JPH0477747B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野） 本発明は４位に種々の求核性基を導入した２−
アミノ−５−ニトロフエノール誘導体の製造に有
用な鍵中間体であるベンゾオキサゾール誘導体に
関するものである。 （従来の技術） ２−アミノ−５−ニトロフエノール誘導体は、
工業原料として汎用性の高い化合物であり、ニト
ロ基の還元等によつて、さらに付加価値の高い合
成中間体へと誘導することができる。また、還元
剤となりうる０−アミノフエノール構造を有し、
その還元性が置換基の導入とニトロ基の他の官能
基への変換によつて調整できるため、種々の還元
剤や酸化防止剤あるいは窒素原子の修飾による生
理活性を有する化合物へ誘導する合成中間体とし
ても重要な位置をしめている。 さらに２−アミノ−５−ニトロフエノール誘導
体は写真化学の分野において、シアン発色カプラ
ーの合成中間体として重要である。特に近年２，
５−ジアシルアミノフエノール系シアン発色カプ
ラーが、発色時の復色性に優れ、しかも生成色素
の暗熱堅牢性にも優れていることが見い出され
（例えば特開昭53−110530号、同55−163537号、
同56−29235号、同56−55945号、同59−31953号、
同59−31954号、米国特許第4124396号、同第
4341864号など参照）、また、２−フエニルウレイ
ド−５−アシルアミノフエノール系シアン発色カ
プラーによる生成色素が発色時の復色性及び生成
色素の吸収波長と暗熱堅牢性にきわめて優れてい
ることが見い出された（例えば、米国特許第
4333999号、同第4427767号、特開昭57−204543
号、同57−204544号、同57−204545号など参照）
ために、２−アミノ−５−ニトロフエノール誘導
体はこらのカプラーの合成中間体として注目され
るに至つた。 ところで、写真用カプラーは、その発色色素の
色相によつて大別され、さらに化学量論から４当
量カプラー及び２当量カプラーの２種に大きく分
類される。４当量カプラーは、ハロゲン化銀原子
４モルの消費によつて色素１モルが生成するのに
対し、２当量カプラーは、カプラーのカツプリン
グ位に離脱基を有しており、ハロゲン化銀原子２
モルの消費によつて１モルの色素が生成するた
め、節銀の立場から有利なカプラーであることが
知られている。例えば、シアン発色カプラーにつ
いていえば２当量カプラーは、その発色速度が大
きいため、写真感度の向上が達成される（米国特
許第3476563号、同第3617291号、同第3880661号、
同第4052212号、同第4147766号、英国特許第
1531927号、同第2006755号、特開昭55−32071号、
同56−1938号、同56−27147号など参照）。 こうして、近年のカラーネガフイルムの高感熱
化に伴つて、カツプリング位に離脱基を導入した
高速２当量カプラーが多用されるようになり、２
−アミノ−５−ニトロフエノール誘導体及びその
合成法の開発が重要な課題となつている。 このように、工業用原料、還元剤、写真化学に
おけるシアン発色カプラーの合成中間体として重
要な、ベンゼン核上に置換基を導入した２−アミ
ノ−５−ニトロフエノール誘導体の合成法は、例
えば米国特許第3880661号、特願昭58−145333号、
同58−157423号、同58−158470号、同58−157424
号、同58−199696号などに記載されており、その
１例は次式(a)で表わされる。 （式中、Ｚは求核性基を示す。） このような置換反応自体は芳香族求核置換反応
として知られており例えばJerry March著
“Advanced Organic Chemistry”（Second
Edition，1977年，Mcgraw−Hill Kogakusha，
LTD）Chapter13，Aromatic Nucleophilic
Substitution（p.584〜595）にその詳細について述
べられている。また、J.F.Bunnet等、Journal of
American Chemical Socicty，第79巻、p.385
（1957年）には、２，４−ジニトロベンゼン誘導
体とピペリジンとの反応において、離脱基がフツ
素原子の場合、塩素原子あるいは臭素原子に比較
し、約3300倍も反応が速いことが述べられてい
る。 （発明が解決しようとする問題点） しかし上記反応式(a)で代表される従来の合成法
において、出発原料のフルオロ誘導体（化合物
１）が、ｐ−フルオロフエノール原料として５工
程の合成を経てはじめて得られ、合成工程が長
い、原料のｐ−フルオロフエノールの入手が容
易ではなく、価格も高い、反応によつてフツ素
イオンが発生するため、安全対策及び廃液処理上
の設備投資が必要となる。反応器の材質が限定
される、など大量製造に際しては種々の重大な制
約があつた。一方、このような欠点を解消するた
め、フルオロ誘導体（化合物１）に代え、安価で
大量入手可能な４−クロロ−アミノフエノールよ
り合成されるクロル誘導体（化合物３）（米国特
許第3880661号記載） を用いて反応を行わせることが当然考えられる。
しかし予期されたことではあるが、フルオロ誘導
体の場合に比較し、非常に反応が遅くほとんど生
成物を与えない。また、例えばCu，CuI，CuI₂，
CuCl₂，CuBr₂，CuOなどの触媒存在下で反応を
行なわせても（Ullmann反応、Fanta，
Synthesis ９〜21、1974年）目的の生成物２の収
率は最高約７％程で残りは構造不明の副生成物で
あつた。 （問題点を解決するための手段） 本発明者らこうした２−アミノ−５−ニトロフ
エノール誘導体の製造の際の問題点を克服するた
め種々の研究を重ねた結果、前記クロル誘導体の
２−メチル基が置換反応に大きく影響し、これを
第１級アルキル基以外の置換基、例えば第２級ア
ルキル基、第３級アルキル基、アリール基、ヘテ
ロ環残基、などに換えた化合物としたところ、Ｚ
（又はZH）との置換反応はスムーズに進行し、
80％以上の高収率で期待した置換体が得られるこ
と、そして、これによりフルオロ誘導体を用いる
場合の上記欠点が一挙に克服されることを見い出
