JP2002529458A

JP2002529458A - ＰＰＡＲ−γリガンド

Info

Publication number: JP2002529458A
Application number: JP2000581011A
Authority: JP
Inventors: ジョン、ローレン、コリンズ; クリストファー、パトリック、ホームズ; ジェームズ、マーティン、レンハード; ティモシー、マーク、ウィルソン
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1998-11-11
Filing date: 1999-11-09
Publication date: 2002-09-10
Also published as: DE69923995D1; WO2000027832A3; EP1129084A2; DE69923995T2; AU1160700A; US6541492B1; ATE289995T1; GB9824614D0; EP1129084B1; WO2000027832A2; US20020151569A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、式(I) 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ＰＰＡＲ−γに結合し、影響を与える化合物に関する。もう一つの
側面では、本発明は、ＰＰＡＲ−γ媒介性疾患または症状の予防または治療法、
および骨粗鬆症の予防または治療法に関する。

【０００２】ぺルオキシソーム増殖剤応答性レセプター（ＰＰＡＲ）は、リガンド応答性転
写因子のステロイド／レチノイドレセプタースーパーファミリーに属するオーフ
ァンレセプターである。例えば、Wilson, T.M. and Wahli, W., Curr. Opin. Ch
em. Biol., (1997), Vol. 1, pp. 235-241を参照されたい。

【０００３】ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γおよびＰＰＡＲ−δと呼ばれる三種類の哺乳類Ｐ
ＰＡＲが同定されている。ＰＰＡＲは、レチノイドＸレセプターとのヘテロ二量
体としてのＤＮＡ応答配列に結合することによって標的遺伝子の発現を制御する
。これらのＤＮＡ応答配列（ＰＰＲＥ）は、脂質代謝およびエネルギーバランス
に関与するタンパク質をコードする多数の遺伝子の調節領域で同定されている。
脂質代謝および貯蔵の調節におけるＰＰＡＲの生物学的役割は、最近概説されて
いる。例えば、Spiegelman, B.M., Biabetes, (1998), Vol. 47, pp. 507-514;
Schoonjans, K., Martin, G., Staels, B., and Auwerx, J., Curr. Opin. Lipi
dol., (1997), Vol. 8, pp. 159-166, およびBrun, R.P., Kim, J.B., Hu, E.,
and Spiegelman, B.M., Curr. Opin. Lipidol., (1997), Vol. 8, pp. 212-218
を参照されたい。

【０００４】チアゾリジンジオンのクラス（ＴＺＤ）のＰＰＡＲ−γリガンドはヒトのイン
スリンの作用を増強し、糖尿病の齧歯類モデルでの循環グルコース濃度を減少さ
せる。ＰＰＡＲ−γレセプターは脂肪組織で発現し、イン・ビトロでの脂肪細胞
の分化の調節という中枢的な役割を演じる。ロジグリタゾンのようなＴＺＤは、
ＰＰＡＲ−γレセプターの活性化によってイン・ビトロでの脂肪細胞の分化を誘
導する。従って、ＰＰＡＲ−γリガンドには脂質代謝およびエネルギーバランス
の疾患の治療に明らかに治療用途があるが、これらの薬剤には副作用がある可能
性がある。例えば、イン・ビボで脂肪細胞の分化を促進するＰＰＡＲ−γリガン
ドは、脂肪蓄積を増加し、体重を増加することができる。この副作用は、糖尿病
または肥満が危険因子である他の疾患の治療におけるＰＰＡＲ−γリガンドの有
益な効果を相殺してしまう可能性がある。例えば、上記に引用したSpiegelmanお
よびBrunの文献を参照されたい。

【０００５】必須の食餌脂肪酸およびそれらのエイコサノイド代謝物は、ＰＰＡＲ−γレセ
プターの天然に存在するホルモンである。これらのホルモンは、ＰＰＡＲ−γレ
セプターの活性化によって脂質生成を促進することができる。例えば、Kliewer,
S.A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1997), Vol. 94, pp. 4318-4323
、およびKliewer, S.A. et al., Cell, (1995), Vol. 83, pp. 813-819を参照さ
れたい。内生的ＰＰＡＲ−γホルモンの脂質生成作用を阻害する分子は、脂肪蓄
積増加または脂質貯蔵によって引起される疾患の治療に用いることができる。例
えば、Tontonoz, P., Hu, E. and Spiegelman, B.M., Curr. Opin. Genet. Dev.
, (1995), Vol. 5, pp. 571-576を参照されたい。これらの疾患の例は、肥満、
骨粗鬆症およびアクネである。例えば、ＴＺＤは骨髄における脂質生成を促進し
、アルカリ性ホスファターゼのような骨芽細胞の表現型のマーカーの発現を阻害
することも注目されている。例えば、Paulik, M.A. and Lenhard, J.M., Cell T
issue Res., (1997), Vol. 290, pp. 79-87を参照されたい。これらの効果によ
り、骨ミネラル密度が低くなり、骨粗鬆症を生じることがある。骨生成活性を促
進する化合物を、骨粗鬆症の治療に用いることができる。同様に、ＴＺＤは皮脂
細胞における脂質蓄積を促進することができることが知られている。例えば、Ro
senfeld, R.L., Deplewski, D., Kentsis, A. and Ciletti, N. Dermatology, (
1998), Vol. 196, pp. 43-46を参照されたい。これらの効果により、皮脂細胞の
分化およびアクネ形成を生じることがある。従って、脂質細胞、前脂質細胞、骨
髄または皮脂細胞における脂質生成を阻害する分子は、肥満、骨粗鬆症またはア
クネの治療に有益な効果を有する可能性がある。

【０００６】ＰＰＡＲ−γレセプターは脂肪以外の組織に見出されており、合成ＰＰＡＲ−
γリガンドおよび天然のＰＰＡＲ−γホルモン（天然リガンド）は、循環器疾患
、炎症、および癌など多くの他の疾患に有益な効果を有することができると考え
られている。例えば、上記に引用したSchoonjansの文献、Ricote, M. et al., N
ature, (1998), Vol. 391, pp. 79-82、およびMueller, E. et al., Mol. Cell,
(1998), Vol. 1, pp. 465-470を参照されたい。

【０００７】ステロイド／レチノイドレセプタースーパーファミリーの中には、特に天然ホ
ルモンの有益な効果の多くはよく似ているが有害な副作用の幾つかを阻害する合
成リガンドを同定することができる先例がある。例えば、McDonnell, D.P., Bio
chem. Soc. Trans., (1998), Vol. 26, pp. 54-60を参照されたい。これらの合
成リガンドは、拮抗薬、アンチホルモン(anti-hormones)、部分的作動薬、選択
的レセプターモジュレーター、組織選択的リガンドなどの様々な標識として与え
られている。例えば、Katzenellenbogen, J.A., O'Malley, B.W., and Katzenel
lenbogen, B.S., Mol. Endocrinology, (1996), Vol. 10, pp. 119-131を参照さ
れたい。

