TW201036611A - 1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropyl compounds - Google Patents

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methyl
chloro
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Daniel Hunziker
Christian Lerner
Werner Mueller
Ulrike Obst Sander
Philippe Pflieger
Pius Waldmeier
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Hoffmann La Roche
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Description

201036611 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於三氟销基別化合物，巧』造， 含有彼等之醫藥組合物，及其作為藥劑之用途。本發明之 活性化合物係充作類皮質糖受體之調制劑，較佳為括抗 劑’且可用於治療糖尿病及其他病症，譬如脂血症障礙、 肥胖、高血壓、心金管疾病、腎上腺平衡缺失或抑營。
R 其中 Α 為 C-R1 b 或 N ;
Rlc4Rld之一為-X-R6，其中 X係選自下列組成之組群：鍵結、-(^2-(^2-、-<^=0：11- 、-0-、-0-CH2 -、-CH2-〇-、-〇-CH2-CH2-0-、-C(=0)-、 -S(=〇)2-〇-、-C(=〇)-NR7-、-NR7-C(=0)-、-S(=0)2-NR7-、 -NR7-S(=〇)2-及-NR8-，其中 R7為氮或Cl - 7 -烧基，且 R8係選自下列組成之組群：氫、c! .7-烧基及吡啶基， 該毗啶基環係被羧基取代； R6係選自下列組成之組群 苯基，該苯基係被選自羧基、羧基-c!_7-烷基、羧 基-Cu-烷氧基、c卜7-烷氧羰基、cv7-烷氧羰 146644 基-C丨-厂烧基、C卜烧氧羰基-Cu-烷氧基及被 羧基或C!—7-烷氧羰基取代之c3_7_環烷基之基團 取代，且此外，視情況被一或兩個取代基取代 ’取代基選自下列組成之組群：齒素、鹵素_
Cj-7-烧基、Ci.7-烷基、羥基、氰基、ci 7_烷基 石頁醯基、Cl - 7 -院氧基及鹵素-C! · 7 -貌氧基， 苯基-C丨烷基，其中苯基係被選自羧基、羧基_Ci 7_ 烷基、羧基-Ch-烧氧基、（^_7-烷氧羰基、c17_ 烷氧羰基-Ch-烷基及Ch-烷氧羰基_Ci 7_烷氧 基之基團取代，且此外，視情況被一或兩個取 代基取代，取代基選自下列組成之組群：鹵素 、齒素-Cl-7*·烷基、c卜7-烷基、羥基、氰基、
Ci-7~燒基續醯基、C卜7_烷氧基及鹵素_Ci7_烷氧 基， 雜芳基’该雜芳基係被選自羧基、羧基烧基、 緩基-C!-7-烧氧基、Cl7_烷氧羰基、Ci_7_烷氧羰 基~C1-7·燒基及Cu-烷氧羰基-q 7_烷氧基之基 團取你 且此外’視情況被一或兩個取代基取 代，取代基選自下列組成之組群：_素、函 素、^十烷基、Ch-烷基、羥基、氰基、（^ 7_烷 雜产s酸基、Q-7-烷氧基及i素-C卜7_烷氧基， '基该雜環基係被選自羧基、羧基-Ch-烷基、 緩其 Γ» 義土 '卜7_燒氧基、c卜7-烷氧羰基、C卜7_烷氧羰 、C1卞提基及C卜7_烷氧羰基_Ci _7_烷氧基之基 201036611 團取代， 且若 X 為-Ο-、-C〇=0)-NR7 -或-NR7 -C(=〇)-， 則R6亦選自羧基-C卜7_烷基與（：卜7_烷氧羰基-Q-7-烷 基； 而其他Rla、R]b、Rlc、Rld及Rie係互相獨立選自下列組成 之組群 氫、Cn烧基、（：3_7_環烷基_(^_7-烷基、鹵素、鹵素_ C卜7_烷基、鹵素-C卜<7-烷氧基、-素—〇卜7_烷基_續醯氧 基、經基、經基-Cu-烷基、q_7_烷氧基、c^7_烷氧 基-Cn烧氧基、羥基-c! — 7-烷氧基、胺基_c] 7_烷氧基、 氰基、羧基、羧基-C!·7-烷基、羧基_Ci7·烧氧基、Cl 7_ 烧氧数基、Cn烧氧羰基-C!—7-烷氧基、Ci7i氧羰基 胺基-Cn烧氧基、q—7·烷羰基氧基_Ci 7_烷氧基、胺 基幾基-C卜7_烧氧基、二-Ch_烷胺基、二_c2 7_烯基胺 基及Ci ― 7 -烧基項醯基胺基； R2係選自下列組成之組群：c卜7_烷基、c3 7_環烷基（丨_7 烷基、羧基-Cu-烷基、Cl_7_烷氧羰基烷基、三 唑基-C1_7_烷基及苯基，該苯基係為未經取代或被—、 二或三個齒素基團取代； R3為氫或CV7-烧基； 起形成C3-C5-環烷基 或R2與R3和彼等所連接之碳原子一 環； R 為雜芳基環 --------π .吡啶基、吡巧 喷啤基、。荅呼基、2-S同基-1，2-二氫吨π定基、咬啦基 146644 201036611 峻p林基、唓v林基、峨咯基、P比唾基、η米唾基、p塞唾基' 嘧吩基、吡唑并[l，5-a]吡啶基、咪唑并[u_a]吡啶基、喹 喏啉基、苯并嘧唑基、苯并三唑基、吲哚基、吲唑基、 3’4-二氫-1H-異喹啉基及3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2_b][1，4]崎畊 基’该雜芳基環係為未經取代或被一、二或三個取代 基取代’取代基選自下列組成之組群 函素、i素-c^-烷基、氰基、Cl 7—烷基、〇3 7_環 烷基-Ch-烧基、Ch-烷氧基、Cl_7_烷氧基心^烷 氧基、氰基-c^7·烷氧基、羥基_Ci 7_烷氧基、商素_ Cw烷氧基、羧基 '羧基_Ci_7_烷基、羧基（"-烷 氧基、Cu-烧氧羰基、Cu-烷氧羰基—Cu-烷基、 Cl-7·燒氧羰基-Cy烧氧基， R9R10N-羰基-Ch-烷氧基，其中妒與尺1〇係獨立選自 氫或Ci -7-烧基，或R9與Rl 〇和彼等所連接之氮 原子一起形成雜環，選自四氫吡咯、六氫吡啶、 嗎福P林或硫代嗎福P林， 苯基，該苯基係為未經取代或被一、二或三個取 代基取代’取代基選自下列組成之組群：齒素、 鹵素-Ci·7-烷基、C17_烷基、羥基、氰基、羧 基、烧氧羰基及C卜7-烷氧基； 吡啶基， 雜環基’選自四氫吡咯與六氫吡啶所組成之組群， 該雜環基環係為未經取代或被羧基或q _7_烷氧 基-毁基取代， 146644 201036611 本基-C] _ 7 -烧基， 苯基氧基，及 苯基-C〖_7-烧氧基；且 R5為氫或甲基； 或其藥學上可接受之鹽。 式I化合物為類皮質糖受體(GR)拮抗劑。 【先前技術】 類皮質糖係負責數種生理功能，包 性回應之應答，以及㈣生㈣用之刺激與在末梢處之^ 萄糖利H類皮質糖係經由歸屬於核類固醇受體族群之 胞内類皮質糖受體(GR)而發生作用。未活化之GR係被定 位於細胞之細胞質中，且係與數種查伯酮烛叩酿幻蛋白質 有關聯。當配位Μ活化此受體時，複合物係在細胞核中移 位，且係與位於數種基因啟動子中之類皮質糖回應元素交 互作用。此受體可在細胞核中充作同種二聚體或異種二聚 體。再者，數種有關聯之共活化劑或共阻遏物亦可與該複 &物父互作用。此大範圍之可能組合會導致數種GR構形 與數種可能之生理學應答。 病理學疾病，例如糖尿病、Cushing氏徵候簇或抑鬱係與 中專至嚴重皮質固醇官能宄進有關聯（Chi〇dini等人，丑wr. 2005，第 153 卷，第 837-844 頁；Young，Simw 2004,第 7⑷卷，第205-208頁）。GR拮抗劑投藥已被証實係於臨床上 在抑鬱（Flores等人，#,經心理赛湮學2006，第31卷，第628-636頁）中，或在Cushing氏徵候簇（Chu等人，/ C枷. 146644 201036611
MeiM. 2001，第86卷，第3568-3573頁）中具活性。此等臨床証 據係說明有效且選擇性GR拮抗劑在許多適應徵（例如糖尿 病、脂血症障礙、肥胖、高血壓、心血管疾病或抑鬱）中 之潛在臨床價值（Von Geldem 等人，J. Md. C/zem. 2004,第 47 (17) 卷，第 4213-4230 頁；Hu 等人，Dmg 2006，第 67 卷， 第8Ή-883頁；Andrews,麈力輿廢铲f册2005,第15卷，第437-450頁）。此研究途徑亦可改善末梢胰島素敏感性（Zinker等 人，Μ伽.C7/«. 2〇〇7，第57卷，第380-387頁），且保護胰召細 胞（Delauney 等人，/. C7i>z. /m邮ί· 1997,第（100)卷，第 2094-2098 頁）。 糖尿病患者具有經增加含量之斷食企糖，其在臨床上係 與糖生成作用之經減弱控制有關聯（DeFronzo, Med C〖in. iV. Am. 2004,第88卷，第787-835頁）。肝糖生成作用過程係在類皮 質糖之控制下。非專一性GR拮抗劑（RU486/米非普利史東 (mifepristone))之臨床投藥係劇烈地導致在正常自願者中斷食 血衆葡萄糖之降低（Garrel等人，C版五1995，第 80⑵卷，第379-385頁），且以慢性方式導致在Cushing氏病患 中 jk 漿 HbAlc 之降低（Nieman 等人，《/. 1985, 第61⑶卷，第536-540頁）。再者，給予勒帕茄驗缺乏之動物 之此藥物係使斷食血漿葡萄糖（ob/ob老鼠，Gettys等人，/批X Ok. 1997，第21卷，第865-873頁），以及糖原酵素之活性 (db/db 老鼠，Friedman 等人，所£>/· CTiem. 1997，第 272 (50)卷第 31475-31481頁）正常化。肝臟專一性剔除之老鼠已被產生， 且此等動物當其係經斷食48小時以排除嚴重低血糖之危險 時，係顯示適度低血糖（Opherk等人，Mo/. 2004,第18 146644 201036611 ⑹卷，第1346-1353頁）。 亦已知米非普利史東（Mifepristone)會經由回饋機制之活化 作用，刺激下丘腦-腦垂體-腎上腺（HPA)轴，其係導致在血 液中循環之内源皮質類固醇之增加（Gaillard等人，偷仏 A⑽1如·.腦，第81卷，第3879_3882頁）。在長期治療之後， 米非普利史東（Mifepristone)亦會誘發一些腎上腺機能不全病 Μ (至尚達1年，關於回顧，可參閱：simik_Ware等人， 避#，第68卷，第4〇9-42〇頁）。 對於欲被使用於適應徵譬如糖尿病、脂血症障礙、肥胖 、高血壓m管疾病中之GR調·，必須限制會活化 或抑制腦轴之風險。數種策略可用以達成此項目的，例 U #具中等至兩肝臟選擇性之藥物，或獲得不會渗 透腦部之藥物。肝臟_性可經由將以肝臟料標的之載 體引進分子中，或藉由限制物質在身體中分佈之體積而獲 得。相反地，對於欲被使用於適應徵譬如腎上腺概平衡 t失、失眠或㈣中之GR調㈣，必須獲得具有中等至 尚腦部選擇性之藥物。 【發明内容】 員目的係為提供類皮質糖受 有效且高度選擇性調· 體(GR)之 GR拮抗劑。此種GR調制 、擇r生之 作為，α療活性物皙蚀田，植 別是在治療及/或預防與類皮質糖為 、 病上。 又體之调制有關聯之疾 於本說明文中 烷基”一詞 單獨或與其他基團合併， 146644 201036611 係指分枝狀或直鏈單價飽和脂族烴基團，具有一至二十個 碳原子，較佳為一至十六個碳原子，更佳為一至十個碳原 --jp~ 0 低碳烷基"或"Ch-院基”術語，單獨或併用，係表示具 有1至7個碳原子之直鏈或分枝㈣基，較佳為具有⑴ 個碳原子之直鏈或分枝鏈燒基，而特佳為具有個碳 原子之直鏈或分枝鏈院基。直鏈與分枝狀〔"院基之實例 Ο 〇 為甲基'乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁 基、異構戊基類、異構己基類及異構庚基類，較佳為甲基 與乙基’而最佳為甲基。 低反烯基< C2.7-烯基，，術語表示直鏈或分枝鍵煙殘基 ，包含一個烯煙鍵’與1至7個，較佳為!至6個，特佳y 至4個碳原子。縣之實例為乙烯基、丙稀基、2-丙浠基 ^異丙稀基、i丁烯基、2_丁烯基、3_丁烯基及異丁稀基。 較佳實例為2-丙烯基。 ”環燒基”或、7_環燒基”術語表示含有3至7個碳 之飽和碳環族基團，嬖如 m °衣丙基、環丁基、環戊基、環己 土或％庚基。尤佳為環丁基與環戍基。 :低峨基院基”或m基_c"_烧 如上《義之低碳院基’其中低碳烧基之至少 係被裱烷基置換。較佳實例為環丙基甲基。 、 ’’低碳烷氧基”或|，Cl_7_烷梟 m 乳基係指基團RL〇-，其中 =基:且聊元基、詞具有先前所予之意義。J 烷虱基之貫例為甲氧基、 故 氏灭 乙軋基、正-丙氧基、異丙氧基、 146644 > 11 - 201036611 正-丁氧基、異丁氧基'第二_丁氧基及第三_丁氧基，較佳 為甲氧基與乙氧基，而最佳為乙氧基。 低石反烷氧基烷氧基”或”C! _ 7 -烧氧基_ 7 _烷氧基”術語 係指如上文定義之低碳烷氧基，其中低碳烷氧基之至少一 個氫原子係被另一個烷氧基置換。亦被包含者為其中第二 個烷氧基係被另一個烷氧基取代之基團。其中較佳低碳烷 氧基烷氧基為1-甲氧基甲氧基、2-曱氧基乙氧基、3_曱氧基 丙氧基及2-(2-曱氧基乙氧基）-乙氧基。 '’低碳羥烷基”或”羥基-Cl_7_烷基，，術語係指如上文定義 之低碳烷基，其中低碳烷基之至少一個氫原子係被羥基置 換。其中較佳低碳羥烷基為羥曱基或經乙基。 低石反經烷氧基”或”羥基-Cn·烷氧基”術語係意謂如前 文定義之低碳烷氧基，其中低碳烷氧基之至少一個氫原子 係被經基置換。較佳低碳羥烷氧基為2_羥乙氧基。 低碳胺基烷氧基”或”胺基—C"_烷氧基，，術語係意謂如 前文定義之低碳烷氧基，其中低碳烷氧基之至少一個氫原 子係被胺基置換。較佳低碳胺基烷氧基為2胺基乙氧基。 ’’函素"一詞係指氟、氣、漠及蛾，其中以氟 '氯及^較 佳。 低碳鹵烷基”或’’鹵素-C^7-烷基”術語係指如上文定義 之低碳烧基’纟中低碳烧基之至少—個氫原子係、㈣原子 置換’較佳為氟基或氯基’最佳為氟基。纟中較佳鹵化低 碳烧基為三敗甲基、二說甲基、三氟乙基、二I乙基、 I基甲基及氯基甲基，其中以三^基或2,2_:氟乙基為 146644 -12· 201036611 尤佳。 ••低碳鹵烷氧基，，或"鹵素-cw-烷氧基"術語係指如上文 定義之低碳烧氧基’其中低碳院氧基之至少一個氫原子係 被鹵原子置換’較佳為氟基或氯基，最佳為氟基。其中較 佳鹵化低碳烷氧基為三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧 基及氣基曱氧基，其中以三氟曱氧基為尤佳。 •'低碳烷氧羰基，，或”Cl_7-烷氧羰基”術語係指基團_c〇_ OR’ ’其中R’為低碳烷基，且”低碳烷基”一詞具有先前所 ® 予之意義。較佳低碳烷氧基羰基為甲氧羰基或乙氧幾基。 π低碳烧氧基羰基烷基，，或”c卜烷氧羰基_Cl_7_烷基,,術 語係意謂如上文定義之低碳烷基，其中低碳烷基之一個氮 原子係被Q _7 -；!:完氧羰基置換。較佳低碳院氧基幾基院基 為-CH2 -cooch3。 '•低碳烷氧基羰基烷氧基”或”Cl_7_烷氧羰基_Ci，7_烷氧基,, 術語係指如上文定義之低碳烷氧基，其中低碳烷氧基之一 Q 個氫原子係被C! — 7-烷氧羰基置換。較佳低碳烷氧基羰基烷 氧基為第三-丁氧羰基曱氧基（-〇-CH2-COO-C(CH3)3)。 低石厌烧氧基幾基胺基烧氧基”或"Ci ·7 -烧氧叛基胺基_Ch_ 烷氧基”術語係指如上文定義之低碳烷氧基，其中低碳烷 氧基之一個氫原子係被C1_7_烷氧羰基胺基置換。較佳低碳 炫氧基羰基胺基烷氧基為_〇_(：Η2-(：Η2-ΝΗ-α)(Κχ(Ή3>3。 ”羧基"一詞係意謂基團-COOH。 低石厌缓基燒基”或"叛基_7 -烧基"術語係指如上文定 義之低碳烷基，其中低碳烷基之至少一個氯原子係被羧基 146644 -13- 201036611 置換。其中較佳低碳鲮基烷基為羧基甲基（_CH2_c〇〇H)與羧 基乙基(-OVCIVCOOH)，其中以羧基曱基為尤佳。 低碳羧基烷氧基”或”羧基_C〗_7_烷氧基"術語係指如上 文定義之低碳烷氧基，其中低碳烷氧基之至少一個氫原子 係被羧基置換。較佳低碳羧基烷氧基為羧基曱氧*(_0_CH2_ COOH) 〇 ”C] _7_烧羰基”一詞係意謂基團_C〇_R ’其中R為如上文定 義之低碳烷基。 _7·烷羰基氧基’’ 一詞係指基團_〇_c〇_R，其中R為如前 文定義之低碳烷基。 π低碳烷基羰基氧基烷氧基”或，，Ci _7_烷羰基氧基_c卜广烷 氧基"術語係指如上文定義之低碳烷氧基，其中低碳烷氧 基之一個氫原子係被q _7 -烧数基氧基置換。較佳低碳烧基 幾基氧基烧氧基為-0-CH2-CH2-0-CO-CH3。 "胺基羰基烷氧基"或”胺基羰基_c] _7-烷氧基”術語係指 如上文定義之低碳烷氧基’其中低碳烷氧基之一個氫原子 ; 係被胺基羰基置換。較佳胺基羰基烷氧基為基團_0_CH2 _c〇_ NH2。 "二-Ci -7 -烧胺基"一詞表示基團_NR'R"，其中R'與R，，為如 上文定義之低碳烷基。 ”二-C〗-7 ·烯基胺基"一詞表示基團-NR'R"，其中R'與R，'為 如上文定義之低碳烯基。較佳二烯基胺基為二烯丙基胺基。 "C] _厂烧基磺醯基"一詞係意謂基團-S(〇)2-R ,其中R為如 上文定義之低碳烧基。 146644 -14- 201036611 "C! ―7-烧基石黃酸基胺基"一 §司係指基團-NH-S(〇)2-R，其中 R為如上文定義之低碳烷基。 "鹵素-ci -7 -烧基-績醯氧基''一詞係意謂基團_〇_S(〇)2_r，，， 其中R”為如上文定義之低礙鹵烧基。較佳鹵烷基確醯氧基 為三氟曱烷磺醯氧基。 ”苯基氧基"一詞係指基團-〇-苯基。 "低碳苯基烷基11或11苯基_7-院基，，術語係指如上文定 義之低碳烧基’其中低碳烧基之至少一個氫原子係被苯武 置換。苯基可進一步經取代。較佳低碳苯基烷基為苄基或 苯乙基。 M低碳苯基烷氧基”或”苯基-C! _7_烷氧基”術語係指如上 文定義之低碳院氧基’其中低碳燒氧基之至少一個氫原子 係被苯基置換。苯基可進一步經取代。較佳低碳苯基烷氧 基為芊氧基。 ”苯基幾基胺基’'一詞係意謂基團_NH-C(0)-苯基。 "苯磺醯基氧基” 一詞係指基團_q_s(〇)2·苯基。 雜芳基一詞一般係指芳族或部份不飽和5或6_員環， 其包含一、二或三個原子，選自氮、氧及/或硫，譬如吡 啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、2_酮基_u_二氫吡啶基、 呤唑基、呤二唑基、異噚唑基、嘍二唑基、四唑基、吡唑 基、咪唑基、嘍唑基及嘍吩基。”雜芳基，，一詞係進一步指 雙環狀芳族或部份不飽和基團，包含兩個5_或6_員環，其 中一或兩個環可含有一、二或三個選自氮、氧或硫之原子 ，譬如喹啉基、異喳啉基、唓啉基、吡唑并⑴七幻吡啶基、 146644 -15- 201036611 咪唑并[1’2-a]吡啶基”奎喏啉基 '苯并嘧唑基、笨并三唑 基、㈣基、十垒基、3,4-二氫411_異4 p林基及认二氫2H_ 说咬并似聰，4]十_基。較佳衫基為❹基' \或 2-酮基4,2-二氫吡啶基。 土〆 ，，藥學上可接受之鹽” 一詞係指保持自由態驗或自由態酸 之生物有效性與性質之鹽，其不會在生物學上或在盆他方 面是不期望的。該鹽係以下列酸形成，無機酸類，链如鹽 酸、氫漠酸、硫酸、硝酸、石舞酸等，較佳為鹽酸，及有機 酸類’譬如醋酸、丙酸'乙醇酸、丙酮酸、氧酸、順丁烯 二酸、丙二酸、柳酸、琥拍酸、反丁稀二酸、酒石酸、檸 橡酸、苯甲酸、桂皮酸、苯乙醇酸、甲垸石黃酸、乙烧石备酸 、對-甲苯魏、柳酸、N_乙酿基半胱胺酸等。此外，此 等鹽可自添加無機驗或有機驗至自由態酸中而製成。衍生 自無機鹼之鹽，包括但不限於納、鉀、鋰、銨、鈣、鎂趟 等。衍生自有機驗之鹽，包括但不限於以下之趟，一級、 二級及三級胺類，經取代之胺類，包括天然生成之經取代 胺類、環狀胺類及驗性離子交換樹脂，譬如異丙胺、三甲 胺、一乙胺、三乙胺、二而此 ^ 3，-^ . — 胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸 、N-乙基六氫峨啶、六氫吡啶、$胺樹脂等。式!化合物 亦可以兩性離子形式存在。式I化合物之特佳藥學上可接 受鹽為其鹽酸鹽。 十干工」接 =化合物亦可被溶劑化合，例如水合。溶劑化合作用 可在製程期間内達成，或可發 域π化合物之吸濕性二水=於最初無水之式 、、、·°果（水δ作用）。”藥學上可接 146644 201036611 受之鹽"―詞亦包括生理學上可接受之溶劑合物。 順異構物為具有相同分子式，但在其原子鍵結之性質或 …’或在其原子於空間中之排列上不同之化合物。1 原子在空間中夕M万丨丨丁 m ' 。 同之異構物，係被稱為"立體異構 ，此不為鏡像之立體異構物，係被稱為”非對映異構 、可重且鏡像之立體異構物，係被稱為，，對掌昱構 物，或有時稱為光學異構物。 ”
❹ 改之:治療上有效量”―詞係意謂有效預防、減輕或 、。決％之病徵或延長被治療病患存活期之化合物量。、'Λ :上有效量之測定係在此項技藝之技術範圍内。根據本： 明化合物之治療上有效量或劑量可在寬廣範圍内改= = 已知之方式測定。此種劑量係於各特定情 —一別需要量，包括被投予之特定化合物、浐 樂途後、被治療之症狀以及被治療之病患。一般而言，在 口服或非經腸投予體重大約7〇公斤之成年人類之情況中， 曰服劑量為(U毫克至5克，較佳為約〇1毫克至U，更佳 克至500毫克’而最佳為約1毫克至毫克應為適 田惟畲需要時可超過該上限。日服劑量可以單—劑 以分離劑量投藥’或對非經腸投藥而言，其可 ^
給予。 m /3L π藥學上可接受之載劑”一詞係意欲包括任 醫藥用藥相容之物t，包括溶劑、分散媒質、塗層 菌與抗真菌劑、等滲與吸收延遲劑，及其他可與醫藥 相容之物質與化合物。除非達到任何習用媒質或作用劑係 146644 -17· 201036611 與活性化合物不相容之程度，否則其在本發明組合物中之 使用係意欲被涵蓋在内。補充之活性化合物亦可被摻入組 合物中。 本發明係關於以下通式之化合物 〇3
其中 A 為 C-R1 b 或 n ; R1 c或R1 d之一為_X_R6，其中 X係選自下列組成之組群：鍵結、-(3112-(1^~、-(1!11=(1^ 、-0-、-0-CH2-、-CH2-0-、-〇_CH2-CH2-〇-、_c(=〇)-、 -S(=0)2-0- ^-C(=〇)-NR7- >-NR7-C(=0). -S(=〇)2-NR7- > -NR7-S(=0)2-及-NR8-，其中 R7為氫或C]-7-烧基，且 R係選自下列組成之組群：氫、C】_7_烷基及吡啶基， 該P比咬基環係被緩基取代； R6係選自下列組成之組群 笨基，該苯基係被選自羧基、羧基_Ci 7_烷基、羧 基心―7-烷氧基、Ci_7_烷氧羰基、烷氧羰 基-Ch烷基、c^-烷氧羰基_Ci 7_烷氧基及被 羧基或q_7-烷氧羰基取代之C37_環烷基之基團 取代且此外，視情況被一或兩個取代基取代 146644 -18- 201036611 ’取代基選自下列組成之組群：函素、鹵素_
Cj-7-烷基' (^_7-烷基、羥基、氰基、Ci 7_烷基 績酸基、Cy烷氧基及鹵素_Ci7_烷氧基， 苯基-Ci — 7-烷基，其中苯基係被選自羧基、羧基_Cp7_ 烧基、缓基-Ch-烧氧基、Cl_7_烷氧羰基、cl7_ 烧氧幾基-Cy-烷基及Cn-烷氧羰基_Cl 7_院氧 基之基團取代，且此外，視情況被一或兩個取 ◎ 代基取代，取代基選自下列組成之組群：鹵素 齒素-Cn烧基、c卜7·院基、經基、氰基、 C〗-7-烧基續酿基、Cl_7_烷氧基及鹵素_Ci7_烷氧 基， 雜方基，該雜芳基係被選自羧基、羧基_Ci_厂烷基、 羧基-C卜7_烷氧基、c卜7_烷氧羰基、Ci7_烷氧羰 基-C! _7-燒基及C卜7_烷氧羰基_Ci 7_烷氧基之基 團取代，且此外，視情況被一或兩個取代基取 〇 代’取代基選自下列組成之組群：_素、齒 素C卜7-炫基、Cn烧基、經基、氰基、匸卜7_烧 基磺醯基、Cl·7·烷氧基及1S素-Ch-烧氧基， 雜％基，該雜環基係被選自羧基、羧基_C1 烷基、 缓基-Cl_7_院氧基、Ci·7戈氧羰基、CiT烷氧羰 基-Cl-7-烷基及C卜7_烷氧羰基-Cl_7_烷氧基之基 團取代， 且若 X 為-〇_、_c(=〇)_nr7 或 _服7 (：：(=〇)_， 則R6亦選自羧基_Cl-7_烧基與Ci_7_烧氧幾基_Ci 7_烧 146644 -19· 201036611 基； 及其他Rla、Rlb、Rlc、Rid及Rle係互相獨立選自下列組成 之組群 氫、Cn烧基、（：3_7_環烷基_Ci 7_烷基、鹵素、鹵素-C丨_7_烷基、鹵素-(：丨_7_烷氧基、_素心厂烷基_石黃醯氧 基、經基、經基-Cm-烷基、Ci|烷氧基、Ci_7_烷氧 基-Ch-炫氧基、羥基_Cl_7_烧氧基、胺基心厂烷氧基、 氰基、羧基、羧基-C"-烧基、羧基必丁烷氧基、C丨·γ_ 烷氧羰基、Α_7-烷氧羰基_Ci 7_烷氧基、Clτ烷氧羰基 胺基-c〗—7-烷氧基、Ci_7_烷羰基氧基_Ci 7_烷氧基、胺 基羰基-C!-·；-烷氧基、二_Ci 7_烷胺基、二_c2_7烯基胺 基及Q -7 -烧基石黃酿基胺基； R2係選自下列組成之組群：c] 7_烷基、c37環烷基_c〗-7_ 烷基、羧基-c卜7_烷基、Cl·7·烷氧羰基_c丨厂烷基、三 唑基-q—7-烷基及苯基，該苯基係為未經取代或被一、 二或三個鹵素基團取代； R3為氫或Cn烧基； 或r與r和彼等所連接之碳原子一起形成環烷基 環； R4為雜芳基環，選自下列組成之組群：吡啶基、吡畊基 、嘧啶基、嗒畊基、2_酮基_u_二氫吡啶基、喹啉基、 異喹啉基 ' 啐啉基、吡咯基 '吡唑基、咪唑基、噻唑 基、嘍吩基、吡唑并[l，5-a]吡啶基、咪唑并[U a]吡啶基 、喳嗔啉基、苯并嘧唑基、苯并三唑基、啕哚基、= 146644 -20- 201036611 唑基、3’4-二氫-1H-異喳啉基及3,4_二氫_2H_吡啶并[3 b][l’4]%啡基，該雜芳基環係為未經取代或被—、二戋 三個取代基取代，取代基選自下列組成之組群 鹵素、_素必_7·烷基、氰基、Ci_7_烷基' 環 烷基-Ch-貌基、Cl-7_烷氧基、Ci 7_烷氧基烧 氧基、氰基-c卜7_烷氡基、羥基_Ci巧_烷氧基、_素_ Cy烷氧基、羧基、羧基_Ci7_烧基、羧基-c"_烧 氧基、C^-烷氧羰基、（^丁烷氧羰基_c]_7_烷基、 Cl·7-烧氧羰基-Cn-烷氧基， R9RlGN-羰基-Cl·7·垸氧基，其中R9與R10係獨立選自 氫或C^7-烷基，或妒與^〇和彼等所連接之氮 原子一起形成雜環，選自四氫吡咯、六氫吡啶 、嗎福啦或硫代嗎福琳， 本基及本基係為未經取代或被一、二或三個取 代基取代’取代基選自下列組成之組群：鹵素 、鹵素-c"-烷基、Ci巧_烷基、羥基、氰基、 叛基、cy烷氡羰基及CV7-烷氧基； 叶匕σ定基， 雜被基’選自四氫吡咯與六氫吡啶所組成之組群， 该雜環基環係為未經取代或被羧基或7 -烷氧 基-艘基取代， 苯基_7-烧基， 本基氧基，及 苯基4-7-烷氧基； 146644 -21 - 201036611 R5為氫或甲基； 或其藥學上可接受之鹽。 /本發明之較佳式；[化合物係為其中“c_Rlb者，意謂其 係為具有式Ι-A之化合物
R1d 其中 Ria，Rib，RiCRid，Rle，R2，R3，R4&R^ 如前文定義。 再者，根據本發明之式I化合物為較佳，其中Rl c與Rl d 之一為-X-R6，其中 係遥自下列組成之組群：鍵結、（Η〗 _CH2 _、_CH=CH_、 '〇-、-〇-CH2-、-ch2-〇-、_ααναί2_〇_、c(=0)、s(=〇)2_ O- ^-C(=0)W- >-NR7-C(=〇). .-S(=〇)2.Nr7- .-nr^-s(=〇)2-及-NR8 -，其中 R為氫或C1·7-烷基，且R8係選自下列組成之組群：氫、 Cl-7_烷基及吡啶基，該吡啶基環係被羧基取代； R 係選自下列組成之組群 笨基，該苯基係被選自羧基、羧基_C17_烷基、羧基_ CV7-烷氧基、Ch-烷氧羰基、Ci 7_烷氧羰基心^ 烷基、Cn烧氧羰基_Ci7_烷氧基及被羧基或Ci7_ 烧乳Ik基取代之Cs _7 -環烧基之基團取代，且此外， 視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自下列 組成之組群：鹵素' _素_7 -烧基、q · 7 -烧基、 146644 •22- 201036611 經基、氰基、c卜7_烷基磺醯基、Cl_7•烷氧基及_ 素-C卜7 _烧乳基’ 苯基_7-烧基’其中苯基係被選自羧基、羧基& 7_ 烧基、叛基-Cy-烷氧基、Q-7-烷氧羰基、Ci 7i 氧羰基-Ci·7-烷基及q _7_烷氧羰基_Ci ·7_烷氧基之基 團取代，且此外，視情況被一或兩個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：齒素、鹵素々丁烷
基、-烧基、經基、氰基、Ci7_烷基磺醯基、 Q —7 -烧氧基及鹵素_ 7 -烧氧基，
雜芳基，該雜芳基係被選自羧基、羧基_Ci 7_烷基、羧 基-c^烷氧基、Cl_7_烷氧羰基、〇17_烷氧羰基_Ci 7_ 烷基及C^7—烷氧羰基_Ci_7_烧氧基之基團取代，且 此外，視情況被一或兩個取代基取代，取代基選 自下列組成之組群：鹵素、鹵素_c^_烷基、Cl_7_ 烧基.L基、氰基、q 烧基項醯基、q _7_烧氧 基及_素-<^-7-烷氧基， 雜環基，該雜環基係被選自㈣、叛基_c17_烧基、缓 基-C卜7_烷氧基、c卜厂烷氧羰基、c】7_烷氧羰基必_7_ 烷基及烷氧羰基-Ch-烧氧基之基團取代， 且若 X 為 _〇-、-C(=0)-NR7-或-NR7-C(=0)-， 則R亦4自羧基-c^7-烷基與Ch-烷氧羰基_Ci 7_烷 基； 及其他 Rla、Rlb、Rlc、Rld a Rle^ 4 依 R及R係互相獨立選自下列組成 之組群：氫、鹵素及鹵素_Cl 7_燒基。 146644 -23- 201036611 一組進一步較佳式I化合物係為其中Rl C為_X_R6者，其中 X係選自下列組成之組群：鍵結、-CH2-CH2-、-CH=CH-、 -〇-、-0-CH2-、-CH2-0-、-〇_ch2-CH2-0-、-C(=0)-、-S(=0)2-〇-、-C(=0)-NR7-、-NR7-C(=0)-、_S(=0)2-NR7-、-NR7-S(=0)2- 及-NR8-，其中 R7為氫或c】-烷基’且r8係選自下列組成之組群：氫、 Q-7·烷基及吡啶基’該吡啶基環係被羧基取代； R6係選自下列組成之組群 苯基’該苯基係被選自羧基、羧基_C17_烷基、羧基_ c卜7-烧氧基、c卜7_烧氧羰基、（：卜7-烧氧羰基_c卜7-燒基、C!—7-烷氧羰基毛卜7-烷氧基及被羧基或C17_ 炫氧羰基取代之C3_7-環烷基之基團取代，且此外， 視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自下列 組成之組群：鹵素、鹵素（丨―7-烷基、c]_7-烷基、 經基、氰基、Ci — 7-烷基磺醯基、Ci 7_烷氧基及鹵 素-Ci-7-烷氧基， 笨基-C】—7—烧基’其中苯基係被選自羧基、叛基_Ci 7_ 烧基、叛基-Cu-烷氧基、C卜7_烷氧羰基、（^丁烷 氧羰基-C^7-烷基及q—7-烷氧羰基-Cij-烷氡基之基 團取代，且此外，視情況被一或兩個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：_素、齒素_C丨7 _烧 基、C]_7-烧基、經基、氰基、Cl 7_烷基磺醯基、 C卜7-烧氧基及鹵素-Cu-烷氧基， 雜芳基’該雜芳基係被選自羧基、羧基_C17_烧基、叛 146644 -24- 201036611 基-c】-7-烷氧基、Cl_7_烧氧羰基、Ci7_烷氧羰基七^ 烷基及cw-烷氧羰基_Cl_7_烧氧基之基團取代，且 此外，視情況被一或兩個取代基取代，取代基選 自下列組成之組群：鹵素、鹵素_Ci· 7 _烧基、Cl 7 _ 烧基、輕基、氰基、c卜7_烧基績醯基、炫氧 基及鹵素-Cu-烷氧基， 雜環基，該雜環基係被選自羧基、羧基_c17_烷基、羧 ❹基-Ch-燒氧基、c17_烷氧羰基、Ci 7_烷氧羰基_Ci 7_ 烧基及（:卜7·烷氧羰基_C17_烷氧基之基團取代， 且若 X 為-0-、-C(=〇)-NR7-或-NR7-C(=0)-, 則R6亦選自羧基-C^-烷基與(^_7-烷氧羰基-Cb7-烷 基； 及R1 a、Rl b、R1 d及R1 e係互相獨立選自下列組成之組群： 氫、Α_7-烷基、c3-7-環烷基-Cu-烷基、鹵素、_素-Cl-7_烷基、i素-C卜7-烷氧基、函素-C丨-7-烷基-磺醯氧 〇 基、羥基、羥基-Ch-烧基、Cu-烧氧基、Cn烧氧基-
Cu-烷氧基、羥基_Ci 7_烷氧基、胺基-C卜7-烷氧基、 氰基、羧基、羧基_C17_烷基、羧基_Cl_7-烷氧基、Cl 7_ 燒氧羰基' Ci-7-烷氧羰基-Cij-烷氧基、烷氧羰基 胺基-C卜7-烷氧基、Ci7_烷羰基氧基-Q-7·烷氧基、胺 基截基·Α-7-烷氧基、二_Cl 7_烷胺基、二-C2-7-烯基胺 基及Cu-烷基磺醯基胺基；Rla、Rib、Rid及RU更佳 係互相獨立選自下列組成之組群：氫、i素及i素-Cl-7~烷基。 146644 -25- 201036611 另一組較佳式i化合物係為其中尺^為_X_R6者，其中 X係選自下列組成之纟且群：鍵結、-CH2-CH2-、-CH=CH-、 -Ο- > -0-CH2- '-CH2-〇- '-0-CH2-CH2-0- '-C(=0)- ^-s(=0)2-o- x_C(=0)-NR7- '-NR7-C(-〇)_ Λ-S(=〇)2-NR7- '-NR7-S(=0)2-及-NR8 -，其中 R7為氫或C] _7 -烧基’且R8係選自下列組成之組群··氫' 烧基及峨咬基，該吡啶基環係被羧基取代； R6係選自下列組成之組群 笨基，該苯基係被選自羧基、羧基_C1_7烷基、羧基_ 0 CV7-烧氧基、Ch-烷氧羰基、Ci 7_烷氧羰基—Cn 烧基、Cn烧氧羰基_Ci7_烷氧基及被羧基或Ci 7-烧氧幾基取代之eh7·環烷基之基團取代，且此外， 視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自下列 組成之組群：鹵素、鹵素_C17_烷基、C卜7_烷基、 經基、氰基、C!-7-烷基磺醯基、C] _7-烷氧基及鹵 素-Cl _7 -院氧基， 笨基-C] _7-烧基’其中苯基係被選自叛基、羧基_c卜7_ 〇 燒基、羧基-CV7-烷氧基、Cl_7_烷氧羰基、Ci 7| 氧幾基-C〗_ 7 -烧基及（：丨· 7 -烧氧幾基_ 7 -烧氧基之基 團取代，且此外，視情況被一或兩個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：_素、鹵素炫 基、Cl-7·烧基、經基、氰基、Cb?-烧基績醯基、
Ci-7-烷氧基及鹵素-Cy烷氧基， 雜芳基’該雜芳基係被選自羧基、羧基_C1_7_烷基、m 146644 -26- 201036611 基-Ch-燒氧基、Ci7_烷氧羰基、〇17_烷氧羰基 烧基及Cl-7-烷氧羰基-c卜7-烷氧基之基團取代，且 此外’視情況被一或兩個取代基取代，取代基選 自下列組成之組群：鹵素、鹵素-Ci-7-烷基、（^_7-烷基、羥基、氰基、Ci_7_烷基磺醢基、c〗_7_烷氧 基及鹵素-C卜7-烷氧基， Ο
雜環基，該雜環基係被選自㈣烧基、叛 基Cu-烷氧基、Ci_7_烷氧羰基、Cl厂烷氧羰基七1_7_ 烧基及C〗_7 -烧氣幾基_c卜7 _烧氧基之基團取代， 且若 X 為-0-、C(=〇)-NR7 -或-NR7 -c(=0)-， 則R6亦選自羧基_Cl_7_烷基與Ci7_烷氧羰基心^燒 基； 及R a、Rlb、Rlc及Rle係互相獨立選自下列組成之組群： 氫、Α_7-烷基、c3-7_環烷基_Ci 7_烷基、_素、齒素_ Ci-7-烷基、_素-Ch-烷氧基、鹵素_Ci-r烷基·續醯氧 基、羥基、羥基-Ci-7-烷基、q — 7·烷氧基、Ci7_烷氧基· Cn烧氧基、經基-q-7-烷氧基、胺基义^烷氧基、 氰基、羧基、羧基-Ch-烧基、羧基_q 7_烧氧基、 烷氧羰基、Cy烷氧羰基-Cl_7_烷氧基、。^烷氧羰基 胺基-Ci — 7-烷氧基、q-7-烷羰基氧基_Ci7_烷氧基、胺 基幾基-Ch-烧氧基、二-Cl_7_烷胺基、二_C2 7_烯基胺 基及Ci - 7 -烧基確醯基胺基；Rl a、Ri b、Ri c及e更彳土係 互相獨立選自下列組成之M群：氫、鹵素及鹵素 烷基。 146644 -27- 201036611 ]b亦較佳為根據本發明之式i化合物，其係為其中Rla、 4 R R及Rle中不超過三個為氫者。尤佳為式I化合 ’其中Rla為鹵素或_素4 7烧基，ru更佳為齒素，最 隹為氯基。 —組根據本發明之較佳式I化合物係進一步為以下者， 其中R6係選自下列組成之組群 苯基’該苯基係被選自羧基、羧基-C"-烷基、羧基 Ch-烧氧基、Cl_7_烷氧M基、c] 7·烷氧幾基& 烷基、c卜7_燒氧幾基_Ci_7_烧氧基及被羧基或c丨7 烧氧羰基取代之C3.7•環烧基之基團取代，且此外， 視情況被-或兩個取代基取代，取代基選自下列 組成之組群：_素、_素-c]-7-烷基、Cl_7_烷基、 經基、氰基、C卜7_烷基磺醯基、c丨厂烷氧基及鹵 素_ 7 -烧氧基， 苯基-Cn烧基，其中苯基係被選自羧基、羧基 烷基、羧基-C卜7_烷氧基、Ci 7_烷氧羰基、 氧羰基-C〗_7_烷基及Cl_7_烷氧羰基_Ci 7_烷氧基之基 團取代，且此外，視情況被一或兩個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：_素、鹵素_Ci—7_烧 基、Cw-烷基、羥基、氰基、Ci 7_烷基磺醯基、 q·7-燒氧基及i素-Cy-烷氧基， 雜芳基，該雜芳基係被選自羧基 '羧基_Ci 7烷基、羧 基-Ch-燒氧基、Ch-垸氧羰基、Ci7_烷氧羰基七卜?— 烷基及C! — 7-烷氧羰基Α-7-烷氧基之基團取代，且 146644 ‘28· 201036611 此外’視情況被一或兩個取代基取代，取代基選 自下列組成之組群：鹵素、鹵素-c^-烷基、c卜7_ 烷基、羥基、氰基、Ci-7-烷基磺醯基、q-7-烷氧 基及鹵素-Ch-烧氧基，及 雜環基，該雜環基係被選自羧基、羧基_Ci 7 _烷基、羧 基-Ch-燒氧基、Cu-烷氧羰基、Ch-烷氧羰基-Cn 烧基及C]·7 -览氧幾基· 7 -院氧基之基團取代。 〇 根據本發明之式I化合物係為尤佳，其中R6為 苯基’該苯基係被選自羧基、羧基_c17_烷基、羧基_ Ci·7·烧氧基、Cn烧氧幾基、Cu-院氧幾基a 7_ 院基、Ci — 7·烷氧羰基-(:卜7-烷氧基及被羧基或Cn 烧氧羰基取代之環烷基之基團取代，且此外，視 情況被一或兩個取代基取代，取代基選自下列組 成之組群：鹵素、鹵素-C〗·7 -烧基及q _ 7 _院氧基，或 苯基-C^7·烷基，其中苯基係被選自羧基、羧基_Ci ίο 烧基、C〗·7-烷氧羰基及C卜7·烷氧羰基_ci 7_烷基之 基團取代，且此外，視情況被一或兩個取代基取 代’取代基選自下列組成之組群：鹵素、鹵素_c17_ 燒基及Cij-烷氧基。 再者’根據本發明之式I化合物係為較佳，其中R6為雜 芳基，且該雜芳基係被選自羧基、羧基_c17_烷基、羧基_ Ci-7~烷氧基' Ch-烷氧羰基、Cy烷氧羰基_Ci7_烷基及 Cl-7-烧氧幾基_Ci7_烷氧基之基團取代，且此外，視情況 破一或兩個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：齒 146644 -29- 201036611 二燒基、C"_烧基、經基、氰基、c"-烧基 =、cw絲基及_素、成氧基。該 Γ:，：成之組群:㈣基、。”基、…、。密。定 :^唾基、❹基及[1，撕二録，該雜芳基最佳為 亦較佳為式I化合物’其中妒為雜環基 選自羧基、羧基-Cl_7-烧基' 叛基·Ci7.雜衣基係被 鈀其〇 丨―7況乳基 ' 匸丨-7-烷氧 卜7·烧氧幾基-c"-院基及C"-燒氧幾基4 _燒氧 基之基團取代。該雜環基最佳為六氫咐咬基。7兀 較佳為根據本發明之進一 下列組成之……H:= h … 2 及-0'ch2-ch2-〇-。 :組:：:式1化合物為較佳，其中W為 羧土 C卜7_院基或（^—7_烷氧羰基_Cy烷基。 亦較佳為根據本發明之式丨化合物，其 組成之組群：鍵結、-ch2-ch2-及_CH=CH… Ά下列 另-組較佳式J化合物係為以下者 ❹ 組成之組群：-Q—O) 、a n 中X係4自下列 砰 Q-O) _s(=0)2 _〇_、烟) NR7 二㈣身-、球SW))2m + R74A=)- 烷基，且圮係選自下列組成之組群··氫、c :: 基，該吡啶基環係被羧基取代。 1 7元土冲啶 在此組群内，式【化合物為較佳， 或_NR7-C(=〇)-，R7為氫心似，且R6為 或匸卜？-烷氧羰基_Ci—7_烧基。 ‘、'、土 1-7-泣基 此外’根據本發明之式1化合物為較佳，其中 146644 -30- 201036611 烷基。R2最佳為甲基。 ^父佳2為根據本發明之式Z化合物，# fR3為氫。最佳為 ”中R為甲基，且R3為氫之式^匕合物。 再者’根據本發明之幻化合物為較佳，其中R4為雜芳 基環，選自下肋成之組群K基”㈣基、㈣基、 Μ基' 定基、心林基、異心林基、^
琳基、㈣基”比録、❹基、心基、4吩基”比嗤 开[1，5-_唆基、㈣并[u_物定基、4料基、苯并嘆 唾基、苯并以基、•朵基m nm韻琳 基及3,4-二氫-2H_,比咬并[3，_，4]十井基，該雜芳基環係為 未經取代或被-、：或三個取代基取代，取代基選自下列 、'且成之組群.齒、童其 Ρ 、(^甘 ^ u Τ鼠丞烷基、Cw-烷氧基及苯基 ’該苯基係、為未經取代或被減# 7成氧絲取代。 更佳情況是’ R4為雜芳基環，選自下列組成之組群：说 啶基、吡畊基、2-酮基-U-二氫吡啶基、喹啉基、異喹啉 基吡咯基、p塞吩基、吡唑并[l，5-a]吡啶基及喹喏啉基， °亥雜芳基環係為未經取代或被一、二或三個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：鹵素、氰基、Ci 7烷基、 ci·7·烷氧基及苯基，該苯基係為未經取代或被羧基或。^ 烷氧羰基取代。 尤佳為式I化合物，其中R4為雜芳基環，選自下列組成 之組群：吡啶基、吡畊基及2_嗣基_u_二氫吡啶基，該雜 芳基環係為未經取代或被一、二或三個取代基取代，取代 基選自下列組成之組群：鹵素、氰基、Cl-7-烷基' (^·7-烷 146644 -31 - 201036611 氧基及苯基，該苯基係為未經取代或被羧基或c]广烷氧数 基取代。 亦尤佳者為根據本發明之式I化合物，其中R4為雜芳基 環’選自下列組成之組群：喹啉基、異喳啉基、吡唑并 [l，5-a]吡啶基及喹喏啉基，該雜芳基環係為未經取代或被 一、二或三個取代基取代，取代基選自下列組成之組群： 函素、氰基、Cw-烷基、cw-烷氧基及苯基’該苯基係為 未經取代或被羧基或c卜7_烷氧羰基取代。其中表示喹啉基 之R4係為最佳。 較佳者為根據本發明之進一步式I化合物，其中R5為氫。 較佳式I化合物係進一步為以下者， 其中 A 為 C-R1 b 或 N ; R1 e或R1 d之一為_X_R6，其中 X係選自下列組成之組群：鍵結、-0^2-〇12-、_(^=(：沁 、-〇-、-o-ch2-、-ch2-〇-、-〇—ch2-ch2-o-、<:(=〇)-、 _S(=0)2-〇-、-C(=0)-NR7-、-NR7-C(=0)- ' -S(=〇)2_NR7- 、-NR7 -S(=〇)2 _ 及-NR8 _，其中 r7為氫或(：卜7-烧基，且 R8係選自下列組成之組群：氫、Ci7_炫基及吡啶基， 該吡啶基環係被羧基取代； R6係選自下列組成之組群 苯基，該苯基係被選自羧基、羧基_Cl 7_烷基、叛 基-C^7·烷氧基' q·7-烷氧羰基、（^·7-烷氧羰 146644 -32- 201036611 基-Cw-烧基、C卜7_烷氧羰基_Ci_7_烷氧基及被 羧基或C卜7 -烷氧羰基取代之C3_7-環烷基之基團 取代，且此外，視情況被一或兩個取代基取代 ，取代基選自下列組成之組群：鹵素、鹵素_
Ch-烧基、C卜7_烷基、羥基、氰基、烷基 磺醢基、烷氧基及鹵素-Cij-烷氧基， 苯基-Cn院基，其中苯基係被選自缓基、後基Cl 烧基、竣基燒氧基、Cu-烷氧羰基' Cl 7_ 烷氧羰基-CV7-烷基及(^厂烷氧羰基7烷氧 基之基團取代，且此外，視情況被一或兩個取 代基取代，取代基選自下列組成之組群：鹵素 、鹵素-Cl-7_烷基、Cl-7·烷基、羥基、氰基'
Cl-7-烧基石黃醯基、Cl-7·烷氧基及鹵素-Cm-烧氧 基， 雜芳基，該雜芳基係被選自叛基、叛基_c"_烧基、 Ο 魏基_Cl-7院氧基、CI-7-烷氧羰基、Ch-烷氧羰 基-Ci-7-烷基及C卜7_烷氧羰基_Cp7_烷氧基之基 團取代，且此外’視情況被一或兩個取代基取 代，取代基選自下列組成之組群：齒素、函 素-Ch-燒基、Cl-7i基、羥基、氰基、q 7-烷 心黃醯基、CVW氧基及函素_c"嘴氧基， 雜環基’該雜環基係被選自羧基、叛基-Ch-燒基、 羧基Ά.7-絲基、絲基、烧氧幾 基-Ch-烷基及Ch-烷氧羰基_c「7_烷氧基之基 146644 -33- 201036611 團取代， 且若 X 為-C(=〇)-NR7 _ 或 _NR7 -C(=0)-， 則R6亦選自綾基_Cl_7_烷基與q_7-烷氧羰基-Cu-烷 基； 及其他Rla、Rlb、Ric、Rld及Rle係互相獨立選自下列組成 之組群 氫、C卜7_烧基、Ch7-環烷基_c17_烷基、鹵素、鹵素_ Cu-烧基、_素-Cu-烷氧基、鹵素_cl 7_烷基-磺醯氧 基、經基、經基-C卜7_烷基、Cl_7_烷氧基、Ci 7_烷氧 基-C!·7·烧氧基、經基_c]_7_烷氧基、胺基·C1 7烷氧基、 氮基、緩基、羧基-Cy-烷基、羧基_c17_烷氧基、Ci7_ 烷氧羰基、C^7-烷氧羰基_Ci 7_烷氧基、烷氧羰基 胺基-Cn烧氧基、Ci 7_烷羰基氧基_Ci 7_烷氧基、胺 基幾基-c】—7-烧氧基、二_ci 7_烷胺基、二_c2 7稀基胺 基及C卜7 -烧基續酸基胺基； R2係選自下列組成之組群：Cl_7_烷基、c3 7環烷基_Ci 7_ 烷基、羧基-CV7-烷基、C卜7_烷氧羰基心巧烷基、三 °坐基-C! _7 -烧基及苯基’該苯基係為未經取代或被一、 二或三個i素基團取代； R3為氫或Ch-烷基； 或R2與R3和彼等所連接之碳原子一起形成C3 _ C5 _環烷基 •tSL « %， R4為雜芳基環，選自下列組成之組群：吡啶基、吡呼基、 喷咬基、嗒畊基、2-酮基-1，2-二氫吡啶基、喹啉基、異 146644 -34- 201036611 4啉基、唓啉基、吡唑基、咪唑基、嘍唑基、嘍吩基、 比1并[l，5-a]p比。定基、咪唾并[1，2_吵比β定基、P奎喏琳基、 笨并噻唑基、笨并三唑基、吲哚基、哬唑基、3,4_二 虱異喹啉基及3,4_二氫_2私吡啶并[3,2_b][i，外号哜基， 垓雜芳基環係為未經取代或被一、二或三個取代基取 代’取代基選自下列組成之組群 _素、i素-Cl-7-院基、氰基、Ci 7_烷基、環 Ο 烷基4-7-烷基' Cl-7-烷氧基、C"-烷氧基％τ烷 氧基、氰基-C】_7-烷氧基、羥基_Ci_7_烷氧基、鹵素_ C卜7_烷氧基、羧基、羧基_CH_烷基、羧基_C1 7_烷 氧基、C卜7_烷氧羰基、Ci_7_烷氧羰基七1_7_烷基、 (^-厂烧氧羰基七^烧氧基， R9R10N-幾基-Cl_7_烧氧基，其中R9與Rl0係獨立選自 氫或q _7-烷基，或R9與Ri 0和彼等所連接之氮 原子一起形成雜環，選自四氫吡咯、六氫吡啶 Ο 、嗎福P林或硫代嗎福(Γ林， 苯基，該苯基係為未經取代或被一、二或三個取 代基取代，取代基選自下列組成之組群：鹵素 、鹵素-Cu-烷基、Cy烷基、羥基、氰基、 緩基、Cy燒氧羰基及Ci_7_烷氧基； p比咬基， 雜環基’選自四氫吡咯與六氫吡啶所組成之組群， 忒雜環基環係為未經取代或被羧基或& _7 _烷氧 基-鼓基取代， 146644 •35- 201036611 苯基-C! - 7 _烧基’ 苯基氧基，及 苯基-Cl - 7 _烧氧基，且 R5為氫或曱基；或其藥學上可接受之鹽。 下列係為本發明之較佳式I化合物： 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-曱基-吡畊-2-基）-丙基]-苯氧基曱基}-苯曱酸乙酯， 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(5-曱基-吡畊-2-基）-丙基]-苯氧基曱基}-苯甲酸， 3-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-曱基-吡畊-2-基）-丙基]-苯氧基曱基卜苯曱酸曱酯， 3- {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-曱基-峨畊-2-基）-丙基]-苯氧基曱基}-苯曱酸， 4- {3-氯基-4-[(lR,2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-曱基-峨畊-2-基）-丙基]-苯氧基曱基卜苯曱酸乙酯， 4-{3-氣基-4-[(lR，2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-甲基-吡畊-2-基）-丙基]-苯氧基曱基}-苯曱酸， 4-{3-氣基-4-[(lS，2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-曱基-吡畊-2-基）-丙基]-苯氧基曱基}-笨曱酸乙酯， 4-{3-氣基-4-[(lS,2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-甲基-吡畊-2-基）-丙基]-苯氧基甲基}-苯曱酸， 4-(2-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-曱基-被畊-2-基）-丙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯甲酸曱酯， 4-(2-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-曱基-说畊-2- 146644 -36- 201036611 基）-丙基]-苯氧基}-乙氧基)-笨甲酸， (4-{3-氣基-4-[3,3,3-二亂-2-¾ 基-1-甲基-2-(5-甲基-p比 ρ井-2-基）_ 丙基]-苯氧基曱基苯基）-醋酸甲酯， (4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-甲基-吡畊-2-基）-丙基]-苯氧基曱基}-苯基）-醋酸， 3-氯基-4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(5-曱基-峨畊- 2-基）-丙基]-苯氧基甲基卜苯甲酸曱酯， 3- 氯基-4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(5-甲基-吡畊-2-基）-丙基]-苯氧基曱基}-苯曱酸， M3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-曱基-吡畊-2-基）-丙基]-苯氧基曱基卜3-曱氧基-苯曱酸曱酯， 4- {3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(5-曱基-吡畊-2-基）-丙基]-苯氧基曱基丨-3-曱氧基-苯曱酸， 2-(4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-曱基-吡畊-2-基）-丙基]-苯氧基曱基}-苯基）-丙酸曱酯， 2-(4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-曱基-吡畊-2-基）-丙基]-苯氧基曱基}-苯基）-丙酸， 4-{3-氣基-4-[2-(2-氣-p比咬-4-基）-3,3,3-二氣-2-經基-1-曱基-丙 基]-苯氧基曱基}-苯曱酸乙酯， 4-{3-氣基-4-[2-(2-風! 比 σ定-4-基）-3,3,3-二氣-2-經基-1-曱基-丙 基]-苯氧基曱基}-苯甲酸， 4-{3-氯基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯氧基曱基}-3-甲氧基-苯甲酸甲酯， 4-{3-氯基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 146644 -37- 201036611 基]-苯氧基曱基}-3-曱氧基-苯甲酸， (4-{3-氣基-4-[2-(2-氣-说啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯氧基曱基}-苯基）-醋酸曱酯， (4-{3-氯基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯氧基曱基}-苯基)-醋酸， 4-{3-氣基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯氧基磺醯基卜苯曱酸， 4-{3-氯基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯曱醯胺基}-苯曱酸， 2-{3-氯基-4-[2-(2-氣比啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯曱醯胺基卜異菸鹼酸曱酯， 4-({3-氯基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯曱醯基}-曱基-胺基）-苯曱酸曱酯， 2-{3-氯基-4-[2-(2-氣-咕啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯曱醯胺基}-異菸鹼酸， 4-({3-氯基-4-[2-(2-氣-吡咬-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯曱醯基}-曱基-胺基）-苯曱酸， 2-{3-鼠基-4-[2-(2-氣-口比 °定-4-基）-3,3,3-二氣-2-¾ 基-1-曱基-丙 基]-苯曱醯胺基p号唑-4-羧酸， 1-{3-氣基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯曱酿基}-六氮？比σ定-4-叛酸乙西旨’ 1-{3-氣基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯曱醯基丨-六氫吡啶-4-羧酸， (3-{3-氣基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 146644 -38- 201036611 基]-苯曱醯胺基}-吡唑-1-基）-醋酸乙酯， (3-{3-氣基-4-[2-(2-氣-口比咬-4-基）-3,3,3-二氣-2-¾ 基-1-曱基-丙 基]-苯曱醯胺基}-吡唑-1-基）-醋酸， 4-({3-氣基-4-[2-(2-氣-p比咬-4-基）-3,3,3-二亂-2-輕基-1-曱基-丙 基]-苯甲醯胺基}-甲基）-苯甲酸曱酯， 4-({3-氯基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯曱醯胺基}-甲基）-苯甲酸， (4-{3-氣基-4-[2-(2-鼠-p比咬-4-基）-3,3,3-二氣-2-輕基-1-曱基-丙 基]-苯曱醯胺基}-苯基）-醋酸曱酯， (4-{3-氣基-4-[2-(2-氣-p比咬-4-基）-3,3,3-二氣-2-經基-1-曱基-丙 基]-苯曱醯胺基}-苯基）-醋酸， 3-{3-氣基-4-[2-(2-氣比 σ定-4-基）-3,3,3-二鼠-2-¾ 基-1-甲基-丙 基]-笨曱醯胺基}-苯曱酸曱酯， 3-{3-氮基-4-[2-(2-氣比 °定-4-基）-3,3,3-二氣-2-¾ 基-1-曱基-丙 基]-苯甲醯胺基}-苯曱酸， [4-({3-氣基-4-[2-(2-氮-p比°定-4-基）-3,3,3-三氣-2-輕基-1-曱基-丙 基]-苯曱醯胺基}-曱基）-苯基]-醋酸乙酯， [4-({3-鼠基-4-[2-(2-鼠-p比0定-4-基）-3,3,3-二氣-2-輕基-1-曱基-丙 基]-苯曱醯胺基}-曱基）-苯基]-醋酸， 6-{3-氣基-4-[2-(2-氣-?比咬-4-基）-3,3,3-二鼠-2-¾ 基-1-曱基-丙 基]-苯曱醯胺基卜吡啶-2-羧酸， 3-{3-氯基-4-[2-(2-氯-也啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯曱醯胺基卜丙酸曱酯， 3-{3-氣基-4-[2-(2-氣-p比π定-4-基）-3,3,3-二氣-2-經基-1-曱基-丙 146644 -39- 201036611 基]-苯曱醯胺基}-丙酸， 5-{3-氣基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯基H1,2,4]哼二唑-3-羧酸乙酯 5-{3-氣基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙 基]-苯基H1,2,4]呤二唑-3-羧酸， 3’-氣基-4'-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-聯苯基-4-羧酸甲酯， 3'-氣基-4'-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-聯苯基-4-羧酸， 3’-氣基-4^2-(2-氣-口比。定-4-基）-3,3,3-二氣-2-輕基-1-曱基-丙基]~ 聯苯基-3-羧酸乙酯， 3^氣基-4'-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-聯苯基-3-羧酸， 3’-氮基-4'-[2-(2-氣-?比 〇定-4-基）-3,3,3-二氣-2-¾ 基-1-曱基-丙基]_ 3-氟-聯苯基-4-羧酸曱酯， 3'-氣基-442-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-3-氟-聯苯基-4-羧酸， 3- {3^氯基-442-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-聯苯-4-基}-丙酸， 3、氣基-4^{2-[2-(3-乙氧羰基-苯基）-吡啶-4-基]-3,3,3-三氟-2-羥 基-1-甲基-丙基}-聯苯基-3-竣酸乙醋， 4'-{2-[2-(4-羧基-苯基）-吡啶-4-基]-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙 基}-3’-氣-聯苯基-4-羧酸， 4- {3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-甲基-吡啶-4-基）- -40- 146644 201036611 丙基]-苯氧基丨-苯甲酸， 3- {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-外匕啶-4-基）-丙基]-苯氧基卜苯曱酸， 3’-氣基-443,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2-甲基-P比啶-4-基）-丙 基]-聯苯基-4-羧酸， 3'-氣基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基）-丙 基]-聯苯基-3-羧酸， 6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2-曱基-吨啶-4-基）-丙基]-苯基}-於驗酸， {3'-氯基-443,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2-曱基-吡啶-4-基）-丙 基]-聯苯-3-基}-醋酸， {3’-氯基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-吡啶-4-基）-丙 基]-聯苯-4-基卜醋酸， 5-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-吡啶-4-基）-丙基]-苯基}-p比咬-2-叛酸， 4- ((E)-2-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-吡啶-4-基）-丙基]-苯基}-乙烯基)-苯甲酸， 4-(2-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基）-丙基]-苯基}-乙基）-苯曱酸， N-{3-鼠基-4-[2-(2-鼠-ρ比π定-4-基）-3,3,3-二鼠-2-經基-1-曱基-丙 基]-苯基卜對苯二曱醯胺酸甲酯， N-{3-氣基-4-[2-(2-氯-被啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯基}-對苯二曱醯胺酸， N-{3-氯基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 146644 -41 - 201036611 基]-苯基間I太胺酸， N-{3-氣基-4-[2-(2-氣-吡啶斗基）_3,3,3_三氟、2_羥基小曱美 基]-苯基醯胺丁酸， & 土-丙 4-{3-氣基-4-[2-(2-氣-p比咬 基）_3,3 3-三 基]-苯胺曱醯基}-丁酸， 氟'2-羥基小甲基 -丙 氟：羥基-1-甲基-丙 氟羥基-1-曱基-丙 氟-2-羥基-μ甲基_丙 氟-2-羥基-μ曱基_丙 (3-{3-氯基-4-[2-(2-氯-p比。