した。本発明はこの知見に基づきなされるに至つ
たものである。 すなわち本発明は、一般式 （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し、
R₁はフエニル基、第二級アルキル基、第三級ア
ルキル基、フラニル基、スチリル基、フルオロア
ルキル基又はベンゾオキサゾリルフエニル基から
選ばれた、水素原子の置換数が０又は１である炭
素原子で結合している基を示し、R₂は水素原子、
塩素原子又は臭素原子を示す。） で表わされるベンゾオキサゾール誘導体を提供す
るものである。 前記一般式［］で表わされる本発明の化合物
においてR1で示される基はさらに各種の置換基
によつて置換されていてもよい。 このような好ましい置換基としては、ハロゲン
原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリール
オキシ基、ヘテロ環オキシ基、アシルオキシ基、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリ
ール基、アミノ基、ヒドロキシルアミノ基、カル
ボンアミド基、スルホンアミド基、ウレイド基、
スルフアミド基、オキシカルボンアミド基、カル
ボキシル基、カルバモイル基、オキシカルボニル
基、ヒドロキシアミノカルボニル基、スルホ基、
スルフアモイル基、ヒドロキシルアミノスルフア
モイル基、アルキルスルホニル基、アリールスル
ホニル基、シアノ基、ニトロ基、及びヘテロ環残
基が挙げられる。 一般式［］で表わされる化合物においてＸは
塩素原子又は臭素原子を表わすが、コスト及び入
手容易性の点で塩素原子が特に好ましい。 さらに、一般式［］で表わされる化合物にお
いて、好ましいものを挙げると、R₁フエニル基
としては、無置換のフエニル基、２−クロロフエ
ニル基、２−メチルフエニル基、２−メトキシフ
エニル基、３，４−ジクロロフエニル基、２，５
−ジクロロフエニル基、ペンタフルオロフエニル
基、４−メトキシフエニル基、４−ｔ−オクチル
フエニル基、４−オクチルオキシフエニル基、４
−ドデシルフエニル基などがあり、第三級アルキ
ル基としては、ｔ−ブチル基、１−メチルシクロ
ヘキシル基、アダマンチル基などがあり、第二級
アルキル基としては、イソプロピル基、１−エチ
ルペンチル基、シクロヘキシル基、２−ノルボル
ニル基などがあり、フラニル基としては、２−フ
リル基があり、フルオロアルキル基としては、ヘ
プタフルオロプロピル基、ヘキサデカルオロオク
チル基などがある。 以下に本発明の一般式［］で表わされる化合
物の具体例を示すがこれらに限定されるものでは
ない。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 前記一般式［］で表わされる本発明の化合物
は下記のスキーム１に示される合成工程によつて
製造される。 （スキーム１に示した一般式〔〕〜〔〕に
おけるR₁，R₂及びＸは一般式〔〕で示したと
同義である。） 次にスキーム１について詳述する。 まず、前記一般式［］化合物で表わされる化
合物は、前記一般式［］で表わされる化合物か
ら前記一般式［］で表わされる化合物を経て合
成することができる。 一般式［］で表わされるアミノフエノール誘
導体より、一般式［］で表わされる化合物の
合成は、強い有機塩基の存在下にR₁COClを反応
させることにより達成される。有機塩基として好
ましくは、トリエチルアミン、１，４−ジアザビ
シクロオクタン、ジアザビシクロウンデセン、ジ
アザビシクロノネン、４−（（Ｎ，Ｎ−ジメチル）
ピリジンなどが用いられる。一般に水酸基はアミ
ノ基に較べ酸クロリドとの反応性は劣るが、上記
強塩基の存在下では酸素原子のみが反応した一般
式［］で表わされる化合物が選択的に生成す
る。この反応を弱塩基（例えばピリジン）の存在
下で行なうと、目的の一般式［］で表わされる
化合物はほとんど得られず、生成物はアミノ基が
反応した化合物［］となる。このように一般式
［］で表わされる化合物とR₁COClとの反応は
塩基の種類によつて［］又は［］を与え、そ
の高選択性は全く驚くべきことである。何故、そ
のような高選択性が得られるかについては、まだ
定かではないが例えば一般式［］で表わされる
化合物のアミノ基は、ちようどそのパラ位にニト
ロを有し、さらにそのメタ位にはＸ（塩素又は臭
素原子）を有しているため反応が低下しているた
めとも考えられる。しかし、高い選択性を考える
と反応性の低下以外の要因も作用しているものと
推定される。 反応溶媒としては活性プロトンを有しないもの
であれば特に制限なく使用できるが、溶解性に富
む溶媒が生産性の点からも好ましく、ジメチルホ
ルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド
（DMAc）、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリン−２
−オン（DMI）、アセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム、メチレンクロリドなどが
挙げられる。また反応温度は、好ましくは０〜80
℃の範囲、より好ましくは５℃〜50℃の範囲が高
選択性を得るために適している。 一般式［］で表わされる化合物の閉環反応に
より一般式［］で表わされる本発明のベンゾオ
キサゾール誘導体を得るには、酸触媒下に脱水反
応を行えばよい。酸触媒としては、一般の有機合
成分野で使用される有機酸、無機酸の全てが使用
できるが好ましくは、有機スルホン酸類（ｐ−ト
ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸など）、有
機カルボン酸（ギ酸、トリクロロ酢酸、安息香酸
など）、無機酸（硫酸、燐酸、ポリ燐酸、五酸化
イオウ、酸性ケイ土など）、及びルイス酸（塩化
亜鉛、塩化アルミニウム、塩化チタンなど）など
が用いられる。反応溶媒としては、水と共沸する
溶媒であればよく、好ましくは、芳香族系溶媒
（キシレン、トルエン、ベンゼン、アニソールな
ど）、塩素系溶媒（テトラクロロエタン、ジクロ
ロエタン、メチルクロロホルム、クロロホルムな
ど）、エーテル系溶媒（ジエトキシエタン、ジグ
