BRPI0916203A2 - agente terapêutico e/ou preventivo para enxaqueca, método para tratar e/ou prevenir enxaqueca, e, uso de um composto - Google Patents

Description

(54) Título: AGENTE TERAPÊUTICO E/OU PREVENTIVO PARA ENXAQUECA, MÉTODO PARA TRATAR E/OU PREVENIR ENXAQUECA, E, USO DE UM COMPOSTO (51) Int. Cl.: A61K 45/00; A61K 31/427; A61K 31/519; A61K 31/52; A61P 25/06 (30) Prioridade Unionista: 09/09/2008 JP 2008230657, 09/09/2008 JP 2008-23065723/07/2008 JP 2008-189610 (73) Titular(es): KYOWA HAKKO KIRIN CO., LTD.

(72) Inventor(es): JUNICHI IKEDA; SHUNJI ICHIKAWA; MASAKO KUROKAWA; TOMOYUKI KANDA (74) Procurador(es): MONSEM, LEONARDOS & CIA (86) Pedido Internacional: PCT JP2009063151 de 23/07/2009 (87) Publicação Internacional: WO

2010/010908 de 28/01/2010 “AGENTE TERAPÊUTICO E/OU PREVENTIVO PARA ENXAQUECA, E, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO”

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção diz respeito a agentes terapêuticos e/ou protetores para enxaqueca.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

Enxaqueca é uma dor de cabeça paroxística que dura 4 a 72 horas, acompanhada de náusea, vômito, sensibilidade à luz, sensibilidade ao som ou similares [77zg Merck Manual, Décima sétima edição, Capítulo 168; Therapeutic Guideline of The Japanese Society of Neurology·, International Classification ofHeadache Disorders-II: ICHD-II, 2004]. Vasodilatação nos vasos extra- e/ou intra-cranial incluindo a artéria temporal superficial foi proposta como uma das patofisiologias da enxaqueca e sua patogênese [Arch. Neurol. Psychiatr., Vol.39, p.737-763(1938); Cephalagia, Vol.l, p.143-147 (1981); Internai medicine, Vol.81, p.601-609 (1998); Internai Medicine, Vol.81, p.639 (1998)]. Também sabe-se que alcalóide do ergot e sumatriptan, agonistas hidrofílicos do receptor de serotonina 5-HTi (5-hidroxitriptamina 1), que não atravessa a barreira sangue-cérebro são eficazes para o tratamento de enxaqueca, em virtude de estes agonistas agirem no receptor de serotonina 5-HTi no músculo liso vascular cerebral para contrair os vasos sanguíneos dilatados [Ann. N.Y. Acad. Sei., Vol.600, p.587-600 (1990); Neurology, Vol.43, p.S43-S47 (1993)].

Assim, acredita-se que enxaqueca pode ser tratada suprimindo a vasodilatação nos vasos extra- e/ou intra-craniais. Com relação à causa do início de ação da enxaqueca, existem também registros que apresentam teorias a base da inflamação neurogênica em volta do nervo trigeminal e vaso sanguíneo cerebral, ou em volta do vaso sanguíneo da dura máter, ou com base na ativação do nervo central, tal como na depressão de espalhamento cortieal 'Vol.363, p381-391 (2004)].

Existem registros adicionais com relação á enxaqueca (ver

Documentos não patente 1 a 3).

Alguns dos exemplos de agentes terapêuticos para enxaqueca atualmente em uso na clinica incluem analgésicos antiilogisticos não esteroidais, tais como tríptanos (por exemplo, sumatriptan) e ibuprofenos. Como para os agentes preventivos, por exemplo, agentes antíepiléticos, tal como topiramato e agentes antagonistas de cálcio, tal como flunarízina são atualmente usados na clínica,

Sabe-se que a concentração dc adenosina no plasma sanguíneo de pacientes com enxaqueca uma hora depois de um ataque de enxaqueca aumenta em uma media de 68 % da durante o período normal e que a ativação do receptor de adenosina A2 por adenosina suprime a. absorção de serotonina por plaquetas de uma maneira tal que depende da concentração de adenosina e causa vasodiiatação como um resultado de uma rápida liberação de serotonina [Cuu. </. íVíw>/. 5cf, Vol.2, p.55-58 (1998)]. Ainda, sabe-se que a. administração intravenosa de um meihorador de adenosina a um paciente eom enxaqueca induz um ataque de enxaqueca [AfeZ J. /te, Vol.162, p.389-390 (1995)]. Também sabe-se que adenosina possui uma forte ação de vasodiiatação e que o receptor de adenosina A?A e o receptor de adenosina. AjB estão envolvidos na vasodiiatação durante enxaqueca e na vasodiiatação induzida, por adenosina [zíw. 7. PhnwZ 7/enrt Ore. .fonado/,, Voi.280, p.2329-233S (2001)]. Assim, acredita-se que enxaqueca pode ser tratada por supressão da vasodiiatação induzida por adenosina.

Sabe-se que a cafeína, que tem uma atividade antagonística de adenosina não seletiva, alivia a enxaqueca; entretanto, cafeína tem efeitos colaterais, a saber, dependência psiquiátrica e a retirada da cafeína causa dor de cabeça íver /fofo, 1991, Vol.44, p. 151-155; Z>ggx, 1998, Vol.49, p.37-50], .Ainda, sabe-se que derivados de xantlna são usados como medicamentos terapêuticos para enxaqueca (ver Documento patente I).

Sabe-se que adenosina è distribuída abundameniente em todo o corpo e apresenta uma variedade de atividades fisiológicas no sistema nervoso central, no músculo cardíaco, nos rins, no músculo liso e similares por meio de seus receptores (ver Documento nâo patente 4).

Por exemplo, sabe-se que antagonistas de adenosina A<

facilitam a deíecaçâo b//w, J. Phtirmacoí, 1995, V0L68, p. 119). Ainda, o envolvimento do receptor de adenosina .A^Á, particularmente no sistema nervoso central é conhecido. Sabe-se que os antagonistas do receptor de adenosina A^Á sào usados como, por exemplo, medicamentos terapêuticos para doença de Parkinson (ver Documento não patente 5), ou medicamentos terapêuticos para desordem do sono (ver Nature AAmvserimce, 2005, p. 1; Documento patente 2).

Existem alguns registros com relação à relação entre receptores de adenosina e enxaqueca (ver Documentos não patente 6 a 13),

Por exemplo, compostos representados pelas seguintes fórmulas (1), (11), (111). (ÍV), (V), (Ví) e (Vil) são conhecidos como compostos tendo uma atividade antagonística receptora de adenosina á?A seletiva (ver Documento patentes 3 a 9 e Documentos não patente 14 e 15).

[Fórmula química 1]

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V:S · (em que R representa metila, etila, propila, butila, ou. 34 •J metilbulíla, ou qualquer um destes grupos substituídos com hidróxi; R⁴ representa fenila, piridda, pirímidimla, 5,6-di-ind.ro-211~plridilmetíía, ou tetrahidroplranilóxi, ou qualquer um destes grupos substituídos com 1 a 3 substituintes selecionados de um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, metila, etila, metóxi e etóxi; R³ representa pirídíla ou tetrahidropiraníla; R⁴ e R podem ser os mesmos ou diferentes e cada, um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, ou 2-metoxietóxi; e R⁶ representa metila, etila, propila, ou butila)

Pocumentqs .da .tecnologia .anterior

Documento patentes

Documento patente i: WO2005/072739 Documento patente 2: WO2O07/O15528 Documento patente 3; WO98/42711 Documento patente 4: WOO0Z17201 Documento patente 5: WO2Q05/063743 Documento patente 6: WO2002/05552.4 Documento patente 7: WO2003/011864 Documento patente 8; WO2O06/032273 Documento patente 9: W02O02/055083

Documentos não patente

Documento não patente k Proceedmgs qf dte Vo/ZonoZ .deoodnu··' qfSetonees qfróe ttodoí/ Stees q/dracrZcn, 2001, Vol.98, p.4687

Documento não patente 2: Abtome Atonrorc/encc, 2007, Vol, 10,

p.754

Documento não patente 3: Atouro/ogico/ RescrurZ?, 2005,

Vol.27, p.175

Documento não patente 4: Autoro RorZcnw P?*qq /'fecm-err, 2006, Vol.5. p.247

Documento não patente 5: Rrogrexr Z« AtonroZnlo/ogy, 2007,

Vol,83, ρ.332

Documento não patente6: Cs«, 3, Awo/. 5c·/., 1998, Vol.253,

p.55

Documento não patente 7: 6.VnAo/o/qüo, 2006, Vol.26, p.925

Documento não patente 8: Oç.?Ao/<z/g/o, 2007, Voi.27, p.l 77

Documento não patente 9: Rraí/í, 2002, Vol.125, p.l392

Documento não patente 10: J, Physiól., 200.1, Vol,281,

112018-112027

Documento nào patente 11:3 R/íormo<?o/. &/., 2004, Voi.94, pJOO

Documento não patente 12: .Rdnrn/oco/og/cí// Rev/ew, 1999,

Voi.51, p.83

Documento não patente 13: Pharmacology & Therapeutics, 2006, Vol3 12, p.l 99

Documento não patente 14: Jbí/maZ q/

PharmacoiQgy, 1994, Vol,267, p.335

Documento não patente 15: #/2>«rgc/mc ά Ã/eo7eò?«/ 67?cmUtrv Acitcnv, 2007, VolJ 7, p. 1376 SUMÁRIO DÁ INVENÇÃO üm objetivo da presente invenção é fornecer agentes terapêuticos e/ou protetores para enxaqueca que compreendem, como um Ingrediente ativo, um composto tendo uma atividade antagonístiea do receptor de adenoslna Â>A ou um sal farmaceuticamente aceitável do rnesmo e similares.

â presente Invenção diz respeito ao seguinte (1) a (47), (1) Um agente terapêutico e/ou preventivo para enxaqueca que inclui, corno nm ingrediente ativo, um composto tendo uma atividade antagonistica receptora de adenosina A₂A seletiva, ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo.

