NO753818L

NO753818L -

Info

Publication number: NO753818L
Application number: NO753818A
Authority: NO
Inventors: H-B Koenig; K G Metzger; M Preiss; W Schroeck
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1974-11-28
Filing date: 1975-11-14
Publication date: 1976-05-31
Also published as: CH623326A5; LU73873A1; FR2292471B1; DK535675A; JPS6043332B2; JPS6114151B2; FI66004B; NZ179347A; NL7513746A; RO68146A; AR210103A1; IE43813L; AT342196B; AU499337B2; JPS5182286A; IL48538A0; US4147693A; IE43813B1; FR2292471A1; SE7513378L

Description

(3-vLactam-antibiotika, fremgangsmåte til deres fremstilling samt deres anvendelse som legemiddel.

Oppfinnelsen vedrører nye |3-lactam-antibiotika, en fremgangsmåte til deres fremstilling, samt deres anvendelse som legemiddel, spesielt som antibakterielt middel og som middel til befordring av vekst og til forbedring av forutnyttelse hos dyr.

Det er allerede kjent at bestemte a-(imidazolidin-2-okso-l-yl-karbonylamino)-benzylpenicilliner er antibakterielt virksomme,(jfr. belgisk patent 767.647 og 767.648, samt hollandsk patent 7.II4.254 og DUS 2.152.968).

Nye p-lactam-atibiotikal;ifølge oppfinnelsen adskiller seg kjemisk fra de kjente forbindelser i henhold til teknikkens stand, fremfor alt ved at av imidazolidinon-resten er for-bundet med N-atomet av en iminogruppe.

Det ble funnet at de nye (3-lactam-antibiotika med formel I

hvor

R betyr hydrogen eller metoksy,

Z betyr gruppene

hvor R 1 og R p er like eller forskjellige og betyr hydrogen, eventuelt substituert alkyl eller alkenyl, eventuelt substituert cykloalkyl, cykloalkenyl og cykloalkadienyl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert

heterocyklyl, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, cyano, nitro, lavere-alkylkarbonyl, -CONH2, -CONHCH^, -CONfCH^g, -S02NH2,

-SOg-NHCH^ eller -S02N(CH3)2og R 1 og R ? sammen med karbonatomet, hvortil de er bundet, kan

danne en 3- til 7-leddet mettet eller umettet karbocyklisk eller heterocyklisk ring som kan være substituert

A betyr -CH2-CH2-, -CHg-CHg-CHg- eller

B betyr eventuelt substituert fenyl, cyklohexenyl eller cyklo-hexadieneyl

X betyr S, 0, SO, S02eller -CH2~og

Y betyr gruppene

hvori karbonatomer som har karboksylgruppen er bundet til nitrogenatomet av (3-lactamringen og T betyr hydrogen, alkyl-CO-O-, pyridinium, aminopyridinium, karbamoyloksy, azido, cyano, hydroksy, gruppen -S-fenyl, som kan være substituert eller gruppen -S-Het, hvori Het betyr en eventuelt substituert heterocyklisk 5- eller 6-leddet ring, idet disse forbindelser med formel I med hensyn til chiralitets-sentret C kan foreligge i de to mulig R- og S-konfigurasjoner, såsom blandinger av de herav resulterende diastereomere og idet forbindelsene med formel I, hvis Z betyr gruppen

og R<1>og R<2>er forskjellige, med hensyn til imino-

gruppen kan foreligge såvel i syn-form som også i anti-form, og idet diése forbindelser med formel I også kan foreligge i de forskjellige hydratformer,

og de ikke-toxiske, farmasøytisk tålbare salter av disse forbindelser med formel I har sterke antibakterielle egenskaper, samt

har den egenskap å forbedre vekst og forutnyttelse hos dyr.

Videre ble det funnet at man får de nye (3-lactam-antibiotika med formel I når forbindelse med formel II

hvori

R, B, C, X og Y har. ovennevnte betydning eller deres salter, omsettes med forbindelser med formel III

hvor

Z og A har ovennevnte betydning og

W begyr halogen, azid eller en annen nukleofug avgangsgruppe

i nærvær av et oppløsningsmiddel og eventuelt et syrebindemiddel ved temperatur fra ca. -20°C til ca. +50°C, og de dannede (3-lactam-antibiotika eventuelt overføres i deres ikke-toxiske, farma-søytisk tålbare salter eller av de dannede salter fremstilles, hvis ønsket de frie syrer. J^ a-

Overraskende visei?forbindelsen; ifølge oppfinnelsen en betraktelig høyere og fremfor alt bredere antibakteriell virkning, dvs.-virkning overfor flere bakteriefamiélier i gram-negativt område, enn f.eks. de fra teknikkens stand kjente (3-lactam-antibiotika. Stoff ene ^ifølge oppfinnelsen medfører således en berikelse av farmasien.

Anvender man eksempelvis D-a-aminobenzylpenicillin

og l-klorkarbonyl-3-benzylidenimino-imidazolidin-2-on som utgangsstoffer, kan reaksjonsforløpet gjengis ved formelskjerna:

I de generelle formler betyr som eventuelt substituert alkyl R 1 og R 2 rettlinjet eller forgrenet alkyl med fortrinnsvis 1 til 6, spesielt 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert metyl, etyl, n- og i-propyl, n-, i- og t-butyl.

Som evnetuelt substituert alkenyl R 1 og R 2 står rettlinjet eller forgrenet alkenyl med fortrinnsvis 2 til 6, spesielt 2 til 4 karbonatomer. Eksempelvis kan nevnes eventuelt substituert etenyl, propenyl-(1), propenyl-(2) og butenyl-(3).

Eventuelt substituert cykloalkyl, cykloalkenyl og cykloalkadienyl R 1 og R 2 er monoTbi- og tricyklisk og inneholder fortrinnsvis 3 til 10»spesielt 3> 5 eller 6 karbonatomer. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert cyklopropyl, cyklo-butyl, cyklopentyl, cyklopentenyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, cykloheptyl, bicyklo-/~2,2,l7-heptyl, bicyklo-{z,2,27-octyl og adamantyl.

Som eventuelt substituert aryl R1 og R står aryl med fortrinnsvis 6 til 10 karbonatomer i aryldelen. Eksempelvis skal nevnes eventuelt substituert fenyl eller naftyl. Substituenter i fenylringen står i o-, m- eller p-stilling. Videre skal det nevnes restene

Som eventuelt substituert aralkyl R 1 og R 2 står eventuelt i aryldelen og/eller alkyldelen substituert aralkyl med fortrinnsvis 6 eller 10, spesielt 6 karbonatomer i aryldelen og fortrinnsvis 1 til 4>spesielt 1 eller 2 karbonatomer i alkyldelen, idet alkyldelen kan være rettkjedet eller forgrenét. Eksempelvis skal eventuelt substituert benzyl og fenyletyl nevnes.

Som eventuelt substituert heterocyklyl R 1 og R 2 står heteroparafiniske, heteroaromatiske og heteroolefiniske 5~til 7"leddete, fortrinnsvis 5~eller 6-leddete ringer med fortrinnsvis 1 til 3, spesielt 1 eller 2 like eller forskjellige heteroatomer. Som heteroatomer står oksygen, svovel eller nitrogen. Som eksempel skal nevnes eventuelt substituert thienyl, furyl, oksazolyl, isoksazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksdiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, oktriazolyl, thiatriazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tetrahydrofuranyl, dioksanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, pyronyl-2 og -4.

Alkyl, alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, cykloalka-

1 2

dienyl, aryl og aralkyl R og R kan ha en eller flere, fortrinnsvis 1 til 3>spesielt 1 eller 2 like eller forskjellige rester

q 12

RJ. Spesielt foretrukket er de nevnte rester R og R usubstitu-ert eller inneholdende en substituent.

Heterocyklyl R og R kan ha en eller flere, fortrinnsvis 1 til 3, spesielt 1 eller 2 like eller forskjellige rester

Æ 12

R<*>. Spesielt foretrukket er heterocyklyl R og R ^substituert eller inneholdende en substituent R^".

I det følgende betyr uttrykket "lavere-alkyl" overalt også i forbindelse med andre atomer eller grupper (f.eks. laverealkoksy, HC0N-(laverealkyl), osv.) rettlinjet eller forgrenet alkyl med fortrinnsvis fra 1 til 6, spesielt 1 til 4 karbonatomer. Eksempelvis kan nevnes eventuelt substituert metyl, etyl, n- og i-propyl, n-, i- og t-butyl. "Laverealkyl" kan være substituert med 1 til 5?spesielt 1 til 3 like eller forskjellige halogenatomer, idet det som halogenatomer fortrinnsvis står fluor, klor og brom, spesielt fluor og klor. Eksempelvis kan nevnes trifluormetyl, klor-di-fluormetyl, brommetyl, 2,2,2-tri-fluoretyl og pentafluoretyl.

IP betyr fortrinnsvis halogen, fortrinnsvis fluor, klor, brom og jod, spesielt fluor, klor og brom, amino, mono-laverealkylamino, fortrinnsvis metylamino, etylamino, spesielt metylamino; dilaverealkylamino, fortrinnsvis dimetylamino, dietylamino, spesielt dimetylamino; pyrrolidyl; piperidyl; HCO-NH-; laverealkyl-CO-NH-, fortrinnsvis CH^-CO-NH-; H-CO-N(laverealkyl)-, fortrinnsvis H-CO-N(CH^)-, H-CO-N(CgH^)-; laverealkyl-CO-N(Lavere-alkyl)-, fortrinnsvis CH^-CO-N(CH^)-; (laverealkyl)pC=N-; laverealkyl-S02-NH-, fortrinnsvis CH^-SOg-NH-, C^-SOg-NH-, spesielt CH^-SO^-NH-; laverealkyl-S02~N(laverealkyl)-, fortrinnsvis GH3-S02-N(CH^)-; HO-SOg-NH-; HO-S02~N(laverealkyl)-, fortrinnsvis H0-S02-N(CH^)-, HO-S02~N( )-; amidino; (lavere-alkyl ) -N-CH=N- , spesielt ( CHq) ?N-CH=N- ;

guanido, nitro, azido, hydroksy, laverealkyl-oksy-, fortrinnsvis CH^-O-, CgH^-O-, spesielt CH^O-; H-CO-0-, lavere-alkyl-CO-0, fortrinnsvis CH^-CO-0-, CgH^-CO-O-, (CH^)^C-CO-O-; laverealkyl-O-CO-0-, fortrinnsvis CH^-O-CO-0-, C^-O-CO-O, (CH^)^G-O-CO-O-; HgN-CO-O-; laverealkyl-NH-CO-0-, fortrinnsvis CHQ-NH-CO-0-, C0Hj--NH-CO-0-; (laverealkyl)9N-CO-0-, fortrinnsvis (CH^N-CO-O-, (C2H5)2N-CO-0-, H2N-S02-0-; laverealkyl-NH-S02-0-, fortrinnsvis CH^-NH-SO^O-, CgH^-NH-S02-0-; (laverealkyl)2N-S02-0-, fortrinnsvis (CH^)2N-S02-0-, (C2H[-)2N-S02-0-; HOOC-, HgN-CO-; (laverealkyl) 2N-CO-, spesielt (CH^JgN-CO- og' (C2Htj)2N-CO-; OHC,; HO-SOg-O-, HS-; lavere-alkyl-S-, fortrinnsvis CH^-S-, CF^-S-, CgH^-S-, (CH^CH-S-; laverealkyl-S-, fortrinnsvis CHQ-S-, C9HR-S-; HOQS-; ttJtt<-JttJ0 0 0 Iaverealkyl-S02-, fortrinnsvis CH^-SOg-, CF^SOg-, CgH^-SOg-; gruppen H2N-S02-; laverealkyl -NHjfSOg- , fortrinnsvis CH^-NH-SOg-,. CpH^-NH-SOp-; (laverealkyl)9N-S0 -, fortrinnsvis (CHq)?N-S02-, (C2<H>5)2<N->S02-;

gruppen HO-SOg-S-; rettlinjet eller

forgrenet alkyl med 1 til 6 karbonatomer, spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sek.-butyl, eller tert.-butyl, fortrinnsvis metyl; furyl-2 og fenyl eller fenoksy.

I tilfelle at R^" står ved ett eller flere karbonatomer 12 Æ

i heterocyklyl R og R , betyr R^" fortrinnsvis laverealkyl, fortrinnsvis metyl, etyl, isopropyl, spesielt metyl; cykloalkyl med 3 til 7 > fortrinnsvis 3 til 6 karbonatomer, spesielt cyklopropyl; gruppen trifluormetyl; halogen, fortrinnsvis fluor, klor, brom; nitro; amino; laverealkylamino, fortrinnsvis (CHo)2N-, (CgH^^N-;

dilaverealkylamino, fortrinnsvis (CH^)2N-, (CgH^jgN-; formylamino; acetylamino; CH^-O-CO-NH-, CgH^O-CO-NH-; CH^-SOg-NH-; hydroksy; metoksy, etoksy; metylthjo,' etylthio; CH^-SO^-; GH^-SO-; lavere-alkyl-NH-S02, fortrinnsvis CH^-NH-SOgj laverealkyl-oksy-CHg-, spesielt CHQ0-CHo- og CoHc-O-CH,-,-; heterocyklyl-aldimino (definisjon av heterocyklyl som ved R og R ), spesielt furyl-2-aldimino; alkenyl (definisjon som ved R 1 og R 2), spesielt allyl; og

gruppen H00C-; HCUS-; laverealkyl-NHSOp-, spesielt CH^-NH-S02-; (laverealkyl)gNSOg-, spesielt (CH^NSC^; HCO-; laverealkyl-CO-, fortrinnsvis CH^-CO; laverealkyl-0-CO-, fortrinnsvis CH^-0-GO-, CgH^O-CO-; og -CN, laverealkyl-O-CO-CHg-, fortrinnsvis CH^O-COCHg- eller C^OCOCHg-; (laverealkyl)2CH-, fortrinnsvis ( G^ EJD)2CH-; HO-laverealkyl-, fortrinnsvis HO-CH2~, og thienyl, furyl, oksazolyl, isoksazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksdiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tetrahydrofuranyl, dioksanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, fortrinnsvis furyl. I tilfelle at R^" står i en nitrogenholdig heterocyklyl R 1 og R p som substituent ved ett eller flere nitrogen-atomer, betyr R^" fortrinnsvis laverealkyl, fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, spesielt metyl og etyl; gruppen -C= N; -CHO; -COO-laveralkyl, fortrinnsvis -COO-CH^, -COOCgH^, -COOCH(CH3)2, -COO-C(GH^)^; -C0-NH2; -CO-NH-laverealkyl, fortrinnsvis -CO-NH-CH^, -CO-NH-C2H5, -CO-NH-CH(CH^)2; og -CO-laverealkyl, fortrinnsvis -CO-CH^, -CO-CgH^, -CO-CH(CH^)2.

1 2

Ringene som kan dannes ved hjelp av R og R sammen med karbonatomet, hvortil de er bundet, er mettede eller umettede. Umettede ringer inneholder fortrinnsvis 1 eller 2 dobbeltbindinger. Ringene kan inneholde en eller flere, fortrinnsvis 1 eller 2, spesielt 1 heteroatom eller heterogruppe. Som heteroatomer skal det nevnes oksygen, svovel og/eller nitrogen. Som héterogrupper skal eksempelvis nevnes SO^-gruppen samt laverealkyl-N-gruppen, idet tilfelle at 6-ringen fortrinnsvis et heteroatom eller en heterogruppe befinner seg i 4~stilling (referert til karbonatomet, hvortil R og R er bundet). Som spesielt foretrukne ringer skal oppføres:

Ringene som dannes ved hjelp av R 1 og R 2 sammen med karbonatometjhvortil de er bundet, kan inneholde en eller flere, fortrinnsvis 1 til 3>spesielt 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter.R^. R- 5 betyr fortrinnsvis halogen, fortrinnsvis fluor, klor, brom; hydroksy; laverealkoksy, fortrinnsvis metoksy og etoksy; laverealkylthio, fortrinnsvis metylthio, etylthio; amino; laverealkylamino, fortrinnsvis GH^-NH-, CgH^-NH-; dilaverealkylamino, fortrinnsvis dimetylamino og dietylamino; gruppene -CN; -COOH; pCOOCH^, -COOCgH^; og rettlinjet eller forgrenet laverealkyl, fortrinnsvis metyl og etyl.

Fortrinnsvis betyr minst en av restene R 1 og R<2>

hydrogen.

Spesielt foretrukket betyr Z gruppen

Forbindelser som inneholder resten

oppstår

når denne rest allerede er inneholdt i forbindelsen med formel III eller kan oppstå når det arbeides i vannholdige oppløsnings-midler.

Fenyl B kan ha en eller flere, fortrinnsvis 1 til 3>spesielt 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter. Substituentene kan stå i o-, m- og/eller p-stilling. Fortrinnsvis befinner det seg en substituent i p- eller m-stilling. Som substituenter skal eksempelvis nevnes halogen, som fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis fluor, klor og brom; alkyl med 1 til 6, fortrinnsvis 1 til 4>spesielt 1 eller 2 karbonatomer; cyano og metylsulfonyl. Spesielt skal det som substituert fenylrest B nevnes hydroksyfenylresten (fortrinnsvis p-hydroksyfenyl), metylfenyl-resten (fortrinnsvis p-metylfenyl), cyanofenyl-resten (fortrinnsvis m- og p-cyanofenyl), metylsulfonyl-resten (fortrinnsvis p-metylsulfonylfenyl) og fluorfenyl-resten (fortrinnsvis offluorfenyl og m-fluorfenyl).

I definisjonen av T betyr alkyl i alkyl-CO-0-fortrinnsvis alkyl med 1 til 4>spesielt 1 eller 2 karbonatomer. Eksempelvis kan nevnes metyl og etyl, idet meyl er spesielt foretrukket .

Den heterocykliske ringHet i -S-Het (definisjon av T) består av 5 eller 6 ringledd og inneholder 1 til 4>fortrinnsvis 1 til 3 like eller forskjellige heteroatomer, idet det som hetero atomer står oksygen, svovel og nitrogen. Foretrukket er den heterocykliske ring umettet og inneholder spesielt foretrukket 2 dobbeltbindinger. Den heterocykliske ring kan inneholde en eller flere,ffifortrinnsvis 1 eller 2, spesielt 1 substituent. Som substituenter skal eksempelvis nevnes: halogen som fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis klor og brom, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkyl, cykloalkyl (med 3 til 7>fortrinnsvis 5 eller 6 karbonatomer i cykloalkyldelen), laverealkyloksy (betydningen av "laverealkyl" se ovenfor), trifluormetyl, fenyl, benzyl og acylamino med fortrinnsvis 2 til 5>spesielt 2 eller 3 karbonatomer. Som -S-Het skal det som spesielt foretrukket oppføres: -S-fenylresten i definisjonen av T kan ha en eller flere, fortrinnsvis 1 til 3>spesielt 1 eller 2 like eller forskjellige substituenter, idet det som substituenter foretrekkes de som anføres ovenfor som mulige substituenter av resten

-S-Het.

Helt spesiell er forbindelsen ifølge oppfinnelsen, hvori (2 foreligger i D-= R-konfigurasjon.

AUde krystallformer og hydratformer av forbindelsen ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I og deres salter er antibakterielt virksomme på samme måte.

Halogen ¥ betyr fluor, klor og brom, fortrinnsvis

brom eller klor, spesielt klor.

Med nukleofuge avgangsgrupper i definisjonen av W

er det å forstå alle vanligvis i den organiske kjemi anvendte nukleofuge grupper, og fremfor alt slike som omfattes og omtales i Angewandte Chemie, 8l (1969), side 543.

Ikke-toxiske, farmasøytiske tålbare salter av forbindelse med formel I er salter av disse forbindelser med uorganiske og organiske baser ved den sure karboksylgruppe, respektiv de sure karboksyl- og sulfonsyregrupper. Som baser kan det her anvendes alle i den farmasøytiske kjemi, spesielt i kjemien for antibiotika, vanligvis anvendte baser. Som uorganiske baser skal det eksempelvis nevnes: alkali- og jordalkalihydroksyder, alkali- og jordalkalikarbonager og alkalihydrogenkarbonater som natrium- og kaliumhydroksyd, kalsium- og magnesiumhydroksyd, natrium- og kaliumkarbonat, kalsiumkarbonat, natrium- og kalium-hydrogenkarbonat; aluminiumhydroksyd og ammoniumhydroksyd. Som organiske aminer kan det anvendes primære, sekundære og tertiære alifatiske aminer, samt heterocykliske aminer. Eksempelvis skal nevnes: di- og trilaverealkylaminer, f.eks. dietylamin, trietylamin, tri-p-hydroksyetylamin, procain, dibenzylamin, N,N'-di-benzyletylendiamin, N-benzyl-(3-fenyl-etylamin, N-metyl- og N-etylmorfolin, 1-efenamin, dehydroabietylamin, N,N<r->bis-dehydro-abietyletylendiamin, N-laverealkyl-piperidin. Også såkalte bas-iske aminosyrer som lysin eller argining kan fordelaktig finne anvendelse som baser. Spesielt foretrukket erpsalter av^natriumsaltene.

Helt spesielt foretrukkete'forbindelser med formel I er slike, hvor definisjonen av bestene er som følger:

R betyr hydrogen

Z betyr gruppene . eller

hvori

-I V-/ 1 -t

R betyr hydrogen og

R betyr eventuelt med halogen (spesielt fluor, klor,

og brom), alkyl med 1 til 4 karbonatomer (spesielt metyl), alkoksy med 1 til 4 karbonatomer (speiselt metoksy), nitro, cyano, alkylsulfonyl med 1 til 4 karbonatomer (spesielt metylsulfonyl) eller CH^OOC-, substituert fenyl eller eventuelt med halogen

(spesielt klor eller brom), NO<g>, alkyl eller alkoksykarbonyl med 1 til 4 karbonatomer eller CH^COOCHg-, fortrinnsvis i 4- eller 5-stilling substituert furyl eller thienyl, idet furyl- og thienylringen fortrinnsvis er bundet i 2- og 3"stilling, eller pyridyl (fortrinnsvis pyridyl-3)>og

A betyr -CHg-CHg-; og

B betyr fenyl, hydroksyfenyl(fortrinnsvis p-hydroksyfenyl)

eller cyklohexadienyl (fortrinnsvis cyklohexa-1,4-dien-l-yl), og

Y betyr gruppene

idet

T betyr hydrogen, -0-CO-CH^jhydroksyl eller eventuelt med alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller CF^substituert thiadiazolylthio eller tetrazolylthio, og

C foreligger i D-= R-konfigurasjon

samt natriumsaltene av disse forbindelser.

