JPS612757A - ２−アミノ−５−ニトロフエノ−ル誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、２−アミノ−５−二トロフェノール誘導体の
製造方法に関し、さらに詳しくは、４位に適宜の求核基
を導入した２−アミノ−５−ニトロフェノール誘導体の
製造方法に関する。

（従来の技術） ２−アミノ−５−ニトロフェノール誘導体は、Ｌ業原料
として汎用性の高い化合物であり、ニトロ基の還元等に
よって、さらに付加価値の高い合成中間体へと誘導する
ことができる。また、還元剤となりうる０−アミノフェ
ノール構造を有し、その還元性が置換基の導入とニトロ
基の他の官能基への変換によって調整できるため、種々
の還元剤や醇化防止剤あるいは窒素原子の修飾による生
理活性を有する化合物へ誘導する合成中間体としても重
要な位置をしめている。

さらに２−アミノ−５−二トロフェノール誘導体は写真
化学の分野において、シアン発色カプラーの合成中間体
として重要である。特に近年２．５−ジアシルアミノフ
ェノール系シアン発色カプラーが、発色時の復色性に優
れ、しかも生成色素の暗然堅牢性にも優れていることが
見い出され（例えば特開昭５３−１１０５３０号、同５
５−１６３５３７号、同５６−２９２３５号、同５６−
５５９４５号、同５９−３１９５３号、同５９−３１９
５４号、米国特許第４．１２４，３９６号、同第４，３
４１，８６４号など参！桓）、また、２−フェニルウレ
イド−５−アラルアミ／フェノール系シアン発色カプラ
ーによる生成色素か発色時の復色性及び生成色素の吸収
波長と暗然堅牢性にきわめて優れていることが見い出さ
れた（例えば、米国特許第４，３３３，９９９号、同第
４，４２７，７６７号、特開昭５７−２０４５４３号、
回５７−２０４５４４号、同５７−２０４５４５号など
参照）のために、２−アミノ−５−二トロフェノール誘
導体はこれらのカプラーの。

合成中間体として１Ｆ目されるに至った。

ところで、写真用カプラーは、その発色色素の色相によ
って大別され、さらに化学量論から４当早カプラー及び
２′−Ｌ！Ｉ量カフカプラ一種に大きく分類される。４
当量カプラーは、ハロゲン化銀原ｆ−４モルの消費によ
って色素１モルが生成するのに対し、２当量カプラーは
、カプラーのカップリング位に離脱基を有しており、ハ
ロゲン化銀原ｆ−２モルの色素が生成するため、節銀の
立場から有利なカプラーであることが知られている０例
えば、シアン発色カプラーについていえば２’ｉカプラ
ーは、その発色速度が大きいため、写真感度の向トか達
成される（米国特許ｐｉＳ３，４７６．５６３　＋；、
同第３，６１７，２９１号、同第３．８８０．６６１号
、同第４　、０５２　、２１．２け、同第４．１４７，
７６６号、英国特許第１，５３１゜９２７　ｔ、ｚ、同
第２，００６，７５５号、特開昭５５−３２０７１号、
同５６−１９３８号、同５６−２７１４７月など参照）
。

こうして、近年のカラーネガフィルムの高感化に４ｆっ
て、カンプリング位に離脱基を導入した高速２当量カプ
ラーか多用されるようになり、２−アミン−５−二トロ
フェノール誘導体及びその合成Ｖ、の開発が重要な課題
となっている。

このように、−ｆ業用原料、還元剤、写真化学における
シアン発色カプラーの合成中間体として重要な、ベンゼ
ン核−１−に置換基を導入した２−アミノ−５−ニトロ
フェノール誘導体の合成法は、例えば米国特許第３，８
８０，６６１号、特願昭５８−１４５３３３号、同５８
−１５７４２３５）、同５８−１５８４７０号、回５８
−１５７４２４号、同５８−１９９，６９６号などに記
載されており、その１例は次式（ａ）で表わされる。

（式中、Ｒ及びＲ５は水素原ｆ又はｌ′ｉ換基を小し、
Ｘ２は求核性基を小す。） このような置換反応自体はＭ（’Ｆ族求核置換反応とし
て知られており例えばＪｅｒｒｙ　Ｍａｒｃｈ：Ａ”Ａ
ｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
”　（５ｅｃｏｎｄＥｄｉｔｉｏｎ、１９７７年、　Ｍ
ｃｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ　Ｋｏｇａｋｕｓｈａ。

ＬＴＤ　　）　　Ｃｈａｐｔｅｒ１３．　　Ａｒｏｍａ
ｔｉｃ　　ＮｕｃｉｅｏｐｈｉｉｉｃＳｕｂｓｔｉｔｕ
ｔｉｏｎ　（ｐ、５８４−５９５）にその詳細について
述へられている。また、Ｊ、Ｆ、　Ｂｕｎｎｅｔ等。

Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ　５ｏｃｉｃｔｙ、第７９巻、　ｐ、３８５（１
９５７年）には、２，４−二トロベンゼン誘導体とピペ
リジンとの反応において、離脱基かフン素原子の場合、
塩素原子あるいは臭素原子番こ比較し、約３３００倍も
反応が速いことが述へられている。

（発明が解決しようとする問題点） しかしｌ−記反応式（ａ）で代表される従来の合成１ノ
（は、（０出発原料の前記一般式［■］で表わされるフ
ルオロ誘導体が、Ｐ−フルオロフェノールを原ネ゛Ｉと
して５「程の合成を舒てはじめて得られ、合成＋稈が長
い、■原料のｐ−フルオロフェノールの人「が容易では
なく、価格も高い、■反応、によってフッ素イオンが発
生するため、安全対策及び廃液処理１−の設備投資が必
要となる。［株］反応器の材質が限定される、など大量
製造に際しては種々の重大な制約があった。一方、この
ような欠点を解消するため、前記一般式［■］のフルオ
ロ誘導体に代え、安価で大量入手可能な４−クロロ−ア
ミノフェノールより合成されるクロル誘導体［■］　（
米国特許第３，８８０，６６１号記載） （式中、Ｒ及びＲ５は前記と同し麿味をもつ。） を用いて反応を行わせることが当然考えられる。

