JP2013530202A - スフィンゴシン1−リン酸(s1p)受容体上のリガンドとしての5−(ビフェニル−4−イル)−3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾリル誘導体 - Google Patents
スフィンゴシン1−リン酸(s1p)受容体上のリガンドとしての5−(ビフェニル−4−イル)−3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾリル誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2013530202A JP2013530202A JP2013517372A JP2013517372A JP2013530202A JP 2013530202 A JP2013530202 A JP 2013530202A JP 2013517372 A JP2013517372 A JP 2013517372A JP 2013517372 A JP2013517372 A JP 2013517372A JP 2013530202 A JP2013530202 A JP 2013530202A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- ethyl
- tert
- butyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 C*1C(C2)C2CC1 Chemical compound C*1C(C2)C2CC1 0.000 description 3
- ZSMUPCRXHUDCKK-UHFFFAOYSA-N CC(C(O)=O)N(C)C(C)c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c(cc2)cc(COC)c2-c2c(C)cccc2)n1 Chemical compound CC(C(O)=O)N(C)C(C)c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c(cc2)cc(COC)c2-c2c(C)cccc2)n1 ZSMUPCRXHUDCKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJJYAQPIWMCBHH-UHFFFAOYSA-N CC(C(O)=O)N(C)C(C)c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c(cc2C(F)(F)F)ccc2-c2c(C)cccc2)n1 Chemical compound CC(C(O)=O)N(C)C(C)c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c(cc2C(F)(F)F)ccc2-c2c(C)cccc2)n1 FJJYAQPIWMCBHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXLWWUZZHOFSJK-UHFFFAOYSA-N CC(C(O)=O)N(C)C(C)c1cc(-c2n[o]c(-c(cc3C(F)(F)F)ccc3-c3ccccc3C)n2)ccc1 Chemical compound CC(C(O)=O)N(C)C(C)c1cc(-c2n[o]c(-c(cc3C(F)(F)F)ccc3-c3ccccc3C)n2)ccc1 BXLWWUZZHOFSJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGSXENUQJGMLDD-UHFFFAOYSA-N CC(C(O)=O)NC(C)c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c(cc2)cc(C)c2-c2ccccc2C(F)(F)F)n1 Chemical compound CC(C(O)=O)NC(C)c(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c(cc2)cc(C)c2-c2ccccc2C(F)(F)F)n1 IGSXENUQJGMLDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONWQZOKMWGZUBW-UHFFFAOYSA-N CC(C(OC)=O)N(C)C(C)c(cc1)ccc1/C(/N)=N/O Chemical compound CC(C(OC)=O)N(C)C(C)c(cc1)ccc1/C(/N)=N/O ONWQZOKMWGZUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUCZGRZVXBRPDB-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C(O)=O)NCc(ccc(-c1n[o]c(-c(cc2)cc(COC)c2-c2ccccc2C)n1)c1)c1F Chemical compound CC(C)(C(O)=O)NCc(ccc(-c1n[o]c(-c(cc2)cc(COC)c2-c2ccccc2C)n1)c1)c1F WUCZGRZVXBRPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUWYDXHQHPGLSE-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OCC(C(OC(C)(C)C)=O)N(C)Cc(ccc(/C(/N)=N/O)c1)c1F Chemical compound CC(C)(C)OCC(C(OC(C)(C)C)=O)N(C)Cc(ccc(/C(/N)=N/O)c1)c1F KUWYDXHQHPGLSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOKBBBVMFRMYBZ-UHFFFAOYSA-N CC(C)C(C(O)=O)N(C)Cc(c(F)c1)ccc1-c1n[o]c(-c(cc2)cc(C(F)(F)F)c2-c2ccccc2C)n1 Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)N(C)Cc(c(F)c1)ccc1-c1n[o]c(-c(cc2)cc(C(F)(F)F)c2-c2ccccc2C)n1 MOKBBBVMFRMYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOIVRGSWZAPXET-UHFFFAOYSA-N CC(c(cc1)ccc1/C(/N)=N/O)NCC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound CC(c(cc1)ccc1/C(/N)=N/O)NCC(OC(C)(C)C)=O NOIVRGSWZAPXET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLICQQJNWRJRQ-INIZCTEOSA-N C[C@@H](C(O)=O)NCc(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c(cc2)cc(C)c2-c2c(C(F)(F)F)cccc2)n1 Chemical compound C[C@@H](C(O)=O)NCc(cc1)ccc1-c1n[o]c(-c(cc2)cc(C)c2-c2c(C(F)(F)F)cccc2)n1 WNLICQQJNWRJRQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- AYOYWYXTWZMMGA-UHFFFAOYSA-N Cc(cccc1)c1-c(cc1)c(C(F)(F)F)cc1C(O)=O Chemical compound Cc(cccc1)c1-c(cc1)c(C(F)(F)F)cc1C(O)=O AYOYWYXTWZMMGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAVQRXUCPQYHBS-UHFFFAOYSA-N N/C(/c1ccc(CO)cc1)=N\O Chemical compound N/C(/c1ccc(CO)cc1)=N\O XAVQRXUCPQYHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【選択図】なし
Description
特に、本発明は、式(I):
R1は、H、Hal、CF3、OCF3、CN、またはNO2、OH、A、OAを示し、
X1、X2、Z1、Z2は、互いに独立して、HまたはAを示し、ここで、X1、X2、Z1、Z2の少なくとも1つは、Aであり、
X1、X2は、C1と3〜8員環を一緒に形成してもよく、
Z1、Z2は、C2と4〜5員環を一緒に形成してもよく、
W1、W2、W3およびW4は、互いに独立して、−CH2−基または単結合を示し、
Raは、Halまたは1〜3個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキルを示し、ここで、1〜3個の水素原子は、Halにより置き換えられていてもよく、
Rbは、Halまたは1〜3個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキルを示し、ここで、1〜3個の水素原子は、Hal、−OCH3、−OCH2CH3により置き換えられていてもよく、
G1、G2は、互いに独立して、H、Hal、Aを示し、
C1、C2は、炭素原子である、
で表される化合物、または、
別の態様において、C1およびC2の少なくとも1つは、キラル中心である。X1およびX2および/またはZ1およびZ2は、同一ではない。
別の特定の態様において、本発明は、1種のジアステレオ異性体として式(I)で表される化合物、式中、C1は、(S)であり、C2は、(R)であり、もしくは、式中、C1は、(R)であり、C2は、(S)であり、またはあらゆる比率でのこれらの混合物を提供する。
別の特定の態様において、本発明は、1種の鏡像異性体IBとして式(I)で表される化合物を提供し、式中、C1は、(R)であり、C2は、(S)である。
別の特定の態様において、本発明は、1種の鏡像異性体IDとして式(I)で表される化合物を提供し、式中、C1は、(R)であり、C2は、(R)である。
特定の態様において、式(I)で表される化合物は:
a)X1、X2およびZ1が、Hであり、Z2が、Aであり、
b)X1、X2およびZ2が、Hであり、Z1が、Aであり、
c)Z1、Z2およびX2が、Hであり、X1が、Aであり、または、
d)Z1、Z2およびX1が、Hであり、X2が、Aであり、
単独であるか、または、1種もしくは2種以上の他のものとのあらゆる比率で組み合わされる、1種の鏡像異性体である。
a)X1およびZ1が、Hであり、X2およびZ2が、Aであり、および/またはX2およびZ2が、Hであり、X1およびZ1が、Aであり、あるいは、
b)X1およびZ2が、Hであり、X2およびZ1が、Aであり、および/またはX2およびZ1が、Hであり、X1およびZ2が、Aであり、
単独であるか、または、あらゆる比率で組み合わされる、1種のジアステレオ異性体である。
別の態様において、W1、W2、W3およびW4は、全て単結合を示す。
別の態様において、本発明は、Z1およびZ2が、C2と3〜8員環を一緒に形成してもよい、式(I)で表される化合物を提供する。
別の特定の態様において、本発明は、Rbが、−CF3または−CH2OCH3であり、Raが、−CF3または−CH3であり、好ましくは、Rbが、−CF3であり、Raが、−CH3である、式(I)、(Ia)または(Ib)で表される化合物を提供する。
別の特定の態様において、本発明は、Rbが、−CF3または−CH2OCH3であり、Raが、−CF3または−CH3であり、好ましくは、Rbが、−CF3であり、Raが、−CH3であり、Y2が、Hである、式(I)または(Ia)で表される化合物を提供する。
別の特定の態様において、本発明は、式(Ic)
で表される化合物、ならびにこれらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および鏡像異性体、あらゆる比率でのこれらの混合物を提供する。
で表される化合物を提供する。
および、ここで、Rb、W、R1、W1、W2、W3、W4、X1、X2、Z1、Z2、Y1およびY2は、上記で定義したとおりである。
Y1および/またはY2が、グルクロニドである、式(I)で表される化合物は、例えば、式(Ik):
であり得る。
であり得る。
他のオキサジアゾール誘導体は、特許出願EP07117921.2に記載されている。
本発明は、S1P1受容体シグナル伝達の阻害、活性化、制御、および/または調節が役割を果たす疾患の処置および/または予防のための医薬の調製のために、式(I)で表される化合物およびこれらの薬学的に許容し得る誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのこれらの混合物を使用する。
本発明は、さらに、
(a)有効量の式(I)または関連する式で表される化合物および/または薬学的に使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのこれらの混合物、
ならびに
(b)有効量のさらなる医薬活性成分、
の別個のパックからなるセットまたはキットに関する。
aq(水溶性)、h(時間)、g(グラム)、L(リットル)、mg(ミリグラム)、MHz(メガヘルツ)、μM(マイクロモル濃度)min.(分)、mm(ミリメートル)mmol(ミリモル)、mM(ミリモル濃度)、m.p.(融点)、eq(当量)、mL(ミリリットル)、μL(マイクロリットル)、ACN(アセトニトリル)、BINAP(2,2’−ビス(ジスフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン、BOC(tert−ブトキシ−カルボニル)、CBZ(カルボベンゾキシ)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、c−hex(シクロヘキサン)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、dppf(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)、
tert−ブチル2−[(2−フルオロ−4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ベンジル)(メチル)アミノ]ブタノアート、
メチルN−[(1R)−1−(4−{5−[2’−(ジフルオロメチル)−2−メチルビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−D−アラニナート、
メチルN−[(1S)−1−(4−{5−[2−(メトキシメチル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−D−アラニナート、
メチルN−[(1R)−1−(4−{5−[2−(メトキシメチル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−D−アラニナート、
tert−ブチルN−[(1S)−1−(4−{5−[2−(メトキシメチル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]グリシナート、
メチルN−[(1R)−1−(4−{5−[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−D−アラニナート、
tert−ブチルN−[(1R)−1−(4−{5−[2’−(ジフルオロメチル)−2−メチルビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]グリシナート、
tert−ブチルN−[(1R)−1−(4−{5−[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]グリシナート、
tert−ブチルN−[(1R)−1−(4−{5−[2−(メトキシメチル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]グリシナート、
エチル(2R)−2−{[(1R)−1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]アミノ}ブタノアート、
tert−ブチルN−(3−フルオロ−5−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ベンジル)ロイシナート、
tert−ブチルN−(2−フルオロ−4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ベンジル)−N−メチルバリナート、
tert−ブチルN−メチル−N−[1−(4−{5−[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]グリシナート、
tert−ブチルN−[1−(4−{5−[2−(メトキシメチル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−N−メチルグリシナート、
tert−ブチルN−(2−フルオロ−4−{5−[2−(メトキシメチル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ベンジル)−2−メチルアラニナート、
メチルN−[(1S)−1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−L−アラニナート、
メチルN−[(1R)−1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−L−アラニナート、
メチルN−[(1R)−1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−D−アラニナート、
tert−ブチルN−[(1S)−1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]グリシナート、
tert−ブチルN−[(1R)−1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]グリシナート、
