Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowego B-laktamowego antybiotyku o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe metoksylowa, Z oznacza grupe o wzorze 6 lub o wzorze 7, w których to wzorach Rl i R2 ozna- 5 czaja takie same lub rózne podstawniki, jak atom wodoru, ewentualnie podstawiona grupe alkilowa lub alkenylowa, ewentualnie podstawiona grupe cykloalkilowa, cykloalkenylowa i cykloalkanodie- nylowa, ewentualnie podstawiona reszte aryloalki- la Iowa, ewentualnie podstawiona reszte arylowa, ewentualnie podstawiona reszte heterocykliczna, karboksylowa, metoksykarbonylowa, etoksykarbo- nylowa, grupe cyjanowa, nitrowa, niskoalkilokar- bonylowa, grupe o wzorze —CONH2, —CONHCH3, 15 —CON(CH3)2, —S02NH2, -^S02—NHCH3 lub —S02N(CH3)2, przy czym R1 i R2 razem ze zwiaza¬ nym z nimi atomem wegla, moga tworzyc ewentu¬ alnie podstawiony 3—7-czlonowy, nasycony lub nie¬ nasycony pierscien karbocykliczny lub heterocyk- 20 liczny, symbol A oznacza grupe o wzorze: —CH2—CH2—, —CH2—CH2—CH2— lub o wzorze 8, symbol B oznacza ewentualnie podstawiona reszte fenylowa, cykloheksenylowa lub cykloheksadieny- lowa. X oznacza S, Y oznacza grupe o wzorze 9 lub 25 o wzorze 10, w których to wzorach atom wegla zwiazany z grupa karboksylowa polaczony jest z atomem azotu pierscienia B-laktamowego, a T oznacza atom wodoru grupe alkilo—CO—O—, reszte pirydyny, aminopirydyny, grupe karbamo- 30 iloksylowa, reszte azydku, grupe cyjanowa, hydro¬ ksylowa ewentualnie podstawiona grupe —S—fe¬ nylowa lub grupe —S—Het, w której Het oznacza ewentualnie podstawiony 5—6-czlonowy pierscien heterocykliczny, w obu mozliwych konfiguracjach R i S jak i w postaci mieszaniny diastereomerów, oraz postaci syn- i anti- zwiazku o wzorze 1, W przypadku gdy symbol Z oznacza grupe o wzorze 6, w którym R1 i R2 sa rózne jak i róznych wodzia- nów zwiazku o wzorze 1 i ich nietoksycznych far¬ makologicznie dozwolonych soli.Nalezy zaznaczyc, ze zwiazki o wzorze 1, ze wzgledu na wystepujacy w nich atom C, stanowia¬ cy cetrum chiralne, moga wystepowac w obu mo¬ zliwych konfiguracjach (R i S), jak i w nastepstwie powyzszego równiez jako mieszaniny diastereo¬ merów, przy czym jasli we wzorze 1 Z oznacza grupe iminowa o wzorze 6, to zwiazki te ze wzgle¬ du na te iminowa grupe w przypadku jesii w gru¬ pie tej R1 i R2 sa rózne, moga wystepowac w po¬ staci syn- i anti.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja silne wlasciwosci przeciwbakteryjne i moga byc stosowane, jako sro¬ dek przeciwbakteryjny, jak równiez jako srodek wplywajacy na przyspieszenie wzrostu zwierzat oraz srodek poprawiajacy wartosc paszy dla zwie¬ rzat.Wiadomo jest, ze okreslenie a-(imidazolidyno- -2-ketonylo-(l)-karbonyloamino)-benzylopenicyli- ny wykazuja dzialanie przeciwbakteryjne (porów- 98 55098 550 3 4 naj belgijski opis patentowy na 767647 i holender¬ ski opis patentowy nr 7214254 jak i niemiecki opis patentowy DOS nr 2152968).Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe¬ go B-laktamowe antybiotyki pod wzgledem budo- ~~.~wy chemicznej róznia sie od zwiazków znanych ze stanu techniki przede wszystkim tym, ze ugrupo¬ wanie N3 reszty iniidazolidynonu zwiazane jest z atomem azotuj grupy iminowej.Stwierdzono, ie mozna; wytworzyc nowe p-lakta- ~ mowe antybiotyki o wzorze 1, jesli poddaje sie re¬ akcji zwiazek o wzorze 2, w którym symbole R, B, C, X i Y maja wyzej podane znaczenie, lub ich so¬ le, ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym Z i A ma¬ ja wyzej podane znaczenie, a W oznacza atom chlo¬ rowca, grupe azydyku lub inna usuwalna nukleofi- lowo odszczepialna grupe, w obecnosci rozpuszczal¬ nika i ewentualnie srodka wiazacego kwas, w tem¬ peraturze od —20 do +50°C i otrzymany y?-lakta- mowy antybiotyk ewentualnie przeksztalca sie w je¬ go nietoksyczne, fizjologicznie, dozwolone sole lub otrzymana sól ewentualnie przeksztalca sie w wol¬ ny kwas.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku nieoczekiwanie wykazuja znacznie silniejsze i przede wszystkim o szerszym zakresie dzialanie przeciwbakteryjne, tj. wykazuja dzialanie wobec liczniejszego szeregu rodzin bakterii Gram-ujem- nych niz np. (J-laktamowe antybiotyki znane ze stanu techniki. Zwiazki wedlug wynalazku wzbo¬ gacaja wiec stan techniki w zakresie farmacji.Jesli np. jako zwiazki wyjsciowe zastosuje sie D-a-aminobenzylopenicyline i 1-chlorokarbonylo- -3-benzylidenoiminoimidiazolidynon-2 to przebieg reakcji mozna zilustrowac przedstawionym na ry¬ sunku schematem 1.W podanych wzorach ogólnych, jako ewentualnie podstawiona grupe alkilowa symbole R1 i R2 ozna¬ czaja grupe alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu, zawierajaca korzystnie 1—6, a zwlasz¬ cza 1—4 atomy wegla.Przykladowo wymienia sie ewentualnie podsta¬ wiona grupe metylowa, etylowa, n- i i-propylowa i n- i- oraz Ill-rzed-butylowa.Jako ewentualnie podstawiona grupe alkenylowa symbole R1 i R2 oznaczaja grupy alkenylowe o pros¬ tym lub rozgalezionym lancuchu, zawierajace ko¬ rzystnie 2—6, a zwlaszcza 2—4 atomy wegla. Przy¬ kladowo wymienia ewentualnie podstawiona gru¬ pe etenylowa, propenylowa-(l), propenylowa-(2) i butenylowa-(3).Jako ewentualnie podstawione grupy cykloalkilo- we, cykloalkenylowe i cykloalkanodienylowe sym¬ bole R1 i R2 oznaczaja grupy mono-, dwu- i trój- cykliczne, zawierajace korzystnie 3—10, a zwlaszcza 3, 5 lub 6 atomów wegla. Przykladowo wymienia sie ewentualnie podstawiona grupe cyklopropylo- wa, cyklobutylowa, cyfclopentylowa, cyklopenteny- lowa, cykloheksylowa, cykloheksenylowa, cyklohek- sadienylowa, cyikloheptylowa, dwucyklo-[2,2,l]- -heptylowa, dwucyklo- [2,2,2,]-oktylowa i