CN111995663B - 一种含有N-氨基咪唑烷-2-酮结构的Ang-（1-7）多肽类似物 - Google Patents

一种含有N-氨基咪唑烷-2-酮结构的Ang-（1-7）多肽类似物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有N‑氨基咪唑烷‑2‑酮结构的Ang‑(1‑7)多肽类似物，具有下列通式：A1‑A2‑A3‑A4‑A5‑A6，其中，A1‑A6中至少有一个为N‑氨基咪唑烷‑2‑酮‑4‑甲酸或其衍生物通过形成酰胺键与相邻氨基酸连接。同时，本发明还公开了一种含有N‑氨基咪唑烷‑2‑酮结构的Ang‑(1‑7)多肽类似物的制备方法及其应用。本发明以新颖、绿色、高效的方法得到了上述含有N‑氨基咪唑烷‑2‑酮结构的Ang‑(1‑7)类似物，与其线性对应物相比，表现出较强的抗蛋白酶水解。并经过初步活性测试，该类化合物具有抗癌和抗炎活性，具有广泛的药物开发前景。

Description

一种含有N-氨基咪唑烷-2-酮结构的Ang-(1-7)多肽类似物
技术领域
本发明属于化学和药学领域，具体涉及一种含有N-氨基咪唑烷-2-酮结构的Ang-(1-7)多肽类似物。
背景技术
在肽类药物的开发中极其重要的一种方法是通过模拟其生物活性的构象。其中通过杂环可以对天然肽的折叠和功能化中起很重要的作用。在1980年，Freidinger和Veber证明了α-氨基内酰胺(Agl)在调控肽构象方面的能力并识别具有生物活性的构象异构体来增强其生物活性(Freidinger RM.J Med Chem 2003,46,5553–5566；Freidinger RM etal.Int J Pept Protein Res.1980,16,464–470；Freidinger RM et al.Science 1980,210,656–658)。
Freidinger-Veber内酰胺及其取代的类似物代表了一大类拟肽。Agl残基使肽主链易于形成β-转角的二级结构(Jamieson AG et al.J Am Chem Soc 2009,131,7917)，这种β-转角结构常参与生物活性肽与靶标蛋白分子的识别之中(Loughlin WA et al.ChemRev2010,110,PR32；Loughlin WA et al.Chem Rev 2004,104,6085)。除此之外，当多肽主链中的一个或多个氨基酸的α-碳原子被氮原子取代形成的氮杂肽也易形成β-转角结构(Proulx C et al.Future Med Chem 2011,3,1139)。因为氮杂肽的氨基脲结构中脲的部分的平面性而使ψ-二面角刚性化，再加上肼上的氮孤对电子的排斥作用而使φ-二面角刚性化(Lee HJ et al.J Am Chem Soc 2002,124,11881)。氨基内酰胺和氮杂残基通过构象限制，减少折叠成活性构象异构体所需的熵损失来改善受体亲和力(Liskamp RMJ etal.ChemBioChem 2011,12:1626；Perdih A et al.Curr Med Chem 2006,13,1525；BoutardN et al.J Pept Sci 2011,17,288)。通过将氨基内酰胺和氮杂多肽的两种属性融合，可以形成含有N-氨基咪唑啉2-酮(Nai)和N-氨基咪唑烷-2-酮(Aid)结构的多肽类似物(Doan NDet al.Org Lett 2014,16,2232；Proulx C et al.Org Lett 2012,14:4552)，所得的N-氨基咪唑烷酮环状结构进一步约束多肽的构象。通过Agl和Aza结构单元的属性组合到单个分子结构单元中，利用几何结构和电子约束来限制围绕多肽骨架的φ-，ψ-和ω-二面角的旋转，因此有利于β-turn二级结构。使用X射线晶体学和NMR光谱分析，显示Nai和Aid残基主要采用II型β-转角和γ-转角(Proulx C et al.Biopolymers 2014,102:7；Bourguet CB etal.Biopolymers 2008,90,824)。所以含有N-氨基咪唑烷-2-酮的多肽药物开发具有很大的潜力。但N-氨基-咪唑烷-2-酮(Aid)肽类似物的合成需要通过保护的氮杂甘氨酰胺残基与二溴乙烷在强碱(NEt4OH)条件下进行烷基化而得到，在强碱性的条件下可能氨基酸残基导致外消旋和水解，特别是在酯基作为多肽C端的情况下，限制了该方法在固相合成树脂上的使用。
血管紧张素-(1-7)[Ang-(1-7)]是由7个氨基酸(Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7)所组成的内源性多肽激素。Ang-(1-7)在体内具有多种有益功能，如心脏保护作用，血管舒张，抗增殖，抗炎和抗纤维化等(Marcus,Y et al.Diabetes 2013,62,1121–1130；Passos-Silva et al.A.Clin.Sci.2013,124,443–56；Jiang M et al.Dev CompImmunol2019,92,291-298.)，因此Ang-(1-7)被认为是治疗许多疾病的理想药物，并且一直在进行临床试验(Rodgers,K et al.Cancer Chemoth Pharm 2006,57,559–568；Petty,Wet al.Clin Cancer Res 2009,15,7398–7404)。但是Ang-(1-7)在体内容易被血管紧张素转换酶(ACE)和二肽基肽酶3(DPP3)在内的蛋白酶快速代谢(Chappell,M.C.etal.Hypertension 1998,31(1),362-367；Chappell,M.C.et al.Peptides 2016,83,29-37)，从而限制了其在药物开发中的应用。通过插入非天然氨基酸(Wester,A et al.AminoAcids2017,49,1733–1742；Balingit,P et al.Wound Repair Regen 2012,20,482–490.)或用硫醚进行环化(Kluskens,L et al.Pharmacol Exp Ther 2009,328,849–854.)，Ang-(1-7)类似物被证明具有增加的蛋白酶稳定性，从而可以提高其治疗潜力。故此本专利通过引入Aid结构单元进一步限制构型，从而提高其在蛋白酶中的稳定性，并进一步提高其在抗炎和抗肿瘤方面的活性。