しかし予期されたことではあるが、フルオロ誘導体［■
］の場合に比較し、−１１常に反応か遅くはとんと生成
物をダー犬ない、また、例えばＣｕ、Ｃｕ１．ＣｕＩ　
　　Ｃｕ（、Ｑ２、ＣｕＢｒ２．２゛ ＣｕＯなとの触媒存在下で反応を行なわせても（Ｕｌ１
ｍａｎｎ反応、Ｆａｎｔａ　、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　
、　９〜２１゜１９７４年）目的の生成物［ｖ′Ｎ］の
収率は最高約７％程で残りは構造不明の副生成物であっ
た。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らはこうした従来法の欠点を克服するため種々
の研究を重ねた結果、前記クロル誘導体の２−メチル基
がＥｔ、換反応に大きく影響し、これを第１級アルキル
基又は第１もしくは第２級アミツノふ以外の置換基、例
えば第２級アルキル基、第３級アルキル基、アリール基
、ヘテロ環残基、第３級アミ７基などに換えたところ、
ｘ２　（又はＸ、、Ｈ）との置換反応はスムーズに進行
し、８０％以にの高収率で期待した置換体が得られるこ
とγモして、これによりフルオロ誘導体［■］を用いる
場合の一１―記欠点が一挙に克服されることを見い出し
た。本発明はこの知見に基づきなされるに至ったもので
ある。

すなわち本発明は、−・般式 （式中、Ｒ１は水素原子の置換数が１もしくは零である
炭素原子で結合する基又は水素原子を有しない窒素原子
で結合する基を示し、Ｒ及びＲ３は水素原子又は芳香族
環に置換可能な基を示し、Ｘｌは塩素原子又は臭素原子
を示す。）で表わされるヘンジオキサゾール誘導体を５
位の求核置換反応に付し、次いでオキサゾール環を開環
反応させて一般式 （式中、Ｒ及びＲ３は前記と同じ意味をもち、Ｒは水素
原子又は−〇ＯＲ，（Ｒ，は前記と同し意味をもつ。）
を示し、Ｘ２は求核性基を示す。） で表わされる２−アミノ−５−ニトロフェ／−ル誘導体
を得ることを特徴とする２−７ミノー５−二トロフェノ
ール誘導体の製造方法を提供するものである。

本発明方法において、り０記一般式［１Ｆで表わされる
ベンゾオキサゾール誘導体の芳香族求核置換反応により
　・般式 （式中、Ｒ，Ｒ及びＲ３とＸ２は前記と同し意味をもつ
。） で表わされる化合物が得られる。

このような一般式［Ｉ］、［１１］及び［ｍ］で表わさ
れる化合物としては、例えば次のようなものが挙げられ
る。なお、さらに具体的な例は後記の第１〜３表にまと
めて示した。

すなわち、Ｒ１が、水素原子の置換数が１もしくは零で
ある炭素原子で結合している基の場合、Ｒ，は好ましく
は、アリール基、ヘテロ環残基、アルケニル基、アルキ
ニル基、第３級アルキル基、第２級アルキル基、アシル
基、カルボキシル基、（及びイミノ基を表わす。Ｒ１が
環形成していてもよい２置換アミン基を表わす場合、ア
ミノ基の窒素原子に結合している基として好ましくは、
アルキル基、アルケニル基、アリール基、アシルノ＾、
スルホニル基、ヘテロ環残基が挙げられ、これらの基が
結合して環を形成してもよい、また、Ｆ−記Ｒ１の好ま
しい基は、２個のベンゾオキサゾールを形成したビス型
であってもよく、さらに各種の置換基によって置換され
ていてもよい、好ましい置換基とては、ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘ
テロ環オキシ基、アシルオキシ基、アルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、アリール基、アミン基、ヒドロ
キシルアミノ基、カルボンアミド基、スルホンアミド基
、ウレイド基、スルファミド基、オキシカルホンアミド
基、カルボキシル基、カルバモイル基、オキシカルボニ
ル基、ヒドロキシルアミノ力ルホニル基、スルホ基、ス
ルファモイル基、ヒドロキシルアミノスルファモイル基
、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シア
／基、ニトロ基及びヘテロ環残基が挙げられる。

一般式［Ｉ］〜［ＩＩｌ］で表わされる化合物のＲ及び
Ｒ３で示される基は同じでも異なっていてもよく好まし
くはそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、ア
ルケニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキ
シ基、アシルオキシ基、アミド基、スルホンアミド基、
ウレイド基、アルキルオキシカルボニル基、カルバモイ
ル基、スルファモイル基、スルホニル基、スルホ基、シ
アノ基及びヘテロ環残基を表わし、これらの基は他の置
換基を有していてもよい。

一般式［＋１］及び［ｍ］のＸ２は求核性を有し、一般
式［Ｉ］で表わされる化合物の塩素原子又は臭素原子と
の求核置換反応によって生成しうる全ての基を含むが、
ヘテロ原子を求核中心とする求核性基が好ましい。Ｘ２
の具体例としてはフン素、ヒドロキシル基、アルコキシ
基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基、イミノオキ
シ基、アミドオキシ基、スルホンアミドオキシ基、アシ
ルオキシ基、カルバモイルオキシ基、スルファモイルオ
キシ基、シアノオキシ基、アミノ基、カルホンアミド基
、スルホンアミド基、ウレイド基、スルファミド基、ヒ
ドロキシルアミ７基、イミド基、アジド基、ヘテロ環残
基、アルキルチオ基、アリールチオ基、ヘテロ環チオ基
、シアノチオ基、スルホ基、スルホチオ基、アルキルス
ルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロ環スルホニ
ル基、アシルチオ基、チオカルボニルチオ基、シアノ基
あるいは、電子吸引性基が置換しているメチル基などが
挙げられる。これらの基Ｘ２は、さらに各種の置換基を
イｊしていてもよい。