ada- mantylowa.Jako ewentualnie podstawione reszty arylowe, symbole R1 i R2 oznaczaja reszty arylowe. Korzyst¬ nie o 6—10 atomach wegla w czesci arylowej. Przy¬ kladowo wymienia sie ewentualnie podstawiona reszte fenylowa lub naftylowa. W pierscieniu fe- nylowym podstawniki sa umiejscowione w pozyc¬ jach orto, meta lub para. Ponadto wymienia sie reszty o wzorze 11 i o wzorze 12.Jako ewentualnie podstawione reszty aryloalki- lowe symbole R1 i R2 oznaczaja ewentualnie pod¬ stawione w czesci arylowej i/lub w czesci alkilowej reszte aryloalkilowa, korzystnie o 6—10, zwlaszcza 6 atomach wegla w czesci arylowej i korzystnie 1—4, zwlaszcza 1—2 atomy wegla w czesci alkilo¬ wej, przy czym czesc alkilowa moze miec lancuch rozgaleziony lub nierozgaleziony. Przykladowo wy¬ mienia sie ewentualnie podstawiona reszte benzy- Iowa i fenyloetylowa.Jako ewentualnie podstawione reszty heterocykli- lowe symbole R1 i R2 oznaczaja heteroparafinowe, heteroaromatyczne i heteroolefinowe 5—7 czlonowe, korzystnie 5 lub 6 czlonowe uklady pierscieniowe.Korzystnie o 1—3, zwlaszcza 1 lub 2 jednakowych lub róznych heteroatomach. Jako heteroatomy wy¬ mienia sie tlen, siarke lub azot Przykladowo wy¬ mienia sie ewentualnie podstawione reszty, takie jak tienylowa, furylowa, oksazolilowa, izoksazoli- lowa, tiazolilowa, izotiazolilowa, pirolilowa, imida- zolilowa, pirazolilowa, oksadiazolilowa, tiadiazolilo- wa, triazolilowa, oksatriazolilowa, tiatriazolilowa, tetrazolilowa, pdrydylowa, pirazynylowa, pirymi- dynylowa, tetrahydrofuranylowa, dioksanylowa, pirolidynylowa, piperydynylowa, morfólinylowa, pironylowa-2 i pironylowa-4.Oznaczone symbolami R1 i R2 podstawniki, jak alkil, alkenyl, cykloalkil, cykloalkenyl, cykloalka- nodienyl, aryl i aryloalkil moga byc podstawione jedna lub kilkoma, korzystnie 1—3, a zwlaszcza 1 lub 2 jednakowymi lub róznymi resztami oznaczo¬ nymi symbolem R3. Wyjatkowo szczególnie korzys¬ tne jest jesli wyzej wymienione podstawniki ozna¬ czone symbolami R1 i R2 sa niepodstawione lub podstawione jednym podstawnikiem.Reszty heterocyklilowe oznaczone symbolami R1 i R2 moga byc podstawione jednym lub kilkoma, korzystnie 1—3, a zwlaszcza 1 lub 2 jednakowymi lub róznymi podstawnikami oznaczonymi symbo¬ lem R4. Podobnie szczególnie korzystne jest jesli oznaczony symbolem R1 i Ra podstawnik oznacza niepodstawiona reszte heterocyklilowa lub podsta¬ wiona jednym podstawnikiem oznaczonym symbo¬ lem R4.Stosowane w niniejszym opisie okreslenie „niz¬ sza grupa alkilowa" w kazdym przypadku, rów¬ niez i w innych zwiazkach z innymi atomami lub grupami, jak np. grupa niskoalkoksylowa, grupa HCOft-(ndskoaUulowa) oznacza grupe alkilowa o rozgalezionym lub nierozgalezionym lancuchu za¬ wierajacym korzystnie 1—6, a zwlaszcza 1-4 atomy wegla. Przykladowo, jako takie grupy wymienia sie ewentualnie podstawiona grupe metylowa, etylowa, n- i i-propylowa, n-, i- i ni-rzed-butylowa. Nizaza grupa alkilowa moze byc podstawiona 1—*i *D" rzystnie 1—3 jednakowymi lub róznymi atamwni chlorowca, korzystnie fluorem, chlorem lub bro¬ mem, a zwlaszcza fluorem lub chlorem. Przyki&*" wo wymienia sie grupy, takie jak trójfluoramefr- 45 50 5598 550 Iowa, chloro-dwufluorometylowa, bromametylowa, 2,2,2-trójfluoroetylowa i pieciofluoroetylowa.Symbol R3 oznacza korzystnie chlorowiec, ko¬ rzystnie atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, a zwlaszcza fluoru, chloru i bromu; grupe amino¬ wa; grupe mono-niskoalkiloaminowa, korzystnie grupe metyloaminowa, etyloaminowa, zwlaszcza metyloaminowa; grupe dwu-niskoalkiloaminowa, korzystnie grupe dwumetyloaminowa, dwuetylo- aminowa, zwlaszcza dwumetyloaminowa; grupe pi- rolidylowa; grupe piperydylowa; grupe o wzorze HCO—NH— grupe niskoalkilo—CO—NH, korzyst¬ nie grupe CH3--CO—NH; grupe H—CO—N—(nis¬ koalkilo) — korzystnie grupe H—CO—N(CH3)—, gru¬ pe H—CO—N(CaH5)—; grupe niskoalkilo-CO—N(ni- skoalkilo)—, korzystnie grupe CH3—CO—N(CH3)—; grupe (niskoalkilo)2 C=N—;; grupe niskoalkilo— —302—ara—, korzystnie grupe CH3—SO2—NH; C2Hs—SOjj—NH—, korzystnie grupe CH3—SOj— —NH—; grupe niskoalkilo—S02—N (niskoalkilo)^, korzystnie grupe CH3—S02N(CH3)—; grupe HO— —SOjj—NH—; grupe HO—S02—N (niskoalkilo)—, korzystnie grupe HO—SO^-NiCHs)—, HO^S02— —NtC^s)—; grupe amidynowa; grupe (niskoalkilo)2 —N^CH=N—; korzystnie grupe =N—; grupe o wzorze 13, grupe guanidynowa, ni¬ trowa, azydkowa, hydroksylowa, niskoalkilohydro- ksylowa-, korzystnie grupe CH3—O—, C^^-O—, zwlaszcza grupe CH30—, H—CO—O—, grupe nisko¬ alkilo—CO—O, korzystnie grupe CH3—CO—O, C^Hs—CO—O, (CH^C—CO—O—; grupe niskoalki¬ lo—O—CO—O—,korzystniegrupe CHs—O—CO—O—, C2H5—O^CO^O(CH3)3C-^O^CO—O—; grupe H2N— —CO—O—; grupe niskoalkilo—NH—CO—O, korzy¬ stnie grupe CHa—NH^CO-^O— C2H5—NH—CO— —O—; grupe (niskoalkilofeN—CO—O—, korzystnie grupe (CH^aN^CO^O—, (C^^N—CO^O—, grupe o wzorze 14, grupe H2N—S02—O—; grupe nisko- alkilo-NH—S02—O—; korzystnie grupe CH3— —NH—S02—O—, C2H5-NH—S02—O—, grupe (nis¬ koalkilo^—N—SO2—O—, korzystnie grupe (CH3)2N-^S02—O—, (C2H5)2N—SO2—O—; grupe HOOC—, H2N—CO—; grupe iniskoalkilo)2N—CO—; korzystnie grupe (CH3)2NCO— i (C2H5)2N—CO—, grupe OHC-; grupe HO—SOa—O—, HS—; grupe niskoalkilo—S—, korzystnie grupe CH3—S—, CF3—S—, C2H5-^S—, (CH3)2CH—S—; grupe nisko¬ alkilo—S(=0)— korzystnie grupe CHs—S(—O)—, C2H5—S(=0)—; grupe —SOsH; grupe niskoalkilo— —S02—, korzystnie grupe CH3—S02—, CF3S02—, C2H5—S02—, grupe H2N—S02—; grupe niskoalkilo— —NH-^S02—, korzystnie grupe CH3—NH—S02—, OjHs—NH—S02—; grupe (niskoalkilo^N—SO^j—, ko¬ rzystnie grupe (CH3)2N—SOj—, (C^I^N—S02—; gru¬ pe o wzorze 15, korzystnie grupe HO^SOz—S—; grupe alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancu¬ chu, zawierajaca 1—6 atomów wegla, korzystnie grupe metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, n-butylowa, II-rzed-butylowa lub HJ^rzed-butylo- wa, zwlaszcza grupe meblowa; grupie furylowa-2 i fenylowa lub fenoksylowa W przypadku gdy podstawnik oznaczony sym¬ bolem R4 podstawiony jest przy jednym lub kilku atomach wegla reszty heterocyklinówej oznaczo- 6 nej symbolem R* i R2, to wówczas symbol R4 oznacza korzystnie nizsza grupe alkilowa, zwlasz¬ cza grupe metylowa, etylowa, izopropylowa, zwlaszcza metylowa; reszte cykloalkilowa o 3—7, korzystnie 3—6 atomach wegla, zwlaszcza reszte cyklopropylowa; grupe trójfluorometylowa, atomy chlorowca korzystnie fluoru, chloru, bromu; grupe nitrowa; grupe aminowa; grupe niskoalkiloamino- wa, korzystnie grupe CH3—NH—, C2Hg—NH—, grupe dwuniskoalkiloaminowa; korzystnie grupe (CH3)2N—, (C2H5)2N—; grupe formyloaminowa; grupe acetyloaminowa, grupe CH3—O—CO—NH—, CjHgO—CO—NH—; grupe CH3—S02—NH—, grupe hydroksylowa, metoksylowa, etoksylowa; grupe metylotio-, etylotio-; grupe CHs—SOa—; grupe CHs—SO—; grupe niskoalkilo— NH—S02—; korzy¬ stnie grupe CH3—NH—S02, grupe niskoalkiloksy— —CH2— korzystnie grupe CH30—CHj— i C^O— —CH2—, grupe heterocykliloaldoiminowa (reszta he- terocyklilowa okreslona, jak dla R1 i R2), korzy¬ stnie grupe^ furylo-2-aldoiminowa grupe alkenylo- wa (okreslona jak dla R* i R2), korzystnie grupe allilowa; grupe o wzorze 16; grupe HOOC—; grupe —S03H; grupe niskoalkilo-NH—S02—, korzystnie grupe CHj—NH—S02—; grupe (niskoalkilo^ NSOj—, korzystnie grupe (CH3)2NS02; grupe HCO—; grupe niskoalkilo-CO—, korzystnie grupe CH3-^CO—; gru¬ pe niskoalkilo-O—CO—, korzystnie grupe CH3—O— —CO—, OjHsO^CO; i grupe -^CN, grupe niskoalki- lo-O—CO—CH2—, korzystnie grupe CH3—O—CO- CH2— lub C2H5—OOOCH2; grupe (niskoalkilofeCH—, korzystnie grupe (C2H50)2CH—; grupe HO-niskoal- kilowa; korzystnie grupe HO—CH2^, (CH3)2 C(OH)— i CHy—CH oksazolilowa, izoksazolilowa, tiazolilowa, izotiazo- lilowa, pirolilowa, imidazolilowa, pirazolilowa, oksadiazolilowa, tiadiazolflowa, triazolilowa, oksa- triazolilowa, tiatriazolilowa, tetrazolilowa, pirydy- lowa, pirazynylowa, pirymidynylowa, tetrahydro- 40 furanylowa, dioksanylowa, pfcrolidynylowa, pipery- dynyHowa, morfolinylowA, korzystnie furylowa.W przypadku, kiedy podstawnik oznaczony sym¬ bolem R4 stanowi podstawnik zawierajacej azot re¬ szty heterocyklilowej oznaczonej symbolem R4iR2, 45 umiejscowiony przy jednym lub kilku atomach azo¬ tu, to symbol R4 oznacza korzystnie grupe nisko- alkilowa, zwlaszcza grupe metylowa, etylowa, pro¬ pylowa, izopropylowa, szczególnie grupe metylowa i etylowa; grupe -*C"N; grupe —CHO; grupe 50 —COO-niskoalkilowa, korzystnie grupe —COO— —CH3 —COO—AHg, —COOCH (CH3)3;—CO—NH2; grupe —CO—NH-niskoalkilo- wa, korzystnie grupe —OO-^NH—-CH3, —CO—NH— —C2H5, —CO—NH—CH M korzystnie grupe -^CO—CH3, -^CO—C^Hs, —CO— —CH(CH3)2. : : Pierscienie, ewentualnie wytworzone przez pod¬ stawniki R1 i R2 razem ze zwiazanym z nimi ato¬ mem wegla moga byc pierscieniami nasyconymi lub nienasyconymi. Pierscienie nienasycone zawieraja zwlaszcza 1 lub 2 wiazania podwójne. Pierscienie moga zawierac 1 lub kilka korzystnie 1 lub 2, zwlaszcza 1 heteroatom lub heterogrupe. Heteroa¬ tomami moga byc atomy tlenu, siarki i/lub azotu, 05 Jako heterogrupy wymienia sie przykladowo grupe98 550 SOjj—, jak i grupe niskoalkilo-N—, przy czym w przypadku 6 pierscieni, korzystnie jeden hetero¬ atom lub jedna heterogrupa umiejscowiona jest w pozycji 4, w odniesieniu do atomu wegla zwiaza¬ nego z podstawnikami R1 i R2. Jako szczególnie ko¬ rzystne uklady pierscieniowe wymienia sie uklady o wzorach 17-^35, korzystnie chinonowe uklady pierscieniowe o wzorze 33 i 32.Uklady pierscieniowe ewentualnie wytworzone przez podstawniki R1 i R2 i zwiazany z nimi atom wegla moga byc podstawione jednym lub kilkoma, korzystnie 1—3 zwlaszcza 1 lub 2 takimi samymi lub róznymi podstawnikami oznaczonymi symbo¬ lem R6. Symbol R5 oznacza korzystnie atom chlo¬ rowca, zwlaszcza fluoru, chloru, bromu; grupe hy¬ droksylowa; grupe niskoalkoksylowa, korzystnie grupe metoksylowa i etoksylowa, grupe niskoalki- lotio-, korzystnie grupe metylotio-, etylotio-; grupe aminowa; grupe niskoalkiloaminowa, korzystnie grupe CH3—NH—, C2H5—NH—; grupe dwuniskoal- kiloaminowa, korzystnie grupe dwumetyloaminowa i dwuetyloaminowa; grupy —CN; —COOH; —COOCH3, —COOC2H5; grupe niskoalkilowa o pro¬ stym lub rozgalezionym lancuchu, korzystnie grupe metylowa i etylowa.Szczególnie korzystnie co najmniej jedna z reszt R1 lub R2 oznacza atom wodoru. Symbol Z szcze¬ gólnie korzystnie oznacza grupe o wzorze 6.Zwiazki zawierajace ugrupowanie o wzorze 36 otrzymuje sie wówczas, jesli ugrupowanie to wy¬ stepuje juz w zwiazku o wzorze 3, albo mozna je wytworzyc, jesli reakcje prowadzi sie w zawiera¬ jacym wode rozpuszczalniku.Pierscien fenylowy oznaczony symbolem B moze zawierac jeden lub kilka takich samych lub róz¬ nych podstawników, korzystnie 1—3, a zwlaszcza 1—2 podstawniki. Podstawniki moga byc umiejsco¬ wione w pozycji orto, meta i/lub para. Korzyst¬ nie jeden podstawnik umiejscowiony jest w pozy¬ cji para lub meta. Jako podstawniki wymienia sie przykladowo chlorowce, jak atomy, fluoru, chloru, bromu i jodu, korzystnie fluoru, chloru i bromu; grupy alkilowe o 1—6, korzystnie 1—4, a zwlasz¬ cza 1—2 atomach wegla; grupy cyjanowe i mety- losulfonylowe. Jako szczególnie podstawione piers¬ cienie fenylowe oznaczone symbolem B wymienia sie reszte hydroksyfenylowa, korzystnie p-hydro- ksyfenylowa, reszte metylofenylowa, korzystnie pnmetylofenylowa, reszte cyjanofenylowa, korzy¬ stnie m- i p-cyjanofenylowa, reszte