ライム、ジメトキシエタンなど）が用いられる。
また溶解性を高めるため、上記溶媒に補助溶媒と
してDMF，DMAc、メチルセロソルブアセテー
ト、DMI、ジエチレングリコール等を加えて使
用することができる。 また前記一般式［］で表わされる本発明の化
合物はスキーム１に示すアミノフエノール体
［］から化合物［］及び［］を経て合成す
ることができる。この合成は米国特許第3880661
号明細書に記載の方法に準じて行うことができ
る。 また、ニトロ基が導入されたアミノフエノール
体［］を出発原料に、アミド体［］とした
後、閉環反応により［］としてもよいが、［］
から［］への変換は、その理由は不明であるが
反応が遅く反応完結までに長時間（約８〜10時
間）を要するため分解反応に伴なう副生成物が多
く生成し、反応がきたないとか、反応温度を例え
ばキシレン還流温度（約140〜150℃）まで上げて
もなお反応が遅く、反応液の着色が激しい等の欠
点を有することが分つた。 これらの経路に比較し、前記アミノフエノール
体［］より０−アシル体［］を得、これを酸
触媒を用いて閉環反応を行う前述の方法は脱水閉
環反応が非常に速く、しかも比較的低い温度で
（トルエン還流；約120〜130℃）すばやく反応が
完結し（約30分〜１時間半）、反応液の着色が少
なく反応収率も高く、さらに使用する酸触媒の量
を低減出来る等の予期しない効果が得られる。こ
れらの事実は０−アシル体［］を利用した時の
特異的効果と思われるがその要因は全く不明であ
る。 次に前記一般式［］で表わされる化合物は、
下記スキーム２に示される合成工程に従つて工業
的に重要な合成中間体である、４位に求核試薬が
導入された２−アミノ−５−ニトロフエノールも
しくは２−アミド−５−ニトロフエノールへと誘
導することができる。 （一般式［］及び［］における、R₁及び
R₂は一般式［］で述べたと同義であり；Ｚは
求核試薬より水素原子を除いた基を表わし；一般
式［］におけるR₃は水素原子又は−COR₁（R₁
は一般式［］で述べたと同義）を表わす。） 本発明の一般式［］で表わされる化合物を求
核置換反応に付すことによりほとんど全ての求核
試薬が導入される。具体的には、フツ素原子、ヒ
ドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ
基、ヘテロ環オキシ基、イミノオキシ基、アミド
オキシ基、スルホンアミドオキシ基、アシルオキ
シ基、カルバモイルオキシ基、スルフアモイルオ
キシ基、シアノオキシ基、アミノ基、カルボンア
ミド基、スルホンアミド基、ウレイド基、スルフ
アミド基、ヒドロキシルアミノ基、イミド基、ア
ジド基、ヘテロ環残基、アルキルチオ基、アリー
ルチオ基、ヘテロ環チオ基、シアノチオ基、スル
ホ基、スルホチオ基、アルキルスルホニル基、ア
リールスルホニル基、ヘテロ環スルホニル基、ア
シルチオ基、チオカルボニルチオ基、シアノ基、
あるいは、電子吸引性基が置換しているメチル基
などが挙げられる。 一般式［］で表わされる本発明の化合物の塩
素原子又は臭素原子と酸素原子でＺを置換させる
場合は、酸素原子アニオンを生成した後に［］
と反応させるのが望ましく、イオウ原子及び電子
吸引性基が置換したメチル基の場合も同様であ
る。また窒素原子でＺ置換させる場合は、塩基性
の高い窒素原子ではＺ として［］と反応させ
るのが好ましい。またUllmann反応として知ら
れるCu，Cu⁺＋Cu²⁺に代表される金属あるいは
金属イオンの存在下に置換反応を行つてもよい。
反応溶媒は非プロトン系でしかもアルカリ条件で
解離したり、分解しない溶媒であれば全て使用で
きるが、好ましくは、芳香族系溶媒（キシレン、
トルエン、アニソール、ニトロベンゼン、ベンゼ
ンなど）、エーテル系溶媒（ジグライム、ジメト
キシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフランな
ど、アミド系溶媒（DMAc，DMF，DMI、ヘキ
サメチル燐酸アミド、Ｎ−メチルピロリドン）、
イオウ系溶媒（スルホラン、DMSOなど）、ハロ
ゲン系溶媒（ジクロロエタン、クロロホルムな
ど）が挙げられる。反応温度は、Ｚの求核性の強
さにより異なるが、−40℃〜180℃の範囲が好まし
く、より好ましくは０℃〜140℃である。 以上述べたように、従来の化合物１のフツ素原
子をクロル体に換えた化合物３では期待した反応
がほとんど起らず、構造不明の化合物を生成する
のみであるのに対し、本発明の一般式［］で表
わされる化合物を用いると、フルオロ体１と同
様、高収率で目的の置換化合物を与える。これは
本発明の一般式［］で表わされる化合物の塩素
原子又は臭素原子が化合物１のフツ原子と同等の
反応活性を有していることを意味しており、全く
異常な現象であるといえる。また２位にメチル基
に代表される第一級アルキル基を有するクロル置
換体、例えば化合物３においては目的の化合物２
をほとんど生成せず、構造不明の副生成物を与え
ることにより、一般式［］で表わされる化合物
においてはベンゾオキサゾール環自体が極度に安
定化されているとも推定される。しかしながら安
定化すればする程、反応性が低下するため置換反
応では不利になるはずであり、一般式［］で表
わされる本発明の化合物のその高反応活性は従来
の理論では理解出来ない不思議な現象であるとい
わざるを得ない。 一般式［］で表わされる本発明の化合物は求
核置換反応により５位に求核試薬Ｚが導入され一
般式［］で表わされる化合物を生成した後、加
水分解反応によつて、工業的に有用な合成中間体
である一般式［］で表わされる化合物へ変換さ
れる。 ベンゾオキサゾール環の加水分解反応による閉
環は通常酸性条件で行われ、アミド体（一般式
［］、R₃＝COR₁A）又かアミノ体（一般式
［］、R₃＝Ｈ）へと誘導される。（例えば、前記
米国特許第3880661号、特開昭52−153923号、及
び同55−153775号、同56−100771号明細書など）
これは、ベンゾオキサゾール環のＣ＝Ｎ結合への
プロトン付加によつて開環が始まるものと理解さ
れ、さらに生成物のアミノフエノール体（又はア
ミドフエノール体）が酸性中で安定に存在するこ
とにより、ベンゾオキサゾール環の開環方法とし
ての常法となつている。この場合、前記一般式