定 _4_基）_3,3,3_三 基]-苯胺曱酸基}-苯基)-醋酸， (4-{3-氯基-4-[2-(2-氯-p比咬冰基）-3,3,3-三 基]-苯胺曱醯基}-苯基）-醋酸， N-{3-氯基-4-[2-(2-氣-p比。定 _4_基）_3,3 3-三 基]-苯基}-Ν-曱基-對苯二曱醯胺酸， 4-{3-亂基-4-[2-(2-氣-11比咬_4_基）_3,3 3_三 基]-苯胺磺醯基卜苯甲酸， 4-{3-氯基-4-[2-(2-氣-峨啶 _4_基）_3,3,3_三 基]-苯基胺基}-苯曱酸， 氟-2-經基曱 基-丙 6,6'-(3-氯基-4-(3-(2-氯基吡啶_4·基）_4,4,4_三氟冬羥基丁 _2-基 本基氮二基）二於驗酸， (M3-氯基-4-[2-(2-氣比咬_4_基）_3,3,3_三氣趣基+甲基^ 基]-苯氧基}-苯基)-醋酸， 4-{3-氣基斗[2-(2-氣-说啶-4-基）-3,3,3_三氟_2_羥基小甲基 基]-苯氧基}-苯甲酸， 5-{3-氯基-4-[2-(2-氯4啶冰基）-3,3,3·三氟_2_羥基小曱基丙 基]_苯氧基}-毗啶-2-羧酸， 2-氯基-4-{3-氯基-4-[2-(2-氣比啶斗基）_3,3,3_三氟_2_羥基小甲 146644 -42- 201036611 基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 4-{3-氯基-4-[2-(2-氣-吡啶斗基）_3,3,3_三氟_2羥基小甲基丙 基]-笨氧基}-2-氟-苯曱酸， 2- {3-氯基_4-[2-(2_氣_吡啶_4_基）_3,3,3_三氟_2_羥基小甲基-丙 基本氧基}-苯甲酸， (4-{3-氯基-4-[2-(2-氯-吡啶_4-基）-3,3,3-三氟_2-羥基-1-甲基-丙 基]-苯氧基}-苯氧基)-醋酸， 0 4_{3_氣基_4_[2_(2_氣比啶-4-基）-3,3,3-三氣-2-羥基-1-甲基-丙 基]-苯氧基}-2-甲氧基-苯甲酸， (3-{3-氯基-4-[2-(2-氣^比啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙 基]-苯氧基}-苯基）-醋酸 4- {3-氯基-4-[2-(2-氣-峨啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基l·苯氧基}-3-氟-苯曱酸， 3- 氯基-4-{3-氯基-4-[2-(2-氯-峨啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲 基-丙基]-苯氧基卜苯曱酸， Q 2_氣基_5·{3-氣基-4-[2-(2-氯-p比啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲 基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 5- {3-乳基-4-[2-(2-氯-p比°定-4-基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-丙 基]-本氧基}-2-氟-苯甲酸， 4- {3-氣基-4-[2-(2-氣-ρ比唉-4-基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-丙 基]-苯氧基卜3-甲氧基-苯甲酸， 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-甲基-吡啶-4-基）-丙基]-苯氧基甲基卜苯甲酸乙酯， 孓{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-甲基-吡啶-4-基）- 146644 -43· 201036611 丙基]-苯氧基曱基卜苯曱酸， 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-吡啶-4-基）-丙基]-苯氧基曱基}-3-曱氧基-苯曱酸曱酯， 4- {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-吡啶-4-基）-丙基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯曱酸， 5- {3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-吡啶-4-基）-丙基]-苯氧基曱基卜吡啶-2-羧酸乙酯， 5- {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-甲基-吡啶-4-基）-丙基]-苯氧基曱基卜吡啶-2-羧酸， 2-{3-氯基-443,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-吡啶-4-基）-丙基]-苯氧基曱基}-異菸鹼酸曱酯， 2-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-吡啶-4-基）-丙基]-苯氧基曱基}-異菸鹼酸， 4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-甲基-吡啶-4-基）-丙基]-苯氧基甲基}-吡啶-2-羧酸乙酯， 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-口比啶-4-基）-丙基]-苯氧基曱基}-吡啶-2-羧酸， (4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-吡啶-4-基）-丙基]-苯氧基曱基}-吡唑-1-基）-醋酸， 6- {3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-甲基-吡啶-4-基）-丙基]-苯氧基}-嗒畊-3-羧酸曱酯， 6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-吡啶-4-基）-丙基]-苯氧基}-σ荅p井-3-叛酸， 4-[3-氣基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-吡啶-4-基-丙基）-苯 146644 -44- 201036611 氧基甲基]-苯甲酸乙酯， 4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟_2_羥基小甲基_2•毗啶_4_基-丙基）_苯 氧基甲基]-苯甲酸， 4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟_2-羥基小甲基_2-毗啶-4-基-丙基）-苯 氧基甲基]-3-曱氧基-苯甲酸甲酯， 4- [3-氯基-4-(3,3,3-三氟_2-羥基小甲基-2-吡啶-4-基-丙基）_苯 氧基甲基]-3-曱氧基-苯甲酸， ◎ 6-丨3-氯基-4_[2_(2-氯4比啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基l·苯氧基甲基}-菸鹼酸甲酯， M3-氣基-4-[2-(2-氯-吡啶_4_基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]本氧基曱基}-於驗酸， 5- {3-氟基-4-[2-(2-氣-P比°定-4-基）-3,3,3-三氟^ -2-經基-1-曱基_丙 基]-笨氧基曱基}-p比畊-2-羧酸曱酯， 5-{3-軋基-4-[2-(2-氯-峨0定-4-基）-3,3,3-三氟1 -2-經基-1-甲基_丙 基]-苯氧基曱基}-吡畊-2-羧酸， 〇 5_{3-氯基-4-[2-(2-氯-I1比0定-4-基）-3,3,3-三氟_2-經基_ι_曱基丙 基]-苯氧基}-p比p井-2-缓酸甲醋， 5- {3-氯基-4-[2-(2-氯-毗啶-4-基）-3,3,3-三氟_2_羥基小甲基_丙 基]-苯氧基}-p比畊-2-羧酸’ 2-{3-氯基-4-[2-(2-氯-毗咬-4-基）-3,3,3-三氟_2_羥基+甲基-丙 基]-苯氧基}-嘧啶-5-羧酸甲醋’ 2-{3-氣基-4-[2-(2-氯-毗啶冰基）_3,3,3-三氟_2_羥基+曱基-丙 基]-苯氧基卜嘧啶-5-羧酸’ 6- {3-氯基斗[2-(2-氯-毗啶斗基）-3,3,3-三氟丨羥基小甲基丙 146644 -45- 201036611 基]-苯氧基}-於驗酸甲隨， M3-氯基-4-[2-(2-氯-吡啶二— «. Ί ^ ^ . 疋4_基）_3,3’3-二氟-2-羥基-1-曱基-丙 基l·本氧基丨-於驗酸， 5-{3-氯基-4-[2-(2-氯 比吩 1 _ 〆 疋斗基）_3,3,3·二氟-2-羥基小甲基-丙 基]-卞氧基}-吡畊-2-羧酸甲醋， 5- {3-氯基-4-[2-(2-氯 _p比啶 4 其 _ — 疋斗基）_3,3,3-二氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苄氧基}-吡畊-2-綾酸， 6- {3-氟基-4-[2-(2-氯-11比喷4其、^^1一/_
_ 疋-4-基）-3,3,3·二氟-2-羥基-1-甲基-丙 基]-节氧基}-嗒畊-3-羧酸甲酿， M3-亂基-4-[2-(2-氯冬定_4_基）_3,3,3_三氟领基小曱基-丙 基]-苄氧基卜嗒畊-3-綾酸， 2^3-亂基-4-[2-(2-氣’。定冰基）3,3,3_三i _2_經基小甲基-丙 基]-芊氧基丨-嘧啶-5-羧酸甲醋， 2-{3-虱基-4-[2-(2-氯-吡啶斗基）_3,3,3三氟冬羥基小甲基丙 基]-芊氧基}-嘧啶-5-羧酸，
M3-氯基-4-[2-(2-氣-吡啶斗基）_3,3,3_三氟冬羥基小曱基-丙 基]-苄氧基}-於驗酸甲g旨， 6-{3-氯基-4-[2-(2-氯-吡啶斗基）_3,3,3_三氟_2_羥基小曱基 基]-爷氧基}-於驗酸， 4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟_2_羥基小曱基_2_吡唑并山^吡啶各 基-丙基)-苯氧基甲基]_3-曱氧基_苯曱酸甲酯， 4-[3-氣基-4-(3,3,3-三氟_2_羥基小甲基冬吡唑并n，5_aM啶各 基-丙基)-苯氧基甲基]_3-甲氧基_苯甲酸， 4-{4-氯基-3-[2-(2-氯-咐啶斗基）_3,3,3_三氟_2_羥基·l甲基-丙 146644 -46- 201036611 基l·本氧基}-2-甲氧基-苯甲酸甲g旨， 4- {4-氯基-3-[2-(2-氣-吡啶_4_基）_3,3,3_三氟_2_羥基小甲基_丙 基]-苯氧基}-2-甲氧基-苯甲酸， M4-氯基-3-[2-(2-氯-吡啶斗基）_3,3,3_三氟冬羥基小甲基_丙 基]-苯氧基}-於驗酸甲酉旨， 6-{4-氣基-3-[2-(2-氯-吡啶_4_基）_3,3,3_三氟_2_羥基小曱基_丙 基]-苯氧基}-於_驗酸， 2-{4-氣基-3-[2-(2-氯-吡啶_4_基）_3,3,3_三氟-2-羥基曱基_丙 基]-苯氧基}-嘧啶-5-羧酸曱酯， 2-{4-氣基-3-[2-(2-氯-吡啶斗基）-3,3,3-三氟-2-羥基-ΐ_甲基_丙 基]-苯氧基}-。密咬-5-缓酸， 5- {4-氣基-3-[2-(2-氣-外匕°定-4-基）-3,3,3-三氟-2-經基小甲基_丙 基]-苯氧基卜吡畊-2-羧酸甲酯， 5_{4-鼠基-3-[2-(2-氯-p比°疋-4-基）-3,3,3-三氟-2-經基-i_甲基—丙 基]-苯氧基}-吡畊-2-羧酸， 6- {4-氯基-3-[2-(2-氣-*»比°定-4-基）-3,3,3-三氟-2-經基-i_曱基_丙 基]-苯氧基}-嗒啡-3-羧酸甲酯， 6-{4-氣基-3-[2-(2-氣-毗。定-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-μ甲基_丙 基]-苯氧基}-塔ρ井-3-狻酸， 4-[3-氣基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基4-曱基-2-喳啉_3_基_丙基）_苯 氧基曱基]-苯曱酸乙酯， 4-[3-氣基-4-(3,3,3-三氟-2-經基4-曱基-2-峻淋-3-基-丙基）_笨 氧基甲基]-苯甲酸， 1-{4-[3-氯基-4-(3,3,3-二氟-2-經基-1_甲基-2-峻淋-3-基-丙基）- 146644 •47· 201036611 本氧基甲基]-苯基}-環丙烧羧酸甲醋， 1-{4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基小曱基_2_喳咻 笨氧基曱基]-苯基}-環丙烷羧酸， 土丙基）- H-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基七曱基_2_喳p林、3 氧基曱基]-苯基}-醋酸曱酯， '基-丙基）-笨 氧基甲基]-苯基}-醋酸， 基丙基）-笨 {3-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基甲基_2_唆 氧基甲基]-苯基卜醋酸， 备休'3-基-丙基>笨 4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-異喳啉-5-式 苯氧基曱基]-苯曱酸乙酯， 1甲基-丙基)- 4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-異π奎啦_5_其， 苯氧基甲基]-苯甲酸， 基+甲基-丙基）- {4-[3-氣基-4-(3,3,3-三氟-2-經基-2-里p奎琳_5其 〇 卷+甲基-丙基）- 本氧基甲基]-笨基}-醋酸， 3 -氣基-3-氟基-4'-(3,3,3-三氟-2-經基-2-異p套礙c 主体、5-基小曱基_丙 基）-聯苯基-4-叛酸， 4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲 s 土 基 _i，6-二 氫-p比咬-3-基）-丙基]-苯氧基}-笨甲酸曱酯， 4-{3-氯基-4-[3,3,3-三版-2-經基-1-曱基_2—(1_甲甘 ^ 1-6-酮基-1,6-二 氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基卜苯曱酸， 2-氣基-4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氣-2-經基-1-甲其、 甲基-6-酮 基-1,6-二氫-p比σ定-3-基）-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酉t 2-氣基-4-{3-氣基-4-[3,3’3-三氟-2-羥基_1_甲基_2_(1_甲基_6, 146644 -48、 201036611 基-1，6-二氫-峨啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 4-{3-氯基冰[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基各酮基_1，6_一 氫-峨啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基·2-(1-甲基-6-酮基_1，6_一 氫比啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯曱酸， 3-氣基-4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基各綱 基-1，6-二氫-p比咬-3-基）-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， (M3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基_6_酮基4’卜 二氫-峨啶-3-基)-丙基]-苯氧基卜苯基)-醋酸 (4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟_2_羥基小甲基_2-(1-甲基-6-酮基4’6_ 二氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基卜苯氧基)_醋酸乙酯’ (4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基4’6_ 二氫-咐啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-苯氧基）-醋酸， (5-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基各酮基_1，6_ 二氫-响啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯氧基)-醋酸乙S旨’ (5-{3-氣基-4-[3,3,3-二氣-2-經基-1-曱基-2-(1-甲基-6-嗣基 _1，6_ 二氫-吨啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯氧基)-醋酸， 6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小曱基-2-(1-曱基-6-酮基-1,6-二 氫-峨啶-3-基）-丙基]-苯氧基H-三氟甲基-於鹼酸曱酯， 6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-μ甲基-2-(1-曱基-6-酮基-1,6-二 氫-。比°定-3-基）-丙基]-苯氧基}-4-三I甲基-於驗酸， 3*-亂基-4-氟基-443,3,3-二氟-2-經基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基· 1，6-二氫比啶-3-基）-丙基；μ聯苯基-3-羧酸， 3’-氯基-3-氟基-4'-[3,3,3-三1-2-經基-1-曱基_2-(1-曱基-6-酮基_ 146644 -49- 201036611 1.6- 二氫-吡啶-3-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸曱酯， 3'-氯基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-甲基-6-酮基- 1.6- 二鼠-p比σ定-3-基）-丙基]-聯苯基-4-竣酸， 3,3’-二氣-443,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮基-1,6-二 氫-吡啶-3-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸甲酯， 3J-二氯-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮基-1,6-二 鼠比°定-3-基）-丙基]-聯本基-4-竣酸， 4,二氯-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮基-1,6-二 鼠-p比咬-3-基）-丙基]-聯苯基-3-竣酸’ {3'-氣基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮基-1,6-二 氫-吡啶-3-基）-丙基]-聯苯-4-基}-醋酸， 3’-氣基-4-氟基-443,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-曱基-6-酮基-1，6-二氮比咬-3-基）-丙基]-聯苯基-3-竣酸乙S旨， 3’-氯基-3-曱氧基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮 基-1,6-二氮-叶匕π定-3-基）-丙基]-聯苯基-4-竣酸曱酉旨， 3’-氯基-3-曱氧基-443,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮 基-1,6-二氫-吡啶-3-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸， 4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(6-酮基-1,6-二氫-吡 咬-3-基）-丙基]-苯氧基}-苯曱酸’ 3、氯基-3-氟基-443,3,3-三氟-2-羥基-2-(6-曱氧基-吡啶-3-基）-1-曱基-丙基]-聯苯基-4-羧酸甲酯， 3'-氯基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(6-酮基-1,6-二 鼠-p比°定-3-基）-丙基]-聯本基-4-竣酸， 3,3'-二氯-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-2-(6-曱氧基-吡啶-3-基）-1-曱 146644 -50- 201036611 基-丙基]-聯苯基-4-緩酸曱酯， 3,3'-二氣-4'-[3,3,3-三氟-2-輕基-1-甲基-2-(6-_ 基-i，6-二氫 _吨 啶-3-基）-丙基]-聯笨基-4-羧酸， 4,3'-二氯-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-2-(6-曱氧基-P比啶_3-基甲 基-丙基]-聯苯基-3-羧酸乙酯， 4,3’-二氯-4·'-[3,3,3-三氟 _2_經基-1-甲基-；2-(6-酮基 _ι，6_二氣 4比 啶-3-基）-丙基]-聯苯基冬羧酸， 〇 (3'-氣基三氟經基-1-曱基_2_(6-酮基_1,6_二氣_吨 。疋-3-基）-丙基]-聯苯-4-基}-醋酸， 3’-氣基-4'-[2-(l-乙基-6-_基-1，6~二氫比唆各基）_3,3,3_三氣之 羥基-1-曱基-丙基]-4-1-聯苯基-3-羧酸乙酯， 3'-氯基-4'-[2-(l-乙基-6-酮基-1,6-二氫-p比。定-3-基）-3 3 3-三氣。 备基小甲基-丙基]-4-氟-聯苯基-3-竣酸， 3’-氣基-4'-[2-(1-乙基-6-81¾ 基-1,6-二氫-Ρ比咬-3-基）-3,3,3-三氟 备基-1-曱基-丙基]-3-氟-聯苯基-4-幾酸曱S旨， ❹ 3'-氣基-4’-[2-(1-乙基-6-酮基-1,6-二氫-ρ比唆-3-基）-3,3,3-三敦-2- 羥基-1-曱基-丙基]-3-氟-聯苯基-4-羧酸， 3-氣基-4’-[2-(1-乙基-6-嗣基-1,6-二氮-ρ比 α定-3-基）-3,3,3-三氣 羥基-1-甲基-丙基]-3-曱氧基-聯苯基-4-羧酸曱酯， 3’-氣基-4'-[2-(l-乙基-6-酮基-1,6-二氫-?比咬各基）'3,3,3-三氣-2-羥基-1-曱基-丙基]-3-甲氧基-聯苯基-4-羧酸， 2-氯基-4-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-曱基-6-綱 基-1，6-二氫比啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-苯甲酸曱酯， 2-氯基-4-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-曱基-6肩 146644 -51 - 201036611 基-1,6-二氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基丨-苯曱酸， 4-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮基-1，6-二 氫啶-3-基）-丙基]-苯氧基[2-氟-苯曱酸曱酯， 4- {4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮基-1，6-二 氮-P比0定-3-基）-丙基]-本氧基}-2-氣-本曱酸’ 5- {4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基-1，6-二 氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯曱酸乙酯， 5-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基-1,6-二 氫-峨啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯曱酸， 2-氣基-5-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮 基-1，6-二氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙酯， 2-氣基-5-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮 基-1,6-二氫比啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-苯曱酸， 4-{2,3-二氯-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-苯曱酸曱酯， 4-{2,3-二氣-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮基-1,6-二氫-说啶-3-基）-丙基]-苯氧基卜苯甲酸， 4-{2,3-二氯-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮基-1,6-二氫-说啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯， 4-{2,3-二氣-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮基-1,6-二氮-(7比咬-3-基）-丙基]-苯氧1基}-2-氣-苯曱酸’ 4-{5-氯基-2-氟基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮 基-1,6-二氫-峨啶-3-基）-丙基]-苯氧基丨-2-氟-苯曱酸曱酯， 4-{5-氯基-2-氟基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-甲基-6-酮 146644 -52- 201036611
基-1’6-二氫-吡啶-3-基）_丙基]_苯氧基丨_2_氟_笨甲酸， M3-氯基斗[2_(1，5_二曱基各酮基4,6_二氫-吡啶各基） 三氟-2-羥基小甲基-丙基]_苯氧基}_2•氟_笨曱酸甲酯/ ’’ 一 4_{3·氣基Μ2.0,5-二甲基—6-酮基I二氫4々各基）_3,3,3_ 二氣-2-經基-^基-丙基]·苯氧基}_2_氟_苯甲酸， 印-氯基邻_似二甲基各酮基_1>6二氫咐啶各基）_如_ 三氟I經基4-甲基-丙基苯氧基}斗三氟甲基·終㈣甲醋’， 6^3-氯基冬[2_(1，5_二甲基_6_酮基义卜二氫_吡啶各基M，3,3_ 三氟-2-羥基小甲基-丙基]_苯氧基}斗三氟曱基_終鹼酸， 2_氯基-M3-氣基斗[2_(1，5-二甲基各酮基丄卜二氫_吡啶_3 基）-3,3,3-三氟_2_羥基小甲基 2-氯基-4-{3-氯基-4-[2-(1，5 -丙基]-苯氧基卜苯甲酸甲酯， -二甲基-6-酮基d，6_二氫_吡啶各 基）-3,3,3-三氟·2·羥基小甲基_丙基]_苯氧基}苯曱酸， 6-{3-氯基-4-[2-(1，5-二曱基-6-酮基-l，6-二氫-吡啶各基）-3,3,3_
三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基}_2_三氟曱基於鹼酸， 2-氯基-5-{3-氣基-4-[2-(1，5-二甲基-6-酮基―丨尽二氫_吡啶_3 基）-3’3,3-二氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜苯甲酸乙酯， 2-氯基-5-{3-氣基-4-[2-(1，5-二甲基-6-酮基·丨各二氫_吡啶各 基）-3,3,3-二氟-2-經基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜苯曱酸， 5-{3-氯基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酮基·1，6-二氫-吡啶 _3•基）_3,3,3_ 二氟-2-起基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜2_氟_苯曱酸乙醋， 5-{3-氣基-4-[2-(1，5-二曱基-6-酮基-1，6_二氫 _吡啶 _3 基）·3,3,3_ 二氟-2-輕基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜2_氟_苯甲酸， 4-{3-氣基-4-[2-(1，5-二曱基-6-酮基-1，6-二氫-吡啶各基）3,3,3 146644 -53- 201036611 三氧-2-經基-1-甲基-丙基]_苯氧基卜2_三氟曱基-苯曱酸， 3- 氯基-4-{3-氣基-4-[2-(l，5-二曱基-6-酮基-1,6-二氫比啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_笨氧基}_苯曱酸， M3-氯基 _4-[2-(1，5-二曱基 _6_酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基丨_3_氟_苯甲酸， 6-{3-氣基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酮基-1,6-二氫-ρ比 0定-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基卜菸鹼酸甲酯， 6-{3-氣基-4-[2-(l，5-二曱基-6-酿]基-l，6-二氫-p比咬-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基}_菸鹼酸， 4- {3-氣基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酉同基-1，6-二氫比。定-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基}_3·三氟曱基_苯甲酸， 4-{3-氣基—4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基-1，6-二 氫-p比咬-3-基）-丙基]-苯氧基卜2_三氟曱基_苯甲酸， 2-氯基-4-{3-氣基-4-[2-(5-氣基-1-曱基-6-酮基-1,6-二氫4比咬_3_ 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基卜苯甲酸曱酯’ 2-氯基-4-{3-氣基-4-[2-(5-氣基-1-曱基_6-酮基-1,6-二氫-毗咬_3_ 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基卜苯甲酸， 6-{3-氯基-4-[2-(5-氯基-1-曱基_6_酮基-1,6-二氫4比啶各基）_ 3.3.3- 二I -2-經基-1-甲基-丙基]_苯氧基卜4-三氟甲基-於驗酉欠 曱S旨， 6-{3-氯基-4-[2-(5-氣基-1-甲基酮基-1,6-二氫-毗啶各基）_ 3.3.3- 三氟-2-羥基_ι_曱基-丙基]_苯氧基卜4_三氟甲基喜驗酸， 31-氣基-3-氟基_4’-(3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-喳"林各基-丙 基）-聯苯基-4-羧酸， 146644 -54- 201036611 3'-氣基-4-氟基-4’-(3,3,3-三氟-2-羥基_ι_曱基_2_喹啉各基丙 基）-聯苯基-3-羧酸， 5-氯基-6-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基小曱基·2_喹喏淋_6_基_ 丙基)-苯氧基]-於驗酸， 2-氯基-4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基甲基_2_喹喏ρ林各基_ 丙基）-苯氧基]-苯曱酸， 3’-氣基-4’-[2-(5-氰基-4-甲基-Ρ塞吩_2_基）_3,3 3三氟_2羥基小 曱基-丙基]-3-鼠-聯苯基-4-幾酸， 3'-氯基-4’-[2-(5-氰基-1-曱基-1Η-吡咯-2-基）-3,3,3-三氟-2-羥基- 1-曱基-丙基]-3-氣-聯本基-4-緩酸， 5-氯基-6-{3-氯基-4-[2-(6-氰基-5-甲基-P比咬-3-基）-3,3,3-三氟-2- 經基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-於驗酸， 2-氣基-4-{3-氣基-4-[2-(5-氰基-1-曱基-lH-峨"各-2-基）-3,3,3-三 氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基}_苯曱酸， 氣-2-經基-1-曱基-丙基]-笨氧基丨-於驗酸， 5- 氯基-6-{3-氯基-4-[2-(5-氰基-4-甲基塞吩-2-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸， 2-氣基-4-{3-氯基-4-[2-(5-氰基-4-曱基-4吩-2-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜苯曱酸， 6- {3-氯基-4-[2-(5-氰基-1-曱基-1H-吡咯-2-基）-3,3,3-三氟-2-羥 基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-終驗酸， 5-{2,3-二氯-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮基 4,6_ 二氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-吡畊-2-羧酸曱酯， 146644 -55- 201036611 5- {2,3-二氯-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮基-1,6-二虱-p比咬-3-基）-丙基]-苯氧基}-p比哨· _2_羧酸， 2-{2,3-二氯-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-曱基-6-酮基-1，6-一鼠比α定-3-基）-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙S旨， 2-{2,3-二氯-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-甲基-6-酮基-1,6-一鼠-11比。定-3-基）-丙基]-苯氧基}-2-曱基-丙酸， 4-{3-氣基-4-[2-(l，5-二曱基-6-嗣基-1,6-二氳比。定-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-l-甲基-丙基]-苯氧基卜3_三氟曱基_笨曱酸， 2-{3-氯基-4-[2-(l，5-二曱基-6-_ 基-1，6-二氫-叶匕咬-3-基）-3,3,3- ◎ 二氣-2-¾基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜4_三氣甲基-喷。定_5_缓酸 曱酉旨， 2- {3-氯基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酮基-1，6-二氫-p比咬-3-基）-3,3,3- 三氟-2-羥基-l-曱基-丙基]-苯氧基丨_4-三氟甲基-鳴啶_5_羧酸， 3- 氣基-4-{3-氣基-4-[(lS，2S)-2-(l，5-二曱基-6-酮基-1,6-二氫-p比 α定-3-基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜苯甲酸， 3- 氯基-4-{3-氣基-4-[(lR，2R)-2-(l，5-二曱基-6-酮基-1，6-二氫—ρ比 α定-3-基）-3,3,3-三I -2-經基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜苯曱酸， 〇 6- {3-氯基-4-[(lS，2S)-2-(l，5-二甲基-6-酿j 基-1,6-二氫-P比咬 _3-基）_ 3.3.3- 三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸， 6-{3-氣基-4-[(lR，2R)-2-(l，5-二甲基-6-酮基-1,6-二氫-p比咬 _3 基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜於驗酸， 4- {3-乱基-4-[(lS，2S)-2-(l，5-二甲基-6-酮基-l，6-二氫-p比。定·3 美） 3.3.3- 三氟-2-經基-1-甲基-丙基]-苯氧基}_2·氟-苯曱酸， 4-{3-氣基-4-[(lR，2R)-2-(l，5-二曱基-6-_ 基-1,6-二氫 比。定 _3 146644 -56- 201036611 基）_3,3,3_三氟_2_經基小甲基_丙基]_苯氧基}_2_狀_苯曱酸， 5-氣基-6-{3-氯基-4-[2-(l，5-二甲基_6_酮基_丨，6_二氫_吡啶—3· 基）-3’3,3-三氟-2-羥基小甲基-丙基]_笨氧基}_菸鹼酸甲酯， 5- 氣基-6-{3-氣基-4-[2-(l，5-二甲基_6·酮基4,6_二氫吡啶各 基)-3’3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基卜菸鹼酸， 6- {3-氯基-4-[2-(l，5-二曱基 _6_酮基 4,6_二氫吡啶 _3 基）_3,3,3· 三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基}_5_甲基_於鹼酸， ❹ 2'ί3'氣基-4_[2-(1，5_二甲基 基-1，6-二氫-吡啶-3-基）-3,3,3- 三氟-2-羥基-l-曱基_丙基]_苯氧基卜嘧啶_5_羧酸甲酯， 2-{3-氯基-4-[2-(l，5-二曱基_6_酮基义卜二氫_p比啶_3基）3 3,3_ 二氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基卜嘧。定_5_羧酸， 6-{3-亂基-4-[2-(l，5-一 甲基-6-酮基-l，6-二氫-p比 π定 _3_基）-3,3,3-三氟-2-羥基-l-曱基-丙基]-苯氧基卜2_甲基_於鹼酸， 及其藥學上可接受之鹽。 本發明之尤佳式I化合物係為下列： 2-基)-丙基]-苯氧基曱基卜苯曱酸， 4-{3-氯基-4-[2-(2-氯-p比咬-4-基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-丙 基]-笨氧基曱基卜笨曱酸， 2-乳基-4-{3-乳基-4-[2-(2-氣-p比淀-4-基）-3,3,3-三氣-2-經基-1-曱 基-丙基]-苯氧基苯甲酸， M3-氯基-4-[2-(2-氯-毗啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-丙 基]-苯氧基}-3-就-苯甲酸’ 6-{3-氯基-4-[2-(2-氣-此啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基小曱基-丙 146644 -57· 201036611 基l·爷氧基丨-於驗酸， 4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基-1,6-二 風-5?比。疋-3-基）-丙基]-苯氧基}-3-氣-笨甲酸， 6-{3-氯基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酮基-1，6-二氫-吡啶-3-基）-3,3,3-二敗-2-經基-1-甲基-丙基]-苯氧基}_4-三氟甲基-於驗酸， 2- 風> 基-4-{3-氯基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酮基-1,6-二氫-祉咬-3-基)-3,3,3-二氟-2-經基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜苯甲酸， 3- 氯基-4-{3-氯基-4-[(111，211)-2-(1,5-二甲基-6-酮基-1，6-二氩-叶匕 啶-3-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基;μ苯氧基卜苯甲酸， 6-{3-氯基-4-[(ls，2S)-2-(l，5-二甲基-6-酮基-i，6_二氫 _P比啶 _3_基）- 3.3.3- 三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基}_於鹼酸， 4_{3-氯基-4-[(lS，2S)-2-(l，5-二曱基_6·酮基义卜二氫_p比啶各基）_ 3.3.3- 三氟羥基+甲基_丙基]苯氧基}_2•氟·苯甲酸， 及其藥學上可接受之鹽。 再者，式I化合物之藥學上可接受鹽係構成本發明之較 佳具體實施例。
式1化合物可具有—或多個不對稱石炭原子，且可以 上純對掌異構物，對掌異構物之混合物，例如外消旋 光學上純非對缺_盈m α 、/、構物，非對映異構物之混合物，非 ^夕’’旋物或非對映異構外消旋物之混合物之形 二：Γ性形式可例如藉由外消旋物之解析，夢由 得。本㈣包括 構物之式1化合物係構成本發明之—項較佳具體實= 146644 -58- 201036611 應明瞭的是’本發明中之通合物可在官能基上衍 化以^供衍生物，其係能夠於活體内轉化回復至母體化 σ物°生理學上可接受且代謝上不安定之衍生物，其係能 夠於活體内產生通式Ϊ母體化合物，亦在本發明之範圍内。 本發明之進一步方面為製造如上文定義之式I化合物之 方法，此方法包括 將式II化合物
R1d 其中八、“3至1^、1^、妒及圮均如前文定義，以三敗
la 〇 於驗譬如 及若需要，則使式la化合物，以峨化甲烧 NaH存在下烷基化，以獲得式lb化合物
lb 及若需要’則使所獲得之化合物轉化成藥學上可接受之 鹽0 146644 59- 201036611 式i化合物可藉由下文所予之方法，藉由實例中所示之 方法，或藉由類似方法製造。關於個別反應步驟之適當反 應條件係為熟諸此藝者所已知。關於合成具有通式ι之化 合物之-般途徑係、概述於下文段落中。必須使用數種不同 合成途徑，以產生本專利申請帛中所述之式I化合物之不 同子集。目式1係描述一種可能途徑，使用Grig_類型反 應，接著為所形成醇之氧化作用，作為合成關鍵步驟，以 提供式A8關鍵中間物’針對合成具有通式!之化合物。
步驟（e)
FG 步驟⑹
FG=適用於進一步改質之官能基 關於此合成途徑之適當起始物質係為例如式A1雜環， 譬如"比°定類、喹啉類及異喹啉類，或其類似物，其在適當 位置中具有適當官能基，譬如鹵素（氯、溴 '峨）。式A1 起始物質係為市購可得，經描述於文獻中，或可藉此項技 藝中所白知之方法製備。鹵原子γ被金屬（譬如經或鎂）， 146644 -60- 201036611 Ο 〇 使用試劑，譬如正-丁基鋰、異丙基氯化鎂或元素金屬（譬 如鎂或鋰）’較佳在範圍為_78〇c至100DC之溫度下，於適當 溶劑譬如THF、ΜΤΒΕ、乙醚、二氧陸園或其類似物中之 父換，係獲得經金屬取代之中間物Α2 (圖式i，步驟⑻）， 於其中添加搭中間物A3，以獲得醇類A4 (步驟⑼）。產生 、’·口構A2經金屬取代中間物之另一種方式係包括適當雜環， 譬如噻吩、吡咯或其類似物，以強鹼，譬如LDA、lhmds 、NaH或其類似物，於適當溶劑中，譬如thf、mtbe、乙 醚、二氧陸圜或其類似物，較佳在範圍為_78(3(：至室溫之溫 度下之去質子化作用。式A3起始物質係為市購可得，經 祂述於文獻中，或可藉此項技藝中所習知之方法製備。製 備醛類A3之一種可能性係為使式“適當酮在wktig反應中 轉化，例如經由以氣化（甲氧基曱基）_三苯基鐫，與適當 驗，譬如第三-丁醇鉀、LDA、LHMDS或其類似物，在: 當溶劑中，譬如THF、MTBEm㈣或其類似 物，於適當溫度，較佳涵蓋範圍為_耽至靴下處理， 而得烯醇祕(步驟⑹)，然後，其係藉由以酸類之水溶液 ’譬如Ηα、ΗΒγ·25〇4或其類似物，在不同溫度較佳 涵蓋範圍為叱至峨下之處理而被水解，而得_(步 驟⑽。式Α5起始物質係為市購可得，經描述於文獻中， =藉此項技藝中所習知之方法製備。醇Α4係藉由以適 田乳化劑’譬如4-甲基-嗎福,林_4•氧化物與過㈣四丙基錢 或⑽·過碘烧或其類似物，於適當溶劑中，殖如二 氯甲烧或乙腈或其類似物，在不同溫度，較佳涵蓋範圍為 146644 61 · 201036611 〇 c至溶劑之回流溫度下處理，而被氧化成酮A7 (步驟 (e))。許多其他氧化方法係被描述於文獻中，且可被使用 於醇A4之氧化作用。接著，酮類A7係經由以Ruppert氏試 劑，與適當氟化物來源，譬如氟化四丁基銨或四曱基氟化 錢或其類似物’在適當溶劑中’譬如二氯曱烷、ΤΗρ、_ 或其類似物，於範圍為_50。〇至5〇。(：之適當溫度下處理，而 被轉化成關鍵三氟曱基醇類A8 (步驟⑴）。 式A8關鍵中間物在(^檢測中通常顯示高活性，但是， 通常需要進-步改質’以引進-些重要其他性質，譬如肝Ο 臟組織選擇性。可使用數種處理方式，以提供例如式①羧 酸衍生物。 圖式2 R1a 〇
步称⑻-⑺
#例如，若在中間物八5中之阳為鹵素，譬如氯或較佳為 氣，在適當位置中，則可使A5，與帶有腈或酯基之式A9 使用適當鹼，譬如碳酸鉋、氫化鈉、碳酸鉀或其類似 物，於適當溶劑中，譬如DMF、DMS〇、DMA或其類似物， 146644 -62- 201036611 在不同溫度下反應，較佳涵蓋範圍為室溫至溶劑之回流溫 度（圖式2，步驟（g))。經遮蔽之羧酸類係直接地或經由各 種不同連結基，譬如烧基或烧氧基鏈，連接至芳族環。式 A5與A9起始物質係為市購可得，經描述於文獻中，或可 藉此項技藝中所習知之方法製備。然後，使式A1〇芳基醚 中間物在如上文所述之步驟⑻切中轉化成式AU中間物。 腈類或酯類係使用水性或鹼性條件而被水解成式Ai2酸類 ❹（步驟⑽。例如’可使腈或酯，以含水LiOH、KOH、NaOH 或其類似物，添加或未添加適當有機溶劑或溶劑混合物， 譬如二氧陸圜' MeOH、THF或其類似物，在不同溫度下 水解，較佳涵蓋範圍為斌至此反應中所使用溶劑之=流
步驟⑺) 1a R2
丨素’譬如氣或較佳為漠或峨， 譬如三氟甲烷磺酸酯、硝基苯 若在中間物A8中之FG為鹵素， 或經適當活化之醇衍生物，嬖如 磺酸酯、甲烷磺酸酯或其類似物，則从可進一步經改質， 其方式是與帶有羧酸官能基或經遮蔽羧酸官能基之適當二 146644 -63- 201036611 羥基硼烷或二羥基硼烷酯（通常為其相應之酯或腈）ai3， 於適當觸媒存在下之把催化偶合，而得經保護之羧酸衍生 物A14(圖式3，步驟⑴）。許多不同觸媒系統，譬如pd(pph3)4 ，可有效地用於此反應中，但是，使用二氯（1H(二苯基 膦基）二環戊二烯鐵）_)二氯甲烧加成物£^實係為特別 有利。可使用多種溶劑，譬如二氧陸園、THF、dmf或其 類似物’使用或未使用水，與多種溫度，較佳涵蓋範圍 為-20t至溶劑之回流溫度。然後，可使偶合產物在如 上文所述之步驟⑻中轉化成自由態羧酸衍生物Ai5。羧酸 類係直接地或經由各種不同連結基，譬域基或院氧基鍵 ，連接至芳族環。式A13起始物質係為市購可得，經描述 於文獻中，或可藉此項技藝中所習知之方法製備。 圖式4
若在中間物A8中之FG為齒素，譬如氯或較佳為漠或蛾， 或經適當活化之醇衍生物，譬如三氟甲糾酸醋、確基苯 磺酸酯、甲烷磺酸酯或其類似物，則A8可藉由與帶有羧 酸官能基或經遮蔽之羧酸官能基之適當烯類（通常為其相 146644 -64 - 201036611 酿或腈）A16,於適當觸媒存在下之把催化驗_偶合鍵 進-步經改質，而得經保護之竣酸街生物Ai7 (圖式4,步 驟⑹。許多不同觸媒系統，譬如Pd(pph3)4,可有效地用於 、反應中’但疋’冑用醋酸叙與三_鄰_甲苯基膦已註實係 為特別有矛，!。可使用多種溶劑，譬如二氧陸園、册、 F與多種溫度’較佳涵蓋範圍為室溫至此反應中所施 用溶劑之回流溫度。式A16起始物質係為市購可得，經描 述於文獻中，或可藉此項技藝中所習知之方法製備。然後 i可使偶合產物A17在如上文所述之步驟⑹中轉化成自由 L羧酸衍生物A18。羧酉曼類係直接地或經由各種不同連結 基，言如烷基或烷氧基鏈，連接至芳族環。可使式A18烯 類，於適當觸媒存在下，譬如Pd/A12〇3或其類似物，在適 當溶劑中，譬如Et0Ac、MeOH、Et0H或其類似物，於不同 溫度’較佳涵蓋範圍為至溶劑之回流溫度下氫化，而 得式A19烷衍生物（步驟⑻）。
146644 -65- 201036611 圖式5 ο
R1a Ο
R1a R2
步驟(m)
式A20苯胺衍生物可例如被保護成式A21二烯丙基衍生
物（圖式5，步驟⑴）。關於此保護步驟之一種可能性係為 將A20 ’以過量烯丙基鹵化物’譬如3_溴丙烯或3_氣丙稀， 使用適當鹼，譬如碳酸鉀、氫化鈉或其類似物，於適當溶◎ 劑中，譬如DMF、DMA或其類似物，在不同溫度下處理， 較佳涵蓋範圍為室溫至溶劑之 糸為市購可得，經#述於文獻中，<可藉此項技藝中所習 之方法。例如’其相應之丨肖基衍生物可容易地被還 原成苯胺衍生物A2G。式A21經保護苯胺係藉由如上文所 述之步驟（a)-(f)被轉化， ^ 而付式Α22中間物。去除保護步驟 獲得式Α23笨胺，& , 例如藉由以二曱基巴比妥酸，於適當觸 146644 -66- 201036611 媒存在下，譬如Pd(PPh3)4，在適當溶劑中，譬如二氯曱烷、 DME或其類似物，於不同溫度下處理，較佳涵蓋範圍為室 溫至溶劑之回流溫度（步驟（m))。可使用保護及去除保護此 種胺類之各種其他方法；實例可參閱T. W. Green ”有機合成 上之保護基"，J. Wiley & Sons (New York)。苯胺A23係被轉化成 式A24醯胺類，例如經由以適當氣化醯，在適當溶劑中， 譬如二氯曱烷、DCE、二氧陸圜、THF、DMF、DMA或其 類似物，於鹼存在下，譬如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或 其類似物，在不同溫度下處理，較佳涵蓋範圍為室溫至溶 劑之回流溫度（步驟⑻）。可使用關於醯胺鍵結形成所已知 之各種方法之許多其他者。例如，可將式A23苯胺，以酸， 於適當偶合劑存在下，譬如HBTU、HATU、DCC、EDC或 其類似物，使用適當鹼，譬如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺 或其類似物，在不同溫度，較佳涵蓋範圍為室溫至溶劑之 回流溫度下處理，而得其相應之醯胺。帶有經遮蔽羧酸之 式A24醯胺類係藉由如上文所述之步驟⑻，被轉化成羧酸 類A25。經遮蔽之羧酸類係直接地或經由各種不同連結基， 譬如烷基或烷氧基鏈，連接至芳族環。苯胺A23可經N-烷 基化，例如藉由以醛，譬如甲醛，使用NaBH4、NaCNBH3、 Na(OAc)3BH或其類似物，於適當溶劑中，譬如MeOH、 EtOH或其類似物，在不同溫度，較佳涵蓋範圍為-20°C至 溶劑之回流溫度下之還原胺化作用（步驟（〇))。上文在步驟 ⑻中所述之醯胺鍵結形成，係獲得式A26經N-烷基化醯胺 類。經遮蔽之羧酸類A26可藉由上述步驟⑻被水解，而得 146644 -67- 201036611 式A27叛酸衍生物。缓酸類係直接地或經由各種不同連結 基，#如烧基或烧氧基鏈，連接至芳族環。苯胺亦可 被轉化成式A28磺醢胺類，其方式是以適當氯化磺醯，於 驗存在下’譬如二乙胺、N，N-二異丙基乙胺或其類似物， 於適當溶劑中，譬如二氯甲烷、DCE、ΤΗρ，或使用鹼， 譬如峨咬’作為溶劑’在不同溫度’較佳涵蓋^圍為航 至溶劑之回流溫度下處理（步驟⑼），接著為上述步驟⑻’ 而得式A28羧酸衍生物。羧酸類係直接地或經由各種不同 連結基’譬如烷基或烷氧基鏈，連接至芳族環。氯化醯類 與氯化磺醯類係為市購可得，經描述於文獻中，或可藉此 項技藝中所習知之方法製備。 圖式6
式A23苯胺可以適當-蘇装 〜 田一羥基硼烷或一羥基硼烷酯，被轉 化成-—方基胺類’例如麵· til |、丨如,ττ、 邓經甶以醋酸銅（ιι)與三乙胺、卩比咬 或其類似物’於適當溶郝丨φ jg* , - m 田令剐中’譬如一虱甲烷' DCE、ACN， 146644 201036611 在不同溫度，較佳為Ot至溶劑之回流溫度下處理（步驟 (Φ) ’接著為上述水解步驟⑻，而得式A29羧酸衍生物（圖 式6)。A23以適當_基菸鹼酸酯，譬如6_溴基菸鹼酸甲酯， 使用適當觸媒’譬如參（二苯亞甲基丙酮）二鈀⑼或其類似 物，使用2-二環己基膦基_2，，4，，6，-三異丙基聯苯〇^1!〇5)或其 類似物，於適當溶劑中，譬如甲苯或二氧陸圜或其類似物 ，在不同溫度下，較佳涵蓋範圍為室溫至2〇(rc，於密封 管中之處理（步驟⑼，在如上文所述之水解步驟⑻後，獲 得式A30二羧酸衍生物。 圖式7
步驟(s〇) FG =例如〇Me
146644 -69- 201036611
式A31酚類為關於進一步改質之特別有用中間物。若在 A8中之FG為例如經保護之酚，譬如曱氧基，則其可容易 地製自式A8中間物。於此情況中，A8曱氧基可例如以下 述方式被分裂，以強酸類，譬如HBr、HC1或其類似物， 在高溫下，或者在遠較溫和條件下處理，經由以BBr3或類 似物，在適當溶劑譬如THF或二氣曱烷中處理，以提供式 A31酚類（圖式7，步驟（s0))。 此種式A31酚類可藉由以二羥基硼烷或二羥基硼烷酯 A13，於醋酸銅（II)存在下，在適當溶劑中，譬如二氯曱 烷、DCE、ACN或其類似物，於三乙胺、DMAP或其他鹼 存在下，或使用驗，譬如p比咬，作為溶劑，在不同溫度， 較佳涵蓋範圍為〇°C至溶劑之回流溫度下處理，而被轉化 成式A32二芳基醚類（圖式7，步驟（s))。分子篩之存在可加 強此反應。或者，具有適當活性脫離基Y(例如：Y=氟）之 結構單位Α34可被酚Α31取代，於適當鹼存在下，譬如碳 酸铯、氫化鈉、碳酸鉀或其類似物，在適當溶劑中，譬如 DMF、DMA或其類似物，於不同溫度下，較佳涵蓋範圍為 146644 -70- 201036611 ’而得式A32二芳基醚 可得’經描述於文獻 室溫至200 C ’在密封管中（步驟⑴） 類。式A13與A34起始物質係為市購 然後，可使經 中，或可藉此項技藝中所習知之方法製備 遮蔽之缓酸衍生物A32如前文在步驟⑻中所述轉化成自由 態羧酸衍生物A33。羧酸官能基係直接地或經由各種不同 連結基，譬如烷基或烷氧基鏈，連接至芳族環。 Ο
酚類A31可以數種其他方式改質。例如，A3i可藉由烷 基化作用而被改質。因此，將A31以鹼處理，譬如氫化鈉、 第三-丁酸鉀、碳酸鉀、碳酸銀或其類似物，接著以芳基_ 或雜芳基-曱基鹵化物A34b，在適當溶劑中，譬如ΤΗρ、 咖或其_物，於不同溫度下處理，以提供式A34禮基 化之化合物。作為一種替代方式，在類似條件下，雜芳 基-曱基鹵化物A34b可被式A34c雜芳基鹵化物置換，其係 提供式A34d雜芳基-芳基醚類。亦可使酚Α3ι與式A34c經適 當官能基化雜芳基鹵化物偶合’其方式是以DABC〇，與另 一種胺鹼，譬如三乙胺、二異丙基胺或其類似物，於極性 溶劑譬如DMF中處理’以提供雜芳基-苯基醚A34d。A34a 與A34d兩者可使用圖式7步驟（h)中所概述之條件而被水解 ’以提供式I自由態羧酸類。 146644 -71 - 201036611
圖式8
步驟(t2)
A34e
步驟(t3)
使式A31酚類藉由同系化作用而被改質之又再另一種可 能性，係概述於圖式8中。式A31酚類可被轉變成三氟曱 烷磺酸酯或類似物（例如式A34e)，接著為鈀催化之羰基化 反應（步驟（t2))，以提供式A34f羧酸類或其相應之酯類。關 於此轉變之適當觸媒與配位體係為例如醋酸鈀（II)與雙齒 合1,3-雙（二苯基膦基）丙烷，在適當溶劑中，譬如DMF或 DMSO ;但是，其他適當成份亦可經篩選且有效地使用於 該反應中。酯A34f可被還原成羥曱基衍生物A34g，使用適 當還原劑，譬如SMEAH、DffiAL、LAH或其類似物，在適 當溶劑中，譬如THF、醚及曱苯或類似物，在不同溫度下。 類似圖式7步驟（tl)，衍生物A34g可被拉長，其方式是以驗 處理，譬如氫化鈉、第三-丁酸鉀、碳酸鉀、碳酸銀或其類 似物，接著以式A34c雜芳基鹵化物處理，其係提供式A34h 醚衍生物。若需要，則羧酸酯A34a可被水解，以提供自由 態羧酸類，如使用前文在圖式7步驟⑻中所概述之條件。 製造式I化合物或供進一步改質之式A8適當中間物之一 146644 -72- 201036611 種替代方式，将_、+、 ， 1 係概述於圖式9中。此途徑係以適♦生 Claisen類型墙人於& 田先質之 1、、宿口作為關鍵反應步驟為基礎： < 圖式9 ❹ R"0 丫 R4 〇 A34 £〇 A35
FG
+ R, A38 R"0 yr4 A39 步驟⑼
A36
FG 步驟(w)
R4 R, A40 步驟(v)
步驟(X)
R4為如前文定義之雜芳基環；Rla與Rle係相應於如吁 定義之取代基；R2係如前文定義，R，典型上為甲基 雜芳基羧酸A34 (R" = H)係經適當活化，例如經由與^，-羰 基二咪唑（CDI)反應，且與笨基_醋酸酯A35反應，其係當場 藉由適當鹼譬如NaH或第三-丁酸鉀或其類似物被去質子 146644 -73- 201036611 化，而得式A36化合物（步驟u)。反應係在-10°C至〇°C之溫 度下，於適當溶劑中進行，譬如DMF或THF。然後，使化 合物A36皂化及脫羧基化，例如藉由A36在DMSO、水及 NaCl之混合物中加熱至溫度為140°C，而得酮A37 (步驟 (v))。在一些實例中，亦可使式A35羧酸(R' = H)去質子化兩 次，使用過量（>2當量）之強鹼，譬如第三-丁基氣化鎂、 LHMDS、LDA、NaH或其類似物，在適當溶劑中，譬如 THF、乙醚、二氧陸圜、DMF或其類似物，較佳於範圍為-20°C至l〇〇°C之溫度下，且將所形成之混合物，以式A34酯 (R" = Me、Et或其類似物）處理，而在酸化作用及通常為自 發性脫羧作用之後，獲得式A37酮類。 或者，酮A37可如經由圖式9中之步驟（w)與（X)所概述而 獲得：苯基-乙腈A38係藉由適當鹼，譬如第三-戊酸鉀、 氫化鈉、第三-丁酸鉀或其類似物，在適當溶劑譬如THF或 DMF中被去質子化，且與雜芳基羧酸酯A39反應，而得式 A40酮基腈（步驟（w))。然後，使式A40腈水解，接著為脫 羧作用，例如藉由將A40與濃氫溴酸之混合物加熱至回流， 接著添加驗，譬如NaHC03，而得式A37酮（步驟（X))。酮A37 之進一步精巧地製成係包括A37，以適當烷基鹵化物R2-X (X = Cl、Br、I)，於適當鹼存在下，譬如LDA、KOtertBu、 NaH、LiHMDS或其類似物，在範圍為-78至100°C之溫度下， 於適當溶劑譬如DMF、THF、二氯甲烷或其類似物中之烷 基化作用，以提供式A37b烷基酮中間物（步驟（x2))。然後， 可使酮A37b如先前在圖式1步驟（f)中所概述轉化成式A8適 146644 -74- 201036611 當中間物。 圖式10 Hv4 步驟⑼ CI、 0 * Y 〇 A34 A41 步驟⑵ 步驟(aa)
A43
G 圖式10係描述關於合成酮中間物A37，使用Negishi類型 反應作為合成關鍵步驟之另一個途徑。關於Negishi類型偶 口步驟之第-個先決條件（步驟（aa))係為式A41適當氣化酿 之形成。氣化醯可以標準方式製成，例如藉由自由態缓酸 A34 ’以氣化草醯’於催化量之卿存在下之處理，或藉 由以s〇Cl2處理（步驟（y))。氣化酿A41可當場製成或可被單 離。關於Negis_合之另—個先決條件係為式μ適當爷 基性鹵化物之可取用性，彻& a 、 Γ 例如卞基性溴化物。式Α43芊基 性〉臭化物係為市購可得’或可容易地製自式Α42適當甲苯 衍生物，藉由以例如作為最受歡㈣化試狀_基破轴 醯亞胺處理。關於合成Α43之其他途徑，譬如適當爷基性 醇’以之處理，亦為可行，但並未示於圖式财。關 於Negishi偶合本身，係將適當氯化酿Mi，以鋅粉盘適舍 146644 •75- 201036611 鈀觸媒，譬如肆（三笨膦）鈀（ο)，接著以芊基性溴化物成份 A43處理’而得式A37酮，作為主要偶合產物。再一次， 其他已知觸媒系統可有效地使用於此反應中，且一些條件 ，譬如溫度與溶劑，可廣泛地改變。 如前述，酮A37可接著如先前在圖式9步驟（χ2)與圖式i 步驟（f)中所概述’被轉化成式A8適當中間物。
