KR20110121716A - 1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로필 화합물 - Google Patents

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크리스티안 레르너
베르너 뮐러
산더 울리케 오브스트
필립 플리거
피우스 발드마이어
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 이러한 화합물은 당뇨병, 이상지질혈증, 비만, 고혈압, 심혈관 질환, 부신 불균형 또는 우울증과 같은 질병의 치료 및/또는 예방에 유용한 글루코코르티코이드 수용체 길항제이다:
화학식 I
Figure pct00288

상기 식에서,
R1a 내지 R1e 및 R2 내지 R5는 명세서 및 특허청구범위에 정의된 바와 같다.

Description

1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로필 화합물{1,1,1-TRIFLUORO-2-HYDROXYPROPYL COMPOUNDS}
본 발명은 신규한 1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시-프로필 화합물, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 약제로서 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 글루코코르티코이드 수용체의 조절제, 바람직하게는 길항제로서 작용하고, 당뇨병 및 다른 질환, 예컨대 이상지질혈증, 비만, 고혈압, 심혈관 질환, 부신 불균형 또는 우울증의 치료에 유용하다.
구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 C-R1b 또는 N이고;
R1c 및 R1d중 하나는 -X-R6이고;
X는 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -C(=O)-, -S(=O)2-O-, -C(=O)-NR7-, -NR7-C(=O)-, -S(=O)2-NR7-, -NR7-S(=O)2- 및 -NR8-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R8은 수소, C1-7-알킬 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 피리딜 고리는 카복실로 치환되고;
R6은 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, 및 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되는 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐; 페닐이 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐-C1-7-알킬; 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 및 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환되는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되,
X가 -O-, -C(=O)-NR7- 또는 -NR7-C(=O)-인 경우, R6은 또한 카복실-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬로부터 선택되고;
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e중 나머지가 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알킬-설포닐옥시, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 아미노-C1-7-알콕시, 시아노, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐아미노-C1-7-알콕시, C1-7-알킬카보닐옥시-C1-7-알콕시, 아미노카보닐-C1-7-알콕시, 다이-C1-7-알킬아미노, 다이-C2-7-알켄일아미노 및 C1-7-알킬설포닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, 트라이아졸릴-C1-7-알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 할로겐 기로 치환되거나 치환되지 않고, R3은 수소 또는 C1-7-알킬이거나, 또는
R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C5-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R4는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀리닐 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 고리이되, 상기 헤테로아릴 고리는 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 시아노-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, R9R10N-카보닐-C1-7-알콕시; 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 페닐; 피리딜; 피롤리딘 및 피페리딘로 이루어진 군으로부터 선택되되, 카복실 또는 C1-7-알콕시-카보닐로 치환되거나 치환되지 않는 헤테로사이클릴; 페닐-C1-7-알킬, 페닐옥시, 및 페닐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R9 및 R10은 수소 및 C1-7-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린 및 티오모폴린으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R5는 수소 또는 메틸이다.
화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체(GR) 길항제이다.
글루코코르티코이드는, 스트레스에 대한 응답, 면역 및 염증 반응뿐만 아니라 간의 당신생(gluconeogenesis) 및 주변부에서의 글루코스 사용에 대한 자극을 비롯한 몇몇의 생리학적 작용과 관련된다. 글루코코르티코이드는 핵의 스테로이드성 수용체의 부류에 속하는 세포내 글루코코르티코이드 수용체(GR)를 통해 작용한다. 비-활성 GR은 세포의 세포질내에 위치하고 몇몇의 샤페론 단백질과 회합되어 있다. 리간드가 수용체를 활성화시키면, 착체가 세포 핵으로 이동하여 몇몇의 유전자 프로모터에 위치하는 글루코코르티코이드 반응 부재와 반응한다. 수용체는 세포 핵에서 호모이량체 또는 헤테로이량체로서 작용할 수 있다. 게다가, 몇몇의 회합된 공-활성화제 또는 공-억제자도 착체와 상호반응한다. 이러한 넓은 범위의 가능한 조합은 몇몇의 GR 변형체 및 몇몇의 가능한 생리학적 대응을 유도한다.
당뇨병, 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome) 또는 우울증과 같은 병리학은 중등(moderate) 내지 중증(severe) 고코티솔혈증과 관련되어 있다(문헌[Chiodini et al, Eur. J. Endocrinol. 2005, Vol. 153, pp 837-844; Young, Stress 2004, Vol. 7(4), pp 205-208] 참조). GR 길항제 투여는 우울증(문헌[(Flores et al, Neuropsychopharmacology 2006, Vol. 31, pp 628-636)] 참조) 또는 쿠싱 증후군(문헌[(Chu et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001, Vol. 86, pp 3568-3573)] 참조)에 임상학적으로 활성인 것으로 판명되었다. 이러한 임상학적 증거는, 당뇨병, 이상지질혈증, 비만증, 고혈압, 심혈관 질환 또는 우울증과 같은 많은 징후에서 강력하고 선택적인 GR 길항제의 잠재적 임상학적 가치를 입증한다(문헌[Von Geldern et al, J. Med. Chem. 2004, Vol 47(17), pp 4213-4230; Hu et al, Drug Develop. Res. 2006, Vol. 67, pp 871-883; Andrews, Handbook of the stress and the brain 2005, Vol. 15, pp 437-450] 참조). 이러한 접근법은 또한 말초 인슐린 선택성을 개선시키고(문헌[Zinker et al, Meta. Clin. Exp. 2007, Vol. 57, pp 380-387] 참조) 췌장의 베타 세포를 보호한다(문헌[Delauney et al, J. Clin. Invest. 1997, Vol.(100, pp 2094-2098] 참조).
당뇨병 환자의 공복 혈당은 높은 수준이며, 이는 당신생의 손상된 제어와 관련되어 있다(문헌[DeFronzo, Med. Clin. N. Am. 2004, Vol. 88 pp 787-835] 참조). 간의 당신생 공정은 글루코코르티코이드 제어하에서 일어난다. 비-특이적 GR 길항제(RU486/미페프리스톤(mifepristone))를 임상학적으로 투여하면, 정상 지원자인 경우, 공복시 혈당이 급속히 떨어지고(문헌[Garrel et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, Vol. 80(2), pp 379-385] 참조), 쿠싱 환자의 경우에는 혈장 HbA1c가 만성적으로 감소된다(문헌[Nieman et al, J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985, Vol. 61(3), pp 536-540] 참조). 게다가, 렙틴 결핍 동물에 제공된 이러한 약물은 공복시 혈당(ob/ob 마우스, 문헌[Gettys et al, Int. J. Obes. 1997, Vol. 21, pp 865-873] 참조) 및 당신생 효소의 활성(db/db 마우스, 문헌[Friedman et al, J. Biol. Chem. 1997, Vol. 272(50) pp 31475-31481] 참조)을 정상화한다. 간-특이적 녹아웃 마우스가 제조되었는데, 이러한 동물은, 심각한 저혈당증의 위험을 배제하면서 48시간 동안 공복상태인 경우에도, 중등의 저혈당증을 나타낸다(문헌[Opherk et al, Mol. Endocrinol. 2004, Vol. 18(6), pp 1346-1353] 참조).
미페프리스톤은 피드백 기전의 활성화를 통해 시상하부-뇌하수체-부신(Hypothalamus-Pituitary gland-Adrenal gland; HPA) 축을 자극하여 혈액내 내생 코르티코스테로이드 순환을 증가시키는 것으로 공지되어 있다(문헌[Gaillard et al, Pro. Natl. Acad. Sci. 1984, Vol. 81, pp 3879-3882] 참조). 미페프리스톤도 장기간 사용후(1년 까지) 일부 신부전 증후군을 유발한다(문헌[Sitruk-Ware et al, 2003, Contraception, Vol. 68, pp 409-420] 참조).
GR 조절자를 당뇨병, 이상지질혈증, 비만증, 고혈압 및 심혈관 질환과 같은 증상에서 사용하기 위해서, HPA 축을 활성화하거나 억제하여 위험을 제한할 필요가 있다. 이러한 목적을 달성하기 위해서 중등 또는 높은 간 선택성을 갖는 약물을 사용하거나 뇌에 침투하지 않은 약물을 사용하는 것과 같은 몇몇의 전략이 사용될 수 있다. 간 선택성은 분자에 간 표적 벡터를 도입하거나 또는 신체내 물질의 분포량을 제한함으로써 달성될 수 있다. 반대로, 신장/HPA 불균형과 같은 증상에서 GR 조절자를 사용하기 위해 중등 내지 고도의 뇌 선택성을 갖는 약물을 수득할 필요가 있을 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은, 다양한 조직 선택성을 갖는, 글루코코르티코이드 수용체(GR)의 강력하고 고도로 선택성인 조절자, 바람직하게는 GR 길항제를 제공하는 것이다. 이러한 GR 조절자는 특히 글루코코르티코이드 수용체의 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에서 치료학적 활성 물질로서 유용하다.
본원 설명에서, "알킬"이란, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 분지쇄 또는 직쇄 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
"저급 아킬" 또는 "C1-7-알킬"은, 단독으로 또는 조합된 상태로, 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 특히 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 직쇄 및 분지쇄 C1 -7 알킬 기의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성질체 펜틸, 이성질체 헥실 및 이성질체 헵틸, 바람직하게는 메틸 및 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
"저급 알켄일" 또는 "C2 -7-알켄일"이란, 하나의 올레핀 결합을 포함하는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 6, 특히 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 알켄일 기의 예로는, 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 이소프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일, 3-부텐일 및 이소부텐일을 들 수 있다. 바람직한 예는 2-프로펜일이다.
"사이클로알킬" 또는 "C3-7-사이클로알킬"이란, 탄소수 3 내지 7의 포화 카보사이클릭 기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸을 나타낸다. 사이클로부틸 및 사이클로펜틸이 특히 바람직하다.
"저급 사이클로알킬알킬" 또는 "C3 -7-사이클로알킬-C1 -7-알킬"이란, 저급 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이 사이클로알킬로 치환된 앞서 정의한 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 예로는 사이클로프로필메틸을 들 수 있다.
"저급 알콕시" 또는 "C1-7-알콕시"란 용어는, R'이 저급 알킬이고 "저급 알킬"이란 용어가 앞서 제공된 의미를 갖는, R'-O- 기를 지칭한다. 저급 알콕시 기의 예로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시, 가장 바람직하게는 에톡시를 들 수 있다.
"저급 알콕시알콕시" 또는 "C1 -7-알콕시-C1 -7-알콕시"란 용어는, 저급 알콕시 기의 수소 원자중 하나가 다른 알콕시 기로 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 저급 알콕시를 지칭한다. 두 번째 알콕시 기가 추가의 알콕시 기로 치환된 기 또한 포함한다. 바람직한 저급 알콕시 기로는 1-메톡시메톡시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로필옥시 및 2-(2-메톡시에톡시)-에톡시를 들 수 있다.
"저급 하이드록시알킬" 또는 "하이드록시-C1 -7-알킬"이란, 저급 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이 하이드록시 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 저급 하이드록시알킬 기로는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸을 들 수 있다.
"저급 하이드록시알콕시" 또는 "하이드록시-C1 -7-알콕시"란, 저급 알콕시 기의 수소 원자중 하나 이상이 하이드록시 기로 치환된, 본원에서 정의된 저급 알콕시 기를 의미한다. 바람직한 저급 하이드록시알콕시 기로는 2-하이드록시에톡시이다.
"저급 아미노알콕시" 또는 "아미노-C1 -7-알콕시"란, 저급 알콕시 기의 수소 원자중 하나 이상이 아미노 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 의미한다. 바람직한 저급 아미노알콕시 기는 2-아미노에톡시이다.
"할로겐"이란, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭하고, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"저급 할로겐알킬" 또는 "할로겐-C1 -7-알킬"이란, 저급 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 할로겐화 저급 알킬 기는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로에틸, 2,2-다이플루오로에틸, 플루오로메틸 및 클로로메틸이고, 트라이플루오로메틸 또는 2,2-다이플루오로에틸이 특히 바람직하다.
"저급 할로겐알콕시" 또는 "할로겐-C1 -7-알콕시"란, 저급 알콕시 기의 수소 원자중 하나 이상이 할로겐 원자, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 지칭한다. 바람직한 할로겐화 저급 알콕시 기로는 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 플루오로메톡시 및 클로로메톡시를 들 수 있고, 트라이플루오로메톡시가 특히 바람직하다.
"저급 알콕시카보닐" 또는 "C1-7-알콕시카보닐"이란, R'이 저급 알킬이고 "저급 알킬"이 앞서 제공된 의미를 갖는, -CO-OR' 기를 지칭한다. 바람직한 저급 알콕시카보닐 기는 메톡시카보닐 또는 에톡시카보닐이다.
"저급 알콕시카보닐알킬" 또는 "C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬"이란, 저급 알킬기의 수소 원자중 하나가 C1 -7-알콕시카보닐로 치환된 저급 알킬 기이다. 바람직한 저급 알콕시카보닐알킬 기는 -CH2-COOCH3이다.
"저급 알콕시카보닐알콕시" 또는 "C1 -7-알콕시카보닐-C1 -7-알콕시"란, 저급 알콕시기의 수소 원자중 하나가 C1 -7-알콕시카보닐로 치환된 저급 알콕시 기를 지칭한다. 바람직한 저급 알콕시카보닐알콕시 기는 t-부톡시카보닐메톡시(-O-CH2 -COO-C(CH3)3)이다.
"저급 알콕시카보닐아미노알콕시" 또는 "C1-7-알콕시카보닐아미노-C1-7-알콕시"란, 저급 알콕시 기의 수소 원자중 하나가 C1 -7-알콕시카보닐아미노로 치환된 저급 알콕시 기를 지칭한다. 바람직한 저급 알콕시카보닐아미노알콕시 기는 -O-CH2-CH2-NH-COO-C(CH3)3이다.
"카복실"이란 -COOH 기를 의미한다.
"저급 카복실알킬" 또는 "카복실-C1 -7-알킬"이란, 저급 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이 카복실 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 저급 카복실 알킬 기는 카복실메틸(-CH2-COOH) 및 카복실에틸(-CH2-CH2-COOH)이고, 카복실메틸이 특히 바람직하다.
"저급 카복실알콕시" 또는 "카복실-C1 -7-알콕시"란, 저급 알콕시 기의 수소 원자중 하나 이상이 카복실 기로 치환되는, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알콕시를 지칭한다. 바람직한 저급 카복실알콕시 기는 카복실메톡시(-O-CH2-COOH)이다.
"C1 -7-알킬카보닐"이란, R이 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬인, -CO-R 기를 의미한다.
"C1 -7-알킬카보닐옥시"란, R이 본원에서 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬 기인, -O-CO-R 기를 지칭한다.
"저급 알킬카보닐옥시알콕시" 또는 "C1 -7-알킬카보닐옥시-C1 -7-알콕시"란, 저급 알콕시 기의 수소 원자중 하나가 C1 -7-알킬카보닐옥시로 치환되는, 앞서 정의한 바와 같은 저급 알콕시 기를 지칭한다. 바람직한 저급 알킬카보닐옥시알콕시 기는 -O-CH2-CH2-O-CO-CH3이다.
"아미노카보닐알콕시" 또는 "아미노카보닐-C1 -7-알콕시"란, 저급 알콕시 기의 수소 원자중 하나가 아미노카보닐로 치환되는, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 지칭한다. 바람직한 아미노카보닐알콕시 기는 -O-CH2-CO-NH2 기이다.
"다이-C1 -7-알킬아미노"란, R' 및 R"이 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬인, -NR'R" 기를 지칭한다.
"다이-C1-7-알켄일아미노"는, R' 및 R"이 앞서 정의한 바와 같은 저급 알켄일인 -NR'R" 기를 의미한다. 바람직한 다이알켄일아미노 기는 다이알릴 아미노이다.
"C1 -7-알킬설포닐"이란, R이 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬인, -S(O)2-R 기를 의미한다.
"C1 -7-알킬설포닐아미노"란, R이 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬인, -NH-S(O)2-R 기를 지칭한다.
"할로겐-C1-7-알킬-설포닐옥시"란 용어는, R"이 앞서 정의한 바와 같은 저급 할로겐 알킬인 -O-S(O)2-R" 기를 의미한다. 바람직한 할로겐알킬설포닐옥시는 트라이플루오로메탄설포닐옥시이다.
"페닐옥시"란 용어는, -O-페닐 기를 지칭한다.
"저급 페닐알킬" 또는 "페닐-C1 -7-알킬"이란, 저급 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이 페닐 기로 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 저급 알킬 기를 지칭한다. 페닐 기는 추가로 치환될 수도 있다. 바람직한 저급 페닐알킬 기는 벤질 또는 펜에틸이다.
"저급 페닐알콕시" 또는 "페닐-C1 -7-알콕시"란 용어는, 저급 알콕시 기의 하나 이상의 수소 원자가 페닐 기로 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 지칭한다. 페닐 기는 추가로 치환될 수도 있다. 바람직한 저급 페닐알콕시 기는 벤질옥시이다.
"페닐카보닐아미노"란, -NH-C(O)-페닐 기이다.
"페닐설포닐옥시"란, -O-S(O)2-페닐 기이다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함하는 방향족 또는 부분 불포화 5 또는 6원 고리, 예컨대 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴 및 티엔일을 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은 추가로 하나 또는 2개의 고리가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유할 수 있는, 2개의 5 또는 6원 고리를 포함하는 바이사이클릭 방향족 또는 부분 불포화 기, 예컨대 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀리닐 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐을 들 수 있다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딜, 피라지닐 또는 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐이다.
"약학적으로 허용되는 염"이란, 생물학적으로 또는 다르게는 바람직하지 않지 않은, 유리 염기 또는 유리 산의 특성 및 생물학적 유효성을 보유하는 염을 지칭한다. 염은 무기 산, 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등, 바람직하게는 염산, 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 살리실산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델라산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등에 의해 형성된다. 추가로, 이러한 염은 무기 염기 또는 유기 염기를 유리 산에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 염 등을 들 수 있다. 유기 염기로부터 유도된 염은, 비제한적으로, 일차, 이차 및 삼차 아민의 염, 자연적으로 발생된 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 라이신, 아르기닌, N-에틸피페리딘, 피페리딘, 폴리민 수지 등을 들 수 있다. 화학식 I의 화합물은 쯔비터이온의 형태로 존재할 수도 있다. 특히 바람직한 약학적으로 허용되는 화학식 I의 화합물의 염은 염화수소염이다.
화학식 I의 화합물은 용매화, 예를 들어 수화될 수도 있다. 용매화는, 제조 공정 중에 수행되거나, 화학식 I 또는 화학식 II의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과로서 수행될 수 있다(수화물의 경우). "약학적으로 허용되는 염"이란 생리적으로 허용되는 용매화물을 포함한다.
"이성질체"란 분자식은 동일하지만, 이들 원자의 결합 순서 또는 특성, 또는 공간상에서의 이들 원자의 배열이 상이한 화합물이다. 공간상에서의 이들 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"로서 지칭된다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 지칭되고, 서로 겹치지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 종종 광학 이성질체로서 지칭된다.
화합물의 "치료 효과량"이란, 치료될 대상의 질환을 예방, 경감 또는 개선하거나 처리될 대상의 생존을 연장하는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료 효과량의 결정은 당업자에 따른다. 본 발명에 따른 화합물의 치료 효과량 또는 투여량은 폭넓은 범위에서 변할 수 있고 당해 분야의 공지된 방법에 따라 결정될 수 있다. 이러한 투여량은, 투여되는 구체적인 화합물, 투여 경로, 치료될 증상 및 치료될 환자를 비롯한 각각의 특정 경우에서의 개별적인 요구사항에 따라 조절될 것이다. 일반적으로 약 70kg의 성인에세 경구 또는 비경구 투여되는 경우, 0.1mg 내지 5g, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 1g, 보다 바람직하게는 0.5mg 내지 500mg, 가장 바람직하게는 약 1mg 내지 300mg의 투여량이 적당하며, 최대치는 처방에 따라 증가될 수도 있다. 1일 투여량은 한번에 또는 나눠서 투여될 수 있거나, 비경구 투여인 경우, 연속적 수액으로서 제공될 수도 있다.
"약학적으로 허용되는 담체"란, 약제 투여와 상용가능한 임의의 및 모든 물질, 예를 들어 용매, 분산 매체, 코팅, 항박테리아제와 항진균제, 등장화제와 흡수 지연제, 및 약제 투여와 상용성인 기타 물질 및 화합물을 들 수 있다. 임의의 통상적인 매체 또는 약제가 활성 화합물과 불활성인 경우가 아니라면, 본 발명의 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 보충적인 활성 화합물도 조성물에 도입될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 식에서,
A는 C-R1b 또는 N이고;
R1c 및 R1d중 하나는 -X-R6이고;
X는 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -C(=O)-, -S(=O)2-O-, -C(=O)-NR7-, -NR7-C(=O)-, -S(=O)2-NR7-, -NR7-S(=O)2- 및 -NR8-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R8은 수소, C1-7-알킬 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 피리딜 고리는 카복실로 치환되고;
R6은 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, 및 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되는 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐; 페닐이 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐-C1-7-알킬; 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 및 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환되는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되,
X가 -O-, -C(=O)-NR7- 또는 -NR7-C(=O)-인 경우, R6은 또한 카복실-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬로부터 선택되고;
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e중 나머지가 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알킬-설포닐옥시, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 아미노-C1-7-알콕시, 시아노, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐아미노-C1-7-알콕시, C1-7-알킬카보닐옥시-C1-7-알콕시, 아미노카보닐-C1-7-알콕시, 다이-C1-7-알킬아미노, 다이-C2-7-알켄일아미노 및 C1-7-알킬설포닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, 트라이아졸릴-C1-7-알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 할로겐 기로 치환되거나 치환되지 않고, R3은 수소 또는 C1-7-알킬이거나, 또는
R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C5-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R4는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀리닐 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 고리이되, 상기 헤테로아릴 고리는 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 시아노-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, R9R10N-카보닐-C1-7-알콕시; 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 페닐; 피리딜; 피롤리딘 및 피페리딘로 이루어진 군으로부터 선택되되, 카복실 또는 C1-7-알콕시-카보닐로 치환되거나 치환되지 않는 헤테로사이클릴; 페닐-C1-7-알킬, 페닐옥시, 및 페닐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R9 및 R10은 수소 및 C1-7-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린 및 티오모폴린으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
R5는 수소 또는 메틸이다.
본 발명의 바람직한 화학식 I의 화합물은 A가 C-R1b인 화합물, 즉 하기 화학식 I-A의 화합물이다:
[화학식 I-A]
Figure pct00003
상기 식에서,
R1a, R1b, R1c, R1d, R1e, R2, R3, R4 및 R5는 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
또한, R1c 및 R1d중 하나가 -X-R6이고;
X가 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -C(=O)-, -S(=O)2-O-, -C(=O)-NR7-, -NR7-C(=O)-, -S(=O)2-NR7-, -NR7-S(=O)2- 및 -NR8-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R8이 수소, C1-7-알킬 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 피리딜 고리가 카복실로 치환되고;
R6이 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, 및 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되는 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐; 페닐이 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐-C1-7-알킬; 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 및 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되,
X가 -O-, -C(=O)-NR7- 또는 -NR7-C(=O)-인 경우, R6이 또한 카복실-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬로부터 선택되고;
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e중 나머지가 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
더욱 바람직한 화학식 I의 화합물의 군은
R1c가 -X-R6이고;
X가 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -C(=O)-, -S(=O)2-O-, -C(=O)-NR7-, -NR7-C(=O)-, -S(=O)2-NR7-, -NR7-S(=O)2- 및 -NR8-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R8이 수소, C1-7-알킬 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 피리딜 고리가 카복실로 치환되고;
R6이 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, 및 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되는 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐; 페닐이 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐-C1-7-알킬; 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 및 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되,
X가 -O-, -C(=O)-NR7- 또는 -NR7-C(=O)-인 경우, R6이 또한 카복실-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬로부터 선택되고;
R1a, R1b, R1d 및 R1e가 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알킬-설포닐옥시, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 아미노-C1-7-알콕시, 시아노, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐아미노-C1-7-알콕시, C1-7-알킬카보닐옥시-C1-7-알콕시, 아미노카보닐-C1-7-알콕시, 다이-C1-7-알킬아미노, 다이-C2-7-알켄일아미노 및 C1-7-알킬설포닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R1a, R1b, R1d 및 R1e가 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는
화합물이다.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물의 군은
R1d가 -X-R6이고;
X가 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -C(=O)-, -S(=O)2-O-, -C(=O)-NR7-, -NR7-C(=O)-, -S(=O)2-NR7-, -NR7-S(=O)2- 및 -NR8-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R8이 수소, C1-7-알킬 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 피리딜 고리가 카복실로 치환되고;
R6이 페닐(이때, 페닐은 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, 및 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되는 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨), 페닐-C1-7-알킬(이때, 페닐은 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨), 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨), 및 헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되되,
X가 -O-, C(=O)-NR7- 또는 -NR7-C(=O)-인 경우, R6이 또한 카복실-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a, R1b, R1c 및 R1e가 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알킬-설포닐옥시, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 아미노-C1-7-알콕시, 시아노, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐아미노-C1-7-알콕시, C1-7-알킬카보닐옥시-C1-7-알콕시, 아미노카보닐-C1-7-알콕시, 다이-C1-7-알킬아미노, 다이-C2-7-알켄일아미노 및 C1-7-알킬설포닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 R1a, R1b, R1c 및 R1e가 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는
화합물이다.
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e중 3개 이하가 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. R1a가 할로겐 또는 할로겐-C1-7-알킬이고, 더욱 바람직하게는 R1a가 할로겐, 가장 바람직하게는 클로로인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화학식 I의 화합물의 군은 또한 R6이 페닐(이때, 페닐은 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, 및 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되는 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨), 페닐-C1-7-알킬(이때, 페닐은 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 선택적으로 치환됨), 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨), 및 헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다.
R6이 페닐(이때, 페닐은 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, 및 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되는 사이클로알킬로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨), 또는 페닐-C1-7-알킬(이때, 페닐은 카복실, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨)인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, R6이 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨)인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 바람직하게는, 상기 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 피라졸릴 및 [1,2,4]옥사다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 상기 헤테로아릴은 피리딜이다.
R6이 헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환됨)인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. 가장 바람직하게는, 상기 헤테로사이클릴은 피페리디닐이다.
X가 -O-, -O-CH2-, -CH2-O- 및 -O-CH2-CH2-O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
이러한 군중에서, X가 -O-이고, R6이 카복실-C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
X가 결합, -CH2-CH2- 및 -CH=CH-로 이루어진 군으로부터 선택되는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 다른 군은 X가 -C(=O)-, -S(=O)2-O-, -C(=O)-NR7-, -NR7-C(=O)-, -S(=O)2-NR7-, -NR7-S(=O)2- 및 -NR8-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R7이 수소 또는 C1-7-알킬이고, R8이 수소, C1-7-알킬 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 피리딜 고리가 카복실로 치환되는 화합물이다.
이러한 군중에서, X가 -C(=O)-NR7- 또는 -NR7-C(=O)-이고, R7이 수소 또는 C1-7-알킬이고, R6이 카복실-C1-7-알킬 또는 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, R2가 C1-7-알킬인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 가장 바람직하게는, R2는 메틸이다.
R3이 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R2가 메틸이고, R3이 수소인 화학식 I의 화합물이 가장 바람직하다..
또한, R4가 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀리닐 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 고리이되, 상기 헤테로아릴 고리가 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 페닐이 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되거나 치환되지 않는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
더욱 바람직하게는, R4는 피리딜, 피라지닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 티엔일, 피라졸로[1,5-a]피리딜 및 퀴녹살리닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 헤테로아릴 고리는 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 페닐은 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되거나 치환되지 않는다.
R4가 피리딜, 피라지닐 및 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 고리이되, 상기 헤테로아릴 고리가 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 페닐이 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되거나 치환되지 않는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
또한, R4가 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜 및 퀴녹살리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 고리이되, 상기 헤테로아릴 고리가 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 페닐이 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되거나 치환되지 않는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하고. R4가 퀴놀리닐을 나타내는 것이 가장 바람직하다.
