2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈알데히드(실시예 54, 단계 2, 103 mg; 0.25 mmol)의 용액에 첨가되었다. 혼합물은 실온에서 하룻밤 교반되고, 정압 하에서 프릿을 통하여 여과되었다. 여과액에 프롬알데히드(37 % 수성 용액; 204 mg, 2.51 mmol)이 첨가되고, 뒤이어 pH가 3 내지 4가 될 때까지 AcOH(240 mL)가 첨가되었다. 얻어진 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드(79 mg, 1.26 mmol)가 첨가되었고, 혼합물은 16시간 동안 교반되었으며, 용매는 진공 하에서 제거되었고, 잔여물은 역상 HPLC에 의해 정제되어, 표적 화합물로 흰색 고체가 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 510(M+H)⁺. HPLC(방법 D) Rt: 3.39분(순도: 99.8 %).

하기의 표에 나타낸 실시예들은 각각의 실시예에 대하여 적절한 아미노산을 사용하여, 실시예 69와 동일한 프로토콜에 의해 제조되었다:

실시예 76: 3- 메톡시 -2-{3-[5-(2'- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]- 벤질아미노 }-프로피온산

단계 1: (3-(5-(2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페닐 )메탄올

표적 화합물은 일반적인 과정 5에 따라서, 중간체 1 및 중간체 38로부터 시작하여 제조되었고, 흰색 고체로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 411(M+H)⁺. HPLC(방법 G) Rt: 4.54분(순도: 96.8 %).

단계 2: 3-(5-(2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 벤즈알데히드

표적 화합물은 일반적인 과정 6에 따라서, (3-(5-(2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)메탄올(452 mg; 1.10 mmol)로부터 시작하여 제조되었고, 흰색 고체(392 mg; 87 %)로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 409(M+H)⁺. HPLC(방법 G) Rt: 4.68분(순도: 97.4 %).

단계 3: 3- 메톡시 -2-{3-[5-(2'- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]- 벤질아미노 }-프로피온산

표적 화합물은 실시예 54, 단계 3에 대하여 설명된 동일한 프로토콜에 따라서, 4-(5-(2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈알데히드 및 O-메틸세린로부터 시작하여 제조되었다. 이는 회백색(off-white) 고체로 분리되었다. LC/MS(방법 B): 512(M+H)⁺. HPLC(방법 G) Rt: 6.75분(순도: 97.3 %).

하기의 표에 나타낸 실시예들은 각각의 실시예에 대하여 적절한 아미노산 또는 아미노 에스테르를 사용하여, 실시예 76과 동일한 프로토콜에 의해 제조되었다:

실시예 83: 2- 메틸 -2-( 메틸 -{3-[5-(2'- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-벤질}-아미노)-프로피온산

표적 화합물(example)은 실시예 69에 대하여 설명된 동일한 프로토콜에 따라서, 4-(5-(2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈알데히드 및 2- 메틸알라닌로부터 시작하여 제조되었다. 이는 회백색 고체로 분리되었다. LC/MS(방법 B): 508(M-H)^-, 510(M+H)⁺. HPLC(방법 D) Rt: 3.35분(순도: 99.8 %).

하기의 표에 나타낸 실시예들은 각각의 실시예에 대하여 적절한 아미노산 또는 아미노 에스테르를 사용하여, 실시예 83과 동일한 프로토콜에 의해 제조되었다:

실시예 87: (R)-2-(에틸-{3-[5-(2'- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-벤질}-아미노)-3- 하이드록시 -프로피온산

표적 화합물은 실시예 69에 대하여 설명된 동일한 프로토콜에 따라서, 4-(5-(2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)벤즈알데히드, 아세트알데히드 및 D-세린으로부터 시작하여 제조되었다. 이는 회백색 고체로 분리되었다. LC/MS(방법 B): 524(M-H)^-, 526(M+H)⁺. HPLC(방법 D) Rt: 3.35분(순도: 99.0 %).

실시예 88: 2-(에틸-{3-[5-(2'- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-아미노)-2- 메틸 -프로피온산

표적 화합물은 실시예 87에 대하여 설명된 동일한 프로토콜에 따라서, D-세린을 2-메틸알라닌으로 치환하여 제조되었다. 이는 옅은 황색 오일로 분리되었다. LC/MS(방법 B): 522(M-H)^-, 524(M+H)⁺. HPLC(방법 D) Rt: 3.49분(순도: 99.1 %).

실시예 89: (2S)-2-(에틸(4-(5-(2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)벤질)아미노)프로판산

표적 화합물은 실시예 69에 대하여 설명된 동일한 프로토콜에 따르나, 아세트알데히드(134 mg; 3.06 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판산(55 mg; 0.62 mmol)을 사용하여 제조되었다. 이는 흰색 고체로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 510(M+H)⁺. HPLC(방법 D) Rt: 3.38분(순도: 98.6 %).

실시예 90: (R)-2-(에틸-{4-[5-(2'- 메틸 -2- 트리플루오로메틸 - 바이페닐 -4-일)-[1,2,4] 옥사디아졸 -3-일]-벤질}-아미노)-프로피온산

표적 화합물은 실시예 89에 대하여 설명된 동일한 프로토콜에 따라서, (S)-2-아미노프로판산을 D-알라닌으로 치환하여 제조되었다. 이는 무색 오일로 분리되었다. LC/MS(방법 B): 508(M-H)^-, 510(M+H)⁺. HPLC(방법 D) Rt = 3.39분(순도: 99.08 %).