HO
T
R 圖式11 步驟(ab) Ο
R Ϊ
A34 A44
A37
圖式11係描述關於合成酮中間物A37之另—個途徑，使 用行生自/臭化下A43之鋰陰離子與Weinreb醯胺A44之直接偶 合。經陰離子係當場形成，其^是漠化_ A43，以適當 鋰鹼’譬如n-BuLi，於較佳在·。。與旳間之溫度下，在 適田冷Μ言如THF或二氧陸園或其類似物中之處理。 祕醯胺可藉此項技藝中所習知之方法製自議。 如前述，酮A37可接著如先前在圖式9步驟⑽與圖式！ 步驟①中所概述，被轉化成式A8適當中間物。 146644 -76- 201036611 所有起始物質料市講可得，已被描述於文獻中，或可 藉此項技藝中所習知之方法製備。 式1化合物含有立體中心，且可視情況藉此項技藝中所 習知之方法，例如藉由在對掌性hplc管柱上之層析，被 分離成光學上純對掌異構物或非對映異構物。 、如上文所述’本發明之式1化合物可作為藥劑使用，以 治療及/或預防與類皮質糖受體_調制有關聯之疾病。 目於此點’措辭，，與類皮質糖受體（GR)調制有關聯之疾 病”係意謂可藉由類皮質糖受體(GR)調制而被治療及/或預 防之疾病，意即較佳係藉由以類皮質糖受體拮抗劑之治 療。此種疾病涵蓋但不限於糖尿病，較佳為第2型糖尿 病，脂血症障礙、肥胖、代謝徵候竊、高血壓、腎上腺平 衡缺失、心血管疾病、Cu—g氏徵候簇、壓力有關聯之免 疫壓抑，及神經病症，譬如抑鬱。 一於較佳方面，措辭，，與類皮質糖受體調制有關聯之疾病，， 〇 係關於糖尿病，較佳為第2型糖尿病，脂血症障礙、肥胖、 问血壓、腎上腺平衡缺失、心血管疾病及抑鬱。措辭，，與 類皮質糖受體調制有關聯之疾病"更佳係關於糖尿病，較 佳為第2型糖尿病。 例外地，本發明化合物亦可用於治療免疫、自身免疫及 炎性疾病，當其係選擇性地活化類皮質糖受體時。 因此，本發明亦關於醫藥組合物，其包含如上文定義之 化合物，及藥學上可接受之載劑及/或佐劑。 再者，本發明係關於如上文定義之化合物，作為治療活 146644 -77- 201036611 以治療及/或預 性物質使用，特別是作為治療活性物質 防與類皮質糖受體調制有關聯之疾病。 於另一項具體實施例中， 預防與類皮質糖受體調制有 對人類或動物投予具治療活 預防糖尿病之方法係為較佳 本發明係關於一種治療及/或 關聯疾病之方;去’此方法包括 !生里之式I化合物。治療及/或 本發明係進-步關於如上文定義之幻化合㈣療及/或 預防與類皮質糖党體調制有關聯疾病之用途。 此外，本發明係關於如上文定義之式1化合物於藥劑製❹ 備上之用途’該藥劑係用於治療及/或預防與類皮質糖受 體調制有關聯之疾病。如上文定義之式I化合物製備藥劑 以冶療及/或預防糖尿病之用途係為較佳。 '本發明化合物亦可與其他抗糖尿病藥物一起用於組合療 法中。與本發明化合物合併使用之適當抗糖尿病藥物，包 括仁不限於胰島素與胰島素類似物（例如Lysp阳胰島素 '包 含騰島素之吸人配方）；績醯基脲類與類似物（例如氯❹ ，、優降糖（giibenclamide)、甲苯磺丁脲、甲磺氮革脲、、醋CJ %裱己脲、葛來 < 再得(glypizide)、葛來布賴得（办^她）、 葛利美皮利得（glimepiride));雙縮胍類（例如二甲雙胍 (metformin)鹽酸鹽、苯乙雙胍(phenf〇rmin)、丁二胍 _〇_)); 心葡萄糖苷酶抑制劑（阿卡糖（acarb〇se)、約巴瑞史塔 (_re_ '米葛利妥（mig腕）、沃葛利糖（v〇giib〇se))、 抗4] /、一虱米吐類（例如米達利唾、衣沙葛利嗓 (isaglidole)、迭里葛利哚（deriglid〇le)、衣達坐山如）、約 146644 -78· 201036611 發洛山（efaroxan) 、弗巴洛散(fluparoxan));嘧唑啶二酮類與PPAR- r催動劑（例 如西葛塔宗（ciglitazone)、皮歐葛塔宗（pi〇giitazone)鹽酸鹽、卓 葛塔宗（troglitazone)、若西葛塔宗（rosigiitazone)順丁烯二酸鹽、 巴拉葛塔宗（balaglitazone)) ; PPAR- α催動劑（例如非諾纖酸酯 (fenofibrate)、傑非布洛吉（gemfibrozil)) ; PPARα/r 雙重催動劑 (例如目拉葛塔札（muraglitazar)、阿列葛塔札（aleglitazar)、佩 利葛塔札（peliglitazar));二肽基肽酶-IV (DPP-4)抑制劑（例如沙 克沙葛菌素（saxagliptin)、西塔葛菌素（sitagliptin)、威達葛菌素 (vildagliptin)、阿洛葛菌素（alogliptin)及登那葛菌素（denagliptin)); 似胰高血糖素肽-1 (GLP-1)受體催動劑（例如約辛那太得 (Exenatide)(ByettaTM)、NN2211 (利拉葡肽（Liraglutide))、GLP-1 (7-36)醯胺及其類似物、GLP-1 (7-37)及其類似物、八¥£-0010(2卩-10)、R1583 (Taspoglutide)、GSK-716155 (阿必葡肤（albiglutide)， GSK/ 人類基因組科學）、BRX-0585 (Pfizer/Biorexis)及 CJC-1134-PC (乙先素（Exendin)-4 : PC-DACTM);胰島素促分泌素（例如 利諾利來得（linogliride)、拿貼葛奈（nateglinide)、瑞巴葛奈 (repaglinide)、米提葛奈（mitiglinide)釣水合物、美革里汀奈 (meglitinide)) ; SGLT-2 抑制劑（例如達巴葛弗畊（dapagliflozin) '(BMS)、色葛弗 *"井（sergliflozin)(Kissei)、AVE 2268 (Sanofi-Aventis)); 血管收縮素ATI拮抗劑（例如愛貝沙坦（irbesartan)、法沙坦 (valsartan));糊精催動劑（例如普拉林太（pramlintide)、AC-137) 及葡萄糖激酶活化劑，譬如揭示於例如WO 00/58293 A1中之 化合物。 146644 -79- 201036611 如上文所述·’式i化合物及其藥學上可接受之鹽係具有 有價值之藥理學性質。明確言之，已發現本發明之化合物 為優越類皮質糖受體拮抗劑。 進行下述試驗’以測定式I化合物之活性。 類皮質糖受體結合檢測 物質結合至類皮質糖受體之能力係藉助於由Panvera/ Invitrogen所提供之市售類皮質糖受體競爭物檢測Far Red套 件（PV4302)測定。此套件係以由供應商所提供之情況使用。 其含有一些經部份純化之全長人類重組類皮質糖受體、共 活化劑相關之GR安定化肽、緊密結合之螢光GR配位體 Flu〇rmoneT μ GS Far Red作為經標識之示蹤劑及篩檢緩衝劑。 所有試劑係被製成，且此檢測係根據套件製造者之建議進 行。 簡言之，就在檢測之前，將GR安定化肽與人類重組類 皮質糖受體兩者以篩檢緩衝劑（pH 74)稀釋，並溫和地混合 (未形成旋渦），且被保持在冰上，直到使用為止。就在檢 測之則，經螢光標識之配位體亦以筛檢緩衝劑稀釋，並被 保持在冰上，直到使用為止。將欲測試之物質預先稀釋在 純DMSO中，然後，添加一些水，以獲得中間物42%dms〇 儲備心液將十彳政升中間物儲備溶液與5微升經稀釋螢光 ‘識之配位體及5微升經稀釋之人類重組類皮質糖受體， 在384-井板（低體積、超透明玻璃板，得自Greinerref调獅） 中溫和地混合。將板離心，密封，並在22<t下，於黑暗中 培養3小時。極化螢光係以Zdss_HTs讀取器或任何相當設 146644 -80- 201036611 備度量（610-660毫微米）。 在連續稀釋實驗中測試所有化合物，以測定IC5〇。獲得 螢光GR配位體FluormoneTM GS Far Red之50%抑制作用下之濃 度（IC50)，係在以濃度對關於不同濃度所度量之抑制百分 比之對數圖之S形劑量-回應模式吻合後測得。IQ係計算自 IC50，以 Cheng-Pmsoff 方程式為基礎（Cheng, Y，Prusoff，WH (1973) 所oc/iem 尸/⑽rmaco/ 22, 3099-3108) : Ki= IC5 〇 / [1 + D/Kd]，其中 D 為 螢光配位體之濃度，而Kd為關於螢光配位體在使用於競 爭實驗中之條件下結合至受體之結合常數。 本發明化合物顯示&值在約1 nM至約5000 nM，較佳為約 1 nM至約1000 nM，而更佳為為約1 nM至約30 nM，最佳為 約1 nM至約10 nM之範圍内。下表顯示關於一些經選擇本 發明化合物之度量值。
實例 Ki(/zM) 1 0.0766 2 0.0215 3 0.0527 4 0.1754 5 0.4183 6 0.0082 7 0.0381 8 0.4771 9 0.119 10 0.3074 11 0.084 12 0.0335 13 0.0118 146644 • 81 - 201036611 實例 14 0.0028 15 0.0723 16 0.0723 17 0.0339 18 0.1096 19 0.0459 20 0.0029 21 0.0075 22 0.0107 23 0.0133 24 0.0047 25 0.0115 26 0.1996 27 0.0947 28 0.1145 29 0.1712 32 0.2451 35 0.3374 36 0.1169 37 0.1405 38 0.1553 39 0.2745 40 0.1213 41 0.2887 42 0.2799 43 0.1558 44 0.2282 47 0.0471 48 0.1443 49 0.0186 146644 -82- 201036611
實例 Ki(/zM) 50 0.0485 51 0.1497 53 0.0149 54 0.0297 55 0.0294 56 0.2074 57 0.2418 58 0.0024 59 0.0112 61 0.0049 62 0.3352 63 0.0064 64 0.0663 65 0.2137 66 0.0044 67 0.0244 69 0.1159 70 0.3148 73 0.0935 76 0.1781 77 0.0139 78 0.0767 79 0.0134 80 0.0021 81 0.0265 82 0.0051 83 0.0056 84 0.0355 85 0.0014 86 0.0164 146644 -83- 201036611 實例 κ；(/Μ) 87 0.0151 88 0.0012 89 0.0034 90 0.0045 91 0.0071 92 0.0058 93 0.0082 94 0.004 95 0.0036 96 0.0061 97 0.0091 98 0.0409 99 0.0091 100 0.0349 101 0.0094 102 0.0202 103 0.0683 104 0.0874 105 0.3613 106 0.0471 107 0.0308 109 0.0792 110 0.0064 111 0.013 112 0.0092 113 0.0136 114 0.0242 115 0.0968 116 0.0406 117 0.1112
146644 -84- 201036611
實例 ΚΚ/ζΜ) 118 0.0108 119 0.0204 120 0.0097 121 0.0188 122 0.0107 123 0.0343 124 0.0088 125 0.0247 126 0.0085 127 0.0055 129 0.2666 131 0.4368 133 0.2069 135 0.2528 137 1.5804 139 0.404 140 0.0034 141 0.0015 142 0.0066 143 0.0046 144 0.0036 145 0.0019 148 0.0013 149 0.0018 150 0.0095 151 0.0024 152 0.0033 153 0.0049 154 0.0063 155 0.0462 146644 -85- 201036611 實例 K,(/zM) 156 0.0009 157 0.0007 158 0.0071 159 0.002 160 0.0016 161 0.0031 162 0.0006 163 0.0238 164 0.0402 165 0.0283 166 0.0062 167 0.0459 168 0.0026 169 0.0181 170 0.0497 171 0.0793 172 0.0038 173 0.0073 174 0.0973 175 0.0764 176 0.0935 178 0.0721 179 0.5047 180 0.0384 182 0.4121 183 0.0075 184 0.0104 185 0.0121 186 0.0682 187 0.0074 146644 -86- 201036611
實例 KiC/^M) 188 0.0987 189 0.0055 190 0.0514 191 0.0176 192 0.1993 193 0.0103 194 0.0323 195 0.017 196 0.0458 197 0.0018 198 0.0034 199 0.0026 200 0.0023 202 0.0479 203 0.0008 204 0.0004 205 0.0013 206 0.0007 207 0.0009 208 0.0004 209 0.0014 210 0.002 211 0.0007 212 0.0019 213 0.0004 214 0.0005 215 0.0002 216 0.0002 217 0.0029 218 0.0014 146644 -87- 201036611 實例 fM) 219 0.0017 220 0.004 221 0.0034 222 0.0006 223 0.0047 224 0.0038 225 0.0071 226 0.0244 227 0.0143 228 0.0645 229 0.0112 230 0.0249 231 0.0017 232 0.0146 233 0.0039 234 0.0013 235 0.0018 236 0.0223 237 0.0243 238 0.1123 239 0.0145 240 0.0822 241 0.0017 242 0.0027 243 0.0018 244 0.6014 245 0.0004 246 0.0005 247 0.0148 248 0.0005 146644 -88- 201036611 實例 &(_ 249 0.0042 250 0.003 251 0.0005 252 0.0011 253 0.0015 254 0.0095 255 0.0036 酪胺酸-胺基轉移酶檢測
為評估功能性催動劑或拮抗劑活性，係將物質在初生大 白鼠肝細胞中測試關於其調制酪胺酸胺基轉移酶（TAT)活 性之能力。TAT為在類皮質糖受體控制下之酵素。催動劑 結合至類皮質糖受體會導致初生大白鼠肝細胞中TAT活性 之增加。
為獲得初生細胞懸浮液，係使史泊格多利（Sprague Dawley) 大白鼠麻醉，將其肝臟以套管插入，並以EDTA洗滌，然 後以膠原酶灌注。使細胞藉由機械作用解離，接著洗滌， 及以Percoll梯度液純化。將細胞覆蓋在以膠原類型I塗覆之 96-井板（50000個細胞/井）上。為評估潛在催動劑活性，係 給予此物質至未經處理之細胞，歷經24小時。然後，TAT 活性係如Granner等人，鳑#才法，第80卷，第633-637頁中所 述經度量。 為評估潛在拮抗劑活性，係將細胞首先以潛在拮抗劑預 處理。三十分鐘後，進行以地塞米松之激發（20nM)。24小 時後亦度量TAT之活性。 式I化合物及其藥學上可接受之鹽類與酯類可作為藥劑 146644 -89- 201036611 用。其可^ W樂製劑形式，供經腸、非緩腸u 〇如以經口方式 、，:腸或局部投藥 鍵、硬與教明膠膠囊、溶液塗層片劑、糖衣 方式，例如呈拾劑开u 或懸浮液形式，直腸 、娃、±〜十 4也式，非經腸方式，如丄 星腸 ♦注洛液形式，或局部 &例如呈注射溶液或 式投藥。 呈軟膏、乳膏或油類形 製造可以任何熟諸此敲者所孰朵 方式是致使上述式j化合 ……式達 〇 伴隨著適當、無毒性m"：了7可接受之鹽， 載劍物質，及若需要則使用常用：可相容之固體或液體 形式。 使用常用醫樂佐劍，成為蓋餘投藥 *適田载剤物質不僅是無機載劑物質，亦、 貝。因此’例如乳糖、玉米殿粉衍 ' 機載劑物 酸或其鹽’可作為片劑'塗層片劑、：=滑石，旨 之载劑物質使用。適當軟 ^及硬明膠膠囊 物油、壞類、⑽卿之載劑物質係為例如植 ❹ 之性質 tn 仁疋，在軟明膠膠囊之情況中不兩 劑）。供製造溶液與糖聚之適當载劑物質為例 ^载 醇 '蔗糖、轉化糖等。供注x、夕元 如水、醇類,1 * 適當载劑物質為例 醇類夕兀醇、甘油及植物油。供栓劑用之 a物質為例如天然或硬化油類'蠟類'脂肪類及半液： 液體多元醇。供局部製劑用之適當載劑物質為甘油醋、^ 合成與合成甘油酯、氫化油類、液體蠟類、液體石蠟、、、 體脂肪醇類、固醇類、聚乙二醇及纖維素衍生物。 夜 146644 -90- 201036611 常用安定劑、防腐劑 . „t,( m、 …、與礼化劑、稠度改良劑、味 、文良知彳、用以改變滲透 氣、緩衝物質、增溶劑、著 色劑與掩蔽劑及抗氧化劑 ,T yL A 勺、，内入考量，作為醫藥佐劑。 式I化合物之劑量可在寶声 隹見廣靶圍内改變，依欲被控制之 疾病、病患之年齡與個別狀 次叔樂杈式而定，以及當然 係配合各特定情況中之個 個幻要求條件。對成年病患而言， 曰服劑量約1毫克至約麵亳克 一 七凡尤其疋約0.5毫克至約1〇〇 Ο 耄克，係納入考詈。佑麻丨旦二— 依d里而疋，以數個劑量單位投 服劑量係為合宜的。 此等醫藥製劑係合宜地含有 ^ 3虿約αι-500毫克，較佳為0.5- 100毫克之式I化合物。 【實施方式】 下述實例係用以更詳細地說明本發明。但是，其並非意 欲以任何方式限制其範圍。 實例 〇 縮寫：DCM:二氯甲烷，DMAP = N，N-二曱基-4-胺基吡啶， DMF = N，N-二曱基甲醯胺，DMS〇 = :甲亞颯，EDc = i_乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽，m =電子碰揸（離子 化作用）’ HPLC =高性能液相層析法’ ISp =離子喷霧正（模 式），NMR =核磁共振，MS =質譜，LCMS =液相層析法質 量光譜法’ THF =四氫呋喃’ TLC =薄層層析法。 一般備註：反應係於氮或氬大氣下，在適當情況下進行 實例1 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟1 -2-輕基-1-甲基-2-(5-甲基-P比p井_2_基）兩 146644 -91 - 201036611 基]-苯氧基曱基丨-苯甲酸乙酯
步驟1: (2-氣基-4-曱氧基-苯基)-醋酸乙酯 將乙醇（8.72毫升，150毫莫耳）、DMAP (304毫克，2毫莫 耳）' EDC (9.56克’ 50毫莫耳）及三乙胺（6.91毫升，5〇毫莫 耳）於冷卻（冰）下’添加至（2-氣基-4-甲氧基-笨基）_醋酸 (10.00 克 ’ 50 毫莫耳，[CAS 登入號 91367-09-8])在 CH2C12 (200 毫升）中之溶液内。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，然 後稀釋（(¾¾)，並洗滌（IN HC1)。使有機層脫水乾燥 (Na2S〇4) ’且蒸發溶劑。使殘留物藉管柱層析純化（石夕膠， 庚烷：醋酸乙酯=100:0-70:30)，獲得標題化合物（7 27克， 64%)。4 NMR (300 MHz，CDC13) 5 7.18 (1H，d)，6.94 (1H，d)，6.79 (1H，dd)，4.17 (2H，q)，3.79 (3H，s)，3.69 (2H，s)，1·26 (3H，t)。 步驟2 : 2-(2-氣基-4-甲氧基苯基）_3·(5·甲基·)I比畊_2_基）綱基_ 丙酸乙酯 步驟2與3係以接近類似Gibson等人，1咐c/2m 2〇〇2, 67, 9354之方法進行。 將1，Γ-羰基二咪唑（2.46克，15毫莫耳）添加至5-甲基吡畊一 2-羧酸（2.00 克，14 毫莫耳’ [CAS 登入號 5521-55-1])在 DMF (50 毫升）中之溶液内’並將混合物在5〇°c下授拌1.5小時。於_ 10 C下’將（2-氣基-4-甲氧基-苯基）-醋酸乙酯（3.48克，0.15毫 莫耳）以小量分次添加至淡褐色溶液中，接著為氩化鈉 146644 •92- 201036611 (50%，在礦油中，2.31克，48毫莫耳），歷經3〇分鐘。將黏 稠反應混合物在（re下攪拌2小時，直到反應已完成（HpLC_ uv)為止。將混合物倒入NH4C1溶液/冰中，且以醋酸乙酯 萃取。將有機層以吒〇與鹽水洗滌，脫水乾燥（Na2S〇4)， 及蒸叙溶劑。標題化合物（7〇〇毫克，14%)係藉管柱層析（石夕 膠’庚院’醋酸乙酯=1〇〇:〇_70:30) ’自殘留物獲得。iHNMr (300 MHz, CDC13) ^ 9.15 (1H, s), 8.50 (1H, s), 7.28 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.82 (1H, dd), 6.46 (1H, s), 4.21 (2H, q), 3.79 (3H, s), 2.66 (3H, s), 1.23 (3H, t) 0 步驟3 . 2-(2-氣基-4-甲氧基-苯基)·ι·(5_甲基_?比_ _2_基)_乙剩 將2-(2-風基-4-甲氧基-苯基）-3-(5-甲基_p比!》井_2_基）_3_酮基-丙 酸乙酯（700毫克’ 2毫莫耳）、氯化鈉（13〇毫克）、水（55毫 克）及DMSO (10毫升）之混合物加熱至14〇它，歷經5小時。 在冷卻時’使反應混合物溶於醋酸乙酯中，並洗蘇（水， 接著為鹽水）。使有機層脫水乾燥（Na2S〇4)，且蒸發溶劑。 使殘留物错管柱層析純化（石夕膠，庚烧：醋酸乙酯=1〇〇:〇_ 8〇:20) ’ 獲得標題化合物（370 毫克 ’ 67%)。1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 9.13 (1Η, s), 8.54 (1H, s), 7.18 (1H, d), 6.97 (1H, d), 6.70 (1H, dd)，4.57 (2H，s)，3.80 (3H，s)，2·68 (3H，s) ; MS (m/e) = 277.0 [MH+ ]。 步驟4 ·· 2-(2-氣基-4-甲氧基-苯基)-1-(5-甲基-p比叫 -2-基）-丙_1-酮 將2-(2-氯基-4-曱氧基-苯基）-1-(5-曱基比_ -2-基）-乙酮（370 毫克’ 1.3毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液慢慢添加至NaH (50%，在礦油中，％毫克，1.9毫莫耳）在DMF (2毫升）中之 懸浮液内，歷經30分鐘。30分鐘後，慢慢添加碘化曱烷 146644 •93- 201036611 (199毫克’ 1.4毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌2天，使 反應混合物溶於醋酸乙酯中，且洗滌（水，接著為鹽水）。 分離有機層，脫水乾燥（Ν~5〇4)，及蒸發溶劑，獲得殘留 物’使其藉管柱層析純化（J5夕膠，庚炫：醋酸乙酯=1〇〇:〇_ 80:20) ’ 而得標題化合物（29〇 毫克，75%)。] η NMr (3〇〇 MHz， CDC13) δ 9.08 (1Η, s), 8.45 (1H, s), 7.11 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.73 (1H, dd), 5.53 (1H, q), 3.75 (3H, s), 2.61 (3H, s), 1.49 (3H, d) ； MS (m/e) = 291.0 [MH+]。 步驟5 : 3-(2-氣基·4-甲氧基苯基）-14}三氟_2_(5_甲基·p比畊_2_ 〇 基）-丁 -2-醇 將三氟甲基三甲基矽烷（2N，在THF中，0.6毫升，1.2毫 莫耳）於0°C下添加至2-(2-氣基-4-甲氧基-苯基）_ι_(5-甲基_吡 畊-2-基）-丙-1-酮（290毫克，1.0毫莫耳）在THF (7毫升）中之溶 液内’接著添加氟化四丁基敍三水合物（31毫克，〇.〗毫莫 耳）。於室溫下攪拌過夜後，標題化合物（87毫克，24%)係 藉逆相製備型HPLC (Agilent Zorbax XdB-C18管柱，溶劑梯度液 5-95%CH3CN在0.1%TFA[水溶液]中），自反應混合物單離。◎ 1 H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.75 (1Η, s), 8.13 (1H, s), 7.44 (1H, d), 6.64 (1H, d), 6.59 (1H, dd), 5.90 (1H, s), 4.33 (1H, q), 3.67 (3H, s), 2.50 (3H, s), 1.54 (3H, d) ; MS (m/e, ISP 負離子）=359.1 [m-H+ ]。 步称6 : 3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-ΐ·甲基_2·(5-甲基-ι»比畊·2-基）-丙基]-酚 使3-(2-氣基-4-曱氧基-苯基三氟_2_(曱基_吡ρ井_2_基 丁 -2-醇（486毫克，1.35毫莫耳）溶於48% HBr (10毫升）中，並 146644 -94- 201036611 請。c(浴溫)下㈣小時。然後，將反應混合物傾倒在 冰-水與飽和Na2C〇3水溶液上，並以醋酸乙醋萃取兩次。 將合併之有機相以鹽水洗條，以¥〇4脫水乾燥，及在直 空中蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化㈨克石夕膠，酷酸 乙酉旨/庚烧9:ι => m，而爆拷叫 ^ .)而付標喊化合物，為白色泡沫物（375 毫克）。MS (m/e) = 347.1 [M+H+]。
步驟7 . 4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟·2.經基小甲基·2_(5_甲基·峨料 基)-丙基]-苯氧基甲基丨-苯甲酸乙酯 於3-氣基—4-[3,3,3_三氟_2_經基小甲基_2_(5_甲基-峨呼絲）_ 丙基]盼（120冑0.35毫莫耳）在丙酮(3毫升）中之溶液内， 添加4-(溴基甲基）苯曱酸乙酯（197毫克，〇78毫莫耳）、碘化 鉀（9毫克，0.05毫莫耳）及碳酸鉀（1〇8毫克，〇 78毫莫耳）。 將混合物在60°C下授拌Π小時。使反應混合物濃縮。添加 水與EtOAc，並以Et0Ac萃取混合物。將合併之有機相以鹽 水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使產物藉急 驟式層析純化（20克矽膠，庚烷/EtOAc 9:1)，而得標題化合 物，為無色黏稠油（133毫克）。MS (m/e，ISP負離子）=：507.1 [Μ-Η+]。 實例2 . 4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(5-曱基-响畊基)-丙 基]-苯氧基甲基}-苯曱酸
146644 -95- 201036611 於4-{3-氯基-4-[3,3,3-三12-羥基·!·甲基邻_甲基4畊_2_ 基）-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯（實例j，13〇毫克，〇 26 毫莫耳）在四氫呋喃（2.5毫升）與甲醇（〇5毫升）中之溶液内， 添加IMLiOH水溶液（0.31毫升）。將混合物在6〇。〔〕（浴溫）下 攪拌4小時。以1MHC1水溶液使已冷卻之混合物酸化。使 四氫呋喃與曱醇在真空中蒸發。於此懸浮液中，添加水。 過濾沉澱物，以水洗滌，及乾燥，而得標題化合物，為白 色固體（105 毫克）。MS(m/e，ISP 負離子）= 4794[mh+]。 實例3 3-{3-氣基-4-[3,3,3-二氟-2-羥基-1-曱基_2-(5-甲基—p比畊_2_基）_丙 基]-苯氧基甲基}-苯甲酸甲g旨
類似實例1步驟7，使3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_2_ (5-曱基-峨畊-2-基）-丙基]-酚（實例1步驟6)與3_(溴基曱基）苯 甲酸甲酯及碳酸鉀反應，而得標題化合物，為無色黏稠. 油。MS (m/e，ISP 負離子）=492.6 [M-H+ ]。 實例4 3-{3-氣基-4-[3,3,3-二氟-2-經基-1-曱基-2-(5-甲基-P比p井—2-基）-丙 基]-苯氧基曱基}-苯曱酸 146644 -96- 201036611
類似實例2，使4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-曱基比11 井-2-基）-丙基]-苯氧基曱基卜苯甲酸曱酯（實例3)水 解。於酸化作用後之處理：將混合物以AcOEt萃取，以飽 和NaCl水溶液洗滌’以MgS04脫水乾燥，過濾，濃縮，及 0 乾燥’而得標題化合物’為白色泡沫物。MS (m/e, ISP負離 子）= 479.1 [M-H+]。 實例5 4-{3-氣基-4-[(lR，2R)-3,3,3-三 H經基-1-甲基-2-(5-曱基比 p井-2- 基)-丙基]-苯氧基甲基}_苯甲酸乙酯
M3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小曱基_2_(5-曱基-吡畊-2-基）-丙基]-苯氧基曱基}-苯曱酸乙酯（實例U係在Chiralpak AD管 柱上藉對掌性HPLC分離成對掌異構物，使用庚烷中之10% (乙醇+ 0.5% HCOOH)作為流動相，而得標題化合物，為無 色黏稠油。MS (m/e，ISP 負離子）=507.1 [M-H+ ] 實例6 4-{3-氣基-4-[(lR，2R)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-甲基-吡畊-2- 基)-丙基]-苯氧基曱基卜苯甲酸 146644 -97- 201036611
類似實例2 ’使4-{3-氣基-4-[(lR，2R)-3,3,3i亂-2-羥基-1-甲 基-2-(5-曱基-,比畊_2_基）_丙基]-苯氧基甲基}_苯曱酸乙酯（實 例5)水解。於酸化作用後之處理：將混合物以Ac〇Et萃取， 以飽和NaCl水溶液洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，濃縮， 及乾無’而得標題化合物’為白色泡沫物。MS (m/e, ISP負 離子）=479.0 [M-H+ ]。 〇 實例7 4-{3-氯基-4-[(lS，2S)-3,3,3-5 氟-2-羥基-1-甲基 _2-(5-甲基-叶卜井-2- 基）-丙基]-苯氧基甲基卜苯甲酸乙酯
4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小曱基_2·(5_甲基-吹畊_2_基 丙基]-笨氧基曱基}-苯甲酸乙酯（實例i)係在AD管 柱上藉對掌性HPLC分離成對掌異構物，使用庚烷中之1〇% (乙醇+ 0.5% HCOOH)作為流動相，而得標題化合物，為無 色黏稠油。MS (m/e，ISP 負離子）=5〇7.〇 [M_H+] 實例8 4-{3-氯基-4-[(lS，2S)-3,3’3-三氟 _2-羥基 _ι_ 甲基 _2-(5_ 甲基-扯畊 _2- 基)-丙基]-苯氧基甲基卜苯曱酸 146644 -98- 201036611
類似實例2，使4-{3-氯基-4-[(lS，2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲 基-2-(5-曱基-p比畊_2-基）-丙基]-苯氧基曱基}-苯甲酸乙酯（實 例7)水解。於酸化作用後之處理：將混合物以Ac〇Et萃取， 以飽和NaCl水溶液洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，濃縮， 及乾燥’而得標題化合物，為白色泡床物。(m/e，ISP負 離子）= 479.0 [M-H+]。 實例9 4_(2-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-甲基-峨畊-2-基)- 丙基]-苯氧基}-乙氧基）-苯曱酸曱酯
〇 類似實例1步驟7，使3-氣基斗[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_2_ (5-甲基-P比畊-2-基)-丙基]-酚（實例1步驟6)與4_(2_演基乙氧其） 苯缓酸甲醋及碳酸鉀反應，而得標題化合物，為無色黏祠 油。MS(m/e) = 524.9 [M+H+]。 實例10 4-(2-(3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1_甲基_2_(5-曱基比喷_2其） 丙基]-苯氧基}-乙氡基)_苯曱酸 146644 -99- 201036611 類似實例2，使4-(2-(3-氣基斗[3,3,3-三氟羥基小甲基_2_(5_ 甲W2-基)-丙基]-苯氧基}_乙氧基)_笨甲酸甲醋（實㈣ 水解。於酸化作用後之處理：將混合物以八_萃取，以 飽和NaCl水溶液洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，濃縮， 及乾燥’而得標題化合物’ $白色泡珠物。叫蛛聊負 離子）= 509.1 [M-H+]。 實例11 (M3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基邻_甲基峨呼_2基）丙 基]-本氧基甲基}-苯基）—醋酸甲西旨
類似實例1步驟7，使3-氣基斗[3,3,3·三氟_2_羥基小曱基冬 (5-曱基-p比畊-2-基）-丙基]-酌·（實例1步驟6)與4_(漠基甲基）苯 醋酸甲酯及碳酸鉀反應’而得標題化合物，為無色壤狀固 體。MS(m/e) = 509.0 [M+H+]。 實例12 (4-{3-氯基-4-[3,3,3-二氟-2-經基-1-曱基_2-(5_甲基比_ _2_基）丙 基]-苯氧基曱基}-苯基）-醋酸
146644 100- 201036611 類似實例2，使（4-{3-氣基-4-[(3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-曱基-吡畊-2-基）-丙基]-笨氧基甲基}-苯基）-醋酸曱酯（實例 11)水解，而得標題化合物，為白色固體。MS (m/e, ISP負離 子）= 493.0 [M-H+]。 實例13 3-氣基-4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-曱基·吡畊-2- 基）-丙基]-苯氧基甲基卜苯甲酸甲酯
類似實例1步驟7，使3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小曱基-2-(5-甲基比畊-2-基）-丙基]-酚（實例1步驟6)與4-(溴基甲基）-3-氯基苯曱酸曱酯及碳酸鉀反應，而得標題化合物，為無色 蠛狀固體。MS (m/e，ISP 負離子）=526·9 [M-H+ ]。 實例14 Q 3_氣基_4_{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(5-甲基-P比畊-2- 基）-丙基]-苯氧基曱基}-笨曱酸
類似實例2 ’使3-氣基-4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱 基-2-(5-甲基-峨畊-2-基）-丙基]-苯氧基甲基卜苯甲酸甲酯（實 例13)水解。於酸化作用後之處理：將混合物以Ac〇Et萃取 ，以飽和NaCl水溶液洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，濃 146644 • 101 - 201036611 縮’及乾燥’而得標題化合物，為白色泡沫物。MS ISP 負離子）=513.5 [M-H+ ]。 實例15 4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(5-甲基-咐畊_2_基）_丙 基]-苯氧基甲基}-3-曱氧基-苯甲酸曱酿
類似實例1步驟7，使3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(5-甲基-P比畊-2-基）-丙基]-驗（實例1步驟6)與4_(溴基甲基）_3_ 甲氧基-苯曱酸曱酯及碳酸鉀反應，而得標題化合物，為 無色蠟狀固體。MS (m/e，ISP負離子）=523.1 [M-H+]。 實例16 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-甲基-峨畊-2-基）-丙 基]-苯氧基甲基卜3-曱氧基-苯曱酸
類似實例2，使4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-曱基-地畊-2-基）-丙基]_苯氧基曱基卜3_曱氧基-苯曱酸曱酯 (貫例15)水解。於酸化作用後之處理：將混合物以Ac〇Et 萃取’以飽和NaCl水溶液洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾， 濃縮’及乾燥’而得標題化合物，為白色泡沫物。(m/e, ISP 負離子）=509.1 [M-H+]。 146644 -102- 201036611 實例17 2-(4-{3-氣基-4·[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(5-曱基-吡畊-2-基）-丙基]-笨氡基曱基卜笨基；)_丙酸曱酯
類似實例1步驟7，使3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-甲基-p比畊-2-基）-丙基]-酚（實例1步驟6)與甲基2-[4-(溴基曱 基）苯基]丙酸甲酯（CAS登入號99807-54-2)及碳酸鉀反應，而 得標題化合物，為淡黃色黏稠油。MS (m/e) = 523.2 [M+H+ ]。 實例18 2_(4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-甲基-P比畊-2-基)- 丙基]-苯氧基曱基}-笨基；)_丙酸
類似實例2 ’使2-(4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟_2_羥基小曱基_2_(5-曱基-p比畊-2-基）-丙基]-苯氧基甲基卜苯基）丙酸曱酯（實例 Π)水解。於酸化作用後之處理：將混合物以Ac〇a萃取， 以飽和NaCl水溶液洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過滤，濃縮， 及乾燥’而得標題化合物，為白色固體。MS (切^，Isp負離 子）= 506.9 [M-H+]。 實例19 4-{3-鼠基-4-[2-(2-氯-峨。定-4-基）-3,3,3-二氟-2-經基-1-甲基-丙基]- 146644 -103- 201036611 苯氧基甲基}-苯曱酸乙酯
步驟1 : 2-氯-N_甲氧基·Ν·曱基-異菸鹼醯胺 於2-氯基異終驗酸（20克，0.127莫耳）、Ν，0-二甲基-經胺 HC1 (19.8克，0.203莫耳）、4-曱基嗎福啉（20·5克，〇 2〇3莫耳） 及DMAP (1.55克，0.013莫耳）在二氣曱烷（3〇〇毫升）中之懸浮 液内’在〇°C下’添加EDCI HC1 (29_2克，0.152莫耳）。將混 合物在0°C下攪拌10分鐘，並於室溫下π小時。將混合物 倒入水/1M HC1水溶液中’且以二氯甲烷萃取。將合併之有 機相以水、飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌。使有機層以 MgS〇4脫水乾燥’過瀘、’及濃縮，而得標題化合物（24.9 克）’為白色固體。MS(m/e) = 201.2[M+H+]。 步驟2 . 2-(2-氣基-4-甲氧基-苯基)小(2-氣比咬_4-基)-乙酮 使2-乳-N-曱氧基-N-曱基-異於驗醯胺（24.6克，0.127莫耳） 與1-溴基甲基-2-氯基-4-甲氧基-苯[CAS登入號54788-17-9] (34.7 克’ 0.147莫耳）溶於THF (720毫升）中，冷卻至_72°C，並以 己烧中之1.6M n-BuLi (157毫升，0.251莫耳）處理，歷經L3小 時期間’不會超過_7〇°c。將反應混合物在_72它下擾拌15 分鐘’溫熱至-2(TC (延續時間：35分鐘），且以飽和NH4C1 水溶液（400毫升）處理。5分鐘後，以醋酸乙酯萃取反應混 合物兩次。將合併之有機相以飽和Nh4C1水溶液洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而產生橘色油 146644 201036611 (46.5克）。使殘留物藉急驟式層析純化（6〇〇克矽膠，醋酸乙 酉曰/庚烧1:1)，而得標題化合物，為橘色黏稠油（171克）。 MS (m/e，負離子）=294.2 [M-H+ ]。 步驟3 : 2-(2-氯基-4-甲氧基-苯基)小(2_氣比啶_4_基)_丙酮 於2-(2-氣基-4-甲氧基-苯基）小(2_氣比咬_4_基）_乙酮（m 克，0.058莫耳）在四氫呋喃（55〇毫升）中之溶液内，添加氫 化納（在礦油中之55%·65%分散液，2.43克，0.063莫耳）。將 混合物在45 C下攪拌3小時，然後置於冰浴中。逐滴添加 碘化甲烷（9.01克’ 0.0635莫耳）在四氫呋喃（5〇毫升）中之溶 液。移除冰浴，並將混合物在35°C下攪拌3小時。將混合 物傾倒在冰水中，且以AcOEt萃取兩次。將有機相以鹽水 洗滌，以MgS〇4脫水乾燥’及濃縮。使殘留物藉管柱層析 純化（矽膠’庚烷/AcOEt 4:1)，而得標題化合物（14.7克），為 黃色黏稠油。MS (m/e，ISP 負離子）=310.3 [M-H+]。 步驟4 _ 3-(2-氣基-4-甲氧基-苯基）-2-(2-氣-ϊ»比咬-4-基三 氟-丁 -2-醇 在〇°C (延續時間：5分鐘）下’於2-(2-氯基斗曱氧基_笨 基）-1-(2-氣-峨啶-4-基）-丙-1-酮（14.75克，0.0475莫耳）在四氣味 喃（900毫升）中之溶液内，添加（三氟甲基）_三甲基石夕燒 (14.89克，0.104莫耳）在四氫呋喃（1〇〇毫升）中之溶液，添加 THF中之四曱基氟化銨三水合物1M (4.76毫升，4.76毫莫耳）， 並將混合物於室溫下授拌3小時。添加第二份在thf中之 四曱基氟化銨三水合物1M (4.76毫升，4.47毫莫耳），且將 混合物於室溫下攪拌i小時。將混合物傾倒在冰水中，並 146644 -105- 201036611 以AcOEt萃取兩次。將有機相以飽和NaHC03水溶液與鹽水 洗滌’以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得油狀物， 其係固化過夜。將殘留物以庚烷處理，過濾，並乾燥，而 得標題化合物（13.85克）’為淡黃色結晶性產物。MS (m/e， ISP 負離子）= 378.4 [M-H+]。 步驟5 : 3-氯基-4-[2·(2-氣-P比咬·4-基）-3,3,3-三氟·2·羥基-1-曱基- 丙基]••盼 使3-(2-氣基-4-曱氧基-苯基）-2-(2-氯-ρ比咬-4-基）-1,1，1-三氟-丁 _ 2-醇（13.35克，0.0351莫耳）溶於48% HBr (250毫升）中，並於 105 C (浴溫）下授拌7小時。將混合物傾倒在冰_水_鹽水與 飽和NaHC〇3水溶液上，並以AcOEt萃取。將合併之有機相 以鹽水洗務，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。將殘 留泡沫物以庚烧處理過夜.。過濾沉殿物，並乾燥，而得標 題化合物（12.5克）’為白色固體。MS (m/e，ISP負離子）=364 3 [M-H+ ] 〇 步驟6 : 4-{3-氣基-4-[2·(2-氣-P比啶-4-基）-3,3,3-三氟·2-羥基_ι_甲 基-丙基]•苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯 類似實例1步驟7，使3-氣基-4-[2-(2-氯-峨啶斗基）-3,3,3-三 氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-酚（實例19步驟5)與4 (溴基曱基）苯 甲酸乙酯及碳酸鉀反應，而得標題化合物，為無色勡祠 油。MS (m/e, ISP 負離子）=528.3 [Μ-Η+]。 實例20 4-{3-氣基-4-[2-(2-氣-ρ比咬-4-基）-3,3,3-三氟-2-經基·ι_甲基_丙基]_ 苯氧基曱基}-苯甲酸 146644 -106- 201036611
類似實例2 ’使4-{3-氯基-4-[2-(2-氯比啶-4-基）-3,3,3-三氟_2- 羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基卜苯甲酸乙酯（實例⑼水解。 於酸化作用後之處理：將混合物以AcC^t萃取，以飽和
NaCl水溶液洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，過濾，濃縮，及乾 燥，而得標題化合物，為白色固體。MS (m/e，Isp負離子）= 498.0 [M-H+]。 實例21 4-{3-氯基-4-[2-(2-氯-峨啶斗基）-3,3,3_三氟_2_羥基小甲基_丙基]_ 苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯曱酸甲酯
〇 類似實例1步驟7，使（3-氣基斗[2-(2-氣-吡啶斗基）_3,3,3_三 氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_酚（實例19步驟5)與4 (溴基甲基）_3 而得標題化合物，為 曱氧基-笨曱酸曱酯及碳酸卸反應， 無色黏稠油。MS (m/e，ISP負離子）=542 1 [M_H+]。 實例22
146644 -107- 201036611
類似實例2，使4-{3-氣基_4-Γ9 Π备, 乳丞 4 L2_(2i -11 比啶-4-基）-3,3,3-三氟-2- 羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基甲其M & 礼丞T基}冬甲軋基-苯甲酸甲酯（實例 21)水解。於酸化作用後之處理. 处埋·將混合物以AcOEt萃取， 以飽和NaCl水溶液洗條，以μ ςπ盼 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，濃縮， 為白色固體。MS (m/e，ISP負離 及乾無，而得標題化合物 子）= 527.9 [M-H+]。 實例23 (4-{3-氣基-4-[2-(2-氣-峨啶-4_基）_3,3,3·三氟_2羥基小曱基丙基] 本氧基曱基}-苯基）_醋酸甲酉旨
類似實例1步驟7，使3-氯基斗[2-(2-氣-吡啶_4_基）_3,3,3_三 氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-酚（實例19步驟5)與4 (溴基曱基）苯 醋酸甲酯及碳酸鉀反應，而得標題化合物’為無色蠟狀固 體。MS(m/e) = 528.1 [M+H+]。 實例24 (4_{3-氯基-4-[2-(2-氯-p比咬-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基曱基_丙基] 苯氧基曱基}-苯基）-醋酸
146644 •108- 201036611 類似實例2，使(4_{3_氣基斗[2_(2_氯_峨啶斗基）_3,3,3_三氟-2_ 羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基甲基}_苯基）_醋酸曱酯（實例23)水 解，而得標題化合物，為淡黃色固體。MS (m/e，ISp負離子） =512.5 [M-H+]。 實例25 4-{3-氯基-4-[2-(2-氣-峨啶斗基）_3,3,3_三氟·2_羥基小曱基_丙基 苯氧基磺醯基}-苯甲酸
將二氯甲炼（8毫升）中之3_氯基_4仰备❹冰基）_3,3,3_ 三氟-2-羥基小甲基—丙基]-酚（實例19步驟5，183毫克，〇 5 毫莫耳）以三乙胺（116毫升，115毫莫耳）處理，並冷卻至 0C於已冷部之溶液中，α三份添加⑼分鐘…氯基續酿 基）笨曱酸（132毫克，0.6毫莫耳）。將反應混合物在吖下授 拌15分鐘，且於室溫下2小時，接著以二氯甲院(8毫升）稀 釋。以1MHC1水溶液萃取反應混合物，將有機相以水與鹽 水洗務兩次，以MgS〇4脫水乾燥，過渡，及漠縮。使固= 殘留物在高真空下乾燥，而得標題化合物（275毫克），為 白色固體。MS (m/e) = 550.1 [；Μ+ϋ+；|。 4-{3-氣基-4-[2-(2-氣-峨啶冬基）_3,3 3_三氟_2羥基小甲基丙基]- 苯甲醯胺基卜笨曱酸 146644 -109- 201036611
步驟1:三氟甲烷磺酸3-氣基-4·[2-(2-氣-峨啶.4-基）-3,3,3-三氣-2-羥基小曱基_丙基]•苯酯： 將二氣甲烧（80毫升）中之3_氯基斗[2_(2_氣·吡啶_4_基）_3,3,3— 二氣-2-經基-1—曱基-丙基]_酚（實例19步驟5，丨83克）以三乙 胺（1.6毫升）處理’冷卻至_2(rc，並在1〇分鐘内，以三氟甲 烷磺酸酐（0.99毫升）處理。將反應混合物在_2(rc下攪拌15 分鐘’且於室溫下！小時’接著以二氣曱烷（8〇毫升）稀釋。 將有機相以水（2X)與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真 空中濃縮。將固體殘留物與少量庚烷/醋酸乙酯一起攪拌， 過濾，並在高真空下乾燥，導致標題化合物，為淡褐色固 體（1.97 克）。MS (m/e) = 498.0 (M+H+)。 步驟2 . 3-氣基-4-[2-(2-氣-峨啶_4.基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基- 丙基]-苯甲酸曱醋 將DMSO (19毫升）與Me〇H (173毫升）中之三氟曱烷磺酸3_ 亂基-4-[2-(2-氣峭啶斗基）_3,3,3_三氟_2_羥基小甲基_丙基]苯酯 ([9克）’以醋酸鈀⑷毫克）與w雙（二苯基膦基）丙烷（Dppp) (79毫克）處理。於攪拌下，在反應混合物中引進一氧化 石厌’歷經10分鐘，並於CO大氣及7(TC (浴溫）下再持續攪拌 3小時。將暗色反應混合物倒入冰水（200毫升）與IN HC1水 /合液（24毫升）中，以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機相 146644 201036611 以鹽水洗務（2x) ’以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮。 使殘留物藉急驟式層析純化(50克矽膠，庚炫/Ac〇Et 75:25 => 70:30) ’而得標題化合物’為白色泡沫物（924毫克）。 (m/e) =： 408.0 (M+H+)。 步称3 . 3-氣基-4·[2-(2-氣·ρ比咬-4-基）_3,3,3·三氟·2·經基-1-甲基_ 丙基]-苯甲酸 將THF (1.5毫升）與MeOH (0.3毫升）中之3_氣基_4_[2_(2_氣·吡 啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯甲酸甲酯（62毫克） 以1M LiOH水溶液（0.228毫升）處理，並於65°c (浴溫）下攪拌 2小時。使有機溶劑在真空中蒸發，且將殘留物以水（2亳 升）稀釋，及以1M-HC1 (0.3毫升）酸化。過濾沉澱物，並在 尚真空下乾燥，導致標題化合物，為白色固體（54毫克）。 MS (m/e，ISP 負離子）=392.2 (M-H+)。 步驟4 : 4-{3-氣基·4-[2_(2·氣·峨啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲 基-丙基]-苯曱醯胺基卜苯甲酸甲輯 於3-氣基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯甲酸（80毫克，0.2毫莫耳）與4_胺基-苯甲酸甲酯（34毫 克，0.22毫莫耳）在ν，Ν-二曱基甲醯胺（4毫升）中之溶液内， 添加4-甲基嗎福淋(62耄克，〇 61毫莫耳）與HBTU (115毫克， 0.3毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌17小時。將反應溶液 傾倒在水中，以Ac〇Et萃取兩次，以鹽水洗滌，以MgS〇4脫 水乾燥’過渡’及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（5克 矽膠’庚烷/AcOEt 4:1) ’而得標題化合物（45毫克），為白色 固體。MS (m/e) = 527.1 [M+H+]。 146644 -Ill - 201036611 步驟5 : 4·{3-氣基-4-[2-(2-氣η»比啶·4·基）_3,3,3·三氟·2羥基丄甲 基-丙基]-苯甲醯胺基}-苯甲酸 類似實例2，使4-{3-氯基-4-[2-(2-氣-ρ比。定冰基）_3 3 3-二氟2 經基-1-甲基-丙基]-苯曱醯胺基卜笨甲酸曱酯（4〇毫克）水解 (在55°C下’ 3小時）。於酸化作用後之處理：將混合物以 AcOEt萃取，以飽和NaCl水溶液洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，濃縮，及乾燥，而得標題化合物（39毫克），為龙色 固體。MS (m/e，ISP 負離子）=511.4 [M-H+]。 ' 實例27 2-{3-氣基-4+2-(2-氯-峨啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基小曱基_丙美] 苯曱醯胺基}-異於驗酸曱醋
類似實例26步驟4，使3-氯基-4-[2-(2-氯-Ρ比啶冰基）_3,3,3_三 氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯甲酸（實例26步驟3)與厶胺基吡啶 4-羧酸甲酯及HBTU，在8(TC下反應5小時，而得標題化合 物’為白色固體。MS (m/e) = 528.3 [Μ+Η+ ]。 實例28 4-({3-氯基-4-[-2-(2-氣-p比。定-4-基）-3,3,3-三氟-2-經基小甲基_丙 基]-苯曱醢基}-甲基-胺基）-苯甲酸甲西旨 246644 -112- 201036611
於3-氯基-4-[2-(2-氣-吡啶_4_基）_3,3,3_三氟·2_羥基小曱基丙 基]-笨甲酸（貫例26步驟3，80毫克，〇.2毫莫耳）與4-甲胺 基-苯曱酸曱酯（35毫克，0.21毫莫耳）在二氯曱烷(4毫升）中 之溶液内，添加N-乙基二異丙基胺（29毫克’ 〇 22毫莫耳） 與PyBmP (95毫克，0.2毫莫耳）^將混合物在室溫下攪拌口 小時。以鹽水/水萃取反應溶液，以MgS〇4脫水乾燥，過 濾，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（5克矽膠，庚烷 /AcOEt 8:2 => 7:3) ’而得標題化合物（37毫克），為白色固體。 MS (m/e) = 541.3 [M+H+]。 實例29
2-{3-氣基-4-[2-(2-氣‘啶_4-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-μ甲基_丙基]_ 苯甲醯胺基}-異菸鹼酸
類似實例2，使2-{3-氯基斗[2-(2-氯-峨啶斗基）_3,3,3_三氟·2_ 羥基-1-甲基-丙基]-苯甲醯胺基卜異菸鹼酸甲酯（實例2乃水 解（於室溫下，歷經6小時）。於酸化作用後之處理：過濾， 並在同真空下乾燥，而得標題化合物，為白色固體。 (m/e，ISP 負離子）=512.1 [M-H+]。 146644 -113· 201036611 實例30
苯甲醯基}-甲基-胺基）_苯甲酸
、類似貫例2，使4-({3-氯基-4-[(2-(2-氯-吡啶_4-基）_3,3,3-三氟-
2羥基1甲基-丙基]_笨甲醯基卜曱基_胺基）_笨曱酸甲酯（實 例28)水解（室溫，17小時）。於酸化作用後之處理：過濾， 並在高真空下乾燥，而得標題化合物’為白色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=525.1 [Μ-Η+]。 實例31
苯曱醯胺基ρ号吐-4-叛酸
步驟1 : 2·{3-氣基_4-[2-(2_氣比啶-4·基）-3,3,3-三氟_2·羥基小曱 基-丙基]-苯甲醯胺基}-ρ号唾-4-叛酸乙酯 類似實例26步驟4 ’使3-氯基-4-[2-(2-氯-Ρ比鳴_4-基）_3 3 3 r 氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-笨甲酸（實例26步驟3)與2-胺基P号唾 4-羧酸乙酯及HBTU，於室溫下反應π小時，而得標題化八 物，為白色固體。MS (m/e) = 532.3 [M+H+]。 步驟2 : 2-{3-氣基-4-[2-(2-氣-p比唆-4-基）-3,3,3·三氟_2·經基小甲 146644 201036611 基-丙基]-苯甲醯胺基唑-4-羧酸 類似貫例2 ’使2-{3-氣基-4-[2-(2-氣-ρ比β定_4_基）_3,3,3_三氟-2_ 經基-1-曱基-丙基]-苯曱醯胺基}->»号嗤_4_竣酸乙酯（實例3；[步 驟1)水解（在45。(：下’ 1小時）。於酸化作用後之處理：將 混合物以AcOEt萃取，以飽和NaCl水溶液洗滌，以MgS04脫 水乾燥’過濾’濃縮’及乾燥，而得標題化合物，為白色 固體。MS (m/e，ISP 負離子）=502,9 [M-H+ ]。 實例32
苯甲醯基}-六氫吡啶-4-羧酸乙酯
類似實例26步驟4，使3-氯基 氣&基七曱基-丙基]-笨甲酸， 啶斗羧酸乙酯及HBTU，在80°C Ο 4匕β物’為白备田擁_ 、 ’使3-氯基-4-[2-(2-氣-?比°定-4-基）-3,3,3-三 -1-曱基··丙基]-笨甲酸，實例26步驟3，與六氫吡 乙醋及HBTU，在80。(：下反應1.5小時，而得標題 為白色固體。MS (m/e) = 532.8 [M+H+]。 實例33
_(2_氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]- 本甲酿基}-六氫？比°定-4-缓酸
類似實例2， 羥基七甲基-丙 -使 1-{3-氣基 _4-[2-(2-氣-p比唆-4-基）-3,3,3-二氣-2-丙基]-笨曱醯基丨_六氫吡啶_4_羧酸乙酯（實例32) 146644 •115- 201036611 水解（於室溫下，2小時）。於酸化作用後之處理：將混合 物以AcOEt萃取’以飽和NaCl水溶液洗滌，以MgS04脫水乾 燥，過濾，濃縮，及乾燥，而得標題化合物，為白色固 體。MS (m/e，ISP 負離子）=503.3 [M-H+ ]。 實例34 (3-{3-氯基-4-[2-(2-氯-吡咬-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯曱酸胺基Η比唾-1-基）-醋酸乙酯
類似實例26步驟4，使3-氣基-4-[2-(2-氣-峨啶-4-基）-3,3,3-三 氟* -2-超基_ι_曱基_丙基苯甲酸，實例26步驟3，與（3胺基_ 吡唑基）_醋酸乙酯-鹽酸鹽及HBTU，在8CTC下反應2小時， 而知· I通化合物，為無色黏稠油。MS (m/e) = 545.3 [Μ+Η+ ]。 實例35 (3·{3-氯基-4-[2-(2-氯-P比啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基小曱基-丙基]_ ◎ 苯曱醯胺基}-P比。坐-1-基）-醋酸
類似實例2，使（3_{3_氯基斗[2_(2_氯4啶冰基）_3,3,3_三免_2_ &基小甲基-丙基]-苯甲醯胺基卜吡唑-1-基）-醋酸乙酯（實例 31步驟1)水解（於室溫下，2小時）。於酸化作用後之處理： 146644 -116- 201036611 將混合物以AcOEt萃取，以飽和NaCl水溶液洗縣：，以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，濃縮，及乾燥，而得標題化合物，為白 色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=515.3 [M-H+]。 實例36 4·({3-鼠基-4-[2-(2-氣-p比咬-4-基）-3,3,3-三氟! -2-經基-1-甲基-丙基]_ 苯曱醯胺基}-甲基)-苯甲酸曱酯