또한, R5가 수소인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 또한
A가 C-R1b 또는 N이고;
R1c 및 R1d중 하나가 -X-R6이고;
X가 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -C(=O)-, -S(=O)2-O-, -C(=O)-NR7-, -NR7-C(=O)-, -S(=O)2-NR7-, -NR7-S(=O)2- 및 -NR8-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7이 수소 또는 C1-7-알킬이고;
R8이 수소, C1-7-알킬 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 피리딜 고리가 카복실로 치환되고;
R6이 페닐(이때, 페닐은 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, 및 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되는 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨), 페닐-C1-7-알킬(이때, 페닐은 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환됨), 헤테로아릴(이때, 헤테로아릴은 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 치환됨), 및 헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되되,
X가 -C(=O)-NR7- 또는 -NR7-C(=O)-인 경우, R6이 또한 카복실-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬로부터 선택되고;
R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e중 나머지가 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알킬-설포닐옥시, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 아미노-C1-7-알콕시, 시아노, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐아미노-C1-7-알콕시, C1-7-알킬카보닐옥시-C1-7-알콕시, 아미노카보닐-C1-7-알콕시, 다이-C1-7-알킬아미노, 다이-C2-7-알켄일아미노 및 C1-7-알킬설포닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, 트라이아졸릴-C1-7-알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 페닐이 1, 2 또는 3개의 할로겐 기로 치환되거나 치환되지 않고, R3이 수소 또는 C1-7-알킬이거나, 또는
R2 및 R3이 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C5-사이클로알킬 고리를 형성하고;
R4가 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀리닐 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 고리이되, 상기 헤테로아릴 고리가 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 시아노-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, R9R10N-카보닐-C1-7-알콕시(이때, R9 및 R10은 독립적으로 수소 및 C1-7-알킬로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린 및 티오모폴린으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성함), 페닐(이때, 페닐은 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않음), 피리딜, 헤테로사이클릴(이때, 헤테로사이클릴은 피롤리딘 및 피페리딘로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 헤테로사이클릭 고리는 카복실 또는 C1-7-알콕시-카보닐로 치환되거나 치환되지 않음), 페닐-C1-7-알킬, 페닐옥시 및 페닐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R5가 수소 또는 메틸인
화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
하기 화합물은 본 발명의 바람직한 화학식 I의 화합물이다:
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터,
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산,
3-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 메틸 에스터,
3-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산,
4-{3-클로로-4-[(1R,2R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터,
4-{3-클로로-4-[(1R,2R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산,
4-{3-클로로-4-[(1S,2S)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터,
4-{3-클로로-4-[(1S,2S)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산,
4-(2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시}-에톡시)-벤조산 메틸 에스터,
4-(2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시}-에톡시)-벤조산,
(4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
(4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-아세트산,
3-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 메틸 에스터,
3-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산,
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산,
2-(4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터,
2-(4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-프로피온산,
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터,
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산,
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산,
(4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
(4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-아세트산,
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시설포닐}-벤조산,
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-벤조산,
2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-이소니코틴산 메틸 에스터,
4-({3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일}-메틸-아미노)-벤조산 메틸 에스터,
2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-이소니코틴산,
4-({3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일}-메틸-아미노)-벤조산,
2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-옥사졸-4-카복실산,
1-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터,
1-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일}-피페리딘-4-카복실산,
(3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터,
(3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-피라졸-1-일)-아세트산,
4-({3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스터,
4-({3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산,
(4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
(4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-페닐)-아세트산,
3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-벤조산 메틸 에스터,
3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-벤조산,
[4-({3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-메틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스터,
[4-({3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-메틸)-페닐]-아세트산,
6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-피리딘-2-카복실산,
3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-프로피온산 메틸 에스터,
3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-프로피온산,
5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 에틸 에스터
5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산,
3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터,
3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-바이페닐-3-카복실산,
3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산,
3-{3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-일}-프로피온산,
3'-클로로-4'-{2-[2-(3-에톡시카보닐-페닐)-피리딘-4-일]-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필}-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터,
4'-{2-[2-(4-카복시-페닐)-피리딘-4-일]-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필}-3'-클로로-바이페닐-4-카복실산,
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산,
3-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산,
3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-3-카복실산,
6-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-니코틴산,
{3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-3-일}-아세트산,
{3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-아세트산,
5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-피리딘-2-카복실산,
4-((E)-2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-비닐)-벤조산,
4-(2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-에틸)-벤조산,
N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-테레프탈람산 메틸 에스터,
N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-테레프탈람산,
N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-이소프탈람산,
N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-숙신암산,
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐카바모일}-부티르산,
(3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐카바모일}-페닐)-아세트산,
(4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐카바모일}-페닐)-아세트산,
N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-N-메틸-테레프탈람산,
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐설파모일}-벤조산,
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐아미노}-벤조산,
6,6'-(3-클로로-4-(3-(2-클로로피리딘-4-일)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일)페닐아잔다이일)-다이니코틴산,
(4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-페닐)-아세트산,
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리딘-2-카복실산,
2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
(4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-펜옥시)-아세트산,
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-메톡시-벤조산,
(3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-페닐)-아세트산,
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조산,
3-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
2-클로로-5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-메톡시-벤조산,
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터,
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산,
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산,
5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터,
5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-피리딘-2-카복실산,
2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-이소니코틴산 메틸 에스터,
2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-이소니코틴산,
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터,
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-피리딘-2-카복실산,
(4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-피라졸-1-일)-아세트산,
6-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시}-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터,
6-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시}-피리다진-3-카복실산,
4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피리딘-4-일-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산 에틸 에스터,
4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피리딘-4-일-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산,
4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피리딘-4-일-프로필)-펜옥시메틸]-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피리딘-4-일-프로필)-펜옥시메틸]-3-메톡시-벤조산,
6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-니코틴산 메틸 에스터,
6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-니코틴산,
5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-피라진-2-카복실산,
5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산,
2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터,
2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리미딘-5-카복실산,
6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산 메틸 에스터,
6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피라진-2-카복실산,
6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터,
6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피리다진-3-카복실산,
2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터,
2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피리미딘-5-카복실산,
6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-니코틴산 메틸 에스터,
6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-니코틴산,
4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-3-메톡시-벤조산,
4-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
4-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-메톡시-벤조산,
6-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산 메틸 에스터,
6-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
2-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터,
2-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리미딘-5-카복실산,
5-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
5-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산,
6-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터,
6-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리다진-3-카복실산,
4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산 에틸 에스터,
4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산,
1-{4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터,
1-{4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-사이클로프로판카복실산,
{4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-아세트산 메틸 에스터,
{4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-아세트산,
{3-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-아세트산,
4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산 에틸 에스터,
4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산,
{4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-아세트산,
3'-클로로-3-플루오로-4'-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-바이페닐-4-카복실산,
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터,
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산,
2-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터,
2-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산,
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조산,
3-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산,
(4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-페닐)-아세트산,
(4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-펜옥시)-아세트산 에틸 에스터,
(4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-펜옥시)-아세트산,
(5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-펜옥시)-아세트산 에틸 에스터,
(5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-펜옥시)-아세트산,
6-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터,
6-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산,
3'-클로로-4-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-3-카복실산,
3'-클로로-3-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
3'-클로로-3-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
3,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
3,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
4,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-3-카복실산,
{3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-아세트산,
3'-클로로-4-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터,
3'-클로로-3-메톡시-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
3'-클로로-3-메톡시-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산,
3'-클로로-3-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
3'-클로로-3-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
3,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
3,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
4,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-프로필]-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터,
4,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-3-카복실산,
{3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-아세트산,
3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-4-플루오로-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터,
3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-4-플루오로-바이페닐-3-카복실산,
3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산,
3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-메톡시-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-메톡시-바이페닐-4-카복실산,
2-클로로-4-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터,
2-클로로-4-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산,
4-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터,
4-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
5-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터,
5-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
2-클로로-5-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 에틸 에스터,
2-클로로-5-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산,
4-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터,
4-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산,
4-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터,
4-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
4-{5-클로로-2-플루오로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터,
4-{5-클로로-2-플루오로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터,
4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터,
6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산,
2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터,
2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-트라이플루오로메틸-니코틴산,
2-클로로-5-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산 에틸 에스터,
2-클로로-5-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
5-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터,
5-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-트라이플루오로메틸-벤조산,
3-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조산,
6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산 메틸 에스터,
6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-트라이플루오로메틸-벤조산,
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-트라이플루오로메틸-벤조산,
2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터,
2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
6-{3-클로로-4-[2-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터,
6-{3-클로로-4-[2-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산,
3'-클로로-3-플루오로-4'-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-바이페닐-4-카복실산,
3'-클로로-4-플루오로-4'-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-바이페닐-3-카복실산,
5-클로로-6-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴녹살린-6-일-프로필)-펜옥시]-니코틴산,
2-클로로-4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴녹살린-6-일-프로필)-펜옥시]-벤조산,
3'-클로로-4'-[2-(5-시아노-4-메틸-티오펜-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산,
3'-클로로-4'-[2-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산,
5-클로로-6-{3-클로로-4-[2-(6-시아노-5-메틸-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
5-클로로-6-{3-클로로-4-[2-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
5-클로로-6-{3-클로로-4-[2-(5-시아노-4-메틸-티오펜-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(5-시아노-4-메틸-티오펜-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
6-{3-클로로-4-[2-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
5-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
5-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산,
2-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터,
2-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-메틸-프로피온산,
4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-트라이플루오로메틸-벤조산,
2-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터,
2-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산,
3-클로로-4-{3-클로로-4-[(1S,2S)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
3-클로로-4-{3-클로로-4-[(1R,2R)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
6-{3-클로로-4-[(1S,2S)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
6-{3-클로로-4-[(1R,2R)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
4-{3-클로로-4-[(1S,2S)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
4-{3-클로로-4-[(1R,2R)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
5-클로로-6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산 메틸 에스터,
5-클로로-6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-5-메틸-니코틴산,
2-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터,
2-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리미딘-5-카복실산,
6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-메틸-니코틴산, 및
이들의 약학적으로 허용되는 염.
본 발명의 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물이다:
4-{3-클로로-4-[(1R,2R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산,
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산,
2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조산,
6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-니코틴산,
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조산,
6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산,
2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
3-클로로-4-{3-클로로-4-[(1R,2R)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
6-{3-클로로-4-[(1S,2S)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
4-{3-클로로-4-[(1S,2S)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산, 및
이들의 약학적으로 허용되는 염.
또한, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 본 발명의 바람직한 양태를 구성한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체성 라세미체, 또는 부분입체이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적인 활성 형태는, 예를 들어 라세미체의 용해에 의해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 사용하는 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 형태를 포괄한다. 광학적으로 순수한 부분입체이성질체로서 화학식 I의 화합물은 본 발명의 바람직한 양태를 구성한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 다시 모 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음이 인정된다. 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 유도체가 또한 본 발명의 범위내에 존재한다.
본 발명의 추가 양상은 하기 화학식 II의 화합물을 트라이플루오로메틸트라이메틸실란 및 적합한 플루오라이드로 처리하여 하기 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 단계; 필요에 따라, 화학식 Ia의 화합물을 NaH와 같은 염기의 존재하에 메틸요오다이드로 알킬화시켜 하기 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 단계; 및 필요에 따라, 제조된 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법이다:
[화학식 II]
Figure pct00004
[화학식 Ia]
Figure pct00005
[화학식 Ib]
Figure pct00006
상기 식에서,
A, R1a 내지 R1e, R2, R3 및 R4는 본원에서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법에 의해, 실시예에 제공된 방법에 의해, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별 반응 단계를 위한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 일반적인 접근법은 하기 절에 개략되어 있다. 여러 가지 상이한 합성 접근법이 본원에 기술된 화학식 I의 화합물의 상이한 부분집합을 생성하기 위하여 사용되어야 했다. 반응식 1은 그리냐르(Grignard) 유형 반응, 및 이어지는 합성 핵심 단계로서의 생성된 알콜의 산화에 의해 화학식 I의 화합물의 합성을 위한 화학식 A8의 핵심 중간체를 제공하는 하나의 유력한 접근법을 기술한다.
[반응식 1]
Figure pct00007
이러한 합성 접근법에 적합한 출발 물질은, 예를 들어 화학식 A1의 헤테로사이클, 예컨대 적절한 위치에 할로겐(염소, 브롬, 요오드)과 같은 적합한 작용기를 갖는 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린 등이다. 화학식 A1의 출발 물질은 시판중이거나, 공개문헌에 기술되어 있거나, 또는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. n-부틸리튬, 이소프로필마그네슘 클로라이드와 같은 시약, 또는 원소 금속, 예컨대 마그네슘 또는 리튬을, 바람직하게는 -78 내지 100℃의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 THF, MTBE, 다이에틸 에터, 다이옥산 등중에서 사용하는, 금속, 예컨대 리튬 또는 마그네슘에 의한 할로겐 원자 Y의 교환은 금속화된 중간체 A2(반응식 1, 단계 (a))를 제공하고, 알데하이드 중간체 A3을 첨가하여 알콜 A4(단계 (b))를 제공한다. 화학식 A2의 금속화된 중간체를 생성하는 다른 방식은 적절한 용매, 예컨대 THF, MTBE, 다이에틸 에터, 다이옥산 등중에서, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온의 온도에서 강한 염기, 예컨대 LDA, LHMDS, NaH 등에 의한 적합한 헤테로사이클, 예컨대 티오펜, 피롤 등의 탈양성자화로 이루어진다. 화학식 A3의 출발 물질은 시판중이거나, 공개문헌에 기술되어 있거나, 또는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 알데하이드 A3을 제조하는 하나의 가능성은 화학식 A5의 적절한 케톤을 위티그(Wittig) 반응으로, 예를 들어 적절한 용매, 예컨대 THF, MTBE, 다이에틸 에터, 다이옥산 등중에서 적절한 온도, 바람직하게는 -78 내지 100℃의 온도에서 (메톡시메틸)-트라이페닐포스포늄 클로라이드 및 적합한 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드, LDA, LHMDS 등으로 처리하여 에놀 에터 A6을 수득하고(단계 (c)), 이어서 HCl, HBr 또는 H2SO4 등과 같은 산의 수용액으로 다양한 온도, 바람직하게는 0 내지 100℃의 온도에서 처리함으로써 가수분해하여 알데하이드 A3을 수득하는 것이다(단계 (d)). 화학식 A5의 출발 물질은 시판중이거나, 공개문헌에 기술되어 있거나, 또는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 알콜 A4를 적절한 산화제, 예컨대 4-메틸-모폴린-4-옥사이드 및 테트라프로필암모늄 퍼루텐에이트 또는 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오딘안 등으로 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄 또는 아세토나이트릴 등중에서 다양한 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 처리하여 케톤 A7로 산화시킨다(단계 (e)). 많은 다른 산화 방법이 공개문헌에 기술되어 있고, 알콜 A4의 산화에 사용될 수 있다. 이어서, 케톤 A7을 루퍼트(Ruppert) 시약 및 적합한 플루오라이드 공급원, 예컨대 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 테트라메틸암모늄 플루오라이드 등으로 적절한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, THF, 에터 등중에서 -50 내지 50℃의 적합한 온도로 처리하여 핵심 트라이플루오로메틸 알콜 A8로 전환시킨다(단계 (f)).
화학식 A8의 핵심 중간체는 통상적으노 GR 분석에서 높은 활성을 나타내지만, 추가 개질이 간 조직 선택성과 같은 일부 중요한 부가적인 특성을 도입하는데 통상적으로 필요하다. 여러 가지 접근법이, 예를 들어 화학식 I의 카복실산 유도체를 제공하는데 사용될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00008
예를 들어, 중간체 A5의 FG가 적합한 위치에 존재하는 할로겐, 예컨대 염소, 또는 바람직하게는 불소인 경우, 적합한 용매, 예컨대 DMF, DMSO, DMA 등중에서 다양한 온도, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 적합한 염기, 예컨대 세슘 카본에이트, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 카본에이트 등을 사용하여 A5를 나이트릴 또는 에스터 기를 갖는 화학식 A9의 페놀과 반응시킬 수 있다(반응식 2, 단계 (g)). 마스킹(masking)된 카복실산은 방향족 고리에 직접 부착되거나, 또는 알킬 또는 알콕시 쇄와 같은 다양한 연결기를 통해 부착된다. 화학식 A5 및 A9의 출발 물질은 시판중이거나, 공개문헌에 기술되어 있거나, 또는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이어서, 화학식 A10의 아릴에터 중간체는 상기한 바와 같이 단계 (a) 내지 (f)에서 화학식 A11의 중간체로 전환된다. 나이트릴 또는 에스터를 수성 또는 염기성 조건을 사용하여 화학식 A12의 산으로 가수분해시킨다(단계 (h)). 예를 들어, 다양한 온도, 바람직하게는 -20℃ 내지 반응에 사용된 용매의 반응 온도에서 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 다이옥산, MeOH, THF 등의 첨가하에 또는 첨가 없이, 나이트릴 또는 에스터를 수성 LiOH, KOH, NaOH 등으로 가수분해할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00009
중간체 A8의 FG가 할로겐, 예컨대 염소 또는 바람직하게는 브롬 또는 요오드, 또는 적합하게 활성화된 알콜 유도체, 예컨대 트라이플레이트, 노실레이트, 메실레이트 등인 경우, 적합한 촉매의 존재하에 카복실산 작용기 또는 마스킹된 카복실산 작용기(통상적으로 상응하는 에스터 또는 나이트릴로서)를 갖는 적합한 보론산 또는 보론산 에스터 A13과의 팔라듐 촉매화된 커플링에 의해 A8을 더욱 개질하여 보호된 보호된 카복실산 유도체 A14를 수득한다(반응식 3, 단계 (i)). 많은 상이한 촉매 시스템, 예컨대 Pd(PPh3)4가 이러한 반응에 잠재적으로 사용될 수 있지만, 다이클로로(1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로로메탄 부가제가 특히 이로운 것으로 증명되었다. 다양한 용매, 예컨대 다이옥산, THF, DMF 등, 물의 존재 또는 부재, 및 다양한 온도, 바람직하게는 -20℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도가 사용될 수 있다. 이어서, 커플링 생성물 A14는 상기한 바와 같이 단계 (h)에서 유리 카복실산 유도체 A15로 전환될 수 있다. 카복실산은 방향족 고리에 직접 부착되거나, 또는 알킬 또는 알콕시 쇄와 같은 다양한 연결기를 통해 부착된다. 화학식 A13의 출발 물질은 시판중이거나, 공개문헌에 기술되어 있거나, 또는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00010
중간체 A8의 FG가 할로겐, 예컨대 염소, 또는 바람직하게는 브롬 또는 요오드이거나, 또는 적절히 활성화된 알콜 유도체, 예컨대 트라이플레이트, 노실레이트, 메실레이트 등인 경우, 적합한 촉매의 존재하에, 카복실산 작용기 또는 마스킹된 카복실산 작용기(통상적으로 상응하는 에스터 또는 나이트릴로서)를 갖는 적합한 알켄 A16과의 팔라듐 촉매화된 헤크(Heck)-커플링에 의해 A8을 더욱 개질하여 보호된 카복실산 유도체 A17을 수득할 수 있다(반응식 4, 단계 (j)). 많은 상이한 촉매 시스템, 예컨대 Pd(PPh3)4가 이러한 반응에 잠재적으로 사용될 수 있지만, 팔라듐 아세테이트와 트라이-o-톨릴포스핀의 사용기 특히 이로운 것으로 증명되었다. 다양한 용매, 예컨대 다이옥산, THF, DMF, 및 다양한 온도, 바람직하게는 실온 내지 이러한 반응에 적용된 용매의 환류 온도의 온도가 사용될 수 있다. 화학식 A16의 출발 물질은 시판중이거나, 공개문헌에 기술되어 있거나, 또는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이어서, 커플링 생성물 A17은 상기한 바와 같은 단계 (h)에서 유리 카복실산 유도체 A18로 전환될 수 있다. 카복실산은 방향족 고리에 직접 부착되거나, 또는 알킬 또는 알콕시 쇄와 같은 다양한 연결기를 통해 부착된다. 적합한 촉매, 예컨대 Pd/Al2O3 등의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 EtOAc, MeOH, EtOH 등중에서, 다양한 온도, 바람직하게는 0 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 화학식 A18의 알켄을 수소화시켜 화학식 A19의 알칸 유도체를 수득할 수 있다(단계 (k)).
[반응식 5]
Figure pct00011
화학식 A20의 아닐린 유도체를, 예를 들어 화학식 A21의 다이알릴 유도체로서 보호할 수 있다(반응식 5, 단계 (l)). 이러한 보호 단계를 위한 하나의 가능성은 적합한 염기, 예컨대 칼륨 카본에이트, 나트륨 하이드라이드 등과 함께 적합한 용매, 예컨대 DMF, DMA 등중에서, 다양한 온도, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 A20을 과량의 알릴 할라이드, 예컨대 알릴 브로마이드 또는 알릴 클로라이드로 처리하는 것이다. 화학식 A20의 출발 물질은 시판중이거나, 공개문헌에 기술되어 있거나, 또는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상응하는 나이트로 유도체는 아닐린 유도체 A20으로 용이하게 환원될 수 있다. 화학식 A21의 보호된 아닐린은 상기 단계 (a) 내지 (f)에 의해 전환되어 화학식 A22의 중간체를 제공한다. 탈보호 단계는, 예를 들어 다이메틸바비투르산으로 적합한 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4의 존재하에, 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, DME 등중에서, 다양한 온도, 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 처리함으로써 화학식 A23의 아닐린을 제공한다(단계 (m)). 이러한 아민을 보호하고 탈보호하는 다양한 다른 방법이 사용될 수 있다; 예는 문헌[T.W. Green "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, (New York)]에서 발견할 수 있다. 예를 들어, 적합한 산 클로라이드로 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, DCE, 다이옥산, THF, DMF, DMA 등중에서, 염기, 예컨대 트라이에틸 아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 등의 존재하에 다양한 온도, 바람직하게는 실온 내지 환류 온도의 온도에서 처리함으로써 아닐린 A23을 화학식 A24의 아미드로 전환시킨다(단계 (n)). 아미드 결합 형성에 대하여 공지된 많은 다른 다양한 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 A23의 아닐린은 산으로 적합한 커플링제, 예컨대 HBTU, HATU, DCC, EDC 등의 존재하에 적합한 염기, 예컨대 트라이에틸 아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 등과 함께 다양한 온도, 바람직하게는 실온 내지 환류 온도의 온도에서 처리됨으로써 상응하는 아미드를 제공한다. 마스킹된 카복실산을 갖는 화학식 A24의 아미드는 상기 단계 (h)에 의해 카복실산 A25로 전환된다. 마스킹된 카복실산은 방향족 고리에 직접 부착되거나, 또는 알킬 또는 알콕시 쇄와 같은 다양한 연결기를 통해 부착된다. 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 MeOH, EtOH 등중에서 다양한 온도, 바람직하게는 -20℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 NaBH4, NaCNBH3, Na(OAc)3BH 등을 사용하는 알데하이드, 예컨대 폼알데하이드에 의한 환원적 아민화에 의해 아닐린 A23은 N-알킬화될 수 있다(단계 (o)). 단계 (n)의 상기 아미드 결합 형성은 화학식 A26의 N-알킬화된 아미드를 제공한다. 마스킹된 카복실산 A26은 상기 단계 (h)에 의해 가수분해되어 화학식 A27의 카복실산 유도체를 제공할 수 있다. 카복실산은 방향족 고리에 직접 부착되거나, 또는 알킬 또는 알콕시 쇄와 같은 다양한 연결기를 통해 부착된다. 다양한 온도, 바람직하게는 -20℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 염기, 예컨대 트라이에틸아민, N,N-다이이소프로필에틸아민 등의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, DCE, THF중에서, 또는 용매로서 피리딘과 같은 염기를 사용하여, 적합한 설포닐 클로라이드로 처리하고(단계 (p)), 이어서 상기 단계 (h)에 의해 화학식 A28의 카복실산 유도체를 수득함으로써, 아닐린 A23을 또한 화학식 A28로 전환시킬 수 있다. 카복실산은 방향족 고리에 직접 부착되거나, 또는 알킬 또는 알콕시 쇄와 같은 다양한 연결기를 통해 부착된다. 산 클로라이드 및 설포닐 클로라이드는 시판중이거나, 공개문헌에 기술되어 있거나, 또는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00012
예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, DCE, ACN중에서 다양한 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 구리(II) 아세테이트 및 트라이에틸아민, 피리딘 등으로 처리하고(단계 (q)), 이어서 상기 가수분해 단계 (h)에 의해 화학식 A29의 카복실산 유도체를 수득함으로써, 화학식 A23의 아닐린을 적합한 보론산 또는 보론산 에스터에 의해 다이아릴 아민으로 전환시킬 수 있다(반응식 6). 밀봉된 관에서, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 다이옥산 등중에서 다양한 온도, 바람직하게는 실온 내지 200℃의 온도에서 적합한 촉매, 예컨대 트리스(다이벤즈일라이덴아세톤)다이팔라듐(0) 등, 또는 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(X-Phos) 등과 함께 적합한 할로니코틴산 에스터, 예컨대 6-브로모니코틴산 메틸 에스터를 사용하는 A23의 처리(단계 (r)), 및 이어지는 상기 가수분해 단계 (h)는 화학식 A30의 다이카복실산 유도체를 제공한다.
[반응식 7]
Figure pct00013
화학식 A31의 페놀이 추가 개질에 특히 유용한 중간체이다. A8의 FG가, 예를 들어 보호된 페놀, 예컨대 메톡시 기인 경우, 이들은 화학식 A8의 중간체로부터 용이하게 제조될 수 있다. 이러한 경우, 예를 들어 승온 또는 훨씬 더 온화한 조건하에, 강산, 예컨대 HBr, HCl 등으로 처리하거나, 또는 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 다이클로로메탄중에서 BBr3으로 또는 유사하게 처리함으로써 A8의 메톡시 기를 분열시켜 화학식 A31의 페놀을 제공할 수 있다(반응식 7, 단계 (s0)).
이러한 화학식 A31의 페놀은, 다양한 온도, 바람직하게는 0 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 트라이에틸아민, DMAP 또는 다른 염기의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 다이클로로메탄, DCE, ACN 등중에서, 또는 피리딘과 같은 염기를 사용하여 구리(II) 아세테이트의 존재하에 보론산 또는 보론산 에스터 A13으로 처리함으로써, 화학식 A32의 다이아릴 에터로 전환될 수 있다(반응식 7, 단계 (s)). 분자체의 존재는 이러한 반응을 강화시킬 수 있다. 다르게는, 적합한 활성 이탈기 Y를 갖는 빌딩 블록 A34(예를 들어: Y = 불소)가 밀봉 관중에서 적합한 염기, 예컨대 세슘 카본에이트, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 카본에이트 등의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 DMF, DMA 등중에서 다양한 온도, 바람직하게는 실온 내지 200℃의 온도에서 페놀 A31에 의해 치환되어(단계 (t)) 화학식 A32의 다이아릴 에터를 제공할 수 있다. 화학식 A13 및 A34의 출발 물질은 시판중이거나, 공개문헌에 기술되어 있거나, 또는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이어서, 마스킹된 카복실산 유도체 A32는 단계 (h)에서 상기한 바와 같이 유리 카복실산 유도체 A33으로 전환될 수 있다. 카복실산 작용기는 방향족 고리에 직접 부착되거나, 또는 알킬 또는 알콕시 쇄와 같은 다양한 연결기를 통해 부착된다.
페놀 A31은 여러 가지 다른 방식으로 개질될 수 있다. 예를 들어, A31은 알킬화에 의해 개질될 수 있다. 따라서, A31은 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드, 칼륨 tert-부틸레이트, 칼륨 카본에이트, 은 카본에이트 등으로 처리되고, 이어서 다양한 온도에서 적합한 용매, 예컨대 THF, DMF 등중에서 아릴- 또는 헤테로아릴-메틸할라이드 A34b로 처리되어 화학식 A34a의 알킬화된 화합물을 제공한다. 다르게는, 유사한 조건하에서, 헤테로아릴-메틸할라이드 A34b는 화학식 A34c의 헤테로아릴 할라이드로 대체되어 화학식 A34d의 헤테로아릴-아릴 에터를 제공한다. 페놀 A31은 또한 극성 용매, 예컨대 DMF중에서 DABCO 및 다른 아민 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필아민 등으로 처리됨으로써 적절히 작용화된 화학식 A34c의 헤테로아릴 할라이드와 커플링되어 헤테로아릴-페닐에터 A34d를 제공할 수 있다. A34a 및 A34d는 둘다 반응식 7의 단계 (h)에 개략된 조건을 사용하여 가수분해되어 화학식 I의 유리 카복실산을 제공할 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00014
일치화(homologization)에 의해 화학식 A31의 페놀을 개질하는 또 다른 가능성이 반응식 8에 약술된다. 화학식 A31의 페놀은 트라이플레이트 또는 유사체(예컨대, 화학식 A34e)로 변형되고, 이어서 팔라듐 촉매화된 카보닐화 반응(단계 (t2))에 의해 카복실산 또는 화학식 A34f의 상응하는 에스터를 제공할 수 있다. 이러한 변형에 적합한 촉매 및 리간드는, 예를 들어 적절한 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO중의 팔라듐(II)아세테이트 및 바이-덴테이트 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판이지만; 다른 적합한 성분이 또한 선별되고, 이러한 반응에 잠재적으로 사용될 수 있다. 에스터 A34f는 다양한 온도에서 THF, 에터 및 톨루엔 또는 유사체와 같은 적절한 용매중에서 적절한 환원제, 예컨대 SMEAH, DIBAL, LAH 등을 사용하여 하이드록시메틸 유도체 A34g로 환원될 수 있다. 반응식 7의 단계 (t1)과 유사하게, 유도체 A34g는 염기, 예컨대 나트륨 하이드라이드, 칼륨 tert-부틸레이트, 칼륨 카본에이트, 은 카본에이트 등으로 처리하고, 이어서 화학식 A34c의 헤테로아릴 할라이드로 처리함으로써 신장되어 화학식 A34h의 에터 유도체를 제공할 수 있다. 필요에 따라, 카복실산 에스터 A34a는 상기 반응식 7의 단계 (h)에 개략된 조건을 사용하여 가수분해되어 유리 카복실산을 제공할 수 있다.