실시예 91: (2S)-3- 메틸 -2-(4-(5-(2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 펜에틸아미노 )부탄산

단계 1: (4-(5-(2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페닐 )에탄올

표적 화합물은 일반적인 과정 5에 따라서, 중간체 1 및 중간체 39로부터 시작하여 제조되었다. 이는 흰색 고체로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 425(M+H)⁺. HPLC(방법 G) Rt: 4.31분(순도: 99.3 %).

단계 2: (2S)- tert -부틸 3- 메틸 -2-(4-(5-(2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 펜에틸아미노 ) 부타노에이트

DCM(2 mL) 내의 (4-(5-(2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올(84 mg; 0.2 mmol)에, DIEA(71 ㎕; 0.4 mmol) 및 메실 클로라이드(mesyl chloride)(17 ㎕; 0.22 mmol)이 0 ℃에서 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 10분 동안 0 ℃에서 교반되고, 실온(RT)까지 데워지며, 2시간 동안 교반되었다. 혼합물은 DCM(20 mL)으로 희석되고, 포화된 수성 NaHC0₃ 용액이 첨가되었다. 수성 층은 DCM(3 x 20 mL)으로 추출되었고, 조합된 유기 분획(fraction)들은 (MgS0₄)로 건조되며, 여과되었고, 용매는 진공 하에서 제거되었다. 미정제 잔여물은 추가적인 정제 없이 다음 단계에서 모두 사용되었다. 이는 디옥산(2 mL) 내에 용해되었다. 탄산칼륨(165 mg, 1.2 mmol) 및 (S)-tert-부틸 2-아미노-3-메틸부타노에이트(104 mg; 0.60 mmol)가 첨가되었다. 혼합물은 72시간 동안 130 ℃로 가열되고, DCM(5 mL) 및 물(5 mL)로 희석되었다. 수성 층은 DCM(3 x 20 mL)으로 추출되었고, 조합된 유기 분획들은 (MgS0₄)로 건조되며, 여과되고, 용매들은 진공 하에서 제거되었다. 잔여물은 EtOAc의 증가량들을 함유하는 페트롤로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 무색 검(gum)으로 표적 화합물(86 mg; 72 %)이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 580(M+H)⁺. HPLC(방법 D) Rt: 3.7분(순도: 94.9 %).

단계 3: (2S)-3- 메틸 -2-(4-(5-(2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 펜에틸아미노 )부탄산

(2S)-tert-부틸 3-메틸-2-(4-(5-(2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)펜에틸아미노)부타노에이트(86 mg; 0.15 mmol)에 디옥산 내의 4 M HCl가 첨가되었고, 혼합물은 튜브(tube) 내에서 3시간 동안 70 ℃에서 가열되었다. 이후에, 용매는 진공 하에서 제거되었고, 잔여물은 분취형 HPLC에 의해 정제되어, 흰색 고체로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 B): 524(M+H)⁺. HPLC(방법 H) Rt: 9.20분(순도: 97.7 %).

하기의 표에 나타낸 실시예들은 각각의 실시예에 대하여 적절한 아미노산 또는 아미노 에스테르를 사용하여, 실시예 91과 동일한 프로토콜에 의해 제조되었다:

실시예 94: (2S)-2-(3-(5-(2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일) 펜에틸아미노 )프로판산

단계 1: (3-(5-(2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 페닐 )에탄올

표적 화합물은 일반적인 과정 5에 따라서, 중간체 1 및 중간체 40으로부터 시작하여 제조되고, 흰색 고체(1.03 g, 80 %)로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 425(M+H)⁺. HPLC(방법 G) Rt 4.30분(순도: 95.8 %).

단계 2: (2S)-2-(3-(5-(2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일) 펜에틸아미노 )프로판산

표적 화합물은 실시예 91, 단계 2 및 단계 3에 사용된 프로토콜에 따르나, (3-(5-(2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄올(84 mg, 0.2 mmol) 및 (S)-tert-부틸 2-아미노프로파노에이트(87 mg, 0.6 mmol)로부터 시작하여 제조되었다. 이는 흰색 고체(133 mg, 96 %)로 분리되었다.

LC/MS(방법 B): 496(M+H)⁺. HPLC(방법 G) Rt 3.24분(순도: 99.1 %).

하기의 표에 나타낸 실시예들은 각각의 실시예에 대하여 적절한 아미노산 또는 아미노 에스테르를 사용하여, 실시예 94와 동일한 프로토콜에 의해 제조되었다:

실시예 97: N-[(1R)-1-(4-{5-[2-( 메톡시메틸 )-2'- 메틸바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일} 페닐 )에틸]-N- 메틸글리신 , 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-[(1R)-1-(4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-N-메틸글리시네이트가 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 24 및 중간체 3으로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 A): 472.3(M+H)⁺, 526.3(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt 4.62분(순도: 97.8 %).