(2) O agente de acordo com a reivindicação 1, em que o composto tendo ama atividade antagonistica receptora de adenosina Α₂Α seletiva tem urna afinidade para o receptor de adenosina A₂A 10 vezes ou maior que para o receptor de adenosina Aí.

(3) O agente de acordo eom (1), em que o composto tendo uma atividade antagonistica receptora de adenosina A₂A seletiva é um composto selecionado do grupo que consiste em compostos representados pelas seguintes fórmulas (I) a (VII), [Fórmula química 2} ηκ.

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( Vii) (em que R? representa metila, etila, propila, butila, ou 3metilbutila, ou qualquer um destes grupos substituídos com hidróxi;

R² representa, fenila, piridila, pirmfidínila, 5,6~di~hidro~2H~ píridílmetíía, on tetra-hidropiranilóxí, ou qualquer um destes grupos substituídos com I a 3 substituintes selecionados de uns átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo dc bromo, metila, etila, metóxi e etôxl; IV representa piridila ou tetradúdropiranila; R'⁵ e R' podem ser os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, ou 2-metox.ietóxi; e íV representa metila, etila, propila. ou butíla) (4) O agente de acordo com (1), em que o composto tendo uma atividade antagonistica receptora de adenosina ÀjA seletiva é um composto representado pela seguinte fórmula (I) ou (Π).

[Fórmula química 3j \,,.N

R³ g—NH

S >~~R^S

O (!) (II) (em que R', R. e R^? têm as mesmas definições descritas anteriormente, respec ti va m en te) (5) O agente de acordo eom (1), em que e composto tendo uma atividade antagonistica receptora de adenosina A^A seletiva ó um composto representado pela seguinte fórmula (1).

[Fórmula química 4] nh₂

1J (!) (em que R^! tem a mesma definição descrita anteriormente} (6) O agente de acordo com (5), em que R¹ é etila que pode ser substituído com hidróxi, ou 3~metílbutila que pode ser substituído corn hidróxi, (7) O agente de acordo com (1). em que o composto tendo uma atividade antagonistica receptora de adenosina A?A seletiva é um composto representado pela seguinte fórmula (11).

[Fórmula química 51 . Ó.....NH

Ò ⁰ (em que R e R' tem as mesmas definições descritas anteriormente, respect í vamente) (8) O agente de acordo com (7), em que R^J é píridila.

(9) O agente de acordo eom (7), em que R' é tetrahidroplranila.

(10) Um método para, tratar e/ou prevenir enxaqueca, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto tendo uma atividade antagonístíea receptora de adenosina A^A seletiva ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

(11) O método de acordo com (10), em que o composto tendo uma atividade antagonístíea receptora de adenosina A>A seletiva tem uma afinidade para o receptor de adenosina A?A 10 vezes ou maior que para o receptor de adenosina Ái.

(.12) O método de acordo com (10), em que o composto tendo uma atividade antagonístíea receptora de adenosina A^A seletiva é um composto selecionado do grupo que consiste cm compostos representados pelas seguintes fórmulas (1) a (Vil).

[Fórmula química 6]

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que RL Ry	Ry	R\ Rs e	R6 têm a	s meí	unas	definições	descritas

anteriormente, respect? vamente) (13) O método dc acordo eom (10), em que o composto tendo uma atividade antagonístíea receptora de adenosina A₂Á seletiva é um composto representado pela seguinte fórmula (I) ou (Π). [Fórmula química 7] nh_{2 n}À_n,N o:.N f'Y

(em que R, R e R' têm as mesmas definições descritas anteríormente, respectivamente) (14) O método de acordo com (10), em que ¢) composto tendo uma atividade antagonística receptora de adenosina A₂A seletiva é um composto representado pela seguinte fórmula (I).

[Fórmula química 8]

Á...N »r

N..

<0 (em que R tem a mesma definição descrita anteríormente) (15) O método de acordo com (14), em que R ' ó etila que pode ser substituído com hidróxi. ou 3-meúibntila que pode ser substituído com hidróxi.

(16) O método de acordo com (10), em que o composto tendo uma atividade antagonística receptora de adenosina A?A seletiva é um composto representado pela seguinte fórmula (II).

j Fórmula química 9} r°

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Ví (em que R² e R' têm as mesmas definições descritas anteríormente, respeeti vamente) (17) O método de acordo com (16), em que R¹ é pirídila.

(18) O método de acordo com (1ô), em que R' é tetrahídropíraníla.

(19) Uso de um composto tendo uma atividade antagonístíca. receptora de adenosina A?A seletiva ou um sai tarmaeeuileamente aceitável do mesmo para a fabricação de um agente terapêutico e/ou preventivo para enxaqueca, (20) O uso de acordo com (19), em que o composto tendo uma atividade antagonístíca receptora de adenosina A>A seletiva tem uma afinidade para o receptor de adenosina A?A 10 vezes ou. maior que para o receptor de ad enosina A μ (21) O uso de acordo com 09), em que o composto tendo uma. atividade antagonístíca receptora de adenosina A>A seletiva é um composto selecionado do grupo que consiste em compostos representados pelas seguintes fórmulas (1) a (VII).

[Fórmula química 10] nh₂

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(em que RÍ R*\ R'\ RÍ R e R^v têm as mesmas definições descritas anteriormente, respeetivamente) (22) O uso de acordo com 0.9), etn que o composto tendo uma π

atividade antagonistica receptora de adenosina A?A seletiva è um composto representado pela seguinte fónnuía (1) ou (11).

[Fórmula química 11 j

NH_?.

N -' 'N\ i A 2 /X „A<x. z^ki 'N ^{x> N}

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< ·'> \ (em que R , R~ e R’’ têm as mesmas definições descritas aniermrmente, respectivamente ) (2.3) O uso de acordo corn (19), em que o composto tendo uma atividade antagonistica receptora de adenosina AjA seletiva é um composto representado pela seguinte fórmula (I).

[Fórmula química 12]

NH₂ n· 'n

Á>s. ,Lf>· Τ'/ •n o...

.. N.

(em que R⁵ tem a mesma definição descrita anteriormente) (24) O uso de acordo com (23), em que R^! é etila que pode ser substituído com. hidróxi, ou 3~metíí butila que pode ser substituído corn hidróxi.

(25) O uso de acordo com (19), em que o composto tendo urna atividade antagonistica receptora de adenosina A?A seletiva é um composto representado pela seguinte fórmula (11).

[Fórmula, química 131 v-R

V--RH // 3 (íi) (em que IV e R’ têm as mesmas definições descritas anteriormente, respecti vamente) (26) O uso de acordo com (25), em que R é piridiia.

(27) O uso de acordo com (25), em. que R' e tetrahidropiranüa, (28) Um composto tendo uma atividade antagonística receptora de adenosina A^Â seletiva ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento e/ou prevenção de enxaqueca.

(29) Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento e/ou prevenção de enxaqueca, em que o composto tem uma afinidade para o receptor de adenosina A^A 10 vezes ou maior que para o receptor de adenosina A|.

(30) Um composto on um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para ttso no tratamento e/ou prevenção de enxaqueca, em que o composto é selecionado do grupo que consiste em compostos representados pelas seguintes fórmulas (I) a ( VII).

[Fórmula quimiea 14] us-ç /«1

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N li !*' ' 4 '» ν,ν-'Ά (Vi) (em que R^s, ÍV\ R', R⁴, lU e R^& têm as mesmas definições descritas anteriormente, respectivamente) (31) Um composto ou um sa! farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento e/ou prevenção de enxaqueca, em que o

NH >--fF

0' composto é representado pela seguinte fórmula (I) ou (íl). [Fórmula química 15}

NH,

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(!) (lí) (em que R\ R^; e R^? têm as mesmas definições descritas anteriormente, respeetivamente) (32) Um composto ou um sa) farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento e/ou prevenção de enxaqueca, em que o composto é representado pela seguinte fórmula (lf [Fórmula química 1 ó]

NH,

1.

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(em que R^: tem a mesma definição descrita anteriormente) (33) O composto on um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com (32), em que R^! é etila. que pode ser substituído com hidróxi, ou 3-metilbutíía que pode ser substituído com hidróxi.

(34) Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento e/ou prevenção de enxaqueca, em que o composto é representado pela, seguinte fórmula (lí).

[Fórmula química 17} i»

..-N

Rt z>---- R^x (!!}

J4 .10 (em. que R~ e Rr* têm as mesmas definições descritas anteriormente, respectivamente) (35) O composto ou um sal farmaeeuticamente aceitável do mesmo de acordo com (34), em que R^J e piridila.

(36) O composto ou um sal farmaeeuticamente aceitável do mesmo de acordo com (34), em que IV é teíra-hldropiranila.

(37) O agente de acordo com qualquer um de (1) a (9), em que a enxaqueca c enxaqueca com aura.

(38) O agente de acordo com qualquer um de (1) a (9), em que a enxaqueca é enxaqueca sem aura, (39) Um agente terapêutico e/ou preventivo para dor de cabeça que compreendo composto ou nm sal farmaeeuticamente aceitável do mesmo de qualquer um de (I ) a (9).

(40) O método de acordo com qualquer um de (10) a (18), em que a enxaqueca è enxaqueca com aura.

(41) O método de acordo com qualquer um de (10) a (18), cm que a enxaqueca é enxaqueca sem aura.

(42) O uso de acordo com qualquer um de (19) a (27), em que a enxaqueca é enxaqueca com aura.

(43) O uso de acordo com qualquer um de (19) a (27), em que a enxaqueca é enxaqueca, sem aura.

(44) O composto ou um sal iarmaeeutieameníe aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de (28) a (36), em que a enxaqueca é enxaqueca com aura.

(45) O composto ou um sal farmaeeuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um de (28) a (36), em que a enxaqueca é enxaqueca sem aura.