추가 개질을 위해 화학식 I의 화합물 또는 화학식 A8의 적합한 중간체를 제조하는 다른 방식이 반응식 9에 약술된다. 이러한 접근법은 핵심 반응 단계로서 적합한 전구체의 클라이센(Claisen) 유형 축합에 근거한다.
[반응식 9]
Figure pct00015
이때, R4는 본원에서 상기 정의된 헤테로아릴 고리이고; R1a 및 R1e는 본원에서 상기 정의된 치환기에 상응하고; R2는 상기 정의된 바와 같고; R'는 전형적으로 메틸 또는 에틸이다.
헤테로아릴 카복실산 A34(R'' = H)는 예를 들어 1,1'-카보닐다이이미다졸(CDI)과의 반응에 의해 적절히 활성화되고, 페닐-아세트산 에스터 A35와 반응하고, 적합한 염기, 예컨대 NaH 또는 칼륨 tert-부틸레이트 등에 의해 동일 반응계에서 탈양성자화되어 화학식 A36의 화합물을 제공한다(단계 u). 반응은 -10 내지 0℃의 온도에서 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF중에서 수행된다. 이어서, 화합물 A36는 DMSO, 물 및 NaCl의 혼합물중에서 140℃의 온도까지 가열됨으로써 비누화되고, 탈카복실화되어 케톤 A37을 제공한다(단계 (v)). 일부 예에서, 적합한 용매, 예컨대 THF, 다이에틸 에터, 다이옥산, DMF 등중에서, 바람직하게는 -20 내지 100℃의 온도에서 과량(2당량 초과)의 강한 염기, 예컨대 tert-부틸마그네슘 클로라이드, LHMDS, LDA, NaH 등을 2회 사용하여 화학식 A35의 카복실산(R' = H)을 탈양성자화시켜 비누화 및 통상적으로 자발적인 탈카복실화 후에 화학식 A37의 케톤을 제공하는 것이 또한 가능하다.
다르게는, 케톤 A37은 반응식 9의 단계 (w) 및 (x)에 약술된 바와 같이 수득될 수 있다: 페닐-아세토나이트릴 A38는 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DMF중에서 적합한 염기, 예컨대 칼륨 tert-펜틸레이트, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 tert-부틸레이트 등에 의해 탈양성자화되고, 헤테로아릴카복실산 에스터 A39와 반응하여 화학식 A40의 케토나이트릴을 제공한다(단계 (w)). 이어서, 예를 들어, A40과 농축 브롬화수소산의 혼합물을 가열 환류하고, 이어서 NaHCO3과 같은 염기를 첨가함으로써 화학식 A40의 나이트릴은 가수분해되고, 이어서 탈카복실화되어 화학식 A37의 케톤을 제공한다(단계 (x)). 케톤 A37의 추가 조작은 적합한 염기, 예컨대 LDA, KOtertBu, NaH, LiHMDS 등의 존재하에 -78 내지 100℃의 온도에서 적절한 용매, 예컨대 DMF, THF, 다이클로로메탄 등중에서 적절한 알킬 할라이드 R2-X(X = Cl, Br, I)에 의해 A37을 알킬화시켜 화학식 A37b의 알킬 케톤 중간체를 제공하는 것을 포함한다(단계 (x2)). 이어서, 케톤 A37b는 반응식 1의 단계 (f)에 약술된 바와 같이 화학식 A8의 적합한 중간체로 전환될 수 있다.
[반응식 10]
Figure pct00016
반응식 10은 합성 핵심 단계로서 네기쉬(Negishi) 유형 반응을 사용하는 케톤 중간체 A37의 합성을 위한 추가적인 접근법을 기술한다. 네기쉬 유형 커플링 단계를 위한 제 1 전제 조건(단계 (aa))은 적합한 화학식 A41의 산 클로라이드의 형성이다. 산 클로라이드는 표준 방식, 예를 들어 촉매량의 DMF의 존재하에 옥살릴 클로라이드에 의한 유리 카복실산 A34의 처리, 또는 SOCl2에 의한 처리에 의해 제조될 수 있다(단계 (y)). 산 클로라이드 A41은 동일 반응계에서 제조될 수 있거나, 단리될 수 있다. 네기쉬 커플링을 위한 다른 전제 조건은 적합한 화학식 A43의 벤질계 할라이드, 예를 들어 벤질계 브로마이드의 이용가능성이다. 화학식 A43의 벤질계 브로마이드는 시판중이거나, 또는 가장 대중적인 브롬화제로서, 예를 들어 N-브로모숙신이미드에 의한 처리에 의해 적절한 화학식 A42의 톨루엔 유도체로부터 용이하게 제조될 수 있다. A43의 합성을 위한 다른 접근법, 예컨대 HBr에 의한 적합한 벤질계 알콜의 처리가 또한 가능하지만, 반응식 10에 제시되지는 않는다. 네기쉬 커플링 자체의 경우, 적합한 산 클로라이드 A41은 아연 분말 및 적절한 팔라듐 촉매, 예컨대 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 및 이어서 벤질계 브로마이드 성분 A43으로 처리되어 주요 커플링 생성물로서 화학식 A37의 케톤을 제공한다. 또한 다른 공지된 촉매 시스템이 이러한 반응에 잠재적으로 사용될 수 있고, 온도 및 용매와 같은 조건이 광범위하게 변할 수 있다.
상기한 바와 같이, 케톤 A37은 이어서 상기 반응식 9의 단계 (x2) 및 반응식 1의 단계 (f)에 개략된 바와 같이 적합한 화학식 A8의 중간체로 전환될 수 있다.
[반응식 11]
Figure pct00017
반응식 11은 벤질 브로마이드 A43으로부터 유도된 리튬 음이온의 웨인렙(Weinreb) 아미드 A44와의 직접적인 커플링을 사용하여 케톤 중간체 A37을 합성하기 위한 추가적인 접근법을 기술한다. 리튬 음이온은 바람직하게는 -100 내지 0℃의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 다이옥산 등중에서 벤질 브로마이드 A43을 적합한 리튬 염기, 예컨대 n-BuLi로 처리함으로써 동일 반응계에서 형성된다. 웨인렙 아미드는 당해 분야에 널리 공지된 방법에 의해 산 A34로부터 제조될 수 있다.
상기한 바와 같이, 케톤 A37은 이어서 상기 반응식 9의 단계 (x2) 및 반응식 1의 단계 (f)에 개략된 바와 같은 적합한 화학식 A8의 중간체로 전환될 수 있다.
모든 출발 물질은 시판중이거나, 문헌에 기술되어 있거나, 당업계의 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 입체중심(stereocenter)을 포함하고 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 키랄 HPLC 컬럼에서의 크로마토그래피에 의해 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 임의로 분리될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체(GR) 조절과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용될 수 있다.
본원의 문맥 중에서, "글루코코르티코이드 수용체(GR) 조절과 관련된 질병"이라는 표현은, 글루코코르티코이드 수용체(GR) 조절, 즉 바람직하게는 글루코코르티코이드 수용체 길항제에 의한 치료에 의해 치료 및/또는 예방될 수 있는 질병을 의미한다. 이러한 질병으로는, 비제한적으로, 당뇨병, 바람직하게는 유형 2 당뇨병, 이상지질혈증, 비만증, 대사 증후군, 고혈압, 부신 불균형, 심혈관 질환, 쿠싱 증후군, 스트레스-관련 면역 억제 및 우울증과 같은 신경질환을 포함한다.
바람직한 양태에서, "글루코코르티코이드 수용체(GR) 조절과 관련된 질병"이라는 표현은, 당뇨병, 바람직하게는 유형 2 당뇨병, 이상지질혈증, 비만증, 고혈압, 부신 불균형, 심혈관 질환 및 우울증과 관련된다. 보다 바람직하게는, "글루코코르티코이드 수용체(GR) 조절과 관련된 질병"이라는 표현은 당뇨병, 바람직하게는 유형 2 당뇨병과 관련된다.
예외적으로, 본 발명의 화합물은, 이들이 선택적으로 글루코코르티코이드 수용체를 활성화하는 경우, 면역, 자가면역 및 염증 질환에서도 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 앞서 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은, 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 앞서 정의된 바와 같은 화합물, 특히 글루코코르티코이드 수용체 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 또는 동물에 화학식 I의 화합물의 치료 활성량을 투여함을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다. 당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 바람직하다.
본 발명은 추가로 글루코코르티코이드 수용체 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 글루코코르티코이드 수용체 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 당뇨병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다.
본 발명의 화합물은 다른 당뇨병 치료제와의 병용 치료에서 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물과 함께 사용하기에 적당한 당뇨병 치료제로는, 비제한적으로, 인슐린 및 인슐린 유사체(예를 들어, LysPro 인슐린, 인슐린-함유 흡입 제형); 설포닐우레아 및 유사체(예를 들어, 클로르프로파마이드, 글리벤클라마이드, 톨부타마이드, 톨라자마이드, 아세토헥사마이드, 글리피자이드, 글리부라이드, 글리메피라이드); 비구아니드(예를 들어, 메트포르민 하이드로클로라이드, 펜포르민, 부포르민); 알파-글루코시다제 억제제(아카보즈, 에팔레스타트, 미글리톨, 보글리보즈), 알파 2-길항제 및 이미다졸린(예를 들어, 미다글리졸, 이사글리돌, 데리글리돌, 이다족산, 에파록산, 플루파록산); 티아졸리딘다이온 및 PPAR-감마 작용제(예를 들어, 시글리타존, 피오글리타존 하이드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존 말리에이트, 발라글리타존); PPAR-알파 작용제(예를 들어, 페노피브레이트, 겜피브로질); PPAR 알파/감마 이중 작용제(예를 들어, 무라글리타자르, 알레글리타자르, 펠리글리타자르); 다이펩티딜 펩티다제-IV(DPP-4) 억제제(예를 들어, 사가글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴 및 데나글립틴); 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1) 수용체 작용제(예를 들어, 엑세나티드(바이에타(Byetta)(상표)), NN2211(리라글루타이드), GLP-1(7-36) 아미드 및 이의 유사체, GLP-1(7-37) 및 이의 유사체, AVE-0010(ZP-10), R1583(타스포글루티드), GSK-716155(알비글루티드, GSK/휴먼 게놈 사이언시스(Human Genome Sciences)), BRX-0585(화이자(Pfizer)/바이오렉시스(Biorexis)) 및 CJC-1134-PC(엑센딘(Exendin)-4:PC-DAC(상표)); 인슐린 분비촉진제(예를 들어, 리노글리리드, 나테글리니드, 레파글리니드, 미티글리니드 칼슘 수화물, 메글리티니드); SGLT-2 억제제(예를 들어, 다파글리플로진(BMS), 세르글리플로진(키세이(Kissei)), AVE 2268(사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis))); 안지오텐신 AT1 길항제(예를 들어, 이르베사르탄, 발사르탄); 아밀린 작용제(예를 들어, 프람린타이드, AC-137) 및 글루코키나제 활성화제, 예를 들어 국제공개공보 제WO 00/58293호에서 개시된 화합물을 들 수 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 가치있는 약리학적 특성을 보유한다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 양호한 글루코코르티코이드 수용체 길항제인 것으로 발견되었다.
하기 시험법은, 화학식 I의 화합물의 활성을 측정하기 위해서 수행되었다.
글루코코르티코이드 수용체 결합 분석법
글루코코르티코이드 수용체에 대한 물질의 결합능은, 판베라(Panvera)/인비트로겐(Invitrogen)에 의해 제공되는 시판중인 글루코코르티코이드 수용체 경쟁자 분석용 파-레드 키드(Glucocorticoid Receptor Competitor Assay far red kit)(PV4302)에 의해 측정하였다. 이 키트는 공급자에 의해 제공된 채로 사용되었다. 이는 일부 부분적으로 정제된 전체 길이의 인간 재조합 글루코코르티코이드 수용체, 보조활성화제 관련 GR 안정화 펩티드, 표지된 추적자(tracer)로서 단단하게 결합된(tight-binding) 형광 GR 리간드 플루오르몬(Fluormone, 상표) GS 파-레드 및 스크리닝 버퍼를 함유한다. 모든 시약은 키트 제조자의 지시에 따라 준비되고 분석은 키트 제조자의 지시에 따라 수행되었다.
간략하게, GR 안정화 펩티드 및 인간 재조합 글루코코르티코이드 수용체를 둘다 스크리닝 버퍼(pH 7.4)로 희석하고, 분석 바로 전에 약하게 혼합하고(보텍싱(vortexing)시키지 않음), 사용 전까지 얼음에서 보관하였다. 형광물질-표지된 리간드도 분석하기 바로 전에 스크리닝 버퍼로 희석하고, 사용 전까지 얼음상에서 보관하였다. 시험할 물질은 순수한 DMSO로 미리-희석하고, 이어서 일부 물을 첨가하여 중간체 4.2%의 DMSO 저장 용액을 수득하였다. 중간체 저장 용액 10㎕를, 5㎕의 희석된 형광물질-표지된 리간드 및 5㎕의 희석된 인간 재조합 글루코코르티코이드 수용체와 함께 384-웰 플레이트(작은 체적, 초청정, 그라이너(Greiner)로부터의 유리판(참고번호: 788896))에서 약하게 혼합하였다. 상기 판을 원심분리하고, 밀봉하고, 어둠속에서 22℃에서 3시간 동안 배양하였다. 제이스(Zeiss)-HTS 판독기 또는 임의의 동등한 장비(610-660nm)를 사용하여 편광된 형광을 측정하였다.
계대 희석 실험에서 모든 화합물을 시험하여 IC50을 측정하였다. GR 리간드 플루오르몬(상표) GS 파 레드의 50% 억제가 수득된 농도(즉, IC50)는, 상이한 농도에 대해 측정된 억제율에 대한 농도의 로그값의 플롯을 S형 투여 반응 모델에 피팅한 후, 결정하였다. Ki는 하기 쳉-프루소프(Cheng-Prusoff) 반응식에 기초한 IC50으로부터 계산되었다(문헌[Cheng, Y, Prusoff, WH(1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108] 참조): Ki=IC50/[1 + D/Kd](이때, D는 형광 리간드의 농도이고, Kd는 경쟁 실험에서 사용된 조건하에서 수용체에 결합된 형광 리간드에 대한 결합 상수이다). 본 발명의 화합물은 약 1nM 내지 약 5,000nM, 바람직하게는 약 1nM 내지 약 1,000nM, 보다 바람직하게는 약 1nM 내지 약 30nM, 가장 바람직하게는 약 1nM 내지 약 10nM의 Ki값을 나타낸다. 하기 표는 본 발명의 일부 선택된 화합물에 대한 측정 값을 나타낸다.
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
티로신-아미노- 트랜스퍼라제 분석
기능적 작용제 또는 길항제 활성을 평가하기 위해서, 티로신 아미노-트랜스퍼라제(TAT) 활성을 조절하는 이의 능력에 대해 래트의 일차 간세포에서 물질들을 시험하였다. TAT는 글루코코르티코이드 수용체에 의해 제어되는 효소이다. 글루코코르티코이드 수용체에 작용제가 결합하면, 래트의 일차 간세포내 TAT 활성이 증가할 것이다.
일차 세포 현탁액을 얻기 위해서, 스프라그 다울리 래트(Sprague Dawley rat)를 마취시키고, 그의 간에 캐뉼러를 삽입하고, EDTA로 세척하고, 이어서 콜라게나제를 넣었다. 세포는 기계적 작용으로 분리시키고, 이어서 퍼콜 구배액(percoll gradient)으로 세척 및 정제하였다. 세포를 콜라겐 타입 I로 코팅된 96-웰 판에 플레이팅하였다(50,000개의 세포/웰). 잠재적 작용제 활성을 평가하기 위해서, 상기 물질을 24시간 동안 미처리된 세포에 제공하였다. 이어서, TAT 활성은 문헌[Method in Enyzmology, Vol. 80, pp 633-637]에서 기술한 바와 같이 평가하였다.
잠재적 길항제 활성을 평가하기 위해서, 세포를 잠재적 길항제로 미리 처리하였다. 30분 후, 데사메타손에 대한 평가를 수행하였다(20nM). TAT의 활성도 24시간 후에 측정하였다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터는, 예를 들어 소화관내, 비경구, 또는 국소 투여의 약학 제제와 같이 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들어 경구 투여되거나(예를 들어, 정제, 피복정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액), 직장 투여되거나(예를 들어, 좌약), 비경구 투여되거나(예를 들어, 주사액 또는 수액), 또는 국소 투여될 수 있다(예를 들어, 연고, 크림 또는 오일).
기술한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 적당한 비-독성, 불활성, 치료학적으로 사용가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및 요구되는 경우 일상적인 약리학적 부형제와 함께 본초약 투여 형태로 만듦으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 약학 제제를 제조할 수 있다.
적당한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염은 정제, 피복정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적당한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올(활성 성분의 특성에 좌우됨, 그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 어떠한 담체도 요구되지 않음)이다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적당한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당 등이다. 주사액을 위한 적당한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌약용 적당한 담체 물질은, 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-고체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적당한 담체 물질로는 글리세라이드, 세미-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방산 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 방부제, 습윤제, 에멀화제, 점조도-개선제, 풍미-개선제, 삼투압 변화용 염, 완충액 물질, 가용화제, 착색제, 마스킹제 및 산화방지제도 약학 부형제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 치료될 질환, 환자의 연령 및 개인적인 증상, 및 투여 경로에 따라 넓은 한계치 이내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에 개별적인 요구사항에 맞춰질 수 있다. 성인 환자의 경우, 약 1mg 내지 약 1,000mg, 특히 약 0.5mg 내지 약 100mg의 1일 투여량을 고려할 수 있다. 투여량에 따라, 1일 투여량을 복수의 투여 단위로 투여하는 것이 편리하다.
약학 제제는 편의상 약 0.1 내지 500mg, 바람직하게는 0.5 내지 100mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것이다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것은 아니다.
실시예
약어: DCM=다이클로로메탄, DMAP=N,N-다이메틸-4-아미노피리딘, DMF=N,N-다이메틸폼아미드, DMSO=다이메틸 설폭사이드, EDC=1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 하이드로클로라이드, EI=전자 충격(이온화), HPLC=고성능 액체 크로마토그래피, ISP=이온 분사 포지티브(모드), NMR=핵 자기 공명, MS=질량 스펙트럼, LCMS=액체 크로마토그래피 물질 분광광도법, THF=테트라하이드로푸란, TLC=박막 크로마토그래피.
일반적인 사항: 반응을 필요에 따라 질소 또는 아르곤 대기하에 수행하였다.
실시예 1
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터
Figure pct00024
단계 1: (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스터
에탄올(8.72㎖, 150mmol), DMAP(304mg, 2mmol), EDC(9.56g, 50mmol) 및 트라이에틸아민(6.91㎖, 50mmol)을 냉각(얼음)하에 CH2Cl2(200㎖)중 (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산(10.00g, 50mmol, [CAS 등록 번호 91367-09-8])의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 희석하고(CH2Cl2), 세척하였다(1N HCl). 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 - 70:30)로 정제하여 표제 화합물(7.27g, 64%)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.18 (1H, d), 6.94 (1H, d), 6.79 (1H, dd), 4.17 (2H, q), 3.79 (3H, s), 3.69 (2H, s), 1.26 (3H, t).
단계 2: 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터
단계 2 및 3을 문헌[Gibson et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 9354]의 방법과 매우 유사하게 수행하였다.
1,1'-카보닐다이이미다졸(2.46g, 15mmol)을 DMF(50㎖)중 5-메틸피라진-2-카복실산(2.00g, 14mmol, [CAS 등록 번호 5521-55-1])의 용액에 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. -10℃에서, (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산 에틸 에스터(3.48g, 0.15mmol)를 연갈색 용액에 첨가하고, 이어서, 나트륨 하이드라이드(광유중 50%, 2.31g, 48mmol)를 30분에 걸쳐 작은 분획으로 첨가하였다. 점성 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지(HPLC-UV) 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 용액/얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 표제 화합물(700mg, 14%)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 - 70:30)에 의해 잔사로부터 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.15 (1H, s), 8.50 (1H, s), 7.28 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.82 (1H, dd), 6.46 (1H, s), 4.21 (2H, q), 3.79 (3H, s), 2.66 (3H, s), 1.23 (3H, t).
단계 3: 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(5-메틸-피라진-2-일)-에탄온
2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-3-(5-메틸-피라진-2-일)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스터(700mg, 2mmol), 나트륨 클로라이드(130mg), 물(55mg) 및 DMSO(10㎖)의 혼합물을 5시간 동안 140℃까지 가열하였다. 냉각하면서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 세척하였다(물 및 이어서 염수). 유기 층을 건조하고(Na2SO4), 용매를 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 - 80:20)로 정제하여 표제 화합물(370mg, 67%)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.13 (1H, s), 8.54 (1H, s), 7.18 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.70 (1H, dd), 4.57 (2H, s), 3.80 (3H, s), 2.68 (3H, s); MS (m/e) = 277.0 [MH+].
단계 4: 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(5-메틸-피라진-2-일)-프로판-1-온
DMF(5㎖)중 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(5-메틸-피라진-2-일)-에탄온(370mg, 1.3mmol)의 용액을 DMF(2㎖)중 NaH(광유중 50%, 96mg, 1.9mmol)의 현탁액에 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 30분 후, 메틸 요오다이드(199mg, 1.4mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 세척하였다(물, 이어서 염수). 유기 층을 분리하고, 건조하고(Na2SO4), 용매를 증발시켜 잔사를 수득하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 - 80:20)로 정제하여 표제 화합물(290mg, 75%)을 수득하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 9.08 (1H, s), 8.45 (1H, s), 7.11 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.73 (1H, dd), 5.53 (1H, q), 3.75 (3H, s), 2.61 (3H, s), 1.49 (3H, d); MS (m/e) = 291.0 [MH+].
단계 5: 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(5-메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올
트라이플루오로메틸트라이메틸실란(THF중 2N, 0.6㎖, 1.2mmol)을 0℃에서 THF(7㎖)중 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(5-메틸-피라진-2-일)-프로판-1-온(290mg, 1.0mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(31mg, 0.1mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 표제 화합물(87mg, 24%)을 반응 혼합물로부터 역상 분취용 HPLC(아질런트 조르박스(Agilent Zorbax) XdB-C18 컬럼, 용매 구배 0.1% TFA[aq]중 5-95% CH3CN)에 의해 단리하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.75 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.44 (1H, d), 6.64 (1H, d), 6.59 (1H, dd), 5.90 (1H, s), 4.33 (1H, q), 3.67 (3H, s), 2.50 (3H, s), 1.54 (3H, d); MS (m/e, ISP 음이온) = 359.1 [M-H+].
단계 6: 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(메틸-피라진-2-일)-부탄-2-올(486mg, 1.35mmol) 48% HBr(10㎖)에 용해시키고, 105℃(욕 온도)에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음-물 및 포화 수성 Na2CO3에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(10g 실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 9:1=>1:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다(375mg). MS (m/e) = 347.1 [M+H+].
단계 7: 4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터
아세톤(3㎖)중 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀(120mg, 0.35mmol)의 용액에 에틸 4-(브로모메틸)벤조에이트(197mg, 0.78mmol), 칼륨 요오다이드(9mg, 0.05mmol) 및 칼륨 카본에이트(108mg, 0.78mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(20g 실리카 겔, 헵탄/EtOAc 9:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다(133mg). MS (m/e, ISP 음이온) = 507.1 [M-H+].
실시예 2
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산
Figure pct00025
테트라하이드로푸란(2.5㎖) 및 메탄올(0.5㎖)중 4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터(실시예 1, 130mg, 0.26mmol)의 용액에 1M LiOH 수용액(0.31㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃(욕 온도)에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 1M 수성 HCl로 산성화시켰다. 테트라하이드로푸란 및 메탄올을 진공중에 증발시켰다. 물을 상기 현탁액에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(105mg). MS (m/e, ISP 음이온) = 479.4 [M-H+].
실시예 3
3-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00026
실시예 1의 단계 7과 유사하게, 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀(실시예 1의 단계 6)을 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트 및 칼륨 카본에이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 492.6 [M-H+].
실시예 4
3-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산
Figure pct00027
실시예 2와 유사하게, 4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 메틸 에스터(실시예 3)를 가수분해하였다. 산성화 후 후처리: 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과 제거하고, 농축하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온)= 479.1 [M-H+].
실시예 5
4-{3-클로로-4-[(1R,2R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터
Figure pct00028
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터(실시예 1)를 이동상으로서 헵탄중 10%(에탄올 + 0.5% HCOOH)를 사용하는 키랄팩(Chiralpak) AD 컬럼상 키랄 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하여 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 507.1 [M-H+].
실시예 6
4-{3-클로로-4-[(1R,2R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산
Figure pct00029
실시예 2와 유사하게, 4-{3-클로로-4-[(1R,2R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터(실시예 5)를 가수분해하였다. 산성화 후 후처리: 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과 제거하고, 농축하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 479.0 [M-H+].
실시예 7
4-{3-클로로-4-[(1S,2S)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터
Figure pct00030
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터(실시예 1)를 이동상으로서 헵탄중 10%(에탄올 + 0.5% HCOOH)를 사용하는 키랄팩 AD 컬럼상 키랄 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하여 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 507.0 [M-H+].
실시예 8
4-{3-클로로-4-[(1S,2S)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산
Figure pct00031
실시예 2와 유사하게, 4-{3-클로로-4-[(1S,2S)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터(실시예 7)를 가수분해하였다. 산성화 후 후처리: 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과 제거하고, 농축하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 479.0 [M-H+].
실시예 9
4-(2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시}-에톡시)-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00032
실시예 1의 단계 7과 유사하게, 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀(실시예 1의 단계 6)을 메틸 4-(2-브로모에톡시)벤젠카복실레이트 및 칼륨 카본에이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (m/e) = 524.9 [M+H+].
실시예 10
4-(2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시}-에톡시)-벤조산
Figure pct00033
실시예 2와 유사하게, 4-(2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시}-에톡시)-벤조산 메틸 에스터(실시예 9)를 가수분해하였다. 산성화 후 후처리: 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과 제거하고, 농축하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온)= 509.1 [M-H+].
실시예 11
(4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00034
실시예 1의 단계 7과 유사하게, 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀(실시예 1의 단계 6)을 메틸 4-(브로모메틸)페닐 아세테이트 및 칼륨 카본에이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 509.0 [M+H+].
실시예 12
(4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-아세트산
Figure pct00035
실시예 2와 유사하게, (4-{3-클로로-4-[(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 11)를 가수분해시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 493.0 [M-H+].
실시예 13
3-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00036
실시예 1의 단계 7과 유사하게, 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀(실시예 1의 단계 6)을 메틸 4-(브로모메틸)-3-클로로벤조에이트 및 칼륨 카본에이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 526.9 [M-H+].
실시예 14
3-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산
Figure pct00037
실시예 2와 유사하게, 3-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 메틸 에스터(실시예 13)를 가수분해하였다. 산성화 후 후처리: 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과 제거하고, 농축하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 513.5 [M-H+].
실시예 15
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00038
실시예 1의 단계 7과 유사하게, 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀(실시예 1의 단계 6)을 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시-벤조에이트 및 칼륨 카본에이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 523.1 [M-H+].
실시예 16
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산
Figure pct00039
실시예 2와 유사하게, 4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터(실시예 15)를 가수분해하였다. 산성화 후 후처리: 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과 제거하고, 농축하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 509.1 [M-H+].
실시예 17
2-(4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터
Figure pct00040
실시예 1의 단계 7과 유사하게, 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-페놀(실시예 1의 단계 6)을 메틸 2-[4-(브로모메틸)페닐]프로피온산 메틸에스터(CAS 등록 번호 99807-54-2) 및 칼륨 카본에이트와 반응시켜 표제 화합물을 연황색 점성 오일로서 수득하였다. MS (m/e) = 523.2 [M+H+].
실시예 18
2-(4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-프로피온산
Figure pct00041
실시예 2와 유사하게, 2-(4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(실시예 17)를 가수분해하였다. 산성화 후 후처리: 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과 제거하고, 농축하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 506.9 [M-H+].
실시예 19
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터
Figure pct00042
단계 1: 2-클로로- N -메톡시- N -메틸-이소니코틴아미드
0℃의 다이클로로메탄(300㎖)중 2-클로로이소니코틴산(20g, 0.127mol), N,O-다이메틸-하이드록실아민 HCl(19.8g, 0.203mol), 4-메틸모폴린(20.5g, 0.203mol) 및 DMAP(1.55g, 0.013mol)의 현탁액에 EDCI HCl(29.2g, 0.152mol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물/1M 수성 HCl에 붓고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물(24.9g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(m/e) = 201.2 [M+H+].