실시예 98: N-[(1S)-1-(4-{5-[2-( 메톡시메틸 )-2'- 메틸바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일} 페닐 )에틸]-N- 메틸글리신 , 하이드로클로라이드 염

tert-부틸 N-[(1S)-1-(4-{5-[2-(메톡시메틸)-2'-메틸바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-N-메틸글리시네이트가 일반적인 과정 3에 따라서 중간체 23 및 중간체 3으로부터 시작하여 제조되었다. 이는 일반적인 과정 8에 따라서 가수분해되어, 흰색 분말로 표적 화합물이 얻어졌다.

LC/MS(방법 A): 472.3(M+H)⁺, 526.3(M-H)^-. HPLC(방법 A) Rt 4.64분(순도: 98.8 %).

실시예 99 및 실시예 100: N-[(1S)-2- 하이드록시 -1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]-D-알라닌, 하이드 로클로라이드 염 및 N-[(1R)-2- 하이드록시 -1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 )바이페닐-4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]-D-알라닌, 하이드로클로라이드 염

단계 1: tert -부틸 N-[2-{[ tert -부틸(디메틸)실릴] 옥시 }-1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-(트 리플루오로메 틸) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]-D- 알라니네이트

DMF(30 ml) 내의 중간체 46(2 g, 0.0045 mol)의 용액에 중간체 1(1.54 g, 0.0054 mol), 트리에틸아민(2.5 ml, 0.018 mol) 및 T₃P(3.57 g, 0.0112 mol)이 실온(RT)에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 15시간 동안 70 ℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 잔여물은 에틸 아세테이트로 용해되고, 물 및 10 % NaHC0₃ 용액으로 세정되며, Na₂S0₄로 건조되고, 증발되어, 갈색 오일로 표적 화합물(1.2 g, 38 %)이 얻어졌다. 이 미정제 물질은 정제 없이 다음 단계에 사용(taken) 되었다. LC/MS(방법 A): 682.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt 7.1분(순도: 70.3 %).

단계 2: N-[(1S)-2- 하이드록시 -1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이 페닐-4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일} 페닐 )에틸]-D-알라닌, 하이드로클로라이드 염 및 N-[(1 R)-2- 하이드록시 -1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸]-D-알라닌, 하이드로클로라이드 염

THF(25 ml) 내의 tert-부틸 N-[2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트(1.2 g, 0.0017 mol)에, TBAF(50 mg, 0.1 eq)가 실온(RT)에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 30분 동안 실온(RT)에서 교반되고, 물로 퀀치(quenched)되며, 에틸 아세테이트로 추출되고, 감압 하에서 농축되었다. 미정제 물질은 용리액으로서 클로로포름 및 메탄올(90:10)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 두 개의 부분입체 이성질체들의 혼합물로서, 갈색 오일로 tert-부틸 N-[2-하이드록시-1-(4-{5-[2'-메틸-2-(트리플루오로메틸)바이페닐-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-3-일}페닐)에틸]-D-알라니네이트(0.7 g, 77 %)가 얻어졌다. 두 개의 부분입체 이성질체들은 크로마토그래피[Chiralpak ADH 상의 SFC, 20 % 보조-용매(Co-solvent): 에탄올 내의 0.5% DEA, 총 유속: 3 ml/분]에 의해, 첫번째 용리 이성질체 Rt가 4.06분 그리고 두번째 용리 이성질체 Rt가 5.25분으로 분리되었다.

각각의 부분입체 이성질체는 디옥산(4 ml) 내의 HCl 4 M 내에 용해되었다. 얻어진 혼합물은 10시간 동안 교반되고, 이후에 2시간 동안 80 ℃로 가열되었다. 이후에, 이는 감압 하에서 농축되었다. 미정제 물질은 용리액으로서 물/아세트니트릴을 사용하여 분취형-HPLC에 의해 정제되어, 회백색 고체로 표적 화합물들이 얻어졌다.

가수분해 후, 첫번째 용리 부분입체 이성질체: 50 mg, 43 %

LC/MS(방법 A): 512.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt 4.83분(순도: 99.2 %).

가수분해 후, 두번째 용리 부분입체 이성질체: 50 mg, 43 %

LC/MS(방법 A): 512.3(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt 4.90분(순도: 99.4 %).

실시예 101: 1-[메틸(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일}벤질) 니트로릴 ] 사이클로펜탄카르복실산

표적 화합물은 일반적인 과정 12에 따라서, 실시예 53(95.7 mg; 0.18 mmol)으로부터 시작하여 제조되었다. 용매들의 증발 후, 미정제 혼합물은 DMSO/MeCN 1:1 혼합물(2 mL)로 배산(triturated)되고, 여과되며, MeCN으로 세정되어, 흰색 고체로 표적 화합물(69.50 mg; 70.5 %)이 얻어졌다.

LC/MS(방법 A): 552.5(M+H)⁺, 550.5(M+H)^-. HPLC(방법 A) Rt 5.15분(순도: 98.4 %).

실시예 102: 2-[(2- 플루오로 -4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일}벤질)( 메틸 ) 니트로릴 ]프로판산

실시예 50(100 mg; 0.18 mmol)이 EtOAc 내에 용해되고, NaHCO₃ 포화 용액으로 세정되었다. 빙초산(1 mL)이 첨가되고, 얻어진 용액은 물 및 브라인으로 세정되었다. 이는 MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 증발되었다. 이후에, 일반적인 과정 12에 따라서, 모체(parent)로서 실시예 50(92.4 mg; 0.18 mmol)으로 시작되었다. 용매들의 증발 후, 미정제 혼합물은 DMSO/MeCN의 1:1 혼합물(1 mL) 내에 용해되고, MD-오토프리프(autoprep)에 의해 정제되었다. 표적 화합물은 47:53 부분입체 이성질체 혼합물로서 흰색 고체로 분리되었다(LC/MS 방법 A).