De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den generelle formel II er allerede kjent eller oppnåelige etter kjente metoder.

Alle krystallformer, hydratformer og salter av forbindelser med den generelle formel II er egnet som utgangsmateriale for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Som eksempel skal nevnes:

a-aminobenzylpenicillin, a-amino-p-hydroksybenzylpenicillin, a-amino-p-metylbenzylpenicillin, a-amino-p-klorbenzylpenicillin, 6-/" 2-amino-2- (1,4-cyklohexadien-l-yl) -acetamidia/-penicillansyre, 7~(a-amino-fenylacetamido)-3-metyl-cef-3-em-4-karboksylsyre, 7~(a-amino-fenylacetamido)-3-acetoksy-metyl-cef-3-em-4-karboksylsyre.

Som salter av forbindelsene med formel II kan det fortrinnsvis anvendes salter med baser som oppføres som egnet for saltdannelse med forbindelse med formelen I. Spesielt foretrukket er natriumsaltene.

De som utgangsstoffer anvende forbindelser med den generelle formel III er oppnåelige etter kjente metoder. De kan f.eks. fås på følgende måte (jfr. J.A.C.S., 78 (1956)5349):

Som eksempler for utgangsstoffer ifølge oppfinnelsen med den generelle formel III skal nevnes: l-klorkarbonyl-2-okso-3-benzalimino-imidazolidin l-azidokarbonyl-2-okso-3-benzalimino-imidazolidin l-klorkarbonyl-2-okso-3~(4-klor)-benzalimino-imidazolidin l-klorkarbonyl-2-okso-3-(4-metoksy)-benzalimino-imidazolidin l-klorkarbonyl-2-okso-3~(4~nitro)-benzalimino-imidazolidin l-klorkarbonyl-2-okso-3~(4~cyano)-benzalimino-imidazolidin l-klorkarbonyl-2-okso-3~(4-metylsulfonyl)-benzalimino-imidazolidin l-klorkarbonyl-2-okso-3~(thiofen-2-aldimino)-imidazolidin l-azidokarbonyl-2-okso-3~(thiofen-2-aldimino)-imidazolidin l-klorkarbonyl-2-okso~3-(furan-2-aldimino)-imidazolidin

l-azidikarbonyl-2-okso-3~(furan-2-aldimino)-imidazolidin

De forbindelser med den generelle formel III, hvori

W betyr azid fåes på vanlig måte f.eks. av de tilsvarende forbindelser III, hvori W er halogen ved omsetning eksempelvis med alkaliaziden.

Som fortynningsmidler kommer det ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen på tale vann, samt alle inerte organiske oppløsningsmidler, fortrinnsvis slike som er blandbare med vann. Hertil hører fremfor alt lavere dialkylketoner, f.eks. aceton, metyletylketon, cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran og dioksan; nitriler, f.eks. acetonitril; lavere dialkylformamider, f.eks. dimetylformamid; lavere alkylalkohol, f.eks. etanol og isopropanol, samt dimetylsulfoksyd. Disse oppløsningsmidler kan også anvendes i blandinger med hverandre, samt i ønskelige blandinger av enkelte eller flere av disse oppløsningsmidler med vann. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan altså gjennomføres i nære vær av: a) utelukkende vann, b) utelukkende ett eller flere organiske oppløsningsmidler eller c) vann og ett eller flere orgariske oppløsningsmidler. Fr på grunn av nærvær av vann en pH-måling mulig, under reaksjonen ifølge oppfinnelsen, holdes reaksjonsblandingens pH ved tilsetning av baser eller ved an vendelse av pufferblandinger, fortrinnsvis mellom 6,5 til 7>5-Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen lar seg imidlertid også

meget godt gjennomføre i et annet pH-område, eksempelvis mellom 4,5 og 9 eller ved.pH 2,0 til 4>5- Videre er det mulig å gjennomføre reaksjonen i med vann ikke-blandbare oppløsnings-midler, f.eks. halogenerte hydrokarboner som kloroform eller metylenklorid under tilsetning av orgai iske baser, fortrinnsvis laverealkylaminer, f.eks. trietylamin, dietylamin eller cykliske baser, f.eks. N-etylpiperidin. Videre lar reaksjonen seg utføre i en blanding av vann og et med vann ikke-blandbart oppløsning s-middel som f.eks. laverealkyletere som dietyletere, halogenerte hydrokarboner som kloroform og metylenklorid, svovelkarbon, isobutylmetylketon; estere som eddiksyreetylester; aromatiske hydrokarboner som benzen, idet det er hensiktsmessig å omrøre kraftig og å holde pH-verdien ved basetilsetning eller ved anvendelse av andre pufferoppløsninger, f.eks. fosfat-, acetat-eller citratpuffere, mellom 4>5°g 9>0 eller f.eks. 2,0 og 4)5* Man kan imidlertid også gjennomføre reaksjonen i vann alene

i fravær av. organåske oppløsningsmidler i nærvær av en organisk eller uorganisk base eller under tilsetning av vanlige puffer-stoffer.

Som syrebindemidler kan det anvendes alle i antibiotika kjemien vanligvis anvendte syrebindere, Hertil hører uorganiske baser og organiske baser som f.eks.er vanskelig acylerbare på grunn av sterisk hindring. Som eksempler for uor- . ganiske baser skal det nevnes natrium- og kaliumhydroksyd. Som organiske baser kommer det på tale praktisk talt alle ikke- eller vanskelig acylerbare åpenkjedete eller cykliske aminer og også heteroaromatiske baser. Som base skal det eksempelvis nevnes tertiære aminer, fortrinnsvis laverealkylaminer, f.eks. trietylamin og/eller cykliske baser, f.eks. pyridin såvel som vanskelig acylerbart sekundært amin dicyklohexylamin.

I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er tilsetningen av en base bare nødvendig når det under reaksjonen oppstår sure forbindelser, f .eksg; i tilfelle at W betyr halogen eller azid.

Reaksjonstemperaturen kan varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider man mellom ca..-20°C og ca. G, fortrinnsvis mellom 0 og +20°C. Ved de kjente kjemiske reaksjoner kan det imidlertid prinsipielt også anvendes høyere eller

lavere temperaturer.

Omsetningen kan utføres ved normalt trykk, men også ved nedsatt eller forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man ved normalt trykk.

Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan mengden av reaksjonsdeltagerne ved formel II og III varieres innen vide grenser uten at resultatet påvirkes uheldig. Utgangsstoffene kan f.eks. bringes til reaksjone med hverandre 1 ekvimolare mengder. Det kan imidlertid være hensiktsmessig å anvende en av de to reaksjonsdeltagere i overskudd for å lette rensingen eller renfremstillingen av den ønskede penicillin og å øke utbyttet.

Eksempelvis kan man anvende reaksjonsdeltagerne med den ggenerelle formel II med et overskudd fra 0,1 til 0,3 molekvivalenter og derved oppnå en mindre spaltning av reaksjonsdeltagere med den generelle formel III i en frannholdig oppløs-ningsmiddelbJa nding. Overskuddet av reaksjonsdeltagere med den generelle formel II lar seg lett fjerne på grunn av den gode oppløselighet i vandig mineralsyre ved opparbeidelse av reak-s jonsblandingen.

På den annen side kan man imidlertid også med fordel anvende reaksjonsdeltagere med den generelle formel III med et overskudd, f.eks. 0,1 til 1,0 molekvivalenter. Derved utnyttes reaksjonsdeltagerne med den generelle formel II bedre og den som bireaksjon i vannholdig oppløsningsmiddel forløpende spaltning av reaksjonsdeltagerne med den generelle formel III-kompenserer. Da de i overskudd tilsatte forbindelser med den generelle formel III i vann omdanner seg hurtig i nøytrale nitrogenholdige hetero-cykler som lett lar seg fjerne., påvirkes herved knapt antibio-tikas renhet.

Mengden av den eventuelt anvendte base er f.eks. fastlagt ved den ønskede overholdelse av en bestemt pH-verdi.

Hvor det ikke foregår en pH-måling og innstilling eller på grunn av mangel av tilstreMcelige vannmengder i fortynningsmidlet. ikke er mulig eller ikke hensiktsmessig, tilsettes fortrinnsvis 2 molekvivalente baser.

Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen til fremstilling av forbindelsen ifølge oppfinnelsen og deres salter foregår helt igjennom på den ved disse stoffers generelt kjent type og måte. Også isoleringen og rensingen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, samt frigjøringen av de frie syrer fra salter eller omdannelse av de frie syrer i salter foretas etter generelt vanlige metoder i den organiske kjemi som er vanlig for enhver fagmann.

Forbindelser med den generelle formel I er i ferm av de frie syrer såvel krystallinske som amorfe, såvel vannfrie som i forskjellige hydratformer antibakterielt virksomme på samme måte. Likeledes er forbindelsene med den generelle formel I i form av deres salter, f.eks. natriumsalt, samt krystallinske som amorfe og såvel vannfrie som vannholdige, eksempelvis som hydrat virksomt antibakterielt på samme måte.

Som nye virksomme stoffer skal det nevnes (formel

IV og V):

(A) 1) R"<*>"betyr hydrogen (A) 2) R"*" betyr hydrogen; B betyr f enyl;

R2 betyr:

(A) 3) B betyr fenyl; (A) 4) B betyr cyklohexa-1,4-dien-l-yl

(A) 5) B betyr fenyl og

R<1>

C=N- betyr:R<2> (B) 1) R1 betyr hydrogen; T betyr -0-COCHq; (B) 2) R1 betyr hydrogen; B betyr fenyl;

T betyr -0-CO-CH^;

R<2>betyr:

(B) 3) B betyr fenyl; T betyr -0-C0-CHo (B) 4) B betyr cyklohexa-1,4-dien-l-yl; T betyr -O-COCH^ (B) 5) B betyr fenyl; T betyr -0-COCHo (B) 7) B betyr fenyl;

Virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen har srédeåiten

toxisitet en sterk og bred antimikrobiell virkning. Disse egenskaper muliggjør deres anvendelse som kjemoterapøytiske virksomme stoffer i medisinensamt som stoffer til konservering av uorganiske og organiske materialer, spesielt av organiske materialer av enhver type, f.eks. polymere, smøremidler, farver, fibre, lær, papir og tre, av nærlmgsmidler og vann.

Virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen er virksomme overfor et meget bredt spektrum av mikroorganismer.. Med deres hjelp kan det bekjempes gramnegative og grampositive bakterier og bakterielignende mikroorganismer, samt hindres de ved disse frembringere frembragte sykdommer eller forbedres og/eller helbredes. -

Spesielt virksomme er de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen overfor bakterier og bakterielignende mikroorganismer. De er derfor meget godt egnet til profylaks og kjemo-terapi av lokale og systemiske infeksjoner i human- og veterinærmedisin, som frembringes av disse frembringere. <^- >-~

Eksempelvis kan lokale og/eller systemiske sykdommer behandles og/eller hindres som forårsakes av følgende frembringere eller ved blandinger av følgende frembringere: Micrococcaceae, som staphylokokker, f.eks. Staphylococcus.aureus, Staph. epidermidis, Staph. aerogenes og Gaffkya tetragena (Staph. = staphyloetoccus);

Lactobacteriaceae, som streptokokker, f.eks. Streptococcus pyogenes, oc-resp. p-hemolyserende streptokokker, ikke (•£-) -hemolyserende streptokokker. Str. viridans, Str. faecalis ..(Enterokokker), Str.agalactiae, Str. lactis, Str.equi, Str. anaerobis og Diplococcus pneumoniae (Pneumokokker)

(Str. = Streptococcus);

Neisseriaceae, som neisserien, f.eks. Neisseria gonorrhoeae (gonokokker), N.meningitidis (meningokokker), N.catarrhalis og N.flava (N.=Neisseria); •

Corynebacteriaceae, som corynebakterier, f.eks. Corynebacterium diphtheriae, C. pyogenes, C,diphtheroides, C.acnes, C.parvum, C.bovis, G.renale, C.ovis, C.murisepticum, Listeria-Bakterier, f.eks. Listeria monocytogenes, Erysipelothrix-bakterier, f.eks. Erysipelothrix insidiosa, Kurthia-bakterier, f.eks. Kurthia zopfii (C.=Coryne-bacterium);

Mycobacteriaceae, som frembringere av mykobakteri-oser, f.eks. Mycobacterium tuberculosis, M.bovis, M.avium, såkalte atypiske mykobakterier av Runyon-gruppene I, II, III og IV, M.leprae (M.=Mycobacterium);

Enterobacteriaceae, som Escherichiae-bakterier av Goli-gruppen: Escherichia-bakterier, f.eks. Escherichia coli, enterobacter-bakterier, f.eks. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-bakterier, f.eks. K.pneumoniae, K.ozaenae, Erwiniae, f.eks. Erwinia spee, Serratia, f.eks. Serratia marcescens

(E.=Enterobacter) (K.= Klebsiella), Proteae-bakterier.av proteus-gruppen: Proteus, f.eks. Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rettgeri, Pr.mirabilis, Providencia, f.eks. Providencia sp.

(Pr.=Proteus), Salmonelleae: Salmonella-bakterier, f.eks. Salmonella parathyphi A og B, S.typhi, S.enteritidis,

S.cholerae suis, S.typhimurium (S:=Salmonella),Shigella-bakterier, f.eks. Shigella dysenteriae, Sh.ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh.=Shigella);

Pseudomonadaceae, som pseudomonas-bakterier, f.eks. Pseudomonas aeruginosa, Ps.pseudomallei (Ps.=Pseudomonas), Aeromonas-bakterier, f.eks. Aeromonas liquefaciens, A.Hydrophila (A.=Aeromonas);

Spirillaceae, som vibrio-bakterier, f.eks. Vibrio-cholerae, V.proteus, V.fetus (V.(Vibrio), SpVillum-bakterier, f.eks. Spirillum minus;

Parvobacteriaceae eller Brucellaceaeå som Pasteurella-bakterierf.eks. Pasteurella multocida, Past.pestis (Yersinia), Past.pseudotuberculosis, Past.tularensis (Past.= Pasteurella), Brucella-bakterier, f.eks. Brucella abortus, Br.melitensis, Br.suis (Br.=Brucella), Haemophilus-bakterier, f.eks. Haemophilus influenzae, H.ducrevi, H.suis, H.canis, H.aegypitcus (H.=Haemophilus), Bordetella-bakterier, f.eks. Bordetella pertussis, B.bronchiseptica (B.=Bordetella), Moraxella-bakterier, f.eks. Moraxella lacunata;

Bacterioidaceae, som Bacteroides-bakterier, f.eks. Bacteroides fragilis, B.serpens (B.-Bacteroides) , Fusiforme-bakterier, f.eks. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-bakterier, f.eks. Sphaerophonus necrophorus, Sph.necroticus, Sph.pyrogenes (Sph.=Sphaerophorus);

Bacillaceae, som aerobe sporedannere, f.eks. Bacillus anthracis (B.subtilis, B.cereus) B.=Bacillus), Anaerobe sporedannere-Chlostridien, f.eks. Clostridium perfringens, Cl.septicium, Cl.oedematien, Cl.histolyticum, Cl.tetani, Cl.botulinum (Cl.= Clostridium);

Spirochaetaceae, som Borrelia-bakterier, f.eks. Borrelia recurrentia, B.vincentii (B.=Borrelia), Treponema-bakterier, f.eks. Treponema pallådum, Treponéma pertinue, Treponema carateum, Leptospira-bakterier, Leptospira interrogans, f.eks. Leptospira icterohaemorrhagiae, L.canicola, L,grippotyphosa, L.pomona, L.mitis, L.bovis (L.=Leptospira);

Den ovennevnte oppramsing av frembringere er bare

eksempelvis og ikke på noen måte å oppfatte begrensende.

Som sykdommer som hindres ved de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen eller bedres og/eller helbredes, kan eksempelvis nevnes: Sykdommer i luftveier og hals;

Otitis; Pharyngitis; Pneumonie; Peritonitis; Pyelone-phritis; Gystitisf Endocarditis; Systeminfeksjoner; Bronchitis;

Arthritis; lokale infeksjoner.

Til foreliggende oppfinnelse hører farmasøytiske tilberedninger som ved siden av ikke-toxiske, inerte farmasøy-tiske egnede bærestoffer inneholder en eller flere virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen eller som består av en eller flere virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, samt fremgangsmåte til fremstilling av tilberedningene.

Til oppfinnelsen hører også farmasøytiske tilberedninger i doseringsenheter. Dette betyr at tilberedningene foreligger i form av enkelte deler, f.eks. tabletter, dragéer, kapsler, piller, suppositorer og ampuller, hvis virksomme stoff-innhold tilsvarer en brøkdel eller et multiplum av en enkelt dose. Doseringsenhetene kan f.eks. inneholde 1, 2, 3>eller 4 enkeltdoser eller 1/2, 1/3 eller 1/4 av en enkeltdose. En enkeltdose inneholder fortrinnsvis den mengde virksomme stoff, som administreres ved en applikasjon og som vanligvis tilsvarer en hel, en halv eller en tredjedel eller en fjerdedel av en dagsdose.

Av de ikke-toxiske, inerte farmasøytiske egnede bærestoffer er å forstå faste, halvfaste eller flytende fortynningsmidler, fyllstoffer og formuleringshjelpemidler av enhver type.

Som foretrukkete farmasøytiske tilberedninger skal det nevnes, tabletter, dragéer, kapsler, piller, granulater, supposiisorier, oppløsninger, suspensjoner og emulsjoner, pasta, salver, geléer, kremer, lotions, pudder og spray.

Tabletter, drager, kapsler, piller og granulater kan inneholde det eller de virksomme stoffer ved siden av de vanlige bærestoffer som (a) fyll- og drøyemiddel, f.eks. stivelse, melke-sukker, rørsukker, glukose, mannit og kiselsyre, (b) bindemiddel, f.eks. karboksymetylcellulose, alginat, gelatin, polyvinylpyrroli- don, (c) fuktigholdemiddel, f.eks. glycerol, (d) sprengmiddel, f.eks. agar-agar, kalsiumkarbonat og natriumkarbonat, (e) oppløs-ningsforsinkere, f.eks. parafin og (f) resorpsjonsakseleratorer, f.eks. kvarternære ammoniumforbindelser, (g) fuktemiddel, f.eks. cetylalkohol, glycerolmonostearat, (h) adsorbsjonsmiddel, f.eks. kaolin og bentonit og (i) glidemiddel, f.eks. talkum, kalsium-og magnesiumstearat og faste polyetylenglykoler eller blandinger av de under punkt (a) til (i) oppførte stoffer.

Tablettene, dragéene, kapslene, pillene og granula-tene kan være utstyrt med de vanlige, eventuelt opakiserings-middelholdige overtrekk og hylser, og også være sammensatt således at de avgir, eventuelt forsinker det eller de virksomme stoffer bare eller foretrukket i en bestemt del av fordøyelses-kanalen, idet det som innleiringsmasse f.eks. kan anvendes polymerstoffer og voks.

Det eller de virksomme stoffer som eventuelt foreligger i en eller flere av de ovennevnte bærestoffer også i mikroforkapslet form.

Suppositorier kanjved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige vannoppløselige eller vandig-uoppløselige bærestoffer, f.eks. polyetylenglykol, fett, f.eks. kakaofett og høyere estere (f.eks. C-^-a-lkohol med C-^g-fettsyre) eller blandinger av disse stoffer.

Salver, pastaer, kremer og geleer kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer,, f.eks. dyrisk eller plantefett, voks, parafin, stivelse, tragant, cellulosederivater, polyetylenglykol, silicon, bentonit, kiselsyre, talkum og sinkoksyd eller videre blandinger av disse.

Pudder og spray kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer, f.eks. melke-sukker, talkum, kiselsyre, aluminiumhydroksyd, kalsiumsilikat,<;>og polyamidpulver eller blandinger av disse stoffer. Spray kan i tillegg inneholde de vanlige drivmidler, f.eks. klorfluor-hydrokarboner.

Oppløsninger og emulsjoner kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som opp-løsningsmidler, oppløsningsf ormidler og emulgator, f ..eks. vann, etylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, benzyl-alkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3~butylenglykol, dime tylformamid, olje, spesielt bomullsfrøolje, jordnøttolje, maiskim-olje, olivenolje, ricinusolje og sesamolje, glycerol og glycerol-formal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykol og fettsyre-estere av sorbitan eller blandinger av disse stoffer.

Til parenteral applikasjon kan oppløsningene og emulsjonene også foreligge i sterile og blodisotoniske former.

Suspensjoner kan ved siden av det eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som flytende fortynningsmidler, f.eks. vann, etylalkohol, propylenglykol, suspenderings-midler f.eks. etoksylerte isostearylalkoholer, polyoksyetylen-sorbit- og sorbitanestere, mikrokrystallinsk cellulose, alumi-niummetahydroksyd, bentonit, agar-agar og tragant eller blandinger av disse stoffer.

De nevnte formuleringsformer kan også inneholde farvemidler, konserveringsstoffer som lukt- og smaksforbedrende tilsetninger, f.eks. peppermynteolje og eukalyptusolje og søtningsmidler, f.eks. saccharin.

De terapeutisk virksomme forbindelser skal foreligge ■ i de ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger, fortrinnsvis i en konsentrasjon fra ca. 0,1 til 99j5>fortrinnsvis fra ca.

0,5 til 95 vekt-% av den samlede blanding.

De ovenfor oppførte farmasøytiske tilberedninger kan foruten de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen også inneholde ytterligere farmasøytiske virksomme stoffer.

Fremstilingen av de ovenfor oppførte farmasøytiske tilberedninger foregår på vanlig måte etter kjente metoder, f .eks. ved blanding av det eller de virksomme stoffer med bære-, stoffet eller bærestoffene.

Til foreliggende oppfinnelse hører også anvendelsen av de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, samt av farmasøyt-iske tilberedninger som inneholder ett eller flere virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen i human- og veterinærmedisin til hindring, bedring og/eller helbredning av de ovenfor anførte sykdommer.

De virksomme stoffer eller de farmasøytiske tilberedninger kan appliseres lokalt, oralt, parenteralt, intraperitonealt og/eller rectalt, fortrinnsvis- oralt eller parenteralt som intravenøse eller intramuskulære.