類似實例26步驟4，使3-氯基-4-[2-(2-氯-咐唆-4-基）-3,3,3-三 氣-2-¾基_1_甲基-丙基]_笨曱酸，實例26步驟3，與4-(胺基 甲基）苯甲酸曱酯鹽酸鹽及HBTU，在8(TC下反應2小時，而 得標題化合物，為白色固體。MS (m/e) = 541.2 [M+H+]。 實例37 4-({3-氯基-4_[2_(2-氣-晚啶斗基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基·丙基 苯曱醯胺基卜甲基）-苯曱酸
類似實例2，使4-({3-氣基-4-[(2-(2-氯-p比啶-4-基）_3,3,3-三I _ 2_羥基小甲基-丙基]-苯甲醯胺基}-曱基）_苯曱酸曱酯（實例 36)水解（在5〇 c下，2小時）。於酸化作用後之處理：過濾， 並於高真空下乾燥，而得標題化合物，為白色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=525 2 [M H+ ]。 實例38 146644 -117- 201036611 (4-{3-氣基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基+曱基丙基] 苯曱醯胺基}-苯基）-醋酸曱酯
類似實例26步驟4，使3-氯基-4-[2-(2-氯-吨啶斗基）3 3 3二 氟-2-經基-1-曱基-丙基]-苯甲酸，實例26步驟3，與（4胺兵 苯基）醋酸曱酯及HBTU，在80°C下反應4小時，而得桿題化 合物，為白色固體。MS(m/e) = 541.3 [M+H+]。 實例39 (4-{3-氣基-4-[2-(2-氯-p比咬-4-基）-3,3,3-三氟-2-經基小甲基_丙某] 笨甲酿胺基}-苯基）-醋酸
類似實例2，使（4-{3-氯基-4-[2-(2-氣比啶_4-基）_3,3,3-三I -2- 輕基-1-甲基-丙基]-本曱醯胺基卜苯基）_醋酸曱酯（實例38)水 解（於室溫下，2小時）。於酸化作用後之處理：將混合物 以AcOEt萃取，以飽和NaC1水溶液洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，濃縮，及乾燥，而得標題化合物，為淡黃色固 體。MS (m/e，ISP 負離子）=525.4 [M-H+]。 實例40 3-{3-氣基-4-[2-(2-氯-峨啶斗基）_3,3,3_三氟_2羥基小曱基_丙基]_ 本曱醢胺基卜苯曱酸甲g旨 146644 •118- 201036611
類似實例26步驟4 ’使3-氣基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三 氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯甲酸，實例26步驟3，與3-胺基苯 甲酸甲酯及HBTU，在80°C下反應4小時，而得標題化合 物，為白色固體。MS(m/e) = 527.3 [M+H+]。 實例41 3-{3-氯基-4-[2-(2-氣比。定-4-基)-3,3,3-三敦-2-經基-1-甲基_丙基]_ 苯曱醯胺基}-苯甲酸
類似實例2 ’使3-{3-氯基-4-[2-(2-氣-p比咬_4_基）_3,3,3·三氣_2 羥基-1-曱基-丙基]-苯甲醯胺基卜苯甲酸甲酯（實例4〇)水解 Ο (在50°C下，3小時）。於酸化作用後之處理：將混合物以 AcOEt萃取，以飽和NaC1水溶液洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使殘留物藉管柱層析純化（矽膠，庚烷 /AcOEt 1:2) ’而得標題化合物’為白色固體。ms _，負 離子）= 511.0 [M-H+]。 ' 實例42 [4-({3-氣基-4-[2-(2-氯_吡咬斗基）_3,3,3_三氣_2經基^甲基丙 基]-苯甲醯胺基}-甲基）-苯基]母酸乙酯 146644 •119- 201036611
類似實例26步驟4，使3_氣基_4_[2_(2-氯-吡啶斗基）_3,3,3_三 氣-2-經基小曱基_丙基]_苯甲酸，實例26步驟3，與4 (胺基 甲基）苯基醋酸乙酯（CAS 17841_69_9)及HBTU ,在8(rc下反應 4小時，而得標題化合物，為白色泡沫物。Ms (m/e) = 569 〇 [M+H+]= 實例43 [4-((3-氯基-4-[2-(2-氣-峨啶_4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯曱醯胺基}-甲基）-苯基]-醋酸
〇 叫 類似實例2 ’使[4-({3-氣基-4+2-(2-氣-,比咬-4-基）-3,3,3-三敗-2-經基-l-曱基-丙基]_苯曱醯胺基}_曱基）_苯基]_醋酸乙酯（實 例43)水解（在50°C下’ 2小時）。於酸化作用後之處理：過 慮’並在问真空下乾無’而得標題化合物，為白色固體。 MS (m/e, ISP 負離子）=539,1 [M-H+ ]。 實例44 6-{3-氣基-4-[2-(2-氣-p比啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]· 苯甲酿胺基}-p比淀-2-羧酸 146644 -120- 201036611
步驟1 : 6-{3·氣基-4-[2·(2-氣‘啶.4-基）·3,3,3-三氟.2_經基小甲 基-丙基]-苯曱醯胺基Η比啶-2-羧酸甲酯 類似實例26步驟4，使3-氯基-4-[2-(2-氯-吨啶斗基）_3,3,3_三 氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯甲酸（實例26步驟3)與6_胺基峨π定 〇 羧酸甲酯及HBTU，在80°c下反應17小時，而得標題化合 物，為白色固體。MS(m/e) = 528.3 [M+H+]。 步称2 : 6-{3-氣基-4-[2-(2-氣-P比啶-4-基）_3,3,3-三氟_2-羥基小甲 基-丙基]-苯曱醯胺基}-p比啶_2-羧酸 類似貫例2 ’使6-{3-氯基-4-[2-(2-氯-p比咬-4-基）-3,3,3-三氟-2· 〇 MS (m/e，ISP 負離子）=513.7 [M-H+]。 實例45 羥基-1-曱基-丙基]-笨曱醯胺基卜吡啶_2_羧酸甲酯（實例44步 驟1)水解（於室溫下，2小時）。於酸化作用後之處理：過 ^ 濾，並於高真空下乾燥，而得標題化合物，為白色固體。 3-{3-氣基-4-[2-(2-氣-响啶斗基）_3,3,3_三氟_2羥基+曱基丙基]_ 苯甲醯胺基}-丙酸曱酯
類似實例26步驟4 氟-2-經基_ι_甲基-而 鄉4 ’使3-氯基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三 -丙基]-苯甲酸（實例26步驟3)與/9-胺基丙 146644 -121 - 201036611 酸-甲基酯鹽酸鹽及HBTU，在80°c下反應2小時，而得標題 化合物，為無色黏稠油。MS (m/e, ISP負離子）=477.0 H+]。 3-{3-氣基-4-[2-(2-氯-峨啶冰基)_3,3,3_三氟·2_羥基小曱基-丙基]· 苯甲醯胺基卜丙酸
類似實例2 ’使3-丨3-氣基-4-[2-(2-氣-吼啶斗基）-3,3,3_三氟_2_ 羥基-1-甲基-丙基]-苯甲醯胺基}_丙酸甲酯（實例45)水解（於 室溫下，1.5小時）。於酸化作用後之處理：將混合物以 AcOEt萃取，以飽和NaC1水溶液洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，濃縮，及乾燥，而得標題化合物，為無色黏稠油。 MS (m/e，ISP 負離子）= 463.1 [M-H+]。 實例47 5-{3-氣基-4-[2-(2-氣-峨啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基甲基_丙美] 苯基}-[1，2,4]嘮二唑-3-羧酸乙_
於3_氯基-4-[2-(2-氯4咬-4-基）-3,3,3-三氟_2_羥基+甲基 基]-苯甲酸（實例26，15〇毫克，0.238毫莫耳）在"酷酸乙@ 毫升）中之溶液内，在0°C下，添加CDI (68毫克，邊 耳）。將遙合物在〇°C下授拌30分鐘。添加另外之2_網^ 146644 122- 201036611 胺基醯胺醋酸乙酯（55毫克，0.42毫莫耳）。將反應混合物 以水、飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，及濃縮。使殘留黃色躐狀固體溶於N，N-二曱基 曱酿胺（2宅升）中’並在90°C下授拌3小時，且於14〇。〇下2 小時。使混合物冷卻至室溫，傾倒在水（2〇毫升）中，並以 AcOEt卒取兩次。將合併之有機相以鹽水洗滌，以MgS〇4脫 水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析 純化（矽膠，庚烷/AcOEt 3:1)，而得標題化合物（113毫克）， 為白色蝶狀固體。MS (m/e) = 490.0 [M+H+ ]。 實例48 5-{3-氣基-4-[2-(2-氣-峨啶_4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基小曱基-丙基]- 苯基}-[1，2,4]〃号二咬-3-敌酸
類似戶、例2，使5-{3-氣基-4-[(2-(2-氯-p比啶_4_基）_3,3,3_三氟_2-〇 羥基小曱基-丙基]-苯基Hl，2,4]哼二唑-3-羧酸乙酯（實例47)
欠解（於至溫下，2小時）。於酸化作用後之處理：過濾， 並在高真空下乾燥，而得標題化合物，為白色固體。MS (m/e) = 462.1 [M+H+ ]。 實例49 氯基4 [2-(2-氯-p比啶_4_基)_3,3,3-三氟-2-羥基+甲基_丙基]_聯 苯基-4-羧酸曱酯 146644 • 123· 201036611
將一氧陸園（0.6毫升）中之三氟曱烷磺酸3-氯基-4-[2-(2-氯_ 吡°疋-4-基）-3,3,3-三氟·2-羥基小甲基_丙基]_苯酯（實例26步驟 1 92愛克’ 〇‘2毫莫耳）、（4-曱氧羰基苯基）二羥基硼烷(42 毫克’ 0.3耄莫耳）及u，雙（二苯基膦基)二環戊二烯鐵鈀贝） —氯甲烷（8毫克，0.01毫莫耳）以水（〇 44毫升）與2N Na2C〇3 (0.3毫升，0.6毫莫耳）處理，並於7(rc及氬氣下攪拌i9小❹ 4。使反應混合物冷卻降至室溫，以醋酸乙酯稀釋，以水 與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘 留物藉管柱層析純化（10克矽膠，庚烷/Ac〇Et4:1)，而得標 題化合物，為白色固體（62毫克）。MS(m/e) = 484 1 [M+H+]。
取，以飽和NaC1水溶液洗滌，以MgS〇4脫水乾燥’過遽，濃
146644 -124. 201036611 470.1 [M+H+]。 實例51 氯基-4-[2-(2-氯-吨。定_4_基)_3,3,3_三氣_2_經基小甲基-丙基]-聯 苯基-3-羧酸乙酯
類似實例49 ’使三氟曱烷磺酸3_氯基斗[2_(2_氯-比啶斗 〇 基)=’3,3_三氟_2_羥基小甲基-丙基]-苯酯）（實例26步驟υ與3_ 乙氧叛基笨基二羥基硼烷在7〇它下反應4小時，而得標題 化〇物’為無色白色固體。MS (m/e) = 498.1 [M+H+]。 實例52 3氯基-4-[2-(2-氯-,比π定冰基)_3,3,3_三氣_2_經基小甲基-丙基]-聯 苯基-3-缓酸
類似實例2，使3，·氯基-442-(2-氯-峨咬-4-基)_3,3,3_三氟_2_經 基-1-甲基-丙基]-聯笨基斗羧酸曱酯（實例51)水解（在5〇它 下，3小時）。於酸化作用後之處理：將混合物以Ac〇a萃 取，以飽和NaCl水溶液洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，濃 縮，及乾燥，而得標題化合物，為白色固體。MS (m/e，ISp 負離子）= 468.1 [M-H+]。 實例53 31-氣基_4’-[2-(2-氣-说啶斗基）_3,3,3_三氟_2_羥基·丨_甲基_丙基]各 146644 -125- 201036611 氟-聯苯基-4-羧酸甲酯
類似實例49，使三氟甲烷磺酸3-氣基-4-[2-(2-氣-吡啶| 基）-3’3’3-三氟-2-羥基小甲基_丙基]_苯酯）（實例26步驟丨）與& 氟基-4-甲氧苯基二羥基硼烷在7〇t下反應乃小時，而得標 題化合物’為無色蠟狀固體。MS (m/e) = 5〇2 i [M+H+]。 實例54 3'-氯基-4’-[2-(2-氣-吡啶斗基）_3,3,3_三氟_2_羥基小甲基丙基]各 氟-聯苯基-4-羧酸
類似貫例2 ’使3'-氯基_4’·[2_(2_氣比啶_4_基）_3,3,3_三氟_2_羥 土 1曱基丙基]-3-氟_聯苯基_4_羧酸曱酯（實例54)水解（在％ ◎ C下2小時）。於酸化作用後之處理：過濾，並在高真空 下乾燥而得標題化合物，為白色固體。MS (m/e, ISP負離 子）= 486.1 [M-H+]。 實例55 {氯基4 [2-(2-氯比啶基）-3,3,3_三氟_2、羥基小曱基_丙基]_ 聯苯-4-基卜丙酸 146644 ^ 126- 201036611
步驟1 · 3·{3’·氯基·4’-[2·(2-氣比啶.4_基）·3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲 基·丙基]-聯苯-4-基}-丙酸甲g旨 將二氧陸圜（0.8毫升）中之三氟甲烷磺酸3氣基斗[2_(2_氯_ 吡。疋_4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_丙基苯酯（實例26步驟 1，1〇0毫克，0.2毫莫耳）、4-(2-甲氧羰基乙基）苯基二羥基 硼烷（53毫克，0.24毫莫耳）及氯_{2、_(二曱胺基）_2聯苯基}_ (二正蓓基膦）_鈀（3毫克，〇 〇〇5毫莫耳）以水⑴22毫升）與 K3 P〇4 (128毫克，0.6毫莫耳）處理，並於及氬氣下攪拌 3小日守。於反應混合物中，添加二氧陸圜（〇·5毫升）、水 (0.022笔升）及氣_{2'_(二甲胺基）_2_聯苯基}仁正萡基膦纪（2 毫克）。將混合物在1〇〇。(：及氬氣下攪拌6小時。使反應混 σ物冷卻降至室溫，以醋酸乙酯稀釋，以水與鹽水洗滌， ❹以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物溶於甲醇 (2毫升）中，並在〇°C下以二氯化亞硫醯（56毫克，仏5毫莫 耳)處理。將反應溶液於室溫下攪拌5小時。將混合物傾倒 在冰-水與飽和NaHC〇3水溶液上，以Ac〇Et萃取兩次。將合 併之有機相以飽和NaCl水溶液洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉管柱層析純化⑽克 石夕膠，庚烷/Ac〇Et3:1)，而得標題化合物，為無色黏铜油 (0.028 毫克）。MS (m/e) = 512.2 [M+H+]。 步驟2 : 3-{3’-氣基-4，-[2-(2-氣-峨啶.4_基）_3,3,3.三氟·2羥基小甲 146644 -127- 201036611 基-丙基]-聯苯-4-基卜丙酸 類似實例2 ’使3-{3’-聯苯-4-基卜丙酸甲酯（實例55步驟u 水解（在50°C下，3小時）。於酸化作用後之處理：將混合 物以AcOEt萃取’以飽和NaCl水溶液洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，濃縮，及乾燥，而得標題化合物，為白色固 體。MS (m/e, ISP 負離子）=496.1 [M-H+]。 實例56 3'-氯基-4’-{2-[2-(3-乙氧幾基-苯基X咬-4-基]—3,3,3-三氟-2-經 基-1-曱基-丙基}-聯苯基-3-緩酸乙西旨
類似實例49，使三氟甲烷磺酸3-氣基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯酯）（實例26步驟1)與3-乙氧羰基苯基二羥基硼烷在7〇。〇下反應4小時，而得標題 化合物，為白色固體。MS (m/e) = 612.2 [M+H+]。 實例57 4'-{2-[2-(4-羧基-苯基）-吡啶-4-基]-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基}-3'-氣-聯苯基-4-羧酸
步驟1 : 4，·{2-[2·(4_羧基-苯基）-P比啶-4-基]-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲 基-丙基}-3’-氣-聯苯基-4·羧酸甲酯 146644 • 128- 201036611 類似實例49，使三氟曱烷磺酸3-氯基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基 ）-3,3,3-三氟 -2-羥基 -1-甲基-丙基]-笨酯 ） （ 實例 26 步驟 1) 與 （4-甲氡羰基-苯基）二羥基硼烷在7(TC下反應19小時，而得標 題化合物，為白色固體。MS(m/e) = 584,2[M+H+]。 步驟2 : 4，·{2·[2·(4-羧基-苯基）·ρ比啶_4_基]·3,3,3·三氟：羥基-1·甲 基丙基}-3’·氣-聯苯基-4-羧酸 Ο 類似實例2，使4，-{2-[2-(4-羧基-苯基）-吡啶-4-基]-3,3,3-三氟_ 2-羥基-1-甲基-丙基丨-3'-氯-聯笨基-4-羧酸曱酯（實例57步驟1) 水解（在65°C下，3小時）。於酸化作用後之處理：將混合 物以AcOEt萃取，以飽和NaCl水溶液洗滌，以MgS04脫水乾 燥，過濾，濃縮’及乾燥，而得標題化合物，為白色固 體。MS(_ = 556.1 [M+H+]。 實例58 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三H -2-經基-1-曱基-2-(2-曱基-n比η定-4-基）-丙 基]~苯氧基}-苯甲酸
G 步驟1 : 4-(4-乙醯基-3-氣·苯氧基)-苯甲腈 於4-氰基酚（CAS登入號767-00-0，1.2克）、2-氣基斗說基 苯乙酮（CAS登入號700-35-6，1.7克）在DMA (10毫升）中之溶 液内’添加& CO3 (1.66克）。使混合物回流5小時。tlc (庚 烷/EtOAc 2:1)顯示完全轉化。添加水，並將混合物以dcm 萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，然後濃縮成油 狀物。使殘留物藉急驟式層析純化（Si02，EtOAc/庚燒丨.2), 146644 -129- 201036611 而得標題化合物（1.8克），為黃色油。MS (m/e) = 272.2 [M+H+]。 步驟2 : 4-[3-氣基-4-(1-甲基-2-酮基-乙基)·苯氧基]-笨甲腈 於室溫下，將第三-丁醇鉀（248毫克）添加至4-(4-乙醯基-3-氣-苯氧基）-笨甲腈（500毫克）與氣化（曱氧基甲基三笨基鱗 (694毫克）在THF (10毫升）中之溶液内。將混合物在室溫下 擾拌1小時。添加25% HC1水溶液（4毫升）。將所形成之混 合物在室溫下攪拌1小時，接著，小心傾倒至飽和NaHC03 水溶液中。於中和後’將混合物以EtO Ac萃取。使合併之 有機層以Na2S04脫水乾燥，然後濃縮成油狀物。使殘留物 藉急驟式層析純化（Si〇2，Et0Ac/庚烷1:2)，而得標題化合物 (45〇 毫克）’為黃色油。MS (m/e，ISP 負離子）=284.3 [M-H+]。 步驟3 : 4-{3-氣基_4-[2-羥基-1-甲基-2-(2-甲基-峨啶-4-基）-乙基]-苯氧基}-苯甲腈 於_78 C下’將n-BuLi在己烷中之1.6M溶液（1.05毫升）添加 至THF (5毫升）中之4-溴基-2-曱基吡啶（CAS登入號22282-99-1， 289毫克）内。將深紅色溶液攪拌10分鐘。於-78°C下，添加 4-[3-氯基-4-(1-曱基_2_酮基_乙基）_苯氧基]_苯曱腈(4〇〇毫克）在 THF (5毫升）中之溶液。使混合物溫熱至〇。〇，並在該溫度 下攪拌15分鐘。添加飽和NH4C1水溶液，並以EtOAc萃取。 使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，然後濃縮成油狀物。 使殘留物藉急驟式層析純化（Si02，EtOAc/庚烷1:2)，而得標 題化°物⑽毫克），為淡黃色固體。MS (m/e) = 379.2 [M+H+]。 步驟4 · 4-{3-氣基.4#甲基_2·(2·曱基·p比啶·4_基>2_酮基·乙基]_ 苯氧基苯甲腈 146644 201036611 將4-甲基-嗎福p林_4-氧化物（136毫克）和過釘酸四丙基銨 (18毫克）與3A分子篩添加至4-{3-氯基-4-[2-經基-1-曱基-2-(2-曱基-吡啶-4-基）-乙基]-苯氧基}-苯甲腈（19〇毫克，〇.5毫莫 耳）在DCM (5毫升）中之溶液内。將混合物在室溫下授拌2 小時，過濾，及濃縮成油狀物。使殘留物藉急驟式層析純 化（Si〇2，〇至30% EtOAc/庚烧），而得標題化合物（8〇毫克）， 為淡黃色固體。MS (m/e) = 377.3 [M+H+]。 步驟5 : 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1.甲基-2-(2-甲基比啶-4-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲腈 將（三氟曱基）三曱基矽烷在THF中之2M溶液（0.23毫升）與 氣化四丁基銨三水合物在THF中之0.1M溶液（〇_42毫升）添加 至THF (1毫升）中之4-{3-氯基-4-[l-曱基-2-(2-甲基—比。定_4_基）-2_ 酉同基-乙基]-苯氧基卜苯曱腈（80毫克）内。將混合物在室溫 下攪拌1小時，然後濃縮成油狀物。使殘留物藉急驟式層 析純化（Si〇2，EtOAc/庚烷1:1)，而得標題化合物（6〇毫克）， 為淡黃色固體。MS (m/e) = 447.1 [M+H+]。 步驟6 . 4-{3·氯基-4-[3,3,3·三氟-2-經基-1-曱基_2_(2·曱基·峨咬 基）-丙基]-苯氧基}-苯曱酸 將4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2-(2-曱基-吨or定_4_ 基）-丙基]-苯氧基卜苯曱腈（50毫克）在2M KOH水溶液(2毫升） 中之懸浮液’於回流下加熱2小時。藉由添加2Ν Ηα水溶 液使混合物酸化，接著以EtOAc萃取。使合併之有機層以 NazSO4脫水乾燥，然後濃縮，而得標題化合物（3〇毫克）， 為淡黃色固體。MS (m/e) = 466.0 [M+H+]。 146644 -131 - 201036611 實例59 3_{3_氣基_4_[3,3,3'三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-甲基-峨啶_4-基）-丙 基]-笨氧基}-苯甲酸
標題化合物係類似實例58，製自3-羥基苯甲腈（CAS登入 號 873 62 1) & 汽色泡沐物。MS (m/e) = 466.2 [M+H+ ]。 實例60 3’-氯基-4’-[3,3,3-三氟冬羥基小曱基_2_(2_曱基_p比啶斗基）_丙基]_ 聯苯基-4-羧酸
步驟1 : 3-(4-溴基-2-氣苯基）-1，1，1-三氟-2-(2-甲基_P比啶-4-基）· 丁 -2-醇 此化合物係類似實例58步驟2-5，製自2-氣基-4-溴苯乙酮 (CAS 登入 5虎 252561-81-2)。黃色油。MS (m/e) = 410.0 [M+H+]。 步驟2 : 3’-氣基-4·-[3,3,3-三氟-2-羥基-1_曱基-2-(2甲基-峨啶-4-基)-丙基]-聯苯基·4-叛酸 將3-(4-溴基-2-氣苯基）-1,1,1-三氟-2-(2-甲基-Ρ比咬-4-基）-丁 -2-醇（10毫克）、Pd(PPh3)4(3毫克）、Cs2C03(24毫克）及4-羧基苯 146644 -132- 201036611 二羥基硼烷(CAS登入號14047-29-l，8毫克）在二氧陸圜（2毫 升）中之混合物，於微波爐中，在160°C下加熱30分鐘。使 混合物藉製備型HPLC純化（C18-管柱，溶劑梯度液30-98% CHgCN在0.1% HCOOH[水溶液]中），而得標題化合物（3毫 克），為淡黃色固體。MS (m/e) = 450.1 [M+H+]。 實例61 3'-氣基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2-甲基-p比啶-4-基）-丙基]_ 聯苯基-3-叛酸
標題化合物係類似實例60步驟2，製自3-羧基苯二羥基 硼烷（CAS登入號25487-66-5)。淡黃色固體。MS (m/e) = 450.1 [M+H+]。 實例62 6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-吡啶-4-基)-丙 基]-苯基}-菸鹼酸
步驟1 : 6-{3-氣基-4·[3,3,3·三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2-甲基·Ρ比啶-4- 基）-丙基]苯基}-菸鹼酸甲酯 將雙（品吶可基）二硼（28毫克）、醋酸鉀（29毫克）、氣化雙 146644 -133- 201036611 (二苯膦）把（Π) (2毫克）及3-(4-溴基-2-氯苯基）-1,1,1-三氟-2-(2-甲 基—比咬-4-基）_ 丁 _2-醇（實例60步驟1，41毫克）在二氧陸圜（2 毫升）中之混合物’於l〇(TC下加熱1.5小時。在冷卻至室溫 後’添加水（0.2毫升）、6-氯基菸鹼酸甲酯（CAS登入號73781-91-6 ’ 34毫克）、二氯[U，-雙（二苯基膦基)_二環戊二烯鐵]把 ⑼二氯甲烧複合物（11毫克）及Cs2C〇3(98毫克）。將混合物 加熱至lCKTC ’歷經3小時’接著藉製備型HPLC純化（C18-管 柱，溶劑梯度液20-98% CH3 CN在0.1% HCOOH[水溶液]中）， 而得標題化合物（22毫克），為黃色固體。MS (m/e) = 465 1 [M+H+] 〇 步驟2 : 6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2-曱基峨啶-4- 基)-丙基]-苯基}-於驗酸 於6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基_2—(2-甲基-吡啶斗 基）-丙基]-苯基}-菸鹼酸曱酯（22毫克）中，添加1NLi〇H水溶 液（5毫升）、MeOH (2.5毫升）及THF (5毫升）。將所形成之溶 液在室溫下攪拌2小時。在真空中移除揮發性溶劑。將殘 留水溶液以水（10毫升）稀釋，並以DCM (1〇毫升）洗滌，接 著，以IN HC1水溶液酸化至pH 6，且以Et〇Ac萃取。使合併 之EtOAc層以Na2S〇4脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物 (21 毫克），為黃色油。MS (m/e) = 451.0 [M+H+]。 實例63 {3’-氯基-4，-[3,3,3-三氟-2_經基小甲基-2_(2_甲基_峨。定_4基）_丙 基]-聯本-3-基}-醋酸 146644 -134- 201036611
步驟1 : {3·-氣基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-2-(2-甲基^比啶·4-基）-丙基]-聯苯-3-基}-乙腈 標題化合物係類似實例60步驟2，製自3-氰基曱基苯基 二羥基硼烷（CAS登入號220616-39-7)。淡黃色油。MS (m/e)= 445.3 [M+H+]。 步驟2 : {3·-氣基_4'·[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-峨啶-4-基）-丙基]-聯苯-3-基}-醋酸 標題化合物係類似實例58步驟6，製自{31-氯基-4'-[3,3,3-三 氟-2-羥基-1-曱基_2-(2-甲基-吡啶-4-基）-丙基]-聯苯-3-基卜乙 腈，並藉製備型HPLC純化（C18-管柱，溶劑梯度液20-98% CHgCN在0.1% HCOOH[水溶液]中），而得標題化合物（2毫 克），為淡黃色油。MS (m/e) = 464.2 [M+H+]。 實例64 {3'-氣基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶斗基）-丙 基]-聯苯-4-基}-醋酸
標題化合物係類似實例63，製自4-氰基曱基苯基二羥基 146644 -135- 201036611 硼烷（CAS登入號91983-26-5)。淡黃色固體。MS (m/e) = 464.1 [M+H+]。 實例65 5-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-峨啶斗基）-丙 基]-苯基卜吡啶-2-羧酸
步驟1 : 5-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2-甲基比啶-4- 基)-丙基]-苯基}-ρ比咬-2-甲月奮 將3-(4-溴基-2-氣苯基）-1,1,1-三氟-2-(2-曱基-峨啶-4-基）-丁 -2-醇（實例60步驟1，40毫克）、二氯[Ι,Γ-雙（二苯基膦基）二環 戊二烯鐵]16(11)(7毫克）、Cs2C03(96毫克）及2-氰基吡啶-5-二 羥基硼烷品吶可酯（CAS登入號741709-63-7，45毫克）在二氧 陸圜（2毫升）與水（〇·2毫升）中之混合物，於密封管中，在 loo c下加熱ίο分鐘。使混合物藉製備型HPLC純化（C18管 0 柱’溶劑梯度液30-98% CH3 CN在0.1% HCOOH[水溶液]中）， 而得標題化合物（32毫克），為黃色固體。MS (m/e) = 432.2 [M+H+] ° 步驟2 · 5-{3-氣基_4_[3,3,3-三氟·2-羥基·1·甲基_2-(2-甲基-峨啶-4- 基）-丙基]-苯基}·Ρ比咬_2_甲腈 標題化合物係類似實例58步驟6，製自5-{3-氯基-4-[3,3,3-三氣-2-經基-1-甲基_2_(2_甲基啶_木基）_丙基]苯基}吡啶冬 146644 -136- 201036611 曱腈。白色固體。MS(m/e) = 45U [M+H+]。 實例66 4-((E)-2-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-吹啶-4-基）-丙基]-苯基}-乙烯基）_笨甲酸
◎ 將三乙胺（0.02毫升）、4-乙烯基苯曱酸(CAS登入號1075-49- 6 ’ 19毫克）、三-鄰-甲苯基膦（2毫克）及醋酸鈀（1毫克）添 加至3-(4-溴基-2-氯苯基）-ΐ，ι，ι_三氟·2_(2·甲基-P比啶_4_基）-丁 -2-醇（實例60步驟1，41毫克）在DMF (1毫升）中之溶液内。將 合物在1〇〇 C下授掉3小時。添加水，並以Et〇Ac萃取。 使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，然後濃縮成油狀物。 使殘留物藉急驟式層析純化（Si〇2，〇_>；[〇〇% Et〇Ac/庚烷）， 而得標題化合物(28毫克）’為橘色油。MS(m/e) = 476.1 [M+H+]。 〇 實例67 4-(2-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-甲基-叶I：啶-4-基）- 丙基]-笨基}-乙基）-苯曱酸
將4-((E)-2-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-叶匕 咬-4-基）-丙基]-苯基卜乙烯基苯曱酸（實例66，12毫克）與 146644 •137- 201036611 鈀/氧化鋁（0.3毫克）在EtOAc (2·5毫升）中之混合物，於氫大 氣下攪拌過夜。過濾混合物，及濃縮，而得標題化合物（2 毫克），為淡褐色油。MS (m/e) = 478.1 [Μ+Η+]。 實例68 N-{3-氯基-4-[2-(2-^ -ρ比咬-4-基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基_丙基]_ 苯基}-對苯二甲醯胺酸甲酯
步驟1 : 1-(4-胺基-2-氣苯基)-乙酮 將鐵（2.7克）與氣化銨（2_6克）添加至2'-氯基-4，-頌基苯乙_ (CAS登入號67818-41-1 ’ 960毫克）在乙醇（68毫升）與水（8.1毫 升）中之溶液内。將混合物於回流下加熱1小時。添加DCM (35宅升）’並搜掉2分鐘。將混合物於碎藻土上過渡。添 加水（100毫升），且以DCM (200毫升與2x 150毫升）萃取。使 〇 合併之有機層以Naz SO4脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合 物（837 毫克），為淡黃色油。MS (m/e) = 170.1 [M+H+]。 步驟2 : 1-(2-氣基·4-二稀丙基胺基-苯基）_乙鲷 將3-溴丙烯（10克）與碳酸鉀（6.8克）添加至1-(4-胺基-2-氣苯 基）-乙酮（1.4克）在DMF (15毫升）中之溶液内。將混合物在9〇 °C下攪拌3小時’並於100°C下3小時。添加水（150毫升）， 且以EtOAc萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥，然 146644 -138- 201036611 後濃縮成油狀物。使殘留物藉急驟式層析純化（Si〇2，〇至 15% EtOAc/庚烧）’而得標題化合物（2克），為黃色油。ms (m/e) = 250.2 [M+H+] 〇 步驟3 : 3-(2-氣基-4-二烯丙基胺基-苯基）_2_(2·氣-p比咬·φ基）. 1，1，1·三氟-丁-2-醇 標題化合物係類似實例58步驟2-5，於步驟2中，製自i_ (2-氣基-4-二烯丙基胺基-苯基）-乙嗣。在步驟3中，將2-氯 基―4-破基说唆（CAS登入號153034-86-7)以異丙基氯化鎂/Licl 〇 代替正-丁基鋰，於室溫下處理’以達成金屬化作用。黃 色油。MS (m/e) = 445.2 [M+H+]。 步驟4 : 3-(4-胺基-2-氯苯基)-2-(2-氣-p比变-4-基)-1，1，1-三氟-丁 _2·醇 將N，N-二甲基巴比妥酸(420毫克）與pd(pph3)4(in毫克）添 加至3-(2-氯基-4-二稀丙基胺基-苯基）_2_(2_氯比咬_4_基）_ι，ι，ι_ 二既-丁 -2-醇（300宅克）在DCM (60毫升）中之溶液内。將混合 物於回流下加熱3小時。添加IN NaOH水溶液，並以DCM萃 〇 取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，然後濃縮成油狀 物。使殘留物藉急驟式層析純化（&〇2，〇至5〇% EtOAc/庚 炫），而得標題化合物（170毫克）’為淡黃色泡沫物。MS (m/e) = 365.0 [M+H+]。 步驟5 . N-{3-氣基-4-[2-(2-氣-P比咬-4·基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲 基-丙基]-苯基}-對苯二甲醯胺酸甲酯 將4-氯羰基苯甲酸甲酯（CAS登入號7377_26_6，3〇毫克）與 N，N-二異丙基乙胺（0.05毫升）在DCM (5毫升）中之溶液添加 至3-(4-胺基-2-氯苯基)-2-(2-氣-p比啶-4-基）-1，1，1-三氟-丁 -2-醇（50 146644 -139- 201036611 毫克）在DCM (1毫升）中之溶液内。將混合物在室溫下攪拌 2小時。添加另外之苯曱酸4-氣羰基酯（CAS登入號7377-26-6，54毫克）與N，N-二異丙基乙胺（0.1毫升）。將混合物在室 溫下攪拌4小時。將混合物傾倒在飽和NaHC03水溶液（20毫 升）上，並以EtOAc萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾 燥’然後濃縮成油狀物。使殘留物藉急驟式層析純化 (Si〇2，0至30% EtOAc/庚烧），而得標題化合物（57毫克），為 白色泡沫物。MS (m/e) = 527.0 [M+H+ ]。 實例69 N-{3-氯基-4-[2-(2-氯-P比咬-4-基）-3,3,3-三氟-2-經基小曱基_丙基]_ 苯基}-對苯二甲醢胺酸 〇
藉由 N-{3-氯基-4-[2-(2-兩基]-苯基}-對苯二甲 。白色固體。MS (m/e) 標題化合物係類似實例62步驟2， 氯-比啶_4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-i-甲基- 醯胺酸甲酯（實例68)之水解作用製成 = 513.1 [M+H+]。 實例70 二氟·2~羥基-1-甲基-丙基]- N-{3-氯基-4-[2-(2-氯-P比咬-4-基）_3,3,3-三 苯基}-間酞胺酸 146644 •140- 201036611
步驟1 : N-{3-氣基·4-[2-(2-氯-P比咬_4_基）-3,3,3-三氟-2-經基小甲 基-丙基]-苯基}-間酞胺酸甲酯 將早間本·一曱酸·一甲S旨（CAS登入號18T7-71-0，22毫克）、 〇 HBTU (CAS登入號94790-37-1，62毫克）及N，N-二異丙基乙胺 (0.06毫升）添加至3-(4-胺基-2-氯苯基）-2-(2-氣-峨啶4-基）-i，i，i_ 三氟-丁 -2-醇（實例60步驟4，40毫克）在DMF (2毫升）中之溶 液内。將混合物於室溫下攪拌過夜，在5(Tc下1小時，接 著於80°C下1小時。添加另外之單間苯二甲酸二曱醋（CAS 登入號1877-71-0，20毫克）與N，N-二異丙基乙胺（0.02毫升）。 使混合物藉製備型HPLC純化（C18-管柱，溶劑梯度液3〇_98% CHgCN在0.1% HCOOH[水溶液]中），而得標題化合物（13毫 ^ 克），為淡黃色泡沫物。MS (m/e) = 527,0 [M+H+]。 步驟2 : N-{3-氣基-4-[2-(2-氣比啶_4_基）-3,3,3-三氟_2·羥基·1_曱 基-丙基]-苯基}-間g太胺酸 標題化合物係類似實例62步驟2，藉由N-{3-氣基-4-[2-(2-氣-峨啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯基卜間酞胺酸 曱酯之水解作用製成。淡褐色泡沫物。MS (m/e) = 513.1 [M+H+] 〇 實例71 146644 -141 - 201036611 N-{3-氯基-4-[2-(2-氣-ρ比咬-4-基）-3,3,3-三氟-2-經基小甲基_丙某] 苯基}-醯胺丁酸
標題化合物係類似實例68步驟5 ’製自3-甲氧叛基_氣化 丙酶（CAS登入號1490-25-1)，類似實例69，使所形成之g旨水 解。白色泡沫物。MS(m/e) = 467.0[M+H+]。 實例72 4-{3-氯基-4-[2-(2-氣-P比咬-4-基）-3,3,3-三氣-2-經基_ι·曱基_丙基]_ 苯胺甲醯基丨-丁酸
標題化合物係類似實例71，製自4-(氣曱酸基）丁酸甲g旨 (CAS 登入號 1501-26-4)。無色油。]VIS (m/e) = 479.0 [M+H+]。 實例73 (3-{3-氣基-4-[2-(2-氣-P比啶_4_基）_3,3,3-三氟_2-羥基-1-曱基-丙基]_ 苯胺曱醯基}-苯基）-醋酸 146644 -142· 201036611
標題化合物係類似實例70，製自3_羧基苯基醋酸甲酯
(CAS登入號113496-14-3)，於步驟1中，使用HATU (CAS登入 號148893-10-1)代替HBTU，以供醯胺鍵結形成。白色泡沫 物。MS(m/e) = 527.0 [M+H+]。 實例74 (4-{3-氣基-4-[2-(2-氣-峨啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-丙基]-
苯胺曱醯基l·苯基）-醋酸
標題化合物係類似實例73 製自4-羧基苯基醋酸曱酯 (CAS 登入號 87524-66-1) 白色固體。MS(m/e) = 527.0[M+H+]。 實例75 N-{3-氯基-4·[2-(2-鼠 4比 π定 笨基}-Ν-曱基-對苯二甲醯胺酸 146644 -143- 201036611
步驟1 : 3-(2-氣基-4-曱胺基·苯基）·2_(2·氯峨啶.4·基）444-三 敦·丁 -2-醇 將3-(4-胺基-2-氣本基）-2-(2-氯-P比。定-4-基）-ΐ，ι,ι_三氟_丁 _2_醇 (實例68步驟4 ’ 50毫克）在MeOH (14毫升）與聚曱醛（21毫 克）中之溶液，添加至NaOMe (44毫克）在MeOH (1毫升）中之 懸浮液内。將混合物於回流下加熱2小時，然後冷卻至〇t>c 。添加NaBH4 (29耄克），並將混合物在室溫下攪拌15小 時。添加另外之NaBH4 (78毫克），且將混合物於回流下加 熱30分鐘。添加水（3〇毫升），並以DCM萃取。使合併之有 機層以NazSO4脫水乾燥，接著濃縮成油狀物。使殘留物藉 急驟式層析純化（Si〇2，〇至30% Et0Ac/庚烷）’而得標題化 合物（19毫克），為淡黃色泡沫物。MS(m/e) = mi[M+H+]。 步驟2 . N-{3-氣基-4-[2-(2-氣比啶-4-基）_3,3,3·三氟_2_羥基小甲 基-丙基]-苯基}-N-甲基·對苯二甲醯胺酸 標題化合物係類似實例68步驟5，製自3_(2_氯基斗甲胺 基-苯基）-2-m定冰基H，u_三氟_丁 _2_醇。類似實例62 步驟2，使所形成之酉旨轉。白色泡床物。MS (牆）=5270 [M+H+] 〇 實例76 U6644 •144- 201036611 4-{3-氣基-4-[2-(2-氯-p比咬-4-基）-3,3,3-三敗-2-經基-1-甲基_丙基], 苯胺磺醯基苯甲酸
步驟1 : 4-{3-氣基-4-[2-(2-氣-P比咬-4-基）-3,3,3-三氟-2·經基小甲 基-丙基]-苯胺磺醯基}•苯甲酸乙酯 將4-氯基磺醯基-苯曱酸乙酯（CAS登入號10486-51-8，15毫 克）添加至3-(4-胺基-2-氯苯基）-2-(2-氣-吡啶-4-基）-1,14—三氣_ 丁 -2-醇（實例68步驟4 ’ 20毫克）在吡啶（0.8毫升）中之溶液 内。將溶液在室溫下攪拌30分鐘。使混合物藉製備型hplc 純化（C18-管柱，溶劑梯度液20-98% CH3CN在0.1% HCOOH[水 溶液]中），而得標題化合物（18毫克），為淡黃色泡沫物。 MS (m/e) = 577.1 [M+H+ ] ° 步驟2 : 4·{3_氣基-4-[2_(2·氣-峨啶·4_基）_3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲 基-丙基]-苯胺磺醯基}-苯甲酸 標題化合物係類似實例62步驟2，製自4-{3-氣基-4-[2-(2_ 氯-峨啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯胺磺醯基}-苯 曱酸乙酯。淡黃色泡沫物。MS (m/e) = 549.1 [M+H+]。 實例77 4-{3-氣基-4-[2-(2-氯比咬-4-基）_3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-丙基]_ 146644 -145- 201036611 苯基胺基}-苯曱酸
步驟1 : 4-{3·氣基·4-[2-(2氣-峨啶-4·基）-3,3,3·三氟-2-羥基丄甲 基-丙基]-笨基胺基}-苯甲酸曱酯 將醋酸銅（II) (60毫克）、（4-曱氧羰基苯基）二羥基蝴提 (CAS登入號99768_12_4，59毫克）及三乙胺（44毫克）添加至: (4-胺基-2-氯苯基）-2_(2-氯—Ρ比啶斗基）-^-王氟_丁 _2_醇（實例 68步驟4，40毫克）在DCM (4毫升）中之溶液内。將混合物 與分子篩於空氣層下一起攪拌18小時，然後濃縮成油狀 物。使殘留物藉製備型HPLC純化（C18-管柱，溶劑梯度液 30-98% CH3 CN在0.1% HCOOH[水溶液]中），而得標題化合物 (10 宅克）’為白色泡沐物。MS (m/e) = 499.1 [Μ+Η+]。 步驟2 : 4-{3-氣基-4·[2-(2-氣比啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基小甲 基-丙基]-苯基胺基}-苯甲酸 標題化合物係類似實例62步驟2，製自4_{3_氯基_4 [>(2_ 氯-峨咬-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯基胺基卜笨曱 酸曱酿。白色泡沫物。MS (m/e) = 485.2 [Μ+Η+]。 實例78 6,6 -(3-氣基-4-(3-(2-氯基吡。定-4-基）-4,4,4-三氟-3-羥基丁 -2-基）苯 146644 • 146- 201036611 基氮二基）二於驗酸
步驟1 : 6,6’-(3-氣基-4-(3-(2.氯基吡啶.4·基)-4,4,4·三氟_3_羥基丁 _ Ο 2_基）苯基氮二基)二菸鹼酸二曱酯 將6-漠基菸鹼酸曱酯（CAS登入號26218_78_〇，47毫克）與 & P〇4 (70毫克）添加至3_(4_胺基_2_氯苯基）_2_(2_氣峨啶_4_基）_ 1，1，1-三氟-丁 -2-醇（實例68步驟4，40毫克）在曱笨中之溶液 内。添加參（二苯亞曱基丙酮）二_纪（〇) (19毫克）與2_二環己 基膦基_2'，4\6'-三異丙基聯苯(x_ph〇s，CAS登入號564483-18-7， 15毫克）’並將所形成之混合物在密封管中於i2〇°c下授拌 17小時。添加另外之參（二笨亞曱基丙酮）二鈀⑼（19毫克） 〇 與2-二環己基膦基-2'，4'f-三異丙基聯苯(χ-Phos，CAS登入號 564483-18-7 ’ 15毫克）’並將所形成之混合物在密封管中於 120°C下攪拌22小時。使混合物濃縮成油狀物。使殘留物 藉製備型HPLC純化（C18-管柱，溶劑梯度液30-98% CH3 CN在 0.1% HCOOH[水溶液]中），而得標題化合物（19毫克），為無 色膠質。MS(m/e) = 635.0[M+H+]。 步驟2 : 6,6’-(3·氣基-4-(3-(2-氣基吡啶-4·基)-4,4,4-三氟-3-羥基丁 - 2-基）苯基氮二基）二菸鹼酸 146644 -147- 201036611 標題化合物係類似實例62步驟2，製自6,61_(3_氯基斗(3_(2_ 氯基吡啶-4-基）-4,4,4-三氟-3-羥基丁 -2-基）苯基氮二基）二菸鹼 酸二曱酯。淡黃色固體。MS (m/e) = 607.0 [M+H+]。 實例79 (4-{3-氯基-4-[2-(2-氣-峨啶基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]- 苯氧基}-苯基)-醋酸
標題化合物係類似實例58 ’製自4-羥苯基醋酸曱酯（CAS
登入號14199-15-6)。於步驟2中，將2-氯基-4-碘基吡啶（CAS 登入號153034-86-7)以異丙基氣化鎂几们代替正_丁基鋰，在 室溫下處理’以達成金屬化作用，於步驟6中，類似實例 62步驟2 ’使中間物酯以Li〇H水解。無色膠質。MS (m/e)= 502.0 [M+H+]。 實例80 4-{3-氯基-4-[2-(2-氯比啶-4-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]- 苯氧基卜苯甲酸
步驟1 : 4-{3-氣基-4-[2_(2-氣-p比咬-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱 基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯 146644 -148 - 201036611 將醋酸銅（II) (3〇毫克）、（4-曱氧羰基苯基）二羥基硼烷 (CAS登入號99768-12-4，30毫克）及三乙胺（22毫克）添加至3-氯基-4-[2-(2-氯-吡啶_4_基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-酴 (實例19步驟5，20毫克）在DCM (2毫升）中之溶液内。將混 合物與分子篩於空氣層下一起攪拌過夜，然後濃縮成油狀 物。使殘留物藉製備型HPLC純化（C18-管柱，溶劑梯度液 30-98% CH3 CN在0,1% HCOOH[水溶液]中），而得標題化合物 (15 毫克），為白色固體。Ms (m/e) = 500.1 [M+H+]。 步驟2 : 4-{3-氣基-4-[2-(2-氣比啶-4-基）-3,3,3-三氟-2·羥基.1·甲 基-丙基]-苯氧基}•苯甲酸 標題化合物係類似實例62步驟2，製自4-{3-氣基-4-[2-(2-氯-欢啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基}•苯甲酸 曱酯。白色固體。MS(m/e) = 486.1 [M+H+]。 實例81 5-{3-氣基-4-[2-(2-氯比啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_ 苯氧基}-吡啶-2-羧酸
步驟1 : 5-{3-氣基-4-[2·(2-氣-P比啶-4-基）-3,3,3·三氟-2-羥基-1.甲 基·丙基]-苯氧基}_晚啶-2·曱腈 將醋酸銅（II) (55毫克）、2-氰基吡啶_5-二羥基硼烷品吶可 醋（CAS登入號74η〇9_63-7 ’ 69毫克）及DMAp (61毫克）添加至 3-氯基-4-[2-(2-氯-p比啶-4-基）-3,3,3-三氟_2_羥基-1-甲基-丙基]着 (貝例19步驟5，37宅克）在乙猜（3毫升）中之溶液内。將混 146644 •149- 201036611 合物與分子篩於空氣層下在8(rc下一起攪拌4小時，然後 於石夕藻土上過濾，濃縮成油狀物。使殘留物藉製備型 純化（C18-管柱’溶劑梯度液20-98% CH3 CN在〇.1% HCCX)H[水 溶液]中）’而得標題化合物（24毫克），為白色固體。MS (m/e) = 468.1 [M+H+]。 步驟2 : 5_{3-氣基·4-[2_(2-氣-P比啶·4·基）_3,3,3-三氟-2-羥基_ι·甲 基-丙基]-苯氧基}-ρ比啶-2·羧酸 標題化合物係類似實例58步驟6，製自5-{3-氯基-4-[2-(2-氣-峨啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜吡啶_2_ 曱腈。無色油。MS(m/e) = 487.2 [M+H+]。 實例82 2-氯基-4-{3-氣基-4-[2-(2-氯比啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱 基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
標題化合物係類似實例80，製自（3-氯基斗甲氧羰基）苯 二羥基硼烷（CAS登入號603122-82-3)。白色固體。MS (m/e)= 522.1 [M+H+]。 實例83 4-{3-氣基-4-[2-(2-氣-峨啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_ 苯氧基丨-2-氧-苯甲酸 146644 -150- 201036611 ο
標題化合物係類似實例8〇，製自3-氟基4-曱氧獄基苯基 二羥基硼烷（CAS登入號505083-04-5)。白色固體。MS (1^)= ◎ 504.0 [M+H+]。 實例84 2-{3-氣基-4-[2-(2-氣-?比咬-4-基）-3,3,3-三氟_2_經基小曱基-丙基]-
本乳基}-苯甲酸 OH
G 標題化合物係類似實例81，製自（2-甲氧羰基-苯基）二羥 基硼烧（CAS登入號374538-03-1)。類似實例60步驟2，使中 間物酯以LiOH水解。淡黃色油。MS (m/e) = 486.1 [M+H+]。 實例85 (4-{3-氣基-4-[2-(2-氣-峨啶-4-基）-3,3,3-三氟_2-羥基-1-曱基-丙基]_ 本氧基}-本氧基）-醋酸 146644 -151 - 201036611
標題化合物係類似實例81，製自4-氰基曱氧基-苯基二羥 基硼烷，品吶可酯（CAS登入號475272-13-0)。淡黃色膠質。 MS (m/e) = 516.1 [M+H+]。 實例86 4-{3-氣基-4-[2-(2-氣-ρ比0定-4-基）-3,3,3-三I -2-經基-1-曱基-丙基]- 苯氧基}-2-曱氧基-苯曱酸
標題化合物係類似實例81，製自3-曱氧基-4-甲氧羰基苯 基二羥基硼烷品吶可酯（CAS登入號603122-40-3)。類似實例 60步驟2，使中間物酯以LiOH水解。無色油。MS (m/e) = 516.1 [M+H+] 〇 實例87 (3-{3-氣基-4-[2-(2-氯-叶匕°定-4-基）-3,3,3-二氣-2-經基-1-曱基-丙基]- 146644 -152- 201036611 本氧基}-本基）-醋酸
標題化合物係類似實例81，製自3-氰基曱基苯基二羥基 硼烷（CAS 登入號 220616-39-7)。淡黃色油。MS (m/e) = 500.0 [M+H+] ° 實例88 4-{3-氯基-4-[2-(2-氯-说啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]- 苯氧基}-3-氣-苯曱酸
步戰1 : 4-{3·氣基-4-[2-(2·氣-峨啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基小甲 基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲腈 將3,4-二氟苯曱腈（CAS登入號64248-62-0，23毫克）與 Cs2C〇3 (13毫克）添加至3_氯基斗[2_(2_氣比啶斗基）3,33_三氟_ 2_經基_1_甲基-丙基]-酚（實例19步驟5 ’ 50毫克）在DMF (1毫 升）中之溶液内。將混合物在微波爐中加熱至12(TC，歷經 146644 -153- 201036611 30分鐘。使混合物藉製備型HPLC純化（C18-管柱，溶劑梯 度液30-98% CH3 CN在0.1% HCOOH[水溶液]中），而得標題化 合物（43毫克），為白色泡沐物。MS (m/e) = 485.2 [M+H+ ]。 步驟2 : 4-{3-氣基-4-[2-(2-氯-ρ比咬·4-基）-3,3,3·三氣-2-經基-1-曱 基-丙基]•苯氧基}-3·氟-苯甲酸 標題化合物係類似實例58步驟6，製自4-{3-氯基-4-[2-(2-氯-I1比咬-4-基）-3,3,3-三I -2-經基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯 甲月皆。白色固體。MS (m/e) = 504.0 [Μ+Η+ ]。 實例89 3-氣基-4-{3-氯基-4-[2-(2-氣-峨咬-4-基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-曱 基-丙基]-苯氧基}-笨甲酸
標題化合物係類似實例88，製自3_氣基斗氟_苯甲腈（CAS
實例90
146644 -154- 201036611
標題化合物係類似實例81 ’製自（4-氯基_3_氰基苯基）二
經基删烧（CAS 登入號 871332-95-5)。無色油。MS (m/e) = 522.1 [M+H+] 〇 實例91 5-{3-氣基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-
苯氧基}-2-敗-苯甲酸
標題化合物係類似實例81，製自3-氰基~4-氟苯基二羥基 硼烷(CAS 登入號 214210-21-6)。無色油。MS (m/e) = 504.0 [M+H+ ]。 實例92 4 {3-氣基-4-[2-(2-氣-p比唆-4-基）-3,3,3-三氣-2-經基-1-曱基-丙基]_ 苯氧基}-3-曱氧基-苯曱酸 146644 -155· 201036611
標題化合物係類似實例58，製自4-羥基-3-甲氧基笨曱腈 (CAS登入號4421-08-3)。於步驟3中，將2-氯基-4-碘基吡啶 (CAS登入號153034-86-7)以異丙基氣化鎂/LiCl代替正·丁基 鋰，在室溫下處理，以達成金屬化作用。無色泡沫物。 MS (m/e) = 517.8 [M+H+]。 實例93 M3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-P比啶_4-基）_丙 基]-苯氧基曱基}-苯曱酸乙酉旨
步驟1 : (2-氣基-4-甲氧基苯基)-醋酸甲酯 將甲醇（12.13毫升）、DMAP (609毫克）、EDC (19.11克）及三 乙胺（13.88毫升）於冷卻（冰）下，添加至（2_氣基冰曱氧基笨 基）-醋酸（20.00 克，[CAS 登入號 91367-09-8])在 CH2C12 (4〇〇 毫 升）中之溶液内。將反應混合物於室溫下攪拌過夜。將反 應混合物倒入冰/水中，並以1M HC1水溶液酸化至pH 2。以 CH2C12萃取水層兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以 NadO4脫水乾燥，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化 146644 -156- 201036611 (石夕膠’庚烧在醋酸乙酯中之梯度液），而得標題化合物， 為無色油（18.77 克，88%)。MS (m/e) = 215.1 [MH+]。 步驟2 : 2-(2-氣基-4-甲氧基-苯基甲基_P比啶-4-基)_3·酮基. 丙酸曱酯 步驟2與3係以接近類似Gibson等人，/ Org. CTiem. 2003, 67, 9354之方法進行。 將U’-幾基二咪唑（12.35克）添加至2-甲基吡啶-4-羧酸（9.95 〇 克’ [CAS登入號4021-11-8])在DMF (500毫升）中之溶液内。 將s物在5〇 ◦下授拌1.5小時。使反應混合物在冰/甲醇 浴中冷卻至-10°C，並將（2-氣基-4-甲氧基-苯基）-醋酸甲酯 (15.57克）（在實例93步驟1中獲得）添加至淡褐色溶液中， 接著以小量分次添加氫化鈉（50%，在礦油中，η 59克）， 歷經30分鐘。將黏稠反應混合物在〇〇c下攪拌丨5小時，直 到反應完成為止。將反應混合物倒入飽和NH4 C1溶液中， 且以醋酸乙酯萃取兩次。將有機層以H2〇與鹽水洗滌，以 Q Na2S〇4脫水乾燥，過濾’及蒸發溶劑。使殘留物藉急驟式 層析純化（矽膠’庚烷在醋酸乙酯中之梯度液），而得標題 化合物’為黃色油（13.95 克，43%)。MS (m/e) = 334.2 [MH+]。 步驟3 . 2-(2-氣基-4-甲氧基-苯基)-1-(2-曱基-P比咬-4-基)-乙酿| 將2-(2-氣基-4-曱氧基-苯基）-3-(2-甲基-p比α定-4-基）-3-酮基-丙 酸甲酯（13.95克）、氯化鈉（2.71克）、水（1.14毫升）及DMSO (400毫升）之混合物加熱至140°C，歷經3小時。於室溫下持 續撲:拌過夜。將反應混合物倒入冰/水中，並以醋酸乙酿 萃取兩次。將有機層以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過 146644 -157- 201036611 濾、’及蒸發溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化（石夕膠，庚 烷在醋酸乙醋中之梯度液），而得標題化合物，為黃色固 體（7.56 克 ’ 62%)。MS (m/e) = 276.2 [MH+]。 步驟4 : 2-(2-氣基-4-甲氧基-苯基)小(2-甲基嘁啶·4·基)·丙小酮 將2-(2-氯基冬甲氧基-苯基）小(2_甲基4 口定冰基）_乙嗣（7 56 克）在DMF(140毫升）中之溶液慢慢添加至NaH(5〇%，在礦 油中，2.24克）在DMF(100毫升）中之懸浮液内，歷經邓分 鐘。於室溫下持續㈣3G分鐘。接著逐滴添加埃化甲燒 (2.57毫升），歷經15分鐘期間。於室溫下持續攪拌2 5小❹ 時，將反應混合物倒入冰/水中，並以醋酸乙酯萃取兩次。 將有機層以鹽水洗滌，以Ν%5〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發 溶劑。將殘留DMF藉由與曱苯共蒸發而移除。2_(2_氣基冰 甲氧基-苯基）-1-(2-甲基-吡啶_4_基）_丙小酮係以具有經二曱基 化之化合物4-[拓或Z)_2_(2_氣基冰曱氧基_笨基）小甲氧基丙烯 基]-2-曱基-吡啶（10.22克）之不可分離混合物獲得。此混合 物係按下述處理： 將2-(2-氯基斗曱氧基-苯基）小(2_甲基-吡啶斗基）_丙小酮與CJ 4-[(E或Z)-2-(2-氣基_4_曱氧基-苯基H_甲氧基_丙烯基]_2_甲基· 吡啶之混合物（10.22克）以50% HdO4水溶液（90毫升），在1〇〇 C下處理30分鐘。使反應混合物冷卻，倒入冰中，並以飽 和NasCC»3鹼化至pH1〇。然後，將水相以醋酸乙酯萃取，且 將有機層以鹽水洗滌，以N^SO4脫水乾燥，及蒸發。使殘 留物藉急驟式層析純化（矽膠，庚烷在醋酸乙酯中之梯度 液）’而得標題化合物’為黃色油（5 99克，56%)。MS (m/e)= 146644 -158· 201036611 290.1 [MH+] 〇 步驟5 : 3-(2-氯基-4-甲氡基-苯基三氟-2必甲基·峨啶_4_ 基）-丁 -2-醇 將二氟甲基二甲基石夕炫> (2M ’在THF中，25.80毫升）於〇°C 下添加至2-(2-氣基-4-甲氧基-苯基）小(2_曱基-吡啶_4_基）丙小 酮（5.98克）在THF (100毫升）中之溶液内，接著添加氟化四 丁基錄三水合物（1.32克）。於室溫下持續攪拌2小時。使反 應混合物冷卻’倒入冰中，並以飽和Na2c〇3鹼化。然後， 以醋酸乙酯萃取水相，且將有機層以鹽水洗滌，以Ν~3〇4 脫水乾燥，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化（石夕膠， 庚烷在醋酸乙酯中之梯度液）’而得標題化合物，為淡黃 色泡沫物（5.96 克，80%)。MS (m/e) = 360.1 [MH+]。 步驟6 : 3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2.(2_曱基比咬-4_ 基)-丙基]-紛 將3-(2-氣基-4-甲氧基-苯基）-1，1，1_三氟_2-(2-甲基_P比啶_4_基）_ 丁 -2-醇（2.77克）在HBr水溶液（48%，50毫升）中之溶液回流4 小時。使反應混合物冷卻’倒入冰中，並以飽和Na2C〇3驗 化至pH 10。然後’以醋酸乙酯萃取水相，且將有機層以 鹽水洗丨條’以Naz SO4脫水乾燥’及蒸發。使殘留物藉夸驟 式層析純化（矽膠，庚烷在醋酸乙酯中之梯度液），而得標 題化合物’為無色泡沫物（2.34克，88%)。MS Cm/e> ：：；； 1 [MH+]。 步驟7 : 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1·曱基_2.(2•甲基比咬_4_ 基)-丙基]•苯氧基甲基}-苯曱酸乙酯 146644 -159- 201036611 將3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_2·(2_曱基_ρ比啶斗基）_ 丙基]-酚（800毫克）在DMF (1〇毫升）中之溶液添加至NaH (60%，在礦油中，204毫克）在DMF (8毫升）中之懸浮液内， 歷經20分鐘期間.於室溫下持續攪拌3〇分鐘。使混合物冷 卻至0°C，並逐滴添加已溶於DMF (7毫升）中之4 (漠基甲 基）-苯曱酸乙酯（591毫克，[CAS登入號26496-94-6])，歷經15 分鐘期間。於室溫下持續攪拌丨小時。將反應混合物倒入 冰/水中，且以醋酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層以鹽 水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。使殘留 物藉急驟式層析純化（矽膠，庚烷在醋酸乙酯中之梯度 液），而得標題化合物，為無色泡沫物（625毫克，53%)。 MS (m/e) = 508.0 [MH+]。 實例94 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小曱基_2_(2_甲基_,比啶斗基）_丙 基]-苯氧基甲基}-笨曱酸