LC/MS(방법 A): Rt 1.87분(47 %)에서 그리고 Rt 1.94분(53 %)에서의 두 쌍의 부분입체 이성질체들: 530.4(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt 4.84분(순도: 94.1 %).

실시예 103: {메틸[1-(4-{5-[2'- 메틸 -2-( 트리플루오로메틸 ) 바이페닐 -4-일]-1,2,4-옥 사 디아졸-3-일} 페닐 )에틸] 니트로릴 }아세트산

실시예 40(50 mg; 0.09 mmol)이 EtOAc 내에 용해되고, NaHCO₃ 포화 용액으로 세정되었다. 빙초산(1 mL)이 첨가되고, 얻어진 용액은 물 및 브라인으로 세정되었다. 이는 MgSO₄로 건조되고, 여과되며, 증발되었다. 이후에, 일반적인 과정 12에 따라서, 모체(parent)로서 실시예 40(44.6 mg; 0.09 mmol)으로 시작되었다. 용매들의 증발 후, 미정제 혼합물은 DMSO/MeCN의 1:1 혼합물(1 mL) 내에 용해되고, MD-오토프리프(autoprep)에 의해 정제되었다. 표적 화합물은 22:78 부분입체 이성질체 혼합물로서 흰색 고체로 분리되었다(LC/MS 방법 A).

LC/MS(방법 A): Rt 1.87분(22 %)에서 그리고 Rt 1.94분(78 %)에서의 두 쌍의 부분입체 이성질체들: 512.5(M+H)⁺. HPLC(방법 A) Rt 5.15분(순도: 98.4 %).

실시예 104: 생체 외 어세이(in vitro assay)들

막 준비( Membranes Preparation ): 리간드 결합 연구(ligand binding study)들에 사용하기 위하여 S1P1 또는 S1P3을 발현하는 CHO 세포들로부터 막들이 준비되었다. 세포들은 50 mM TRIS, pH 7.4, 2 mM EDTA, 250 mM 수크로오스(완충용액 A) 및 1x 단백질 분해효소 저해제 혼합물(COMPLETE protease inhibitor cocktail)[Roche사] 내에 현탁되고, 세포 파쇄 봄베(cell disruption bomb)[Parr instrument사]를 사용하여 N2 감압에 의해 4 ℃에서 파쇄(disrupted)되었다. 4 ℃에서 10분 동안 1000 RPM으로 원심분리된 후, 현탁액은 완충용액 A로 희석(2x)되고, 다시 4 ℃에서 75분 동안 19000 RPM으로 원심분리되었다. 이후에, 펠릿(pellet)은 10 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM EDTA, 250 mM 수크로오스(완충용액 B) 및 1x EDTA 제거 단백질 분해효소 저해제 혼합물(COMPLETE EDTA-free protease inhibitor cocktail) 내에 현탁되고, 포터(potter)를 사용하여 균질화(homogenized)되었다. 막들은 액체 N₂ 내에서 급속하게 얼려져, -80 ℃에 저장되었다.

수용체 결합 어세이 : [33P]스핑고신 1-포스페이트(3000 Ci/mmol; American Radiolabled Chemicals, Inc.)가 경합에 의해 20 % DMSO 내의 시험 화합물들에 첨가되었다. 막들 및 WGA SPA 비즈(beads)[GE Healthcare사]가 첨가되어, (각각 S1P1 또는 S1P3에 대하여) 30 pM 또는 15 pM [33P]스핑고신 1-포스페이트의 어세이 농도, 50 mM HEPES, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 0.4 % 지방산-제거(fatty acid-free) BSA, 96-웰 플레이트 내의 1 내지 5 ㎍/웰의 단백질들 대 384-웰 플레이트 내의 0.6 내지 1 ㎍/웰의 단백질들, 그리고 96-웰 플레이트 내의 100 ㎍/웰의 WGA SPA 비즈 대 384-웰 플레이트 내의 75 ㎍/웰의 WGA SPA 비즈를 가지는, 384-웰 플레이트(well plates) 내의 50 ㎕ 또는 96-웰 플레이트 내의 100 ㎕의 최종 부피가 얻어졌다. 결합은 60분 동안 실온(RT)에서 진탕기(shaker) 상에서 실시되고, 경계 방사능(bound radioactivity)은 PerkinElmer 1450 MicroBeta counter에 의해 측정되었다. 3중의 샘플들은 평균을 내고, 전체 결합(웰 내의 DMSO만) 및 비 특이적 결합[표지되지 않은(unlabled) S1P의 1000-배 초과]에 대한 억제의 백분율로 표준화(normalized)되었다. 결합 데이타는 GraphPad Prism Program 또는 Genedata software를 사용하여 분석되었다.