(46) Um método para tratar e/ou prevenir dor dc cabeça, que compreendo composto ou um sai fartnaceuticamente aceitável do mesmo de ií) qualquer um de 11} a (9).

(47) Uso do composto ou um sal fanuaceuticamente aceitável do mesmo de qualquer um de (1) a (9) para, a fabricação de um agente terapêutico e/ou preventivo para dor de cabeça.

KtMtPÀdajnyençâg.

À presente invenção pode fornecer agentes terapêuticos e/ou protetores para enxaqueca que compreendem, como um ingrediente ativo, um composto tendo uma atividade antagonistica receptora de adenosina Â?A seletiva ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e similares.

Modo de realizar a invenção

•........·.·.. -......- - - -. - - - -......- - - -. - -.......................·...·..... ..·.

No seguinte, o composto representado pela fórmula geral (1) também será referido como o composto (Ϊ). Os compostos tendo outros números de fórmula também sao referidos da mesma maneira,

O composto lendo uma atividade antagonistica receptora de adenosina A₂A seletiva da presente invenção é preferivelmente um composto que tem uma forte atividade antagonistica para o receptor de adenosina A?A entre vários subtipos (por exemplo, receptores de adenosina A_?, Á2_A, A.?₈ e Á;0 dos receptores de adenosina.

Desta maneira, um composto fendo forte afinidade para o receptor de adenosina A;A é preferido como o composto tendo uma atividade antagonistica receptora de adenosina AjA seletiva da presente invenção. Por exemplo, o composto é preferivelmente um composto que tem 50 % ou mais de efeito inibitório em uma concentração de composto de teste de 3 x 10 '^s mol/L, mais preferivelmente um composto tendo 50 % ou mais de efeito inibltório em uma concentração de composto de teste de 1. χ 10'^b mol/L, ainda preferivelmente um composto tendo 50 % ou mais de efeito inibitório em uma concentração de composto de teste de 3 x Hfe mol/L, ainda mais preferivelmente um composto tendo 50 % ou mais de efeito inibltório em uma concentração de composto de teste de 1 x 10’⁹ mol/L, conforme medido pelo leste de ligação ao receptor de adenosina â?A descrito no exemplo de teste 1 a seguir. Ainda, o composto e preferivelmente um composto tendo um efeito inibitório com. uma constante de inibição (valor Ri; obtido no mesmo teste) de 30 nmol/L ou menos mais preferivelmente um composto tendo um. efeito inihitòrio com uma constante de inibição de 10 nmol/L ou menos ainda preferivelmente um composto tendo um efeito inibitório com uma constante de iníbiçâo de 3 nmol/L ou menos ainda mais preferivelmente um composto tendo um efeito inibitório com uma constante de inibição de 1 nmol/L ou menos.

Ainda, o composto tendo uma atividade antagonística receptora de adenosina A?A seletiva usado na presente invenção é preferivelmente um composto tendo afinidade seletiva para o receptor de adenosina A^A entre vários subtipos dos receptores de adenosina. Por exemplo, um composto tendo uma maior afinidade para o receptor de adenosina A>A que para o receptor de adenosina A_} é preferível. Especificamente, por exemplo, o composto é preferivelmente um composto tendo 5 vezes ou mais afinidade, mais preferivelmente 10 vezes ou mais afinidade, ainda preferivelmente 50 vezes ou mais afinidade, ainda mais preferivelmente 100 vezes ou mais afinidade, acima de tudo preferivelmente 500 vezes ou mais afinidade para o receptor de adenosina A^À que para o receptor de adenosi na Α μ

A afinidade pode scr determinada de acordo com a maneira convencional por exemplo de acordo eom o método do exemplo de teste 1 a seguir, ou os métodos descritos cm, por exemplo, An/o/m SeAmáx/eóorgx dre/? /b^uromeo/. 1987, 355(1), p.59-63; Sc/?rme\</e/xn;qx Areh

Z7?m?«uco/. 1987, 355(2), p.204~2!0; ou Br. J, Pharmacol. 1996, 117(8), p. 1645-1652.

Os compostos representados pelas seguintes fórmulas (I) a (Vil) ou sais farmaceutieamente aceitáveis destes são exemplos mais específicos do composto tendo uma atividade anlagonistica receptora de adenosina A₂A seletiva da presente invenção.

[Fórmula química 18]

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»Ζίλ í V» 5 (em que K^!, K², R\ R\ R'‘ e R⁶ tèm as mesmas dennições descritas anteriormente, respectivamente)

O composto tendo uma atividade anlagonistica receptora de adenosina A^A seletiva da presente invenção é mais preferivelmente um composto representado peía seguinte fórmula (I) ou (11), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[Fórmula química 19] .X f

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NH;

p . j λ,χ.

.Z , <«- sS

AO

V--·¹·

X- N

R^!

Ν'

Zz tl o

(í) í í!

(em que R\ R e R tem as mesmas definições descritas anteriormente» respeetivamente)

Mais especificamente, por exemplo, o composto representado pela seguinte fórmula (IA), (IB), (HÁ), (IIB), (1IC), <IIB>, (UIA), <IIIB), (IV), (VA), (VI), ou (VII), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é preferível e o composto representado pela seguinte fórmula (IA), (IB), (J1A), (IÍ.B1 (UC). ou (UD) é mais preferível. [Fórmula química 20]

...... /7.....2V|||íÍb|ív

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Λ V: 1

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Os sais iârmaceuticamente aceitáveis do composto tendo uma atividade antagonística receptora de adenosína Â₂A seletiva usados na presente invenção incluem, por exemple, sais de adição de ácido, sais metálicos, sais de amônio. sais de adição de amina orgânicos, sais de adição de aminoácido e similares iârmaceuticamente aceitáveis.

Os saís de adição de ácido iârmaceuticamente aceitáveis do composto tendo uma atividade antagonística receptora de adenosína A₃.A seletiva nsados na presente invenção incluem, por exemplo, saís de ácido inorgânico, tais como cloridrato, bromidrato, nitrato, sulfato e fosfato; sais de ácido orgânico, tais como acetato, oxalato, maleato, fumarato, citrato, benzoato e metano sulfonato e similares. Exemplos dos saís metálicos iârmaceuticamente aceitáveis incluem sais de metal alcalino, tais como um sal iO de sódio e um sal de potássio; saís de metal alcalino terroso, tais como um sal de magnósío e um sai de cálcio; um sal de alumínio; um saí de zinco e similares. Exemplos dos saís de amônio íârmaceuticamenfe aceitáveis incluem sais de amônio, tetrametilamônio e similares. Exemplos dos sais de adiçao de amina orgânicos farmaceuticamente aceitáveis Incluem sais de adiçôo de morfolina, piperidina, ou similares. Exemplos dos saís de adição de aminoácido farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de lisina, glicina, fenilalanina, ácido aspártico, ácido glutâmico, ou similares.

O composto tendo uma atividade antagonísdea receptora de adenosina A₃A seletiva ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo usado na presente invenção pode ser produzido de acordo com os métodos eonveneíonalmente conhecidos, respectivamente. Por exemplo, composto (1) pode ser produzido de acordo com os métodos descritos em, por exemplo, WO98/42711, WOOO/17201, ou similares. Composto (Π) pode ser produzido de acordo com os métodos descritos em, por exemplo, WO2005/O6.3743 ou similares. Composto (ΙΠ) pode ser produzido de acordo com os métodos descritos era, por exemplo, WO2O01/092264 ou similares. Composto (IV) pode ser produzido de acordo com os métodos descritos em, por exemplo, WO2002/O55524 ou similares. Composto (V) pode ser produzido de acordo com os métodos descritos ern, por exemplo, WO2Ô03Ô11S64 ou similares. Composto (VI) pode ser produzido de acordo com os métodos descritos em, por exemplo, WO2006/032273 ou similares. Composto (VH) pode ser produzido de acordo com os métodos descritos em, por exemplo, WO2O02/055083 ou similares.

Os compostos tendo uma atividade aníagonisíiea receptora de adenosina A^A seletiva usados na presente invenção podem existir como estereoisômeros, tais como isômeros geométricos ou isômeros óticos, ou tautômeros. Estes e todos os outros isômeros e misturas destes possíveis também podem ser usados para, por exemplo, os agentes terapêuticos e/ou protetores para enxaqueca da presente invenção.

Para obter um sal do composto tendo uma atividade antagomstica receptora de adenosína A>.A seletiva usado na presente invenção, quando o composto é obtido na forma de um sal, ele pode ser purificado como ele é. Ainda, quando o composto é obtido em uma forma livre, o composto pode ser dissolvido ou suspenso em um solvente adequado, seguido pela adição de um ácido ou uma base para formar ura sat Então, o sal resultante pode ser isolado e purificado.

'55

Os compostos tendo uma atividade antagomstica receptora de adenosína A>.A seletiva ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo usados na presente invenção podem existir na forma de um aduto com água ou vários solventes. Tais adutos também podem ser usados para, por exemplo, os agentes terapêuticos e/ou protetores para enxaqueca e os métodos para tratar e/ou prevenir enxaqueca da presente invenção.

Exemplos de desordens que podem ser tratadas e/ou prevenidas, por exemplo, pelos agentes terapêuticos e/ou protetores para enxaqueca e os métodos para tratar e/ou prevenir enxaqueca da presente invenção incluem vários tipos de enxaqueca, apresentados, por exemplo, em 7'fe /nternarfona/ C/asyfiearfon qfffeadaehe Disorders, 2a edição (/€77/7-77) (The International lleadache Society (IHS) 2003). Exemplos específicos incluem enxaqueca sem aura, enxaqueca com aura, sindromes periódicas da infância (com transição frequente para enxaqueca), enxaqueca retinal, complicações da enxaqueca, enxaqueca provável e similares. Estes incluem enxaquecas em mulheres durante a menstruação, tais como enxaqueca menstruai, enxaquecas vistas em jovens, tais como enxaqueca infantil e similares.

O seguinte espeei ficamente descreve a atividade biológica de compostos representativos tendo uma atividade antagomstica receptora de adenosína A?A seletiva, com base nos exemplo de testes.