【０００８】本明細書で用いられる「ＰＰＡＲ−γリガンド」とは、下記の結合分析法で試
験したときにｐＫｉが５より大きなヒトＰＰＡＲ−γに結合する化合物である。
本明細書で用いられる「ＰＰＡＲ−γ拮抗薬」とは、下記の脂質細胞分化分析法
で試験したときに脂質生成の阻害が５０％を上回り、かつ下記の細胞ベースのレ
ポーター分析法で試験したときにロシグリタゾン(rosiglitazone)によるトラン
ス活性化の阻害が５０％を上回るＰＰＡＲ−γリガンドである。

【０００９】すなわち、一態様では、本発明は、式(I)

【化１】（上記式中、ｎは２、３または４であり、Ｒ_１はヘキシル、ヘプチル、またはＣ_４〜６アルキル−フェニルであり、Ｒ_２はブチル、または場合によっては１または２個のハロゲンで置換されたベ
ンジルであり、Ｒ_３はブチル、場合によってはトリフルオロメチル基または１〜３個のハロゲ
ンで置換されたベンジルであるか、−Ｃ_４Ｈ_８ＯＨ、ｐ−ピリジル、ｏ−ピリジ
ル、エチルプロピオネート、プロピル、酢酸エチル、ｏ−チオフェンメチル、２
，３−メチレンジオキソベンジル、２−チアゾールメチル、２−フルフリルであ
り、Ｒ_４は−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（ＣＨ_３）Ｏ_２、−Ｓ（
ＮＨ_２）Ｏ_２、ヒダントイン、−ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＯＮ
Ｈ_２、−ＯＣＨ_３であり、Ｒ_５は水素であるか、またはＲ_５とＲ_４が一緒に結合して、メチレンジオキソ
環を形成する）を有する化合物、または薬学上許容可能なその塩または溶媒和物を開示する。

【００１０】もう一つの態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効量を投与してな
る、ＰＰＡＲ−γ媒介性疾患または症状の予防または治療法を開示する。本明細
書で用いられる「本発明の化合物」は、式(I)の化合物、または薬学上許容可能
なその塩または溶媒和物を意味する。

【００１１】もう一つの態様では、本発明は、本発明の化合物を、好ましくは薬学上許容可
能な希釈剤またはキャリヤーと共に含んでなる医薬組成物を提供する。

【００１２】もう一つの態様では、本発明は、ＰＰＡＲ−γ拮抗薬の治療上有効量を投与し
てなる、骨粗鬆症の予防または治療法を開示する。

【００１３】もう一つの態様では、本発明は、治療、特にヒトの医薬に用いるための本発明
の化合物を提供する。

【００１４】もう一つの態様では、本発明は、ＰＰＡＲ−γ媒介性疾患または症状の治療用
医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。

【００１５】もう一つの態様では、本発明は、骨粗鬆症治療用医薬の製造のためのＰＰＡＲ
−γ拮抗薬の使用を提供する。

【００１６】もう一つの態様では、本発明は、本発明の化合物をＰＰＡＲ−γに結合させる
工程を含んでなる、ＰＰＡＲ−γ媒介性疾患または症状の治療に有用な化合物の
同定法を提供する。

【００１７】もう一つの態様では、本発明は、上記方法（換言すれば、本発明の化合物をＰ
ＰＡＲ−γに結合させる工程を含んでなる方法）によりＰＰＡＲ−γ媒介性疾患
または症状の治療に有用であると同定された化合物の治療上有効量を投与してな
る上記疾患または症状の治療法を提供する。

【００１８】もう一つの態様では、本発明は、ＰＰＡＲ−γ媒介性疾患または症状の治療用
医薬の製造のための、上記方法（換言すれば、本発明の化合物をＰＰＡＲ−γに
結合させる工程を含んでなる方法）によりＰＰＡＲ−γ媒介性疾患または症状の
治療に有用であると同定された化合物の使用を提供する。

【００１９】もう一つの態様では、本発明は、化合物がＰＰＡＲ−γと拮抗するかどうかを
決定する工程を含んでなる、骨粗鬆症の治療に有用な化合物の同定法を提供する
。

【００２０】好ましくは、式(I)のＲ基のいずれかがアルキルであるときには、それらは直
鎖状アルキルである。

【００２１】好ましくは、Ｒ_３はブチル、場合によっては１または２個のハロゲンで置換さ
れたベンジル、またはｐ−ピリジルである。

【００２２】本発明の適当な化合物としては、４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−ヘプチル−４−オキソ
−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド、（２Ｓ，５Ｓ）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−ヘプ
チル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘキシル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−カルボキシフェニル）エチル）−２−
オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド、（２Ｒ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−カルボキシフェニル）エチル）−２−
オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−カルボキシフェニル）エチル）−２−
オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジ−（３−ヨード）ベンジ
ルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（３−（４−カルボキシフェニル）プロピル）−２
−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ベンジルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジ−（３−ベンジルアセタ
ミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−カルボキシフェニル）エチル）−２−
（６−フェニルヘキシル）−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
（６−フェニルヘキシル）−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジ−ベン
ジルアセタミド、４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−（４−フェニルブチル
）−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジ−ベンジルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−ウレイドフェニル）エチル）−２−オ
クチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−メチルスルホンアミドフェニル）エチ
ル）−２−オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセ
タミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチル）
−２−オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミ
ド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−トリフル
オロベンジル）アセタミド、（２Ｒ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−トリフル
オロベンジル）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−（３−ヒダントイノ）フェニル）エチ
ル）−２−オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセ
タミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（３，４−ジオキソメチレンフェニル）エチ
ル）−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセ
タミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ヒドロキ
シブチル）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（３，４−ジオキソメチレンフェニル）エチ
ル）−２−オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセ
タミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ピリジル
）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ピリジル
）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−エトキシ
カルボキシエチル）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルアセタミ
ド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルア
セタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカルボ
キシメチルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジ−（４−フルオロベンジ
ル）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−カルボキシメトキシフェニル）エチル
）−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタ
ミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−カルボキシアミドメトキシフェニル）
エチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２−ヘ
プチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−チエニル
メチル）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジオ
キソメチレンベンジル）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−チアゾー
ルメチル）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フルフリ
ル）アセタミド、および薬学上許容可能なそれらの塩および溶媒和物が挙げられる。

【００２３】本発明の特に好ましい化合物としては、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド、（２Ｓ，５Ｓ）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−ヘプ
チル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘキシル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ヒドロキ
シブチル）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ピリジル
）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−チアゾー
ルメチル）アセタミド、および薬学上許容可能なそれらの塩および溶媒和物が挙げられる。

【００２４】当業者であれば、式(I)の化合物には立体中心が存在することを認めるであろ
う。従って、本発明は式(I)の総ての可能な立体異性体および幾何異性体を包含
し、かつラセミ混合物化合物だけでなく光学活性異性体も同様に包含する。式(I
)の化合物が単一鏡像異性体として所望なときには、最終生成物ノーザンブロッ
ト法分割によるかまたは異性体的に純粋な出発材料または任意の好都合な中間体
から立体特異的合成によって得ることができる。最終生成物、中間体または種類
の材料の分割は、当該技術分野で知られている任意の好ましい方法によって行う
ことができる。例えば、E.L. Eliel著「炭素化合物の立体化学(Stereochemistry
of Carbon Compounds)」、およびS.H. Wilen著「分割剤の表(Tables of Resolv
ing Agents)」を参照されたい。更に、式(I)の化合物の互変異性体が可能な場合
には、本発明はそれらの化合物の総ての互変異性形態を包含することを意図する
。