发明内容
针对上述现有技术中存在的不足之处，本发明提供了一种含有N-氨基咪唑烷-2-酮结构的Ang-(1-7)多肽类似物，同时，本发明还提供一种含有N-氨基咪唑烷-2-酮结构的Ang-(1-7)多肽类似物的制备方法及其应用。
为了解决上述技术问题，本发明采用了如下技术方案：
一种含有N-氨基咪唑烷-2-酮结构的Ang-(1-7)多肽类似物，具有下列通式：
Al-A2-A3-A4-A5-A6
其中：
A1，A2，A3，A4，A5及A6为氨基酸或其衍生物，通过酰胺键形成多肽；
A1为N端氨基酸残基，A6为C端氨基酸，A6末端为羧基或酰胺；
A1选自天冬氨酸、精氨酸、谷氨酸、非天然酸性氨基酸、1-氨基咪唑烷-2-酮-4-甲酸及其衍生物构成的组中；
A2选自精氨酸、缬氨酸、组氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、非天然碱性氨基酸、1-氨基咪唑烷-2-酮-4-甲酸及其衍生物构成的组中；
A3选自缬氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、非天然烷基氨基酸、芳基氨基酸、1-氨基咪唑烷-2-酮-4-甲酸及其衍生物构成的组中；
A4选自酪氨酸、异亮氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、非天然芳基氨基酸、1-氨基咪唑烷-2-酮-4-甲酸及其衍生物构成的组中；
A5选自异亮氨酸、组氨酸、缬氨酸、亮氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、非天然烷基氨基酸、非天然芳基氨基酸、1-氨基咪唑烷-2-酮-4-甲酸及其衍生物构成的组中；
A6选自组氨酸、脯氨酸、精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、非天然碱性氨基酸、1-氨基-咪唑烷-2酮-4-甲酸及其衍生物构成的组中；
其中，A1-A6中至少有一个为1-氨基咪唑烷-2-酮-4-甲酸及其衍生物。
作为本发明的一种优选方案，所述1-氨基咪唑烷-2-酮-4-甲酸衍生物的结构如下：
其中，R选自氢原子、烷基、芳基、杂芳基、芳基取代烷基、杂芳基取代烷基或环烷基取代烷基。
一种含有N-氨基咪唑烷-2-酮结构的Ang-(1-7)多肽类似物的制备方法，制备路线如图1所示，该方法包括如下步骤：
(1)制备寡肽固相树脂：通过标准的固相合成方法在将目标寡肽负载在Rink AM树脂上；
(2)制备化合物Ⅲ：以单取代或多取代苄基腙Ⅰ为原料和DSC反应生成化合物Ⅱ，化合物Ⅱ与寡肽固相树脂反应生成化合物Ⅲ；
(3)制备化合物Ⅳ：化合物Ⅲ通过Mitsunobu反应生成化合物Ⅳ；
(4)制备化合物Ⅴ：化合物Ⅳ进行胺解反应生成化合物Ⅴ；
(5)制备Ⅵ：化合物Ⅴ通过标准固相合成方法合成制备化合物。
一种药物组合物，包含上述所述的Ang-(1-7)的N-氨基咪唑烷-2-酮类似物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
作为本发明的一种优选方案，该药物组合物在制备抗癌和抗炎药物中的应用。
与现有技术相比，本发明的技术效果是：
1、本发明提供了一种结构新颖含有N-氨基咪唑烷-2-酮结构的Ang-(1-7)类似物，与其线性对应物相比，表现出较强的蛋白水解抗性。并经过初步测试发现，所述的N-氨基咪唑烷-2-酮结构的Ang-(1-7)类似物具有较好的抗癌活性和抗炎作用，具有潜在的药用价值。
2、本发明以新颖、绿色、高效的方法得到了N-氨基咪唑烷-2-酮结构的Ang-(1-7)类似物，通过使用Mitsunobu反应合成N-氨基咪唑烷-2-酮类似物避免了传统方法四丁基氢氧化铵和卤代烃的使用。
3、本发明提供了一种具有4位酰基取代的N-氨基-咪唑烷-2-酮的合成方法，并证明此方法可以用于活性多肽的固相合成。
附图说明
图1为一种含有N-氨基咪唑烷-2-酮结构的Ang-(1-7)多肽类似物的制备路线图；
图2为N-氨基咪唑烷-2-酮类似物DC-10a的制备路线图；
图3为N-氨基咪唑烷-2-酮类似物DC-10b的制备路线图；
图4为N-氨基咪唑烷-2-酮类似物DC-10c的制备路线图；
图5为N-氨基咪唑烷-2-酮类似物DC-10d的制备路线图；
图6为N-氨基咪唑烷-2-酮类似物DC-10e的制备路线图；
图7为N-氨基咪唑烷-2-酮类似物DC-10f的制备路线图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细地描述。
下述实施例中，部分物质的全称或相应的中文名称如下：
PBu3：三丁基膦
DSC：N，N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯
DTBAD：偶氮二甲酸二叔丁酯
DIEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DCM：二氯甲烷
THF：四氢呋喃
MeOH：甲醇
BTC：三光气