［］の化合物を例えば前述の特開昭52−153932
号、同55−153775号明細書記載の方法あるいは他
の酸類、例えば希硫酸、臭素水、ヨー素水、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、
酢酸等の存在下で開環反応を行うと、一般式
［］におけるR₃＝COR₁を与えるが、さらに反
応させてアミドの加水分解を行うと反応液は真つ
黒にタール化し、R₃＝Ｈで表わされるアミノフ
エノール誘導体を結晶として得ることが出来ず、
カラムクロマトグラフイーによる分離操作が必要
の上、副生成物の混入も多く、収率もせいぜい10
〜30％である。 このような場合、ベンゾオキサゾールの開環方
法としては、全く異例のことであるが、アルカリ
条件（NaOHaq，KOHaq，CH₃ONaなど）でこ
の反応を行うと、一般式［］におけるR₃＝
COR₁を経由して、速やかにR₃＝Ｈを与え、その
収率は驚くべくことにほぼ定量的であつた。従つ
て、この一般式［］で表わされる化合物におい
ては、アルカ条件下による開環反応が好都合であ
り、また生成したアミノフエノール体（一般式
［］、R₃＝Ｈ）もアルカリ条件下で安定に存在
する。加水分解反応の溶媒としては水及びその混
合溶媒として各種のアルコール類（メタノール、
エタノール、イソプロパノール、ブタノール、メ
チルセロソルブなど）、エーテル類（ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグ
ライムなど）が特に好ましいが、溶解性を大きく
する目的で補助溶媒として、DMSO，DMF，
DMAc，DMI，HMPA、アセトニトリルなどを
用いてもよいし、トルエン、ベンゼン、ジクロロ
エタンなど水に混合しない溶媒を用いて二相系と
し、４級アンモニウム塩などの相間移動触媒を用
いてもよい。 （発明の効果） 本発明のベンゾオキサゾール誘導体は、次のよ
うな優れた効果を奏する。 安価に容易に入手できる出発原料を用いて合
成でき、４位に適宜の求核試薬を導入した２−
アミノ−５−ニトロフエノール誘導体の製造に
有用な鍵中間体となる。 これを用いれば、フツ素イオンの廃液処理を
要さず、したがつて通常の設備を用いて安全
に、４位に適宜の求核試薬を導入した２−アミ
ノ−５−ニトロフエノール誘導体を製造でき
る。 また、これを用いれば、短い工程で、しかも
高収率で４位に種々の求核試薬を導入した２−
アミノ−５−ニトロフエノール誘導体を製造で
きる。 さらに、これを用いれば、４位に種々の求核
試薬を導入した２−アミノ−５−ニトロフエノ
ール誘導体の製造コストを低減させることがで
きる。 （実施例） 次に本発明を実施例に基づきさらに詳細に説明
する。 実施例１ 例示化合物(1)の合成 (1) （２−アミノノ−４−クロロ−５−ニトロフ
エニル）ベンゾエートの合成 ２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロフエノー
ル（377ｇ、２モル）、トリエチルアミン（280ml、
２モル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１
）に加え、約５℃にて、ベンゾイルクロリド
（281ｇ、２モル）を約30分間で滴下した。そのま
ま30分間撹拌を続けた後、反応液にメタノール
（１）、水（１）を加える。析出した結晶を濾
過し、続いてメタノール（１）にて洗浄し、標
記ベンゾエート体、547ｇ（収率94％）を得た。
m.p.207〜210℃ IRスペクトルνC＝０ 1725cm
^-1 (2) （２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロフエ
ニル）ベンゾエートの別途合成 ２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロフエニル
（188ｇ、１モル）、４−ジメチルアミノピリジン
（122ｇ、１モル）をアセトニトリル（２）に加
え、室温にてゾイルクロリド（140ｇ、１モル）
を約30分で滴下した。反応液は、50℃まで上昇す
るがそのまま30分撹拌を続ける。反応液に水
（200ml）を加え析出した結晶を濾過し、50％メタ
ノール（400ml）にて洗浄して標記ベンゾエート
体、245ｇ（収率84％）を得た。m.p.208〜210℃ ３ 例示化合物(1)の合成 (1)で得たベンゾエート体（293ｇ、１モル）、ｐ
−トルエンスルホン酸・１水和塩（76ｇ、0.4モ
ル）をトルエン（３）に加え、加熱還流した。
水分離器を用いて共沸する水を除去しながら１時
間加熱還流を続ける。（約23mlの水が留去され
る。）反応液を熱時濾過し、そのまま室温にて冷
却する。さらに氷水にて約10℃まで冷却した後、
析出した結晶を濾過する。結晶を50％メタノール
（２）にて濾液のPHが６〜７になるまで洗浄す
ることにより例示化合物(1)250ｇ（収率91％）を
得た。m.p.199〜201℃ 実施例２ 例示化合物(6)の合成 合成例１−（(1)に準じて合成した（２−アミノ
−４−クロロ−５−ニトロフエニル）４−ｔ−ブ
チルベンゾエート（174ｇ、0.5モル）、メタンス
ルホン酸（9.6ｇ、0.1モル）のトルエン（1.5）
の懸濁液を約１時間加熱還流し、共沸する水を水
分離器を用いて除去した。反応液を室温まで冷却
し、析出した結晶を濾過した後、メタノール及び
水により結晶を洗浄し例示化合物(6)の淡黄褐色結
晶、150ｇ（収率91％）を得た。m.p.166〜168℃ 実施例３ 例示化合物(11)の合成 (1) （２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロフエ
ニル）ピバレートの合成 ２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロフエノー
ル（189ｇ、1.0モル）、トリエチルアミン（153
ml、1.1モル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（0.5）溶液を氷水にて約５〜10℃に冷却し、ピ
バロイルクロリド（123ml、1.0モル）を約１時間