Vanligvis har det såvel i human- som i veterinærmedisin vist seg fordelaktig å administrere det eller de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen i samlede mengder fra ca. 5 til ca. 1000, fortrinnsvis 20 til 200 mg/kg legemsvekt pr. 24 timer, eventuelt i form av flere enkeltinngivninger for å oppnå det ønskede resultat. En enkelinngivning inneholder det eller de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, fortrinnsvis i mengder på fra.ca. 1 til ca. 250, spesielt 10 til 100 mg/kg legemsvekt. Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra de nevnte doseringer, nemlig avhengighet av type og legemsvekten av objektet som skal behandles, typen og vanskeligheten av sykdommen,

typen av tilberedning og applikasjonen av legemidlet, samt tids-rommet resp. intervaller, innen hvilke administreringen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn ovennevnte mengde virksomt stoff, mens det i andre tilfeller, ovenforanførte virksomme stoffmengde må overskrides. Fastleggelse av den hver gang nødvendige optimale dosering og applikasjonstype av det virksomme stoff kan lett foretas av enhver fagmann på grunn av hans fagkunnskap.

I tilfelle anvendelse som fortilsetningsmiddel kan de nye forbindelser has i de vanlige konsentrasjoner og tilberedninger sammen med for resp. fortilberedninger eller med drikkevann. Derved kan det hindres, bedres og/eller helbredes en infeksjon på grunn av gramnegative eller grampositive bakterier og likeledes oppnås en befordring av veksten og en forbedring av utnyttelsen av foret.

De nye penicilliner og cephalosporiner utmerker seg ved sterke antibakterielle virkninger som ble undersøkt in vivo og in vitro og ved oral resorberbarhet. w?.

Penicillinen og cephalosporinen ifølge oppfinnelsen, kan for utvidelse av virkningsspektret og for å oppnå en virk-ningsøkning spesielt ved (3~lactamase-dannende bakterier,kombineres med andre antimikrobielle virksomme stoffer, f.eks. med penicilliner som er spesielt penicillinase-faste. Slik kombi-nasjon ville f.eks. være med oksacillin eller dicloxacillin.

Penicillinen^og cephalosporinemifølge oppfinnelsen, kan for utvidelse av virkningsspektret og for å oppnå en virk-ningsøkning også kombineres med aminoglykosidantibiotika, som f.eks. Gentamicin, Kanamicin, Amikacin eller Tobramicin.

Virkningen av (3-lactamantibiotika ifølge oppfinnel-

sen kan vises ved følgende in vitro- og in vivo-forsøk.

1. In vitro- forsøk

Eksemplene 1-3j 2.3 og 2.4 som kan ansees som typiske u^-'-* J representanter for f orbindelsentif ølge oppfinnelsen, ble for- V.-.-tynnet med Muller-Hinton-næringsbuljong under tilsetning av 0, 1% glucose til et innhold på 100 ug/ml. I næringsoppløsningen be-fant det seg hver gang 1 x 10y til 2 x 10^ bakterier pr. ml.

De små rør med denne blanding ble hver gang dyrket 24 timer, og deretter ble uklarhetsgraden bestemt. Uklarhetsfrihet angir virkning. Ved doseringer på 100 yUg/ml var følgende bakterie-kulturer uklarhetsfri. (sp. = specis): Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Providencia; Serratia marcescens; E. coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegatig og indolpositiv; Pasteu-

rella pseudotuberculosis; Brucella sp.; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Staphylococcus aureus 133»Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneumoniae .sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.; Lactobacillus sp.; Corynebacterium' dipheteriae gravis; Corynebacterium pyogenes M; Clostridium tetani; Pseudomonas aeruginosa sp.

2• In vivo- forsøk

o,

-to '

i . Av følgende Tabell 1 fremgår virkningen av en av forbindelsene<v>ifølge oppfinnelsen overfor en rekke bakterier i dyre-forsøk med hvite mus. Hvite mus av stammen CF-^ble infisert intraperitonealt med den hver gang angitte bakterietype.

Terapi: to ganger : 30°g 90 minutter etter infåksjon.

ED-^qq er den dose, hvor 100% av de infiserte dyr ennu er levende etter 24 timer.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen som skal for-klares nærmere ved hjelp av følgende eksempler: Det i følgende eksempler anvendte a-aminobenzylpenicillin inneholder ca. 14% vann, man kan imidlertid likeså godt anvende vannfritt a-aminobenzylpenicillin (jfr. US-patent 3.144.445).

Det i eksemplene anvendte a-amino-p-hydroksybenzylpenicillin inneholder ca. 13% vann, man kan imidlertid likeså godt anvende vannfritt a-amino-p-hydroksybenzylpenicillin.

Den i eksemplene anvendte 6-^2-amino-2-(1,4~cyklohexadien-l-yl)-acetamido7-penicillansyre var meget vannfri.

Den i eksemplene anvendte 7(oc-amino-fenylacetamido)-3-metyl-ceph-3-em-4-karboksylsyre inneholder ca. 5% vann, man kan imidlertid likeså godt anvende vannfritt 7~(a-amino-fenyl-acetamido )-3-metyl-ceph-3-em-4-karboksylsyre .

Den i eksemplene anvendte 7~(a-amino-fenylacetamido)-3-acetoksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylsyre inneholdt 8% vann, man kan imidlertid likeså godt anvende vannfri 7~(a-amino-fenyl-acetamido )-3-acetoksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylsyre.

Utgangsforbindelsenes vanninnhold er ut.en betydning for gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Med "ampicillin" er det ment (det* a-aminobenzylpenicillin, med "Amoxicillin".det( a-amino-p-hydroksy-benzylpenicillin og med "Epicillin" (det i ■a-amino-a(l,4-cyklohexadien- alm-yildoj-)m-e3t-myletpMyenled i-cci"elpChlefi-na3l 7 -^m' eexme'd i-n4-D-" k= aeRr rb-kdokoent syfmligesnyurtrae ^dsoejtg on ]7mi -ed (asi"-adCmeekpinhjaoeld-feongenl. yylcaince" t-

det)7-(a-amino-fenylacetamido)-3-acetoksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylsyre med D= R-konfigurasjon i sidekjeden.

NMR-spektrene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen

ble, når intet annet er angitt opptatt i CD^OD-oppløsning.

Her betyr betegnelsene i klammer:

s = Singulett m = Multiplett d = Dublett AB = AB-system

t = Triplett

q = Quartett

IR-spektrene av forbindelsenl/ifølge oppfinnelsen,

ble, når intet annet er angitt mottatt i parafinolje-suspensjoner.. ^

Forklaring av de i eksemplene anvendte forkortelser:

THF = tetrahydrofuran DMF = dimetylformamid

eter = dietyleter eddik-

ester = eddiksyreetylester værelsetemp. = ca. 20°C

Utbytteangivelsene i % betyr utbytte i % av det teoretiske.

Eksempel 1

2-okso-imidazolidin (31,5 vektdeler) oppløses i 2n svovelsyre (ILOOO volumdeler) ,- oppløsningen avkjøles til 3~6°C, iløpet av 13 minutter tilsettes oppløsningen av natriumnitrit (2^25 vekt-deler) i vann (50 volumdeler) under omrøring og ytterligere av-kjøling, deretter etteromrøres enda halvannen time i isbad og deretter innføres renset sinkstøv (55 vektdeler) iløpet av en time. Det etteromrøres en halv time under isavkjøling og deretter

enda en time ved værelsestemperatur. Det ikke omsatte sink frasuges deretter, vaskes med litt vann,til de forenede filtrater

has benzaldehyd (35 vektdeler) og omrøres kraftig i en halv time. Det utfelte l-benzal-imlno-2-okso-imidazolidin frasuges deretter og omkrystalliseres etter tørking (49>2 vektdeler; smeltepunkt = 194-200°C) fra etanol.

Utbytte 41,4 vektdeler, smp. = 202°C.

IR-spektrum: 1720 cm-<1>(C=0)

Blandingen av l-benzalimino-2-okso-imidazolidin (11,7 vektdeler) (se 1.1), benzen (120 volumdeler) og trietylammn (13j8 volumdeler) oppvarmes til kokning og deretter tildryppes oppløsningen av trimetylklorsilan (10 vektdeler) i benzen (50 volumdeler) under omrøring iløpet av en time. Det holdes deretter 5>5timer under kokning, det utskilte trietylammoniumhydroklorid frasuges varmt og vaskes med varm benzen. Til de avkjølte forenede benzenske filtrater has oppløsningen av fosgen (6,2 vektdeler) i benzen (30 volumdeler). Man lar det stå natten over godt lukket ved værelsestemperatur. Ved hjelp av tørr luftstrøm fjernes overskytende tilstedeværende fosgen for en stor del. l-klor-karbonyl-2-okso-3-benzalimino-imidazolidin suges fra og tørkes.

Utbytte 8,9 vektdeler, smp.= 250-252°C, under spaltning. IR-spektrum: lSOOcm"<1>(-C0-C1)

Ampicillin (14 vektdeler) suspenderes i 80%-ig vandig tetrahydrofuran (140 volumdeler), ved hjelp av hvilke nettopp den nødvendige mengde trietylamin bringes i oppløsning (pH deretter 8,0),l-klorkarbonyl-2-okso-3-benzalimino-imidazolidin (7>8 vekt-deler) (se 1.2) innføres langsomt under omrøring og derved holdes pH ved 7jO-7>5med tilsvarende tilsetning av trietylamin. Deretter omrøres så lenge som for opprettholdelse av den angitte pH-område enda må tilsettes (ca. 1-2 timer). Man fortynne med vann (200 volumdeler), innstiller.pH til 6,5>avdamper tetrahydrofuran best mulig i vakuum, vasker den gjenblivende vandige oppløsning i skilletrakt med eter, over-sjikter den deretter med eddikester og surgjør den ved hjelp av fortynnet HC1 under omrøring til pH 2. Den organiske fase adskilles deretter, vaskes med mettet NaCl-oppløsning, tørkes over MgSO^og blander etter fortynning med samme volum eter med en ca. 1-molar natrium-2-etylhexanoat-oppløsning i metanolholdig eter til opp-høring av en utfelling. Natrium-6-^D-a-/T2-okso-2-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-karbonylaminq/-fenylacetamido^ -penicillanat frasuges, vaskes med eter og deretter med en blanding av eter og metanol (5-10%) og isopropanol og tørkes.

Utbytte 6,2 vektdeler, (3-lactaminnhold 91%

Stoffet inneholder ifølge NMR-spektrum enda 2,5

mol HgO, 0,1 mol isopropanol og 0,04 m°l natri\im-2-etyl-hexanoat. Dette ble tatt hensyn til ved de beregnede analyseverdier.

NMR-signaler ved(T= 2,1 -2,8 (11H); 4,3-4,65 (3H)

(i.CH30D) 5,8 (1H); 6,1-6,35 (4H) og

8,3-8,6 ppm (6H)

IR-spektrum (Karbonylområdet): 1770, 1730,- 1665, l6l0 og (i parafinolje) 1540 cm-"*"

u ■ t

'• Denne penicillin fremstilles på den under punkt 1.3 omtalte måte av amoxicillin-tryhydrat (6,0 vekt-deler) og 1-klorkarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin (3>6 vektdeler)

(se 1.2). Surgjøring av den vandige reaksjonsoppløsning med fortynnet saltsyre ( ca. 20 vekt- fo) med pH 1,5 tas en del av den frigjorte penicillinsyre ikke av eddiksyre. Denne del suges fra, vaskes med vann og tørkes (utbytte: 5>2 vektdeler). Fra eddikesterfasen kan det deretter felles dessuten penicillin-natriumsalt med natrium-2-etyl-hexanoat (utbytte: 1,4 vekt-deler) .

6-$_ D- a-/'( 2- oxo- 3-- benzalimino- imidazolidin- lyl) - karbonylamino_ 7-4- hydroksyf enylacetaminoli- penicillinsyre

Utbytte: 5,2 vektdeler

p-lactaminnhold (jodometrisk): 8l%

-(av NMR-spektrum): 89%

Stoffet inneholder ifølge NMR-spéktrum 3,4 mol H20 og 0,5 mol eter pr. mol stoff. Tår hensyn til dette ved de beregnede analyseverdier, finner man:

NMR-signalet vedO</>= 2,2 - 3,3 (10H) ; 4>3~4,^5 (3H);

(i.CD30D) 5,7 (1H); 6,15 - 6,4 (4H) og

8,35- 8,6 ppm (6H)

IR-spektrum (karbonylområdet) : I78O, I74O (skulder),

(i parafinolje) 1725, 1645, 1520 cm"<1>

Natrium- 6- §J )- a - £ [ 2- oxo- 3- benzalamino- imidazolidin- l- yl)-karbonylaminqJ- 4- hydroksyfenylacetamido^ - penicillanat

Utbytte: 1,4 vektdeler

p-lactaminnhold (jodometrisk) : $ 6%

(fra NMR-spektrum): 87%

Stoffet inneholder ifølge NMR-spektret 2,5 mol U^ O. og 0,25 mol natrium-2-etylhexanoat pr. mol stoff (dessuten en ukjent mengde forurensning som stammer fra det anvendte amoxil). Tar man hensyn til de identifiserte tilblandinger ved de beregnede analyseverdier, fremkommer:

NMR-signalet ved = 2,1 - 3,3 (10H); 4,4 - 4,7 (3H); 5,8 (1H)

(i.CD^OD) 6,1 - 6,4 (4H); 8,3 - §,6 ppm (6H)

IR-spektrum (karbonylområdet): I77O, 1735, 1670, l600

(i parafinolje) og I56O-I52O cm"<1>.

1.5

Penicillin fremstilles på den under punkt 1.3 omtalte måte av epicillin (1,5 vektdeler) og l-klorkarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin (1,1 vektdeler).

Utbytte: 1,7 vektdeler. Natrium-6- {,D-a-/(2-oxo-3-benzalimino-imidazol-l-yl)-karbonylamino7-cyklohex-1,4-dienyl(1)-acetamidoj-penicillanat med e.t (3-lactaminnhold (jodometrisk) på 9°%

(avledet fra NMR-spektrum : 91%).

Stoffet inneholder ifølge NMR-spektrum 2,5 mol

HgO og 0,072 mol natrium-2-etylhexanoat. Dette ble det tatt hensyn til ved følgende analyseverdier:

NMR-signal ved^= 2,0-2,65 (5H); 4,0(1H); 4,25(2H); (i.CD30D) 4,45(2H).; 4,95 (1H); 5>75(1H); 6,0-6,3 (4H); 7,1-7,4 (4H) og 8,25-8,5 ppm (6H) IR-spektrum (karbonylområdet): I765, I73O, l660, l600 (i parafinolje) og 1530' cm"1 1.6 2,25 vektdeler c-ephaloglycin-dihydrat suspenderes i 50 ml 80-%ig vandig THF og omsettes som angitt i Eksempel 1.3 med 12,6 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin og opparbeides. Ved surgjøring med fortynnet saltsyre (f.eks. 2 n HC1) faller det ut 7 {p-a-£{ 2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-karbonylaminq/-fenylacetamido^ 3~acet°ksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylsyre (1,9 vektdeler, tilsvarende 6l,4%)- Det opp-løses i 5 volumdeler dimetylacetamid, blandes med 3 volumdeler av en metanolisk 1 m natrium-2-etyl-hexanoat-oppløsning og under omrøring tilsettes 30 volumdeler av en 10 : 1-blanding av eter/metanol, idet det faller ut 1,7 vektdeler natrium-7-£p-a-£T 2-oxo-3-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-karbonylaminoj-f enylacetamido}) 3-acetoksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylat av spaltningspunkt l80-l85°C.

Eddikesterfasen opparbeides som angitt i Eksempel 1,3, idet det utvinnes ytterligere 0,9 volumdeler (tilsvarende 28,0%) av natriumsaltet.

<C>29<H>27<N>6<N>a08S"H2°

IR(KBr): I76O, I67O, I605, 1520 cm"1

NMR(CD3OD/D20) : 7,75 og 7,40 (m,HH)), 5,75 (d, 1H), 5,57 (s,lH),

5,00 (d,lH), 4,87 (overleiret av signalet fra de utvekslbare protoner), 3,82 (m,4H), 2,08 (s,3H)&.

Signalene av C-2-protoner er overleiret av GD^OD-oppløsnings-middeltopper.

p-lactaminnholdet ligger mellom 80 og 85%.

Eksempel 2

15,8 vektdeler 2-oxo-imidazolidin, 12,6 vektdeler natriumnitrit og 27,5 vektdeler sinkstøv forarbeides som angitt i Eksempel 1.1 og omrøres natten over med 23,2 vektdeler 4-klorbenzaldehyd. 20,5 vektdeler 1-(4~klor-)benzalimino-2-oxo-imidazolidin har smeltepunkt 233~235°C. C10H10C1N30 IR(KBr): 325O, 313O, 1735, 1705, 1595 cm"<1>NMR(dg-DMSO): 7,66 og 7,45 (AB,4H), 7,60 (s,lH), 7,15 (S,bredt, 1H), m, sentrert ved 3,6 (4H)£ .

Til en kokende oppløsning av 21,4 vektdeler l-(4-klor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin og 31,0 vektdeler trietylamin i 240 volumdeler abstolutt dioxan dryppes iløpet av 1 time under omrøring i en oppløsning av 31,0 vektdeler trimetylklorsilan i 100 volumdeler abs. dioxan. Deretter oppvarmes det natten over under tilbakeløp, frasuges varmt fra utskilt trietylammoniumhydroklorid, vaskes med varm dioxan og blandes etter avkjøling med en oppløsning av 9 >9 vektdeler fosgen i 60 volumdeler abs. dioxan. Etter 12 timers henstand ved værelsestemperatur avblåses overskytende fosgen ved hjelp av tørr luft. Utfellingen frasuges filtratet, inndampes og residuet omkrystalliseres fra absolutt acetonitril. 8,9 vekt-deler l-klorkarbonyl-2-oxo~3-(4-klor)-benzalimino-imidazolidin med spaltningspunkt l88-192°C.

IR(parafinolje): l800, 1700 cm"<1>.

7,9 vektdeler ampicillin-trihydrat i 80 volumdeler 80 volum-% vandig THF omsettes med 2,8 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3~(4-klor)-benzalimino-imidazolidin som angitt i Eksempel 1«3« Man får 1,4 vektdeler natrium-6- £d-cc/I 2-oxo~3-^4-klor^-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-karbonylaminq/-fenylacetamido^ - penicillanat av spaltningspunkt 210-5°C med et p-lactaminnhold på 87%. IR(KBr): I76O, I725, 1665, 1595 cm"<1>NMR(CD^OD): 7,6-7,2 (m,10H), 5,60(s,lH), 5,45 (q,2H), 4,15 (s,lH), 3,80(bredt, s,4H), 1,57 (s,3H),l,48 (s,3H)£ .

2,0 vektdeler epicillin-natrium i 4-0 volumdeler 80 volum-%

THF omsettes med 3»5vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo~3-(4~klor)-benzalimino-imidazolidin som angitt i Eksempel 1,5* Man får 0,4 vektdeler natrium 6- £p-a/"( 2-oxo-3~ 4~klor -benzalimino-imidazolidin-l-yl) -karbonylaminq/-cyklohex-1,4-dienyl (1) -acetamido]| - penicillanat med et (3-lactaminnhold på $ 2%.

IR(KBr): I77O, I73O, I67O, I605 cm'<1>

NMR(CD^OD): 7,78 (s,lH), 73.76 og 7,36 (AB,4H), 5,95 (m,lH),

5,72.(s,2H), 5,50(s,2H), 5,00 (s,lH), 4,20 (s,lH),

3,95 (s,bredt, 4*0 , 2,75 (s,bredt, 4H), 1,65 (s,3H), 1,58 (s,3H)é •

2,25 vektdeler cephaloglycin-dihydrat i 40 volumdeler 80 volum-

% THF omsettes med 3?5vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3-(4-klor-)-benzalimino-imidazolidin som angittti Eksempell.6.

Man får 0,6 vektdeler natrium-7- D-a/(2-0x0-3- 4~klor -benzalimino-imidazolidin-l-yl)-karbonylamino/-fenylacetamido -3-acetoksy-metylkceph-3-em-4-karboksylat med et p-lactaminnhold på 80-

85%.

IR(KBr): I76O, 172O, l660, 1595 cm"<1>

NMR(CD^OD): 7,7 og 7,4 (m,10H), 5,65 (d,lH), 5,60(s,lH),

5,0-4,8 m (overleiret av signalet fra utvekslbare protoner), 3,88 og 3»70(overleiret multipletter),

2,03 (s,3H)«5.

C29H26C1N6Na<0>8S: 1 -1-/2 H2° ' 1^ dimetvlacetamid

6,3 vektdeler amoxicillin-trihydrat i 80 volumdeler QO-% vandig THF omsettes med 2,9 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3~

(4-klor)-benzalimino-imidazolidin som i Eksempel 1.4» Man får 4j6 deler natrium-6- 2-oxo-3~ ^4-klorj -benzalimino-imidazolidin-l-yl)-karbonylaminq/-4-hydroksyf enyl-acetamido^ - penicillanat av spaltningspunkt 220-224°C.

IR(KBr): 1775, 173°, 1&70, l6l5 cm"<1>.

NMR(CD^OD): 6,7-8,0 (9H), 5,4-5,6 (3H), 4,95(3<u>tvekslbare H),

4,15 (1H),3>8o (4H),1,58 (3H), l,52(3H)<$ .

C27H26C1 N6Na07S • 2 H2°

Beregnet: C 48,18 H 4,49 N 12,49 S 4,77

Funnet: C 48,7 H 5,1 N 12,6 S 4,5

Eksempel 3

1558 vektdeler 2-okso-imidazolidin, 12,6 vektdeler natrium-nitril og 27,5 vektdeler sinkstøv forarbeides som angitt i Eksempel 2.1, omsettes med 22,4 vektdeler 4-me'toksybenzal-dehyd-. Man får 1^,8 vektdeler l-(4-metoksy)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin og smeltepunkt 179"l8l°C.

IR(KBr): 3250, 313O, 1725, 1700, 1605 cm"<1>

NMR(dg-DMSO): 7,56 og 6,92 (AB, 4H), 7,52(s,lH), 7,04 (s,lH),

3,72 (s,3H), m sentrert ved 3,52 (4H)5.