实例1：N-氨基咪唑烷-2-酮类似物DC-10a的制备
制备路线如图2所示：
1.制备寡肽固相树脂：Rink AM树脂(负载量约为:0.67mmol/g，每肽的起始树脂量为:299mg)，通过标准的固相合成方法将NH2-Ser-OH负载在Rink AM树脂。
2.制备缩氨基脲DC-5a:将DSC(205.4mg，0.8mmol)溶解在3.2mL DMF/DCM(1:1，v/v)中的溶液。然后将(E)-(2-硝基苄基)腙(132.2mg，0.8mmol)溶解在1mL DCM中后加入，然后在室温下搅拌2小时后将母液转移至负载了NH2-Ser-OH的树脂中(～299mg,0.2mmol)。然后加入DIEA(206.5μL，1.2mmol)并在摇床上振摇12小时。反应完全后，依次用DMF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)，THF(3×10mL)和DCM(3×10mL)洗涤树脂。通过LC-MS分析树脂样品，显示完全偶联并且具有良好纯度。
3.制备DC-6a:向圆底烧瓶中加入DTBAD(230.2mg，1mmol)，THF(4mL)后冷却至0℃(冰浴)。冷却后加入三丁基膦(250.0μL，1mmol)，将混合物搅拌10分钟，后加入到树脂DC-5a中(～299mg,0.2mmol)，并在摇床上振摇5小时。反应完全后，依次用DMF(3×10mL)，THF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)和DCM(3×10mL)洗涤树脂。
4.制备DC-7a:DC-6a(～299mg,0.2mmol)在DCM中溶胀后抽干加入H2O(4mL)和DCM(4mL)并依次加入连二亚硫酸钠(696.4mg，4mmol)，碳酸钾(774.0mg，5.6mmol)和TBAHS(135.8mg，0.4mmol)室温下振摇2小时后依次用DMF(3×10mL)，THF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)和DCM(3×10mL)进行洗涤。
5.制备DC-8a:将NH2OH.HCl(278.0mg，4mmol)和间苯二胺(432.6mg，4mmol)在EtOH溶液(5.3mL)溶清后转移至7(～299mg,0.2mmol)，并在60℃下超声反应12小时。反应完全后将树脂用10％DIEA:DMF(3×10mL)，DCM-H2O(1:1，v/v)，DMF(3×10mL)，THF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)和DCM(3×10mL)。
6.制备DC-9a:将Fmoc-Ile-OH(353.4mg，1mmol)加入6mL DCM中溶清后加入BTC(99.1mg，0.33mmol)，随后在通风橱里面加入2,4,6-三甲基吡啶(684.0μL，4.6mmol)，搅拌5分钟进行预活化，然后转移至树脂DC-8a中(～299mg,0.2mmol)，振摇12小时。反应完全后依次用DMF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)，THF(3×10mL)和DCM(3×10mL)洗涤树脂。通过LC-MS分析样品若显示偶联不完全，则重复偶联12小时。
7.制备DC-10a:通过标准固相合成方法合成制备化合物DC-10a，随后通过制备型RP-HPLC纯化肽，并通过LC-MS确定产物纯度。使用Phenomenex Aeris TM C18柱(孔径:粒径:4μm；150×4.6mm)以0.5mL/min的流速和5-40％的乙腈梯度洗脱15分钟后测定粗肽的纯度15％。制备得到DC-10a，产率：6％，纯度：98％。
DC-10a的高分辨质谱结果如下：HRMS m/z calcd for C34H55N12O10[M+H]+791.41586,found791.41461。
实施例2：N-氨基咪唑烷-2-酮类似物DC-10b的制备
制备路线如图3所示：
1.制备寡肽固相树脂：Rink AM树脂(负载量约为:0.67mmol/g，每肽的起始树脂量为:299mg)，通过标准的固相合成方法将NH2-Ser-Pro-OH负载在Rink AM树脂。
2.制备缩氨基脲DC-5b:将DSC(205.4mg，0.8mmol)溶解在3.2mL DMF/DCM(1:1，v/v)中的溶液。然后将(E)-(2-硝基苄基)腙(132.2mg，0.8mmol)溶解在1mL DCM中后加入，然后在室温下搅拌2小时后将母液转移至负载了NH2-Ser-Pro-OH的树脂中(～299mg,0.2mmol)。然后加入DIEA(206.5μL，1.2mmol)并在摇床上振摇12小时。反应完全后，依次用DMF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)，THF(3×10mL)和DCM(3×10mL)洗涤树脂。通过LC-MS分析树脂样品，显示完全偶联并且具有良好纯度。
3.制备DC-6b:向圆底烧瓶中加入DTBAD(230.2mg，1mmol)，THF(4mL)后冷却至0℃(冰浴)。冷却后加入三丁基膦(250.0μL，1mmol)，将混合物搅拌10分钟，后加入到树脂DC-5b中(～299mg,0.2mmol)。并在摇床上振摇5小时。反应完全后，依次用DMF(3×10mL)，THF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)和DCM(3×10mL)洗涤树脂。