で滴下した。反応液そのまま１時間撹拌を続けた
後、メタノール（0.5）水（1.0）を加える。
析出した結晶を濾過する。結晶を30％メタノール
（２）に加えよく撹拌した後、再び濾過するこ
とにより標記ピバレートの淡赤橙色結晶、237（収
率87％）を得た。m.p.135〜137℃ (2) 例示化合物(11)の合成 (1)で得たピバレート（273ｇ、１モル）、ｐ−ト
ルエンスルホン酸・１水和塩（9.5ｇ、0.05モル）
をトルエン（0.5）及びジグライム（0.2）の
混合溶媒に加え、約２時間加熱還流し、その間水
分離器を用い、共沸する水を留去する（約24mlの
水が留去される。）水の共沸が停止した段階で、
減圧にて溶媒を完全留去した。反応油状物を水洗
し、残存するｐ−トルエンスルホン酸を除去した
後、ｎ−ヘキサン（300ml）を加え、析出した結
晶を濾取し、例示化合物(11)242ｇ（収率95％）を
得た。m.p.79〜81℃ 実施例４ 例示化合物(14)の合成 実施例１−(1)に準じて合成した（２−アミノ−
４−クロロ−５−ニトロ）フロエート（28.4ｇ、
0.1モル）ｐ−トルエンスルホン酸・１水塩（1.9
ｇ、0.01モル）をトルエン（200ml）及びジグラ
イム（50ml）の混合溶媒に加え、約40分間加熱還
流し、水分離器にて共沸する水を除去した。反応
液を約10℃まで冷却し析出した結晶を濾過した。
冷却したメタノール（約200ml）にて洗浄し、例
示化合物(14)の黄色結晶を、22.6ｇ（収率85％）を
得た。m.p.250℃以上 実施例５ 例示化合物(18)の合成 ２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロフエノー
ル（94.3ｇ、0.5モル）ピリジン（41ml、0.53モ
ル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（250ml）
に加え、約10℃にて、イソ酪酸クロリド（53.3
ｇ、0.5モル）を約30分間で滴下した。反応液を
１時間撹拌した後、水500ml中に注ぎ酢酸エチル
（500ml）で抽出した。抽出液を芒晶にて乾燥後、
酢酸エチルを留去して粗結晶103ｇ（収率約75％）
を得た。本生成物は、Ｎ−アシル体及びＯ，Ｎ−
ジアシル体の混合物であつた。次にこの混合物
（103ｇ、約0.375モル）、ｐ−トルエンスルホン
酸・１水塩（5.7ｇ、0.03モル）とともにトルエ
ン（400ml）に加え加熱還流した。反応液の不溶
解物が消失するまで約８時間還流を続け、反応液
を室温冷却後、水（300ml）、酢酸エチル（300ml）
を加え、水層を分離し、有機層を芒晶にて乾燥し
た。溶媒を減圧にて留出乾固し、メタノールを加
えることにより晶析させた。結晶を濾取し、例示
化合物(18)の淡黄褐色結晶48ｇ（収率53％）を得
た。m.p.80〜81℃ 実施例(6) 例示化合物(19)の合成 ２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロフエノー
ル（94.3ｇ、0.5モル）、トリエチルアミン（74
ml、0.525モル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド（250ml）に加え、氷冷下にて２−エチルヘキ
サノイルクロリド（81.3ｇ、0.5モル）を約１時
間で滴下した。そのまま30分間撹拌後、反応液に
水（300ml）を加え、酢酸エチル（250ml×２回）
より抽出する、抽出液を芒晶乾燥後、減圧留去す
ることによりＯ−アシル体の油状物128ｇ（収率
82％）を得る。この油状物（78.7ｇ、0.25モル）、
ｐ−トルエンスルホン酸・１水塩（19ｇ、0.1モ
ル）をトルエン（350ml）に加え、１時間加熱還
流し、共沸する水を水分離器にて除去した。反応
液を冷却後、酢酸エチル（200ml）を加え、水洗、
芒晶乾燥後、溶媒を減圧にて留去し、列示化合物
(19)の油状物72ｇ（収率97％）を得た。種々の溶媒
を用いて結晶化を試みたが本油状物は結晶しなか
つた。 実施例７ 例示化合物（21）の合成 ２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロフエノー
ル（75.5ｇ、0.4モル）、トリエチルアミン（58
ml、0.42モル）をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
（300ml）に加え、約５℃にてケイ皮酸クロリド
（66ｇ、0.4モル）を約１時間で滴下した。滴下終
了後さらに30分撹拌を続けた後、反応液を水
（500ml）中に注ぎ析出した結晶を濾取した。粗結
晶をアセトニトリル（300ml）中に加え、30℃に
て加熱分散した後、濾過することによりケイ皮酸
エステル95.6ｇ（収率75％）を得た。（m.p.184〜
186℃） ケイ皮酸エステル（85.6ｇ、0.268M）、p.トル
エンスルホン酸・１水和塩（20.4ｇ、0.107モル）
をトルエン（300ml）に加え、１時間加熱還流し、
その間、水分離器にて共沸する水を除去した。ト
ルエンを約200ml留去した後、反応液にメタノー
ル（200ml）を加え、約５℃まで冷却して析出す
る結晶を濾過し、粗結晶75.7ｇを得た。アセトニ
トリル（３）を用いて再結晶することにより例
示化合物（21）の淡黄褐色結晶70ｇ（収率87％）
を得た。m.p.186〜187℃ 実施例８ 例示化合物（39）の合成 ２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロフエノー
ル（18.8ｇ、0.1モル）、トリエチルアミン（15
ml、0.1モル）をＮ，Ｎ−ジ−メチルアセトアミ
ド（50ml）に加え、約50℃にて、イソフタル酸ク
ロリド（10ｇ、0.05モル）を滴下した。そのまま
１時間撹拌を続けた後、メタノール（50ml）を加
え、析出した結晶を濾過、乾燥して、１，３−ビ
ス（２−アミノ−４−クロロ−５−ニトロフエノ
キシカルボニル）ベンゼン、23.2ｇ（収率92％）
を得た。m.p.128〜130℃ 上記、エステル体（20.2ｇ、0.04モル）を実施
例１−(3)に示した処方に従つて閉環反応させるこ