【００２５】本発明の化合物は総ての鏡像異性体およびジアステレオ異性体を包含するが、
トランス対のジアステレオ異性体が好ましい。この対は、（２Ｓ，５Ｓ）鏡像異
性体および（２Ｒ，５Ｓ）鏡像異性体からなる。このジアステレオ異性体対は、
（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）と略記される。最も好ましいものは、（２Ｓ，５Ｓ）鏡像異
性体である。

【００２６】本発明の化合物は、薬学上許容可能なその塩または溶媒和物の形態で用いるこ
ともできることが当業者であれば理解されるであろう。式(I)の化合物の生理学
的に許容可能な塩としては、薬学上許容可能な無機または有機酸または塩基から
形成される通常の塩、並びに第四アンモニウム酸付加塩が挙げられる。適当な酸
性塩の更に具体的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝
酸塩、過塩素酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコ
ール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パモ酸(pam
oic)塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸
塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンス
ルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキ
シナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、ステル酸(steroic)塩、タンニ
ン酸塩などが挙げられる。それ自身は薬学上許容可能ではないシュウ酸のような
他の酸を、本発明の化合物および薬学上許容可能なそれらの塩を得る場合の中間
体として有用な塩の調製に用いることができる。適当な塩基性塩の更に具体的な
例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、
カルシウム、亜鉛、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン
、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、お
よびプロカイン塩が挙げられる。これ以後の本発明による化合物という表現は、
式(I)の化合物および薬学上許容可能なそれらの塩および溶媒和物を両方とも包
含する。

【００２７】当業者であれば、本明細書における治療という表現は、発症した疾患または症
状の治療と同様に予防へも敷衍されることを理解されるであろう。更に、治療に
使用される本発明の化合物の必要量は、治療を行う疾患の性質、および患者の年
齢および状態によって変化し、最終的には担当医師または獣医の裁量によって決
められることも理解されるであろう。しかしながら、一般的には、成人の治療に
用いられる用量は、典型的には０．０２〜５０００mg／日の範囲であり、好まし
くは１〜１５００mg／日の範囲である。所望な用量は、単一用量で、または２、
３、４回以上の副用量／日のような適当な間隔で投与を行う分割用量として好都
合に提供することができる。

【００２８】本発明の化合物は未加工化合物として治療用に投与することができるが、活性
成分を医薬処方物として提供するのが好ましい。従って、本発明は、式(I)の化
合物または薬学上許容可能なその塩または溶媒和物を、好ましくは１種類以上の
薬学上許容可能なそのキャリヤー、および場合によっては他の治療および／また
は予防成分と共に含んでなる医薬処方物も提供する。

【００２９】本発明の処方物としては、経口、非経口、経皮、吸入、鼻内、経粘膜、移植ま
たは直腸投与用に特に処方されたものが挙げられるが、経口投与が好ましい。口
腔投与には、処方物は通常の方法で処方した錠剤またはロゼンジの形態を採るこ
とができる。経口投与用の錠剤およびカプセルは、結合剤（例えば、シロップ、
アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントゴム、澱粉の粘滑薬、ま
たはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、砂糖、微晶質セル
ロース、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、またはソルビトール）、滑沢剤
（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレング
リコール、またはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉、または澱粉グリ
コール酸ナトリウム）、または湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムのよう
な通常の賦形剤を含むことができる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によっ
てコーティングすることができる。

【００３０】あるいは、本発明の化合物を、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルシ
ョン、シロップまたはエリキシルのような経口液体製剤に配合することができる
。更に、これらの化合物を含む処方物は、使用前に水または他の適当なビヒクル
で構成するための乾燥生成物として提供することができる。このような液体製剤
は、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼ
ラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリ
ン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂肪のような懸濁剤、レシチン、ソルビ
タンモノオレエートまたはアラビアゴムのような乳化剤、アーモンド油、分溜し
たココナッツ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール
のような非水性ビヒクル（食用油を包含することができる）、およびｐ−ヒドロ
キシ安息香酸メチルまたはプロピル、またはソルビン酸のような防腐剤などの通
常の添加剤を含むことができる。このような製剤は、例えばカカオ脂または他の
グリセリドのような通常の座薬基剤を含む座薬として処方することもできる。更
に、本発明の処方物は、注射または連続輸液による非経口投与用に処方すること
ができる。注射用処方物は油性または水性ビヒクルの懸濁液、溶液またはエマル
ションのような形態を採ることができ、懸濁剤、安定剤および／または分散剤の
ような処方剤を含むことができる。あるいは、活性成分を粉末状にして、使用前
に適当なビヒクル（例えば、滅菌した発熱性物質不含水）で構成することもでき
る。

【００３１】本発明による処方物は、蓄積製剤として処方することもできる。このような長
期作用性処方物は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内
注射によって投与することができる。従って、本発明の化合物は、適当なポリマ
ー性または疎水性材料（例えば、許容可能な油のエマルションとして）、イオン
交換樹脂、または例えば貧溶性塩のような貧溶性誘導体として処方することがで
きる。

【００３２】本発明による処方物は、活性成分０．１〜９９％を含むことができ、好都合に
は錠剤およびカプセルについては３０〜９５％、液体製剤については３〜５０％
含むことができる。

【００３３】本発明の新規なチアゾリジンアセタミドは、脂質生成を阻害する目的で用いる
ことができる。意外なことには、脂質生成を阻害するＰＰＡＲ−γリガンドは、
骨生成の刺激のための代用マーカーであるアルカリ性ホスファターゼ活性も刺激
することを見出した。この活性の他に、これらの新規なＰＰＡＲ−γリガンドは
、抗糖尿病活性のような既知のＰＰＡＲ−γリガンドの有益な効果の多くを維持
する。

【００３４】従って、天然のＰＰＡＲ−γホルモンの有益な効果をそっくり示しながら脂質
生成を阻害する合成ＰＰＡＲ−γリガンドは、糖尿病、肥満、異脂肪症(dyslipi
demia)、代謝性症候群、骨粗鬆症、アクネ、循環器疾患、炎症または癌などのヒ
トの疾患の治療に有用である。

【００３５】本発明の化合物は、付帯の製造例によって示されるように標準的有機化学によ
って調製することができる。下記の例は、本発明の幾つかの特定化合物の合成を
例示し、一般的工程を例示する目的で記載されている。従って、下記の例の節は
、本明細書で意図した本発明の範囲を制限しようとするものではない。