使4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟·2-羥基-1·甲基-2-(2-曱基-晚啶-4- 基)-丙基]-苯氧基甲基卜笨曱酸乙酯（25〇毫克）溶於THF/曱醇 =5A (6毫升）中’接著添加LiOH水溶液（1.0M，0.54毫升）。 將混合物加熱至5CTC，歷經3.5小時。使反應物冷卻，並在 真空中濃縮。使殘留物溶於水毫升）中，且添加HC1水溶 146644 •160· 201036611 液（1.0M，0.54毫升）。將混合物於室溫下攪拌15分鐘然 後在〇°C下1小時。濾出所形成之沉澱物，並以冷水洗滌。 將殘留水藉由與曱苯共蒸發而移除。使所形成之固體在真 空中乾燥。獲得標題化合物，為無色固體（22〇毫克， 93%)。MS(m/e)：=480.1 [MH+]。 實例95 4-{3-氯基-4-[3’3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2_(2·曱基-峨啶_4_基）·丙 基]-苯氧基甲基}-3-甲氧基-苯曱酸甲酯
標題化合物係類似實例93步驟7，自3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(2-曱基比啶_4_基；)_丙基]_酚（在實例93步驟6 中獲得）’藉由以4-(溴基曱基）_3_曱氧基苯曱酸甲酯[CAS登 入號 70264-94-7]之烷基化作用製成。MS (m/e) = 524.0 [MH+]。 實例96 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟_2_羥基小曱基-2-(2-曱基4啶-4-基）-丙 基]-苯氧基甲基卜3-甲氧基-苯甲酸
標題化合物係類似實例94，製自4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2- 146644 201036611 羥基-1-甲基-2-(2-曱基-吡啶_4-基）-丙基]_苯氧基曱基卜3-甲氧 基-苯甲酸甲酯（在實例95中獲得）。MS (m/e) = 509.9 [MH+]。 實例97 5-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小曱基_2_(2_曱基_，比啶斗基）_丙 基]-苯氧基曱基卜吡啶_2_羧酸乙酯
標題化合物係類似實例93步驟7，自3-氯基-4-[3,3,3-三氟_ 2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基··吡啶_4_基）·丙基]-酚（在實例93步驟6 中獲得），藉由以5-(氣基甲基吡啶_2_羧酸乙酯[CAS登入號 39977-48-5]之烷基化作用製成。MS (嫉）=5〇9』[MH+]。 實例98 5-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_2_(2_甲基^比啶_4_基）_丙 基]-苯氧基曱基卜吡啶-2-羧酸
標題化合物係類似實例94，製自5-丨3-氯基-4-[3,3,3-三氟 經基-1-曱基-2-(2-甲基-吡啶斗基）_丙基]_苯氧基甲基}_吡啶1 羧酸乙酯（在實例97中獲得）。MS (m/e) = 481.0 [MH+ ]。 實例99 146644 201036611 2-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基·2-(2-曱基-峨啶斗基）_丙 基]-苯氧基甲基卜異菸鹼酸甲酯
標題化合物係類似實例93步驟7，自3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基—2-(2-曱基-吡啶_4_基）-丙基]-酚（在實例93步驟ό 中獲得），藉由以4-吡啶羧酸-2-(氯基曱基）_曱酯[CAS登入號 125104-36-1]之烷基化作用製成。MS (牆)=495 3 [MH+]。 實例100 2-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2-甲基-吡啶-4-基）-丙 基]-苯氧基甲基}-異菸鹼酸
〇 標題化合物係類似實例94，製自2-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2- 經基-1-曱基-2-(2-甲基比啶_4_基）-丙基]-苯氧基甲基卜異菸鹼 酸甲酯（在實例99中獲得）。Ms (m/e) = 481.0 [MH+]。 實例101 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基_ι·甲基-2-(2-曱基-被啶-4-基）-丙 基]-笨氧基甲基卜吡啶-2-羧酸乙酯 146644 -163· 201036611
使3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羧基-1-曱基_2-(2-甲基_fr比咬_冬基）_ 丙基]-酚（100毫克，在實例93步驟6中獲得）與4-(演基甲基）_ 峨咬_2-羧酸乙酯（85毫克，[CAS登入號153994-〇3-7；D溶於DMF (5毫升）中，接著添加碳酸銀（8〇毫克）。將混合物加熱至⑽〇 °C，歷經3小時。使反應混合物冷卻，倒入冰/水中，並以 醋酸乙醋萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以 Na2 SO*脫水乾餘，過濾，及蒸發溶劑。使殘留物藉急驟式 層析純化（矽膠，庚烷在醋酸乙酯中之梯度液），而得標題 化5物’為κ色泡珠物（98毫克，63%)。ms (m/e) = 509.3 [MH+]。 實例102
標題化合物係類似實例94 羥基-1-曱基-2-(2-甲基-吨哈」 1 例 94，製自 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-4咬-4-基）-丙基]-苯氧基曱基卜吡啶_2_ 146644 * 164 - 201036611 缓酸乙醋（在實例101中獲得）。MS (m/e) = 4812 [MH+]。 實例103 (4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小曱基_2_(2_甲基啶斗基）丙 基]-苯氧基甲基卜吡唑小基醋酸
G 步驟1: 4·(第三-丁基.二甲基-石夕烷基氧基甲基)_m_p比唑 使（1H-吡唑-4“基）_甲醇（368毫克，[CAS登入號25222 43 9]) 溶於DMF(15毫升）中，並冷卻至〇。〇。於此溶液中，添加三 乙胺（455毫克）、4-二曱胺基吡啶(46毫克）及第三_丁基二甲 基氯矽烷（678毫克）。於室溫下持續攪拌2小時。將反應混 δ物倒入冰中，且以氣仿萃取。將合併之有機層以鹽水洗 滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸發溶劑。使殘留物藉 急驟式層析純化（矽膠，庚烷：醋酸乙酯=1〇〇:〇至〇:1〇〇， 接著為醋酸乙酯：曱醇=95:5)，而得標題化合物，為黃色 油（348 毫克，42%)。MS(m/e) = 213.3 [MH+]。 步驟2 : [4·(第三·丁基·二曱基石夕烷基氧基甲基）_峨唑小基]_ 醋酸甲酯 使4-(第三-丁基_二曱基_石夕烷基氧基曱基）_出_吡唑（348毫 克）溶於DMF (12毫升）中，並冷卻至〇。〇。於此溶液中，添 加NaH (60%，在礦油中，111毫克）。將混合物在0°C下授拌 30分鐘’然後逐滴添加溴醋酸甲酯（0.23毫升）。將混合物 146644 -165- 201036611 在室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入冰/水中，且以氯 仿萃取。將合併之有機層以鹽水洗務，以¥〇4脫水乾 燥，過濾’及蒸發溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化(矽 膠，庚烧：醋酸乙醋=100:(^0:100)，而得標題化合物，為 黃色油（484 宅克 ’ 98%)。MS (m/e) = 285.0 [ΜΗ+]。 步驟3 : (4-羥甲基-峨唑小基）_醋酸甲g旨 使[4-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基曱基）_p比唑小基]-醋酸 甲醋（539毫克）溶於CH3CN(8毫升）中，接著添加Ηρ水溶液 (47_51% ’ 0.33毫升）。於室溫下持續攪拌2小時 將反應混
合物倒入磷酸鹽緩衝溶液（pH 7.0)中，並以氯仿萃取。將合 併之有機層以鹽水洗滌，以NasSO4脫水乾燥，過濾，及蒸 發溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化（矽膠，醋酸乙酯）’， 而得標題化合物’為無色油（229毫吉， 、7 笔兄，67%) 〇 MS (m/e) 171.2 [MH+]。 步驟4 . (4-氣基曱基比唾-1-基）.醋酸曱酉旨 使（4-羥甲基-,比唑小基）-醋酸甲§旨（194毫克）溶於^二氣乙 烷（2毫升）與二氣化亞硫醯（0·7毫升）中。使溶液回流以小 時。使反應物冷卻，並在真空中濃縮。將殘留物倒入冰/ 水中’且以飽和Na2C03驗化至ΡΗ11。然後，以醋酸乙醋萃 取水相’並將有機層以鹽水洗務’以Na2S〇4脫水乾燥，過 濾，及蒸發溶劑。使殘留物藉急驟式層析純化（謂，庚 烧：醋酸乙醋=1_至5_)，而得標題化合物，為無色油 (81 毫克，36%)。MS(EI)=188.0[M+]。 步驟5 : (4_{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_2_(2_甲基嘁啶 146644 -166- 201036611 4-基）-丙基]-苯氧基甲基}-p比唑丄基)_醋酸甲g旨 將3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_2_(2-甲基_吡啶冰基） 丙基]-酚（93毫克，在實例93步驟6中獲得）在DMF (2毫升） 中之溶液，添加至NaH (60%，在礦油中，24毫克）在DMf u 毫升）中之懸浮液内’歷經10分鐘。於室溫下持續搜掉3〇 分鐘。使混合物冷卻至，並逐滴添加已溶於DMF (2毫 升）中之（4-氯基甲基比唑-l-基 >醋酸甲酯（61毫克，在實例 103步驟4中獲得），歷經5分鐘期間。於室溫下持續攪拌2 小時，接著添加Nal (3毫克）。將混合物加熱至5crc過夜。 使反應混合物冷卻，倒入冰中，且以氯仿萃取兩次。將合 併之有機層以鹽水洗;:條’以Na2 S〇4脫水乾燥，過濾，及蒸 發/谷劑。使殘留物藉急驟式層析純化（石夕勝，庚烧在醋酸 乙酉曰中之梯度液），而得標題化合物，為淡黃色膠質（13毫 克，10%)。MS (m/e) = 498.2 [MH+ ]。 步驟6 : (4·{3·氯基·4·[3,3,3·三氟·2·羥基-1-甲基-2-(2-甲基·峨啶-基)-丙基]苯氧基曱基}_P比唾·ι.基)_醋酸 標題化合物係類似實例94，製自（4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(2-甲基-峨啶-4-基）-丙基]-苯氧基曱基}-吡唑小 基）-醋酸曱酯（在實例103步驟5中獲得）。MS (m/e) = 484.2 [MH+]。 實例104 M3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-2-(2-甲基-叶b啶-4-基）-丙 基]-苯氧基}-嗒畊-3-羧酸曱酯 146644 -167- 201036611
2疒^ / σ物係類似實例93步驟7，自3-氯基-4-[3,3,3-三氟- 基-2·(2-甲基-咐啶-4-基）_丙基]_酚（在實例93步驟6 中獲得），藉ά w 田以6-氮基嗒畊各羧酸甲酯[CAS登入號652〇2_ 5〇8]之燒基化作用製成。MS(m/e) = 482.G[MH+]。 實例105 ό {3-氣基斗[3,3,3_三氟_2•羥基小曱基_以2_甲基_峨啶斗基）_丙 基]-苯氧基}-嗒畊-3-羧酸
標題化合物係類似實例94，製自6_{3_氯基斗[3,3,3_三氟_2_ 輕基-1-曱基-2-(2-曱基-ρ比咬_4-基）-丙基]-苯氧基}_α荅畊_3_羥酸 甲酯（在實例104中獲得），使用下列修正：在以HC1水溶液 (1.0Μ)之沉澱作用及過濾之後，使所形成之固體藉急驟式 層析純化（矽膠，醋酸乙酯：甲醇：醋酸=100:0:0至85:15:0.5)。 MS (m/e) = 468.0 [ΜΗ+]。 實例106 4-[3-氣基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-峨啶-4-基-丙基）·苯氡 基曱基]-苯甲酸乙酯 146644 -168- 201036611
標題化合物係類似實例93步驟2至7，自4-吡啶羧酸[CAS 登入號55-22-1]與（2-氣基斗甲氧基_苯基）_醋酸甲酯[CAS登入 號84706-18-6]，藉由以4-(溴基甲基苯曱酸乙酯[CAS登入號 26496-94-6]之烷基化作用製成。 (m/e) = 494·2 [MH+]。 實例107 4-[3-氣基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_2_吡啶-4-基-丙基）-苯氧 基甲基]-苯曱酸
標題化合物係類似實例94，製自4_[3_氯基斗(3,3,3_三氟_2_ 經基-1-甲基-2-吨咬-4-基-丙基）_苯氧基甲基]_苯曱酸乙酯（在 G 實例 106 中獲得）。MS (負離子，m/e) ：= 464.0 [(M-Η)-]。 實例108 斗口氣基彳^’^-二氟-之-經基小曱基^-峨咬+基-丙基乂苯氧 基曱基]-3-曱氧基-苯曱酸曱酯
標題化合物係類似實·步驟2至7，自4_,比錢酸[CAS 146644 -169- 201036611 登入號55-22-1]與2-氣基-4-曱氧基-笨醋酸曱酯[CAS登入號
84706-18-6]，藉由以4-(溴基甲基）各曱氧基苯甲酸甲酯[CAS 登入號7〇264-94-7]之烷基化作用製成。MS (j^) = 51〇 2 [MH+ ]。 實例109 4-[3-氣基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_2_吡啶-4-基-丙基）_苯氧 基曱基]-3-曱氧基-苯曱酸
標題化合物係類似實例舛，製自4_[3_氯基_4_(3,3,3_三氟-2_ 羥基-1-曱基-2-吡啶-4-基-丙基苯氧基曱基]_3_甲氧基苯曱酸 甲酷（在貫例 108 中獲得）。ms (m/e) = 496.4 [MH+ ]。 實例110 6-{3-氯基-4-[2-(2-氣-峨啶_4_基）_3,3,3_三氟_2_羥基小甲基·丙基]_ 本氧基甲基}-於驗酸曱酉旨
標題化合物係類似實例93步驟7，自3氯基氯吡 啶-4-基）-3,3,3-三氟_2_羥基小甲基_丙基]_酚（在實例19步驟$中 獲侍），藉由以6-(溴基曱基）_菸鹼酸甲酯[CAS登入號 48_〇]之烷基化作用製成。MS (m/e) = 515.0 [MH+ ]。 實例111 6-{3-氯基-4-[2-(2-氣-峨啶斗基）_3,3,3_三氟_2羥基小甲基兩美] 146644 201036611 I氧基甲基}-於驗酸
標題化合物係類似實例94，製自6 {3氯基_4縣氯说咬_ 4- 基）-3,3,3-三氟^ -2-魏基小曱基丙基]苯氧基曱基}菸鹼酸曱 酉曰（在實例110中獲得）。Ms細⑹=5〇1 〇陣+]。
實例112 5- {3-氣基-4-[2-(2-氣-峨啶冬基）3,3,3三氟_2羥基小曱基丙基]_ 苯氧基曱基}-吡畊_2_羧酸曱酯
標題化合物係類似實例1〇1，製自3_氯基斗[2_(2_氯吡啶_4_ 基）-3,3,3-三氟-2-經基+甲基_丙基]_酚（在實例19步驟5中獲 得）與5-漠基曱基_峨畊_2_羧酸甲酯[CAS登入號193966_7〇_〇]。 MS (m/e) = 516.3 [MH+ ]。 實例113 5-{3-氯基-4-[2-(2-氯-吡啶_4_基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]- 笨氧基曱基}-吡畊-2-羧酸
146644 201036611 標題化合物係類似實例94，製自5_丨3_氯基_4_[2 (2_氯吡啶_ 4- 基）-3,3,3-三氟-2-經基+曱基_丙基]_苯氧基曱基丨_吡畊_2_羧 酸曱醋（在實例112中獲得）。MS (m/e)二5〇2j [MH+]。 實例114 5- {3-氣基-4-[2-(2-氣-峨啶斗基)_3,3,3_三氟_2_羥基_丨_甲基_丙基]_ 苯氧基卜吡畊-2-羧酸曱酯
0 標題化合物係類似實例93步驟7，自3_氯基斗[2_(2_氣_吡 咬-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基小曱基-丙基]_酚（在實例19步驟5中 獲得），藉由以5-氯基吡畊_2-羧酸甲酯[CAS登入號33332-25-1]之烧基化作用製成。MS (m/e) = 502.0 [MH+]。 實例115 5-{3-氯基-4-[2-(2-氯比啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]- 苯氧基}-吡畊-2-羧酸
Ο
HO 標題化合物係類似實例94，製自5-{3-氣基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜吡畊_2-羧酸甲 酯（在實例114中獲得），使用下列修正：在以HC1水溶液 (1.0M)之沉澱作用及過濾之後’使所形成之固體藉急驟式 146644 -172- 201036611 層析純化（矽膠，醋酸乙酯：甲醇：醋酸=100:0:0至85:15:0.5) 。MS (m/e) = 488.1 [MH+]。 實例116 2-{3-氣基-4-[2-(2-氯-p比唆-4-基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-丙基]- 苯氧基}-嘧啶-5-羧酸曱酯
〇 標題化合物係類似實例101，製自3-氣基-4-0(2-氣-P比啶-4- 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-酚（在實例19步驟5中獲 得）與2-氯基嘧啶-5-羧酸曱酯[CAS登入號287714-35-6]。MS (m/e) = 502.1 [MH+]。 實例117 2-{3-鼠基-4-[2-(2-氯-P比咬-4-基）-3,3,3-三私-2-經基-1-曱基-丙基]- 苯氧基}-嘧啶-5-羧酸
使2-(3-氣基_4-[2-(2-氣比啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-笨氧基}-嘧咬_5_羧酸曱酯（27毫克）溶於thF/曱醇=5/1 (2.5毫升）中。使反應混合物冷卻至〇〇c，並添加Li〇H水溶 液（1.0M ’ 0.092毫升）。將混合物在〇°c下攪拌1小時。將反 應混合物倒入冰/水中’且以1M HC1水溶液酸化至pH 1。然 後’以酷酸乙酯萃取水相兩次’並將有機層以鹽水洗滌， 以Na2S〇4脫水乾燥，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化 146644 -173· 201036611 (矽膠’醋酸乙酯··庚烷=50:50至100:0)，而得標題化合物， 為無色非晶質泡珠物（2.2毫克，8.4%)。MS (負離子，江^)= 486.4 [(M-H)-]。 實例118 6-{3-氣基-4-[2-(2-氯-峨啶_4_基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基_丙基]_ 苯氧基}-於驗酸甲醋
標題化合物係類似實例1〇1，製自3_氯基斗[2_(2氯_吡啶冰 基）-3,3,3-三氟-2-羥基+曱基_丙基]_酚（在實例19步驟5中獲 得）與6-氯基菸鹼酸曱酯[CAS登入號73781_91_6]。ms = 501.0 [MH+]。 實例119
本氧基}-終驗酸
標題化合物係類似實例117，製自6 啶斗基）_3,3,3-三氟_2-羥基小曱基-丙基]_ (在實例118中獲得），使用下列修正 後，使殘留物藉急驟式層析純化（石夕膠 製自6-{3-氯基-4-[2-(2-氯-吡 、1-曱基-丙基]-苯氧基卜於驗酸曱酉旨 使用下列修正：在萃取及蒸發之 90:10)。MS (m/e) = 487.2 [MH+]。 膠，醋酸乙酯：甲醇= 146644 201036611 實例120 5-{3-氣基-4-[2-(2-氯-?比啶_4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]- 爷氡基h比°井-2-緩酸曱醋
步驟1 : 3-(2-氣基_4·羥甲基-苯基）-2-(2-氣-峨啶-4-基）-1,1,1-三 0 氟-丁 -2-醇 於氬氣下’使3-氣基-4-[2-(2-氣-峨啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥 基-1-甲基-丙基]-苯甲酸甲酯（450毫克，在實例26步驟2中獲 得）溶於CH2Cl2(l〇毫升）中。使溶液在冰/甲醇浴中冷卻至_ 15°C，並逐滴添加DIBAL-H溶液（1M，在CH2C12中，2.76毫 升）。持續攪拌，且使混合物溫熱至〇°C，歷經2小時期間。 然後’將混合物倒入冰/水中，並以醋酸乙酯萃取。將有 機卒液以鹽水洗條’以Na) SO4脫水乾燥，及蒸發。使殘留 〇 物藉急驟式層析純化（矽膠，醋酸乙酯在庚烷中之梯度液） ，而得標題化合物，為無色泡沫物（422毫克，91%)。MS (m/e) = 380.1 [MH+]。 步驟2 : 5-{3-氣基-4-[2-(2·氣-峨啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱 基-丙基]•苄氧基}-p比畊-2-羧酸曱酯 標題化合物係類似實例93步驟7，自3-(2-氣基-4-羥甲基-苯基）-2-(2-氣-峨啶-4-基）-1，1，1-三氟-丁 -2-醇（在實例120步驟1 中獲得），藉由以5-氯基-2-吡畊羧酸曱酯[CAS登入號33332- 146644 •175· 201036611 25-1]之烷基化作用製成。MS (m/e) = 516.1 [MH+]。 實例121 5-{3-乳基-4-[2-(2-氣比咬-4-基）-3,3,3-二 I -2-經基-1-曱基-丙基]· 苄氧基丨-吡畊-2-羧酸
標題化合物係類似實例94，製自5-{3-氣基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-二亂-2-技基-1-曱基-丙基]-卞氧基比喷_2_觀酸甲 酯（在實例120步驟2中獲得），使用下列修正：在以HC1水 溶液（1.0M)之沉澱作用及過濾之後，使所形成之固體藉急 驟式層析純化（石夕膠’醋酸乙酯：甲醇：醋酸=1〇〇:〇:〇至 85:15:0.5)。MS (m/e) = 502.1 [MH+]。 實例122 6-{3-氯基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]- 芊氧基卜荅_ -3-緩酸甲酯
標題化合物係類似實例93步驟7，自3_(2_氯基_4_羥甲基_ 苯基）-2-(2-氯-吡啶_4_基”丄丨-三氟-丁冬醇（在實例ι2〇步驟1 中獲得）’藉由以6-氣基塔畊-3-羧酸曱酯[CAS登入號65202-50-8]之烷基化作用製成。MS (m/e) = 5161 [MH+]。 146644 -176- 201036611 實例123 6-{3-乳基-4-[2-(2-氯-咕啶斗基）_3,3,3三氟·2_羥基小曱基-丙基] t氧基}-嗒畊_3_羧酸
標題化合物係類似實例94，製自6-(3-氣基斗[2-(2-氣-吡啶 〇 4-基>3,3,3_三氟冬羥基小甲基-丙基]-罕氧基}-嗒畊-3-羧酸甲 6曰（在貫例 122 中獲得）。Ms _) = 5〇2 〇 [MH+ ]。 實例124 2-{3-氣基-4-[2-(2-氣-峨啶斗基）_3,3,3_三氟冬羥基小甲基-丙基]_ 爷氧基卜嘧啶-5-羧酸甲酯
標題化合物係類似實例93步驟7，自3-(2-氣基斗羥曱基_ 苯基）-2-(2-氯-吡啶_4_基）_l u_三氟丁 _2醇（在實例12〇步驟i 中獲知），藉由以2-氯基嘧啶_5_羧酸甲酯[CAS登入號287714_ 35-6]之烷基化作用製成。Ms=5161 [mh+]。 實例125 2-{3-氣基-4-[2-(2-氣比啶斗基）_3,3,3_三氟_2羥基小曱基_丙基]_ 苄氧基}-嘧啶-5-羧酸 146644 -177- 201036611
標題化合物係類似實例94，製自2-{3-氣基-4-[2-(2-氯-吡啶_ 4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-丙基]-芊氧基}-嘧啶-5-羧酸甲 酯（在實例124中獲得），使用下列修正：在以HC1水溶液 (1.0M)之沉澱作用及過濾之後，使所形成之固體藉急驟式 層析純化（矽膠，醋酸乙酯：曱醇：醋酸=1〇〇:〇:〇至90:10:0.5) 。MS (負離子，m/e) = 499.9 [(M-Η)·]。 實例126 6-{3-氯基-4-[2-(2-氯-峨啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]- 爷氧基}-於驗酸甲酿
標題化合物係類似實例93步驟7 ’自3-(2-氣基-4-羥曱基- 苯基）-2-(2-氯_p比啶_4_基H，u_三氟丁冬醇（在實例ι2〇步驟1 中獲知）’藉由以6-氣基菸鹼酸曱酯[CAS登入號73781-91-6] 之烷基化作用製成。MS(m/e) = 5151[MH+]。 實例127 6-{3-乳基-4-[2-(2-氯-峨啶·4_基）_3,3,3_三氟_2羥基小甲基丙基]- ^氧基}-於驗酸 146644 -178- 201036611
標題化合物係類似實例94，製自6-{3-氯基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3’3-三氟_2_羥基小曱基_丙基]_苄氧基卜菸鹼酸甲酯（在 實例 126 中獲得）。MS (m/e) = 501.0 [MH+]。 實例128
4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-吡唑并[i，5-a]吡啶-3-基- 丙基)-苯氧基甲基]-3-甲氧基-苯曱酸甲酯
標題化合物係類似實例93步驟2至7，自吡唑并[以啕吡 咬-3-缓酸[CAS登入號162〇5-46-2]與（2-氯基_4_甲氧基-苯基）_錯
酸甲酯[CAS登入號84706-18-6]，藉由以4_(溴基曱基）_3_曱氧 基苯曱酸曱酯[CAS登入號70264-94-7]之烷基化作用製成。 MS (m/e) = 549.2 [MH+]。 4-[3-氯基-4-(3,3,3-三 實例129 氟-2-羥基-1-曱基_2_吡唑并[^幻吡啶各基 丙基）-苯氧基甲基]各甲氧基_苯甲酸
146644 •179- 201036611 標題化合物係類似實例94，製自4_[3_氯基斗(3,33三氟_2_ 羥基小曱基-2-吡唑并[u-a]吡啶各基_丙基）笨氧基曱基]各甲 氧基-苯甲酸甲酷（在實例128中獲得）。MS (m/e) = 535 l [MH+]。 實例130 M4-氯基-3-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟_2-羥基小甲基-丙基]_ 本氧基}-2-甲氧基-苯甲酸甲酉旨
步驟1: 2-氣基-5-甲氧基-苯醋酸甲酯 使2氯基·5-甲氧基_苯醋酸（10克，[CAS登入號 溶於Me〇H(210毫升）中’並添加H2SO4(0.7毫升）。然後，使 ^物回"IL過仪。於真空中移除曱醇，且使殘留物溶於醋 、S日中將有機層以飽和NaHC〇3與鹽水洗滌，以Na2 S04 、火乾焯及蒸發。獲得標題化合物，為淡褐色油（10.16 克95%)，且使用而無需進一步純化。1 H_NMR π，CDCl3): (d，1H), 6.83 (d，1H)，6.77 (dd，1H)，3.79 (s，3H)，3.74 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。 步驟2 ’ 2.氣基·5.甲氧基·苯醋酸曱酯 吏氯基甲氧基·'苯醋酸甲酯（994毫克）溶於THF中，並 冷卻至-78°Ρ。ί、 。逐滴添加链二異丙基胺（2Μ，在THF中，3.72 毫 'ft' ) 且持續攪拌30分鐘。添加碘甲烷（879毫克，〇 39毫 146644 201036611 升）並持續授拌3〇分鐘。⑮❺冷卻；谷，且使反應物溫熱 至室溫’歷經45分鐘。將混合物倒入水中，並以醋酸乙酯 萃取。將有機萃液以鹽水洗蘇，以Na2S〇4脫水乾燥，及蒸 發。使殘留物藉急驟式層析純化（矽膠，醋酸乙醋：庚烷= 1.3)而得所要之化合物，為黃色油（859毫克，76%)。1!^ NMR (¢5 , CDC13) · 7.27 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.74 (dd, 1H), 4.17 (q, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (s，3H)，1.48 (d，3H)。 0 步驟3: 2-(2-氯基-5-甲氧基-苯基丙醛 使2-氯基-5-甲氧基-苯醋酸曱酯（85〇毫克）溶於甲苯(4〇毫 升）中，並冷卻至-78 C。添加氫化二異丁基鋁（2〇% ,在曱 苯中，3.69毫升），歷經15分鐘期間。於_78<t下持續攪拌 45分鐘。添加甲醇（2毫升），接著為1Μ·石酸鉀鈉溶液（1〇 毫升）。移除冷卻浴，並使混合物溫熱至室溫。將混合物 以水稀釋，且以醋酸乙酯萃取。將有機層以鹽水洗滌，以 NazS〇4脫水乾燥，及蒸發。獲得標題化合物，為淡黃色油 Q (710毫克，96%)，且使用而無需進一步純化^ iH-NMR (5， CDC13) : 9.72 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.10 (q, 1H), 3.79 (s, 3H)，1.43 (d, 3H)。 步称4 . 2·(2_氣基_5·甲氧基·苯基)-1-(2-氣峨咬_4-基)-丙·1·醇 使2-氯基-4-碘基吡啶（1.03克’ [CAS登入號153034-86-7])溶 於THF (50毫升）中，並於室溫下，添加異丙基氯化鎂_氯化 鋰複合物之溶液（14%，在THF中，3.13毫升），歷經3分鐘 期間。使混合物於冰浴中冷卻’且逐滴添加已溶於THF (20 毫升）中之2-(2-氣基-5-曱氧基-苯基)-丙經（71〇毫克），歷經1〇 146644 -181 - 201036611 分鐘期間。持續攪拌1.5小時。將反應混合物倒入水中， 以醋酸乙酯萃取，並將有機層以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水 乾燥’及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化（矽膠，醋酸 乙醋在庚烷中之梯度液）’而得所要之化合物，為黃色油 (734 毫克，66%)。MS(m/e) = 312.0[MH+]。 步驟5 : 2-(2-氣基-5-曱氧基·苯基)小(2·氣峨啶斗基）_丙小酮 使2-(2-氣基-5-甲氧基-苯基）-1-(2-氣-tr比u定_4_基）_丙_ι_醇（14〇 宅克）溶於CH2 (¾ (20毫升）中。於此溶液中，添加3人分子筛 (140毫克）’然後為過釕酸四丙基銨（15 8毫克）與4曱基嗎 〇 福琳-4-氧化物（121毫克）。將混合物攪拌2小時。將反應混 合物直接施用至矽膠管柱，並使管柱以醋酸乙醋：庚烧= 3:7溶離。合併適當溶離份，且蒸發，而得標題化合物， 為無色膠質（113 毫克，81%)。MS (負離子，m/e) = 3〇8 4 [〇Μ_Η)Ί。 步驟6 ·· 3-(2-氣基_5·甲氧基-苯基）-2-(2-氣比咬_4-基）-1，1，1-三 氟-丁 -2-醇 此物質係類似實例93步驟5，得自2-(2-氯基-5_曱氧基-苯 基）-1-(2-氯-P比啶-4-基）-丙-1-酮（110毫克），其方式是以三氟甲 ❹ 基二-曱基石夕烧（2M，在THF中，0.39毫升）與氟化四丁基銨 二水合物（78毫克）處理。獲得標題化合物，為無色膠質（7〇 毫克，52%)。MS(m/e) = 380.1 [MH+]。 步驟7 : 4-氣基-3-[2-(2-氣·ρ比咬-4-基）·3,3,3-三氟-2·經基-1-曱基-丙基]-紛 使3-(2-氣基-5-甲氧基-苯基）-2-(2-氯-ρ比咬_4-基）_ι,ι，ι·三氟_丁 _ 2-醇（293毫克）溶於CH2C12(30毫升）中，並冷卻至〇t：。逐滴 146644 -182- 201036611 添加三溴化石朋溶液(1Μ，在CH2a2中，3·08毫升），且在吖 下持續擾拌i小時。將反應混合物以CH2Ci2稀釋，以飽和
NaHC03洛液與鹽水萃取，以脫水乾燥，及蒸發。使 殘留物藉急驟式層析純化（矽膠，醋酸乙酯在庚烷中=3:7), 而得標題化合物，為無色固體（230毫克，81%) D MS (m/e)== 366.0 [MH+ ]。 Ο
步驟8 : 4-{4-氣基各^仏氯吡啶_4_基）_3,3,3_三氤各羥基小甲 基-丙基]-苯氧基}·2-甲氧基-苯曱酸甲酯 使4-氯基-3-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基_ι_甲基_内 基]-酚（50毫克）溶於c^CN (2毫升）中。於此溶液中，添加 3甲乳基-4-甲氧幾基_苯基二經基石朋烧品吶可醋（12〇毫克， [CAS登入號603122-40-3])、醋酸銅⑻（74.5毫克）及屯二甲胺 基p比啶（66.7毫克）。將反應混合物在80°C下攪拌18小時。 使混合物冷卻’倒入水中，以醋酸乙酯萃取，且將有機層 以鹽水洗滌，以NadO4脫水乾燥，及蒸發。使殘留物藉由 胺基相層析純化（醋酸乙酯：庚烷==2:3)，獲得所要之化合 物，為無色固體（24毫克，33%)。MS (負離子，m/e) = 527 9 [(M-Η)—]。 實例131 4-{4-氣基-3-[2-(2-氯-叶匕。定-4-基）-3,3,3-三I -2-經基-1-甲基_丙基 苯氡基}-2-甲氧基-苯曱酸 146644 -183- 201036611
使4-{4-氣基-3-[2-(2-氯-P比啶-4-基）-3,3,3-三氟_2_羥基+曱基_ 丙基]-苯氧基}-2-曱氧基-苯曱酸曱酯（23毫克，在實例13〇步 驟8中獲得）溶於THF/曱醇=5/1 (2.5毫升）中，接著添加u〇H 水溶液（1·0Μ，0.074毫升）。將混合物於室溫下授拌過夜， 然後在50 C下1小時。使反應混合物冷卻，並蒸發。將殘 留物倒入水中，且以醋酸乙酯萃取β Η2Μ Ηα水溶液使水 相酸化至pH 1，並以萃取三次。將合併之有機層以 鹽水洗滌，以Naz SO*脫水乾燥，及蒸發溶劑。獲得標題化 合物，為無色固體（14毫克，63%)，且使用而無需進一步 純化。MS (負離子，牆）=514.1 [(M-Η)-]。 實例132 6-{4-氯基-3-[2-(2-氯-峨啶冰基）_3,3,3·三氟_2_羥基小甲基丙基 笨氧基}-於驗酸曱酉旨
將4-氣基冬[2_(2_氣比啶冰基）_3,3,3_三氟_2羥基小甲基-丙 基]省（在實例⑽步驟7中獲得）添加至6,氯_終驗酸甲醋⑷ 146644 -184- 201036611 毫克，[CAS登入號73781-91-6])在DMF (0.6毫升）中之溶液 内’接著添加三乙胺（0.021毫升）。於室溫下持續攪拌1〇分 鐘。然後添加1,4-二氮雙環并[2.2.2]辛烷（1.9毫克），並將混 合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物倒入水中，以醋酸 乙酯萃取，且將有機層以鹽水洗滌，以Na2 s〇4脫水乾燥， 及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化（矽膠，醋酸乙醋： 庚烷=3:7)，而得所要之化合物，為無色膠質（14毫克， 25%)。MS (負離子，m/e) = 499.1 [(M-H)-]。 實例133 6-{4-氣基-3-[2-(2-氯-峨啶斗基）_3,3,3_三氟_2_羥基小曱基-丙基1 苯氧基}-於驗酸
丙基]-苯氧基}-菸鹼酸甲酯（14毫克，在實例132中獲得）溶 於THF (5毫升）中。使混合物於冰浴中冷卻，並添加LiOH 水溶液（1.0M，0.048毫升）。 將反應混合物倒入水中，j 溶液使水相酸化至pH 1，j 之有機層以鹽水洗滌，以JS 獲得標題化合物，為龙白 。將混合物於室溫下攪拌過夜。 中’且以醋酸乙酯萃取。以2Μ Ηα水 1 ’並以醋酸乙酯萃取三次。將合併 ’以Na2S〇4脫水乾燥，及蒸發溶劑。 且使用 為灰白色固體（12毫克，88%)，且 146644 -185 - 201036611 而無需進一步純化。MS (負離子，m/e) = 485.0 [(Μ-Η)Ί。 實例134 2_{4_氣基-3-[2-(2-氯-p比。定-4-基）-3,3,3-三敦-2-沒基小甲基-丙基]- 苯氧基卜嘧啶-5-羧酸曱酯
標題化合物係類似實例132，自4_氯基_3_[2_(2_氣_吡啶_4_ 基）-3,3,3-三I -2-羥基-1-曱基-丙基]_酚（在實例13〇步驟7中獲 知·）’使用2-氣基嘧啶_5_羧酸甲酯[CAS登入號287714_35 6]製 成。MS (負離子，jn/e) = 500.0 [(M-H)—]。 實例135 2-H-氣基-3-[2-(2-氯-,比咬_4_基）_3,3,3_三氟_2_羥基小曱基_丙基]_ 苯氧基}-嘧啶-5-羧酸
標題化合物係類似實例133， °定-4-基）-3,3,3-三氟_2_經基4-曱基 甲酷（在實例134中獲得），使用 之後 使殘留物藉急驟式層析純化 製自2-{4-氣基-3-[2-(2-氣-P比 -丙基]-苯氧基卜嘧啶-5-羧酸 下列修正：在萃取及蒸發 (矽膠，醋酸乙酯 甲 146644 -186- 201036611 醇=75:25)。MS (負離子，m/e) = 486.1 [(Μ-Η)-]。 實例136 5-{4-氯基-3-[2-(2-氣-批啶_4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_丙基]_
標題化合物係類似實例132 ’自4_氯基各[2_(2_氣_吡啶斗 基）-3,3,3-三氟-2-羥基小曱基-丙基]-酚（在實例13〇步驟7中獲 得）’使用5-氯基吡啡_2_羧酸甲酯[CAS登入號33332 25 1]製 成。MS (m/e) = 502.1 [MH+]。 實例137 5-{4-氣基-3-[2-(2-氣比啶斗基）·3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_ 苯氧基}-ρ比ρ井-2-緩酸
Ο 標題化合物係類似實例133，製自5·{4_氯基各[2 (2氯·咐 咬-4-基）-3,3,3-三氟_2·經基小甲基_丙基]_苯氧基卜比命_2_緩酸 甲酷（在實例m中獲得），使用下列修正：在萃取及蒸發 之後，使殘留物藉急驟式層析純化(石夕膠，酷酸乙醋：甲 146644 -187- 201036611 醇=75:25)。MS (負離子，m/e) = 486.0 [(M-H)-]。 實例138 6-{4-氣基-3-[2-(2-氯-峨啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]- 苯氧基}-嗒畊-3-羧酸甲酯
標題化合物係類似實例132，自4-氯基-3-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-酚（在實例130步驟7中獲 得），使用6-氯基嗒畊-3-羧酸曱酯[CAS登入號65202-50-8]製 成。MS(m/e) = 502.1 [MH+]。 實例139 6-{4-氯基-3-[2-(2-氯-峨啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]- 苯氧基}-嗒畊-3-羧酸
標題化合物係類似實例133，製自6-{4-氯基-3-[2-(2-氣-吡 啶-4-基）-3,3,3-三氟_2·羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜嗒畊-3-羧酸 曱酯（在實例138中獲得），使用下列修正：在萃取及蒸發 之後’使殘留物藉急驟式層析純化（矽膠，醋酸乙酯··甲 146644 -188- 201036611 醇=75:25)。MS (m/e) = 488.1 [MH+ ]。 實例140 4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-4啉-3-基-丙基）_苯氧 基曱基]-苯甲酸乙酯
〇 步驟1至4 : 3_(2·氣基，4-甲氧基-苯基）-1，1，1-三氟_2_峻啉-3-基-丁 -2-醇 標題化合物係類似實例189步驟1至4，製自（2-氯基-4-曱 氧基，苯基 >醋酸甲酯與喹啉_3_羧酸。淡黃色固體。MS (m/e) =396.0 [M+H+]。 步驟5:3-氣基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2+林-3-基-丙基)-紛 使3-(2-氣基-4-曱氧基-苯基）_ι，ι，ι_三氟-2-4 ^林-3-基-丁 -2-醇 (2.60克）懸浮於HBr水溶液（48%，52毫升）中。將混合物於 〇 80°c下攪拌16小時’在105X：下20小時，於ll(Tc下7小時， 及在120 C下6小時。將反應混合物倒入冰水/gtOAc中，以 飽和Na2C〇3水溶液中和，並以EtOAc萃取。將有機相以水 洗滌’及脫水乾燥（MgS04)。使產物藉層析純化（Si〇2，環 己炫=> 環己烧 /EtOAc 1:1 => EtOAc/MeOH 9:1 => 1:1)，接著自熱 EtOAc沉殿’而得標題化合物（ι·83克），為灰白色固體。ms (m/e) = 382.1[M+H+] 〇 步驟6:4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-喳啉-3_基-丙 146644 -189- 201036611 基)-苯氧基甲基]-苯甲酸乙酯 在旳下，於3-氯基_4_(3,3,3_三氣趣基小甲基対淋_3_ 土 -丙基m(68毫克）在N，N_二甲基乙酿胺（1毫升）中之縣浮 液内，添加腿（在礦油中之55%分散液，85毫克= 合物在(TC下攪拌i小時，並在室溫 " r i小a寸。添加4_(溴基 甲基）笨曱酸乙㈣48毫克），且將混合物授掉過夜。由於反 應並未完成，故添加碘化四丁基銨(6.5毫克)與_ (在礦 油：之55%分散液’ 8.5毫克）’並將混合物於室溫下攪拌 過夜’且在5(TC下2小時。添加4_(演基甲基）苯甲酸乙醋 毫克）’並將混合物在5〇t下授拌2小時。將反應混合物倒 入水中’且以EtOAc萃取。將有機相以水與鹽水洗滌，脫 水乾燥（MgS04)，過渡，及濃縮。使產物藉層析純化㈣， %己烷=> 環己烷/Et〇Ac 1:1)，而得標題化合物⑽毫克），為 橘色固體。MS (m/e) = 543.8 [M+H+]。 實例141 4 [3乳基-4-(3,3,3-二默1 -2-經基-1-甲基-2-P查p林_3-基-丙基）_笨氧 基甲基]-苯甲酸
在0°C下，於4-[3-氣基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基+曱基_2_喳啉_3_ 基-丙基）-苯氧基曱基]-苯曱酸乙酯（實例140，30毫克）在四 氫p夫喃（1毫升）與乙醇（1毫升）中之溶液内，添加1M LiOH水 146644 -190- 201036611 溶液（0.3毫升）。將混合物在〇°C下攪拌2小時。添加更多 LiOH溶液（0.23毫升），並將混合物於室溫下攪拌過夜。使 混合物於冰浴中冷卻，且使水溶液酸化。於添加 水後，形成沉澱物。過濾此懸浮液，並將固體以乙醚洗 滌，及乾燥，而得標題化合物，為無色固體（19毫克）。Ms (m/e) = 515.9 [M+H+]。 實例142 1-{4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2-喹啉_3_基_丙基)_笨 氧基曱基]-苯基}-環丙烧羧酸甲醋
〇
類似實例140步驟6，使3-氯基斗(3,3,3-三氟-2-羥基小甲基 2-喹啉-3-基-丙基）-酚（實例14〇步驟5)與1_(4_溴基甲基_苯基） 環丙烷羧酸曱酯（CAS 873372-30-6)反應，而得標題化合物， 為灰白色固體。MS (m/e) = 570.4 [M+H+ ]。 實例143 1-{4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基_2-p查p林_3_基_丙基）、苯 氧基甲基]-苯基}-環丙烧叛酸
類似貝例141 ’使1-{4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-經基-i_甲基2 146644 • 191 · 201036611 奎木基丙基）-笨氧基甲基]-苯基}-環丙炫幾酸甲酯（實例 142)水解，而得標題化合物，為無色固體。MS (m/e) = 556.1 [M+H+]。 實例144 {4-[3-氯基冰(3,3,3_三氟_2_羥基小甲基冬喳啉各基_丙基）苯氧 基甲基]-苯基}-醋酸甲酯
類似實例14〇步驟6，使3_氯基斗(3,3,3·三氟冬羥基小甲基_ 2-4啉-3-基-丙基）-酚（實例140步驟5)與（4_溴基甲基苯基醋 酸曱酯反應’而得標題化合物’為灰白色固體。ms (肉= 543.7 [M+H+]。 實例145 {4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基+曱基_2-喹啉各基_丙基）_苯氧 基曱基l·苯基}-醋酸
類似實例141，使{4-[3-氯基_4-(3,3,3-三氟冬羥基小甲基_2_ 喹啉各基-丙基）-苯氧基甲基]_苯基丨_醋酸甲醋（實例144)水 解，而得標題化合物，為灰白色固體。MS (m/e) = 529 8 [M+H+] 〇 實例146 146644 -192- 201036611 氟-2-超基，基_2_心林_3_基_丙齡苯氧 基甲基]-苯基}_醋酸
{3-[3-氯基-4-(3,3,3~三 類似實例140步驟6，祛q备甘 7鄉&，使3-虱基斗(3,3,3_三氟冬羥基小甲基_ 2+林各基·丙基)_紛（實例140步驟5)與（3-氯基曱基-笨基)_醋
G &甲S日反應’獲彳于{3—[3-氯基邻，3,3·三氣-2-經基-1-甲基_2-峻 林3基丙基）-苯氧基曱基]-笨基卜醋酸甲酉旨。類似實例141， 使此化α物水解，而得標題化合物，為灰白色固體。 (m/e) = 530.1 [M+H+]。
實例147 4-[3-氣基-4-(3,3,3-三氟冬羥基_2_異喳啉_5_基小曱基_丙基）笨 氧基曱基]-苯甲酸乙酯
步驟1至4 : 3-(2-氣基.4_曱氧基-苯基)-i，l，i-三氟-2-異喳啉·5-基-丁 _2_醇 標題化合物係類似實例189步驟1至4，製自（2-氯基-4-曱 氧基-苯基）-醋酸曱酯與異喹啉_5_羧酸。褐色油。MS (m/e， ISP 負離子）=368.0 [M-H+]。 步驟5 . 3-氯基-4_(3,3,3-三氟-2-經基_2-異p奎p林-5-基-1-甲基-丙 基)-齡· 146644 -193 - 201036611 使3-(2-氣基-4-曱氧基-苯基）-l,i，i_三氟_2_異喹啉_5_基丁 _2_ 醇（50毫克）在二氯甲烷（1.3毫升）中之溶液冷卻至_7〇。〇。添 加三溴化硼在二氣曱烷中之1M溶液（〇.505毫升），並將混合 物在-70°C下攪拌30分鐘，且在OtTi小時。添加冰水與飽 和NaHC〇3水溶液之混合物，並以二氯曱烷萃取混合物。將 有機相以水洗滌’及脫水乾燥（MgS〇4)。使產物藉層析純 化（si〇2，環己炫/Et0Ac 1:0 => 0:1) ’而得標題化合物（45毫 克）’為無色固體。MS (m/e) = 382.1 [M+H+]。 步驟6 : 4-[3_氣基-4-(3,3,3·三氟-2-羥基-2-異喳啉_5_基小曱基_丙 基)-苯氧基甲基]苯甲酸乙酯 於3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-異喹啉_5_基小甲基·丙基）_ 盼（4〇毫克）在Ν，Ν-二曱基乙醯胺（1毫升）中之溶液内，添加 4-(>臭基曱基）苯甲酸乙酯（18毫克）與碳酸铯（23毫克）。將混 合物在室溫下攪拌1小時。添加冰水，並以Et〇Ac萃取混合 物。將有機相以水洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。使產物藉 層析純化（Si〇2，環己烷/EtOAc 1:0 => 0:1)，而得標題化合物 (28 晃克）’為灰白色固體。MS (m/e) = 544.2 [M+H+ ]。 實例148 斗-[3-氣基-4-(3,3,3-三I -2-經基-2-異p奎琳-5-基-1-甲基-丙基）_苯 氧基甲基]-苯甲酸
類似實例141，使4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟·2·羥基冬異啥p林_5_ 146644 -194- 201036611 基-1-甲基-丙基）-笨氧基甲基]_苯甲酸乙酯（實例147)水解， 而得標題化合物，為無色固體。MS (m/e) = 516.2 [M+H+]。 實例149 H-[3-氣基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基_2_異喳啉_5_基-1-甲基-丙基)_苯 氧基甲基]-苯基卜醋酸
類似實例140步驟6，使3-氣基斗(3,3,3-三氟-2-羥基-2_異喹 啉-5-基-1-曱基-丙基）-酚（實例147步驟5)與（4-溴基甲基_苯 基）-醋酸甲酯反應，獲得{4-[3-氣基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基_2_異 喹啉-5-基-1-甲基-丙基）-苯氧基甲基]_苯基卜醋酸甲酯。類似 實例141，使此化合物水解’而得標題化合物，為灰白色 固體。MS (m/e，ISP 負離子）= 528.0 [M-H+1。 實例150 3·-氯基-3-氟基-4’-(3,3,3-三氟_2_羥基_2_異喹啉_5_基丨甲義丙 基）-聯苯基-4-羧酸
步驟1:三氟甲炫罐酸3-氣基_4_(3,3,3_三氟_2•羥基_2_異峻淋& 基-1-甲基-丙基)·苯酯 於3-氯基-4-(3,3,3-二氟-2-羥基_2_異+ p休_5_基q τ暴-丙基）- 酚（實例147步驟5，190亳克）在二氣甲烷 、宅升）中之懸浮 146644 -195- 201036611 液内’添加三乙胺（116毫克）。使混合物冷卻至_20°C，並 添加二氟曱烷磺酸酐（172毫克）。將混合物在-2CTC下攪拌 20分鐘，且於室溫下i小時。將混合物以二氣曱烷稀釋， 並以水與鹽水洗滌。使有機相脫水乾燥（MgS〇4)，過濾， 及濃縮。使產物藉層析純化（Si02，環己烷/EtOAc 1:0 => 3:2)， 而得標題化合物（88毫克），為無色固體。 步驟2 . 3’·氣基-3-氟基-4’·(3,3,3-三氟-2-經基-2-異喹啉-5-基-1-曱 基-丙基)-聯苯基-4·羧酸甲酯 於二氟甲烷磺酸3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-異喹啉_5-基- 1-曱基-丙基）-笨酯（86毫克）、3_氟基斗甲氧羰基苯基_二羥基 硼烷（50毫克）及二氯[u、-雙（二苯基膦基）二環戊二烯鐵]二 氣曱烷加成物（7毫克）在二氧陸園（〇·5毫升）中之懸浮液 内，在氬氣下，添加水（〇 4毫升）與2Μ碳酸鈉水溶液⑴.25 毫升）。將混合物在80t：下攪拌5小時。過濾混合物，並於 濾液中添加水。將混合物以Et〇Ac萃取。使有機相脫水乾 燥（MgS04) ’過遽，及濃縮。使產物藉層析純化（辦，環 己烷/EtOAc 1:0=>2:3)，而得標題化合物（12毫克），為無色 固體。 步驟3 · 3 氣基-3-氟基_4’_(3,3,3-三氟-2-經基.2_異嗟琳.5_基_1_甲 基-丙基）-聯苯基-4-幾酸 類似實例⑷，使3:氯基各氟基_4，似3_三敦_2_經基_2異 奎林5基1甲基丙基）_聯苯基_4_缓酸甲醋水解，而得標題 化合物’為灰白色固體。MS(m/e，ISp負離子）= 5〇2i[m_h+]。 實例151 146644 -196- 201036611 M3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮基-1，6-二 氫4比啶-3-基）-丙基]_苯氧基}-苯曱酸甲酯
步驟1至4 : 3-(2-氣基·4·甲氧基苯基H，U三氟_2_(6_甲氧基_ Ο p比咬-3-基）-丁 -2-醇 標題化合物係類似實例189步驟1至4，製自（2_氯基I曱 氧基-苯基）-醋酸曱酯與6_甲氧基菸鹼酸。淡黃色固體。 (m/e) = 376.1 [M+H+]。 步驟5 : S-[2-(2-氣基-4-甲氧基-苯基)小羥基小三氟甲基.丙基 1H·峨咬_2輞 於3-(2-氣基-4-甲氧基-苯基）4，u_三氟_2_(6甲氧基-吡啶j 基）-丁冬醇（212毫克）在二氧陸圜（8.5毫升）中之溶液内，添 加濃HC1 (0.934毫升;^將混合物在1〇(rc下攪拌丨小時。於冷 卻至室溫後，添加EtOAc與水，並以EtOAc萃取混合物。使 有機相脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮至乾涸，而得標 題化合物（207毫克），為無色固體。Ms (_，κρ負離子）= 360.0 [M-H+]。 步驟6 : 5-[2·(2-氣基-4-甲氧基_苯基)小羥基小三氟甲基·丙基]-1-甲基-lH-p比啶-2-酮 於Η2-(2-氯基-4-甲氧基-苯基）4_羥基小三氟甲基丙基η乩 146644 -197- 201036611 p比啶-2-酮（100毫克）在n，N-二曱基乙醯胺（1,5毫升）中之溶液 内，添加粉末狀K2C〇3 (42毫克）與碘曱烷(41毫克）。將混合 物於室溫下攪拌3天。添加EtOAc與水，並以Et〇Ac萃取混 合物。使有機相脫水乾燥（MgSCXO，過濾，及濃縮至乾涸。 使產物藉層析純化（Si〇2 ’環己烷/EtOAc 1:1 => 〇:1)，而得標 題化合物（113毫克，含有10.7質量-%之n，N-二曱基乙酿 胺），為淡黃色油。MS (m/e) = 376.1 [M+H+]。 步驟7 : 5-[2-(2-氯基-4-經基-苯基）-1-經基·ι·三氟甲基_丙基]·ι· 甲基-1Η_ρ比唆·2_嗣 類似實例147步驟5 ’使5-[2-(2-氯基斗曱氧基-苯基 基小三氟曱基-丙基]-1-曱基-lH-p比咬-2-酮與ΒΒγ3反應，而得 標題化合物，為無色固體。MS (m/e, ISP負離子）=36〇.〇 [Μ_ Η+] 〇 步驟8 : 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基_2-(1_曱基基_ 1’6-二氫·ρ比咬-3-基)丙基]•苯氧基}-苯甲酸曱醋 於5-[2-(2-氣基-4-經基-苯基）-1-經基-1-三氟甲基_丙基]j甲 基-1H-P比咬-2-酮（64毫克）在CH2C12(1.5毫升）中之溶液内，添 加4-甲氧羰基苯基-二羥基硼烷（96毫克）、醋酸銅（11) (96毫 克）、分子篩及吡啶（70毫克）。將混合物於室溫下在空氣 層下攪拌18小時’伴隨著水份之排除。將混合物過濾，以 CH2%稀釋，並以1M HC1洗滌。使有機相脫水乾燥 (MgS〇4) ’過濾’及濃縮至乾涸。使產物藉層析純化 (Si〇2，環己烷/EtOAc 4:1 => 0:1)，而得標題化合物（91毫 克），為無色泡沫物。MS (m/e，ISP負離子）=494.1 [M-H+]。 146644 -198- 201036611 實例152 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟_2-羥基+甲基_2_(1_甲基_6，基-16 氫-峨咬-3-基)_丙基]_苯氧基卜苯甲酸
〇 類似實例⑷，使4-(3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_2_(1_ 甲基-6-酮基-ΐ，6-二氫-吡啶各基）丙基]苯氧基}笨曱酸甲酯 (實例151)水解，而得標題化合物，為無色固體。ms (以^， ISP 負離子）= 480.1 [M-H+]。 實例153 2·氯基-4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基各酮基_ 1’6-二氫-峨啶_3·基)_丙基]_苯氧基}_苯曱酸甲醋
類似實例151步驟8，使5-[2-(2-氣基-4-羥基-苯基）+羥基小 二氟甲基-丙基]_1_甲基-1H-吡咬-2-酮（實例151步驟7)與3-氯 基_4-甲氧羰基苯基二羥基硼烷、醋酸銅（II)及吡啶反應， 而得標題化合物，為無色固體。MS (m/e) = 530.1 [M+H+]。 實例154 146644 -199* 201036611 2-氣基-4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-甲基-6-酮基_ 1，6-二氩—比咬-3-基）-丙基]-苯氧基}-笨曱酸