メチルN−[(1S)−1−(4−{5−[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−L−アラニナート、
メチルN−[(1S)−1−(4−{5−[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−Dアラニナート、
メチルN−[(1R)−1−(4−{5−[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−L−アラニナート、
N−メチル−N−[1−(3−{5−[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]アラニナート、
N−メチル−N−[1−(3−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]アラニナート、
tert−ブチルN−(2−フルオロ−4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ベンジル)−N,2−ジメチルアラニナート、
tert−ブチルN−[1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]グリシナート、
tert−ブチルN−メチル−N−[(1S)−1−(4−{5−[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]グリシナート、
tert−ブチルN−メチル−N−[(1S)−1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]グリシナート、
tert−ブチルN−メチル−N−[(1R)−1−(4−{5−[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]グリシナート、
メチルN−[1−(4−{5−[2−(メトキシメチル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−N−メチルアラニナート、
tert−ブチルN−[1−(3−{5−[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]グリシナート、
メチルN−メチル−N−[1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]アラニナート、
tert−ブチルN−メチル−N−[1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]グリシナート、
tert−ブチル2−[(2−フルオロ−4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ベンジル)アミノ]ブタノアート、
tert−ブチルN−(2−フルオロ−4−{5−[2−(メトキシメチル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ベンジル)−N,2−ジメチルアラニナート、
tert−ブチルN−(2−フルオロ−4−{5−[2−(メトキシメチル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ベンジル)−N−メチルアラニナート、
tert−ブチルO−(tert−ブチル)−N−(2−フルオロ−4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ベンジル)−N−メチルセリナート、
tert−ブチルN−(3−フルオロ−5−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ベンジル)−2−メチルアラニナート、
tert−ブチルN−(2−フルオロ−4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ベンジル)バリナート、
tert−ブチルN−(2−フルオロ−4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ベンジル)−2−メチルアラニナート、
tert−ブチルN−(2−フルオロ−4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ベンジル)−N−メチルアラニナート、
tert−ブチルN−[2−メトキシ−1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−N−メチルグリシナート、
tert−ブチルN−[2−ヒドロキシ−1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]グリシナート、
tert−ブチルN−[(1R)−1−(4−{5−[2−(メトキシメチル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−N−メチルグリシナート、
tert−ブチルN−[(1S)−1−(4−{5−[2−(メトキシメチル)−2’−メチルビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−N−メチルグリシナート、
tert−ブチルN−[2−ヒドロキシ−1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−D−アラニナート、
tert−ブチルN−[2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−D−アラニナート、
に選択される式(I)で表されるエステル誘導体の調製方法を、例でより具体的に記載する。
以下:
1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エタノール、
(4−(5−(2−(メトキシメチル)−2’−メチルビフェニル−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)メタノール、
(4−(5−(2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)メタノール、
(3−(5−(2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)メタノール、
(4−(5−(2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)エタノール、
(3−(5−(2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)エタノール、
に選択される式(V)で表されるアルコール誘導体の調製方法を、例でより具体的に記載する。
以下:
(1R)−1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エタンアミン、
N−メチル−1−(3−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)メタンアミン、
に選択される式(V’)で表されるアミン誘導体の調製方法を、例でより具体的に記載する。
tert−ブチル[(1R)−1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]カルバマート、
tert−ブチルメチル(3−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ベンジル)カルバマート、
に選択される式(V’)で表される誘導体の調製方法を、例でより具体的に記載する。
tert−ブチル((1R)−1−{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}エチル)カルバマート、
tert−ブチル{3−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル}メチルカルバマート、
に選択される式(III’’)で表されるアミドキシムの調製方法を、例でより具体的に記載する。
以下:
2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸、
2’−(ジフルオロメチル)−2−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2−(メトキシメチル)−2’−メチルビフェニル−4−カルボン酸、
2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボン酸、
に選択される式(II)で表される化合物の調製方法を、例でより具体的に記載する。
tert−ブチル2−[{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−フルオロベンジル}(メチル)アミノ]ブタノアート、
メチルN−((1R)−1−{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}エチル)−D−アラニナート、
メチルN−[(1R)−1−(4−シアノフェニル)エチル]−L−アラニナート、
tert−ブチルN−((1S)−1−{4−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]フェニル}エチル)グリシナート、
tert−ブチルN−((1R)−1−{4−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]フェニル}エチル)グリシナート、
メチルN−((1S)−1−{4−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]フェニル}エチル)−D−アラニナート、
メチルN−((1S)−1−{4−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]フェニル}エチル)−L−アラニナート、
エチル(2S)−2−[((1R)−1−{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]ブタノアート、
エチル(2R)−2−[((1R)−1−{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}エチル)アミノ]ブタノアート、
エチル2−({3−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−5−フルオロベンジル}アミノ)−4−メチルペンタノアート、
tert−ブチルN−{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−フルオロベンジル}−N−メチルバリナート、
tert−ブチル2−({4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−フルオロベンジル}アミノ)−2−メチルプロパノアート、
tert−ブチル(1−{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}エチル)カルバマート、
メチルN−(1−{3−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]フェニル}エチル)−N−メチルアラニナート、
メチルtert−ブチルN−(1−{3−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}エチル)−N−メチルグリシナート、
tert−ブチル2−[{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−フルオロベンジル}(メチル)アミノ]−2−メチルプロパノアート、
tert−ブチルN−(1−{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}エチル)グリシナート、
tert−ブチルN−((1S)−1−{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}エチル)−N−メチルグリシナート、
tert−ブチルN−((1R)−1−{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}エチル)−N−メチルグリシナート、
メチルN−(1−{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}エチル)−N−メチルアラニナート、
tert−ブチルN−(1−{3−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}エチル)グリシナート、
tert−ブチル2−[{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−フルオロベンジル}(メチル)アミノ]−2−メチルプロパノアート、
tert−ブチル2−[{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−フルオロベンジル}(メチル)アミノ]プロパノアート、
tert−ブチルN−{4−[(アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−フルオロベンジル}−O−(tert−ブチル)−N−メチルセリナート、
tert−ブチル2−({3−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−5−フルオロベンジル}アミノ)−2−メチルプロパノアート、
tert−ブチル2−({4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−フルオロベンジル}アミノ)−3−メチルブタノアート、
tert−ブチル2−({4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]−2−フルオロベンジル}アミノ)−2−メチルプロパノアート、
tert−ブチル2−((1−(4−(N’−ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル)−2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセタート、
N’−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシメチル)ベンゼンカルボキシミドアミド、
N’−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシメチル)ベンズイミドアミド、
N’−ヒドロキシ−4−(ヒドロキシエチル)ベンゼンカルボキシミドアミド、
N’−ヒドロキシ−3−(ヒドロキシエチル)ベンゼンカルボキシミドアミド、
tert−ブチルN−(1−{4−[(Z)−アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)−D−アラニナート、
に選択される式(III)で表される化合物の調製方法を、例でより具体的に記載する。
tert−ブチル2−[(2−フルオロ−4−イソシアノベンジル)(メチル)アミノ]ブタノアート、
メチルN−[(1R)−1−(4−シアノフェニル)エチル]−D−アラニナートおよびメチルN−[(1R)−1−(4−シアノフェニル)エチル]−L−アラニナート、
tert−ブチルN−[(1S)−1−(4−シアノフェニル)エチル]グリシナート、
tert−ブチルN−[(1R)−1−(4−シアノフェニル)エチル]グリシナート、
メチルN−[(1S)−1−(4−シアノフェニル)エチル]−D−アラニナートおよびメチルN−[(1S)−1−(4−シアノフェニル)エチル]−L−アラニナート、
エチル(2S)−2−{[(1R)−1−(4−シアノフェニル)エチル]アミノ}ブタノアートおよびエチル(2R)−2−{[(1R)−1−(4−シアノフェニル)エチル]アミノ}ブタノアート、
tert−ブチル2−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)(メチル)アミノ]−3−メチルブタノアート、
tert−ブチルN−[1−(4−シアノフェニル)エチル]−N−メチルグリシナート、
tert−ブチル2−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)アミノ]−2−メチルプロパノアート、
tert−ブチル[1−(4−シアノフェニル)エチル]カルバマート、
メチルN−[1−(3−シアノフェニル)エチル]−N−メチルアラニナート、
メチルN−[1−(3−シアノフェニル)エチル]−N−メチルアラニナート、
tert−ブチル2−[(2−フルオロ−4−イソシアノベンジル)(メチル)アミノ]−2−メチルプロパノアート、
tert−ブチルN−[1−(4−シアノフェニル)エチル]グリシナート、
tert−ブチルN−[1−(4−シアノフェニル)エチル]−N−メチルグリシナート、
メチルN−[1−(4−シアノフェニル)エチル]−N−メチルアラニナート、
tert−ブチル2−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)アミノ]ブタノアート、
tert−ブチル2−[(2−フルオロ−4−イソシアノベンジル)(メチル)アミノ]−2−メチルプロパノアート、
tert−ブチル2−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)(メチル)アミノ]プロパノアート、
tert−ブチル3−tert−ブトキシ−2−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)(メチル)アミノ]プロパノアート、
tert−ブチル2−[(3−シアノ−5−フルオロベンジル)アミノ]−2−メチルプロパノアート、
1−tert−ブチル2−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)アミノ]−3−メチルブタノアート、
tert−ブチル2−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)アミノ]−2−メチルプロパノアート、
tert−ブチル2−((1−(4−シアノフェニル)−2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセタート、
tert−ブチル2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(4−シアノフェニル)エチルアミノ)アセタート、
に選択される式(XII)で表される化合物の調製方法を、例でより具体的に記載する。