【００３６】例本明細書で用いられるところの、これらの工程、略図および例で用いられる記
号および取り決めは、最新の科学文献、例えばthe Journal of the American Ch
emical Societyで用いられているものと一致する。特に断らない限り、総ての出
発材料は商業的供給業者から得て、更に精製することなく使用した。具体的には
、下記の略号を例においておよび明細書中に用いることができる。g（グラム）
、mg（ミリグラム）、L（リットル）、mL（ミリリットル）、μL（マイクロリッ
トル）、Ｎ（規定）、mM（ミリモル）、mmol（ミリモル）、ｉｖ（静脈内）、Hz
（ヘルツ）、MHz（メガヘルツ）、mol（モル）、ＲＴまたはｒｔ（室温）、min
（分）、h（時）、ｍｐ（融点）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＨＰＬ
Ｃ（高圧液体クロマトグラフィー）、ｍｓ（マススペクトル）、ＥＳ＋（電子ス
プレー）、Ｒ_ｆ（保持分率）、ｔ_ｒ（保持時間）、ＲＰ（逆相）、ＭｅＯＨ（メ
タノール）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＨＣｌ（塩酸）、ＨＣＯ_２Ｈ（ギ酸
）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＣＨ_３ＣＮ（アセトニトリル）、ＥｔＯＨ
（エタノール）、ＣＤＣｌ_３（重水素化クロロホルム）、ＤＭＳＯ（ジメチルス
ルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ_６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥｔＯＡｃ
（酢酸エチル）、ＤＣＭまたはＣＨ_２Ｃｌ_２（ジクロロメタン）、ＤＭＦ（ジメ
チルホルムアミド）、Ｅｔ_３Ｎ（トリエチルアミン）、ＭｇＳＯ_４（硫酸マグネ
シウム）、Ｈ_２Ｏ（水）、ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）、ＮａＨ（水
素化ナトリウム）、Ｎａ_２ＣＯ_３（炭酸ナトリウム）、Ｎａ_２ＳＯ_４（硫酸ナト
リウム）、ＭｎＯ_２（二酸化マンガン）、ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）、Ｌｉ
ＯＨ（水酸化リチウム）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、Ｅｔ_２Ｏ
（ジエチルエーテル）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、第三ブ
チルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ＮａＨＣＯ_３（飽和重炭酸ナトリウム水溶液
）。食塩水は、ＮａＣｌの飽和水溶液を表す。特に断らない限り、総ての温度は
℃（摂氏温度）で表す。特に断らない限り、総ての反応は室温で行った。

【００３７】 ^１ＨＮＭＲスペクトルは、Varian VXR-300、Varian Unity-300、またはVarian
Unity-400装置で記録した。化学シフトは、百万分率（ppm、δ単位）で表す。
結合定数は、ヘルツ（Hz）の単位である。分裂パターンは、ｓ（一重線）、ｄ（
二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広線）、ｈｅ
ｐｔ（七重線）と呼ぶ。

【００３８】低分解能質量スペクトル（ＭＳ）は、JOEL JMS-AX505HA、JOEL SX-102、また
はSCIEX-APIiii 分光光度計で記録した。総ての質量スペクトルは、電子スプレ
ーイオン化（ＥＳ、陽イオンモードまたは陰イオンモード）で、または迅速原子
衝撃（ＦＡＢ）法によって測定した。赤外（ＩＲ）スペクトルは、１mmＮａＣｌ
セルを用いるNicolet 510 FT-IR分光光度計で得た。総ての反応は、０．２５mm
E. Merckシリカゲルプレート（60F-254)上での薄層クロマトグラフィーによって
、ＵＶ光線、ヨウ素染色、または７％エタノール性ホスホモリブデン酸またはｐ
−アニスアルデヒド溶液で可視化して観察した。フラッシュカラムクロマトグラ
フィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ、Merck）上で行った。

【００３９】分析純度は、ダイオードアレイ分光計を備えたHewlett Packard シリーズ1050
または1100装置で評価した。固定相は、Dynamax C8カラム（２５cm×４．１mm）
、Dynamax 60A C18カラム（２５cm×４．６mm）、Vydac C18カラム（５m，４．
６mm×２５０mm）、Supelco C18カラム（５m，４．６mm×１５０mm）、またはRa
inin C18カラム（５m，４．６mm×２５０mm）であった。流速は１．０〜１．５m
l／分（ｔ０＝２．８〜３．０分）であり、溶媒系は下記のようなものであった
。鏡像異性体純度は、ダイオードアレイ分光計を備えたHewlet Packard シリー
ズ1050 HPLC装置または移動相としてＣＯ_２／メタノールを用いるSupercritical
Fluid (SFC)装置で、Chiralpak ADカラム（２５cm×４．６mm）またはChiralpa
k ODカラム（２５cm×４．６mm）を用いて評価した。

【００４０】例１：４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−ヘプチル−４− オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド９−フルオレニルメチルクロロホルメート（６．９g）を、ＴＨＦ（１００mL
）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に４−（４−アミノブチル）安息香酸第三ブチ
ル（５．７ｇ）を加えた二相混合物に加えた。生成する混合物を室温で１時間攪
拌した後、ＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈した。有機相を分離して、食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製材料をフラッシュクロ
マトグラフィーによって精製し、４−（４−（９−フルオレニルメトキシカルボ
ニル）アミノブチル）安息香酸第三ブチル７．４ｇを得た。

【００４１】トリフルオロ酢酸（１００mL）を、４−（４−（９−フルオレニルメトキシカ
ルボニル）アミノブチル）安息香酸第三ブチル（６．９ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶
解したものに加えた。生成する溶液を室温にて３時間攪拌した後、濃縮した。粗
生成物をヘキサンで粉砕し、固形物を濾過によって回収し、４−（４−（９−フ
ルオレニルメトキシカルボニル）アミノ）ブチル安息香酸５．５ｇを得た。

【００４２】４−（４−（９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノ）ブチル安息香酸
（２．８ｇ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０mL）に混合したものを２−フルオロ−１，３
−ジメチルピリジニウムトシレート（２．１ｇ）で処理した後、Ｎ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（３．７mL）で処理した。溶液を１５分間振盪した後、サ
スリン樹脂（４ｇ，０．８９mmol／ｇ）を加えた後、４−ジメチルアミノピリジ
ン（０．１ｇ）を加えた。混合物を５時間振盪した後、濾過した。樹脂を、ＤＭ
Ｆ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＭｅＯＨおよびＥｔ_２Ｏで洗浄した。生成する樹脂を０．５
Ｍ無水酢酸／ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０mL）および０．５Ｍピリジン／ＣＨ_２Ｃｌ_２（
２０mL）で処理し、３０分間振盪した後、濾過した。樹脂を、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃ
ｌ_２、ＭｅＯＨおよびＥｔ_２Ｏで洗浄した。ＦＭＯＣ分析は、０．５mmol／ｇの
充填量を示した。

【００４３】２０％ピペリジン／ＤＭＦの溶液（８mL）を、樹脂の一部（０．５ｇ）を含む
反応容器に加えた。混合物を４５分間振盪した後、濾過し、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ _２、ＭｅＯＨ、Ｅｔ_２ＯおよびＴＨＦで洗浄した。樹脂を、テフロン（登録商標）ライニングを施したキャップを有する４０mLのガラスシンチレーションバイアルに移した。オクタナール（０．７５Ｍ）およびメルカプトコハク酸（２Ｍ）のＴＨＦ溶液（１５mL）を加えた後、活性化した３Åシーブ（１００mg）を加えた。混合物を、７０℃で振盪しながら４時間加熱した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＭｅＯＨおよびＥｔ_２Ｏで洗浄した。生成する樹脂の一部（５０mg ）をペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート（０．０９mL）およびピリジン（０．０９mL）をＤＭＦ（０．１８mL）に溶解したもので処理し、４時間振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦで洗浄した。Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミン（０．５Ｍ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６Ｍ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．０１Ｍ）のＤＭＦ溶液（０．７５mL）を加えた。混合物を室温で１８時間振盪した。樹脂を濾過し、ＤＭＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＭｅＯＨおよびＥｔ_２Ｏで洗浄した。樹脂を、１０％ＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２５ｍＬ）で３０分間開裂させた。生成する溶液を回収し、樹脂をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を濃縮して、４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド７mgをシス：トランス（２Ｓ^＊，５Ｒ^＊：２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）異性体の混合物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）６０１。これらの異性体は、C18逆相ＨＰＬＣによって分離することができた。