とにより例示化合物（39）の淡黄褐色15.8ｇ（収
率84％）を得た。m.p.162〜165℃ 本発明の化合物は実施例１〜８の処方に準じて
合成されるが、代表的化合物についてその融点を
第２表にまとめた。

【表】

【表】 本発明の一般式［］で表わされるベンゾオキ
サゾール誘導体が４位に種々の求核試薬が導入さ
れた２−アミノ−５−ニトロフエノール誘導体の
合成上、きわめて有用な鍵中間体となることを以
下の応用例によつて示す。 応用例１ ２−アミノ−５−ニトロ−４−（４−
ｔ−オクチルフエノキシ）フエノールの合成 １−(1) 例示化合物(1)を利用した標記化合物の合
成 ４−ｔ−オクチルフエノール（103ｇ、0.5モ
ル）、KOH（28ｇ、0.5モル）をトルエン（１）
に加え、２時間加熱還流し、その間共沸する水を
水分離器にて除去し、４−ｔ−オクチルフエノキ
シカリウムを生成した。次にこの懸濁液に例示化
合物(1)（137ｇ、0.5モル）のDMF（0.5）溶液及
び銅粉（３ｇ）を加え、80〜85℃にて３時間加熱
撹拌した。反応液の熱時濾過により銅粉を除去し
た後、室温まで冷却する。反応液にメタノール
（１）を加え、約10℃まで冷却して析出した結
晶を濾過し、６−ニトロ−５−（４−ｔ−オクチ
ルフエノキシ）−２−フエニルベンゾオキサゾー
ルの淡黄褐色結晶、204ｇ（収率92％）を得た。
m.p.183〜185℃ このベンゾオキサゾール（111ｇ、0.25モル）、
NaOH（40ｇ、１モル）の0.4水溶液をエタノー
ル（1.2）に加え、窒素雰囲気下、２時間加熱
還流した。反応液に水（0.4）加えた後、約15
℃まで冷却し、conc.HCl（約70ml）により反応液
のPHが６〜７になるように中和する。そのまま約
15℃にて冷却し、析出した結晶を濾過し、２−ア
ミノ−５−ニトロ−４−（４−ｔ−オクチルフエ
ノキシ）フエノールの赤橙色結晶、80.6ｇ（収率
90％）を得た。m.p.187〜189℃ １−(2) 例示化合物(11)を利用した標記化合物の合
成４−ｔ−オクチルフエノール（206ｇ、１モル）
のトルエン（１）溶液に氷冷下で水素化ナトリ
ウム（24ｇ、１モル）を加え、１時間撹拌を続
け、４−ｔ−オクチルフエノールのナトリウム塩
を生成した。続いて、反応液に例示化合物(11)
（255ｇ、１モル）のテトラヒドロフラン（１）
溶液を加え、２時間加熱還流した。反応液を冷却
後、エバポレーターにて溶媒を約１留去し、水
（500ml）、酢酸エチル（500ml）を加え分液した。
有機層を芒晶にて乾燥後、溶媒を留去し、油状物
を得た。この油状物にヘキサン（１）を加え、
撹拌することにより析出した結晶を濾取し、２−
ｔ−ブチル−６−ニトロ−５−（４−ｔ−オクチ
ルフエノキシ）ベンゾオキサゾール404ｇ（収率
95％）の淡褐色結晶を得た。m.p.77〜78℃。 上で得たベンゾオキサゾール体（213ｇ、0.5モ
ル）のエタノール（1.5）溶液に、CH₃ONa
（108ｇ、２モル）のメタノール（300ml）溶液及
び水（700ml）を加え、約80℃にて２時間加熱還
流した。反応液に氷水（１）を加え約20℃まで
冷却し、conc.HClにて反応液を中和し、PH６〜
７とした。析出した結晶を濾過、水洗、乾燥して
標記化合物167ｇ（収率93％）を得た。 １−(3) 例示化合物(14)を利用した標記化合物の合
成 １−(1)に示した処方に準じて生成した４−ｔ−
オクチルフエノキシカリウム（0.1モル）のトル
エン（150ml）懸濁液に例示化合物(14)（26.6ｇ、
0.1モル）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（50
ml）溶液及び塩化第１銅（0.1ｇ）を加え、約80
℃にて２時間加熱撹拌した。減圧にてトルエン
（約120ml）を留去した後、メタノール（200ml）
を加え、約100℃に冷却し、析出した結晶を濾過
して２−フリル−６−ニトロ−５−（４−ｔ−オ
クチルフエノキシ）ベンゾオキサゾール淡黄色結
晶35.4ｇ（収率82％）を得た。m.p.146〜148℃ 上で得たベンゾオキサゾール体21.6ｇ、0.05モ
ル）を１−(1)に示したと同様に４当量のNaOH
を用いて加水分解を行い、続いてconc.HClにて
中和、晶析することにより標記化合物16.3ｇ（収
率91％）を得た。 １−(4) 例示化合物(19)を利用した標記化合物の合
成 １−(1)に示した処方により生成した４−ｔ−オ
クチルフエノキシカリウム（0.1モル）のトルエ
ン（150ml）懸濁液に例示化合物(19)の油状物
（29.7ｇ、0.1モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（20ml）溶液を加え、約80℃にて２時間加熱
撹拌した。反応液を室温冷却後、酢酸エチル
（150ml）、水（100ml）を加え有機層を分離、芒晶
乾燥、減圧留去し、ベンゾオキサゾール体の粗油
状物48ｇを得た。シリカゲルクロマトグラフイー
により極性成分を分離することにより、TLC上
で１スポツトを与える２−（１−エチルペンチル）
−６−ニトロ−５−（４−ｔ−オクチルフエノキ
シ）ベンゾオキサゾールの精製体38.3ｇ（収率82
％）を得た。この油状物（37ｇ、0.08モル）をメ
タノール（150ml）に加え、CH₃ONa（17ｇ、0.32
モル）のメタノール（45ml）溶液及び水（70ml）
を加え、２時間加熱還流した。反応液に水（100
ml）を加え、酢酸にてPH約７に中和し、約10℃に
冷却して析出した結晶を濾過、乾燥して標記化合
物26.7ｇ（収率93％）を得た。 １−(5) 例示化合物（21）を利用した標記化合物
の合成 １−(1)に示した処方により生成した４−ｔ−オ
クチルフエノキシカリウム（0.1モル）のトルエ
ン（150ml）懸濁液に例示化合物（21）（30ｇ、
0.1モル）のジエチレングリコールジメチルエー
テル（30ml）溶液を加え、約90〜100℃にて１時
間半加熱撹拌した。反応液にメタノール（200ml）
を加え、約150℃まで冷却して析出した結晶を濾
過、乾燥して６−ニトロ−５−（４−ｔ−オクチ
ルフエノキシ）−２−スチルベンゾオキサゾール
の淡黄褐色結晶41.4ｇ（収率88％）を得た。m.