Exemplo de teste 1: Atividade de ligação ao receptor de adenosina (1) Teste de ligação ao receptor de adenosina A₂A

O teste é realizado de acordo com o método de Bruns et aL (Molecular Pharmacnfogy, Vol .29, p.331, 1986).

Estriado de rato (rato SD, Japan SLC, inc.) é suspenso em 50 ml. de tampão cloridrato de tris(hidroximeül)-aminometano resfriado em gelo (Tris HCI) (50 mmol/L, pH 7,7), usando um homogeneizador Polytron (Kinematica, Inc.). A suspensão é centrifugada (48,000 χ g, 20 minutos) e o precipitado resultante é ressuspen.so adicionando a mesma quantidade de tampão Tris HCI (50 mmol/L) a eia, seguido por centrifugação nas mesmas condições. O precipitado finai resultante é suspenso em tampão Tris HCI (.50 mmol/L) [contendo cloreto de magnésio (10 mmol/L,) e adenosina desaminase (0,02 unidades/mg. de tecido) (Sigma)] para preparar a suspensão na concentração de tecido de 5 mg (peso úmido)/m.L.

A 100 pL da suspensão de célula purificada, 80 nE de CGS21680 mareado eom trítio {’H-2-i/?~(7“Carbo.xietil)fenetilaminoj-5 ’-(7Vetilcarboxamido)adenosina; 40 Ci/.mmol·, New England Nuclear [77?e Journal vf Pharmacology andExperimental Therapeuàes, Vol.251., p.888, .1989]) (concentração final de 6,0 mmol/L) e 20 pL da solução de composto de teste (solução de suiíóxído dc dimetila do composto de teste diluído eom tampão Tris HCI) são adicionados. Λ mistura repousa naturalmente a 25°C por 120 minutos, seguido por rápida filtração por sucção usando papel de filtro de fibra de vidro (GF/C; Whaíntan) e então imediatamente lavada ires vezes eom 200 pl, de tampão Tris HCI resfriado em gelo (50 mmol/Ι...). O papel de filtro de fibra de vidro é então colocado em um frasco e líquido MieroScinti (PKI) é adicionado. Então, a radioatividade é medida eom um TopCount (PerkitíEhner).

Porcentagem de inibição da ligação ao receptor de adenosina A?A (ligação a 3.H-CGS21680) pelo composto de teste pode ser calculada pela seguinte equação, [Equação 1] t, Qaí£í«Ux6á.e tetU áss àgação— 55ass.tsá.sòe ás SgsçSss JU£> sspeeí&cs i

Na equação, a quantidade total de ligação refere-se à radioatividade ligada de '0l~CGS2ló80 na ausência do composto de teste.

A quantidade de ligação não especifica refere-se à radioatividade ligada de 'H-CGS2Í680 na presença de 100 umol/i, de eielopentiladenoslna. (CPA; Sigma). A quantidade de ligação na presença de medicamento refere-se à radioatividade ligada de '’H-CGS2I680 na presença do composto de teste.

No teste anterior, a porcentagem de inibição para o receptor de adenosina A>A em diferentes concentrações do composto de teste ou um sal farmaceutieamente aceitável do mesmo e a concentração de composto de teste na qual o composto de teste inibe a ligação em 50 % (J(A») pode ser calculada apropriadamente ajustando a concentração do composto de teste.

A constante de inibição (valor Ki) do composto de teste para o ligação ao receptor de adenosina Á₂A pode ser calculada de acordo com a seguinte equação.

[Equação 2]

Κί=«1. F 1,/Kd)

Na equação, E denota a concentração do ’H-CGS21680 usada nu teste e K.d è a constante de dissociação do fH-CGSd 1680 usado no teste.

Em vez de IÍ-CGS21680, por exemplo, 'M-SCH5826I [Ί ΐ-5amino-7-(2-feniletil)~2~(2-furii)pirazolo|4,3-ú?|l ,2,4-triazolo[ 1,5c]piri.midina (sintetizado por GE healthcare bio-sciences)] pode ser usado.

A afinidade do composto de teste para o receptor de adenosina A2A pode ser confirmada pelo teste anterior, (2) l este de ligação ao receptor de adenosina A;

A constante de inibição (valor Ki) do composto de teste para o receptor de adenosina A_} pode ser calculada da. mesma maneira que em (1), usando os materiais a seguir.

Especificamente, por exemplo, membrana de célula que expressa o receptor A₅ de rato (PerkinElmer) c usada e, por exemplo, CHA marcado com trítio [N^-cicIo-hexíladenosina (.PerkinElmer)] é usado como o composto marcado, Para a medição da quantidade de ligação não específica, •X radioatividade ligada a ’H~CHA é medida na presença de, por exemplo, 10 pmol/L DPCPX [l,3~dipropil-8~eielopenfilxantina (Sigma)],

A afinidade do composto de teste para o receptor de adenosina A: pode ser confirmada pelo teste anterior.

Pelos testes anteriores (1) e (2), as afinidades seletivas dos compostos (1) a ( Vil) e similares para o receptor de adenosina A? A podem ser confirmadas.

Alguns dos exemplos das afinidades para o receptor de adenosina A?A da forma determinada pelo teste anterior com os compostos tendo uma atividade antagonistica receptora de adenosina Aí A seletiva ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes usados na presente Invenção são apresentados a seguir.

[ Tabela I j Tabela 1

Número do composto	Porcentagem de inibição para ligação ao receptor de adenosina A? A (ligação a 3H-CGS21680)
(IA)	75 %*
(IB)	81.

Porcentagem de inibição a 100 nmol/L de composto (IA) *: Porcentagem de inibição a 1,000 nrnol/L dc composto {IB)

Exemplo deteste 2: Atividade de ligação ao receptor de adenosina (2) (1) Teste de ligação ao receptor de adenosina A>A humano

O teste é realizado de acordo com o método de, por exemplo. Varaní et al. fBrttish Joarnoi, de /Vfòvvnoco/qgv, Vol.l 17, p.1693 (1996)],

Especificamente, por exemplo, receptores de adenosina A>A recombinaníes humanos são expressos em células 11EK.-293. As membranas celulares das células que expressam o receptor são coletadas e uraa suspensão de membrana celular é preparada. Depois da diluição com tampão Tris HCI, CGS-2I680 marcado com tritio (50 mmol/L) e uma solução de composto de teste (solução de sulfóxido de dimetila do composto de teste) são adicionados à suspensão de membrana celular para ligação aos receptores. Depois da reação, Λ mistura é submetida a filtração râplda por sucção usando papel de filtro de fibra de vidro e a radioatividade do papel de filtro de fibra de vidro é medida. Desta maneira, a porcentagem de inibição do composto de teste para o ligação ao receptor de adenosina A;A (ligação a 3H-CGS21680) pode ser determinada.

Porcentagem de inibição pode ser calculada de acordo eom a seguinte equação, j Equação 3} _% sa passas** de qtiáiúàUàe de «3« «spwjhe*

ÇassiUsás toiU áa a»çV;—çíí&shàâás ás Üg4ç&> !<Síj sspecifsc.í

U(H

Na equação, a quantidade total de ligação refere-se à 15 radioatividade ligada de TTCGS21680 na ausência do composto de teste. A quantidade de ligação não específica refere-se à radioatividade ligada de HCGS21680 na presença de 50 pmol/L 5’-A-etíl carboxamida adenosina (MECA.) ou 100 pmol/L CP A. A quantidade de ligação na presença de medicamento refere-se à radioatividade ligada de TI-CGS21680 na presença do composto de teste.

No teste anterior, a. porcentagem de inibição para o receptor de adenosina A?A humano em diferentes concentrações do composto de teste ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e a concentração de composto de teste na qual o composto de teste inibe a iígação cm 50 % (ICAd pode ser calculada ajustando apropriadamente a concentração do composto de teste,

A constante de inibição ( valor Ki) do composto de teste para a ligação ao receptor de adenosina A₂A humano pode ser calculada de acordo com a seguinte equação. [Equação 4] no teste e

Ki - 1C_5O/(1 4L/Kd)

Na equação, E denota a concentração do TECGS21680 usado é a constante de dissociação do 'H-CGS21680 usada no teste.

Em vez de ’H-CG$2!680, por exemplo, Ti~SCH582ól pode ser usado.

(2) Teste de ligação ao receptor de adenosina A₅ humano íA constante de inibição (valor Ki) do composto de teste para o receptor de adenosina Ai humano pode ser calculada da mesma maneira que em (1), usando os materiais a seguir,

Especificamente, por exemplo, membranas de células CHO que expressam receptor A? humano são usadas e, por exemplo, DPCPX marcado com tritlo é usado como o composto marcado. A quantidade de ligação não específica pode ser determinada medindo a radioatividade ligada de Ή-DPCPX na presença de, por exemplo, 100 praol/L R(-)~ PiA((-)~N^o-2-fenilisopropil adenosina). A afinidade do composto dc teste para o receptor de adenosina A_? humano pode ser confirmada, desta maneira.

Pelos testes anteriores (!) e (2), as afinidades seletivas dos compostos (1) a (VII) e similares para o receptor de adenosina A₂A humano podem ser confirmadas.

(3) Afinidade do composto ou sal farmaceutieamente aceitável do mesmo usado na presente invenção para receptor de adenosina humano

Alguns dos exemplos das afinidades dos compostos (EA) a (ED) para o receptor de adenosina Á_s humano e receptor de adenosina À>Á humano são apresentados a seguir. Note que os resultados de teste a seguir são os resultados de médicos realizados por MDS Pharma Services Inc. de acordo contos métodos anteriores.