1−[メチル(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ベンジル)ニトロリル]シクロペンタンカルボン酸、
2−[(2−フルオロ−4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ベンジル)(メチル)ニトロリル]プロパン酸、
{メチル[1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]ニトロリル}酢酸、
に選択される式(IO)で表される化合物の調製法を、より詳細に例で記載する。
式A
で表される化合物を、
式B
で表される化合物と、
TEA、DIEAまたはNMMなどの好適な塩基の存在下で、またはTがOHである場合には、EDCなどの好適な縮合試薬の存在下で反応させること、および得られた生成物を環化させること、ならびに式(I)で表される塩基または酸を、その塩の1種に任意に変換すること、
を特徴とする。
式(I)および関連する式で表される化合物はまた、これらの化合物の光学活性形態(立体異性体)、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体ならびに水和物および溶媒和物を含む。
さらなる一般的プロセスによれば、式(I)およびあらゆる従属式で表される化合物を、当業者に周知の相互転換手法を採用して、式(I)およびあらゆる従属式で表される代替化合物に転換することができる。
式(I)で表される化合物を、さらに、それらの官能性誘導体の1つから、加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理により、式(I)で表される化合物を遊離させることにより得ることができる。
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプのラジカルは、文献に記載されている(例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準書である)。
活性化されたエステルは、有利には、例えばHOBtまたはN−ヒドロキシスクシンイミドの添加を通してインシチュで生成する。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えば、アルキルまたはアシル基、 グルクロニドまたはオリゴペプチドのような糖で修飾され、迅速に生体中で切断されて活性化合物を生成する、式(I)で表される化合物を意味するものと解される。
これらにはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) に記載されるように、本発明の化合物の生分解性ポリマーが含まれる。
式(I)はまた、式(I)で表される化合物の混合物を、例えば、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100または1:1000の比での、例えば2種のジアステレオ異性体の混合物を含む。
これらは、立体異性化合物の特に好ましい混合物である。
別の好ましい態様において、本発明の化合物は、以下の例において決定されるように、20倍より多い、好ましくは、50倍より多い、より好ましくは、100倍より多い、なおより好ましくは、1000倍より多いIC50値に基づき、S1P3受容体に対するS1P1受容体の選択性を示し、本発明は、高経口バイオアベイラビリティおよび/または低クリアランスを有する。
特定の態様において、2つまたは3つ以上のキラル中心が存在する場合には、式(I)で表される化合物を、1種のジアステレオ異性体として得る。
「ジアステレオ異性体」は、式(I)で表される化合物中に存在する各キラル中心が、それぞれ他に対して定義されることを意味する。
本明細書全体において、ラジカルまたはパラメータRa、Rb、X1、X2、Y1、Y2、G1、A、A、Z1、Z2、W1、W2、W3、W4は、特に明記しない限り、式(I)および従属式の下で示した意味を有する。
シクロアルキルアルキレンは、炭素鎖を介して分子の残基に結合し、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。
シクロアルキルアルキレンは、好ましくは、シクロプロピルメチレン、シクロブチルメチレン、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレンまたはシクロヘプチルメチレンを示す。
Rbは、好ましくは、−CF3または−CH2OCH3である。
特定の態様において、本発明は、RaおよびRbの1つが、−CF3または−CH2OCH3であり、好ましくは、−CF3である、式(I)で表される化合物を提供する。
Halは、好ましくは、F、ClまたはBrであり、特にFまたはClである。
R1は、好ましくは、FまたはOAを示し、ここで、Aは、上記に定義したとおりであり、特にFまたは−OCH3である。
ここではより詳細に述べないが、自体公知の変法をここで使用することができる。
式(I)で表される化合物の調製のための出発化合物は、一般的に既知である。しかしながら、それらが新規である場合には、自体公知の方法により調製することができる。
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素;トリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはDCMなどの塩素化炭化水素;メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたはtert−ブタノールなどのアルコール;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF(THF)またはジオキサンなどのエーテル;
式(I)で表される該化合物を、最終の非塩形態で使用することができる。その一方で、本発明はまた、当該技術分野において既知の手順により種々の有機および無機の酸および塩基から誘導することができる、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用に関する。式(I)で表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態を、慣用の方法により大部分調製する。式(I)で表される化合物が、カルボキシル基などの酸中心を含む場合には、その好適な塩の1つを、化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより生成させることができる。
本発明の化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬剤活性が異なり得るため、鏡像異性体を使用することが所望され得る。これらの場合において、最終生成物は、または中間体であっても、当業者に既知の、または合成においてもそのように採用される化学的または物理的手段により、鏡像異性化合物に分離することができる。
これらの組成物を、ヒトおよび獣医学における医薬として使用することができる。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚、の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を得るための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン性または水混和性クリーム基剤のいずれかと共に用いることができる。代替的に、活性成分を処方し、水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤と共にクリームとして得ることができる。
口腔中の局所適用に適合された医薬処方物には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。
担体物質が固体である、経鼻投与に適合された医薬処方物には、例えば200〜500ミクロンの範囲の粒径を有し、鼻から吸い込んで摂取される方法で、すなわち鼻の近傍に保持され、粉末を含有する容器から鼻腔を経由した急速な吸入により投与される粗粉末を含む。担体物質として液体を伴う鼻腔用スプレーまたは点鼻剤に好適な処方物には、水または油中の活性成分溶液が包含される。
膣内投与に適合された医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー処方物として投与することができる。
特に上述した構成成分に加え、処方物にはまた、特定のタイプの処方物に関し、当該技術分野において通常の他の剤が含まれていてもよいことは言うまでもなく;よって、例えば、経口投与に好適な処方物には、フレーバー剤が含まれていてもよい。
式(I)で表される好ましい化合物は、本発明の例によりS1P1受容体への結合について決定される、約10μMより小さい、好ましくは、約5μMより小さい、より好ましくは、約1μMより小さい、およびなおより好ましくは、約0.1μMより小さいKiを示す。最も好ましくは、式(I)で表される化合物は、S1P1への結合について0.01μMより小さいKiを示す。
以下に、本発明をいくつかの例を用いて例示し、これは、本発明の範囲を限定するものとして見なされるものと解釈されない。
式(I)のオキサジアゾール化合物は、液相化学と固相化学との両方のプロトコル、または液相と固相との複合プロトコルを使用して、複数の合成法により、容易に入手することができる開始材料から調製することができる。合成経路の例を、以下の例において説明する。特に明記しない限り、ラセミ混合物として得られる、式(I)と関連の式との化合物は、鏡像異性的に濃縮された混合物または純鏡像異性体を提供するために、分離することができる。
HPLCのデータ:
方法A:HPLCカラム:XbridgeTM C8カラム、50mm×4.6mm、2mL/分のフローで;H2O中0.1%TFAからACN中0.07%TFAまでの8分間の勾配。
方法B:HPLCカラム:CHIRALCEL OJ−H、250×4.6mm、5μm、30℃。勾配:ヘキサン/ISOH:80/20、0.1%TEA、1mL/分のフローで。
方法D:HPLCカラム:Phenomenex Luna 5μm C18(2)、100×4.6mm(プラス・ガード・カートリッジ)、2mL/分のフローで;95:5([H2O中0.1%(V/V)ギ酸]:[MeCN中0.1%(V/V)ギ酸])から5:95([H2O中0.1%(V/V)ギ酸]:[MeCN中0.1%(V/V)ギ酸])までの3.5分間の勾配、その後、5:95([H2O中0.1%(V/V)ギ酸]:[MeCN中0.1%(V/V)ギ酸])で2分間保持した。
方法F:HPLCカラム:Phenomenex、Gemini NX、3μm C18、100×4.6mm、2mL/分のフローで;95:5([H2O中10mMの重炭酸アンモニウム]:MeCN)から5:95([H2O中10mMの重炭酸アンモニウム]:MeCN)までの3.5分間の勾配、その後、5:95([H2O中10mMの重炭酸アンモニウム]:MeCN)で1.5分間保持した。
方法H:HPLCカラムに適用した方法Hの勾配:Supelco、Ascentis(登録商標) Express C18またはHichrom Halo C18、2.7μm C18、100×4.6mm。
方法I:HPLCカラム:Waters Xbridge 5μm C18、150×4.6mm(プラス・ガード・カートリッジ)、1mL/分のフローで;95:5([H2O中10mMの重炭酸アンモニウム]:MeOH)からMeOHまで22分間の勾配、その後、MeOHで4分間保持した。
方法K:HPLCカラム:Chiralpak OJH、5μm、250×4.6mm(Chiral Technologies)、1mL/分のフローで;ヘキサン−EtOH−TFA 97:3:0.1の均一溶媒。
方法L:HPLCカラム:Chiralpak AD−RH、5μm、150×4.6mm(Chiral Technologies)、40℃、1mL/分のフローで;0.1MのKPF6.−ACN 65:35である均一溶媒緩衝液、pH2。
方法M:HPLCカラム:Chiralpak OD−RH、5μm、150×4.6mm(Chiral Technologies)、1mL/分のフローで;0.1MのHClO4/NaClO4.−ACN 60:30である均一溶媒緩衝液、pH2。
質量スペクトル:
方法A:LC/MS Waters ZMD(ESI);GC/MS;GC Agilent 6890N&MS Agilent 5973。
方法B:UPLC/MS:Waters Acquity、カラムWaters Acquity UPLC BEH C18、1.7m 2.1×50mm、条件:溶媒A(水中10mMの酢酸アンモニウム+5%のACN)、溶媒B(ACN)、3分間にわたり5%のBから100%のBへの勾配、UV検出(PDA、230〜400nm)およびMS検出(SQ検出器、正および負のESIモード、コーン電圧30V)。
特に説明がない限りBruker DPX−300MHz。
分取HPLC精製:
分取HPLC精製は、特に説明がない限り、(登録商標)PrepMS C18カラム、10m、50×300mmを備えたHPLC waters Prep LC 4000 Systemにより実施した。すべてのHPLC精製は、ACN/H2OまたはACN/H2O/TFA(0.1%)の勾配により実施した。
質量基準自動分取(MD自動分取)精製:
マイクロ波化学は、Biotageの単一モードのマイクロ波反応器Emrys(商標)OptimiserもしくはInitiator(商標)Sixty、またはCEMのExplorerで実施した。
基本手順1:アミドキシム部分を形成するための基本手順
EtOH中のニトリル誘導体(1eq)の溶液(1〜5mL/ニトリル誘導体のmmol)に、NH2OH(5eq)の50%水溶液を加えた。得られた混合物を、RT〜80℃に及ぶ温度で、1〜72時間撹拌した。予想される化合物を沈殿する場合において、沈殿物をろ過して取り除き、EtOH、iPreOHまたは水などの適当な溶媒で洗浄した後、減圧下で乾燥させ、予想されるアミドキシム誘導体を得た。
EtOH中のニトリル誘導体(1eq)の溶液(1〜5mL/ニトリル誘導体のmmol)に、NH2OH.HCl(1.1eq)およびEt3N(1.2eq)を加えた。得られた混合物を、RT〜80℃に及ぶ温度で、1〜72時間撹拌した。予想される化合物が沈殿する場合において、沈殿物をろ過して取り除き、EtOH、iPreOHまたは水などの適当な溶媒で洗浄した後、減圧下で乾燥して、予想されるアミドキシム誘導体を得た。他の場合のすべてにおいて、反応混合物を減圧下で濃縮し、沈殿するまで水またはiPreOHなどの適当な溶媒で希釈した。
DIEA(2.0〜2.2eq)およびHATU(1.0〜1.1eq)を、0℃に冷却した無水DMF中のカルボン酸誘導体(1eq)の溶液(4mL/カルボン酸誘導体のmmol)に加えた。得られた混合物を、0℃で5〜30分間撹拌した。その後、アミドキシム誘導体(1.0〜1.2eq)を、そのままで、またはDMF溶液(2mL/アミドキシム誘導体のmmol)として加えた。得られた混合物を、0℃またはRTで30分〜18時間撹拌した。反応混合物を、Et2O、MTBEまたはEtOAcなどの適当な溶媒で希釈した後、水およびブラインで洗浄した。
DIEA(2.0〜2.2eq)およびHATU(1.0〜1.1eq)を、0℃に冷却した無水DMF中のカルボン酸誘導体(1eq)の溶液(4mL/mmolのカルボン酸誘導体)に加えた。得られた混合物を、0℃で5〜30分間撹拌した。その後、アミドキシム誘導体(1.0〜1.2eq)を、そのままで、またはDMF溶液(2mL/mmolのアミドキシム誘導体)として加えた。得られた混合物を、0℃またはRTで30分〜18時間撹拌した。反応混合物を、Et2O、MTBEまたはEtOAcなどの適当な溶媒で希釈した後、水およびブラインで洗浄した。
マイクロ波の器に、カルボン酸誘導体(1eq)、アミドキシム誘導体(1.1eq)、1−エチル−3(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.4eq)、およびCH3CN(1mL/mmolのカルボン酸)を加えた。反応混合物を、RTで2〜18時間撹拌した。その後、ピリジンを加え(0.3mL/mmolのカルボン酸)、混合物を、マイクロ波照射下150℃で30分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、DCMとH2Oとの間で分配した。層を分離し、有機層をH2Oで洗浄し、混合物を疎水性フリット(hydrophobic frit)に通した。溶媒を真空下で除去し、再結晶化、沈殿またはフラッシュクロマトグラフィにより残渣を精製し、予想されるオキサジアゾール誘導体を得た。
ベンジル型アルコール誘導体(1eq)を、ジオキサンに溶解し(7mL/ベンジル型アルコールのmmol)、二酸化マンガン(8eq)を加えた。混合物を70℃で終夜加熱し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ガソリン(petrol)/ジエチルエーテルの混合物により粉末にして、対応するベンズアルデヒド誘導体を得た。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.1eq)を、1:1のメタノール/DCM混合物(24mL/mmol)と酢酸(2.5eq)との中のアルデヒド誘導体(1.1eq)と適切なアミノ酸(2eq)との溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、陽圧下でフリットを介してろ過した。ろ過物に、ホルムアルデヒド(37%水溶液;10eq)を加え、続いて、pHが3〜4の範囲になるまでAcOHを加えた。得られた混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(5eq)を加え、混合物を16時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相HPLCで精製した。
tert−ブチルエステル誘導体(1eq)に、ジオキサン中の塩酸(4N、20〜50当量)を加え、反応混合物をRTで1時間〜24時間撹拌した。その後、この溶液を蒸発乾固させ、残渣を、CH3CN、DCM、MTBEまたはEt2Oなどの溶媒から沈殿させることで精製し、表題の化合物を得た。沈殿しなかった場合、表題の化合物を、逆相HPLCまたは質量基準自動分取により精製した。