p.159〜162℃ 上で得た結晶（23.5ｇ、0.05モル）を４当量の
NaOHを用い１−(1)で示したと同様の処方によ
り加水分解することにより、標記化合物16.3ｇ
（収率91％）を得た。 １−(6) 例示化合物（32）を利用した標記化合物
の合成 １−(1)に示した処方により生成したｔ−オクチ
ルフエノキシカリウム（0.1モル）のトルエン
（150ml）懸濁液に例示化合物（32）（30ｇ、0.1モ
ル）のジエチレングリコールジメチルエーテル
（50ml）溶液を加え、約90℃にて２時間加熱撹拌
した後、減圧にてトルエン約130mlを留去した。
反応液にエタノール（200ml）及びNaOH（16ｇ、
0.4モル）水溶液（150ml）を加え、約80℃にて加
熱還流した。反応液に氷水（100ml）を加え、濃
塩酸にてPH６〜７に中和し、析出した結晶を濾過
して標記化合物29.5ｇ（トータル収率82％）を得
た。 １−(7) 例示化合物(11)を経由する標記化合物の一
貫合成法 （２−アミノ−４クロロ−５−ニトロフエニ
ル）ピバレート（273ｇ、１モル）、ｐ−トルエン
スルホン酸・１水和塩（9.5ｇ、0.05モル）をト
ルエン（800ml）に加え、１時間加熱還流を行い
その間、水を約22ml留去し、例示化合物(11)を得
る。続いて、減圧にてトルエンを500ml留去し、
反応液にジエチレングリコールジメチルエーテル
（80ml）を加える。この反応液を、窒素雰囲気下
で４−ｔ−オクチルフエノールのカリウム塩
（261ｇ、１モル）のトルエン懸濁液（400ml）に
加え、ジエチレングリコールジメチルエーテル
（80ml）にて希釈する。反応液を80℃にて１時間
半加熱し、続いてトルエン（500ml）を減圧にて
留去した。反応液にエタノール（800ml）及びカ
セイソーダ溶液（NaOH160ｇ、４モル、250ml）
を加え、２時間加熱還流する。反応液を室温まで
冷却し、水（500ml）、エタノール（100ml）を加
え、濃塩酸にて反応液のPHを５〜６にする。析出
した結晶を濾過、水洗することにより標記化合物
243ｇ（トータル収率68％）の赤橙色結晶を得た。 以上に示した如く本発明の化合物を利用するこ
とにより２−アミノ−５−ニトロ−４−（４−ｔ
−オクチルフエノキシ）フエノールが収率よく合
成されるが、その他の代表的化合物について置換
反応体の融点と、置換反応及び加水分解反応の収
率を第３表に示す。

【表】

【表】 次に比較例として、前記一般式［］で表わさ
れる本発明外の化合物のR₁に対応する置換基と
して水素原子の置換数が３であるメチル基を有す
る化合物３及び水素原子の置換数が２であるウン
デシル基を有する化合物４を用いた場合について
記述する。 比較例 １−(1) 応用例１−(1)に示した処方により４−ｔ−オク
チルフエノキシカリウム（0.1モル）のトルエン
（150ml）懸濁液に、既知化合物である５−クロロ
−２−メチル−６−ニトロベンゾオキサゾール
（21.2ｇ、0.1モル）のDMF（100ml）溶液及び銅粉
（0.6ｇ）を加え、約80℃に加熱した。反応液は直
ちに青紫色に変化し不溶物が析出してくる。その
まま２時間加熱を続け不溶物を濾過する。得られ
た不溶物（約18ｇ）は構造不明の副生成物であつ
た。濾液に酢酸エエチル（200ml）、水（200ml）
を加え、有機層を分離、芒晶乾燥、減圧留去して
黒褐色の固形物約６ｇを得た。シリカゲルクロマ
トグラフイーにより分離精製を行い黄褐色の置換
体2.3ｇ（収率７％）を得た。 比較例 １−(2) 比較例１−(1)で銅粉（0.6ｇ）を用いない以外
は全く同様の実験を行つた。置換反応は全く進ま
ず、構造不明の副反応混合物のみを与えた。 比較例１−(3) 比較例１−(1)の５−クロロ−２−メチル−６−
ニトロベンゾオキサゾールを５−クロロ−６−ニ
トロ−２−ウンデシルベンゾオキサゾール（35.3
ｇ、0.1モル、m.p.34〜36℃）に代えた以外は全
く同様に置換反応を試みた。構造不明の難溶解性
混合物を与えるのみで目的の置換体は全く得られ
なかつた。 以上の比較例に示したように本発明以外の化合
物においては、置換反応以外の反応が起り、目的
の置換体はほとんど得られない。これに対し、本
発明で化合物においては、ほぼ90％以上の収率で
置換生成物を与える。この事実より、本発明の化
合物の特異性は明らかである。 応用例２ ２−アミノ−４−（４−メトキシフエ
ノキシ）−５−ニトロフエノールの合成 ２−(1)例示化合物(5)を利用した標記化合物の合
成 ４−ヒドロキシアニソール（124ｇ、１モル）、
水酸化カリウム（38.8ｇ、１モル）をトルエン
（1.4）に加え、３時間加熱還流し、その間共沸
する水を水分離器を用いて分離し、４−ヒドロキ
シアニソールのカリウム塩を生成した。反応液に
例示化合物(5)（342ｇ、１モル）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド溶液（700ml）を加え、約85℃
にて３時間半加熱した。反応液にメタノール
（1.5）を加え、約10℃まで冷却した。析出した
結晶を濾取し、２−（２，４−ジクロロフエニル）
−５−（４−メトキシフエノキシ）−６−ニトロベ
ンゾオキサゾール374ｇ（収率87％）の黄褐色結
晶を得た。m.p.144〜146℃ 上で得たベンゾオキサゾール体（215ｇ、0.5モ
ル）を応用例１−(1)で示したと同様に４当量の
NaOHで加水分解して、標記化合物、127ｇ（収
率92％）を得た。m.p.198〜199℃ ２−(2) 例示化合物（30）を利用した標記化合物