metylosulfony- lowa, korzystnie reszte p-metylosulfonylofenylowa i reszte fluorofenylowa, korzystnie reszte o-fluoro- fenylowa i m-fluorofenylowa.Symbol T oznacza grupe alkilowa w ugrupowa¬ niu alkil-CO—O—, korzystnie grupe alkilowa o 1—4, zwlaszcza 1 lub 2 atomach wegla. Przykla¬ dowo wymienia sie grupe metylowa i etylowa, przy czym szczególnie korzystna jest grupa metylowa.Pierscien heterocykliczny oznaczony symbolem Het w ugrupowaniu S-Het (okreslenie symbolu T) sklada sie z 5—6 czlonowych pierscieni i zawiera 1—4, korzystnie 1—3 takie same lub rózne hetero¬ atomy, jak atomy tlenu, siarki i azotu. Korzystne jest jesli pierscien heterocykliczny jest pierscie¬ niem nienasyconym o dwóch podwójnych wiaza- 8 niach. Pierscien heterocykliczny moze zawierac je¬ den lub kilka, korzystnie 1 lub 2, a zwlaszcza je¬ den podstawnik.Jako podstawniki odpowiednie sa atomy chlo- rowca, jak fluoru, chloru, bromu i jodu, zwlaszcza chloru i bromu, grupa aminowa, grupa niskoalki¬ loaminowa, dwuniskoalkiloaminowa, niskoalkilowa cykloalkilowa o 3—7, korzystnie 5 lub 6 atomach wegla w czesci cyfcloalkilowej, grupa niskoalkoksy- Iowa (okreslenie „nisko" ma znaczenie takie, jak wyzej objasniono), grupa trójfluorometylowa, resz¬ ta fenylowa, benzylowa i acyloaminowa, korzystnie o 2-^5, zwlaszcza 2—3 atomach wegla. Jako ugru¬ powanie oznaczone —S-Het, wymienia jako szcze- gólne korzystnie grupy o wzorach 37—47.Okreslenie reszta —S-fenylowa, podane jako de¬ finicja symbolu T oznacza reszte —S-fenylowa, która moze zawierac jeden lub kilka, korzystnie 1—3, a zwlaszcza 1 lub 2 jednakowe lub rózne pod- stawniki, z których uprzywilejowane sa te, które wymieniono wyzej jako podstawniki wystepujace w reszcie —S-Het, Szczególnie korzystne sa takie zwiazki wytwo¬ rzone sposobem wedlug wynalazku w których chi- ralny atom wegla oznaczony symbolem C wyste¬ puje w konfiguracji D=R.Wszystkie postacie krystaliczne i wodziany zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1, jak i ich sole wykazuja jednakowa aktywnosc przeciwbakteryjna. Oznaczo¬ ny symbolem W chlorowiec, stanowi fluor, chlor i brom, korzystnie brom i chlor, a zwlaszcza chlor.Usuwalnymi, nukleofilowo odszczepialnymi gru¬ pami oznaczonymi symbolem W sa wszystkie ogól- ^ nie stosowane w chemii organicznej nukleofilowo usuwalne grupy, a przede wszystkim takie, które sa opisane w Angewandte Chemie, 81 (1969) str. 543.Nietoksycznymi, farmaceutycznie odpowiednimi 40 solami zwiazków o wzorze 1, sa sole tych zwiazków otrzymane przez reakcje nieorganicznych lub or¬ ganicznych zasad z kwasowymi grupami karboksy- lowymi i sulfonowymi tych zwiazkófw.Jako zasady mozna tu stosowac zasady ogólnie 45 stosowane w chemii farmaceutycznej, a zwlaszcza w chemii antybiotyków. Jako zasady nieorganiczne wymienia sie przykladowo: wodorotlenki, metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, weglany i wodoroweglany metali alkalicznych i metali ziem 50 alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu i -pota¬ su; wodorotlenek wapnia, wodorotlenek magnezu, weglan wapnia, weglan magnezu, weglan sodu, weglan potasu, wodoroweglan sodu, wodoroweglan potasu, wodorotlenek glinu i wodorotlenek amonu. 55 Jako organiczne zasady mozna stosowac organicz¬ ne aminy, takie jak alifatyczne I-, II- i Itl-rzejdo- we, jak i aminy heterocykliczne.Przykladowo wymienia sie niskoczastecttawe dwu- i trójalkiloaminy, jak np. dwuetjknmta, 60 trójetyloamina, trój-^-hydroksyetyloaróiafN W*ti-* na, dwubenzyloamina, N,N-dwubenzyloe#lii*fd»m* amina, N-benzylo-^-fenyloetyloamina^ II ftfehjlt i N-etylomorfolina, l-efenamina* deliyitoOrtiiWe- amina, NJl-dwu-dehydroabdetyloetyl«iiiJw uamioa, 65 N-nisfcoalkilopiperydyna. Tak smoa Uto)98 550 9 10 mozna stosowac tak zwane zasadowe aminokwasy, jak lizyna lub arginina. Szczególnie korzystnymi sa sole sodowe zwiazków o wzorze 1.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, Z oznacza grupe o wzorze 6 lub o wzorze 7, gdzie R1 oznacza atom wodoru, a R2 oznacza reszte fenylowa ewentualnie podstawiona atomami chlorowca, korzystnie fluoru, chloru i bromu; grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla, korzystnie grupa metylowa; grupa alkoksy- lowa o 1—4 atomach wegla, korzystnie grupa me- toksylowa; grupa nitrowa, cyjanowa, alkilosulfony- lowa o 1—4 atomach wegla, korzystnie grupa me- tylosulfonylowa lub grupa CH3OOC— lub oznacza reszte furylowa lub tienylowa zwiazana korzystnie w pozycji 2 i 3 i ewentualnie korzystnie podsta¬ wiona w pozycji 4 lub 5 atomami chlorowca, ko¬ rzystnie chloru lub bromu, grupa N02, grupa al¬ kilowa lub alkoksykarbonylowa o 1—4 atomach wegla lub grupa CH3COOCH2—; lub pirydyl, ko¬ rzystnie pirydyl-3, symbol A oznacza grupe —jCK2—CH2—; symbol B oznacza reszte fenylowa, hydroksyfenylowa, korzystnie p-hydroksyfenylowa, albo reszte cykloheksadienylowa korzystnie cyklo- -1,4-heksadienylowa-l; Y oznacza grupe o wzorze 9 lub o wzorze 10, w których to wzorach symbol T oznacza atom wodoru, grupe —O—CO—CH3, grupe hydroksylowa lub reszte tiadiazolilotio- lub tetra- zoliloitio ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1—4 atomach wegla lub grupa CF3; a atom wegla oznaczony C* wystepuje w konfiguracji D=R, jak i sole sodowe tych zwiazków.Stosowane zwiazki wyjsciowe o wzorze 2, sa juz znane, wzglednie mozna je wytworzyc wedlug znanych metod. Jako zwiazki wyjsciowe moga byc stosowane wszystkie postacie krystaliczne, wodzia- ny i sole zwiazków o wzorze 2.Przykladowo wymienia sie a-aminobenzylopeni- cyline, a-amino-p-hydroksybenzylopenicyline, a- -amino-p-metylobenzylopenicyline, a-amino-p-chlo- robenzylopenicyline, kwas 