단계 2: 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-에탄온
2-클로로-N-메톡시-N-메틸-이소니코틴아미드(24.6g, 0.127mol) 및 1-브로모메틸-2-클로로-4-메톡시-벤젠[CAS 등록 번호 54788-17-9](34.7g, 0.147mol)을 THF(720㎖)에 용해시키고, -72℃까지 냉각하고, 헥산중 1.6M n-BuLi(157㎖, 0.251mol)로 -70℃를 초과하지 않도록 하면서 1.3시간의 기간에 걸쳐 처리하였다. 반응 혼합물을 -72℃에서 15분 동안 교반하고, -20℃까지 가온하고(지속 시간: 35분), 포화 수성 NH4Cl(400㎖)로 처리하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NH4Cl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과 제거하고, 진공중에 농축하여 주황색 오일(46.5g)을 수득하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(600g 실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 1:1)로 정제하여 표제 화합물을 주황색 점성 오일로서 수득하였다(17.1g). MS (m/e, 음이온) = 294.2 [M-H+].
단계 3: 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-프로판-1-온
테트라하이드로푸란(550㎖)중 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-에탄온(17.1g, 0.058mol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(광유중 55%-65% 분산액, 2.43g, 0.063mol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반한 후, 빙 욕에 위치시켰다. 테트라하이드로푸란(50㎖)중 메틸 요오다이드(9.01g, 0.0635mol)의 용액을 적가하였다. 빙 욕을 제거하고, 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 물에 붓고, AcOEt로 2회 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/AcOEt 4:1)로 정제하여 표제 화합물(14.7g)을 황색 점성 오일로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 310.3 [M-H+].
단계 4: 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
테트라하이드로푸란(900㎖)중 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-프로판-1-온(14.75g, 0.0475mol)의 용액에 0℃의 테트라하이드로푸란(100㎖)중 (트라이플루오로메틸)-트라이메틸실란(14.89g, 0.104mol)의 용액을 첨가하였다(지속 시간: 5분). THF(4.76㎖, 4.76mmol)중 테트라메틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 1M을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. THF(4.76㎖, 4.47mmol)중 테트라메틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 1M의 제 2 분획을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 물에 붓고, AcOEt로 2회 추출하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하고, 이를 밤새 고체화시켰다. 잔사를 헵탄으로 처리하고, 여과 제거하고, 건조하여 표제 화합물(13.85g)을 연황색 결정질 생성물로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 378.4 [M-H+].
단계 5: 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(13.35g, 0.0351 mol)을 48% HBr(250㎖)에 용해시키고, 105℃(욕 온도)에서 7시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물-염수 및 포화 수성 NaHCO3에 붓고, AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 진공중에 증발시켰다. 잔사 포말을 헵탄으로 밤새 처리하였다. 침전물을 여과하고, 건조하여 표제 화합물(12.5g)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 364.3 [M-H+].
단계 6: 4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터
실시예 1의 단계 7과 유사하게, 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(실시예 19의 단계 5)을 에틸-4-(브로모메틸)벤조에이트 및 칼륨 카본에이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 528.3 [M-H+].
실시예 20
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산
Figure pct00043
실시예 2와 유사하게, 4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터(실시예 19)를 가수분해하였다. 산성화 후 후처리: 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과 제거하고, 농축하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온)= 498.0 [M-H+].
실시예 21
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00044
실시예 1의 단계 7과 유사하게, (3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(실시예 19의 단계 5)을 메틸 4-(브로모메틸)-3-메톡시-벤조에이트 및 칼륨 카본에이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 542.1 [M-H+].
실시예 22
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산
Figure pct00045
실시예 2와 유사하게, 4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터(실시예 21)를 가수분해하였다. 산성화 후 후처리: 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과 제거하고, 농축하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온)= 527.9 [M-H+].
실시예 23
(4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00046
실시예 1의 단계 7과 유사하게, 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(실시예 19의 단계 5)을 메틸 4-(브로모메틸)페닐아세테이트 및 칼륨 카본에이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 528.1 [M+H+].
실시예 24
(4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-아세트산
Figure pct00047
실시예 2와 유사하게, (4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 23)를 가수분해시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(m/e, ISP 음이온)= 512.5 [M-H+].
실시예 25
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시설포닐}-벤조산
Figure pct00048
다이클로로메탄(8㎖)중 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(실시예 19의 단계 5, 183mg, 0.5mmol)을 트라이에틸 아민(116㎖, 1.15mmol)으로 처리하고, 0℃까지 냉각하였다. 냉각된 용액에 4-(클로로설포닐)벤조산(132mg, 0.6mmol)을 3개의 분획으로 첨가하였다(10분). 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(8㎖)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 1M 수성 HCl로 추출하고, 유기 상을 물 및 염수로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 고체 잔사를 높은 진공하에 건조하여 표제 화합물(275mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e)= 550.1 [M+H+].
실시예 26
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-벤조산
Figure pct00049
단계 1: 트라이플루오로메탄설폰산 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐 에스터:
다이클로로메탄(80㎖)중 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(실시예 19의 단계 5, 1.83g)을 트라이에틸 아민(1.6㎖)으로 처리하고, -20℃까지 냉각하고, 10분내에 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(0.99㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 15분 및 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 다이클로로메탄(80㎖)으로 희석하였다. 유기 상을 물(2회) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 고체 잔사를 소량의 헵탄/에틸 아세테이트와 함께 교반하고, 여과하고, 높은 진공하에 건조하여 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다(1.97g). MS (m/e) = 498.0 (M+H+).
단계 2: 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산 메틸 에스터
DMSO(19㎖) 및 MeOH(1.73㎖)중 트라이플루오로메탄설폰산 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐 에스터(1.9g)를 팔라듐 아세테이트(43mg) 및 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로판(DPPP)(79mg)으로 처리하였다. 일산화 탄소를 교반하에 10분 동안 반응 혼합물에 도입하고, CO 대기하에 70℃(욕 온도)에서 추가로 3시간 동안 계속 교반하였다. 어두운 반응 혼합물을 얼음-물(200㎖) 및 1N 수성 HCl(24㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고(2회), MgSO4상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(50g 실리카 겔, 헵탄/AcOEt 75:25 => 70:30)로 정제하여 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다(924mg). MS (m/e) = 408.0 (M+H+).
단계 3: 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산
THF(1.5㎖) 및 MeOH(0.3㎖)중 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산 메틸 에스터(62mg)를 1M 수성 LiOH(0.228㎖)로 처리하고, 65℃(욕 온도)에서 2시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공중에 증발시키고, 잔사를 물(2㎖)로 희석하고, 1M HCl(0.3㎖)로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 높은 진공하에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(54mg). MS (m/e, ISP 음이온) = 392.2 (M-H+).
단계 4: 4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-벤조산 메틸 에스터
N,N-다이메틸폼아미드(4㎖)중 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산(80mg, 0.2mmol) 및 4-아미노-벤조산 메틸에스터(34mg, 0.22mmol)의 용액에 4-메틸모폴린(62mg, 0.61mmol) 및 HBTU(115mg, 0.3mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고, AcOEt로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(5g 실리카 겔, 헵탄/AcOEt 4:1)로 정제하여 표제 화합물(45mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 527.1 [M+H+].
단계 5: 4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-벤조산
실시예 2와 유사하게, 4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-벤조산 메틸 에스터(40mg)를 가수분해하였다(55℃에서 3시간). 산성화 후 후처리: 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 건조하여 표제 화합물(39mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 511.4 [M-H+].
실시예 27
2-{3-클로로-4-[-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-이소니코틴산 메틸 에스터
Figure pct00050
실시예 26의 단계 4와 유사하게, 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산(실시예 26의 단계 3)을 메틸-2-아미노피리딘-4-카복실레이트 및 HBTU와 80℃에서 5시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 528.3 [M+H+].
실시예 28
4-({3-클로로-4-[-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일}-메틸-아미노)-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00051
다이클로로메탄(4㎖)중 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산(실시예 26의 단계 3, 80mg, 0.2mmol) 및 4-메틸아미노-벤조산 메틸에스터(35mg, 0.21mmol)의 용액에 N-에틸다이이소프로필아민(29mg, 0.22mmol) 및 PyBroP(95mg, 0.2mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 염수/물로 추출하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(5g 실리카 겔, 헵탄/AcOEt 8:2 => 7:3)로 정제하여 표제 화합물(37mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 541.3 [M+H+].
실시예 29
2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-이소니코틴산
Figure pct00052
실시예 2와 유사하게, 2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-이소니코틴산 메틸 에스터(실시예 27)를 가수분해하였다(실온에서 6시간). 산성화 후 후처리: 여과하고, 높은 진공하에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 512.1 [M-H+].
실시예 30
4-({3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일}-메틸-아미노)-벤조산
Figure pct00053
실시예 2와 유사하게, 4-({3-클로로-4-[(2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일}-메틸-아미노)-벤조산 메틸 에스터(실시예 28)를 가수분해하였다(실온에서 17시간). 산성화 후 후처리: 여과하고, 높은 진공하에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 525.1 [M-H+].
실시예 31
2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-옥사졸-4-카복실산
Figure pct00054
단계 1: 2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1- 메틸 -프로필]- 벤조일아미노 }- 옥사졸 -4- 카복실산 에틸 에스터
실시예 26의 단계 4와 유사하게, 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산(실시예 26의 단계 3)을 2-아미노옥사졸-4-카복실산 에틸에스터 및 HBTU와 실온에서 17시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 532.3 [M+H+].
단계 2: 2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1- 메틸-프로필]-벤조일아미노}-옥사졸-4-카복실산
실시예 2와 유사하게, 2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터(실시예 31의 단계 1)를 가수분해하였다(45℃에서 1시간). 산성화 후 후처리: 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 502.9 [M-H+].
실시예 32
1-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터
실시예 26의 단계 4와 유사하게, 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산(실시예 26의 단계 3)을 피페리딘-4-카복실산 에틸에스터 및 HBTU와 80℃에서 1.5시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 532.8 [M+H+].
실시예 33
1-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일}-피페리딘-4-카복실산
Figure pct00056
실시예 2와 유사하게, 1-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터(실시예 32)를 가수분해하였다(실온에서 2시간). 산성화 후 후처리: 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 503.3 [M-H+].
실시예 34
(3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터
Figure pct00057
실시예 26의 단계 4와 유사하게, 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산(실시예 26의 단계 3)을 (3-아미노-피라졸릴)-아세트산 에틸에스터-하이드로클로라이드 및 HBTU와 80℃에서 2시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (m/e) = 545.3 [M+H+].
실시예 35
(3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-피라졸-1-일)-아세트산
Figure pct00058
실시예 2와 유사하게, (3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터(실시예 31의 단계 1)를 가수분해하였다(실온에서 2시간). 산성화 후 후처리: 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 515.3 [M-H+].
실시예 36
4-({3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00059
실시예 26의 단계 4와 유사하게, 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산(실시예 26의 단계 3)을 메틸-4-(아미노메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드 및 HBTU와 80℃에서 2시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 541.2 [M+H+].
실시예 37
4-({3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산
Figure pct00060
실시예 2와 유사하게, 4-({3-클로로-4-[(2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스터(실시예 36)를 가수분해하였다(50℃에서 2시간). 산성화 후 후처리: 여과하고, 높은 진공하에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 525.2 [M-H+].
실시예 38
(4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-페닐)-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00061
실시예 26의 단계 4와 유사하게, 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산(실시예 26의 단계 3)을 메틸-(4-아미노페닐)아세테이트 및 HBTU와 80℃에서 4시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 541.3 [M+H+].
실시예 39
(4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-페닐)-아세트산
Figure pct00062
실시예 2와 유사하게, (4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 38)를 가수분해하였다(실온에서 2시간). 산성화 후 후처리: 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고 , 농축하고, 건조하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 525.4 [M-H+].
실시예 40
3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00063
실시예 26의 단계 4와 유사하게, 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산(실시예 26의 단계 3)을 메틸-3-아미노벤조에이트 및 HBTU와 80℃에서 4시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 527.3 [M+H+].
실시예 41
3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-벤조산
Figure pct00064
실시예 2와 유사하게, 3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-벤조산 메틸 에스터(실시예 40)를 가수분해하였다(50℃에서 3시간). 산성화 후 후처리: 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/AcOEt 1:2)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 511.0 [M-H+].
실시예 42
[4-({3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-메틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스터
Figure pct00065
실시예 26의 단계 4와 유사하게, 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산(실시예 26의 단계 3)을 4-(아미노메틸)페닐아세트산 에틸에스터(CAS 17841-69-9) 및 HBTU와 80℃에서 4시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 백색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 569.0 [M+H+].
실시예 43
[4-({3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-메틸)-페닐]-아세트산
Figure pct00066
실시예 2와 유사하게, [4-({3-클로로-4-[-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-메틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스터(실시예 43)를 가수분해하였다(50℃에서 2시간). 산성화 후 후처리: 여과하고, 높은 진공하에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 539.1 [M-H+].
실시예 44
6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-피리딘-2-카복실산
Figure pct00067
단계 1: 6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터
실시예 26의 단계 4와 유사하게, 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산(실시예 26의 단계 3)을 6-아미노피콜린산 메틸 에스터 및 HBTU와 80℃에서 17시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 528.3 [M+H+].
단계 2: 6-{3- 클로로 -4-[2-(2- 클로로 -피리딘-4-일)-3,3,3- 트라이플루오로 -2-하이드록시-1- 메틸 -프로필]- 벤조일아미노 }-피리딘-2- 카복실산
실시예 2와 유사하게, 6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-피리딘-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 44의 단계 1)를 가수분해하였다(실온에서 2시간). 산성화 후 후처리: 여과하고, 높은 진공하에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 513.7 [M-H+].
실시예 45
3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-프로피온산 메틸 에스터
Figure pct00068
실시예 26의 단계 4와 유사하게, 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산(실시예 26의 단계 3)을 베타-알라닌-메틸 에스터 하이드로클로라이드 및 HBTU와 80℃에서 2시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 477.0 [M-H+].
실시예 46
3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-프로피온산
Figure pct00069
실시예 2와 유사하게, 3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-프로피온산 메틸 에스터(실시예 45)를 가수분해하였다(실온에서 1.5시간). 산성화 후 후처리: 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 건조하여 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 463.1 [M-H+].
실시예 47
5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00070
0℃의 에틸 아세테이트(5㎖)중 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산(실시예 26, 150mg, 0.238mmol)의 용액에 CDI(68mg, 0.42mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 추가의 에틸-2-옥소이미노옥사메이트(55mg, 0.42mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사 황색 왁스성 고체를 N,N-다이메틸폼아미드(2㎖)에 용해시키고, 90℃에서 3시간 및 140℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 물(20㎖)에 붓고, AcOEt로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/AcOEt 3:1)로 정제하여 표제 화합물(113mg)을 백색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 490.0 [M+H+].
실시예 48
5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산
Figure pct00071
실시예 2와 유사하게, 5-{3-클로로-4-[(2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 47)를 가수분해하였다(실온에서 2시간). 산성화 후 후처리: 여과하고, 높은 진공하에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 462.1 [M+H+].
실시예 49
3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00072
다이옥산(0.6㎖)중 트라이플루오로메탄설폰산 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐 에스터(실시예 26의 단계 1, 92mg, 0.2mmol), (4-메톡시카보닐페닐)보론산(42mg, 0.3mmol) 및 1,1-비스(다이페닐포스피노)-페로센팔라듐(II)다이클로로메탄(8mg, 0.01mmol)을 물(0.44㎖) 및 2N Na2CO3(0.3㎖, 0.6mmol)으로 처리하고, 아르곤하에 70℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(10g 실리카 겔, 헵탄/AcOEt 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(62mg). MS (m/e) = 484.1 [M+H+].
실시예 50
3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-카복실산
Figure pct00073
실시예 2와 유사하게, 3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 49)를 가수분해하였다(65℃에서 3시간). 산성화 후 후처리: 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 470.1 [M+H+].
실시예 51
3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00074
실시예 49와 유사하게, 트라이플루오로메탄설폰산 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐 에스터(실시예 26의 단계 1)를 3-에톡시카보닐페닐보론산과 70℃에서 4시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 무색 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 498.1 [M+H+].
실시예 52
3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-바이페닐-3-카복실산
Figure pct00075
실시예 2와 유사하게, 3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 51)를 가수분해하였다(50℃에서 3시간). 산성화 후 후처리: 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 468.1 [M-H+].
실시예 53
3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00076
실시예 49와 유사하게, 트라이플루오로메탄설폰산 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐 에스터(실시예 26의 단계 1)를 3-플루오로-4-메톡시페닐보론산과 70℃에서 25시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 무색 왁스성 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 502.1 [M+H+].
실시예 54
3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산
Figure pct00077
실시예 2와 유사하게, 3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 54)를 가수분해하였다(55℃에서 2시간). 산성화 후 후처리: 여과하고, 높은 진공하에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 486.1 [M-H+].
실시예 55
3-{3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-일}-프로피온산
Figure pct00078
단계 1: 3-{3'- 클로로 -4'-[2-(2- 클로로 -피리딘-4-일)-3,3,3- 트라이플루오로 -2-하 이드록 시-1- 메틸 -프로필]- 바이페닐 -4-일}-프로피온산 메틸 에스터
다이옥산(0.8㎖)중 트라이플루오로메탄설폰산 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐 에스터(실시예 26의 단계 1, 100mg, 0.2mmol), 4-(2-메톡시카보닐에틸)페닐 보론산(53mg, 0.24mmol) 및 클로로-{2'-(다이메틸아미노)-2-바이페닐릴}-(다이노르보르닐포스핀)-팔라듐(3mg, 0.005mmol)을 물(0.22㎖) 및 K3PO4(128mg, 0.6mmol)로 처리하고, 아르곤하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 다이옥산(0.5㎖), 물(0.022㎖) 및 클로로-{2'-(다이메틸아미노)-2-바이페닐}-(다이노르보르닐포스핀)-팔라듐(2mg)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 조질 생성물을 메탄올(2㎖)에 용해시키고, 0℃에서 티오닐클로라이드(56mg, 0.5mmol)로 처리하였다. 반응 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음-물 및 포화 수성 NaHCO3에 붓고, AcOEt로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(10g 실리카 겔, 헵탄/AcOEt 3:1)로 정제하여 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다(0.028mg). MS (m/e) = 512.2 [M+H+].
단계 2: 3-{3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-일}-프로피온산
실시예 2와 유사하게, 3-{3'-바이페닐-4-일}-프로피온산 메틸 에스터(실시예 55의 단계 1)를 가수분해하였다(50℃에서 3시간). 산성화 후 후처리: 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 건조하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 496.1 [M-H+].
실시예 56
3'-클로로-4'-{2-[2-(3-에톡시카보닐-페닐)-피리딘-4-일]-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필}-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00079
실시예 49와 유사하게, 트라이플루오로메탄설폰산 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐 에스터(실시예 26의 단계 1)를 3-에톡시카보닐페닐보론산과 70℃에서 4시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 612.2 [M+H+].
실시예 57
4'-{2-[2-(4-카복시-페닐)-피리딘-4-일]-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필}-3'-클로로-바이페닐-4-카복실산
Figure pct00080
단계 1: 4'-{2-[2-(4-카복시-페닐)-피리딘-4-일]-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필}-3'-클로로-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터
실시예 49와 유사하게, 트라이플루오로메탄설폰산 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐 에스터(실시예 26의 단계 1)를 (4-메톡시카보닐-페닐) 보론산과 70℃에서 19시간 동안 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 584.2 [M+H+].
단계 2: 4'-{2-[2-(4-카복시-페닐)-피리딘-4-일]-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필}-3'-클로로-바이페닐-4-카복실산
실시예 2와 유사하게, 4'-{2-[2-(4-카복시-페닐)-피리딘-4-일]-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필}-3'-클로로-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 57, 단계 1)를 가수분해하였다(65℃에서 3시간). 산성화 후 후처리: 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하고, 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e) = 556.1 [M+H+].
실시예 58
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00081
단계 1: 4-(4-아세틸-3-클로로-펜옥시)-벤조나이트릴
DMA(10㎖)중 4-시아노페놀(CAS 등록 번호 767-00-0, 1.2g), 2-클로로-4-플루오로아세토페논(CAS 등록 번호 700-35-6, 1.7g)의 용액에 K2CO3(1.66g)을 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류하였다. TLC(헵탄/EtOAc 2:1)는 완전한 전환을 나타냈다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조한 후, 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵탄 1:2)로 정제하여 표제 화합물(1.8g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e) = 272.2 [M+H+].
단계 2: 4-[3-클로로-4-(1-메틸-2-옥소-에틸)-펜옥시]-벤조나이트릴
칼륨 tert-부톡사이드(248mg)를 실온의 THF(10㎖)중 4-(4-아세틸-3-클로로-펜옥시)-벤조나이트릴(500mg) 및 (메톡시메틸)-트라이페닐포스포늄 클로라이드(694mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 25% 수성 HCl(4㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액에 조심스럽게 부었다. 중화 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조한 후, 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵탄 1:2)로 정제하여 표제 화합물(450mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 284.3 [M-H+].
단계 3: 4-{3-클로로-4-[2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-에틸]-펜옥시}-벤조나이트릴
헥산(1.05㎖)중 n-BuLi의 1.6M 용액을 -78℃의 THF(5㎖)중 4-브로모-2-메틸피리딘(CAS 등록 번호 22282-99-1, 289mg)에 첨가하였다. 진한 적색 용액을 10분 동안 교반하였다. THF(5㎖)중 4-[3-클로로-4-(1-메틸-2-옥소-에틸)-펜옥시]-벤조나이트릴(400mg)의 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃까지 가온하고, 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조한 후, 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵탄 1:2)로 정제하여 표제 화합물(200mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 379.2 [M+H+].
단계 4: 4-{3-클로로-4-[1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-옥소-에틸]-펜옥시}-벤조나이트릴
4-메틸-모폴린-4-옥사이드(136mg) 및 테트라프로필암모늄 퍼루텐에이트(18mg)를 3Å 분자체를 사용하여 DCM(5㎖)중 4-{3-클로로-4-[2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-에틸]-펜옥시}-벤조나이트릴(190mg, 0.5mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0 → 30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(80mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 377.3 [M+H+].
단계 5: 4-{3- 클로로 -4-[3,3,3- 트라이플루오로 -2- 하이드록시 -1- 메틸 -2-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-프로필]- 펜옥시 }- 벤조나이트릴
THF(0.23㎖)중 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실란의 2M 용액 및 THF(0.42㎖)중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물의 0.1M 용액을 THF(1㎖)중 4-{3-클로로-4-[1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-2-옥소-에틸]-펜옥시}-벤조나이트릴(80mg)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵탄 1:1)로 정제하여 표제 화합물(60mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 447.1 [M+H+].
단계 6: 4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산
수성 2M KOH 용액(2㎖)중 4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시}-벤조나이트릴(50mg)의 현탁액을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 2N 수성 HCl을 첨가하여 혼합물을 산성화시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조한 후, 농축하여 표제 화합물(30mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 466.0 [M+H+].
실시예 59
3-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00082
표제 화합물을 3-하이드록시벤조나이트릴(CAS 등록 번호 873-62-1)로부터 실시예 58과 유사하게 제조하였다. 연황색 포말. MS (m/e) = 466.2 [M+H+].
실시예 60
3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산
Figure pct00083
단계 1: 3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올
화합물을 2-클로로-4-브로모아세토페논(CAS 등록 번호 252561-81-2)으로부터 실시예 58의 단계 2 내지 5와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e) = 410.0 [M+H+].
단계 2: 3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산
다이옥산(2㎖)중 3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올(10mg), Pd(PPh3)4(3mg), Cs2CO3(24mg) 및 4-카복시벤젠보론산(CAS 등록 번호 14047-29-1, 8mg)의 혼합물을 마이크로파 오븐에서 160℃로 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 분취용 HPLC(C18-컬럼, 용매 구배 0.1% HCOOH[aq]중 30-98% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물(3mg)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 450.1 [M+H+].
실시예 61
3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-3-카복실산
Figure pct00084
표제 화합물을 실시예 60의 단계 2와 유사하게 3-카복시벤젠보론산(CAS 등록 번호 25487-66-5)으로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (m/e) = 450.1 [M+H+].
실시예 62
6-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-니코틴산
Figure pct00085
단계 1: 6-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-니코틴산 메틸 에스터
다이옥산(2㎖)중 비스(피나콜라토)다이보론(28mg), 칼륨 아세테이트(29mg), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(2mg) 및 3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올(실시예 60의 단계 1, 41mg)의 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 물(0.2㎖), 메틸-6-클로로니코틴에이트(CAS 등록 번호 73781-91-6, 34mg), 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐(II) 다이클로로메탄 착물(11mg) 및 Cs2CO3(98mg)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 100℃까지 가열한 후, 분취용 HPLC(C18-컬럼, 용매 구배 0.1% HCOOH[aq]중 20-98% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물(22mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 465.1 [M+H+].
단계 2: 6-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-니코틴산
6-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-니코틴산 메틸 에스터(22mg)에 수성 1N LiOH(5㎖), MeOH(2.5㎖) 및 THF(5㎖)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 용매를 진공중에 제거하였다. 잔류하는 수용액을 물(10㎖)로 희석하고, DCM(10㎖)으로 세척한 후, 1N 수성 HCl로 pH 6까지 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 EtOAc 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물(21mg)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e) = 451.0 [M+H+].
실시예 63
{3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-3-일}-아세트산
Figure pct00086
단계 1: {3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-3-일}-아세토나이트릴
표제 화합물을 실시예 60의 단계 2와 유사하게 3-시아노메틸페닐보론산(CAS 등록 번호 220616-39-7)으로부터 제조하였다. 연황색 오일. MS (m/e) = 445.3 [M+H+].
단계 2: {3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-3-일}-아세트산
표제 화합물을 실시예 58의 단계 6과 유사하게 {3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-3-일}-아세토나이트릴로부터 제조하고, 분취용 HPLC(C18-컬럼, 용매 구배 0.1% HCOOH[aq]중 20-98% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물(2mg)을 연황색 오일을 수득하였다. MS (m/e) = 464.2 [M+H+].
실시예 64
{3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-아세트산
Figure pct00087
표제 화합물을 실시예 63과 유사하게 4-시아노메틸페닐보론산(CAS 등록 번호 91983-26-5)으로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (m/e) = 464.1 [M+H+].
실시예 65
5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-피리딘-2-카복실산
Figure pct00088
단계 1: 5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-피리딘-2-카보나이트릴
다이옥산(2㎖) 및 물(0.2㎖)중 3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올(실시예 60의 단계 1, 40mg), 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)(7mg), Cs2CO3(96mg) 및 2-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스터(CAS 등록 번호 741709-63-7, 45mg)의 혼합물을 밀봉 관에서 100℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 분취용 HPLC(C18- 컬럼, 용매 구배 0.1% HCOOH[aq]중 30-98% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물(32mg)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 432.2 [M+H+].
단계 2: 5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-피리딘-2-카보나이트릴
표제 화합물을 실시예 58의 단계 6과 유사하게 5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-피리딘-2-카보나이트릴로부터 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e) = 451.1 [M+H+].
실시예 66
4-((E)-2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-비닐)-벤조산
Figure pct00089
트라이에틸 아민(0.02㎖), 4-비닐벤조산(CAS 등록 번호 1075-49-6, 19mg), 트라이-o-톨릴포스핀(2mg) 및 팔라듐 아세테이트(1mg)를 DMF(1㎖)중 3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올(실시예 60의 단계 1, 41mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조한 후, 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0 → 100% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(28mg)을 주황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e) = 476.1 [M+H+].
실시예 67
4-(2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-에틸)-벤조산
Figure pct00090
EtOAc(2.5㎖)중 4-((E)-2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-비닐)-벤조산(실시예 66, 12mg) 및 팔라듐/알루미늄 산화물(0.3mg)의 혼합물을 수소 대기하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축하여 표제 화합물(2mg)을 연갈색 오일로서 수득하였다. MS (m/e) = 478.1 [M+H+].
실시예 68
N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-테레프탈람산 메틸 에스터
Figure pct00091
단계 1: 1-(4-아미노-2-클로로-페닐)-에탄온
철(2.7g) 및 암모늄 클로라이드(2.6g)를 에탄올(68㎖) 및 물(8.1㎖)중 2'-클로로-4'-나이트로아세토페논(CAS 등록 번호 67818-41-1, 960mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열하였다. DCM(35㎖)을 첨가하고, 2분 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite)상에서 여과하였다. 물(100㎖)을 첨가하고, DCM(200㎖, 및 2 x 150㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 표제 화합물(837mg)을 연황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e) = 170.1 [M+H+].
단계 2: 1-(2-클로로-4-다이알릴아미노-페닐)-에탄온
알릴 브로마이드(10g) 및 칼륨 카본에이트(6.8g)를 DMF(15㎖)중 1-(4-아미노-2-클로로-페닐)-에탄온(1.4g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 및 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(150㎖)을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조한 후, 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0 → 15% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(2g)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e) = 250.2 [M+H+].