類似實例141，使2-氣基-4-{3-氣基斗[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱 基-2-(1-甲基-6-酮基_1，6-二氫_吡啶_3_基）_丙基]_苯氧基卜苯甲 酸曱醋（實例153)水解，而得標題化合物，為無色固體。 MS (m/e，ISP 負離子）=514.3 [M-H+ ]。 實例155 4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基曱基-6-酮基-1，6-二 氫^比啶-3-基）-丙基]-苯氧基卜2_氟-苯甲酸
類似實例151步驟8，使5-[2-(2-氣基-4-羥基-苯基）小經基小 二氟曱基-丙基]-1-曱基-1H-吡啶-2-酮（實例151步驟7)與3-氟 基_4_甲氧羰基笨基二羥基硼烷、醋酸銅⑼及吡啶反應。 類似實例141，使此反應之產物水解，而得標題化合物， 為無色固體。MS (m/e，ISP 負離子）= 498.1 [M-H+]。 實例156 146644 -200- 201036611 4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基-1，6-二 氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸
步驟1 : 4-{3-氯基-4·[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基· 〇 i，6·二氫比啶各基)-丙基]-苯氧基}-3·ι -苯甲腈 於5-[2-(2-氣基-4-羥基-苯基）-1_羥基-1-三氟甲基-丙基]_ι_曱 基-1H-吡啶-2-酮（實例151步驟7，100毫克）在N，N-二甲基乙 醯胺（2毫升）中之溶液内，添加3,4-二氟苯曱腈（46毫克）與 碳酸铯（272毫克）。將混合物在室溫下攪拌18小時。添加 EtO Ac與冰水’並以EtOAc萃取混合物。將有機相以水洗 滌，脫水乾燦（MgS04)，過濾，及濃縮至乾涸。使產物藉 層析純化（Si〇2，環己烷/EtOAc 95:5 => 0:1)，而得標題化合物 〇 (133 毫克），為無色固體。MS(m/e) = 48L1 [M+H+]。 步驟2 : 4-{3·氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫比啶-3-基）·丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸 於4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-峨咬-3-基）-丙基]-苯氧基卜3-氟-苯曱腈（1〇〇毫克）在2M K0H水溶液（5.2毫升）中之懸浮液内，添加二氧陸圜（1毫 升）。將混合物於90°C下攪拌30分鐘。添加水，並以2M HC1水溶液使混合物酸化。將固體藉過濾收集，以水洗滌， 146644 -201 · 201036611 及乾燥，而得標題化合物（99毫克），為無色固體。MS (m/e， GP 負離子）=498.1 [M-H+ ]。 實例157 3-氣基-4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-μ甲基_2-(1_甲基-6-酮基- 1,6-二氫比啶-3-基)-丙基]_笨氧基苯甲酸
步驟1 ·· 3-氣基-4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2·(1.甲基_ 6-酮基·1，6-二氫峨啶-3-基)-丙基]_苯氧基丨_苯曱腈 類似實例156步驟1，使5-[2-(2-氣基-4-羥基-苯基）小經基小 二氟曱基-丙基]-1-甲基-1Η-吡啶-2-酮（實例151步驟7)與3-氯 基-4-氟基苯甲腈及碳酸铯反應，而得標題化合物，為無色 固體。MS (m/e) = 497.3 [Μ+Η+ ]。 步驟2 : 3-氣基-4-{3-氣基·4·[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基甲基_ 6-酮基-1，6-二氫-峨啶-3-基)-丙基]-苯氧基卜苯甲酸 類似實例156步驟2，使3-氯基-4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟_2_經 基-1-甲基-2-(1-曱基-6-酮基-l，6-二氫-ϋ比咬-3-基）-丙基]-笨氧 基}-苯曱腈以ΚΟΗ水溶液水解，而得標題化合物，為無色 固體。MS (m/e，ISP 負離子）=514.3 [Μ-Η+]。 實例158 (4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(1-甲基-6-酮基_16_二 146644 -202- 201036611 氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-苯基）-醋酸
Ο 類似實例151步驟8，使5-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）-1-羥基-1-三氟曱基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮（實例151步驟7)與4-氰 基曱基苯基二羥基硼烷、醋酸銅（II)及吡啶反應。類似實 例156步驟2，使此反應之產物以KOH水溶液水解，以獲得 標題化合物，為灰白色固體。MS (m/e，ISP負離子）=494.1 [M-H+]。 實例159 (4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基-1,6-二 氫比啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-苯氧基)_醋酸乙酯
於5-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）_1_經基小三氟曱基_丙基]小曱 基-1H-吡啶-2-酮（實例151步驟7，150毫克）在乙腈（8毫升） 中之溶液内’添加苯氧基醋酸乙酯-4-二經基删炫品响可酯 (393毫克）、醋酸銅（II) (231毫克）、分子篩及4_二曱胺基吡 啶（203毫克）。將混合物於室溫下在空氣層下攪拌18小時， 146644 -203- 201036611 在80°C下6小時，及在7(TCt16小時，伴隨著水份之排除。 於冷卻至室溫後，將混合物過濾，以Et0Ac稀釋，並以1M HC1洗滌。使有機相脫水乾燥，過濾，及濃縮至乾 酒。使產物藉層析純化（Si〇2，環己烷/Et〇Ac => 〇:1)，而 得標題化合物（100毫克），為無色固體。_ (m/e) = 54〇4 [M+H+] 〇 實例160 (4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-曱基_6_酮基义卜二 氫-咐啶-3-基)-丙基]-苯氧基i苯氧基醋酸
類似貫例141，使（4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟_2-羥基-1-甲基-2- (1-曱基-6-酮基-1，6-二氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基卜苯氧基）_醋 酸乙酯（實例159)水解，而得標題化合物，為無色固體。 MS (m/e，ISP 負離子）=510.2 [M-H+]。 實例161 (5-{3-氣基-4-[3,3,3-二氟-2-羥基-1-曱基 _2_(ι_甲基 _6 酮基 _16_二 氫-峨咬-3-基）-丙基]-苯氧基卜2-氟-笨氧基）_醋酸乙酯 146644 -204- 201036611
步驟1 : 5-{242-氣基-4-(4-氟基-3-甲氧基-苯氧基)-苯基Η-經基-1·三氟甲基丙基}-1·甲基-1Η-Ρ比咬-2-酮 Ο Ο 類似實例151步驟8，使5-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）-1-經基-1-三氟曱基-丙基]-1-曱基-1H-吡啶-2-酮（實例151步驟7)與4-氟 基-3-甲氧苯基二羥基硼烷、醋酸銅（11)及吡啶反應，而得 標題化合物’為灰白色固體。MS (m/e) = 486.3 [M+H+]。 步驟2 : 5-{2-[2-氣基-4-(4-氟基-3-羥基-苯氧基)·苯基]小經基小 三氟甲基·丙基H-甲基比啶-2·嗣 類似實例147步驟5，使5-{2-[2-氣基-4-(4-氟基-3-甲氧基-苯 氧基）-苯基]-1-¾基-1-三氟曱基-丙基}-1-曱基-IH-p比咬-2-酮與 BBr3反應，而得標題化合物，為灰白色固體。MS (m/e) = 472.2 [M+H+] 〇 步驟3 : (5-{3-氯基-4-[3,3,3·三襄-2-經基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮 基_1，6·二氫-P比啶_3_基）丙基]-苯氧基}-2·1 -苯氧基)-醋酸乙酯 類似實例147步驟6，使5-{2-[2-氯基-4-(4-氟基-3-羥基-苯氧 基）-苯基]-1-輕基-1-二乱曱基-丙基}-1-甲基-lH-p比咬-2-嗣與漠 醋酸乙自旨及碳酸铯反應，而得標題化合物，為無色固體。 MS (m/e) = 558.2 [M+H+]。 實例162 (5-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基 _2-(1-甲基-6-酮基-1,6-二 146644 -205 - 201036611 氫-说啶-3-基）-丙基]-苯氧基卜2-敗-苯氧基）_醋酸
類似實例141 ’使（5-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮基-1，6-二氫-峨啶-3-基）-丙基]-笨氧基}_2_氟-苯氧 基）-醋酸乙酯（實例161)水解，而得標題化合物，為灰白色 固體。MS (m/e，ISP 負離子）=528.2 [M-H+]。 實例163 6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-甲基-6-酮基-1,6-二 氫-咐啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-4-三氟曱基_於鹼酸甲酯
於5-[2-(2-氯基-4-經基-苯基）-1-羥基-1-三氟曱基_丙基]小曱 基-1H-吡啶-2-酮（實例151步驟7，180毫克）在N，N-二甲基乙 〇 酿胺（2毫升）中之溶液内’添加6_氯基_4_(三氟曱基）_菸鹼酸 曱醋（119毫克）、三乙胺（65毫克）及1,4-二氮雙環并[2.2.2]辛 烧（8亳克）。將混合物於室溫下攪拌4小時，然後以Et〇Ac 稀釋。添加水。以EtO Ac萃取混合物。將有機相以水洗蘇， 脫水乾燥（MgS〇4 )，過濾’及濃縮。使產物藉層析純化 (Sl〇2，環己烷/EtOAc 7:3 => EtOAc)，而得標題化合物（273毫 克）’為無色泡沫物。MS (m/e) = 565.3 [M+H+ ]。 146644 -206· 201036611 實例164 6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基_2-(ι_曱基_6·酮基如—二 氫-ρ比咬-3-基)-丙声]-苯氧基}_4_三氟甲基_終鹼酸
在〇 C下，於6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟_2,羥基-1-曱基-2-(1-曱 基-6-酮基-1，6-二氫-说啶-3-基）-丙基]_笨氧基}_4_三氟曱基_於 〇 鹼酸甲酯（實例163，65毫克）在四氫呋喃（0.5毫升）中之溶 液内，添加1M氫氧化鈉水溶液（0.23毫升）。將混合物在〇t： 下攪拌30分鐘，並於室溫下3小時。使混合物於冰浴中冷 卻。添加2M HC1水溶液(0.12毫升）與Et〇Ac。使有機相脫水 乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。使產物藉層析純化（沿〇2， % 己院 /EtOAc 1:1 => EtOAc => EtOAc/MeOH 4:1)，而得標題化合 物（61 毫克）’為無色固體。MS (m/e) = 551 3 [M+H+]。 實例165 G 3'-氣基-4_敗基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-曱基-6-酮基- 1，6-二氫-p比啶_3_基丙基]_聯苯基_3_羧酸
步驟1 : 5·[2-(4-填基氣笨基)_乙醯基]小甲基_m_p比啶·2_酮 於1-甲基-6-1同基_;ι，6_二氫比啶_3羧酸（6〇6毫克）在CH2Cl2(5 毫升）中之懸沣液内，添加一滴N，N_;甲基甲醯胺與氯化草 146644 -207- 201036611 醯（803毫克） .5小時’然後濃縮 將混合物於室溫下授拌i 。添加1，2-二甲氧基乙烷’並再一次蒸發溶劑，獲 氯化酸。於鋅粉（517毫克）在u_二甲氧基乙燒（5毫 至乾涸 得粗製 升）中之懸序液内，添加肆（三苯膦）把⑼（55毫克）。添加氯 化醯在u_二甲氧基乙烧中之懸浮液(5毫升）。使混合物於 冰浴中冷卻，且慢慢添加4_漠基臭基甲基_2氯苯（ι 125 克）在1，2-二甲氧基乙院(5毫升）中之溶液，歷經3〇分鐘。將 混合物於(TC下攪拌30分鐘，及在室溫下15小時。將混合 物過渡，並使渡液濃縮。使產物藉層析純化⑽2，環己烧 /EtOAc 7:3 => 0:1)，而得標題化合物_毫克，並非完全 純）’為無色固體。MS (m/e，ISP負離子）=338 〇 [M H+]。 步驟2 . 5·[2·(4·>臭基·2.氣苯基丙醯基η甲基_m峨咬_2洞 於步驟1中所獲得之5_[2_(4_溴基_2_氯苯基）_乙醯基H_甲基_ 添 於 1H-吡啶-2-酮（583毫克）在四氫呋喃（12毫升）中之溶液内， 加氫化鈉（在礦油中之6〇%分散液，72毫克）。將混合物 至溫下攪拌2小時，並在贼下3〇分鐘。使混合物於冰浴 中冷卻。逐滴添加蛾化甲烷（267毫克）。1〇分鐘後，移除 冰浴’且將混合物於室溫下攪拌4小時。添加氫化納（在礦 油中之60%分散液，35毫克）與碘化甲烷（121毫克），並將 /扣a物於至，皿下攪拌過夜。以冰水使反應淬滅，且以 Et〇AC萃取。使有機相脫水乾燥（MgS04)，過濾，及濃縮。 使產物藉層析純化（Si〇2，環己烷Μ => 〇:1)，而得標 題化合物（353宅克），為無色泡沫物。MS (m/e, ISp負離子）= 352.0 [M-H+]。 146644 201036611 步驟3 : 5-[2-(4溴基·2-氯苯基）-1-經基-1-三氟甲基·丙基]_1_曱 基-lH-p比咬-2-酮 在〇°C下，於5-[2-(4-溴基-2-氣笨基）-丙醯基]4_甲基-1H-吡 11 定-2-酮（328毫克）在四氫呋喃（15毫升）中之溶液内，添加（三 氟甲基）三甲基矽烷（在四氫呋喃中之2M溶液，0.69毫 升）。添加四甲基氟化銨（9毫克）’並將混合物在〇。〇下攪 拌50分鐘，且於室溫下3〇分鐘。添加氟化四丁基銨在四氫 咳喃中之1M溶液（0.83毫升），並將混合物在室溫下授拌2 小時，且在冷藏室中於4°C下保持過夜。添加水，並以 EtOAc萃取混合物。使有機相脫水乾燥（MgS〇4)，過滤，及 漢縮。使產物藉層析純化（Si〇2，CH2C12/MeOH 1:0 => 95:5)， 而得標題化合物（156毫克），為無色泡沫物。MS (m/e，lsp負 離子）= 421.8 [M-H+]。 步驟4 : 3’·氣基-4-氟基-4’-[3,3,3_三氟·2·羥基·ι·甲基.2.(1·甲基· 6-酮基·1，6-二氫-峨啶-3-基)丙基]聯苯基_3_甲猜 類似實例150步驟2，使5-[2-(4-演基冬氯苯基）-1-經基小三 氟甲基-丙基H-甲基-1H-吡啶-2-酮與3-氰基_4_氟苯基二羥基 硼烷反應，而得標題化合物，為無色泡沫物。MS (m/e，lsp 負離子）= 463.2[M-H+]。 步驟5 : 3’·氣基-4-氟基_4，-[3,3,3-三氟-2·羥基-1-甲基-2·(1·甲基· 6-酮基-1，6-二氫·?比咬-3-基)-丙基]•聯苯基_3叛酸 類似實例156步驟2，使3，-氯基_4·氟基_4，-[3,3,3-三氟-2-羥 基-1-甲基-2-(1-曱基-6-酮基-1，6-二氫-吡啶各基）_丙基]_聯苯基_ 3-甲腈以KOH水溶液水解，而得標題化合物，為無色固 146644 -209- 201036611 體。MS (m/e，ISP 負離子）=482.0 [M-H+ ]。 實例166 3'-氯基-3-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-甲基-6-酮基- 1，6-二氫-峨啶各基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸甲酯
氟曱基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮（實例比5步驟3)與3-氟基-4曱氣&基本基一备基石朋烧反應，而得標題化合物，為灰 白色固體。MS (m/e) = 498.2 [M+H+]。 實例167 3-氯基-3-氟基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1_甲基_2_(1_甲基_6_酮基-1，6-二氫-吡啶-3-基）-丙基]_聯苯基_4_羧酸
類似實例141，使3，_氯基各氟基_4，_[3,3,3_三氣_2羥基小曱 基2-(1-甲基-6-嗣基_i，6_二氫比啶_3_基）丙基]聯苯基_4_羧酸 曱知（實例166)水解，而得標題化合物，為灰白色固體。 MS (m/e，ISP 負離子）=482』[M_H+ ]。 實例168 3,3·-二氯-4’-[3,3,3-三氟_2_羥基小甲基_2_(1曱基_6酮基_16二氫_ 146644 -210- 201036611 吡啶-3-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸甲酯
類似實例150步驟2，使5-[2-(4-溴基-2-氣苯基）-1-羥基小三 氟甲基-丙基]-1-甲基-lH-p比咬-2-嗣（實例165步驟3)與3-氯基. 4-曱氧羰基苯基二羥基硼烷反應，而得標題化合物，為灰 白色固體。MS(m/e) = 514.4[M+H+]。 實例169 3,3'-二氯-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基-1,6-二氫, 口比°定-3-基）-丙基]-聯苯基_4-緩酸
類似實例141，使3,3，-二氯-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基_2-(1_ β 1 曱基-6-酮基-ΐ，6-二氫-ρ比咬_3_基）_丙基]_聯苯基_4_緩酸曱酯 (實例168)水解，而得標題化合物，為無色固體。MS (m/e, ISP 負離子）=498.0 [M-H+ ]。 實例170 4,3-—氣-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基 甲基 _6_酮基],6_二氫 _ 峨咬-3-基）-丙基]-聯苯基各羧酸 146644 *211 - 201036611
亂土-丙基]小甲基-1H_吡啶-2-酮（實例165步驟3)與4-氣基-3乙氧羰基苯基二羥基硼烷反應。類似實例141，使此反應
為無色固體。MS (m/e，ISP 之產物水解，而得標題化合物 負離子）= 498.1 [M-H+]。 實例171 {3-氯基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2-(1_甲基_6-酮基-1，6_二氫_ p比π定-3-基）-丙基]-聯苯_4_基丨_醋酸
步驟1 ·· {3’-氣基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6·酮基- 1，6-二氫-峨啶-3-基)-丙基]•聯苯_4-基丨·乙腈 類似實例150步驟2，使5-[2-(4-溴基-2-氯苯基）-1-羥基三 氟甲基-丙基]-1-曱基-1Η-吡啶-2-酮（實例165步驟3)與4-氰基 甲基苯基二羥基硼烷反應，而得標題化合物，為灰白色固 體。MS(m/e) = 461.3[M+H+]。 步驟2:{3’-氣基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基_6_酮基_ 1，6-二氮-p比咬-3-基)-丙基]-聯苯-4-基}-醋酸 類似實例156步驟2，使{3、氯基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1_曱 146644 -212- 201036611 基-2-(1-甲基-6-酉同基_ι 6--气 ，一虱-吨啶_3_基）-丙基]_聯苯斗基卜乙 腈以KOH水溶液水解，而俨
^而侍標題化合物，為無色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=478.1 [M-H+]。 3·-氯基-4·氟基_4’彻三氟_2•經基小甲基灿曱基各嗣基
類似實例150步驟2，使5-[2-(4-溴基-2-氣苯基卜^羥基小三 氟曱基-丙基]小甲基-1H-吡啶-2-酮（實例165步驟3)與4-氟基. 3-乙氧羰基苯基二羥基硼烷反應，而得標題化合物，為無 色泡沫物。MS (m/e) = 512.4 [M+H+]。 . 實例173 3’-氯基-3-曱氧基_4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2_(1_甲基_6_酮基· 1，6-—風比咬-3-基）-丙基]-聯苯基-4-叛酸曱酉旨
G 類似實例150步驟2，使5-[2-(4-漠基-2-氯苯基)小經基+二 氟曱基-丙基]-1-曱基-1H-吡啶-2-酮（實例165步驟3)與3-甲氧 基-4-甲氧羰基苯基二羥基硼烷反應’而得標題化合物，為 146644 •213- 201036611 灰白色固體。MS (m/e) = 510.2 [M+H+]。 實例174 3'-氯基-3-曱氧基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基4-曱基_2_(ι_曱基_6-酮基-1,6-一氫-p比咬-3-基）-丙基]-聯苯基_4_叛酸
類似實例141，使3'-氣基-3-曱氧基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶_3-基）-丙基]-聯苯基-4-羧 酸曱酯（實例173)水解，而得標題化合物，為灰白色固體。 MS (m/e，ISP 負離子）=494.1 [M-H+]。 實例175 4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(6-酮基-1,6-二氫-p比咬- 3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
步驟1 : 2-(4-溴基-2-氣苯基）-1-(6-甲氧基_P比唆-3-基）-乙酮 類似實例165步驟1，使6-甲氧基菸鹼酸轉化成氣化醯， 接著與4-溴基-1-溴基甲基-2-氣-苯反應，而得標題化合物 (並非完全純）’為淡黃色固體。 步驟2至3 : 3-(4-溴基-2-氣苯基）-144-三氟-2-(6-甲氧基·峨啶.3- 146644 -214- 201036611 基)-丁 -2-醇 類似實例165步驟2與3，使2-(4-溴基-2-氯苯基甲氧 基-峨咬-3-基）-乙酮以蛾曱烷進行烷基化，獲得2_(4_溴基_2_ 氯笨基）-1-(6-甲氧基-吡咬-3-基）_丙_丨_酮，使其進一步轉化成 標題化合物。無色油。MS (m/e) = 424.0 [M+H+]。 步驟4與5 : 4-{3_氣基-4_[3,3,3-三氟_2·羥基.2.(6-甲氧基·峨啶各 基)-1-曱基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸曱g旨 於3-(4-溴基-2-氯苯基H，U_三氟_2_(6_曱氧基吡啶冬基）丁 _ 2-醇（200毫克）在四氫呋喃（4J毫升）中之溶液内，添加三異 丙基硼烷（338毫克）。使混合物冷卻至_78。〇。逐滴添加正_ 丁基鋰在己烷中之1.6M溶液（0.62毫升）。將混合物於_78<>c 下授拌5小日守，且在至溫下1小時。添加水（4毫升），並授 拌15分鐘。以EtOAc萃取混合物。使有機相濃縮至乾涸。 類似實例151步驟8，使粗製二羥基硼烷與冬羥基苯甲酸甲 酯、醋酸銅（II)及吡啶反應，而得標題化合物（22毫克）。 ◎ 步驟6 : 4_{3_氣基-4_[3,3,3-三氟-2·羥基小甲基·2·(6•酮基4,6二 氫-ρ比咬-3-基)-丙基]-苯氧基}_苯甲酸 於4-{3-氯基-4-[3,3,3-三I -2-經基_2_(6_甲氧基_叶匕咬各基Η_甲 基-丙基]-苯氧基卜苯甲酸甲酯（22毫克）在二氧陸圜（〇沾毫 升）中之溶液内，添加濃HC1水溶液（88毫克）。將混合物在 航下擾拌1小時。使混合物濃縮至乾酒。使殘留物溶於 四氫呋喃（〇.1毫升）與甲醇（αι毫升）中。添加2MNa〇H水溶 液（0.22毫升），並將混合物於室溫下攪拌2小時。以Η。 水溶液使混合物酸化。蒸發有機溶劑。過濾沉澱物，以水 146644 -215- 201036611 洗滌，及乾燥’而得標題化合物，為無色固體（15毫克）。 MS (m/e，ISP 負離子）=466.0 [M-H+ ]。 實例Π6 3’-氣基-3-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-2-(6-曱氧基-P比啶_3_基）小 甲基-丙基]-聯苯基-4-羧酸甲酯
類似實例150步驟2，使3-(4-溴基-2-氣笨基三氟_2_(6 曱氧基-晚啶各基)-丁 -2-醇（實例175步驟3)與3-氟基—4-曱氧羰 基苯基二羥基硼烷反應，而得標題化合物，為無色泡沫物 。MS (_ = 498.2 [M+H+]。 實例177 3-氣基-3-氟基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基_2-(6-酮基_1，6_二氫 峨°定-3-基）-丙基]-聯苯基_4_缓酸
類似實例175步驟6，將3，-氯基-3-氟基_4,_[3,3 3_ = 基-2-(6-甲氧基比啶冬基）小甲基_丙基]_聯苯基斗羧酸—$ (實例176)首先以二氧陸園中2Ηα水溶 义甲酯 饮百U四顏 喃/曱醇中之NaOH水溶液處理，而得標題化合物，飞失 固體。MS (m/e，ISP 負離子）=468 ! [M_H+]。 無色 146644 '216- 201036611 實例178 3,3 -一 氣_4-[3,3,3-二氣-2-|%基-2-(6-甲氧基-11比°定_3_基）_1甲美丙 基]-聯苯基-4-羧酸甲酯
類似實例150步驟2，使3-(4-溴基-2-氣苯基三敦2的 〇 甲氧基_P比啶冬基）-丁 -2_醇（實例175步驟3)與3-氣基斗甲氧羰 基本基二經基棚烧反應，而得標題化合物，為無色、包、、末 物。MS(m/e) = 514.4[M+H+] 〇 實例179 3,3'-二氯 4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(6-酮基-1,6-二氫 比啶 _3 基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸
類似實例175步驟6，將3,3'-二氣4，-[3,3,3-三氟务經基_2_(6 甲氧基-峨啶-3-基）-1-甲基-丙基]_聯苯基_4-羧酸甲酯（實例 Π8)首先以二氧陸園中之HC1水溶液，接著以四氫呋喃/曱 醇中之NaOH水溶液處理，而得標題化合物.，為無色固體。 MS (m/e，ISP 負離子）=484.1 [M-H+ ]。 實例180 4,3 -二氯-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-2-(6-甲氧基-被啶-3-基）小甲基丙 146644 •217- 201036611 基]-聯苯基-3-羧酸乙酯
類似實例步驟2，使3-(4-溴基-2-氣苯基）_i，i，i-三氟-2-(6-曱氧基比啶-3-基）-丁 -2-醇（實例175步驟3)與4-氯基-3-乙氡羰 基苯基二羥基硼烧反應’而得標題化合物，為無色泡沫 物。MS(m/e) = 528.2[M+H+] 〇 實例181 4,3’-二氣_4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基_2_(6_酮基4,6_二氫比啶各 基）-丙基]-聯苯基各羧酸
類似實例Π5步驟6，將4,3,二氯邻，3,3_三氟_2經基邻 甲氧基-㈣-3-基H-曱基_丙基]•聯苯基领酸乙酿（實例 陶首先以二氧陸圜中之Ηα水溶液，接著以四氫咬…甲 醇中之臓水溶液處理，而得標題化合物，為無色固體。 MS (m/e，ISP 負離子）=484.1 [Μ-Η+ ]。 實例182 {3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基_1_甲其9 f基-2-(6-綱基-1,6-二氫哋啶_3 基）_丙基]-聯苯-4_基卜醋酸 146644 201036611
步驟1 : {3’-氣基-4’·[3,3,3-三氟-2-羥基-2-(6-曱氧基·ρ比啶各基)4-甲基-丙基]-聯苯-4-基}-乙腈 類似實例150步驟2，使3-(4-溴基-2-氯苯基三氟冬(6_ 曱氧基比咬-3-基）-丁 -2-醇（實例175步驟3)與4-氰基甲基苯基 Ο 二羥基硼烷反應，而得標題化合物，為無色泡沫物。MS (m/e) = 461.3 [M+H+] 步驟2 : {3’-氣基_4’·[3,3,3·三氟.2-羥基小甲基.2_(6_酮基4,6_二 氫比啶-3-基)-丙基]-聯苯-4-基[乙腈 於{3 -氣基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-2-(6-曱氧基‘啶各基）]甲 基-丙基]-聯苯-4-基}-乙腈(87毫克）在二氧陸圜（2 8毫升）中之 >谷液内，添加濃HC1水溶液(〇·31毫升）。將混合物在1〇〇t下 If拌1.5小時。於冷卻至室溫後，添加水，並以肋心萃取 〇〉昆合物。使有機相濃縮至乾涸，且使產物藉層析純化 (Si02，CH2Cl2/Me〇Hl:〇=>9:l)，而得標題化合物（59 毫克）， 為無色固體。MS (m/e) = 447.3 [M+H+ ]。 步驟3 : {3’·氣基_443,3,3•三氟_2_羥基小曱基_2·(6•鲷基^•二 氫-峨啶-3-基)-丙基]-聯苯_4_基丨醋酸 類似實例156步驟2，使{3，_氣基_4，_[3,3,3_三氟么羥基小甲 基-2-(6-酮基-1，6-二氫比咬各基丙基]聯苯冰基卜乙腈以 ΚΟΗ水溶液水解，而得標題化合物，為無色固體。ms (蛛 146644 -219- 201036611 ISP 負離子）= 464.1 [M-H+]。 實例183 3'-氣基-4'-[2-(l-乙基-6-0¾ 基-1，6-二氫-P比 u定-3-基）-3,3,3-三敗-2-經 基-1-曱基-丙基]-4-氟-聯苯基-3-羧酸乙酯
0^ 步驟1 : 5-[2-(4-溴基-2-氣苯基）-1-羥基-1-三氟甲基·丙基]-1H-桃 咬-2·嗣 類似實例182步驟2，使3-(4-溴基-2-氣苯基）-1，1，1-三氟-2-(6-甲氧基-吡啶-3-基）-丁 -2-醇（實例175步驟3)經由以二氧陸園 中之濃HC1處理，而轉化成標題化合物。無色固體。MS (m/e) = 41〇.l[M+H+]。 步驟2 : 5-[2-(4-溴基-2·氣苯基）-1-經基-1-三氟甲基.丙基]小乙 基-1Η-Ρ比咬_2_嗣 於5-[2-(4-溴基-2-氯苯基Η-經基-1-三氟甲基-丙基]_1Η-吡啶_ 2-酮（354毫克）在Ν，Ν-二曱基乙醯胺（4.7毫升）中之溶液内， 添加粉末狀碳酸鉀（131毫克）與碘化乙烷（141毫克）。將混 合物於室溫下攪拌過夜。添加水，並以EtOAc萃取混合物。 將有機相以水洗滌，及脫水乾燥（MgS〇4)。使產物藉層析 純化（Si〇2，CH2Cl2/MeOH 1:0 => 9:1)，而得標題化合物（324 毫 克）’為淡黃色油。MS (m/e) = 438.2 [M+H+ ]。 步驟 3 3’-氣基-4’-[2-(l-乙基-6-酮基-1，6-二氫-p比咬 _3_基）_3,3,3- 146644 -220- 201036611 三氟-2-經基-1-甲基-丙基]-4-氟-聯苯基-3-叛酸乙醋 類似實例150步驟2，使5-[2-(4-溴基-2-氣苯基）-1-經基_丨_三 氣甲基-丙基]-1-乙基-lH-p比σ定-2-1同與4-氣基-3-乙氧幾基苯某 二經基棚烧反應，而得標題化合物，為無色泡珠物。MS (m/e) = 526.3 [M+H+]。 實例184 3·-氣基-442-(l-乙基-6-酮基-1，6-二氫-峨啶-3-基）-3,3,3-三氟，2-經 基-1-曱基-丙基]-4-氟-聯苯基-3-羧酸
類似實例141，使3·-氯基-4·-[2-(1-乙基-6-酮基-1,6-二氫比 咬基）-3,3,3-二氟-2-經基-1-曱基-丙基]-4-氣-聯苯基-3-緩酸乙 酯（實例183)水解，而得標題化合物，為灰白色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=496.1 [M-H+ ]。 〇 實例185 3 -氯基-4'-[2-(l-乙基-6-酮基-l，6-二氫比咬-3-基）-3,3,3-三U-經 基-1-甲基-丙基]-3-氟-聯苯基-4-羧酸甲酯
類似實例150步驟2，使5-[2-(4-溴基-2-氯苯基）-1-經基-1-三 氟甲基-丙基]-1_乙基_1H-吡啶_2_酮（實例183步驟2)與3-氟基- 146644 •221 · 201036611 4-曱氧羰基苯基二羥基硼烷反應，而得標題化合物，為無 色泡沫物。MS (m/e) = 512.3 [M+H+ ]。 實例186 31-氯基-4’-[2-(l-乙基-6-酮基-1,6-二氫-p比啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥 基-1-曱基-丙基]-3-氟-聯苯基-4-羧酸
類似實例141，使3，-氣基-4，-[2-(l-乙基-6-酮基-1，6-二氫-叶匕 0疋-3-基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-丙基]-3-氣-聯苯基-4-緩酸曱 雖（實例185)水解’而得標題化合物，為灰白色固體。Ms (m/e，ISP 負離子）=496.1 [M-H+]。 實例187 3’-氯基-4’-[2-(l-乙基-6-酮基-1,6-二氫-峨啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥 基-1-甲基-丙基]-3-甲氧基-聯苯基_4_缓酸曱醋
類似實例150步驟2，使5-[2-(4-溴基-2-氯苯基）-1-羥基-u 氟甲基-丙基]-1-乙基-lH-p比咬-2-酮（實例183步驟2)與3-曱氧 基曱氣幾基苯基二經基棚烧反應’而得標題化合物，為 灰白色固體。MS (m/e) = 524.2 [M+H+]。 實例188 146644 -222- 201036611 3’-氯基-4'-[2-(l-乙基_6_酮基二氫_,比σ定各基)_3,3,3_三氣_2_經 基-1-甲基-丙基]-3-甲氧基_聯苯基冰繞酸
類似實例141，使3|_氯基_442_(1_乙基各酮基],6_二氫‘ 啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]冬甲氧基_聯苯基斗叛 Ο ι曱§曰（貝例187)水解，而得標題化合物，為灰白色固體。 MS (m/e，ISP 負離子）=508.1 [M-H+ ]。 實例189 2-氯基-4-{4-氯基各[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基_2_(1_甲基-㈣基_ 1,6-一氫比啶-3-基）-丙基]-苯氧基卜苯甲酸甲酯
步驟1與2 : 5-[2-(2-氣基-5-甲氧基苯基)·乙醯基H.曱基_m•峨 啶-2-酮 於1-曱基-6-酮基-1，6-二氫_吡啶各羧酸（7 95克）在N，N_二甲 基甲醯胺（385毫升）中之溶液内，添加丨，^叛基二咪唾（8 42 克）。將混合物在50°C下攪拌70分鐘。使混合物冷卻至_1〇 C ’並添加（2-氯基-5-甲氧基-苯基）_醋酸曱酯（1〇 61克）。分 次添加氫化納（在礦油中之60%分散液，6 59克），歷經3〇 146644 • 223 · 201036611 分鐘。使混合物慢慢溫熱至室溫’且攪拌6小時。將混合 物倒入冰水（800毫升）與飽和氣化銨水溶液（25〇毫升）中， 並以醋酸乙西旨萃取⑼。將有機相以鹽水洗務，脫水乾燥 (MgS〇4) ’過濾' ’及濃縮至乾涸。使殘留物溶於二甲亞颯 (100毫升）中。添加脑⑽克）與水（132毫升），且將混合 物加熱至14(TC，歷經5小時。於冷卻至室溫後，添加冰 水’並以醋酸乙I旨萃取混合物。將有機相以鹽水洗務，脫 水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮至乾涸’獲得淡褐色固 體。將固體以環己烷與少量二氯甲烷洗滌，而得標題化合 物，為無色固體。更多產物可藉由母液之層析純化 ((Si02，環己烷/EtOAc 7:3 => EtOAc)而獲得。無色固體（9 37 克）。MS (m/e) = 292.1 [M+H+]。 步驟3 . 5-[2-(2-氣基·5-曱氧基·苯基）_丙酿基]小曱基_ih_p比唆_ 2-酮 於5-[2-(2-氣基-5-甲氧基-笨基）_乙醯基]小曱基_1H_吡啶_2_酮 (9.35克）在四氫呋喃（ι10毫升）中之懸浮液内，以三份添加 氫化納（在礦油中之60%分散液’ 1.35克）。將混合物在4(rc 下攪拌1小時，然後置於冰浴中。逐滴添加碘化曱烧（5 〇1 克）。將混合物在〇t下攪拌10分鐘，且於室溫下2小時。 添加醋酸乙酯’並將混合物以水與鹽水洗滌。使有機相脫 水乾燥（MgS〇4)，過渡，及濃縮至乾酒。將殘留物以環己 烷洗滌，過濾，及乾燥，而得標題化合物，為灰白色固體 (9.45 克）。MS (m/e) = 306.2 [M+H+ ]。 步驟4 : 5-[2-(2·氣基-5-甲氧基-苯基)-1-經基-1·三氟甲基_丙基]_ 146644 -224- 201036611 1- 曱基-lH-p比啶-2-酮 類似實例165步驟3，使5-[2-(2-氯基-5-甲氧基-苯基）-丙醯 基]-1-甲基-1H-叶b 〇定-2-嗣與（三氟甲基）三曱基石夕烧及四曱基 氟化錢反應’而得標題化合物，為淡灰色泡珠物^ MS (m/e) =376.2 [M+H+]。 步驟5 : 5-[2-(2·氯基-5-羥基·苯基).1經基_ι_三氟曱基.丙基]小 甲基-lH-p比咬-2-酮 〇 類似實例147步驟5，使5-[2-(2-氯基-5-曱氧基-苯基）-1-經 基-1-三氟曱基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮與ΒΒγ3反應，而得 標題化合物’為淡黃色泡沫物。MS (m/e，ISP負離子）=360.0 [M-H+] 〇 步驟6 : 2-氣基-4-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基· 6·酮基.1,6-二氫比啶-3-基)-丙基]-苯氧基}_苯甲酸甲酯 類似實例151步驟8，使5-[2-(2-氣基-5-羥基-苯基）-1-經基小 二氣甲基-丙基H-甲基-1H-吡啶-2-酮與3-氣基-4-曱氧基-羰基 Q 苯基二羥基删烧、醋酸銅（II)及吡啶反應，而得標題化合 物’為無色固體。MS (m/e) = 530.1 [M+H+]。 實例190 2- 氣基-4-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基- 1,6-二氫比啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-苯甲酸
146644 -225- 201036611 類似貫例141，使2-氣基-4-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲 基-2-(1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-峨啶各基）_丙基]_苯氧基卜笨甲 酸甲酯（實例189)水解，而得標題化合物，為無色固體。 MS (m/e，ISP 負'離子）=514.3 [M_H+]。 實例191 2-氯基-4-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基_2_(1_甲基_6_酮基_ 1’6-—氫-p比咬-3-基）-丙基]-苯氧基苯曱酸
類似實例151步驟8，使5-[2-(2-氣基-5-羥基··苯基）-1_羥基 二氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡咬-2-酮（實例189步驟5)與3-氟 基-4-曱氧羰基苯基二羥基硼烷、醋酸銅⑼及吡啶反應， 而得標題化合物，為無色固體。MS (m/e) = 514.4 [M+H+]。 實例192 4-{4-氯基-3-[3,3,3-三氣-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基-l，6-二 氫-叶1：啶-3-基）-丙基]-笨氧基卜2-氟-苯曱酸曱酯
類似實例⑷’使2-氣基_4·{4-氯基-H3,3,3-三氟~2-羥基小甲 基-2-(1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基卜苯甲 146644 -226- 201036611 酸（實例191)水解，而得標題化合物，為無色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=498.1 [M-H+ ]。 實例193
5-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基-1,6-二 鼠-?比°定-3-基)-丙基]-笨氧基}-2-氧-苯甲酸乙酉旨
類似實例151步驟8，使5-[2-(2-氯基-5-羥基-苯基）-1-經基小 三氟甲基-丙基]-1-曱基-1H-吡啶-2-酮（實例189步驟5)與4-氟 基-3-乙氧羰基苯基二羥基硼烷、醋酸銅⑼及吡啶反應， 而得標題化合物’為無色泡沫物。MS (m/e) = 528.2 [M+H+]。 實例194
5~{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-甲基-6-酮基-1，6-二 氫-峨啶-3-基）-丙基]-苯氧基卜2-氟-苯甲酸
類似實例141 ’使5-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1·甲基-2-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-吡啶_3_基）_丙基]_苯氧基卜2_氟_苯曱酸 乙酷（實例193)水解，而得標題化合物，為無色固體。Ms 146644 -227- 201036611 (m/e，ISP 負離子）=498.1 [M-H+ ]。 實例195 2-氣基-5-{4-鼠基-3-[3,3,3-三氣-2-經基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酉同基-1，6-二氫-P比啶_3_基）-丙基]-苯氧基卜笨甲酸乙酯
類似實例151步驟8，使5-[2-(2-氯基-5-羥基-笨基）-1-經基-1-二氟曱基-丙基]-1-甲基_1Η-υ比咬-2-酮（實例189步驟5)與4-氣 基-3-乙氧羰基苯基二羥基硼烷、醋酸銅⑼及吡啶反應， 而得標題化合物，為無色泡沫物。MS (m/e) = 544.2 [M+H+]。 實例196 2-氣基-5-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基各酮基_ 1，6-二氫-峨啶各基）-丙基]-苯氧基}-苯曱酸
類似實例141，使2-氣基-5-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲 基-2-(1-曱基-6-酮基_1，6_二氫_吡啶_3_基）_丙基]苯氧基卜苯曱 酸乙酯（實例195)水解，而得標題化合物，為灰白色固體。 MS (m/e，ISP 負離子）=514.3 [M-H+]。 146644 -228- 201036611 實例197 4-{2,3-二氯冰[3,3,3-三氟麵基小甲基_2仆甲基销基-1 6 氫比啶冬基）_丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲酯
Ο 步驟1至3 : 5-[2-(2,3-二氣斗曱氧基-苯基）_丙醯基]·h甲基·1Η· 吡啶·2·酮 標題化合物係類似實例189步驟1-3，製自（2,3-二氣-4-曱 氧本基）酷酸曱酉旨與1-曱基-6-酮基-1,6-二氫-ρ比咬-3-叛酸。無 色固體。MS(m/e) = 340.1 [Μ+Η+]。 步驟4 : 5-[2-(2,3·二氣-4-曱氧基-苯基）_1·經基小三氟甲基_丙 基]小甲基-lH-p比咬-2-嗣 類似實例165步驟3，使5-[2-(2,3-二氣_4_曱氧基-苯基）_丙醯 〇 基]-1-甲基-1H-吡。定-2-酮與（三氟曱基）三甲基矽烧及四甲基 氟化銨反應，而得標題化合物，為無色固體。MS (m/e, ISP 負離子）= 408.2 [M-H+]。 步驟5 : 5-[2-(2,3·二氣-4-羥基-苯基)·1·羥基小三氟甲基·丙基]· 1·甲基-lH-p比啶-2-酮 類似實例147步驟5，使5-[2-(2,3-二氯-4-甲氧基-苯基）-1_羥 基-1-三氟甲基-丙基]-1-曱基-1Η-吡啶-2-酮與BBr3反應，而得 標題化合物，為淡黃色泡洙物。MS ISP負離子）=393.8 146644 • 229· 201036611 [M-H+]。 步驟6 : 4_{2,3_二氣-4-[3,3,3-三氣-2-經基-1-甲基-2-(1-甲基-6-輞 基-1，6-二氳-P比唆-3-基)-丙基]-苯氧基}-苯甲酸甲醋 類似實例151步驟8，使5-[2-(2,3-二氣-4-羥基-苯基）-1_羥基-1-三氟曱基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮與4-曱氧羰基苯基二 羥基硼烷、醋酸銅（II)及吡啶反應，而得標題化合物，為 無色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=528.2 [M-H+]。 實例198 4-{2,3-二氯-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-甲基-6-酮基-1，6-二 氫-说啶-3-基）-丙基]-苯氧基卜苯曱酸
類似實例141 ’使4-{2,3-二氯-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基_2_ (1-甲基-6-酮基-l，6-二氫-峨啶-3-基）·丙基]•笨氧基}-笨曱酸曱 西旨（實例197)水解，而得標題化合物，為無色固體。Ms (m/e，ISP 負離子）=514.3 [M-H+]。 實例199 4-{2’3-二氣-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-曱基-6-酮基-1,6-二 氫-峨啶-3-基）-丙基]-苯氧基丨_2_氟-笨曱酸甲酯 146644 -230- 201036611
類似實例151步驟8，使5-[2-(2,3-二氯-4-羥基-苯基）小羥基- 卜三氟曱基-丙基]-1-曱基-1H-吡啶-2-酮（實例197步驟5)與3-氟 基-4-甲氧羰基苯基二羥基硼烷、醋酸銅（II)及吡啶反應， 而得標題化合物’為無色固體。MS (m/e，ISP負離子）=546.2 [M-H+] 〇 實例200 4-{2,3-二氣-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基-1,6-二 氫-p比唆-3-基）-丙基]-苯氧基卜2-氟-苯曱酸
類似實例141，使4-{2,3-二氣-4-[3,3,3-三敗-2-羥基小甲基冬 (1-甲基-6-嗣基-1，6-二氫-峨啶-3-基）_丙基]_笨氧基}_2_氟_笨曱 酸甲酯（實例199)水解，而得標題化合物，為無色固體。 MS (ip/e，ISP 負離子）=532.1 [M-H+ ]。 實例201 M5-氣基-2-氟基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基_ι_曱基·2_⑴甲基_6_酉同基_ 1，6-二氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基卜2_氟_苯甲酸甲酯 146644 -231 - 201036611
步驟1 : 5_[2-(2-氣基·5-氟基_4-甲氧基-苯基）-丙醯基]小甲基 1H-P比唆_2-酮 類似貫例165步驟1，使1_曱基_6-嗣基-1,6-二氮-t?比α定_3_叛 酸轉化成氣化醯，接著與1-溴基曱基-2-氣基-5-氟基-4-曱氧 基-苯（CAS登入號[853569-69-4])反應，而得標題化合物。灰 白色固體。MS(m/e) = 310.2[M+H+]。 步驟2至3 . 5·[2-(2-氯基-5-氟基-4-甲氧基苯基）-1-經基-1·三氣 曱基-丙基]-1-甲基-1H-P比咬-2-網 類似實例165步驟2與3，使5-[2-(2-氣基-5-氟基斗曱氧基_ 苯基）-丙醯基]-1-曱基-1H-吡啶-2-酮以碘曱院進行烧基化， 獲得5-[2-(2-氯基-5-1基-4-曱氧基-苯基）-丙醢基]4_甲基4H-P比 。定-2-酮，使其進一步轉化成標題化合物。無色固體。Ms (m/e) = 394.1 [M+H+]。 步驟4 : 5-[2-(2•氣基-5·氟基-4_羥基-苯基）·1_羥基·;l三說甲基_ 丙基]_1_甲基-1H-P比咬-2·嗣 類似實例147步驟5 ’使5-[2-(2-氯基-5-氟基-4-甲氧基-苯 基）-1-經基-1-三氟甲基-丙基]-1-曱基-lH-p比π定_2_酮與BBr3反 應，而得標題化合物，為淡黃色泡沐物。]VIS (m/e) = 380.3 [M+H+] 〇 146644 - 232- 201036611 步驟5 : 4-{5-氯基-2-氟基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基_ 6-酮基-1,6-二氫·说啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯 類似實例151步驟8，使5-[2-(2-氣基-5-氟基-4-羥基-笨基）I 羥基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮與3-氟基-4-甲氧 羰基苯基二羥基硼烷、醋酸銅（II)及吡啶反應，而得標題 化合物，為灰白色固體。MS (m/e) = 532.2 [M+H+]。 實例202 4-{5-氯基-2-氟基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-甲基-6-酮基_ 1，6-·—鼠_1?比σ定-3-基）-丙基]-苯氧基丨-2-敗-苯甲酸
類似實例141 ’使4-{5-氯基-2-氟基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲 基-2-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-峨啶各基）_丙基]_苯氧基卜2_氣_ G 苯曱酸曱酯（實例201)水解，而得標題化合物，為無色固 體。MS (m/e，ISP 負離子）=516.3 [Μ-Η+]。 實例203 4 {3-乳基-4-[2-(l，5-一 曱基-6-酉同基-1，6-二氫-p比咬-3-基）-3,3,3-三 氟-2-輕基-1-曱基-丙基]_笨氧基卜2_氟_苯曱酸曱酯
步驟1至4 : 5·[2·(2·氣基-4-甲氧基·苯基）_1_羥基小三氟甲基· U6644 -233- 201036611 丙基]-1,3-二甲基-lH-p比咬-2-酮 標題化合物係類似實例189步驟1至4，製自（2-氣基-4-甲 氧基-苯基）-醋酸曱酯與1，5-二曱基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶_3_羧 酸（CAS [677762-39-9])。灰白色固體。]VIS (m/e) = 390.1 [M+H+]。 步驟5 : 5-[2-(2·氣基-4-羥基-苯基）_ι羥基小三氟甲基_丙基]_ 1，3·二曱基-1Η-Ρ比咬-2-嗣 類似貫例147步驟5 ’使5-[2-(2-氣基-4-曱氧基-苯基）-ΐ-經 基二氟甲基-丙基]-1,3-二甲基-1H-P比咬-2-酮與BBr3反應， 而得標題化合物’為無色固體。MS (nVe) = 376.2 [M+H+]。 〇 步驟6 : 4-{3-氣基-4·[2-(1，5-二曱基-6-酮基-1，6-二氫比啶-3-基）- 3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基丙基]-苯氧基}_2_氣苯甲酸甲酯 類似實例151步驟8 ’使5-[2-(2-氣基-4-羥基-苯基）小經基+ 二氟曱基-丙基]-1，3-二曱基-1Η-1Τ比咬-2-酮與3-氟基-4-曱氡|炭 基苯基二羥基硼烷、醋酸銅（11)及吡啶反應，而得標題化 合物’為無色固體。MS (m/e) = 528.2 [Μ+Η+ ]。 實例204 4-{3-氣基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酮基-1,6-二氫-p比咬-3-基）-3,3,3-三 〇 氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基}_2_氣-苯曱酸
類似實例141，使4-{3-氣基-4-[2-(l,5-二甲基-6-酮基-1,6-二 氫-吨啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-丙基]_苯氧基卜2_氟_笨 曱酸曱酯（實例203)水解，而得標題化合物，為無色固體。 146644 •234- 201036611 MS (m/e，ISP 負離子）=512.2 [M-H+ ]。 實例205 6-{3-氣基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酮基-1，6-二氫-吡啶-3-基3,3,3_三 氣-2-輕基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-二敦甲基-於驗酸曱西旨
類似實例163 ’使5-[2-(2-氣基-4-經基-苯基）-1-經基_ι_二氧 〇 曱基-丙基]-1，3-二曱基-1H-P比咬-2-酮（實例203步驟5)與6-氯 基-4-(三敗甲基）-於驗酸甲醋，於三乙胺與ι，4-二氮雙環并 [2.2.2]辛烧存在下反應，而得標題化合物，為灰白色固體。 MS (m/e) = 579.3 [M+H+]。 實例206 6-{3-氣基-4-[2-(l，5-二曱基-6-酮基-i，6-二氫-?比咬 _3_基）_3,3,3二 氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜4-三氟曱基_菸鹼酸
色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=563.2 [M-H+]。 曱基-菸鹼酸曱酯（實例163)水解，而得標: 實例207
146644 -235- 201036611
類似實例151步驟8，使5-[2-(2-氣基-4-羥基-苯基）-1-經基-1-三氟曱基-丙基]_1,3_二曱基-1H-吡啶-2-酮（實例203步驟5)與3-氯基-4-曱氧羰基苯基二羥基硼烷、醋酸銅（II)及吡啶反應， 而得標題化合物，為無色固體。MS (m/e) = 544.2 [M+H+ ]。 實例208 2-氯基-4-{3-氯基-4-[2-(1,5-二甲基-6-酮基-1，6-二氫-被啶-3-基）- 3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯曱酸
類似實例141，使2-氣基-4-{3-氣基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酮基- 1，6-二氫-吡啶_3_基）_3,3,3_三氟_2_羥基小曱基-丙基 >苯氧基卜 笨甲酸甲酯（實例207)水解，而得標題化合物，為無色固 體。MS (m/e，ISP 負離子）=528.2 [M_H+ ]。 實例209 6-{3-氯基_4-[2-(1，5-二甲基冬綱基_u_二氫吡啶_3基）3,3,3三 氟-2-羥基小甲基-丙基]_笨氧基}冬三氟甲基-於鹼酸 146644 -236- 201036611
於5-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）-1-經基小三ι曱基_丙基]_13二 曱基-lH-p比啶-2-酮（實例203步驟5，60毫克）在N，N-二甲基乙 醯胺（2毫升）中之溶液内，添加第三_ 丁基鉀（215毫克）與6_ 氣基-2-三氟甲基-菸鹼酸乙酯（81毫克）。將混合物於室溫下 攪拌1.5小時。添加0·2Μ LiOH水溶液（4.79毫升），並將混合 〇 物於至皿下授拌3小時，然後在冰浴中冷卻。以水 溶液使混合物酸化，且以醋酸乙酯萃取。使有機相濃縮至 乾涸，並使產物藉層析純化（(Si〇2，CH2Cl2/Me〇H 1:〇 => 3:1)。 灰白色固體（22 毫克）。MS (m/e) = 565.2 [M+H+]。 實例210 2-氣基-5-{3-氯基-4-[2-(l，5-二曱基-6-酮基-i，6-二氫-P比啶_3_基)_ 3,3’3-三氟-2-經基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-苯曱酸乙酯
類似實例151步驟8 ’使5^2_(2_氯基_4_羥基苯基羥基I —氣甲基-丙基二甲基_m_吡啶_2_酮（實例2〇3步驟與 、土 --乙氧羰基苯基二羥基硼烷、醋酸銅及吡啶反應， 而知·禚題化合物，為灰白色固體。MS (m/e) = 558 2 [M+H+]。 146644 - 237 · 201036611 實例211 2-氯基-5-{3-氣基-4-[2-(l，5-一曱基-6-酮基-l，6-二氫n定各基）_ 3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基}_笨甲酸
類似實例141，使2-氯基-5-{3-氣基-4-[2-(l，5-二曱基各酮基_ 1，6-二氫-吡啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基小曱基-丙基]_笨氧基卜 苯曱酸乙酯（實例210)水解，而得標題化合物，為灰白色 固體。MS (m/e, ISP 負離子）=528.2 [M-H+ ]。 實例212 5-{3-氟基-4-[2-(l，5-二曱基-6-g同基-1,6-二氫-P比咬-3-基）-3,3,3-三 氟-2-經基-1-曱基-丙基]_苯氧基}_2_氟_笨甲酸乙酯
類似實例151步驟8，使5_[2 (2_氯基斗羥基_苯基）+經基小 二氣甲基-丙基]4,3_二甲基_1]9[_吡啶_2_酮（實例2〇3步驟5)與3_ 乙氧幾基4-氟苯基二羥基硼烷、醋酸銅⑼及吡啶反應， 而得標題化合物’為無色固體。MS (m/e) = 542.2 [M+H+]。 146644 201036611 實例213 5-{3-氟基-4-[2-(l，5-一 甲基-6-酮基-1，6-二氫-p比。定 _3_基）_3,3,3-三 氟-2-羥基小甲基-丙基]_苯氧基}_2_氟_苯甲酸
類似實例⑷，使5_{3_氣基斗[2_(1，5_二甲基各酮基_16_二 氫-祉啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基}_2_氟苯 甲酸乙醋（實例212)水解，而得標題化合物，為無色固體。 MS (m/e，ISP 負離子）=512.2 [M-H+ ]。 實例214
4-{3-氣基-4-[2-(1，5-二曱基 _6_酮基 4,6_二氫砷啶各基）_3,3,3_·