4.制备DC-7b:DC-6b(～299mg,0.2mmol)在DCM中溶胀后抽干加入H2O(4mL)和DCM(4mL)并依次加入连二亚硫酸钠(696.4mg，4mmol)，碳酸钾(774.0mg，5.6mmol)和TBAHS(135.8mg，0.4mmol)室温下振摇2小时后依次用DMF(3×10mL)，THF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)和DCM(3×10mL)进行洗涤。
5.制备DC-8b:将NH2OH.HCl(278.0mg，4mmol)和间苯二胺(432.6mg，4mmol)在EtOH溶液(5.3mL)溶清后转移至DC-7b(～299mg,0.2mmol)，并在60℃下超声反应12小时。反应完全后将树脂用10％DIEA:DMF(3×10mL)，DCM-H2O(1:1，v/v)，DMF(3×10mL)，THF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)和DCM(3×10mL)。
6.制备DC-9b:将Fmoc-Tyr(OtBu)-OH(411.5mg，1mmol)加入6mL DCM中溶清后加入BTC(99.1mg，0.33mmol)，随后在通风橱里面加入2,4,6-三甲基吡啶(684.0μL，4.6mmol)，搅拌5分钟进行预活化，然后转移至树脂DC-8b中(～299mg,0.2mmol)，振摇12小时。反应完全后依次用DMF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)，THF(3×10mL)和DCM(3×10mL)洗涤树脂。通过LC-MS分析样品若显示偶联不完全，则重复偶联12小时。
7.制备DC-10b:通过标准固相合成方法合成制备化合物DC-10b，随后通过制备型RP-HPLC纯化肽，并通过LC-MS确定产物纯度。使用Phenomenex Aeris TM C18柱(孔径:粒径:4μm；150×4.6mm)以0.5mL/min的流速和5-40％的乙腈梯度洗脱15分钟后测定粗肽的纯度38％。制备得到DC-10b，产率：18％，纯度：98％。
DC-10b的高分辨质谱结果如下：HRMS m/z calcd for C33H51N12O10[M+H]+775.38456,found775.38422。
实施例3：N-氨基咪唑烷-2-酮类似物DC-10c的制备
制备路线如图4所示：
1.制备寡肽固相树脂：Rink AM树脂(负载量约为:0.67mmol/g，每肽的起始树脂量为:299mg)，通过标准的固相合成方法将NH2-Ser-His(Trt)-Pro-OH负载在Rink AM树脂。
2.制备缩氨基脲DC-5c:将DSC(205.4mg，0.8mmol)溶解在3.2mL DMF/DCM(1:1，v/v)中的溶液。然后将(E)-(2-硝基苄基)腙(132.2mg，0.8mmol)溶解在1mL DCM中后加入，然后在室温下搅拌2小时后将母液转移至负载了NH2-Ser-His(Trt)-Pro-OH的树脂中(～299mg,0.2mmol)。然后加入DIEA(206.5μL，1.2mmol)并在摇床上振摇12小时。反应完全后，依次用DMF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)，THF(3×10mL)和DCM(3×10mL)洗涤树脂。通过LC-MS分析树脂样品，显示完全偶联并且具有良好纯度。
3.制备DC-6c:向圆底烧瓶中加入DTBAD(230.2mg，1mmol)，THF(4mL)后冷却至0℃(冰浴)。冷却后加入三丁基膦(250.0μL，1mmol)，将混合物搅拌10分钟，后加入到树脂DC-5c中(～299mg,0.2mmol)。并在摇床上振摇5小时。反应完全后，依次用DMF(3×10mL)，THF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)和DCM(3×10mL)洗涤树脂。
4.制备DC-7c:DC-6c(～299mg,0.2mmol)在DCM中溶胀后抽干加入H2O(4mL)和DCM(4mL)并依次加入连二亚硫酸钠(696.4mg，4mmol)，碳酸钾(774.0mg，5.6mmol)和TBAHS(135.8mg，0.4mmol)室温下振摇2小时后依次用DMF(3×10mL)，THF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)和DCM(3×10mL)进行洗涤。
5.制备DC-8c:将NH2OH.HCl(278.0mg，4mmol)和间苯二胺(432.6mg，4mmol)在EtOH溶液(5.3mL)溶清后转移至DC-7c(～299mg,0.2mmol)，并在60℃下超声反应12小时。反应完全后将树脂用10％DIEA:DMF(3×10mL)，DCM-H2O(1:1，v/v)，DMF(3×10mL)，THF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)和DCM(3×10mL)。
6.制备DC-9c:将Fmoc-Val-OH(339.4mg，1mmol)加入6mL DCM中溶清后加入BTC(99.1mg，0.33mmol)，随后在通风橱里面加入2,4,6-三甲基吡啶(684.0μL，4.6mmol)，搅拌5分钟进行预活化，然后转移至树脂DC-8c中(～299mg,0.2mmol)，振摇12小时。反应完全后依次用DMF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)，THF(3×10mL)和DCM(3×10mL)洗涤树脂。通过LC-MS分析样品若显示偶联不完全，则重复偶联12小时。