【００４４】例２：（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル） −２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド密封した試験管で、４−ヨウ化安息香酸第三ブチル（２８．１ｇ）をトリエチ
ルアミン（２６mL）に溶解した。Ｎ−フタリル−３−ブテン（１９．５ｇ）、パ
ラジウム(II)アセテート（１．０ｇ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（２．
８ｇ）を加えた。窒素を反応混合物中に１０分間通じた後、反応容器を密封した
。反応混合物を１１０℃に予熱した油槽に入れ、４．５時間攪拌した。反応混合
物を室温まで冷却した。酢酸エチル（２５０mL）および１ＮＨＣｌ（１００mL）
を加え、反応混合物を固形物が溶解するまで攪拌した。混合物をセライトの詰め
物を介して濾過した後、層を分離した。水性画分を酢酸エチル（３×５０mL）で
抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。固
形物をヘキサンで粉砕し、固形物を濾過して回収し、４−［（Ｅ）−４−（１，
３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−１−ブ
テニル］安息香酸第三ブチル１１．８ｇを得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４０
０MHz）７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Hz），７．８２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３
．１，３．１Hz），７．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０，３．１Hz），７．３２
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Hz），６．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．９Hz），６．２
８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１５．９，７．２Hz），３．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ
＝７．０Hz），２．６５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Hz），１．６０（ｓ，９Ｈ）。

【００４５】４−［（Ｅ）−４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソイン
ドール−２−イル）−１−ブテニル］安息香酸第三ブチル（１５．１ｇ）を、１
：１ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（１５０mL）に溶解した。１０％Ｐｄ／炭素（６．０ｇ）
を加え、反応混合物をＨ_２５０psiのパール（Parr）の水素化装置に入れた。反
応混合物を６時間振盪した。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、セライト
をエタノール（３×１００mL）で洗浄した。有機抽出物を濃縮し、４−［４−（
１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ブチ
ル］安息香酸第三ブチル１５．３ｇを得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００MH
z）７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Hz），７．８２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０
，３．１Hz），７．７７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．０，３．２Hz），７．２（ｄ，
２Ｈ，Ｊ＝８．１Hz），３．７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Hz），２．７（ｔ，２Ｈ
，Ｊ＝６．９Hz），１．７（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｓ，９Ｈ）。

【００４６】４−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−
２−イル）ブチル］安息香酸第三ブチル（３３．２ｇ）をエタノール（６００mL
）に溶解したものに、ヒドラジン（１６．９ｇ）を加えた。反応混合物を還流温
度まで加熱し、２時間攪拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した
。固形物を、エタノール（４×２００mL）で洗浄した。合わせた有機抽出物を濃
縮した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、不溶性材料を濾過によって除去した。有機抽
出物を濃縮し、４−（４−アミノブチル）安息香酸第三ブチル１７．１ｇを得た
。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００MHz）７．９０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Hz）
，７．２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Hz），２．７（ｍ，２Ｈ），１．７（ｍ，４Ｈ
），１．６０（ｓ，９Ｈ），１．４（ｍ，２Ｈ）。

【００４７】４−（４−アミノブチル）安息香酸第三ブチル（８．１ｇ）、メルカプトコハ
ク酸（１０．３ｇ）およびオクタナール（８．４ｇ）をトルエン（３２０mL）に
溶解したものを、還流温度まで１８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し
、酢酸エチル（３００mL）で希釈した。有機抽出物を水（３×３００mL）、食塩
水（３００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過して、濃縮し、金色の油
状生成物２８．５ｇを得た。この油状生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０mL）に溶解
し、０℃まで冷却した。ＨＯＢＴ（５．５ｇ）およびＥＤＣ（７．８ｇ）を加え
、反応混合物を３０分間攪拌した。ジベンジルアミン（８．１ｇ）を加え、反応
混合物を２日間攪拌した。生成する混合物を水（５００mL）、食塩水（５００mL
）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗製材料を精製し、
シス：トランス異性体をフラッシュクロマトグラフィーによって分離し、（２Ｓ ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−第三ブチルカルボキシフェニル）ブチル）−２
−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド４
．３ｇ、（２Ｒ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−第三ブチルカルボキシフェニル
）ブチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアセタミド４．８ｇ、およびシス：トランス混合物５．８６ｇを得た。^１ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００MHz）トランス異性体７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．
０Hz），７．３８〜７．２６（ｍ，６Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，６Ｈ），
４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Hz），４．５２〜４．３０（ｍ，４Ｈ），３
．７２〜３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１３．７
Hz），３．０４〜２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７８〜２．６０（ｍ，３Ｈ），１
．６２〜１．５５（ｍ，１４Ｈ），１．３１〜１．２５（ｍ，８Ｈ），０．８８
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Hz）。

【００４８】（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−第三ブチルカルボキシフェニル）ブチ
ル）−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセ
タミド（１３．３ｇ）をＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の１：１溶液に溶解し、室温で２
時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×２００mL）およびエー
テル（３×２００mL）と共沸した。残渣をエーテル（１５mL）およびヘキサン（
２００mL）に溶解した。溶液を一晩攪拌して、濾過し、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４
−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−５
−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド９．２ｇを白色固形生成物とし
て得た。融点９４〜９７℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００MHz）７．９６（
ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２Hz），７．４０〜７．２０（ｍ，１０Ｈ），７．１４（ｄ
，２Ｈ，Ｊ＝７．２Hz），４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．７Hz），４．５４〜
４．２８（ｍ，５Ｈ），３．７２〜３．６２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝３．０，１３．８Hz），３．０４〜２．９５（ｍ，１Ｈ），２．７８〜
２．６０（ｍ，３Ｈ），１．９０〜１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０〜１．５０
（ｍ，８Ｈ），１．４４〜１．３（ｍ，８Ｈ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．
８Hz）。分析値（Ｃ_３７Ｈ_４６Ｎ_２Ｓ_１Ｏ_４）Ｃ，７２．３１；Ｈ，７．４９；
Ｎ，４．５６；Ｓ，５．２１。実測値Ｃ，７２．２４；Ｈ，７．５４；Ｎ，４．
５６；Ｓ，５．１６。