本発明方法は、前記一般式［Ｉ］で表わされるベンゾオ
キサゾール誘導体の合成段階と併せてド記の反応工程式
によって表わすことができる。

［反応工程式］ 〔Ｖ〕〔■〕 １Ｘ２ ［：Ｉ］　　　　　　　　　　　〔ｌｌ）Ｈ １−記反応丁程式について詳述する。

［二ＩＩｆｉぽ■］ 一般式［Ｖ］で表わされるアミンフェノール誘導体から
の、一般式［ｒＶ］で表わされる化合物の合成は、強い
有機塩基の存在下にＲ，ＣＯＣｌを反応させることによ
り達成される。有機塩基として好ましくは、トリエチル
アミン、１，４−ジアザビシクロオクタン、シアザヒシ
クロウンデセン、ジアザビシクロノネン、４−（Ｎ、Ｎ
−ジメチル）ピリジンなとが挙げられる。・般に水酸基
はアミ７基に較べ酩クロリドとの反応性は劣るか、−■
−記強塩基の存在ドでは酵素原ｒ−のみが反応した一般
式［ＩＶ］で表わされる化合物が選択的に生成する。こ
の反応を弱塩基（例えばピリジン）の存在下で行うと、
目的の一般式［■］で表わされる化合物はほとんど得ら
れず生成物はアミン基が反応した化合物となる。このよ
うに一般式［Ｖ］で表わされる化合物とＲ，ＣＯＣｌ１
との反応は塩基の種類によって別の化合物を与え、その
高選択性は全く驚くべきことである。

反応溶媒としては活性プロトンを有しないものであれば
特に制限なく使用できるが、溶解性に富む溶媒が生産性
の点からも好ましく、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルイミダシリン−２−オン（ＤＭＩ）、アセトニトリル
、テトラヒドロフラン、クロロホルム、メチレンクロリ
ドなどが挙げられる。また反応温度は、好ましくは０℃
〜８０”Ｃの範囲、より好ましくは５℃〜５０°Ｃの範
囲が高選択性を得るために適している。

［１稈■］ 般式［ＴＶ］で表わされる化合物の閉環反応により　一
般式［１］で表わされるベンゾオキサツール誘導体を得
るには、酸触媒下に脱水反応を行えばよい、酸触媒とし
ては、一般の有機合成分野で使用される有機酸、無機酸
の全てが使用できるか、好ましくは、有機スルホン酩類
（ｐ−）ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など）、
有機カルボン酸（キ酸、トリクロロ酢酸、安息香酸なと
）、無機酸（硫酸、燐酸、ポリ燐酸、五酸化イオウ、酸
性ケイ上など）、及びルイス酸（塩化咥鉛、塩化アルミ
ニウム、塩化チオンなど）などが用いられる。反応溶媒
としては、水と共沸する溶媒であればよく、好ましくは
、芳香族系溶媒（−ｔ−シＬ／ン、トルエン、ベンゼン
、アニソールなど）、塩素系溶媒（テトラクロロエタン
、ジクロロエタン、メチルクロロホルム、クロロホルム
なと）、エーテル系溶媒（ジェトキシエタン、ジグライ
ム、ジメトキシエタンなど）か用いられる。

また、溶解性を高めるため、Ｌ記溶奴に補助溶媒として
ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、メチルセロソルブアセテート、ＤＭ
Ｉ、ジエチレングリコール等を加えて使用することが出
来る。

＝般にベンゾオキサツール誘導体は、例えば米国特許第
３，８８０，６６１号、特開昭５２−１５３９２３号明
細書等）に記載の如く、０−アミドフェノールの脱水閉
環反応によって得るのが。

有機合成化学の常法となっている。しかしながら一般式
Ｎ］で表わされる化合物の合成においては、一般式［■
］で表わされる化合物の異性体であるド記一般式［ＶＩ
］で表わされる化合物からの［Ｉ］への誘導は、反応が
非常に遅い、高温を要する、反応収率が悪いなどの欠点
を有していた。

これに対しこの工程■ の脱水閉環反応は反応が非常に速いため、比較的低い温
度ですばやく反応が完結し、反応液の着色も少なく反応
収率が高い、さらに使用する酸触媒の量が低減出来る等
の全く予期出来なかった効果を奏する。

なお本発明方法の鍵化合物である一般式［Ｉ］で表わさ
れる化合物の合成は、上記工程■及び■とは若干異なる
方法、例えば米国特許第３，８８０．６６１号明細書に
記載の方法に準じ４−クロロ（又はブロモ）−２−アミ
ノフェノール誘導体をベンゾオキサゾール誘導体とした
後、引続くニトロ化による方法でも達成される。しかし
、この方法ではニトロ化の収率が低い、前記の一般式［
Ｖ］　で表わされる２−アミノ−４−クロロ（又はブロ
モ）−５−二トロフェノール誘導体が工業的に安価に入
手される、等の理由により工程■及び■を経由する方法
が優れている。

［工程■］ 一般式［Ｉ］で表わされる化合物からの一般式［Ｉ１１
］で表わされる化合物の合成は、Ｘ２とｘｌの置換反応
によって達成される。この反応において、酸素原子で置
換される場合は酸素原子アニオンを生成した後に一般式
［１］で表わされる化合物と反応させるのが望ましく、
イオウ原子及び電子吸引性基が置換したメチル基の場合
も同様である。また窒素原子でｘ２を置換させる場合は
、塩基性の高い窒素原子ではｘ２Ｈとして、塩基性の低
い窒素原子の場合はｘ２として［Ｉ］と反応させるのか
好ましい。また旧ｔｗａｉｎ反応として知られるＣｕ、
Ｃｕ＋、Ｃｕ２＋に代表される金属あるいは金属イオン
の存在下に置換反応を行ってもよい。反応溶媒は非プロ
トン系でしかもアルカリ条件で解離したり、分解しない
溶媒であれば全て使用できるが、好ましくは、芳香族系
溶媒（キシレン、トルエン、アニソール、ニトロヘンゼ
ン、ヘンセンなど）、エーテル系溶媒（ジグライム。

ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランな
ど）、アミド系溶媒（ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＤＭｌ、ヘキサ
メチル燐酸アミド、Ｎ−メチルピロリドン）、イオウ系
溶媒（スルホラン、ＤＭＳＯなと）、ハロゲン系溶媒（
ジクロロエタン、クロロホルムなど）が挙げられる０反
応温匪は、Ｘ２の求核性の強さにより異なるが、−４０
℃〜１８０℃の範囲が好ましく、より好ましくは２０℃
〜１２０℃の範囲である。

［■程■］ ベンゾオキサゾール環の加水分解反応による開環は通常
酸性条件で行われ、アミド化合物を経由してアミン体へ
と導かれる。（例えば、前記米国特許第３，８８０，６
８１号、特開昭５２−１５３９２３号および特開昭５５
−１５３７７５号、同５６−１００７７１号明細書など
） これは、ベンゾオキサゾール環のＣ＝Ｎ結合へのプロト
ン付加によって開環が始まるものと理解され、さらに生
成物のアミンフェノール体（またはアミドフェノール体
）が酸性中で安定にイｆ在することより、ベンゾオキサ
ゾール環またはオキサゾール環の開環方法としての常法
となっている。

この場合前記一般式［ｍ］の化合物を例えば前述の特開
昭５１１５３９２３号、同５５−１５３７７５号明細書
などに記載の方法あるいは他の酸類、例えば希硫酸、臭
素水、ヨー素水、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酪、ギ酸、酢酸等の存在下で開環反応を行うと、一
般式［＋１］におけるＲ　　＝ＣＯＲ，を与える。しか
しさらに反応させてアミドの加水分解を行うと反応液は
真つ黒にタール化し、Ｒ４＝Ｈで表わされるアミノフェ
ノール誘導体を結晶として得ることが出来ず、カラムク
ロマトグラフィーによる分離操作が心安の１−１副生成
物の混入も多く、収率もせいぜい１０〜３０％である。

このような場合、ベンゾオキサゾールの開環方７ノ、と
しては、全く異例のことであるが、アルカリ条ｆ’Ｌ　
ＣＮａ０Ｈａ　ｑ、ＫＯＨａＱ、ＣＨ３ＯＮａなと）で
この反応を行うと、一般式［１１］におけるＲ　　＝ｃ
ｏＲ，を経由して、速やかにＲ４＝　Ｈを１７え、その
収率は驚くべきことにほぼ定量的となる。従ってこの一
般式［Ｉ１１］で表わされる化合物においては、アルカ
リ条件下による開環反応が好都合であり、また生成した
アミノフェ／−ル体（−・般式［＋１］　、Ｒ４＝Ｈ）
もアルカリ条件下でより安定に存在する。加水分解反応
の溶媒としては水及びその混合溶媒として各種のアルコ
ール類（メタール、″エタール、インプロパツール、ブ
タ／゛−ル、メチルセロソルブなど）、エーテル類（ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
グライムなど）が特に好ましいが、溶解性を大きくする
目的で補助溶媒として、ＤＭＳＯ，ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、
ＤＭＩ、ＨＭＰＡ、アセトニトリルなどを用いてもよい
し、トルエン、ベンゼン、ジクロロエタンナト水に混合
しない溶媒を用いて二相系とし、４級アンモニウム塩な
どの相聞移動触媒を用いてもよい。

（作用） 一ヒ記工程■において何故、−・般式［■］で表わされ
る化合物が選択的に得られるかについては、まだ明らか
ではないが、例えば、一般式［Ｖ］で表わされる化合物
のアミノ基は、そのパラ位にニトロ基を有し、さらにメ
タ位にＸ２　（塩素又は臭素原子）を有しているため反
応性が低−ドしているからであると考えられる。しかし
高い選択性を考えると、反応性の低下以外の要因も作用
しているものと推定される。

ｂ記下程（秒において脱水閉環反応は非常に速く進むた
め、比較的低い温度ですばやく反応が完結し、反応液の
着色も少なく、反応収率が高い、使用する酸触媒の量が
低減できる等の効果を奏するが、これは化合物［ｒＶ］
の特異的作用によるものと思われる。

ヒ記工程φ）において、フルオロ体［■］をクロル体に
換えた［ＩＸ］では期待した反応がほとんど起らず、構
造不明の化合物を生成するのみであるのに対し、本発明
の一般式［１］で表わされる化合物では、フルオロ体［
■］と同様、高収率で期待した置換体［［１１］を与え
る。これは、一般式［Ｉ］の化合物の塩素原子又は臭素
原子が、一般式［■］の化合物のフッ素原子と同様の反
応性を有していることを意味しており、異常な現象であ
るといえる。またメチル基を有する［ＩＸ］においては
、期待した［Ｘ］をほとんど与えず構造不明の生成物を
与えることから、一般式［Ｉ］で表わされる化合物にお
いては、ベンゾオキサソール環自体が安定化していると
みることができる。しかしながら安定化すればする程、
置換反応では不利になるはずである。この一般式［Ｉ］
で表わされる化合物の高反応性は従来の理論では説明が
っかない。

（化合物の具体例） 以ドに本発明方法を適用する化合物の具体例を４ζすが
、これらに限定されるわけではない。

（発明の効果） 本発明の効果を列挙すれば次のとおりであるやまず第１
に安価に容易に入手される出発原料を用いて、４位に種
々の求核試薬を導入した２−アミノ−５−ニトロフェノ
ール誘導体を製造できる。