[Tabela 2]

Tabela 2 Afinidade para receptores de adenosina
Número do composto	Porcentagem de inibição para ligação ao receptor de adenosina. A;<A humano (ligação a 3H~ CGS21680)*	Porcentagem de inibição para a ligação ao receptor de adenosina A{ humano (ligação a 3H-DPCPX}*
ÍÍ.1A)	92 %	14%
(ΪΙΒ)	98 %	4%
Í11C)	88%	29 %
(HD)	100 %	28%

^Porcentagem de inibição a .100 nmoi/L de composto

As afinidades seletivas dos compostos (ΠΑ) a (UD) para o receptor de adenosina A;A humano foram confirmadas pelos testes anteriores.

Exemplo de teste 3; Efeito de vasoconstriçao cerebral pentoharbital

Cães foram anestesiados por administração intravenosa de de sódio, sangrados por decapitação e submetidos a eraniotomía.

As artérias basilares foram removidas e corpos de prova do anel di músctilo liso vascular cerebral medindo cerca de 2 mm de largura foram preparados. Cada corpo dc prova do anel foi fixado a uma agulha de injeção (cortada em um pedaço de 2 mm) com um fio de seda. A agulha de injeção foi fixada em um suspensório Instalado em um ;tsy Magnus Deviee (Modelo: CC-2; Kishímoto Medicai Instruments) e o corpo de prova estabilizou naturalmente por 60 minutos ou mais cm uma tensão de repouso dc 0,2 g (1,96 mN) em uma solução nutritiva a 37'^?>C. O músculo liso vascular cerebral foi relaxado com 2 μΕ dc uma solução aquosa dc adenosina 10 mmol/L adicionada ao banho (2 raL) do Easy Magnus Deviee e o composto de teste foi adicionado cunmlativamente corno uma solução de 1 μΕ de sulfóxido de dimetila 0,2 mmol/L, uma solução de I μΕ de sulfóxido de dimetila 0,4 rnmoí/L c uma solução dc 0,7 μΕ de mmol/L nesta ordem (grupo adicionado ao

Separadamente, da mesma maneira que no grupo administrado com composto de teste, sulfóxido de dimetila sozinho foi cumulativarncntc adicionado tio

sulfóxido de dimetila composto dc teste).

lugar do composto de teste (grupo adicionado corn solvente). A contração do músculo liso vascular cerebral foi então registrada em um gravador (Yokogawa Electric Corporation) de um transdutor (Nihon Kohden Corporation) conectado ao suporte, ao qual o corpo de prova foi fixado, por meio de um amplificador de pressão de tensão (Nihon Kohden Corporation) (n 6).

O relaxamento do músculo liso vascular cerebral removido pela adição de adenosína foi confirmado, O efeito de vasoconstriçào cerebral foi determinado como a porcentagem de inibição (%) do relaxamento do músculo liso vascular cerebral induzido por adenosína e comparação foi feita entre o grupo adicionado eom composto de teste e o grupo adicionado eom solvente.

O teste demonstra que o composto tendo uma atividade antagomstica receptora de adenosína. A₂A seletiva ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente Invenção pode suprimir o relaxamento cerehrovascular induzido por adenosína,

O resultado do teste anterior confirmou que o grupo adicionado com composto (IIC; 10 nmoi/L) teve um efeito de supressão significativo (porcentagem de inibição: 97.4 ± 1,8 %) sobre o grupo adicionado com solvente (porcentagem de inibição: 0,6 ± 7,6 %), O efeito também foi confirmado, por exemplo, no composto (IB),

O resultado, além do mais, sugere que os compostos tendo uma atividade antagomstica receptora de adenosína A?A seletiva, tais como os compostos (I) a (Vil) e similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são usados como agentes terapêuticos e/ou protetores para enxaqueca.

Exemplo de teste 4: Efeito no aumento do fluxo sanguíneo cerebral por eletroestiumlação do nervo trigeminal de rato anestesiado. O teste foi realizado de acordo com o método de Tsukahara e/ n7. | Crv-e/xoV /J/oor/ and TfeovWórm, Vol. 14, P. 8 (2002)].

? 5

ΑΧ

Ratos SD (machos, Charles River) foram anestesiados por administração íntraperitoneal de peníobarbital de sódio (60 mg/kg; 1'ok.yo Chemicai Industrv Co., Ltd.). A região cervtcal de cada raio foi aberta e um cateter traqueal foi inserido, Um cateter que mede a pressão sanguínea foi x inserido na artéria femoral direita. O rato foi fixado em um instrumento estereoestático (instrumento estereoestático para ratos; Summit Medicai) e a temperatura corporal foi mantida a. 37^CC em urna almofada dc aquecimento que mantém a temperatura corporal (Modelo: CMA/150; Carnegíe Medicine). Um moinho elétrico (Modelo: C-201; Urawa Kogyo) foi usado para formar uma janela craniana com um diâmetro de 5 mm (coordenada central da janela craniana AP: -1.5, L: -L H: -1.5) e o fluxo sanguíneo cerebral foi medido. Um Laser Doppler Fíowmeter (Modelo: ALF-2100; Advance) foi usado para a medição de fluxo sanguíneo cerebral. Cada pressão sanguínea média foi registrada em um gravador (Modelo: PE3066; Yokogawa Electric

Corporation) por meio da medição de tsm transdutor de pressão (Modelo: DX312, Nihon Kohden Corporation) por melo de um amplificador de pressão de tensão (Modelo: A.P-612GA; Nihon Kohden Corporation), usando um sistema de polígrafo (Modelo: RM.6000; Nihon Kohden Corporation). Pressão parcial de gás do sangue arterial (pH, PaCfi, .PaCCE) foi medida usando um sistema de hemoanálise portátil (Modelo: AVI.OPTi-CCA; Sysmex).

A porção distai do nervo trigeminal foi desanexada e fixada em um eletrodo bipolar de estimulação (linha de tungstênio, 5 mm de largam). Uma onda retangular (30 Hz, 2-8 V) que mostrou o aumento do fluxo sanguíneo máximo foi ajustada para a eíetroestímuiação aplicada por meio do nervo trigeminal, usando um bio-eietroestimuiador (Modelo: SEN3301; Nihon Kohden Corporation) e um isolador (Modelo: SS-201J; Nihon Kohden Corporation). A eíetroestímuiação do nervo trigeminal foi aplicada por 30 segundos em intervalos de 5 minutos e o composto de teste ou o solvente que dado depois do aumento do fluxo sanguíneo estimulado ficou estável. Mudanças no íluxo sanguíneo cerebral por eletroestimulação depois de 10, 20 e 30 minutos da administração foram medidas e os efeitos do composto de teste e o solvente foram comparados.

Quando o composto tendo uma atividade antagonística 6 receptora de adenosina A>A seletiva da presente invenção foi usado como o composto de teste, o aumento no fluxo sanguíneo cerebral intracraniano pela ativação do nervo trigeminal lòi suprimido no grupo administrado eom composto de teste.

A partir deste resultado considera-se que os compostos tendo 10 uma atividade antagonística receptora de adenosina A-A seletiva, tais como os compostos (I) a. (VH) e similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são eficazes como agentes terapêuticos e/ou protetores para enxaqueca.

Exemplo de teste 5: Efeito no exlravasamento na dura máter induzido pela eletroestimulação do nervo trigeminal de rato anestesiado 15 Ratos SD (macho, Charles Ri ver) foram anestesiados por administração intraperitoneal de pentobarbítal de sódio (60 mg/kg; Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). A porção disbil do nervo trigeminal foi desanexada e fixada em um eletrodo bipolar de estimulação (linha de tungstênio, 5 mm de largura). Depois de 5 minutos da administração 20 intravenosa de Evans Blue (10 % p/v, 30 mL/kg; Sigma), o nervo trigeminal foi eletroestirnulado por 30 segundos da mesma maneira que no exemplo deteste 3. Depois da perfusão transcardial imediata com salina fisiológica por 5 minutos, a dura máter foi removida e pesada para encontrar o peso úmido. O Evans Blue na dura máter foi extraído com íormamida (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) a 60°C por 24 horas e absorbância a 625 nm foi medida, usando um espeetrômetro de absorção (Modelo: Power Wave X; Bío-TeeInstrument), A concentração de Evans Blue no extrato foi calculada a partir da curva padrão criada a partir de uma amostra padrão de Evans Blue e compensada eom o peso da dura máter. O composto dc teste ou o solvente foi <Zr dado 30 minutos antes da eletroestímu lação. Vazamento de Evans Blue na dura tnãíer foi comparado entre o grupo administrado com composto de teste e o grupo administrado com solvente.

Demonstrou-se que o extravasamento na duna mãter baseado na ativação do nervo trigerrúnal pode ser suprimido no grupo administrado com composto de teste quando o composto tendo uma atividade antagonistica receptora de adenosina A₂A seletiva da. presente invenção é usado como o composto de teste.

A partir deste resultado de teste considera-se que os compostos li) tendo urna atividade antagonistica receptora de adenosina A₂A seletiva, tais como os compostos (1) a (VII) e similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes são eficazes como agentes terapêuticos e/ou protetores para enxaqueca.

Exemplo de teste 6: Efeito na depressão de espalhamento 15 cortical em rato anestesiado

O teste foi realizado usando o aumento repetido do fluxo sanguíneo cerebral secundário por depressão d.e espalhamento cortical [AfouroRepon, Vol. 17, p.1709 (2006)] como um indice. Existe um registro que medicamentos que previnem enxaqueca têm efeitos de supressão para depressão de espalhamento cortical q/' Afouro/ogy, Vol.59, p.652 (20(16)2

Ratos SD (macho, Charles Ríver) foram anestesiados por administração inlraperltoneal de pentobarbiía! de sòdío (60 mg/kg; Tokvo Chemical Industry Co„ Ltd.). A região cervical foi aberta e um cateter traqueal foi Inserido. Um cateter que mede a pressão sanguínea foí inserido na artéria femorai direita. O rato foi fixado em um instrumento estereoestáfico (instrumento esíereoestátieo para ratos; Summit Medicai) e a temperatura corporal foi mantida a 37°C em uma almofada de aquecimento que mantém a temperatura corporal (Modelo; CMA/150; Carncgíc Medicine). Duas janelas

-κ cranianas, cada com nm diâmetro de cerca de 5 ram, foram formadas sobre o córtex cerebral (urna janela craniana para rnedir Puxo sanguíneo cerebral; AP: 1.5, L: -1, H; -1.5 e uma janela craniana usada para adicionar uma solução de cloreto de potássio; AP; -4.5, L; ~L H; -4.5), Um Laser Doppler Flowmeter (Modelo: ALF-2100; Advanee) foi usado para a medição de fluxo sanguíneo cerebral. Pressão sanguínea média foi registrada em um gravador tipo caneta (Modelo; Type 3066; Yokogawa Electric Corporation) por meio da rnedição de um transdutor de pressão (Modelo: DX-312; Nihon. Kohden Corporation) por meio de um amplificador de pressão de tensão (Modelo: AP-612GA; Nihon Kohden Corporation), usando um sistema de polígrafo (Modelo: R.M6000; Nihon Kohden Corporation). Pressão parcial de gás do sangue arterial (pJJ, PaOj, PaCO?) foi medida usando mn sistema de bemoanállse portátil (Modelo: AVL-OPT1-CCA; Sysmex).