MeOHもしくはEtOH(5mL/エステル誘導体のmmol)またはMeOH/THF1:1もしくはEtOH/THF1:1(5mL/エステル誘導体のmmol)の溶液中のメチルエステルあるいはエチルエステル誘導体(1eq)に、水酸化ナトリウム(5M、5eq)を加え、反応混合物をRTで1時間〜24時間撹拌した。その溶液を蒸発乾固させた。残渣をEtOAcに取り込み、HClの1N水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮し、表題の化合物を得た。
CH3CNまたはDMF(1.5〜3mL/mmolの臭化ベンジル誘導体)中の臭化ベンジル誘導体(1eq)の溶液に、K2CO3またはNaHCO3(2〜3eq)および第1級または第2級アミン(1.2eq)を加えた。反応混合物を、60℃またはRTで終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、NaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィまたは再結晶化により精製し、予想されるベンジルアミン誘導体を得た。
CH3CNまたはDMF(1.5〜3mL/mmolのベンジルアミン誘導体)の中のベンジルアミン誘導体(1eq)の溶液に、K2CO3またはNaHCO3(2〜3eq)とブロモ酢酸アルキルなどの求電子剤(1.2eq)とを加えた。反応混合物を、RTまたは60℃で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、NaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィまたは再結晶化で精製し、予想されるベンジルアミン誘導体を得た。
式(I)の化合物(1eq)を、DCMに溶解した(10mL/オキサジアゾール誘導体のmmol)。0℃で、3−クロロペルオキシ安息香酸(1eq.)を加えた。混合物を1時間室温で撹拌した。その後、蒸発させ、粗生成物をMD自動分取で精製し、予想されるN−酸化物誘導体を得た。
MeOH(300mL)中4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)安息香酸(Acceledev 000625、15g;56mmol)の懸濁液に、RTで、塩化チオニル(16mL;223mmol)を15分間にわたり滴加した。反応混合物をRTで12時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗残渣をEtOAc(500mL)で希釈した。有機層を、NaHCO3の飽和水性溶液(200mL)、水(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、オレンジ色の固体として表題の化合物を得た(14.8g、94%)。
メチル4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ベンゾアート(6g;21mmol)、o−トリルボロン酸(3.2g;23mmol)、炭酸カリウム(14.7g;106mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.5g;2.12mmol)を、N2雰囲気下で、トルエン(30mL)および水(30mL)に取り込んだ。反応混合物を5分間真空にパージした後、N2で脱気し、その後、3時間還流した。反応混合物をRTまで冷却し、セライトのパッドでろ過し、トルエン(200mL)で洗浄した。ろ過物を濃縮して、EtOAc(200mL)中に取り込まれた茶色油を提供した。有機層を、NaHCO3溶液の飽和水溶液(50mL)、水(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、茶色油として表題の化合物を提供した(6.4g、定量的なもの)。HPLC(方法A)Rt 5.33分(純度:60.0%)。
EtOH(150mL)中メチル2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−カルボキシラート(5g;17mmol)の溶液を、RTで、水酸化ナトリウム(10.2mL;5M;51mmol)で処理した。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を、水(300mL)に取り込まれた茶色固体を得るまで濃縮し、水相をEtOAcで2回洗浄した。水相をHCl ccでpH2まで酸性化した後、沈殿するまで濃縮した(半分の体積)。懸濁液をろ過して、ベージュ色固体として表題の化合物を得た。
メチル3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾアート(Combiblocks PN-8756、1.9g、6.7mmol)、1−ブロモ−2−ジフルオロメチル−ベンゼン(Fluorochem 023878、1.7g、8.1mmol)、フッ化セシウム(3.1g、20mmol)およびPdCl2(PPh3)2(142mg、0.20mmol)の混合物を、N2雰囲気下で、ジオキサン(20mL)および水(10mL)中で調製した。得られた混合物を90℃で2時間加熱した。
NaOHの5N水溶液(1.5mL、7.5mmol)を、EtOH(15mL)中メチル2’−(ジフルオロメチル)−2−メチルビフェニル−4−カルボキシラート(1.4g、5.1mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を70℃で1時間加熱した後、蒸発させた。残渣を水(25mL)およびHClの5N水溶液(3mL)に取り込んだ後、MTBE(2×50mL)で抽出した。有機層をブライン(25mL)で洗浄し、合わせて、乾燥し(MgSO4)、減圧下で濃縮して、白色粉末として表題の化合物を得た(1.3g、93%)。HPLC(方法A)Rt 4.2分(純度:98.9%)。LC/MS(方法B):261.1(M−H)−。
N2雰囲気下、CHCl3(1L)中メチル4−ブロモ−3−メチルベンゾアート(Aldrich 532878、50g;218mmol)の溶液に、NBS(47g;262mmol)を一度に加え、α,α’−アゾイソブチロニトリル(720mg;4.4mmol)を加えた。混合物を70℃で2日間撹拌した。反応混合物をRTまで冷却し、水(500mL)を加えた。
MeOH(1.1L)中メチル4−ブロモ−3−(ブロモメチル)ベンゾアート(38g;122mmol)の溶液を4日間還流した。濃縮後、混合物を、EtOAc(500mL)と水(200mL)との間で分配した。有機層を、5%のNaHCO3水溶液(200mL)、ブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥、濃縮して、ベージュ色固体として表題の化合物を得た(30g、94%)。
メチル4−ブロモ−3−(メトキシメチル)ベンゾアート(40g;154mmol)、o−トリルボロン酸(23g;170mmol)、K2CO3(107g;772mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.8g;1.5mmol)を、N2雰囲気下で、トルエン(200mL)および水(200mL)に取り込んだ。反応混合物を真空にパージした後、N2で脱気し、その後、1時間還流した。反応混合物をRTまで冷却し、セライトのパッドでろ過し、EtOAc(1L)で洗浄した。
EtOH(1.2L)中メチル2−(メトキシメチル)−2’−メチルビフェニル−4−カルボキシラート(40g;148mmol;1eq.)の溶液を、RTで、NaOH(89mL;5M;445mmol)で処理した。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。反応混合物をRTまで冷却、濃縮して、水(800mL)に取り込まれた黄色固体を与え、水相をEtOAcで2回洗浄した。水相をHCl cc(40mL)でpH2まで酸性化し、それをEtOAc(2×400mL)で抽出した。
乾燥THF(50mL)中4−シアノ−2−フルオロ−ベンジルブロミド(15g、0.07mmol)の溶液を、5〜10℃で、メチルアミンの40%水溶液に加え、5分間撹拌した。混合物をDCMで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥、真空下で濃縮し、茶色液体として表題の化合物を提供した(10g、89%)。
表題の化合物を、3−フルオロ−4−[(メチルアミノ)メチル]ベンゾニトリルおよびtert−ブチル−2−ブロモブチラートから出発する基本手順11に従い調製した。それを無色液体(9.5g、71%)として単離した。
表題の化合物を、tert−ブチル2−[(2−フルオロ−4−イソシアノベンジル)(メチル)アミノ]ブタノアートから出発する基本手順2に従い調製した。それを白色固体として単離した。
DMF(34mL)中4−[(1R)1−アミノエチル]ベンゾニトリル(Haoyuan Chemexpress、3.4g;23mmol)に、炭酸ナトリウム(3.9g;46mmol)およびメチル2−ブロモプロピオナート(2.8mL;25mmol)を加えた。反応混合物を75℃で終夜撹拌した。EtOAcを反応混合物に加え、有機層をH2Oで3回、ブラインで1回洗浄した後、有機層をMgSO4で乾燥、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ヘプタンが5:95〜25:75である勾配)で精製し、白色固体(2.1g、40%)としてメチルN−[(1R)−1−(4−シアノフェニル)エチル]−D−アラニナート(最初に溶出した化合物)およびオレンジ色固体(2.3g、43%)としてメチルN−[(1R)−1−(4−シアノフェニル)エチル]−L−アラニナート(次に溶出した化合物)を得た。
メチルN−[(1R)−1−(4−シアノフェニル)エチル]−L−アラニナート:
表題の化合物を、メチルN−[(1R)−1−(4−シアノフェニル)エチル]−D−アラニナートから出発する基本手順1に従い調製した。それを帯黄色油として単離した(2.3g、93%)。
表題の化合物を、4−[(1S)−1−アミノエチル]ベンゾニトリル(Haoyuan Chemexpress)およびtert−ブチルブロモアセテートから出発する基本手順11に従い調製した。それを黄色油として単離した(1.3g、73%)。
表題の化合物を、tert−ブチルN−[(1S)−1−(4−シアノフェニル)エチル]グリシナートから出発する基本手順1に従い調製し、白色の泡状物質として単離した(1.3g、87%)。
表題の化合物を、4−[(1R)−1−アミノエチル]ベンゾニトリル(Haoyuan Chemexpress)およびtert−ブチルブロモアセタートから出発する基本手順11に従い調製し、黄色油として単離した。
表題の化合物を、tert−ブチルN−[(1R)−1−(4−シアノフェニル)エチル]グリシナートから出発する基本手順1に従い調製し、黄色油として単離した(800mg、86%)。
DMF(15mL)中4−[(1S)−1−アミノエチル]ベンゾニトリル(Haoyuan Chemexpress、1g;6.8mmol)に、炭酸ナトリウム(1.2g、14mmol)およびメチル2−ブロモプロピオナート(0.84mL;7.5mmol)を加えた。反応混合物を75℃で終夜撹拌した。EtOAcを加え、有機相をH2Oで3回、ブラインで1回洗浄した後、有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。
メチルN−[(1S)−1−(4−シアノフェニル)エチル]−L−アラニナート:
ステップ2:メチルN−((1S)−1−{4−[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]フェニル}エチル)−D−アラニナート
表題の化合物を、メチルN−[(1S)−1−(4−シアノフェニル)エチル]−D−アラニナートから出発する基本手順1に従い調製した。それを無色油として単離した(500mg、93%)。
表題の化合物を、4−[(1R)−1−アミノエチル]ベンゾニトリル(Haoyuan Chemexpress)およびエチル2−ブロモブチラートから出発する基本手順11に従い調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ(EtOAc/ヘプタンが5:95〜25:75である勾配)で精製し、無色の油(345mg、19%)としてエチル(2S)−2−{[(1R)−1−(4−シアノフェニル)エチル]アミノ}ブタノアート(2番目に溶出した化合物)および無色油(460mg、26%)としてエチル(2R)−2−{[(1R)−1−(4−シアノフェニル)エチル]アミノ}ブタノアート(1番目に溶出した化合物)を得た。
エチル(2R)−2−{[(1R)−1−(4−シアノフェニル)エチル]アミノ}ブタノアート:
表題の化合物を、エチル(2S)−2−{[(1R)−1−(4−シアノフェニル)エチル]アミノ}ブタノアートから出発する基本手順1に従い調製し、無色油として単離した(330mg、85%)。
3−フルオロ−5−メチルベンゾニトリル(Hognda Trading;100g、0.74mol)を、窒素雰囲気下、25℃で、アセトニトリル(1L)に取り込んだ。N−ブロモスクシンイミド(105g、0.59mol)およびAIBN(2.4g、0.014mol)を加え、反応混合物を70℃で1h20分加熱した。反応混合物を25℃まで冷却し濃縮した。残渣を希釈し、0〜5℃まで冷却し、同じ温度で15分間撹拌した。沈殿したスクシンイミドをろ過し、ろ過物を濃縮し、黄色油として粗生成物を得た(90g)。それを石油エーテル(200mL)に取り込み、−20℃まで冷却し、30分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、白色固体として表題の化合物を得た。
乾燥DMF(40mL)中3−(ブロモメチル)−5−フルオロベンゾニトリル(4.0g、0.02mol)に、重炭酸ナトリウム(3.9g、0.046mol)およびエチルD−ロイシンtert−ブチルエステル塩酸塩(4.2g、0.019mol)を加えた。反応混合物をRTで16時間撹拌した。それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテル/酢酸エチルを使用するクロマトグラフィで精製し、無色液体として表題の化合物を得た。
エタノール(30mL)中tert−ブチル2−[(3−シアノ−5−フルオロベンジル)アミノ]−4−メチルペンタノアート(3.0g、9.4mmol)に、ヒドロキシルアミン(1.2mL、0.019mol)を加え、それを0℃で16hr撹拌した。反応混合物を水(250mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテル/酢酸エチルを使用するクロマトグラフィで精製し、白色固体(2.3g、70%)として表題の化合物を得た。
酢酸tert−ブチル(250mL)中DL−バリン(25g、0.213mol)の撹拌溶液に、0℃で、HClO4(64.2g、0.320mol)を滴加した。反応混合物をRTで36h撹拌した。それを水で希釈し、酢酸エチル(500mL)中で抽出した。有機層を、10%の重炭酸ナトリウム溶液(2×150mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮し、茶色い液体として表題の化合物を得た。
窒素下、乾燥DMF(50mL)中tert−ブチル2−アミノ−3−メチルブタノアート(8.5g、0.05mol)の撹拌溶液に、4−シアノ−2−フルオロ−ベンジルブロミド(FluoroChem Ltd、9.4g、0.044mol)およびNaHCO3(10.2g、0.12mol)を加えた。得られた混合物をRTで16h撹拌した。水(70mL)を加え、所望の生成物を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機層を水(3×100mL)で洗浄し、溶媒をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液として石油エーテル/酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィで精製し、無色液体として表題の化合物を得た。
DMF(20mL)中tert−ブチル2−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)アミノ]−3−メチルブタノアート(7.2g、0.023mol)を、乾燥DMF(10mL)中の水素化ナトリウム(2.2g、0.047mol)の撹拌懸濁液に、0℃で滴加した。得られた混合物をRTで20分間撹拌した。その後、ヨウ化メチル(6mL、0.094mol)を0℃で滴加し、混合物をRTで3hr撹拌した。反応混合物を氷水中で急冷し、酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機層を水(3×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテルおよび酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィで精製し、無色液体として表題の化合物を得た。
エタノール(30mL)中tert−ブチル2−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)(メチル)アミノ]−3−メチルブタノアート(3.4g、0.011mol)の撹拌溶液に、50%の水性ヒドロキシアミン(1.4mL、0.021mol)を添加した。混合物を−20℃で12h撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(100mL)中で抽出し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体を酢酸エチル(5mL)で再結晶化し、ろ過し、真空下で乾燥し、白色固体として表題の化合物を得た。
THF(50mL)に、4−アセチルベンゾニトリル(5.0g、34mmol)、メチルアミン(20.5mL;2M;41mmol)およびチタニウム(IV)イソプロポキシド(5.6mL;18.9mmol)を加えた。混合物をRTで終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(5.5g、145mmol)を加え、反応物をRTで2h撹拌した。水酸化アンモニウム25%(100mL)を加え、反応物をRTで1h30撹拌した。その後、それを、セライトのパッドを通してろ過し、EtOAcで3回洗浄した。ろ過物を分液漏斗に注ぎ、有機層を、NaHCO3の飽和溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、薄黄色油として表題の化合物を得た(5.4g;97%)。それを、さらに精製せずに次のステップに使用した。