<c>iiHi3<N>3°2

Til en kokende oppløsning av ,113>6 vektdeler l-(4~metoksy)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin og 27,6 -volumdeler trietylamin i 120 volumdeler abs. benzen dryppes en oppløsning av 20,0 vektdeler trimetylklorsilan i 5° volumdeler abs. benzen og opp-settes som angitt i Eksempel 1.2 og opparbeides. Man får 6,2 vektdeler 1-klorkarbonyl-2-0x0-3-(4_metoksy)-benzalimino-imidazolidin av smeltepunkt 204-208°G.

IR(parafinolje): l800 cm<*1>

6,9 vektdeler ampicillin-trihydrat i 7° volumdeler 80 volum-% THF og 2,4 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3~(4~metoksy)-benzalimino-imidazolidin omsettes som angitt i Eksempel 1»3'Man får 4,5 vektdeler natrium-6- ^D-a/~2-oxo-3-^4-metoksy|-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-karbonyl-aminoJ-fenylacetamido^ - panicillanat av spaltningspunkt 213-223°C med et p-lactaminnhold på 87%.

IR(KBr): I77O, I73O, 1675, l60£cm"<1>

NMR(CD^OD): J,60 og 6,85(AB,4H), 7,4(m,5+lH), 5,60(s,lH),

5,45(<q>,2H), 4,15(s,lH), 3,72(s,3H), 3,63(bredt, s,4H), 1,55 (s,3H), i,50(s,3H)^.

2,0 vektdeler apicillin-natrium i 4-0 volumdeler 80 v§lum-% THF omsettes med 2,1 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3~(4~metoksy)-benzalimino-imidazolidin som i Eksempel 1.5.»Man får 3j5vekt-deler natrium-6- ^D-a/"( 2-oxo-3~ ^.-metoksyj -benzalimino-imidazolidin-l-yl)-karbonylaminq/-cyklohex-1,4~dienyl(1)-acetamidoj - penicillanat med et (3-lactaminnhold på 68%. IR(KBr): I76O, 1720, I655, l600 cm'<1>NMR(CD^OD): 7,60 og '6,85 (AB,4H), 7,40 (s, AB-systemet overleirer,lH), 5,90 (bredt s,lH), 5,67(s,2H), 5,50(s,2H), ^00 (s,lH), 4,20 (s,lH), 3,77 (bredt s,4H), 2,72(bredt s, 4H),;1,65 (s,3H), 1,57 (s,3H)j.

2,25 vektdeler cephaloglycin-dihydrat .suspendert i 40 volumdeler 80 volum-% THF omsettes med 1,41 vektdeler 1-klorkarbonyl-2-0x0-3-(4_metoksy)-benzalimino-imidazolidin som angitt i Eksempel 1.6, og opparbeides. Ved surgjøring faller det ut 7-^p-oc/l 2-0x0-3- ^.-metoks^ -benzalimino-imidazolidin-lyl) - karbonylamino/-fenylacetamido-3-acetoksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylsyre ved (1,2 vektdeler), som omsettes som i Eksempel 1.4 med 1,9 volumdeler av en lm natrium-2-etyl-hexanoat-opp-løsning i natrium-7-jj)-d/l2-0x0-3-£4_metoksyJ-benzalimino-imidazolidin-l-yl) -karbonylaminQ7-f enylacetamido^--3-acetoksy-metyl-ceph-3-em-4-karboksylat (0,7 vektdeler).

Eddikesterfasen opparbeides som angitt i Eksempel 1.3, idet det utvinnes ytterligere 1,6 vekdeler natriumsalt av spaltningspunkt 220-230°G med et p-lactaminnhold på 80%.

IR(KBr):: I77O, 1730, l660, l6l0cm"<1>

NMR(CD30D/D20): 7,55 og 6,85 (AB,4H), 7,40 (s, overleirer AB-systemet, 1H), 5,67 (d,lH), 5,47 (s,lH), 5,15-4,85 (m, overleiret av signalet fra de utvekslbare protoner) , 3,7<6>(bredt s, 4H), 2.05 (s,3H)£

C^H^NgNaOgS . H20 690,6

Eksempel 4

15,8 vektdeler 2-oxo-imidazolidin, 12,6 vektdeler natriumnitrit og 27,5 vektdeler sinkstøv, samt 24,9 vektdeler 4-nit1"0-benzaldehyd omsettes som angitt i Eksempel 2.1. Det dannede l-(4-nitro)-benzalimino-2-okso-imidazolidin befris ved koking med aetanol for forurensninger, 37,6 vektdeler av smeltepunkt 265-267°C.

IR(KBr): 343O, 326O, I72O, 1595, 1570 cm"<1>

NMR(dg-DMSO): 8,20 og 7,88 (AB,4H), 7,68.(s,lH), 7,37 (bredt s,

1H), m, sentrert ved 3,65(4H)^.

8,8 vektdeler l-(4-nitro)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin, 12,1 vektdeler trietylamin, 12,0 vektdeler trimetylklorsilan,

°g 3>9vektdeler fosgen omsettes som angitt i Eksempel 2.2. l-klorkarbonyl-2-oxo-3~(4-nitro)-benzalimino-imidazolidin omkrystalliseres fra abs. acetonitril, det fremkommer 2,6 vektdeler av spaltningspunkt l88-192°C.

IR(parafinolje): l800, I76O, 17OO cm"<1>.

6,8 vektdeler ampicillin-trihydrat i 70 volumdeler 80 volum-% vandig THF omsettes med 2,5 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3-(4-nitro)benzalimino-imidazolidin som angitt i Eksempel 1.3* Man fikk 3.0 vektdeler natrium-6- £,D-a-/*(2-0x0-3-^4-nitn~> - benzalimino-imidazolidin-l-yl)-karbonylamino/-fenylacetamidoV-penicillanat av spaltningspunkt 220-225 oC med et (3-lactaminnhold på 98%.

IR(KBr): I765, 1730, I67O, l600 cm"1

NMR( CD^OD) : 8,30 og 7,96 (AB-system, 4H), 7,83* (s,lH),

m sentrert ved 7,45 (5H), 5,<6>4(s,lH), 5,57

(q,2H), 4,20(s,lH), 3,88 (bredt s, 4H), 1,58 (s,3H), 150(s,3H)J

<C>27H26N7Na0gS . 2,5 HgO

6,5 vektdeler cephaloglycin-clihydrat i 80 volumdeler 80-% vandig THF omsettes med 4>4vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo~3-

(4-nitro)-benzalimino-imidazolidin som angitt i Eksempel 3*5'Man får 9,3 vektdeler natrium-7- {d-oc-/"( 2-0x0-3-{4-nitro~j-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-karbonylaminoj"-fenylacetamido^ -3-acetoksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylat av spaltningspunkt 220-225°C.

IR(KBr): 176O, 1730, l660, I605 cm"<1>

C29H26N7Na010<S>. 2 HgO

Eksempel 5

12,6 vektdeler 2-oxo-imidazolidin, 10,1 vektdeler nagrium-nitrit og 21,8 vektdeler sinkstøv forarbeides som angitt i Eksempel 2.1 og omsettes med 17,3 vektdeler 4-cyanobenzaldehyd. Man får 26,2 vektdeler 1-(4-cyano)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin, som ved på hverandre følgende vaskinger med vann, etanol og eter befris for forurensninger. Smeltepunkt 265-267°C.

IR(KBr): 3210, 2220, 3120, 1720, I59O cm"<1>

NMR(dg-DMSO): 7,88 (s,4H), 7,66 (s,lH), 7,30 (bredt s,lH),

m sentrert ved 3,7 (4H)^ .

7,5 vektdeler 1-(4-cyano)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin og 12,1 vektdeler trietylamin i 60 volumdeler abs. dioksan, samt 12,0 vektdeler trimetylklorsilan i 25 volumdeler abs. dioksan°g 359vektdeler fosgen omsettes som angitt i Eksempel 2.2 l-klorkarbonyl-2-oxo-3~(4-cyano)-benzalimino-imidazolidin omkrystalliseres fra abs. acetonitril, det fremkommer 4,7 vekt- deler av smeltepunkt 260-264°C. IR(parafinolje) : l800 cm"<1>

7 j9 vektdeler ampicillin-trihydrat i 80 volumdeler 80 volum-% vandig THF omsettes med 2,7 vektdeler l-klorkarbohyl-2-okso-3_

(4-cyano)-benzalimino»imidazolidin som angitt i Eksempel l.§. Man får 2,3 vektdeler natrium-6- £^D—a—^12-0x0-3- fø-cyanc?f - benzalimino-imidazolidin-l-yl)-karbonylaminq"-fenylacetamido^ - penicillanat av spaltningSjpunkt 225-230 C. med et p-lactaminnhold på 88%.

IR(KBr): 2220, I77O, 1730, 1665, l600cm"<1>

NMR(CD^OD): 7>95"7>20 (10H), 5,56 (s,lH), 5,42 (<q,>2H),

4,12 (s,lH), 3,87(bredt s, 4H), 1,57 (s,3H),

1,48 (s,3H)S.

<C>28<H>26N7Na06s'2,5 H2°

Eksempel 6

Dette stoff fremstilles på den i Eksempel 1.1 omtalte måte riktignok i et 1:1 (volum) vann-diklormetan-blanding av 1558 vektdeler imidazolidon og ^ 1, 0 vektdeler 4-metylsulfonyl-benzaldehyd. Råproduktet omkrystalliseres fra nitrometan. Utbytte: 9,2 vektdeler 1-(4-metylsulfonyl)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin, smeltepunkt = 264°C.

NMR-signaler ved^t = 2,0 (4H), 2,2(1H), 5,9-6,65(4H og 6,7PPm (3H)

Dette stoff fremstilles på den i Eksempel 1.2 omtalte måte

av 9-2 vektdeler l-.( 4-metylsulf onyl)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin. Råproduktet omkrystalliseres fra nitrometan og acetonitril. Utbytte 5>4vektdeler l-klorkarbonyl-2oxo-3~(4-metylsulf onyl.) -benzalimino-imidazolidin .

Smp. = 208-213°G.

Dette penicillin fremstilles på den i Eksempel 1.3 omtalte måte av ampicillin-trihydrat (2,0 vektdeler) og'l-klorkarbonyl-2-0x0-3-(4-metylsulfonyl)benzalimino-imidazolidin (1,6 vektdeler). Derved utfelles penicillinsyre som i vann og eddikester uopp-løselig krystallinsk utfelling (1,6 vektdeler). Denne penicillinsyre oppløses i litt dimetylformamid, tilsettes den beregnede mengde natrium-2-etylhexanoat-oppløsning (i metanolholdig eter)

og penicillinets natriumsalt felles ved innhelling i meget eter. Utbytte:Æ 0,85 vektdeler D- afj} 2-0x0-3-(4-metylsulfonyl)-benzalimino-imidazolidin-l-yl/-karbonylaminq}benzyl-penicillin-natrium.

p-lactaminnhold: 90%

Penicillinet inneholder étter NMR-spektrum ca. 1,5 mol vann,

0,2 mol eddikester, 0,25 m°l dimetylformamid og 0,15 m°l

natrium-2-etylhexanoat. Dette ble det tatt hensyn til ved de beregnede analyseverdier:

NMR-signaler ved<*>t = 2,05(4H), 2,2(1H), 2,2-2,8(5H), 4,3-4,65 (3H), 5,8 (ih), 5,9-6,4(4H), 6,85 (3H9> og 8,2-8,7<pp>m (6h).

Dette penicillin fremstilles på den i Eksempel 1.3 og 6.3 omtalte måte av amoxicillin (1,5 vektdeler)' og 1-klorkarbonyl-2-0x0-3-('4-metylsulfonyl)benzalimino-imidazolidin (l,l8 vektdelr) , i første rekke som krystallinsk penicillinsyre (1,8 vektdeler)

og fås deretter som natriumsalt. Utbytte: 2,0 vektdeler D-a- 2-0x6-3-(4-metylsulfonyl)benzalimino-imidazolidin-l-yl ) Jm karbonylaminojj p-hydroksybenzylpenicillin-natrium.

p-lactaminnhold: 85%.

Dette penicillin inneholder etter NMR-spektrum ca. 2,0 mol

vann, 0,25 m°l eddikester, 0,7 mol dimetylformamid og 0,08

mol natrium-2-etylhexanoat. Dette ble tatt hensyn til ved de beregnede analysedata..

NMR-signaler ved<< = 2,1(4H$, 2,2(1H), 2,5-3,3(4H), 4,35-4,65 (3H),5,8 (1H), 5f.9-6,4(4H), 6,85(3H), og 8,2-8,7 ppm (6H)

Dette penicillin fremstilles på den i Eksempel 1.3 og 6.3 omtalte måte av epicillin (1,0 vektdeler) og l-klorkarbonyl-2-0x0-3-(4-metylsulfonyl)benzalimino-imidazolidin (0,94 vektdeler),

i første rekke som krystallinsk penicillinsyre (1,8 vektdeler) og deretter som natriumsalt.

Utbytte: 1,6 vektdeler. D-a-/ £{2-0x0-3-(4-metylsulfonyl)benzalimino-imidazolidin-l-yl7-karbohylaminoj-a-(1,4-cyklohexadiengl-yl)-metyl-penicillin-natrium.

(3-lactaminnhold: 8l%.

Dette penicillin inneholder ifølge NMR-spektret ca. 3,0 mol

vann,, 0,3 mol eddikester, 0,4 mol dimetylf ormamid og 0,12 mol natrium-2-etylhexanoat. Dette ble tatt hensyn til ved de beregnede analyseverdier:

NMR-signaler ved = 2,0(4H), 2,15 (1H), 4,0 (1H), 4,25-(2H), 4,45(2H),5,0(1H), 5,8(1H), 5,8-6,3(4H), 6,8 (3H), 7,0-7,4 (4H) og 8,2-8,7 ppm (6H).

Dette cephalosporin fremstilles på den i Eksempel 1.3 og 6.3 omtalte måte av cephaloglycin (1,5 vektdeler) og 1-klorkarbonyl-2-oxo~3-(4-metylsulfonyl)benzalimino-imidazolidin(1,0 vektdeler) delvis i første rekke som krystallinsk syre (Leddikester0g vann uoppløst del)(1,0 vektdeler) og delvis en gang som natriumsalt

(i eddikester oppløst del og herav utfelt som natriumsalt)

(0,75 vektdeler). Av penicillinsyren fremstilles deretter som i Eksempel 6.3 dessuten ytterligere natriumsalt. Samlet utbytte: 1,85 vektdeler 7-D-a-/ £/"(2-0x0-3-(4-metylsulfonyl)-benzalimino-imidazolidin-l-y]^-karbonylamino~j fenylacetamido/- 3-acetoksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylsyre-natrium. p-lactaminnhold: 84%.

Dettøe cephalosporing inneholder ifølge NMR-spektrum ca. 1,7 mol vann, 0,4 mol dimetylformamid, 0,4 mol eddikester og 0,l6 mol natrium-2-etylhexanoat. Dette ble det tatt hensyn, til ved de beregnede analyseta.il:

NMR-signaler ved = 2,1 (4H), 2,2~(1H), 2,5-2,9(5H), 4,3-4,6(2H),

5,05-5,3 (3H), ^,o-6,3(4H), 6,7(2H), 6,$

(3H) og 8,0 ppm (3H).

Eksempel 7

15,8 vektdeler 2-oxo-imidazolidin, 12,6 vektdeler natriumnitrit og 27j5 vektdeler sinkstøv, samt 18,5 vektdeler thiofen-2-alde-hyd omsettes som angitt i Eksempel 1.1. Det dannede 1-(thiofen-2-aldimino)-2-oxo-imidazolidin befris ved kokning med etanol for forurensninger, eller omkrystalliseres fra dimetylformamid.

22,4 vektdeler av smeltepunkt 263p265°G.

IR(KBr): 3240, 1705 (bredt) cm"<1>

NMR(dg-DMSO): 7,88 (s,lH), 7,3-7,0 (heteroaromat. protoner,

samt NH,4H), m sentrert ved 3,6 (,4H)

9,8 vektdeler l-(thiofen-2-aldimino)-2-oxo-imidazolidin, l6,2 vektdeler trietylamin, 16,1 vektdeler trimetylklorsilan og 5,1 vektdeler fosgen omsettes som angitt i Eksempel 1.2. Man får 7,7 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3-(thiofen-2-aldimino)-imidazolidin av spaltningspunkt 184-188 C. IR(parafinolje): I83O, 1720 cm"<1>.

Klorkarbonyl-forbindelsen inneholder dessuten utgangsmateriale som ikke ble fjernet da det ikke forstyrrer de følgende reaksjoner.

2,6 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3~(thiofen-2-aldimino)-imidazolidin og 4,1 vektdeler ampicillin-trihydrat i 40 volum deler 80 volum-% vandig THF omsettes som angitt i Eksempel 1.3-Man får 0,4 vektdeler Natrium-6-{p-<a-/12-0x0-3-^thiofen-2-aldiminc~j -imidazolidin-l-yl) -karbonylamino./-f enylacetamido^ - penicillanat av spaltningspunkt 210-220°G med et p-lactaminnhold på 89%.

IR(KBr): I76O, 1720, l660, l600 cm"<1>

NMR(CD^OD): 7,90 (S,1H), 7,5-6,8(aromatiske og heteroaromatiske protoner, 8H), 5,51(s,med overleiret m til 5,4' fra tilsammen §H) 4,12 (s,lH), 3,79(bredt s, 4H), 1,57 (s,3H), 1,48(s,3H) %. '<G>25<H>25N6Na06S22'5H2° * °'<2>5 eter; 656,1

2,6 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo.-3-(thiofen-2-aldimino)-imidazolidin og 2,0 vektdeler epicillin-nafrium i 40 volumdeler 80 volum-% THF. omsettes som angitt i Eksempel 1,5. Man får 0,8 vektdeler natrium-6-£p-a-/"( 2-oxo-3~^:hiof en-2-aldimino}-lmidazolidin-1-yl) -karbonylamino,/ -cyklohex-1,4-dienyl (1) - acetamido^-penicillanat av spaltningspunkt 205-215°C med et p-lactaminnhold på. 89%.

IR(KBr): I77O, I73O, I665, I605 cm"<1>.

NMR(GD^OD): 8,00 (s,lH), 7,5-7,0(heteroaromatiske protoner,3H),

5,95 (bredt s,lH), 5,70 (s,2H), 5,"0(s,2H), 5,00 (s,lH)., 4,20 (s,lH), 3,86(bredt s,4H), 2,73(bredt s,4H), 1,64 (s,3H), 1,57 (s,3H)6-

C2§l27N6Na06S22H20 , 530,6

1,50 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3-(thiofen-2-aldimino)-imidazolidin og 2,25 vektdeler cephaloglycin-dihydråt i 40 volumdeler 80.volum-% THF omsettes som angitt i Eksempel 1.6. Ved surgjøring faller det ut 7^P_a-ZT2-oxo-3-$thiofen-2-aldimino^ -imidazolidin-l-yl)-karbonylamino7-fenylacetamido^-3-acetoksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylsyre (0,6 vektdeler),'som som angitt i Eksempel 1.4 omsettes med 3 volumdeler av 1 m natrium-2-etyl-hexanoat-oppløsning til natrium-7-^D—cx—2-oxo-

3~ £thiofen-2-aldimino^ -imidazolidin-l-yl)-karbonylamino7-fenyl-•acetamido^-3-acetoksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylat.

(3-lactaminnholdet ligger ved J^- QOfo.

IR(KBr): 1755, 1720, l660, l600 cm-<1>

NMR(CD^OD): 7,95(s,lH), 7,5-6,8(aromatiske og heteroaromatiske protoner, 8H), 5j75-5>00(m,3H), 4,8 (overleiret av signaler fra utvekslbare protoner), 3<0>2 (bredt s, 4H), 2,00 (s,3H)å

Eksempel 8

1558 vektdeler 2-oxo-imidazolidin, 12,6 vektdeler natriumnitrit og 2755vektdeler sinkstøv, samt 15>8 vektdeler furan-2-aldehyd omsettes som angitt i Eksempel 11. Man får 17>5vektdeler 1-furylidenamino-2-oxo-imidazolidin av smp. 2l8-220°C. IR(KBr): 3200, 3110, 1715, 1585 cm"<1>.

NMR(dg-DMSO): 7,70(m,lH), 7,50(s,lH), 7,15(bredt s,lH),

6,50-6,75(m,2H), m sentrisert ved 3,55 (4H)J.

11,5 vektdeler 1-furylidenamino-2-oxo-imidazolidin, 10,0 vekt-deler trietylamin-, 13j2 vektdeler trimetylklorsilan og 6,2 vektdeler fosgen omsettes som angitt i Eksempel 1.2. Man får 3,8 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3-burylidenamino-imidazolidin av spaltningspunkt 130°C.

IR(parafinolje: l800, 1700 cm"<1>

Klorkarbonylforbindelsen inneholder ennu utgangsmateriale som ikke er fjernet, da det ikke forstyrrer de følgende reaksjoner.

6,1 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3-(furan-2-aldimino)-imidazolidin og 20,4 vektdeler ampicillin-trihydrat i 200 volumdeler 80 volum-% vandig THF omsettes som i Eksempel 1.3* Man får 2,3 vektdeler natrium-6- ^D-a-/(2-oxo3~furylidenamino-imidazolidin-l-yl)-karbonylaminq7-fenylacetamido^-penicillanat med spaltningspunkt 200-207°C med et p-<I3actaminnhold på 8l%.

IR(KBr): I76O, 1715, l660, l600 cm"<1>.

NMR(CD^OD): 7,60 (s,lH), 7150-6,35 (aromatiske og heteroaromatiske protoner,8H), 5,55 (s,lH), 5,40 (q,2H), 4,12(s,lH),

m sentrert ved 3,75(4H), l,55(s,3H), l,48(s,3H)|> .

C?ÆH?[-N6Na07S . 1,5 H20 . 0,25 eter

10.0 vektdeler cephaloglycin-dihydrat i 100 volumdeler 80 %ig vandig THF og 6,1 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3~furylidenamino-imidazolidin omsettes som angitt i Eksempel 1.6 og opparbeides. Ved langsom surgjøring med 0,1 N HG1 ved 5-10°G faller det ut 13.1 vektdeler krystallinsk syre (Q=H). Denne oppløses i 5°° volumdeler aceton, mindre mengder uoppløselig frafiltreres og inndampes. Residuet suspenderes i 120 volumdeler vann og blandes til oppløsning med 1,5 N natronlut, idet pH holdes mellom 7j5°S 8,0. Det filtreres, blandes med 94°voluradeler aceton, deretter med 190 volumdeler eddikester og deretter utfelles ved tildrypning .av 38O volumdeler eter natriumsaltet.