第２に、フン素イオンの廃液処理を要せず、従って通常
の設備を用いて安全に４位に種々の求核試薬を導入した
２−アミノ−５−ニトロフェノール誘導体を製造できる
。

第３に、短工程でしかも高収率で４位に種々の求核試薬
を導入した２−７ミ／−５−二トロフェノール誘導体を
製造することができる。

さらに第４に、生産コストを低減し４位に適宜の求核試
薬を導入した２−７ミ／−５−二トロフェノール誘導体
を製造できることである。

（実施例） 次に本発明を実施例に基づき詳細に説明する。

合成例１く例示化合物［■ｌ　−（１）の合成〉２−ア
ミン−４−クロロ−５−二トロフェノール（３７７ｇ、
２モル）、トリエチルアミン（２８０ｍＭ、２モル）を
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（１１に加え、約５℃に
て、ベンゾイルクロリド（２８１ｇ、２モル）を約３０
分間で滴下する。そのまま３０分攪拌を続けた後、反応
液にメタノール（ＬＭ）、水（１文）を加える。析出し
た結晶を濾過し、続いてメタノール（１文）にて洗浄し
、例示化合物［ｒＶ］−（１）、５４７ｇ　（収率９４
％）を得た。

ｍ、ｐ、２０’；７〜２１０℃　ＩＲ７，ペクトルビＣ
＝０　１７２５ｃｍ’ く例示化合物［１’Ｖ］　−（１）の別途合成〉２−ア
ミノ−４〜りａロー５−二トロフェノール（１８８ｇ、
１モル）、４−ジメチルアミノピリジン（１２２ｇ、１
モル）をアヤトニトリル（２文）に加え、室温にてベン
ゾイルクロリド（１４０ｇ、１モル）を約３０分間で滴
下した。

反応液は、５０℃まで上昇するがそのまま３０分間攪拌
を続ける０反応液に水（２００ｍＭ）を加え析出した結
晶を濾過し、５０％メタノール（４００ｍｆＬ）にて洗
浄して［ＩＶｌ　−（１）、２４５ｇ　（収率８４％）
を得た。ｍ、ｐ、２０８〜２１０℃ ト記処方に準じて、一般式［ＩＶｌで表わされる化合物
が合成されるが、その代表的化合物について物性値を示
す。

化金句　　　　　　　ニー上− ［ＩＶｌ　−（１）　　　　２０８〜２１０℃［■ｌ　
−（４）　　　　１８９〜１９１　”Ｃ［ＩＶｌ　−（
６）　　　　１８５〜１８８℃［ＩＶｌ−（８）　　　
　１１３〜１１５℃［ＩＶｌ−（１１）　　　　１３５
〜１３７℃［ＩＶｌ　−（１４）　　　　２０２〜２０
５℃［■ｌ　−（１８）　　　　　　オイル［ＩＶｌ　
−（＋８）　　　　ｔ　０５〜１０８℃［ＩＶｌ−（２
１）　　　　１８４〜１８６℃［］Ｖ］−（３７）　　
　　１２０〜１２２℃参考例１ ２−７ミ／−４−クロロ−５−二トロフェノール（１８
８ｇ、１モル）、ピリジン（７９ｇ、１モル）をＮ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド（５００ｍＱ）に加え、約５℃
にてベンゾイルクロリド（１４０ｇ、１モル）を約３０
分間で滴下する。

そのまま３０分間攪拌を続け、析出した結晶を濾過する
。結晶をメタノール（５００ｍ文）にて洗浄し、例示化
合物［ＩＶｌ　−（１）の異性体（２−ベンズアミド−
４−クロロ−５−二トロフェノール）、２６０ｇ（収率
８９％）を得た。ｍ、ｐ、２５０℃＜　　ＩＲスペクト
ル（ビＣ＝０　１６５４ｃｍ”’）より、この化合物は
、２−ベンズアミド体であった。

Ｌ記参考例１の結果より明らかな如く、ｐｋａ値６以下
のピリジンなどの塩基の存在下では、Ｎ−アシル体が主
生成物（生成率は９０％以上）として得られ、目的とす
るエステル体は得られなかった。合成例１に示した如く
０−アシル体は、トリエチルアミンなどの強塩基の存在
下（ｐｋａ値７〜１２、より好ましくはｐｋａ値ｌＯ〜
１２）ではじめて選択的に得られることが分る。

合成例２　例示化合物［ＩＩ　−（１）の合成例示化合
物［］Ｖ］　−（１）　　（２９３ｇ、１モル）、ｐ−
）ルエンスルホンｆｉｌ水和１（７６ｇ、０．４モル）
をトルエン（３又）に加え、加熱還流した。水分離器を
用いて共沸する水を除去しながら１時間加熱還流を続け
る。（約２３ｍ文の水が留去される。）反応液を熱時濾
過し、そのまま室温にて冷却する。さらに氷水にて約１
０℃まで冷却した後、析出した結晶を濾過した。結晶を
５０％メタノール（２立）にて濾液のｐＨが６〜７にな
るまで洗浄することにより例示化合物［ＩＩ　−（１）
、２５０ｇ　（収率９１％）を得た。ｍ、ｐ、１９９〜
２０１”０ 参考例２ 参考例１で得た？−ベンズアミドー４−クロロー５−二
トロフェノールを用い合成例２で示した本発明の化合物
［■ｌ　−（１）の閉環反応との比較を行った。

２−ベンズアミド−４−クロロ−５−二トロフェノール
（２９３ｇ、１モル）、ｐ−）ルエンスルホン酸φｌ水
和塩（７６ｇ、０．４モル）をトルエン（３文）に加え
、加熱還流する。［■］−（１）の場合は反応がほぼ完
結した１時間後、反応液より析出した結晶を取出しその
構造を確認したが原料であった。さらに反応を続は加熱
還流５時間後に、反応液を一部取出しその組成を確認し
たところ閉環体は約４０％であり、残りは原料及び副生
成物であった。さらに反応を続け、２０時間後には閉環
体が約７０％に達したが、高温長時間反応に起因する着
色成分が増加し品質が低下した。