7.制备DC-10c:通过标准固相合成方法合成制备化合物DC-10c，随后通过制备型RP-HPLC纯化肽，并通过LC-MS确定产物纯度。使用Phenomenex Aeris TM C18柱(孔径:粒径:4μm；150×4.6mm)以0.5mL/min的流速和5-40％的乙腈梯度洗脱15分钟后测定粗肽的纯度31％。制备得到DC-10c，产率：15％，纯度：95％。
DC-10c的高分辨质谱结果如下：HRMS m/z calcd for C30H49N14O9[M+H]+749.38015,found749.37920。
实施例4：N-氨基咪唑烷-2-酮类似物DC-10d的制备
制备路线如图5所示：
1.制备寡肽固相树脂：Rink AM树脂(负载量约为:0.67mmol/g，每肽的起始树脂量为:299mg)，通过标准的固相合成方法将NH2-Ser-Ile-His(Trt)-Pro-OH负载在Rink AM树脂。
2.制备缩氨基脲DC-5d:将DSC(205.4mg，0.8mmol)溶解在3.2mL DMF/DCM(1:1，v/v)中的溶液。然后将(E)-(2-硝基苄基)腙(132.2mg，0.8mmol)溶解在1mL DCM中后加入，然后在室温下搅拌2小时后将母液转移至负载了NH2-Ser-Ile-His(Trt)-Pro-OH的树脂中(～299mg,0.2mmol)。然后加入DIEA(206.5μL，1.2mmol)并在摇床上振摇12小时。反应完全后，依次用DMF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)，THF(3×10mL)和DCM(3×10mL)洗涤树脂。通过LC-MS分析树脂样品，显示完全偶联并且具有良好纯度。
3.制备DC-6d:向圆底烧瓶中加入DTBAD(230.2mg，1mmol)，THF(4mL)后冷却至0℃(冰浴)。冷却后加入三丁基膦(250.0μL，1mmol)，将混合物搅拌10分钟，后加入到树脂DC-5d中(～299mg,0.2mmol)。并在摇床上振摇5小时。反应完全后，依次用DMF(3×10mL)，THF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)和DCM(3×10mL)洗涤树脂。
4.制备DC-7d:DC-6d(～299mg,0.2mmol)在DCM中溶胀后抽干加入H2O(4mL)和DCM(4mL)并依次加入连二亚硫酸钠(696.4mg，4mmol)，碳酸钾(774.0mg，5.6mmol)和TBAHS(135.8mg，0.4mmol)室温下振摇2小时后依次用DMF(3×10mL)，THF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)和DCM(3×10mL)进行洗涤。
5.制备DC-8d:将NH2OH.HCl(278.0mg，4mmol)和间苯二胺(432.6mg，4mmol)在EtOH溶液(5.3mL)溶清后转移至DC-7b(～299mg,0.2mmol)，并在60℃下超声反应12小时。反应完全后将树脂用10％DIEA:DMF(3×10mL)，DCM-H2O(1:1，v/v)，DMF(3×10mL)，THF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)和DCM(3×10mL)。
6.制备DC-9d:将Fmoc-Asp(OtBu)-OH(411.5mg，1mmol)加入6mL DCM中溶清后加入BTC(99.1mg，0.33mmol)，随后在通风橱里面加入2,4,6-三甲基吡啶(684.0μL，4.6mmol)，搅拌5分钟进行预活化，然后转移至树脂DC-8d中(～299mg,0.2mmol)，振摇12小时。反应完全后依次用DMF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)，THF(3×10mL)和DCM(3×10mL)洗涤树脂。通过LC-MS分析样品若显示偶联不完全，则重复偶联12小时。
7.制备DC-10d:通过标准固相合成方法合成制备化合物DC-10d，随后通过制备型RP-HPLC纯化肽，并通过LC-MS确定产物纯度。使用Phenomenex Aeris TM C18柱(孔径:粒径:4μm；150×4.6mm)以0.5mL/min的流速和5-40％的乙腈梯度洗脱15分钟后测定粗肽的纯度35％。制备得到DC-10d，产率：12％，纯度：97％。
DC-10d的高分辨质谱结果如下：HRMS m/z calcd for C31H51N14O9[M+H]+763.39580,found763.39527。
实施例5：N-氨基咪唑烷-2-酮类似物DC-10e的制备
制备路线如图6所示：
1.制备寡肽固相树脂：Rink AM树脂(负载量约为:0.67mmol/g，每肽的起始树脂量为:299mg)，通过标准的固相合成方法将NH2-Ser-Tyr(OtBu)-Ile-His(Trt)-Pro-OH负载在Rink AM树脂。
2.制备缩氨基脲DC-5e:将DSC(205.4mg，0.8mmol)溶解在3.2mL DMF/DCM(1:1，v/v)中的溶液。然后将(E)-(2-硝基苄基)腙(132.2mg，0.8mmol)溶解在1mL DCM中后加入，然后在室温下搅拌2小时后将母液转移至负载了NH2-Ser-Tyr(OtBu)-Ile-His(Trt)-Pro-OH的树脂中(～299mg,0.2mmol)。然后加入DIEA(206.5μL，1.2mmol)并在摇床上振摇12小时。反应完全后，依次用DMF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)，THF(3×10mL)和DCM(3×10mL)洗涤树脂。通过LC-MS分析树脂样品，显示完全偶联并且具有良好纯度。