Man får , Q vektdeler krystallinsk natrium-7-fp-cc-/"( 2-0x0-3-f ur.ylidenamino-imidazolidin-1-yl) -karbonylamino7-f enylacetamido^-3r-acetoksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylat av spaltningspunkt '215-220°G med et p-lactaminnhold på 95%.

IR(KBr): 1765, 1730, I67O, 1615, 1530/1480, 1390, I265,

1230,1020, 740, 695 cm"<1>

NMR(D20/CD3OD): 7,50(s,2H),' 7,30(s,5H), 6,65(1H), 6,4"(1H),

5,56(d,lH), 5,38(s,lH), 4,91(pseudo-d, overlagret

av signalet av de utvekslbare protoner), 3>76~ (6H),

2,03 (s,3H)é.

<C>27<H>25N6Na09S H2°

9,4 vektdeler amoxicillin-trihydrat i 100 volumdeler 80 %ig vandig THF omsettes med 5>5vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3-(furan-2-aldimino)-imidazolidin som i Eksempel 1.4. Man får 0,1 vektdeler natrium-6-^D-a-/"(2-oxo-3~furylidenamino-imidazolidin-l-yl)-karbonylaminqj-4~hydroksyfenylacetamido)-penicillanat.

IR(KBr): 1775> 173°, I67O, l6l~ cm"<1>.

NMR(CD^OD): 7,7-6,6(8h), 5>5(3H), 4»i8(s,ih), 3,90(s,4H),

1,08 (s,3H), l,"0(s,3H)i .

Eksempel 9

18,9 vektdeler 2-oxo-imidazolidin, 15>2 vektdeler natriumnltrit og 33>2 vektdeler sinkstøv forarbeides som angitt i Eksempel 2.1 og omsettes med 29,1 vektdeler 2-klorthiofen-5-aldehyd. Man får 36>0 vektdeler 1-(2-klorthiofen-5-aldimino)-2-oxo-imidazolidin , som renses ved etter hverandre følgende vasking med vann, etanol og eter. Smp. 194-197°^.

IR(KBr): 326O, I7OO (bredt), I58O cm"<1>

NMR(dg-DMSO): 7,92 og 7,78 (s, sammen 1H, syn- og anti-form),

'7,l6 og 7,10 (AB med overlagret NH,3H), m sentrert ved 3,6 (4H)% .

8,6. vektdeler "1-(2-klorthiof en-5-aldimin.o)-2-oxo-imidazolidin og 12,1 vektdeler trietylamin i 60 volumdeler abs. dioksan, samt 12,0 vektdeler trimetylklorsilan i 25 volumdeler abs. dioksan. og 3>9vektdeler fosgen omsettes som angitt i Eksempel 2,2. Den etter utdrivning..overskytende fosgen utfelte utfelling suges fra og tørkes. Man får 5»1 vektdeler 1-klor^-karbonyl-2-oxo-$=(2-klor-thiofen-2-aldimino)-imidazolidin av spaltningspunkt 215-220°C. IR(parafinolje) : l800 cm"<1>.'

13>9vektdeler .ampi.cillin-trihydrat i 140 volumdeler 80 volum-folg vandig THF omsettes med 5>0 vektdeler l-klorkarbonyl-2-0x0-3( 2-klorthiof.en-5-aldimino)-imidazolidin som i Eksempel 1.3'Man får 7,5 vektdeler natrium-6-^D-a-^l2-oxo-3-^2-klorthiofen-5-aldimino^ - imidazolidin-l-yl)-karbonylamino/-fenylacetamido^ - penicillanat med spaltningspunkt 215-225°C med et (3-lactamr-innhold på 90%.

IR(KBr): 1765, 1730, I67O, I605 cm"<1>

NMR(CD^OD): 7,77 (S,1H), m sentrert ved 7,32 (5H), 7,06 og

6,83 (AB,2H), 5,55 (s,lH), 5,42 (q,2H), 4,13 (s,lHi): 3,77 (bredt s, 4H), 1,56 (s,3H), 1,48 (s,3H)$

C25H24C1N6Na06S2' 1 H2° ' x/4 eter

2,5 vektdeler cephaloglycin-dihydrat i §0 volumdeler 80 % ±g THF omsettes med 1,7 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo~3-(2-klor-thiof en-5-aldimino)-imidazolidin som angitt i Eksempel 1.6, og opparbeides.. Man får 2,5 vektdeler natrium-7- [D-a-/]2-oxo-3-^2-klorthiofen-5-aldimino^ -imidazolidin-l-yl)-karbonylaminq/- f enylacetamido"^ -3-acetoksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylat. IR(KBr): I76O, 1730, I67O, l600cm"<1>. nmr(cd3od/d2o) : 7,87(s,ih), 7,50(s,5H), 7,18 (d,lH), 6,93(d,l'H), 5,65(d,iH), 5,53(S,1H), 5,05 overlagret av signal av"de utvekslbare'protoner), 3,83(6H),2,10(s,3H)6. Eksempel 10

15,8 vektdeler .2-oxo-imidazolidin, 12,6 vektdeler natriumnitrit, og 27j5vektdeler sinkstøv forarbeides som angitt i Eksempel 2.1 og omsettes med 31>5 vektdeler 3-brom-thiofen-5-aldehyd. Man får 41j2 vektdeler 1-(3-bromthiofen-5-aldimino)-2-oxo-imidazolidin, som renses ved på hverandre følgende vaskinger med vann, etanol og eter og omkrystalliseres fra DMF.

Smp. 253-255°C.

IR(KBr): 323O, 1710 cm"<1>

NMR(dg-DMSO): 7,77(s,lH), 7,60(s,lH), 7,28(s,lH),

7,24(s,lH), m sentrert ved 3,6(4H).

12,2 vektdeler l-(3-bromthiofen-5-aldiminb)-2-oxo-imidazolidin og 14»1 vektdeler trietylamin i 120 volumdeler abs. dioksan,

samt 14,0 vektdeler trimetylklorsilan i 50 volumdeler abs. dioksan og 4>6 vektdeler fosgen fomsettes som angitt i Eksempel 2.2.

Den etter utdrivning av overskytende fosgen dannede utfelling frasuges, filtratet inndampes, residuet utdrives med abs. eter og frasuges. Man får 7 > 5 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo~3-(3"bromthiofen-5-aldimino)-imidazolidin av smp. l65-170°C som ennu inneholder en del utgangsmateriale.

IR(parafinolje): I78O, I69O cm'<1.>

6,5 vektdeler ampicillin-trihydrat i 7° volumdie|er 80 volum-% vandig THF og 2,7 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3~(3-brom-thiof en-5-aldimino) -imidazolidin omsettes som angitt i Eksempel 1.3. Man får 2,2 vektdeler natrium-6- (p-a-./( 2-oxo-3-fø-brom-thiofen-5-aldiminq}-imidazolidin-l-yl)-karbonylamino7-fenyl-acetamidq^-penicillanat av spaltningspunkt 210-220°C med et (3-lactaminnhold på 85%.

IR(KBr): 176", I73O, 1675, l6l0cm"<1>.

NMR(CD^OD): 7,83-7,20(8H), 5,53(s,lH), 5,42(q,2H), 4,12(s,lH),

3,78(bredt s,4H), 1,55 (s,3H), 1,48 (s,3H)£

6.5 vektdeler cephaloglycin-dihydrat i 80 volumdeler 80 volum-% ±g vandig THF omsettes med 5j0 vektdeler■ l-klorkarbonyl-2-oxo-.• 3-(3-bromthiofen-5-aldimino)-imidazolidin som angitt i Eksempel 1.6 og opparbeides. Man får /\., 2 vektdeler natrium-7- ^E)-a-^(2-oxo-3-^-bromthiofen-5-aldiminoy-imidazolidin-l-yl)-karbonyl-aminoT" -fen<y>lacetamido^-3-acetoks<y>met<y>l-ce<p>h-3-em-4-karboksylat av spaltningspunkt 190-195°C-

IR(KBr): I76O, 1725, I67O, I6O5 cm"<1.>

C27H24<_>BrN6NaO<g>S. HgO

7,5 vektdeler amoxillin-trihydrat i 100 volumdeler 80 folg vandig THF omsettes med 6,0 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo~3-(3-bromthiofen-5-aldimino)-imidazolidin som angitt i Eksempel 1.4. Man får 4,3 vektdeler natrium-6-^D-a-^(2-oxo-3-øf-brom-' thiofen-5-aldiminoJ-imidazolidin-l-yl)-karbonylaminq/-4-hydroksyfenylacetamido] -penicillanat.

IR(KBr): I76O, I72O, I67O, I605 cm<_1.>

NMR(CD^OD): 7,80(s,lH), 6,6-7,4(6H), 5,"(m,3H), 4»12(s,lH),

3,78(s,bredt,4H), l,54(s,3H), 1,48 (s,3H)<$ .

<C>25H24BrN6Na07S2. HgO

Eksempel 11

Til oppløsningen av l-amino-2-oxo-imidazolidin-hydroklorid

(21 vektdeler) i 1 n natronlut (150 volumdeler) has ved 20°C under omrøring kanelaldehyd (18,5 vektdeler). Deretter etter-omrøres i 90 minutter ved samme temperatur.og deretter hen-settes det i l6 timer. Den dannede utfelling suges fra, vaskes godt med vann og tørkes i eksikator over P^O^q*

Utbytte: 29,9 vektdeler.

Smp.= 209-210°C (koflerbenk)

Stoffet inneholder ennu 0,28 molekvivalenter vann. Dette er det tatt hensyn til ved følgende beregnede analyseverdier:

Til blandingen av l-(cinnamyliden-amino)2-oxo-imidazolidin

(10 vektdeler), benzonitril (50 volumdeler) og trietylamin (7>7volumdeler) dryppes under omrøring og avkjøling med is/ vann oppløsningen av fosgen (4>3volumdeler) i benzonitril (15 volumdeler). Deretter etteromrøres under videre avkjøling 4,5 timer. Den dannede utfelling frasuges deretter, omrøres i ca. 3° volumdeler diklormetan i 2 timer ved 20°C, avsuges igjen og tørkes deretter i eksikator over P^O-^q.

Utbytte: 8,2 vektdeler.

Smp. = 227-230°C (Koflerbenk)'

Stoffet inneholder ennu trietylaminhydroklorid, hvilket ikke forstyrrer ved den videre omsetning.

IR-spektrum (-C0-C1): l800 cm"<1>(i parafinolje).

Dette penicillin fremstillesqpå den i Eksempel 1.3 omtalte måte av ampicillin-trihydrat (2,0 vektdeler) og 1-klorkarbonyl-2-oxo-(cinnamyliden-amino)-imidazolidin(0,2 vektdeler, overskudd på grunn av det i stoffet ennu.tilstedeværende trietylamin) .

Utbytte: 2,1 vektdeler, natrium-D-a/l2-oxo-3-cinnamylidenamino-imidazolidin-l-yl) -karbonyikamino/-benzylpenicillin.

(3-lactaminnhoid: 82%.

.Stoffet inneholder ifølge NMR-spektrum ca. 2,6 molekviscalenter HgO og 0,56 molekyivalenter natrium-2-fetylhexanoat. Dette ble det tatt hensyn til ved de følgende'beregnede analysedata:

NMR-signaler ved</>C= 2,3-3, 2(13H), 4>45(1H), 4>45-4»75(AB,2H),

5,9(lH), 6,l-6,4(4H), 8,5(3H) og 8,55 ppm'(3H).

IR-spektrum(karbonylområdet): 1770, 1730, I67O, l6l0 og 1525cm~<1.>

(i parafinolje)

Dette penicillin fremstilles på den i Eksempel 1.3 omtalte

måte fra amoxicillin-trihydrat (1,5 vektdeler) og 1-klor-

' karbonyl-2-oxo-3-(cjnnamyliden-amino)-imidazolidin (1,49 vekt-deler). Utbytte: 1,3 vektdeler natrium-D-a-ZT2-oxo-3~cinn-amylidenamino-imidazolidin-l-yl)-karbonylamino^-p-hydroksybenzylpenicillin.

p-lactaminnhold: 88%.

Penicillinet inneholder 1,5 molekvivalenter E^ O og0,36 molekvivalenter natrium-2-etyrlhexanoat (iflg. NMR-spektrum).

Dette ble det tatt hensyn til ved de "følgende beregnede analysetall: IR-spektrum(karbonylområdet): 1770,1740, I67O, 1615 (i parafinolje) og 1555-1520 cm"1

Dette penicillin fremstilles på den i Eksempel 1.3 omtalte

måte. av epicillih (1,5 vektdeler) og l-klorkarbonyl-2-oxo-3~

(cinnamyliden-amino)-imidazolidin (1,77 vektdeler, overskudd,

da det enn u inneholder trietylamin-hydroklorid).

Utbytte: 1,6 vektdeler natrium-D-a-/12-oxop3_cinnamyliden-amino-imidazolidin-l-yl)-karbonylamino7-a-(1,4-cyklohexadien-1-yl)-metylpenicillin.

'(3-lactaminnhold: 82%. Penicillinet inneholder ifølge NMR ca. 2 molekvivalenter vann

og 0,36 molekvivalenter natrium-2-etylhexanoat. Dette, ble det tatt hensyn til ved de beregnede analysetall:

IR-spektrum(karbonylområdet): 1772-1730,1670, l6l0 og I53O cm"<1>

(i parafinolje)

NMRpsignaler vedT = 2,25-3,15 (8H), 4,05 (1H), 4,3 (2H),

4>5(2H), 5,0(1H),5>8(1H), 6,05-6,4(4H), 7,15-7,45(4H), 8,4(3H), og 8,46(ppm (3H).

Dette cephalosporin fremstilles på den for penicillin i Eksempel 1.3 og 1.6 beskrevne måte av cephaloglycin-dihydrat (1,5 vektdeler) og l-klorkarbonyl-2-oxo~3-(cinnamyliden-amino)-imidazolidin (1,8 vektdeler, overskudd, da stoffet dessuten inneholder trietylaminhydroklorid). Derved frasuges etter fjerning av tetrahydrofuran ved pH 7>0 en i vann og eddikester uoppløselige utfelling som utrøres med en blanding av eddikester og vann med pH 2,0. Etter frasugning utrøres med 10 volumdeler dimetylformamid, frasuges uoppløst og etter fortynning av filtratet med 150 volumdeler eter felles natriumsaltet. Utbytte: 0,5 vektdeler 7-{p-a-/! 2-oxo-3-cinnamylidenamino-imidazolidin-l-yl)-karbonylamino/-fenylacetamido^-3-acetoksy-metyl-ceph-3-em-4--karboksylsyre-natrium.

p-lactaminnhold: 80%.

Dette cephalosporin inneholder, etter NMR ca. 3 molekvivalenter vann og 0,65 molekvivalenter natrium-2-etylhexanat. Dette ble det tatt hensyn til ved følgende beregnede analyseverdi:

IR-spektrum (karbonylområdet): 1770, I73O, 1668, l6l2 og 1540 cm"<1,>

(i parafinolje)

NMR-signaler ved-C = 2,1-2,9(13H), 3>9"4>3(2H), 4,75-5,1(3<H>),

(i deut. DMF) 4,0 (4H), 6,6(2H) og 7,9 ppm (3H).

Eksempel 12

Til oppløseningen av l-amino-2-oxo-imidazolidin (10,1 vekt-deler) i blandingen av metanol og vann (pr. 50 volumdeler)

has pyridin-3-aldehyd (10,7 vektdeler),og deretter omrøres blan-

dingen ca. 20 timer ved 20°C. Den dannede nedfelling frasuges deretter, vaskes med vann og noe metanol og tørkes ved 60°C i vakuum over p n 4 10 .

Utbytte: 16,5 vektdeler.

Smp.= 195°C (Koflerbenk).

Til suspensjonen av 1-(3-pyridyl-metylidenamino)-2-oxo-imidazolidin (3,0 vektdeler) i blandingen av benzonitril

(30 volumdeler-) og trietylamin (2,6 volumdeler) har man under avkjøling med isvann oppløsningen av fosgen (1,35 volumdeler) i tetrahydrofuran (10 volumdeler). Etter 20 minutter lar man det komme til 20°G og omrører deretter ved denne temperatur natten over. Den tilstedeværende utfelling suges deretter fra, vaskes med eter og deretter med diklormetan og tørkes. Utbytte: 4,2 vektdeler.

IR-spektrum (CO.Gl): l800 cm"<1>(i parafinolje).

Smp. = 252°C (Koflerbenk).

Dette penicillin fremstilles på den i Eksempel 1.3 omtalte måte av ampicillin-trihydrat (1,0 vektdeler) og 1-klorkarbonyl-2-oxo-3-(3-pyridyl-metylidenamino)imidazolidin (0,63 vekt-deler) . Derved fås ved surgjøring den for tetrahydrofuran befridde og med eddikester oversjiktet reaksjonsoppløsning en del av penicillinet som i eddikester uoppløst fri syre

'(0,20 vektdeler, IR-spektrum £ karbonylområdet J: 1775, 1725, I67O og 1520 cm"<1>i parafinolje). Av den organiske fase får

man ved utfelling med natrium-2-etylhexanoat-oppløsning natriumsalt . Utbytte: 0,70 vektdeler natrium-^D-a- £{ 2-0x0-3- (3-pyridyl-metylidenamino )-imidazolidin-l-yl7-karbonylamincybenzylpenicil-lin.

p-lactaminnhold: .90%.

Penicillinet inneholder ifølge NMR-spektrum ca. 3,3 molekvivalenter vann og 0,13 molekvivalenter natrium-2-etylhexanoat. Dette ble det tatt hensyn til ved de følgende beregnede analysedata:

IR-spektrum (karbonylområdet): 1768, 1722, 1667, 1625, l600,

(i parafinolje) 155° °g 1525 cm-1

NMR-signaler ved C= 1,0-1,2 (1H), 1,35-155 (1H), 1,6-1,8_(1H),

2,15(1H), 2,3-2,8(6h), 4,3(1H), 4,3-4,6

(AB,2H), 5,8(1H), 5,9-6,2 (4H), 8,4 (3H)

og 8,45 ppm (3H).

Eksempel 13

Til blandingen av l-amino-2-oxo-imidazolidin-hydroklorid (14,0 vektdeler) og 1 n natronlut (100 volumdeler) tar man 3-metylbenzaldehyd og omrører deretter i 5 timer ved 20°C. Den dannede utfelling suges dertter fra, vaskes.med vann og tørkes.

Utbytte: 20,3 vektdeler. Smp.= 205-207°C (Koflerbenk),

Til den svakt kokende blanding av l-(3-metyl-benzyliden-amino)-2-oxo-imidazolidin (12,1 vektdeler), benzen (150 volumdeler) og trietylamin (13>4volumdeler) drypper man iløpet av en time oppløsningen av trimetylklorsilan (9>65.vektdeler) i benzen (50 volumdeler). Deretter kokes den i 20 timer under tilbake-løp, frasuges varmt fra trietylaminhydroklorid og ettervaskes. med varm benzen. Til de forenede og til 10°C avkjølte filtrater har man en oppløsning av fosgen (4>7volumdeler) i benzen (30 volumdeler), og'lar det deretter stå i 48 timer ved 20°G. Deretter frasuges den dannede utfelling, vaskes med benzen, utdrives deretter med diklormetan (40 volumdeler) og tørkes deretter.

Utbytte: -3,2 vektdeler. Smp. = 209-210°C (Koflerbenk).

IR-spektrum (CO .'Cl): l8l0 cm"<1>( i parafinolje).

Dette penicillin fåes når man bringer ampicillin-trihydrat

(2,0 vektdeler) bg l-klorkarbonyl-2oxo.-3-(3-metylbenzyliden-amino)-imidazolidin (1,6'vektdeler) til omsetning på den i Eksempel 1.3 omtalte måte.

Utbytte: 2,55 vektdeler natrium -D-a-{/l2-0x0-3-(3-metylben-zyliden-amino) -imidazolidin-l-yl7-karbonylamino^| -benzylpenicillin.

(3-lactaminnhold: 90%.

Penicillinet inneholder ifølge NMR=spektrum ca. 0,06 molekvivalenter natrium-2-etylehxanoat og 3 molekvivalenter vann. Dette ble det tatt hensyn til ved de beregnede analysedata:

IR-spektrum(karbonylområdet): 1770, 1730, 1675, l6l2

(i parafinolje) og 1530 cm<-1>

NMR-signaler ved^C = 2,2~-2,9(10H), 4,35 (1H), 4,35-4,65'

(CD30D) (AB,2H), 5,85(1H), 6,1-6,4(4H), 7,7 (3H),

8,4 (3H) og 8,5 ppm (3H)

Man får dette penicillin når tilsvarende Eksempel 1.3 amoxicillin-trihydrat (1,0 vektdeler) og l-klorkarbonyl-2-0x0-3-(3-metylbenzyliden-amino)-imidazolidin (0,73 vektdeler) bringes til reaksjon med hverandre.

Utbytte: 1,1 vektdeler krystallinsk natrium-D-a£/2-oxo-3-(3-metylbenzyliden-amino)-imidazolidin-l-yl7-karbonylamino^ - p-hydroksybenzylpenicillin.

p-lactaminnhold: 90%.

Penicillinet inneholder ifølge NMR-spektrum noe natrium-2-etylhexanoat (0,l6 molekvivalenter) og vann (2,9 molekvivalenter). Dette ble det tatt hensyn til ved de følgende beregnede analysedata:

IR-spektrum (karbonylområdet): T~90, 1765, 1720, I69O,

(i parafinolje) l6560,l6l2, I59O, 1550

og 1510 cm<-1>.

NMR-signaler vedC = 2,2-3,3(9H), 4,4-4,65(3H), 5,85(1H), (i CD30D). 6,0-6,3(4H), 7,65(3H), 8,4 (3H) og 8,5ppm (3H)

Dette penicillin får man når epicillin (1,0 vektdeler)på

den i Eksempel 1.3 omtalte måte omsettes med 1-klorkarbonyl-2- 0x0-3-(3-metylbenzyliden-amino)-imidazolidin (0,91 vektdeler). Ved utfellingen av natriumsaltet får man i første rekke 0,8 vektdeler amorf penicillinsalt og ved ytterligere felling fra dens moderlut 0,9 vektdeler krystallinsk natrium-D-a£Z2-oxo-3- (3-metylbenzyliden-amino)-imidazolidin-l-ylT-karbonylamino^ - a-(1,4-cyklohexadien-l-yl)-metyl-penicillin.