の合成 ２−(1)で示したと同様の操作により４−メトキ
シフエノキシカリウム（0.1モル）のトルエン
（140ml）懸濁液を生成した。反応液に例示化合物
（30）（32ｇ、0.1モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド溶液（70ml）を加え、約90℃にて２時間
加熱した。反応液にメタノール（150ml）を加え、
約15℃に冷却し、析出した結晶を濾過、乾燥して
５−（４−メトキシフエノキシ）−６−ニトロ−２
−フエニルベンゾオキサゾール32.2（収率89％）
の淡黄褐色結晶を得た。m.p.142〜146℃ 上で得たベンゾオキサゾール体（18ｇ、0.05モ
ル）を応用例１−(1)で示したと同様に４当量の
NaOHで加水分解し、標記化合物13.1ｇ（収率95
％）を得た。 応用例３ ２−アミノ−４−（４−メタンスルホ
ニルフエノキシ）−５−ニトロフエノールの合
成 ４−メチルチオフエノール（34.2ｇ、0.24モ
ル）及び水酸化カリウム（16.1ｇ、0.24モル）を
トルエン（350ml）に加え、加熱還流し、生成す
る水を水分離器で除き、４−メチルチオフエール
のカリウム塩を生成した。これに例示化合物
［］−(1)（67.1ｇ、0.244ル）及び銅粉0.1ｇを加
えさらに２時間加熱還流した。減圧下約300mlの
トルエンを留去した後、濃縮液を熱時濾過し400
mlのメタノールに注いだ。撹拌しながら室温まで
冷却し、析出した結晶を濾過し、メタノールで洗
浄の後乾燥し、５−（４−メチルチオフエノキシ）
−６−ニトロ−２−フエニルベンゾオキサゾール
を80.2ｇ（収率88％）を得た。m.p.163〜165℃ 上で得たベンゾオキサゾール体（17ｇ、0.045
モル）を塩化メチレン200mlに分散し、氷冷下メ
タクロロ過安息香酸（23.3ｇ、0.095モル）を少
量ずつ加えた。結晶が一旦溶解した後、再び新た
な結晶が析出した。１時間の撹拌の後結晶を濾過
し、亜硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水ついでメタノールで洗浄、乾燥して
５−（４−メタンスルホニルフエノキシ）−６−ニ
トロ−２−フエニルベンゾオキサゾールを18ｇ
（収率97％）得た。m.p.235〜242℃ このベンゾオキサゾール体（16.5ｇ、0.04モ
ル）を実施例１−(1)に示したと同様に４当量の
NaOHを用いて加水分解を行ない標記化合物12.2
ｇ（収率94％）を得た。m.p.123〜125℃ 応用例１〜３に示したと同様の操作により本発
明の化合物より種々のフエノキシ置換体が合成さ
れ、引き続く加水分解反応により対応するアミノ
フエノール誘導体へと変換される。 代表例として、例示化合物(1)より生成されるフ
エノキシ置換体についてその融点を第４表にまと
めた。

【表】

【表】 応用例４ ２−アミノ−４−（４−ドデシルフエ
ニルチオ）−５−ニトロフエノール 応用例１−(2)に示したと同様の操作により、４
−ドデシルチオフエノールのナトリウム塩（30
ｇ、0.1モル）のトルエン（200ml）の懸濁液を生
成し、この懸濁液に例示化合物(19)（29.6ｇ、0.1
モル）のDMF（50ml）溶液を滴下した。反応温度
を50〜60℃に保ち、１時間撹拌を続けた。反応液
に水（200ml）を加えた後酢酸エチル（200ml）に
て２回抽出した。抽出液を芒晶乾燥後、エバポレ
ーターにて溶媒を留去して５−ドデシルチオ−２
−（１−エチルペンチル）−６−ニトロベンゾオキ
サゾールの油状物51.8ｇ（収率96％）を得た。こ
の油状物を応用例１−(1)に示したと同様に４当量
のNaOHを用いて加水分解することにより標記
化合物38.4ｇ（収率93％）を得た。m.p.108〜110
℃ 上記応用例４に示したと同様の操作によりメル
カプト化合物が置換され、引き続く加水分解によ
り、対応するアミノフエノール誘導体へと変換さ
れる。代表的化合物についてその融点を第５表に
示す。

【表】 ＊加水分解後、エステル化を行いエチルエ
ステルとした。
応用例５ ２−アミノ−４−モルホリノ−５−ニ
トロフエノールの合成 例示化合物(1)（54.9ｇ、0.2モル）をモルホリ
ン（200ml）に加え、スチーム浴上で８時間加熱
した。反応液を冷却し、水（500ml）を加え、析
出した結晶を濾過し、さらに20％メタノール溶液
（350ml）にて結晶を洗浄し、５−モルホリノ−６
−ニトロ−２−フエニルベンゾオキサゾール69.5
ｇ（収率96％）の淡褐色結晶を得た。m.p.134〜
135℃ 上で得たベンゾオキサゾール体（50ｇ、0.153
モル）、KOH（40ｇ、0.612モル）を75％エタノー
ル（１）に加え、２時間加熱還流した。反応液
に水（200ml）を加え、約10℃に冷却後、conc.
HClにて中和し、PH＝５〜６とした。析出した結
晶を濾過、乾燥して標記化合物の赤色結晶32ｇ
（収率86％）を得た。m.p.191〜192℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式で表わされるベンゾオキサゾール
   誘導体。 （式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し、
   R₁はフエニル基、第二級アルキル基、第三級ア
   ルキル基、フラニル基、スチリル基、フルオロア
   ルキル基又はベンゾオキサゾリルフエニル基から
   選ばれた、水素原子の置換数が０又は１である炭
   素原子で結合している基を示し、R₂は水素原子、
   塩素原子又は臭素原子を示す。）