단계 3: 3-(2-클로로-4-다이알릴아미노-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
표제 화합물을 실시예 58의 단계 2 내지 5와 유사하게 단계 2에서 1-(2-클로로-4-다이알릴아미노-페닐)-에탄온으로부터 제조하였다. 2-클로로-4-요오도피리딘(CAS 등록 번호 153034-86-7)을 단계 3에서 n-부틸 리튬 대신에 실온에서 이소프로필마그네슘클로라이드/LiCl로 처리하여 메탈화를 수행하였다. 황색 오일. MS (m/e) = 445.2 [M+H+].
단계 4: 3-(4-아미노-2-클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
N,N-다이메틸바비투르산(420mg) 및 Pd(PPh3)4(117mg)를 DCM(60㎖)중 3-(2-클로로-4-다이알릴아미노-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(300mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 1N 수성 NaOH 용액을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조한 후, 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0 → 50% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(170mg)을 연황색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 365.0 [M+H+].
단계 5: N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-테레프탈람산 메틸 에스터
DCM(5㎖)중 메틸 4-클로로카보닐벤조에이트(CAS 등록 번호 7377-26-6, 30mg) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.05㎖)의 용액을 DCM(1㎖)중 3-(4-아미노-2-클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(50mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 4-클로로카보닐벤조에이트(CAS 등록 번호 7377-26-6, 54mg) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(0.1㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(20㎖)에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조한 후, 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0 → 30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(57mg)을 백색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 527.0 [M+H+].
실시예 69
N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-테레프탈람산
Figure pct00092
표제 화합물을 실시예 62의 단계 2와 유사하게 N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-테레프탈람산 메틸 에스터(실시예 68)의 가수분해에 의해 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e) = 513.1 [M+H+].
실시예 70
N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-이소프탈람산
Figure pct00093
단계 1: N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-이소프탈람산 메틸 에스터
모노메틸 이소프탈레이트(CAS 등록 번호 1877-71-0, 22mg), HBTU(CAS 등록 번호 94790-37-1, 62mg) 및 N,N-다이이소프로필 에틸 아민(0.06㎖)을 DMF(2㎖)중 3-(4-아미노-2-클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(실시예 60의 단계 4, 40mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새, 50℃에서 1시간, 및 이어서 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 추가의 모노메틸 이소프탈레이트(CAS 등록 번호 1877-71-0, 20mg) 및 N,N-다이이소프로필 에틸 아민(0.02㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 분취용 HPLC(C18-컬럼, 용매 구배 0.1% HCOOH[aq]중 30-98% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물(13mg)을 연황색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 527.0 [M+H+].
단계 2: N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-이소프탈람산
표제 화합물을 실시예 62의 단계 2와 유사하게 N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-이소프탈람산 메틸 에스터로부터 제조하였다. 연갈색 포말. MS (m/e) = 513.1 [M+H+].
실시예 71
N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-숙신암산
Figure pct00094
표제 화합물을 실시예 68의 단계 5와 유사하게 3-카보메톡시-프로피온일 클로라이드(CAS 등록 번호 1490-25-1)로부터 제조하고, 생성된 에스터를 실시예 69와 유사하게 가수분해하였다. 백색 포말. MS (m/e) = 467.0 [M+H+].
실시예 72
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐카바모일}-부티르산
Figure pct00095
표제 화합물을 실시예 71과 유사하게 메틸 4-(클로로폼일)부티레이트(CAS 등록 번호 1501-26-4)로부터 제조하였다. 무색 오일. MS (m/e) = 479.0 [M+H+].
실시예 73
(3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐카바모일}-페닐)-아세트산
Figure pct00096
표제 화합물을 실시예 70과 유사하게 메틸 3-카복시페닐아세테이트(CAS 등록 번호 113496-14-3)로부터 제조하고, HATU(CAS 등록 번호 148893-10-1)를 단계 1에서의 아미드 결합 형성을 위해 HBTU 대신에 사용하였다. 백색 포말. MS (m/e) = 527.0 [M+H+].
실시예 74
(4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐카바모일}-페닐)-아세트산
Figure pct00097
표제 화합물을 실시예 73과 유사하게 메틸 4-카복시페닐아세테이트(CAS 등록 번호 87524-66-1)로부터 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e) = 527.0 [M+H+].
실시예 75
N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-N-메틸-테레프탈람산
Figure pct00098
단계 1: 3-(2-클로로-4-메틸아미노-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
MeOH(14㎖) 및 파라폼알데하이드(21mg)중 3-(4-아미노-2-클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(실시예 68의 단계 4, 50mg)의 용액을 MeOH(1㎖)중 NaOMe(44mg)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한 후, 0℃까지 냉각하였다. NaBH4(29mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 추가의 NaBH4(78mg)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 30분 동안 가열하였다. 물(30㎖)을 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조한 후, 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0 → 30% EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(19mg)을 연황색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 379.1 [M+H+].
단계 2: N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-N-메틸-테레프탈람산
표제 화합물을 실시예 68의 단계 5와 유사하게 3-(2-클로로-4-메틸아미노-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올로부터 제조하였다. 생성된 에스터를 실시예 62의 단계 2와 유사하게 가수분해하였다. 백색 포말. MS (m/e) = 527.0 [M+H+].
실시예 76
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐설파모일}-벤조산
Figure pct00099
단계 1: 4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐설파모일}-벤조산 에틸 에스터
4-클로로설포닐-벤조산 에틸 에스터(CAS 등록 번호 10486-51-8, 15mg)를 피리딘(0.8㎖)중 3-(4-아미노-2-클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(실시예 68의 단계 4, 20mg)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 분취용 HPLC(C18-컬럼, 용매 구배 0.1% HCOOH[aq]중 20-98% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물(18mg)을 연황색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 577.1 [M+H+].
단계 2: 4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐설파모일}-벤조산
표제 화합물을 실시예 62의 단계 2와 유사하게 4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐설파모일}-벤조산 에틸 에스터로부터 제조하였다. 연황색 포말. MS (m/e) = 549.1 [M+H+].
실시예 77
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐아미노}-벤조산
Figure pct00100
단계 1: 4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐아미노}-벤조산 메틸 에스터
구리(II)아세테이트(60mg), (4-메톡시카보닐페닐)보론산(CAS 등록 번호 99768-12-4, 59mg) 및 트라이에틸아민(44mg)을 DCM(4㎖)중 3-(4-아미노-2-클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(실시예 68의 단계 4, 40mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 공기 대기하에 18시간 동안 분자체와 함께 교반한 후, 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 분취용 HPLC(C18-컬럼, 용매 구배 0.1% HCOOH[aq]중 30-98% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물(10mg)을 백색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 499.1 [M+H+].
단계 2: 4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐아미노}-벤조산
표제 화합물을 실시예 62의 단계 2와 유사하게 4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐아미노}-벤조산 메틸 에스터로부터 제조하였다. 백색 포말. MS (m/e) = 485.2 [M+H+].
실시예 78
6,6'-(3-클로로-4-(3-(2-클로로피리딘-4-일)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일)페닐아잔다이일)-다이니코틴산
Figure pct00101
단계 1: 6,6'-(3-클로로-4-(3-(2-클로로피리딘-4-일)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일)페닐아잔다이일)-다이니코틴산 다이메틸 에스터
6-브로모니코틴산 메틸 에스터(CAS 등록 번호 26218-78-0, 47mg) 및 K3PO4(70mg)를 톨루엔중 3-(4-아미노-2-클로로-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(실시예 68의 단계 4, 40mg)의 용액에 첨가하였다. 트리스(다이벤즈일라이덴아세톤)다이-팔라듐(0)(19mg) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(X-Phos, CAS 등록 번호 564483-18-7, 15mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉 관에서 120℃에서 17시간 동안 교반하였다. 추가의 트리스(다이벤즈일라이덴아세톤)다이팔라듐(0)(19mg) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이이소프로필바이페닐(X-Phos, CAS 등록 번호 564483-18-7, 15mg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉 관에서 120℃에서 22시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 분취용 HPLC(C18-컬럼, 용매 구배 0.1% HCOOH[aq]중 30-98% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물(19mg)을 무색 검으로서 수득하였다. MS (m/e) = 635.0 [M+H+].
단계2: 6,6'-(3-클로로-4-(3-(2-클로로피리딘-4-일)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일)페닐아잔다이일)-다이니코틴산
표제 화합물을 실시예 62의 단계 2와 유사하게 6,6'-(3-클로로-4-(3-(2-클로로피리딘-4-일)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일)페닐아잔다이일)-다이니코틴산 다이메틸 에스터로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (m/e) = 607.0 [M+H+].
실시예 79
(4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-페닐)-아세트산
Figure pct00102
표제 화합물을 실시예 58과 유사하게 메틸 4-하이드록시페닐아세테이트(CAS 등록 번호 14199-15-6)로부터 제조하였다. 2-클로로-4-요오도피리딘(CAS 등록 번호 153034-86-7)을 단계 2에서 n-부틸 리튬 대신에 실온에서 이소프로필마그네슘클로라이드/LiCl로 처리하여 금속화를 수행하고, 중간체 에스터를 단계 6에서 실시예 62의 단계 2와 유사하게 LiOH를 사용하여 가수분해하였다. 무색 검. MS (m/e) = 502.0 [M+H+].
실시예 80
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00103
단계 1: 4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터
구리(II)아세테이트(30mg), (4-메톡시카보닐페닐)보론산(CAS 등록 번호 99768-12-4, 30mg) 및 트라이에틸아민(22mg)을 DCM(2㎖)중 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(실시예 19의 단계 5, 20mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 공기 대기하에 밤새 분자체와 함께 교반한 후, 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 분취용 HPLC(C18-컬럼, 용매 구배 0.1% HCOOH[aq]중 30-98% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물(15mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 500.1 [M+H+].
단계 2: 4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산
표제 화합물을 실시예 62의 단계 2와 유사하게 4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터로부터 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e) = 486.1 [M+H+].
실시예 81
5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리딘-2-카복실산
Figure pct00104
단계 1: 5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리딘-2-카보나이트릴
구리(II)아세테이트(55mg), 2-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스터(CAS 등록 번호 741709-63-7, 69mg) 및 DMAP(61mg)를 아세토나이트릴(3㎖)중 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(실시예 19의 단계 5, 37mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 공기 대기하에 80℃에서 4시간 동안 분자체와 함께 교반한 후, 셀라이트상에서 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 분취용 HPLC(C18-컬럼, 용매 구배 0.1% HCOOH[aq]중 20-98% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물(24mg)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 468.1 [M+H+].
단계 2: 5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리딘-2-카복실산
표제 화합물을 실시예 58의 단계 6과 유사하게 5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리딘-2-카보나이트릴로부터 제조하였다. 무색 오일. MS (m/e) = 487.2 [M+H+].
실시예 82
2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00105
표제 화합물을 실시예 80과 유사하게 (3-클로로-4-메톡시카보닐)벤젠보론산(CAS 등록 번호 603122-82-3)으로부터 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e) = 522.1 [M+H+].
실시예 83
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산
Figure pct00106
표제 화합물을 실시예 80과 유사하게 3-플루오로-4-메톡시카보닐페닐보론산(CAS 등록 번호 505083-04-5)으로부터 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e) = 504.0 [M+H+].
실시예 84
2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00107
표제 화합물을 실시예 81과 유사하게 (2-메톡시카보닐-페닐)보론산(CAS 등록 번호 374538-03-1)으로부터 제조하였다. 중간체 에스터를 실시예 60의 단계 2와 유사하게 LiOH를 사용하여 가수분해하였다. 연황색 오일. MS (m/e) = 486.1 [M+H+].
실시예 85
(4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-펜옥시)-아세트산
Figure pct00108
표제 화합물을 실시예 81과 유사하게 4-시아노메톡시-페닐보론산, 피나콜 에스터(CAS 등록 번호 475272-13-0)로부터 제조하였다. 연황색 검. MS (m/e) = 516.1 [M+H+].
실시예 86
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-메톡시-벤조산
Figure pct00109
표제 화합물을 실시예 81과 유사하게 3-메톡시-4-메톡시카보닐페닐보론산 피나콜 에스터(CAS 등록 번호 603122-40-3)로부터 제조하였다. 중간체 에스터를 실시예 60의 단계 2와 유사하게 LiOH를 사용하여 가수분해하였다. 무색 오일. MS (m/e) = 516.1 [M+H+].
실시예 87
(3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-페닐)-아세트산
Figure pct00110
표제 화합물을 실시예 81과 유사하게 3-시아노메틸페닐보론산(CAS 등록 번호 220616-39-7)으로부터 제조하였다. 연황색 오일. MS (m/e) = 500.0 [M+H+].
실시예 88
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조산
Figure pct00111
단계 1: 4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조나이트릴
3,4-다이플루오로벤조나이트릴(CAS 등록 번호 64248-62-0, 23mg) 및 Cs2CO3(13mg)을 DMF(1㎖)중 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(실시예 19의 단계 5, 50mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 오븐에서 30분 동안 120℃까지 가열하였다. 혼합물을 분취용 HPLC(C18-컬럼, 용매 구배 0.1% HCOOH[aq]중 30-98% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물(43mg)을 백색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 485.2 [M+H+].
단계 2: 4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조산
표제 화합물을 실시예 58의 단계 6과 유사하게 4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조나이트릴로부터 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e) = 504.0 [M+H+].
실시예 89
3-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00112
표제 화합물을 실시예 88과 유사하게 3-클로로-4-플루오로-벤조나이트릴(CAS 등록 번호 117482-84-5)로부터 제조하였다. 연황색 검. MS (m/e) = 522.1 [M+H+].
실시예 90
2-클로로-5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00113
표제 화합물을 실시예 81과 유사하게 (4-클로로-3-시아노페닐)보론산(CAS 등록 번호 871332-95-5)으로부터 제조하였다. 무색 오일. MS (m/e) = 522.1 [M+H+].
실시예 91
5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산
Figure pct00114
표제 화합물을 실시예 81과 유사하게 3-시아노-4-플루오로-페닐보론산(CAS 등록 번호 214210-21-6)으로부터 제조하였다. 무색 오일. MS (m/e) = 504.0 [M+H+].
실시예 92
4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-메톡시-벤조산
Figure pct00115
표제 화합물을 실시예 58과 유사하게 4-하이드록시-3-메톡시벤조나이트릴(CAS 등록 번호 4421-08-3)로부터 제조하였다. 단계 3에서, 2-클로로-4-요오도피리딘(CAS 등록 번호 153034-86-7)을 n-부틸 리튬 대신에 실온에서 이소프로필마그네슘클로라이드/LiCl로 처리하여 금속화를 수행하였다. 무색 포말. MS (m/e) = 517.8 [M+H+].
실시예 93
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터
Figure pct00116
단계 1: (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스터
메탄올(12.13㎖), DMAP(609mg), EDC(19.11g) 및 트라이에틸아민(13.88㎖)을 냉각(얼음)하에 CH2Cl2(400㎖)중 (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산(20.00g, [CAS 등록 번호 91367-09-8])의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 1M 수성 HCl로 pH 2까지 산성화시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트중 헵탄의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(18.77g, 88%). MS (m/e) = 215.1 [MH+].
단계 2: 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스터
단계 2 및 3을 문헌[Gibson et al., J. Org. Chem. 2003, 67, 9354]의 방법과 매우 유사하게 수행하였다.
1,1'-카보닐다이이미다졸(12.35g)을 DMF(500㎖)중 2-메틸피리딘-4-카복실산(9.95g, [CAS 등록 번호 4021-11-8])의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/메탄올 욕에서 -10℃까지 냉각하고, (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스터(15.57g)(실시예 93의 단계 1에서 수득됨)를 연갈색 용액에 첨가하고, 이어서 30분에 걸쳐 작은 분획으로 나트륨 하이드라이드(광유중 50%, 11.59g)를 첨가하였다. 점성 반응 혼합물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하여 반응을 완료시켰다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트중 헵탄의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(13.95g, 43%). MS (m/e) = 334.2 [MH+].
단계 3: 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-에탄온
2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-3-(2-메틸-피리딘-4-일)-3-옥소-프로피온산 메틸 에스터(13.95g), 나트륨 클로라이드(2.71g), 물(1.14㎖) 및 DMSO(400㎖)의 혼합물을 3시간 동안 140℃가지 가열하였다. 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트중 헵탄의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(7.56g, 62%). MS (m/e) = 276.2 [MH+].
단계 4: 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온
DMF(140㎖)중 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-에탄온(7.56g)의 용액을 DMF(100㎖)중 NaH(광유중 50%, 2.24g)의 현탁액에 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드(2.57㎖)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류하는 DMF를 톨루엔과 동시-증발시켜 제거하였다. 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온을 다이메틸화된 화합물 4-[(E 또는 Z)-2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-메톡시-프로펜일]-2-메틸-피리딘(10.22g)과의 분리할 수 없는 혼합물로서 수득하였다. 이러한 혼합물을 다음과 같이 처리하였다:
2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온 및 4-[(E 또는 Z)-2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-메톡시-프로펜일]-2-메틸-피리딘(10.22g)의 혼합물을 100℃에서 30분 동안 50% 수성 H2SO4(90㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 얼음에 붓고, 포화 Na2CO3으로 pH 10까지 염기화시켰다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트중 헵탄의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(5.99g, 56%). MS (m/e) = 290.1 [MH+].
단계 5: 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올
트라이플루오로메틸트라이메틸실란(THF중 2M, 25.80㎖)을 0℃에서 THF(100㎖)중 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로판-1-온(5.98g)의 용액에 첨가하고, 이어서 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(1.32g)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 얼음에 붓고, 포화 Na2CO3으로 염기화시켰다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트중 헵탄의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 포말로서 수득하였다(5.96g, 80%). MS (m/e) = 360.1 [MH+].
단계 6: 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페놀
수성 HBr(48%, 50㎖)중 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-부탄-2-올(2.77g)의 용액을 4시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 얼음에 붓고, 포화 Na2CO3으로 pH 10까지 염기화시켰다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트중 헵탄의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다(2.34g, 88%). MS (m/e) = 346.1 [MH+].
단계 7: 4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터
DMF(10㎖)중 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페놀(800mg)의 용액을 20분에 걸쳐 DMF(8㎖)중 NaH(광유중 60%, 204mg)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, DMF(7㎖)에 용해된 에틸-4-(브로모메틸)-벤조에이트(591mg, [CAS 등록 번호 26496-94-6])를 15분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트중 헵탄의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다(625mg, 53%). MS (m/e) = 508.0 [MH+].
실시예 94
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산
Figure pct00117
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터(250mg)를 THF/메탄올=5/1(6㎖)에 용해시키고, 이어서, LiOH 수용액(1.0M, 0.54㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 50℃까지 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 물(5㎖)에 용해시키고, HCl 수용액(1.0M, 0.54㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 및 이어서 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, 차가운 물로 세척하였다. 잔류하는 물을 톨루엔과 동시-증발시켜 제거하였다. 생성된 고체를 진공에서 건조하였다. 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(220mg, 93%). MS (m/e) = 480.1 [MH+].
실시예 95
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00118
표제 화합물을 실시예 93의 단계 7과 유사하게 메틸-4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트[CAS 등록 번호 70264-94-7]를 사용하는 알킬화에 의해 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페놀(실시예 93의 단계 6에서 수득됨)로부터 제조하였다. MS (m/e) = 524.0 [MH+].
실시예 96
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산
Figure pct00119
표제 화합물을 실시예 94와 유사하게 4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터(실시예 95에서 수득됨)로부터 제조하였다. MS (m/e) = 509.9 [MH+].
실시예 97
5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00120
표제 화합물을 실시예 93의 단계 7과 유사하게 에틸-5-(클로로메틸)-피리딘-2-카복실레이트[CAS 등록 번호 39977-48-5]를 사용하는 알킬화에 의해 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페놀(실시예 93의 단계 6에서 수득됨)로부터 제조하였다. MS (m/e) = 509.1 [MH+].
실시예 98
5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-피리딘-2-카복실산
Figure pct00121
표제 화합물을 실시예 94와 유사하게 5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 97에서 수득됨)로부터 제조하였다. MS (m/e) = 481.0 [MH+].
실시예 99
2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-이소니코틴산 메틸 에스터
Figure pct00122
표제 화합물을 실시예 93의 단계 7과 유사하게 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페놀(실시예 93의 단계 6에서 수득됨)로부터 4-피리딘카복실산-2-(클로로메틸)-메틸 에스터[CAS 등록 번호 125104-36-1]를 사용하는 알킬화에 의해 제조하였다. MS (m/e) = 495.3 [MH+].
실시예 100
2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-이소니코틴산
Figure pct00123
표제 화합물을 실시예 94와 유사하게 2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-이소니코틴산 메틸 에스터(실시예 99에서 수득됨)로부터 제조하였다. MS (m/e) = 481.0 [MH+].
실시예 101
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00124
3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페놀(100mg, 실시예 93의 단계 6에서 수득됨) 및 에틸-4-(브로모메틸)-피리딘-2-카복실레이트(85mg, [CAS 등록 번호 153994-03-7])를 DMF(5㎖)에 용해시키고, 이어서 은 카본에이트(80mg)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트중 헵탄의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 황색 포말로서 수득하였다(98mg, 63%). MS (m/e) = 509.3 [MH+].
실시예 102
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-피리딘-2-카복실산
Figure pct00125
표제 화합물을 실시예 94와 유사하게 4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터(실시예 101에서 수득됨)로부터 제조하였다. MS (m/e) = 481.2 [MH+].
실시예 103
(4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-피라졸-1-일)-아세트산
Figure pct00126
단계 1: 4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-1 H -피라졸
(1H-피라졸-4-일)-메탄올(368mg, [CAS 등록 번호 25222-43-9])을 DMF(15㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각하였다. 이러한 용액에 트라이에틸아민(455mg), 4-다이메틸아미노피리딘(46mg) 및 tert-부틸다이메틸클로르실란(678mg)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 클로로폼으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 → 0:100, 이어서 에틸아세테이트:메탄올 = 95:5)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(348mg, 42%). MS (m/e) = 213.3 [MH+].
단계 2: [4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피라졸-1-일]-아세트산 메틸 에스터
4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-1H-피라졸(348mg)을 DMF(12㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각하였다. 이러한 용액에 NaH(광유중 60%, 111mg)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 메틸브로모아세테이트(0.23㎖)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 클로로폼으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 → 0:100)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(484mg, 98%). MS (m/e) = 285.0 [MH+].
단계 3: (4-하이드록시메틸-피라졸-1-일)-아세트산 메틸 에스터
[4-(tert-부틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피라졸-1-일]-아세트산 메틸 에스터(539mg)를 CH3CN(8㎖)에 용해시킨 후, 수성 HF 용액(47-51%, 0.33㎖)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포스페이트 완충 용액(pH 7.0)에 붓고, 클로로폼으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(229mg, 67%). MS (m/e) = 171.2 [MH+].
단계 4: (4-클로로메틸-피라졸-1-일)-아세트산 메틸 에스터
(4-하이드록시메틸-피라졸-1-일)-아세트산 메틸 에스터(194mg)를 1,2-다이클로로에탄(2㎖) 및 티오닐클로라이드(0.7㎖)에 용해시켰다. 용액을 2.5시간 동안 환류하였다. 반응물을 냉각하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 얼음/물에 붓고, 포화 Na2CO3으로 pH 11까지 염기화시켰다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄:에틸 아세테이트 = 100:0 → 50:50)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(81mg, 36%). MS (EI) = 188.0 [M+].
단계 5: (4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-피라졸-1-일)-아세트산 메틸 에스터
DMF(2㎖)중 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페놀(93mg, 실시예 93의 단계 6에서 수득됨)의 용액을 10분에 걸쳐 DMF(1㎖)중 NaH(광유중 60%, 24mg)의 현탁액에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, DMF(2㎖)에 용해된 (4-클로로메틸-피라졸-1-일)-아세트산 메틸 에스터(61mg, 실시예 103의 단계 4에서 수득됨)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반한 후, NaI(3mg)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 얼음에 붓고, 클로로폼으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트중 헵탄의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 검으로서 수득하였다(13mg, 10%). MS (m/e) = 498.2 [MH+].
단계 6: (4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-피라졸-1-일)-아세트산
표제 화합물을 실시예 94와 유사하게 (4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-피라졸-1-일)-아세트산 메틸 에스터(실시예 103의 단계 5에서 수득됨)로부터 제조하였다. MS (m/e) = 484.2 [MH+].
실시예 104
6-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시}-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00127
표제 화합물을 실시예 93의 단계 7과 유사하게 3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페놀(실시예 93의 단계 6에서 수득됨)로부터 메틸-6-클로로피리다진-3-카복실레이트[CAS 등록 번호 65202-50-8]를 사용하는 알킬화에 의해 제조하였다. MS (m/e) = 482.0 [MH+].
실시예 105
6-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시}-피리다진-3-카복실산
Figure pct00128
표제 화합물을 실시예 94와 유사하게 6-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시}-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 104에서 수득됨)로부터 하기 개질에 의해 제조하였다: 수성 HCl 용액(1.0M)에 의한 침전 및 여과 후, 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:메탄올:아세트산 = 100:0:0 → 85:15:0.5)로 정제하였다. MS (m/e) = 468.0 [MH+].
실시예 106
4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피리딘-4-일-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산 에틸 에스터
Figure pct00129
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2 내지 7과 유사하게 4-피리딘카복실산[CAS 등록 번호 55-22-1] 및 (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스터[CAS 등록 번호 84706-18-6]로부터 에틸-4-(브로모메틸)-벤조에이트[CAS 등록 번호 26496-94-6]를 사용하는 알킬화에 의해 제조하였다. MS (m/e) = 494.2 [MH+].
실시예 107
4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피리딘-4-일-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산
Figure pct00130
표제 화합물을 실시예 94와 유사하게 4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피리딘-4-일-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산 에틸 에스터(실시예 106에서 수득됨)로부터 제조하였다. MS (음이온, m/e) = 464.0 [(M-H)-].
실시예 108
4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피리딘-4-일-프로필)-펜옥시메틸]-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00131
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2 내지 7과 유사하게 4-피리딘카복실산[CAS 등록 번호 55-22-1] 및 2-클로로-4-메톡시-벤젠아세트산 메틸 에스터[CAS 등록 번호 84706-18-6]로부터 메틸-4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트[CAS 등록 번호 70264-94-7]를 사용하는 알킬화에 의해 제조하였다. MS (m/e) = 510.2 [MH+].
실시예 109
4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피리딘-4-일-프로필)-펜옥시메틸]-3-메톡시-벤조산
Figure pct00132
표제 화합물을 실시예 94와 유사하게 4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피리딘-4-일-프로필)-펜옥시메틸]-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터(실시예 108에서 수득됨)로부터 제조하였다. MS (m/e) = 496.4 [MH+].
실시예 110
6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-니코틴산 메틸 에스터
Figure pct00133
표제 화합물을 실시예 93의 단계 7과 유사하게 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(실시예 19의 단계 5에서 수득됨)로부터 메틸-6-(브로모메틸)-니코틴에이트[CAS 등록 번호 131803-48-0]를 사용하는 알킬화에 의해 제조하였다. MS (m/e) = 515.0 [MH+].
실시예 111
6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-니코틴산
Figure pct00134
표제 화합물을 실시예 94와 유사하게 6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-니코틴산 메틸 에스터(실시예 110에서 수득됨)로부터 제조하였다. MS (m/e) = 501.0 [MH+].
실시예 112
5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00135
표제 화합물을 실시예 101과 유사하게 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(실시예 19의 단계 5에서 수득됨) 및 5-브로모메틸-피라진-2-카복실산 메틸 에스터[CAS 등록 번호 193966-70-0]로부터 제조하였다. MS (m/e) = 516.3 [MH+].
실시예 113
5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-피라진-2-카복실산
Figure pct00136
표제 화합물을 실시예 94와 유사하게 5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 112에서 수득됨)로부터 제조하였다. MS (m/e) = 502.1 [MH+].
실시예 114
5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00137
표제 화합물을 실시예 93의 단계 7과 유사하게 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(실시예 19의 단계 5에서 수득됨)로부터 메틸-5-클로로피라진-2-카복실레이트[CAS 등록 번호 33332-25-1]를 사용하는 알킬화에 의해 제조하였다. MS (m/e) = 502.0 [MH+].
실시예 115
5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산
Figure pct00138
표제 화합물을 실시예 94와 유사하게 5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 114에서 수득됨)로부터 하기 개질을 사용하여 제조하였다: 수성 HCl 용액(1.0M)에 의한 침전 및 여과 후, 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:메탄올:아세트산 = 100:0:0 → 85:15:0.5)로 정제하였다. MS (m/e) = 488.1 [MH+].
실시예 116
2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00139
표제 화합물을 실시예 101과 유사하게 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(실시예 19의 단계 5에서 수득됨) 및 메틸-2-클로로피리미딘-5-카복실레이트[CAS 등록 번호 287714-35-6]로부터 제조하였다. MS (m/e) = 502.1 [MH+].
실시예 117
2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리미딘-5-카복실산
Figure pct00140
2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(27mg)를 THF/메탄올=5/1(2.5㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각하고, LiOH 수용액(1.0M, 0.092㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 붓고, 1M 수성 HCl로 pH 1까지 산성화시켰다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:헵탄 = 50:50 → 100:0)로 정제하여 표제 화합물을 무색 비결정질 포말로서 수득하였다(2.2mg, 8.4%). MS (음이온, m/e) = 486.4 [(M-H)-].