Depois da adição de uma solução de cloreto de potássio (2 mol/L, 0,01 ml,) por meio da janela craniana, mudanças no fluxo sanguíneo cerebral por um período de tempo de 30 minutos foram medidas para avaliar a depressão de espalhamento eorueal. O composto de teste ou o solvente foi administrado 30 minutos antes da adição de cloreto de potássio, A influencia no aumento repetido do fluxo sanguíneo cerebral foí comparada entre o grupo administrado com composto de testo o o grupo solvente.

Demonstrou-se que o aumento repetido no fluxo sanguíneo cerebral pode ser suprimido no grupo administrado com composto de testo quando o composto tendo urna atividade antagonístiea receptora de adenoslna A?A seletiva on um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção é usado como o composto de teste.

A partir deste resultado de teste considera-se que os compostos fendo uma atividade antagonístiea receptora de adenoslna À>A seletiva, tais como os compostos (I) a (Vil) ou similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes sâo eficazes como agentes preventivos para enxaqueca.

IS

Também considera-se, a partir deste resultado, que resistência ao medicamento não desenvolve-se pela administração repetida dos compostos tendo uma atividade antagonística receptora de adenosina á₂A seletiva, tais como os compostos (1) a (VH) ou similares, on sais farmaceuticamente aceitáveis destes,

O composto tendo uma atividade anfagonística receptora de adenosina A₂A seletiva ou um sal ikrmaceutíeamente aceitável do mesmo da presente invenção pode ser administrado sozinho. Entretanto, normaimente, o composto tendo uma atividade antagonística receptora de adenosina A>A seletiva ou nm sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da presente invenção é preferivelmente fornecido em várias preparações farmacêuticas. Tais preparações farmacêuticas podem ser usadas para animais e humanos.

A preparação farmacêutica de aeordo com a presente invenção pode conter como o ingrediente ativo um composto tendo uma atividade antagonística receptora, de adenosina A^À seletiva ou nm sai farmaceuticamente aceitável do mesmo tanto sozinho quanto como uma mistura cora qualquer outro ingrediente ativo terapêutico, Além disso, estas preparações farmacêuticas são preparadas misturando o ingrediente ativo com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, diluentes, solventes, exeiplentes, ou similares) e então submetendo a mistura a qualquer método bem conhecido no campo técnico dc farmácia,

Corno para a via de administração, prefere-se selecionar a via mais eficaz de administração para o tratamento. Exemplos da via. de administração incluem administração orai e administração parenterab por exemplo, tais como administração intravenosa, nasal e inalação.

Exemplos de forma de dosagem Incluem comprimidos, injeções, preparações nasais, inalações e similares.

Formas de dosagem adequadas para a administração oral, por exemplo, comprimidos, podem ser preparadas usando exeiplentes, tais como actose, desinlegrantes, tais como amido, lubrificantes, tais como estearato d<

magnésio, ou aglutinamos, tais como hidroxípropileelulose, ou. similares.

Formas de dosagem adequadas para a administração parenteral, por exemplo, injeções, podem ser preparadas usando dlluentes ou solventes, tais como uma solução salina, uma solução de glicose ou uma mistura de salmoura e solução de glicose, ou similares.

A preparação nasal pode ser preparada como uma preparação de solução, por exemplo, adicionando o ingrediente ativo a água purificada estéril com componente(s) opcional incluindo, por exemplo, agentes de tonieidade, tais como cloreto de sódio, antisséptlcos, tais como um éster do ácido /x-hidroxibenzóico, agentes íamponantes, tais como um tampão de fosfato, ou similares. Altemativamente, a preparação nasal pode ser preparada como uma preparação de suspensão misturando o ingrediente ativo eom dispersante(s), tais como polietileno glicol 400, ou similares, ou como uma preparação em pó misturando o ingrediente ativo com carreador(s), tais como hidroxípropileelulose com componente(s) opcional incluindo, por exemplo, base(s) aderente(s) â mucosa, tais como Carbopol, ou similares.

As inalações podem ser preparadas combinando o ingrediente ativo, tanto em uma forma de pó quanto líquida, em aerossol(s) de inalação ou carreador(s) e carregando a mistura no inalador(s). por exemplo, tais como inalador(s) de dose medida, nebullzador(s), ou inalador(s) de pó seco, lima ampla faixa de aerossóis de inalação comercialmente conhecidos pode ser usada incluindo, por exemplo, um gás de clorofiuorcarboneto, tais como CFC-11; um gás CFC alternativo, tais como HFÁ-227; um gás de hidrocarboneto, tais como propano, isohuta.no e u-hutano; éter dietilico; um. gás nitrogênio; um gás dióxido de carbono e similares. Uma ampla faixa de carreadores convencionalmente conhecidos pode ser usada Incluindo, por exemplo, açúcares, alcoóis de açúcar, aminoácidos e similares. Os exemplos preferidos incluem lactose, D-manitol e similares.

As doses e as frequências de administração do composto tendo uma atividade antagonístíca receptora, de adenosina A?A seletiva ou um sai !

farntaeeutiçamenie aceitável do mesmo da presente invenção podem, variar dependendo da forma de dosagem, idade e peso corporal de um paciente, natureza e seriedade do sintoma a ser tratado ou similares. Na administração oral, no geral, uma dose de 0,001 a 1,000 mg, preferivelmente, 0,05 a 100 mg, é administrada a um paciente adulto uma ou várias vezes ao dia, Na administração parenteral, tais como o administração intravenosa, administração nasal e inalação, no gerai, uma dose de 0,001 a. 1,000 mg, preferivelmente, 0,01 a 100 mg, é administrada a um paciente adulto uma ou várias vezes ao dia. Entretanto, estas doses e frequências de administração variam pelas várias condições descritas anteriormente,

A presente invenção, incluindo os agentes terapêuticos e/ou protetores para enxaqueca e os métodos para tratar e/ou. prevenir enxaqueca, tem efeito terapêutico e/ou preventivo superior para dor de cabeça, tais como enxaqueca. Ainda, conforme descrito anteriormente, os compostos tendo uma. atividade antagonisíiea. receptora de adenosina A^A seletiva, incluindo, por exemplo, compostos (1) a (Vil) e similares, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes podem ser usados em combinação com um ou mais ouiros componentes farmacêuticos.

Exemplos de outros componentes farmacêuticos usados em combinação incluem medicamentos conhecidos usados como, por exemplo, agentes terapêuticos e/ou protetores para dor de cabeça, por exemplo, tais como enxaqueca (/V/nrmoco/ogy A /7?er<zpmucx, 2006, 112, p.199-2.12).

Exemplos específicos incluem agonistas de 5-HT1 [por exemplo, triptanos, tais conto almotriptan, eletríptan, írovatriptan, naratriptan, rízatríptan, sumatripUm e zolmitríptan; agonistas de 5-ΗΤ_5υ, tais como PNU -109291 e PNU-142633; agonistas de 5-1ΙΊ μ.·, tais como LY334370; e similares], agonistas de ácido γ-amínobutirico [por exemplo, tais como vaiproato e _{: :} .......... _:: ; _:: ; ....._{. ::::} .........; _:: ...... _{:: :: ::::} / << jj dívalproex), antagonistas de dopanúna [por exemplo, tais como droperidol e loxapina], moduladores de glutamato [por exemplo, antagonistas de ácido a~ amíno-3~hidróxi-5-metíl-4-isoxazolpropiônico (AMPA)Zácido kaíníco (KA) não seletivo (antagonistas AMPA/KA nao seletivo), tais como LY293558 e

E2007; moduladores do reeeptor de glutamato metabotrópico, tais como ADX-10059; antagonistas de NR?b, tais como CP-101,606; antagonistas do sitio de glicina, tais como ZD9379; e similares], agonistas do receptor de adenosina A, [por exemplo, tais como GR79236], antagonistas de peptídeo relacionado a.o gene caicitonina (CGRP) [por exemplo, tais como BIBN4096BS e MR-0974], inibidores de óxido nítrico (NO) sintase [por exemplo, tais como cloridrato de N -metíEL-arginina (546C88) e GW274150], moduladores do receptor vanilóíde [por exemplo, tais como capsaicina, civamida e zucapsaiema], agonistas do receptor de somatosíatina, moduladores de angiotensina [por exemplo, inibidores do reeeptor de angiotensina Π (ÀT)~1, taís como candesartan; inibidores da enzima que converte angiotensina (AGE), tais corno lisinoprll; e similares], antidepressívos [por exemplo, tais como amítriptilína, venlatáxina, mirfazapina, rnílnacipran e duloxetina), medicamentos antíepiléticos [por exemplo, gabapentinóides, tais como gabapentina e pregabalina; íopiramato; Srx-502; zonisamida; loeosamida; e similares], bloqueadores do canal de cálcio [por exemplo, tais como verapamiia, flunarízina, lomerizina e nimodípina], acetami nofens, isorneteptanos, ergots [por exemplo, tais como ergoíamina. e di~hidroergot.amina], medicamentos antimilamatórios nao esteroidais (NSAiDs) [por exemplo, tais como aspirina, dicloíenac, 11 urbiprofeno, ibuproleno, cetoproleno, ácido meíenâmico, naproxeno, rofecoxíb, ácido tolfenâmico e níraesulída], moduladores do receptor adrenérgico [por exemplo, agonistas «2-adrenérgieos, tais como clonidina e tízanídina; bloqueadores β-adrenèrgicos, tais como atenoloi, metoproloi, nadolof propranolol, timoiol; e similares], antagonistas de 5-HT₂ [por exemplo, taís como mctísergida c pizotífen], agonistas do receptor sigma (σΚΙ) [por exemplo, tais como dextrometorfan, carbetapentano e 4-ÍRP], modeladores de corrente de K, melboradores do canal de cloreto [por exemplo, taís como RTS72664), moduladores do semi-canal de conexina [por exemplo, taís como íenamato NSÀÍDs), magnésio, riboflavína, co-enxina Q10, toxina botuliníca, tonaberast, medicamentos antiinflamatórios esteroidais [por exemplo, taís como dex.ametaso.na], moduladores do receptor de acetlcolina [por exemplo, tais como donepezii] e similares,

