JP2012521387A - １，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル化合物 - Google Patents

１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｅ及びＲ２〜Ｒ５は、発明の詳細な説明及び特許請求の範囲にて定義されたとおりである）及びその薬学的に許容される塩に関する。該化合物は、糖尿病、脂質異常症、肥満症、高血圧、心臓血管疾患、副腎の不均衡又はうつ病のような疾患の治療及び／又は予防に有用な、グルココルチコイド受容体アンタゴニストである。

Description

本発明は、新規な１，１，１−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−プロピル化合物、それらの製造、それらを含む医薬組成物及びそれらの医薬としての使用に関する。本発明の活性な化合物は、グルココルチコイド受容体のモジュレーター、好ましくはアンタゴニストとして作用し、糖尿病及び、脂質異常症、肥満症、高血圧、心臓血管疾患、副腎の不均衡又はうつ病のような他の障害の処置に有用である。
特に、本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2012521387
［式中、
Ａは、Ｃ−Ｒ１ｂ又はＮであり；
Ｒ１ｃ又はＲ１ｄの１つは、−Ｘ−Ｒ６｛ここで、
Ｘは、結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−ＮＲ８−（ここで、
Ｒ７は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、そして
Ｒ８は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びピリジルからなる群より選択され、該ピリジル環は、カルボキシルによって置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ６は、下記：
フェニル（該フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びカルボキシル又はＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されているＣ３−７−シクロアルキルより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されている）からなる群より選択され、
そして、Ｘが、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−又は−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−である場合には、Ｒ６はまた、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルより選択される｝であり；
そして、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅのその他のものは、互いに独立して、
水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−スルホニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−７−アルケニルアミノ及びＣ１−７−アルキルスルホニルアミノからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、トリアゾリル−Ｃ１−７−アルキル及びフェニル（該フェニルは、非置換であるか又は１、２もしくは３個のハロゲン基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであるか；
あるいはＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ５−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環であり、
該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は下記：
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｒ９Ｒ１０Ｎ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、Ｒ９及びＲ１０は、水素又はＣ１−７−アルキルより独立して選択されるか、あるいはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はチオモルホリンより選択される複素環を形成する）、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている）、
ピリジル、
ピロリジン及びピペリジンからなる群より選択されるヘテロシクリル（該ヘテロシクリル環は、非置換であるか又はカルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシ−カルボニルで置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル、
フェニルオキシ及び
フェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されており；
Ｒ５は、水素又はメチルである］で示される化合物又は薬学的に許容されるその塩に関する。
式（Ｉ）の化合物は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）アンタゴニストである。
グルココルチコイドは、ストレスへの応答、免疫及び炎症の反応ならびに肝臓での糖新生及び末梢でのグルコース利用の刺激を含むいくつかの生理的機能に関与している。グルココルチコイドは、核ステロイド系受容体のファミリーに属する細胞内グルココルチコイド受容体（ＧＲ）を介して作用する。非活性ＧＲは細胞質中に位置し、いくつかのシャペロンタンパク質に関連する。リガンドが受容体を活性化するとき、複合体は細胞核へ移行し、いくつかの遺伝子プロモーターに位置するグルココルチコイド反応要素と相互作用する。受容体は、細胞核内でホモ二量体又はヘテロ二量体として作用する。さらに、いくつかの関連したコアクチベーター又はコリプレッサーはまた、複合体と相互作用する可能性がある。この広範な可能な組み合わせは、いくつかのＧＲ立体構造及びいくつかの可能な生理的応答を導く。
糖尿病、クッシング症候群又はうつ病のような病理は、中程度から重篤な副腎皮質機能亢進症に関連する（Chiodini et al, Eur. J. Endocrinol. 2005, Vol. 153, pp 837-844; Young, Stress 2004, Vol. 7 (4), pp 205-208）。ＧＲアンタゴニストの投与は、うつ病（Flores et al, Neuropsychopharmacology 2006, Vol. 31, pp 628-636）又はクッシング症候群（Chu et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, Vol. 86, pp 3568-3573）に臨床的に活性であることが証明された。これらの臨床所見は、糖尿病、脂質異常症、肥満、高血圧、心臓血管疾患又はうつ病のような多くの適応症の強力且つ選択的なＧＲアンタゴニストの潜在的な臨床上の有用性を例示する（Von Geldern et al, J. Med. Chem. 2004, Vol 47 (17), pp 4213-4230；Hu et al, Drug Develop. Res. 2006, Vol. 67, pp 871-883；Andrews, Handbook of the stress and the brain 2005, Vol. 15, pp 437-450）。この手法はまた、末梢インスリン感受性を改善し（Zinker et al, Meta. Clin. Exp. 2007, Vol. 57, pp 380-387）、脾β細胞を保護しうる（Delauney et al, J. Clin. Invest. 1997, Vol. (100, pp 2094-2098）。
糖尿病患者は、正常に機能しない糖新生の制御と臨床上の相関性がある、高い空腹時血糖レベルを有している（DeFronzo, Med. Clin. N. Am. 2004, Vol. 88 pp 787-835）。肝臓の糖新生プロセスは、グルココルチコイドの制御下にある。非特異的なＧＲアンタゴニスト（RU486／ミフェプリストン（mifepristone））の臨床的な投与は、健常ボランティアにおいて、空腹時血漿グルコースを急激に減少させ（Garrel et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, Vol. 80 (2), pp 379-385）、そしてクッシング病患者において血漿ＨｂＡ１ｃを慢性的に減少させる（Nieman et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985, Vol. 61 (3), pp 536-540）。さらに、この薬剤をレプチン欠乏動物に与えると、空腹時血漿グルコース（ｏｂ／ｏｂマウス、Gettys et al, Int. J. Obes. 1997, Vol. 21, pp 865-873）ならびに糖新生酵素の活性（ｄｂ／ｄｂマウス、Friedman et al, J. Biol. Chem. 1997, Vol. 272 (50) pp 31475-31481）を正常化する。肝臓特異的ノックアウトマウスが産生され、これらの動物は、重篤な低血糖のリスクを除外して４８時間絶食したときに、中程度の低血糖症を示す（Opherk et al, Mol. Endocrinol. 2004, Vol. 18 (6), pp 1346-1353）。
ミフェプリストンはまた、血液中での内因性コルチコステロイド循環の増加を導くフィードバック機構の活性化を介して視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸を刺激することが知られている（Gaillard et al, Pro. Natl. Acad. Sci. 1984, Vol. 81, pp 3879-3882）。ミフェプリストンはまた、長期間にわたる処置の後に、いくつかの副腎機能不全症状を誘発する（最大で１年まで、概説については：Sitruk-Ware et al, 2003, Contraception, Vol. 68, pp 409-420を参照されたい）。
糖尿病、脂質異常症、肥満症、高血圧及び心臓血管疾患のような適応症に用いられるＧＲモジュレーターについて、ＨＰＡ軸を活性化又は阻害する危険を制限することが必要である。薬剤に中程度から高い肝臓選択性を持たせるか、又は脳に浸透しない薬剤を入手するという目標を達成するために、いくつかの方略を用いることができる。肝臓選択性は、肝臓を標的とするベクターを分子内に導入するか、又は体内の物質の分布量を制限することによって得ることができる。反対に、副腎／ＨＰＡの不均衡、不眠症又はうつ病のような適応症に用いられるＧＲモジュレーターに対しては、中程度から高い脳選択性を有する薬剤を得ることが必要である。
したがって、本発明の目的は、様々な組織選択性を有する、強力且つ高選択的なグルココルチコイド受容体（ＧＲ）のモジュレーター、好ましくはＧＲアンタゴニストを提供することである。そのようなＧＲモジュレーターは、治療上活性な物質として、特にグルココルチコイド受容体の調節に関連する疾患の治療及び／又は予防に有用である。
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の、分枝鎖又は直鎖状状の一価飽和脂肪族炭化水素基を表す。
用語「低級アルキル」又は「Ｃ１−７−アルキル」は、単独で又は組み合わされて、１〜７個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖状アルキル基、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状アルキル基を意味する。直鎖及び分枝鎖状Ｃ１−７アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert.−ブチル、ペンチルの異性体、ヘキシルの異性体及びヘプチルの異性体であり、好ましくはメチル及びエチルであり、最も好ましくはメチルである。
用語「低級アルケニル」又は「Ｃ２−７−アルケニル」は、オレフィン結合及び１〜７個、好ましくは１〜６個、特に好ましくは１〜４個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の炭化水素残基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル及びイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
用語「シクロアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルのような、３〜７個の炭素原子を含む、飽和炭素環基を表す。特に好ましいものは、シクロブチル及びシクロペンチルである。
用語「低級シクロアルキルアルキル」又は「Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１つの水素原子が、シクロアルキルで置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を表す。好ましい例は、シクロプロピルメチルである。
用語「低級アルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ」は、Ｒ’が低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は先に与えられた意味を有する、基Ｒ’−Ｏ−を表す。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec.−ブトキシ及びtert.−ブトキシであり、好ましくはメトキシ及びエトキシであり、最も好ましくはエトキシである。
用語「低級アルコキシアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１つの水素原子が他のアルコキシ基で置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を表す。第二のアルコキシ基がさらなるアルコキシ基によって置換されている基もまた含まれる。好ましい低級アルコキシアルコキシ基には、１−メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロピルオキシ及び２−（２−メトキシエトキシ）−エトキシがある。
用語「低級ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１つの水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を表す。好ましい低級ヒドロキシアルキル基には、ヒドロキシメチル又はヒドロキシエチルがある。
用語「低級ヒドロキシアルコキシ」又は「ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１つの水素原子がヒドロキシ基で置き換えられている、先に本明細書で定義された低級アルコキシを意味する。好ましい低級ヒドロキシアルコキシ基は、２−ヒドロキシエトキシである。
用語「低級アミノアルコキシ」又は「アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１つの水素原子がアミノ基で置き換えられている、先に本明細書で定義された低級アルコキシ基を意味する。好ましい低級アミノアルコキシ基は、２−アミノエトキシである。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
用語「低級ハロゲンアルキル」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１つの水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を表す。好ましいハロゲン化低級アルキル基には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあり、トリフルオロメチル又は２，２−ジフルオロエチルが特に好ましい。
用語「低級ハロゲンアルコキシ」又は「ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１つの水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を表す。好ましいハロゲン化低級アルコキシ基には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ及びクロロメトキシがあり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
用語「低級アルコキシカルボニル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル」は、Ｒ’が低級アルキルであり、用語「低級アルキル」が先に与えられた意味を有する、基−ＣＯ−ＯＲ’を表す。好ましい低級アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニルである。
用語「低級アルコキシカルボニルアルキル」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の１つが、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルで置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を意味する。好ましい低級アルコキシカルボニルアルキル基は、−ＣＨ２−ＣＯＯＣＨ３である。
用語「低級アルコキシカルボニルアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の１つが、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルで置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を表す。好ましい低級アルコキシカルボニルアルコキシ基は、ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯ−Ｃ（ＣＨ３）３）である。
用語「低級アルコキシカルボニルアミノアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の１つが、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノで置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を表す。好ましい低級アルコキシカルボニルアミノアルコキシ基は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＯＯ−Ｃ（ＣＨ３）３である。
用語「カルボキシル」は、基−ＣＯＯＨを意味する。
用語「低級カルボキシルアルキル」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１つの水素原子がカルボキシル基で置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を表す。好ましい低級カルボキシルアルキル基には、カルボキシルメチル（−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）及びカルボキシルエチル（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）があり、カルボキシルメチルが特に好ましい。
用語「低級カルボキシルアルコキシ」又は「カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１つの水素原子がカルボキシル基で置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を表す。好ましい低級カルボキシルアルコキシ基は、カルボキシルメトキシ（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ）である。
用語「Ｃ１−７−アルキルカルボニル」は、Ｒが上記と同義の低級アルキルである、基−ＣＯ−Ｒを表す。
用語「Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ」は、Ｒが先に本明細書で定義された低級アルキルである、基−Ｏ−ＣＯ−Ｒを表す。
用語「低級アルキルカルボニルオキシアルコキシ」又は「Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の１つが、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシで置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を表す。好ましい低級アルキルカルボニルオキシアルコキシ基は、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ３である。
用語「アミノカルボニルアルコキシ」又は「アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の１つが、アミノカルボニルで置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を表す。好ましいアミノカルボニルアルコキシ基は、基−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ２である。
用語「ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ」は、Ｒ’及びＲ”が、上記と同義の低級アルキルである、基−ＮＲ’Ｒ”を意味する。
用語「ジ−Ｃ１−７−アルケニルアミノ」は、Ｒ’及びＲ”が、上記と同義の低級アルケニル基である、基−ＮＲ’Ｒ”を意味する。好ましいジアルケニルアミノ基は、ジアリルアミノである。
用語「Ｃ１−７−アルキルスルホニル」は、Ｒが、上記と同義の低級アルキルである、基−Ｓ（Ｏ）２−Ｒを意味する。
用語「Ｃ１−７−アルキルスルホニルアミノ」は、Ｒが、上記と同義の低級アルキルである、基−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒを表す。
用語「ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−スルホニルオキシ」は、Ｒ”が、上記と同義の低級ハロゲンアルキルである、基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ”を意味する。好ましいハロゲンアルキルスルホニルオキシは、トリフルオロメタンスルホニルオキシである。
用語「フェニルオキシ」は、基−Ｏ−フェニルを表す。
用語「低級フェニルアルキル」又は「フェニル−Ｃ１−７−アルキル」は、低級アルキル基の少なくとも１つの水素原子がフェニルで置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を表す。フェニル基は、さらに置換されていてもよい。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジル又はフェネチルである。
用語「低級フェニルアルコキシ」又は「フェニル−Ｃ１−７−アルコキシ」は、低級アルコキシ基の少なくとも１つの水素原子がフェニルで置き換えられている、上記と同義の低級アルコキシ基を表す。フェニル基は、さらに置換されていてもよい。好ましい低級フェニルアルコキシ基は、ベンジルオキシである。
用語「フェニルカルボニルアミノ」は、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルを意味する。
用語「フェニルスルホニルオキシ」は、基−Ｏ−Ｓ（Ｏ）２−フェニルを表す。
用語「ヘテロアリール」は、一般的に、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される、１、２又は３つの原子を含む、芳香族もしくは部分的に不飽和の５員又は６員環、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル及びチエニルを表す。用語「ヘテロアリール」は、さらに、２つの５員又は６員の環を含み、１つ又は両方の環が、窒素、酸素又は硫黄より選択される１、２又は３つの原子を含むことができる、二環式の芳香族もしくは部分的に不飽和の基、例えばキノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルを表す。好ましいヘテロアリール基は、ピリジル、ピラジニル又は２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニルである。
用語「薬学的に許容される塩」は、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にも他の意味でも好ましくないものではない、それらの塩を表す。該塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、好ましくは塩酸、及び酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、オキシル酸（oxylic acid）、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸と形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加して調製することができる。無機塩基から生成される塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩などを含むが、これらに限定されない。有機塩基から生成される塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン（polymine）樹脂などのような、第一級、第二級及び第三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン類、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂の塩を含むが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、両性イオンの形態で存在することもできる。特に好ましい、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。
式（Ｉ）の化合物はまた、溶媒和、例えば水和することができる。溶媒和は、製造工程の過程で行うことができるか、又は例えば式（Ｉ）又は（II）の最初の無水化合物の吸湿特性の結果として（水和）行われる。用語「薬学的に許容される塩」はまた、生理学的に許容しうる溶媒和物を含む。
「異性体」は、同一の分子式を有しているが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、又は空間におけるそれらの原子の配置が異なる化合物である。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体を、「立体異性体」と呼ぶ。互いに鏡像ではない立体異性体を、「ジアステレオ異性体」と呼び、鏡像を重ねあわすことのできない立体異性体を、「鏡像異性体」、時に光学異性体と呼ぶ。
化合物の「治療有効量」という用語は、疾患の症状を予防、軽減もしくは改善し、又は処置される対象の生存を延長するのに効果的である化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当該技術の範囲内である。本発明の化合物の治療有効量又は投与量は、広範囲で変えることができ、当該技術で既知の方法により決定することができる。そのような投与量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される病状、ならびに処置される患者などのそれぞれ特定の事例における個別の要件に適合される。一般に、体重ほぼ７０kgの成人に対する経口又は非経口投与の場合、０．１mg〜５ｇ、好ましくは約０．１mg〜１ｇ、より好ましくは、０．５mg〜５００mg、及び最も好ましくは約１mg〜３００mgの１日の投与量が好適であるが、必要があれば、上限を上回ることができる。１日投与量は、単回用量としてか、又は分割した用量で投与することができるか、あるいは非経口投与では、連続注入として与えてもよい。
用語「薬学的に許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤、ならびに医薬投与に適合した他の物質及び化合物を含む、医薬投与に適合した任意且つ全ての物質を含むことが意図される。任意の通常の媒体又は薬剤が活性化合物と不適合である場合を除いて、本発明の組成物中でのそれらの使用が検討される。補助活性化合物も、また、組成物に組み込むことができる。
本発明は、一般式（Ｉ）：
Figure 2012521387
［式中、
Ａは、Ｃ−Ｒ１ｂ又はＮであり；
Ｒ１ｃ又はＲ１ｄの１つは、−Ｘ−Ｒ６｛ここで、
Ｘは、結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−ＮＲ８−（ここで、
Ｒ７は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、そして
Ｒ８は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びピリジルからなる群より選択され、該ピリジル環は、カルボキシルによって置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ６は、下記：
フェニル（該フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びカルボキシル又はＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されているＣ３−７−シクロアルキルより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されている）からなる群より選択され、
そして、Ｘが、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−又は−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−である場合には、Ｒ６はまた、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルより選択される｝であり；
そして、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅのその他のものは、互いに独立して、
水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−スルホニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−７−アルケニルアミノ及びＣ１−７−アルキルスルホニルアミノからなる群より選択され；
Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、トリアゾリル−Ｃ１−７−アルキル及びフェニル（該フェニルは、非置換であるか又は１、２もしくは３個のハロゲン基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであるか；
あるいはＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ５−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環であり、
該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は下記：
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｒ９Ｒ１０Ｎ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、Ｒ９及びＲ１０は、水素又はＣ１−７−アルキルより独立して選択されるか、あるいはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はチオモルフィンより選択される複素環を形成する）、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている）；
ピリジル、
ピロリジン及びピペリジンからなる群より選択されるヘテロシクリル（該ヘテロシクリル環は、非置換であるか又はカルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシ−カルボニルで置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル、
フェニルオキシ及び
フェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２もしくは３つの置換基で置換されており；
Ｒ５は、水素又はメチルである］で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物は、Ａが、Ｃ−Ｒ１ｂである化合物、つまりこれらは、式（I-A）:
Figure 2012521387
［式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、先に本明細書で定義されたとおりである］を有する化合物である。
さらに、Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの１つが、−Ｘ−Ｒ６［ここで、
Ｘは、結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−ＮＲ８−（ここで、
Ｒ７は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、Ｒ８は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びピリジルからなる群より選択され、該ピリジル環は、カルボキシルにより置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ６は、下記：
フェニル（該フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びカルボキシル又はＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されているＣ３−７−シクロアルキルより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されている）からなる群より選択され；
そして、Ｘが、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−又は−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−である場合には、Ｒ６はまた、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルより選択される］であり；
そして、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅのその他のものが、互いに独立して、水素、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、本発明に従う式（Ｉ）の化合物が好ましい。
さらに好ましい、式（Ｉ）の化合物の群は、Ｒ１ｃが、−Ｘ−Ｒ６［ここで、
Ｘは、結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−ＮＲ８−（ここで、
Ｒ７は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、Ｒ８は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びピリジルからなる群より選択され、該ピリジル環は、カルボキシルで置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ６は、下記：
フェニル（該フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びカルボキシル又はＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されているＣ３−７−シクロアルキルより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されている）からなる群より選択され、
そして、Ｘが、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−又は−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−である場合には、Ｒ６はまた、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルより選択される］であり；
そして、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−スルホニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−７−アルケニルアミノ及びＣ１−７−アルキルスルホニルアミノからなる群より選択され；より好ましくは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、互いに独立して、水素、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、化合物である。
他の好ましい、式（Ｉ）の化合物の群は、Ｒ１ｄが、−Ｘ−Ｒ６［ここで、
Ｘは、結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−ＮＲ８−（ここで、
Ｒ７は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、Ｒ８は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びピリジルからなる群より選択され、該ピリジル環は、カルボキシルで置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ６は、下記：
フェニル（該フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びカルボキシル又はＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されているＣ３−７−シクロアルキルより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されている）からなる群より選択され、
そして、Ｘが、−Ｏ−、Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−又は−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−の場合、Ｒ６はまた、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルより選択される］であり；
そして、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｅが、互いに独立して、水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−スルホニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−７−アルケニルアミノ及びＣ１−７−アルキルスルホニルアミノからなる群より選択され；より好ましくは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ及びＲ１ｅは、互いに独立して、水素、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、化合物である。
また好ましいものは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅの最高で３つまでが、水素である。本発明に従う式（Ｉ）の化合物である。特に好ましいものは、Ｒ１ａが、ハロゲン又はハロゲン−Ｃ１−７−アルキルであり、より好ましくは、Ｒ１ａが、ハロゲン、最も好ましくはクロロである、式（Ｉ）の化合物である。
本発明に従う式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、さらに、Ｒ６が、下記：
フェニル（該フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びカルボキシル又はＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されているＣ３−７−シクロアルキルより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されている）からなる群より選択される化合物である。
Ｒ６が、
フェニル（該フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びカルボキシル又はＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されているシクロアルキルより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）又は
フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）である、本発明に従う式（Ｉ）の化合物が、特に好ましい。
さらに、Ｒ６が、ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）である、本発明に従う式（Ｉ）の化合物が好ましい。好ましくは、該ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピラゾリル及び［１，２，４］オキサジアゾリルからなる群より選択され、最も好ましくは、該ヘテロアリールは、ピリジルである。
また好ましいものは、Ｒ６が、ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されている）である、式（Ｉ）の化合物である。最も好ましくは、該ヘテロシクリルは、ピペリジニルである。
好ましいものは、さらに、Ｘが、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群より選択される、本発明に従う式（Ｉ）の化合物である。
この群のなかで、Ｘが、−Ｏ−であり、Ｒ６が、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
また好ましいものは、Ｘが、結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される、本発明に従う式（Ｉ）の化合物である。
好ましい式（Ｉ）の化合物の他の群は、Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−ＮＲ８−（ここで、Ｒ７は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、Ｒ８は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びピリジルからなる群より選択され、該ピリジル環は、カルボキシルで置換されている）からなる群より選択される化合物である。
この群のなかで、Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−又は−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ７が、水素又はＣ１−７−アルキルであり、Ｒ６が、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル又はＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルである、式（Ｉ）の化合物が好ましい。
加えて、Ｒ２が、Ｃ１−７−アルキルである、本発明に従う式（Ｉ）の化合物が好ましい。最も好ましくは、Ｒ２は、メチルである。
好ましいものは、Ｒ３が、水素である、本発明に従う式（Ｉ）の化合物である。最も好ましいものは、Ｒ２が、メチルであり、Ｒ３が、水素である、式（Ｉ）の化合物である。
さらに、Ｒ４が、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びフェニル（該フェニルは、非置換であるか又はカルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されている）である、本発明に従う式（Ｉ）の化合物が好ましい。
より好ましくは、Ｒ４が、ピリジル、ピラジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、チエニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル及びキノキサリニルからなる群より選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びフェニル（該フェニルは、非置換であるか又はカルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている）である。
特に好ましいものは、Ｒ４が、ピリジル、ピラジニル及び２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びフェニル（該フェニルは、非置換であるか又はカルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されている）である、式（Ｉ）の化合物である。
また特に好ましいものは、Ｒ４が、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル及びキノキサリニルからなる群より選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びフェニル（該フェニルは、非置換であるか又はカルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される１、２もしくは３個の置換基により置換されている）である、本発明に従う式（Ｉ）の化合物である。Ｒ４が、キノリニルを意味するものが最も好ましい。
好ましいものは、さらに、Ｒ５が、水素である、本発明に従う式（Ｉ）の化合物である。
好ましい式（Ｉ）の化合物は、さらに、
式中、
Ａが、Ｃ−Ｒ１ｂ又はＮであり；
Ｒ１ｃ又はＲ１ｄの１つが、−Ｘ−Ｒ６［ここで、
Ｘは、結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−ＮＲ８−（ここで、
Ｒ７は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、そして
Ｒ８は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びピリジルからなる群より選択され、該ピリジル環は、カルボキシルにより置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ６は、下記：
フェニル（該フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びカルボキシル又はＣ１−７−アルコキシカルボニルによって置換されているＣ３−７−シクロアルキルより選択される基によって置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基により置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基によって置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基により置換されている）、
ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基によって置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基によって置換されている）、
ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基によって置換されている）からなる群より選択され、
そして、Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−又は−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−の場合、Ｒ６はまた、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルより選択される］であり；
そして、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅの他のものが、互いに独立して、
水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−スルホニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−７−アルケニルアミノ及びＣ１−７−アルキルスルホニルアミノからなる群より選択され；
Ｒ２が、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、トリアゾリル−Ｃ１−７−アルキル及びフェニル（該フェニルは、非置換であるか又は１、２もしくは３個のハロゲン基で置換されている）からなる群より選択され；
Ｒ３が、水素又はＣ１−７−アルキルであるか；
あるいは、Ｒ２及びＲ３が、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ５−シクロアルキル環を形成し；
Ｒ４が、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環であり、
該ヘテロアリール環は、非置換であるか又は、
ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
Ｒ９Ｒ１０Ｎ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、Ｒ９及びＲ１０は、水素又はＣ１−７−アルキルより独立して選択されるか、あるいはＲ９及びＲ１０はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はチオモルホリンより選択される複素環を形成する）、
フェニル（該フェニルは、非置換であるか又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の置換基によって置換されている）、
ピリジル、
ピロリジン及びピペリジンからなる群より選択されるヘテロシクリル（該ヘテロシクリル環は、非置換であるか又はカルボキシル又はＣ１−７−アルコキシ−カルボニルにより置換されている）、
フェニル−Ｃ１−７−アルキル、
フェニルオキシ及び
フェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２又は３個の置換基によって置換されており；そして、
Ｒ５が、水素又はメチルである、化合物又はその薬学的に許容される塩である。
以下：
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸、
３−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルエステル、
３−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル、
４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル、
４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸、
４−（２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エトキシ）−安息香酸メチルエステル、
４−（２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エトキシ）−安息香酸、
（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル、
（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−酢酸、
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルエステル、
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸、
２−（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル、
２−（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−プロピオン酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル、
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸、
（４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル、
（４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−酢酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシスルホニル｝−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸、
２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−イソニコチン酸メチルエステル、
４−（｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−安息香酸メチルエステル、
２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−イソニコチン酸、
４−（｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−安息香酸、
２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−オキサゾール−４−カルボン酸、
１−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
１−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
（３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル、
（３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸、
４−（｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル、
４−（｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸、