실시예 118
6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산 메틸 에스터
Figure pct00141
표제 화합물을 실시예 101과 유사하게 3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(실시예 19의 단계 5에서 수득됨) 및 메틸-6-클로로니코틴에이트[CAS 등록 번호 73781-91-6]로부터 제조하였다. MS (m/e) = 501.0 [MH+].
실시예 119
6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산
Figure pct00142
표제 화합물을 실시예 117과 유사하게 6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산 메틸 에스터(실시예 118에서 수득됨)로부터 하기 개질을 사용하여 제조하였다: 추출 및 증발 후, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:메탄올 = 90:10)로 정제하였다. MS (m/e) = 487.2 [MH+].
실시예 120
5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00143
단계 1: 3-(2-클로로-4-하이드록시메틸-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조산 메틸 에스터(450mg, 실시예 26의 단계 2에서 수득됨)를 아르곤하에 CH2Cl2(10㎖)에 용해시켰다. 용액을 얼음/메탄올 욕에서 -15℃까지 냉각시키고, DIBAL-H(CH2Cl2중 1M, 2.76㎖)의 용액을 적가하였다. 계속 교반하고, 혼합물을 2시간에 걸쳐 0℃까지 가온하였다. 이어서, 혼합물을 얼음/물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄중 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다(422mg, 91%). MS (m/e) = 380.1 [MH+].
단계 2: 5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
표제 화합물을 실시예 93의 단계 7과 유사하게 3-(2-클로로-4-하이드록시메틸-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(실시예 120의 단계 1에서 수득됨)로부터 메틸-5-클로로-2-피라진카복실레이트[CAS 등록 번호 33332-25-1]를 사용하는 알킬화에 의해 제조하였다. MS (m/e) = 516.1 [MH+].
실시예 121
5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피라진-2-카복실산
Figure pct00144
표제 화합물을 실시예 94와 유사하게 5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 120의 단계 2에서 수득됨)로부터 하기 개질을 사용하여 제조하였다: 수성 HCl 용액(1.0M)에 의한 침전 및 여과 후, 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:메탄올:아세트산 = 100:0:0 → 85:15:0.5)로 정제하였다. MS (m/e) = 502.1 [MH+].
실시예 122
6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00145
표제 화합물을 실시예 93의 단계 7과 유사하게 3-(2-클로로-4-하이드록시메틸-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(실시예 120의 단계 1에서 수득됨)로부터 메틸-6-클로로피리다진-3-카복실레이트[CAS 등록 번호 65202-50-8]를 사용하는 알킬화에 의해 제조하였다. MS (m/e) = 516.1 [MH+].
실시예 123
6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피리다진-3-카복실산
Figure pct00146
표제 화합물을 실시예 94와 유사하게 6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 122에서 수득됨)로부터 제조하였다. MS (m/e) = 502.0 [MH+].
실시예 124
2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00147
표제 화합물을 실시예 93의 단계 7과 유사하게 3-(2-클로로-4-하이드록시메틸-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(실시예 120의 단계 1에서 수득됨)로부터 메틸-2-클로로피리미딘-5-카복실레이트[CAS 등록 번호 287714-35-6]를 사용하는 알킬화에 의해 제조하였다. MS (m/e) = 516.1 [MH+].
실시예 125
2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피리미딘-5-카복실산
Figure pct00148
표제 화합물을 실시예 94와 유사하게 2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 124에서 수득됨)로부터 하기 개질을 사용하여 제조하였다: 수성 HCl 용액(1.0M)에 의한 침전 및 여과 후, 생성된 고체를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:메탄올:아세트산 = 100:0:0 → 90:10:0.5)로 정제하였다. MS (음이온, m/e) = 499.9 [(M-H)-].
실시예 126
6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-니코틴산 메틸 에스터
Figure pct00149
표제 화합물을 실시예 93의 단계 7과 유사하게 3-(2-클로로-4-하이드록시메틸-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(실시예 120의 단계 1에서 수득됨)로부터 메틸-6-클로로니코틴에이트[CAS 등록 번호 73781-91-6]를 사용하는 알킬화에 의해 제조하였다. MS (m/e) = 515.1 [MH+].
실시예 127
6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-니코틴산
Figure pct00150
표제 화합물을 실시예 94와 유사하게 6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-니코틴산 메틸 에스터(실시예 126에서 수득됨)로부터 제조하였다. MS (m/e) = 501.0 [MH+].
실시예 128
4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00151
표제 화합물을 실시예 93의 단계 2 내지 7과 유사하게 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카복실산[CAS 등록 번호 16205-46-2] 및 (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스터[CAS 등록 번호 84706-18-6]로부터 메틸-4-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트[CAS 등록 번호 70264-94-7]를 사용하는 알킬화에 의해 제조하였다. MS (m/e) = 549.2 [MH+].
실시예 129
4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-3-메톡시-벤조산
Figure pct00152
표제 화합물을 실시예 94와 유사하게 4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터(실시예 128에서 수득됨)로부터 제조하였다. MS (m/e) = 535.1 [MH+].
실시예 130
4-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-메톡시-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00153
단계 1: 2-클로로-5-메톡시-벤젠아세트산 메틸 에스터
2-클로로-5-메톡시-벤젠아세트산(10g, [CAS 등록 번호 91367-10-1])을 MeOH(210㎖)에 용해시키고, H2SO4(0.7㎖)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 밤새 환류하였다. 메탄올 진공중에 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 표제 화합물을 연갈색 오일로서 수득하고(10.16g, 95%), 추가 정제 없이 사용하였다. 1H-NMR (δ, CDCl3): 7.27 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.77 (dd, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
단계 2: 2-클로로-5-메톡시-벤젠아세트산 메틸 에스터
2-클로로-5-메톡시-벤젠아세트산 메틸 에스터(994mg)를 THF에 용해시키고, -78℃까지 냉각하였다. 리튬다이이소프로필아미드(THF중 2M, 3.72㎖)를 적가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 요오도메탄(879mg, 0.39㎖)을 첨가하고, 30분 동안 계속 교반하였다. 냉각 욕을 제거하고, 반응물을 45분에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:헵탄 = 1:3)로 정제하여 목적 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(859mg, 76%). 1H-NMR (δ, CDCl3): 7.27 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 4.17 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.48 (d, 3H).
단계 3: 2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-프로피온알데하이드
2-클로로-5-메톡시-벤젠아세트산 메틸 에스터(850mg)를 톨루엔(40㎖)에 용해시키고, -78℃까지 냉각하였다. 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔중 20%, 3.69㎖)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. -78℃에서 45분 동안 계속 교반하였다. 메탄올(2㎖) 및 이어서 1M 칼륨 나트륨 타르트레이트 용액(10㎖)을 첨가하였다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하고(710mg, 96%), 추가 정제 없이 사용하였다. 1H-NMR (δ, CDCl3): 9.72 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.10 (q, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.43 (d, 3H).
단계 4: 2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-프로판-1-올
2-클로로-4-요오도피리딘(1.03g, [CAS 등록 번호 153034-86-7])을 THF(50㎖)에 용해시키고, 이소프로필마그네슘클로라이드-리튬 클로라이드 착물의 용액(THF중 14%, 3.13㎖)을 실온에서 3분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 빙 욕에서 냉각하고, THF(20㎖)에 용해된 2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-프로피온알데하이드(710mg)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄중 에틸 아세테이트의 구배)로 정제하여 목적 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(734mg, 66%). MS (m/e) = 312.0 [MH+].
단계 5: 2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-프로판-1-온
2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-프로판-1-올(140mg)을 CH2Cl2(20㎖)에 용해시켰다. 이러한 용액에 3Å 분자체(140mg), 및 이어서 테트라프로필암모늄 퍼루텐에이트(15.8mg) 및 4-메틸-모폴린-4-옥사이드(121mg)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 직접 적용하고, 컬럼을 에틸 아세테이트:헵탄 = 3:7로 용리하였다. 적절한 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(113mg, 81%). MS (음이온, m/e) = 308.4 [(M-H)-].
단계 6: 3-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올
이러한 물질을 실시예 93의 단계 5와 유사하게 2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1-(2-클로로-피리딘-4-일)-프로판-1-온(110mg)으로부터 트라이플루오로메틸트라이-메틸실란(THF중 2M, 0.39㎖) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물(78mg)을 사용하는 처리에 의해 제조하였다. 표제 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(70mg, 52%). MS (m/e) = 380.1 [MH+].
단계 7: 4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀
3-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1,1,1-트라이플루오로-부탄-2-올(293mg)을 CH2Cl2(30㎖)에 용해시키고, 0℃까지 냉각하였다. 보론 트라이브로마이드(CH2Cl2중 1M, 3.08㎖)의 용액을 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 추출하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄중 에틸 아세테이트 = 3:7)로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(230mg, 81%). MS (m/e) = 366.0 [MH+].
단계 8: 4-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-메톡시-벤조산 메틸 에스터
4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(50mg)을 CH3CN(2㎖)에 용해시켰다. 이러한 용액에 3-메톡시-4-메톡시카보닐-페닐보론산 피나콜 에스터(120mg, [CAS 등록 번호 603122-40-3]), 구리(II)-아세테이트(74.5mg) 및 4-다이메틸아미노피리딘(66.7mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 아미노 상 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헵탄 = 2:3)로 정제하여 목적 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(24mg, 33%). MS (음이온, m/e) = 527.9 [(M-H)-].
실시예 131
4-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-메톡시-벤조산
Figure pct00154
4-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-메톡시-벤조산 메틸 에스터(23mg, 실시예 130의 단계 8에서 수득됨)를 THF/메탄올 = 5/1(2.5㎖)에 용해시킨 후, LiOH 수용액(1.0M, 0.074㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새, 이어서 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 증발시켰다. 잔사를 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 2M 수성 HCl로 pH 1까지 산성화시키고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하고(14mg, 63%), 추가 정제 없이 사용하였다. MS (음이온, m/e) = 514.1 [(M-H)-].
실시예 132
6-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산 메틸 에스터
Figure pct00155
4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(실시예 130의 단계 7에서 수득됨)을 DMF(0.6㎖)중 메틸-6-클로로-니코틴에이트(41mg, [CAS 등록 번호 73781-91-6])의 용액에 첨가한 후, 트라이에틸아민(0.021㎖)을 첨가하였다. 실온에서 10분에 걸쳐 계속 교반하였다. 이어서, 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(1.9mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:헵탄 = 3:7)로 정제하여 목적 화합물을 무색 검으로서 수득하였다(14mg, 25%). MS (음이온, m/e) = 499.1 [(M-H)-].
실시예 133
6-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산
Figure pct00156
6-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산 메틸 에스터(14mg, 실시예 132에서 수득됨)를 THF(5㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 빙 욕에서 냉각하고, LiOH 수용액(1.0M, 0.048㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 상을 2M 수성 HCl로 pH 1까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하고(12mg, 88%), 추가 정제 없이 사용하였다. MS (음이온, m/e) = 485.0 [(M-H)-].
실시예 134
2-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00157
표제 화합물을 실시예 132와 유사하게 4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(실시예 130의 단계 7에서 수득됨) 및 메틸-2-클로로피리미딘-5-카복실레이트[CAS 등록 번호 287714-35-6]로부터 제조하였다. MS (음이온, m/e) = 500.0 [(M-H)-].
실시예 135
2-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리미딘-5-카복실산
Figure pct00158
표제 화합물을 실시예 133과 유사하게 2-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 134에서 수득됨)로부터 하기 개질을 사용하여 제조하였다: 추출 및 증발 후, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:메탄올 = 75:25)로 정제하였다. MS (음이온, m/e) = 486.1 [(M-H)-].
실시예 136
5-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00159
표제 화합물을 실시예 132와 유사하게 4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(실시예 130의 단계 7에서 수득됨) 및 메틸-5-클로로피라진-2-카복실레이트[CAS 등록 번호 33332-25-1]로부터 제조하였다. MS (m/e) = 502.1 [MH+].
실시예 137
5-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산
Figure pct00160
표제 화합물을 실시예 133과 유사하게 5-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 136에서 수득됨)로부터 하기 개질을 사용하여 제조하였다: 추출 및 증발 후, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:메탄올 = 75:25)로 정제하였다. MS (음이온, m/e) = 486.0 [(M-H)-].
실시예 138
6-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00161
표제 화합물을 실시예 132와 유사하게 4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페놀(실시예 130의 단계 7에서 수득됨) 및 메틸-6-클로로피리다진-3-카복실레이트[CAS 등록 번호65202-50-8]로부터 제조하였다. MS (m/e) = 502.1 [MH+].
실시예 139
6-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리다진-3-카복실산
Figure pct00162
표제 화합물을 실시예 133과 유사하게 6-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 138에서 수득됨)로부터 하기 개질을 사용하여 제조하였다: 추출 및 증발 후, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트:메탄올 = 75:25)로 정제하였다. MS (m/e) = 488.1 [MH+].
실시예 140
4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산 에틸 에스터
Figure pct00163
단계 1 내지 4: 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-3-일-부탄-2-올
표제 화합물을 실시예 189의 단계 1 내지 4와 유사하게 (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스터 및 퀴놀린-3-카복실산으로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (m/e) = 396.0 [M+H+].
단계 5: 3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-페놀
3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-3-일-부탄-2-올(2.60g)을 수성 HBr(48%, 52㎖)에 현탁하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간, 105℃에서 20시간, 110℃에서 7시간 및 120℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 물/EtOAc에 붓고, 포화 Na2CO3 수용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조하였다(MgSO4). 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 => 사이클로헥산/EtOAc 1:1 => EtOAc/MeOH 9:1 => 1:1)로 정제하고, 이어서 고온 EtOAc로부터 침전시켜 표제 화합물(1.83g)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 382.1 [M+H+].
단계 6: 4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산 에틸 에스터
N,N-다이메틸아세트아미드(1㎖)중 3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-페놀(68mg)의 현탁액에 0℃의 NaH(광유중 55% 분산액, 8.5mg)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간, 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 에틸-4-(브로모메틸)벤조에이트(48mg)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응이 종결되지 않으므로, 테트라부틸암모늄 요오다이드(6.5mg) 및 NaH(광유중 55% 분산액, 8.5mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새, 및 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸-4-(브로모메틸)벤조에이트(4mg)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 => 사이클로헥산/EtOAc 1:1)로 정제하여 표제 화합물(40mg)을 주황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 543.8 [M+H+].
실시예 141
4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산
Figure pct00164
테트라하이드로푸란(1㎖) 및 에탄올(1㎖)중 4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산 에틸 에스터(실시예 140, 30mg)의 용액에 0℃의 1M LiOH 수용액(0.3㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 LiOH 용액(0.23㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙 욕에서 냉각하고, 1M 수성 HCl을 사용하여 산성화시켰다. 물의 첨가 후, 침전이 형성되었다. 현탁액을 여과하고, 고체를 다이에틸 에터로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(19mg). MS (m/e) = 515.9 [M+H+].
실시예 142
1-{4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터
Figure pct00165
실시예 140의 단계 6과 유사하게, 3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-페놀(실시예 140의 단계 5)을 1-(4-브로모메틸-페닐)-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(CAS 873372-30-6)와 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 570.4 [M+H+].
실시예 143
1-{4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-사이클로프로판카복실산
Figure pct00166
실시예 141과 유사하게, 1-{4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터(실시예 142)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 556.1 [M+H+].
실시예 144
{4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-아세트산 메틸 에스터
Figure pct00167
실시예 140의 단계 6과 유사하게, 3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-페놀(실시예 140의 단계 5)을 (4-브로모메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스터와 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 543.7 [M+H+].
실시예 145
{4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-아세트산
Figure pct00168
실시예 141과 유사하게, {4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-아세트산 메틸 에스터(실시예 144)를 가수분해시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 529.8 [M+H+].
실시예 146
{3-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-아세트산
Figure pct00169
실시예 140의 단계 6과 유사하게, 3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-페놀(실시예 140의 단계 5)을 (3-클로로메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스터와 반응시켜 {3-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-아세트산 메틸 에스터를 수득하였다. 이러한 화합물을 실시예 141과 유사하게 가수분해하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 530.1 [M+H+].
실시예 147
4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산 에틸 에스터
Figure pct00170
단계 1 내지 4: 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-이소퀴놀린-5-일-부탄-2-올
표제 화합물을 실시예 189의 단계 1 내지 4와 유사하게 (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스터 및 이소퀴놀린-5-카복실산으로부터 제조하였다. 갈색 오일. MS (m/e, ISP 음이온) = 368.0 [M-H+].
단계 5: 3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-페놀
다이클로로메탄(1.3㎖)중 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-이소퀴놀린-5-일-부탄-2-올(50mg)을 -70℃까지 냉각하였다. 다이클로로메탄(0.505㎖)중 보론 트라이브로마이드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 -70℃에서 30분 및 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 얼음 물 및 포화 수성 NaHCO3 용액의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조하였다(MgSO4). 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 1:0 => 0:1)로 정제하여 표제 화합물(45mg)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 382.1 [M+H+].
단계 6: 4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산 에틸 에스터
N,N-다이메틸아세트아미드(1㎖)중 3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-페놀(40mg)의 용액에 에틸-4-(브로모메틸)벤조에이트(18mg) 및 세슘 카본에이트(23mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얼음 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조하였다(MgSO4). 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 1:0 => 0:1)로 정제하여 표제 화합물(28mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 544.2 [M+H+].
실시예 148
4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산
Figure pct00171
실시예 141과 유사하게, 4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산 에틸 에스터(실시예 147)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 516.2 [M+H+].
실시예 149
{4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-아세트산
Figure pct00172
실시예 140의 단계 6과 유사하게, 3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-페놀(실시예 147의 단계 5)을 (4-브로모메틸-페닐)-아세트산 메틸 에스터와 반응시켜 {4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-아세트산 메틸 에스터를 수득하였다. 이러한 화합물을 실시예 141과 유사하게 가수분해시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 528.0 [M-H+].
실시예 150
3'-클로로-3-플루오로-4'-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-바이페닐-4-카복실산
Figure pct00173
단계 1: 트라이플루오로메탄설폰산 3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-페닐 에스터
다이클로로메탄(8㎖)중 3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-페놀(실시예 147의 단계 5, 190mg)의 현탁액에 트라이에틸아민(116mg)을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃까지 냉각하고, 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(172mg)을 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 20분, 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 1:0 => 3:2)로 정제하여 표제 화합물(88mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3'-클로로-3-플루오로-4'-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터
아르곤하의 다이옥산(0.5㎖)중 트라이플루오로메탄설폰산 3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-페닐 에스터(86mg), 3-플루오로-4-메톡시카보닐페닐-보론산(50mg) 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로메탄 부가제(7mg)의 현탁액에 물(0.4㎖) 및 2M 수성 나트륨 카본에이트 용액(0.25㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 물을 여액에 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 1:0 => 2:3)로 정제하여 표제 화합물(12mg)을 무색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3'-클로로-3-플루오로-4'-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-바이페닐-4-카복실산
실시예 141과 유사하게, 3'-클로로-3-플루오로-4'-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 502.1 [M-H+].
실시예 151
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00174
단계 1 내지 4: 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-올
표제 화합물을 실시예 189의 단계 1 내지 4와 유사하게 (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스터 및 6-메톡시니코틴산으로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (m/e) = 376.1 [M+H+].
단계 5: 5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1 H -피리딘-2-온
다이옥산(8.5㎖)중 3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-올(212mg)의 용액에 농축 HCl(0.934㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, EtOAc 및 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조하여 표제 화합물(207mg)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 360.0 [M-H+].
단계 6: 5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1 H -피리딘-2-온
N,N-다이메틸아세트아미드(1.5㎖)중 5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1H-피리딘-2-온(100mg)의 용액에 분말화된 K2CO3(42mg) 및 요오도메탄(41mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조하였다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 1:1 => 0:1)로 정제하여 표제 화합물(113mg, 10.7 질량%의 N,N-다이메틸아세트아미드를 함유함)을 연황색 오일을 수득하였다. MS (m/e) = 376.1 [M+H+].
단계 7: 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1 H -피리딘-2-온
실시예 147의 단계 5와 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 BBr3과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 360.0 [M-H+].
단계 8: 4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터
CH2Cl2(1.5㎖)중 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(64mg)의 용액에 4-메톡시카보닐페닐-보론산(96mg), 구리(II)-아세테이트(96mg), 분자체 및 피리딘(70mg)을 첨가하였다. 혼합물을 습기를 배제한 공기 대기하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, CH2Cl2로 희석하고, 1M HCl로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조하였다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 4:1 => 0:1)로 정제하여 표제 화합물(91mg)을 무색 포말로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 494.1 [M-H+].
실시예 152
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00175
실시예 141과 유사하게, 4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터(실시예 151)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 480.1 [M-H+].
실시예 153
2-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00176
실시예 151의 단계 8과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 151의 단계 7)을 3-클로로-4-메톡시카보닐페닐보론산, 구리(II)-아세테이트 및 피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 530.1 [M+H+].
실시예 154
2-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00177
실시예 141과 유사하게, 2-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터(실시예 153)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 514.3 [M-H+].
실시예 155
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산
Figure pct00178
실시예 151의 단계 8과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 151의 단계 7)을 3-플루오로-4-메톡시카보닐페닐보론산, 구리(II)-아세테이트 및 피리딘과 반응시켰다. 이러한 반응의 생성물을 실시예 141과 유사하게 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 498.1 [M-H+].
실시예 156
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조산
Figure pct00179
단계 1: 4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조나이트릴
N,N-다이메틸아세트아미드(2㎖)중 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 151의 단계 7, 100mg)의 용액에 3,4-다이플루오로벤조나이트릴(46mg) 및 세슘 카본에이트(272mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 얼음 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조하였다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 95:5 => 0:1)로 정제하여 표제 화합물(133mg)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 481.1 [M+H+].
단계 2: 4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조산
2M KOH 수용액(5.2㎖)중 4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조나이트릴(100mg)의 현탁액에 다이옥산(1㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 2M 수성 HCl로 산성화시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제 화합물(99mg)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 498.1 [M-H+].
실시예 157
3-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00180
단계 1: 3-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조나이트릴
실시예 156의 단계 1과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 151의 단계 7)을 3-클로로-4-플루오로벤조나이트릴 및 세슘 카본에이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 497.3 [M+H+].
단계 2: 3-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산
실시예 156의 단계 2와 유사하게, 3-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조나이트릴을 수성 KOH로 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 514.3 [M-H+].
실시예 158
(4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-페닐)-아세트산
Figure pct00181
실시예 151의 단계 8과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 151의 단계 7)을 4-시아노메틸페닐보론산, 구리(II)-아세테이트 및 피리딘과 반응시켰다. 이러한 반응의 생성물을 실시예 156의 단계 2와 유사하게 수성 KOH로 가수분해시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 494.1 [M-H+].
실시예 159
(4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-펜옥시)-아세트산 에틸 에스터
Figure pct00182
아세토나이트릴(8㎖)중 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 151의 단계 7, 150mg)의 용액에 에틸펜옥시아세테이트-4-보론산 피나콜 에스터(393mg), 구리(II)-아세테이트(231mg), 분자체 및 4-다이메틸아미노피리딘(203mg)을 첨가하였다. 혼합물을 습기를 배제한 공기 대기하에 실온에서 18시간, 80℃에서 6시간 및 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, EtOAc로 희석하고, 1M HCl로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조하였다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 1:0 => 0:1)로 정제하여 표제 화합물(100mg)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 540.4 [M+H+].
실시예 160
(4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-펜옥시)-아세트산
Figure pct00183
실시예 141과 유사하게, (4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-펜옥시)-아세트산 에틸 에스터(실시예 159)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 510.2 [M-H+].
실시예 161
(5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-펜옥시)-아세트산 에틸 에스터
Figure pct00184
단계 1: 5-{2-[2-클로로-4-(4-플루오로-3-메톡시-펜옥시)-페닐]-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필}-1-메틸-1 H -피리딘-2-온
실시예 151의 단계 8과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 151의 단계 7)을 4-플루오로-3-메톡시페닐보론산, 구리(II)-아세테이트 및 피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 486.3 [M+H+].
단계 2: 5-{2-[2-클로로-4-(4-플루오로-3-하이드록시-펜옥시)-페닐]-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필}-1-메틸-1 H -피리딘-2-온
실시예 147의 단계 5와 유사하게, 5-{2-[2-클로로-4-(4-플루오로-3-메톡시-펜옥시)-페닐]-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 BBr3과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 472.2 [M+H+].
단계 3: (5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-펜옥시)-아세트산 에틸 에스터
실시예 147의 단계 6과 유사하게, 5-{2-[2-클로로-4-(4-플루오로-3-하이드록시-펜옥시)-페닐]-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필}-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 에틸브로모아세테이트 및 세슘 카본에이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 558.2 [M+H+].
실시예 162
(5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-펜옥시)-아세트산
Figure pct00185
실시예 141과 유사하게, (5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-펜옥시)-아세트산 에틸 에스터(실시예 161)를 가수분해시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 528.2 [M-H+].
실시예 163
6-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터
Figure pct00186
N,N-다이메틸아세트아미드(2㎖)중 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 151의 단계 7, 180mg)의 용액에 메틸-6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)-니코틴에이트(119mg), 트라이에틸아민(65mg) 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(8mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석하였다. 물을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 7:3 => EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(273mg)을 무색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 565.3 [M+H+].
실시예 164
6-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산
Figure pct00187
테트라하이드로푸란(0.5㎖)중 6-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터(실시예 163, 65mg)의 용액에 0℃의 1M 나트륨 하이드록사이드 수용액(0.23㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙 욕에서 냉각하였다. 2M 수성 HCl(0.12㎖) 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 1:1 => EtOAc => EtOAc/MeOH 4:1)로 정제하여 표제 화합물(61mg)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 551.3 [M+H+].
실시예 165
3'-클로로-4-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-3-카복실산
Figure pct00188
단계 1: 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-아세틸]-1-메틸-1H-피리딘-2-온
CH2Cl2(5㎖)중 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산(606mg)의 현탁액에 N,N-다이메틸폼아미드 및 옥살릴클로라이드(803mg)의 하나의 점적을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 농축 건조하였다. 1,2-다이메톡시에탄을 첨가하고, 용매를 다시 증발시켜 조질 산 클로라이드를 수득하였다. 1,2-다이메톡시에탄(5㎖)중 아연 분말(517mg)의 현탁액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(55mg)을 첨가하였다. 1,2-다이메톡시에탄(5㎖)중 산 클로라이드의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 빙 욕에서 냉각하고, 1,2-다이메톡시에탄(5㎖)중 4-브로모-1-브로모메틸-2-클로로-벤젠(1.125g)의 용액을 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 및 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 7:3 => 0:1)로 정제하여 표제 화합물(603mg, 완전히 순수하진 않음)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 338.0 [M-H+].
단계 2: 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1 H -피리딘-2-온
테트라하이드로푸란(12㎖)중 단계 1(583mg)에서 수득된 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-아세틸]-1-메틸-1H-피리딘-2-온의 용액에 나트륨 하이드라이드(광유중 60% 분산액, 72mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 및 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 빙 욕에서 냉각하였다. 메틸 요오다이드(267mg)를 적가하였다. 10분 후, 빙 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 나트륨 하이드라이드(광유중 60% 분산액, 35mg) 및 메틸 요오다이드(121mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 얼음 물로 급랭시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 7:3 => 0:1)로 정제하여 표제 화합물(353mg)을 무색 포말로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 352.0 [M-H+].
단계 3: 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1 H -피리딘-2-온
테트라하이드로푸란(15㎖)중 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(328mg)의 용액에 0℃의 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실란(테트라하이드로푸란중 2M 용액, 0.69㎖)을 첨가하였다. 테트라메틸암모늄 플루오라이드(9mg)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 50분 및 실온에서 30분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(0.83㎖)중 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 4℃의 냉장고에 밤새 방치하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 1:0 => 95:5)로 정제하여 표제 화합물(156mg)을 무색 포말로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 421.8 [M-H+].
단계 4: 3'-클로로-4-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-3-카보나이트릴
실시예 150의 단계 2와 유사하게, 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 3-시아노-4-플루오로페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 463.2 [M-H+].
단계 5: 3'-클로로-4-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-3-카복실산
실시예 156의 단계 2와 유사하게, 3'-클로로-4-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-3-카보나이트릴을 수성 KOH로 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 482.0 [M-H+].
실시예 166
3'-클로로-3-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00189
실시예 150의 단계 2와 유사하게, 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 165의 단계 3)을 3-플루오로-4-메톡시카보닐페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 498.2 [M+H+].
실시예 167
3'-클로로-3-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산
Figure pct00190
실시예 141과 유사하게, 3'-클로로-3-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 166)를 가수분해시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 482.1 [M-H+].
실시예 168
3,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00191
실시예 150의 단계 2와 유사하게, 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 165의 단계 3)을 3-클로로-4-메톡시카보닐페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 514.4 [M+H+].
실시예 169
3,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산
Figure pct00192
실시예 141과 유사하게, 3,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 168)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 498.0 [M-H+].