A forma de dosagem do composto tendo uma atividade antagonística receptora de adenosina á₂â seletiva, tais como os compostos (I) a (VII) oa similares, oa um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

quando usada em combinação com outros componentes farmacêuticos não c particularmente limitada, desde que (a) o composto tendo uma atividade antagonística receptora de adenosina A?A seletiva, tais como os compostos (I) a (VII) ou similares, ou um sai farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) outros componentes farmacêuticos são combinados na hora da administração. Por exemplo, os componentes (a) e (b) podem ser usados ou administrados como um único agente (agente de combinação) ou como uma combinação de mais que uma preparação, desde que estes agentes sejam preparados para, conter estes componentes, Quando administradas como uma combinação de mais que uma preparação, as preparações podem ser administradas ao mesmo tempo on separadamente com um retardo. Preferivelmente, estas preparações são usadas na forma de, por exemplo, comprimidos, injeções, preparações nasais, inalações, ou similares. .Além disso, estas preparações são preparadas usando qualquer método bem conhecido no campo técnico de farmácia, conforme anteriormente.

Quando administrado como uma combinação de maís que uma preparação, por exemplo, (a) um primeiro componente que contém o composto tendo uma atividade antagonística receptora de adenosina ,A₂A

seletiva, tais como os compostos (!) a (Vii) ou similares, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) um segundo componente que contém outros componentes farmacêuticos pode ser separadamente preparado em um kit e pode ser administrado ao mesmo sujeito na mesma via ou em diferentes vias ao mesmo tempo ou eom um retardo, usando o kit.

O kit é fornecido na forma de dois ou mais recipientes (por exemplo, frascos, sacolas ou similares) com conteúdos, de maneira tal que o primeiro e segundo componentes possam ser administrados em diferentes vias (por exemplo, tubos, ou similares) ou na mesma via. O material, forma ou outras variáveis dos recipientes não são particularmente limitados, desde que, por exemplo, os componentes dos recipientes não sofra mudanças em resposta ã temperatura externa ou luz ou os componentes químicos não se dissolvam dos recipientes durante o armazenamento. Especificamente, o kit pode ser para comprimidos, injeções, preparações nasais, inalações, ou similares.

Quando o composto tendo uma atividade antagomstica receptora dc adenosína A₂Â seletiva, tais como os compostos (1) a (VII) ou similares, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado em combinação com outros componentes farmacêuticos, (a) o composto tendo uma atividade antagomstica receptora de adenosína A₂A seletiva., tais como os compostos (1) a (VI!) ou similares, oo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e (b) outros componentes farmacêuticos pode ser administrado na mesma hora ou separadamente eom um retardo. As doses variam dependendo das combinações de diferentes fatores, tais como sujeito de administração, vía de administração, desordem e componente farmacêutico e similares e deve ser decidida de acordo cora as doses usadas na clinica.

Por exemplo, na administração orai na. forma de, por exemplo, comprimidos, no geral, (a) o composto tendo uma atividade antagomstica receptora de adenosína A₂A seletiva, tais como os compostos (I) a (VII) ou similares, ou um sal fannaceuticamente aceitável do mesmo e (b) outros componentes farmacêuticos são dados nas doses de 0,001 a 1,000 mg e 0,01 a 3,000 mg, preferivelmente 0,05 a 1,000 mg e 0,1 a 3,000 mg, ainda preferivelmente 0,05 a 100 mg e 0,1 a 3,000 mg, ainda mais preferivelmente 0,5 a 100 mg c 0,1 a 3,000 mg, respectivamente, a um paciente adulto uma ou varias vezes ao dia, tanto na mesma hora quanto separadamente com um retardo.

Ainda, por exemplo, na administração parenteral na forma de, por exemplo, injeções, no geral, (a) o composto tendo uma atividade antagonistica receptora de adenosina A? A seletiva, tais como os compostos (I) a (VII) ou similares, ou um sal iarmaeeutieameníe aceitável do mesmo e (b) outros componentes farmacêuticos são dados nas doses de 0,001 a 1,000 mg e 0,001 a 3,000 mg, preferivelmente 0,001 a 500 mg e 0,01 a 3,000 mg, ainda preferivelmente 0,01 a 300 mg c 0,01 a 3,000 mg, ainda mais preferivelmente 0,01 a 100 mg e 0,01 a 3,000 mg, respectívamente, a um paciente adulto uma nu várias vezes ao dia, tanto na mesma hora quanto separadamente com um retardo.

As doses e as frequências de administração de (a) o composto tendo uma atividade antagonistica receptora de adenosina A₂A seletiva, tais como os compostos (1) a (Vii) ou similares, ou um sal farmaeeuticamente aceitável do mesmo e (b) outros componentes farmacêuticos não são limitadas aos exemplos anteriores, em virtude de as doses e as frequências de administração serem apropriadamente ajustadas dependendo da efetividade dos ingredientes ativos, forma de dosagem, idade e peso corporal de um paciente, si monta sim i i are s.

O seguinte maís especifieamente descreve a presente invenção a titulo de exemplos. Deve-se notar, entretanto, que o escopo da presente invenção não é limitado pelos seguintes exemplos.

Exemplo I

Comprimí do ( Composto 1B)

Comprimidos tendo os seguintes ingredientes são preparados de acordo com a maneira convencional. Composto IB (40 g). lactose (286,8 g) e (9 amido de batata (60 g) são misturados e então uma solução aquosa 10 % de liidroxipropilcelulose (120 g) é adicionada a ele. A mistura resultante é amassada de acordo com a maneira convencional, granulada e seca para formar grânulos para compressão. Depois de adicionai·' a ele 1,2 g dc estearato de magnésio seguido por mistura, a mistura é furada com uma máquina de compressão tendo um furo medindo 8 mm de diâmetro (Model RT-15; Kíkusul) para obter comprimidos (contendo 20 mg de um ingrediente ativo por comprimido).

[Tabela T[

TabeiaS	1
Formulação	Composto IB | 20 mn.
	Lactose [ 143,4 mg
	Amido de batata í 30 mg
	tbdroxipíepOcelalose i 6 mg
	Estearato de maunesie [ 0,6 mg
	| 200 mg

Exe no 2

Comprimido (Composto HC)

Comprimidos tendo os seguintes Ingredientes são preparados da mesma maneira que no exemplo I,.

[Tabela 4]

Tabela 4

Composto UC	20 mg
Lactose	143.4 mg
Amido de batata	30 mg
11 i dr oxi pmpi loe 1 ul ose	6 mg
Estearato de magnésio	0,6 mg
200 mg

BxemplpJ

Comprimido (Composto IIIAl

Comprimidos tendo os seguintes ingredientes são preparados da mesma maneira que no exemplo 1, [Tabela 5]

Tabela S

Formulação Composto 111A. 20 mg

Lactose 143,4 tng

Amida de batata 30 mg

Htdmxtpropílceiulose 6 mg

Estearato de magnésio 0,6 mg

200 mg

Comprimidos tendo os seguintes ingredientes são preparados da mesma maneira que no exemplo 1.

(Tabela 6]

Tabela 6 Formulação

Composto V A	20 mg
Lactose	143.4 rng
Amido de batata	30 mg
Hidroxí propileel ulose	6 mg
Estearato de magnésio	0,6 mg
200 mg

Exemplo 5

Injeção (Composto IA)

Injeções tendo os seguintes ingredientes são preparados de acordo com a maneira convencional. Composto IA (1 g) é adicionado a agua destilada para injeção seguido por mistura. Depois de ajustar o p.H da mistura a 7 adicionando acido clorídrico e uma solução de hidróxido de sódio aquoso a ele, o volume total é ajustado a 1.000 mL com água destilada para injeção,

A mistura resultante é assepíieameníe carregada em frascos de vidro em porções de 2 ml, para obter injeções (contendo 2 mg de um ingrediente ativo por fraseo).

[Tabela 7]

Tabela 7

Formulação Composto 1 A

Acido clorídrico

Solução aquosa de hidróxido de sódio Água destilada para mieçan mg

Quanti dade apropriada Quanti dade apropriada Quantidade apropriada 2A0mL

Exemplo 6

Injeções tendo os seguintes ingredientes são preparados tia 20 mesma maneira que no exemplo 5.

Tabela 8 Tabela 8

Formulação Composto ΠΑ Aeído clorídrico Solução .aquosade hidróxido de sódio Água destilada para injeção	2 mg Quantidade apropriada Quantidade apropriada Quantidade apropriada
Exemplo 7 Injeção (Composto IV)	2,00 ml...
Injeções tendo os seguintes i.n	gredi entes são preparadas
mesma maneira que no exemplo 5.
[Tabela 9] Tabela 9 Formulação Composto ÍV Ácido clorídrico Solução aquosa de hidróxido dc sódio Água destilada para injeção	2 mg Quantidade apropriada Quantidade apropriada Quantidade apropriada
2.00 ml...