表題の化合物を、4−[1−(メチルアミノ)エチル]ベンゾニトリルおよびブロモ酢酸tert−ブチルから出発する基本手順11に従い調製した。それを無色油として単離した。
表題の化合物を、tert−ブチルN−[1−(4−シアノフェニル)エチル]−N−メチルグリシナートから出発する基本手順1に従い調製し、白色粉末として単離した(2.68g、定量的)。
表題の化合物を、tert−ブチル−2−ブロモイソブチラートおよびベンジルアミンから出発する基本手順10に従い調製した。それを、無色液体として単離した。
酢酸エチル(1L)中tert−ブチル2−(ベンジルアミノ)−2−メチルプロパノアート(20g、0.08mol)の溶液に、触媒であるパラジウム−炭素(10%、2.2g)を加えた。得られた混合物を、RTで18h、5Kg/cm2の水素圧下に置いた。反応混合物をろ過した。ろ過物を濃縮し、淡緑色の液体として表題の化合物を得た。
表題の化合物を、tert−ブチル2−アミノ−2−メチルプロパノアートおよび4−シアノ−2−フルオロベンジルブロミドから出発する基本手順10に従い調製した。表題の化合物を、無色液体として単離した。
表題の化合物を、tert−ブチル2−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)アミノ]−2−メチルプロパノアートから出発する基本方法1に従い調製し、白色固体として単離した。
4−(1−アミノ−エチル)−ベンゾニトリル(Ukrorgsynthsis Ltd、2g;11mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2mL;13.1mmol)の溶液を、ACN(30mL)中に調製した。ACN(10mL)中ジ−tert−ブチルジカルボナート(2.9g;13.1mmol)の溶液を0℃で加えて、得られた溶液をRTで終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、反応混合物をMTBE(100mL)で希釈し、H2O(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄した。水層をMTBE(100mL)で抽出した。有機層を合わせて、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィで精製し、黄色ペーストとして表題の化合物を得た(2.2g、82%)。LC/MS(方法B):246.9(M+H)+、245.2(M−H)−。HPLC(方法A)Rt 1.20分(純度:100%)。
表題の化合物を、tert−ブチル[1−(4−シアノフェニル)エチル]カルバマートから出発する基本手順1に従い調製し、白色粉末として単離した(2.3g、94%)。LC/MS(方法B)280.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 2.11分(純度:99.6%)。
表題の化合物を、3−アセチルベンゾニトリルから出発する、中間体16のステップ1で使用した手順に従い調製した。それを、無色油として単離した(1g;92%)。HPLC(方法A)Rt 1.54分(純度:74%)。
化合物を、3−[1−(メチルアミノ)エチル]ベンゾニトリルおよびメチル2−ブロモプロピオナートから出発する基本手順11に従い調製し、無色油として表題の化合物を得た。HPLC(方法A)Rt 1.54分(純度:74%)。
表題の化合物を、メチルN−[1−(3−シアノフェニル)エチル]−N−メチルアラニナートから出発する基本手順1に従い調製し、無色油として単離した(330mg、88%)。LC/MS(方法B):280.0(M+H)+。
表題の化合物を、3−[1−(メチルアミノ)エチル]ベンゾニトリル(中間体19、ステップ1)およびブロモ酢酸tert−ブチルから出発する基本手順11に従い調製した。それを無色油として単離した。HPLC(方法A)Rt 2.42分(純度:100%)。
表題の化合物を、メチルN−[1−(3−シアノフェニル)エチル]−N−メチルアラニナートから出発する基本手順1に従い調製し、無色の粘着性油として単離した(1.43g、98%)。LC/MS(方法B):308.1(M+H)+。HPLC(方法A):1.78分(純度:78.4%)。
乾燥THF(50mL)中4−シアノ−2−フルオロ−ベンジルブロミド(FluoroChem ltd、16g、74mmol)の溶液を、5〜10℃で、メチルアミンの40%水溶液(700mL)に加え、5分間撹拌した。反応混合物をDCMで抽出し、溶媒をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮して、茶色液体として(12.0g、95%)の表題の化合物を得た。
表題の化合物を、3−フルオロ−4−[(メチルアミノ)メチル]ベンゾニトリルおよびtert−ブチル−2−ブロモイソブチラートから出発する基本手順11に従い調製した。それを無色油として単離した。
表題の化合物を、tert−ブチル2−[(2−フルオロ−4−イソシアノベンジル)(メチル)アミノ]−2−メチルプロパノアートから出発する基本手順1に従い調製し、白色固体として単離した。
4−アセチルベンゾニトリル(500mg;3.4mmol;1eq.)およびtert−ブチルグリシナート(588mg;4.5mmol)をトルエン(10mL)に溶解した。AcOH(103μl;1.7mmol)を加えた。混合物を、ディーン・スターク・トラップを用いて還流で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られたtert−ブチルN−[1−(4−シアノフェニル)エチリデン]グリシナート(889mg;3.4mmol)をMeOH(18mL)に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(390mg;10.3mmol)を分割して加え、その結果、発熱反応(還流)となった。
表題の化合物を、tert−ブチルN−[1−(4−シアノフェニル)エチル]グリシナートから出発する基本手順1に従い調製し、無色の泡状物質として単離した(290mg、94%)。LC/MS(方法B):294.1(M+H)+。HPLC(方法A):1.31分(純度:100%)。
THF(50mL)に、4−アセチルベンゾニトリル(5.0g;34mmol)、メチルアミン(21mL;THF中2.00M溶液;42mmol)およびチタンイソプロポキシド(5.6mL;19mmol)を加えた。混合物をRTで終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(5.5g;145mmol)を加え、反応混合物をRTで2h撹拌した。水酸化アンモニウム溶液25%(100mL)を加え、反応混合物をRTで1h30撹拌した。その後、セライトのパッドに通してろ過し、EtOAcで洗浄した。
表題の化合物を、ステップ1で得られたtert−ブチルN−[1−(4−シアノフェニル)エチル]−N−メチルグリシナート(1.4g;5.1mmol)から出発する基本手順1に従い調製し、白色固体として1.6g(定量的)を得た。それを、Chiralcell OJ−H 250mm×20mm×5μMカラム(8.0mL/分の速度でイソプロパノール/ヘプタン(v:v=15:85)で溶出した)のキラルHPLCにより精製し、白色固体(677mg;48%)としてtert−ブチルN−((1S)−1−{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}エチル)−N−メチルグリシナート(2番目に溶出した化合物)および白色固体(606mg;43%)としてtert−ブチルN−((1R)−1−{4−[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}エチル)−N−メチルグリシナート(1番目に溶出した化合物)を得た。
THF(50mL)に、4−アセチルベンゾニトリル(5.0g;34mmol)、メチルアミン(21mL;THF中2.00M溶液;42mmol)およびチタンイソプロポキシド(5.6mL;19mmol)を加えた。混合物をRTで終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(5.5g;145mmol)を加え、反応混合物をRTで2h撹拌した。水酸化アンモニウム溶液25%(100mL)を加え、反応混合物をRTで1h30撹拌した。その後、それを、セライトのパッドに通してろ過し、EtOAcで洗浄した。有機相をNaHCO3の飽和溶液、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その後、未精製物をCH3CN(15mL)中に溶解した。
表題の化合物を、メチルN−[1−(4−シアノフェニル)エチル]−N−メチルアラニナートから出発する基本手順1に従い調製した。それを無色油として単離した(113mg;定量的)。LC/MS(方法B):280.1(M+H)+。
4−アセチルベンゾニトリル(1.0g;6.9mmol)およびtert−ブチルグリシナート(1.2g;9.0mmol)をトルエン(20mL)に溶解した。混合物を、ディーン・スターク・トラップを用いて還流で撹拌した。AcOH(207μL;3.4mmol)を加え、混合物をさらに終夜加熱した。溶媒を蒸発させた。未精製物をMeOH(35mL)中に溶解した。溶液を0℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(781mg;21mmol)を一度に加えた。
表題の化合物を、ステップ1で得られたtert−ブチルN−[1−(3−シアノフェニル)エチル]グリシナートから出発する基本手順1に従い調製した。それを、無色の泡状物質として単離した(646mg;80%)。
乾燥THF(50mL)中tert−ブチル−2−ブロモブチラート(10g、44.8mmol)の溶液に、水酸化アンモニウム溶液25%(800mL)をRTで加えた。反応物をRTで24h撹拌した。反応混合物を、低温(35〜38℃)で、真空下で濃縮した。その後、それをDCM(3×200mL)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、真空下で濃縮し、無色液体として表題の化合物(6.2g、85%)を得た。
表題の化合物を、4−シアノ−2−フルオロ−ベンジルブロミド(Fluorochem、8.2g、38mmol)およびステップ1で得られたtert−ブチル2−アミノブタノアート(6.2g、38mmol)から出発する基本手順10に従い調製した。それを無色液体として単離した。
表題の化合物を、ステップ2で得られたtert−ブチル2−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)アミノ]ブタノアートから出発する基本手順1に従い調製し、白色固体として単離した。
表題の化合物を、3−フルオロ−4−[(メチルアミノ)メチル]ベンゾニトリルおよびtert−ブチル−2−ブロモイソブチラートから出発する基本手順11に従い調製した。それを無色液体として単離した。
表題の化合物を、tert−ブチル2−[(2−フルオロ−4−イソシアノベンジル)(メチル)アミノ]−2−メチルプロパノアートから出発する基本手順2に従い調製し、白色固体として単離した。
表題の化合物を、3−フルオロ−4−[(メチルアミノ)メチル]ベンゾニトリルおよびtert−ブチル−2−ブロモプロピオナートから出発する基本手順11に従い調製した。それを無色液体として単離した。
表題の化合物を、tert−ブチル2−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)(メチル)アミノ]プロパノアートから出発する基本手順2に従い調製し、白色固体として単離した。
乾燥DMF(50mL)中の4−シアノ−2−フルオロ−ベンジルブロミド(5g、0.024mol)および重炭酸ナトリウム(3.9g、0.047mol)の撹拌溶液に、o−tert−ブチル−L−セリンtert−ブチルエステル塩酸塩(6g、0.024mol)を加えた。混合物をRTで12h撹拌した。反応塊を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物を、溶離液として石油エーテルおよび酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィで精製、無色液体として表題の化合物を得た(6.7g、82%)。
乾燥DMF(10mL)中の水素化ナトリウム(1.8g、0.038mol)の撹拌懸濁液に、0℃で、DMF(20mL)中tert−ブチル3−tert−ブトキシ−2−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)アミノ]プロパノアート(6.7g、0.019mol)を滴加した。得られた混合物を、RTで20分間撹拌した。その後、ヨウ化メチル(3.5mL、0.0057mol)を0℃で滴加し、混合物をRTで3hr撹拌した。反応混合物を氷水中で急冷し、酢酸エチル(250mL)で抽出した。有機層を水(3×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物を、溶離液として石油エーテルおよび酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィで精製し、無色液体として表題の化合物を得た。
表題の化合物を、tert−ブチル3−tert−ブトキシ−2−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)(メチル)アミノ]プロパノアートから出発する基本手順2に従い調製し、白色固体として単離した。
THF(50mL)中3−(ブロモエチル)−5−フルオロベンゾニトリル(中間体14、ステップ1、10g、0.47mol)に、水酸化アンモニウム溶液25%(2.0L)を加えた。得られた混合物を85℃で2h撹拌した。その後、それをRTまで冷却し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、浅黄液体として表題の化合物を得た(5g、71%)。
表題の化合物を、3−(アミノメチル)−5−フルオロベンジルニトリルおよび2−ブロモイソブチラートから初める基本手順11に従い調製し、薄黄色液体として表題の化合物を得た(5g、91%)。
表題の化合物を、tert−ブチル2−[(3−シアノ−5−フルオロベンジル)アミノ]−2−メチルプロパノアートから出発する基本手順2に従い調製し、白色固体として単離した(5.1g、92%)。
乾燥DMF(50mL)中tert−ブチル2−アミノ−3−メチルブタノアート(Bachem、6.3g、0.036mol)の撹拌溶液に、窒素下で、4−シアノ−2−フルオロ−ベンジルブロミド(6.2g、0.029mol)およびNaHCO3(6.09g、0.073mol)を加えた。得られた混合物をRTで16h撹拌した。水(70mL)を加え、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。
表題の化合物を、tert−ブチル2−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)アミノ]−3−メチルブタノアートから出発する基本手順2に従い調製し、白色固体として単離した。LC/MS(方法A)340.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt:2.47分(純度:98.7%)。
乾燥DMF(50mL)中のtert−ブチル2−アミノ−2−メチルプロパノアート(Bachem、7.9g、0.05mol)の撹拌溶液に、窒素下で、4−シアノ−2−フルオロベンジルブロミド(10.6g、0.05mol)および固体としてNaHCO3(8.3g、0.099mol)を加えた。反応混合物を70℃で16h撹拌した。水(70mL)を加え、酢酸エチル(100mL)で抽出した。
表題の化合物を、tert−ブチル2−[(4−シアノ−2−フルオロベンジル)アミノ]−2−メチルプロパノアートから出発する基本手順2に従い調製し、白色固体として単離した。
イソ−プロピルマグネシウムクロライド(THF中2M溶液;3.0mL;6.0mmol)を、無水THF(10mL)中4−ヨードベンゾニトリル(1.2g、5.0mmol)の氷冷した溶液に加えた。この溶液を、この温度で10分間撹拌した後、無水THF(5mL)中N−2−ジメトキシ−N−メチルアセトアミド(0.998g、7.50mmol)の冷却した(−78℃)溶液に滴加した。反応混合物をこの温度で1時間撹拌した後、RTで1時間撹拌した。
DCM/MeOH(1:1;10mL)中4−(2−メトキシアセトイル)ベンゾニトリル(0.338g;1.93mmol)およびグリシンtert−ブチルエステル(0.382mg;2.90mmol)の溶液を外気温で1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.182g;2.90mmol)および酢酸(0.166mL;2.90mmol)を反応混合物に加え、この混合物を18時間撹拌した。水性パラホルムアルデヒド(0.787mL)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.182g;2.90mmol)を加え、反応混合物をさらに72時間撹拌した。反応混合物をDCM、水で希釈した後、疎水性フリットに通して注いだ。ろ過物を真空下で蒸発させた。残渣を、イソ−ヘキサン/EtOAc(3:2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。
エタノール(2mL)中tert−ブチル2−((1−(4−シアノフェニル)−2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)アセタート(0.136g;0.45mmol)および50%水性ヒドロキシルアミン(0.137mL;2.24mmol)の溶液を80℃で18時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発した。残渣を、DCMと水との間で分配した。有機相を疎水性フリットに通して注ぎ、真空下で蒸発させ、表題の化合物を得た(0.141g、93%)。