ヒ記比較例２及び合成例２より、エステル体［ＩＶｌ　
−（１）が対応するアミド体に比べ反応時間の短縮、収
率、及び品質の点で優れていることが分る。

合成例３　例示化合物ｔＩ］　−（ＩＩ）の合成例示化
合物［ＩＶｌ　−（１１）　　（２７３ｇ、１モル）、
ｐ−トルエンスルホン／ｌ−１水和塩（９，５ｇ、０．
０５モル）をトルエン（０，５文）及びジグライム（０
，２１の混合溶媒に加え、約２時間加熱還流し、その間
水分離器を用い、共沸する水を留去した。（約２４ｍＭ
の水が留去される。）木の共沸が停止した段階で、減圧
にて溶媒を完全留去する。反応油状物を水洗し、残存す
るＰ−）ルエンスルホン酸を除去した後、ｎ−へキサン
（３００ｍＪｌ）を加え、析出した結晶を症取し、例示
化合物［ＩＩ−（＋１）、２４２ｇ　（収率９５％）を
得た。　　ｍ、ｐ、７９〜８１　”Ｑ 合成例２及び３で示した処方に準じて一般式［ＩＩで表
わされる化合物が合成されるが、その第４表 合成例４　例示化合物［Ｉ１１］　−（３）の合成４−
ｔ−オクチルフェノール（２０，６ｇ、０．１モル）、
水酸化カリウム（３，９ｇ、０．１モル）をトルエン（
１５０ｍ文）に加え２時間加熱還流し、その間、水分離
器にて共沸する水を除去し、４−を−オクチルフェノキ
シカリウムを得た。この懸濁液に例示化合物［１］−（
３４）　　（３１、９Ｈ１０，１モル）のＤＭＦ（１０
０ｍ文）溶液及び塩化第一銅（０，５ｇ）を加え、窒素
気流中、約８０″’ＯＣ２時間加熱撹拌した０反応液を
冷却後メタノール（２００ｍＪ１）を加え、析出した結
晶を鑵取して例示化合物［ｍｌ　−（３）、３６．９ｇ
　（収率８３％）を得た。ｍ、ｐ、１８３〜１８５℃ 合成例５　例示化合物［ＩＩＩ］　−（７）の合成４−
ヒドロキシアこソール（１２４ｇ、１モル）水酸化カリ
ウム（３８，８ｇ、１モル）をトルエン（１，ｌＱ）に
加え、３時間加熱還流し、その間共沸する水を水分離器
を用いて分離し、４−ヒドロキシアニソールのカリウム
塩を生成した。反応液に［ＩＩ　−（４）（３４２ｇ、
１モル）のＤＭＦ溶液（７００ｍ文）及び銅粉（４ｇ）
を加え、約８５℃にて３時間半加熱した。反応液を熱時
濾過により銅粉を除去した後、メタノール（１，５文）
を加え、約１０℃まで冷却した。析出した結晶を症取し
、例示化合物［ｍｌ　−（７）、３７４ｇ　（収率８７
％）の黄褐色結晶を得た。ｍ、ｐ　、１４４〜１４６℃
合成例６　例示化合物［ｍｌ　−（２０）の合成４−ｔ
−オクチルフェノール（２０６ｇ、１モル）のトルエン
（１立）溶液に水冷下で水素化ナトリウム（２４ｇ、１
モル）を加え、１時間攪拌を続け、４−ｔ−オクチルフ
ェノールのナトリウム塩を生成した。続いて反応液に合
成例３で得た［ＩＩ　−（ＩＩ）（２５５ｇ、１モル）
のテトラヒドロフラン（１１）溶液を加え、２時間加熱
還流した。反応液を冷却後、エバポレーターにて溶媒を
約１文留去し、水（５００＋ｎＱ）、酢酸エチル（５０
０ｍ文）を加え分液した。有機層をと晶にて乾燥後、溶
媒を留去し、油状物を得た。この油状物にヘキサン（１
Ｍ）を加え、攪拌することにより析出した結晶を濾取し
、例示化合物［ｍｌ−（２０）　４１９ｇ　（収率９５
％）の淡褐色結晶を得＃０ｍ、ｐ、７７〜７８℃ 合成例７　例示化合物［ｍｌ　−（２５）の合成合成例
４に示した処方に準じて生成したｔ−オクチルフェノキ
シカリウム（０，１モル）のトルエン（１５０ｍ文）懸
濁液に［ＩＩ−（１４）（２８，６ｇ、０．１モル）の
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（５０ｍＪＪ）溶液及び
塩化第１銅（０，１ｇ）を加え、約８０℃にて２時間加
熱攪拌した。減圧にてトルエン（約１２０ｍｊＬ）を留
去した後、メタノール（２００ｍ１）を加え、約１０℃
に冷却し、析出した結晶を濾過して例示化合物［ｍｌ　
−（２５）の淡黄色結晶３５．４ｇ　（収率８２％）を
得た６ｍ、ｐ　、１４６〜１４８℃合成例８　例示化合
物［１１１］　−（２８）の合成合成例４に示した処方
に準じて生成したｔ−オクチルフェノキシカリウム（０
，１モル）のトルエン（１５０ｍ５Ｌ）懸濁液に［ＩＩ
　−（２１）（３０，１ｇ、０．１モル）のＮ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（５０ｍ交）溶液を加え、油浴１約
１００℃にて２時間加熱攪拌した。トルエンを約１００
ｍ１減圧留去し、反応液にメタノール（２００ｍＪｌ）
を加え、析出した結晶を一過、乾燥し例示化合物［ｍｌ
　−（２Ｂ）の黄褐色結晶３５．８ｇ　（収率７６％）
を得た。ｍ、ｐ。