【００４９】例３：（２Ｓ，５Ｓ）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２ −ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミドを、
流速が８mL／分の移動相として１５％イソプロパノール／ヘキサンを有するDaic
el ADカラム（２×２５cm）を用いるキラルＨＰＬＣによって分割した。２３０n
Mで観察したところ、ピーク１を２２０分に観測し、ピーク２を２６０分に観測
した。ピーク１を集めて濃縮し、（２Ｓ，５Ｓ）−４−（４−（４−カルボキシ
フェニル）ブチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−
ジベンジルアセタミドを得た。絶対立体化学は、Ｘ線結晶学によって割り当てた
。ピーク２を集めて濃縮し、（２Ｒ，５Ｒ）−４−（４−（４−カルボキシフェ
ニル）ブチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアセタミドを得た。

【００５０】例４〜３６例１〜３の調製と同様の方法で、下記の例を調製した。例４（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−
２−ヘキシル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド、
例５（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−カルボキシフェニル）エチル）−
２−オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド
、例６（２Ｒ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−カルボキシフェニル）エチル）−
２−オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド
、例７（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−カルボキシフェニル）エチル）−
２−オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジ−（３−ヨード）ベ
ンジルアセタミド、例８（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（３−（４−カルボキシフェニル）プロピル）
−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ベンジルアセタミド
、例９（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−
２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジ−（３−ベンジルア
セタミド、例１０（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−カルボキシフェニル）エチル）
−２−（６−フェニルヘキシル）−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジ
ベンジルアセタミド、例１１（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）
−２−（６−フェニルヘキシル）−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジ
−ベンジルアセタミド、例１２４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−（４−フェニル
ブチル）−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジ−ベンジルアセタミド、
例１３（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−ウレイドフェニル）エチル）−
２−オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド
、例１４（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−メチルスルホンアミドフェニル
）エチル）−２−オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアセタミド、例１５（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−アミノスルホニルフェニル）エ
チル）−２−オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
セタミド、例１６（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）
−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ト
リフルオロベンジル）アセタミド、例１７（２Ｒ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）
−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ト
リフルオロベンジル）アセタミド、例１８（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−（３−ヒダントイノ）フェニル
）エチル）−２−オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアセタミド、例１９（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（３，４−ジオキソメチレンフェニル
）エチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアセタミド、例２０（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）
−２−オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ヒ
ドロキシブチル）アセタミド、例２１（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（３，４−ジオキソメチレンフェニル
）エチル）−２−オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアセタミド、例２２（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）
−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ピ
リジル）アセタミド、例２３（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）
−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ピ
リジル）アセタミド、例２４（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）
−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−エ
トキシカルボキシエチル）アセタミド、例２５（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）
−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルア
セタミド、例２６（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）
−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロ
ピルアセタミド、例２７（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）
−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミ
ド、例２８（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）
−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシ
カルボキシメチルアセタミド、例２９（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）
−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジ−（４−フルオロ
ベンジル）アセタミド、例３０（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−カルボキシメトキシフェニル）
エチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アセタミド、例３１（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−カルボキシアミドメトキシフェ
ニル）エチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアセタミド、例３２（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−
２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド
、例３３（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）
−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−チ
エニルメチル）アセタミド、例３４（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）
−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，３
−ジオキソメチレンベンジル）アセタミド、例３５（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）
−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−チ
アゾールメチル）アセタミド、例３６（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）
−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フ
ルフリル）アセタミド。

【００５１】結合分析法試験化合物を、Nichols, J.S., Parks, D.J., Consler, T.G., and Blanchard
, S.G., Anal. Biochem., (1998), Vol. 257, pp. 112-119に記載の方法でヒト
ＰＰＡＲ−γレセプターリガンド結合ドメインへの結合について評価した。上記
例１〜３６のそれぞれは、この結合分析法ではｐＫ_ｉ＞５であった。

【００５２】細胞ベースのレポーター分析法ＣＶ−１細胞を、１０％ウシ胎児血清および２mMグルタミンを補充したDME Hi
gh Glucose培地(Irvine Scientific)に保持した。細胞を、採取前３日間１０％
木炭でストリップしたウシ胎児血清を補充したD-MEM/F-12培地(Gibco)中で分裂
させた。細胞を１０％木炭でストリップしたウシ胎児血清を補充したD-MEM/F-12
培地(Gibco)中に回収し、計測した。細胞を９６穴プレートにウェル当たり２４
，０００個の細胞の密度で播種し、５％ＣＯ_２および３７℃で一晩インキュベー
ションした。細胞を、ウェル当たり下記の量のＤＮＡを用いるLipofectamineプ
ロトコール(Gibco)に基づいて６〜２０時間トランスフェクションした：２ng PS
G5 GAL4-ヒトＰＰＡＲ−γ、８ng UAS-tk-SPAP、２５ng β-gal、４５ng Bluesc
ript。Lehmann, J.M. et al., J. Biol. Chem., (1995), Vol. 270, pp. 12953-
12958、およびBrown, P.J. et al., Chem. Biol., (1997), Vol. 4, pp. 909-91
8を参照されたい。細胞を５％ＣＯ_２および３７℃で一晩インキュベーションし
た。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０mMまで可溶化した。次に、試験化合物を、
１０％の脱脂して木炭ストリップし６０℃で３０分間不活性化したコウシ血清(S
igma)、２mMグルタミン、およびPen-StrepをD-MEM/F-12 (Gibco)培地で１ｅ−５
Ｍから１ｅ−１０Ｍへ連続希釈した。試験化合物和希釈した培地は、１００nMロ
ジグリタゾンも含んでいた。これらの試験化合物の希釈物を、トランスフェクシ
ョン培地を吸引した後のトランスフェクション細胞プレートへ１００μL／ウェ
ルずつ加えた。ＤＭＳＯコントロールおよび１マイクロモルのロジグリタゾンコ
ントロールを、それぞれの細胞プレートに加えた。細胞を、５％ＣＯ_２および３
７℃で一晩インキュベーションした。細胞を、２５μLの０．５％Triton X-100
でリーシスした。それぞれの母プレートから、２個の娘プレートを作成した。一
方の娘プレートには２００μL／ウェルのＳＰＡＰ基質(Sigma 104)を入れ、他方
の娘プレートには２００μL／ウェルのβ−ｇａｌ基質(Sigma N-1127)を入れた。展開した後、細
胞プレートを４０５nMで読取った。ＳＰＡＰデータをβ−ｇａｌに対して規格化
し、トランス活性化の最大阻害率を１マイクロモルのロジグリタゾン陽性コント
ロールに対して計算した。上記例１〜３６のそれぞれの１００nMロジグリタゾン
によるトランス活性化の阻害率は、このＰＰＡＲ−γ細胞に基づくレポーター遺
伝子分析法では＞５０％であった。