6-[2^amino-2-(l,4-cyklo- heksadienylo-l)-acetamido]-penicylanowy, kwas 7- -(a-aminofenyloacetamido)-3-metylo-J3-cefemo- karboksylowy-4 i kwas 7-(a-aminoHfenyloacetami- do)-3-acetoksymetylo-zl8-cefemokarboksylowy-4.Jako sole zwiazków o wzorze 2 odpowiednie sa zwlaszcza sole z takimi zasadami, które sa odpo¬ wiednie do wytwarzania soli zwiazków o wzorze 1, przy czyim szczególnie odpowiednia jest sól sodowa.Stosowane jako zwiazki wyjsciowe zwiazki o wzorze 3 mozna wytworzyc wedlug metod zna¬ nych, (porównaj J.A.C.S.78 (1956) str. 5349), np. wedlug podanego na rysunku schematu 2.Jako odpowiednie zwiazki wyjsciowe o wzorze 3 wymienia sie przykladowo l-chloro-karbonylo-2- -keto-3-benzaloiminoimidazolidyne, l-[(N3-karbony- lo]-2-keto-3-benzaloiminoimidazolidyne, 1-chloro- karbonylo-2-keto-3-(4-chloro)-benzaloiminoimida- zoline, l-chlorokarbonylo-2-keto-3-(4-metoksy)- -benzaloiminoimidazolidyne, l-chlorokarbonylo-2- -keto-3-(4-nitro)-benzaloiminoimidazolidyne, 1-chlo- rokarbonylo-2-keto-3-(4-cyjano)-benzaloiminoimi- dazolidyne, l-chlorokarbonylo-2-keto-3-(4-metylo- sulfonylo)-benzaloiminoimidazolidyne, 1-chlorokar- bonylo-2-keto-3-(tiofeno-2-aldoimmo)-imidazolidy- ne, l-[(N)3-karbonylo-2Hketo-3-(tiofeno-2-aldoimi- noHmidazolidyne, l-chlorokarbonylo^2-keto-3-(fu- rano-2-aldoimino)-imidazolidyne i l-[(N)3-karbony- lo-2-keto-3-(furano-2-aldoimino]-imidazolidyne.Te sposród zwiazków o wzorze 3, w którym symbol W oznacza grupe azydku tj. reszte kwasu azotowodorowego oznaczona jako grupe (N)3 mozna wytworzyc w znany sposób, np. przez poddanie reakcji zwiazków o wzorze 3, w którym W oznacza chlorowiec, np. z azydkiem metalu alkalicznego.Jako stosowane w sposobie wedlug wynalazku rozcienczalniki odpowiednia jest woda, jak i wszy¬ stkie obojetne rozpuszczalniki oryginalne, korzy¬ stnie takie, które mieszaja sie z woda. Tego rodzaju rozpuszczalnikami sa przede wszystkim nizsze dwu- alkiloketony, np. aceton, keton metyloetylowy, cy¬ kliczne etery, np. tetranydrofuran i dioksan; ni¬ tryle, np. acetonitryl; nizsze dwualkiloformamidy, np. dwumetyloformamid; nizsze alkiloalkohole, np* etanol i izopropanol, jak i dwumetylosulfotlenek.Rozpuszczalniki te mozna stosowac razem w posta¬ ci ich mieszanin ze soba, jak i mieszaniny jednego lub kilku tych rozpuszczalników z woda.Sposób wedlug wynalazku moze byc prowadzony w obecnosci: a) wylacznie wody, b) wylacznie jed^ nego lub kilku rozpuszczalników organicznych lub c) w mieszaninie wody z jednym lub kilkoma or¬ ganicznymi rozpuszczalnikami. Ze wzgledu na moz¬ liwosci stosowania srodowiska wodnego reakcje wedlug wynalazku mozna prowadzic przy pomiarze pH, przy czym pH mieszaniny reakcyjnej utrzy¬ muje sie korzystnie w zakresie wartosci 6,5—7,5, za pomoca dodawania zasady lub wprowadzenia mieszaniny buforujacej.Sposób wedlug wynalazku moze byc jednak pro?* wadzony równiez z bardzo dobrym rezultaem w innym zakresie pH, np. przy wartosci pH 4,5—9* o lub 2,0—4,5. Ponadto jest równiez mozliwe prze¬ prowadzenie reakcji w rozpuszczalniku nie miesza¬ jacym sie z woda, np. w chlorowcowanych weglo¬ wodorach, jak chloroform lub chlorek metylenu, przy dodaniu organicznych zasad, korzystnie nisko.- czasteczkowych alkiloamin, np. trójetyloaminy, dwuetyloaminy lub cyklicznych zasad, np. N-etylo- piperydyny. Reakcje mozna równiez prowadzic w mieszaniu wody z niemieszajacym sie z nia roz¬ puszczalnikiem, jak np. niskoczasteczkowe alkilo- etery, jak eter dwuetylowy; chlorowcowane weglo¬ wodory, jak chloroform, i chlorek metylenu; siar¬ czek wegla, keton izobutyiometylowy; esitry, jak ester etylowy kwasu octowego; aromatyczne weglo¬ wodory, jak benzen, przy czym celowe jest ener¬ giczne mieszanie i utrzymywanie odczynu miesza¬ niny reakcyjnej w zakresie wartosci pH 4,5—9,0 lub np. 2,0—4,5, za pomoca dodawania zasad lub zastosowania ogólnie znanych mieszanin buforuja¬ cych, jak np. buforu fosforanowego, octanowegolub cytrynianowego. Reakcje moina jednak prowadzic równiez w samej wodzie, bez uzycia organicznych rozpuszczalników, w obecnosci organiczne} lub nie¬ organicznej zasady lub ogólnie znanych substancji buforujacych.Jako srodek wiazacy kwas, mozna stosowac te wszystkie srodki wiazace k^asy, które sa ogólnie stosowane w chemii antybiotyków. Takimi srodka^. 40 45 50 55 6098 550 11 mi sa nieorganiczne i organiczne zasady, które np. ze wzgledu na wystepujaca w nich steryczna za¬ wade sa zwiazkami trudno ulegajacymi acylacji.Jako przyklady nieorganicznych zasad wymienia sie wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu. Jako 5 zasady organiczne odpowiednie sa praktycznie wszystkie nie ulegajace acyHowaniu lub trudno acy- lujace sie aminy o otwartym lub cyklicznym lan¬ cuchu, a takze zasady heteroaromatyczne. Jako za¬ sady wymienia sie przykladowo trzeciorzedowe 10 aminy, zwlaszcza niskoczasteczkowe alkiloaminy, np. trójetyloamine i/Lub cykliczne zasady, np. piry¬ dyne, jak i trudno acylujace sie drugorzedowe aminy, jak np. dwucykloheksyloamina.W sposobie wedlug wynalazku dodanie zasady 15 jest tylko wówczas konieczne, kiedy podczas rea¬ kcji, tworzy sie ^wiazek kwasowy, np. w przypad¬ ku, jesli* w zwiazku o wzorze 3 symbol W oznacza chlorowiec lub reszte kwasu azotowodorowego.Reakcje mozna prowadzic w szerokim zakresie 20 temperatur, zazwyczaj w temperaturze od —20° do okolo +50°C, korzystnie od 0° do +20°C. Jednak tak jak w wiekszosci reakcji chemicznych zasadni¬ czo jest mozliwe zastosowanie równiez i» wyzszej lub nizszej temperatury. 