１５８〜１６１℃ 合成例９　例示化合物［ＩＩ［］　−（３０）の合成合
成例６に示したと同様の操作により、４−ドデシルチオ
フェノールのナトリウム塩（３０ｇ、０．１モル）のテ
トラヒドロフラン（２００ｍ文）の懸濁液を生成し、こ
の懸濁液に例示化合物［Ｉ：ｌ　−（Ｉｓ）　　（２９
，６ｇ、０．１モル）のＤＭＦ（５０ｍ！ｌ）溶液を滴
下した。反応温度を５０〜６０°Ｃに保ち、１時間撹拌
を続けた０反応液に水（２００ｍＱ）を加えた後酢酸エ
チル（２００ｍ文）にて２回抽出した。抽出液を芒晶乾
燥後、エバボレーターにて溶媒を留去して例示化合物［
Ｉ［［］　−（３０）　（７）油状物５１．８ｇ（Ｉｌ
ｉ”４９６％）を得た。（ＴＬＣはｌスポットを与えた
。）種々の条件で結晶化を試みたが結晶しなかった。ヤ
ススペクトルおよび元素分析値より構造を確認した。

合成例１Ｏ例示化合物［ｍｌ　−（３１）の合成例示化
合物［１１−（１）（５４，９ｇ、０．２モル）をモル
ホリン（２００ｍＪＬ）に加え、スチーム浴上で８時間
加熱した０反応液を冷却し、水（５００ｍ文）を加え析
出した結晶を鑵過し、さらに２０％メタノール溶液（３
５０ｍ文）にて結晶を洗浄し、例示化合物［ｍｌ−（３
１）　、　　６９　、５ｇ　（収率９６％）の淡褐色結
晶を得た。　ｍ、　ｐ　、　１３４〜１３５℃合成例１
１　例示化合物［ｍｌ　−（３４）、［ｍｌ−（３５）
の合成 ４−メチルチオフェノール（３４，２ｇ、０．２４モル
）及び水醜化カリウム（１６，１ｇ、０．２４モル）を
トルエン（３５０ｍ文）に加え、加熱還流し、生成する
水を水分離器で除き、４メチルチオフエノールのカリウ
ム塩を生成した。これに例示化合物［１］　−（１）（
６７，１ｇ、０．２４４モル）及び銅粉０．１ｇを加え
さらに２時間加熱還流した。減圧上約３００ｍ文のトル
エンを留去した後濃縮液を熱時鹸過し４００ｍ１のメタ
ノールに往いだ、攪拌しながら室温まで冷却し、析出し
た結晶を濾過し、メタノールで洗浄の後乾燥し、５−（
４−メチルチオフェノキシ）−６−二トロー２−フェニ
ルベンゾオキサゾール（ｍ−（３４）　）を５６．５ｇ
（収率６２％）得た。ｍ、Ｐ、１６３〜１６５℃ ５−（４−メチルチオフェノキシ）−６−ニトロ−２−
フェニルベンゾオキサゾール（１７ｇ、０．０４５モル
）を塩化メチレン２００ｍ１に分散し、水冷下メタクロ
ロ過安息香＃（２３，３ｇ、０．０９５モル）を少量ず
つ加えた。結晶が−Ｂ溶解した後、再び新たな結晶が析
出した。１時間の攪拌の後結晶を濾過し、亜硫酸ナトリ
ウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水ついでメタ
ノールで洗浄、乾燥して例示化合物［ｍｌ　−（３５）
を１８ｇ（収率９７％）得た。ｍ、ｐ。

２３５〜２４２℃ 合成例４〜１１に示した処方に準じて一般式［ＩＩ］］
で表わされる化合物が合成されるがその代表的化合物に
ついて物性値を第５表に示す。

第５表 比較例１ 本発明の一般式［Ｉ］で表わされる化合物の置換反応の
驚くべき有用性を示すため、本発明外の化合物を用いた
比較実験を例示する。

合成例５のｌ／ｌ　Ｏスケールの操作により０．１モル
の４−ヒドロキシアニソールのカリウム塩を生成した０
反応液に５−クロロ−２−メチル−６−二トロベンゾオ
キサゾール（２１、２ｇ、０．１モル）のＤＭＦ溶液（
７０℃立）および銅粉（０，４ｇ）を加え、約８５℃に
加熱した０反応液は直ちに青紫色に変化し結晶が析出し
てくる。結晶の一部を取出し、構造確認したところこの
ものは、ポリマー状の副生成物であった。

３時間半反応後、不溶解ポリマー状化合物を症過し、濾
液より酢酸エチルにて溶解物を抽出、続いて酢酸エチル
を留去し、黒褐色固形物的６ｇを得た。シリカゲルクロ
マトグラフィーを用いて分離生成を行い黄緑色の置換生
成物２．３ｇ（収率７％）を得た。ｍ、ｐ、８４℃ 同様に例えばベンゾオキサゾールの２位に１級炭素が置
換した５−クロロ−６−二トロー２−ウンデシルベンゾ
オキサゾールなどあるいは、水素原子を有するアミン基
が置換した２−７ニリノー５−クロロ−６−ニトロベン
ゾオキサゾールなどを用いた置換反応においては、」二
記比較例１で示したと同様に、置換体はほとんど得られ
ず、オ匁すゾールの開環体又は構造不明のポリマー状化
合物を主生成物として与えるのみであった。