세포 기능 어세이 ( cellular functional assays ): 세포 이미지 분석( Cell Imaging analysis )을 사용하여 384-웰 포맷( format ) 내의 인간 세포계( human cell line)[U2OS] 내에서의 스핑고신 -1- 포스페이트 수용체 1( S1P ₁ )의 내재화( Internalization ).

Jo, E,; Sanna, M. G.; Gonzalez-Cabrera, P, J,; Thangada, S,; Tigyi, S,; Osbome, D. A.; Hla, T.; Parrill, A. L.; Rosen, H, Chem . Biol. 2005, 12, 703

S1P₁ 내재화 어세이는 BioImage사(C039A)로부터의 S1P₁-U2OS 세포들, 인간 상피 세포계(human epithelial cell line)[인간 뼈의 골육종(bone osteosarcoma) 상피 세포들]를 사용하여 384 웰 플레이트(Corning® 384 black with clear bottom 3712) 내에서 수행되었다. 이러한 세포들은 녹색 형광 단백질(EGFP)와 융합된 인간 S1P₁ 수용체를 발현시켰다. 표준 CMV 촉진제(promoter)[거대세포바이러스 촉진제]는 S1P1-EGFP의 발현을 제어하고, 지속적인 발현은 배양 매질에 제네티신(geneticin)을 첨가함으로써 유지되었다. S1P₁ 수용체의 탈감작(desensitization)은 막-국지화된(localized) S1P₁-EGFP 융합의 엔도좀(endosome)으로의 내재화를 유도하고, 이는 세포 이미지 분석에 의해 모니터링(monitored)될 수 있다. 세포들은 저혈청 배지(low serum medium)[Glutamax-1 및 고농도 당(high glucose)을 가지는 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium: DMEM), 1 % 페니실린/스트렙토마이신, 1 % 우태아 혈청(fetal calf serum: FCS), 0.5 mg/ml 제네티신] 내에서 하룻밤 평판배양(plated)되었다. 다음날, S1P₁-U2OS 세포들은 37 ℃/5 % CO₂에서 2시간 동안 20 ㎕ 혈청 제거 배지(serum free medium)[Glutamax-1 및 고농도 당을 가지는 DMEM, 0.1 %의 지방산 제거된 소 혈청 알부민(Bovin Serum Albumin: BSA), 10 mM N'-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2 에탄술폰산(HEPES) 1 M] 내에서 배양되었다. 이후에, 세포들은 24 ㎕의 전체 부피에 대아혀 4 ㎕ 화합물/작용제(6 x/3 % DMSO)로 처리되고, 플레이트들은 37 ℃/5 % CO₂에서 1시간 동안 배양되었다. S1P₁-U2OS 세포들은 25 ㎕ 파라포름알데히드 8 %로 고정되고, 20분 동안 Hoechst 33345 염료(1:1000)로 염색되었다. 이후에, 이들은 인산 완충 식염수(Phosphate Buffered Saline: PBS)로 3회 세정되었고, 플레이트들은 밀봉되었다. 수용체 S1P₁-EGFP의 내재화는 "객체(object) 당 점의 총수(spot count)"["객체"는 핵에 대응되고, "점"은 S1P₁-EGFP 수용체에 대응됨]를 계산함으로써 Cellomics로 계산되었다. 내재화 데이타는 vHCS View로 관찰되었고, Genedata® software를 사용하여 분석되었다.

식 (I)의 화합물들은 상기에 설명된 어세이들에서 측정된 바와 같이, S₁P₁ 수용체의 강력한 작용제들로서 이들의 활성에 의해 입증된 바와 같이, 면역 조절제(immunoregulatory agent)들로서의 이용성을 갖는다. S₁P₁에 대한 식 (I) 및 하위식의 화합물들의 Ki는 0.1 μM 이하이다. 바람직한 식 (I)의 화합물들은 0.01 μM 이하의 S1P1 수용체에 대한 Ki를 나타낸다. 더욱 바람직한 식 (I)의 화합물들은 0.001 μM 이하의 S₁P₁ 수용체에 대한 Ki를 나타낸다. 식 (I)의 화합물들은 상기에 설명된 결합 어세이에서 평가된 바와 같이, S₁P₃ 수용체의 Ki에 대한 S₁P₁ 수용체의 Ki의 비율로 측정된, S₁P₃ 수용체에 대한 S₁P₁ 수용체의 선택성을 나타낸다. S₁P₃의 Ki에 대한 S₁P₁의 Ki의 비율은 20 이상, 바람직하게는 50 이상, 더욱 바람직하게는 100 이상, 그리고 더욱더 바람직하게는 1000 이상이다.

화합물들의 "활성" 또는 "효력(potency)"은 상기 설명된 결합 어세이, 96 또는 384 웰 플레이트 중의 하나에서 평가된 바와 같이, Ki 값들에 의해 결정되었다. 본원 발명에 따라서, 가장 작은 Ki 값들은 가장 강력하거나 활성적인 화합물들의 특징으로 나타난다.