Exempio 8

Jniecâo (Composto VI)
Injeções tendo os seguintes ingredientes são preparado:	s da
mesma maneira que no exempio 5. [Tabela 10] Tabela 10 Formulação Composto Vi	2 mg
Ácido cloridri eo	Quantidade apropriada
Solução aquosa de hidróxido de sódio	Quantidade apropriada
Água desfilada para injeção	Quantidade apropriada.
Exemplo 9	2„9Ü ml.
Preparação nasal (Composto IR)
Preparações nasais tendo os	seguintes ingred lentes	são

preparados de acordo cora a maneira convencional. Composto IR (10 mg) e cloreto de sódio (0,9 g) são adicionados a. cerca de 80 mL de água purificada estéril e dissolvidos nela por meio de agitação. Então, água purificada estéril é adicionada a eia para preparar o volume total 100 mL e para obter preparações nasais. A mistura resultante é carregada, em recipientes nasais em porções de 1 mL para obter preparações nasais (contendo 0,1 mg de um ingrediente ativo por recipiente).

{Tabela 11]

Tabela 11

Formulação Composto IB 0,1 mg .í Cloreto de sódio 9,0 mg

Àgua purificada estéril Çuantídadc apropriada

1,0mL

Preparação nasal (Composto IIC)

Preparações nasais tendo os seguintes ingredientes são preparados da mesma maneira que no exemplo 9.

(Tabela 12]

Tabela 12

Formulação Composto HC

Cloreto de sódio .Água purificada estérii

0.1 me

9,0 mg

Quantidade apropriada 1.0 ml.

Exemplo 11

Preparação nasal (Composto VII)

Preparações nasais tendo os seguintes ingredientes são preparados de acordo com a maneira convencional, Hidroxipropilcelulose (49 g) e carboxi metilcelulose (49 g) são adicionados ao composto VII (2 g) e a mistura é completamente misturada, A mistura ern pó resultante é carregada era recipientes nasais em porções de 1 g para obter preparações nasais (contendo 0,1 g de uni ingrediente ativo por recipiente).

[ Tabela 13 ]

Tabela B

Formulação Composto VII 0,02 g

Hidroxipropdeekrlose 0,49 g

Curboxlmenlceiuiose 0,49 g

..................................................................TÓbg.........

Bxeniplp..i2

Composto IB (10 g) é pulverizado na pressão de ar de 5 kg/enV em uma taxa de alimentação de 1,5 g/min, usando um pulverizador de jato (A-OJET; Seíshin Enterprise Co., Ltd.) O composto (í) pulverizado e lâctose (Pharmatose 325M; DMV) são misturados era uma razão em peso de

1:5 para obter preparações em pó secas.

} 1abeta 14}

Tabela 14

Formulação Composto (IB) 16,7 mg

Laetose___ uig

100 mg

A presente invenção pode fornecer agentes terapêuticos e/ou protetores para enxaqueca que compreendem, como um Ingrediente ativo, um. composto tendo uma. atividade antagonistica receptora de adenosina A₂A seletiva ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; agentes terapêuticos e/ou protetores para enxaqueca que compreendem, como um ingrediente ativo, um composto tendo uma atividade antagonistica receptora de adenosina A₂A seletiva, que tem uma. afinidade para o receptor de adenosina A₂A 10 vezes ou maior que para o receptor de adenosina A_s, ou um sal lártnaeeutieamente aceitável do mesmo; e similares.

Claims (5)

REIVINDICAÇÕES

1 2 3 λ · (em que R , R e R têm as mesmas definições descritas anteriormente, respectivamente)

14. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto tendo uma atividade antagonística receptora de adenosina A₂A seletiva é um composto representado pela seguinte fórmula (I). [Fórmula química 31] nh₂

I

N^N'

R¹' (D (em que R¹ tem a mesma definição descrita anteriormente)

15. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que R¹ é etila que pode ser substituído com hidróxi, ou 3-metilbutila que pode ser substituído com hidróxi.

16. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto tendo uma atividade antagonística receptora de adenosina A₂A seletiva é um composto representado pela seguinte fórmula (II). [Fórmula química 32]

1. Agente terapêutico e/ou preventivo para enxaqueca, caracterizado pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, um composto tendo uma atividade antagonístíea receptora de adenosina A₂A

5 seletiva, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2 3 .a · · · (em que R e R têm as mesmas definições descritas anteriormente, respectivamente)

17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo

Λ fato de que R é piridila.

5

18. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo o

fato de que R é tetra-hidropiranila.

19. Composto, caracterizado pelo fato de que tem uma atividade antagonístíea receptora de adenosina A₂A seletiva ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento e/ou

10 prevenção de enxaqueca.

20. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento e/ou prevenção de enxaqueca, caracterizado pelo fato de tem uma afinidade para o receptor de adenosina A₂A 10 vezes ou maior que para o receptor de adenosina A_b

15

21. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso no tratamento e/ou prevenção de enxaqueca, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste em compostos representados pelas seguintes fórmulas (I) a (VII).

[Fórmula química 33] (IV) (V) (VI) (VII) (em que R¹, R², R³, R⁴, R⁵ e R⁶ têm as mesmas definições descritas anteriormente, respectivamente)

22. Composto ou um sal farmaceutieamente aceitável do mesmo para uso no tratamento e/ou prevenção de enxaqueca, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula (I) ou (II). [Fórmula química 34]

19 q (em que R , R e R têm as mesmas definições descritas anteriormente, respectivamente)

23. Composto ou um sal farmaceutieamente aceitável do mesmo para uso no tratamento e/ou prevenção de enxaqueca, caracterizado pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula (I).

[Fórmula química 35] nh₂ jYn^N

R¹' (I) (em que R¹ tem a mesma definição descrita anteríormente)

24. Composto ou um sal farmaceutieamente aceitável do 15 mesmo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que R¹ é etila que pode ser substituído com hidróxi, ou 3-metilbutila que pode ser substituído com hidróxi.

25. Composto ou um sal farmaceutieamente aceitável do mesmo para uso no tratamento e/ou prevenção de enxaqueca, caracterizado

20 pelo fato de que o composto é representado pela seguinte fórmula (II). [Fórmula química 36] (em que R² e R³ têm as mesmas definições descritas anteriormente, respectivamente)

26. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que R é piridila.

2 ι (em que R e R têm as mesmas definições descritas anteriormente, respectivamente)

8. Agente de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R é piridila.

9. Agente de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que R é tetra-hidropiranila.

10. Uso de um composto que tem uma atividade antagonística receptora de adenosina A₂A seletiva ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um agente terapêutico e/ou preventivo para enxaqueca.

11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto tendo uma atividade antagonística receptora de adenosina A₂A seletiva tem uma afinidade para o receptor de adenosina A₂A 10 vezes ou maior que para o receptor de adenosina A_b

12. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto tendo uma atividade antagonística receptora de adenosina A₂A seletiva é um composto selecionado do grupo que consiste em compostos representados pelas seguintes fórmulas (I) a (VII).

[Fórmula química 29] nh₂ ,N

Ir»» , ^RV

S \—R² \=zJ \ / \_ ò ⁰ (II) (III)

NH₂

Avó

S.R

NH,

H₃C

A,0 ch₃

CH,

II J 7-N. J f //-NH

N N^N^NHj (IV) (V) ,1 v»2 r>3 τ»4 τι 5

Ll ι o' (VI)

H,N(VII) (em que R¹, R², Rq R⁴, R⁵ e R têm as mesmas definições descritas anteriormente, respectivamente)

13. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o composto tendo uma atividade antagonística receptora de adenosina A₂A seletiva é um composto representado pela seguinte fórmula (I) ou (II).

[Fórmula química 30]

2. Agente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tendo uma atividade antagonístíea receptora de adenosina A₂A seletiva tem uma afinidade para o receptor de adenosina A₂A 10 vezes ou maior que para o receptor de adenosina Αμ

10

3. Agente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tendo uma atividade antagonístíea receptora de adenosina A₂A seletiva é um composto selecionado do grupo que consiste em compostos representados pelas seguintes fórmulas (I) a (VII).

[Fórmula química 21] (iv) (V)

15 (em que R¹ representa metila, etila, propila, butila, ou 3-metilbutila, ou qualquer um destes grupos substituídos com hidróxi;

R² representa fenila, piridila, pirimidinila, 5,6-di-hidro-2Hpiridilmetila, ou tetra-hidropiranilóxi, ou qualquer um destes grupos substituídos com 1 a 3 substituíntes selecionados de um átomo de flúor, um

20 átomo de cloro, um átomo de bromo, metila, etila, metóxi e etóxi; R representa piridila ou tetra-hidropiranila; R⁴ e R⁵ podem ser os mesmos ou diferentes e cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, ou 2-metoxietóxi; e R⁶ representa metila, etila, propila, ou butila)

4. Agente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tendo uma atividade antagonistica receptora de adenosina A₂A seletiva é um composto representado pela seguinte fórmula (I) ou (II).

[Fórmula química 22] nh₂ n^n^ⁿ

R¹' (i)

12 3 · (em que R, R e R têm as mesmas definições descritas anteriormente, respectivamente)

5. Agente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tendo uma atividade antagonistica receptora de adenosina A₂A seletiva é um composto representado pela seguinte fórmula (I). [Fórmula química 23] nh₂

N^rr^N

P'

R¹' (I) (em que R¹ tem a mesma definição descrita anteriormente)

6. Agente de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo 15 fato de que R¹ é etila que pode ser substituído com hidróxi, ou 3-metilbutila que pode ser substituído com hidróxi.

7. Agente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tendo uma atividade antagonistica receptora de adenosina A₂A seletiva é um composto representado pela seguinte fórmula (II).

20 [Fórmula química 24]

5 27. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que R³ é tetra-hidropiranila.