25 Reakcje mozna prowadzic pod normalnym cisnie¬ niem, jak równiez i pod obnizonym lub zwiekszo¬ nym cisnieniem, ale na ogól stosuje sie cisnienie normalne.Przy prowadzeniu reakcji sposobem wedlug wy- 30 nalazku proporcje uzytych reagentów o wzorze 2 i o wzorze 3 moga sie wahac w szerokich grani¬ cach, co nie wplywa w niekorzystny sposób na wy¬ niki reakcji. Zwiazki' wyjsciowe moga byc stoso¬ wane, np. w ilosciach równomolarnych, ale celowo 35 jeden ze skladników stosuje sie w nadmiarze, w celu ulatwienia oczyszczania otrzymywanej penicy¬ liny lub ulatwienia wytworzenia jej w stanie czy¬ stym jak i podwyzszenia wydajnosci reakcji. Przy¬ kladowo, reagent o gólnym wzorze 2 wprowadza 40 sie w nadmiarze 0,1—0,3 moli co umozliwia zmniej¬ szenie rozkladu reagenta o wzorze 3 w wodnej mieszaninie rozpuszczalników. Nadmiar reagenta o wzorze 2 daje sie latwo usunac przy dalszej ob¬ róbce mieszaniny poreakcyjnej, ze wzgledu na do- 45 bra rozpuszczalnosc tego zwiazku w wodnych roz¬ tworach kwasów mineralnych.Mozna jednak równiez z powodzeniem uzyc w nadmiarze reagent o wzorze 3, np. 0,1—1,0 mola, dzieki czemu osiaga sie lepsze wykorzystanie rea- 50 gentu o wzorze 2 wyrównujace straty na skutek rozkladu zwiazku o wzorze 3, w wyniku ubocznej reakcji, która przebiega w zawierajacym wode roz¬ puszczalniku. Ze wzgledu na szybki rozklad wpro¬ wadzonego nadmiaru reagenta o wzorze 3 w wb- 55 dzie do objetych azotawych zwiazków heterocy¬ klicznych, które daja sie latwo usunac, powyzszy sposób postepowania wplywa w znikomym stopniu na czystosc antybiotyku.Ilosc ewentualnie dodanej zasady zalezy, np. od 60 zadanej wartosci pH roztworu, w którym przepro¬ wadzana jest reakcja. Jezeli pomiar wartosci pH i doprowadzenie roztworu do zadanej wartosci pH jest niemozliwy ze wzgledu na brak wystarczaja¬ cej ilosci wody w rozpuszczalniku lub jest niece- w 12 Iowy, wówczas stosuje sie korzystnie 2 równowaz¬ niki molowe zasady.Obróbke wsadu reagentów przy wytwarzaniu zwiazków wedlug wynalazku i ich soli prowadzi sie wedlug etapów i sposobów ogólnie znanych dla zwiazków tego rodzaju. Tak samo wyodrebnianie jak i oczyszczanie zwiazków wedlug wynalazku, jak i przeprowadzanie ich soli w wolne kwasy lub przemiane wolnego kwasu w jego sól prowadzi sie wedlug metod ogólnie znanych z chemii organicz¬ nej.Zwiazki o gólnym wzorze 1, jako wolne kwasy wystepujace zarówno w krystalicznej oraz bezpo¬ staciowej, jak i w stanie bezwodnym i w postaci róznorodnych wodzianów wykazuja jednakowa ak¬ tywnosc przeciwibakteryjna. Tak samo i sole zwiaz¬ ków o ogólnym wzorze 1, np. sole sodowe, zarówno krystaliczne, jak i bezpostaciowe, jak i bezwodne lub uwodnione, np. w postaci wodzianów wyka¬ zuja taka sama aktywnosc przeciwbakteryjna.Jako korzystne, wytworzone sposobem wedlug wynalazku, nowe zwiazki wymienia sie zwiazki o wzorze 4 i zwiazki o wzorze 5. W celu ulatwie¬ nia przedstawienia poszczególnych grup tych zwiaz¬ ków, zwiazki o wzorze 4 okreslono symbolem A zas zwiazki o wzorze 5 oznaczono symbolem B, przy czyim poszczególne podgrupy tych zwiazków oznaczono arabskimi cyframi, a znaczenie poszcze¬ gólnych symboli R1, R2 i B wymieniono w niezej podanych tablicach.Tablica 1 (A) Zwiazek o wzorze 4, w którym R1 oznacza atom wodoru a R2 i B maja nastepujace znaczenie: (A) grupa la R2 oznacza grupe | 0 wzorze 48 w którym R5 H 4—a 4—CH3O 4^-N02 4—CN 1 4—CH3S02 4^CH3S02 B oznacza grupe 0 wzorze 49 w którym R° H 4—HO— H H H H 4—HO— Tablica 2 (A) grupa Ib, R1 oznacza atom wodoru Ra oznacza grupe o wzorze 50 B oznacza grupe o wzorze 49, w których to grupach R7, R* i R8 maja nastepujace znaczenie: R7 H H H H H H H H R» H H CH3 C2H5 i—C3H7 _ _...,:. grupa 0 wzorze 51 - r CH3OCH2 C2H5OCH2 B*-,v --%/. 4-^CT ... H fP- i-C';J$& ¦';%'•• , |98 550 13 1 R7 H H H H H H H H H H H H H H H i—C3H7 H H H H c R8 (C2H50)2CH CH3S CH3O C2H50 OHC— NOa CH3SO2 CH3CO CH3OCOCH2 CH3OCO C2H5OCO F Cl Br CH3S02NH H HOCH2 CH3NHSO2 grupa 0 wzorze 52 grupa 0 wzorze 53 :.d. tablicy 2 R6 | H H H H H H H H H H H H H 1 H H H H H H H 14 Tablica 5 (B) Zwiazek o wzorze 5, w którym R1 oznacza atom wodoru, T oznacza grupe o wzorze —O—COCH3; a grupa (la) | R2 grupa 0 wzorze 48 w której R5 H 4—Cl 4—CH3O 4^-N02 4^CN 4—CH3SO2 | 4—CH3SO2 B grupa 0 wzorze 49 w której R6 H 4^-HO— H H H H 4_HO— (A) grupa 2; R1 oznacza atom wodoru, 25 B oznacza reszte fenylowa, R2 oznacza jedna z grup o wzorze 54—70, grupe CH3, grupe C2H5, grupe i—C3H7, grupe o wzorach: 51, CH3—CH=CH—; (CH3)2NCO—. 30 Tablica 6 (B) R1 oznacza atom wodoru, T oznacza grupe o wzorze —OCOCH3, R2 oznacza grupe o wzorze 50, B oznacza grupe o wzorze 49, w których to wzorach: Tablica 3 (A) grupa 3; B oznacza reszte fenylowa 1 R1 CH3 CH3 grupa 0 wzorze 53 CF3 cykloheksyl grupa 0 wzorze 71 R2 | CH3 grupa grupa C2H5 H H 0 wzorze 53 0 wzorze 53 | 40 45 50 Tablica 4 (A) grupa 4; B oznacza reszte 1,4-cykloheksadie- nylowa-(l), 1 R7 H H H H 1 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H b—C3H7 H H H H ¦' | R8 H H CH3 C2H5 i—C3H7 grupa 0 wzorze 51 CH3OCH2 C2H5OCH2 CH3S CH3O C2H50 OHC— N02 CH3S02 CH3CO CH3OCOCH2 CH3OCO C2H5OCO F a Br CH3S02NH H HOCH2 CH3NHSO2 grupa 0 wzorze 52 grupa 0 wzorze 53 | R6 H 4—OH H H H H H H H 1 H H H H H H H H H H H H H H H H H H H 1 Rl H i H H R2 | C6H5 4^CH3OC6H4 4^CHg—S02C6H4 | (A) grupa 5; symbol B oznacza reszte fenylowa, a grupa o wzorze 6 oznacza jedna z grup o wzorze 72—78. 