3.制备DC-6e:向圆底烧瓶中加入DTBAD(230.2mg，1mmol)，THF(4mL)后冷却至0℃(冰浴)。冷却后加入三丁基膦(250.0μL，1mmol)，将混合物搅拌10分钟，后加入到树脂DC-5e中(～299mg,0.2mmol)。并在摇床上振摇5小时。反应完全后，依次用DMF(3×10mL)，THF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)和DCM(3×10mL)洗涤树脂。
4.制备DC-7e:DC-6e(～299mg,0.2mmol)在DCM中溶胀后抽干加入H2O(4mL)和DCM(4mL)并依次加入连二亚硫酸钠(696.4mg，4mmol)，碳酸钾(774.0mg，5.6mmol)和TBAHS(135.8mg，0.4mmol)室温下振摇2小时后依次用DMF(3×10mL)，THF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)和DCM(3×10mL)进行洗涤。
5.制备DC-8e:将NH2OH.HCl(278.0mg，4mmol)和间苯二胺(432.6mg，4mmol)在EtOH溶液(5.3mL)溶清后转移至DC-7e(～299mg,0.2mmol)，并在60℃下超声反应12小时。反应完全后将树脂用10％DIEA:DMF(3×10mL)，DCM-H2O(1:1，v/v)，DMF(3×10mL)，THF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)和DCM(3×10mL)。
6.制备DC-9e:将Fmoc-Asp(OtBu)-OH(411.5mg，1mmol)加入6mL DCM中溶清后加入BTC(99.1mg，0.33mmol)，随后在通风橱里面加入2,4,6-三甲基吡啶(684.0μL，4.6mmol)，搅拌5分钟进行预活化，然后转移至树脂DC-8e中(～299mg,0.2mmol)，振摇12小时。反应完全后依次用DMF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)，THF(3×10mL)和DCM(3×10mL)洗涤树脂。通过LC-MS分析样品若显示偶联不完全，则重复偶联12小时。
7.制备DC-10e:通过标准固相合成方法合成制备化合物DC-10e，随后通过制备型RP-HPLC纯化肽，并通过LC-MS确定产物纯度。使用Phenomenex Aeris TM C18柱(孔径:粒径:4μm；150×4.6mm)以0.5mL/min的流速和5-40％的乙腈梯度洗脱15分钟后测定粗肽的纯度41％。制备得到DC-10e，产率：11％，纯度：100％。
DC-10e的高分辨质谱结果如下：HRMS m/z calcd for C34H48N11O10[M+H]+770.35801,found770.35705。
实施例6：N-氨基咪唑烷-2-酮类似物DC-10f的制备
制备路线如图7所示：
1.制备寡肽固相树脂：Rink AM树脂(负载量约为:0.67mmol/g，每肽的起始树脂量为:299mg)，通过标准的固相合成方法将NH2-Ser-Val-Tyr(OtBu)-Ile-His(Trt)-Pro-OH负载在Rink AM树脂。
2.制备缩氨基脲DC-5f:将DSC(205.4mg，0.8mmol)溶解在3.2mL DMF/DCM(1:1，v/v)中的溶液。然后将(E)-(2-硝基苄基)腙(132.2mg，0.8mmol)溶解在1mL DCM中后加入，然后在室温下搅拌2小时后将母液转移至负载了NH2-Ser-Val-Tyr(OtBu)-Ile-His(Trt)-Pro-OH的树脂中(～299mg,0.2mmol)。然后加入DIEA(206.5μL，1.2mmol)并在摇床上振摇12小时。反应完全后，依次用DMF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)，THF(3×10mL)和DCM(3×10mL)洗涤树脂。通过LC-MS分析树脂样品，显示完全偶联并且具有良好纯度。
3.制备DC-6f:向圆底烧瓶中加入DTBAD(230.2mg，1mmol)，THF(4mL)后冷却至0℃(冰浴)。冷却后加入三丁基膦(250.0μL，1mmol)，将混合物搅拌10分钟，后加入到树脂DC-5e中(～299mg,0.2mmol)。并在摇床上振摇5小时。反应完全后，依次用DMF(3×10mL)，THF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)和DCM(3×10mL)洗涤树脂。
4.制备DC-7f:DC-6f(～299mg,0.2mmol)在DCM中溶胀后抽干加入H2O(4mL)和DCM(4mL)并依次加入连二亚硫酸钠(696.4mg，4mmol)，碳酸钾(774.0mg，5.6mmol)和TBAHS(135.8mg，0.4mmol)室温下振摇2小时后依次用DMF(3×10mL)，THF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)和DCM(3×10mL)进行洗涤。
5.制备DC-8f:将NH2OH.HCl(278.0mg，4mmol)和间苯二胺(432.6mg，4mmol)在EtOH溶液(5.3mL)溶清后转移至DC-7f(～299mg,0.2mmol)，并在60℃下超声反应12小时。反应完全后将树脂用10％DIEA:DMF(3×10mL)，DCM-H2O(1:1，v/v)，DMF(3×10mL)，THF(3×10mL)，MeOH(3×10mL)和DCM(3×10mL)。