IR-spektrum av det amorfe salt (karbonylområdet): 1770,

(i parafinolje) I73O, I67O, l6l0, I525 cm"<1>IR-spektrum av det krystallinske salt(karbonylområdet): 1790, (i parafinolje) (1775), 1740, 1712, l660, l600,

1575 og 1520 cm"<1>.

NMR-signaler ved C §,1-2,8 (5H), 4,05 (1H), 4,3(2H),

(i CD30D) 4,5 (2H), 5,0(1H), 5,8(1H), 6,1(4H),

7,25 (4H), 7,65 (3<H>), 8,35 (3H) og 8,45 ppm (3H)

Dette cephalosporin får man fiår cephaloglycin-dihydrat' (1,0 vektdeler) på den for penicillinene i Eksempel 1.3 og 1.6 omtalte måte,, omsettes med l-klorkarbonyl-2-oxo-3~(3-metyl-benzyliden-amino )imidazolidin (0,69 vektdeler). Natriumsaltet faller ut som geleaktig og ikke-avsugbar utfelling. Det ble derfor fjernet åt flyktig og residuet behandlet med tørr eter. Derved fremkom cephalosporinsaltet som løst hvitt pulver. Utbytte: 1,2 vektdeler 7_ip-a/"(2-oxo-3-m-metyl-benzyliden-amino-imidazolidin-l-yl)-karbonylamin oj-fenylacetamido^ -3-acetoksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylsyre-natrium.

(3-lactaminnhold: 90%. Cephalosporinsalt inneholdt ca. 2,9 molekvivalenter vann. Dette ble det tatt hensyn til ved de beregnede analysedata: ,

IR-spektrum (karbonylområdet): 1765. (skulder), I74O, I66O, (i parafinolje) l6l0 og 1535 cm-<1>NMR-signaler ved<t = 1,85-2,8 (10H), 3,9-4,3 (2H),

( i dy-DMF) 4,7 -5,0 (3H),5,8-6,1 (4H),

6,4 -6,7 (2H), 7,5(3H) og 7,8 ppm (3H).

Eksempel 14

Dette stoff får man på den i Eksempel 13«1 omtalte måte av l-amino-2-oxo-imidazolidin-hydroklorid { l\/\., 0 vektdeler) og 4-fluorbenzaldehyd (12,8 vektdeler).

Utbytte: 20,4 vektdeler. Smp.= 229-230°C (Koflerbenk).

Til blandingen av l-(4-fluorbenzyliden-amino)-2-oxo-imidazolidin (6,0 vektdeler), benzonitril (50 volumdeler) og trietylamin (8 volumdeler) drypper man under avkjøling med is/vann og omrøring oppløsningen av fosgen (4>2 volumdeler) i benzonitril.

(10 volumdeler) og etteromrører deretter i 3 timer ved 20°C. Deretter frasuges utfellingen, suspenderes i diklormetan (240 volumdeler), avsuges igjen og tørkes.

Utbytte: 0,9 vektdeler-(i moderluten befinner det seg ennu mer av dette stoff).

Stoffet er ikke helt fritt for trietylamin-hydroklorid, hvilket imidlertid ikke forstyrret ved den videre omsetning.

IR-spektrum (CO.Cl): l820/l8lO cm"<1>(i parafinolje)

Smp. = 240-247°C under spaltning (Koflerbenk^)).

Dette penicillin fås når ampicillin-trihydrat (1,0 vektdeler) og l-klorkarbonyl-2-oxo-3~(4-fluorbenzyliden-amino)-imidazolidin (0,8 vektdeler) omsettes med hverandre på den i Eksempel 1.3 omtalte måte.

Utbytte: 1,2 vektdeler krystallinsk..natrium-D-a-^/2-oxo-3~

(4~f luorbenzyliden-amino) -imidazolidin-l-ylj"-karbonylamino^-benzylpenicillin.

p-lactåminnhold: 93%.

Penicillinet inneholder ifølge NMR-spektrum ca. 1,7 molekvivalenter vann. Dette ble det tatt hensyn til ved de beregnede analyseverdier:

IR-spektrum(karbonylområdet): 1790,(1767), 1730, 1702,

(i parafinolje). I67O (skulder), l660 og.

l602.cm"<1>

NMR-signaler ved^C = 2,1-3,1(10H), 4,4(1H)., 4,4-4,65(AB,2H)-, (i CD30D) 5,85(1H), 6,0-6#3 (4H), 8,45 (3H) og 8,55 ppm (3H).

Dette cephaloporin får man når cephaloglycin-dihydrat (1,0 vekt-deler) på den for penicillin i Eksempel 1.3 og 1.6 omtalte måte ' omsettes med l-klorkarbonyl-2-oxo-3-(4-fluorbenzyliden-amino)-imidazolidin (0,7 vektdeler)..Da natriumsaltet■utskiller seg som gel og denne form var dårlig.frasugbar, ble alt flyktig fjernet i vakuum og residuet ble behandlet med en blanding av eter/metanol (10/l).

Derved omdannet natriumsaltet seg i et løst hvitt pulver.

Utbytte: 0,5 vektdeler ^-{ p- ar^ i 2-oxo~3-p-fluor-benzyliden-amino-imidazolidin-l-yl)-karbonylamino/-fenylacetamido} -3-acetoksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylsyre-natrium. p-lactaminnhold: 91%.

Cephalasporinet inneholder ifølge NMR-spektrum ca. 0,13 molekvivalenter natrium-2-etylehxanoat og 1,7 molekvivalenter vann. Dette ble det tatt hensyn til ved de beregnede analysedata:

IR-spektrum (karbonylområdet): 1775 (skulder), 1760(skulder, (i parafinolje)<1>735, l680,l6l0 og 15.5O- "

1520 cm"<1>

NMR-signaler ved^C» 2,1-2,9(10), 4,2-4,35 (1H), 4,4(1H), (i GD^OD) 5,0-5,2(3H), 6,1(4H), 6,5-6,7(2H) og

8,0 ppm ( 3_H) .

Eksempel 15

Dette stoff fås som i Eksempel 13*1 av l-amino-2-oxo-imidazolidin-hydroklorid (14,0 vektdeler) og 2-fluorbenzaldehyd (12,7 vektdeler) i et utbytte på 17,6 vektdeler.

Smp. 214-2l6°C (Koflerbenk).

Til blandingen av 1-(2-fluorbenzyliden-amino)-2-oxo-imidazolidin (6,0 vektdeler), benzonitril (50 volumdeler) og trietylamin (8 volumdeler) drypper man under omrøring og avkjøling med, is/vann oppløsningen av fosgen (4>2 volumdeler) i benzonitril (10 volumdeler). Deretter omrører man enda i 3 timer ved 20°G. Deretter suges det fra, vaskes med eter, utfellingen suspenderes i ca. 120 volumdeler diklormetan, frasuges. igjen og tørkes.

Utbytte: 556 vektdeler.

Smp.= 230oC-(koflerbenk).

IR-spektrum (CO.Cl): l800 (med skulder ved ca. 1815) cm"<1>.

Stoffet inneholdt noe trietylamin-hydroklorid, hvilket imidlertid ikke forstyrret ved den videre omsetning.

Dette penicillin fås av ampicillin-trihydrat (1,0 vektdeler) ogl-klorkarbonyl-2-oxo-3~(2-fluorbenzyliden-amino)-imidazolidin (0,8 vektdeler) når man omsetter dem med hverandre på den i Eksempel 1.3 omtalte måte.

Utbytte: 0,55 vektdeler krystallinsk natrium-D-a-^^2-oxo-3-(2f luorbenzyliden-amino.) -imidazolidin-l-yl/-karbonylamino^ - benzylpenicillin.

p-lactaminnhold: 90%.

Penicillinet inneholder ifølge NMR-spektrum ca. 2,9 molekvivalenter .vann. Dette ble det tatt hensyn til ved de følgende beregnede analysetall:

IR-spektrum (karbonylområdet): 1793, (1775), 1740,

(i parafinolje) (1700, l680 begge skuldre),

I66O, 1610, I56O og 1520 cm"<1>.

NMR-signaler ved^C = 1,8-3,1 (10), 4,4(1H), 4,4-4,65 (2H), .

(i cd3od) 5,8(1H), 6,0-6,3 UH), 8,45 (3H) og

8,55 ppm (3H)

Dette cephalosporin fås av cephaloglycin-dihydrat'(1,5 vektdeler) og l-klorkarbonyl-2-oxo~3-(2-fluorbenzyliden-amino)imidazolidin (1,07 vektdeler) etter den for penicillin i Eksempel 1.3 og 1.6 omtalte fremstillingsmåte.

Ved opparbeidelse får man ved surgjøring til pH 2 en del av cephalosporinet som i vann og eddikester uoppløselig fri syre (0,2 vektdeler, IR-spektrum (karbonylområdet): I78O, 1745, I67O, 1540 cm"<1>i parafinolje). Såvidt det dannede cephalosporin er oppløst i den organiske fase, fås det herav i et utbytte på 0,8 vektdeler som 7£*"D-a-i/72-oxo-3~o-fluor-benzyliden-amino-imidazolidin-l-yl) -karbonylamino~-f enylacetamido^ -3-acetoksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylsyre-natrium.

De følgende data refererer seg til natriumsaltet. p-lactaminnhold: 91%.

Cephalosporinet inneholder ifølge NMR-spektrum ca. 2,8 molekvivalenter vann og 0,05 molekvivalenter nat.rium-2-etylhexanoat. Dette ble det tatt hensyn til ved de beregnede analysedata:

IR-spektrum (karbonylområdet): I78O, 1730, I67O, l6l0 og

(i parafinolje) 153° cm"<1>

NMR-signaler vedC = 1,8-2,9(10H), 4,0-4,4(2H), 4,8-",l(3H), (i dy-DMF) 5,8-6,2 (4H.), 6,5-6,75(2H) og

7,95<ppm>(3<H>).

Eksempel. 16. 47,5 vektdeler 2-oxo-imidazolidin, 38,0 vektdeler natriumnitrit og 82,5 vektdeler sinkstøv forarbeides som i Eksempel 2.1 og omsettes med 64jO vektdeler 2-klorbenzaldehyd. Man får 65,0 vektdeler 1-(2-klor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin-som omkrystalliseres fra etanol. Smp. = 2l6-217°G.

50,0 vektdeler l-(2-klor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin og 73, 0 vektdeler trietylamin i 400 volumdeler abs. dioksan., samt 72j7vektdeler trimetylklorsilan i 150 volumdeler abs. dioksan og 4455vektdeler fosgen omsettes som i Eksempel 2.2. Man får 37,2 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3~(2-klor)benzalimino-imidazolidin som omkrystalliseres fra acetonitril.

Smp. = 233-237°C.

IR(parafinolje): l800 cm"<1>

14,1 vektdeler ampicillin-trihydrat i 150 volumdeler 80 %ig vandig THF omsettes med 5,0 vektdeler l-klor-karbonyl-2-oxo-3~(2-klor)-benzalimino-imidazolidin som i Eksempel 1.3'

Man får 11,3 vektdeler natrium-6-{ p- oc£{ 2-0x0-3-£2-klor}- benzalimino-imidazolidin-l-yl)-karbonylaminoj^-f enylacetamido}-penicillanat med spaltningspunkt 215-220°C. p-lactaminnhold: 83%.

IR(KBr): 176", 1730, 1675, I605 cm"<1.>

NMR-(CD^OD): 7,92 (s med overlagret m, 2H), m sentrert ved 7,3

(8H), 5,55 (s,lH), 5,42 (AB-system,2H), 4,12 (s,lH),

3,83(s,bredt,4H), 1,58 (s,3H), 1,50 (s,3H)£.

<C>27%<C1N>6<Na>06S . 2 H20

6,3 vektdeler amoxicillin-trihydrat i 80 volumdeler 80 %ig vandig THF omsettes med 2,9 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3~(2-klor)-benzalimino-imidazolidin som angitt i Eksempel 1.4'Man får 8,5 vektdeler natrium-6-"{p-a-/"(2-oxo-3-£2-kloiJ-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-karbonylaminq/-4~hydroksyfenyl-acetamido^ -penicillanat.

IR(KBr): I76O, 1720, 1655, l600 cm"<1>.

NMR(GD30D): 7,95(s,lH), 7,5-6,8(8H), 5,5(m,3H), 4,20 s,lH),

3,92 (s,bredt,4H), 1,60 (s,3H), l-,50(s,3H)J .

10,5 vektdeler cephradin i 100 volumdeler 80 % lg vandig THF omsettes med 5,<7 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3~(2-klor)-benzalimino-imidazolidin som i Eksempel 1.3. Man får 10,9

vektdeler natrium-7-"^D-a-/l 2-oxo-3-{2-klor^-benzalimino-imidazolidin-l-yl/-karbonylaminq7-cyklohex-l, 4~dienyl(1) -acetamidqjj - 3-metyl-ceph-3-em-4~karboksylat med spaltningspunkt 222°C. IR(KBr): 1770, 1735, 1665, 1590 cm"<1.>

<G>27<H>26C1N6Na06S'2 H2°

5,0 vektdeler cephaloglycin-dihydrat i 100 volumdeler 80 %ig vandig THF omsettes med 3>3vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo~3-(2-klor)-benzalimino-imidazolidin som i Eksempel 1.6. Man får 6,7 vektdeler natrium-7- £p-a-/(2-oxo-3-{2~klor}-benzalimino-imidazolidin-l-yl- )-karbonylaminq7-f enylacetamido^ -3-acetoksy-metyl-ceph-3-em-4-karboksylat med spaltningspunkt 195-*200°C.

IR(KBr): I76O, 1725, I67O, l600 cm'<1.>

NMR(GD30D/D20): 7,2-8,0(aromatiske protoner og -CH=N),

5,65 (d,lH), 5,50(s,lH), 5,05(d, overlagret av signaler fra utvekslbare protoner), ^, 3 (6H),

2,10 (s,3H)§ .

<C>29<H>25ClN6NaOgS . H20

Eksempel 17 17.1

47>6 vektdeler 2-oxo-imidazolidin, 34j5vektdeler natriumnitrit og 78,4 vektdeler sinkstøv forarbeides som i Eksempel 1.1 og omrøres natten over med 77 >0 vektdeler 3-klor-benzaldehyd. Man får 65,7 vektdeler l-(3~klor)benzalimino-2-oxo-imidazolidin av smeltepunkt 210-212°G.

IR(KBr): 3230, 3120, 1717, 1475, 1405 cm"<1.>

NMR(dg-DMSO): m-sentrert ved 7,5(aromatiske protoner, -CH=N-og NH, 6H) , 3,65 (m,4H)<J.

Til en kokende oppløsning av 3O5O vektdeler l-(3-klor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin og 43j4vektdeler trietylamin i 25O volumdeler abs. dioksan dryppes en oppløsning av 43j3vektdeler trimetylklorsilan i 80 volumdeler abs. dioksan og omsettes som i Eksempel 2.2 med 26,4 vektdeler fosgen. Man får l6,2 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3~(3-klor)-benzalimino-imidazolidin av spaltningspunkt 190°C, som dessuten inneholder en liten mengde utgangsmateriale.

IR(parafinolje): l800 cm 1.

9,3 vrøektdelér ampicillin-trihydrat i 100 volumdeler 80 %ig vandig THF omsettes med 8,7 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3-(3-klor)-benzalimino-imidazolidin som i Eksempel 1.3.

Man får 5,0 vektdeler natrium-6-{p-a-/12-0x0-3-^-klorj-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-karbonylaminq/-fenylacetamido^-penicillanat.

IR(KBr): I76O, 1720, l660, l600 cm'<1>.

3,3 vektdeler cephaloglycin-dihydrat i 100 volumdeler 80 % ±g vandig THF omsettes med 2,5 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3-(3-klor)-benzalimino-imidazolidin som i Eksempel 1.6. Man får2,1 vektdeler natrium-7£D-a-/"(2-0x0-3-j3~klorJ-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-karbonylaminq7'-f enylacetamido^ -3-acetoksymetyl-ceph-3-em-4--karboksylat av smeltepunkt 212-2l8°C.

(linder spaltning).

IR(KBr): I765,' 1735, 1665,l6l0 cm"<1>.

C2gH26ClN6Na08S -• . 3 E^ O

Eksempel 18

47,6 vektdeler 2-oxo-imidazolidin, 34,5 vektdeler natriumnitrit og 7^,4 vektdeler sinkstøv, samt 87,5 vektdeler 3,4"diklorbenzaldehyd omsettes som i Eksempel 1.1. Man får 50,4 vektdeler 1-(374-diklor)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin av smeltepunkt 178-l8l°C.

IR(KBr): 3240, 1710(bredt), 1470, 1400, 1260 cm"<1>.

NMR(dg-DMSO): 7,95(s,lH), 7,7 (m,3H), 7,37 (s,bredt,1H),

m sentrert ved 3,7 (4H).

30,0 vektdeler l-( 3 5 4~diklor)-benzalimino-2-oxo-imidazolid.in og 37j8 vektdeler trietylamin i 250 volumdeler abs. dioksan, samt 37j7vektdeler trimetyl-klorsilan i 80 volumdeler abs. dioksan og 23,1 vektdeler fosgen omsettes som i Eksempel 2.2. Man får 11,2 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3-(3,4-diklor)-benzalimino-imidazolidin med spaltningspunkt 224-230°C.

IR(parafinolje): l800 cm"<1>.

9'4vektdeler ampicillin-trihydrat i 100 volumdeler 80 %ig vandig THF omsettes med 5,0 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3-(3-?4-diklor)benzalimino-imidazolidin sém i Eksempel 1.3'Man får 5,3 vektdeler natrium-6-{p-a/~! 2-oxo-3-{3,4-dikloPf-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-karbonylamini7-fenylacetamid^J-penicillanat.

IR(KBr): 1765, 1725, l660, I605 cm"1.

NMR(CD^OD): 7,3-7,7 (aromatiske protoner og -CH=N-), 5,6l (s,lH), 5,50 (q,2H), 4,18 (s,lH), 3,85 (s,bredt, 4H), 1,58 (s,3H), 1,50 (s,3H)£ .

7,0 vektdeler cephaloglycin-dihydrat i 100 volumdeler 80% ig vandig THF omsettes med 5,0 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3-(3,4~diklor)-benzalimino-imidazolidin som i Eksempel 1.6. Man får 7,7 vektdeler natrium -7-{b-ce-^ 2-oxo-3~£3,4-diklor} - benzalimino-imidazolidin-l-yl)-karbonylamin qJ-fenylacetamido^-3~ace'toksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylat med spaltningspunkt190-195°C.

IR(KBr): 1765, 1740, 1665, l6l5 cm"<1>. Eksempel 19

'2758 vektdeler 2-oxo-imidazolidin, 20,0 vektdeler natriumnitrit og 38, 0 vektdeler sinkstøv, samt 54,0 vektdeler 4~brombenzaldehyd omsettes som i Eksempel 1.1. Man får 22,4 vektdeler l-(4~brom)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin med smeltepunkt 250-252°C.

IR(KBr).: 324O, 3120, I74O, 1705, 1595, 1475, 1415, 1270cm"<1>.

NMR(dg-DMSO): 7,67 (aromatiske protoner og -CH=N-), 7,30

(s,bredt,1H), m, sentrert ved 3,6 (4H)$.

21,7 vektdeler l-(4-brom(benzalimino-2-oxo-imidazolidin og 26,3 vektdeler trietylamin i 250 volumdeler abs..dioksan, samt 26,2 vektdeler klortrimetylsilan i 80 volumdeler abs. dioksan og'l6,0 vekdeler fosgen omsettes som i Eksempel 2.2. Man får 4,2 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3~(4~t>rom)-benzalimino-imidazolidin med smeltepunkt lrJrJ- l80°G.

IR(parafinolje): l800 cm<-1>.

.5)7 vektdeler cephaloglycin-dihydrat og 4,2 vektdeler 1-klorkarbonyl-2-oxo~3(4-brom-Jbenzalimino-imidazoMdin omsettes som i Eksempel 'I8.3. Man får 3»5vektdeler natrium^D-a-/]2-0x0-3-«ji^-brom^-benzalimino-imidazolidin-l-yl) -karbonylamin oj-f enylacet-amidq^-3-acefeoksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylat av spaltningspunkt 190-193°C.

IR(KBr): 1760, 1725, 1655, l600 cm"<1>.

Eksempel 20

47,6 vektdeler 2-oxo-imidazolidin, 34,5 vektdeler natriumnitrit og 78,4 vektdeler sinkstøv, samt 60,1 vektdeler 4-metylbenzaldehyd omsettes som i Eksempel 1.1. Man får 52,2 vektdeler l-(4-metyl)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin av smeltepunkt 235-236°G.

IRlKBr): 323O, 3110, 1710(bredt),1475, 1410, 1270(bredt) cm"1.

NMR(dg-DMSO) : 7, 2-7,8 (aromatiske protoner, -CH=*N7NH;6H) ,

m sentrert ved 3,7(4-H), 2,40(s,3H)& .

20,3 vektdeler 1-(4-metyl)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin,

33»3vektdeler trietylamin, 32»1 vektdeler klortrimetylsilan og 19>8 vektdeler fosgen omsettes som i Eksempel 19.2. Man får 19j6 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo~3-(4-metyl)-benzalimino-imidazolidin av smeltepunkt 265-268°C.

IR(parafinolje) : l800 cm"<1>.

8,1 vektdeler ampicillin-trihydrat og 2,7 vektdeler 1-klorkarbonyl-2-oxo~3-(4-metyl)-benzalimino-imidazolidin omsettes som i Eksempel 2-3«Man får 5>0 vektdeler natrium-6-^D-oc-/ J 2-oxo-3-"[4-klor^-benzalimino-imidazolidin-l-yl) -karbonylamino/-fenylacetamidojj-penicillanat av spaltningspunkt 220-225°C.

IR(KBr): I76O, 1725, l660,l600 cm"<1>.