トリフルオロ酢酸(3.5mL;47.1mmol)を、アセトニトリル/水(5:1;300mL)中4−アセチルベンゾニトリル(3.40g;23.4mmol)および[ビス−(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(20.1g、46.7mmol)の溶液に加えた。反応混合物を還流下で18時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をDCMと10%の水性炭酸カリウムとの間で分配した。有機相を疎水性フリットに通して注ぎ、溶媒を真空下で蒸発した。残渣を、イソ−ヘキサン/EtOAc(10:1〜4:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。
DCM/MeOH(1:1;12mL)中4−(2−ヒドロキシアセトイル)ベンゾニトリル(0.730g;4.53mmol)およびグリシンtert−ブチルエステル(0.896mg;6.80mmol)の溶液を、外気温で1時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.324g;6.80mmol)および酢酸(0.389mL;6.80mmol)を反応混合物に加え、この混合物を18時間撹拌した。反応混合物をDCMおよび水で希釈した後、疎水性フリットに通して注いだ。ろ過物を真空下で蒸発させた。残渣を、イソ−ヘキサン/EtOAc(3:2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。
t−ブチルジメチルシリルクロライド(0.579g;3.84mmol)およびイミダゾール(0.261g;3.83mmol)を、DMF(10mL)中tert−ブチル2−(1−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシエチルアミノ)アセタート(0.709g;2.56mmol)の溶液に加えた。反応混合物を外気温で18時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水およびブラインの順で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通して注ぎ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、イソ−ヘキサン/EtOAc(10:1)で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。
エタノール(5mL)中tert−ブチル2−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−1−(4−シアノフェニル)エチルアミノ)アセタート(0.496g;1.27mmol)および50%水性ヒドロキシルアミン(0.389mL;6.49mmol)を70℃で18時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をDCMと水との間で分配した。有機相を疎水性フリットに通して注ぎ、真空下で蒸発させ、表題の化合物を得た(0.566g、100%)。
機械式スターラー、温度計および追加の漏斗を備え、窒素雰囲気下に置かれた5つ口丸底フラスコ(2.5L)において、DCM(500ml)中4−((R)−1−アミノ−エチル)−ベンゾニトリル(81.30g;556.13mmol;1.0eq.)の溶液を調製し、5℃に冷却した。5℃と10℃との間に温度を保ちながら、DCM(400ml)中ジ−tert−ブチルジカーボネート(121.38g;556.13mmol;1.0eq.)の溶液を30分間にわたり滴加した。
表題の化合物を、tert−ブチル[(1R)−1−(4−シアノフェニル)エチル]カルバマートから出発する基本手順1に従い調製し、白色粉末として単離した(139.2g、89%)。LC/MS(方法B)279.9(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 2.10分(純度:99.7%)。
窒素雰囲気下に置かれた3つ口丸底フラスコ(250ml)において、無水THF(20ml)中3−(ブロモメチル)ベンゾニトリル(5g;25.5mmol;1eq.)の溶液に、1時間にわたって、メチルアミン(63.76ml;2M;127.52mmol;5eq.)(THF中2M溶液)を滴加した。反応混合物をRTで2時間撹拌した。ビス−ベンジル化がいくらか観察された(7%)。塩を除くために反応混合物をろ過した。減圧下でろ過物を蒸発させた。残渣をDCMに吸収させ、再度蒸発させ、黄色油として表題の化合物を得た(3.78g、定量的収率)。さらなる任意の精製を行わずに、それを次のステップで使用した。LC/MS(方法B)146.8(M+H)+。
窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ(100ml)において、DCM(37.80ml)中3−[(メチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル(3.78g;23.79mmol;1eq.)の溶液を調製し、氷浴中で冷却した後、DCM(18.90ml)中の粗3−[(メチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル(3.78g;23.79mmol;1eq.)を2分間にわたって加えた。反応混合物を、0℃とRTとの間で、30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色油を得た(6.87g)。それを、フラッシュクロマトグラフィ(ヘプタン/EtOAcが90:10から最高70:30までの勾配)で精製し、無色油として表題の化合物を得た(5.13g、88%)。
表題の化合物を、tert−ブチル(3−シアノベンジル)メチルカルバマートから出発する基本手順1に従い調製し、白色粉末として単離した(4.95g、87%)。
ACN(100mL)中サルコシンtert−ブチルエステル塩酸塩(8.1g、44.9mmol)およびトリエチルアミン(17mL、122.4mmol)の撹拌溶液に、3−(ブロモエチル)ベンゾニトリル(8.0g、40.8mmol)を、10分間にわたって、0℃で滴加した。RTで3時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、DCMで抽出した。その後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、淡緑色液体として表題の化合物を得た(9.0g、85%)。
表題の化合物を、tert−ブチル[(3−シアノベンジル)(メチル)アミノ]アセタートから出発する基本手順1に従い調製した。それを、白色粉末として得た(8.5g、84%)。
窒素雰囲気下に置かれた3つ口丸底フラスコ(250ml)において、無水THF(100ml)中の中間体1(10.03g;35.8mmol;1.0eq.)およびN−メチルモルホリン(4.13ml;37.59mmol;1.05eq.)を調製し、氷浴を用いて5℃で冷却した。5℃と9℃との間に温度を保ちながら、クロロギ酸イソブチル(4.66ml;35.8mmol;1.0eq.)を、2〜3分間にわたって滴加した。5℃で1hr後、中間体41を2〜3分間にわたって加えた。2.5hr後、反応混合物をMTBE(200ml)で希釈した後、水(2×100ml)、0.1N aqのNaOH(100ml)、水(100ml)およびブライン(100ml)で洗浄した。
丸底フラスコ(500ml)において、AcOH(95ml)中tert−ブチル[(1R)−1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]カルバマート(19g;30.85mmol;1eq.)の溶液を調製した。その後、塩化水素(9.09ml;92.54mmol;3eq.)(32% aq)を加えた。反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、AcOHのほとんどを除去した。残渣をMTBE(300ml)に取り込み、3N aqのNaOH(300ml)、水(150ml)およびブライン(150ml)で洗浄した。
窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ(50ml)において、無水THF(20ml)中の中間体1(2.01g;7.16mmol;1eq.)の溶液を調製し、氷浴中で冷却した。N−メチルモルホリン(0.83ml;7.52mmol;1.05eq.)を、続いてクロロギ酸イソブチル(0.93ml;7.16mmol;1eq.)を加えた。混合物を氷浴中で1時間撹拌した。中間体42(2.0g;7.16mmol;1eq.)を一度に加え、冷却槽から取り外した。反応混合物をRTで1時間撹拌した。
丸底フラスコ(100ml)において、AcOH(18.72ml)中tert−ブチルメチル(3−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}ベンジル)カルバマート(3.12g;5.96mmol;1eq.)の溶液を調製した後、塩酸水溶液(32%水溶液の2.93ml;29.80mmol;5.00eq.)を加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌した。
メタノール(200ml)中2−ブロモ−1−(4−シアノフェニル)エタノン(15g、0.067mol)の溶液に、RTで、ギ酸ナトリウム(13.6g、0.201mol)を加えた。反応混合物を15h還流し、ろ過した。ろ過物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブライン溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させた。粗原料を、溶離液として石油エーテルおよび酢酸エチル(60:40)を使用するカラムクロマトグラフィで精製し、灰白色の固体として表題の化合物を得た(5.4g、50%)。
メタノールとDCM(1:1)(100ml)中2−ヒドロキシ−1−(4−シアノフェニル)エタノン(3.2g、0.0198mol)の溶液に、D−アラニンt−ブチルエステル塩酸塩(3.6g、0.0198mol)およびトリエチルアミン(6.9ml、0.0495mol)をRTで加えた。反応混合物を70℃で18h加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、NaBH4(0.9g、0.0237mol)を一度に加え、RTで1h撹拌した。
DCM(30ml)中tert−ブチルN−[1−(4−シアノフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−D−アラニナート(2g、0.0068mol)の溶液に、イミダゾール(0.92g、0.0136mol)およびtert−ブチルジメチルシリルクロライド(1.25g、0.0082mol)をRTで加えた。反応混合物をRTで6h撹拌し、DCMと水との間で分配し、層を分離し、減圧下で濃縮した。
粗原料を、溶離液として石油エーテルと酢酸エチルと(80:20)を使用するカラムクロマトグラフィで精製し、茶色油として表題の化合物を得た(2g、74%)。
エタノール(40ml)中tert−ブチルN−[2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−(4−シアノフェニル)エチル]−D−アラニナート(2g、0.0049mol)の溶液に、50%水性ヒドロキシルアミン(1.63ml、0.0247mol)をRTで加えた。反応混合物を70℃で6h加熱し、RTまで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させ、茶色油として表題の化合物を得た(2g、90%)。
表題の化合物を、中間体4および中間体18から出発する基本手順3に従い調製した。それを、白色の泡状物質として単離した。LC/MS(方法B):524.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 6.31分(純度:99.6%)。
表題の化合物を、tert−ブチル[1−(4−{5−[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]カルバマートから出発する基本手順8に従い調製し、白色の泡状物質として単離した(620mg、定量的)。
tert−ブチルN−[1−(4−{5−[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]グリシナートを、1−(4−{5−[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エタンアミンから出発する基本手順11に従い調製した。それを、基本手順8に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。
メチルN−[(1R)−1−(4−{5−[2−メチル−2’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−D−アラニナートを含む2つ目の画分を、基本手順9に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。
表題の化合物を、中間体1および中間体18から出発する基本手順3に従い調製し、白色の泡状物質として単離した。LC/MS(方法B):524.4(M+H)+、522.4(M−H)−。HPLC(方法A)Rt 6.43分(純度:99.6%)。
表題の化合物を、tert−ブチル[1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]カルバマートから出発する基本手順8に従い調製し、黄色の泡状物質を単離した。(880mg、91%)。
メチルN−[1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−アラニナートを、1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エタンアミンの塩酸塩およびメチル2−ブロモプロピオナートから出発する基本手順11に従い調製した。
4−アセチルベンゾニトリル(2.0g;13.8mmol)を、THF(10mL)およびMeOH(10mL)中に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(782mg;20.7mmol)を0℃で滴加し、反応物をRTで40分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、EtOAcを加え、有機相をH2Oで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色油として表題の化合物を得た(2.3g、定量的)。HPLC(方法A)Rt 4.31分(純度:99.2%)。
表題の化合物を、ステップ1で得られた4−(1−ヒドロキシエチル)ベンゾニトリル(2.3g;16.8mmol)から出発する基本手順1に従い調製し、無色の泡状物質として2.5g(88%)を得た。LC/MS(方法B):181.0(M+H)+。
1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エタノールを、中間体1およびステップ2で得られたN’−ヒドロキシ−4−(1−ヒドロキシエチル)ベンゼンカルボキシイミドアミドから出発する基本手順3に従い調製し、浅黄油として表題の化合物を得た(1.9g、80%)。
−68℃で、無水DCM(50mL)中の塩化オキサリル(758μL;8.8mmol)の撹拌溶液に、DCM(10mL)に溶解したジメチルスルホキシド(1.3mL;17.7mmol)の溶液を、5分間にわたって加えた。反応混合物を15分間撹拌し、続いて、DCM(10mL)中の、ステップ3で得られた1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エタノール(1.5g;3.5mmol)の溶液を、15分以内に加えた。−68℃で1h撹拌した後、反応物が−30℃に達し、15分間撹拌した後、−68℃まで再冷却した。
THF(5mL)中の、ステップ4で得られた1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エタノン(515mg;1.2mmol)の溶液に、メチルアミン(732μL;2.00M;1.5mmol)およびチタンイソプロポキシド(199μL;0.67mmol)を加えた。混合物をRTで終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(194mg;5.1mmol)を加え、反応物をRTで2h撹拌した。その後、20mLのNH4OHを加え、反応物をRTで1h30撹拌した。
表題の化合物を、ステップ5で得られたN−メチル−1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エタンアミン(40mg、0.09mmol)から出発する基本手順10に従い調製し、無色油として46mg(96%)を得た。LC/MS(方法B):524.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.61分(純度:70.5%)。
表題の化合物を、ステップ6で得られたメチルN−メチル−N−[1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]アラニナート(40mg;0.08mmol)から出発する基本手順9に従い調製した。それを、質量基準自動分取で精製後、白色固体として単離した。LC/MS(方法B):508.3(M−H)−、510.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.92分(純度:99.8%)。
MeOH(2mL)中の中間体35(0.141g;0.42mmol)および中間体1(0.129mg;0.46mmol)の溶液に、EDC(0.121g;0.63mmol)を加えた。反応混合物を、外気温で18h撹拌した。反応混合物をピリジン(2mL)で希釈し、マイクロ波で30分間150℃で加熱した。
tert−ブチルN−[2−メトキシ−1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−N−メチルグリシナート(0.078g;0.13mmol)に、ジオキサン(4M;4mL)中HCl溶液を加え、反応混合物を外気温で18h、および80℃で2時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をエーテルで粉末にし、真空下で乾燥させた。その固体をDMSO−d6中に溶解し、蒸発させ、無色の粘性物質として表題の化合物を得た(0.055g、75%)。