하기의 결과물(result)들이 얻어졌다:

실시예 105: S1P 작용제( agonist )들의 효능을 생체 내( in vivo )에서 평가하는 동물 모델( Animal model )들

쥐들 내에서의 S1P 작용제들-유도된 림프구 감소증( lymphopenia )의 모델

암컷 C57BL/6 쥐들(Elevage janvier사)(생후 8주)에 경구 경로에 의해 S1P 작용제들이 투여되었다. 혈액은 약물 처리 2 내지 120시간 후에 아이소플루레인(isoflurane) 마취 하에서 심장 내의 천자(intracardiac puncture) 또는 안외이도선(retroorbital) 천자에 의해 헤파린 처리된(heparinized) 쥐들 내에서 샘플화되었다. 백혈구들(림프구 및 호중구)이 Beckman/Coulter counter을 사용하여 계수(counted)되었다. 혈액 샘플의 질은 적혈구 및 혈소판을 계수함으로서 평가되었다.

쥐들 내의 MOG -유도된 실험적 자가면역 뇌척수염( Experimental Autoimmune Encephalomyelytis: EAE )의 모델

EAE는 MOG에 대항하는 면역에 의해 생후 9주의 암컷 쥐들(C57BL/6, Elevage janvier사) 내에 유도되었다. 쥐들에게 백일해 독소(Pertussis toxin)[Alexis사, 200 ㎕의 PBS에 대하여 300 ng/쥐]가 ip 경로에 의해 투여되었고, 그리고 완전 프로인트 항원보강제(Complete Freund's Adjuvant)[DIFCO사] 내의 결핵균(Mycobacterium Tuberculosis), MOG35-55 펩타이드(NeoMPS, 200 ㎍/쥐)를 함유하는 100 ㎕의 에멀젼이 피하 주사에 의해 등 내로 투여되었다. 2일 후에, 백일해 독소(Alexis사, 200 ㎕의 PBS에 대하여 300 ng/쥐)가 ip 경로에 의해 투여되었다. EAE 유도(induction) 후, 쥐들의 무게를 매일 측정하였고, 신경 손상(neurological impairment)은 15-점 임상 척도(15-points clinical scale)를 사용하여 정량화되었고, [꼬리, 뒷다리(hind limbs) 및 앞다리(fore limbs)] 마비, 실금(incontinency) 및 사망을 평가하였다.

약물동력학적( pharmacokinetic ) 데이타 :

실시예 31의 화합물, 2-({2-플루오로-4-[5-(2'-메틸-2-트리플루오로메틸-바이페닐-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-벤질}-메틸-아미노)-2-메틸-프로피온산의 약물동력학적 성질들은 다음과 같다:

임상 점수( Clinical score )

-1- 꼬리

- 점수 = 0 움직일 때 정상 쥐가 쥐의 꼬리를 꼿꼿하에(erect) 유지함

- 점수 = 1 꼬리의 극단(extremity)이 아래를 향하는 경향(tendency to fall)을 가지며 축 늘어진 경우

- 점수 = 2 꼬리가 완전히 축 늘어지고, 테이블 상에 끌리는 경우

-2- 뒷다리( hind limbs )

- 점수 = 0 정상 쥐가 활기차게 걷고, 발을 끌지 않은 경우

- 점수 = 1 하기의 시험들 중의 어느 하나가 양성인 경우:

-a- 플립 시험(flip test): 엄지 손가락과 집게 손가락 사이에 꼬리를 잡고 있는 동안, 동물을 뒤로 홱 뒤집고(flip), 다시 제대로 되는데 걸리는 시간을 관찰하였다. 건강한 쥐는 바로 되돌아 올 것이다. 지연은 뒷다리의 약화를 암시한다.

-b- 와이어 케이지(wire cage) 상부 상에 쥐를 놓고, 한쪽에서 다른 한쪽으로 횡단하는 것을 관찰하였다. 한쪽 또는 양쪽 다리가 자주 바(bar)들에 사이에 걸려 넘어지면(slip), 부분적인 마비가 있는 것으로 간주하였다.

- 점수 = 2 이전 시험들 모두에서 양성인 경우

- 점수 = 3 한쪽 또는 양쪽 뒷다리가 마비의 징후(sign)를 보이나, 일부 움직임들이 유지되는 경우; 예를 들어: 동물이 놓은 직후 짧은 순간 동안 와이어 케이지 상부의 아래쪽을 움켜잡을 수 있고, 계속 잡고 있을 수 있는 경우

- 점수 = 4 양쪽 뒷다리가 마비된 경우, 그리고 쥐가 움직일때 양쪽 뒷다리를 끄는 경우.

-3- 앞다리( fore limbs ):

- 점수 = 0 정상 쥐가 걷고 움켜잡는 동안 쥐의 앞발들을 적극적으로 사용하고, 쥐의 머리를 똑바로 유지하는 경우

- 점수 = 1 걷는 것이 가능하나, 하나 또는 양쪽 앞발의 약화로 걷는 것이 어려운 경우, 예를 들어 쥐가 와이어 케이지 상부의 아래쪽을 움켜잡기가 어려울 경우에 앞발들이 약하다고 간주하였다. 약화의 또 다른 징후는 머리의 떨굼(dropping)이다.

- 점수 = 2 한쪽 앞다리가 마비(움켜잡는 것이 불가능, 그리고 쥐가 마비된 다리로 회전하는 경우)된 경우. 또한, 이때 머리가 근긴장(muscle tone)의 많은 손실이 있다.

- 점수 = 3 쥐가 움직일 수 없고, 음식과 물을 섭취할 수 없는(unattainable) 경우.

-4- 방광( Bladder ):

- 점수 = 0 정상 쥐는 방광을 완전히 제어하는 경우.