NMR(CD^OD): 7,1-7,8(aromatiske protoner og -CH=N-), 5,60

(s,lH), 5,45 (q,2H), 4,17(s,lH), 3,60 (s,bredt,4H), 2,18 (s,3H), 1,58 (s,3H), 1,50 (s,3H)$.

C28<H>29<N>6Na06s2H2°

Beregnet: C 52,82 H 5,22 N 13,20 S 5,03

Funnet: C 52,6 H 5,3 N 12,8 S 5,2

20.4

/=~Y Å* (r) - i1 s rH

CHoKv A-CM-N N-CO-NH-CH-CONHfHr \/ 3

<\>—</>X o<P_Jc>„<3>

COONa

0H

5,0 vektdeler amoxiolllin-trihydrat og 3>2 vektdeler 1-klorkarbonyl-2-oxo-3-(4-me'tyl)-benzalimino-imidazolidin omsettes som i Eksempel 10.5» Man får 6,8 vektdeler natrium-6- £d-oc-£[ 2-0x0-3-^4-metyl^-benzalimino-imidazolidin-l-yl)-karbonyl-amin<q>^-4-hydroksyfenylacetamido^-penicillanat av spaltningspunkt 230-235°C.

iR(KBr) : I765, I73O, I665, l6l0 cm"<1>.

NMRfCD^OD): 7,6-6,7(aromatiske protoner og -GH=N-),

5,5(m,3H), 4,l8(s,lH), 3,6(m,4H), 3,25(s,3H).

1,55 (s,3H), i,50(s,3H)^ .

C28^29N6Na07s 2 H2°

5,0 vektdeler cephaloglycin-dihydrat i 50 volumdeler 80% ig vandig THF omsettes med 3,0 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo~3-(4-metyl)-benzalimino-imidazolidin som i Eksempel 1.6. Man får 5,5 vektdeler natrium-7-£D-a-/T2-oxo-3-{4-metyl^-benzal-

imino-imidazolidin-l-yl) -karbonylamino_7-f enylacetamido^ -3-acetoksymetyl-ceph-3~em~4-karboksylat av spaltningspunkt 178-180°G.

IR(KBr): I76O, 1725, l660, 1615 Cm<_1.>

C30H2gNgNaOgS . H20

Eksempel 21

47,6 vektdeler 2-oxo-imidazolidon, 34)5 vektdeler natriumnitrit og 78,4 vektdeler sinkstøv, samt 77>1 vektdeler 4~karboksy-benzaldehyd omsettes som i Eksempel 1.1. Man .får 82,8 vektdeler l-(4-karboksy)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin som suspenderes i 200 volumdeler metanol og blandes til blivende gulfarving med eteriskqdiazometan-oppløsning. Kort tid etter at det har dannet seg en klar oppløsning utkrystal-liserer 1-(4-metoksykarbonyl)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin med smeltepunkt 245-246°C.

IR(KBr): 2240, 1700 med skulder ved 1720 cm"<1>.

NMR(dg-DMSO): 7,6-8,l(AB-system og s ved 7,63, 5H),

7,20(s,bredt,1H), 3,88(s,3H), m sentrert

ved 3)7 (4H) 5•

17,4 vektdeler 1-(4-metoksykarbonyl)-benzalimino-2-oxo-imidazolidin, 22,8 vektdeler trietylamin, 22,7 vektdeler klortrimetylsilan og 13»9vektdeler fosgen omsettes som i Eksempel ig.2. Man får 21,0 vektdeler l-klorkarbonyl-2-0x0-3-(4-metoksykarbonyl)-benzalimino-imidazolidin av spaltningspunkt 210-215°C.

IR(parafinolje: l800 cm<1>.

6,2 vektdeler ampicillin-trihydrat og /\., 6 vektdeler 1-klorkarbonyl-2-oxo-3~(4-metoksykarbonyl)-benzalimino-imidazolidin omsettes som i Eksempel 2.3'Man får 5>4vektdeler natrium-6-^D-a-/"( 2-oxo-3~'^4-metoksykarbony^ -benzalimino-imidazolidin-l-yl )karbonylamin qJ-f enylacetamidt?) -penicillanat av spaltningspunkt 215-220°C.

IR(KBr): I76O, 1720, 1665, 1595 cm'<1>.

NMR(CD^OD): 8,0-7,1(aromatiske protoner og -CH=N-, 10H),

5,58(s,lH), 5>45(<q>>2H), 4,15(s,lH), m ved 3,8

(4H)., 2,30(s,3H),l,57(s,3H), ]»-0(s,3H)tf.

G29H29N6Na<0>8<s>3 H20

2,3 vektdeler cephaloglycin-dihydrat i 4-0 volumdeler 80 % ±g vandig THF omsettes med 2,2 vektdeler l-klorkarbonyl-2-øxo-3-(4-metoksykarbonyl)-benzalimino-imidazolidin som i Eksempel 1.6. Man får 1,0 vektdeler natrium-7~"(p-a-/l 2-oxo-3~£ 4-metoksykarbonyl^ - benzalimino-imidazolidin-l-yl)-karbonylaminq/- fenylacetamido^-3-acetoksymety-ceph-3-em-karboksylat.

IR(KBr): 1755, 1725, l665, l600 cm"1.

<C>31H29N6Na010S 3 HgO

Eksempel 22

Til suspensjonen av 5-acetoksymetyl-furan^-2-aldehyd (5>0 vekt-deler) i vann (50 volumdeler) har man iløpet av 30 minutter under omrøring og avkjøling med is/vann oppløsningen av l-åmino-2-oxo-imidazolidin (3>0 vektdeler) i vann (30 volumdeler). Deretter omrører man ennu i 20 timer ved 20°G, fra-suger utfellingen og vasker den med isopropanol. Stoffet ble tørket ved 70°C i vakuum over P^O-^q.

Utbytte: 6,6 vektdeler. Smp. = 146°C.

Til en under tilbakeløp kokende blandinge av 1-(5-acetoksy-metyl-fufurylidenamino)-2-oxo-imidazolidin (6,6 vektdeler), benzen (60 volumdeler) og trietylamin (4>1 volumdeler) drypper man oppløsningen av. trimetylklorsilan (3,2 vektdeler) i benzen og koker deretter enda i 20 timer. Det suges deretter ennu varmt fra trietylaminhydroklorid, ettervaskes med benzen og tilde forenede filtrater settes under avkjøling oppløsningen av fosgen (1,6 volumdeler) i benzen (10 volumdeler). Man lar det stå i 20 timer ved 20°C og suger fra deretter.

Utbytte: 4,3 vektdeler. Smp.= l84-l85°C

IR-spektrum(karbonylområdet): l8l0 og 1745 cm'<1,>

(i parafinolje)

Dette penicillin danner seg når man omsetter ampicillin-trihydrat (2,0 vektdeler) og l-klorkarbonyl-2-oxo~3-(5~acetoksymetyl-furfuryliden-amino)imidazolidin (1,75 vekt-deler) på den i Eksempel 1.3 omtalte måte. Utbytte: 2,8 vektdeler natrium-D-a- ^"/l 2-0x0-3-( 5~a°et oksy-metylf urf urylidenamino)-imidazolidin-l-yl^-karbonylaminoj} - benzylpenicillin.

Smp. =* sammenkleber fra ca. 1$0°C, deretter økende spaltning.

NMR-signaler ved<r>T= 2,37 ' (1H) , 2,5-2,85 ( 5H) 3,15-3*30 (d,lH),

3,40-3,55 (d,i<H>), 4,43 (m), 4,43-4,f!o (ab,2H), 4,93 (2H), 5.87(1H), 5,98-6,30 (4<H>), 7,94 (3H),'8,45 (3H) og 8,52<pp>m(3H).

IR-spektrum(karbonylområdet): 1767 (skulder), 1734,

(i parafinolje) l660, l600 og I53O-I5IO cm"<1.>

(3-lactaminnhold: 92%.

Dette cephalosporin får man når man omsetter cephaloglycin-dihydrat (2,0 vektdeler) og l-klorkarbonyl-2-oxo-3~(5~acet-oksymetyl-furyliden-amino)-imidazolidin (1,5 vektdeler) på samme måte det det er omtalt i Eksempel'1 .-3 og 1.6 for penicilliner. Man får:ved surgjøring en del av .cephalosporinet som i vann og organisk fase (eddikester) uoppløselig utfelling: (Utbytte: 0,1 vektdeler, smp.= ved 205° klebrig, inntil 260°C økende spaltning, men ingen klar smelte,; IR-spektrum-karbonylområdet: 1770, 1726, 1678,1600, I528 cm'<1>i. parafinolje). Fra den organiske fase kan man deretter felle cephalosporin som omtalt. Utbytte: 2,7 vektdeler 7-D-a-/^2-oxo-3-(5-acetoksymetyl-furfuryliden-amino)-imidazolidin-l-ylj-karbonyl-aminoj» -f enylacetamido/-3-acetoksymetyl-ceph-3-em-4-karboks'yl-syre-natrium.

(3-la.ctaminnhold: 86%.

IR-spektrum(karbonylområdet): 177° (skulder), I76O (skulder),

1730, 1668, I6l0, I55O (skulder)og 1530 cm"<1>.

NMR-signaler ved<<>t= 2,33 (1H), 2,45-2,85('"H), 3,15-3,25 (1H),

3,4-3,52 (1H), 4,24-4,48 (2H), 4,92 (2H),5,0-5,22(3H), 6,0-6,27(4H), 6,55-6,75 (2H), 7,96(3H), og 8,02 ppm (3H).

Smp. = fra 220°C sammensynkende og spaltning.

Eksempel 23

2-klor'furan-5-aldehyd omsettes med l-amino-2-oxo-imidazolidin som i Eksainpel 1.1. Man får 1-(5-klorfurylidenamino)-2-oxo-imidazolidin av smeltepunkt 173-175°C.

NMR(dg-DMSO): 7,45(s,lH), 7,26(s,bredt,1H), 6,77(d,lH), 6,6o(d,lH), 3,55 (m,4H)é .

20,0 vektdeler l-( 5~klorfurylidenamino)^2-oxo-imidazolidin', 31,8 vektdeler trietylamin, 31,8 vektdeler klortrimetylsilan og l8,6 vektdeler fosgen omsettes som i Eksempel 1.2.

Man får etter omkrystallisering fra acetonitril l6,5 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3_(5~klorfurylidenamino)-imidazolidin med spaltningspunkt 193-196°C.

Beregnet: Cl 25,68

Funnet: Cl 25,7

3,9 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3~(5_klorfurylidenamino)-imidazolidin og 5,0 vektdeler ampicillin-trihydrat i 100 volumdeler 80 folg vandig THF omsettes som angitt i Eksempel 1.3*

Man får 4,7 vektdeler natrium-6-|D-a-/l 2-0x0-3-jj5-klorf uryliden-amino2-imidazolidin-l-yl)-karbonylaminoj-fenylacetamido^-penicillanat med spaltningspunkt 210-220 oC.

IR(KBr): I76O, 1720, l660, l600, 1525, 1470, 1405, 1270,1225 cm"<1.>

NMR(CD^OD): 7,55 (s,lH), 7,3(m,5H), 6,82(d,lH), 6,35(d,lH),

5,56(s,lH , 5,43- (pseudo-q,2H), 4,12(s,lH), 3,82

(s,bredt,4H), 1,55 (s,3H), l,48(s,3H)£ .

C25H24G1N6Na07S 1 1/2 H2°

5,0 vektdeler cephaloglycin-dihydrat i 100 volumdeler 80 %ig vandig THF og 3»5vektdeler l-klorkarbonyl~2-oxo-3-( 5*-klor-furylidenamino)-imidazolidin omsettes som i Eksempel'1.6. Man får 4,3 vektdeler natrium-7-£p-a/(2-oxo-3~£5-klorfur<y>l-idenaminoJ-imidazolidin-l-yl)-karbonylamino7-f enylacetamid^J - 3-acetoksymetyl-ceph-3~em-4-karboksylat med spaltningspunkt l85-190°C.

IR(KBr): 1765,1660, 1720, 1595, 1520, 1405, 1225 cm"<1.>

NMR(CDoOD/D20) : 7&48(s) og 7,37(m,tilsammen 6H) , 6,78 (1H),

■ "6,34 (1H), 5,65(1H), 5,43(1H), 4,95(overlagret av signaler av de utvekslbare protoner), 3,8 (s,bredt,4H), 3,6(overlagret av oppløs-ningsmiddel), 2,06 (s,3H)J.

Eksempel 24

33,5 vektdeler 2-bromfuran-5-aldehyd, i 100'røolumdeler THF, settes til en med natronlut på pH 5 innstilt oppløsning av l-aminoj32-oxo-imidazolidin-hydroklorid i 350 volumdeler vann og omrøres natten over. Utfeldingen suges fra, vaskes med vann og omkrystalliseres fra metanol. Man får 30,0 vekt-deler l-(5-bromfurylidenamino)-2-oxo-imidazolidin med spaltningspunkt. 153-158<0>C.

IR(KBr): 1720, I58O, 1410, 1265, 1245 cm'<1>.

NMR(dg-DMSO): 7,55 (s,lH), 7,31 (s,lH), 6,80 (AB, 2H),

m til 3,6 (4H)5 .

30,0 vektdeler l-(5-bromfurylidenamino)2-oxo-imidazolidin, 3758 vektdeler trietylamin, 36 > 8 vektdeler klortrimetylsilan, samt 23>0 vektdeler fosgen omsettes som i Eksempel 1.2.

Man får etter omkrystallisering fra acetonitril 21,6 vekt-deler l-klorkarbonyl-2-oxo~3-(5-bromfuryliden-amino)-imidazolidin av spaltningspunkt 190-194°^.

IR(parafinolje): 1815 cm<-1>.

6,1 vektdeler ampicillin-trihydrat og 3>2 vektdeler 1-klorkarbonyl-2-0x0-3-(5-bromfurylidenamino)-imidazolidin i 80

volumdeler 80 %ig vandig THF omsettes som i Eksempel 1.3-Man får 3,7 vektdeler natrium-6-^D-a-^l2-oxo-3-^5-bromfuryl-idenamino]}-imidazolidin-l-yl) -karbonylamino/-f enylacetamido^ - penicillanat av spaltningspunkt 220-228°C.

IR(KBr): I76O, I725, l660, l600, 1400, 1225 cm"<1>.

NMR( CD^OD) : 7,60(s,lH)"', 7,46(s,~H), 6,83(d,lH), 6,52(d,lH), 5,58 (S,1H), 5,50(AB,2H), 4,l8(s,lH), 3*85(3,

bredt,4H), 157 (s,3H), 1,50 (s,3H)$.

4,5 vektdeler cephaloglycin-dihydrat og 3>3vektdeler 1-klorkarbonyl-2-øxo-3-(5-bromfurylidenamino)-imidazolidin i 100 volumdeler 80 % ±g vandig THF omsettes som i Eksempel 1.6. Man

får 3>3vektdeler natrium-7 2-oxo-3-^-bromf uryliden-amino^-imidazolidin-l-<y>l)-karbon<y>lamino/-fenylacetamido^-acet-oksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylat med spaltningspunkt 187-196°C.

IR(KBr): 1775, 1715, 1655, 1450, 1275 cm"<1>.

nmr(cd3od/d2o): 7,55 (s,lH), 7,4(m,5H), 6,80(d,lH), 6,50(d,lH),

5,68 (d,lH), 5,50(s,lH),4,96(d,lH), 4,92(overlagret av signaler fra utvekslbare- protoner), 3,80(s,bredt,4H), 3,4(overlagret av oppløsnings-middeltopp), 2,80 (s,3H)£.

Eksempel 25

98,3 vektdeler 2-metylfuran-5-aldehyd has til en med natronlut til pH 4,5 bragt oppløsning av l-amino-2-oxo-imidazolidin-hydroklorid i 1.000 volumdeler vann og omrøres natten over. Utfellingen suges fra, vaskes med vann og omkrystalliseres fra etanol. Man får 126 vektdeler 1-(5-metylfurylidenamino)-2-oxo-imidazolidin med smeltningspunkt 194"196°C.

IR^KBr): 3320, I735, 1710, 148O, 1420, 1395, 1245 cm"<1>.

NMR(dg-DMSO): 7,57(s,lH), 7,22(s,bredt,1H), 6,67 og

6,25 (AB-system,2H), 3,65(m,4H), 2,38(s,3H)&.

50,0 vektdeler l-(5-metylfurylidenamino)-2-oxo-imidazolidin, 84,3 vektdeler trietylamin, 84,0 vektdeler klortrimetylsilan, samt 51,4 vektdeler fosgen omsettes som i Eksempel 1.2. Man får etter omkrystallisering fra acetonitril 5^,7 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3-(5-metylfurylidenamino)-imidazolidin med spaltningspunkt l80-l86°C.

IR(parafinolje): l8l5 cm<-1.>

6,1 vektdeler ampicillin-trihydrat og 2,6 vektdeler 1-klorkarbonyl-2-oxo~3-(5-metylfurylidenamino)-imidazolidin i 80 volumdeler 80' %ig vandig THF omsettes som i Eksempel 1.3-Man får 4,2 vektdeler natrium-6-£D-a-/(2-oxo~3-£5-metyl-furylidenamino^-imidazolidin-l-yl)-karbonylamino_7-fenylacet-amido} -penicillanat med spaltningspunkt 210-220°C.

IR(KBr): I76O, 172O, l660, l600, 1525, 1410 cm"<1>.

NMR(CD^OD): 7,62(s,1H), 7,35(m,5H), 6,75(d,lH), 6,13(d,lH),

5,6o(s,ih), 5,45(AB,2H), 4,i8(s,ih), 3,83(3, bredt,4H), 2,35 (s,3H), l,56(s,3H), l,49(s,3H).

4,4 vektdeler cephaloglycin-dihydrat og 2,6 vektdeler 1-klorkarbonyl-2-oxo~3-(5~metylfurylidenamino)-imidazolidin i 80 volumdeler 80%ig vandig THF omsettes som i Eksempel 1.6.-Man får 4,4 vektdeler natrium-7-£D-a-/T2-oxo-3-£5-metylfuryl-idenamino^ -imidazolidin-l-yl)-karbonylaminoj^-f enylacetamido^ - 3-acetoksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylat.

IR(KBr): 176O, 1725, l660, l600, 1525, 1405. 1225 cm"1. NMR(CD^OD): 7,70(s,lH), 7,40(m,5H), 6,80(d,lH), 6,20(d,lH),

5,75(d,lH), 5,68(s,lH), 4,95(m,overlagret av sig-

naler fra utvekslbare protoner), 3,88 (s,bredt, 4-H), 3545(°ver-lagret av oppløsningsmiddeltopp), 2,35(s,3H), 2,04(s,3H)£ .

Eksempel 26.

14,0 vektdeler 5-metyl-3-formyl-isoksazol omsettes med 25,6 vektdeler l-amino-2-oxo-imidazolidin-hydroklorid i 100 volumdeler vann som i Eksempel 25.1. Etter 90 minutter frasuges utfellingen, vaskes med vann, tørkes og omkrystalliseres fra abs. acetonitril. Man får 12,5 vektdeler l-(5-metyl-isoksazol-3-yl-metylenamino)-2-oxo-imidazolidin med smeltepunkt 195"197°C.

IR(parafinolje): 3220, 1695, l6l0 cm'<1>.

NMRCCD^OD): 7,65(s,lH), 7,47(s,bredt,1H), 6,53(s,lH),

3,7 (m,4H), 2,50(s,3H)5 .

12,0 vektdeler l-(5-metyl-isoksazbl-3-yl-metylenamino)-2-oxo-imidazolidin , 21,0 vektdeler trietylamin, 20,8 vektdeler klortrimetylsilan, samt 12,3 vektdeler fosgen omsettes som i Eksempel 1.2. Man får 19,8 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3-(5-metylisoksazol-3-yl-metylenamino)-imidazolidin med smeltepunkt 199-203°C. Forbindelsen inneholder ennu små mengder •fcrietylamin-hydroklorid, som ikke behøver å fjernes da de ikke forstyrrer ved de følgende reaksjoner.

IR(parafinolje): I79O cm"<1.>

16,5 vektdeler ampicillin-trihydrat og 9 > 5 vektdeler 1-klorkarbonyl-2-oxo-3~(5-metylisoksazol-3-yl-metylenamino$-imidazolidin i 100 volumdeler 80%ig vandig THF omsettes som i Eksempel-1.6. Man får 1,0 vektdeler natrium-6-{D-a-Æ2-oxo-3-£5-metylisoksazol-3-yl-metylenamino}j -imidazolidin-3-yl) - karbonylaminq/-fenylacetamido^-penicillanat.

IR(KBr): 1760, I73O, l660, l600, 1525, 1395, 1225 cm"<1>.

NMR(CD30D/D20)i: 7,72 (s,lH), 7,38(s,5H), 6,62(s,lH), 5,53(s,lH),

5,43(m,2H), 4,13(s,lH), 3,90(m,4H), 2,45(s,3H), i,53(s,3H), i,48(s,3H)^ .

l8,l vektdeler cephaloglycin-dihydrat og 9,5 vektdeler 1-klorkarbonyl-2-oxo-3-(metylisoksazol-3-yl-metylenamino)-imidazolidin i 150 volumdeler 80 %ig vandig THF omsettes som i Eksempel1.6.

, Man får 2,2 vektdeler natrium-7-^D-a-^"2-0x0-3-"{^5-metylisoksazol-3-yl-metylenamino^ -imidazolidin-l-yl) -karbo-nylaminoj'-f enylacetamidc^ -3-acetoksymetyl-ceph-3-em-4-karboksy-lat, spaltningspunkt 215-220°G.

IR(KBr): 176Q(skulder)1730, I67O, 1595, 1395<c>m"<1>.

nmr(cd3od/d2o) : 7,74(s,ih), 7,38(s,5H), 6,63(s,ih)', 5,65(d,iH),

5,50(s,lH), 4,95(overlagret av signaler fra utvekslbare protoner), 3,90(s,bredt,4^), 3,4-(°ver-lagret av oppløsningsmiddeltopp), 2,45(s,3H), 2,05 (s,3H) b .

Eksempel 27

l-(diacet'oksymetyl)-5-nitro-furan (4-8,6 vektdeler) kokes 15 min. under Ng i bl&nding av vann (2l6 volumdeler) og konsentrert HgSO^(108 vektdeler), deretter avkjøles, den dannede 5-nitro-furfurol opptas i eter,etter fjerning av eteren oppløses den i 100 volumdeler metanol. Til denne oppløsning has en oppløs-ning av l-amino-2-oxo-imidazolidin-hydroklorid (27,5 vektdeler) i vann (100 volumdeler). Etter 4,5 timer frasuges det utskilte produkt, vaskes med vann og tørkes.