실시예 170
4,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-3-카복실산
Figure pct00193
실시예 150의 단계 2와 유사하게, 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 165의 단계 3)을 4-클로로-3-에톡시카보닐페닐보론산과 반응시켰다. 이러한 반응의 생성물을 실시예 141과 유사하게 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 498.1 [M-H+].
실시예 171
{3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-아세트산
Figure pct00194
단계 1: {3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-아세토나이트릴
실시예 150의 단계 2와 유사하게, 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 165의 단계 3)을 4-시아노메틸페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 461.3 [M+H+].
단계 2: {3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-아세트산
실시예 156의 단계 2와 유사하게, {3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-아세토나이트릴을 수성 KOH로 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 478.1 [M-H+].
실시예 172
3'-클로로-4-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00195
실시예 150의 단계 2와 유사하게, 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 165의 단계 3)을 4-플루오로-3-에톡시카보닐페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 512.4 [M+H+].
실시예 173
3'-클로로-3-메톡시-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00196
실시예 150의 단계 2와 유사하게, 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 165의 단계 3)을 3-메톡시-4-메톡시카보닐페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 510.2 [M+H+].
실시예 174
3'-클로로-3-메톡시-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산
Figure pct00197
실시예 141과 유사하게, 3'-클로로-3-메톡시-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 173)를 가수분해시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 494.1 [M-H+].
실시예 175
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00198
단계 1: 2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에탄온
실시예 165의 단계 1과 유사하게, 6-메톡시니코틴산을 산 클로라이드로 전환시키고, 이어서 4-브로모-1-브로모메틸-2-클로로-벤젠과 반응시켜 표제 화합물(완전히 순수하진 않음)을 연황색 고체로서 수득하였다.
단계 2 및 3: 3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-올
실시예 165의 단계 2 및 3과 유사하게, 2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-에탄온을 요오도메탄으로 알킬화시켜 2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-프로판-1-온을 수득하고, 표제 화합물로 더욱 전환시켰다. 무색 오일. MS (m/e) = 424.0 [M+H+].
단계 4 및 5: 4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터
테트라하이드로푸란(4.1㎖)중 3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-올(200mg)의 용액에 트라이이소프로필보란(338mg)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 헥산(0.62㎖)중 n-부틸리튬의 1.6M 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5시간 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물(4㎖)을 첨가하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 농축 건조하였다. 조질 보론산을 실시예 151의 단계 8과 유사하게 메틸-4-하이드록시벤조에이트, 구리(II)-아세테이트 및 피리딘과 반응시켜 표제 화합물(22mg)을 수득하였다.
단계 6: 4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산
다이옥산(0.65㎖)중 4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터(22mg)의 용액에 농축 수성 HCl(88mg)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하였다. 잔사를 테트라하이드로푸란(0.1㎖) 및 메탄올(0.1㎖)에 용해시켰다. 2M NaOH 수용액(0.22㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2M 수성 HCl로 산성화시켰다. 유기 용매를 증발시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다(15mg). MS (m/e, ISP 음이온) = 466.0 [M-H+].
실시예 176
3'-클로로-3-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00199
실시예 150의 단계 2와 유사하게, 3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-올(실시예 175, 단계 3)을 3-플루오로-4-메톡시카보닐페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 498.2 [M+H+].
실시예 177
3'-클로로-3-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산
Figure pct00200
실시예 175의 단계 6과 유사하게, 3'-클로로-3-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 176)를 다이옥산중 수성 HCl, 이어서 테트라하이드로푸란/메탄올중 수성 NaOH로 처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 468.1 [M-H+].
실시예 178
3,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터
실시예 150의 단계 2와 유사하게, 3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-올(실시예 175, 단계 3)을 3-클로로-4-메톡시카보닐페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 514.4 [M+H+].
실시예 179
3,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산
Figure pct00202
실시예 175의 단계 6과 유사하게, 3,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 178)를 먼저 다이옥산중 수성 HCl로 처리하고, 이어서 테트라하이드로푸란/메탄올중 수성 NaOH로 처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 484.1 [M-H+].
실시예 180
4,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-프로필]-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00203
실시예 150의 단계 2와 유사하게, 3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-올(실시예 175, 단계 3)을 4-클로로-3-에톡시카보닐페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 528.2 [M+H+].
실시예 181
4,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-3-카복실산
Figure pct00204
실시예 175의 단계 6과 유사하게, 4,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-프로필]-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 180)를 먼저 다이옥산중 수성 HCl로 처리하고, 이어서 테트라하이드로푸란/메탄올중 수성 NaOH로 처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 484.1 [M-H+].
실시예 182
{3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-아세트산
Figure pct00205
단계 1: {3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-일}-아세토나이트릴
실시예 150의 단계 2와 유사하게, 3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-올(실시예 175, 단계 3)을 4-시아노메틸페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 461.3 [M+H+]
단계 2: {3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-아세토나이트릴
다이옥산(2.8㎖)중 {3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-일}-아세토나이트릴(87mg)의 용액에 농축 수성 HCl(0.31㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 농축 건조하고, 생성물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 1:0 => 9:1)로 정제하여 표제 화합물(59mg)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 447.3 [M+H+].
단계 3: {3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-아세트산
실시예 156의 단계 2와 유사하게, {3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-아세토나이트릴을 수성 KOH로 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 464.1 [M-H+].
실시예 183
3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-4-플루오로-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터
Figure pct00206
단계 1: 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1 H -피리딘-2-온
실시예 182의 단계 2와 유사하게, 3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-부탄-2-올(실시예 175, 단계 3)을 다이옥산중 농축 HCl로 처리하여 표제 화합물로 전환시켰다. 무색 고체. MS (m/e) = 410.1 [M+H+].
단계 2: 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-에틸-1 H -피리딘-2-온
N,N-다이메틸아세트아미드(4.7㎖)중 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1H-피리딘-2-온(354mg)의 용액에 분말화된 칼륨 카본에이트(131mg) 및 에틸 요오다이드(141mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조하였다(MgSO4). 생성물을 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH 1:0 => 9:1)로 정제하여 표제 화합물(324mg)을 연황색 오일을 수득하였다. MS (m/e) = 438.2 [M+H+].
단계 3: 3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-4-플루오로-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터
실시예 150의 단계 2와 유사하게, 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-에틸-1H-피리딘-2-온을 4-플루오로-3-에톡시카보닐페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 526.3 [M+H+].
실시예 184
3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-4-플루오로-바이페닐-3-카복실산
Figure pct00207
실시예 141과 유사하게, 3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-4-플루오로-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 183)를 가수분해시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 496.1 [M-H+].
실시예 185
3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00208
실시예 150의 단계 2와 유사하게, 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-에틸-1H-피리딘-2-온(실시예 183, 단계 2)을 3-플루오로-4-메톡시카보닐페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 512.3 [M+H+].
실시예 186
3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산
Figure pct00209
실시예 141과 유사하게, 3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 185)를 가수분해시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 496.1 [M-H+].
실시예 187
3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-메톡시-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00210
실시예 150의 단계 2와 유사하게, 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-에틸-1H-피리딘-2-온(실시예 183, 단계 2)을 3-메톡시-4-메톡시카보닐페닐보론산과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 524.2 [M+H+].
실시예 188
3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-메톡시-바이페닐-4-카복실산
Figure pct00211
실시예 141과 유사하게, 3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-메톡시-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터(실시예 187)를 가수분해시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 508.1 [M-H+].
실시예 189
2-클로로-4-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00212
단계 1 및 2: 5-[2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-아세틸]-1-메틸-1 H -피리딘-2-온
N,N-다이메틸폼아미드(385㎖)중 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산(7.95g)의 용액에 1,1'-카보닐다이이미다졸(8.42g)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 70분 동안 교반하였다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고, (2-클로로-5-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스터(10.61g)를 첨가하였다. 나트륨 하이드라이드(광유중 60% 분산액, 6.59g)를 30분에 걸쳐 분할식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 천천히 가온하고, 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 물(800㎖) 및 포화 암모늄 클로라이드 수용액(250㎖)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(5회). 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조하였다. 잔사를 다이메틸설폭사이드(100㎖)에 용해시켰다. NaCl(3.15g) 및 물(1.32㎖)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 140℃까지 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 얼음 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조하여 연갈색 고체를 수득하였다. 고체를 사이클로헥산 및 소량의 다이클로로메탄으로 세척하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. 모액의 크로마토그래피 정제에 의해 더욱 많은 생성물이 수득될 수 있다(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 7:3 => EtOAc). 무색 고체(9.37g). MS (m/e) = 292.1 [M+H+].
단계 3: 5-[2-(2- 클로로 -5- 메톡시 - 페닐 )- 프로피온일 ]-1- 메틸 -1 H -피리딘-2-온
테트라하이드로푸란(110㎖)중 5-[2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-아세틸]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(9.35g)의 현탁액에 3개의 분획으로 나트륨 하이드라이드(광유중 60% 분산액, 1.35g)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 후, 빙 욕에 위치시켰다. 메틸 요오다이드(5.01g)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축 건조하였다. 잔사를 사이클로헥산으로 세척하고, 여과하고, 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(9.45g). MS (m/e) = 306.2 [M+H+].
단계 4: 5-[2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1 H -피리딘-2-온
실시예 165의 단계 3과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실란 및 테트라메틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 표제 화합물을 연회색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 376.2 [M+H+].
단계 5: 5-[2-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1 H -피리딘-2-온
실시예 147의 단계 5와 유사하게, 5-[2-(2-클로로-5-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 BBr3과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 포말로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 360.0 [M-H+].
단계 6: 2-클로로-4-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터
실시예 151의 단계 8과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 3-클로로-4-메톡시-카보닐페닐보론산, 구리(II)-아세테이트 및 피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 530.1 [M+H+].
실시예 190
2-클로로-4-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00213
실시예 141과 유사하게, 2-클로로-4-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터(실시예 189)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 514.3 [M-H+].
실시예 191
2-클로로-4-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00214
실시예 151의 단계 8과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 189의 단계 5)을 3-플루오로-4-메톡시카보닐페닐보론산, 구리(II)-아세테이트 및 피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 514.4 [M+H+].
실시예 192
4-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00215
실시예 141과 유사하게, 2-클로로-4-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산(실시예 191)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 498.1 [M-H+].
실시예 193
5-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터
Figure pct00216
실시예 151의 단계 8과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 189의 단계 5)을 4-플루오로-3-에톡시카보닐페닐보론산, 구리(II)-아세테이트 및 피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 528.2 [M+H+].
실시예 194
5-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산
Figure pct00217
실시예 141과 유사하게, 5-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터(실시예 193)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 498.1 [M-H+].
실시예 195
2-클로로-5-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 에틸 에스터
Figure pct00218
실시예 151의 단계 8과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-5-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 189의 단계 5)을 4-클로로-3-에톡시카보닐페닐보론산, 구리(II)-아세테이트 및 피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 544.2 [M+H+].
실시예 196
2-클로로-5-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00219
실시예 141과 유사하게, 2-클로로-5-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 에틸 에스터(실시예 195)를 가수분해시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 514.3 [M-H+].
실시예 197
4-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00220
단계 1 내지 3: 5-[2-(2,3-다이클로로-4-메톡시-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1 H -피리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 189의 단계 1 내지 3과 유사하게 (2,3-다이클로로-4-메톡시페닐)아세트산 메틸 에스터 및 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산으로부터 제조하였다. 무색 고체. MS (m/e) = 340.1 [M+H+].
단계 4: 5-[2-(2,3-다이클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1 H -피리딘-2-온
실시예 165의 단계 3과 유사하게, 5-[2-(2,3-다이클로로-4-메톡시-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 (트라이플루오로메틸)트라이메틸실란 및 테트라메틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 408.2 [M-H+].
단계 5: 5-[2-(2,3-다이클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1 H -피리딘-2-온
실시예 147의 단계 5와 유사하게, 5-[2-(2,3-다이클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 BBr3과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 포말로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 393.8 [M-H+].
단계 6: 4-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터
실시예 151의 단계 8과 유사하게, 5-[2-(2,3-다이클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 4-메톡시카보닐페닐보론산, 구리(II)-아세테이트 및 피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 528.2 [M-H+].
실시예 198
4-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00221
실시예 141과 유사하게, 4-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터(실시예 197)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 514.3 [M-H+].
실시예 199
4-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00222
실시예 151의 단계 8과 유사하게, 5-[2-(2,3-다이클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 197의 단계 5)을 3-플루오로-4-메톡시카보닐페닐보론산, 구리(II)-아세테이트 및 피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 546.2 [M-H+].
실시예 200
4-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산
Figure pct00223
실시예 141과 유사하게, 4-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터(실시예 199)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 532.1 [M-H+].
실시예 201
4-{5-클로로-2-플루오로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00224
단계 1: 5-[2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1 H -피리딘-2-온
실시예 165의 단계 1과 유사하게, 1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산을 산 클로라이드로 전환시키고, 이어서 1-브로모메틸-2-클로로-5-플루오로-4-메톡시-벤젠(CAS 등록 번호 [853569-69-4])과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 회백색 고체. MS (m/e) = 310.2 [M+H+].
단계 2 및 3: 5-[2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1 H -피리딘-2-온
실시예 165의 단계 2 및 3과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 요오도메탄으로 알킬화시켜 5-[2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시-페닐)-프로피온일]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 수득하고, 표제 화합물로 더욱 전환시켰다. 무색 고체. MS (m/e) = 394.1 [M+H+].
단계 4: 5-[2-(2-클로로-5-플루오로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1 H -피리딘-2-온
실시예 147의 단계 5와 유사하게, 5-[2-(2-클로로-5-플루오로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온과 반응시켜 BBr3과 반응시켜 표제 화합물을 연황색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 380.3 [M+H+].
단계 5: 4-{5-클로로-2-플루오로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터
실시예 151의 단계 8과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-5-플루오로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 3-플루오로-4-메톡시카보닐페닐보론산, 구리(II)-아세테이트 및 피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 532.2 [M+H+].
실시예 202
4-{5-클로로-2-플루오로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산
Figure pct00225
실시예 141과 유사하게, 4-{5-클로로-2-플루오로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터(실시예 201)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 516.3 [M-H+].
실시예 203
4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00226
단계 1 내지 4: 5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1,3-다이메틸-1 H -피리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 189의 단계 1 내지 4와 유사하게 (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스터 및 1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산(CAS [677762-39-9])으로부터 제조하였다. 회백색 고체. MS (m/e) = 390.1 [M+H+].
단계 5: 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1,3-다이메틸-1 H -피리딘-2-온
실시예 147의 단계 5와 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1,3-다이메틸-1H-피리딘-2-온을 BBr3과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 376.2 [M+H+].
단계 6: 4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터
실시예 151의 단계 8과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1,3-다이메틸-1H-피리딘-2-온을 3-플루오로-4-메톡시카보닐페닐보론산, 구리(II)-아세테이트 및 피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 528.2 [M+H+].
실시예 204
4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산
Figure pct00227
실시예 141과 유사하게, 4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터(실시예 203)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 512.2 [M-H+].
실시예 205
6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터
Figure pct00228
실시예 163과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1,3-다이메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 203의 단계 5)을 메틸-6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)-니코틴에이트와 트라이에틸아민 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄의 존재하에 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 579.3 [M+H+].
실시예 206
6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산
Figure pct00229
실시예 164와 유사하게, 6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터(실시예 163)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 563.2 [M-H+].
실시예 207
2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00230
실시예 151의 단계 8과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1,3-다이메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 203의 단계 5)을 3-클로로-4-메톡시카보닐페닐보론산, 구리(II)-아세테이트 및 피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 544.2 [M+H+].
실시예 208
2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00231
실시예 141과 유사하게, 2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터(실시예 207)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 528.2 [M-H+].
실시예 209
6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-트라이플루오로메틸-니코틴산
Figure pct00232
N,N-다이메틸아세트아미드(2㎖)중 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1,3-다이메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 203의 단계 5, 60mg)의 용액에 칼륨-tert-부틸레이트(21.5mg) 및 6-클로로-2-트라이플루오로메틸-니코틴산 에틸 에스터(81mg)를 수득하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 0.2M LiOH 수용액(4.79㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 교반한 후, 빙 욕에서 냉각하였다. 혼합물을 1M 수성 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 농축 건조하고, 생성물을 크로마토그래피하였다(SiO2, CH2Cl2/MeOH 1:0 => 3:1). 회백색 고체(22mg). MS (m/e) = 565.2 [M+H+].
실시예 210
2-클로로-5-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산 에틸 에스터
Figure pct00233
실시예 151의 단계 8과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1,3-다이메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 203의 단계 5)을 4-클로로-3-에톡시카보닐페닐보론산, 구리(II)-아세테이트 및 피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 558.2 [M+H+].
실시예 211
2-클로로-5-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00234
실시예 141과 유사하게, 2-클로로-5-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산 에틸 에스터(실시예 210)를 가수분해시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 528.2 [M-H+].
실시예 212
5-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터
Figure pct00235
실시예 151의 단계 8과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1,3-다이메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 203의 단계 5)을 3-에톡시카보닐-4-플루오로페닐보론산, 구리(II)-아세테이트 및 피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 542.2 [M+H+].
실시예 213
5-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산
Figure pct00236
실시예 141과 유사하게, 5-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터(실시예 212)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 512.2 [M-H+].
실시예 214
4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-트라이플루오로메틸-벤조산
Figure pct00237
단계 1: 4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드
N,N-다이메틸아세트아미드(1.5㎖)중 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1,3-다이메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 203의 단계 5, 80mg)의 교반된 용액에 4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(63mg) 및 세슘 카본에이트(208mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 생성물을 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산/EtOAc 1:0 => 0:1)로 정제하여 표제 화합물(111mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 548.2 [M+H+].
단계 2: 4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-트라이플루오로메틸-벤조산
tert-부탄올(1㎖) 및 2-메틸-2-부텐(0.12㎖)중 4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드(105mg)의 용액에 0℃의 물(0.8㎖)중 나트륨 클로라이트(28mg) 및 나트륨다이하이드로겐포스페이트-이수화물(34mg)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 및 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M 수성 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조하고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 표제 화합물(104mg)을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 562.1 [M-H+].
실시예 215
3-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00238
단계 1: 3-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조나이트릴
실시예 156의 단계 1과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1,3-다이메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 203의 단계 5)을 3-클로로-4-플루오로벤조나이트릴 및 세슘 카본에이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 511.2 [M+H+].
단계 2: 3-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산
실시예 156의 단계 2와 유사하게, 3-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조나이트릴을 수성 KOH로 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 530.0 [M+H+].
실시예 216
4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조산
Figure pct00239
단계 1: 4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조나이트릴
실시예 156의 단계 1과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1,3-다이메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 203의 단계 5)을 3,4-다이플루오로벤조나이트릴 및 세슘 카본에이트와 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 495.2 [M+H+].
단계 2: 4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조산
실시예 156의 단계 2와 유사하게, 4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조나이트릴을 수성 KOH로 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 514.4 [M+H+].
실시예 217
6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산 메틸 에스터
Figure pct00240
실시예 163과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로-메틸-프로필]-1,3-다이메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 203의 단계 5)을 트라이에틸아민 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄의 존재하에 메틸-6-클로로-니코틴에이트와 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 511.2 [M+H+].
실시예 218
6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산
Figure pct00241
실시예 164와 유사하게, 6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산 메틸 에스터(실시예 217)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 495.1 [M-H+].
실시예 219
4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-트라이플루오로메틸-벤조산
Figure pct00242
단계 1: 4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드
실시예 214의 단계 1과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1,3-다이메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 203의 단계 5)을 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드와 세슘 카본에이트의 존재하에 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 548.1 [M+H+].
단계 2: 4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-트라이플루오로메틸-벤조산
실시예 214의 단계 2와 유사하게, 4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드를 나트륨 클로라이트로 산화시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 562.0 [M-H+].
실시예 220
4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-트라이플루오로메틸-벤조산
Figure pct00243
단계 1: 4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드
실시예 214의 단계 1과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 151의 단계 7)을 4-플루오로-2-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드와 세슘 카본에이트의 존재하에 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 532.0 [M-H+].
단계 2: 4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-트라이플루오로메틸-벤조산
실시예 214의 단계 2와 유사하게, 4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드를 나트륨 클로라이트로 산화시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 548.1 [M-H+].
실시예 221
2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터
Figure pct00244
단계 1 내지 4: 3-클로로-5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1 H -피리딘-2-온
표제 화합물을 실시예 189의 단계 1 내지 4와 유사하게 (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세트산 메틸 에스터 및 5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-카복실산(CAS [677762-31-1])으로부터 제조하였다. 회백색 고체. MS (m/e) = 410.1 [M+H+].
단계 5: 3-클로로-5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1 H -피리딘-2-온
실시예 147의 단계 5와 유사하게, 3-클로로-5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 BBr3과 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 393.8 [M-H+].
단계 6: 2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터
실시예 151의 단계 8과 유사하게, 3-클로로-5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온을 3-클로로-4-메톡시카보닐페닐보론산, 구리(II)-아세테이트 및 피리딘과 반응시켜 표제 화합물을 무색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 564.1 [M+H+].
실시예 222
2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00245
실시예 141과 유사하게, 2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터(실시예 221)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 550.0 [M-H+].
실시예 223
6-{3-클로로-4-[2-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터
Figure pct00246
실시예 163과 유사하게, 3-클로로-5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 221, 단계 5)을 메틸-6-클로로-4-(트라이플루오로메틸)-니코틴에이트와 트라이에틸아민 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄의 존재하에 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 599.1 [M+H+].
실시예 224
6-{3-클로로-4-[2-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산
Figure pct00247
실시예 164와 유사하게, 6-{3-클로로-4-[2-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터(실시예 223)를 가수분해시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 583.0 [M-H+].
실시예 225
3'-클로로-3-플루오로-4'-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-바이페닐-4-카복실산
Figure pct00248
단계 1: 3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-3-일-부탄-2-올
화합물을 실시예 58의 단계 2 내지 5와 유사하게 2-클로로-4-브로모아세토페논(CAS 등록 번호 252561-81-2) 및 3-브로모퀴놀린(CAS 등록 번호 5332-24-1)으로부터 제조하였다. 연황색 오일. MS (m/e) = 446.1 [M+H+].
단계 2: 3'-클로로-3-플루오로-4'-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-바이페닐-4-카복실산
화합물을 실시예 60의 단계 2와 유사하게 3-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1,1,1-트라이플루오로-2-퀴놀린-3-일-부탄-2-올 및 3-플루오로-4-메톡시카보닐페닐-오론산(CAS 등록 번호 505083-04-5)으로부터 제조하였다. LiOH 수용액(1N)을 반응 혼합물에 첨가함으로써, 생성된 에스터를 가수분해하였다. 연황색 오일. MS (m/e) = 504.1 [M+H+].
실시예 226
3'-클로로-4-플루오로-4'-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-바이페닐-3-카복실산
Figure pct00249
화합물을 실시예 225와 유사하게 3-에톡시카보닐-4-플루오로페닐보론산(CAS 등록 번호 874219-36-0)으로부터 제조하였다. 연황색 오일. MS (m/e) = 504.1 [M+H+].
실시예 227
5-클로로-6-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴녹살린-6-일-프로필)-펜옥시]-니코틴산
Figure pct00250
단계 1: 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-퀴녹살린-6-일-에탄온
다이에틸 에터(5.9㎖)중 tert-부틸마그네슘 클로라이드(CAS 등록 번호 677-22-5)의 2M 용액을 THF(10㎖)중 2-클로로-4-메톡시페닐아세트산(1.173g, CAS 등록 번호 91367-09-8)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. THF(3㎖)중 메틸 6-퀴녹살린카복실레이트(1g, CAS 등록 번호 23088-23-5)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 수성 HCl(25%, 1.5㎖) 및 물(30㎖)을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4상에서 건조한 후, 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, EtOAc/헵탄 1:2)로 정제하여 표제 화합물(480mg)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 313.2 [M+H+].
단계 2: 3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴녹살린-6-일-프로필)-페놀
화합물을 실시예 1의 단계 4 및 5, 및 실시예 147의 단계 5와 유사한 BBr3 에 의한 탈보호와 유사하게 2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-퀴녹살린-6-일-에탄온으로부터 제조하였다. 연황색 포말. MS (m/e) = 381.2 [M+H+].
단계 3: 5-클로로-6-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴녹살린-6-일-프로필)-펜옥시]-니코틴산
DABCO(2mg)를 DMF(5㎖)중 메틸 5,6-다이클로로니코틴에이트(27mg, CAS 등록 번호 56055-54-0), 3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴녹살린-6-일-프로필)-페놀(50mg) 및 트라이에틸아민(17mg)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LiOH 수용액(1N, 1㎖)을 첨가한 후, 2시간 동안 교반하여 중간체 에스터를 가수분해시켰다. 혼합물을 분취용 HPLC(C18-컬럼, 용매 구배 0.1% HCOOH[aq]중 20-98% CH3CN)로 정제하여 표제 화합물(10mg)을 백색 포말로서 수득하였다. MS (m/e) = 536.1 [M+H+].
실시예 228
2-클로로-4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴녹살린-6-일-프로필)-펜옥시]-벤조산
Figure pct00251
화합물을 실시예 82와 유사하게 3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴녹살린-6-일-프로필)-페놀(실시예 227의 단계 2)로부터 제조하였다. 연황색 포말. MS (m/e) = 537.2 [M+H+].
실시예 229
3'-클로로-4'-[2-(5-시아노-4-메틸-티오펜-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산
Figure pct00252
단계 1: 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-프로필]-3-메틸-티오펜-2-카보나이트릴
헥산(0.18㎖)중 n-부틸리튬(1.6M)의 용액을 0℃의 THF(2㎖)중 다이이소프로필아민(0.212㎖)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 후, -78℃까지 냉각하였다. 3-메틸티오펜-2-카보나이트릴(184mg, CAS 등록 번호 55406-13-8)을 -78℃에서 첨가한 후, 30분 동안 교반하였다. THF(1㎖)중 2-(4-브로모-2-클로로페닐)에탄온(248mg, CAS 등록 번호 749932-89-6)의 용액(실시예 58의 단계 2와 유사하게 2-클로로-4-브로모아세토페논[CAS 등록 번호 252561-81-2]으로부터 제조됨)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 물(0.2㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0 → 100 % EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(100mg)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (m/e) = 370.0 [M+H+].
단계 2: 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3-메틸-티오펜-2-카보나이트릴
화합물을 실시예 58의 단계 4 및 5와 유사하게 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-프로필]-3-메틸-티오펜-2-카보나이트릴로부터 제조하였다. 연황색 오일. MS (m/e, ISP 음이온) = 436.3 [M-H+].
단계 3: 3'-클로로-4'-[2-(5-시아노-4-메틸-티오펜-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산
화합물을 실시예 60의 단계 2와 유사하게 5-[2-(4-브로모-2-클로로-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3-메틸-티오펜-2-카보나이트릴 및 3-플루오로-4-메톡시카보닐페닐보론산(CAS 등록 번호 505083-04-5)으로부터 제조하였다. LiOH 수용액(1N)을 반응 혼합물에 첨가하여 생성된 에스터를 가수분해시켰다. 연황색 고체. MS (m/e, ISP 음이온) = 496.3 [M-H+].
실시예 230
3'-클로로-4'-[2-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산
Figure pct00253
화합물을 실시예 229와 유사하게 1-메틸피롤-2-카보나이트릴(CAS 등록 번호 34884-10-1)로부터 제조하였다. 연황색 포말. MS 498.1 [M+H2O].
실시예 231
5-클로로-6-{3-클로로-4-[2-(6-시아노-5-메틸-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산
Figure pct00254
단계 1: 5-요오도-3-메틸-피리딘-2-카보나이트릴
물(3.2㎖)중 NaNO2(738mg)의 용액을 0℃의 5N 수성 HCl(8.2㎖)중 5-아미노-3-메틸피리딘-2-카보나이트릴(950mg, CAS 등록 번호 252056-70-5)의 혼합물에 첨가한 후, 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 물(3.2㎖)중 KI(2.6g)의 용액을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 실온에서 5분 후, 물(10㎖)을 첨가하고, 실온에서 추가로 5분 교반하였다. EtOAc(25㎖), 및 이어서 0℃에서 수성 6N NaOH(5.9㎖)를 첨가하였다. 상을 분리하였다. 유기 층을 수성 Na2S2O3 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조한 후, 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 0 → 30 % EtOAc/헵탄)로 정제하여 표제 화합물(1.2g)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 254.0 [M+H+].
단계 2: 5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3-메틸-피리딘-2-카보나이트릴
표제 화합물을 실시예 58의 단계 2 내지 5와 유사하게 1-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1-에탄온(CAS 등록 번호 41068-36-4)으로부터 제조하였다. 5-요오도-3-메틸-피리딘-2-카보나이트릴을 단계 3에서 n-부틸 리튬 대신에 -20℃에서 이소프로필마그네슘클로라이드/LiCl로 처리하여 금속화를 수행하였다. 연황색 고체. MS (m/e) = 383.2 [M+H+].
단계 3: 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3-메틸-피리딘-2-카보나이트릴
표제 화합물을 실시예 147의 단계 5와 유사하게 5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3-메틸-피리딘-2-카보나이트릴로부터 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e, ISP 음이온) = 369.2 [M-H+].