- 점수 = 1 쥐의 하체가 소변으로 가득 차 있는 경우에 실금으로 간주된 경우.

-5- 사망:

점수 = 15

각각의 동물에 대한 최종 점수는 상기에-언급된 모든 부문들에 대한 합으로 결정되었다.

실시예 106: 약제학적 제형의 제조

제형 1 - 정제들: 식 (I)의 화합물은 무수 분말로 무수 젤라틴 결합제와 대략 1:2 중량비로 혼합되었다. 소량의 마그네슘 스테아레이트가 윤활제로서 첨가되었다. 혼합물은 정제 프레스(tablet press)로 240 내지 270 mg 정제들(정제 당 본 발명에 따른 80 내지 90 mg의 활성 화합물) 내로 형성되었다.

제형 2 - 캡슐들: 식 (I)의 화합물은 무수 분말로 녹말 희석제와 대략 1:1 중량비로 혼합되었다. 혼합물이 250 mg 캡슐들(캡슐 당 본 발명에 따른 125 mg의 활성 화합물) 내로 충진되었다.

제형 3 - 액체: 식 (I)의 화합물(1250 mg), 수크로오스(1.75 g) 및 잔탄검(4 mg)이 혼합되고, N0. 10 메시 U.S.체를 통하여 통과되며, 이후에 물 내의 미정질(microcrystaline) 셀룰로오스의 미리 제조된 용액 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(11:89, 50 mg)가 혼합되었다. 소듐 벤조에이트(10 mg), 향미제(favor) 및 색소(color)가 물로 희석되었고, 교반되면서 첨가되었다. 이후에, 충분한 물이 첨가되어, 5 mL의 총 부피가 생성되었다.

제형 4 - 정제들: 식 (I)의 화합물은 무수 녹말로 무수 젤라틴 결합제와 대략 1:2 중량비로 혼합되었다. 소량의 마그네슘 스테아레이트가 윤활제로서 첨가되었다. 혼합물은 정제 프레스로 450 내지 900 mg 정제들(본 발명에 따른 150 내지 300 mg의 활성 화합물) 내로 형성되었다.

제형 5 - 주사: 식 (I)의 화합물이 대략 5 mg/mL의 농도로 주사가능한 수성 매질의 멸균 완충 식염수(buffered sterile saline) 내에 용해되었다.

Claims (16)

1. 식 (I)의 화합물, 그리고

   

   기가

   

   로 산화된 산화 형태, 이들의 약제학적으로 허용가능한 유도체들, 용매화물들, 호변 이성질체(tautomer)들, 염(salt)들, 거울상 이성질체(enantiomer)들, 부분입체 이성질체(diastereoisomer)들 및 이들의 모든 비율의 혼합물들.
   

   

   
   [여기서,
   R¹은 H, Hal, CF₃, OCF₃, CN, 또는 NO₂, OH, A, OA를 나타내고,
   X¹, X², Z¹, Z²는 독립적으로 각각 H 또는 A를 나타내며, X¹, X², Z¹, Z² 중 하나 이상은 A이고,
   X¹, X²는 C₁과 함께 3 내지 8-원환(membered ring)을 형성할 수 있으며,
   Z¹, Z²는 C₂와 함께 4 내지 5-원환을 형성할 수 있고,
   Y¹, Y²는 독립적으로 각각 H, A, 또는 글루쿠로니드(glucuronide)를 나타내며,
   W¹, W², W³, 및 W⁴는 독립적으로 각각 -CH₂-기 또는 단일 결합을 나타내고,
   R^a는 Hal, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자들을 갖는 선형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 3개의 H 원자들은 Hal로 치환될 수 있고,
   R^b는 Hal, 또는 1 내지 3개의 탄소 원자들을 갖는 선형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 3개의 H 원자들은 Hal, -OCH₃, -OCH₂CH₃로 치환될 수 있고,
   G¹, G²는 독립적으로 각각 H, Hal, A를 나타내며,
   A는 1 내지 6개의 탄소 원자들, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자들을 갖는 선형 또는 분지형 알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 3개의 H 원자들은 Hal, OCH₃, OH로 치환될 수 있으며,
   C₁, C₂는 탄소 원자들임]
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 X¹과 Z¹이 모두 H이고 상기 X²와 Z²가 A를 나타내고, 및/또는 상기 X²와 Z²가 모두 H이고 상기 X¹과 Z¹이 A를 나타내는 식 (I)의 화합물, 그리고

   

   기가

   

   로 산화된 산화 형태, 이들의 약제학적으로 허용가능한 유도체들, 용매화물들, 호변 이성질체들, 염들, 거울상 이성질체들, 부분입체 이성질체들 및 이들의 모든 비율의 혼합물들.
3. 제 1 항에 있어서,
   상기 X¹과 Z²가 모두 H이고 상기 X²와 Z¹이 A를 나타내고, 및/또는 상기 X²와 Z¹이 모두 H이고 상기 X¹과 Z²가 A를 나타내는 식 (I)의 화합물, 그리고

   

   기가

   

   로 산화된 산화 형태, 이들의 약제학적으로 허용가능한 유도체들, 용매화물들, 호변 이성질체들, 염들, 거울상 이성질체들, 부분입체 이성질체들 및 이들의 모든 비율의 혼합물들.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
   

   

   기가 하기의 기들 중 하나를 나타내는 식 (I)의 화합물, 그리고

   

   기가

   

   로 산화된 산화 형태, 이들의 약제학적으로 허용가능한 유도체들, 용매화물들, 호변 이성질체들, 염들, 거울상 이성질체들, 부분입체 이성질체들 및 이들의 모든 비율의 혼합물들.
   