6.制备DC-10f:通过标准固相合成方法合成制备化合物DC-10f，随后通过制备型RP-HPLC纯化肽，并通过LC-MS确定产物纯度。使用Phenomenex Aeris TM C18柱(孔径:粒径:4μm；150×4.6mm)以0.5mL/min的流速和5-40％的乙腈梯度洗脱15分钟后测定粗肽的纯度31％。制备得到DC-10e，产率：12％，纯度：95％。
DC-10f的高分辨质谱结果如下：HRMS m/z calcd for C35H52N11O8[M+H]+754.39948,found754.39801。
实施例7：酶稳定性测试
将纯化的Ang-(1-7)及其类似物(500nmol)与人ACE酶(0.5μg，R&D Systems)或人DPP3酶(0.5μg，R&D Systems)在37℃下于0.1mL HEPES检测缓冲液(21mM HEPES，137mMNaCl，10mM KCl，6mM Glucose，0.4mM NaHPO4.12H2O，pH 7.4)中孵育。通过LC-MS，使用Phenomenex Aeris TM C18柱(孔径:粒径:4μm；150×4.6mm)以0.5mL/min的流速和5-40％的乙腈梯度洗脱15分钟后来评估多肽被ACE或DPP 3代谢的程度。
实验结果显示，Ang-(1-7)的N-氨基咪唑烷-2-酮类似物显示较强的抗酶水解能力。
表1 ACE酶水解Ang-(1-7)的N-氨基咪唑烷-2-酮类似物的测试结果
表2 DPP3酶水解Ang-(1-7)的N-氨基咪唑烷-2-酮类似物的测试结果
实施例8：抗肿瘤活性测试
为考察本发明新化合物的抗肿瘤活性，通过体外抗肿瘤药理试验初步评价新化合物对肿瘤生长抑制情况。采用新化合物处理肿瘤细胞的体外试验模型，MTT法测定肿瘤细胞增殖活性并比较筛选新化合物抗肿瘤活性，(所涉及的试剂及材料均可通过公开渠道获得，这属于本领域的公知常识)试验操作步骤包括：
(1)细胞培养
人纤维肉瘤细胞HT-1080、人肺腺癌细胞A549、小鼠乳腺癌细胞4T1使用含10％胎牛血清的RPMI1640或DMEM培养于37℃、5％CO2的细胞培养箱。
(2)药物配制
所有化合物现用现配，最高浓度为10mM/L。化合物用灭菌双蒸水配制完全溶解后经0.22μM无菌针头式过滤器过滤除菌，置于-20℃保存。给药时根据所需药物浓度，用无菌PBS倍比稀释使用。
(3)MTT法
取对数生长期的所需细胞，调整为适当浓度后接种于96孔培养板，每孔100μL(约2000个细胞)，分别置于37℃、5％CO2的条件下孵育12h。根据所需药物终浓度，用无菌PBS对最高浓度药物倍比稀释，再将配好的药物依次加入培养板各实验孔内，每孔10μL，使其终浓度10μM，每个浓度均设6个复孔。阴性对照组为等体积培养基中加入相同体积的PBS溶剂对照。给药后将96孔培养板置于37℃、5％CO2的条件下孵育24h。
MTT法测定细胞增殖活性：在96孔细胞培养板的每孔中加入20μL的5.0mg/mL MTT混匀，并置于37℃、5％CO2的条件下孵育4h，然后小心吸去培养液可见皿底蓝紫色沉淀物，每孔加入150μL的DMSO轻摇使沉淀溶解,使用酶标仪检测各孔A490值并计算抑制率，统计数据差异。
实验结果显示，Ang-(1-7)的N-氨基咪唑烷-2-酮类似物显示较明显的抗肿瘤活性，具有潜在药物用途。
表3 Ang-(1-7)的N-氨基咪唑烷-2-酮类似物活性测试结果
实施例9：抗炎活性测试
为考察本发明新化合物的抗炎活性，通过初步抗炎试验评价脂多糖所诱导炎症因子表达情况。采用脂多糖刺激小鼠巨噬细胞瘤细胞作为炎症细胞模型，qRT-PCR法检测炎症细胞因子IL-6、TNF-α表达水平来评价本发明新化合物的抗炎活性。(所涉及的试剂及材料均可通过公开渠道获得，这属于本领域的公知常识)试验操作步骤包括：
(1)细胞培养
小鼠巨噬细胞瘤细胞RAW264.7使用含10％胎牛血清的DMEM培养于37℃、5％CO2的细胞培养箱。
(2)药物配制
所有化合物现用现配，最高储存浓度为10mM/L。化合物用灭菌双蒸水配制完全溶解后经0.22μM无菌针头式过滤器过滤除菌，置于-20℃保存。给药时根据所需药物浓度，用无菌PBS倍比稀释使用。
(3)qRT-PCR法
取对数生长期的Raw264.7细胞，调整为适当浓度后接种入6孔细胞培养板，每孔1000μL(约1000000个细胞)，置于37℃、5％CO2的条件孵育12h。实验组每孔按照20ng/mL的终浓度加入脂多糖先孵育0.5h。0.5h后依次将药物加入培养板各实验孔内继续孵育，使其终浓度分别为100μM，每个浓度均设3个复孔。阴性对照为等体积培养基中加入相同体积的PBS溶剂对照。给药后将6孔培养板置于37℃、5％CO2的条件下孵育24h。
(一)提取总RNA
(1)用预温PBS轻轻洗去未贴壁细胞，每孔分别加入1mL Trizol，并用移液枪反复吹吸直至裂解液中无明显沉淀，再室温静置5min。
(2)向裂解液中加入200μL氯仿(Trizol的1/5体积量)，盖紧离心管盖，剧烈振荡15s，待其充分乳化(无分相现象)后，再室温静置5min。
(3)采用4℃12000g离心15min。从离心机中小心取出离心管，此时匀浆液分为三层：黄色有机相，中间层和上层无色水相，RNA主要在水相中。吸取上层水相转移至另一新1.5mL RNase-Free离心管中。
(4)向得到的水相中加入等体积异丙醇，上下颠倒离心管充分混匀后，在15～30℃下静置10min。
(5)采用4℃12000g离心10min。小心弃去上清，缓慢地沿离心管壁加入l mL 75％乙醇(DEPC水配制)，轻轻上下颠倒洗涤管壁沉淀。
(6)采用4℃12000g离心5min后小心弃去乙醇可见白色RNA沉淀。室温干燥沉淀2～5min，加入适量的RNase-free水溶解沉淀，待RNA沉淀完全溶解后于-80℃保存。