步驟1 : 氣基_4·[2·(1，5_二甲基_6_嗣基从二氮·㈣各基)· 3,3,3-三氟-2-經基小甲基_丙基]-苯氧基}私搭 於W氣基-4-經基-苯基Η_經基小三氣甲基丙基叩二 甲基-财唆韻（實獅步驟5,8〇毫克）在Ν，Ν_二甲基乙 146644 •239· 201036611 添加4-氟基-2-(三氟甲基） 。將混合物於室溫下攪 醯胺（1.5毫升）中之經攪拌溶液内， 苯甲醛（63毫克）與碳酸鉋(208毫克） 拌3小時。添加水，並以醋酸乙酯萃取混合物。使有機相 脫水乾燥（MgS〇4)，過濾，及濃縮。使產物藉層析純化 (Si〇2，裱己烷/Ht0Ac 1:〇 =〉〇:1)，而得標題化合物（ιιι毫 克），為灰白色固體。Ms (m/e) = 548 2 [M+H+]。 步驟2 : 4-{3-氣基_4.[2·(1，5二甲基·6·酮基4,6_二氫嘁啶士基）_ 3,3,3-三氟-2-羥基小曱基丙基苯氧基}_2_三氟甲基_苯甲酸 在〇 C下’於4-{3-氮基-4-[2-(1，5-二曱基-6-g同基-ΐ，6-二氫-ρ比 定-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1_甲基·丙基]_苯氧基卜2_三氟甲基_ 苯甲路（105毫克）在第三-丁醇（1毫升）與2_甲基_2_ 丁烯（〇 12 毫升）中之溶液内，添加亞氣酸鈉（28毫克）與碟酸二氫鈉_ —水合物（34毫克）在水（〇·8毫升）中之溶液。將混合物在〇。〇 下攪拌10分鐘’並於室溫下4.5小時。以1Μ HC1水溶液使混 合物酸化’且以醋酸乙酯萃取。使有機相脫水乾燥 (MgSCU) ’過濾，及濃縮，而得標題化合物（1〇4毫克），為 無色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=562.1 [M-H+]。 實例215 3-氣基-4-{3-氣基-4-[2-(l，5-二曱基-6-酮基-1,6-二氫-峨啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基苯曱酸 146644 -240- 201036611
步驟 1 : 3-氯基-4-{3-氣基-4-[2_(l，5-二甲基-6-_ 基-1，6-二氫-(1比 咬-3-基)·3,3,3-三I -2-經基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜苯曱腈 類似實例156步驟1 ’使5-[2-(2-氣基-4-羥基-苯基）·；!_經美冬 Ο -— 二氟曱基-丙基]-1,3-二甲基-lH-p比咬-2-®](實例203步驟5)與3-氣基-4-氟基苯甲腈及碳酸絶反應，而得標題化合物，為無 色固體。MS(m/e) = 511.2[M+H+]。 步驟2 : 3-氣基-4·{3-氣基-4-[2-(1，5-二甲基-6-嗣基-l，6-二氫·叶匕 咬-3-基）-3,3,3-三I -2-經基-1-甲基-丙基]苯氧基苯甲酸 類似實例156步驟2，使3-氣基斗{3-氯基-4-[2-(1,5-二甲基-6-酮基-1’6-二氫-吡啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧 ◎ 基丨-苯甲腈以ΚΟΗ水溶液水解，而得標題化合物，為無色 固體。MS (m/e) = 530.0 [Μ+Η+ ]。 實例216 4 {3-氣基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酮基-i，6-二氫—比 0定 _3—基）_3,3,3-三 氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜3_氟_苯曱酸 146644 -241 · 201036611
步驟1 : 4-{3-氣基-4-[2-(l，5-二曱基-6-酮基-1，6-二氣-p比咬.3_基）_ 3,3,3-二氟-2-經基-1-甲基-丙基]•苯氧基}_3-氟.苯甲腈 類似實例156步驟1，使5-[2-(2-氣基-4-羥基·苯基）小經基小 三氟曱基-丙基]-1,3-二曱基-1H-吡啶-2-酮（實例203步驟5)與 3,4-二氟苯曱腈及碳酸铯反應’而得標題化合物，為無色 固體。MS (m/e) = 495·2 [M+H+ ]。 步驟2 : 4-{3-氣基-4-[2-(1，5-二甲基-6-酮基-1，6-二氫·ρ比咬-3-基）_ 3,3,3·三氟-2-經基-1-甲基·丙基]苯氧基}_3_氟_苯甲酸 類似實例156步驟2 ’使4-{3-氣基-4-[2-(l，5-二曱基-6-酮基-1,6-二氫-p比啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基}_3-氣-本曱如以KOH水溶液水解’而得標題化合物，為無色 固體。MS (m/e) = 514.4 [M+H+]。 實例217 6-{3-氣基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酮基-1，6-二氫-叶1：咬-3-基）-3,3,3-三 氟-2-經基-1-甲基-丙基]_苯氧基卜於驗酸甲酯 146644 -242- 201036611
類似實例163 ’使5_[2_(2_氣基斗羥基_苯基）小羥基小三氟_ 甲基丙基]-1，3_一甲基-IH-p比咬_2_酮（實例203步驟5)與6-氣- 〇 於驗酸曱酿，於三乙胺與1，4-二氮雙環并[2.2.2]辛烷存在下 反應，而得標題化合物，為灰白色固體。MS (m/e) = 511.2 [M+H+]。 實例218 6-{3-氯基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酮基-1>6-二氫-峨啶各基）_3 3,3_三 氟-2-經基-1-甲基-丙基]_苯氧基}_菸鹼酸
類似實例164，使6-{3-氯基-4-[2-(l，5-二甲基_6-酮基-1,6-二 氫-峨咬-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基}_於鹼酸 甲8曰（實例217)水解’而得標題化合物，為無色固體。ms (m/e，ISP 負離子）=495.1 [M-H+ ]。 實例219 4-{3-氯基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酮基-1,6-二氫-P比咬 _3_基）_3,3,3·三 146644 -243 - 201036611 氟*-2-經基小曱基-丙基]_苯氧基}_3_三氟曱基_苯甲酸
步驟1 . 4-{3-氯基·4·[2·(1，5·二曱基-6-酮基-1，6-二氫-峨啶-3-基）- 3,3,3·三氟-2-羥基.1-甲基·丙基]•苯氧基}_3_三氟甲基_苯甲醛 類似實例214步驟1，使5_[2_(2_氣基斗羥基_苯基）小羥基小 二氟曱基-丙基]-1，3-二甲基4Η-吡啶_2_酮（實例203步驟5)與4-氟基'3-(三氟甲基）苯甲醛，於碳酸鉋存在下反應，而得標 通化合物，為灰白色固體。MS (m/e) = 548.1 [Μ+Η+]。 步驟2 : 4-{3-氣基·4·[2-(1，5-二甲基-6-酮基-1，6-二氫-P比啶-3-基）- 3,3,3-三氟_2·羥基小甲基-丙基苯氧基}_3_三氟甲基_苯甲酸 類似實例214步驟2，使4-{3-氯基-4-[2-(1，5-二曱基-6-酮基-1,6-二氫-Ρ比啶—3-基）-3,3,3-三氟~2-羥基-1-曱基_丙基]_苯氧基卜3_ 二氟甲基-苯甲搭以亞氣酸鈉氧化’而得標題化合物，為 無色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=562.0 [Μ-Η+ ]。 實例220 4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(ι_甲基·6_酮基二 氣比咬基）-丙基]-本氧基}-2-二氣曱基_笨甲酸 146644 -244- 201036611
步驟1 : 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1·甲基·2-(1-甲基-6-鲷基. 1，6-二氫础啶·3_基）_丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-苯甲醛 類似實例214步驟1，使5-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）-1-羥基小 〇 三氟曱基-丙基Η-曱基-1Η-吡啶-2-酮（實例151步驟7)與4-氟 基-2-(三氟曱基）苯曱醛，於碳酸鉋存在下反應，而得標題 化合物，為無色油。MS (m/e，ISP負離子）=532.0 [M-H+]。 步驟2 : 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-2-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫说啶.3_基)丙基]_苯氧基}_2•三氟甲基·苯甲酸 類似實例214步驟2，使4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲 基-2-(1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-峨啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-2-三氟 甲基-苯曱醛以亞氣酸鈉氧化，而得標題化合物，為無色 〇 固體。MS (m/e，ISP 負離子）=548.1 [M-H+]。 實例221 2-氯基-4-{3-氣基冬[2-(5-氯基-1-曱基各酮基-1,6-二氫-p比啶各 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基卜苯曱酸甲酯
146644 -245 - 201036611 步驟1至4: 3-氣基-5-[2-(2.氣基-4-甲氧基-苯基)-1-羥基小三氟 甲基-丙基]-1-曱基-lH-nt咬-2-酮 標題化合物係類似實例189步驟1至4，製自（2-氣基-4-曱 氧基-苯基）-醋酸曱酯與5-氣基-1-曱基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3- 羧酸（CAS [677762-31-1])。灰白色固體。MS (m/e) = 410.1 [M+H+]。 步驟5 : 3-氣基·5-[2-(2-氣基_4-羥基苯基)小經基-1-三氟甲基· 丙基]-1·曱基·1Η_ρ比咬_2·剩 類似實例147步驟5，使3-氯基-5-[2-(2-氣基-4-曱氧基-笨 基Η-經基-1-三氟甲基-丙基]-1-曱基4Η-吡咬-2-酮與BBr3反應 ’而得標題化合物，為灰白色固體。MS (m/e，ISP負離子）= 393·8[Μ-Η+]。 步驟6 : 2-氣基-4-{3-氣基-4.[2-(5-氣基-1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-口比唆-3-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1·甲基-丙基]-苯氧基苯甲酸曱酯 類似實例151步驟8，使3-氣基-5-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）-1-羥基-1-三氟甲基-丙基]4_曱基_1H•吡啶·2_酮與3-氣基-4-曱氧 幾基苯基二羥基硼烷、醋酸銅（11)及吡啶反應，而得標題 化合物，為無色泡沫物。MS (m/e) = 564.1 [Μ+Η+]。 實例222 2-氣基-4-{3-氣基-4-[2-(5-氣基-1-曱基-6-酮基-1,6-二氫啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜苯甲酸 146644 -246- 201036611
類似實例141，使2-氯基-4-{3-氯基-4-[2-(5-氯基-1-曱基_6_酮 基-1,6-二氫-p比咬-3-基）-3,3,3-三就-2-經基-1-甲基-丙基]_苯氧 基卜苯甲酸甲酯（實例221)水解，而得標題化合物，為無色 固體。MS (m/e，ISP 負離子）= 550.0 [M-H+]。 6-{3-氯基-4-[2-(5-氯基-1-甲基_6_酮基^6,二氫峨啶各基
類似實例163，使3-氯基_5_[2 (2氣基_4羥基笨基)+羥基_ 1-三氟甲基-丙基H-甲基姐吨咬_2_酮（實例221步驟5)與6氯 基斗(三氟甲基）_於鹼酸甲醋，於三乙胺與二氮雙澤并 [2.2,2]辛院存在下反應，而得㈣化合物，為灰白色固體。 MS (m/e) = 599.1 [M+H+]。 實例224 6-{3-氯基-4-[2-(5-氣基-1-甲 基-6-酮基-1，6-二氫-峨啶_3_基）3,3 3 146644 -247- 201036611 二氣曱基-終驗酸 三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-4-三
類似實例164 ’使6-{3-氣基-4-[2-(5-氣基-1-曱基基工6 -—鼠_峨11 定各基）-3,3,3-二氣-2'經基-1-甲基-丙基]_笨氧笑1 土卜4-三 氟曱基-菸鹼酸曱酯（實例223)水解，而得標題化合物，、 灰白色固體。MS(m/e,ISP 負離子）= 583.0 [M-H+]。 實例225 3’-氣基-3-氣基-4'-(3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-p查淋-3-基-丙美） 聯苯基-4-羧酸
步驟1 : 3·(4-漠基-2-氣苯基）_1，1，1-三氣-2-p奎淋-3-基-丁 -2-醇 此化合物係類似實例58步驟2-5，製自2-氯基斗溴苯乙酮 (CAS 登入號 252561-81-2)與 3-溴基 4 琳（CAS 登入號 5332-24-1)。 淡黃色油。MS (m/e) = 446.1 [Μ+Η+]。 步驟2 : 3*-氣基-3-氟基-4’-(3,3,3-三氟-2-羥基小曱基-2-喹啉-3-基-丙基)-聯苯基-4-羧酸 此化合物係類似實例60步驟2，製自3-(4-溴基-2-氣苯基）-1,1，1-三氟-2-喳啉-3-基-丁 -2-醇與3-氟基-4-甲氧羰基苯基-二羥 146644 -248- 201036611 基硼烷（CAS登入號505083_04_5)。使所形成之酯藉由u〇h水 溶液（1N)之添加至反應混合物中而水解。淡黃色油。ms (m/e) = 504.1 [M+H+]。 實例226 3 -氯基-4-氟基-4’-(3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2_喹啉_3_基_丙基), 聯苯基-3-羧酸
此化合物係類似實例225，製自3-乙氧羰基冰氟苯基二羥 基删烧（CAS登入號874219-36-0)。淡黃色油。MS (m/e) = 5〇41 [M+H+]。 實例227 5-氣基-6-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-2-4；喏啉_6_基_丙 基)-苯氧基]-終驗酸
Ο Ο α
HO 步驟1 . 2-(2-氯基-4-曱氧基-苯基)_l_n奎β若琳·6_基-乙酮 將第三-丁基氯化鎂（CAS登入號677-22-5)在乙醚中之2Μ溶 液（5.9毫升）添加至THF (10毫升）中之2-氣基-4-曱氧苯基醋酸 (1.173克’ CAS登入號91367-09-8)内。將混合物於室溫下擾 拌30分鐘。添加6-唆号淋叛酸甲酯（1克，CAS登入號23088- 146644 -249- 201036611 23-5)在THF (3毫升）中之溶液，並將所形成之混合物挽掉過 夜。添加HC1水溶液（25%，1.5毫升）與水（3〇毫升），且以 EtOAc萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥，然後濃 紐成油狀物。使殘留物藉急驟式層析純化（Si〇2 , Et〇Ac/庚 烷1:2)，而得標題化合物（480毫克），為淡褐色固體。MS (m/e) = 313.2 [M+H+]。 步驟2 : 3_氯基-4_(3,3,3·三氟.2-羥基小甲基_2·ρ奎喏啉各基_丙 基）盼 此化合物係類似實例1步驟4至5，且類似實例ι47步驟 5，以ΒΒι：3之去除保§蒦，製自2-(2-氣基-4-曱氧基_苯基）_ι_ρ奎 喏ρ林-6-基-乙酮。淡黃色泡沫物。MS (m/e) = 381.2 [Μ+Η+ ]。 步驟3 : 5-氣基-6-[3-氣基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2·Ρ查喏琳_ 6-基-丙基）-苯氧基]-於驗酸 將DABCO (2毫克）添加至5,6-二氣菸鹼酸甲酯（27毫克， CAS.登入號 56055-54-0)、3-氣基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-ΐ_ 甲基 _2_ 喹喏啉-6-基-丙基）-酚（50毫克）及三乙胺（π毫克）在DMF (5毫 升）中之混合物内。將混合物於室溫下攪拌過夜。添加 LiOH水溶液（IN，1毫升）’然後攪拌2小時，以使中間物 酯水解。使混合物藉製備型HPLC純化（C18-管柱，溶劑梯 度液20-98% CH3 CN在0.1% HCOOH[水溶液]中），而得標題化 合物（10毫克），為白色泡沫物。MS (m/e) = 536.1 [M+H+]。 實例228 2-氯基-4，[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-ϊ»奎°若p林-6-基-丙 基)-苯氧基]-苯甲酸 146644 -250- 201036611
此化合物係類似實例82，製自3_氯基冰(3,3 3_三氟_2-羥基_ 1-曱基-2-4嘆Β林-6-基-丙基）_酚（實例227步驟2)。淡黃色泡沫 物。MS(m/e) = 537.2[M+H+]。 實例229 3'-氯基-4’-[2-(5-氰基_4_甲基塞吩_2_基)-3,3,3-三氟-2-經.基-1-曱 基-丙基]-3-氟-聯苯基-4-羧酸
步驟1 : 5-[2-(4-溴基-2-氣苯基）-1.經基·丙基]-3-甲基·魂吩-2-甲腈 Ο
G 於〇°C下，將正-丁基鋰（1.6M)在己烷中之溶液（0.18毫升） 添加至二異丙基胺（0.212毫升）在THF (2毫升）中之溶液内。 將混合物攪拌5分鐘，然後冷卻至-78X：。於_78。(3下，添加 3-曱基嘧吩-2-甲腈（184毫克，CAS登入號55406-13-8)，接著 攪拌30分鐘。於_78。(：下，添加2-(4-漠基-2-氣苯基）乙酮（248 毫克，CAS登入號749932-89-6，類似實例58步驟2，製自2-氯基-4-溴苯乙酮[CAS登入號252561-81-2])在THF (1毫升）中之 溶液。將混合物攪拌20分鐘，然後添加水(0.2毫升）。將混 合物於矽藻土上過濾，並濃縮成油狀物。使殘留物藉急驟 式層析純化（Si02，〇至100% EtOAc/庚烷），而得標題化合物 (100 毫克），為無色油。MS (m/e) = 370.0 [M+H+]。 146644 -251 - 201036611 步驟2 : 5-[2·(4-溴基-2-氣苯基）小經基4三氟甲基-丙基]_3·曱 基塞吩-2-曱腈 此化合物係類似實例58步驟4與5，製自5-[2-(4-溴基-2-氯 苯基Η-經基-丙基]-3-甲基-Ρ塞吩_2-甲腈。淡黃色油。MS (m/e, ISP 負離子）=436.3 [M-H+]。 步驟3 : 3’-氣基·4’·[2·(5·氰基_4·甲基·Ρ塞吩-2-基)-3,3,3-三氟-2-羥 基-1·甲基-丙基]-3·氣-聯苯基-4-叛酸 此化合物係類似實例60步驟2，製自5-[2-(4-溴基-2-氯苯 基Η-經基-1-三氟曱基-丙基]_3_曱基-嘍吩_2-曱腈與3-氟基-4-甲氧羰基苯基二羥基硼烷（CAS登入號505083-04-5)。使所形 成之醋藉由LiOH水溶液（1Ν)之添加至反應混合物中而水 解。淡黃色固體。MS (m/e，ISP負離子）=496.3 [M-H+ ]。 實例230 3'-氯基-4'-[2-(5-氰基-1-曱基-111-吡咯，2-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-3-氟-聯苯基-4-羧酸
此化合物係類似實例229，製自1-曱基p比η各-2-曱腈（CAS登 入號 34884-10-1)。淡黃色泡沫物。MS 498.1 [Μ+Η20]。 實例231 5-氯基-6-{3-氣基-4-[2-(6-氰基-5-曱基-P比。定-3-基）-3,3,3-三氟-2-經 基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜於鹼酸 146644 •252· 201036611
步驟1 : 5-蛾基-3_甲基·p比啶_2·曱腈 於0°C下’將NaN〇2 (738毫克）在水（3.2毫升）中之溶液添加 至5-胺基-3-曱基吡啶_2_甲腈（950毫克，CAS登入號252056-70-5)在5N HC1水溶液（8.2毫升）中之混合物内，然後在〇〇c下攪 拌10分鐘。於〇°C下，慢慢添加jq (2 6克）在水（3 2毫升）中 之溶液。在室溫下5分鐘後’添加水（10毫升），並於室溫 下再攪拌5分鐘。於〇°c下，添加Et0Ac (25毫升），接著為 6N NaOH水溶液（5.9毫升）。分離液相。將有機層以Na2S203 水溶液洗蘇’以Naz SO4脫水乾燥，然後濃縮。使殘留物藉 急驟式層析純化（Si〇2，〇至30% EtOAc/庚烷），而得標題化 合物（1_2克）’為淡黃色固體。MS (m/e) = 254.0 [M+H+]。 步驟2 : S-[2-(2-氣基·4_甲氧基笨基)小羥基-ΐ·三氟曱基·丙基]_ 3-甲基-峨啶-2-甲腈 標題化合物係類似實例58步驟2-5，製自1-(2-氯基-4-甲氧 苯基）-1-乙酮（CAS登入號41068-36-4)。於步驟3中，將5-峨基 3-曱基-吡啶-2-曱腈以異丙基氯化鎂/LiCl代替正-丁基鐘， 於-20°C下處理，以達成金屬化作用。淡黃色固體。Ms (m/e) = 383.2 [M+H+]。 步驟3 : 5-[2·(2-氣基-4-羥基-苯基）-1-羥基小三氟甲基_丙基]_3· 146644 -253- 201036611 甲基-p比咬-2-甲腈 標題化合物係類似實例147步驟5，製自5-[2-(2-氣基-4-甲 氧基-苯基)-1-羥基-丨_三氟曱基丙基]_3曱基_吡啶_2_甲腈。白 色固體。MS (m/e，iSP 負離子）=369 2 [M_H+]。 步驟4 : 5-氣基_6_{3-氣基_4-[2-(6-氰基-5-甲基峨啶_3_基）_3,3,3-三氟-2-經基.1_甲基·丙基]苯氧基卜菸鹼酸 標題化合物係類似實例227步驟3，製自5_[2_(2_氣基斗羥 基-苯基）-1-經基小三氟甲基_丙基]各甲基_p比啶_2_甲腈。MS (m/e, ISP 負離子）=524j [M_H+]。 實例232 2-氯基-4-{3-氣基-4-[2-(5-氰基-1-曱基-1H-吡咯-2-基）-3,3,3-三氟- 2-羥基-1-曱基_丙基]_苯氧基丨_苯曱酸
步驟1 : 5_[2-(2-氣基-4-甲氧基_苯基）小羥基小三氟甲基丙基]· 1-甲基-1H-P比咯-2-甲腈 標題化合物係類似實例58步驟2_5，製自1(2—氯基冰甲氧 苯基）-1-乙酮（CAS登入號41068-36-4)。於步驟3中，將吡咯_2 曱腈（CAS登入號34884-KM)以LDA代替正'丁基鋰，於_7〇c>c 下處理，以達成金屬化作用。淡黃色固體。Ms isp負 離子）= 371.1 [M-H+]。 146644 -254· 201036611 步驟2 : 5-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基)·1·經基-1-三氟曱基·丙基]-1-曱基-lH-p比洛-2-甲腈 標題化合物係類似實例147步驟5，製自5-[2-(2-氯基-4-甲 氧基-苯基Η-羥基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1Η-吡咯-2-曱腈。 白色固體。MS (m/e，ISP 負離子）=357.1 [Μ-Η+]。 步驟3 : 2-氣基·φ{3-氣基-4-[2·(5·氰基·1·甲基-1H-吡咯-2-基）_ 3,3,3·三氟·2·羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基卜苯甲酸 此化合物係類似實例82，製自5-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）-1-羥基-1-三氟甲基-丙基]+曱基_1H_吡咯_2_曱腈。白色泡沫 物。MS (m/e, ISP 負離子）=512.1 [M-H+]。 實例233 5-氣基-6-{3-氯基-4-[2-(5-氰基-1-曱基-1H-吡咯-2-基）-3,3,3-三氟- 2-罗至基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-於驗酸
標題化合物係類似實例227步驟3，製自5-[2-(2-氯基_4_經 基-苯基）-1-經基-1-三氟曱基-丙基]-1-曱基比0各-2-甲腈（實 例 232 步驟 2)。MS(m/e) = 516.0[M+H+]。 實例234 5-氯基-6-{3-氣基-4-[2-(5-氰基-4-曱基-p墓吩-2-基）-3,3,3-三I _2_經 基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜於驗酸 146644 -255· 201036611
步驟1 : 5仰.氣基_4_甲氧基·苯基H似小三氟甲基.丙基]. 3-甲基-ρ塞吩-2·甲腈 標題化合物係類似實例58步驟2_5，製自1(2_氯基斗曱氧 苯基）-1-乙酮（CAS登入號41068-36-4)。於步驟3中，將3曱基 <€吩-2-甲腈（CAS登入號55406-13-8)以LDA代替正_丁基裡， 於镇下處S，以達成金屬化作用。黃色油。㈣e，isp 負離子）=388.3 [M-H+]。 步驟2 : 5-[2-(2-氣基-4-羥基苯基）·1_羥基小三氟甲基·丙基]_3_ 甲基塞吩-2-甲腈 標題化合物係類似實例147步驟5，製自5-[2-(2-氣基-4-曱 氧基-笨基）-1-羥基小三氟甲基_丙基]各曱基_嘍吩_2_曱腈。淡 褐色泡沫物。MS (m/e，ISP 負離子）=374.2 [M-H+]。 步驟3 : 5-氣基_6-{3-氣基_4-[2-(5·氰基-4-甲基塞吩-2·基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1·甲基-丙基]_苯氧基卜菸鹼酸 標題化合物係類似實例227步驟3，製自5-[2-(2-氣基-4-羥 基-苯基）-1-羥基-1-三氟曱基-丙基；]各甲基_P塞吩_2_曱腈。白色 泡洙物。MS (m/e，ISP 負離子）=530.0 [M-H+ ]。 實例235 2-氯基-4-{3-氣基-4-[2-(5-氰基斗曱基-P塞吩-2-基）-3,3,3-三氟-2-羥 146644 -256- 201036611 基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜苯甲酸
此化合物係類似實例82，製自5_[(1S，2R)_2_(2_氣基斗羥基_ Q 苯基）·1_羥基小三氟甲基-丙基]-3-甲基-鳴吩-2-甲腈（實例234 步驟2)。白色泡沫物。MS (m/e，ISP負離子）=529.1 [M-H+]。 實例236 6-{3-氯基-4-[2-(5-氰基-1-曱基_iH_吡咯_2_基）_3,3,3_三氟_2_羥基_ 1-曱基-丙基]-苯氧基}_於驗酸
標題化合物係類似實例227步驟3，製自5-[2-(2-氣基-4-羥 基-苯基）-1-羥基-1-三氟甲基-丙基]-1-甲基-1H-毗咯-2-甲腈（實 例232步驟2)與6-氯基菸鹼酸甲酯（CAS登入號73781-91-6)。 白色泡沫物。MS (m/e，ISP 負離子）= 477.9 [M-H+]。 實例237 5-{2,3-二氯-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-曱基-6-酮基-1，6-二 氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基卜吡畊-2-羧酸曱酯 146644 •257· 201036611
類似實例163，使5-[2-(2,3-二氯-4-羥基-苯基）-1-羥基-1-三氟 甲基-丙基H-甲基-1H-吡啶-2-酮（實例197步驟5 ; 150毫克， 0.38毫莫耳）與5-氣基-2-嗒畊羧酸曱酯（67毫克，0.38毫莫 耳）、0.069毫升TEA及6毫克DABCO，在2毫升DMF中，於 室溫下反應4小時，獲得184毫克標題化合物，為灰白色固 體。MS (M+H+) = 532.1 實例238 5-{2,3-二氣-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小曱基-2-(1-曱基-6-酮基-1，6-二 氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-吡畊-2-羧酸
將1.2毫升THF中之5-{2,3-二氯-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-曱基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-吡畊-2-羧 酸甲酯（實例237 ; 160毫克，〇.3毫莫耳）以0.6毫升IN NaOH ◎ 水溶液處理，並於室溫下攪拌2小時。在添加1毫升IN HC1 後’將反應混合物以醋酸乙酯萃取兩次，且將合併之有機 相以水與鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空 中濃縮，獲得156毫克標題化合物，為白色固體。MS (M+H+) = 518.1 實例239 2-{2,3-二氣 _4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-曱基-6-酮基-1，6-二 氫-说啶-3-基）-丙基]-苯氧基卜2_甲基-丙酸乙酯 146644 -258- 201036611
使5-[2-(2,3-—氣-4-輕基-苯基）-1-經基-1-三敦甲基_丙基]_ι_甲 基-1H-吡啶-2-酮（實例197步驟5 ; 198毫克，0.50毫莫耳）與2_ 溴基-2-曱基-丙酸乙酯（〇 23毫升，15毫莫耳）溶於i毫升二 甲基乙醯胺中，並以60毫克Na0H (微細粉末狀）處理。在 室溫下攪拌3小時後，添加2-溴基-2-曱基··丙酸乙酯（ail毫 升，0.75毫莫耳），接著為30毫克Na〇H (微細粉末狀）。在 至溫下授拌19小時後’將反應混合物傾倒在冰-水（1〇毫升） 上’且以2N HC1水溶液調整pH至3。然後，以醋酸乙醋萃 取反應混合物兩次，將合併之有機相以水與鹽水洗滌，以 硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉急 驟式層析純化（8克Si〇2 ’ EtOAc/庚烧2:1)，獲得118毫克標題 化合物，為無色黏稠油。MS (M+H+) = 510.2 實例240 2-(2,3-一 氯-4-[3,3,3-三氟-2-輕基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基-1,6-二 氣比咬-3-基）-丙基]-本氧基}-2-曱基-丙酸
類似實例238，使2-(2,3-二氣-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-曱基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-2-曱基-丙 酸乙酯（實例239 ; 104毫克，0.2毫莫耳）在50°C下水解3小 時，獲得96毫克標題化合物，為白色固體。MS (M+H+) 146644 - 259 - 201036611 482.0 實例241 4-{3-氯基-4-[2-(l，5-二曱基-6-酮基-1，6-二氫 _p比咬 _3_基）_3 3 3-二 氟-2-起基-1-曱基-丙基]-笨氧基}_3_三氟^曱基_苯曱酸
步驟1 : 4-{3-氯基-4-[2-(l，S-二甲基·6-酮基-1>6二氫_p比啶_3·基）_ 3,3,3·三氟-2-羥基·1·曱基-丙基]苯氧基}_3·三氟甲基_苯甲醛 類似實例214步驟i，使5_[2_(2_氯基斗羥基_苯基Η_羥基小 二氟甲基-丙基]-1,3-二曱基-1Η-吡啶-2-酮（實例203步驟5)與4- 氟基-3-(三氟曱基）苯甲醛，在Ν，Ν_:甲基乙醯胺中，於碳酸 铯存在下反應，而得標題化合物，為灰白色固體。㈣ = 548.1 [M+H+] 〇 步驟2 : 4·{3-氣基-4-[2-(1，5-二甲基·6·酮基.认工氫·峨&从）-〇 3,3,3-三氟·2_羥基小甲基，基]_苯氧基}_3三氟甲基·苯甲酸 類似實例214步驟2，將4_{3_氯基斗[2_(1，5_二甲基_6酮基_ 砂二氯基）-3,3,3·三U經基+甲基·丙基]_苯氧基卜3_ 三氟甲基-苯甲路以亞氣酸納，於麟酸二氣納-二水合物存 在下在第二-丁醇2-甲基_2_丁晞與水中處理，而得標題化 合物’為無色固體。MS(她，Isp負離子）= 562〇[μη+]。 實例242 146644 -260- 201036611 2-{3-氣基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酮基-1，6-二氫-P比啶、3-基）_3,3 3 三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}斗三氟甲基_嘴咬_5_ 羧酸甲酯
類似實例163 ’使5-[2-(2-氣基-4-羥基-苯基）+羥基小三氟 曱基-丙基]-1,3-二甲基-1H-吡啶-2-酮（實例203步驟5)與2—氯 基-4-(三氟甲基）喊啶-5-羧酸鹽，於三乙胺與ι，4_二氣雙環并 [2.2.2]辛烧存在下反應’而得標題化合物，為無色固體。 MS (m/e) = 580.2 [M+H+]。 實例243 2-{3-氣基-4-[2-(1，5-二曱基-6-酮基-1，6-二氫-?比1>定_3-基）_3 3 3
Ο 氣·2_經基小曱基-丙基]-苯氧基M-三氟曱基-嘧啶_5_缓酸 類似實例141，使2-(3-氣基斗[2_(1，5_二曱基各酮基巧谷二 氩-吡啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_笨氧基}冰三氟 甲基^密咬-5-叛酸甲醋（實例242)水解，而得標題化合物， 146644 -261- 201036611 為無色固體。MS (m/e) = 566.1 [M+H+]。 實例244 3-鼠基-4-{3-氣基-4-[(lS，2S)-2-(l，5-二甲基-6-嗣基-1，6-二氫-p比。定 _ 3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜苯甲酸
步驟 1 : 3-氯基-4·{3-氣基-4-[(lS，2S)-2-(l，5-二甲基-6-飼基-1，6-二 氫-峨啶-3-基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]苯氧基}·苯平猜 與 3-氣基·4·{3_氣基-4_[(lR，2R)-2-(l，5_二曱基 _6_酮基.w-二氫 _峨 唆-3·基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-丙基]_苯氧基μ苯甲腈 3-氯基-4-{3-氣基-4-[2-(l，5-二曱基_6-酮基-1,6-二氫-吡啶_3_ 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基丨_苯甲腈（實例215 步驟1)係在Chiralpak AD管柱上藉對掌性HpLC分離成對掌異 構物，使用庚烷中之5%乙醇作為流動相，獲得標題化合❹ 物，為無色固體。 步驟 2 : 3-氣基-4-{3-氣基-4-[(lS，2S)-2-(l，S·二甲基 _6_ 酮基·以二 氫呲啶_3_基)-3,3,3-三氟-2-羥基小甲基·丙基]苯氧基苯甲酸 類似實例156步驟2，使3_氯基_4_{3_氯基斗[(ls，2s) 2 (i，5―二 甲基-6-酮基-L6-二氫4啶各基）·3,3,3_三氟_2_羥基小甲基-丙 基]-苯氧基卜苯甲腈以ΚΟΗ水溶液水解，而得標題化合物， 為無色固體。MS(m/e，ISP負離子）=：528」[ΜΗ+]。 146644 ^262- 201036611 實例245 3-虱基-4-{3-氣基-4-[(lR，2R)-2-(l，5-二曱基-6-酮基-1,6-二氫-I?比咬-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_笨氧基}_苯甲酸
類似實例156步驟2，使3-氣基斗丨3-氯基-4-[(lR，2R)-2-(l,5-二 甲基-6-酮基-1，6-二氳-吡啶-3-基）_3,3,3_三氟_2_羥基小曱基丙 基]-苯氧基}-苯曱腈（實例244步驟1)以K0H水溶液水解，而
得標題化合物，為無色固體。MS(m/e，Isp負離子）= 528 1 [M H+]。 實例246與247 6_{3_氣基冰[(1S，2S>2_(1，5_二曱基_6_酮基·u•二氫峨啶各基）_ 3,3,3-三氟-2-羥基小T基-丙基]_苯氧基}於鹼醆與 M3-氯基-4-[(lR，2R)-2-(l，5-二曱基冬酮基_16_二氫峨啶_3基)_
146644 - 263 - 201036611 一氟2羥基-μ甲基-丙基]_苯氧基卜菸鹼酸（實例Mg)係在 ChiralpakAD管柱上藉對掌性HPLC分離成對掌異構物’使用 庚烷中之15% (己醇+0.5%HC〇〇H)作為流動相獲得6{3氯 基-4-[(lS，2S)-2-(l，5-二曱基_6_酮基]，6_二氯咐。定各基似3_三 氟-2-經基-1-甲基-丙基]_苯氧基卜菸驗酸，為無色固體， (m/e，ISP 負離子）= 495.1 [M_H+]，與叫氣基领r,2r)2_(i5_: 曱基各酮基-U6-二氫-吡啶_3_基）·3,3,3_三氟·2_羥基d甲基丙 基]-苯氧基}-菸鹼酸，為無色固體，Ms (m/e, ISp負離子）= 495.1 [M-H+]。 實例248與249 4-{3-氣基-4-[(13,25)-2-(1，5-二曱基-6-酮基4,6_二氫_吡啶_3_基）_ 3,3,3-三氟_2-羥基-1-曱基-丙基]_笨氧基丨_2_氟苯甲酸與 4-{3-氣基-4-[(lR，2R)-2-(l，5-二甲基-6-酮基_丨，6_二氫啶各基）_
4-{3-氯基-4-[2-(1，5-二甲基-6-酮基-l，6-二氫 比啶 _3 基）3 3 3_ 二氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}_2_氟—苯甲酸（實例2〇4)係 在ChiralpakAD管柱上藉對掌性HPLC分離成對掌異構物，使 用庚烧中之15% (乙醇+0.5%HCOOH)作為流動相，獲得4_{3_ 氯基-4-[(lS，2S)-2-(l，5-二甲基-6-酮基-1，6-二氫 _吨 „定 _3—基）3,3,3_ 146644 -264- 201036611 三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基卜2_氟_苯甲酸，為無色固 體 ’ MS (m/e，ISP 負離子）=512.2 [M-H+]，與 4-{3-氯基 _4_ [(lR’2R)-2-(l，5-二甲基-6-酮基-1,6-二氫-p比咬-3-基）_3,3,3-三氣 _2_ 羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜2-氟-笨曱酸，為無色固體，MS (m/e, ISP 負離子）=512,2 [M-H+]。 實例250 5-氯基-6-{3-氯基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶各基）_ 3’3,3_二氟-2-經基小甲基-丙基]-苯氧基}-於驗酸曱酯
類似實例163 ’使5-[2-(2-氣基-4-羥基-苯基）-1-羥基小三氟 甲基-丙基]-1,3-二甲基-1H-吡啶-2-酮（實例203步驟5)與5,6-二 Ο 氣柊鹼酸甲酯，於三乙胺與1，4-二氮雙環并[2.2.2]辛烷存在 下反應，而得標題化合物，為無色固體。MS (m/e) = 545 2 [M+H+] 〇 實例251 5-氯基-6-{3-氣基-4-[2-(l，5-二曱基-6-酮基-l，6-二氫-P比啶-3-基）-3,3,3-三氣-2-經基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜於驗酸 146644 -265- 201036611
類似實例164 ’使5-氣基-6-{3-氯基-4-[2-(l,5-二曱基-6-酮基― 1,6-二氫-吡啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}_ 菸鹼酸甲酯（實例250)水解，而得標題化合物，為無色固 體。MS (m/e，ISP 負離子）=528.8 [M-H+ ]。 實例252 6-{3-氯基-4-[2-(l，5-二甲基 _6-酮基-l，6-二氫 4比咬 _3_基）_3,3,3-三 氟-2-經基-1-甲基-丙基;苯氧基卜5_甲基_於鹼酸
類似實例163 ’使卿-氣基斗經基苯基)小經基巧三g 甲基丙基]1，3-一甲基-lH-p比咬_2-_ (實例2〇3步驟5)與5_# 基氣基-3-曱基\1比〇定，於：r ρ»吐也1 、一乙胺與M-二氮雙環并[2.2.2]今 烧存在下反應。類似實例步驟 , c . y %2，使此反應之產物c KOH水溶液水解，而得標題化人私 碭化α物，為無色固體。MS (m/ ISP 負離子）=509.1 [M-H+]。 實例253 146644 -266- 201036611 2-{3-氣基-4-[2-(l，5-二曱基-6-酮基-1,6-二氫-峨咬-3-基）-3,3,3-三 氣經基-1-甲基-丙基]-苯氧基}_痛咬_5_羧酸曱酉旨
類似實例163，使5-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）_1_經基小三氟 甲基-丙基]-1，3-二甲基-1H-吡啶-2-酮（實例203步驟5)與2-氯基 嘧啶-5-羧酸甲酯，於三乙胺與U4_二氮雙環并[2_22]辛烷存 在下反應，而得標題化合物’為無色固體。MS (m/e) = 512 2 [M+H+] 〇 實例254 2-{3-亂基-4-[2-(l，5-二曱基-6-酮基-1，6-二氫-p比。定 _3_基）-3,3,3-三 I -2-經基-1-曱基-丙基]_苯氧基卜0密咬_5_叛酸
類似實例164，使2-{3-氯基-4-[2-(l，5-二甲基各酮基4各二 氫—比啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基卜嘧啶_5_ 羧酸甲酯（實例253)水解，而得標題化合物，為無色固體。 MS (m/e，ISP 負離子）=496.1 [M-H+]。 146644 -267- 201036611 實例255 6-{3-氣基-4-[2-(l，5-一曱基-6-酮基-1,6-二氣-p比 〇定 _3_基）_3,3,3-二 氟-2-經基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-2-曱基-終驗酸
步驟1 : 6-{3-氣基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酮基_1，6_二氫_p比啶-3_基）_ 3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基·丙基]-苯氧基}.2·甲基_於驗腈 類似實例163 ’使5-[2-(2-氯基-4-羥基-苯基）_丨_羥基_丨三氟 曱基-丙基]-1,3-二曱基-1H-吡啶-2-酮（實例203步驟5)與5-氰 基-2-氟基-6-甲基吡啶’於三乙胺與ι，4_二氮雙環并[2 2 2]辛 烧存在下反應’而得標題化合物，為無色固體。MS (m/e)= 492.1 [M+H+]。 步驟2 : 6-{3-氣基·4-[2-(1，5-二甲基-6-酮基-1，6-二氫_峨啶各基 3,3,3·三氟-2-羥基-1-甲基·丙基]•苯氧基}_2_甲基_菸鹼酸 類似實例156步驟2，使6-{3-氣基-4-[2-(1，5-二甲基_6-酮基-1’6-—氫-ρ比啶-3-基）-3,3,3-二氟-2-羥基小甲基_丙基]苯氧基卜2_ 甲基-菸鹼腈以KOH水溶液水解，而得標題化合物，為無 色固體。MS (m/e) = 511.2 [M+H+；]。
實例A 含有下列成份之薄膜塗層片劑可以習用方式製造： 146644 - 268 - 201036611 成份 每片劑 核. 式（I)化合物 1〇.〇毫克 200.0毫克 微晶性纖維素 23.5毫克 43.5亳克 含水乳糖 60.0毫克 7〇.〇毫克 波威 _ (povidone) Κ30 .12.5毫克 15.0毫克 澱粉羥基乙酸鈉 12.5毫克 Π.0毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 4.5毫克 (核重量） 120.0毫克 350.0毫克 塗膜： 羥丙甲基纖維素 3.5毫克 7.0毫克 聚乙二醇6〇〇〇 〇·8毫克 1.6毫克 滑石 1.3毫克 毫克 氧化鐵（黃色） 0.8毫克 1.6毫克 二氧化鈦 〇·8毫克 1.6毫克
Ο 將活性成份篩濾並與微晶性纖維素混合，且將混合物以 聚乙=基四氯吡咯嗣在水中之溶液造粒。將顆粒與澱粉羥 基乙酉夂鈉及硬脂酸鎂混合，且壓縮，而個別產生⑽或现 笔克之核。將核以上述塗膜水溶液/懸浮液上漆。 含有下列成份之膠囊 成份 式（I)化合物 乳糖 實例Β 可以習用方式製造·· 每膠囊 25.0毫克 150.0毫克 146644 201036611 玉米澱粉 滑石 將諸成份篩濾並混合 實例c 20.0毫克 5.〇毫克 且填入2號膠囊中。 注射溶液可具有下列組成： 式（I)化合物 明膠 酚 碳酸鈉
注射用水溶液 實例D 含有下列成份之軟明膠膠讀 膠囊内含物 式（I)化合物 黃壞 氫化大豆油 部份氫化植物油 大豆油 膠囊内含物之重量 明膠膠囊 明膠 甘油85%
Karion 83 二氧化鈦 3·〇毫克 150Ό毫克 4.7毫克 以獲得最後pH值為7 至1.0毫升 可以習用方式製造： 5.0毫克 8.0毫克 8.0毫克 34.0毫克 110Ό亳克 165.0毫克 75.0毫克 32·〇亳克 8.〇窀克（乾燥物質） 〇·4毫克
146644 -270- 201036611
黃色氧化‘載 U毫克 使活性成伤溶於其他成份之溫熱熔解物中 ，並將混合物 真適田大小之敕明膠膠囊中。將已充填之軟明膠膠囊根 據常用程序處理。實例E 备有下列成份之小藥囊可以習用方式製造：
式Φ化合物 乳糖，微細粉末 微晶性纖維素（AVICELPH 102) 50.0毫克 1015.0毫克 1400.0毫克 幾·甲基纖維素納 聚乙烯基四氫吡咯酮K30 14.0毫克 ϊ〇.〇毫克 硬脂酸鎂 矯味添加劑 10.0毫克 1-0毫克 Ο /、丨一π、、供I及羧甲基纖維 合’並以聚乙烯基四氫？比11各酮在水中夕、、Η入 丫又扣口物造粒。 粒與硬脂酸鎂及矯味添加劑混合，且埴入，丨姑I 领 且具入小樂囊中。 146644 -271 -

Claims (1)

  1. 201036611 七、申請專利範圍： 1，一種以下通式之化合物
    R1d 其中 A 為 C-Rlb 或 N; ◎ Rlc4Rld之一為-X-R6，其中 X係選自下列組成之組群：鍵結、_CH2_CH2-、_ch=ch_ 、-0-、-0-CH2-、-CH2-0-、-0_CH2-CH2-0-、-C(=0)--S(=〇)2-〇- . -C(=0)-NR7- > -NR7-C(=0)- ' -S(=〇)2-NR7 -、-NR7 -S(=0)2 -及-NR8 -，其中 R7為氫或C!-7-烷基，且 R8係選自下列組成之組群：氫、c]_7-烷基及吡啶基 ，該吡啶基環係被羧基取代； Q R6係選自下列組成之組群 苯基’該苯基係被選自羧基、羧基_Ci _7_烷基、羧 基-C卜7_烷氧基、Cu-烷氧羰基、Cy烷氧羰 基-Cn烧基、Ci—7·烷氧羰基_Cl_7-烷氧基及被 羧基或Ci — 7·烷氧羰基取代之(^3_7_環烷基之基團 取代，且此外，視情況被一或兩個取代基取代 ’取代基選自下列組成之組群：鹵素、鹵素_ Ci-7-烧基、Cy烧基、羥基、氰基、Cp7-院基 石黃醯基、Ci _ 7 -烧氧基及鹵素- 7 -燒氧基， 146644 201036611 苯基-c^-烷基，其中苯基係被選自羧基、羧基一 c卜7-烧基、羧基_Cl_7_烷氧基、（：卜7_炫氧羰基、 C卜7·烧氡羰基-C卜7-烷基及C卜7-烧氧羰基-Cn 烧軋基之基團取代，且此外，視情況被一或兩 個取代基取代，取代基選自下列組成之組群： ii素、素_7-烧基、c! -7-烧基、羥基、氰 基、Ch-烧基磺醯基、Cp7-烧氧基及鹵素-Ch-烷氧基， 雜芳基，該雜芳基係被選自羧基、羧基_c17_烷基 、叛基-c^7-烷氧基、Cl_7_烷氧羰基、Ci 7_烷氧 罗厌基_C! -·7-燒基及C! _7-炫氧数基-C〗_7-烧氧基之 基團取代，且此外，視情況被一或兩個取代基 取代’取代基選自下列組成之組群：鹵素、齒 素Cn烧基、Ch-说基、經基、氰基、（^卜7_炫 基磺酿基、Ci7_烷氧基及素（17_烷氧基， 雜環基’該雜環基係被選自羧基、羧基7_烷基 、叛基-C1.7-烧氧基、Ch-烧氧羰基、Ch-烧氧 幾基-C卜7_烷基及Ci _7_烷氧羰基_Ci _7_烷氧基之 基團取代， 且若 X 為-〇-、_C(=0)_NR7 -或 _nr7 _c(=〇)_， 則R6亦選自羧基_Cl-7_烷基與Ci 7_烷氧羰基_C17_ 娱•基； 而其他Rla、Rib、R1C、Rld&Rle係互相獨立選自下列組 成之組群 146644 201036611 鼠 C! - 7 -燒基、C3 - 7 _環院基- 7 _烧基、_素、自素-Cl -7 ~院基、鹵素_Ci _ 7 •烧氧基、鹵素_Ci _ 7 -烧基-續酿氧 基、經基、經基-Ci_7_炫*基、Ci-7_烧乳基、Cl·，-烧氧 基Ci_7~烧氧基、經基心卜了-烧氧基、胺基-Cl·?-烧氧基 、氰基、羧基、羧基-q_7-烷基、羧基-C^-烷氧基' Cl-7_烷氧羰基、C"-烷氧羰基·Α_7-烷氧基、（V7-烷 氧〶·基胺基-Cn烧氧基、Cn烧幾基氧基-C卜7-院氧 基、胺基羰基-C卜7-烷氧基、二-Cu-烷胺基、二-c2_7-烯基胺基及-烷基磺醯基胺基； R2係選自下列組成之組群：Ch-烧基、C3-7-環烷基-c卜7-烧基、羧基-C卜7-烷基、（：卜7-烷氧羰基-Cu-烷基、三 。坐基_7 -院基及苯基，該苯基係為未經取代或被一、 二或三個ii素基團取代； R3為氫或cv7-烷基； 或R2與R3和彼等所連接之碳原子一起形成C3 _C5環烷 基環； R4為雜芳基環，選自下列組成之組群：吡啶基、吡畊基 嘧啶基 °合啡基、2-酮基-1，2-二氯吡咬基、3奎,林基、 異喹啉基、唓啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、嘍唑 基、嘧吩基、吡唑并[^-a]吡啶基、咪唑并[u_a]吡啶 基、喳喏啉基、苯并嘍唑基、苯并三唑基、吲哚基、 吲唑基、3,4-二葡 二氫-1H-異喹啉基及3,4_二氫_2H_吡啶并
    146644 201036611 齒素、自素-Cl-7-炫基、氰基、Cl_7_燒基、^厂環 烷基-C卜7-烷基、Ch-烷氧基、Ci_7_烷氧基（卜厂 烷氧基、氰基-Cy-烷氧基、羥基{17_烷氧基、 *素烷氧基、羧基 '羧基_Ci十烷基、^基_ Ci-7-烷氧基、Ci丁烷氧幾基、。_7_烷氧幾基_Ci厂 烧基' Ch-烧氧羰基_Ci 7_^氧基， RR N-羰基_c卜^烷氧基，其中r9與Rl〇係獨立選 自氫或Cl-厂烷基，或R9與R10和彼等所連接之 氮原子一起形成雜環，選自四氫吡咯、六氫 p比咬、嗎福啉或硫代嗎福啉， 苯基，該笨基係為未經取代或被一、二或三個取 代基取代，取代基選自下列組成之組群：齒 素' _素-C"-燒基、Cu-烷基、羥基、氰基、 幾基、C"-烷氧羰基及氧基； 峨σ定基， 雜環基’選自四氫㈣與六氫心所組成之組群， 該雜環基環係為未經取代或被羧基或^+烷 氧基-幾基取代， 苯基·Ί7-院基， 苯基氧基，及 苯基-Cu-烧氧基； R5為氫或甲基； 或其藥學上可接受之鹽。 2·如請求項1之式I化合物，其中Agc_Rlb。 146644 201036611 3·如請求項i或2之式I化合物’其中Rlc與Rid之一為_XR6， 其中 x係選自下列組成之組群：鍵結、-〇12-〇12-、_〇1=(^- 、-a、-〇ch2-、-ch2-o-、-〇-ch2-ch2-〇-、_c(=0)_、 S(=〇)2-〇-、-C(=0)-NR7-、-NR7-C(=0)-、-S(=〇)2_NR7_、 NR7-S(=〇)2-及-NR8-，其中 R7為氫或Q —7_烷基，且R8係選自下列組成之組群：氫、 Ο ci-7·烷基及吡啶基’該吡啶基環係被羧基取代； R6係選自下列組成之組群 苯基’該苯基係被選自羧基、羧基_C1 7_烷基、羧基_ C卜7_烧氧基、c卜7_烷氧羰基、C卜7_烷氧羰基_Ci7_ 烧基、Cy烧氧裁基-Cy烧氧基及被竣基或q_7_ 烧氣Ik基取代之C3 _7 -環烧基之基團取代，且此外， 視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自下列 組成之組群：鹵素、鹵素-Cl_7_烷基、C17_烷基、 ❹ 羥基、氰基、C11烷基磺醯基、-烷氧基及鹵 素-Ci-7-烷氧基， 苯基-Cb7-烷基，其令苯基係被選自羧基、羧基_Ci 7_ 烷基、鲮基烷氧基、C1_7_烷氡羰基、C17_烷 氧羰基-C卜7_烷基及Q_7-烷氧羰基七卜厂烷氧基之 基團取代’且此外，視情況被一或兩個取代基取 代’取代基選自下列組成之組群：幽素、鹵素_ Q-7-烧基、Cl_7-烧基、經基、氰基、Ci 烷基續 酿基、（:卜7-烧氧基及鹵素-C1_7-烧氧基， 146644 201036611 雜务发 土’該雜芳基係被選自羧基 '羧基_Ci 7_烷基、 缓基-C!—7_燒氧基、Cl_7-烷氧羰基、Ci7_烷氧羰 土 Cn烧基及c卜^烧氧艘基炫氧基之基團 取代’且此外，視情況被一或兩個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：_素、鹵素_q_7烷 基、c卜7_烷基、羥基、氰基、CH_烷基磺醯基、 烧氧基及鹵素_C]_7_烷氡基， 雜裱基，該雜環基係被選自羧基、羧基（丨_7_烷基、 鲮基-Ch-烷氧基、C卜厂烷氧羰基、q_7_烷氧羰 基-cw-烧基及Cu-烷氧羰基_Ci 7_烷氧基之基團 取代， 且若 X為-0-、-C(=〇)-NR7-或-NR7-C(=0)-， 則R亦選自羧基-Ch-烧基與c〗_7-烷氧羰基_Ci 7_烧基； 而其他Rla、Rlb ' Rlc ' Rld及Rle係互相獨立選自下列組 成之組群：氫、_素及鹵素_7 -烧基。 4.如請求項1或2之式j化合物，其中Rl c為_x r6，其中 X係選自下列組成之組群：鍵結、-匸日2_^^2_、_(^=(31€- 〇_、_〇_CH2-、-CH2-0-、-0-CH2-CH2-0-、-C(=0)-、 S(=0)2-〇-、-C(=0)-NR7-、-NR7-C(=0)-、_S(=0)2_NR7_、 NR7 -S(=0)2 -及-NR8 -，其中 R7為氫或C^-烷基，且R8係選自下列組成之組群：氫、 Q _ 7 -烧基及P比咬基，該欢β定基環係被竣基取代； R6係選自下列組成之組群 笨基’ S亥笨基係被選自叛基、羧基_Ci _ 7 _燒基、叛基_ 146644 201036611 C卜7~烧氧基、Cu-院氧羰基、C卜7-烧氧数基-C卜7-烷基、Ch-烧氧羰基_Ci7_烧氧基及被羧基或Ci丁 炫氧為·基取代之C3 - 7 -環烧基之基團取代，且此外， 視情況被一或兩個取代基取代，取代基選自下列 組成之組群：鹵素、鹵素_(^-7-烷基、Ci_7-烷基、 羥基、氰基、Cw-烷基磺醯基、Cij-烷氧基及鹵 素-Cl -7 _烧氧基， 苯基-Cu-烷基，其中苯基係被選自羧基、羧基_C1 7_ 0 烧基、觀基-Ch-烷氧基、C卜7-烷氧羰基、C卜7-烷 氧叛基-Cu-烷基及C卜7_烷氧羰基_Ci_7_烷氧基之 基團取代’且此外’視情況被一或兩個取代基取 代，取代基選自下列組成之組群：鹵素、_素_ C卜7_烧基、C卜7_烧基、經基、氰基、（^ 7_烧基確 醯基、C^7-烧氧基及_素_(^_7-烧氧基， 雜芳基’該雜芳基係被選自羧基、羧基_C17_烷基、 Q 叛基烷氧基、q-7-烷氧羰基、Cl_7_烷氧羰 基-C卜·7-烧基及C卜7_烷氧羰基-Cy烷氧基之基團 取代，且此外，視情況被一或兩個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：鹵素、鹵素<17_烷 基、c卜7_烷基、羥基、氰基、€卜7_烷基磺醯基、 Ci-7·烷氧基及鹵素-7-烷氧基， 雜環基’該雜環基係被選自羧基、羧基烷基、 敌基A·7-烷氧基、Ch-烷氧羰基、Ch_烷氧羰 基-Cl—7-烧基及Cu-烷氧羰基-Cu-烷氧基之基團 146644 201036611 取代， 且若 X 為-Ο-、-C(=0)-NR7 -或-NR7 -C(=〇)_， 則R6亦選自羧基-C〗—7-烷基與Ci7_烷氧羰基—Ci 7 -烷基； 及RU、Rib、Rld及Rle係互相獨立選自下列組成之組群： 氫、鹵素及鹵素- 7 -烧基。 5·如凊求項1或2之式I化合物，其中Rl a、Ri b、R1 c、Ri d及 Rle中不超過三個為氫。 6.如請求項1或2之式I化合物，其中R6係選自下列組成之組群 苯基，該苯基係被選自羧基、羧基_Ci 7_烷基、羧基_ Ch-炫氧基、C卜7_烷氧羰基、〔卜厂烷氧羰基七卜^ 烧基、（V7-烧氧羰基（卜7_烷氧基及被羧基或& 7_ 烧氡羰基取代之C3_7·環烷基之基團取代，且此外， 視情况被一或兩個取代基取代，取代基選自下列 組成之組群：鹵素、鹵素_C1 7_烷基、q 7烷基、 羥基、氰基、C^7-烷基磺醯基、Ci_7_烷氡基及鹵 素-Cl - 7 -烧氧基， 苯基-C^7·烧基，其中苯基係被選自羧基、緩基 烧基、叛基-Ch-烷氧基、c〗—7-烷氧羰基、^ ?_烧 氧羰基（卜7·烷基及C1_7_烷氧羰基七卜厂垸氧基之 基團取代’且此外，視情況被—或兩個取代基取 代’取代基選自下列組成之組群：_素、齒素 Ch-炫基、Cl_7·烧基、羥基、氰基、Ci 烷基磺 酿基、Cl - 7 -院氧基及_素-Cl _ 7 -院氧基， 雜芳基，該雜芳基係被選自羧基、羧基燒夷、 146644 201036611 缓基-Cn烧氧基、Cl_7_烷氧羰基、Ci 7_烷氧羰 基-Cu-垸基及C卜7_烷氧羰基_Ci 7_烷氧基之基團 取代，且此外，視情況被一或兩個取代基取代， 取代基選自下列組成之組群：鹵素、齒素-烷 基、Ci-7··烷基、羥基 '氰基' Ci 7_烷基磺醯基、 c^-烧氧基及鹵素_c17_烷氧基，及 雜環基，該雜環基係被選自羧基、羧基_C17_烷基、 ^ 羧基Ά_7-烷氧基、C17_烷氧羰基、Ci 7_烷氧羰 基-c!-7-烷基及C1_7_烷氧羰基_cl-7_烷氧基之基團 取代。 7·如凊求項1或2之式I化合物，其中r6為 笨基，该笨基係被選自羧基、缓基_Ci 7 _烧基、羧基_ Ch-炫氧基、Ch-烷氧羰基、Cl-7_烷氧羰基必_7_ 烷基、Cu-烷氧羰基力7_烷氧基及被羧基或Cl 7_ 院氧幾基取代之C3 _7 -環烧基之基團取代，且此外， Q 視情況被一或兩個取代基取代’取代基選自下列 組成之組群：_素、鹵素_Ci 7_烷基及C卜7烷氧基 ，或 笨基-c^-烷基，其中苯基係被選自羧基、羧基_Ci 7_ 烧基、C卜7_燒氧羰基及Ci 7_烷氧羰基七^烷基之 基團取代，且此外’視情況被一或兩個取代基取 代’取代基選自下列組成之組群：鹵素、ώ素_ Ci ·7 -燒基及7 -燒氧基。 8.如請求之式I化合物，其中妒為 146644 201036611 雜芳基’該雜芳基係選自下列組成之組群：吡啶基、 。合呼基、吡畊基、嘧啶基、哼唑基、吡唑基及 [1，2,4]气二唑基，且該雜芳基係被選自羧基、羧基-Q—7-燒基 '羧基_Ci 7_烷氧基、Ci 7_烷氧羰基、 C卜7貌氣幾基-C卜7-烧基及C卜7_炫氧幾基-Q - 7_烧 氧基之基團取代，且此外，視情況被一或兩個取 代基取代，取代基選自下列組成之組群：_素、 素-c卜7-烷基、（ν7-烷基、羥基、氰基、c丨-7-烷 基績醯基、Cu-烧氧基及鹵素-C〗_7-烧氧基。 9·如請求項1或2之式I化合物，其中R6為 雜環基’該雜環基係被選自羧基、羧基_C1 _7_烷基、 緩基-Cn院氧基、Cn烧氧幾基、Cy烧氧徵 基-C!-7-烷基及（：卜7-烷氧羰基-Cu-烷氧基之基團 取代。 10·如請求項i或2之式I化合物，其中X係選自下列組成之組 群：-0-、_〇_CH2-、-CH2-0-及-o-ch2-ch2-〇-。 11. 如請求項1或2之式I化合物，其中X係選自下列組成之組 群：鍵結、-CH2-CH2-及-CH=CH-。 