MeOH(3mL)中の中間体36(0.563g;1.27mmol)および中間体1(0.391mg;1.40mmol)の溶液に、EDC(0.321g;1.67mmol)を加えた。反応混合物を、外気温で18h撹拌した。反応混合物をピリジン(2mL)で希釈し、マイクロ波で30分間150℃に加熱した。
tert−ブチルN−[2−ヒドロキシ−1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]グリシナート(0.200g;0.13mmol)に、ジオキサン(4M;4mL)中HCl溶液を加え、反応混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空蒸発させた。残渣を分取HPLCで精製し、表題の化合物を得た。
表題の化合物を、中間体3および中間体37から出発する基本手順5に従い調製した。それを白色固体として単離した。
表題の化合物を、ステップ1で得られた(4−(5−(2−(メトキシメチル)−2’−メチルビフェニル−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)メタノール(750mg;1.94mmol)から出発する基本手順6に従い調製した。それを、白色固体として単離した(732mg;98%)。
表題の化合物を、1−アミノシクロペンタン酸(65mg;0.50mmol)を使用して、ステップ2で得られた4−(5−(2−(メトキシメチル)−2’−メチルビフェニル−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンズアルデヒド(104mg;0.27mmol)から出発する基本手順7に従い調製した。それを白色固体として単離した。
表題の化合物を、中間体1および中間体37から出発する基本手順5に従い調製した。粗生成物をEtOAcおよびガソリンから再結晶化し、白色固体として表題の化合物を得た。
表題の化合物を、ステップ1で得られた(4−(5−(2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)メタノールから出発する基本手順6に従い調製した。粗生成物を、ガソリン/ジエチルエーテルの混合物で粉末にし、白色固体として表題の化合物を得た(5.72g;97%)。
シアノ水素化ホウ素ナトリウム(34.7mg;0.55mmol)を、メタノール(3mL)、DCM(3mL)および酢酸(75μl)の混合物中のステップ2で得られた4−(5−(2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンズアルデヒド(205mg;0.50mmol)および(S)−2−アミノブタン酸(103mg;1.00mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取HPLCで精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
表題の化合物を、中間体1および中間体38から出発する基本手順5に従い調製し、白色固体として単離した。
表題の化合物を、(3−(5−(2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)メタノール(452mg;1.10mmol)から出発する基本手順6に従い調製し、白色固体として単離した(392mg;87%)。
表題の化合物を、4−(5−(2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)ベンズアルデヒドおよびO−メチルセリンから出発する、例54のステップ3で記載したのと同じプロトコルに従い調製した。それを、灰白色の固体として単離した。LC/MS(方法B):512(M+H)+。HPLC(方法G)Rt 6.75分(純度:97.3%)。
表題の化合物を、中間体1および中間体39から出発する基本手順5に従い調製した。それを、白色固体として単離した。
DCM(2mL)中(4−(5−(2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)エタノール(84mg;0.2mmol)に、0℃で、DIEA(71μL;0.4mmol)および塩化メシル(17μL;0.22mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で10分間撹拌し、RTまで温め、2時間撹拌した。混合物をDCM(20mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液を加えた。水層をDCM(3×20mL)で抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣を、さらに精製せずに、次のステップですべて使用した。それをジオキサン(2mL)に溶解した。
(2S)−tert−ブチル3−メチル−2−(4−(5−(2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェネチルアミノ)ブタノアート(86mg;0.15mmol)に、ジオキサン中4MのHClを加え、混合物を管中で、70℃で3時間加熱した。その後、溶媒を真空で除去し、残渣を分取HPLCで精製し、白色固体として表題の化合物を得た。
表題の化合物を、中間体1および中間体40から出発する基本手順5に従い調製し、白色固体として単離した(1.03g、80%)。
表題の化合物を、例91で使用したプロトコルであるが、(3−(5−(2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル)エタノール(84mg、0.2mmol)および(S)−tert−ブチル2−アミノプロパノエート(87mg、0.6mmol)から出発する該プロトコルに従い調製した。それを、白色固体として単離した(133mg、96%)。
DMF(30ml)中の中間体(2g、0.0045mmol)の溶液に、RTで、中間体1(1.54g、0.0054mol)、トリエチルアミン(2.5ml、0.018mol)およびT3P(3.57g、0.0112mol)を加えた。反応混合物を70℃で15h加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルにより溶解し、水および10%NaHCO3溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥、蒸発させて、茶色油として表題の化合物を得た(1.2g、38%)。その後、この粗材料を精製せずに次のステップに用いた。LC/MS(方法A):682.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 7.1分(純度:70.3%)。
THF(25ml)中tert−ブチルN−[2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−(4−{5−[2’−メチル−2−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル}フェニル)エチル]−D−アラニナート(1.2g、0.0017mol)の溶液を、RTで、TBAF(50mg、0.1eq)に加えた。反応混合物をRTで30分間撹拌し、水で急冷し、酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。
膜の調製:膜を、リガンド結合研究で使用するために、S1P1またはS1P3を発現するCHO細胞から調製した。細胞を、50mMのTRIS、pH7.4、2mMのEDTA、250mMのスクロース(緩衝液A)および1×Complete protease inhibitor cocktail(Roche)に懸濁し、cell disruption bomb(Parr Instrument)を使用してN2減圧により4℃で破壊した。4℃で10分間1000RPMでの遠心分離に続き、上清を緩衝液Aで希釈(2×)し、4℃で75分間19000RPMで再度遠心分離した。その後、ペレットを、10mMのHEPES、pH7.4、1mMのEDTA、250mMのスクロース(緩衝液B)および1×Complete EDTA-free protease inhibitor cocktailに懸濁し、ポッター(potter)を使用してホモジナイズした。膜を、液体N2で急速冷凍し、−80℃で保存した。
Jo, E.; Sanna, M. G.; Gonzalez-Cabrera, P. J.; Thangada, S.; Tigyi, S.; Osborne, D. A.; Hla, T.; Parrill, A. L.; Rosen, H. Chem. Biol. 2005, 12, 703
S1P1内在化アッセイを、BioImage(C039A)のS1P1−U2OS細胞、ヒト上皮細胞株(Human Bone Osteosarcoma Epithelial Cells)を使用して、384ウェルプレート(Corning(登録商標) 384 black with clear bottom 3712)中で実施した。これらの細胞は、緑色蛍光タンパク質(EGFP)と融合したヒトS1P1受容体を発現した。S1P1−EGFPの発現は標準CMVプロモータ(サイロメガロウイルスプロモータ)により制御されており、連続発現が、培養培地へのジェネテシンの添加により維持された。
S1Pアゴニストにより誘導されたマウスのリンパ球減少症のモデル
メスのC57BL/6マウス(Elevage Janvier)(8週齢)に、経口でS1Pアゴニストを与える。薬物処理後、2〜120hrのイソフルラン麻酔下で心臓内または眼窩後に穿刺することによって、ヘパリン添加(100IU/kg、ip)マウスから、血液を試料採取する。Beckman/Coulter計数器を使用して、白血球(リンパ球および好中球)を計数する。試料採取血液の品質を、赤血球および血小板を計数することによって査定する。
MOGに対して免疫付与することによって9週齢メスマウス(C57BL/6、Elevage Janvier)にEAEを誘導した。ip経路により百日咳毒素(Alexis、PBS200μl中300ng/マウス)、および、背中からの皮下注射により完全フロイントアジュバント(DIFCO)中のMOG35−55ペプチド(NeoMPS、200μg/マウス)、ヒト型結核菌(0.25mg/マウス)を含む100μlのエマルションを、マウスに与えた。2日後、百日咳毒素(Alexis、PBS200μl中300ng/マウス)の追加注射をip経路により行った。EAE誘導後、連日マウスの重さを量り、神経学的障害を、麻痺(尾、後肢および前肢)、失禁および死を査定する15ポイントの臨床スケールを使用して定量化した。
例31の化合物である2−({2−フルオロ−4−[5−(2’−メチル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル−4−イル)−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル]−ベンジル}−メチル−アミノ)−2−メチル−プロパン酸の薬物動態特性は次のとおりである:
−1−尾:
−スコア=0 移動時の正常なマウスはその尾を直立させた状態にする。
−スコア=1 尾の先端がたるみ、下がる傾向を示す場合。
−スコア=2 尾が完全にたるみ、テーブル上を引きずる場合。
−スコア=0 正常なマウスが精力的に歩行し、足を引きずらない。
−スコア=1 以下の試験のいずれか1つが陽性である:
−a− フリップ試験:親指と人さし指との間に尾を保持させながら、動物をひっくり返し、元に戻るまでに要する時間を観測する。健常なマウスはすぐに元に戻る。遅れは後肢の弱さを示唆する。
−b− ワイヤーケージの上にマウスを置き、一方の側から他の側へ横断するのを観測する。1つまたは両方の肢がバーの間で頻繁に滑る場合、我々は部分的な麻痺があると見なす。
−スコア=2 先の両方の試験が陽性である。
−スコア=3 1つまたは両方の後肢が麻痺の兆候を示すが、いくつかの動作は持続する;例えば:解放する前の短時間に動物がワイヤーケージの上の下面を掴み、持ちこたえることができる。
−スコア=4 両方の後肢が麻痺し、マウスが移動の際それらをひきずる場合。
−スコア=0 正常マウスは、握るため、および歩くために、活発にその足を使い、その頭を直立した状態に維持する。
−スコア=1 1つまたは両方の足が弱いため、歩行は可能であるが、困難を伴う。例えば、マウスがワイヤーケージの上の下面を握るのが困難である場合、前足が弱いと見なす。弱さの他の兆候は、頭が垂れ下がることである。
−スコア=2 前肢の1つが麻痺している場合(握ることが不可能であり、マウスは麻痺した肢を回転させる。)このとき、頭部もまた、その筋緊張の大部分を失っている。
−スコア=3 マウスは動くことができず、食餌および水に届かない。
−スコア=0 正常なマウスは、その膀胱を完全に制御する。
−スコア=1 マウスのより下側の胴体が尿で濡れた状態である場合、マウスは失禁したと見なす。
−5−死:
スコア=15
各動物の最終スコアを、前記カテゴリーすべての加算から決定する。生きている動物の最高スコアは10である。
12日(麻痺の最初の兆候)に、臨床スコアおよび体重減少に従い、マウスを実験グループ(n=10)に階層化した。半治療的処理を14日に開始した。
製剤1−錠剤:式(I)の化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と、約1:2の重量比で、乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として加えた。混合物を打錠機中240〜270mgの錠剤(錠剤あたり80〜90mgの本発明の活性化合物)に形成した。
製剤2−カプセル:式(I)の化合物を、デンプン希釈剤と、約1:1の重量比で、乾燥粉末として混合する。混合物を250mgのカプセル内に充填する(カプセルあたり125mgの本発明の活性化合物)。
製剤5−注射:式(I)の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射可能な水性培地中に、約5mg/mLの濃度に溶解する。
Claims (16)
- 式(I)
R1は、H、Hal、CF3、OCF3、CN、またはNO2、OH、A、OAを示し、
X1、X2、Z1、Z2は、互いに独立して、HまたはAを示し、ここで、X1、X2、Z1、Z2の少なくとも1つは、Aであり、
X1、X2は、C1と3〜8員環を一緒に形成してもよく、
Z1、Z2は、C2と4〜5員環を一緒に形成してもよく、
Y1、Y2は、互いに独立して、H、Aまたはグルクロニドを示し、
W1、W2、W3およびW4は、互いに独立して、−CH2−基または単結合を示し、
Raは、Halまたは1〜3個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキルを示し、ここで、1〜3個の水素原子は、Halにより置き換えられていてもよく、
Rbは、Halまたは1〜3個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキルを示し、ここで、1〜3個の水素原子は、Hal、−OCH3、−OCH2CH3により置き換えられていてもよく、
G1、G2は、互いに独立して、H、Hal、Aを示し、
Aは、1〜6個の炭素原子を有する、好ましくは1〜3個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキルを示し、ここで、1〜3個の水素原子は、Hal、OCH3、OHにより置き換えられていてもよく、
C1、C2は、炭素原子である、
で表される化合物、または、
- 請求項1に記載の式(I)で表される化合物であって、式中、X1およびZ1が、両方ともHであり、X2およびZ2が、Aを示し、または、式中、X2およびZ2が、両方ともHであり、X1およびZ1が、Aを示す、前記化合物。
- 請求項1に記載の式(I)で表される化合物であって、式中、X1およびZ2が、両方ともHであり、X2およびZ1が、Aを示し、または、式中、X2およびZ1が、両方ともHであり、X1およびZ1が、Aを示す、前記化合物。
- 請求項1に記載の式(I)で表される化合物であって、式中、Raが、Hal、CH3、CHF2、CF3、CH2CH3から選択される、前記化合物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物およびその塩の調製法であって、
式A
で表される化合物を、
式B
で表される化合物と、好適な塩基の存在下で、またはTがOHである場合には、好適な縮合試薬の存在下で反応させること、および得られた生成物を環化させること;ならびに、式(I)で表される塩基または酸を、その塩、または、これらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくはあらゆる比率でのこれらの混合物のいずれか1種に任意に変換すること、
ならびに、得られた生成物の混合物を任意に分離にかけること、
を特徴とする、前記調製法。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物ならびに/または薬学的に使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのこれらの混合物の少なくとも1種、ならびに任意に賦形剤および/または助剤を含む医薬組成物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物ならびに/または薬学的に使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのこれらの混合物の少なくとも1種、ならびに少なくとも1種のさらなる活性成分を含む医薬組成物。
- (a)請求項1〜6、9および10のいずれか一項に記載の有効量の式(I)で表される化合物および/または薬学的に使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのこれらの混合物、
ならびに
(b)有効量のさらなる医薬活性成分、
の別個のパックからなるセット(キット)。 - スフィンゴシン1−リン酸関連障害の処置および/または予防のための医薬の調製における使用のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物もしくは立体異性体、またはあらゆる比率でのこれらの混合物。
- スフィンゴシン1−リン酸関連障害が、過剰免疫応答に関連する自己免疫障害または状態である、請求項12に記載の化合物。