（４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル、
（４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−フェニル）−酢酸、
３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸メチルエステル、
３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸、
［４−（｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル、
［４−（｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸、
３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、
３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル、
５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル、
３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
３−｛３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸、
３’−クロロ−４’−｛２−［２−（３−エトキシカルボニル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル｝−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル、
４’−｛２−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル｝−３’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
３−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸、
｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸、
｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸、
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
４−（（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ビニル）−安息香酸、
４−（２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−エチル）−安息香酸、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−テレフタルアミド酸メチルエステル、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−テレフタルアミド酸、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−イソフタルアミド酸、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−スクシンアミド酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルカルバモイル｝−酪酸、
（３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−酢酸、
（４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−酢酸、
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−テレフタルアミド酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルスルファモイル｝−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルアミノ｝−安息香酸、
６，６’−（３−クロロ−４−（３−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアザンジイル）ジニコチン酸、
（４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
（４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−酢酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メトキシ−安息香酸、
（３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸、
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
２−クロロ−５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−メトキシ−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸、
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−イソニコチン酸メチルエステル、
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−イソニコチン酸、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸、
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸、
４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸エチルエステル、
４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸、
４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−３−メトキシ−安息香酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−ニコチン酸メチルエステル、
６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−ニコチン酸、
５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピラジン−２−カルボン酸、
５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸、
２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸、
２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ニコチン酸、
４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−３−メトキシ−安息香酸、
４−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
４−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メトキシ−安息香酸、
６−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
６−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
２−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
２−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸、
５−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸、
６−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル、
６−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸、
４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸エチルエステル、
４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸、
１−｛４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、
１−｛４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸、
｛４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル、
｛４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸、
｛３−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸、
４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸エチルエステル、
４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸、
｛４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−ビフェニル−４−カルボン酸、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸、
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸、
（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル、
（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−酢酸、
（５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル、
（５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェノキシ）−酢酸、
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸、
３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル、
３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
４，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル、
４，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸、
３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル、
３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸、
２−クロロ−４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
２−クロロ−４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル、
５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
２−クロロ−５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸エチルエステル、
２−クロロ−５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
４−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
４−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
４−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
４−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
４−｛５−クロロ−２−フルオロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
４−｛５−クロロ−２−フルオロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
２−クロロ−５−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸エチルエステル、
２−クロロ−５−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
５−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル、
５−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−安息香酸、
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−安息香酸、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
６−｛３−クロロ−４−［２−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−４−フルオロ−４’−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−ビフェニル−３−カルボン酸、
５−クロロ−６−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノキサリン−６−イル−プロピル）−フェノキシ］−ニコチン酸、
２−クロロ−４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノキサリン−６−イル−プロピル）−フェノキシ］−安息香酸、
３’−クロロ−４’−［２−（５−シアノ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
３’−クロロ−４’−［２−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（６−シアノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（５−シアノ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（５−シアノ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
５−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
５−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸、
２−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
２−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
２−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
２−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸、
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
６−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
６−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−５−メチル−ニコチン酸、
２−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
２−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−ニコチン酸及びその薬学的に許容される塩が、好ましい本発明の式（Ｉ）の化合物である。
特に好ましい、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下：
４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ニコチン酸、
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸、
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
６−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸及びその薬学的に許容される塩である。
さらに、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の好ましい実施態様を構成する。
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体のような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）によって得ることができる。本発明は、これら全ての形態を包含する。光学的に純粋なジアステレオマーとしての式（Ｉ）の化合物は、本発明の好ましい実施態様を構成する。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物が、官能基で誘導体化され、インビボで再び親化合物に変換されうる誘導体を提供することが理解される。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成できる、生理的に許容され、代謝的に置換活性な誘導体も、本発明の範囲内である。
本発明のさらなる態様は、上記と同義の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式（II）：
Figure 2012521387
［式中、Ａ、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、先に本明細書で定義されたとおりである］で示される化合物を、トリフルオロメチルトリメチルシラン及び適切なフルオリドで処理し、式（Ia）：
Figure 2012521387
で示される化合物を得て、そして、所望であれば、式（Ia）の化合物を、ＮａＨのような塩基の存在下、ヨウ化メチルでアルキル化して、式（Ib）：
Figure 2012521387
で示される化合物を得て、そして、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される塩へと変換することを含む方法である。
式（Ｉ）の化合物は、以下に与えられた方法、実施例にて与えられた方法又は類似の方法によって製造することができる。個別の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。一般式（Ｉ）を有する化合物の合成のための一般的な手法は、以下の節に概説している。幾つかの異なる合成の手法が、本願においてに記載されている式（Ｉ）の化合物の異なるサブセットを生成するために用いる必要があった。スキーム１は、グリニャール型反応、続いて得られたアルコールの酸化を用いる、１つの可能な手法を、一般式（Ｉ）を有する化合物の合成に向けての、式Ａ８の鍵中間体を提供するための合成上の鍵工程として記載している。
Figure 2012521387
この合成手法に適切な出発物質は、例えば、ハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）のような適切な官能基を好適な位置に有する、ピリジン、キノリン及びイソキノリンなどのような式Ａ１のヘテロ環である。式Ａ１の出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか又は当技術分野において周知の方法によって調製することができる。ｎ−ブチルリチウム、イソプロピルマグネシウムクロリドのような試薬又はマグネシウムもしくはリチウムのような元素金属を用いての、好ましくは−７８℃〜１００℃の温度範囲での、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのような適切な溶媒中での、リチウム又はマグネシウムのような金属による、ハロゲン原子Ｙの交換は、金属化中間体誘導体Ａ２を与え（スキーム１、工程（ａ））、これにアルデヒド中間体Ａ３を加え、アルコールＡ４を与える（工程（ｂ））。構造Ａ２の金属化中間体を生成する他の方法は、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳ、ＮａＨなどのような強塩基を用いての、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのような好適な溶媒中、好ましくは−７８℃〜室温の範囲の温度での、チオフェン、ピロールなどのような適切なヘテロ環の脱水素からなる。式Ａ３の出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか又は当技術分野において周知の方法によって調製することができる。アルデヒドＡ３を調製する１つの可能性は、式Ａ５の好適なケトンをウィティッヒ反応で、例えば（メトキシメチル）−トリフェニルホスホニウムクロリド及びカリウムtert−ブトキシド、ＬＤＡ、ＬＨＭＤＳなどのような適切な塩基で、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのような好適な溶媒中、好適な温度、好ましくは−７８℃〜１００℃の範囲で処理することにより変換して、エノールエーテルＡ６を与え（工程（ｃ））、これを次に、様々な温度、好ましくは０℃〜１００℃でＨＣｌ、ＨＢｒ又はＨ２ＳＯ４などのような酸の水溶液で処理して加水分解し、アルデヒドＡ３を与える（工程（ｄ））ことである。式Ａ５の出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか又は当技術分野において周知の方法により調製することができるかのいずれかである。アルコールＡ４を、ジクロロメタン又はアセトニトリルなどのような適切な溶媒中、様々な温度、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度で、４−メチル−モルホリン−４−オキシド及び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム又はDess−Martinペルヨージナンなどのような好適な酸化剤を用いて処理することによってケトンＡ７に酸化させる（工程（ｅ））。多数の他の酸化法が文献に記載されており、アルコールＡ４の酸化に用いることができる。ケトンＡ７は次に、Ruppert試薬及びフッ化テトラブチルアンモニウム又はフッ化テトラメチルアンモニウムなどのような適切なフッ素源を用いて、ジクロロメタン、ＴＨＦ、エーテルなどのような好適な溶媒中、−５０℃〜５０℃の範囲の適切な温度での処理によって、鍵トリフルオロメチルアルコールＡ８へと変換される（工程（ｆ））。
式Ａ８の鍵中間体は、通常ＧＲアッセイにおいて高い活性を示すが、肝臓組織選択性のようないくつかの重要な付加特性を導入するためには、通常さらなる修飾が必要である。いくつかの手法が、例えば式（Ｉ）のカルボン酸誘導体を提供するために用いられる。
Figure 2012521387
例えば、中間体Ａ５のＦＧが、適切な位置にある、塩素又は好ましくはフッ素のようなハロゲンであるとき、Ａ５は、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどのような適切な塩基を用いて、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＡなどのような適切な溶媒中、様々な温度、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の範囲で、ニトリル又はエステル基を有する式Ａ９のフェノールと反応させることができる（スキーム２、工程（ｇ））。保護されたカルボン酸は、直接又はアルキルもしくはアルコキシ鎖のような各種リンカーを介して、芳香環に結合する。式Ａ５及びＡ９の出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか又は当技術分野において周知の方法によって調製することができる。式Ａ１０のアリールエーテル中間体を次に、上記のとおりの工程（ａ）〜（ｆ）によって式Ａ１１の中間体に変換する。ニトリル又はエステルは、水性又は塩基性条件を用いて式Ａ１２の酸へと加水分解される（工程（ｈ））。例えば、ニトリル又はエステルは、ＬｉＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＯＨなどの水溶液を用いて、ジオキサン、ＭｅＯＨ、ＴＨＦなどのような適切な有機溶媒又は溶媒混合物の添加又は添加せずに、様々な温度、好ましくは−２０℃〜反応に用いる溶媒の還流温度の範囲で加水分解することができる。
Figure 2012521387
中間体Ａ８のＦＧが、塩素又は好ましくは臭素もしくはヨウ素のようなハロゲンあるいはトリフラート、ノシラート、メシラートなどのような適切に活性化されたアルコール誘導体であるとき、Ａ８は、カルボン酸官能基又は保護されたカルボン酸官能基（通常、対応するエステル又はニトリルとして）を有する適切なボロン酸又はボロン酸エステルＡ１３と、適切な触媒存在下で、パラジウム触媒カップリングによってさらに修飾することができ、保護カルボン酸誘導体Ａ１４を与える（スキーム３、工程（ｉ））。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のような多数の異なる触媒系が、この反応ににおいて使用することができる可能性があるが、ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（II）ジクロロメタン付加体の使用が特に有益であることが証明されている。水を含有又は含有しない、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦなどのような様々な溶媒及び様々な温度、好ましくは−２０℃〜溶媒の還流温度の範囲を使用することができる。カップリング生成物Ａ１４は、次に上記されたとおりの工程（ｈ）において遊離のカルボン酸誘導体Ａ１５へと変換することができる。カルボン酸は、直接又はアルキルもしくはアルコキシ鎖のような各種リンカーを介して、芳香環に結合する。式Ａ１３の出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか又は当技術分野において周知の方法によって調製することができる。
Figure 2012521387
中間体Ａ８のＦＧが、塩素又は好ましくは臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン、あるいはトリフラート、ノシラート、メシラートなどのような適切に活性化されたアルコール誘導体であるとき、Ａ８は、カルボン酸官能基又は保護カルボン酸官能基（通常は対応するエステル又はニトリル）を有する適切なアルケンＡ１６を用いた、適切な触媒存在下でのパラジウム触媒ヘック−カップリングによりさらに修飾することができ、保護カルボン酸誘導体Ａ１７を与える（スキーム４、工程（ｊ））。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のような多数の異なる触媒系を、この反応において用いることができる可能性があるが、トリ−ｏ−トリルホスフィンと酢酸パラジウムの使用が、特に有益であることが証明されている。ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦのような様々な溶媒及び様々な温度、好ましくは室温〜この反応に適用される溶媒の還流温度の範囲を、使用することができる。式Ａ１６の出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか又は当技術分野において周知の方法によって調製することができる。カップリング生成物Ａ１７は次に、上記されたとおりの工程（ｈ）において遊離のカルボン酸誘導体Ａ１８に変換することができる。カルボン酸は、直接又はアルキルもしくはアルコキシ鎖のような各種のリンカーを介して、芳香環と結合する。式Ａ１８のアルケンは、Ｐｄ／Ａｌ２Ｏ３などのような適切な触媒の存在下、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどのような適切な溶媒中、様々な温度、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度の範囲で水素化することができ、式Ａ１９のアルカン誘導体を与える（工程（ｋ））。
Figure 2012521387
式Ａ２０のアニリン誘導体は、例えば式Ａ２１のジアリル誘導体として保護することができる（スキーム５、工程（ｌ））。保護工程のための１つの可能性は、Ａ２０を、過剰量の臭化アリル又は塩化アリルのようなアリルハライドと、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどのような適切な塩基を用いて、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのような適切な溶媒中、様々な温度、好ましくは室温〜溶媒の還流温度の範囲で、処理することである。式Ａ２０の出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか又は当技術分野において周知の方法によって調製することができる。例えば、対応するニトロ誘導体は容易にアニリン誘導体Ａ２０へと還元することができる。式Ａ２１の保護アニリンは、上記のとおりの工程（ａ）〜（ｆ）によって変換され、式Ａ２２の中間体を与える。脱保護工程は、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４のような適切な触媒の存在下、ジクロロメタン、ＤＭＥなどのような適切な溶媒中、様々な温度、好ましくは室温から溶媒の還流温度の範囲で、ジメチルバルビツール酸で処理することにより、式Ａ２３のアニリンを与える（工程（ｍ））。そのようなアミンを保護及び脱保護する、様々な他の方法を用いることができる；例はT.W. Green “Protective Groups in Organic Synthesis”, J. Wiley & Sons, (New York)に見出すことができる。アニリンＡ２３は、例えばジクロロメタン、ＤＣＥ、ジオキサン、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのような適切な溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのような塩基の存在下、様々な温度、好ましくは室温〜溶媒の還流温度で、適切な酸クロリドを用いて処理することによって、式Ａ２４のアミドに変換される（工程（ｎ））。アミド結合形成のための、多数の他の様々な公知の方法を用いることができる。例えば式Ａ２３のアニリンは、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣなどのような適切なカップリング剤の存在下、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのような適切な塩基を用いて、様々な温度、好ましくは室温〜溶媒の還流温度で、酸で処理することができ、対応するアミドを与える。保護されたカルボン酸を有する式Ａ２４のアミドは、上記されたとおりの工程（ｈ）によってカルボン酸Ａ２５へと変換される。保護カルボン酸は、直接又はアルキルもしくはアルコキシ鎖のような各種リンカーを介して芳香環に結合する。アニリンＡ２３は、例えばＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨなどを用いて、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどのような適切な溶媒中、様々な温度、好ましくは−２０℃〜溶媒の還流温度で、ホルムアルデヒドのようなアルデヒドを用いた還元的アミノ化によって、Ｎ−アルキル化することができる（工程（ｏ））。工程（ｎ）に上記されているアミド結合形成は、式Ａ２６のＮ−アルキル化アミドを与える。Ａ２６の保護カルボン酸は、記載されている工程（ｈ）によって加水分解することができ、式Ａ２７のカルボン酸誘導体を与える。カルボン酸は直接又はアルキルもしくはアルコキシ鎖のようなリンカーを介して芳香環に結合する。アニリンＡ２３はまた、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのような塩基の存在下、ジクロロメタン、ＤＣＥ、ＴＨＦのような適切な溶媒中、又はピリジンのような塩基を溶媒として用いて、様々な温度、好ましくは−２０℃〜溶媒の還流温度で、適切なスルホニルクロリドで処理することによって、式Ａ２８のスルホンアミドに変換することができ（工程（ｐ））、続いて上記された工程（ｈ）で式Ａ２８のカルボン酸誘導体を与える。カルボン酸は、直接又はアルキルもしくはアルコキシ鎖のような各種リンカーを介して芳香環に結合する。酸クロリド及びスルホニルクロリドは、市販されているか、文献に記載されているか又は当技術分野において周知の方法によって調製することができる。
Figure 2012521387
式Ａ２３のアニリンは、例えば酢酸銅（II）及びトリエチルアミン、ピリジンなどを用いて、ジクロロメタン、ＤＣＥ、ＡＣＮのような適切な溶媒中、様々な温度、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度で処理することによって、適切なボロン酸又はボロン酸エステルを用いてジアリールアミンに変換することができ（工程（ｑ））、続いて上記されたとおりの加水分解工程（ｈ）によって、式Ａ２９のカルボン酸誘導体を与える（スキーム６）。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などと２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ）などのような適切な触媒を用いて、トルエン又はジオキサンなどのような適切な溶媒中、様々な温度、好ましくは室温〜２００℃の範囲で、密閉管中での、６−ブロモニコチン酸メチルエステルのような適切なハロニコチン酸エステルを用いたＡ２３の処理は（工程（ｒ））、上記されたとおりの加水分解工程（ｈ）の後に、式Ａ３０のジカルボン酸誘導体を与える。
Figure 2012521387
式Ａ３１のフェノールは、さらなる修飾に特に有用な中間体である。これらは、Ａ８のＦＧが例えばメトキシ基のような保護フェノールであるとき、式Ａ８の中間体から容易に調製することができる。この場合、Ａ８のメトキシ基は、例えばＨＢｒ、ＨＣｌなどのような強酸を用いて、高温度で処理することによって開裂することができるか、あるいは、より穏やかな条件下で、ＴＨＦ又はジクロロメタンのような適切な溶媒中、ＢＢｒ３又は類似体で処理することにより、式Ａ３１のフェノールをもたらす（スキーム７、工程（ｓ０））。
そのような式Ａ３１のフェノールは、酢酸銅（II）存在下で、ジクロロメタン、ＤＣＥ、ＡＣＮなどのような適切な溶媒中、トリエチルアミン、ＤＭＡＰ又は他の塩基の存在下、あるいはピリジンのような塩基を溶媒として用いて、様々な温度、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度の範囲で、ボロン酸又はボロン酸エステルＡ１３を用いた処理によって、式Ａ３２のジアリールエーテルへと変換することができる（スキーム７、工程（ｓ））。モレキュラーシーブの存在は、この反応を促進する。あるいは、適切な活性脱離基Ｙ（例えば：Ｙ＝フッ素）を有する構成要素Ａ３４は、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどのような適切な塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＡなどのような適切な溶媒中、様々な温度、好ましくは室温〜２００℃の範囲で、密閉管中でフェノールＡ３１によって置換することができ（工程（ｔ））、式Ａ３２のジアリールエーテルを与える。式Ａ１３及びＡ３４の出発物質は、いずれも市販されているか、文献に記載されているか又は当技術分野において周知の方法によって調製することができる。保護カルボン酸誘導体Ａ３２は次に、工程（ｈ）で上記されたとおりに、遊離のカルボン酸誘導体Ａ３３へと変換することができる。カルボン酸官能基は、直接又はアルキルもしくはアルコキシ鎖のような各種リンカーを介して、芳香環に結合する。
フェノールＡ３１は、いくつかの他の方法で修飾することができる。例えば、Ａ３１はアルキル化によって修飾することができる。したがって、Ａ３１は、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブチラート、炭酸カリウム、炭酸銀などのような塩基で処理し、続いてＴＨＦ、ＤＭＦなどのような適切な溶媒中、様々な温度で、アリール−又はヘテロアリール−メチルハライドＡ３４ｂを用いて処理し、式Ａ３４ａのアルキル化化合物をもたらす。別の方法として、同様の条件下、ヘテロアリール−メチルハライドＡ３４ｂを式Ａ３４ｃのヘテロアリールハライドへ置き換えることができ、これは式Ａ３４ｄのヘテロアリール−アリールエーテルをもたらす。フェノールＡ３１は、また、式Ａ３４ｃの適切な官能基化ヘテロアリールハライドと、ＤＡＢＣＯ及びトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンなどのような他のアミン塩基を用いて、ＤＭＦのような極性溶媒中で処理することによってカップリングすることができ、ヘテロアリール−フェニルエーテルＡ３４ｄをもたらす。Ａ３４ａ及びＡ３４ｄの両方は、スキーム７、工程（ｈ）に概説した条件を用いて加水分解することができ、式（Ｉ）の遊離のカルボン酸をもたらす。
Figure 2012521387
同族体化（homologization）による式Ａ３１のフェノールの修飾のもう１つの可能性は、スキーム８に概説している。式Ａ３１のフェノールは、トリフラート又は類似体に変換することができ（例えば式Ａ３４ｅ）、続いてパラジウム触媒カルボニル化反応（工程（ｔ２））によって、式Ａ３４ｆのカルボン酸又は対応するエステルをもたらす。この変換に適切な触媒及び配位子は、例えば、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような好適な溶媒中の、酢酸パラジウム（II）及び二座の１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンであるが；しかしながら、他の適切な成分もまた、選択され、この反応に潜在的に用いることができる。エステルＡ３４ｆは、ＳＭＥＡＨ、ＤＩＢＡＬ、ＬＡＨなどのような好適な還元剤を用いて、ＴＨＦ、エーテル及びトルエン又は類似体のような好適な溶媒中、様々な温度で、ヒドロキシメチル誘導体Ａ３４ｇに還元することができる。スキーム７、工程（ｔ１）と同様にして、誘導体Ａ３４ｇは水素化ナトリウム、カリウムtert−ブチラート、炭酸カリウム、炭酸銀などのような塩基を用いた処理、続いて式Ａ３４ｃのヘテロアリールハライドを用いての処理によって伸長することができ、式Ａ３４ｈのエーテル誘導体をもたらす。所望であれば、カルボン酸エステルＡ３４ａはスキーム７、工程（ｈ）で先に概説した条件を用いて、加水分解することができ、遊離のカルボン酸をもたらす。
さらなる修飾のための、式（Ｉ）の化合物又は式Ａ８の適切な中間体を製造する代替方法は、スキーム９に概説している。この手法は、鍵反応工程として適切な前駆体のクライゼン型縮合に基づいている：
Figure 2012521387
Ｒ４は、先に本明細書で定義されたヘテロアリール環であり；Ｒ１ａ及びＲ１ｅは、先に本明細書で定義された置換基に対応し；Ｒ２は、先に本明細書で定義されており、Ｒ’は典型的にはメチル又はエチルである。
ヘテロアリールカルボン酸Ａ３４（Ｒ”＝Ｈ）は、例えば１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）との反応によって適切に活性化され、そしてＮａＨ又はカリウムtert−ブチラートなどのような適切な塩基によって、インサイチューで脱プロトン化したフェニル−酢酸エステルＡ３５と反応させて、式Ａ３６の化合物を与える（工程ｕ）。反応は、−１０℃〜０℃の温度で、ＤＭＦ又はＴＨＦのような適切な溶媒中で実施される。化合物Ａ３６は次に、例えば、Ａ３６をＤＭＳＯ、水及びＮａＣｌの混合物中、１４０℃の温度で加熱することによってけん化及び脱炭酸して、ケトンＡ３７を与える（工程（ｖ））。いくつかの実施例において、式Ａ３５のカルボン酸（Ｒ’＝Ｈ）を、過剰量（＞２当量）のtert−ブチルマグネシウムクロリド、ＬＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＮａＨなどのような強塩基を用いて、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＤＭＦなどのような適切な溶媒中、好ましくは−２０℃〜１００℃の温度範囲で２回脱プロトン化することがまた可能であり、そして得られた混合物を式Ａ３４のエステル（Ｒ”＝Ｍｅ、Ｅｔなど）で処理して、酸性化及び通常は自発的な脱炭酸の後、式Ａ３７のケトンを与える。
あるいは、ケトンＡ３７は、スキーム９の工程（ｗ）及び（ｘ）に概説されているとおりに得ることができる：フェニル−アセトニトリルＡ３８は、ＴＨＦ又はＤＭＦのような適切な溶媒中、カリウムtert−ペンチラート、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブチラートなどのような適切な塩基によって脱プロトン化され、ヘテロアリールカルボン酸エステルＡ３９と反応して、式Ａ４０のケトニトリルを与える（工程（ｗ））。式Ａ４０のニトリルを次に加水分解し、続いて、例えば、Ａ４０と濃臭化水素酸の混合物を加熱還流し脱炭酸して、続いてＮａＨＣＯ３のような塩基を添加することで、式Ａ３７のケトンを与える（工程（ｘ））。ケトンＡ３７のさらなる変換は、ＬＤＡ、ＫＯtertＢｕ、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳなどのような塩基存在下、−７８〜１００℃の温度範囲で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどのような好適な溶媒中、好適なアルキルハライドＲ２−Ｘ（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を用いてのＡ３７のアルキル化を含み、式Ａ３７ｂのアルキルケトン中間体をもたらす（工程（ｘ２））。ケトンＡ３７ｂは、次に、スキーム１、工程（ｆ）にて先に概説されたように、適切な中間体式Ａ８へと変換することができる。
Figure 2012521387
スキーム１０は、合成の鍵工程として根岸型反応を用いる、ケトン中間体Ａ３７の合成のための、追加の手法を記載している。根岸型カップリング工程（工程（ａａ））のための第一の必要条件は、式Ａ４１の適切な酸クロリドの形成である。酸クロリドは、標準的方法で、例えば、遊離カルボン酸Ａ３４を塩化オキサリルと、触媒量のＤＭＦ存在下で処理するか、又はＳＯＣｌ２で処理することによって製造することができる（工程（ｙ））。酸クロリドＡ４１は、インサイチューで製造するか、又は単離することができる。根岸カップリングのための他の必要条件は、適切な式Ａ４３のベンジルハライド、例えばベンジルブロミドの入手のしやすさである。式Ａ４３のベンジルブロミドは、市販されているか、又は式Ａ４２の好適なトルエン誘導体から、例えば最も一般的な臭素化試薬としてＮ−ブロモスクシンイミドを用いての処理によって容易に製造することができる。適切なベンジルアルコールをＨＢｒで処理するような、式Ａ４３の合成のための他の手法もまた可能であるが、スキーム１０には示されていない。根岸カップリング自体のために、適切な酸クロリドＡ４１は亜鉛粉末及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような好適なパラジウム触媒で、続いてベンジルブロミド成分Ａ４３で処理され、式Ａ３７のケトンを主カップリング生成物として与える。さらに、他の既知の触媒系をこの反応に用いることが可能であり、温度及び溶媒のような条件は、広範囲に変えることができる。
先に記載されたとおり、ケトンＡ３７は、次にスキーム９、工程（ｘ２）及びスキーム１、工程（ｆ）にて先に概説されたように、式Ａ８の適切な中間体に変換することができる。
Figure 2012521387
スキーム１１は、ベンジルブロミドＡ４３から誘導されたリチウムと、ワインレブアミドＡ４４との直接のカップリングを用いる、ケトン中間体Ａ３７の合成のための追加の手法を記載している。リチウムアニオンは、ベンジルブロミドＡ４３と、好ましくは−１００℃〜０℃の間の温度で、ＴＨＦ又はジオキサンなどのような適切な溶媒中、ｎ−ＢｕＬｉのような適切なリチウム塩基での処理によってインサイチューで形成する。ワインレブアミドは、酸Ａ３４から、当技術分野において周知の方法によって調製することができる。
先に記載されたとおり、ケトンＡ３７は次に、スキーム９、工程（ｘ２）及びスキーム１、工程（ｆ）にて先に概説されたとおり、式Ａ８の適切な中間体へと変換することができる。
全ての出発物質は、市販されているか、文献に記載されているか又は当技術分野において周知の方法によって調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は立体中心を含み、当技術分野において周知の方法、例えばキラルＨＰＬＣカラムのクロマトグラフィーによって、場合により、光学的に純粋な鏡像異性体又はジアステレオマーに分離することができる。
上記されたとおり、本発明の式（Ｉ）の化合物は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬として用いることができる。
この文脈において、表現「グルココルチコイド受容体（ＧＲ）調節に関連する疾患」は、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）調節によって、すなわち、好ましくはグルココルチコイド受容体アンタゴニストを用いた処置によって治療及び／又は予防することができる疾患を意味する。そのような疾患は、糖尿病、好ましくは２型糖尿病、脂質異常症、肥満、代謝症候群、高血圧、副腎の不均衡、心臓血管疾患、クッシング症候群、ストレス関連免疫抑制及びうつ病のような神経障害を包含するが、これらに限定されない。
好ましい態様において、表現「グルココルチコイド受容体調節に関連する疾患」は、糖尿病、好ましくは２型糖尿病、脂質異常症、肥満、高血圧、副腎の不均衡、心臓血管疾患及びうつ病に関する。より好ましくは、表現「グルココルチコイド受容体調節に関連する疾患」は、糖尿病、好ましくは２型糖尿病に関する。
ことのほか、本発明の化合物はまた、グルココルチコイド受容体を選択的に活性化する場合の、免疫、自己免疫及び炎症性疾患の処置に有用である。
本発明はしたがって、また、上記と同義の化合物及び薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物に関する。
さらに、本発明は治療上活性な物質として、特にグルココルチコイド受容体調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための治療活性物質として使用するための、上記と同義の化合物に関する。
別の実施態様では、本発明は、グルココルチコイド受容体調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、治療活性量の式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。糖尿病の治療及び／又は予防のための方法が好ましい。
本発明はさらに、グルココルチコイド受容体調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
加えて、本発明は、グルココルチコイド受容体調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。糖尿病の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用が好ましい。
本発明の化合物は、また、他の抗糖尿病薬剤との併用療法に使用することができる。本発明の化合物と組み合わせて使用するための、適切な抗糖尿病薬剤は、インスリン及びインスリン類似体（例えば、ＬｙｓＰｒｏインスリン、インスリンを含む吸入製剤）；スルホニルウレア及び類似体（例えば、クロルプロパミド、グリベンクラミド、トルブタミド、トルアザミド、アセトヘキサミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド）；ビグアニド（例えば、メトホルミン塩酸塩、フェンホルミン、ブホルミン）；α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース、エパルレスタット、ミグリトール、ボグリボース）、α２−アンタゴニスト及びイミダゾリン（例えば、ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エファロキサン、フルパロキサン）；チアゾリジンジオン及びＰＰＡＲ−γアゴニスト（例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンマレイン酸塩、バラグリタゾン）；ＰＰＡＲ−αアゴニスト（例えば、フェノフィブラート、ジェムフィブロジル）；ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト（例えば、ムラグリタザール、アレグリタザル、ペリグリタザール）；ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害剤（例えば、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン及びデナグリプチン）；グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニスト（例えば、エキセナチド（Byetta（商標））、NN2211（リラグルチド）、ＧＬＰ−１（７−３６）アミド及びその類似体、ＧＬＰ−１（７−３７）及びその類似体、ＡＶＥ−００１０（ＺＰ−１０）、Ｒ１５８３（タスポグルチド）、ＧＳＫ−７１６１５５（アルビグルチド、GSK/Human Genome Sciences）、ＢＲＸ−０５８５（Pfizer/Biorexis）及びＣＪＣ−１１３４−ＰＣ（エキセンジン−４：PC-DAC（商標））；インスリン分泌促進剤（例えば、リノグリリド、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニドカルシウム水和物、メグリチニド）；ＳＧＬＴ−２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン（BMS）、セルグリフロジン（Kissei）、ＡＶＥ２２６８（Sanofi-Aventis））；アンジオテンシンＡＴ１アンタゴニスト（例えば、イルベサルタン、バルサルタン）；アミリンアゴニスト（例えば、プラムリンチド、ＡＣ−１３７）ならびに例えばWO 00/58293 A1に開示されている化合物のようなグルコキナーゼ活性化剤を含むが、これらに限定されない。
上記されたとおり、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、有用な薬理学特性を有する。特に、本発明の化合物は、優れたグルココルチコイド受容体アンタゴニストであることが見出された。
式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために、以下の試験を実施した。
グルココルチコイド受容体結合アッセイ
物質がグルココルチコイド受容体に結合する能力を、市販のグルココルチコイド受容体競合アッセイfar redキット（Panvera/Invitrogen製）（PV4302）を用いて決定した。このキットは、供給元によって提供されているとおりに使用する。このキットは、部分的に精製された完全長ヒト組み換えグルココルチコイド受容体、コアクチベーター関連ＧＲ安定化ペプチド、標識トレーサーとして強結合蛍光ＧＲリガンドFluormone(商標) GS Far Red及びスクリーニング緩衝液を含む。全ての試薬を調製し、アッセイはキット製造者の推奨に従って行う。
簡潔に述べれば、ＧＲ安定化ペプチド及びヒト組み換えグルココルチコイド受容体の両方をスクリーニング緩衝液（ｐＨ７．４）で希釈し、アッセイの直前に穏やかに混合し（ボルテックスしない）、使用するまで氷の上で維持する。蛍光標識リガンドもまた、アッセイの直前にスクリーニング緩衝液で希釈して、使用するまで氷の上で維持する。試験する物質は純粋なＤＭＳＯで予備希釈し、次にいくらかの水を加えて、中間の４．２％ ＤＭＳＯ保存液を得る。１０マイクロリットルの中間保存液を、希釈蛍光標識リガンド５μl及び希釈ヒト組み換えグルココルチコイド受容体５μlと、３８４−ウェルプレート（低容量、極透明、Greiner製ガラスプレート製品番号788896）中で穏やかに混合する。プレートを遠心分離し、密閉し、そして暗所にて３時間２２℃でインキュベートする。蛍光偏光を、Zeiss-HTS読み取り装置又は任意の同等の機器を用いて測定する（６１０〜６６０nm）。
全ての化合物を、ＩＣ５０を決定するために段階希釈試験で試験した。蛍光ＧＲリガンドFluormone（商標） GS Far Redの５０％阻害を得る濃度（ＩＣ５０）は、様々な濃度に関して測定された濃度対阻害パーセントの対数のプロットのシグモイド容量−反応モデルに当てはめた後、決定される。Ｋｉは、Cheng-Prusoffの式（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）:Ｋｉ＝ＩＣ５０／［１＋Ｄ／Ｋｄ］（ここで、Ｄは蛍光リガンドの濃度であり、そしてＫｄは、競合実験において使用された条件下での受容体へ結合する蛍光リガンドの結合定数である）に基づいてＩＣ５０から算出した。
本発明の化合物は、約１nM〜約５０００nM、好ましくは約１nM〜約１０００nM、より好ましくは約１nM〜約３０nM、最も好ましくは約１nM〜約１０nMの幅の範囲内のＫｉ値を示す。以下の表は、いくつかの選択した本発明の化合物についての測定した値を表す。
Figure 2012521387
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チロシン−アミノ−トランスフェラーゼアッセイ
機能的アゴニスト又はアンタゴニスト活性を評価するために、物質を、初代ラット肝細胞において、チロシンアミノ−トランスフェラーゼ（ＴＡＴ）活性を調節するそれらの能力について試験した。ＴＡＴは、グルココルチコイド受容体の制御下の酵素である。グルココルチコイド受容体へのアゴニストの結合は、初代ラット肝細胞においてＴＡＴ活性の増加を導く。
初代細胞懸濁液を得るために、Sprague Dawleyラットに麻酔をかけ、その肝臓にカニュレーを挿入し、ＥＤＴＡで洗浄し、次にコラゲナーゼを注入する。細胞を機械的作用によって分離し、次に洗浄し、パーコール（Percoll）勾配を用いて精製する。細胞をコラーゲンＩ型でコーティングした９６−ウェルプレートに蒔く（５００００細胞／ウェル）。潜在的アゴニスト活性を評価するために、物質を未処理細胞に２４時間与える。次にＴＡＴ活性を、Granner et al, Method in Enyzmology, Vol. 80, pp 633-637に記載されているように測定する。
潜在的アンタゴニスト活性を評価するために、細胞をまず潜在的アンタゴニストで予備処理した。３０分後、デキサメタゾン（２０nM）を用いて検証を行う。ＴＡＴの活性もまた、２４時間後に測定する。