12. 如請求項1或2之式j化合物，其中X係選自下列組成之組 群·七(=〇)-、-S(=0)2 -〇-、-C(=0)-NR7 -、-NR7 -C(=0)-、-S(=0)2 -NR7-、-NR7-S(=0)2-及-NR8- ’ 其中 R7為氫或Cl-7_烧基，且 R8係選自下列組成之組群：氫、（^_7-烷基及吡啶基，該 11比啶基環係被羧基取代。 13. 如請求項1或2之式I化合物，其中R2為Cl _7-烷基。 146644 -10- 201036611 14.如請求項1或2之式I化合物，其中R3為氣。 Κ如請求項⑷之式！化合物，其中R4為雜芳基環，選自下 2組成之組群：吡啶基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、2. 土-u-二氫峨咬基、如林基、異如林基”幸蛛基、咐口各基 、峨唑基、咪唑基、嘍唑其、 卷丄基、噻吩基、吡唑并[l，5-a]吡啶 基、咪唾并[U-咖卜定基”查嗜琳基、苯并雀嗤基、苯并 ^坐基、《基、㉔基、3,4_二氫业_異Μ基及^•二 Ο ❹ 心并[3,2佩4㈣基，該雜芳基環係為未經取代 =-、二或三個取代基取代，取代基選自下列組成之 、:：：南素、氰基〜m院氧基及苯基，該 本土係為未經取代或_基或Ci7嘴氧縣取代。 16·如請求項！或2之式！化合物，其中R4為雜芳基環，選自下 列組成之組群：峨咬基”㈣基、-基-U-二氫t定基 ^啦基、異如林基”比哈基”塞吩基”比嗤并[⑽比 咬基及4心林基，該雜芳基環係為未經取代或被一、二 ^個取代基取代’取代基選自下列組成之組群：齒 氰基Cl-7_烷基、Cl·7-烷氧基及苯基，該苯基係為未 、丄取代或被鲮基或ci-7_烷氧羰基取代。 求項1或2之式I化合物，其中R4為雜芳基環，選自下 列組成^組群：峨。定基”比呼基及2-嗣基二氫峨咬基 、u雜芳基ί衣係為未經取代或被一、二或三個取代基取 $ :取代基選自下列組成之組群：由素、氰基、c"-烷 土 Cl·7-烷氧基及苯基，該苯基係為未經取代或被羧基 或Cl_7_貌氧羰基取代。 146644 * 11 - 201036611 士明求項1或2之式I化合物，其中R4為雜芳基環，選自下 列、’且成之組群··咬P林基、異峻P林基、吹唾并[Μ咖比咬基 及4 °若啉基’該雜芳基環係為未經取代或被一、二或三 個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：_素、氛 基、q_7-烷基、C1_7_烷氧基及苯基’該苯基係為未經取 代或被羧基或Ci ·7-烷氧羰基取代。 19.如請求項1或2之式I化合物，其中R5為氫。 20·如請求項1之式I化合物，其係選自下列組成之組群 4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-曱基-吨啡_2_基> 丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸乙酯， 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(5-甲基_-(1比11井_2_基） 丙基l·苯氧基甲基}-苯曱酸， 3-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-曱基-吡啩_2_基）_ 丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸甲酯， 3- {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(5-甲基-吨啩_2_基 丙基]-苯氧基曱基}-苯曱酸， 丰{3-氯基-4-[(1艮2尺)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(5-甲基_!1比 〇 p井-2-基）-丙基]-苯氧基曱基}-苯甲酸乙酯’ 4- {3-氣基-4-[(lR，2R)-3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-2-(5-甲基_吹 啩-2-基）-丙基]-苯氧基甲基卜笨甲酸， 4-{3-氯基-4-[(lS，2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(5-甲基 _吨 11 井-2-基)-丙基]-苯氧基曱基}-笨甲酸乙酯’ 4-{3-氣基-4-[(lS，2S)-3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-2-(5-甲基4比 畊-2-基)-丙基]-苯氧基甲基}-苯甲酸’ 146644 -12- 201036611 4-(2-{3-氣基-4-[3,3,3-二氣-2-經基-1-曱基-2-(5-曱基-p比 17井-2_ 基)-丙基]-苯氧基}-乙氧基）-苯甲酸甲酯， 4-(2-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(5-甲基-吡畊-2-基）-丙基]-苯氧基}-乙氧基）-苯曱酸， (4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-曱基-吡畊-2-基)-丙基]-苯氧基曱基}-苯基）-醋酸曱酯， (4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(5-曱基-吡畊-2-基）-丙基]-苯氧基甲基}-苯基）-醋酸， ^ 3-氣基-4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(5-甲基-吡 畊-2-基）-丙基]-苯氧基曱基}-苯曱酸甲酯， 3- 氯基-4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(5-甲基-吡 畊-2-基)-丙基]-苯氧基曱基}-苯曱酸， 4- {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(5-曱基-p比畊-2-基）-丙基]-苯氧基曱基}-3-甲氧基-苯甲酸曱酯， 4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(5-曱基4比畊-2-基）-^ 丙基]-苯氧基曱基}-3-曱氧基-苯曱酸， 2-(4-{3-氮基-4-[3,3,3-二氣-2-輕基-1-曱基-2-(5-曱基-p比 11 井-2_ 基）-丙基]-苯氧基甲基}-苯基）-丙酸曱酯， 2-(4-(3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(5-甲基-吡畊-2-基）-丙基]-苯氧基甲基}-苯基）-丙酸， 4-{3-氣基-4-[2-(2-鼠-ρ比σ定-4-基）-3,3,3-二銳-2-輕基-1-甲基-丙 基]-苯氧基甲基}-苯曱酸乙酯， 4-{3-氣基-4-[2-(2-氣-口比α定-4-基）-3,3,3-二亂-2-經基-1-甲基-丙 基]-苯氧基甲基}-苯曱酸， 146644 -13- 201036611 4-{3-氯基-4-[2-(2-氯-峨啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯氧基曱基}-3-曱氧基-苯曱酸曱酯， 4-{3-氣基-4-[2-(2-氣啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯氧基甲基}-3-曱氧基-苯甲酸， (4-{3-氯基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基曱基}-苯基)-醋酸曱酯， (4-{3-氯基-4-[2-(2-氯-峨啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基曱基苯基)-醋酸， 4-{3-氯基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯氧基磺醯基卜苯曱酸， 4-{3-氣基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯曱醯胺基}-苯曱酸， 2-{3-氣基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯甲醯胺基}-異菸鹼酸甲酯， 4-({3-氣基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯曱醯基卜曱基-胺基）-苯曱酸曱酯， £ u 2-{3-氣基-4-[2-(2-氣-吡咬-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯曱醢胺基}-異菸鹼酸， 4-({3-氯基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯甲醯基卜甲基-胺基）-苯甲酸， 2-{3-氯基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙 基]-苯曱醯胺基}-哼唑-4-羧酸， 1-{3-氯基-4-[2-(2-氯-p比咬-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙 基]-苯甲醯基}-六氫吡啶-4-羧酸乙醋， 146644 -14- 201036611 l-{3-氯基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙 基]-苯甲醯基}-六氫吡啶-4-羧酸， (3-{3-氣基-4-[2-(2-氣-?比°定-4-基）-3,3,3-三氣-2-經基-1-甲基_ 丙基]-苯曱醯胺基卜吡唑小基醋酸乙酯， (3-{3-氣基-4-[2-(2-氣-峨 °定-4-基）-3,3,3-二乱-2-每基-1-甲基_ 丙基]-苯甲醯胺基}-吡唑小基）-醋酸， 4-({3-氣基-4-[2-(2-氯-?比嗔-4-基）-3,3,3-三氟-2-輕基-1-甲基_ 丙基]-苯曱醯胺基曱基）-苯曱酸甲酯， 4-({3-鼠基-4-[2-(2-氣-?比 °定-4-基）-3,3,3-二氣-2-經基-1-甲基-丙基；μ苯甲醯胺基卜甲基）-苯曱酸， (4-{3-鼠基-4-[2-(2-氣-ρ比 °定-4-基）-3,3,3-二氣-2-¾ 基-1-甲基-丙基]-苯曱醯胺基}-苯基）-醋酸甲酯， (4-{3-氣基-4-[2-(2-氣-?比°定-4-基）-3,3,3-三氣-2-輕基-1-曱基-丙基]-笨曱醯胺基}-苯基）-醋酸， 3-{3-氣基-4-[2-(2-氣-峨°定-4-基）-3,3,3-二亂-2-經基-1-甲基-丙 基]-苯甲醯胺基卜苯曱酸曱酯， 氣基-4-[2-(2-氣-?比咬-4-基）-3,3,3-二氣-2-¾ 基-1-甲基-丙 基]-苯曱醯胺基}-苯曱酸， [4-({3-亂基-4-[2-(2-亂比 ϋ定-4-基）-3,3,3-二氣-2-¾ 基-1-甲基_ 丙基]-苯甲醯胺基}-曱基）-苯基]-醋酸乙酯， [4-({3-氯基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基· 丙基]-苯曱醯胺基}-曱基）-苯基]-醋酸， 6-{3-鼠基-4-[2-(2-乳-口比唆-4-基）-3,3,3-二鼠-2-經基-1-甲基-丙 基]-苯甲醯胺基}-吡啶-2-羧酸， 146644 -15- 201036611 3-{3-氣基-4-[2-(2-氯-吡咬-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙 基]-苯曱醯胺基}-丙酸曱酯， 3-{3-氣基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯曱醯胺基}-丙酸， 5-{3-氣基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯基}-[1,2,4]崎二唑-3-羧酸乙酯， 5-{3-氣基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯基}-[1，2,4]哼二唑-3-羧酸， 3|-氣基-4’-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-聯苯基-4-羧酸曱酯， 3'-氣基-4'-[2-〇氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-聯苯基-4-羧酸， 3、氣基-4'-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-聯苯基-3-羧酸乙酯， 3’-氯基-442-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-聯苯基-3-羧酸， 3'-氣基-4’-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-3-氟-聯苯基-4-羧酸曱酯， 3’-氣基-442-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-3-氟-聯苯基-4-羧酸， 3-{3'-氯基-4'-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-聯苯-4-基}-丙酸， 3|-氯基-4'-{2-[2-(3-乙氧羰基-苯基）-吡啶-4-基]-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基聯苯基-3-羧酸乙酯， 146644 -16- 201036611 4'-{2-[2-(4-羧基-苯基）-p比啶-4-基]-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基}-3，-氯-聯苯基-4-羧酸， 4- {3-氯基-4-[3,3,3-二氣_2-备基-1-曱基_2-(2-曱基-p比咬-4-基）-丙基]-苯氧基}-苯甲酸’ 3- {3-氯基-4-P，3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2-曱基-吡啶-4-基）-丙基]-苯氧基}-苯甲酸’ 3·-氯基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-吡啶-4-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸， 3匕氯基-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-吡啶-4-基）-丙基]-聯苯基-3-羧酸， 6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基-吡啶-4-基）-丙基]-苯基}-於驗酸， {3’-氣基-4'-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(2-曱基-p比咬-4·基）-丙基]-聯苯-3-基卜醋酸， {3'-氯基-4'-[3,3,3_三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-甲基-吡啶-4-基）-丙基]-聯苯-4-基卜醋酸， 5- {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-0曱基-说咬-4-基）-丙基]-苯基}-吡啶-2-羧酸， 4- ((E)-2-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-0甲基比°定_ 4-基）-丙基]-苯基}-乙烯基)-苯甲酸’ 4-(2-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-2-(2-甲基比咬-4_ 基）-丙基]-笨基卜乙基)-苯曱酸， N-{3-氯基-4-[2-(2-氯-说啶-4-基)-3,3,3-三氟_2_經基-1-曱基-丙 基]-苯基}-對苯二曱醯胺酸曱酯’ 146644 -17- 201036611 N-{3-氯基-4-[2-(2-氣比啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙 基]-苯基卜對苯二曱醯胺酸， N-{3-氣基-4-[2-(2-氣-说啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙 基]-笨基}-間@大胺酸’ N-{3-氣基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯基}-醯胺丁酸， 4-{3-氯基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙 基]-苯胺曱醯基}-丁酸， d (3-{3-氯基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-… 丙基]-苯胺甲醯基}-苯基）-醋酸， (4-{3-氣基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯胺甲醯基卜苯基）-醋酸， N-{3-氯基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯基}-N-甲基-對苯二曱醯胺酸， 4-{3-氣基-4-[2-(2-氣-吡咬-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯胺磺醯基}-苯甲酸， iJ 4-{3-氣基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯基胺基卜苯甲酸， 6,6'-(3-氯基-4-(3-(2-氯基吡啶-4-基）-4,4,4-三氟-3-羥基丁 -2-基）苯基氮二基）吡啶二甲酸-[3,5]， (4-{3-氯基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-苯基)-醋酸， 4-{3-氯基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯氧基}-苯曱酸， 146644 -18- 201036611 5-{3-氣基-4-[2-(2-氣4啶-4-基）_3,3,3_三氟-2-羥基-1-曱基-丙 基]-苯氧基}-吡啶-2-幾酸， 2-氯基-4-{3-氯基-4-[2-(2-氯-P比啶_4_基）_3,3,3-三氟-2-羥基-1- 甲基-丙基]-苯氧基}-苯甲酸， 4-{3-氯基-4-[2-(2-氯-峨啶斗基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙 基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 2- {3-氯基-4-[2-(2-氣4咬-4-基）_3,3,3_三氟_2_羥基小甲基_丙 基]-苯氧基}-苯甲酸， 〇 (4-{3-氯基-4-[2-(2-氯-峨啶-4-基）_3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基- 丙基]-苯氧基}-苯氧基)_醋酸， 4- (3-氯基-4_[2-(2-氣-峨啶冰基）_3,3,3_三氟_2_羥基小曱基丙 基]-苯氧基}-2-曱氧基-苯曱酸， (3-{3-氣基-4-[2-(2-氯比啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1_甲基__ 丙基]-本乳基}-笨基）_醋酸 4_{3-氣基-4-[2-(2-氣比啶-4-基)-3,3,3-三氟-2-羥基甲基_丙 Q 基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸， 3- 氣基-4-{3-氣基斗[2-(2-氯-咐啶-4-基）-3,3,3-三氟么趣茂 曱基-丙基]-苯氧基卜苯甲酸， 2-氣基-5-{3-氣基-4-[2-(2-氣-响啶-4-基）-3,3,3-三輕式 甲基-丙基]-苯氧基}-苯曱酸， 5- {3-氣基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基七甲武 基]-笨氧基卜2-氟-笨曱酸， M3-氣基冰[2-(2-氣-峨啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基七甲基 基]-苯氧基}-3-甲氧基-苯甲酸， 146644 -19- 201036611 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2-甲其^ — w〒暴-吡啶-4-基）_ 丙基]-苯氧基曱基卜苯曱酸乙酯， 4- {3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-甲基_峨唆_4_基）_ 丙基]-苯氧基甲基丨-笨甲酸， M3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-曱基_,比。定冰基）_ 丙基]-苯氧基曱基}-3-甲氧基-笨曱酸曱酯， M3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2-甲基_,比唆_4基）_ 丙基]-苯氧基曱基}-3-甲氧基-苯甲酸， 5- {3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-2-(2-甲基^比唆_4_基）_ 丙基]-苯氧基甲基卜吡啶_2_羧酸乙酯， 5- {3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2-曱基_?比咬_4灵） 丙基]-苯氧基曱基}-vr比。定-2-叛酸， 2-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(2-甲基_?比。定冰芙） 丙基]-苯氧基曱基}-異終驗酸曱酯， 2-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小曱基-2-(2-曱基比啶_4_基）_ 丙基]-苯氧基曱基}-異菸鹼酸， M3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(2-甲基-吡啶冰基）_ 丙基]-苯氧基曱基}-p比咬-2-叛酸乙酯， 4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2_羥基小甲基·2_(2_曱基_峨啶冰基 丙基]-苯氧基甲基}-p比咬-2-敌酸， (4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟_2_羥基小曱基_2_(2_甲基_吡啶冰 基）_丙基]-苯氧基甲基卜比唾_1_基）_醋酸， 6- {3-氣基-4-[3’3,3-三氟_2-羥基-μ甲基_2·(2·甲基^比啶_4基 丙基]-苯氧基}-»答ρ井-3-羧酸甲醋， 146644 ，20- 201036611 6-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基小曱基-2-(2-甲基-峨啶斗基）_ 丙基]-本氧基}-〇荅p井-3-竣酸， ‘[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-吡啶-4-基-丙基）_苯 氧基曱基]-苯曱酸乙酯， 4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基_1_甲基_2_吡啶-4-基-丙基）·笨 氧基甲基]-苯甲酸， 4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-2-吡啶-4-基-丙基）_笨 氧基甲基]-3-甲氧基-笨曱酸曱醋， 4- [3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-吡啶-4-基-丙基）_苯 氧基甲基]-3-甲氧基-苯甲酸， M3-氯基-4-[2-(2-氣-P比啶-4-基）·3,3,3-三氟-2-羥基-μ甲基_丙 基]-苯氧基甲基}-於驗酸甲酯， M3-氣基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-μ曱基_丙 基]-苯氧基甲基}-菸鹼酸， 5- {3-氣基-4-[2-(2-氣-吡啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基曱基-丙 基]-苯氧基甲基}-ρ比畊-2-艘酸甲酯， 5-{3-氣基-4-[2-(2-氣-峨啶斗基)-3,3,3-三氟-2-羥基曱基_丙 基]-苯氧基甲基}-吡畊-2-羧酸， 5-{3-氯基-4-[2-(2-氣-ρ比。定-4-基）-3,3,3-三氟-2-經基_ι_曱基-丙 基]-苯氧基}-吡畊-2-羧酸曱酯， 5-{3-氣基-4-[2-(2-氣比咬-4-基）-3,3,3-三氟-2-經基_ι_曱基_丙 基]-笨氧基}-P比畊-2-缓酸， 2-{3-氯基-4-[2-(2-氯-说咬-4-基）-3,3,3-三氟-2-經基曱基_丙 基]-苯氧基卜嘧啶-5-羧酸甲酯， 146644 -21， 201036611 2-{3-氣基-4-[2-(2-氯-吨咬_4_基）_3,3,3-三氟_2_經基小曱基_丙 基]-苯氧基卜嘧啶-5-羧酸， 6-{3-氯基·4-[2-(2-氯-p比咬I基）_3,3,3-三氟_2_經基+曱基丙 基]-苯氧基卜菸鹼酸曱酯， 6-{3-氯基-4_[2-(2-氣-P比咬-4-基)-3,3,3-三氟羥基-1-甲基、丙 基]-苯氧基}-菸鹼酸， 5-{3-氣基-4_[2-(2·虱-P比咬-4-基）-3,3,3-三氟_2_經基小曱基-丙 基]-芊氧基}-吡畊-2-綾酸甲酯， 5- {3-氣基-4-[2-(2-氣-P比咬-4-基）-3,3,3-三氟_2-經基小甲基_丙 基]-苄氧基}-吡畊-2-羧酸， 6- {3-氯基-4-[2-(2-氣-吨啶斗基）-3,3,3-三氟_2_羥基小曱基丙 基]-芊氧基}-嗒畊-3-羧酸甲酯， 6-{3-氣基-4-[2-(2-氯-吡啶-4-基）_3,3,3-三氟-2-羥基—μ曱基_丙 基]氧基}-°荅啡-3-竣酸， 2-{3-氣基-4-[2-(2-氣4啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基+甲基_丙 基]-罕氧基}-°密咬-5-叛酸曱醋， 2-{3-氣基-4-[2-(2-氣-P比啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-μ甲基_丙 基]-羊氧基}-σ密咬-5-魏酸， 6-{3-氣基-4-[2-(2-氯比啶-4-基）-3,3,3-三氟-2,羥基_1_甲基-丙 基]_:V氧基}-於驗酸曱醋， .6 {3亂基-4-[2-(2-氣-p比π定-4-基）-3,3,3-三it -2-經基曱基_丙 基]-苄氧基}-菸鹼酸， 4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-吡唑并[l，5-a]吡啶 3_基-丙基)-苯氧基甲基]-3-曱氧基-苯甲酸曱酯， 146644 -22- 201036611 4 [3氯基-4-(3,3,3-二氟羥基+甲基_2_吡唑并吡啶· 3-基-丙基）-苯氧基甲基]_3_甲氧基_苯甲酸， 4-{4-虱基-3-[2-(2-氯-吡啶斗基）_3,3,3_三氟冬羥基小甲基-丙 基]-苯氧基}-2-甲氧基_苯甲酸甲酯， 4- {4-氯基各[2-(2-氯，吡啶斗基）_3,3,3_三氟_2羥基小甲基丙 基]-苯氧基}-2-甲氧基-笨甲酸， H4-氣基-3_[2-(2-氯-吨啶斗基）_3 3 3三氟_2羥基小甲基丙 基]-苯氧基}-菸鹼酸甲酯， M4-氣基-3-[2-(2-氣-吨啶斗基）_3,3,3三氟_2_羥基小甲基丙 基]-笨氧基}-菸鹼酸， 2-{4-氣基-3-[2-(2-氯-P比啶_4_基）_3,3 3_三氟_2_羥基小甲基丙 基]'苯氧基}-°密咬-5-叛酸曱酉旨， 2-{4-氯基-3-[2-(2-氯-P比啶_4_基）_3,3 3_三氟冬羥基小曱基丙 基]-苯氧基}-°密°定-5-緩酸， 5- {4-氣基-3-[2-(2-氯-P比啶冰基）_3,3,3_三氟-2-羥基小曱基_丙 基]-苯氧基}-吡畊-2-羧酸甲酯， 5- {4-氯基-3-[2-(2-氯-峨啶斗基)_3,3,3_三氟_2_羥基小曱基_丙 基]'苯氧基}-吡畊-2-羧酸， M4-氯基-3-[2-(2-氯-峨啶斗基）-3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_丙 基]'苯氧基卜嗒畊-3-羧酸甲酯， 6- {4-氣基-3-[2-(2-氣-ρ比咬-4-基）_3,3,3-三氟-2-經基_1_甲基-丙 基]-苯氧基}-β荅51 井-3-缓酸， 4-[3-乱基-4-(3,3,3-三1-2-經基小甲基-2-4琳_3-基-丙基）苯 氧基曱基]-苯曱酸乙醋， 146644 -23- 201036611 4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-喳啉-3-基-丙基）-苯 氧基曱基]-苯曱酸， 苯氧基甲基]-苯基卜環丙烷羧酸甲酯， 1-{4-[3-氣基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-喹啉-3-基-丙基）-苯氧基曱基]-苯基}-環丙烷羧酸， {4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-喳啉-3-基-丙基）-苯氧基曱基]-苯基醋酸曱酯， {4-[3-氣基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-喹啉-3-基-丙基）-苯氧基曱基]-苯基}-醋酸， {3-[3-氣基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-喹啉-3-基-丙基）-苯氧基曱基]-苯基卜醋酸， 4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-異喳啉-5-基-1-曱基-丙基）-苯氧基甲基]-苯甲酸乙酯， 4-[3-氯基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-異喹啉-5-基-1-曱基-丙基）-苯氧基甲基]-苯甲酸， {4-[3-氣基-4-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-異喹啉-5-基-1-曱基-丙 基）-苯氧基曱基]-笨基}-醋酸， 3’-氯基-3-氟基-4'-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-異喳啉-5-基-1-甲基-丙基）-聯笨基-4-羧酸， 4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基苯甲酸曱酯， 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基-1,6-二氫-峨啶-3-基）-丙基]-苯氧基卜苯曱酸， 146644 -24- 201036611 2-氣基-4-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-經基小甲基-2-(1-甲基-6-酮 基-1，6-二氫-P比啶-3-基）-丙基]-苯氧基卜苯曱酸甲酯， 2- 氯基-4-{3-氯基-4-[3,3,3-三1-2-經基小甲基-2-(1-甲基-6-鲷 基-1，6-二氫-峨咬-3-基)-丙基]-苯氧基卜苯曱酸， 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-ΐ_甲基_2-(1-曱基-6-酮基-1，6-一風比0定-3-基）-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， M3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基_2_(1-甲基各酮基-1,6-一虱-ρ比咬-3-基）-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸， 3- 乳基-4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氣-2-經基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮 基-1，6-二氩-说°定-3-基）-丙基]-苯氧基}_苯曱酸， (4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基_2-(1-曱基-6-酮基-1,6-—虱_1?比α定-3-基）-丙基]-苯氧基}-苯基）-醋酸 (4-{3-.氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基-1,6-二氫比啶-3-基)-丙基]-笨氧基}-苯氧基）-醋酸乙酯， (4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基_6_酮基-1，6-二氫-峨啶-3-基)-丙基]-苯氧基丨-苯氧基）-醋酸， (5-{3-乳基-4-[3,3,3-三敗-2-經基-1-曱基-2-(1-甲基酮基-1,6-一虱比咬-3-基）-丙基]-笨氧基}-2-l -苯氧基）_醋酸乙醋， (5-{3-氣基-4-[3,3,3-三氣-2-經基-1-曱基-2-(1-曱基酮基-1，6-一虱比°定-3-基）-丙基]-苯氧基}-2-氣-苯氧基）_醋酸， 6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(1-曱基_6_酮基^，卜 一氣-p比咬-3-基）-丙基]-笨乳基}-4-二氟甲基-终驗酸甲g旨， 6-{3-氯基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-(1-曱基_6_酮基_ι，6_ 二氫-峨啶-3-基)-丙基]-苯氧基H-三氟曱基-终驗酸， 146644 -25· 201036611 3,-氣基-4-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-甲基_6-嗣 基-1,6-二氫-吡啶-3-基）-丙基]-聯苯基各羧酸， 3，-氣基各氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基甲基各西同 基-1，6-二氫-p比啶-3-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸甲酯’ 3，-氣基-3-氟基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1_甲基 基-1，6-二氫-吡啶-3-基)-丙基]-聯苯基-4-羧酸， 3,3’-二氯冬[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基銅基_1’6 二氮-峨啶-3-基）-丙基]-聯苯基斗羧酸曱酯， 3,3，-二氯-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-6肩基 4’6_ 二氫-吡啶-3-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸， 4,3，-二氣-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基_6_嗣基-1’6 二氫-吡啶-3-基）-丙基]-聯苯基-3-羧酸， {3，-氣基-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1_甲基-6-嗣基_1’6-二氫-吡啶-3-基）-丙基]-聯苯-4-基}-醋酸， 3，-氯基-4-氟基-443,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基_6_Sg 基-1,6-二氫-P比啶-3-基）-丙基]-聯苯基-3-羧酸乙酯’ Ο 3，-氯基-3-曱氧基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基甲基_6 酮基-1，6-二氫-峨啶-3-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸甲酯’ 3，-氣基-3-甲氧基-4，-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(卜甲基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸， 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(6-酮基-1,6-二氫-p比 啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-苯曱酸， 3’-氣基-3-氟基-443,3,3-三氟-2-羥基-2-(6-曱氧基-吡咬_3_ 基H-甲基-丙基]-聯苯基-4-羧酸甲酯， -26- 146644 201036611 3-虱基-3-敦基-4’-[3,3,3-三敦-2-經基-1-曱基-2-(6-酮基-1，6-二 氫-吡啶-3-基）-丙基]-聯苯基-4-羧酸， 3,3'-二氯-4'-[3,3,3-三氟-2-羥基-2-(6-甲氧基-吡啶各基）-1-甲 基-丙基]-聯苯基-4-羧酸甲酯， 3,3’-二氯-4·-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(6-酮基 4,6_二氫 _峨 啶-3-基）-丙基]_聯苯基_4_羧酸， 4J-二氯-4·-[3,3,3-三氟-2-羥基-2-(6-甲氧基-峨啶各基）小甲 基-丙基]-聯苯基-3-羧酸乙酯， 4,3’-二氣-4’-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(6-酮基-1，6-二氫 _口比 σ定-3-基）-丙基]-聯苯基-3-叛酸， {3'-氣基-4·-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(6-酮基-1，6-二氫-吡 π定-3-基）-丙基]-聯苯-4-基卜醋酸， 3 -亂基-4’-[2-(1-乙基-6-嗣基-1,6-二氮-ρ比咬-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-4-氟-聯苯基-3-羧酸乙酯， 3’-氣基-4'-[2-(1-乙基-6-嗣基-1,6-二氮-?比 °定-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-l-曱基-丙基]-4-氟-聯苯基-3-羧酸， 31-氣基-4，-[2-(1-乙基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-3-氟-聯苯基-4-羧酸甲酯， 3，-氯基-4·-[2-(1-乙基-6-酮基-1，6-二氫-毗啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-l-甲基-丙基]-3-氟-聯苯基-4-羧酸， 3·-氯基-4，-[2-(l-乙基-6-酮基-1,6-二氫-毗啶各基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-3-曱氧基-聯苯基-4-羧酸甲酯， 3’-氮基-4’-[2-(l-乙基-6-嗣基-1,6-二氮 比 σ定 基）-3,3,3-二既― 2-羥基-1-甲基-丙基]-3-曱氧基-聯苯基-4-羧酸’ 146644 -27- 201036611 2-氯基-4-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮 基-1,6-二氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-苯曱酸甲酯， 2-氯基-4-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-曱基-6-酮 基-1,6-二氫-说啶-3-基)-丙基]-苯氧基卜苯曱酸， 4-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮基-1，6-二氫啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯曱酸曱酯， 4- {4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-曱基-6-酮基-1,6-二氫-批啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 5- {4-氯基-3-P，3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-曱基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯曱酸乙酯， 5-{4-氯基-3-P,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮基-1,6-二鼠-17比σ定-3-基）-丙基]-本氧基}-2-鼠-本甲酸’ 2-氯基-5-{4-氣基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮 基-1，6-二氮-p比σ定-3-基）-丙基]-苯氧基}-苯甲酸乙醋， 2-氣基-5-{4-氯基-3-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮 基-1,6-二鼠-外匕〇定-3-基）-丙基]-苯氧基}-苯曱酸5 4-{2,3-二氣-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮基-1，6-二氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-苯曱酸曱酯， 4-{2,3-二氯-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮基-1,6-二氫-被啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-苯曱酸， 4-{2,3-二氣-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-吡啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯曱酸曱酯， 4-{2,3-二氣-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮基-1，6-二氫-说啶-3-基）-丙基]-苯氧基卜2-氟-苯曱酸， 146644 -28- 201036611 4-{5-氣基-2-氟基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-2-(1-曱基-6-酮 基-1，6-二氫-吡啶-3-基)-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯， 4-{5-氣基-2-氟基-4-P，3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-2-(1-曱基-6-酮 基-1,6-二風-卩比π定-3-基）-丙基]-本氧1基}-2-氣-苯甲酸’ 4-{3-氯基-4-[2-(1，5-二甲基-6-酮基-1,6-二氫-吡唆-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸甲酯， 4- {3-氣基-4-[2-(1，5-二甲基-6-酮基-1,6-二氫-吡啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-無基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯甲酸， 6-{3-氣基-4-[2-(1，5-二甲基-6-酮基 4,6-二氫-吡啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟曱基-於鹼酸甲酯， 6-{3-氯基-4-[2-(1,5-二甲基-6-酮基-1，6-二氫-吡啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-輕基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-4-二氣曱基-於驗酸， 2-乳基-4-{3-氣基-4-[2-(l，5-—曱基-6-嗣基-1，6-二氣-p比咬 _3_ 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜苯曱酸曱醋， 2-氯基-4-{3-氯基-4-[2-(l，5-二甲基-6-嗣基-1，6-二氣-p比17定_3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-笨甲酸， 6-{3-氣基-4-[2-(l,5-二甲基-6-酮基-1,6-二氫-p比 π定 _3_基)_3,3,3_ 三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-2-三氟甲基-終鹼酸， 2-氯基-5-{3-氯基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酮基-l，6-二氫 比咬 _3_ 基）-3,3,3-三氟^ -2-經基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-笨曱酸乙酿， 2-氯基-5-{3-氯基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酮基4,6-二氫^比咬各 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜笨曱酸， 5- {3-氯基-4-[2-(l，5-二甲基-6-_ 基-1,6-二氫-外匕 n定各基)_3 3 三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基[2-氟-笨甲酸乙， 146644 - 29- 201036611 5- ί3-氯基-4-[2-(1，5-二甲基_6，基以二氫咐啶各基）_3,3,3-三氟經基+甲基-丙基]-苯氧基}-2-氟-苯尹酸， 4-{3-氣基斗〇(1，5-二甲基各酮基—a二氫·吡啶各基）_3,3,3-三氟冬羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基}_2_三氟甲基-苯甲酸， 3- 氣基-4-{3-氯基-4-[2-(l，5-二甲基各酮基4,6_二氫-吡啶-3-基)-3’3,3-三乳-2-經基-1-甲基_丙基]_苯氧基卜苯甲酸， 4- {3-氯基-4-[2-(l，5-二甲基各酮基4,6_二氫-吡啶各基）_3,3,3_ 三氟-2-羥基-1-甲基-丙基苯氧基卜3_氟_苯甲酸， 6- {3-虱基-4-[2-(l，5-二甲基冬酮基 '卜二氫吡啶_3基）_3,3,3_ 二氟-2-羥基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸甲酯， 6-{3-氣基-4-[2-(1，5-二甲基各酮基你二氫峨啶冬基）3,3 3_ 二氟-2-赵基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜菸鹼酸， 4-{3-氣基-4-[2-(l，5-二曱基_6_酮基_16_二氫吡啶冬基 三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基卜3_三氟甲基_苯甲酸，， 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-經基-1-甲基 A 、τ -6-_ 基 _ι，6_ 二氫-外b咬-3-基）-丙基]-苯氧基}冬三氟甲基笨甲酸， ’ 2-氣基-4-{3-氣基-4-[2-(5-氣基小甲基酮基巧 & ’ '~氣比σ令 3-基）-3,3,3-三氣-2-經基-1-曱基-丙基]-笨氧基卜笨甲 土 f竣甲酯， 2-氣基-4-{3-氣基-4-[2-(5-氣基-1-曱基、6-酮基6 _ — 二氣-卩比吟 3-基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-丙基]-笨氧基卜笨甲齡 疋、 6-{3-氯基-4-[2-(5-氯基-1-甲基-6-酉同基_ι 6--爲 ，虱戏"定-3-美、 3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氡基}斗三氣 甲醋， 甲基'菸鹼峻 6-{3-氣基、4-[2-(5-氣基-1-曱基-6·鋼基，1 6-二 _ ，―H定基）. 146644 -30- 201036611 3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-丙基]-苯氧基}-4-三氟甲基-於驗酸， 氯基-3-氟基-4'-(3,3,3-三氟-2-备基-1-甲基-2-<»奎淋-3-基_两 基）-聯苯基-4-羧酸， 3 -風基-4-氟基-4'-(3,3,3-三氣-2-备基-1—甲基-2-ρ奎ρ林-3-基_两 基)-聯苯基-3-羧酸， 5-鼠基-6-[3-氣基-4-(3,3,3-二氟-2-沒基-1-曱基-2-p查α若| 6 基-丙基)-苯氧基]-於驗酸， 2- 氣基-4-[3-氣基-4-(3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-2-0奎嗜啦6 基-丙基)-苯氧基]-苯曱酸， 3 -風基-4'-[2-(5-氰基-4-甲基-I»塞吩_2_基）-3,3,3-三氟-2-經基1 甲基-丙基]-3-氟-聯苯基-4-羧酸， 3- 氯基-4·-[2-(5-乳基-1-曱基-lH-p比略-2-基）_3,3,3_三氟 _2__ 基-1-甲基-丙基]-3-氟-聯苯基-4-羧酸， 5-亂基-6-{3-乳基-4-[2-(6-氣基-5-曱基比咬-3-基）-3,3,3-三氣 2-輕基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-於驗酸， 2-氣基-4-{3-氯基-4-[2-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基）-3,3,3-三 乱-2-备基-1-曱基-丙基]-苯氧基}_苯曱酸， 5-氯基-6-{3-氯基-4-[2-(5-氰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基）-3,3,3-三 氣-2-經基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜辂驗酸， 5- 氣基-6-{3-氯基-4-[2-(5-氰基-4-甲基塞吩-2-基）-3,3,3-三氣-2-經基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜於驗酸， 2-氣基-4-{3-氣基-4-[2-(5-氰基-4-甲基-遠吩-2-基）-3,3,3-三H -2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜苯甲酸， 6- {3-氯基-4-[2-(5-氰基-1-甲基-111-吡咯-2-基）-3,3,3-三氟-2-經 146644 -31- 201036611 基-1-甲基-丙基]-苯氧基}-終驗酸， 5-{2,3-二氣-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基 _2-(1-曱基-6-酮基-1,6-二氫-?比。定-3-基)-丙基]-苯氧基}-!»比呼_2_叛酸曱醋， 5-{2,3-— 軋-4-[3,3,3-三敗-2-經基-1-曱基 _2-(1-曱基-6-綱基— 1，6-二氫-n比咬-3-基)-丙基]-苯氧基}-?比呼_2_叛酸， 2-{2,3-二氯-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基 _2-(1-甲基-6-酮基-1，6-二氫-峨啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯， 2-(2,3-一 乳-4-[3,3,3-二氣-2-經基-1-甲基 _2-(l-曱基-6-_ 基 _ 1，6-二氫-峨啶-3-基）-丙基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸， 4-{3-氣基-4-[2-(l，5-二曱基-6-酉同基-1，6-二氫-ϊι比咬-3-基）-3,3,3_ 三氟-2-經基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-3-三氟曱基-苯曱酸， 2-{3-氣基-4-[2-(l，5-二甲基-6-嗣基-1,6-二氫-p比唆 _3_基）-3,3,3- 三氟-2-羥基-1-甲基：丙基]-苯氧基卜4-三氟曱基-嘧啶-5-羧酸 曱S旨， 2- {3-鼠基-4-[2-(l，5-二曱基-6-S同基-1，6-二氫-P比 σ定 _3·基）-3,3,3-二氣-2-經基-1-甲基-丙基]-笨氧基卜4-三氟曱基-嘲咬_5-蘇酸’ 3- 氣基-4-{3-氣基-4-[(lS，2S)-2-(l，5-二曱基 _6_酮基-1,6-二氫 比 啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基卜苯曱酸， 3-氯基-4-{3-氣基-4-[(lR，2R)-2-(l，5-二甲基-6-_ 基-1,6-二氫_ 吡啶各基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基卜苯甲酸， M3-氯基-4-[(lS，2S)-2-(l，5-二甲基-6-酮基-16-二氫-说啶各 基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜於驗酸， 6_{3-氣基-4-[(1尺，2尺)-2-(1,5-二甲基-6-酮基-1，6-二氫-?比°定_3_ 基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-於驗酸， 146644 -32- 201036611 4-{3-氣基-4-[(lS，2S)-2-(l，5-二甲基 _6-酮基-i，6-二氫-吡。定-3-基)-33,3-三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]_苯氧基卜2_氟_笨曱酸， 4- {3-氣基-4-[(lR，2R)-2-(l，5-二甲基各_基义卜二氬比啶_3_ 基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基卜2_氟_苯曱酸， 5- 氯基-6-{3-氣基-4-[2-(l，5-二曱基-6-酮基-l，6-二氫比啶-3- 基）-3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基-丙基]_苯氧基卜菸鹼酸甲酯， 5- 氣基-6-{3-氣基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酮基_ι，6-二氫-桃啶-3- b 基）_3,3,3'三氟-2-羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜於鹼酸， 6- {3-氯基-4-[2-(l，5-二曱基-6-酮基-i，6-二氫 _p比啶 _3_基）_3,3,3- 二氟-2-輕基-1-甲基-丙基]•苯氧基卜5_曱基_於驗酸， 2-{3-氣基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酮基-1，6-二氫 比咬 _3_基）_3,3,3_ 二氟-2-輕基-1-甲基-丙基]-苯氧基卜„密咬_5_叛酸甲酯， 氯基-4-[2-(l，5-二甲基-6-酮基-1,6-二氫-p比。定 _3_基）-3,3,3- 二氟-2-輕基-1-曱基-丙基]-苯氧基卜„密π定_5_缓酸， 6-{3-乳基-4-[2-(1，5-一 甲基-6-酮基-1，6-二氫-ρ比咬 _3_基）_3,3 3· 〇 三氟經基小曱基-丙基]-苯氧基}-2-甲基-於鹼酸， 及其藥學上可接受之鹽。 21.如請求項1之式ϊ化合物，其係選自下列組成之組群 M3-氣基-4-[(lR，2R)-3,3,3-三氟-2-經基小甲基_2·(5-曱基比 畊-2-基)·丙基]-苯氧基曱基卜苯曱酸， M3-氯基-4-[2-(2-氯比啶-4-基）·3,3,3-三氟-2-羥基小曱基_丙 基]-苯氧基甲基}-苯甲酸， 2-氯基-4-{3-氯基-4-[2-(2-氣-卩比啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基小 甲基-丙基]-苯氧基卜苯甲酸， 146644 -33- 201036611 M3-氯基-4-[2-(2-氯-说啶-4-基）-3,3,3-三氟-2-羥基小曱基_丙 基]-苯氧基}-3-氟-苯曱酸， 6-{3-氣基-4-[2-(2-氯-p比咬-4-基）-3,3,3-三氟-2-經基-1-曱基_丙 基]-节氧基}-於驗酸， 4-{3-氣基-4-[3,3,3-三氟-2-羥基-1-甲基曱基_6_酮基 二氫-p比咬-3-基）-丙基]-苯氧基}-3-氟-苯甲酸， 6-{3-氯基-4-[2-(l，5-二曱基-6-酮基-1，6-二氮-P比咬-3-基）_3,3,3- 三氣-2-經基-l-曱基-丙基l·苯氧基}_4_三氟甲基_終鹼酸， 2- 氣基-4-{3-氯基斗[2-(1，5-二曱基冬酮基-1,6-二氫-峨啶各 基）-3,3,3-三氟-2-羥基小甲基_丙基苯氧基卜苯曱酸， 3- 氣基-4-{3-氣基-4-[(lR，2R)-2-(l，5-二曱基-6-酮基-l，6-二氫 _ 吡啶-3-基）-3,3,3-三氟-2-羥基小甲基-丙基]-苯氧基卜苯曱酸’ 6-{3-氯基-4-[(lS，2S)-2-(l，5-二曱基-6-酮基-1，6-二氫-吡啶各 基）·3,3,3'三羥基-1-曱基-丙基]-苯氧基}-菸鹼酸， 4- {3-氣基‘4-[(18,28)-2-(1，5-二曱基-6-酮基-1，6-二氫-峨啶_3· 基）_3,3,3'二氟-2·羥基小曱基-丙基]-苯氧基丨-2-氟-苯甲酸， ， 及其藥學上可接受之鹽。 22. 一種製造如請求項i至2〇中任一項之式1化合物之方法， 此方法包括 將式II化合物
    146644 •34- 201036611 其中A、1^至RU、圮、炉及#均如請求項】中所定義 以三氟甲基三甲基矽烷與適當氟化物處理，以獲得式
    其中R5為氫，及若需要’則使式Ia化合物，以碘化甲 ^ 烷，於鹼（譬如NaH)存在下烷基化，以獲得式ib化合物
    其中R5為甲基，及若需要，則使所獲得之化合物轉化 成藥學上可接受之鹽。 23. —種醫藥組合物，其包含如請求項丨至以中任一項之化合 ^ 物，以及藥學上可接受之載劑及/或佐劑。 24. 如請求項23之醫藥組合物，其係用於治療及/或預防與類 皮質糖受體調制有關聯之疾病。 25·如請求項之化合物，其係作為治療活性物質使用。 26. 如叫求項丨或2之化合物，其係作為治療活性物質使用， 以治療及/或預防與類皮質糖受體調制有關聯之疾病。 27. 如凊求項26之化合物，其係作為治療活性物質使用，以 治療及/或預防糖尿病。 饥如請求項i或2之化合物，其係作為治療活性物質使用， 146644 -35- 201036611 且併用另一種抗糖尿病藥物。 29.-種如請求項u21中任—項之化合物μ 途，該藥劑係用於治療及/或預防義 、之用 關聯之疾病❶ ^反貝錢又體調制有 30·如請求項29之用途，其制於治療及/或預防糖尿病。 146644 -36- 201036611 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： ◎ 146644
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