단계 4: 5-클로로-6-{3-클로로-4-[2-(6-시아노-5-메틸-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산
표제 화합물을 실시예 227의 단계 3과 유사하게 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3-메틸-피리딘-2-카보나이트릴로부터 제조하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 524.1 [M-H+].
실시예 232
2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00255
단계 1: 5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1 H -피롤-2-카보나이트릴
표제 화합물을 실시예 58의 단계 2 내지 5와 유사하게 1-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1-에탄온(CAS 등록 번호 41068-36-4)으로부터 제조하였다. 피롤-2-카보나이트릴(CAS 등록 번호 34884-10-1)을 단계 3에서 n-부틸 리튬 대신에 -70℃의 LDA로 처리하여 금속화를 수행하였다. 연황색 고체. MS (m/e, ISP 음이온) = 371.1 [M-H+].
단계 2: 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1 H -피롤-2-카보나이트릴
표제 화합물을 실시예 147의 단계 5와 유사하게 5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피롤-2-카보나이트릴로부터 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e, ISP 음이온) = 357.1 [M-H+].
단계 3: 2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산
화합물을 실시예 82와 유사하게 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피롤-2-카보나이트릴로부터 제조하였다. 백색 포말. MS (m/e, ISP 음이온) = 512.1 [M-H+].
실시예 233
5-클로로-6-{3-클로로-4-[2-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산
Figure pct00256
표제 화합물을 실시예 227의 단계 3과 유사하게 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피롤-2-카보나이트릴(실시예 232의 단계 2)로부터 제조하였다. MS (m/e) = 516.0 [M+H+].
실시예 234
5-클로로-6-{3-클로로-4-[2-(5-시아노-4-메틸-티오펜-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산
Figure pct00257
단계 1: 5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3-메틸-티오펜-2-카보나이트릴
표제 화합물을 실시예 58과의 단계 2 내지 5와 유사하게 1-(2-클로로-4-메톡시페닐)-1-에탄온(CAS 등록 번호 41068-36-4)으로부터 제조하였다. 3-메틸티오펜-2-카보나이트릴(CAS 등록 번호 55406-13-8)을 단계 3에서 n-부틸 리튬 대신에 -70℃의 LDA로 처리하여 금속화를 수행하였다. 황색 오일. MS (m/e, ISP 음이온) = 388.3 [M-H+].
단계 2: 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3-메틸-티오펜-2-카보나이트릴
표제 화합물을 실시예 147의 단계 5와 유사하게 5-[2-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3-메틸-티오펜-2-카보나이트릴로부터 제조하였다. 연갈색 포말. MS (m/e, ISP 음이온) = 374.2 [M-H+].
단계 3: 5-클로로-6-{3-클로로-4-[2-(5-시아노-4-메틸-티오펜-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산
표제 화합물을 실시예 227의 단계 3과 유사하게 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3-메틸-티오펜-2-카보나이트릴로부터 제조하였다. 백색 포말. MS (m/e, ISP 음이온) = 530.0 [M-H+].
실시예 235
2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(5-시아노-4-메틸-티오펜-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00258
화합물을 실시예 82와 유사하게 5-[(1S,2R)-2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-3-메틸-티오펜-2-카보나이트릴(실시예 234, 단계 2)로부터 제조하였다. 백색 포말. MS (m/e, ISP 음이온) = 529.1 [M-H+].
실시예 236
6-{3-클로로-4-[2-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산
Figure pct00259
표제 화합물을 실시예 227의 단계 3과 유사하게 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피롤-2-카보나이트릴(실시예 232 단계 2) 및 메틸 6-클로로니코틴에이트(CAS 등록 번호 73781-91-6)로부터 제조하였다. 백색 포말. MS (m/e, ISP 음이온) = 477.9 [M-H+].
실시예 237
5-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00260
실시예 163과 유사하게, 5-[2-(2,3-다이클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 197의 단계 5; 150mg, 0.38mmol)을 2㎖ DMF중 메틸-5-클로로-2-피리다진카복실레이트(67mg, 0.38mmol), 0.069㎖ TEA 및 6mg DABCO와 실온에서 4시간 동안 반응시켜 184mg의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (M+H+) = 532.1.
실시예 238
5-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산
Figure pct00261
1.2㎖ THF중 5-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터(실시예 237; 160mg, 0.3mmol)를 0.6㎖ 1N 수성 NaOH로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1㎖ 1N HCl을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과 제거하고, 진공중에 농축하여 156mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+H+) = 518.1
실시예 239
2-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터
Figure pct00262
5-[2-(2,3-다이클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1-메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 197의 단계 5; 198mg, 0.50mmol) 및 2-브로모-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(0.23㎖, 1.5mmol)를 1㎖ 다이메틸아세트아미드에 용해시키고, 60mg NaOH(미세하게 분말화됨)로 처리하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 2-브로모-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(0.11㎖, 0.75mmol), 및 이어서 30mg NaOH(미세하게 분말화됨)를 첨가하였다. 실온에서 19시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음-물(10㎖)에 붓고, 수성 2N HCl을 사용하여 pH를 3까지 조정하였다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 합한 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 여과 제거하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(8g SiO2, EtOAc/헵탄 2:1)로 정제하여 118mg의 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다. MS (M+H+) = 510.2.
실시예 240
2-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-메틸-프로피온산
Figure pct00263
실시예 238과 유사하게, 2-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터(실시예 239; 104mg, 0.2mmol)를 50℃에서 3시간 동안 가수분해시켜 96mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+H+) = 482.0.
실시예 241
4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-트라이플루오로메틸-벤조산
Figure pct00264
단계 1: 4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드
실시예 214의 단계 1과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1,3-다이메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 203의 단계 5)을 N,N-다이메틸아세트아미드중 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드와 세슘 카본에이트의 존재하에 반응시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 548.1 [M+H+].
단계 2: 4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-트라이플루오로메틸-벤조산
실시예 214의 단계 2와 유사하게, 4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-트라이플루오로메틸-벤즈알데하이드를 tert-부탄올, 2-메틸-2-부텐 및 물중 나트륨다이하이드로겐포스페이트-이수화물의 존재하에 나트륨 클로라이트로 처리하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 562.0 [M-H+].
실시예 242
2-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00265
실시예 163과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1,3-다이메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 203의 단계 5)을 2-클로로-4-(트라이플루오로메틸)피리미딘-5-카복실레이트와 트라이에틸아민 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄의 존재하에 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 580.2 [M+H+].
실시예 243
2-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산
Figure pct00266
실시예 141과 유사하게, 2-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 242)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 566.1 [M+H+].
실시예 244
3-클로로-4-{3-클로로-4-[(1S,2S)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00267
단계 1: 3-클로로-4-{3-클로로-4-[(1S,2S)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조나이트릴 및 3-클로로-4-{3-클로로-4-[(1R,2R)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조나이트릴
3-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조나이트릴(실시예 215의 단계 1)을 이동상으로서 헵탄중 5% 에탄올을 사용하는 키랄팩 AD 컬럼상 키랄 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 3-클로로-4-{3-클로로-4-[(1S,2S)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산
실시예 156의 단계 2와 유사하게, 3-클로로-4-{3-클로로-4-[(1S,2S)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조나이트릴을 수성 KOH로 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 528.1 [M-H+].
실시예 245
3-클로로-4-{3-클로로-4-[(1R,2R)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산
Figure pct00268
실시예 156의 단계 2와 유사하게, 3-클로로-4-{3-클로로-4-[(1R,2R)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조나이트릴(실시예 244의 단계 1)을 수성 KOH로 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 528.1 [M-H+].
실시예 246 및 247
6-{3-클로로-4-[(1S,2S)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산, 및
6-{3-클로로-4-[(1R,2R)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산
Figure pct00269
및
Figure pct00270
6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산(실시예 218)을 이동상으로서 헵탄중 15%(에탄올+ 0.5% HCOOH)를 사용하는 키랄팩 AD 컬럼상 키랄 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하여 무색 고체로서 6-{3-클로로-4-[(1S,2S)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산(MS (m/e, ISP 음이온) = 495.1 [M-H+]) 및 무색 고체로서 6-{3-클로로-4-[(1R,2R)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산(MS (m/e, ISP 음이온) = 495.1 [M-H+])을 수득하였다.
실시예 248 및 249
4-{3-클로로-4-[(1S,2S)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산, 및
4-{3-클로로-4-[(1R,2R)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산
Figure pct00271
및
Figure pct00272
4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산(실시예 204)을 이동상으로서 헵탄중 15%(에탄올+ 0.5% HCOOH)를 사용하는 키랄팩 AD 컬럼상 키랄 HPLC에 의해 거울상이성질체로 분리하여 무색 고체로서 4-{3-클로로-4-[(1S,2S)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산(MS (m/e, ISP 음이온) = 512.2 [M-H+]), 및 무색 고체로서 4-{3-클로로-4-[(1R,2R)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산(MS (m/e, ISP 음이온) = 512.2 [M-H+])을 수득하였다.
실시예 250
5-클로로-6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산 메틸 에스터
Figure pct00273
실시예 163과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1,3-다이메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 203의 단계 5)을 메틸-5,6-다이클로로니코틴에이트와 트라이에틸아민 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄의 존재하에 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 545.2 [M+H+].
실시예 251
5-클로로-6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산
Figure pct00274
실시예 164와 유사하게, 5-클로로-6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산 메틸 에스터(실시예 250)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 528.8 [M-H+].
실시예 252
6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-5-메틸-니코틴산
Figure pct00275
실시예 163과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1,3-다이메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 203의 단계 5)을 5-시아노-2-플루오로-3-피콜린과 트라이에틸아민 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄의 존재하에 반응시켰다. 이러한 반응의 생성물을 실시예 156의 단계 2와 유사하게 수성 KOH로 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 509.1 [M-H+].
실시예 253
2-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터
Figure pct00276
실시예 163과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1,3-다이메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 203의 단계 5)을 메틸-2-클로로피리미딘-5-카복실레이트와 트라이에틸아민 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄의 존재하에 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 512.2 [M+H+].
실시예 254
2-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리미딘-5-카복실산
Figure pct00277
실시예 164와 유사하게, 2-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터(실시예 253)를 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e, ISP 음이온) = 496.1 [M-H+].
실시예 255
6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-메틸-니코틴산
Figure pct00278
단계 1: 6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-메틸-니코티노나이트릴
실시예 163과 유사하게, 5-[2-(2-클로로-4-하이드록시-페닐)-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-프로필]-1,3-다이메틸-1H-피리딘-2-온(실시예 203의 단계 5)을 5-시아노-2-플루오로-6-피콜린과 트라이에틸아민 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄의 존재하에 반응시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 492.1 [M+H+].
단계 2: 6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-메틸-니코틴산
실시예 156의 단계 2와 유사하게, 6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-메틸-니코티노나이트릴을 수성 KOH로 가수분해시켜 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. MS (m/e) = 511.2 [M+H+].
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00279
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여 각각 120 또는 350mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 필름 코팅 층의 수용액/현탁액으로 래커링한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00280
성분을 체질하고, 혼합하고, 사이즈 2의 캡슐에 충전한다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure pct00281
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00282
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사쉐를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure pct00283
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 충전한다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00284

    상기 식에서,
    A는 C-R1b 또는 N이고;
    R1c 및 R1d중 하나는 -X-R6이고;
    X는 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -C(=O)-, -S(=O)2-O-, -C(=O)-NR7-, -NR7-C(=O)-, -S(=O)2-NR7-, -NR7-S(=O)2- 및 -NR8-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R8은 수소, C1-7-알킬 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 피리딜 고리는 카복실로 치환되고;
    R6은 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, 및 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되는 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐; 페닐이 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐-C1-7-알킬; 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 및 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 치환되는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    X가 -O-, -C(=O)-NR7- 또는 -NR7-C(=O)-인 경우, R6은 또한 카복실-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬로부터 선택되고;
    R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e중 나머지가 서로 독립적으로 수소, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 할로겐-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알킬-설포닐옥시, 하이드록시, 하이드록시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 아미노-C1-7-알콕시, 시아노, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐아미노-C1-7-알콕시, C1-7-알킬카보닐옥시-C1-7-알콕시, 아미노카보닐-C1-7-알콕시, 다이-C1-7-알킬아미노, 다이-C2-7-알켄일아미노 및 C1-7-알킬설포닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, 트라이아졸릴-C1-7-알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 페닐은 1, 2 또는 3개의 할로겐 기로 치환되거나 치환되지 않고, R3은 수소 또는 C1-7-알킬이거나, 또는
    R2 및 R3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C5-사이클로알킬 고리를 형성하고;
    R4는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀리닐 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 고리이되, 상기 헤테로아릴 고리는 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, 시아노, C1-7-알킬, C3-7-사이클로알킬-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, C1-7-알콕시-C1-7-알콕시, 시아노-C1-7-알콕시, 하이드록시-C1-7-알콕시, 할로겐-C1-7-알콕시, 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, R9R10N-카보닐-C1-7-알콕시; 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, 카복실, C1-7-알콕시카보닐 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는 페닐; 피리딜; 피롤리딘 및 피페리딘로 이루어진 군으로부터 선택되되, 카복실 또는 C1-7-알콕시-카보닐로 치환되거나 치환되지 않는 헤테로사이클릴; 페닐-C1-7-알킬, 페닐옥시, 및 페닐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R9 및 R10은 수소 및 C1-7-알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린 및 티오모폴린으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    R5는 수소 또는 메틸이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    A가 C-R1b인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1c 및 R1d중 하나가 -X-R6이고;
    X가 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -C(=O)-, -S(=O)2-O-, -C(=O)-NR7-, -NR7-C(=O)-, -S(=O)2-NR7-, -NR7-S(=O)2- 및 -NR8-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R8이 수소, C1-7-알킬 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 피리딜 고리가 카복실로 치환되고;
    R6이 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, 및 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되는 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐; 페닐이 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐-C1-7-알킬; 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 및 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    X가 -O-, -C(=O)-NR7- 또는 -NR7-C(=O)-인 경우, R6이 또한 카복실-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬로부터 선택되고;
    R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e중 나머지가 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1c가 -X-R6이고;
    X가 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -O-, -O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-, -C(=O)-, -S(=O)2-O-, -C(=O)-NR7-, -NR7-C(=O)-, -S(=O)2-NR7-, -NR7-S(=O)2- 및 -NR8-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7이 수소 또는 C1-7-알킬이고;
    R8이 수소, C1-7-알킬 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 피리딜 고리가 카복실로 치환되고;
    R6이 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, 및 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되는 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐; 페닐이 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐-C1-7-알킬; 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 및 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    X가 -O-, -C(=O)-NR7- 또는 -NR7-C(=O)-인 경우, R6이 또한 카복실-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬로부터 선택되고;
    R1a, R1b, R1d 및 R1e가 서로 독립적으로 수소, 할로겐 및 할로겐-C1-7-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는
    화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1a, R1b, R1c, R1d 및 R1e중 3개 이하가 수소인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, 및 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되는 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐; 페닐이 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐-C1-7-알킬; 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴; 및 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되는 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시, 및 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되는 C3-7-사이클로알킬로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐; 또는 페닐이 카복실, 카복실-C1-7-알킬, C1-7-알콕시카보닐 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 페닐-C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 옥사졸릴, 피라졸릴 및 [1,2,4]옥사다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴이 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되고, 또한 할로겐, 할로겐-C1-7-알킬, C1-7-알킬, 하이드록시, 시아노, C1-7-알킬설포닐, C1-7-알콕시 및 할로겐-C1-7-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화학식 I의 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 헤테로사이클릴이되, 상기 헤테로사이클릴이 카복실, 카복실-C1-7-알킬, 카복실-C1-7-알콕시, C1-7-알콕시카보닐, C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알킬 및 C1-7-알콕시카보닐-C1-7-알콕시로부터 선택되는 기로 치환되는 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -O-, -O-CH2-, -CH2-O- 및 -O-CH2-CH2-O-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 결합, -CH2-CH2- 및 -CH=CH-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 -C(=O)-, -S(=O)2-O-, -C(=O)-NR7-, -NR7-C(=O)-, -S(=O)2-NR7-, -NR7-S(=O)2- 및 -NR8-로 이루어진 군으로부터 선택되고, R7이 수소 또는 C1-7-알킬이고, R8이 수소, C1-7-알킬 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 피리딜 고리가 카복실로 치환되는 화학식 I의 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 C1-7-알킬인 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소인 화학식 I의 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 티엔일, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 퀴녹살리닐, 벤조티아졸릴, 벤조트라이아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 3,4-다이하이드로-1H-이소퀴놀리닐 및 3,4-다이하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 고리이되, 상기 헤테로아릴 고리가 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 페닐이 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되거나 치환되지 않는 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 피리딜, 피라지닐, 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피롤릴, 티엔일, 피라졸로[1,5-a]피리딜 및 퀴녹살리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 고리이되, 상기 헤테로아릴 고리가 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 페닐이 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되거나 치환되지 않는 화학식 I의 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 피리딜, 피라지닐 및 2-옥소-1,2-다이하이드로피리디닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 고리이되, 상기 헤테로아릴 고리가 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 페닐이 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되거나 치환되지 않는 화학식 I의 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜 및 퀴녹살리닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴 고리이되, 상기 헤테로아릴 고리가 할로겐, 시아노, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 페닐이 카복실 또는 C1-7-알콕시카보닐로 치환되거나 치환되지 않는 화학식 I의 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 수소인 화학식 I의 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터,
    4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산,
    3-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 메틸 에스터,
    3-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산,
    4-{3-클로로-4-[(1R,2R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터,
    4-{3-클로로-4-[(1R,2R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산,
    4-{3-클로로-4-[(1S,2S)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터,
    4-{3-클로로-4-[(1S,2S)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산,
    4-(2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시}-에톡시)-벤조산 메틸 에스터,
    4-(2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시}-에톡시)-벤조산,
    (4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
    (4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-아세트산,
    3-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 메틸 에스터,
    3-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산,
    4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
    4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산,
    2-(4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터,
    2-(4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-프로피온산,
    4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터,
    4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산,
    4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
    4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산,
    (4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
    (4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-페닐)-아세트산,
    4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시설포닐}-벤조산,
    4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-벤조산,
    2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-이소니코틴산 메틸 에스터,
    4-({3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일}-메틸-아미노)-벤조산 메틸 에스터,
    2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-이소니코틴산,
    4-({3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일}-메틸-아미노)-벤조산,
    2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-옥사졸-4-카복실산,
    1-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일}-피페리딘-4-카복실산 에틸 에스터,
    1-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일}-피페리딘-4-카복실산,
    (3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터,
    (3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-피라졸-1-일)-아세트산,
    4-({3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스터,
    4-({3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-메틸)-벤조산,
    (4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
    (4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-페닐)-아세트산,
    3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-벤조산 메틸 에스터,
    3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-벤조산,
    [4-({3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-메틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스터,
    [4-({3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-메틸)-페닐]-아세트산,
    6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-피리딘-2-카복실산,
    3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-프로피온산 메틸 에스터,
    3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤조일아미노}-프로피온산,
    5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 에틸 에스터,
    5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산,
    3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
    3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터,
    3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-바이페닐-3-카복실산,
    3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
    3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산,
    3-{3'-클로로-4'-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-일}-프로피온산,
    3'-클로로-4'-{2-[2-(3-에톡시카보닐-페닐)-피리딘-4-일]-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필}-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터,
    4'-{2-[2-(4-카복시-페닐)-피리딘-4-일]-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필}-3'-클로로-바이페닐-4-카복실산,
    4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    3-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-3-카복실산,
    6-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-니코틴산,
    {3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-3-일}-아세트산,
    {3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-아세트산,
    5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-피리딘-2-카복실산,
    4-((E)-2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-비닐)-벤조산,
    4-(2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-페닐}-에틸)-벤조산,
    N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-테레프탈람산 메틸 에스터,
    N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-테레프탈람산,
    N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-이소프탈람산,
    N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-숙신암산,
    4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐카바모일}-부티르산,
    (3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐카바모일}-페닐)-아세트산,
    (4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐카바모일}-페닐)-아세트산,
    N-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐}-N-메틸-테레프탈람산,
    4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐설파모일}-벤조산,
    4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-페닐아미노}-벤조산,
    6,6'-(3-클로로-4-(3-(2-클로로피리딘-4-일)-4,4,4-트라이플루오로-3-하이드록시부탄-2-일)페닐아잔다이일)-다이니코틴산,
    (4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-페닐)-아세트산,
    4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리딘-2-카복실산,
    2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
    2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    (4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-펜옥시)-아세트산,
    4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-메톡시-벤조산,
    (3-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-페닐)-아세트산,
    4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조산,
    3-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    2-클로로-5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
    4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-메톡시-벤조산,
    4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산 에틸 에스터,
    4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산,
    4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
    4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-3-메톡시-벤조산,
    5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터,
    5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-피리딘-2-카복실산,
    2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-이소니코틴산 메틸 에스터,
    2-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-이소니코틴산,
    4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터,
    4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-피리딘-2-카복실산,
    (4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시메틸}-피라졸-1-일)-아세트산,
    6-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시}-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터,
    6-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(2-메틸-피리딘-4-일)-프로필]-펜옥시}-피리다진-3-카복실산,
    4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피리딘-4-일-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산 에틸 에스터,
    4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피리딘-4-일-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산,
    4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피리딘-4-일-프로필)-펜옥시메틸]-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
    4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피리딘-4-일-프로필)-펜옥시메틸]-3-메톡시-벤조산,
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    5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-피라진-2-카복실산,
    5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산,
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    2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리미딘-5-카복실산,
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    6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
    5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    5-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피라진-2-카복실산,
    6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터,
    6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피리다진-3-카복실산,
    2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터,
    2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-피리미딘-5-카복실산,
    6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-니코틴산 메틸 에스터,
    6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-니코틴산,
    4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-3-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
    4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-3-메톡시-벤조산,
    4-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-메톡시-벤조산 메틸 에스터,
    4-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-메톡시-벤조산,
    6-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산 메틸 에스터,
    6-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
    2-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터,
    2-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리미딘-5-카복실산,
    5-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    5-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산,
    6-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리다진-3-카복실산 메틸 에스터,
    6-{4-클로로-3-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리다진-3-카복실산,
    4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산 에틸 에스터,
    4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산,
    1-{4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-사이클로프로판카복실산 메틸 에스터,
    1-{4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-사이클로프로판카복실산,
    {4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-아세트산 메틸 에스터,
    {4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-아세트산,
    {3-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-아세트산,
    4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산 에틸 에스터,
    4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-펜옥시메틸]-벤조산,
    {4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-펜옥시메틸]-페닐}-아세트산,
    3'-클로로-3-플루오로-4'-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-이소퀴놀린-5-일-1-메틸-프로필)-바이페닐-4-카복실산,
    4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터,
    4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    2-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터,
    2-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
    4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조산,
    3-클로로-4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    (4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-페닐)-아세트산
    (4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-펜옥시)-아세트산 에틸 에스터,
    (4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-펜옥시)-아세트산,
    (5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-펜옥시)-아세트산 에틸 에스터,
    (5-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-펜옥시)-아세트산,
    6-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터,
    6-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산,
    3'-클로로-4-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-3-카복실산,
    3'-클로로-3-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
    3'-클로로-3-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    3,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
    3,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    4,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-3-카복실산,
    {3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-아세트산,
    3'-클로로-4-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터,
    3'-클로로-3-메톡시-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
    3'-클로로-3-메톡시-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    3'-클로로-3-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
    3'-클로로-3-플루오로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    3,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-프로필]-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
    3,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-카복실산,
    4,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-2-(6-메톡시-피리딘-3-일)-1-메틸-프로필]-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터,
    4,3'-다이클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-3-카복실산,
    {3'-클로로-4'-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-바이페닐-4-일}-아세트산,
    3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-4-플루오로-바이페닐-3-카복실산 에틸 에스터,
    3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-4-플루오로-바이페닐-3-카복실산,
    3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
    3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산,
    3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-메톡시-바이페닐-4-카복실산 메틸 에스터,
    3'-클로로-4'-[2-(1-에틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-메톡시-바이페닐-4-카복실산,
    2-클로로-4-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터,
    2-클로로-4-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    4-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터,
    4-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
    5-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터,
    5-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
    2-클로로-5-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 에틸 에스터,
    2-클로로-5-{4-클로로-3-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    4-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터,
    4-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    4-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터,
    4-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
    4-{5-클로로-2-플루오로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터,
    4-{5-클로로-2-플루오로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
    4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터,
    4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
    6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터,
    6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산,
    2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터,
    2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-트라이플루오로메틸-니코틴산,
    2-클로로-5-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산 에틸 에스터,
    2-클로로-5-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    5-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터,
    5-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
    4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-트라이플루오로메틸-벤조산,
    3-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조산,
    6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산 메틸 에스터,
    6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
    4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-트라이플루오로메틸-벤조산,
    4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-트라이플루오로메틸-벤조산,
    2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산 메틸 에스터,
    2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    6-{3-클로로-4-[2-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산 메틸 에스터,
    6-{3-클로로-4-[2-(5-클로로-1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산,
    3'-클로로-3-플루오로-4'-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-바이페닐-4-카복실산,
    3'-클로로-4-플루오로-4'-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴놀린-3-일-프로필)-바이페닐-3-카복실산,
    5-클로로-6-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴녹살린-6-일-프로필)-펜옥시]-니코틴산,
    2-클로로-4-[3-클로로-4-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-퀴녹살린-6-일-프로필)-펜옥시]-벤조산,
    3'-클로로-4'-[2-(5-시아노-4-메틸-티오펜-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산,
    3'-클로로-4'-[2-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-3-플루오로-바이페닐-4-카복실산,
    5-클로로-6-{3-클로로-4-[2-(6-시아노-5-메틸-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
    2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    5-클로로-6-{3-클로로-4-[2-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
    5-클로로-6-{3-클로로-4-[2-(5-시아노-4-메틸-티오펜-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
    2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(5-시아노-4-메틸-티오펜-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    6-{3-클로로-4-[2-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
    5-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산 메틸 에스터,
    5-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-피라진-2-카복실산,
    2-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-메틸-프로피온산 에틸 에스터,
    2-{2,3-다이클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-2-메틸-프로피온산,
    4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-트라이플루오로메틸-벤조산,
    2-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터,
    2-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산,
    3-클로로-4-{3-클로로-4-[(1S,2S)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    3-클로로-4-{3-클로로-4-[(1R,2R)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    6-{3-클로로-4-[(1S,2S)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
    6-{3-클로로-4-[(1R,2R)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
    4-{3-클로로-4-[(1S,2S)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
    4-{3-클로로-4-[(1R,2R)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산,
    5-클로로-6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산 메틸 에스터,
    5-클로로-6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산,
    6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-5-메틸-니코틴산,
    2-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스터,
    2-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-피리미딘-5-카복실산, 및
    6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-메틸-니코틴산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  21. 제 1 항에 있어서,
    4-{3-클로로-4-[(1R,2R)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(5-메틸-피라진-2-일)-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산,
    4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시메틸}-벤조산,
    2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    4-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조산,
    6-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-벤질옥시}-니코틴산,
    4-{3-클로로-4-[3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-2-(1-메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-프로필]-펜옥시}-3-플루오로-벤조산,
    6-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-4-트라이플루오로메틸-니코틴산,
    2-클로로-4-{3-클로로-4-[2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    3-클로로-4-{3-클로로-4-[(1R,2R)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-벤조산,
    6-{3-클로로-4-[(1S,2S)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-니코틴산, 및
    4-{3-클로로-4-[(1S,2S)-2-(1,5-다이메틸-6-옥소-1,6-다이하이드로-피리딘-3-일)-3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시-1-메틸-프로필]-펜옥시}-2-플루오로-벤조산
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  22. 하기 화학식 II의 화합물을 트라이플루오로메틸트라이메틸실란 및 적합한 플루오라이드로 처리하여 R5가 수소인 하기 화학식 Ia의 화합물을 제조하는 단계,
    필요에 따라, 화학식 Ia의 화합물을 NaH와 같은 염기의 존재하에 메틸요오다이드로 알킬화시켜 R5가 메틸인 하기 화학식 Ib의 화합물을 제조하는 단계, 및
    필요에 따라, 제조된 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure pct00285

    화학식 Ia
    Figure pct00286

    화학식 Ib
    Figure pct00287

    상기 식에서,
    A, R1a 내지 R1e, R2, R3 및 R4는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  23. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    글루코코르티코이드 수용체 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    글루코코르티코이드 수용체 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  27. 제 26 항에 있어서,
    당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  28. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    다른 당뇨병 치료제와 병용으로 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료 효과량을 이를 필요로 하는 인간 또는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방 방법.
  30. 글루코코르티코이드 수용체 조절과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. 제 30 항에 있어서,
    당뇨병의 치료 및/또는 예방을 위한 용도.
  32. 실질적으로 상기한 바와 같은 신규한 화합물, 공정, 방법, 및 이러한 화합물의 용도.
KR1020117022344A 2009-03-26 2010-03-23 1,1,1-트라이플루오로-2-하이드록시프로필 화합물 KR101368074B1 (ko)

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