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩とエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐薬の剤形で、非経口的に、例としては注射剤又は注入剤の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与できる。
医薬製剤の製造は、記載された式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩を、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料であるばかりでなく、有機担体材料でもある。したがって、例えば、ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩が、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体は必要ない）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所調製物に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色料及びマスキング剤、ならびに抗酸化剤が、医薬佐剤として考慮される。
式（Ｉ）の化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合される。成人患者では、約１mg〜約１０００mg、特に約０．５mg〜約１００mgの１日量が考慮される。投与量によっては、１日量を幾つかの投与単位で投与することが好都合である。
医薬調製物は、便利には約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mgの式（Ｉ）の化合物を含む。
下記の実施例は、本発明を更に詳細に説明するために役立つ。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
実施例
略語：ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＥＩ＝電子衝撃（イオン化）、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＩＳＰ＝イオンスプレー陽性（モード）、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、ＭＳ＝質量スペクトル、ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
概説：反応は、適切な場合には、窒素又はアルゴン雰囲気下で実施した。
実施例１
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル
Figure 2012521387
工程１：（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル
エタノール（８．７２mL、１５０mmol）、ＤＭＡＰ（３０４mg、２mmol）、ＥＤＣ（９．５６ｇ、５０mmol）及びトリエチルアミン（６．９１mL、５０mmol）を、冷却下（氷）で、ＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）中の（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（１０．００ｇ、５０mmol、［ＣＡＳ登録番号９１３６７−０９−８］）の溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に希釈（ＣＨ２Ｃｌ２）し、洗浄（１N ＨＣｌ）した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）による残留物の精製で、標記化合物（７．２７ｇ、６４％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.18 (1H, d), 6.94 (1H, d), 6.79 (1H, dd), 4.17 (2H, q), 3.79 (3H, s), 3.69 (2H, s), 1.26 (3H, t)。
工程２：２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル
工程２及び３は、Gibson et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 9354の方法に忠実に行った。
１，１’−カルボニルジイミダゾール（２．４６ｇ、１５mmol）を、ＤＭＦ（５０mL）中の５−メチルピラジン−２−カルボン酸（２．００ｇ、１４mmol、［ＣＡＳ登録番号５５２１−５５−１］）の溶液に加え、混合物を１．５時間、５０℃で撹拌した。−１０℃で、（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸エチルエステル（３．４８ｇ、０．１５mmol）を明褐色の溶液に加え、続いて水素化ナトリウム（鉱油中５０％、２．３１ｇ、４８mmol）を少量ずつ３０分間かけて加えた。粘性の反応混合物を、反応が完了するまで（ＨＰＬＣ−ＵＶ）２時間、０℃で撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液／氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。標記化合物（７００mg、１４％）を残留物から、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０）によって得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.15 (1H, s), 8.50 (1H, s), 7.28 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.82 (1H, dd), 6.46 (1H, s), 4.21 (2H, q), 3.79 (3H, s), 2.66 (3H, s), 1.23 (3H, t)。
工程３：２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−エタノン
２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（７００mg、２mmol）、塩化ナトリウム（１３０mg）、水（５５mg）及びＤＭＳＯ（１０mL）の混合物を、５時間、１４０℃で加熱した。冷却してから、反応混合物を酢酸エチルに溶解して、洗浄した（水及び次にブライン）。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）による残留物の精製で、標記化合物（３７０mg、６７％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.13 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.18 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.70 (1H, dd), 4.57 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.68 (3H, s)；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２７７．０［ＭＨ＋］。
工程４：２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロパン−１−オン
ＤＭＦ（５mL）中の２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−エタノン（３７０mg、１．３mmol）の溶液に、ゆっくりと３０分かけて、ＤＭＦ（２mL）中のＮａＨ（鉱油中５０％、９６mg、１．９mmol）の懸濁液を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（１９９mg、１．４mmol）をゆっくりと加え、混合物を２日間、室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、洗浄した（水、次にブライン）。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させて残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）、標記化合物（２９０mg、７５％）を得た。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.08 (1H, s), 8.45 (1H, s), 7.11 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.73 (1H, dd), 5.53 (1H, q), 3.75 (3H, s), 2.61 (3H, s), 1.49 (3H, d)；ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２９１．０［ＭＨ＋］。
工程５：３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール
トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＨＦ中２N 、０．６mL、１．２mmol）を、０℃でＴＨＦ（７mL）中の２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロパン−１−オン（２９０mg、１．０mmol）の溶液に加え、続いてフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（３１mg、０．１mmol）を加えた。室温で一晩撹拌した後、標記化合物（８７mg、２４％）を反応混合物から逆相分取ＨＰＬＣ（Agilent Zorbax XdB-C18カラム、溶媒の勾配 ０．１％ＴＦＡ［水溶液］中の５〜９５％ＣＨ３ＣＮ）によって単離した。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.75 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.44 (1H, d), 6.64 (1H, d), 6.59 (1H, dd), 5.90 (1H, s), 4.33 (1H, q), 3.67 (3H, s), 2.50 (3H, s), 1.54 (3H, d)；ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３５９．１［Ｍ−Ｈ＋］。
工程６：３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（メチル−ピラジン−２−イル）−ブタン−２−オール（４８６mg、１．３５mmol）を、４８％ＨＢｒ（１０ml）に溶解し、１０５℃（浴温）で２時間撹拌した。反応混合物を、次に氷水及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン ９：１→１：１）で精製し、標記化合物を白色の泡状物として得た（３７５mg）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程７：４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル
アセトン（３ml）中の３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール（１２０mg、０．３５mmol）の溶液に、４−（ブロモメチル）安息香酸エチル（１９７mg、０．７８mmol）、ヨウ化カリウム（９mg、０．０５mmol）及び炭酸カリウム（１０８mg、０．７８mmol）を加えた。混合物を、１７時間、６０℃で撹拌した。反応混合物を濃縮した。水及びＥｔＯＡｃを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（２０ｇシリカゲル、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ９：１）で精製し、標記化合物を無色の粘性油状物として得た（１３３mg）。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５０７．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸
Figure 2012521387
テトラヒドロフラン（２．５ml）及びメタノール（０．５ml）中の４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル（実施例１、１３０mg、０．２６mmol）の溶液に、１M ＬｉＯＨ水溶液（０．３１ml）を加えた。混合物を４時間、６０℃（浴温）で撹拌した。冷却した混合物を、１M ＨＣｌ水溶液を用いて酸性化した。テトラヒドロフラン及びメタノールを減圧下で蒸発させた。懸濁液に水を加えた。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標記化合物を白色の固体として得た（１０５mg）。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４７９．４［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例３
３−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１、工程７と同様にして、３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール（実施例１、工程６）を、３−（ブロモメチル）安息香酸メチル及び炭酸カリウムと反応させ、標記化合物を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９２．６［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例４
３−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルエステル（実施例３）を加水分解した。酸性化後の後処理：混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮して乾燥させて、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４７９．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例５
４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル
Figure 2012521387
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル（実施例１）を、ヘプタン中１０％（エタノール＋０．５％ＨＣＯＯＨ）を移動相として用いたChiralpak ADカラムのキラルＨＰＬＣにより鏡像異性体に分離し、標記化合物を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５０７．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例６
４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル（実施例５）を加水分解した。酸性化後の後処理：混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮し、乾燥させて、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４７９．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例７
４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル
Figure 2012521387
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル（実施例１）を、ヘプタン中１０％（エタノール＋０．５％ＨＣＯＯＨ）を移動相として用いたChiralpak ADカラムのキラルＨＰＬＣにより鏡像異性体に分離し、標記化合物を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５０７．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例８
４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル（実施例７）を加水分解した。酸性化後の後処理：混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮し、乾燥させて、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４７９．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例９
４−（２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１、工程７と同様にして、３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール（実施例１、工程６）を、４−（２−ブロモエトキシ）ベンゼンカルボン酸メチル及び炭酸カリウムと反応させ、標記化合物を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２４．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１０
４−（２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エトキシ）−安息香酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、４−（２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（実施例９）を加水分解した。酸性化後の後処理：混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮し、乾燥させて、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５０９．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１１
（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１、工程７と同様にして、３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール（実施例１、工程６）を、４−（ブロモメチル）フェニル酢酸メチル及び炭酸カリウムと反応させ、標記化合物を無色のロウ状の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０９．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１２
（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−酢酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、（４−｛３−クロロ−４−［（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例１１）を加水分解して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９３．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１３
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１、工程７と同様にして、３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール（実施例１、工程６）を、４−（ブロモメチル）−３−クロロ安息香酸メチル及び炭酸カリウムと反応させ、標記化合物を無色のロウ状の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２６．９［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１４
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルエステル（実施例１３）を加水分解した。酸性化後の後処理：混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮し、乾燥させて、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１３．５［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１５
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１、工程７と同様にして、３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール（実施例１、工程６）を、４−（ブロモメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチル及び炭酸カリウムと反応させ、標記化合物を無色のロウ状の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１６
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（実施例１５）を加水分解した。酸性化後の後処理：混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮し、乾燥させて、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５０９．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１７
２−（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１、工程７と同様にして、３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノール（実施例１、工程６）を、メチル２−［４−（ブロモメチル）フェニル］プロピオン酸メチルエステル（ＣＡＳ登録番号９９８０７−５４−２）及び炭酸カリウムと反応させ、標記化合物を明黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１８
２−（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、２−（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例１７）を加水分解した。酸性化後の後処理：混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５０６．９［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１９
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル
Figure 2012521387
工程１：２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド
ジクロロメタン（３００ml）中の２−クロロイソニコチン酸（２０ｇ、０．１２７mol）、Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン ＨＣｌ（１９．８ｇ、０．２０３mol）、４−メチルモルホリン（２０．５ｇ、０．２０３mol）及びＤＭＡＰ（１．５５ｇ、０．０１３mol）の０℃の懸濁液に、ＥＤＣＩ ＨＣｌ（２９．２ｇ、０．１５２mol）を加えた。混合物を０℃で１０分間、そして室温で１７時間撹拌した。混合物を、水／１M ＨＣｌ水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、標記化合物（２４．９ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２０１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−エタノン
２−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−イソニコチンアミド（２４．６ｇ、０．１２７mol）及び１−ブロモメチル−２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン［ＣＡＳ登録番号５４７８８−１７−９］（３４．７ｇ、０．１４７mol）を、ＴＨＦ（７２０ml）に溶解し、−７２℃まで冷却し、ヘキサン中の１．６M ｎ−ＢｕＬｉ（１５７ml、０．２５１mol）で、−７０℃を超えないように、１．３時間かけて処理した。反応混合物を、−７２℃で１５分間撹拌した。−２０℃まで温め（時間：３５分）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ml）で処理した。５分後、反応混合物を２回酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮して、橙色の油状物（４６．５ｇ）を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（６００ｇ、シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン １：１）により精製し、標記化合物を橙色の粘性油状物として得た（１７．１ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ、陰イオン）＝２９４．２［Ｍ−Ｈ＋］。
工程３：２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オン
テトラヒドロフラン（５５０ml）中の２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−エタノン（１７．１ｇ、０．０５８mol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中５５％〜６５％分散液、２．４３ｇ、０．０６３mol）を加えた。混合物を４５℃で３時間撹拌し、次に氷浴に置いた。テトラヒドロフラン（５０ml）中のヨウ化メチル（９．０１ｇ、０．０６３５mol）の溶液を滴下した。氷浴を除去し、混合物を３５℃で３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ４：１）により精製して、標記化合物（１４．７ｇ）を黄色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３１０．３［Ｍ−Ｈ＋］。
工程４：３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
テトラヒドロフラン（９００ml）中の２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オン（１４．７５ｇ、０．０４７５mol）の溶液に、テトラヒドロフラン（１００ml）中の（トリフルオロメチル）−トリメチルシラン（１４．８９ｇ、０．１０４mol）の溶液を０℃で加えた（時間：５分間）。ＴＨＦ中の１M フッ化テトラメチルアンモニウム三水和物（４．７６ml、４．７６mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＨＦ中の１M フッ化テトラメチルアンモニウム三水和物（４．７６ml、４．４７mmol）の第二の部分を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状物を得て、これを一晩凝固させた。残留物をヘプタンで処理し、濾別し、乾燥させて、標記化合物（１３．８５ｇ）を明黄色の結晶質生成物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３７８．４［Ｍ−Ｈ＋］。
工程５：３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（１３．３５ｇ、０．０３５１mol）を、４８％ＨＢｒ（２５０ml）に溶解し、１０５℃（浴温）で７時間撹拌した。混合物を氷水−ブライン及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留した泡状物をヘプタンで一晩処理した。沈殿を濾過し、乾燥させて、標記化合物（１２．５ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３６４．３［Ｍ−Ｈ＋］。
工程６：４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル
実施例１、工程７と同様にして、３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（実施例１９、工程５）を、４−（ブロモメチル）安息香酸エチル及び炭酸カリウムと反応させ、標記化合物を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２８．３［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２０
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル（実施例１９）を加水分解した。酸性化後の後処理：混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９８．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２１
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１、工程７と同様にして、（３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（実施例１９、工程５）を、４−（ブロモメチル）−３−メトキシ−安息香酸メチル及び炭酸カリウムと反応させ、標記化合物を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５４２．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２２
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（実施例２１）を加水分解した。酸性化後の後処理：混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２７．９［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２３
（４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１、工程７と同様にして、３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（実施例１９、工程５）を、４−（ブロモメチル）フェニル酢酸メチル及び炭酸カリウムと反応させ、標記化合物を無色のロウ状の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２４
（４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−酢酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、（４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例２３）を加水分解して、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１２．５［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２５
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシスルホニル｝−安息香酸
Figure 2012521387
ジクロロメタン（８ml）中の３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（実施例１９、工程５、１８３mg、０．５mmol）を、トリエチルアミン（１１６ml、１．１５mmol）で処理し、０℃に冷却した。冷却した溶液に、４−（クロロスルホニル）安息香酸（１３２mg、０．６mmol）を３分割して加えた（１０分）。反応混合物を０℃で１５分間、そして室温で２時間撹拌し、続いてジクロロメタン（８ml）で希釈した。反応混合物を１M ＨＣｌ水溶液で抽出し、有機相を２回、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固体残留物を高真空下で乾燥させ、標記化合物（２７５mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２６
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸
Figure 2012521387
工程１：トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルエステル：
ジクロロメタン（８０ml）中の３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（実施例１９、工程５、１．８３ｇ）を、トリエチルアミン（１．６ml）で処理し、−２０℃まで冷却し、そしてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９９ml）で１０分間処理した。反応混合物を−２０℃で１５分間、そして室温で１時間撹拌し、続いてジクロロメタン（８０mL）で希釈した。有機相を水（２×）及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。固体残留物を、少量のヘプタン／酢酸エチルとともに撹拌し、濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を明褐色の固体として得た（１．９７ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程２：３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸メチルエステル
ＤＭＳＯ（１９ml）及びＭｅＯＨ（１．７３ml）中のトリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルエステル（１．９ｇ）を、酢酸パラジウム（４３mg）及び１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）（７９mg）で処理した。一酸化炭素を、反応混合物に撹拌下１０分間導入し、撹拌をＣＯ雰囲気下、さらに３時間、７０℃（浴温）で続けた。暗色の反応混合物を、氷水（２００mL）及び１N ＨＣｌ水溶液（２４mL）に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇシリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ７５：２５→７０：３０）により精製し、標記化合物を白色の泡状物として得た（９２４mg）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４０８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
工程３：３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸
ＴＨＦ（１．５mL）及びＭｅＯＨ（０．３ml）中の３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸メチルエステル（６２mg）を、１M ＬｉＯＨ水溶液（０．２２８ml）で処理し、２時間、６５℃（浴温）で撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水（２ml）で希釈し、１M ＨＣｌ（０．３ml）を用いて酸性化した。沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させ、標記化合物を白色の固体として得た（５４mg）。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３９２．２（Ｍ−Ｈ＋）。
工程４：４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）中の３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸（８０mg、０．２mmol）及び４−アミノ−安息香酸メチルエステル（３４mg、０．２２mmol）の溶液に、４−メチルモルホリン（６２mg、０．６１mmol）及びＨＢＴＵ（１１５mg、０．３mmol）を加えた。混合物を１７時間室温で撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇシリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ４：１）により精製し、標記化合物（４５mg）白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程５：４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸
実施例２と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸メチルエステル（４０mg）を加水分解した（５５℃で３時間）。酸性化後の後処理：混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させて、標記化合物（３９mg）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１１．４［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２７
２−｛３−クロロ−４−［−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−イソニコチン酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例２６、工程４と同様にして、３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸（実施例２６、工程３）を、２−アミノピリジン−４−カルボン酸メチル及びＨＢＴＵと、８０℃で５時間反応させ、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２８
４−（｛３−クロロ−４−［−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
ジクロロメタン（４ml）中の３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸（実施例２６、工程３、８０mg、０．２mmol）及び４−メチルアミノ−安息香酸メチルエステル（３５mg、０．２１mmol）の溶液に、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（２９mg、０．２２mmol）及びＰｙＢｒｏＰ（９５mg、０．２mmol）を加えた。混合物を１７時間室温で撹拌した。反応溶液をブライン／水で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（５ｇシリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ８：２→７：３）により精製し、標記化合物（３７mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２９
２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−イソニコチン酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−イソニコチン酸メチルエステル（実施例２７）を加水分解した（室温で６時間）。酸性化後の後処理：濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１２．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例３０
４−（｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−安息香酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、４−（｛３−クロロ−４−［（２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−安息香酸メチルエステル（実施例２８）を加水分解した（室温で１７時間）。酸性化後の後処理：濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２５．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例３１
２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−オキサゾール−４−カルボン酸
Figure 2012521387
工程１：２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
実施例２６、工程４と同様にして、３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸（実施例２６、工程３）を、２−アミノオキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル及びＨＢＴＵと、室温で、１７時間反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−オキサゾール−４−カルボン酸
実施例２と同様にして、２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル（実施例３１、工程１）を加水分解した（４５℃で１時間）。酸性化後の後処理：混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾別し、濃縮し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５０２．９［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例３２
１−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2012521387
実施例２６、工程４と同様にして、３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸（実施例２６、工程３）を、ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル及びＨＢＴＵと、８０℃で、１．５時間反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３２．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３３
１−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、１−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（実施例３２）を加水分解した（室温で２時間）。酸性化後の後処理：混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５０３．３［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例３４
（３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル
Figure 2012521387
実施例２６、工程４と同様にして、３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸（実施例２６、工程３）を、（３−アミノ−ピラゾリル）−酢酸エチルエステル塩酸塩及びＨＢＴＵと、８０℃で、２時間反応させて、標記化合物を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３５
（３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、（３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル（実施例３１、工程１）を加水分解した（室温で２時間）。酸性化後の後処理：混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１５．３［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例３６
４−（｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例２６、工程４と同様にして、３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸、実施例２６、工程３、を、４−（アミノメチル）安息香酸メチル塩酸塩及びＨＢＴＵと、８０℃で、２時間反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３７
４−（｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、４−（｛３−クロロ−４−［（２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル（実施例３６）を加水分解した（５０℃で２時間）。酸性化後の後処理：濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２５．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例３８
（４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例２６、工程４と同様にして、３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸、実施例２６、工程３、を、（４−アミノフェニル）酢酸メチル及びＨＢＴＵと、８０℃で、４時間反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例３９
（４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−フェニル）−酢酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、（４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例３８）を加水分解した（室温で２時間）。酸性化後の後処理：混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させて、標記化合物を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２５．４［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例４０
３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例２６、工程４と同様にして、３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸、実施例２６、工程３、を、３−アミノ安息香酸メチル及びＨＢＴＵと、８０℃で、４時間反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４１
３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸メチルエステル（実施例４０）を加水分解した（５０℃で３時間）。酸性化後の後処理：混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ １：２）により精製して、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１１．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例４２
［４−（｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
Figure 2012521387
実施例２６、工程４と同様にして、３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸、実施例２６、工程３、を、４−（アミノメチル）フェニル酢酸エチルエステル（ＣＡＳ１７８４１−６９−９）及びＨＢＴＵと、８０℃で、４時間反応させて、標記化合物を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６９．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４３
［４−（｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、［４−（｛３−クロロ−４−［−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル（実施例４３）を加水分解した（５０℃で２時間）。酸性化後の後処理：濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３９．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例４４
６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 2012521387
工程１：６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
実施例２６、工程４と同様にして、３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸（実施例２６、工程３）を、６−アミノピコリン酸メチルエステル及びＨＢＴＵと、８０℃で、１７時間反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２８．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸
実施例２と同様にして、６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例４４、工程１）を加水分解した（室温で２時間）。酸性化後の後処理：濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１３．７［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例４５
３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例２６、工程４と同様にして、３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸（実施例２６、工程３）を、β−アラニン−メチルエステル塩酸塩及びＨＢＴＵと、８０℃で、２時間反応させて、標記化合物を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４７７．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例４６
３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例４５）を加水分解した（室温で１．５時間）。酸性化後の後処理：混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させて、標記化合物を無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４６３．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例４７
５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 2012521387
酢酸エチル（５mL）中の、３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸（実施例２６、１５０mg、０．２３８mmol）の０℃の溶液に、ＣＤＩ（６８mg、０．４２mmol）を加えた。混合物を３０分間０℃で撹拌した。さらにエチル−２−オキソイミノオキサマート（oxoiminooxamate）（５５mg、０．４２mmol）を加えた。反応混合物を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物である黄色のロウ状の固体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）に溶解し、３時間９０℃で、そして２時間１４０℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（２０mL）に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ３：１）により精製して、標記化合物（１１３mg）を白色のロウ状固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４８
５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、５−｛３−クロロ−４−［（２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル（実施例４７）を加水分解した（室温で２時間）。酸性化後の後処理：濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例４９
３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
ジオキサン（０．６ml）中の、トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルエステル（実施例２６、工程１、９２mg、０．２mmol）、（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（４２mg、０．３mmol）及び１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンパラジウム（II）ジクロロメタン（８mg、０．０１mmol）を、水（０．４４ml）及び２N Ｎａ２ＣＯ３（０．３ml、０．６mmol）で処理し、７０℃、アルゴン下で１９時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して（１０ｇシリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ４：１）、標記化合物を白色の固体として得た（６２mg）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５０
３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例４９）を加水分解した（６５℃で３時間）。酸性化後の後処理：混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５１
３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 2012521387
実施例４９と同様にして、トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルエステル（実施例２６、工程１）を、３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸と、７０℃で、４時間反応させて、標記化合物を無色、白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５２
３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例５１）を加水分解した（５０℃で３時間）。酸性化後の後処理：混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４６８．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例５３
３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例４９と同様にして、トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルエステル（実施例２６、工程１）を、３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸と、７０℃で、２５時間反応させて、標記化合物を無色のロウ状固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５４
３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2012521387
実施例２と同様にして、３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例５４）を加水分解した（５５℃で２時間）。酸性化後の後処理：濾過し、高真空下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４８６．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例５５
３−｛３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸
Figure 2012521387
工程１：３−｛３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸メチルエステル
ジオキサン（０．８ml）中の、トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルエステル（実施例２６、工程１、１００mg、０．２mmol）、４−（２−メトキシカルボニルエチル）フェニルボロン酸（５３mg、０．２４mmol）及びクロロ−｛２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニルイル｝−（ジノルボルニルホスフィン）−パラジウム（３mg、０．００５mmol）を、水（０．２２ml）及びＫ３ＰＯ４（１２８mg、０．６mmol）で処理し、１００℃、アルゴン下で３時間撹拌した。反応混合物に、ジオキサン（０．５ml）、水（０．０２２ml）及びクロロ−｛２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニル｝−（ジノルボルニルホスフィン）−パラジウム（２mg）を加えた。混合物を、１００℃、アルゴン下で６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール（２ml）に溶解し、０℃で塩化チオニル（５６mg、０．５mmol）で処理した。反応溶液を、室温で５時間撹拌した。混合物を氷水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０ｇシリカゲル、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ３：１）により精製して、標記化合物を無色の粘性油状物として得た（０．０２８mg）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：３−｛３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸
実施例２と同様にして、３−｛３’−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例５５、工程１）を加水分解した（５０℃で３時間）。酸性化後の後処理：混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９６．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例５６
３’−クロロ−４’−｛２−［２−（３−エトキシカルボニル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル｝−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 2012521387
実施例４９と同様にして、トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルエステル（実施例２６、工程１）を、３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸と、７０℃で、４時間反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６１２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５７
４’−｛２−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル｝−３’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2012521387
工程１：４’−｛２−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル｝−３’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
実施例４９と同様にして、トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルエステル（実施例２６、工程１）を、（４−メトキシカルボニル−フェニル）ボロン酸と、７０℃で、１９時間反応させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：４’−｛２−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル｝−３’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸
実施例２と同様にして、４’−｛２−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル｝−３’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例５７、工程１）を加水分解した（６５℃で３時間）。酸性化後の後処理：混合物をＡｃＯＥｔで抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させて、標記化合物を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５８
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
工程１：４−（４−アセチル−３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル
ＤＭＡ（１０ml）中の４−シアノフェノール（ＣＡＳ登録番号７６７−００−０、１．２ｇ）、２−クロロ−４−フルオロアセトフェノン（ＣＡＳ登録番号７００−３５−６、１．７ｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６６ｇ）を加えた。混合物を５時間還流した。ＴＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２：１）は変換の完了を示した。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：２）により精製し、標記化合物（１．８ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２７２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：４−［３−クロロ−４−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル
カリウムtert−ブトキシド（２４８mg）を、ＴＨＦ（１０ml）中の４−（４−アセチル−３−クロロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（５００mg）及び（メトキシメチル）−トリフェニルホスホニウムクロリド（６９４mg）の溶液に室温で加えた。混合物を１時間室温で撹拌した。２５％ＨＣｌ水溶液（４ml）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注意深く注いだ。中和の後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：２）により精製して、標記化合物（４５０mg）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝２８４．３［Ｍ−Ｈ＋］。
工程３：４−｛３−クロロ−４−［２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
ヘキサン中の１．６M ｎ−ＢｕＬｉ溶液（１．０５ml）を、ＴＨＦ（５ml）中の４−ブロモ−２−メチルピリジン（ＣＡＳ登録番号２２２８２−９９−１、２８９mg）に−７８℃で加えた。濃赤色溶液を１０分間撹拌し、ＴＨＦ（５ml）中の４−［３−クロロ−４−（１−メチル−２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（４００mg）の溶液を−７８℃で加えた。混合物を０℃に温めて、この温度で１５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：２）により精製して、標記化合物（２００mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７９．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程４：４−｛３−クロロ−４−［１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
４−メチル−モルホリン−４−オキシド（１３６mg）及び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１８mg）を、３Ａモレキュラーシーブを添加したＤＣＭ（５ml）中の４−｛３−クロロ−４−［２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（１９０mg、０．５mmol）の溶液に加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、濾過し、濃縮して油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標記化合物（８０mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程５：４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
ＴＨＦ（０．２３ml）中の（トリフルオロメチル）トリメチルシランの２M 溶液及びＴＨＦ（０．４２ml）中のフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物の０．１M 溶液を、ＴＨＦ（１ml）中の４−｛３−クロロ−４−［１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（８０mg）の溶液に加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、次に濃縮して油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）により精製して、標記化合物（６０mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程６：４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
２M ＫＯＨ水溶液（２ml）中の４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（５０mg）の懸濁液を、２時間、還流下で加熱した。混合物を２N ＨＣｌ水溶液の添加により酸性化し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して、標記化合物（３０mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例５９
３−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例５８と同様にして、３−ヒドロキシベンゾニトリル（ＣＡＳ登録番号８７３−６２−１）から調製した。明黄色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例６０
３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2012521387
工程１：３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール
標記化合物を、実施例５８、工程２〜５と同様にして、２−クロロ−４−ブロモアセトフェノン（ＣＡＳ登録番号２５２５６１−８１−２）から調製した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
ジオキサン（２ml）中の、３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール（１０mg）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３mg）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４mg）及び４−カルボキシベンゼンボロン酸（ＣＡＳ登録番号１４０４７−２９−１、８mg）の混合物を、３０分間、１６０℃、マイクロ波オーブン中で加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒の勾配 ０．１％ＨＣＯＯＨ［水溶液］中の３０〜９８％ＣＨ３ＣＮ）により精製し、標記化合物（３mg）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例６１
３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例６０、工程２と同様にして、３−カルボキシベンゼンボロン酸（ＣＡＳ登録番号２５４７８−６６−５）から調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例６２
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸
Figure 2012521387
工程１：６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸メチルエステル
ジオキサン（２ml）中のビス（ピナコラト）ジボロン（２８mg）、酢酸カリウム（２９mg）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（２mg）及び３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール（実施例６０、工程１、４１mg）の混合物を、１００℃で１．５時間加熱した。室温に冷却した後、水（０．２ml）、６−クロロニコチン酸メチル（ＣＡＳ登録番号７３７８１−９１−６、３４mg）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１１mg）及びＣｓ２ＣＯ３（９８mg）を加えた。混合物を１００℃で３時間加熱し、次に分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒の勾配 ０．１％ＨＣＯＯＨ［水溶液］中の２０〜９８％ＣＨ３ＣＮ）により精製し、標記化合物（２２mg）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６５．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸メチルエステル（２２mg）に、１N ＬｉＯＨ水溶液（５ml）、ＭｅＯＨ（２．５ml）及びＴＨＦ（５ml）を加えた。得られた溶液を２時間室温で撹拌した。揮発性の溶媒を減圧下で除去した。残留水溶液を水（１０ml）で希釈し、ＤＣＭ（１０ml）で洗浄し、次に１N ＨＣｌ水溶液でｐＨ６に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して標記化合物（２１mg）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例６３
｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸
Figure 2012521387
工程１：｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−イル｝−アセトニトリル
標記化合物を、実施例６０、工程２と同様にして、３−シアノメチルフェニルボロン酸（ＣＡＳ登録番号２２０６１６−３９−７）から調製した。明黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸
標記化合物を、実施例５８、工程６と同様にして、｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−イル｝−アセトニトリルから調製し、分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒の勾配 ０．１％ＨＣＯＯＨ［水溶液］中の２０〜９８％ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標記化合物（２mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例６４
｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例６３と同様にして、４−シアノメチルフェニルボロン酸（ＣＡＳ登録番号９１９８３−２６−５）から調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例６５
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 2012521387
工程１：５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル
ジオキサン（２ml）及び水（０．２ml）中の３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール（実施例６０、工程１、４０mg）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（II）（７mg）、Ｃｓ２ＣＯ３（９６mg）及び２−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ登録番号７４１７０９−６３−７、４５mg）の混合物を１００℃で１０分間、密閉管中で加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒の勾配 ０．１％ＨＣＯＯＨ［水溶液］中の３０〜９８％ＣＨ３ＣＮ）により精製し、標記化合物（３２mg）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル
標記化合物を、実施例５８、工程６と同様にして、５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボニトリルから調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４５１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例６６
４−（（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ビニル）−安息香酸
Figure 2012521387
トリエチルアミン（０．０２ml）、４−ビニル安息香酸（ＣＡＳ登録番号１０７５−４９−６、１９mg）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（２mg）及び酢酸パラジウム（１mg）を、ＤＭＦ（１ml）中の３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール（実施例６０、工程１、４１mg）の溶液に加えた。混合物を１００℃で３時間撹拌した。水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、標記化合物（２８mg）を橙色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例６７
４−（２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−エチル）−安息香酸
Figure 2012521387
ＥｔＯＡｃ（２．５ml）中の４−（（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ビニル）−安息香酸（実施例６６、１２mg）及びパラジウム／酸化アルミニウム（０．３mg）の混合物を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、標記化合物（２mg）を明褐色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例６８
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−テレフタルアミド酸メチルエステル
Figure 2012521387
工程１：１−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−エタノン
鉄（２．７ｇ）及び塩化アンモニウム（２．６ｇ）を、エタノール（６８ml）及び水（８．１ml）中の２’−クロロ−４’−ニトロアセトフェノン（ＣＡＳ登録番号６７８１８−４１−１、９６０mg）の溶液に加えた。混合物を１時間、還流下で加熱した。ＤＣＭ（３５ml）を加え、２分間撹拌した。混合物をセライト上で濾過した。水（１００ml）を加え、ＤＣＭ（２００ml及び２×１５０ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、標記化合物（８３７mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１７０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：１−（２−クロロ−４−ジアリルアミノ−フェニル）−エタノン
臭化アリル（１０ｇ）及び炭酸カリウム（６．８ｇ）を、ＤＭＦ（１５ml）中の１−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−エタノン（１．４ｇ）の溶液に加えた。混合物を、３時間９０℃で、そして３時間１００℃で撹拌した。水（１５０ml）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標記化合物（２ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２５０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３：３−（２−クロロ−４−ジアリルアミノ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
標記化合物を、実施例５８、工程２〜５と同様にして、工程２の１−（２−クロロ−４−ジアリルアミノ−フェニル）−エタノンから調製した。工程３で、メタル化を起こすためにｎ−ブチルリチウムに代えてイソプロピルマグネシウムクロリド／ＬｉＣｌを用いて、２−クロロ−４−ヨードピリジン（ＣＡＳ登録番号１５３０３４−８６−７）を、室温で処理した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程４：３−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（４２０mg）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１１７mg）を、ＤＣＭ（６０ml）中の３−（２−クロロ−４−ジアリルアミノ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（３００mg）の溶液に加えた。混合物を３時間加熱還流した。１N ＮａＯＨ水溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標記化合物（１７０mg）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６５．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程５：Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−テレフタルアミド酸メチルエステル
ＤＣＭ（５ml）中の４−クロロカルボニル安息香酸メチル（ＣＡＳ登録番号７３７７−２６−６、３０mg）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ml）の溶液を、ＤＣＭ（１ml）中の３−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（５０mg）の溶液に加えた。混合物を２時間室温で撹拌した。追加の４−クロロカルボニル安息香酸（ＣＡＳ登録番号７３７７−２６−６、５４mg）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ml）を加えた。混合物を４時間室温で撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ml）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標記化合物（５７mg）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例６９
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−テレフタルアミド酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例６２、工程２と同様にして、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−テレフタルアミド酸メチルエステル（実施例６８）の加水分解により調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７０
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−イソフタルアミド酸
Figure 2012521387
工程１：Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−イソフタルアミド酸メチルエステル
イソフタル酸モノメチル（ＣＡＳ登録番号１８７７−７１−０、２２mg）、ＨＢＴＵ（ＣＡＳ登録番号９４７９０−３７−１、６２mg）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６ml）を、ＤＭＦ（２ml）中の３−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（実施例６０、工程４、４０mg）の溶液に加えた。混合物を一晩室温で、１時間５０℃で、そして１時間８０℃で撹拌した。追加のイソフタル酸モノメチル（ＣＡＳ登録番号１８７７−７１−０、２０mg）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ml）を加えた。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒の勾配 ０．１％ＨＣＯＯＨ［水溶液］中の３０〜９８％ＣＨ３ＣＮ）により精製し、標記化合物（１３mg）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−イソフタルアミド酸
標記化合物を、実施例６２、工程２と同様にして、Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−イソフタルアミド酸メチルエステルの加水分解により調製した。明褐色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１３．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７１
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−スクシンアミド酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例６８、工程５と同様にして、３−カルボメトキシ−プロピオニルクロリド（ＣＡＳ登録番号１４９０−２５−１）から調製し、得られたエステルを実施例６９と同様に加水分解した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７２
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルカルバモイル｝−酪酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例７１と同様にして、４−（クロロホルミル）酪酸メチル（ＣＡＳ登録番号１５０１−２６−４）から調製した。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７９．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７３
（３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−酢酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例７０と同様にして、３−カルボキシフェニル酢酸メチル（ＣＡＳ登録番号１１３４９６−１４−３）から、工程１においてアミド結合形成のために、ＨＢＴＵに代えてＨＡＴＵ（ＣＡＳ登録番号１４８８９３−１０−１）を用いて調製した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７４
（４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−酢酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例７３と同様にして、４−カルボキシフェニル酢酸メチル（ＣＡＳ登録番号８７５２４−６６−１）から調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７５
Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−テレフタルアミド酸
Figure 2012521387
工程１：３−（２−クロロ−４−メチルアミノ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
ＭｅＯＨ（１４ml）中の３−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（実施例６８、工程４、５０mg）の溶液及びパラホルムアルデヒド（２１mg）を、ＭｅＯＨ（１ml）中のＮａＯＭｅ（４４mg）の懸濁液に加えた。混合物を２時間、還流下で加熱し、次に０℃に冷却した。ＮａＢＨ４（２９mg）を加え、混合物を１．５時間室温で撹拌した。追加のＮａＢＨ４（７８mg）を加え、混合物を３０分間還流下で加熱した。水（３０ml）を加え、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標記化合物（１９mg）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−テレフタルアミド酸
標記化合物を、実施例６８、工程５と同様にして、３−（２−クロロ−４−メチルアミノ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オールから調製した。得られたエステルを、実施例６２、工程２と同様にして加水分解した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７６
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルスルファモイル｝−安息香酸
Figure 2012521387
工程１：４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルスルファモイル｝−安息香酸エチルエステル
４−クロロスルホニル−安息香酸エチルエステル（ＣＡＳ登録番号１０４８６−５１−８、１５mg）を、ピリジン（０．８ml）中の３−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（実施例６８、工程４、２０mg）の溶液に加えた。溶液を３０分間室温で撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒の勾配 ０．１％ＨＣＯＯＨ［水溶液］中の２０〜９８％ＣＨ３ＣＮ）により精製し、標記化合物（１８mg）を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７７．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルスルファモイル｝−安息香酸
標記化合物を、実施例６２、工程２と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルスルファモイル｝−安息香酸エチルエステルから調製した。明黄色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７７
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルアミノ｝−安息香酸
Figure 2012521387
工程１：４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルアミノ｝−安息香酸メチルエステル
酢酸銅（II）（６０mg）、（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ登録番号９９７６８−１２−４、５９mg）及びトリエチルアミン（４４mg）を、ＤＣＭ（４ml）中の３−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（実施例６８、工程４、４０mg）の溶液に加えた。混合物を、空気雰囲気下、モレキュラーシーブと共に１８時間撹拌し、次に濃縮して油状物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒の勾配 ０．１％ＨＣＯＯＨ［水溶液］中の３０〜９８％ＣＨ３ＣＮ）により精製し、標記化合物（１０mg）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルアミノ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例６２、工程２と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルアミノ｝−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７８
６，６’−（３−クロロ−４−（３−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアザンジイル）ジニコチン酸
Figure 2012521387
工程１：６，６’−（３−クロロ−４−（３−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアザンジイル）ジニコチン酸ジメチルエステル
６−ブロモニコチン酸メチルエステル（ＣＡＳ登録番号２６２１８−７８−０、４７mg）及びＫ３ＰＯ４（７０mg）を、トルエン中の３−（４−アミノ−２−クロロ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（実施例６８、工程４、４０mg）の溶液に加えた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９mg）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ、ＣＡＳ登録番号５６４４８３−１８−７、１５mg）を加え、得られた混合物を、１７時間１２０℃で、密閉管中で撹拌した。追加のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９mg）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｘ−Ｐｈｏｓ、ＣＡＳ登録番号５６４４８３−１８−７、１５mg）を加え、得られた混合物を２２時間１２０℃で、密閉管中で撹拌した。混合物を濃縮して油状物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒の勾配 ０．１％ＨＣＯＯＨ［水溶液］中の３０〜９８％ＣＨ３ＣＮ）により精製し、標記化合物（１９mg）を無色のガム状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６３５．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：６，６’−（３−クロロ−４−（３−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアザンジイル）ジニコチン酸
標記化合物を、実施例６２、工程２と同様にして、６，６’−（３−クロロ−４−（３−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアザンジイル）ジニコチン酸ジメチルエステルから調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝６０７．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例７９
（４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例５８と同様にして、４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル（ＣＡＳ登録番号１４１９９−１５−６）から調製した。工程２において、メタル化を起こすために、ｎ−ブチルリチウムに代えてイソプロピルマグネシウムクロリド／ＬｉＣｌを用いて２−クロロ−４−ヨードピリジン（ＣＡＳ登録番号１５３０３４−８６−７）を室温で処理し、工程６で、中間体エステルを実施例６２、工程２と同様にしてＬｉОＨを用いて加水分解した。無色のガム状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０２．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８０
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
工程１：４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
酢酸銅（II）（３０mg）、（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ登録番号９９７６８−１２−４、３０mg）及びトリエチルアミン（２２mg）を、ＤＣＭ（２ml）中の３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（実施例１９、工程５、２０mg）の溶液に加えた。混合物を、空気雰囲気下でモレキュラーシーブと共に一晩撹拌し、次に濃縮して油状物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒の勾配 ０．１％ＨＣＯＯＨ［水溶液］中の３０〜９８％ＣＨ３ＣＮ）により精製し、標記化合物（１５mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５００．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例６２、工程２と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステルから調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８１
５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 2012521387
工程１：５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボニトリル
酢酸銅（II）（５５mg）、２−シアノピリジン−５−ボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ登録番号７４１７０９−６３−７、６９mg）及びＤＭＡＰ（６１mg）を、アセトニトリル（３ml）中の３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（実施例１９、工程５、３７mg）の溶液に加えた。混合物を、空気雰囲気下でモレキュラーシーブと共に４時間、８０℃で撹拌し、次にセライトで濾過し、濃縮して油状物を得た。残留物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒の勾配 ０．１％ＨＣＯＯＨ［水溶液］中の２０〜９８％ＣＨ３ＣＮ）により精製し、標記化合物（２４mg）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸
標記化合物を、実施例５８、工程６と同様にして、５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボニトリルから調製した。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８２
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例８０と同様にして、（３−クロロ−４−メトキシカルボニル）ベンゼンボロン酸（ＣＡＳ登録番号６０３１２２−８２−３）から調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８３
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例８０と同様にして、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（ＣＡＳ登録番号５０５０８３−０４−５）から調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８４
２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例８１と同様にして、（２−メトキシカルボニル−フェニル）ボロン酸（ＣＡＳ登録番号３７４５３８−０３−１）から調製した。中間体エステルを、実施例６０、工程２と同様に、ＬｉＯＨを用いて加水分解した。明黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８５
（４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−酢酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例８１と同様にして、４−シアノメトキシ−フェニルボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ登録番号４７５２７２−１３−０）から調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８６
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メトキシ−安息香酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例８１と同様にして、３−メトキシ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ登録番号６０３１２２−４０−３）から調製した。中間体エステルを、実施例６０、工程２と同様に、ＬｉＯＨを用いて加水分解した。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８７
（３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例８１と同様にして、３−シアノメチルフェニルボロン酸（ＣＡＳ登録番号２２０６１６−３９−７）から調製した。明黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５００．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８８
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸
Figure 2012521387
工程１：４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
３，４−ジフルオロベンゾニトリル（ＣＡＳ登録番号６４２４８−６２−０、２３mg）及びＣｓ２ＣＯ３（１３mg）を、ＤＭＦ（１ml）中の３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（実施例１９、工程５、５０mg）の溶液に加えた。混合物をマイクロ波オーブン中、１２０℃で３０分間加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒の勾配 ０．１％ＨＣＯＯＨ［水溶液］中の３０〜９８％ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標記化合物（４３mg）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸
標記化合物を、実施例５８、工程６と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルから調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例８９
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例８８と同様にして、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（ＣＡＳ登録番号１１７４８２−８４−５）から調製した。明黄色のガム状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９０
２−クロロ−５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例８１と同様にして、（４−クロロ−３−シアノフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ登録番号８７１３３２−９５−５）から調製した。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９１
５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例８１と同様にして、３−シアノ−４−フルオロ−フェニルボロン酸（ＣＡＳ登録番号２１４２１０−２１−６）から調製した。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９２
４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−メトキシ−安息香酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例５８と同様にして、４−ヒドロキシ−３−メトシキベンゾニトリル（ＣＡＳ登録番号４４２１−０８−３）から調製した。工程３において、メタル化を起こすために、ｎ−ブチルリチウムに代えてイソプロピルマグネシウムクロリド／ＬｉＣｌを用いて２−クロロ−４−ヨードピリジン（ＣＡＳ登録番号１５３０３４−８６−７）を室温で処理した。無色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１７．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９３
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル
Figure 2012521387
工程１：（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル
メタノール（１２．１３mL）、ＤＭＡＰ（６０９mg）、ＥＤＣ（１９．１１ｇ）及びトリエチルアミン（１３．８８mL）を、冷却下（氷）、ＣＨ２Ｃｌ２（４００mL）中の（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（２０．００ｇ、［ＣＡＳ登録番号９１３６７−０９−８］）の溶液に加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、１M ＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製し、標記化合物を無色の油状物として得た（１８．７７ｇ、８８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２１５．１［ＭＨ＋］。
工程２：２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
工程２及び３は、Gibson et al., J. Org. Chem. 2003, 67, 9354.の方法に忠実に行った。
１，１’−カルボニルジイミダゾール（１２．３５ｇ）を、ＤＭＦ（５００mL）中の２−メチルピリジン−４−カルボン酸（９．９５ｇ、［ＣＡＳ登録番号４０２１−１１−８］）の溶液に加えた。混合物を１．５時間、５０℃で撹拌した。反応混合物を氷／メタノール浴中で−１０℃に冷却し、（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１５．５７ｇ）（実施例９３、工程１で得られた）を、明褐色の溶液に加え、続いて水素化ナトリウム（鉱油中５０％、１１．５９ｇ）を少量ずつ３０分間かけて加えた。粘性の反応混合物を、反応が完了するまで０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た（１３．９５ｇ、４３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３３４．２［ＭＨ＋］。
工程３：２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノン
２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−３−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルエステル（１３．９５ｇ）、塩化ナトリウム（２．７１ｇ）、水（１．１４mL）及びＤＭＳＯ（４００mL）の混合物を、１４０℃で３時間加熱した。撹拌を一晩、室温で続けた。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製し、標記化合物を黄色の固体として得た（７．５６ｇ、６２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２７６．２［ＭＨ＋］。
工程４：２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オン
ＤＭＦ（１４０mL）中の２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノン（７．５６ｇ）の溶液を、ゆっくりと３０分間かけて、ＤＭＦ（１００mL）中のＮａＨ（鉱油中５０％、２．２４ｇ）の懸濁液に加えた。撹拌を３０分間室温で続けた。次に、ヨウ化メチル（２．５７mL）を１５分間かけて滴下した。撹拌を２．５時間室温で続けた。反応混合物を、氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留ＤＭＦをトルエンと共沸させて除去した。２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オンを、ジメチル化化合物、４−［（Ｅ又はＺ）−２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−メトキシ−プロペニル］−２−メチル−ピリジンとの分離できない混合物（１０．２２ｇ）として得た。この混合物を、次に下記のように処理した。
２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オン及び４−［（Ｅ又はＺ）−２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−メトキシ−プロペニル］−２−メチル−ピリジンの混合物（１０．２２ｇ）を、５０％Ｈ２ＳＯ４水溶液（９０mL）で、１００℃、３０分間処理した。反応混合物を冷却し、氷に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ１０に塩基性化した。水相を次に酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製し、標記化合物を黄色の油状物として得た（５．９９ｇ、５６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２９０．１［ＭＨ＋］。
工程５：３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール
トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＨＦ中２M 、２５．８０mL）を、０℃で、ＴＨＦ（１００mL）中の２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オン（５．９８ｇ）の溶液に加え、続いてフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（１．３２ｇ）を加えた。撹拌を２時間室温で続けた。反応混合物を冷却し、氷に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いて塩基性化した。水相を次に酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製し、標記化合物を明黄色の泡状物として得た（５．９６ｇ、８０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６０．１［ＭＨ＋］。
工程６：３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノール
ＨＢｒ水溶液（４８％、５０mL）中の３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ブタン−２−オール（２．７７ｇ）の溶液を、４時間還流した。反応混合物を冷却し、氷に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ１０に塩基性化した。水相を次に酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製し、標記化合物を無色の泡状物として得た（２．３４ｇ、８８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４６．１［ＭＨ＋］。
工程７：４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル
ＤＭＦ（１０mL）中の３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノール（８００mg）の溶液を、ＤＭＦ（８mL）中のＮａＨ（鉱油中６０％、２０４mg）の懸濁液に２０分間かけて加えた。撹拌を３０分間室温で続けた。混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（７mL）に溶解した４−（ブロモメチル）−安息香酸エチル（５９１mg、［ＣＡＳ登録番号２６４９６−９４−６］）を１５分間かけて滴下した。撹拌を１時間、室温で続けた。反応混合物を氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物を無色の泡状物として得た（６２５mg、５３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０８．０［ＭＨ＋］。
実施例９４
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸
Figure 2012521387
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル（２５０mg）を、ＴＨＦ／メタノール＝５／１（６mL）に溶解し、続いてＬｉＯＨ水溶液（１．０M 、０．５４mL）を加えた。混合物を５０℃で３．５時間加熱した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水（５mL）に溶解し、ＨＣｌ水溶液（１．０M 、０．５４mL）を加えた。混合物を室温で１５分間、次に０℃で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、冷水で洗浄した。残留水をトルエンと共沸させて除去した。得られた固体を減圧下で乾燥させた。標記化合物を無色の固体として得た（２２０mg、９３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８０．１［ＭＨ＋］。
実施例９５
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９３、工程７と同様にして、３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノール（実施例９３、工程６で得られた）から、４−（ブロモメチル）−３−メトキシ安息香酸メチル［ＣＡＳ登録番号７０２６４−９４−７］を用いたアルキル化によって調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２４．０［ＭＨ＋］。
実施例９６
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９４と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（実施例９５で得られた）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０９．９［ＭＨ＋］。
実施例９７
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９３、工程７と同様にして、３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノール（実施例９３、工程６で得られた）から、５−（クロロメチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチル［ＣＡＳ登録番号３９９７７−４８−５］を用いたアルキル化によって調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０９．１［ＭＨ＋］。
実施例９８
５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９４と同様にして、５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例９７で得られた）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例９９
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−イソニコチン酸メチルエステル
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９３、工程７と同様にして、３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノール（実施例９３、工程６で得られた）から、４−ピリジンカルボン酸−２−（クロロメチル）−メチルエステル［ＣＡＳ登録番号１２５１０４−３６−１］を用いたアルキル化によって調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９５．３［ＭＨ＋］。
実施例１００
２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−イソニコチン酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９４と同様にして、２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−イソニコチン酸メチルエステル（実施例９９で得られた）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８１．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１０１
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
Figure 2012521387
３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノール（１００mg、実施例９３、工程６で得られた）及び４−（ブロモメチル）−ピリジン−２−カルボン酸エチル（８５mg、［ＣＡＳ登録番号１５３９９４−０３−７］）をＤＭＦ（５mL）に溶解し、続いて炭酸銀（８０mg）を添加した。混合物を８０℃で３時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷／水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物を黄色の泡状物として得た（９８mg、６３％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０９．３［ＭＨ＋］。
実施例１０２
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９４と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１０１で得られた）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８１．２［ＭＨ＋］。
実施例１０３
（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸
Figure 2012521387
工程１：４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール
（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール（３６８mg、［ＣＡＳ登録番号２５２２２−４３−９］）を、ＤＭＦ（１５mL）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（４５５mg）、４−ジメチルアミノピリジン（４６mg）及びtert−ブチルジメチルクロロシラン（６７８mg）を加えた。撹拌を２時間室温で続けた。反応混合物を氷に注ぎ、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０から０：１００、次に酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製し、標記化合物を黄色の油状物として得た（３４８mg、４２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２１３．３［ＭＨ＋］。
工程２：［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸メチルエステル
４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（３４８mg）をＤＭＦ（１２mL）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１１１mg）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にブロモ酢酸メチル（０．２３mL）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０〜０：１００）により精製し、標記化合物を黄色の油状物として得た（４８４mg、９８％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２８５．０［ＭＨ＋］。
工程３：（４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル
［４−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸メチルエステル（５３９mg）をＣＨ３ＣＮ（８mL）に溶解し、続いてＨＦ水溶液（４７〜５１％、０．３３ml）を加えた。撹拌を２時間室温で続けた。反応混合物をリン酸緩衝液溶液（ｐＨ７．０）に注ぎ、クロロホルムで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル）により精製し、標記化合物を無色の油状物として得た（２２９mg、６７％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝１７１．２［ＭＨ＋］。
工程４：（４−クロロメチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル
（４−ヒドロキシメチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル（１９４mg）を１，２−ジクロロエタン（２mL）及び塩化チオニル（０．７mL）に溶解した。溶液を２．５時間還流した。反応物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を氷／水に注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３を用いてｐＨ１１に塩基性化した。水相を次に酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル＝１００：０から５０：５０）により精製し、標記化合物を無色の油状物として得た（８１mg、３６％）。ＭＳ（ＥＩ）＝１８８．０［Ｍ＋］。
工程５：（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル
ＤＭＦ（２mL）中の３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノール（９３mg、実施例９３、工程６で得られた）の溶液を、ＤＭＦ（１mL）中のＮａＨ（鉱油中６０％、２４mg）の懸濁液に１０分間かけて加えた。撹拌を３０分間、室温で続けた。混合物を０℃に冷却し、ＤＭＦ（２mL）に溶解した（４−クロロメチル−ピラゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル（６１mg、実施例１０３、工程４で得られた）を５分間かけて滴下した。撹拌を２時間、室温で続け、続いてＮａＩ（３mg）を加えた。混合物を５０℃で一晩続けた。反応混合物を冷却し、氷に注ぎ、クロロホルムで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル中のヘプタンの勾配）により精製して、標記化合物を明黄色のガム状物として得た（１３mg、１０％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９８．２［ＭＨ＋］。
工程６：（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸
標記化合物を、実施例９４と同様にして、（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸メチルエステル（実施例１０３、工程５で得られた）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８４．２［ＭＨ＋］。
実施例１０４
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９３、工程７と同様にして、３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノール（実施例９３、工程６で得られた）から、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル［ＣＡＳ登録番号６５２０２−５０−８］を用いたアルキル化によって調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８２．０［ＭＨ＋］。
実施例１０５
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９４と同様にして、６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１０４で得られた）から、以下の変更を用いて調製した：ＨＣｌ水溶液（１．０M ）を用いた沈殿及び濾過の後、得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１００：０：０〜８５：１５：０．５）により精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６８．０［ＭＨ＋］。
実施例１０６
４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸エチルエステル
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９３、工程２〜７と同様にして、４−ピリジンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号５５−２２−１］及び（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号８４７０６−１８−６］から、４−（ブロモメチル）−安息香酸メチル［ＣＡＳ登録番号２６４９６−９４−６］を用いたアルキル化によって調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９４．２［ＭＨ＋］。
実施例１０７
４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９４と同様にして、４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸エチルエステル（実施例１０６で得られた）から調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝４６４．０［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１０８
４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９３、工程２〜７と同様にして、４−ピリジンカルボン酸［ＣＡＳ登録番号５５−２２−１］及び２−クロロ−４−メトキシ−ベンゼン酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号８４７０６−１８−６］から、４−（ブロモメチル）−３−メトキシ安息香酸メチル［ＣＡＳ登録番号７０２６４−９４−７］を用いたアルキル化によって調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１０．２［ＭＨ＋］。
実施例１０９
４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−３−メトキシ−安息香酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９４と同様にして、４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（実施例１０８で得られた）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９６．４［ＭＨ＋］。
実施例１１０
６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９３、工程７と同様にして、３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（実施例１９、工程５で得られた）から、６−（ブロモメチル）−ニコチン酸メチル［ＣＡＳ登録番号１３１８０３−４８−０］を用いたアルキル化によって調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１５．０［ＭＨ＋］。
実施例１１１
６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−ニコチン酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９４と同様にして、６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例１１０で得られた）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０１．０［ＭＨ＋］。
実施例１１２
５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例１０１と同様にして、３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（実施例１９、工程５で得られた）及び５−ブロモメチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号１９３９６６−７０−０］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１６．３［ＭＨ＋］。
実施例１１３
５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピラジン−２−カルボン酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９４と同様にして、５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１１２で得られた）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０２．１［ＭＨ＋］。
実施例１１４
５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９３、工程７と同様にして、３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（実施例１９、工程５で得られた）から、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル［ＣＡＳ登録番号３３３３２−２５−１］を用いたアルキル化によって調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０２．０［ＭＨ＋］。
実施例１１５
５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９４と同様にして、５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１１４で得られた）から、以下の変更を用いて調製した：ＨＣｌ水溶液（１．０M ）を用いた沈殿及び濾過の後、得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１００：０：０〜８５：１５：０．５）により精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８８．１［ＭＨ＋］。
実施例１１６
２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例１０１と同様にして、３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（実施例１９、工程５で得られた）及び２−クロロピリミジン−５−カルボン酸メチル［ＣＡＳ登録番号２８７７１４−３５−６］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０２．１［ＭＨ＋］。
実施例１１７
２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2012521387
２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（２７mg）を、ＴＨＦ／メタノール＝５／１（２．５mL）に溶解した。反応混合物を０℃に冷却し、ＬｉＯＨ水溶液（１．０M 、０．０９２mL）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、１M ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ１に酸性化した。水相を次に酢酸エチルで２回抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘプタン＝５０：５０〜１００：０）により精製して、標記化合物を無色の無定形の泡状物として得た（２．２mg、８．４％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝４８６．４［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１１８
６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例１０１と同様にして、３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（実施例１９、工程５から得られた）及び６−クロロニコチン酸メチル［ＣＡＳ登録番号７３７８１−９１−６］から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０１．０［ＭＨ＋］。
実施例１１９
６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例１１７と同様にして、６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例１１８で得られた）から、以下の変更を用いて調製した：抽出と蒸発の後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝９０：１０）により精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８７．２［ＭＨ＋］。
実施例１２０
５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
工程１：３−（２−クロロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−安息香酸メチルエステル（４５０mg、実施例２６、工程２で得られた）を、アルゴン下、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）に溶解した。溶液を、氷／メタノール浴中−１５℃に冷却し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ＣＨ２Ｃｌ２中１M 、２．７６mL）の溶液を滴下した。撹拌を続け、混合物を２時間かけて０℃に温めた。混合物を次に氷／水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製し、標記化合物を無色の泡状物として得た（４２２mg、９１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８０．１［ＭＨ＋］。
工程２：５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
標記化合物を、実施例９３、工程７と同様にして、３−（２−クロロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（実施例１２０、工程１で得られた）から、５−クロロ−２−ピラジンカルボン酸メチル［ＣＡＳ登録番号３３３３２−２５−１］を用いたアルキル化によって調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１６．１［ＭＨ＋］。
実施例１２１
５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９４と同様にして、５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１２０、工程２で得られた）から、以下の変更を用いて調製した：ＨＣｌ水溶液（１．０M ）を用いた沈殿及び濾過の後、得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１００：０：０〜８５：１５：０．５）により精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０２．１［ＭＨ＋］。
実施例１２２
６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９３、工程７と同様にして、３−（２−クロロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（実施例１２０、工程１で得られた）から、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル［ＣＡＳ登録番号６５２０２−５０−８］を用いたアルキル化によって調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１６．１［ＭＨ＋］。
実施例１２３
６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９４と同様にして、６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１２２で得られた）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０２．０［ＭＨ＋］。
実施例１２４
２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９３、工程７と同様にして、３−（２−クロロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（実施例１２０、工程１で得られた）から、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸メチル［ＣＡＳ登録番号２８７７１４−３５−６］を用いたアルキル化によって調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１６．１［ＭＨ＋］。
実施例１２５
２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９４と同様にして、２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１２４で得られた）から、以下の変更を用いて調製した：ＨＣｌ水溶液（１．０M ）を用いた沈殿及び濾過の後、得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール：酢酸＝１００：０：０〜９０：１０：０．５）により精製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝４９９．９［ＭＨ＋］。
実施例１２６
６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９３、工程７と同様にして、３−（２−クロロ−４−ヒドロキシメチル−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（実施例１２０、工程１で得られた）から、６−クロロニコチン酸メチル［ＣＡＳ登録番号７３７８１−９１−６］を用いたアルキル化によって調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１５．１［ＭＨ＋］。
実施例１２７
６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ニコチン酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９４と同様にして、６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例１２６で得られた）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０１．０［ＭＨ＋］。
実施例１２８
４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９３、工程２〜７と同様にして、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［ＣＡＳ登録番号１６２０５−４６−２］及び（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル［ＣＡＳ登録番号８４７０６−１８−６］から、４−（ブロモメチル）−３−メトキシ安息香酸メチル［ＣＡＳ登録番号７０２６４−９４−７］を用いたアルキル化によって調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４９．２［ＭＨ＋］。
実施例１２９
４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−３−メトキシ−安息香酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例９４と同様にして、４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（実施例１２８で得られた）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３５．１［ＭＨ＋］。
実施例１３０
４−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
工程１：２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼン酢酸メチルエステル
２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼン酢酸（１０ｇ、［ＣＡＳ登録番号９１３６７−１０−１］）をＭｅＯＨ（２１０mL）に溶解し、Ｈ２ＳＯ４（０．７mL）を加えた。混合物を次に一晩還流した。メタノールを減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を、明褐色の油状物として得て（１０．１６ｇ、９５％）、これを更に精製しないで用いた。1H-NMR (δ, CDCl3): 7.27 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。
工程２：２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼン酢酸メチルエステル
２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼン酢酸メチルエステル（９９４mg）をＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２M 、３．７２mL）を滴下し、撹拌を３０分間続けた。ヨウ化メチル（８７９mg、０．３９mL）を加え、撹拌を３０分間続けた。冷却浴を除去し、反応物を４５分間かけて室温まで温めた。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘプタン＝１：３）により精製し、所望の化合物を黄色の油状物として得た（８５９mg、７６％）。1H-NMR (δ, CDCl3): 7.27 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 4.17 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.48 (d, 3H)。
工程３：２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−プロピオンアルデヒド
２−クロロ−５−メトキシ−ベンゼン酢酸メチルエステル（８５０mg）をトルエン（４０mL）に溶解し、−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中２０％、３．６９mL）を１５分間かけて加えた。撹拌を−７８℃で４５分間続けた。メタノール（２mL）、続いて１M 酒石酸ナトリウムカリウム溶液（１０mL）を加えた。冷却浴を除去し、混合物を室温まで温めた。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。標記化合物を明黄色の油状物として得て（７１０mg、９６％）、これを更に精製しないで用いた。1H-NMR (δ, CDCl3): 9.72 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.10 (q, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.43 (d, 3H)。
工程４：２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オール
２−クロロ−４−ヨードピリジン（１．０３ｇ、［ＣＡＳ登録番号１５３０３４−８６−７］）をＴＨＦ（５０mL）に溶解し、イソプロピルマグネシウムクロリド−塩化リチウム錯体（ＴＨＦ中１４％、３．１３mL）の溶液を室温で３分間かけて加えた。混合物を氷浴中で冷却し、ＴＨＦ（２０mL）に溶解した２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−プロピオンアルデヒド（７１０mg）を１０分間かけて滴下した。撹拌を１．５時間続けた。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配）により精製し、所望の化合物を黄色の油状物として得た（７３４mg、６６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１２．０［ＭＨ＋］。
工程５：２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オン
２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オール（１４０mg）をＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）に溶解した。この溶液に、３Åモレキュラーシーブ（１４０mg）、次に過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（１５．８mg）及び４−メチル−モルホリン−４−オキシド（１２１mg）を加えた。混合物を２時間撹拌した。反応混合物をそのままシリカゲルカラムに装填し、カラムを酢酸エチル：ヘプタン＝３：７で溶離させた。適切な画分を合わせて濃縮し、標記化合物を無色のガム状物として得た（１１３mg、８１％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝３０８．４［（Ｍ−Ｈ）−］。
工程６：３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール
この物質を、実施例９３、工程５と同様にして、２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−プロパン−１−オン（１１０mg）から、トリフルオロメチルトリメチルシラン（ＴＨＦ中２M 、０．３９mL）及びフッ化テトラブチルアンモニウム三水和物（７８mg）で処理することによって得た。標記化合物を、無色のガム状物として得た（７０mg、５２％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８０．１［ＭＨ＋］。
工程７：４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール
３−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−１，１，１−トリフルオロ−ブタン−２−オール（２９３mg）をＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）に溶解し、０℃に冷却した。三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中１M 、３．０８mL）の溶液を滴下し、撹拌を０℃で１時間続けた。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン中酢酸エチル＝３：７）により精製し、標記化合物を無色の固体として得た（２３０mg、８１％）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３６６．０［ＭＨ＋］。
工程８：４−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル
４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（５０mg）をＣＨ３ＣＮ（２mL）に溶解した。この溶液に、３−メトキシ−４−メトキシカルボニル−フェニルボロン酸ピナコールエステル（１２０mg、［ＣＡＳ登録番号６０３１２２−４０−３］）、酢酸銅（II）（７４．５mg）及び４−ジメチルアミノピリジン（６６．７mg）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。混合物を冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をアミノ相（amino phase）クロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝２：３）により精製し、所望の化合物を無色の固体として得た（２４mg、３３％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５２７．９［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１３１
４−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メトキシ−安息香酸
Figure 2012521387
４−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル（２３mg、実施例１３０、工程８で得られた）を、ＴＨＦ／メタノール＝５／１（２．５mL）に溶解し、続いてＬｉＯＨ水溶液（１．０M 、０．０７４mL）を加えた。混合物を一晩室温で、そして次に１時間５０℃で撹拌した。反応混合物を冷却し、蒸発させた。残留物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水相を２M ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨ１に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。標記化合物を無色の固体として得て（１４mg、６３％）、これを更に精製しないで用いた。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５１４．１［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１３２
６−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2012521387
４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（実施例１３０、工程７で得られた）を、ＤＭＦ（０．６mL）中の６−クロロ−ニコチン酸メチル（４１mg、［ＣＡＳ登録番号７３７８１−９１−６］）の溶液に加え、続いてトリエチルアミン（０．０２１mL）を加えた。撹拌を１０分間室温で続けた。次に、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１．９mg）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘプタン＝３：７）により精製し、所望の化合物を無色のガム状物として得た（１４mg、２５％）。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝４９９．１［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１３３
６−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 2012521387
６−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル（１４mg、実施例１３２で得られた）を、ＴＨＦ（５mL）に溶解した。混合物を氷浴中で冷却し、ＬｉＯＨ水溶液（１．０M 、０．０４８mL）を加えた。混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。水相を２M ＨＣｌ水溶液でｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。標記化合物をオフホワイトの固体として得て（１２mg、８８％）、これを更に精製しないで用いた。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝４８５．０［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１３４
２−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例１３２と同様にして、４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（実施例１３０、工程７で得られた）から、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸メチル［ＣＡＳ登録番号２８７７１４−３５−６］を用いて調製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝５００．０［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１３５
２−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例１３３と同様にして、２−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１３４で得られた）から、以下の変更を用いて調製した：抽出及び蒸発の後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝７５：２５）により精製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝４８６．１［（Ｍ−Ｈ）−］。
実施例１３６
５−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例１３２と同様にして、４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（実施例１３０、工程７で得られた）から、５−クロロピラジン−２−カルボン酸メチル［ＣＡＳ登録番号３３３３２−２５−１］を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０２．１［ＭＨ＋］。
実施例１３７
５−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例１３３と同様にして、５−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例１３６で得られた）から、以下の変更を用いて調製した：抽出及び蒸発の後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝７５：２５）により精製した。ＭＳ（陰イオン、ｍ／ｅ）＝４８６．０［ＭＨ＋］。
実施例１３８
６−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例１３２と同様にして、４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノール（実施例１３０、工程７で得られた）から、６−クロロピリダジン−３−カルボン酸メチル［ＣＡＳ登録番号６５２０２−５０−８］を用いて調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０２．１［ＭＨ＋］。
実施例１３９
６−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例１３３と同様にして、６−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例１３８で得られた）から、以下の変更を用いて調製した：抽出及び蒸発の後、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：メタノール＝７５：２５）により精製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８８．１［ＭＨ＋］。
実施例１４０
４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸エチルエステル
Figure 2012521387
工程１〜４：３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール
標記化合物を、実施例１８９、工程１〜４と同様にして、（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル及びキノリン−３−カルボン酸から調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程５：３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノール
３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール（２．６０ｇ）を、ＨＢｒ水溶液（４８％、５２ml）中に懸濁した。混合物を１６時間８０℃で、２０時間１０５℃で、７時間１１０℃で、そして６時間１２０℃で撹拌した。反応混合物を氷水／ＥｔＯＡｃに注ぎ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１→ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１→１：１）により精製し、その次に熱ＥｔＯＡｃから沈殿させて、標記化合物（１．８３ｇ）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程６：４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ml）中の３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノール（６８mg）の懸濁液に、ＮａＨ（鉱油中５５％分散液、８．５mg）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間、そして室温で１時間撹拌した。４−（ブロモメチル）安息香酸エチル（４８mg）を加え、混合物を一晩撹拌した。反応が終了していなかったため、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（６．５mg）及びＮａＨ（鉱油中５５％分散液、８．５mg）を加え、混合物を一晩室温で、そして２時間５０℃で撹拌した。４−（ブロモメチル）安息香酸エチル（４mg）を加え、混合物を２時間５０℃で撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン→シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）により精製し、標記化合物（４０mg）を橙色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４３．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１４１
４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸
Figure 2012521387
テトラヒドロフラン（１ml）及びエタノール（１ml）中の４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸エチルエステル（実施例１４０、３０mg）の溶液に、１M ＬｉＯＨ水溶液（０．３ml）を０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した。追加のＬｉＯＨ溶液（０．２３ml）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。混合物を氷浴中で冷却し、１M ＨＣｌ水溶液を用いて酸性化した。水の添加後、沈殿が生じた。懸濁液を濾過し、固体をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、標記化合物を無色の固体として得た（１９mg）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１５．９［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１４２
１−｛４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１４０、工程６と同様にして、３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノール（実施例１４０、工程５）を、１−（４−ブロモメチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（ＣＡＳ ８７３３７２−３０−６）と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７０．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１４３
１−｛４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、１−｛４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル（実施例１４２）を加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１４４
｛４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１４０、工程６と同様にして、３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノール（実施例１４０、工程５）を、（４−ブロモメチル−フェニル）−酢酸メチルエステルと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４３．７［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１４５
｛４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、｛４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（実施例１４４）を加水分解し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２９．８［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１４６
｛３−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸
Figure 2012521387
実施例１４０、工程６と同様にして、３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノール（実施例１４０、工程５）を、（３−クロロメチル−フェニル）−酢酸メチルエステルと反応させて、｛３−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステルを得た。この化合物を、実施例１４１と同様にして加水分解し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１４７
４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸エチルエステル
Figure 2012521387
工程１〜４：３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−イソキノリン−５−イル−ブタン−２−オール
標記化合物を、実施例１８９、工程１〜４と同様にして、（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル及びイソキノリン−５−カルボン酸から調製した。褐色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３６８．０［Ｍ−Ｈ＋］。
工程５：３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェノール
ジクロロメタン（１．３ml）中の３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−イソキノリン−５−イル−ブタン−２−オール（５０mg）の溶液を、−７０℃に冷却した。ジクロロメタン中の１M 三臭化ホウ素溶液（０．５０５ml）を加え、混合物を−７０℃で３０分間、０℃で１時間撹拌した。氷水及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の混合物を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０→０：１）により精製し、標記化合物（４５mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程６：４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸エチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ml）中の３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェノール（４０mg）の溶液に、４−（ブロモメチル）安息香酸エチル（１８mg）及び炭酸セシウム（２３mg）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌した。氷水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０→０：１）により精製し、標記化合物（２８mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１４８
４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸エチルエステル（実施例１４７）を加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１４９
｛４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸
Figure 2012521387
実施例１４０、工程６と同様にして、３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェノール（実施例１４７、工程５）を、（４−ブロモメチル−フェニル）−酢酸メチルエステルと反応させて、｛４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステルを得た。この化合物を、実施例１４１と同様にして加水分解し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２８．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１５０
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2012521387
工程１：トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェニルエステル
ジクロロメタン（８ml）中の３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェノール（実施例１４７、工程５、１９０mg）の懸濁液に、トリエチルアミン（１１６mg）を加えた。混合物を−２０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１７２mg）を加えた。混合物を２０分間−２０℃で、１時間室温で撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０→３：２）により精製し、標記化合物（８８mg）を無色の固体として得た。
工程２：３’−クロロ−３−フルオロ−４’−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
アルゴン下、ジオキサン（０．５ml）中のトリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェニルエステル（８６mg）、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニル−ボロン酸（５０mg）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロメタン付加物（７mg）の懸濁液に、水（０．４ml）及び２M 炭酸ナトリウム水溶液（０．２５ml）を加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液に水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０→２：３）により精製し、標記化合物（１２mg）を無色の固体として得た。
工程３：３’−クロロ−３−フルオロ−４’−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−ビフェニル−４−カルボン酸
実施例１４１と同様にして、３’−クロロ−３−フルオロ−４’−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルを加水分解し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５０２．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１５１
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
工程１〜４：３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール
標記化合物を、実施例１８９、工程１〜４と同様にして、（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル及び６−メトキシニコチン酸から調製した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程５：５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ジオキサン（８．５ml）中の３−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール（２１２mg）の溶液に、濃ＨＣｌ（０．９３４ml）を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ及び水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固して、標記化合物（２０７mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３６０．０［Ｍ−Ｈ＋］。
工程６：５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ml）中の５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１００mg）の溶液に、粉末Ｋ２ＣＯ３（４２mg）及びヨウ化メチル（４１mg）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１→０：１）により精製し、標記化合物（１１３mg、１０．７質量％のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを含む）を、明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程７：５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１４７、工程５と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンをＢＢｒ３と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３６０．０［Ｍ−Ｈ＋］。
工程８：４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ml）中の５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（６４mg）の溶液に、４−メトキシカルボニルフェニル−ボロン酸（９６mg）、酢酸銅（II）（９６mg）、モレキュラーシーブ及びピリジン（７０mg）を加えた。混合物を、水分を除去した空気雰囲気下、室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１M ＨＣｌで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１→０：１）により精製し、標記化合物（９１mg）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９４．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１５２
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル（実施例１５１）を加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４８０．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１５３
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１５１、工程８と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１５１、工程７）を、３−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１５４
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル（実施例１５３）を加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１４．３［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１５５
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
Figure 2012521387
実施例１５１、工程８と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１５１、工程７）を、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させた。この反応での生成物を、実施例１４１と同様にして加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９８．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１５６
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸
Figure 2012521387
工程１：４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ml）中の５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１５１、工程７、１００mg）の溶液に、３，４−ジフルオロベンゾニトリル（４６mg）及び炭酸セシウム（２７２mg）を加えた。混合物を１８時間室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃ及び氷水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５：５→０：１）により精製し、標記化合物（１３３mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８１．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸
２M ＫＯＨ水溶液（５．２ml）中の４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル（１００mg）の懸濁液に、ジオキサン（１ml）を加えた。混合物を９０℃で３０分間撹拌した。水を加え、混合物を２M ＨＣｌ水溶液で酸性化した。固体を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物（９９mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９８．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１５７
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
工程１：３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
実施例１５６、工程１と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１５１、工程７）を、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル及び炭酸セシウムと反応させ、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
実施例１５６、工程２と同様にして、３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリルを、ＫＯＨ水溶液を用いて加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１４．３［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１５８
（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸
Figure 2012521387
実施例１５１、工程８と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１５１、工程７）を、４−シアノメチルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させた。この反応での生成物を、実施例１５６、工程２と同様にしてＫＯＨ水溶液を用いて加水分解し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９４．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１５９
（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
Figure 2012521387
アセトニトリル（８ml）中の５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１５１、工程７、１５０mg）の溶液に、フェノキシ酢酸エチル−４−ボロン酸ピナコールエステル（３９３mg）、酢酸銅（II）（２３１mg）、モレキュラーシーブ及び４−ジメチルアミノピリジン（２０３mg）を加えた。混合物を、水分を除去した空気雰囲気下、室温で１８時間、８０℃で６時間、そして７０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１M ＨＣｌで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０→０：１）により精製し、標記化合物（１００mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４０．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１６０
（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−酢酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（実施例１５９）を加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１０．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１６１
（５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
Figure 2012521387
工程１：５−｛２−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１５１、工程８と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１５１、工程７）を、４−フルオロ−３−メトキシフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４８６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：５−｛２−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１４７、工程５と同様にして、５−｛２−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンをＢＢｒ３と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４７２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３：（５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル
実施例１４７、工程６と同様にして、５−｛２−［２−クロロ−４−（４−フルオロ−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェニル］−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル｝−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、ブロモ酢酸エチル及び炭酸セシウムと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１６２
（５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェノキシ）−酢酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、（５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル（実施例１６１）を加水分解し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２８．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１６３
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2012521387
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ml）中の５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１５１、工程７、１８０mg）の溶液に、６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−ニコチン酸メチル（１１９mg）、トリエチルアミン（６５mg）及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（８mg）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３→ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物（２７３mg）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６５．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１６４
６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
Figure 2012521387
テトラヒドロフラン（０．５ml）中の６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル（実施例１６３、６５mg）の溶液に、１M 水酸化ナトリウム水溶液（０．２３ml）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間、そして室温で３時間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却した。２M ＨＣｌ水溶液（０．１２ml）及びＥｔＯＡｃを加えた。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１→ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ４：１）により精製し、標記化合物（６１mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１６５
３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 2012521387
工程１：５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アセチル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ml）中の１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（６０６mg）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１滴及びオキサリルクロリド（８０３mg）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に濃縮乾固した。１，２−ジメトキシエタンを加え、溶媒を再度蒸発させ、粗酸クロリドを得た。１，２−ジメトキシエタン（５ml）中の亜鉛粉末（５１７mg）の懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５５mg）を加えた。１，２−ジメトキシエタン（５ml）中の酸クロリド懸濁液を加えた。混合物を氷浴中で冷却し、１，２−ジメトキシエタン（５ml）中の４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン（１．１２５ｇ）の溶液を３０分かけてゆっくりと加えた。混合物を３０分間０℃で、１．５時間室温で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３→０：１）により精製し、標記化合物（６０３mg、完全に純粋ではない）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３３８．０［Ｍ−Ｈ＋］。
工程２：５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
テトラヒドロフラン（１２ml）中の、工程１で得た５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−アセチル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５８３mg）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、７２mg）を加えた。混合物を室温で２時間、そして４０℃で３０分間撹拌した。混合物を氷浴中で冷却した。ヨウ化メチル（２６７mg）を滴下した。１０分後、氷浴を除去し、混合物を室温で４時間撹拌した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３５mg）及びヨウ化メチル（１２１mg）を加え、混合物を一晩室温で撹拌した。反応を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３→０：１）により精製し、標記化合物（３５３mg）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３５２．０［Ｍ−Ｈ＋］。
工程３：５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
テトラヒドロフラン（１５ml）中の５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３２８mg）の溶液に、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（テトラヒドロフラン中２M 溶液、０．６９ml）を０℃で加えた。フッ化テトラメチルアンモニウム（９mg）を加え、混合物を０℃で５０分間、そして室温で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム１M 溶液（０．８３ml）を加え、混合物を２時間室温で撹拌し、４℃の冷蔵庫内で一晩保持した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→９５：５）により精製し、標記化合物（１５６mg）を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４２１．８［Ｍ−Ｈ＋］。
工程４：３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボニトリル
実施例１５０、工程２と同様にして、５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、３−シアノ−４−フルオロフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４６３．２［Ｍ−Ｈ＋］。
工程５：３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
実施例１５６、工程２と同様にして、３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボニトリルを、ＫＯＨ水溶液を用いて加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４８２．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１６６
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１５０、工程２と同様にして、５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１６５、工程３）を、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１６７
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１６６）を加水分解し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４８２．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１６８
３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１５０、工程２と同様にして、５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１６５、工程３）を、３−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１６９
３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１６８）を加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９８．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１７０
４，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 2012521387
実施例１５０、工程２と同様にして、５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１６５、工程３）を、４−クロロ−３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させた。この反応の生成物を、実施例１４１と同様にして加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９８．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１７１
｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸
Figure 2012521387
工程１：｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−アセトニトリル
実施例１５０、工程２と同様にして、５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１６５、工程３）を、４−シアノメチルフェニルボロン酸と反応させ、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸
実施例１５６、工程２と同様にして、｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−アセトニトリルを、ＫＯＨ水溶液を用いて加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４７８．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１７２
３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 2012521387
実施例１５０、工程２と同様にして、５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１６５、工程３）を、４−フルオロ−３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１２．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１７３
３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１５０、工程２と同様にして、５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１６５、工程３）を、３−メトキシ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１７４
３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１７３）を加水分解し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９４．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１７５
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
工程１：２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノン
実施例１６５、工程１と同様にして、６−メトキシニコチン酸を酸クロリドに変換し、続いて４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼンと反応させて、標記化合物（完全に純粋ではない）を明黄色の固体として得た。
工程２〜３：３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール
実施例１６５、工程２及び３と同様にして、２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノンをヨウ化メチルでアルキル化し、２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オンを得て、これをさらに標記化合物へと変換した。無色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４２４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程４及び５：４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
テトラヒドロフラン（４．１ml）中の３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール（２００mg）の溶液に、トリイソプロピルボラン（３３８mg）を加えた。混合物を−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム１．６M 溶液（０．６２ml）を滴下した。混合物を−７８℃で５時間、室温で１時間撹拌した。水（４ml）を加え、１５分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮乾固した。粗ボロン酸を、実施例１５１、工程８と同様にして、４−ヒドロキシ安息香酸メチル、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を得た（２２mg）。
工程６：４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
ジオキサン（０．６５ml）中の４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル（２２mg）の溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（８８mg）を加えた。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固した。残留物をテトラヒドロフラン（０．１ml）及びメタノール（０．１ml）に溶解した。２M ＮａＯＨ水溶液（０．２２ml）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を２M ＨＣｌ水溶液で酸性化した。有機溶媒を蒸発させた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を無色の固体として得た（１５mg）。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４６６．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１７６
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１５０、工程２と同様にして、３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール（実施例１７５、工程３）を３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１７７
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2012521387
実施例１７５、工程６と同様にして、３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１７６）を、はじめにジオキサン中のＨＣｌ水溶液で、続いてテトラヒドロフラン／メタノール中のＮａＯＨ水溶液で処理して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４６８．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１７８
３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１５０、工程２と同様にして、３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール（実施例１７５、工程３）を３−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１７９
３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2012521387
実施例１７５、工程６と同様にして、３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１７８）を、はじめにジオキサン中のＨＣｌ水溶液で、続いてテトラヒドロフラン／メタノール中のＮａＯＨ水溶液で処理して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４８４．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１８０
４，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 2012521387
実施例１５０、工程２と同様にして、３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール（実施例１７５、工程３）を４−クロロ−３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１８１
４，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 2012521387
実施例１７５、工程６と同様にして、４，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１８０）を、はじめにジオキサン中のＨＣｌ水溶液で、続いてテトラヒドロフラン／メタノール中のＮａＯＨ水溶液で処理して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４８４．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１８２
｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸
Figure 2012521387
工程１：｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−アセトニトリル
実施例１５０、工程２と同様にして、３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール（実施例１７５、工程３）を４−シアノメチルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４６１．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−アセトニトリル
ジオキサン（２．８ml）中の｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−アセトニトリル（８７mg）の溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（０．３１ml）を加えた。混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却した後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を濃縮乾固し、生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→９：１）により精製して、標記化合物（５９mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４７．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３：｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸
実施例１５６、工程２と同様にして、｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−アセトニトリルを、ＫＯＨ水溶液を用いて加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４６４．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１８３
３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル
Figure 2012521387
工程１：５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１８２、工程２と同様にして、３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ブタン−２−オール（実施例１７５、工程３）を、ジオキサン中の濃ＨＣｌで処理することにより標記化合物へと変換した。無色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．７ml）中の５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３５４mg）の溶液に、粉末炭酸カリウム（１３１mg）及びヨウ化エチル（１４１mg）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→９：１）により精製し、標記化合物（３２４mg）を明黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３：３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル
実施例１５０、工程２と同様にして、５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを４−フルオロ−３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２６．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１８４
３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル（実施例１８３）を加水分解し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９６．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１８５
３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１５０、工程２と同様にして、５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１８３、工程２）を、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１２．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１８６
３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１８５）を加水分解し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９６．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１８７
３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１５０、工程２と同様にして、５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−エチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１８３、工程２）を、３−メトキシ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１８８
３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１８７）を加水分解し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５０８．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１８９
２−クロロ−４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
工程１及び２：５−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−アセチル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３８５ml）中の１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（７．９５ｇ）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（８．４２ｇ）を加えた。混合物を５０℃で７０分間撹拌した。混合物を−１０℃に冷却し、（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１０．６１ｇ）を加えた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、６．５９ｇ）を、３０分間かけて分割して加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、６時間撹拌した。混合物を氷水（８００ml）及び飽和塩化アンモニウム水溶液（２５０ml）に注ぎ、酢酸エチル（５×）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。残留物をジメチルスルホキシド（１００ml）に溶解した。ＮａＣｌ（３．１５ｇ）及び水（１．３２ml）を加え、混合物を１４０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、氷水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固して、明褐色の固体を得た。固体をシクロヘキサン及び少量のジクロロメタンで洗浄し、標記化合物を無色の固体として得た。追加の生成物は、母液のクロマトグラフィー精製（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ７：３→ＥｔＯＡｃ）によって得ることができた。無色の固体（９．３７ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２９２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３：５−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
テトラヒドロフラン（１１０ml）中の５−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−アセチル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（９．３５ｇ）の懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１．３５ｇ）を３分割して加えた。混合物を４０℃で１時間撹拌し、次に氷浴中に置いた。ヨウ化メチル（５．０１ｇ）を滴下した。混合物を０℃で１０分間、室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、混合物を水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシクロヘキサンで洗浄し、濾過し、乾燥させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た（９．４５ｇ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３０６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程４：５−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１６５、工程３と同様にして、５−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びフッ化テトラメチルアンモニウムと反応させて、標記化合物を明灰色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程５：５−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１４７、工程５と同様にして、５−［２−（２−クロロ−５−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンをＢＢｒ３と反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３６０．０［Ｍ−Ｈ＋］。
工程６：２−クロロ−４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
実施例１５１、工程８と同様にして、５−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを３−クロロ−４−メトキシ−カルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１９０
２−クロロ−４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、２−クロロ−４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル（実施例１８９）を加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１４．３［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１９１
２−クロロ−４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
実施例１５１、工程８と同様にして、５−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１８９、工程５）を、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１９２
４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、２−クロロ−４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸（実施例１９１）を加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９８．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１９３
５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル
Figure 2012521387
実施例１５１、工程８と同様にして、５−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１８９、工程５）を、４−フルオロ−３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１９４
５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル（実施例１９３）を加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９８．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１９５
２−クロロ−５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸エチルエステル
Figure 2012521387
実施例１５１、工程８と同様にして、５−［２−（２−クロロ−５−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１８９、工程５）を、４−クロロ−３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例１９６
２−クロロ−５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、２−クロロ−５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸エチルエステル（実施例１９５）を加水分解し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１４．３［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１９７
４−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
工程１〜３：５−［２−（２，３−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
標記化合物を、実施例１８９、工程１〜３と同様にして、（２，３−ジクロロ−４−メトキシフェニル）酢酸メチルエステル及び１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から調製した。無色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程４：５−［２−（２，３−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１６５、工程３と同様にして、５−［２−（２，３−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを（トリフルオロメチル）トリメチルシラン及びフッ化テトラメチルアンモニウムと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４０８．２［Ｍ−Ｈ＋］。
工程５：５−［２−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１４７、工程５と同様にして、５−［２−（２，３−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンをＢＢｒ３と反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３９３．８［Ｍ−Ｈ＋］。
工程６：４−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
実施例１５１、工程８と同様にして、５−［２−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２８．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１９８
４−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、４−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル（実施例１９７）を加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１４．３［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例１９９
４−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１５１、工程８と同様にして、５−［２−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１９７、工程５）を、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５４６．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２００
４−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、４−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（実施例１９９）を加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３２．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２０１
４−｛５−クロロ−２−フルオロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
工程１：５−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１６５、工程１と同様にして、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を酸クロリドに変換し、続けて１−ブロモメチル−２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−ベンゼン（ＣＡＳ登録番号［８５３５６９−６９−４］）と反応させて、標記化合物を得た。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２〜３：５−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１６５、工程２及び３と同様にして、５−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、ヨウ化メチルを用いてアルキル化して、５−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−プロピオニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを得て、これをさらに、標記化合物へと変換した。無色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程４：５−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１４７、工程５と同様にして、５−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンをＢＢｒ３と反応させて、標記化合物を明黄色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８０．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程５：４−｛５−クロロ−２−フルオロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
実施例１５１、工程８と同様にして、５−［２−（２−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２０２
４−｛５−クロロ−２−フルオロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、４−｛５−クロロ−２−フルオロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（実施例２０１）を加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１６．３［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２０３
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
工程１〜４：５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
標記化合物を、実施例１８９、工程１〜４と同様にして、（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル及び１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ［６７７７６２−３９−９］）から調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３９０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程５：５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１４７、工程５と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンをＢＢｒ３と反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程６：４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル
実施例１５１、工程８と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５２８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２０４
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（実施例２０３）を加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１２．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２０５
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１６３と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２０３、工程５）を、トリエチルアミン及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン存在下で、６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−ニコチン酸メチルと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５７９．３［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２０６
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
Figure 2012521387
実施例１６４と同様にして、６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル（実施例１６３）を加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５６３．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２０７
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１５１、工程８と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２０３、工程５）を、３−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４４．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２０８
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル（実施例２０７）を加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２８．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２０９
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸
Figure 2012521387
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ml）中の５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２０３、工程５、６０mg）の溶液に、カリウム−tert.−ブチラート（２１．５mg）及び６−クロロ−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸エチルエステル（８１mg）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。０．２M ＬｉＯＨ水溶液（４．７９ml）を加え、混合物を室温で３時間撹拌し、次に氷浴中で冷却した。混合物を１M ＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮乾固し、生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １：０→３：１）により精製した。オフホワイトの固体（２２mg）。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２１０
２−クロロ−５−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸エチルエステル
Figure 2012521387
実施例１５１、工程８と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２０３、工程５）を、４−クロロ−３−エトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５５８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２１１
２−クロロ−５−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、２−クロロ−５−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸エチルエステル（実施例２１０）を加水分解し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２８．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２１２
５−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル
Figure 2012521387
実施例１５１、工程８と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２０３、工程５）を、３−エトキシカルボニル−４−フルオロフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２１３
５−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、５−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル（実施例２１２）を加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１２．２［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２１４
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−安息香酸
Figure 2012521387
工程１：４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ml）中の５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２０３、工程５、８０mg）の撹拌した溶液に、４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６３mg）及び炭酸セシウム（２０８mg）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：０→０：１）により精製し、標記化合物（１１１mg）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４８．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−安息香酸
tert.−ブタノール（１ml）及び２−メチル−２−ブテン（０．１２ml）中の４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１０５mg）の溶液に、水（０．８ml）中の亜塩素酸ナトリウム（２８mg）及びリン酸二水素ナトリウム−二水和物（３４mg）の溶液を０℃で加えた。混合物を１０分間０℃で、そして４．５時間室温で撹拌した。混合物を１M ＨＣｌ水溶液を用いて酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、標記化合物（１０４mg）を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５６２．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２１５
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
工程１：３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
実施例１５６、工程１と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２０３、工程５）を、３−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル及び炭酸セシウムと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
実施例１５６、工程２と同様にして、３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリルを、ＫＯＨ水溶液を用いて加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２１６
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸
Figure 2012521387
工程１：４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリル
実施例１５６、工程１と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２０３、工程５）を、３，４−ジフルオロベンゾニトリル及び炭酸セシウムと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸
実施例１５６、工程２と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−ベンゾニトリルを、ＫＯＨ水溶液を用いて加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１４．４［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２１７
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１６３と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロ−メチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２０３、工程５）を、トリエチルアミン及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン存在下で、６−クロロ−ニコチン酸メチルと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２１８
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 2012521387
実施例１６４と同様にして、６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例２１７）を加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９５．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２１９
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸
Figure 2012521387
工程１：４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
実施例２１４、工程１と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２０３、工程５）を、炭酸セシウム存在下で４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸
実施例２１４、工程２と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを、亜塩素酸ナトリウムを用いて酸化させ、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５６２．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２２０
４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−安息香酸
Figure 2012521387
工程１：４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
実施例２１４、工程１と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１５１、工程７）を、炭酸セシウム存在下で４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３２．０［Ｍ−Ｈ＋］。
工程２：４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−安息香酸
実施例２１４、工程２と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを、亜塩素酸ナトリウムを用いて酸化させ、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５４８．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２２１
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
Figure 2012521387
工程１〜４：３−クロロ−５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
標記化合物を、実施例１８９、工程１〜４と同様にして、（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル及び５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ［６７７７６２−３１−１］）から調製した。オフホワイトの固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程５：３−クロロ−５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン
実施例１４７、工程５と同様にして、３−クロロ−５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、ＢＢｒ３と反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３９３．８［Ｍ−Ｈ＋］。
工程６：２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル
実施例１５１、工程８と同様にして、３−クロロ−５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンを、３−クロロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸、酢酸銅（II）及びピリジンと反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２２２
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル（実施例２２１）を加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５５０．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２２３
６−｛３−クロロ−４−［２−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１６３と同様にして、３−クロロ−５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２２１、工程５）を、トリエチルアミン及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン存在下で、６−クロロ−４−（トリフルオロメチル）−ニコチン酸メチルと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５９９．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２２４
６−｛３−クロロ−４−［２−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸
Figure 2012521387
実施例１６４と同様にして、６−｛３−クロロ−４−［２−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル（実施例２２３）を加水分解し、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５８３．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２２５
３’−クロロ−３−フルオロ−４’−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2012521387
工程１：３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール
該化合物を、実施例５８、工程２〜５と同様にして、２−クロロ−４−ブロモアセトフェノン（ＣＡＳ登録番号２５２５６１−８１−２）及び３−ブロモキノリン（ＣＡＳ登録番号５３３２−２４−１）から調製した。明黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４４６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：３’−クロロ−３−フルオロ−４’−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−ビフェニル−４−カルボン酸
該化合物を、実施例６０、工程２と同様にして、３−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１，１，１−トリフルオロ−２−キノリン−３−イル−ブタン−２−オール及び３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニル−ボロン酸（ＣＡＳ登録番号５０５０８３−０４−５）から調製した。得られたエステルを、反応混合物へのＬｉＯＨ水溶液（１N ）の添加によって加水分解した。明黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２２６
３’−クロロ−４−フルオロ−４’−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−ビフェニル−３−カルボン酸
Figure 2012521387
該化合物を、実施例２２５と同様にして、３−エトキシカルボニル−４−フルオロフェニルボロン酸（ＣＡＳ登録番号８７４２１９−３６−０）から調製した。明黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５０４．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２２７
５−クロロ−６−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノキサリン−６−イル−プロピル）−フェノキシ］−ニコチン酸
Figure 2012521387
工程１：２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−キノキサリン−６−イル−エタノン
ジエチルエーテル中のtert−ブチルマグネシウムクロリド（ＣＡＳ登録番号６７７−２２−５）２M 溶液（５．９ml）を、ＴＨＦ（１０ml）中の２−クロロ−４−メトキシフェニル酢酸（１．１７３ｇ、ＣＡＳ登録番号９１３６７−０９−８）に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（３ml）中の６−キノキサリンカルボン酸メチル（１ｇ、ＣＡＳ登録番号２３０８８−２３−５）の溶液を加え、得られた混合物を一晩撹拌した。ＨＣｌ水溶液（２５％、１．５ml）及び水（３０ml）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮して油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：２）により精製し、標記化合物（４８０mg）を明褐色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３１３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノキサリン−６−イル−プロピル）−フェノール
該化合物を、実施例１、工程４〜５と同様にして、そして実施例１４７、工程５と同様にしてＢＢｒ３を用いて脱保護し、２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−キノキサリン−６−イル−エタノンから調製した。明黄色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３：５−クロロ−６−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノキサリン−６−イル−プロピル）−フェノキシ］−ニコチン酸
ＤＡＢＣＯ（２mg）を、ＤＭＦ（５ml）中の５，６−ジクロロニコチン酸メチル（２７mg、ＣＡＳ登録番号５６０５５−５４−０）、３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノキサリン−６−イル−プロピル）−フェノール（５０mg）及びトリエチルアミン（１７mg）の混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬｉＯＨ水溶液（１N 、１ml）を加え、次に２時間撹拌して加水分解し中間体エステルを得た。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８−カラム、溶媒の勾配 ０．１％ＨＣＯＯＨ［水溶液］中の２０〜９８％ＣＨ３ＣＮ）により精製して、標記化合物（１０mg）を白色の泡状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２２８
２−クロロ−４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノキサリン−６−イル−プロピル）−フェノキシ］−安息香酸
Figure 2012521387
該化合物を、実施例８２と同様にして、３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノキサリン−６−イル−プロピル）−フェノール（実施例２２７、工程２）から調製した。明黄色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５３７．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２２９
３’−クロロ−４’−［２−（５−シアノ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2012521387
工程１：５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−３−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６M ）（０．１８ml）を、ＴＨＦ（２ml）中のジイソプロピルアミン（０．２１２ml）の溶液に０℃で加えた。混合物を５分間撹拌し、次に−７８℃に冷却した。３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル（１８４mg、ＣＡＳ登録番号５５４０６−１３−８）を−７８℃で加え、次に３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１ml）中の２−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）エタノン（２４８mg、ＣＡＳ登録番号７４９９３２−８９−６、実施例５８、工程２と同様にして、２−クロロ−４−ブロモアセトフェノン［ＣＡＳ登録番号２５２５６１−８１−２］から調製した）の溶液を−７８℃で加えた。混合物を２０分間撹拌し、次に水（０．２ml）を加えた。混合物をセライトで濾過し、濃縮して油状物を得た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標記化合物（１００mg）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３７０．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル
該化合物を、実施例５８、工程４及び５と同様にして、５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−プロピル］−３−メチル−チオフェン−２−カルボニトリルから調製した。明黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４３６．３［Ｍ−Ｈ＋］。
工程３：３’−クロロ−４’−［２−（５−シアノ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸
該化合物を、実施例６０、工程２と同様にして、５−［２−（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル及び３−フルオロ−４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（ＣＡＳ登録番号５０５０８３−０４−５）から調製した。得られたエステルを、反応混合物へのＬｉＯＨ水溶液（１N ）の添加によって加水分解した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９６．３［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２３０
３’−クロロ−４’−［２−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2012521387
該化合物を、実施例２２９と同様にして、１−メチルピロール−２−カルボニトリル（ＣＡＳ登録番号３４８８４−１０−１）から調製した。明黄色の泡状物。ＭＳ４９８．１［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］。
実施例２３１
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（６−シアノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 2012521387
工程１：５−ヨード−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
水（３．２ml）中のＮａＮＯ２（７３８mg）の溶液を、５N ＨＣｌ水溶液（８．２ml）中の５−アミノ−３−メチルピリジン−２−カルボニトリル（９５０mg、ＣＡＳ登録番号２５２０５６−７０−５）の混合物に０℃で加え、次に１０分間０℃で撹拌した。水（３．２ml）中のＫＩ（２．６ｇ）の溶液を、ゆっくりと０℃で加えた。室温で５分後、水（１０ml）を加え、さらに５分室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２５ml）、次いで６N ＮａＯＨ水溶液（５．９ml）を０℃で加えた。相を分離した。有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製し、標記化合物（１．２ｇ）を明黄色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝２５４．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
標記化合物を、実施例５８、工程２〜５と同様にして、１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−エタノン（ＣＡＳ登録番号４１０６８−３６−４）から調製した。工程３で、メタル化を起こすために、５−ヨード−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリルを、−２０℃で、ｎ−ブチルリチウムに代えてイソプロピルマグネシウムクロリド／ＬｉＣｌで処理した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝３８３．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程３：５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
標記化合物を、実施例１４７、工程５と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリルから調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３６９．２［Ｍ−Ｈ＋］。
工程４：５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（６−シアノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
標記化合物を、実施例２２７、工程３と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリルから調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２４．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２３２
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
工程１：５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
標記化合物を、実施例５８、工程２〜５と同様にして、１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−エタノン（ＣＡＳ登録番号４１０６８−３６−４）から調製した。工程３で、メタル化を起こすために、ピロール−２−カルボニトリル（ＣＡＳ登録番号３４８８４−１０−１）を、−７０℃で、ｎ−ブチルリチウムに代えてＬＤＡで処理した。明黄色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３７１．１［Ｍ−Ｈ＋］。
工程２：５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル
標記化合物を、実施例１４７、工程５と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから調製した。白色の固体。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３５７．１［Ｍ−Ｈ＋］。
工程３：２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
該化合物を、実施例８２と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリルから調製した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１２．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２３３
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例２２７、工程３と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（実施例２３２、工程２）から調製した。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１６．０［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２３４
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（５−シアノ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 2012521387
工程１：５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル
標記化合物を、実施例５８、工程２〜５と同様にして、１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−１−エタノン（ＣＡＳ登録番号４１０６８−３６−４）から調製した。工程３で、メタル化を起こすために、３−メチルチオフェン−２−カルボニトリル（ＣＡＳ登録番号５５４０６−１３−８）を、−７０℃で、ｎ−ブチルリチウムに代えてＬＤＡで処理した。黄色の油状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３８８．３［Ｍ−Ｈ＋］。
工程２：５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル
標記化合物を、実施例１４７、工程５と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−チオフェン−２−カルボニトリルから調製した。明褐色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝３７４．２［Ｍ−Ｈ＋］。
工程３：５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（５−シアノ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
標記化合物を、実施例２２７、工程３と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−チオフェン−２−カルボニトリルから調製した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５３０．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２３５
２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（５−シアノ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
該化合物を、実施例８２と同様にして、５−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−３−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル（実施例２３４、工程２）から調製した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２９．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２３６
６−｛３−クロロ−４−［２−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 2012521387
標記化合物を、実施例２２７、工程３と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（実施例２３２、工程２）及び６−クロロニコチン酸メチル（ＣＡＳ登録番号７３７８１−９１−６）から調製した。白色の泡状物。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４７７．９［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２３７
５−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１６３と同様にして、５−［２−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１９７、工程５；１５０mg、０．３８mmol）を、ＤＭＦ ２ml中の５−クロロ−２−ピリダジンカルボン酸メチル（６７mg、０．３８mmol）、ＴＥＡ ０．０６９ml及びＤＡＢＣＯ ６mgと、４時間室温で反応させて、標記化合物１８４mgを、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５３２．１。
実施例２３８
５−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸
Figure 2012521387
ＴＨＦ １．２ml中の５−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２３７；１６０mg、０．３mmol）を、１N ＮａＯＨ水溶液０．６mlで処理し、室温で２時間撹拌した。１N ＨＣｌ １mlを添加した後、反応混合物を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮して、標記化合物１５６mgを白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５１８．１。
実施例２３９
２−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2012521387
５−［２−（２，３−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１９７、工程５；１９８mg、０．５０mmol）及び２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．２３mL、１．５mmol）を、ジメチルアセトアミド１mlに溶解し、ＮａＯＨ（微粉末）６０mgで処理した。３時間室温で撹拌した後、２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．１１mL、０．７５mmol）、次いでＮａＯＨ（微粉末）３０mgを加えた。１９時間室温で撹拌した後、反応混合物を氷水（１０mL）に注ぎ、２N ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを３に調整した。反応混合物を次に２回酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ８ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２：１）により精製し、標記化合物１１８mgを無色の粘性油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝５１０．２。
実施例２４０
２−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Figure 2012521387
実施例２３８と同様にして、２−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例２３９；１０４mg、０．２mmol）を３時間、５０℃で加水分解して、標記化合物９６mgを白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）＝４８２．０。
実施例２４１
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸
Figure 2012521387
工程１：４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
実施例２１４、工程１と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２０３、工程５）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、炭酸セシウム存在下で４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４８．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸
実施例２１４、工程２と同様にして、４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを、tert.−ブタノール中のリン酸二水素ナトリウム−二水和物、２−メチル−２−ブテン及び水の存在下、亜塩素酸ナトリウムで処理して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５６２．０［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２４２
２−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１６３と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２０３、工程５）を、トリエチルアミン及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン存在下で、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシラートと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５８０．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２４３
２−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2012521387
実施例１４１と同様にして、２−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例２４２）を加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５６６．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２４４
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
工程１：３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル及び３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（実施例２１５、工程１）を、ヘプタン中５％エタノールを移動相として用いての、Chiralpak ADカラムのキラルＨＰＬＣにより、鏡像異性体に分離し、標記化合物を無色の固体として得た。
工程２：３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
実施例１５６、工程２と同様にして、３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリルを、ＫＯＨ水溶液を用いて加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２８．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２４５
３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸
Figure 2012521387
実施例１５６、工程２と同様にして、３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ベンゾニトリル（実施例２４４、工程１）を、ＫＯＨ水溶液を用いて加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２８．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２４６及び２４７
６−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸及び
６−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 2012521387
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸（実施例２１８）を、ヘプタン中の１５％（エタノール＋０．５％ＨＣＯＯＨ）を移動相として用いての、Chiralpak ADカラムのキラルＨＰＬＣにより鏡像異性体に分離し、６−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸を無色の固体として（ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９５．１［Ｍ−Ｈ＋］）、及び６−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸を無色の固体として（ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９５．１［Ｍ−Ｈ＋］）得た。
実施例２４８及び２４９
４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸及び
４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸
Figure 2012521387
４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸（実施例２０４）を、ヘプタン中の１５％（エタノール＋０．５％ＨＣＯＯＨ）を移動相として用いての、Chiralpak ADカラムのキラルＨＰＬＣにより鏡像異性体に分離し、４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸を無色の固体として（ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１２．２［Ｍ−Ｈ＋］）、及び４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸を無色の固体として（ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５１２．２［Ｍ−Ｈ＋］）得た。
実施例２５０
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１６３と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２０３、工程５）を、トリエチルアミン及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン存在下で５，６−ジクロロニコチン酸メチルと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５４５．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２５１
５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸
Figure 2012521387