Utbytte: 42,1 vektdeler

Smp.= 259-260°C(Kofler-varmebenk^

8,0. vektdeler av ovennevnte (27..1) omtalte produkt silyleres på den i Eksempel 1.2 omtalte måte og omsettes deretter med fosgen

(.2,6 volumdeler).

•'''Utb<y>tt^:; 5,2 vektdeler.

Smp.= 188-190°G (Kofler-benk).

Stoffet inneholder ennu noe trietylaminghydroklorid, størstedelen fjernes ved vasking med diklormetan, hvilket imidlertid ikke forstyrrer ved den ytterligere omsetning.

Dette penicillin fås når man på den i Eksempel 1.3 omtalte måte bringer ampicillin-trihydrat (1,5 vektdeler) til omsetning med l-klorkarbonyl-2-oxo-3~(5-nitr°-furylidenamino)-imidazolidin (1,1 vektdeler). Man får etter opparbeidelse 0,7 vekt-deler rått natriumsalt. Dette suspenderes for rensning i noe vann, det uopplyste suges fra.og tørkes (1. utbytte: 0,3 vektdeler). Det vandige filtrat oversjiktes med eddikester, surgjøres til pH-1,5 og deretter helles på den allerede omtalte måte herav .natriumsaltet (2. utbytte: 0,2 vektdeler). Samlet utbytte: 0,5 vektdeler natrium-D-aQl2-0x0-3-(5-nitro-f uryliden-amino) -åmidazolidin-l-y^-karbonylaminojf-benzylpenicillin.

p-lactaminnhold (iflg. NMR-spektrum og elementæranalyse): 44$ • Stoffet inneholder videre 44% av det p-lactamringåpne produkt (reaksjonsblandingen hadde etter surgjøring stått lengere tid ved 20°C).

Etter NMR-spektrum og analyse inneholder stoffet (innbefattende det ved åpning av (3-la ct amr ingen forbrukte)

4,8 molekvivalenter vann. Dette ble det tatt hensyn til ved følgende beregnede analysedata:

Smp.= under spaltning fra ca. 260°C.

IR-spektrum(karbonylområdet): I775(skulder), 1745, 1665, 1590,

og 5L5 cm"1 (i nujol).

Dette cephalosporin fås når cephaloglycin-dihydrat (4,0 vekt-deler) bringes til omsetning med 1-klorkarbonyl-2-0x0-3-(5~nitro-furyliden-amino)-imidazolidin (2,5 vektdeler) på den i Eksempel 1.3 og 1.6 omtalte måte. Ved surgjøring av den for tetrahydrofuran befridde reaksjonsblanding oppløser bare en del av den dannede cephalosporinsyren seg i eddikester. Den andre del faller ut. Fra begge fraksjoner utvinnes deretter på den allerede omtalte måte natriumsaltet.

Utbytte: 2,8 vektdeler 7-{b-a-/!2-oxo-3/5-nitro-furyliden-amino/ -imidazolidin-l-yl)-karbonylamino7-fenylacetamido^-3-acetoksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylsyre-natrium.

Smp.= fra ca. 230°C spaltning til 260°C, imidlertid en klar smelte (Kofler-varmebenk).

(3-lactaminnhold (jodometrisk bestemt) 84%.

NMR-signaler ved = 1,95-2,9(8H), 4,1-4,5(2H), 4,9-5,2(3H),

(i dg-DMF) 6,0(4H), 6,6-6,85(2H og 8,0 ppm/^H).

IR-spektrum(karbonylområdet) : I765(skulder)., 1725, I67O, l600

og 1510 cm-<1>(i nujol).

Eksempel 28

Dette stoff fås av l-amino-2-oxo-imidazolidin ' (1,2 vektdeler) og 5-metoksykarbonyl-furfural (1,8 vektdeler) i vandig metanol (1:1, 12 volumdeler) ved 20°C i 60 minutter.

Utbytte: 2,7 vektdeler.

Smp.= fra 88°C fastklebende (Kofler-benkfl.

2,6 vektdeler av ovennevnte (29«1) omtalte produkt silyleres på den i Eksempel 1.2 omtalte måte og omsettes deretter med fosgen (0,8 volumdeler).

Utbytte: 1,5 vektdeler.

Smp.= (råprodukt - inneholder ennu noe trietylamin-hydroklorid) = ca. 220°C under spaltning (Kofler-benk).

Dette penicillin får man av 0,87 vektdeler ampicillin-trihydrat når manpåden i Eksempel 1.3 omtalte måte omsetter med 0,65 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3-(5~metoksykarbonyl-furyliden-amino )-imidazolidin.

Utbytte: 0,5 vektdeler natrium-D-a-/^"( 2-0x0-3- (5-metoksykarbonyl-f uryliden-amino) -imidazolidin-l-yl/-karbonylamino^J - benzylpenicillin.

(3-lactaminnhold (bestemt jodometrisk) : Q0%.

Smp. = l85-210°G under spaltning (Kofler-benk).

IR-spektrum(karbonylområdet): 1770, I73O, I67O, 1605 og

1530cm"1(i nujol).

Eksempel 29.

29.1

Dette stoff fås av l-amino-2-oxo-imidazolidin (1,3 vektdeler) pg 5-etoksykarbonyl-furfural (2,6 vektdeler) i vandig metanol. Utbytte: ^, 1 vektdeler.

Smp.= (råprodukt)» 135-138°C.(Kofler-benk).

2,85 vektdeler av ovennevnte (30.I) omtalte produkt silyleres på den i Eksempel 1.2 omtalte måte (imidlertid dioksan som opp-løsningsmiddel) og omsettes deretter med fosgen (0,9 volumdeler) .

Utbytte: 1,1 vektdeler.

Smp.= 230-233°C (Kofler-benk) (Råprodukt).

Dette penicillin fås når man omsetter ampicillin-trihydrat (1,3 vektdeler) med l-klorkarbonyl-2oxo~3-(5~etoksykarbonyl-furyliden-amino)-imidazolidin (1,0 vektdeler) som omtalt i Eksempel 1.3* Utbytte': 0,8 vektdeler natrium-D-a-^/*(2-0x0-3-( 5~etoksykarbonyl-f uryliden-amino) -imidazolidin-l-yl7-karbonylamino^ -benzylpenicillin.

(3-lactaminnhold (jodometrisk bestemt): 92%.

(Stoffet inneholder ca. 6% av p-lactamringåpent produkt).

Smp. = ca. 220°C under spaltning (Kofler-benk).

IR-spektrum. (karbonylområdet): 1775, 1790, 174-0, 1675, l6l0,

og I52O-I54O cm"<1>(i nujol).

Penicillinet inneholder etter analyse og NMR-data ca. 4>3molekvivalenter vann og 0,l6 molekvivalenter natrium-2-etylhexanoat.

Dette ble det tatt hensyn til ved de følgende beregnede analysetall: Eksempel 30

Dette forprodukt får man når man oppløser l-amino-2-oxo-imidazolidin-hydroklorid (6,9 vektdeler) i 1 n natronlut (50 volumdeler), tilsetter 4- tert.-butyl-benzaldehyd (8,0 vektdeler) og omrører i 24 timer ved 20°C. Det utfelte produkt omkrystalliseres fra acetonitril.

Utbytte: 5,9 vektdeler. Smp.= 208°C (Kofler-benk).

Dette stoff fås på den i Eksempel 1.2 omtalte fremgangsmåte av det ovenfor (31-D omtalte produkt (5>5vektdeler), etter silylering med trietylklorsilan (4j4vektdeler) og etterføl-gende omsetning med fosgen (2,1 volumdeler) under anvendelse av dioksan som oppløsningsmiddel.

Stoffet inneholder dessuten noe trietylaminhydroklorid.

IR-spektrum(G0C1): l808 cm"<1>(nujol).

Dette penicillin fås når man bringer ampicillin-trihydrat

(2,2 vektdeler) på den i Eksempel 1.3 omtalte måte til omsetning, med l-klorkarbonyl-2-oxo-3-(4-tert.butyl-benzalimino)-imidazolidin (se ovenfor 2,0 vektdeler).

Utbytte: 2,7 vektdeler natrium-6-^D-a/l2-oxo-3/4-tert.butyl-benzalimino/ -imidazolidin-l-yl) -karbonylamino^-f enylacetamidcjf - penicillanat.

(3-lactaminnhold (jodometrisk): 83% (penicillinet inneholder ca.

10% av (3-lactamringåpent produkt)*

Smp.= fra ca. 240°C klebende, ved ca. 259°G mørk smelte som

videre fastgjøres på grunn av spaltning. NMR-signaler vedC = 2,15-2,8(10H), 4,4(1H), 4,4-4,65(8H),

(i CD^OD) 5,85(1H), 6,3(.bredt,4H), 8,45(3H),

8,52(3H) og 8,75 ppm (9H).

Av NMR-spektret viser det seg at stoffet inneholder ca. 1,8 molekvivalenter vann. Dette ble det tatt hensyn til ved de beregnede analysetall:

IR-spektrum (karbonylområdet): 1772, 1730, 1672, l6l0 og I515-I53O cm"1^ nujol).

Eksempel 31

Til fremstilling av dette cephalosporin bringes på den i Eksempel 1.3 og 1.6 omtalte måte cephaloglycin-dihydrat (1,5 vektdeler) og l-klorkarbonyl-2-oxo-3~(3-pyridyl-metyliden-amino) -imidazolidin (0,8 vektdeler) til omsetning. Etter fjerning av tetrahydrofuran og surgjøring til pH 1,5 faller den frie cephalosprorinsyre ut som i vann og eddikester uopp-løselig utfelling (0,-8 vektdeler, smp. fra ca. 200°C spaltning-inntil 260°C ingen klar smelte (Kofler-varmebenk), IR-bånd ved 1770, 1745, I675 og 1520-1550 cm"<1>(nujol)). Denne syre oppløses i dimetylformamid, 1,3 volumdeler av en ca. 1-molar natrium-2-etylhexanoat-oppløsning i metanolholdig eter tilsettes og cephalosporinets natriumsalt utfelles med eter.

Utbytte: 0,6 vektdeler 7-{d-cc-/"(2-oxo-3-/3-pyridyl-metyliden-amino/-imidazolodin-l-yl) -karbonylamino/-f enylacetamido^-3-acetoksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylsyre-natrium.

Smp.: ved påstrøing av det finpulveriserte stoff på Kofler varmebenk fra 242°C kort, klar smeltet, deretter med en gang spaltning og fastgjøring - ingen smelting inntil 260°C mer.

IR-spektrum (karbonylområdet): I77O(skulder, I76O, 1730, I67O,

I605 og 1530-1550 cm"<1>(i gujol).

Etter NMR-spektret inneholder stoffet ca. 5>5molekvivalenter vann og 0,26 molekvivalenter natrium-2-etylhexanoat. Dette ble det da tatt hensyn til i de følgende beregnede analysetall:

p-lactaminnhold: (bestemt jodometrisk) 82%.

Eksempel 32.

11,0 vektdeler 7-(D-a-amino-fenylacetamido)-3-hydroksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylsyre i 100 volumdeler 80%ig vandig THF og 6,1 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin omsettes som i Eksempel 1.6 og opparbeides. Man får 6,9 vektdeler natrium-7^D-a-/(2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-l-yl)-karbonylamino7-fenylacetamido^-3-hydroksymetyl-ceph-3-em-4-karboksylat med spaltningspunkt 215~220°C.

NMR(CD^OD): 7,80 (s,lH), 7,70(s,lH), 6,97(q,lH), 5,75(d,lH),

5,63(s,lH), 5,37(overlagret av de utvekslbare protoner), 4,40(s,2H), 3,95(s,bredt,4H), C-2-protonene er overlagret av oppløsningsmiddeltopp di,.

Eksempel 33

7,5 vektdeler rJ-(D-a-amino-f enylacetamido)- 3- J"{ 3-metyl-thia-diazol-5-yl)-thiometyl/-ceph-3-em-4-katboksylsyre i 100 volumdeler 80%ig vandig THF og 6,1 vektdeler l-klorkarbonyl-2-oxo-3~furylidenamino-imidazolidin omsettes som i Eksempel 1.6 og opparbeides.

Man får 5,2 vektdeler nagrium-7-£p-a/(2-0x0-3-furylidenamino-imidazolidin-l-yl)-karbonylaminqj-fenylacet-amid J -3~/{ 3-metyl-thiadiazol-5-yl) -thiometyl_7-ceph-3-em-4-karboksylat med spaltningspunkt 210-215°C

iR(KBr): 176O, I72O, l660, 1595, 1525, 1475, 1410, 1275, 1230 cm"<1>'

NMR(CD^OD): 7,70(s,lH), 7,64(d,lH), 7,33(m,5H), 6,86(d,lH),

6,50(dd,lH),5,65(d,lH), 5,55(s,lH), 4,90(d,lH), 4,02(pseudo-q,2H) , 3,85(s,bredt,4H), 4',3(overlagret av oppløsningsmiddeltopp), 2,52(s,3H)<S .

Eksempel 34

5,0 vektdeler 7-(D-a-amino-fenylacetamido)-3-/11-metyl-tetrazol-5-yl)-thiometyl/-ceph-3-em-4-karboksylsyre i 100 volumdeler 80%ig vandig THF og 6,1 vektdeler 1-klorkarbonyl-2-oxo-3~furylidenamino-imidazolidin omsettes som i Eksempel' 1.6 og opparbeid-es. Man får 3,2 vektdeler natrium-7-{D-a^"( 2-oxo-3-furylidenamino-imidazolidin-l-yl)-karbonylaminqj-fenyl-acetamidcJ-3-£(l-metyl-tetrazol-5-y<l>) -thiometyl7-ceph-3-em-4-karboksylat med spaltningspunkt 210-220°C.

IR(KBr): I76O, 1720, l660, l6l0, 1520, 1475, 1410, 1230 cm"1.

NMR( CD^OD) : 7,73(s,lH), 7,63(d,lH), 7,38.(m,5H), §,88(d,lH),

6,54(q,lH), 5.67(d,lH), 5.56(s,lH), 4,9(overlagret av utvekslbare protoner), 4,32(s,2H), 3,95(s,3H), 3j85(s,bredt, 4H), 3,45(overlagret av oppløsnings-middeltopp)^ .

Eksempel 35.

8,0 vektdeler 7-(D-a-amino-fenylacetamido)~3~Z(5-trifluor-meyl-1,3,4~thiadiazol-2-yl)-thiomety^7-ceph-3-em-4-karboksylsyre i 100 volumdeler 80%ig vandig THF og 6,1 vektdeler 1-klor-

karbonyl-2-oxp-3_furylidenamino-imidazolidin omsettes som i Eksempel 1.6 og opparbeides.

Man får 7,8 vektdeler natrium-7-{p-a-/"( 2-0x0-3-f urylidenamino-imidazolidin-l-yl) -karbonylaminoj^-f enylacetamido^-,/^ 5-trif luormetyl-1.3 • 4--thiadiazol-2-yl) -thio-mety]a7-ceph-3-em-4-karboksylat med spaltningspunkt 220°C med et p-lactaminnhold på jGfo.

IR(parafinolje): Karbonylområdet: 1765, 1720, l660, l600,

1530 cm<*1>.

Claims

1. p-lactamantibiotika med formel I

hvor R betyr hydrogen eller metoksy, Z betyr gruppene

R 1 og R ? er like eller forskjellige og betyr hydrogen, even tuelt substituert alkyl eller alkenyl, eventuelt substituert cykloalkyl, cykloalkenyl og cykloalkadienyl, evrietuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heterocyklyl, karboksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, cyano, nitro, laverealkylkarbonyl, -CONHg, -CONHCH^ , -CON(GH3 )2 å S02NH2,-S02-NHGH3 eller -S02 -N(CH3 )2 og 12 R og R kan sammen med karbonatomet, hvortil de er bundet danne en 3" til 7~ leddet mettet eller umettet karbocyklisk eller heterocyklisk ring som kan være substituert;

B betyr eventuelt substituert fenyl, betyr videre cyklohexenyl eller cyklohexadienyl; I betyr S, 0, SO, S02 eller -CH2~ Y betyr gruppene

hvori karbonatomer.som har karboksylgruppen er bundet til nitrogenatom og (3-lactamringen og T betyr hydrogen, alkyl-CO-0, pyridinium, amino pyridinium, karbamoyloksy, azido, cyano,. hydroksy, gruppen -S-fenyl, som kan være substituert eller gruppen -S-Het, hvori Het .betyr en eventuelt substituert heterocyklisk 5- eller 6-leddet ring, idet disse forbindelser med Formel I med hensyn til chiralitets-sentret kan foreligge i de to mulige R- og S-konfigurasjoner, såvel som blandinger av de herav resulterende diastereomere, og idet forbindelse med formel I, hvis Z betyr gruppen

og R og R er forskjellige med hensyn til iminogruppen, kan foreligge såvel i syn-form som også i anti-form, og idet disse forbindelser med formel I også kan foreligge i de forskjellige hydratformer, og de ikke-toxiske farmasøytiske tålbare salter av disse forbindelser med formel I.2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R betyr hydrogen, Z betyr gruppene

hvori R1 betyr hydrogen og R betyr eventuelt halogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, nitro, cyano, alkylsulfonyl med 1 til 4 karbonatomer el-ler CH^ OOC- substituert fenyl eller eventuelt med halogen, NOg, alkyl eller alkoksykarbo-n.yl med 1 til 4 karbonatomer eller CH^ COOCHg-substituert furyl eller thienyl eller pyridyl, og A betyr -CHg-CHg- og B betyr fenyl, hydroksyfenyl eller cyklohexadienyl og Y betyr gruppene

idet T betyr hydrogen, -O-CO-CH^ , hydroksyl, eller even tuelt med alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller CF^ substituert thiadiazolylthio eller tetrazolylthio og C foreligger i D- = R-konfigurasjon. J3» Forbindelse med formel

4 Forbindelse med formel 5. Forbindelse med formel 6. Forbindelse med formel 7« Forbindelse med formel 8. Forbindelse med formel 9. Forbindelse med formel 10. Forbindelse med formel 11. Forbindelse med formel 12. Forbindelse med formel 13. Forbindelse med formel 14. Forbindelse med formel 15. Forbindelse med formel l6. Forbindelse med formel 17. Forbindelse med formel l8. Forbindelse med formel

19. Forbindelse med formel

20. Forbindelse med formel

21. Forbindelse med formel

22. Forbindelse med formel

23. Forbindelse med formel 1 24. Forbindelse med formel 25. Forbindelse med formel 26. Forbindelse med formel 27. Forbindelse med formel

28. Ikke-toxiske farmasøytiske tålbare salter av forbindelsen ifølge krav 2 til 27- 29. Natriumsalter av forbindelsen ifølge krav 1 til 27. 30. Fremgangsmåte til fremstilling av/(3-lactamanti- biotika med formel I

hvori R betyr hydrogen eller metoksy Z.betyr gruppene 1 2 hvori R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen, eventuelt substituert alkyl eller alkenyl, eventuelt substituert cykloalkyl, cykloalkenyl og cykloalkadienyl, eventuelt substituert aralkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heterocyklyl, karboksy, metoksykarbonyl, etpksy-karbonyl, cyano, nitro, laverealkyl-karbonyl, -CONHCH^ , -CON(CH3 )2 , -SOgNHg, -SOg-NHCH^ eller S02 N(GH3 )2 og R 1 og R 2 kan sammen med karbonatomet, hvortil de er bundet danne en 3~ til 7~ leddet mettet eller umettet karbocyklisk eller heterocyklisk ring, som kan være substituert A betyr -CHg-CHg-, -CHg-CHg-CHg- eller

B betyr eventuelt substituert fenyl, videre cyklo hexenyl eller cyklohexadienyl, X betyr S, 0, S02 eller -CHg- og Y betyr gruppene

hvori karbonatomet som har karboksylgruppen, er bundet til nitrogenatom av (3-lactamringen og T betyr hydrogen, alkyl-COåO-, pyridinium, amino pyridinium, karbamoyloksy, azido, cyano, hydroksy, gruppe -S-fenyl, som kan være substituert eller gruppen -S-Het, hvori Het betyr en eventuelt substituert heterocyklisk 5- eller 6-leddet ring, idet disse forbindelser med formel I med hensyn til chiralitets-sentret ^ kan foreligge i de to mulige R- og S-konfigurasjoner, såvel som blandinger av•de herav resulterende diastereomere, og idet forbindelsen med formel I, hvis Z betyr gruppen 1 2 og R og R er forskjellige med hensyn til iminogruppen, kan foreligge såvel i syn-formen som også i anti-formen, og idet disse forbindelser med formel I også kan foreligge i de forskjellige hydratformer, og de ikke-toxiske, farmasøytisk tålbare salter av disse forbindelser, karakterisert ved at forbindelse med formel II

hvor _v R, B, C, X og Y har ovennevnte betydning og deres salter, omsettes med forbindelse med formel III

hvor Z og A har ovennevnte betydning og r W betyr halogen,azid eller en annen nukleofug av gangsgruppe i nærvær av et oppløsningsmiddel og evnetuelt et syrebindef-? ,.-f c middel ved temperaturer fra (ca/. -20°C til føa}. +50°C, og de dannede (3-lactam-antibiotika overføres eventuelt i deres ikke-toxiske, farmasøytisk tålbare salter eller av de dannede salter fremstilles de frie syrer. 31. Legemiddel, karakterisert ved et innhold av minst ett (3-lactamantibiotikum ifølge krav 1 til 29. 32. Fremgangsmåte til fremstilling av legemiddel, karakterisert ved at man sammen blander (3-lactamantibiotika ifølge kravene 1 til 29 med inerte, ikke- toxiske farmasøytiske egnede bærestoffer. 33' Fremgangsmåte til hindring eller behandling av bakterielle sykdommer, karakterisert ved at man i behovstilfelle appliserer p-lactam-antibiotika ifølge kravene 1 til 29, til mennesker eller dyr. 34. Anvendelse av forbindelsen ifølge krav 1 til 29, til akselerering av vekst, og til befordring av forutnyttelse hos dyr. 35. Dyrefor og premiks, inneholdende minst en forbindelse ifølge krav 1 til 29-