- 免疫調節異常の処置および/または予防のための医薬の調製における使用のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物もしくは立体異性体、またはあらゆる比率でのこれらの混合物。
- 請求項14に記載の化合物であって、ここで、免疫調節異常が:全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、強皮症、自己免疫性肝炎からなる群から選択される自己免疫または慢性炎症性疾患である、前記化合物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10168833.1 | 2010-07-08 | ||
EP10168833 | 2010-07-08 | ||
US36274610P | 2010-07-09 | 2010-07-09 | |
US61/362,746 | 2010-07-09 | ||
PCT/EP2011/061372 WO2012004287A1 (en) | 2010-07-08 | 2011-07-06 | 5-(biphenyl-4-yl)-3-phenyl-1,2,4-oxadiazolyl derivatives as ligands on the sphingosine 1-phosphate (s1p) receptors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013530202A true JP2013530202A (ja) | 2013-07-25 |
JP2013530202A5 JP2013530202A5 (ja) | 2015-11-05 |
JP6014589B2 JP6014589B2 (ja) | 2016-10-25 |
Family
ID=42341535
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013517372A Expired - Fee Related JP6014589B2 (ja) | 2010-07-08 | 2011-07-06 | スフィンゴシン1−リン酸(s1p)受容体上のリガンドとしての5−(ビフェニル−4−イル)−3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾリル誘導体 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9029405B2 (ja) |
EP (1) | EP2590956B1 (ja) |
JP (1) | JP6014589B2 (ja) |
KR (1) | KR20140003379A (ja) |
CN (1) | CN103097365B (ja) |
AR (1) | AR082132A1 (ja) |
AU (1) | AU2011275854B2 (ja) |
CA (1) | CA2804473C (ja) |
EA (1) | EA201300092A1 (ja) |
ES (1) | ES2586145T3 (ja) |
IL (1) | IL224071B (ja) |
MX (1) | MX2012015021A (ja) |
SG (1) | SG186872A1 (ja) |
TW (1) | TW201206429A (ja) |
WO (1) | WO2012004287A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102250035A (zh) * | 2011-06-10 | 2011-11-23 | 北京富卡生物技术有限公司 | 二芳基取代-1,3,4-噁二唑化合物的合成方法和其药物用途 |
CN107857760A (zh) * | 2017-11-21 | 2018-03-30 | 南京天翔医药科技有限公司 | 鞘氨醇‑1‑磷酸受体调节剂及其应用 |
WO2022212769A1 (en) * | 2021-03-31 | 2022-10-06 | Washington University | Compositions for binding sphingosine-1-phosphate receptor 1 (s1p1), imaging of s1p1, and processes for preparation thereof |
KR102658761B1 (ko) * | 2021-04-14 | 2024-04-19 | 주식회사 엘지화학 | 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법 |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080200535A1 (en) * | 2006-08-25 | 2008-08-21 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Amine Compounds |
JP2008545767A (ja) * | 2005-06-08 | 2008-12-18 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびsip受容体リガンドとしてのそれらの使用 |
WO2009043889A2 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Merck Serono S.A. | Oxadiazole derivatives |
JP2009523165A (ja) * | 2006-01-11 | 2009-06-18 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | S1p1/edg1受容体アゴニストとしての新規チオフェン誘導体 |
JP2009526053A (ja) * | 2006-02-06 | 2009-07-16 | プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | スフィンゴシン−1−リン酸−(s1p)受容体活性を調節するための方法および組成物 |
WO2009154775A1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Amgen Inc. | S1p1 receptor agonists and use thereof |
JP2010504932A (ja) * | 2006-09-29 | 2010-02-18 | ノバルティス アーゲー | 抗炎症および免疫抑制特性を有するオキサジアゾール誘導体 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2128633T3 (es) | 1994-11-05 | 1999-05-16 | Basf Ag | Resinas de melamina. |
EP1697333A4 (en) * | 2003-12-17 | 2009-07-08 | Merck & Co Inc | 3,4-DISUSBSTITUTED PROPANOIC CARBOXYLATES AS S1P RECEPTOR AGONISTS (EDG) |
GB0511684D0 (en) * | 2005-06-08 | 2005-07-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0601744D0 (en) * | 2006-01-27 | 2006-03-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP2241558A1 (en) | 2009-04-03 | 2010-10-20 | Merck Serono SA | Oxadiazole derivatives |
-
2011
- 2011-07-01 TW TW100122179A patent/TW201206429A/zh unknown
- 2011-07-06 SG SG2012096533A patent/SG186872A1/en unknown
- 2011-07-06 CA CA2804473A patent/CA2804473C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-06 JP JP2013517372A patent/JP6014589B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-06 WO PCT/EP2011/061372 patent/WO2012004287A1/en active Application Filing
- 2011-07-06 EP EP11729318.3A patent/EP2590956B1/en not_active Not-in-force
- 2011-07-06 KR KR20137003335A patent/KR20140003379A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-07-06 CN CN201180033823.9A patent/CN103097365B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-06 AU AU2011275854A patent/AU2011275854B2/en not_active Ceased
- 2011-07-06 US US13/809,013 patent/US9029405B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-07-06 ES ES11729318.3T patent/ES2586145T3/es active Active
- 2011-07-06 MX MX2012015021A patent/MX2012015021A/es not_active Application Discontinuation
- 2011-07-06 EA EA201300092A patent/EA201300092A1/ru unknown
- 2011-07-08 AR ARP110102449 patent/AR082132A1/es not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-12-31 IL IL224071A patent/IL224071B/en active IP Right Grant
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008545767A (ja) * | 2005-06-08 | 2008-12-18 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 多環式オキサジアゾールまたはイソキサゾールおよびsip受容体リガンドとしてのそれらの使用 |
JP2009523165A (ja) * | 2006-01-11 | 2009-06-18 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | S1p1/edg1受容体アゴニストとしての新規チオフェン誘導体 |
JP2009526053A (ja) * | 2006-02-06 | 2009-07-16 | プリーシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | スフィンゴシン−1−リン酸−(s1p)受容体活性を調節するための方法および組成物 |
US20080200535A1 (en) * | 2006-08-25 | 2008-08-21 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Amine Compounds |
JP2010504932A (ja) * | 2006-09-29 | 2010-02-18 | ノバルティス アーゲー | 抗炎症および免疫抑制特性を有するオキサジアゾール誘導体 |
WO2009043889A2 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-09 | Merck Serono S.A. | Oxadiazole derivatives |
WO2009154775A1 (en) * | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Amgen Inc. | S1p1 receptor agonists and use thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL224071B (en) | 2018-06-28 |
EA201300092A1 (ru) | 2013-06-28 |
CN103097365A (zh) | 2013-05-08 |
CN103097365B (zh) | 2016-02-24 |
KR20140003379A (ko) | 2014-01-09 |
US20130116289A1 (en) | 2013-05-09 |
US9029405B2 (en) | 2015-05-12 |
MX2012015021A (es) | 2013-04-03 |
EP2590956A1 (en) | 2013-05-15 |
AU2011275854B2 (en) | 2015-08-27 |
CA2804473A1 (en) | 2012-01-12 |
SG186872A1 (en) | 2013-02-28 |
ES2586145T3 (es) | 2016-10-11 |
EP2590956B1 (en) | 2016-05-04 |
CA2804473C (en) | 2019-04-02 |
WO2012004287A1 (en) | 2012-01-12 |
AU2011275854A1 (en) | 2013-02-21 |
AR082132A1 (es) | 2012-11-14 |
TW201206429A (en) | 2012-02-16 |
JP6014589B2 (ja) | 2016-10-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2639028T3 (es) | Derivados de oxadiazol | |
JP4430941B2 (ja) | Edg受容体作動薬 | |
US7659294B2 (en) | 2-(aryl)azacyclylmethyl carboxylates, sulfonates, phosphonates, phosphinates and heterocycles as S1P receptor agonists | |
ES2882797T3 (es) | Inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa | |
ES2547877T3 (es) | Compuestos diaril-oxadiazol | |
JP2005527494A (ja) | Edg受容体作動薬としてのN−(ベンジル)アミノアルキルカルボン酸化合物、ホスフィン酸化合物、ホスホン酸化合物およびテトラゾール類 | |
US20060252741A1 (en) | 3-(2-amino-1-azacyclyl)-5-aryl-1,2,4-oxadiazoles as s1p receptor agonists | |
JP2005531506A (ja) | Edg受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物 | |
EP1697333A1 (en) | (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists | |
JP2005531508A (ja) | Edg受容体作動薬としてのアミノアルキルホスホネートおよび関連化合物 | |
JP6014589B2 (ja) | スフィンゴシン1−リン酸(s1p)受容体上のリガンドとしての5−(ビフェニル−4−イル)−3−フェニル−1,2,4−オキサジアゾリル誘導体 | |
JP5753104B2 (ja) | S1p1レセプターアゴニストとして有用なオキサゾールピリジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140707 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140707 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150423 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150512 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150812 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150914 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20150914 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20160129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160530 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20160530 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20160726 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160825 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160926 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6014589 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D04 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |