ES2490245T3 - Compuestos de 1,1,1-trifluor-2-hidroxipropilo - Google Patents

Compuestos de 1,1,1-trifluor-2-hidroxipropilo Download PDF

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Christian Lerner
Werner Mueller
Ulrike Obst Sander
Philippe Pflieger
Pius Waldmeier
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Abstract

Compuestos de la fórmula general en la que A es C-R1b o N; uno de R1c o R1d es -X-R6, en el que X se elige entre el grupo formado por un enlace, -CH2-CH2-, -CH>=CH-, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2- -O-, -C(>=O)-, -S(>=O)2-O-, -C(>=O)-NR7-, -NR7-C(>=O)-, -S(>=O)2-NR7-, -NR7-S(>=O)2- y -NR8-, en los que R7 es hidrógeno o alquilo C1-7 y R8 se elige entre el grupo formado por hidrógeno, alquilo C1-7 y piridilo, dicho anillo piridilo está sustituido por carboxilo; R6 se elige entre el grupo formado por fenilo, dicho fenilo está sustituido por un grupo elegido entre carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonil-alcoxi C1-7 y cicloalquilo C3-7 sustituido por carboxilo o (alcoxi C1-7)-carbonilo, y, además, está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano, (alquil C1-7)-sulfonilo, alcoxi C1-7 y halógeno-alcoxi C1-7, fenil-alquilo C1-7, en el que el fenilo está sustituido por un grupo elegido entre carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7 y (alcoxi C1-7)- carbonil-alcoxi C1-7 y, además, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano, (alquil C1-7)-sulfonilo, alcoxi C1-7 y halógeno-alcoxi C1-7, heteroarilo, dicho heteroarilo está sustituido por un grupo elegido entre carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7 y (alcoxi C1-7)- carbonil-alcoxi C1-7 y, además, opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes elegidos entre el grupo formado por halógeno, halógeno-alquilo C1-7, alquilo C1-7, hidroxi, ciano, (alquil C1-7)-sulfonilo, alcoxi C1-7 y halógeno-alcoxi C1-7, heterociclilo, dicho heterociclilo está sustituido por un grupo elegido entre carboxilo, carboxil-alquilo C1- 7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7 y (alcoxi C1-7)- carbonil-alcoxi C1-7, y, en el caso de que X -C(>=O)-NR7- o -NR7-C(>=O)-, R6 se elige también entre carboxil-alquilo C1-7 y (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7; y los demás de R1a, R1b, R1c, R1d y R1e se eligen con independencia entre sí entre el grupo formado por: hidrógeno, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, halógeno, halógeno-alquilo C1-7, halógeno-alcoxi C1-7, halógeno-(alquil C1-7)-sulfoniloxi, hidroxi, hidroxi-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, amino-alcoxi C1-7, ciano, carboxilo, carboxil-alquilo C1-7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilamino-alcoxi C1-7, (alquil C1-7)-carboniloxi-alcoxi C1-7, aminocarbonil-alcoxi C1-7, di(alquil C1-7)-amino, di(alquenil C2-7)-amino y (alquil C1-7)-sulfonil-amino; R2 se elige entre el grupo formado por alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, carboxil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)- carbonil-alquilo C1-7, triazolil-alquilo C1-7 y fenilo, dicho fenilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres grupos halógeno; R3 es hidrógeno o alquilo C1-7; o R2 y R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo cicloalquilo C3-C5; R4 es un anillo heteroarilo elegido entre el grupo formado por piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 2-oxo-1,2- dihidropiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, tienilo, pirazolo[1,5-a]piridilo, imidazo[1,2-a]-piridilo, quinoxalinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, indolilo, indazolilo, 3,4-dihidro-1H-isoquinolinilo y 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1,4]oxazinilo, dicho anillo heteroarilo está sin sustituir o sustituido por uno, dos o tres sustituyentes elegidos entre el grupo formado por: halógeno, halógeno-alquilo C1-7, ciano, alquilo C1-7, (cicloalquil C3-7)-alquilo C1-7, alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-alcoxi C1-7, ciano-alcoxi C1-7, hidroxi-alcoxi C1-7, halógeno-alcoxi C1-7, carboxilo, carboxil-alquilo C1- 7, carboxil-alcoxi C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonilo, (alcoxi C1-7)-carbonil-alquilo C1-7, (alcoxi C1-7)-carbonil-alcoxi C1-7.

Description

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E10712038
06-08-2014
= IC50/[1 + D/Kd] en la que D es la concentración del ligando fluorescente y Kd es la constante para la fijación del ligando fluorescente sobre el receptor en las condiciones aplicadas para el ensayo de competición.
Los compuestos de la presente invención presentan valores Ki dentro del intervalo comprendido entre 1 nM y 5000 nM, con preferencia entre 1 nM y 1000 nM y con mayor preferencia entre 1 nM y 30 nM, con preferencia especial entre 1 nM y 10 nM. En la siguiente tabla se recogen los valores medidos de algunos compuestos seleccionados de la presente invención.
ejemplo
Ki (µM) ejemplo Ki (µM)
1
0,0766 133 0,2069
2
0,0215 135 0,2528
3
0,0527 137 1,5804
4
0,1754 139 0,404
5
0,4183 140 0,0034
6
0,0082 141 0,0015
7
0,0381 142 0,0066
8
0,4771 143 0,0046
9
0,119 144 0,0036
10
0,3074 145 0,0019
11
0,084 148 0,0013
12
0,0335 149 0,0018
13
0,0118 150 0,0095
14
0,0028 151 0,0024
15
0,0723 152 0,0033
16
0,0723 153 0,0049
17
0,0339 154 0,0063
18
0,1096 155 0,0462
19
0,0459 156 0,0009
20
0,0029 157 0,0007
21
0,0075 158 0,0071
22
0,0107 159 0,002
23
0,0133 160 0,0016
24
0,0047 161 0,0031
25
0,0115 162 0,0006
26
0,1996 163 0,0238
27
0,0947 164 0,0402
28
0,1145 165 0,0283
29
0,1712 166 0,0062
32
0,2451 167 0,0459
35
0,3374 168 0,0026
36
0,1169 169 0,0181
37
0,1405 170 0,0497
38
0,1553 171 0,0793
39
0,2745 172 0,0038
40
0,1213 173 0,0073
41
0,2887 174 0,0973
42
0,2799 175 0,0764
43
0,1558 176 0,0935
44
0,2282 178 0,0721
47
0,0471 179 0,5047
48
0,1443 180 0,0384
49
0,0186 182 0,4121
50
0,0485 183 0,0075
51
0,1497 184 0,0104
53
0,0149 185 0,0121
54
0,0297 186 0,0682
55
0,0294 187 0,0074
56
0,2074 188 0,0987
57
0,2418 189 0,0055
58
0,0024 190 0,0514
59
0,0112 191 0,0176
61
0,0049 192 0,1993

- 30
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ejemplo
Ki (µM) ejemplo Ki (µM)
62
0,3352 193 0,0103
63
0,0064 194 0,0323
64
0,0663 195 0,017
65
0,2137 196 0,0458
66
0,0044 197 0,0018
67
0,0244 198 0,0034
69
0,1159 199 0,0026
70
0,3148 200 0,0023
73
0,0935 202 0,0479
76
0,1781 203 0,0008
77
0,0139 204 0,0004
78
0,0767 205 0,0013
79
0,0134 206 0,0007
80
0,0021 207 0,0009
81
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82
0,0051 209 0,0014
83
0,0056 210 0,002
84
0,0355 211 0,0007
85
0,0014 212 0,0019
86
0,0164 213 0,0004
87
0,0151 214 0,0005
88
0,0012 215 0,0002
89
0,0034 216 0,0002
90
0,0045 217 0,0029
91
0,0071 218 0,0014
92
0,0058 219 0,0017
93
0,0082 220 0,004
94
0,004 221 0,0034
95
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96
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97
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98
0,0409 225 0,0071
99
0,0091 226 0,0244
100
0,0349 227 0,0143
101
0,0094 228 0,0645
102
0,0202 229 0,0112
103
0,0683 230 0,0249
104
0,0874 231 0,0017
105
0,3613 232 0,0146
106
0,0471 233 0,0039
107
0,0308 234 0,0013
109
0,0792 235 0,0018
110
0,0064 236 0,0223
111
0,013 237 0,0243
112
0,0092 238 0,1123
113
0,0136 239 0,0145
114
0,0242 240 0,0822
115
0,0968 241 0,0017
116
0,0406 242 0,0027
117
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118
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119
0,0204 245 0,0004
120
0,0097 246 0,0005
121
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122
0,0107 248 0,0005
123
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124
0,0088 250 0,003
125
0,0247 251 0,0005
126
0,0085 252 0,0011
127
0,0055 253 0,0015
129
0,2666 254 0,0095
131
0,4368 255 0,0036

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imagen29
imagen30
imagen31
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De modo similar al ejemplo 2 se hidroliza el 4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]fenoximetil}-benzoato de metilo (ejemplo 3). Separación después de la acidificación: se extrae la mezcla con AcOEt, se lava con una solución acuosa sat. de NaCl, se seca con MgSO4, se filtra, se concentra y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM (m/e, ISP ion neg.)= 479,1 [M-H+].
Ejemplo 5 4-{3-cloro-4-[(1R,2R)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoximetil}-benzoato de etilo
N
Cl
N imagen32HO F
imagen33
imagen34F
O F
O
imagen35O
10 Se separa el 4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoximetil}-benzoato de etilo (ejemplo 1) en sus enantiómeros por HPLC quiral en una columna Chiralpak AD empleando como fase móvil (etanol+ 0,5% HCOOH) al 10 % en heptano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 507,1 [M-H+].
15 Ejemplo 6 ácido 4-{3-cloro-4-[(1R,2R)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoximetil}-benzoico
imagen36
De modo similar al ejemplo 2 se hidroliza el 4-{3-cloro-4-[(1R,2R)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2
20 il)-propil]-fenoximetil}-benzoato de etilo (ejemplo 5). Separación después de la acidificación: se extrae la mezcla con AcOEt, se lava con una solución acuosa sat. de NaCl, se seca con MgSO4, se filtra, se concentra y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM (m/e, ISP ion neg.) = 479,0 [M-H+].
Ejemplo 7 25 4-{3-cloro-4-[(1S,2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoximetil}-benzoato de etilo
N Cl
N imagen37HO F
imagen38
imagen39F
O F
O
imagen40O
Se separa el 4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoximetil}-benzoato de etilo (ejemplo 1) en sus enantiómeros por HPLC quiral en una columna Chiralpak AD empleando como fase móvil (etanol 30 + 0,5% HCOOH) al 10% en heptano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 507,0 [M-H+].
Ejemplo 8 ácido 4-{3-cloro-4-[(1S,2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoximetil}-benzoico
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imagen41
De modo similar al ejemplo 2 se hidroliza el 4-{3-cloro-4-[(1S,2S)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2il)-propil]-fenoximetil}-benzoato de etilo (ejemplo 7). Separación después de la acidificación: se extrae la mezcla con AcOEt, se lava con una solución acuosa sat. de NaCl, se seca con MgSO4, se filtra, se concentra y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM (m/e, ISP ion neg.) = 479,0 [M-H+].
Ejemplo 9 4-(2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-etoxi)-benzoato de metilo
N
Cl
N O
imagen42 imagen43 imagen44HO F
imagen45
F
O F
O
imagen46 O 10
De modo similar al ejemplo 1, paso 7, se hace reaccionar el 3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metilpirazin-2-il)-propil]-fenol (ejemplo 1, paso 6) con 4-(2-bromoetoxi)bencenocarboxilato de metilo y carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso incoloro. EM (m/e) = 524,9 [M+H+].
15 Ejemplo 10 ácido 4-(2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoxi}-etoxi)-benzoico
NCl
N O
imagen47
imagen48 imagen49 imagen50HO F
F
O F
O OH
20 De modo similar al ejemplo 2 se hidroliza el 4-(2-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)propil]-fenoxi}-etoxi)-benzoato de metilo (ejemplo 9). Separación después de la acidificación: se extrae la mezcla con AcOEt, se lava con una solución acuosa sat. de NaCl, se seca con MgSO4, se filtra, se concentra y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma blanca. EM (m/e, ISP ion neg.)= 509,1 [M-H+].
25 Ejemplo 11 (4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoximetil}-fenil)-acetato de metilo
N Cl
N HO
imagen51
imagen52 imagen53FO
F
O imagen54F
O
De modo similar al ejemplo 1, paso 7, se hace reaccionar el 3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil30 pirazin-2-il)-propil]-fenol (ejemplo 1, paso 6) con 4-(bromometil)fenil-acetato de metilo y carbonato potásico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso incoloro. EM (m/e) = 509,0 [M+H+].
Ejemplo 12 ácido (4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(5-metil-pirazin-2-il)-propil]-fenoximetil}-fenil)-acético
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imagen100
Cl
imagen101
HO
O
Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 133 a partir del 6-{4-cloro-3-[2-(2cloro-piridin-4-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-piridazina-3-carboxilato de metilo (obtenido en el ejemplo 138) con la siguiente modificación: después de extraer y concentrar, se purifica el residuo por cromatografía flash (gel de sílice, acetato de etilo:metanol = 75:25). EM (m/e) = 488,1 [MH+].
Ejemplo 140 4-[3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenoximetil]-benzoato de etilo
imagen102
O
10 Pasos de 1 a 4: 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-tri-fluor-2-quinolin-3-il-butan-2-ol Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 189, pasos de 1 a 4, a partir del (2cloro-4-metoxi-fenil)-acetato de metilo y ácido quinolina-3-carboxílico. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/e) = 396,0
15 [M+H+].
Paso 5: 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenol Se suspende el 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-tri-fluor-2-quinolin-3-il-butan-2-ol (2,60 g) en HBr acuoso (del 48%, 52 ml). Se agita la mezcla a 80ºC durante 16 h, a 105ºC durante 20 h, a 110ºC durante 7 h y a 120ºC durante 6 h. Se
20 vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo/EtOAc, se neutraliza con una solución acuosa sat. de Na2CO3 y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con agua y se seca (MgSO4). Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano => ciclohexano/EtOAc = 1:1 => EtOAc/MeOH = 9:1 => 1:1) y a continuación se precipita en EtOAc caliente, obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,83 g) en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 382,1 [M+H+].
25 Paso 6: 4-[3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenoximetil]-benzoato de etilo A una suspensión de 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenol (68 mg) en N,Ndimetilacetamida (1 ml) se le añade a 0ºC el NaH (dispersión al 55 % en aceite mineral, 8,5 mg). Se agita la mezcla a 0ºC durante 1 h y a temperatura ambiente durante 1 h. Se le añade el 4-(bromometil)benzoato de etilo (48 mg) y
30 se agita la mezcla durante una noche. Dado que la reacción todavía no ha terminado, se añaden yoduro de tetrabutilamonio (6,5 mg) y NaH (dispersión al 55 % en aceite mineral, 8,5 mg) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y a 50ºC durante 2 h. Se añade el 4-(bromometil)benzoato de etilo (4 mg) y se agita la mezcla a 50ºC durante 2 h. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae con EtOAc. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentran. Se purifica el producto por cromatografía
35 (SiO2, ciclohexano => ciclohexano/EtOAc = 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (40 mg) en forma de sólido anaranjado. EM (m/e) = 543,8 [M+H+].
Ejemplo 141 ácido 4-[3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenoximetil]-benzoico
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imagen103
O A una solución de 4-[3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenoximetil]-benzoato de etilo (ejemplo 140, 30 mg) en tetrahidrofurano (1 ml) y etanol (1 ml) se le añade a 0ºC una solución acuosa 1 M de LiOH (0,3 ml). Se agita la mezcla a 0ºC durante 2 h. Se añade más solución de LiOH (0,23 ml) y se agita la mezcla a 5 temperatura ambiente durante una noche. Se enfría la mezcla en un baño de hielo y se acidifica con HCl acuoso 1
M. Después de añadir agua se forma un precipitado. Se filtra la suspensión, se lava el sólido con éter de dietilo y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (19 mg). EM (m/e) = 515,9 [M+H+].
Ejemplo 142 10 1-{4-[3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenoximetil]-fenil}-ciclopropano-carboxilato de metilo
imagen104
De modo similar al ejemplo 140, paso 6, se hace reaccionar el 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3il-propil)-fenol (ejemplo 140, paso 5) con 1-(4-bromometil-fenil)-ciclopropanocarboxilato de metilo (CAS 873372-3015 6), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 570,4 [M+H+].
Ejemplo 143 ácido 1-{4-[3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenoximetil]-fenil}-ciclo-propanocarboxílico
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20 De modo similar al ejemplo 141 se hidroliza el 1-{4-[3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)fenoximetil]-fenil}-ciclopropanocarboxilato de metilo (ejemplo 142), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 556,1 [M+H+].
Ejemplo 144 25 {4-[3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenoximetil]-fenil}-acetato de metilo
imagen106
De modo similar al ejemplo 140, paso 6, se hace reaccionar el 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3il-propil)-fenol (ejemplo 140, paso 5) con (4-bromometil-fenil)-acetato de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 543,7 [M+H+].
Ejemplo 145 ácido {4-[3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenoximetil]-fenil}-acético
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imagen107
De modo similar al ejemplo 141 se hidroliza el {4-[3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)fenoximetil]-fenil}-acetato de metilo (ejemplo 144), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 529,8 [M+H+].
Ejemplo 146 ácido {3-[3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenoximetil]-fenil}-acético
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10 De modo similar al ejemplo 140, paso 6, se hace reaccionar el 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3il-propil)-fenol (ejemplo 140, paso 5) con (3-clorometil-fenil)-acetato de metilo, obteniéndose el {3-[3-cloro-4-(3,3,3trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-fenoximetil]-fenil}-acetato de metilo. Se hidroliza este compuesto de modo similar al ejemplo 141, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 530,1 [M+H+].
15 Ejemplo 147 4-[3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-isoquinolin-5-il-1-metil-propil)-fenoximetil]-benzoato de etilo
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O Pasos de 1 a 4: 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-tri-fluor-2-isoquinolin-5-il-butan-2-ol 20 Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 189, pasos de 1 a 4, a partir del (2cloro-4-metoxi-fenil)-acetato de metilo y ácido isoquinolina-5-carboxílico. Aceite marrón. EM (m/e, ISP ion neg.) = 368,0 [M-H+].
Paso 5: 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-iso-quinolin-5-il-1-metil-propil)-fenol
25 Se enfría a -70ºC una solución de 3-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1,1,1-trifluor-2-isoquinolin-5-il-butan-2-ol (50 mg) en diclorometano (1,3 ml). Se le añade una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano (0,505 ml) y se agita la mezcla a -70ºC durante 30 min y a 0ºC durante 1 h. Se le añaden una mezcla de agua-hielo y una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae la mezcla con diclorometano. Se lava la fase orgánica con agua y se seca (MgSO4). Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/EtOAc de 1:0 => 0:1), obteniéndose el
30 compuesto epigrafiado (45 mg) en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 382,1 [M+H+].
Paso 6: 4-[3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-iso-quinolin-5-il-1-metil-propil)-fenoximetil]-benzoato de etilo A una solución de 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-isoquinolin-5-il-1-metil-propil)-fenol (40 mg) en N,Ndimetilacetamida (1 ml) se le añaden el 4-(bromometil)-benzoato de etilo (18 mg) y carbonato de cesio (23 mg). Se
35 agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade agua-hielo y se extrae la mezcla con EtOAc. Se lava la fase orgánica con agua y se seca (MgSO4). Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/EtOAc de
1:0 => 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (28 mg) en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 544,2 [M+H+].
40 Ejemplo 148 ácido 4-[3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-iso-quinolin-5-il-1-metil-propil)-fenoximetil]-benzoico
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imagen110
O
De modo similar al ejemplo 141 se hidroliza el 4-[3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-isoquinolin-5-il-1-metil-propil)fenoximetil]-benzoato de etilo (ejemplo 147), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 516,2 [M+H+].
Ejemplo 149 ácido {4-[3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-iso-quinolin-5-il-1-metil-propil)-fenoximetil]-fenil}-acético
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10 De modo similar al ejemplo 140, paso 6, se hace reaccionar el 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-isoquinolin-5-il-1metil-propil)-fenol (ejemplo 147, paso 5) con (4-bromometil-fenil)-acetato de metilo, obteniéndose {4-[3-cloro-4(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-isoquinolin-5-il-1-metil-propil)-fenoximetil]-fenil}-acetato de metilo. Se hidroliza este compuesto de modo similar al ejemplo 141, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e, ISP ion neg.) = 528,0 [M-H+].
15 Ejemplo 150 ácido 3’-cloro-3-fluor-4’-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-isoquinolin-5-il-1-metil-propil)-bifenil-4-carboxílico
imagen112
20 Paso 1: trifluormetanosulfonato de 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-isoquinolin-5-il-1-metil-propil)-fenilo A una suspensión de 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-isoquinolin-5-il-1-metil-propil)-fenol (ejemplo 147, paso 5, 190 mg) en diclorometano (8 ml) se le añade la trietilamina (116 mg). Se enfría la mezcla a -20ºC y se le añade el anhídrido trifluormetanosulfónico (172 mg). Se agita la mezcla a –20ºC durante 20 min y a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluye la mezcla con diclorometano y se lava con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica
25 (MgSO4), se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/EtOAc de 1:0 => 3:2), obteniéndose el compuesto epigrafiado (88 mg) en forma de sólido incoloro.
Paso 2: 3’-cloro-3-fluor-4’-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-isoquinolin-5-il-1-metil-propil)-bifenil-4-carboxilato de metilo En atmósfera de argón, a una suspensión de trifluormetanosulfonato de 3-cloro-4-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-iso
30 quinolin-5-il-1-metil-propil)-fenilo (86 mg), ácido 3-fluor-4-metoxicarbonilfenil-borónico (50 mg) y un aducto de dicloro[1,1’-bis(difenil-fosfino)ferroceno]-diclorometano (7 mg) en dioxano (0,5 ml) se le añaden agua (0,4 ml) y una solución acuosa 2 M de carbonato sódico (0,25 ml). Se agita la mezcla a 80ºC durante 5 h. Se filtra la mezcla y al líquido filtrado se le añade agua. Se extrae la mezcla con EtOAc. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/EtOAc de 1:0 => 2:3), obteniéndose el
35 compuesto epigrafiado (12 mg) en forma de sólido incoloro.
Paso 3: ácido 3’-cloro-3-fluor-4’-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-isoquinolin-5-il-1-metil-propil)-bifenil-4-carboxílico De modo similar al ejemplo 141 se hidroliza el 3’-cloro-3-fluor-4’-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-isoquinolin-5-il-1-metilpropil)-bifenil-4-carboxilato de metilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM
40 (m/e, ISP ion neg.) = 502,1 [M-H+].
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purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/EtOAc de 7:3 => 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (603 mg, no completamente puro) en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 338,0 [M-H+].
Paso 2: 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona
5 A una solución de la 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-acetil]-1-metil-1H-piridin-2-ona obtenida en el paso 1 (583 mg) en tetrahidrofurano (12 ml) se le añade el hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 72 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h y a 40ºC durante 30 min. Se enfría la mezcla en un baño de hielo. Se le añade por goteo el yoduro de metilo (267 mg). Pasados 10 min se retira el baño de hielo y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se añaden el hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 35 mg) y el
10 yoduro de metilo (121 mg) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua-hielo y se extrae con EtOAc. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/EtOAc de 7:3 => 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (353 mg) en forma de espuma incolora. EM (m/e, ISP ion neg.) = 352,0 [M-H+].
15 Paso 3: 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona A una solución de la 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (328 mg) en tetrahidrofurano (15 ml) se le añade a 0ºC el (trifluormetil)trimetil-silano (solución 2 M en tetrahidrofurano, 0,69 ml). Se añade el fluoruro de tetrametilamonio (9 mg) y se agita la mezcla a 0ºC durante 50 min y a temperatura ambiente durante 30 min. Se añade una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0,83 ml), se agita la mezcla a
20 temperatura ambiente durante 2 horas y se mantiene en el frigorífico a 4ºC durante una noche. Se añade agua y se extrae la mezcla con EtOAc. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra. Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, CH2Cl2/MeOH de 1:0 => 95:5), obteniéndose el compuesto epigrafiado (156 mg) en forma de espuma incolora. EM (m/e, ISP ion neg.) = 421,8 [M-H+].
25 Paso 4: 3’-cloro-4-fluor-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-3carbonitrilo De modo similar al ejemplo 150, paso 2, se hace reaccionar la 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluor-metilpropil]-1-metil-1H-piridin-2-ona con ácido 3-ciano-4-fluorfenilborónico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (m/e, ISP ion neg.) = 463,2 [M-H+].
30 Paso 5: ácido 3’-cloro-4-fluor-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil3-carboxílico De modo similar al ejemplo 156, paso 2, se hidroliza el 3’-cloro-4-fluor-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-3-carbonitrilo con KOH acuoso, obteniéndose el compuesto epigrafiado en
35 forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 482,0 [M-H+].
Ejemplo 166 3’-cloro-3-fluor-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo
40
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De modo similar al ejemplo 150, paso 2, se hace reaccionar la 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluor-metilpropil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 165, paso 3) con ácido 3-fluor-4-metoxicarbonilfenilborónico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 498,2 [M+H+].
45 Ejemplo 167 ácido 3’-cloro-3-fluor-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico
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De modo similar al ejemplo 141, se hidroliza el 3’-cloro-3-fluor-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo (ejemplo 166), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e, ISP ion neg.) = 482,1 [M-H+].
Ejemplo 168 3,3’-dicloro-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo
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10 De modo similar al ejemplo 150, paso 2, se hace reaccionar la 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluor-metilpropil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 165, paso 3) con ácido 3-cloro-4-metoxicarbonilfenilborónico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 514,4 [M+H+].
15 Ejemplo 169 ácido 3,3’-dicloro-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico
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De modo similar al ejemplo 141, se hidroliza el 3,3’-dicloro-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,620 dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo (ejemplo 168), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 498,0 [M-H+].
Ejemplo 170 ácido 4,3’-dicloro-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-3-carboxílico
Cl
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25 De modo similar al ejemplo 150, paso 2, se hace reaccionar la 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluor-metilpropil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 165, paso 3) con ácido 4-cloro-3-etoxicarbonilfenilborónico. Se hidroliza el producto de esta reacción de modo similar al ejemplo 141, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de
30 sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 498,1 [M-H+].
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Ejemplo 171 ácido {3’-cloro-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}-acético
5 Paso 1: {3’-cloro-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}acetonitrilo De modo similar al ejemplo 150, paso 2, se hace reaccionar la 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluor-metilpropil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 165, paso 3) con ácido 4-cianometilfenilborónico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 461,3 [M+H+].
10 Paso 2: ácido {3’-cloro-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}acético De modo similar al ejemplo 156, paso 2, se hidroliza el {3’-cloro-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}-aceto-nitrilo con KOH acuoso, obteniéndose el compuesto epigrafiado en
15 forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 478,1 [M-H+].
Ejemplo 172 3’-cloro-4-fluor-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-3-carboxilato de etilo
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De modo similar al ejemplo 150, paso 2, se hace reaccionar la 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluor-metilpropil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 165, paso 3) con ácido 4-fluor-3-etoxicarbonilfenilborónico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (m/e) = 512,4 [M+H+].
Ejemplo 173 3’-cloro-3-metoxi-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo
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30 De modo similar al ejemplo 150, paso 2, se hace reaccionar la 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluor-metilpropil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 165, paso 3) con ácido 3-metoxi-4-metoxicarbonilfenilborónico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 510,2 [M+H+].
Ejemplo 174
35 ácido 3’-cloro-3-metoxi-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4carboxílico
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20
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O
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OH
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De modo similar al ejemplo 141, se hidroliza el 3’-cloro-3-metoxi-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo (ejemplo 173), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e, ISP ion neg.) = 494,1 [M-H+].
Ejemplo 175
O
OH
Paso 1: 2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-etanona De modo similar al ejemplo 165, paso 1, se convierte el ácido 6-metoxinicotínico en el cloruro de ácido y después se hace reaccionar con el 4-bromo-1-bromometil-2-cloro-benceno, obteniéndose el compuesto epigrafiado (no completamente puro) en forma de sólido ligeramente amarillo.
Pasos de 2 a 3: 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,1-tri-fluor-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol De modo similar al ejemplo 165, pasos 2 y 3, se alquila la 2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-etanona con yodometano, obteniéndose la 2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-(6-metoxi-piridin-3-il)-propan-1-ona que después se convierte en el compuesto epigrafiado. Aceite incoloro. EM (m/e) = 424,0 [M+H+].
Pasos 4 y 5: 4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-1-metil-propil]-fenoxi}-benzoato de metilo A una solución del 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-butan-2-ol (200 mg) en tetrahidrofurano (4,1 ml) se le añade el triisopropilborano (338 mg). Se enfría la mezcla a –78ºC. Se añade por goteo una solución 1,6 M de n-butil-litio en hexano (0,62 ml). Se agita la mezcla a –78ºC durante 5 h y a temperatura ambiente durante 1 h. Se añade agua (4 ml) y se agita durante 15 min. Se extrae la mezcla con EtOAc. Se concentra la fase orgánica a sequedad. Se hace reaccionar el ácido borónico en bruto de modo similar al ejemplo 151, paso 8, con 4-hidroxibenzoato de metilo, acetato de cobre (II) y piridina, obteniéndose el compuesto epigrafiado (22 mg).
Pasos 6: ácido 4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-benzoico A una solución del 4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-1-metil-propil]-fenoxi}-benzoato de metilo (22 mg) en dioxano (0,65 ml) se le añade HCl acuoso conc. (88 mg). Se agita la mezcla a 100ºC durante 1 h. Se concentra la mezcla a sequedad. Se disuelve el residuo en tetrahidrofurano (0,1 ml) y metanol (0,1 ml). Se le añade una solución acuosa 2 M de NaOH (0,22 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h. Se acidifica la mezcla con HCl acuoso 2 M. Se evaporan los disolventes orgánicos. Se filtra el precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro (15 mg). EM (m/e, ISP ion neg.) = 466,0 [M-H+].
Ejemplo 176 3’-cloro-3-fluor-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-1-metil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo
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De modo similar al ejemplo 150, paso 2, se hace reaccionar el 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metoxipiridin-3-il)-butan-2-ol (ejemplo 175, paso 3) con ácido 3-fluor-4-metoxicarbonilfenilborónico, obteniéndose el 5 compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (m/e) = 498,2 [M+H+].
Ejemplo 177 ácido 3’-cloro-3-fluor-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico
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O
10 De modo similar al ejemplo 175, paso 6, se trata el 3’-cloro-3-fluor-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(6-metoxi-piridin-3-il)1-metil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo (ejemplo 176) en primer lugar con HCl acuoso en dioxano y después con NaOH acuoso en tetrahidrofurano/metanol, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 468,1 [M-H+].
15 Ejemplo 178 3,3’-dicloro-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-1-metil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo
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20 De modo similar al ejemplo 150, paso 2, se hace reaccionar el 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metoxipiridin-3-il)-butan-2-ol (ejemplo 175, paso 3) con ácido 3-cloro-4-metoxicarbonilfenilborónico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (m/e) = 514,4 [M+H+].
Ejemplo 179 25 ácido 3,3’-dicloro-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-carboxílico
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OH Cl
De modo similar al ejemplo 175, paso 6, se trata el 3,3’-dicloro-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-1metil-propil]-bifenil-4-carboxilato de metilo (ejemplo 178) en primer lugar con HCl acuoso en dioxano, después con 30 NaOH acuoso en tetrahidrofurano/metanol, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 484,1 [M-H+].
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Ejemplo 180 4,3’-dicloro-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-1-metil-propil]-bifenil-3-carboxilato de etilo
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De modo similar al ejemplo 150, paso 2, se hace reaccionar el 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metoxipiridin-3-il)-butan-2-ol (ejemplo 175, paso 3) con ácido 4-cloro-3-etoxicarbonilfenilborónico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (m/e) = 528,2 [M+H+].
Ejemplo 181 ácido 4,3’-dicloro-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-3-carboxílico
Cl
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10 De modo similar al ejemplo 175, paso 6, se trata el 4,3’-dicloro-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-1metil-propil]-bifenil-3-carboxilato de etilo (ejemplo 180) en primer lugar con HCl acuoso en dioxano, y después con NaOH acuoso en tetrahidrofurano/metanol, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM
15 (m/e, ISP ion neg.) = 484,1 [M-H+].
Ejemplo 182 ácido {3’-cloro-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}-acético
20 Paso 1: {3’-cloro-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-1-metil-propil]-bifenil-4-il}-aceto-nitrilo De modo similar al ejemplo 150, paso 2, se hace reaccionar el 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metoxipiridin-3-il)-butan-2-ol (ejemplo 175, paso 3) con ácido 4-cianometilfenilborónico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (m/e) = 461,3 [M+H+]
25 Paso 2: {3’-cloro-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}-acetonitrilo A una solución del {3’-cloro-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-2-(6-metoxi-piridin-3-il)-1-metil-propil]-bifenil-4-il}-acetonitrilo (87 mg) en dioxano (2,8 ml) se le añade HCl acuoso conc. (0,31 ml). Se agita la mezcla a 100ºC durante 1,5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade agua y se extrae la mezcla con EtOAc. Se concentra la fase orgánica a
30 sequedad y se purifica el producto por cromatografía (SiO2, CH2Cl2/MeOH de 1:0 => 9:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (59 mg) en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 447,3 [M+H+].
Paso 3: ácido {3’-cloro-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}-acético De modo similar al ejemplo 156, paso 2, se hidroliza el {3’-cloro-4’-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(6-oxo-1,635 dihidro-piridin-3-il)-propil]-bifenil-4-il}-acetonitrilo con KOH acuoso, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 464,1 [M-H+].
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Ejemplo 183 3’-cloro-4’-[2-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-4-fluor-bifenil-3-carboxilato de etilo
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5 Paso 1: 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetil-propil]-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 182, paso 2, se convierte el 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-(6-metoxi-piridin-3il)-butan-2-ol (ejemplo 175, paso 3) en el compuesto epigrafiado por tratamiento con HCl concentrado en dioxano. Sólido incoloro. EM (m/e) = 410,1 [M+H+].
10 Paso 2: 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetil-propil]-1-etil-1H-piridin-2-ona A una solución de la 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1H-piridin-2-ona (354 mg) en N,Ndimetilacetamida (4,7 ml) se le añade carbonato potásico en polvo (131 mg) e yoduro de etilo (141 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua y se extrae la mezcla con EtOAc. Se lava la fase
15 orgánica con agua y se seca (MgSO4). Se purifica el producto por cromatografía (SiO2, CH2Cl2/MeOH de 1:0 => 9:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (324 mg) en forma de aceite ligeramente amarillo. EM (m/e) = 438,2 [M+H+].
Paso 3: 3’-cloro-4’-[2-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-4-fluor-bifenil-3carboxilato de etilo
20 De modo similar al ejemplo 150, paso 2, se hace reaccionar la 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluor-metilpropil]-1-etil-1H-piridin-2-ona con ácido 4-fluor-3-etoxicarbonilfenilborónico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (m/e) = 526,3 [M+H+].
Ejemplo 184 25 ácido 3’-cloro-4’-[2-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-4-fluor-bi-fenil-3carboxílico
imagen140
De modo similar al ejemplo 141 se hidroliza el 3’-cloro-4’-[2-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2hidroxi-1-metil-propil]-4-fluor-bifenil-3-carboxilato de etilo (ejemplo 183), obteniéndose el compuesto epigrafiado en
30 forma de sólido blanco mate. EM (m/e, ISP ion neg.) = 496,1 [M-H+].
Ejemplo 185 3’-cloro-4’-[2-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-3-fluor-bifenil-4-carboxilato de metilo
imagen141
O
- 97
De modo similar al ejemplo 150, paso 2, se hace reaccionar la 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluor-metilpropil]-1-etil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 183, paso 2) con ácido 3-fluor-4-metoxicarbonilfenilborónico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (m/e) = 512,3 [M+H+].
Ejemplo 186 ácido 3’-cloro-4’-[2-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-3-fluor-bi-fenil-4carboxílico
imagen142
10 De modo similar al ejemplo 141, se hidroliza el 3’-cloro-4’-[2-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2hidroxi-1-metil-propil]-3-fluor-bifenil-4-carboxilato de metilo (ejemplo 185), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e, ISP ion neg.) = 496,1 [M-H+].
Ejemplo 187
15 3’-cloro-4’-[2-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-3-metoxi-bifenil-4-carboxilato de metilo
imagen143
De modo similar al ejemplo 150, paso 2, se hace reaccionar la 5-[2-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1-hidroxi-1-trifluor-metil20 propil]-1-etil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 183, paso 2) con ácido 3-metoxi-4-metoxicarbonilfenilborónico, obteniéndose
el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 524,2 [M+H+].
Ejemplo 188
ácido 3’-cloro-4’-[2-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-3-metoxi-bifenil-425 carboxílico
imagen144
De modo similar al ejemplo 141, se hidroliza el 3’-cloro-4’-[2-(1-etil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2hidroxi-1-metil-propil]-3-metoxi-bifenil-4-carboxilato de metilo (ejemplo 187), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e, ISP ion neg.) = 508,1 [M-H+].
Ejemplo 189 2-cloro-4-{4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-benzoato de metilo
- 98
imagen145
Pasos 1 y 2: 5-[2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-acetil]-1-metil-1H-piridin-2-ona A una solución del ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridina-3-carboxílico (7,95 g) en N,N-dimetilformamida (385 ml) se
5 le añade el 1,1’-carbonildiimidazol (8,42 g). Se agita la mezcla a 50ºC durante 70 min. Se enfría la mezcla a –10ºC y se le añade el (2-cloro-5-metoxi-fenil)-acetato de metilo (10,61 g). Se añade en porciones durante 30 min el hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 6,59 g). Se calienta lentamente la mezcla a temperatura ambiente y se agita durante 6 h. Se vierte la mezcla sobre agua-hielo (800 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro amónico (250 ml) y se extrae con acetato de etilo (5x). Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se
10 concentra a sequedad. Se disuelve el residuo en sulfóxido de dimetilo (100 ml). Se añaden NaCl (3,15 g) y agua (1,32 ml) y se calienta la mezcla a 140ºC durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añade aguahielo y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad, obteniéndose un sólido ligeramente marrón. Se lava el sólido con ciclohexano y una pequeña cantidad de diclorometano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. Se obtiene
15 más producto por purificación cromatográfica de las aguas madres ((SiO2, ciclohexano/EtOAc de 7:3 => EtOAc). Sólido incoloro (9,37 g). EM (m/e) = 292,1 [M+H+].
Paso 3: 5-[2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona A una suspensión de la 5-[2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-acetil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (9,35 g) en tetrahidrofurano (110
20 ml) se le añade en tres porciones el hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 1,35 g). Se agita la mezcla a 40ºC durante 1 h y se coloca en un baño de hielo. Se le añade por goteo el yoduro de metilo (5,01 g). Se agita la mezcla a 0ºC durante 10 min y a temperatura ambiente durante 2 h. Se le añade acetato de etilo y se lava la mezcla con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra a sequedad. Se lava el residuo con ciclohexano, se filtra y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (9,45 g). EM
25 (m/e) = 306,2 [M+H+].
Paso 4: 5-[2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 165, paso 3, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-propionil]-1-metil-1Hpiridin-2-ona con (trifluormetil)trimetilsilano y fluoruro de tetrametilamonio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en
30 forma de espuma ligeramente gris. EM (m/e) = 376,2 [M+H+].
Paso 5: 5-[2-(2-cloro-5-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 147, paso 5, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-5-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluor-metilpropil]-1-metil-1H-piridin-2-ona con BBr3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente
35 amarilla. EM (m/e, ISP ion neg.) = 360,0 [M-H+].
Paso 6: 2-cloro-4-{4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}benzoato de metilo De modo similar al ejemplo 151, paso 8, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-5-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetil
40 propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona con ácido 3-cloro-4-metoxi-carbonilfenilborónico, acetato de cobre (II) y piridina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 530,1 [M+H+].
Ejemplo 190 ácido 2-cloro-4-{4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}45 benzoico
- 99
imagen146
De modo similar al ejemplo 141, se hidroliza el 2-cloro-4-{4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-benzoato de metilo (ejemplo 189), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 514,3 [M-H+].
5 Ejemplo 191 ácido 2-cloro-4-{4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}benzoico
O Cl
N
HO F F
F O
imagen147
O imagen148
imagen149OF
10 De modo similar al ejemplo 151, paso 8, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-5-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetilpropil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 189, paso 5) con ácido 3-fluor-4-metoxicarbonilfenilborónico, acetato de cobre (II) y piridina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 514,4 [M+H+].
15 Ejemplo 192 4-{4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-2-fluor-benzoato de metilo
20 De modo similar al ejemplo 141, se hidroliza el ácido 2-cloro-4-{4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-benzoico (ejemplo 191), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 498,1 [M-H+].
Ejemplo 193
25 5-{4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-2-fluor-benzoato de etilo
imagen150
- 100
imagen151O
Cl
N
imagen152
HO
F
F
F
imagen153O
F OO
imagen154
De modo similar al ejemplo 151, paso 8, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-5-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetilpropil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 189, paso 5) con ácido 4-fluor-3-etoxicarbonilfenilborónico, acetato de cobre
(II) y piridina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (m/e) = 528,2 [M+H+].
Ejemplo 194 ácido 5-{4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-2-fluorbenzoico
imagen155
F
10
De modo similar al ejemplo 141, se hidroliza el 5-{4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-2-fluor-benzoato de etilo (ejemplo 193), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 498,1 [M-H+].
15 Ejemplo 195 2-cloro-5-{4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-benzoato de etilo
O Cl
N
HO F
F
F O
imagen156
Cl
imagen157OO
imagen158
20 De modo similar al ejemplo 151, paso 8, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-5-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetilpropil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 189, paso 5) con ácido 4-cloro-3-etoxicarbonilfenilborónico, acetato de cobre
(II) y piridina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (m/e) = 544,2 [M+H+].
25 Ejemplo 196 ácido 2-cloro-5-{4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}benzoico
- 101
imagen159
De modo similar al ejemplo 141, se hidroliza el 2-cloro-5-{4-cloro-3-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-benzoato de etilo (ejemplo 195), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e, ISP ion neg.) = 514,3 [M-H+].
5 Ejemplo 197 4-{2,3-dicloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-benzoato de metilo
O Cl
Cl N
FHO Fimagen160Oimagen161F
OO
10 Pasos de 1 a 3: 5-[2-(2,3-dicloro-4-metoxi-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 189, pasos 1-3, a partir del (2,3dicloro-4-metoxifenil)acetato de metilo y ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridina-3-carboxílico. Sólido incoloro. EM (m/e) = 340,1 [M+H+].
15 Paso 4: 5-[2-(2,3-dicloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 165, paso 3, se hace reaccionar la 5-[2-(2,3-dicloro-4-metoxi-fenil)-propionil]-1-metil-1Hpiridin-2-ona con (trifluormetil)trimetilsilano y fluoruro de tetrametilamonio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg..) = 408,2 [M-H+].
20 Paso 5: 5-[2-(2,3-dicloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 147, paso 5, se hace reaccionar la 5-[2-(2,3-dicloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona con BBr3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla. EM (m/e, ISP ion neg.) = 393,8 [M-H+].
25 Paso 6: 4-{2,3-dicloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}benzoato de metilo De modo similar al ejemplo 151, paso 8, se hace reaccionar la 5-[2-(2,3-dicloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona con ácido 4-metoxicarbonilfenilborónico, acetato de cobre (II) y piridina,
30 obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 528,2 [M-H+].
Ejemplo 198 ácido 4-{2,3-dicloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-benzoico
- 102
imagen162
imagen163
Paso 1: 5-[2-(2-cloro-5-fluor-4-metoxi-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 165, paso 1, se convierte el ácido 1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridina-3-carboxílico en el 5 cloruro de ácido y después se hace reaccionar con 1-bromometil-2-cloro-5-fluor-4-metoxi-benceno (nº de reg. CAS [853569-69-4]), obteniéndose el compuesto epigrafiado. Sólido blanco mate. EM (m/e) = 310,2 [M+H+].
Pasos de 2 a 3: 5-[2-(2-cloro-5-fluor-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 165, pasos 2 y 3, se alquila la 5-[2-(2-cloro-5-fluor-4-metoxi-fenil)-propionil]-1-metil-1H10 piridin-2-ona con yodometano, obteniéndose la 5-[2-(2-cloro-5-fluor-4-metoxi-fenil)-propionil]-1-metil-1H-piridin-2-ona que después se convierte en el compuesto epigrafiado. Sólido incoloro. EM (m/e) = 394,1 [M+H+].
Paso 4: 5-[2-(2-cloro-5-fluor-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 147, paso 5, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-5-fluor-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-115 trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona con BBr3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma ligeramente amarilla. EM (m/e) = 380,3 [M+H+].
Paso 5: 4-{5-cloro-2-fluor-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-2fluor-benzoato de metilo
20 De modo similar al ejemplo 151, paso 8, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-5-fluor-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona con ácido 3-fluor-4-metoxicarbonilfenilborónico, acetato de cobre (II) y piridina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 532,2 [M+H+].
Ejemplo 202 25 ácido 4-{5-cloro-2-fluor-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-2-fluorbenzoico
imagen164
De modo similar al ejemplo 141, se hidroliza el 4-{5-cloro-2-fluor-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo30 1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-2-fluor-benzoato de metilo (ejemplo 201), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 516,3 [M-H+].
Ejemplo 203 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2-fluor-benzoato 35 de metilo
- 104
imagen165 imagen166O O Cl
N O
HO
F imagen167FO F
F
Pasos de 1 a 4: 5-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1,3-dimetil-1H-piridin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 189, pasos de 1 a 4, a partir del (25 cloro-4-metoxi-fenil)-acetato de metilo y ácido 1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridina-3-carboxílico (CAS [677762-399]). Sólido blanco mate. EM (m/e) = 390,1 [M+H+].
Paso 5: 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetil-propil]-1,3-dimetil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 147, paso 5, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluor-metil10 propil]-1,3-dimetil-1H-piridin-2-ona con BBr3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 376,2 [M+H+].
Paso 6: 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2-fluorbenzoato de metilo
15 De modo similar al ejemplo 151, paso 8, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetilpropil]-1,3-dimetil-1H-piridin-2-ona con ácido 3-fluor-4-metoxicarbonilfenilborónico, acetato de cobre (II) y piridina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 528,2 [M+H+].
Ejemplo 204 20 ácido 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2-fluorbenzoico
imagen168O OH Cl
N O
HO
F imagen169FO F
F De modo similar al ejemplo 141, se hidroliza el 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2-fluor-benzoato de metilo (ejemplo 203), obteniéndose el compuesto epigrafiado en 25 forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 512,2 [M-H+].
Ejemplo 205 6-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-4-trifluormetilnicotinato de metilo
F imagen170O OF
imagen171F Cl
N O
HO
F imagen172NO F
F
30 De modo similar al ejemplo 163, se hace reaccionar 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1,3dimetil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 203, paso 5) con metil-6-cloro-4-(trifluormetil)-nicotinato en presencia de trietilamina y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) =
35 579,3 [M+H+].
Ejemplo 206 ácido 6-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-4trifluormetil-nicotínico
- 105
FF
imagen173O OH
F Cl
N O
HO
F imagen174NO F
F
De modo similar al ejemplo 164, se hidroliza el 6-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-4-trifluor-metil-nicotinato de metilo (ejemplo 163), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 563,2 [M-H+].
Ejemplo 207 2-cloro-4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-benzoato de metilo
O Cl
N
HO
F Oimagen175F
F
Cl
Oimagen176O
10
De modo similar al ejemplo 151, paso 8, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetilpropil]-1,3-dimetil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 203, paso 5) con ácido 3-cloro-4-metoxicarbonilfenilborónico, acetato de cobre (II) y piridina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 544,2 [M+H+].
15 Ejemplo 208 ácido 2-cloro-4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}benzoico
O Cl
N
HO
F Oimagen177F
F
Cl
HO imagen178O 20 De modo similar al ejemplo 141, se hidroliza el 2-cloro-4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-benzoato de metilo (ejemplo 207), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 528,2 [M-H+].
25 Ejemplo 209 ácido 6-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2trifluormetil-nicotínico
- 106
FF
imagen179O OH
F Cl
N O
N HO
F Oimagen180F
F
A una solución de 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1,3-dimetil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 203, paso 5, 60 mg) en N,N-dimetilacetamida (2 ml) se le añade el tert-butilato potásico (21,5 mg) y 6-cloro-2
5 trifluormetil-nicotinato de etilo (81 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se añade una solución acuosa 0,2 M de LiOH (4,79 ml), se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h y se enfría en un baño de hielo. Se acidifica la mezcla con HCl acuoso 1 M y se extrae con acetato de etilo. Se concentra la fase orgánica a sequedad y se purifica el producto por cromatografía ((SiO2, CH2Cl2/MeOH de 1:0 => 3:1). Sólido blanco mate (22 mg). EM (m/e) = 565,2 [M+H+].
10 Ejemplo 210 2-cloro-5-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-benzoato de etilo
imagen181O
Cl
N
imagen182
HO
F
O F
imagen183F
O
Cl O
imagen184
15 De modo similar al ejemplo 151, paso 8, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetilpropil]-1,3-dimetil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 203, paso 5) con ácido 4-cloro-3-etoxicarbonilfenilborónico, acetato de cobre (II) y piridina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 558,2 [M+H+].
20 Ejemplo 211 ácido 2-cloro-5-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}benzoico
imagen185O
Cl
N
imagen186
HO
F
O
imagen187FF
O
Cl OH
25 De modo similar al ejemplo 141, se hidroliza el 2-cloro-5-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-benzoato de etilo (ejemplo 210), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e, ISP ion neg.) = 528,2 [M-H+].
30 Ejemplo 212 5-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2-fluor-benzoato de etilo
- 107
imagen188O
Cl
N
imagen189
HO
F
O
imagen190FF
O
FO
imagen191
De modo similar al ejemplo 151, paso 8, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetilpropil]-1,3-dimetil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 203, paso 5) con ácido 3-etoxicarbonil-4-fluorfenilborónico, acetato de cobre (II) y piridina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 542,2 [M+H+].
Ejemplo 213 ácido 5-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2-fluorbenzoico
imagen192O
Cl
N
imagen193
HO
F
O
imagen194FF
O
F OH 10 De modo similar al ejemplo 141, se hidroliza el 5-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2-fluor-benzoato de etilo (ejemplo 212), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 512,2 [M-H+].
15 Ejemplo 214 ácido 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2trifluormetil-benzoico
imagen195O Cl
N
HO
F O
FF
F
F
F imagen196O OH Paso 1: 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2
20 trifluormetil-benzaldehído A una solución agitada de 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1,3-dimetil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 203, paso 5, 80 mg) en N,N-dimetil-acetamida (1,5 ml) se le añaden el 4-fluor-2-(trifluormetil)-benzaldehído (63 mg) y carbonato de cesio (208 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se añade agua y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra. Se purifica el
25 producto por cromatografía (SiO2, ciclohexano/EtOAc de 1:0 => 0:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (111 mg) en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 548,2 [M+H+].
- 108
Paso 2: ácido 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2trifluormetil-benzoico A una solución del 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]fenoxi}-2-trifluormetil-benzaldehído (105 mg) en tert-butanol (1 ml) y 2-metil-2-buteno (0,12 ml) se le añade a 0ºC
5 una solución de clorito sódico (28 mg) y dihidrogenofosfato sódico dihidratado (34 mg) en agua (0,8 ml). Se agita la mezcla a 0ºC durante 10 minutos y a temperatura ambiente durante 4,5 h. Se acidifica la mezcla con HCl acuoso 1 M y se extrae con acetato de etilo. Se seca la fase orgánica (MgSO4), se filtra y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado (104 mg) en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 562,1 [M-H+].
10 Ejemplo 215 ácido 3-cloro-4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}benzoico
O Cl
N
imagen197HO F OF
F
Cl
O imagen198OH Paso 1: 3-cloro-4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}15 benzonitrilo
De modo similar al ejemplo 156, paso 1, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetilpropil]-1,3-dimetil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 203, paso 5) con 3-cloro-4-fluorbenzonitrilo y carbonato de cesio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 511,2 [M+H+].
20 Paso 2: ácido 3-cloro-4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]fenoxi}-benzoico De modo similar al ejemplo 156, paso 2, se hidroliza el 3-cloro-4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-benzonitrilo con KOH acuoso, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 530,0 [M+H+].
25 Ejemplo 216 ácido 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-3-fluorbenzoico
O Cl
N
imagen199HO F O
F F
F
O imagen200OH 30 Paso 1: 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-3-fluorbenzonitrilo
De modo similar al ejemplo 156, paso 1, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetilpropil]-1,3-dimetil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 203, paso 5) con 3,4-difluorbenzonitrilo y carbonato de cesio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 495,2 [M+H+].
35 Paso 2: ácido 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-3fluor-benzoico
- 109
De modo similar al ejemplo 156, paso 2, se hidroliza el 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-3-fluor-benzonitrilo con KOH acuoso, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 514,4 [M+H+].
5 Ejemplo 217 6-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-nicotinato de metilo
imagen201O Cl
N
HO F OF
F
N
Oimagen202O
10 De modo similar al ejemplo 163, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluor-metil-propil]1,3-dimetil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 203, paso 5) con 6-cloro-nicotinato de metilo en presencia de trietilamina y 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 511,2 [M+H+].
15 Ejemplo 218 ácido 6-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-nicotínico
imagen203O Cl
N
HO F imagen204O FF N
HO O
De modo similar al ejemplo 164, se hidroliza el 6-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor
20 2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-nicotinato de metilo (ejemplo 217), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 495,1 [M-H+].
Ejemplo 219 ácido 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-3
25 trifluormetil-benzoico
- 110
O Cl N
OH
FO imagen205FF
F F
F
imagen206O OH
Paso 1: 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-3trifluormetil-benzaldehído
5 De modo similar al ejemplo 214, paso 1, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetilpropil]-1,3-dimetil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 203, paso 5) con 4-fluor-3-(trifluormetil)benzaldehído en presencia de carbonato de cesio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 548,1 [M+H+].
10 Paso 2: ácido 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-3trifluormetil-benzoico De modo similar al ejemplo 214, paso 2, se oxida el 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-3-trifluor-metil-benzaldehído con clorito sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 562,0 [M-H+].
15 Ejemplo 220 ácido 4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-2-trifluormetilbenzoico
O
Cl
N F
HO F
imagen207O imagen208F
F
imagen209
imagen210F
F O
OH 20 Paso 1: 4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-2trifluormetil-benzaldehído De modo similar al ejemplo 214, paso 1, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetilpropil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 151, paso 7) con 4-fluor-2-(trifluormetil)benzaldehído en presencia de 25 carbonato de cesio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 532,0 [M-H+].
Paso 2: ácido 4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-2trifluormetil-benzoico
30 De modo similar al ejemplo 214, paso 2, se oxida el 4-{3-cloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-2-trifluor-metil-benzaldehído con clorito sódico, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 548,1 [M-H+].
Ejemplo 221
35 2-cloro-4-{3-cloro-4-[2-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}benzoato de metilo
imagen211
- 111
Cl
imagen212
Pasos de 1 a 4: 3-cloro-5-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 189, pasos de 1 a 4, a partir del (25 cloro-4-metoxi-fenil)-acetato de metilo y ácido 5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridina-3-carboxílico (CAS [67776231-1]). Sólido blanco mate. EM (m/e) = 410,1 [M+H+].
Paso 5: 3-cloro-5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona De modo similar al ejemplo 147, paso 5, se hace reaccionar la 3-cloro-5-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-110 trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona con BBr3, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e, ISP ion neg.) = 393,8 [M-H+].
Paso 6: 2-cloro-4-{3-cloro-4-[2-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]fenoxi}-benzoato de metilo
15 De modo similar al ejemplo 151, paso 8, se hace reaccionar la 3-cloro-5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona con ácido 3-cloro-4-metoxicarbonilfenilborónico, acetato de cobre (II) y piridina, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de espuma incolora. EM (m/e) = 564,1 [M+H+].
Ejemplo 222 20 ácido 2-cloro-4-{3-cloro-4-[2-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]fenoxi}-benzoico
Cl
De modo similar al ejemplo 141, se hidroliza el 2-cloro-4-{3-cloro-4-[2-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)25 3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-benzoato de metilo (ejemplo 221), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 550,0 [M-H+].
Ejemplo 223 6-{3-cloro-4-[2-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-430 trifluormetil-nicotinato de metilo
imagen213
- 112
Cl
De modo similar al ejemplo 163, se hace reaccionar la 3-cloro-5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluor-metilpropil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 221, paso 5) con metil-6-cloro-4-(trifluormetil)-nicotinato en presencia de 5 trietilamina y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 599,1 [M+H+].
Ejemplo 224 ácido 6-{3-cloro-4-[2-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-di-hidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-410 trifluormetil-nicotínico
Cl
De modo similar al ejemplo 164, se hidroliza el 6-{3-cloro-4-[2-(5-cloro-1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-4-trifluor-metil-nicotinato de metilo (ejemplo 223), obteniéndose el compuesto 15 epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e, ISP ion neg.) = 583,0 [M-H+].
Ejemplo 225 ácido 3’-cloro-3-fluor-4’-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-bifenil-4-carboxílico
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OH 20 Paso 1: 3-(4-bromo-2-cloro-fenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-3-il-butan-2-ol
Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 58, pasos 2-5, a partir de la 2-cloro-4-bromoacetofenona (nº de reg. CAS 252561-81-2) y 3-bromoquinolina (nº de reg. CAS 5332-24-1). Aceite ligeramente amarillo. EM (m/e) = 446,1 [M+H+].
25 Paso 2: ácido 3’-cloro-3-fluor-4’-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-quinolin-3-il-propil)-bifenil-4-carboxílico Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo 60, paso 2, a partir del 3-(4-bromo-2-clorofenil)-1,1,1-trifluor-2-quinolin-3-il-butan-2-ol y ácido 3-fluor-4-metoxicarbonilfenil-borónico (nº de reg. CAS 505083-04
- 113
imagen217
imagen218
N
Cl OH N
F Oimagen219F
F Cl N
imagen220HO O Paso 1: 5-yodo-3-metil-piridina-2-carbonitrilo Se añade a 0ºC una solución de NaNO2 (738 mg) en agua (3,2 ml) a una mezcla de 5-amino-3-metilpiridina-2-carbonitrilo (950 mg, nº de reg. CAS 252056-70-5) en HCl acuoso 5N (8,2 ml) y se agita a 0ºC durante 10 min. Se añade 5 lentamente a 0ºC una solución de KI (2,6 g) en agua (3,2 ml). Pasados 5 min a temperatura ambiente se añade agua (10 ml) y se agita a temperatura ambiente durante 5 min más. Se añade a 0ºC el EtOAc (25 ml) y después NaOH
acuoso 6N (5,9 ml). Se separan las fases. Se lava la fase orgánica con una solución acuosa de Na2S2O3, se seca con Na2SO4 y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash (SiO2, EtOAc del 0 al 30 % en heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (1,2 g) en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e) = 254,0 [M+H+].
10 Paso 2: 5-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetil-propil]-3-metil-piridina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 58, pasos 2-5, a partir de la 1-(2cloro-4-metoxifenil)-1-etanona (nº de reg. CAS 41068-36-4). En el paso 3 para efectuar la metalación se trata a 20ºC el 5-yodo-3-metil-piridina-2-carbonitrilo con cloruro de isopropilmagnesio/LiCl en lugar de n-butil-litio. Sólido
15 ligeramente amarillo. EM (m/e) = 383,2 [M+H+].
Paso 3: 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetil-propil]-3-metil-piridina-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 147, paso 5, a partir del 5-[2-(2-cloro4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3-metil-piridina-2-carbonitrilo. Sólido blanco. EM (m/e, ISP ion neg.) =
20 369,2 [M-H+].
Paso 4: ácido 5-cloro-6-{3-cloro-4-[2-(6-ciano-5-metil-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}nicotínico Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 227, paso 3, a partir del 5-[2-(2-cloro
25 4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-3-metil-piridina-2-carbonitrilo. EM (m/e, ISP ion neg.) = 524,1 [M-H+].
Ejemplo 232 ácido 2-cloro-4-{3-cloro-4-[2-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-benzoico
N
imagen221
imagen222
Cl N
F
HO O FF
imagen223
Cl
HO imagen224O 30 Paso 1: 5-[2-(2-cloro-4-metoxi-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetil-propil]-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo Se obtiene el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 58, pasos 2-5, a partir de la 1-(2cloro-4-metoxifenil)-1-etanona (nº de reg. CAS 41068-36-4). Para efectuar la metalación, en el paso 3 se trata a 70ºC el pirrol-2-carbonitrilo (nº de reg. CAS 34884-10-1) con LDA en lugar de n-butil-litio. Sólido ligeramente 35 amarillo. EM (m/e, ISP ion neg.) = 371,1 [M-H+].
Paso 2: 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetil-propil]-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
- 116
imagen225
imagen226
O O Cl
imagen227N HO
Cl
N HO
F O N FF
imagen228
Se trata el 5-{2,3-dicloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}pirazina-2-carboxilato de metilo (ejemplo 237; 160 mg, 0,3 mmoles) en 1,2 ml de THF con 0,6 ml de NaOH acuoso
5 1N y se agita a t.amb. durante 2 h. Después de añadir 1 ml de HCl 1N, se extrae la mezcla reaccionante dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío, obteniéndose 156 mg del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (M+H+) = 518,1.
10 Ejemplo 239 2-{2,3-dicloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-2-metilpropionato de etilo
imagen229 imagen230O Cl
N
Cl
imagen231FHOO FOF
O
15 Se disuelven la 5-[2-(2,3-dicloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1-metil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 197, paso 5; 198 mg, 0,50 mmoles) y el 2-bromo-2-metil-propionato de etilo (0,23 ml, 1,5 mmoles) en 1 ml de dimetilacetamida y se tratan con 60 mg de NaOH (finamente pulverizado). Después de agitar durante 3 h a t.amb. se añade el 2-bromo-2-metil-propionato de etilo (0,11 ml, 0,75 mmoles) y después 30 mg de NaOH (finamente pulverizado). Después de agitar durante 19 h a t.amb., se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo (10 ml) y
20 se ajusta el pH a 3 con HCl acuoso 2N. Se extrae la mezcla reaccionante dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía flash (8 g de SiO2, EtOAc/heptano = 2:1), obteniéndose 118 mg del compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso incoloro. EM (M+H+) = 510,2.
25 Ejemplo 240 ácido 2-{2,3-dicloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-2-metilpropiónico
O Cl
NCl
imagen232FHOHO FOimagen233F
O
30 De modo similar al ejemplo 238, se hidroliza a 50ºC durante 3 h el 2-{2,3-dicloro-4-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-2(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionato de etilo (ejemplo 239; 104 mg, 0,2 mmoles), obteniéndose 96 mg del compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (M+H+) = 482,0.
Ejemplo 241
35 ácido 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-3trifluormetil-benzoico
- 119
O Cl N
OH
FO imagen234FF
F F
F
imagen235O OH
Paso 1: 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-3trifluormetil-benzaldehído
5 De modo similar al ejemplo 214, paso 1, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-tri-fluormetilpropil]-1,3-dimetil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 203, paso 5) con 4-fluor-3-(trifluormetil)benzaldehído en N,Ndimetilacetamida en presencia de carbonato de cesio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) = 548,1 [M+H+].
10 Paso 2: ácido 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-3trifluormetil-benzoico De modo similar al ejemplo 214, paso 2, se trata el 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-3-trifluor-metil-benzaldehído con clorito sódico en presencia de dihidrogenofosfato sódico dihidratado en tert-butanol, 2-metil-2-buteno y agua, obteniéndose el compuesto
15 epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 562,0 [M-H+].
Ejemplo 242 2-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-4-tri-fluormetilpirimidina-5-carboxilato de metilo
imagen236O Cl
N
HO
F O
imagen237FF
N
N F
F
F imagen238OO
20 De modo similar al ejemplo 163, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1,3dimetil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 203, paso 5) con 2-cloro-4-(trifluormetil)pirimidina-5-carboxilato en presencia de trietilamina y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 580,2 [M+H+]. 25 Ejemplo 243 ácido 2-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-4trifluormetil-pirimidina-5-carboxílico
- 120
O Cl N
HO
F O
imagen239FF
N
imagen240N F
F F
imagen241HO O De modo similar al ejemplo 141, se hidroliza el 2-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-4-trifluor-metil-pirimidina-5-carboxilato de metilo (ejemplo 242), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 566,1 [M+H+].
Ejemplo 244 ácido 3-cloro-4-{3-cloro-4-[(1S,2S)-2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]fenoxi}-benzoico
imagen242
10 Paso 1: 3-cloro-4-{3-cloro-4-[(1S,2S)-2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]fenoxi}-benzonitrilo y 3-cloro-4-{3-cloro-4-[(1R,2R)-2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi1-metil-propil]-fenoxi}-benzonitrilo
15 Se separa el 3-cloro-4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]fenoxi}-benzonitrilo (ejemplo 215, paso 1) en sus enantiómeros por HPLC quiral en una columna Chiralpak AD empleando como fase móvil etanol al 5 % en heptano, obteniéndose los compuestos epigrafiados en forma de sólidos incoloros.
20 Paso 2: ácido 3-cloro-4-{3-cloro-4-[(1S,2S)-2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metilpropil]-fenoxi}-benzoico De modo similar al ejemplo 156, paso 2, se hidroliza el 3-cloro-4-{3-cloro-4-[(1S,2S)-2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-benzonitrilo con KOH acuoso, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 528,1 [M-H+].
25 Ejemplo 245 ácido 3-cloro-4-{3-cloro-4-[(1R,2R)-2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]fenoxi}-benzoico
- 121
imagen243
HO
De modo similar al ejemplo 156, paso 2, se hidroliza el 3-cloro-4-{3-cloro-4-[(1R,2R)-2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-benzonitrilo (ejemplo 244, paso 1) con KOH acuoso, 5 obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 528,1 [M-H+].
Ejemplos 246 y 247 ácido 6-{3-cloro-4-[(1S,2S)-2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}nicotínico y
10 ácido 6-{3-cloro-4-[(1R,2R)-2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}nicotínico
imagen244O
imagen245O Cl
Cl
N N
HO F
HO F O
F F
O
F F
N
N
HOimagen246O HOimagen247O
y
Se separa el ácido 6-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]
15 fenoxi}-nicotínico (ejemplo 218) en sus enantiómeros por HPLC quiral en una columna Chiralpak AD empleando como fase móvil (etanol+ 0,5% HCOOH) al 15% en heptano, obteniéndose el ácido 6-{3-cloro-4-[(1S,2S)-2-(1,5dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-nicotínico en forma de sólido incoloro, EM (m/e, ISP ion neg.) = 495,1 [M-H+] y el ácido 6-{3-cloro-4-[(1R,2R)-2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-nicotínico en forma de sólido incoloro, EM (m/e, ISP ion neg.)
20 = 495,1 [M-H+].
Ejemplos 248 y 249 ácido 4-{3-cloro-4-[(1S,2S)-2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2fluor-benzoico y
25 ácido 4-{3-cloro-4-[(1R,2R)-2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2fluor-benzoico
- 122
imagen248O Cl
N
HO
F O
O
FF imagen249FF
F
F
HOimagen250O HOO
y
Se separa el ácido 4-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]fenoxi}-2-fluor-benzoico (ejemplo 204) en sus enatiómeros por HPLC quiral en una columna Chiralpak AD
5 empleando como fase móvil (etanol+ 0,5% HCOOH) al 15% en heptano, obteniéndose el ácido 4-{3-cloro-4-[(1S,2S)2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2-fluor-benzoico en forma de sólido incoloro, EM (m/e, ISP ion neg.) = 512,2 [M-H+] y el ácido 4-{3-cloro-4-[(1R,2R)-2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2-fluor-benzoico en forma de sólido incoloro, EM (m/e, ISP ion neg.) = 512,2 [M-H+].
10 Ejemplo 250 5-cloro-6-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}nicotinato de metilo
O
Cl
N
HO
F
O F
imagen251F
imagen252
Cl
N
imagen253
O O
15 De modo similar al ejemplo 163, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1,3dimetil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 203, paso 5) con metil-5,6-dicloronicotinato en presencia de trietilamina y 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 545,2 [M+H+].
20 Ejemplo 251 ácido 5-cloro-6-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}nicotínico
O
Cl
N
HO
F
O F
imagen254F
imagen255
Cl
N
HO imagen256O
- 123
De modo similar al ejemplo 164, se hidroliza el 5-cloro-6-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-nicotinato de metilo (ejemplo 250), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 528,8 [M-H+].
Ejemplo 252 ácido 6-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-5-metilnicotínico
imagen257O
Cl
N
imagen258
HO
F
O F
imagen259F
N
imagen260
O OH
10 De modo similar al ejemplo 163, se hace reaccionar 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1,3dimetil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 203, paso 5) con 5-ciano-2-fluor-3-picolina en presencia de trietilamina y 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano. Se hidroliza el producto de esta reacción con KOH acuoso de modo similar al ejemplo 156, paso 2, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 509,1 [M-H+].
15 Ejemplo 253 2-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-pirimidina-5carboxilato de metilo
imagen261O
Cl
N
imagen262
HO
F
O F
imagen263F
N
N
imagen264
OO
20 De modo similar al ejemplo 163, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1,3dimetil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 203, paso 5) con 2-cloropirimidina-5-carboxilato de metilo en presencia de trietilamina y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 512,2 [M+H+].
25 Ejemplo 254 ácido 2-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-pirimidina5-carboxílico
- 124
O
Cl
N
HO
F
O F
imagen265F
imagen266
N
N
imagen267
HO O
De modo similar al ejemplo 164, se hidroliza el 2-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-pirimidina-5-carboxilato de metilo (ejemplo 253), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e, ISP ion neg.) = 496,1 [M-H+].
Ejemplo 255 ácido 6-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2-metilnicotínico
O Cl
N
HO
F Oimagen268F
imagen269F N
imagen270
O OH
10 Paso 1: 6-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2-metilnicotinonitrilo De modo similar al ejemplo 163, se hace reaccionar la 5-[2-(2-cloro-4-hidroxi-fenil)-1-hidroxi-1-trifluormetil-propil]-1,3
15 dimetil-1H-piridin-2-ona (ejemplo 203, paso 5) con 5-ciano-2-fluor-6-picolina en presencia de trietilamina y 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 492,1 [M+H+].
Paso 2: ácido 6-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2
20 metil-nicotínico De modo similar al ejemplo 156, paso 2, se hidroliza el 6-{3-cloro-4-[2-(1,5-dimetil-6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-3,3,3trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil]-fenoxi}-2-metil-nicotinonitrilo con KOH acuoso, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido incoloro. EM (m/e) = 511,2 [M+H+].
25 Ejemplo A Pueden fabricarse por métodos convencionales tabletas recubiertas de película que contengan los siguientes ingredientes:
Ingredientes por tableta núcleo: compuesto de la fórmula (I) 10,0 mg 200,0 mg celulosa microcristalina 23,5 mg 43,5 mg lactosa hidratada 60,0 mg 70,0 mg Povidona K30 12,5 mg 15,0 mg almidón-glicolato sódico 12,5 mg 17,0 mg estearato magnésico 1,5 mg 4,5 mg (peso del núcleo) 120,0 mg 350,0 mg película de recubrimiento: hidroxipropil-metil-celulosa 3,5 mg 7,0 mg polietilenglicol 6000 0,8 mg 1,6 mg talco 1,3 mg 2,6 mg
- 125
imagen271

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
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    imagen11
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