【００５３】脂肪細胞分化分析法継代２２以下のＣ３Ｈ１０Ｔ１／２クローンの８個のネズミ繊維芽細胞(Ameri
can Type Culture Collection)を、１０％コウシ胎児血清、１００単位／mLのペ
ニシリンＧおよび１００μg／mLのストレプトマイシンを補足したダルベッコー
の改質イーグル培地(Life Technologies, Inc.)中に保持した。９６穴マイクロ
タイタープレート（１２．５×１０３個／cm^２）に継代した１日後に、細胞を１
５０nMロジグリタゾンと１マイクロモルインスリン、および１マイクロモルの９
−シス−レチン酸(Sigma, St. Louis, Mo)で処理した。ビヒクルまたは試験化合
物であって、１０mMまでＤＭＳＯ中で可溶化した後、培地中で１ｅ−５Ｍから１
ｅ−１０Ｍへ連続希釈したものを加えた。７日後、細胞を０．０１％Digitonin
(Sigma, St. Louis, Mo)中でリーシスし、Glycerol-Triglyceride (GPO-Trinder
) キット(337-B, Sigma, St. Louis, Mo)を用いて総トリグリセリドを測定する
ことによって脂質生成活性を決定した。混合物を３７℃で２時間インキュベーシ
ョンし、吸光度を５５０nmで測定した。脂質生成の最大阻害率を、ビヒクルで処
理した細胞に対して計算した。上記例１〜３６のそれぞれの１５０nMロジグリタ
ゾンによって誘導される脂質生成阻害率は、この脂肪細胞分化分析法では＞５０
％であった。

【００５４】骨細胞分化分析法（アルカリ性ホスファターゼ活性）継代２２以下のＣ３Ｈ１０Ｔ１／２クローンの８個のネズミ繊維芽細胞(Ameri
can Type Culture Collection)を、１０％ウシ胎児血清、１００単位／mLのペニ
シリンＧおよび１００μg／mLのストレプトマイシンを補充したダルベッコーの
改質イーグル培地(Life Technologies, Inc.)中に保持した。９６穴マイクロタ
イタープレート（１２．５×１０^３個／cm^２）に継代した１日後に、細胞を６２
５ナノモルの総てがトランスのレチン酸、１マイクロモルのロジグリタゾン、お
よび１マイクロモルのインスリン(Sigma, St. Louis, Mo)で処理した。ビヒクル
または試験化合物であって、１０mMまでＤＭＳＯ中で可溶化した後、培地中で２
ｅ−５Ｍから４ｅ−８Ｍまで連続希釈したものを加えた。７日後、骨形成の代理
尺度であるアルカリ性ホスファターゼ活性をSigma-Fast pNPP基質(N-2770)を用
いて製造業者の仕様に従って測定した(Sigma, St. Louis, Mo)（Paulik, M.A. a
nd Lenhard, J.M., Cell Tissue Res., (1997), Vol. 290, pp. 79-87を参照さ
れたい）。基質（５０μL／ウェル）を細胞と共に３７℃で１０分間インキュベ
ーションし、４０５nmでの吸光度を測定した。アルカリ性ホスファターゼ活性の
最大刺激率を、１０マイクロモルの総てトランスのレチン酸で処理した細胞に対
して計算した。

【表１】

【００５５】イン・ビボ分析法週齢および体重を合わせた雄のＣ５７ＢＬ／ＫｓＪｄｂ／ｄｂマウス(Jackson
Labs, Bar Harbor, ME)を７２°Ｆおよび５０％相対湿度で１２時間明および暗
サイクルの５匹ずつケージに入れ、食餌(NIH R&M/Auto 6F-Ovals 5K67, PMI Fee
ds（登録商標）, Richmond, IN)を与えた。６週齢で開始した動物には、ＴＰＧ
Ｓ／ＰＧ（２５／７５）または例４の化合物をＴＰＧＳ／ＰＧ（２５／７５）に
溶解したもの５０mg／kgを１日１回（８：００〜９：００ＡＭ）胃管栄養法によ
り経口投与した。投与から２週間後、動物をイソフルオランで麻酔し、心穿刺に
より採血し、グルコース、インスリンおよびグリコシル化ヘモグロビン（ＧＨＢ
）の非絶食時測定値を得た。血中グルコースは、自動化化学分析装置(Technicon
Axon)を用いて測定した。ＧＨＢ測定は、Golumnmate Analyzer (Helena Instru
ment)を用いて行った。血清中のインスリン濃度は、Origen Analyzer (Igen Inc
.)を用いて化学発光によって測定した。体重は、検討の開始および終了時に記録
した。総てのデータは、処理群当たり≧９匹の動物について行った実験からの平
均および標準誤差として計算した。

【表２】

【手続補正書】

【提出日】平成１３年７月３０日（２００１．７．３０）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】（上記式中、ｎは２、３または４であり、Ｒ_１はヘキシル、ヘプチル、またはＣ_４〜６アルキル−フェニルであり、Ｒ_２はブチル、または場合によっては１または２個のハロゲンで置換されたベ
ンジルであり、Ｒ_３はブチル、場合によってはトリフルオロメチル基または１〜３個のハロゲ
ンで置換されたベンジルであるか、−Ｃ_４Ｈ_８ＯＨ、ｐ−ピリジル、ｏ−ピリジ
ル、エチルプロピオネート、プロピル、酢酸エチル、ｏ−チオフェンメチル、２
，３−メチレンジオキソベンジル、２−チアゾールメチル、２−フルフリルであ
り、Ｒ_４は−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（ＣＨ_３）Ｏ_２、−Ｓ（
ＮＨ_２）Ｏ_２、ヒダントイン、−ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＯＮ
Ｈ_２、−ＯＣＨ_３であり、Ｒ_５は水素であるか、またはＲ_５とＲ_４が一緒に結合して、メチレンジオキソ
環を形成する）

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１０】もう一つの態様では、本発明は、本発明の化合物の治療上有効量を投与してな
る、ＰＰＡＲ−γ媒介性疾患または症状の予防または治療法を開示する。本明細
書で用いられる「本発明の化合物」は、式(I)の化合物、または薬学上許容可能
なその塩または溶媒和物を意味する。具体的な疾患または症状としては、糖尿病
、肥満、異脂肪症(dyslipidemia)、代謝性症候群、骨粗鬆症、アクネ、心血管疾
患、炎症または癌が挙げられる。

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００１４

【補正方法】変更

【補正内容】

【００１４】もう一つの態様では、本発明は、ＰＰＡＲ−γ媒介性疾患または症状の治療用
医薬の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。具体的な疾患または症状
としては、糖尿病、肥満、異脂肪症(dyslipidemia)、代謝性症候群、骨粗鬆症、
アクネ、心血管疾患、炎症または癌が挙げられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/10 3/10 9/00 9/00 19/10 19/10 29/00 29/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 417/06 Ｃ０７Ｄ 417/06 417/10 417/10 417/12 417/12 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人ＧｌａｘｏＷｅｌｌｃｏｍｅＨｏｕｓｅ，ＢｅｒｋｅｌｅｙＡｖｅｎｕｅＧｒｅｅｎｆｏｒｄ，ＭｉｄｄｌｅｓｅｘＵＢ６０ＮＮ，ＧｒｅａｔＢｒｉｔａｉｎ (72)発明者クリストファー、パトリック、ホームズアメリカ合衆国カリフォルニア州、パロ、アルト、ミランダ、アベニュー、4001、アフィマックス、リサーチ、インスティテュート内 (72)発明者ジェームズ、マーティン、レンハードアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ファイブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド内 (72)発明者ティモシー、マーク、ウィルソンアメリカ合衆国ノースカロライナ州、リサーチ、トライアングル、パーク、ファイブ、ムーア、ドライブ、グラクソ、ウェルカム、インコーポレーテッド内Ｆターム(参考） 4C033 AC02 AC07 AC17 AC18 AC20 4C063 AA01 BB03 BB06 BB09 CC62 CC75 CC81 DD12 DD25 DD62 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC82 GA02 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA70 ZA97 ZB11 ZB26 ZC02 ZC21 ZC35