実施例１６４と同様にして、５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル（実施例２５０）を加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５２８．８［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２５２
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−５−メチル−ニコチン酸
Figure 2012521387
実施例１６３と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２０３、工程５）を、トリエチルアミン及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン存在下で、５−シアノ−２−フルオロ−３−ピコリンと反応させた。この反応の生成物を、実施例１５６、工程２と同様にして、ＫＯＨ水溶液を用いて加水分解し、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝５０９．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２５３
２−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル
Figure 2012521387
実施例１６３と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２０３、工程５）を、トリエチルアミン及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン存在下で、２−クロロピリミジン−５−カルボン酸メチルと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１２．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例２５４
２−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 2012521387
実施例１６４と同様にして、２−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例２５３）を加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ、ＩＳＰ陰イオン）＝４９６．１［Ｍ−Ｈ＋］。
実施例２５５
６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−ニコチン酸
Figure 2012521387
工程１：６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−ニコチノニトリル
実施例１６３と同様にして、５−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例２０３、工程５）を、トリエチルアミン及び１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン存在下で５−シアノ−２−フルオロ−６−ピコリンと反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝４９２．１［Ｍ＋Ｈ＋］。
工程２：６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−ニコチン酸
実施例１５６、工程２と同様にして、６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−ニコチノニトリルを、ＫＯＨ水溶液を用いて加水分解して、標記化合物を無色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ＋］。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
ラクトース水和物 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンＫ３０ １２．５mg １５．０mg
グリコールデンプンナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
被膜：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドン水溶液で顆粒化する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０mg又は３５０mgの核を得る。上記の被膜の水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤常法により製造することができる：
成分 １カプセル剤当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
ラクトース １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する：
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム 最終ｐＨ７を得るように
注射剤用水 １．０mlまで
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造することができる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄色ロウ ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール ８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾燥重量）
二酸化チタン ０．４mg
黄酸化鉄 １．１mg
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサシェ剤は常法により製造することができる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
ラクトース、微粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース １４．０mg
ポリビニルピロリドンＫ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
香味添加剤 １．０mg
活性成分を、ラクトース、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、水とポリビニルピロリドンの混合物で造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サシェに充填する。

Claims (32)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure 2012521387
    ［式中、
    Ａは、Ｃ−Ｒ１ｂ又はＮであり；
    Ｒ１ｃ又はＲ１ｄの１つは、−Ｘ−Ｒ６｛ここで、
    Ｘは、結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−ＮＲ８−（ここで、
    Ｒ７は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、そして
    Ｒ８は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びピリジルからなる群より選択され、該ピリジル環は、カルボキシルによって置換されている）からなる群より選択され；
    Ｒ６は、下記：
    フェニル（該フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びカルボキシル又はＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されているＣ３−７−シクロアルキルより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
    フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
    ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
    ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されている）からなる群より選択され、
    そして、Ｘが、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−又は−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−である場合には、Ｒ６はまた、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルより選択される｝であり；
    そして、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅのその他のものは、互いに独立して、
    水素、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル−スルホニルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、アミノカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、ジ−Ｃ１−７−アルキルアミノ、ジ−Ｃ２−７−アルケニルアミノ及びＣ１−７−アルキルスルホニルアミノからなる群より選択され；
    Ｒ２は、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、トリアゾリル−Ｃ１−７−アルキル及びフェニル（該フェニルは、非置換であるか又は１、２もしくは３個のハロゲン基で置換されている）からなる群より選択され；
    Ｒ３は、水素又はＣ１−７−アルキルであるか；
    あるいはＲ２及びＲ３は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ５−シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ４は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環であり、
    該ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は下記：
    ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、シアノ−Ｃ１−７−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−７−アルコキシ、ハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシ、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ、
    Ｒ９Ｒ１０Ｎ−カルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ（ここで、Ｒ９及びＲ１０は、水素又はＣ１−７−アルキルより独立して選択されるか、あるいはＲ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はチオモルホリンより選択される複素環を形成する）、
    フェニル（該フェニルは、非置換であるか又はハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている）、
    ピリジル、
    ピロリジン及びピペリジンからなる群より選択されるヘテロシクリル（該ヘテロシクリル環は、非置換であるか又はカルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシ−カルボニルで置換されている）、
    フェニル−Ｃ１−７−アルキル、
    フェニルオキシ及び
    フェニル−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されており；
    Ｒ５は、水素又はメチルである］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ａが、Ｃ−Ｒ１ｂである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｒ１ｃ及びＲ１ｄの１つが、−Ｘ−Ｒ６［ここで、
    Ｘは、結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−ＮＲ８−（ここで、
    Ｒ７は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、Ｒ８は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びピリジルからなる群より選択され、該ピリジル環は、カルボキシルにより置換されている）からなる群より選択され；
    Ｒ６は、下記：
    フェニル（該フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びカルボキシル又はＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されているＣ３−７−シクロアルキルより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
    フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
    ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
    ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されている）からなる群より選択され；
    そして、Ｘが、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−又は−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−である場合には、Ｒ６はまた、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルより選択される］であり；
    そして、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅのその他のものが、互いに独立して、水素、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ１ｃが、−Ｘ−Ｒ６［ここで、
    Ｘは、結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−ＮＲ８−（ここで、
    Ｒ７は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、Ｒ８は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びピリジルからなる群より選択され、該ピリジル環は、カルボキシルで置換されている）からなる群より選択され；
    Ｒ６は、下記：
    フェニル（該フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びカルボキシル又はＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されているＣ３−７−シクロアルキルより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
    フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
    ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
    ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されている）からなる群より選択され、
    そして、Ｘが、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−又は−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−である場合には、Ｒ６はまた、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルより選択される］であり；
    そして、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが、互いに独立して、水素、ハロゲン及びハロゲン−Ｃ１−７−アルキルからなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ及びＲ１ｅの最高で３つまでが、水素である、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｒ６が、下記：
    フェニル（該フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びカルボキシル又はＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されているＣ３−７−シクロアルキルより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
    フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
    ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）、
    ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されている）からなる群より選択される、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｒ６が、
    フェニル（該フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシ及びカルボキシル又はＣ１−７−アルコキシカルボニルにより置換されているＣ３−７−シクロアルキルより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）又は
    フェニル−Ｃ１−７−アルキル（ここで、フェニルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキルより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）である、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｒ６が、
    ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、ピリジル、ピリダジニル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、ピラゾリル及び［１，２，４］オキサジアゾリルからなる群より選択され、該ヘテロアリールは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されており、且つ加えて、場合により、ハロゲン、ハロゲン−Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−７−アルキルスルホニル、Ｃ１−７−アルコキシ及びハロゲン−Ｃ１−７−アルコキシからなる群より選択される１又は２個の置換基で置換されている）である、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. Ｒ６が、
    ヘテロシクリル（該ヘテロシクリルは、カルボキシル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルキル、カルボキシル−Ｃ１−７−アルコキシ、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル、Ｃ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルキル及びＣ１−７−アルコキシカルボニル−Ｃ１−７−アルコキシより選択される基で置換されている）である、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. Ｘが、−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−及び−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. Ｘが、結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ＝ＣＨ−からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＲ７−、−ＮＲ７−Ｓ（＝Ｏ）２−及び−ＮＲ８−（ここで、Ｒ７は、水素又はＣ１−７−アルキルであり、Ｒ８は、水素、Ｃ１−７−アルキル及びピリジルからなる群より選択され、該ピリジル環は、カルボキシルで置換されている）からなる群より選択される、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  13. Ｒ２が、Ｃ１−７−アルキルである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  14. Ｒ３が、水素である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  15. Ｒ４が、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリニル及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びフェニル（該フェニルは、非置換であるか又はカルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている）である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  16. Ｒ４が、ピリジル、ピラジニル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、チエニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル及びキノキサリニルからなる群より選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びフェニル（該フェニルは、非置換であるか又はカルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている）である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  17. Ｒ４が、ピリジル、ピラジニル及び２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジニルからなる群より選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びフェニル（該フェニルは、非置換であるか又はカルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されている）である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  18. Ｒ４が、キノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル及びキノキサリニルからなる群より選択されるヘテロアリール環（該ヘテロアリール環は、非置換であるか又はハロゲン、シアノ、Ｃ１−７−アルキル、Ｃ１−７−アルコキシ及びフェニル（該フェニルは、非置換であるか又はカルボキシルもしくはＣ１−７−アルコキシカルボニルで置換されている）からなる群より選択される、１、２もしくは３個の置換基で置換されている）である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  19. Ｒ５が、水素である、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
  20. 下記：
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸、
    ３−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルエステル、
    ３−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル、
    ４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル、
    ４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸、
    ４−（２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エトキシ）−安息香酸メチルエステル、
    ４−（２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−エトキシ）−安息香酸、
    （４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル、
    （４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−酢酸、
    ３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸メチルエステル、
    ３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸、
    ２−（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル、
    ２−（４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−プロピオン酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸、
    （４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル、
    （４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−フェニル）−酢酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシスルホニル｝−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸、
    ２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−イソニコチン酸メチルエステル、
    ４−（｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−安息香酸メチルエステル、
    ２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−イソニコチン酸、
    ４−（｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイル｝−メチル−アミノ）−安息香酸、
    ２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−オキサゾール−４−カルボン酸、
    １−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル、
    １−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイル｝−ピペリジン−４−カルボン酸、
    （３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸エチルエステル、
    （３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸、
    ４−（｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル、
    ４−（｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−安息香酸、
    （４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−フェニル）−酢酸メチルエステル、
    （４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−フェニル）−酢酸、
    ３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸メチルエステル、
    ３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−安息香酸、
    ［４−（｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル、
    ［４−（｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−ピリジン−２−カルボン酸、
    ３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸メチルエステル、
    ３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンゾイルアミノ｝−プロピオン酸、
    ５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸エチルエステル、
    ５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル、
    ３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３−｛３’−クロロ−４’−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−プロピオン酸、
    ３’−クロロ−４’−｛２−［２−（３−エトキシカルボニル−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル｝−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル、
    ４’−｛２−［２−（４−カルボキシ−フェニル）−ピリジン−４−イル］−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル｝−３’−クロロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ３−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ニコチン酸、
    ｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−イル｝−酢酸、
    ｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸、
    ５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
    ４−（（Ｅ）−２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ビニル）−安息香酸、
    ４−（２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−エチル）−安息香酸、
    Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−テレフタルアミド酸メチルエステル、
    Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−テレフタルアミド酸、
    Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−イソフタルアミド酸、
    Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−スクシンアミド酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルカルバモイル｝−酪酸、
    （３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−酢酸、
    （４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルカルバモイル｝−フェニル）−酢酸、
    Ｎ−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−テレフタルアミド酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルスルファモイル｝−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェニルアミノ｝−安息香酸、
    ６，６’−（３−クロロ−４−（３−（２−クロロピリジン−４−イル）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン−２−イル）フェニルアザンジイル）ジニコチン酸、
    （４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリジン−２−カルボン酸、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    （４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−酢酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メトキシ−安息香酸、
    （３−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸、
    ３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ２−クロロ−５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−メトキシ−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸エチルエステル、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−３−メトキシ−安息香酸、
    ５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、
    ５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
    ２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−イソニコチン酸メチルエステル、
    ２−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−イソニコチン酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピリジン−２−カルボン酸、
    （４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピラゾール−１−イル）−酢酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル、
    ６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸、
    ４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸エチルエステル、
    ４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸、
    ４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
    ４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピリジン−４−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−３−メトキシ−安息香酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−ニコチン酸メチルエステル、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−ニコチン酸、
    ５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
    ５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−ピラジン−２−カルボン酸、
    ５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
    ５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸、
    ２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
    ２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
    ５−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸、
    ２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
    ２−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ニコチン酸、
    ４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
    ４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−３−メトキシ−安息香酸、
    ４−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メトキシ−安息香酸メチルエステル、
    ４−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メトキシ−安息香酸、
    ６−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
    ６−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ２−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
    ２−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸、
    ５−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
    ５−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸、
    ６−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸メチルエステル、
    ６−｛４−クロロ−３−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリダジン−３−カルボン酸、
    ４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸エチルエステル、
    ４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸、
    １−｛４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル、
    １−｛４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−シクロプロパンカルボン酸、
    ｛４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル、
    ｛４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸、
    ｛３−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸、
    ４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸エチルエステル、
    ４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェノキシメチル］−安息香酸、
    ｛４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−酢酸、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−イソキノリン−５−イル−１−メチル−プロピル）−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸、
    ３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    （４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェニル）−酢酸、
    （４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−酢酸エチルエステル、
    （４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−フェノキシ）−酢酸、
    （５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェノキシ）−酢酸エチルエステル、
    （５−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−フェノキシ）−酢酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
    ６−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
    ３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ４，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸、
    ３’−クロロ−４−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル、
    ３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３’−クロロ−３−メトキシ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ４，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−１−メチル−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル、
    ４，３’−ジクロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ｛３’−クロロ−４’−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−ビフェニル−４−イル｝−酢酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル、
    ３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル、
    ３’−クロロ−４’−［２−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−メトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ２−クロロ−４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
    ２−クロロ−４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
    ４−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル、
    ５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ２−クロロ−５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸エチルエステル、
    ２−クロロ−５−｛４−クロロ−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ４−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
    ４−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ４−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
    ４−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ４−｛５−クロロ−２−フルオロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
    ４−｛５−クロロ−２−フルオロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
    ２−クロロ−５−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸エチルエステル、
    ２−クロロ−５−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ５−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステル、
    ５−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−安息香酸、
    ３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−トリフルオロメチル−安息香酸、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸メチルエステル、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸メチルエステル、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
    ３’−クロロ−３−フルオロ−４’−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４−フルオロ−４’−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノリン−３−イル−プロピル）−ビフェニル−３−カルボン酸、
    ５−クロロ−６−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノキサリン−６−イル−プロピル）−フェノキシ］−ニコチン酸、
    ２−クロロ−４−［３−クロロ−４−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−キノキサリン−６−イル−プロピル）−フェノキシ］−安息香酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（５−シアノ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ３’−クロロ−４’−［２−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸、
    ５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（６−シアノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（５−シアノ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（５−シアノ−４−メチル−チオフェン−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ５−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル、
    ５−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−ピラジン−２−カルボン酸、
    ２−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
    ２−｛２，３−ジクロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−安息香酸、
    ２−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
    ２−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸、
    ３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸、
    ５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸メチルエステル、
    ５−クロロ−６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−５−メチル−ニコチン酸、
    ２−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル、
    ２−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ピリミジン−５−カルボン酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−メチル−ニコチン酸からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩。
  21. 下記：
    ４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシメチル｝−安息香酸、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−ベンジルオキシ｝−ニコチン酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−フェノキシ｝−３−フルオロ−安息香酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−４−トリフルオロメチル−ニコチン酸、
    ２−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ３−クロロ−４−｛３−クロロ−４−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−安息香酸、
    ６−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−ニコチン酸、
    ４−｛３−クロロ−４−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−プロピル］−フェノキシ｝−２−フルオロ−安息香酸からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩。
  22. 請求項１〜２０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、式（II）：
    Figure 2012521387
    ［式中、Ａ、Ｒ１ａ〜Ｒ１ｅ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１と同義である］で示される化合物を、トリフルオロメチルトリメチルシラン及び適切なフルオリドで処理し、式（Ia）：
    Figure 2012521387
    ［式中、Ｒ５は、水素である］で示される化合物を得て、そして、所望であれば、式（Ia）の化合物を、ＮａＨのような塩基の存在下、ヨウ化メチルでアルキル化して、式（Ib）：
    Figure 2012521387
    ［式中、Ｒ５は、メチルである］で示される化合物を得て、そして、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される塩へと変換することを含む方法。
  23. 請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容される担体及び／又は佐剤を含む、医薬組成物。
  24. グルココルチコイド受容体調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、請求項２３記載の医薬組成物。
  25. 治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
  26. グルココルチコイド受容体調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための、治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
  27. 糖尿病の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項２６記載の化合物。
  28. 他の抗糖尿病薬剤と組み合わせて、治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
  29. グルココルチコイド受容体調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための方法であって、治療活性量の、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物を、それを必要とするヒト又は動物に投与する工程を含む方法。
  30. グルココルチコイド受容体調節に関連する疾患の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物の使用。
  31. 糖尿病の治療及び／又は予防のための、請求項３０記載の使用。
  32. 本明細書において前に実質的に記載されているとおりの、新規な化合物、工程及び方法ならびにそのような化合物の使用。
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