(7)取少量RNA溶液用TE稀释(1:100)后，紫外吸收法读取其在分光光度计260nm和280nm处的吸收值，测定RNA溶液浓度和纯度。RNA溶液的A260/A280的比值即为RNA纯度，比值范围1.8到2.1。RNA溶液浓度计算公式为：A260×稀释倍数×40ng/ul。
(二)合成cDNA
(1)在Microtube管中配制下列混合液。
(2)65℃保温5min后迅速在冰上急冷2min以上。
(3)离心数秒使模板RNA/引物等的混合液聚集于Microtube管中。
(4)在上述Microtube管中配制下列反转录反应液。
(5)30℃孵育10min，42℃孵育60min。
(6)70℃保温15min后冰上冷却，得到的cDNA溶液可直接用于2nd-Strand cDNA的合成或者PCR扩增等。
(三)Real-Time PCR反应
①按下列组成配制GAPDH、IL-6和TNF-α的PCR反应液，全量10μL。
②PCR反应条件如下：95℃-10min；94℃-30s；60℃-60s；72℃-45s；72℃-10min。40个循环，上机检测。读取数据，分析数据。
表4 Ang-(1-7)的N-氨基咪唑烷-2-酮类似物对LPS所诱导的Raw264.7细胞炎症因子IL-6、TNF-α表达测试结果
实验结果显示，Ang-(1-7)的N-氨基咪唑烷-2-酮类似物具有较好的抗炎活性，具有潜在药物用途。并且该药物还具有抗血管增生，抗高血压，抗纤维化和治疗冠状病毒等潜在的药物用途。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (4)

1.一种含有N-氨基咪唑烷-2-酮结构的Ang-(1-7)多肽类似物，其特征在于，结构如下：
2.权利要求1所述的含有N-氨基咪唑烷-2-酮结构的Ang-(1-7)多肽类似物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)制备寡肽固相树脂：通过标准的固相合成方法在将目标寡肽负载在Rink AM树脂上；
(2)制备化合物Ⅲ：以单取代或多取代苄基腙Ⅰ为原料和DSC反应生成化合物Ⅱ，化合物Ⅱ与寡肽固相树脂反应生成化合物Ⅲ，其中，单取代或多取代苄基腙Ⅰ为2-硝基苄基棕；
(3)制备化合物Ⅳ：化合物Ⅲ通过Mitsunobu反应生成化合物Ⅳ；
(4)制备化合物Ⅴ：化合物Ⅳ进行胺解反应生成化合物Ⅴ；
(5)制备Ⅵ：化合物Ⅴ通过标准固相合成方法合成制备化合物Ⅵ；
其中，所述方法的路线通式如下：
其中，R1为2-硝基，AAm表示氨基酸数为m的多肽，AAn表示氨基酸数为n的多肽。
3.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1所述的含有N-氨基咪唑烷-2-酮结构的Ang-(1-7)多肽类似物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
4.权利要求3所述的药物组合物在制备治疗纤维肉瘤、肺腺癌、乳腺癌药物中的应用。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4147693A (en) * 1974-11-28 1979-04-03 Bayer Aktiengesellschaft βLactam antibiotics and process for their use
CN101837127A (zh) * 2003-05-05 2010-09-22 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基和谷氨酸环化酶效应物的应用
CN109553658A (zh) * 2018-12-13 2019-04-02 重庆大学 Ang-（1-7）的氮杂多肽类似物、制备方法及应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2779949A1 (en) * 2012-06-05 2013-12-05 Universite De Montreal Peptidomimetics comprising n-amino cyclic urea residues and uses thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4147693A (en) * 1974-11-28 1979-04-03 Bayer Aktiengesellschaft βLactam antibiotics and process for their use
CN101837127A (zh) * 2003-05-05 2010-09-22 前体生物药物股份公司 谷氨酰胺酰基和谷氨酸环化酶效应物的应用
CN109553658A (zh) * 2018-12-13 2019-04-02 重庆大学 Ang-（1-7）的氮杂多肽类似物、制备方法及应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Synthesis and Biological Evaluation of N‑Aminoimidazolidin-2-one-Containing Angiotensin-(1−7) Peptidomimetics;Chuan Dai等;《Org. Lett.》;20201026;第8475-8479页 *
血管紧张素1-7改构体对A549细胞生长的抑制作用;郭瀚文等;《生物技术通讯》;20120530(第03期);第324-328页 *

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