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記式の化合物、または薬学上許容可能なその塩または溶媒和物。【化１】（上記式中、ｎは２、３または４であり、Ｒ_１はヘキシル、ヘプチル、またはＣ_４〜６アルキル−フェニルであり、Ｒ_２はブチル、または場合によっては１または２個のハロゲンで置換されたベ
ンジルであり、Ｒ_３はブチル、場合によってはトリフルオロメチル基または１〜３個のハロゲ
ンで置換されたベンジルであるか、−Ｃ_４Ｈ_８ＯＨ、ｐ−ピリジル、ｏ−ピリジ
ル、エチルプロピオネート、プロピル、酢酸エチル、ｏ−チオフェンメチル、２
，３−メチレンジオキソベンジル、２−チアゾールメチル、２−フルフリルであ
り、Ｒ_４は−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＮＨＳ（ＣＨ_３）Ｏ_２、−Ｓ（
ＮＨ_２）Ｏ_２、ヒダントイン、−ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ、−ＯＣＨ_２ＣＯＮ
Ｈ_２、−ＯＣＨ_３であり、Ｒ_５は水素であるか、またはＲ_５とＲ_４が一緒に結合して、メチレンジオキソ
環を形成する）
【請求項２】Ｒ_３は、ブチル、１または２個のハロゲンで置換されたベンジル、またはｐ−
ピリジルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】化合物の２および５位の炭素原子の周りの立体化学を、化合物が（２Ｓ，５Ｓ
）鏡像異性体および（２Ｒ，５Ｒ）鏡像異性体のトランス対となるようにする、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】化合物の２および５位の炭素原子の周りの立体化学を、化合物が（２Ｓ，５Ｓ
）鏡像異性体となるようにする、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】上記化合物が、４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−ヘプチル−４−オキソ
−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド、（２Ｓ，５Ｓ）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−ヘプ
チル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘキシル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−カルボキシフェニル）エチル）−２−
オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド、（２Ｒ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−カルボキシフェニル）エチル）−２−
オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−カルボキシフェニル）エチル）−２−
オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジ−（３−ヨード）ベンジ
ルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（３−（４−カルボキシフェニル）プロピル）−２
−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ベンジルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジ−（３−ベンジルアセタ
ミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−カルボキシフェニル）エチル）−２−
（６−フェニルヘキシル）−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジ
ルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
（６−フェニルヘキシル）−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジ−ベン
ジルアセタミド、４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−（４−フェニルブチル
）−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジ−ベンジルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−ウレイドフェニル）エチル）−２−オ
クチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−メチルスルホンアミドフェニル）エチ
ル）−２−オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセ
タミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−アミノスルホニルフェニル）エチル）
−２−オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミ
ド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−トリフル
オロベンジル）アセタミド、（２Ｒ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−トリフル
オロベンジル）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−（３−ヒダントイノ）フェニル）エチ
ル）−２−オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセ
タミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（３，４−ジオキソメチレンフェニル）エチ
ル）−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセ
タミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ヒドロキ
シブチル）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（３，４−ジオキソメチレンフェニル）エチ
ル）−２−オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセ
タミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ピリジル
）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ピリジル
）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−エトキシ
カルボキシエチル）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルアセタミ
ド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−イソプロピルア
セタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−エトキシカルボ
キシメチルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジ−（４−フルオロベンジ
ル）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−カルボキシメトキシフェニル）エチル
）−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタ
ミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−カルボキシアミドメトキシフェニル）
エチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジル
アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（２−（４−メトキシフェニル）エチル）−２−ヘ
プチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−チエニル
メチル）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，３−ジオ
キソメチレンベンジル）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−チアゾー
ルメチル）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フルフリ
ル）アセタミド、および薬学上許容可能なそれらの塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求
項１に記載の化合物。
【請求項６】上記化合物が、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド、（２Ｓ，５Ｓ）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−ヘプ
チル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジベンジルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘキシル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ，Ｎ−ジブチルアセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
オクチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ヒドロキ
シブチル）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−ピリジル
）アセタミド、（２Ｓ^＊，５Ｓ^＊）−４−（４−（４−カルボキシフェニル）ブチル）−２−
ヘプチル−４−オキソ−５−チアゾリジン＝Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−チアゾー
ルメチル）アセタミド、および薬学上許容可能なそれらの塩および溶媒和物からなる群から選択される、請求
項１に記載の化合物。
【請求項７】請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物を含んでなる、医薬組成物。
【請求項８】薬学上許容可能な希釈剤またはキャリヤーをも含んでなる、請求項６に記載の
医薬組成物。
【請求項９】治療に用いるための請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効量を投与してなる、
ＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患または症状の予防または治療法。
【請求項１１】上記疾患または症状が糖尿病、肥満、異脂肪症(dyslipidemia)、代謝性症候群
、骨粗鬆症、アクネ、心血管疾患、炎症または癌である、請求項１０に記載の方
法。
【請求項１２】上記疾患または症状が骨粗鬆症である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】ＰＰＡＲ−γ拮抗薬の治療上有効量を投与してなる、骨粗鬆症の予防または治
療法。
【請求項１４】上記拮抗薬が請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物である、請求項１３
に記載の方法。
【請求項１５】ＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患または症状の予防または治療用医薬の製造
のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１６】上記疾患または症状が糖尿病、肥満、異脂肪症(dyslipidemia)、代謝性症候群
、骨粗鬆症、アクネ、心血管疾患、炎症または癌である、請求項１５に記載の使
用。
【請求項１７】上記疾患または症状が骨粗鬆症である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】骨粗鬆症の予防または治療用医薬の製造のためのＰＰＡＲ−γ拮抗薬化合物の
使用。
【請求項１９】上記拮抗薬が請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物である、請求項１８
に記載の使用。
【請求項２０】請求項１に記載の化合物をＰＰＡＲ−γに結合させる工程を含んでなる、ＰＰ
ＡＲ−γにより媒介される疾患または症状の治療に有用な化合物の同定法。
【請求項２１】上記疾患または症状が糖尿病、耐糖能異常、肥満、または心血管疾患である、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】請求項２０に記載の方法によるＰＰＡＲ−γにより媒介される疾患または症状
の治療に有用であると同定された化合物の治療上有効量を投与してなる、上記疾
患または疾病の治療法。
【請求項２３】上記疾患または症状が糖尿病、耐糖能異常、肥満、または心血管疾患である、
請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】ＰＰＡＲ−γ依存性疾患または症状の治療要医薬の製造のための、請求項２０
に記載の方法によって同定された化合物の使用。
【請求項２５】ＰＰＡＲ−γ依存性疾患または症状が糖尿病、耐糖能異常、肥満、または心血
管疾患である、請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】化合物がＰＰＡＲ−γと拮抗するかどうかを決定する工程を含んでなる、骨粗
鬆症の治療に有用な化合物の同定法。