   

   
   

   

   
   

   
5. 제 1 항에 있어서,
   상기 R^a기가 Hal, CH₃, CHF₂, CF₃, CH₂CH₃로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 그리고

   

   기가

   

   로 산화된 산화 형태, 이들의 약제학적으로 허용가능한 유도체들, 용매화물들, 호변 이성질체들, 염들, 거울상 이성질체들, 부분입체 이성질체들 및 이들의 모든 비율의 혼합물들.
6. 제 1 항에 있어서,
   상기

   

   기가 제 4 항에서 정의된 바와 같고, 상기 R^a기가 Hal, CH₃, CHF₂, CF₃, CH₂CH₃로부터 선택되는 식 (I)의 화합물, 그리고

   

   기가

   

   로 산화된 산화 형태, 이들의 약제학적으로 허용가능한 유도체들, 용매화물들, 호변 이성질체들, 염들, 거울상 이성질체들, 부분입체 이성질체들 및 이들의 모든 비율의 혼합물들.
7. 하기의 1번 내지 96번 기를 가지는 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 식 (I)의 화합물들, 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 유도체들, 용매화물들, 호변 이성질체들, 염들, 입체 이성질체들, 및 이들의 모든 비율의 혼합물들.
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   
8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 식 (I)의 화합물들 및 이들의 염들의 제조를 위한 공정:
   식 A의 화합물은
   

   

   
   [여기서, G¹, G², R^a 및 R^b는 제 1 항과 같은 의미들을 가지며, T는 OH이거나, T가 OH인 이탈기임]
   식 B의 화합물, 또는 이의 부분입체 이성질체성 및/또는 거울상 이성질체성 혼합물과
   

   

   
   [여기서, R¹, W¹ 내지 W⁴, C₁, C₂, X¹, X², Y¹, Y², Z¹ 및 Z²는 제 1 항과 같은 의미들을 가짐]
   적합한 염기의 존재 하에서, 또는 T가 OH인 경우에는 적합한 축합 시약(condensation reagent)의 존재 하에서 반응하여, 얻어진 생성물이 고리화(cyclized)되는 단계; 그리고
   선택적으로 식 (I)의 염기 또는 산이 이들의 염들 중 하나, 또는 이들의 여하한 약제학적으로 허용가능한 유도체들, 용매화물들, 호변 이성질체들, 거울상 이성질체들, 부분입체 이성질체들 및 이들의 모든 비율의 혼합물들로 전환되는 단계.
9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 하나 이상의 식 (I)의 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체들, 호변 이성질체들, 염들, 용매화물들, 입체 이성질체들 및 이들의 모든 비율의 혼합물들, 그리고 선택적으로 첨가제들 및/또는 보조약(adjuvant)들을 포함하는 약제학적 조성물.
10. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항의 하나 이상의 식 (I)의 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체들, 호변 이성질체들, 염들, 용매화물들, 입체 이성질체들 및 이들의 모든 비율의 혼합물들, 그리고 하나 이상의 추가적인 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물.
11. 개별 팩들로 이루어진 세트[키트(kit)]에 있어서,
    (a) 제 1 항 내지 제 6 항, 제 9 항 및 제 10 항 중 어느 한 항의 식 (I) 화합물, 및/또는 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체들, 호변 이성질체들, 염들, 용매화물들 및 입체 이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들의 유효량(effective amount),
    및
    (b) 추가적인 약제 활성 성분의 유효량을 포함하는 개별 팩들로 이루어진 세트[키트(kit)].
12. 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물들 및 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체들, 염들, 호변 이성질체들, 용매화물들 및 입체 이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들.
13. 제 12 항에 있어서,
    상기 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애가 과민성 면역 반응(overactive immune response)과 관련된 자가면역 장애 또는 이상(condition)인 화합물들.
14. 면역 조절 이상(immunerogulatory abnomality)의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항의 화합물들 및 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체들, 염들, 호변 이성질체들, 용매화물들 및 입체 이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들.
15. 제 14 항에 있어서,
    상기 면역 조절 이상이 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus), 만성 류마티스 관절염, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 다발성 경화증, 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 경피증(scleroderma), 자가면역성 간염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 자가면역 및 만성 염증 질환인 화합물들.
16. 식 (I^M) 또는 식 (I^M2)의 화합물, 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 유도체들, 용매화물들, 호변 이성질체들, 염들, 거울상 이성질체들, 부분입체 이성질체들, 및 이들의 모든 비율의 혼합물들.
    

    

    
    

    

    
    [여기서,
    G³, G⁴, G⁵는 독립적으로 각각 OH를 나타낼 수 있고,
    t는 0, 1, 2 또는 3이며,
    G¹, G², R^a, R^b, R¹, X¹, X², Y¹, Y², Z¹, Z², W¹, W², W³ 및 W⁴는 제 1 항에 정의된 바와 같음]