合成例１２　例示化合物［１１Ｆ　−（６）の合成例示
化合物［ｍ］　−（７）　　（１８１ｇ、０．５モル）
のエタノール（１，５４１）１％液にカセイソーダ（８
０ｇ、２モル）の水溶液（５００ｍ文）を加えた。窒素
気流ドで反応液を徐々に加熱し、２時間還流する。反応
液を室温まで冷却し、水（５００ｍ文）？−加えた後、
濃塩酸を加えて反応液のＰＨを約６〜７にする。反応液
を約１５°Ｃまで冷却して析出した結晶を鹸過して例示
化合物［＋１］−（６）の赤橙色結晶、１２８ｇ（収率
９３％）を得た。ｍ、ｐ、１９８〜１９９℃ 合成例１３　例示化合物［Ｉｎｌ　−（１４）の合成例
示化合物［ｍ］　−（２５）　　（４２ｇ、　０　、１
モル）のエタノール溶液（３００ｍＪｌ）に、ナトリウ
ムメト上シト（ｌ１ｇ）のメタノール溶液（４０ｍ文）
及び水（１００ｍＭ）を加え、約５０℃にて１時間攪拌
した。反応液に濃硫酸を加えて反応液のＰｈを６〜７と
した後析出した結晶を濾取して例示化合物［Ｉｎｌ　−
（＋４）の淡黄色結晶３８ｇ（収率８７％）を得た。ｍ
、ｐ、２３０〜２３１℃ 合成例１４　例示化合物［ＩＶ］　−（ＩＩ）より例示
化合物［１１］　−（７）の−貫合成 例示化合物［１７］　−（１１）（２７３ｇ、１モル）
、ｐ−）ルエンスルホンφｉ水和塩（９、５ｇ、０．０
５モル）をトルｘ　ｙ　（８００ｍ　ｌ　）に加え、１
時間加熱還流を行いその間、水を約２２ｍ１留去する。

その後トルエンを５００ｍＭ留去し、反応液にジグライ
ム（８０ｍＪｊ）を加える。

この反応液を、窒素雰囲気下で４−ｔ−オクチルフェノ
ールのカリウム塩（２６１ｇ、１モル）のトルエン懸濁
液（４００ｍＭ）に加え、ジグライム（８０ｍ交）にて
希釈する０反応液を１３０℃にて１時間半加熱還流し、
その間トルエン（５００ｍ４）を減圧にて留去する０反
応液にエタノール（８００ｍＪ１）及びカセイソーダ溶
液（ＮａＯＨ１６０ｇ、４モル、２５０ｍ［）を加え、
２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、水（５
００ｍＭ）、メタノール（１００ｍｆｔ）を加え、濃塩
酸にて反応液のｐＨを５〜６にする。析出した結晶を濾
過、水洗することにより例示化合物［１１］　−（７）
、２４３ｇ　（）−タル収率６８％）の赤橙色結晶を得
た。ｍ、ｐ。

１８７〜１８９℃ 上記合成例１２．１３及び１４に示した合成法に準じて
一般式［１１］で表わされる化合物が合成されるがその
代表的化合物についてその融点を第第６表 比較例２ 本発明のアルカリ性条件でのオキサゾール開環・加水分
解反応の特異的効果を示すため、一般に知られている酸
性条件での開環・加水分解反応例を示す。

例示化合物［Ｉｎｌ　−（７）　　（１８１ｇ、０．５
モル）のエタノール（１、５４１）　懸濁１ニ、５Ｎ塩
酸水（４００ｍ文、２モル）を加え、２時間加熱還流し
た０反応が一部しか進まないためさらに３時間還流を続
けた０反応液は徐々に黒変し、タール状物質が多量に副
生じてくる０反応液を冷却し、結晶化を試みたが、副生
成物が多く目的とする［＋１］　−（６）は結晶として
得られなかった。

上記反応における塩酩の代りに他の酸類、例えば、希硫
酸、リン酸、臭化水素酸、ヨー化水素耐、酢酸、ギ酸、
スルホン酸類などを用い、溶媒をエタノールよりブタノ
ールに代えて高温下で開環・加水分解反応を試みたが、
いずれの場合も複雑な反応混合物を与え、ｒ　ＩＩ　］
の−（６）の単離は困難であった。

この事実は、一般式［ｍ］で表わされる化合物から、一
般式［ＩＩ　］で表わされる化合物を得るにはベンゾオ
キサゾールの開環反応として通常行われている酸性条件
での反応は全く適しておらず本発明のアルカリ条件での
開環ψ加水分解反応によってのみその目的が達成される
ことが分る。

（好ましい実施態様） 本発明方法の好ましい実施態様を以下に示す。

（１）前記一般式［Ｉ］で表わされるベンゾオキサゾー
ル誘導体と求核試薬との芳香族求核置換反応により−・
般式［ｍ］で表わされるベンゾオキサゾール誘導体を得
た後、これを加水分解して前記一般式［ＩＩ］で表わさ
れる化合物を得ることを特徴とする２−アミノ−５−ニ
トロフェノール誘導体の製造方法。

（２）前記一般式［１］で表わされる化合物を前記一般
式［ＩＶ］で表わされる化合物の脱水閉環反応によって
得ることを特徴とする上記（１）項に記載の２−アミノ
−５−二トロフェノール誘導体の製造方法。

（３）一般式［ｍ］で表わされる化合物の加水分解をア
ルカリ条件下で行い一般式［＋１］で表わされる化合物
を得ることを特徴とする上記（１）項に記載の２−アミ
ノ−５−ニトロフェノール誘導体の製造方法。

・Ｂ続補正書（放） 昭和５９年７月２６日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子の置換数が１もしくは零であ
   る炭素原子で結合する基又は水素原子を有しない窒素原
   子で結合する基を示し、Ｒ＿２及びＲ＿３は水素原子又
   は芳香族環に置換可能な基を示し、Ｘ＿１は塩素原子又
   は臭素原子を示す。） で表わされるベンゾオキサゾール誘導体を５位の求核置
   換反応に付し、次いでオキサゾール環を開環反応させて
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２及びＲ＿３は前記と同じ意味をもち、Ｒ
   ＿４は水素原子又は−ＣＯＲ＿１（Ｒ＿１は前記と同じ
   意味をもつ。）を示し、Ｘ＿２は求核性基を示す。） で表わされる２−アミノ−５−ニトロフェノール誘導体
   を得ることを特徴とする２−アミノ−５−ニトロフェノ
   ール誘導体の製造方法。