65 (B) grupa 2; zwiazki o wzorze 5, w którym R1 oznacza atom wodoru; B oznacza re¬ szte fenylowa; T oznacza grupe o wzo¬ rze —O—COCH3, R2 oznacza jedna z grup o wzorze 54—58, 79, 59—70, grupe CH3, C2H5, i ^C3H7, grupe o wzorze 51, grupe CH3—CH=CH i (CH3)2NCO—.98 550 16 Tablica 7 (B) grupa 3. Zwiazki o wzorze 5, w których B ozna¬ cza reszte fenylówa, T oznacza grupe o wzorze —O—COCH3 a 1 R1 R2 | laja na stosowanie tych zwiazków jako chemotera- peutycznych substancji czynnych w leczeniu ludzi', jak i do konserwowania materialów nieorganicz¬ nych i organicznych, zwlaszcza wszelkiego rodzaju s materialów organicznych, np. polimerów, masci, farb, wlókien, skóry, papierów i drzewa oraz srod¬ ków zywnosciowych i wody.Substancje czynne, wytworzone sposobem we¬ dlug wynalazku wykazuja aktywnosc przeciwbak- teryjna wobec bardzo szerokiego widma mikroor¬ ganizmów. Za pomoca tych zwiazków mozna zwal¬ czac bakterie Gram-ujemne i Gram-dodatnie oraz bakteriopodobne mikroorganizmy, jak i zwalczac, zapobiegac i/lub leczyc schorzenia wywolane przez te chorobotwórcze czynniki.Enterobacteriaceae (bakterie jelitowe), jak Efcche- richia z grupy Coli: Escherichia, np.: Escherichia coli; bakterie jelitowe, np. Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Laseczki Klebsiella, np. Kleb- siella pneumoniae, klebsiella ozaenae, Erwiniae, np.Erwinia spec., Serratia, np. Seratia marcescens, Od- mience z grupy odmienca: proteus, np. Proteus vulgarLs, Proteus morganM, Proteus rettgeri, Pro¬ teus mirabilis, Providencia, np* Prpvidencia spec.Tablica 8 (B) grupa 4. Zwiazki o wzorze 5 w którym B ozna¬ cza reszte 1,4-cykloheksadienylowa- -(1), — T oznacza grupe o wzorze —OOOCH3, a 1 R1 H H H R2 CeH5 4—CH3OC6H4 4^-CH3S02C6H4 | (B) grupa 5. Zwiazki o wzorze 5, w którym B oznacza reszte fenylówa; T oznacza grupe o wzorze—O—COCH3, a reszta o wzorze 6 oznacza jedna z grup o wzorze 72—78.Tablica 9 (B) grupa 6. Zwiazki o wzorze 5, w którym 1 R1 H ¦ H 1 H H R2 grupa 0 wzorze 53 grupa0 wzorze 79 grupa 0 wzorze 80 grupa 0 wzorze 53 B CeH5 CeH5 CeH5 reszta cyklo-1,4- heksadienylo- wa- T OH OH OH H Tablica 10 (B) grupa 7. Zwiazki o wzorze 5, w którym B oznacza reszte fenylówa, a Grupa 0 wzorze 6 oznacza grupe 0 wzorze 72 T —OCOCH3 40 45 50 55 Substancje czynne, wytworzone sposobem wedlug wynalazku wykazuja szczególna aktywnosc wobec bakterii i zblizonych do nich mikroorganizmów i dlatego tez sa one szczególnie odpowiednie dla ludzi i zwierzat dla zapobiegania i chemoterapii lokalnych i» ukladowych zakazen wywolanych tymi chorobotwórczymi czynnikami.Przykladowo, zwiazki te mozna stosowac do le¬ czenia miejscowych i/lub ukladowych schorzen i/lub zapobiegania tym schorzeniom, które zostaly wywolane przez nizej wymienione nastepujace czynniki chorobotwórcze lub ich mieszaniny.Micrococcaceae, jak gronkowce, nip. Staphyloco- ccus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylo- coccus aerogenes i Gaffkya tetragena.Lactobacteiiaceae, jak paciorkowce, np. Strepto- coccus pyogenes, paciorkowce a- lub ^-hemolizu- jace, niehemolizujace-y, Streptococcus viridans, Streptococcus faecaBs (paciorkowce jelitowe), Streptococcus agalactiae, Streptococcus lactis, Streptococceus equi, Streptococcus anaerobis i Di- plococcus pneumoniae (pneumokoki).Neisseriaceae, jak dwoinki Neissera, np. dwoinki rzezaczki (gonokoki); Neisseria meningtidis (zaka¬ zenie meningokokami), Neisseria caitarrhalis i Nei¬ sseria flawa; Corynebacteriaceae, jak maczugowce, np. maczu¬ gowiec blonicy, maczugowiec ropotwórczy, coryne- bacterium diphtheroides, Corynebacterium acnes, Corynebacterium parvum, Corynebacterium bovis, Corynebacterium renale, Corynebacterium ovis, Corynebacterium murisepticum. Paleczki Listeri, np. Listeria monocytogenes, Bakterie rózycy, np.Erysipelottirwc insidiosa, Bakterie Kurthia, np. Kur- thia zopfii; Mycobacteriaceae, jak zarazki pratfcowate, np.Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium avium, tzw. nietypowe pratki gru¬ py Runyon, I, II, ni i IV, Mycobacterium leprae.CH3 CH3 grupa 0 wzorze 53 CF3 cykloheksyl grupa 0 wzorze 71 CH3 grupa 0 wzorze 53 grupa 0 wzorze 53 C2H5 H H Tablica 8 (B) grupa 4. Zwiazki o wzorze 5 w którym B ozna¬ cza reszte 1,4-cykloheksadienylowa- -(1), — T oznacza grupe o wzorze 20 —OOOCH3, a 1 R1 H H H R2 CeH5 4—CH3OC6H4 4^-CH3S02C6H4 | (B) grupa 5. Zwiazki o wzorze 5, w którym B oznacza reszte fenylówa; T oznacza grupe o wzorze—O—COCH3, a reszta o wzorze 6 oznacza jedna z grup o wzorze 72—78.Tablica 9 (B) grupa 6. Zwiazki o wzorze 5, w którym 1 R1 H H 1 H H R2 grupa 0 wzorze 53 grupa0 wzorze 79 grupa 0 wzorze 80 grupa 0 wzorze 53 B CeH5 CeH5 CeH5 reszta cyklo-1,4- heksadienylo- wa-(l) T OH OH OH H 40 45 Tablica 10 (B) grupa 7. Zwiazki o wzorze 5, w którym B M oznacza reszte fenylówa, a 55 1 Grupa 0 wzorze 6 oznacza grupe 0 wzorze 72 grupe 0 wzorze 75 grupe 0 wzorze 76 grupe 0 wzorze 81 grupe 0 wzorze 78 grupe 0 wzorze 77 T —OCOCH3 —OCOCH3 —OCOCH3 —OCOCH3 —OCOCH3 —OCOCH3 Zwiazki wedlug wynalazku przy znikomej toksy¬ cznosci wykazuja wysoka aktywnosc wobec za¬ razków w szerokim zakresie. Wlasciwosci te zezwa- 6598 550 17 18 Salmonelleae: paleczka duru, np. Salmonella pa- ratyphi A i B, Salmonella typhi, Salmonella en- teritidis, Salmonella cholerae suis, Salmonella typ- himirium; Paleczki czerwonki, np. Shigella dysen- teriae, Shigiella ambigua, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei.Pseudomonadaceae, jak paleczka ropy blekitnej, np. Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas pseu- domallei, bakterie aeromonas, np. Aeromonas liauefaciens, Aeromonas hydrophila.Spirillaceae, jak przecinkowce, np. Vibrio cho¬ lerae, Vibrio proteus, Vibrio fetus, kretki, jak np.Spirillum minus.Parvobacteriaceae lub Brucellaceae, jak palecz¬ ki Pasteurella, np. Pasteurella multocida, Pasteu- rella pestis (Yersinia), Pasteurella pseudotubercu- losis, Pasteurella tularensis, paleczki rodzaju Bru- cella, np. Brucella abortus, Brucella melifensis, Brucella suis; Paleczki hemofilne, np. Haemophi- lus influenzae, Haemophilus, ducreyi, Haemophi- lus suis, Haemophilus canis, Haemophilus aegy^ pticus; bakterie Bordetella, np, Bordetella par- tussis, Bordetella bronchiseptica, dwoinki Moraxa, np. Moraxella lacunata.Bacterioidaceae, jak bakteriopodobne mikroor¬ ganizmy, np. Bacteroides fragilis, Bacteroides ser- pens; paleczka wrzecionowata, np. Fusobacterium fusiforme, ziarenkowce, np. Sphaerophorus ner- cophous, Sphaerophorus necroticus, Sphaeropho¬ rus pyrogenes.Bacillaceae, jak aerobowo zarodnikujace, np. oselkowiec, paleczka sienna, Bacillus cereus.Laseczki beztlenowo zarodnikujace, np. Clostri- dium perfringens, Clostridium septicium, Clostridium oedematien, clostridium histolyticum, Clostridium tetani, Clostridium botulinum; Spirochaetaceae, jak kretek z rodzaju Borrelia, np. Borrelia recurrentia, Borrelia vincentii; kretki, np. Treponema pallidum, Treponema partinue, Tre- ponema carateum; Kratki leptospirozy, Leptospira interrogans, np. Leptospira icterohaemorrhagiae, Leptospira canicola, Leptospira grippotyhosa, Le¬ ptospira pomona, Leptospira mitis, Leptospira bovis.Powyzsze zestawienie czynników chorobotwór¬ czych, zwalczanych przez substancje czynna wy¬ tworzona sposobem wedlug wynalazku podano je¬ dynie przykladowo i nie stanowi ono ograniczenia zakresu aktywnosci przeciwbakteryjnej nowych zwiazków.Jako schorzenia, którym mozna zapobiec, lub w przebiegu których mozna uzyskac poprawe i/lub wyleczenie przez podawanie zwiazków wedlug wy¬ nalazku wymienia sie przykladowo: schorzenia dróg oddechowych i jamy gardla; zapalenie ucha, niezyt gardla, zapalenie pluc, zapalenie otrzewnej, od- miedniczkowe zapalenie nerek, zapalenie pecherza moczowego, zapalenia wsierdzia, zakazenie uklado¬ we, zapalenie oskrzeli, zapalenie stawów, zakaze¬ nia miejscowe.Nowe zwiazki, wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku moga byc stosowane w postaci farmaceu¬ tycznych preparat6w. Preparaty te zawieraja nie¬ toksyczny, farmaceutycznie dozwolony nosnik i je¬ den lub kilka zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku. Preparaty moga byc wytwa¬ rzane w postaci tabletek, drazetek, kapsulek, pi¬ gulek, czopków r ampulek, zawierajacych substan^ cje czynna w ilosci odpowiadajacej czesci lub wie¬ lokrotnosci dawki jednostkowej.Dawka pojedyncza moze zawierac np, 1, 2, 3, lub 4 dawki jednostkowej lub 0,5; 0,33 lub 0,25 dawki jednostkowej. Dawka pojedyncza zawiera korzy¬ stnie taka ilosc substancji czynnej, która stosowa¬ na jest przy podawaniu, zazwyczaj ilosci odpowia- io dajacej calej, polowie lub jednej trzeciej lub jed¬ nej czwartej wielkosci dawki dziennej.Jako nietoksyczne, obojetne, farmaceutycznie od¬ powiednie nosniki mozna stosowac róznego rodzaju znane substancje stale; pólciekle lub ciekle roz- cienczalniki, wypelniacze i substancje pomocnicze ogólnie stosowane do wytwarzania preparatów far¬ maceutycznych.Jako korzystne postacie preparatów farmaceu¬ tycznych wymienia sie tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, granulaty, czopki, roztwory, zawiesiny i emulsje, pasty, mascie, zele, krzemy, plynne pu¬ dry, pudry i spray'e.Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty moga zawierac substancje czynna razem z ogólnie znanymi nosnikami, jak: srodki' wypelniajace i roz^ dzerzajace, np. skrobia, cukier mleczny, cukier trzcinowy, glukoza, mannit, zel krzemionkowy; srodki wiazace, jak np. karboksymetyloceluloza, al- giniany, zelatyna, poliwinylopirolidon; srodki za- trzymujace wode, jak np. gliceryna, srodki specz¬ niajace, np. agar-agar, weglan wapnia i weglan sodu; srodki opózniajace roztwarzanie, np. parafi¬ na i srodki przyspieszajace resorpcje, np. czwarto¬ rzedowe zwiazki amoniowe, srodki powierzchnio- woczynne, np. alkohol cetylowy, monostearynian gliceryny, srodki adsorpcyjne, np. kaolin i bento¬ nit i srodki ulatwiajace poslizg, np. taUk, stearynian magnezu i stearynian wapnia i stale glikolepoliety- lenowe lub z mieszaniny wszystkich srodków wy- 40 zej wymienionych typów.Tabletki, drazetki, kapsulki', pigulki i granulaty mozna ewentualnie zaopatrzyc w otoczke przez po¬ krycie ogólnie znanymi powlokami zawierajacymi nieprzezroczyste substancje, tak aby substancja 45 czynna ulegala rozpuszczeniu tylko lub w korzy¬ stnym miejscu przewodu jelitowego ewentualnie w odpowiednio przedluzonym okresie czasu, przy czym jako mase do zatapiania preparatu mozna stosowac np. woski i polimeryczne substancje. 50 Substancja lub substancje czynne, razem z jed¬ nym lub kilkoma wyzej wymienionymi nosnikami moze wystepowac w postaci mikrokapsulek.Czopki poza substancja czynna moga zawierac ogólnie znane rozpuszczalne lub nierozpuszczalne 55 w wodzie nosniki, np. glikole polietylenowe, tlusz¬ cze, np. tluszcz kakaowy i wyzsze estry kwasów tluszczowych, np. alkoholi, C^ z kwasami alkano- karbaksylowymi o 16 atomach wegla lub miesza¬ niny tych zwiazków. 60 Mascie, pasty, kremy i zele obok substancji czyn¬ nej moga zawierac ogólnie znane nosniki, np. tlusz¬ cze roslinne i zwierzece, wosk, parafine, skrobie, tragakant, pochodne celulozy, glikolepolietylenowe, silikony, bentonit, kwas krzemowy, talk i tlenek 65 cynku, jak i mieszaniny tych substancji.98 550 19 20 Pudry i spray'e, obok substancji czynnej moga zawierac ogólnie znane nosniki, jak np. cukier mlekowy, talk, kwas krzemowy, wodorotlenek gli¬ nu, krzemiany wapnia i proszek poliamidu, jak i mieszaniny tych substancji.Spray'e moga zawierac dodatkowo ogólnie znane propelenty, np. cUorofluorowegtowodory.Roztwory i emulsje, obok substancji czynnej mo¬ ga zawierac ogólnie znane nosniki, jak rozpusz¬ czalniki, srodki ulatwiajace rozpuszczanie i emul¬ gatory, jak np. woda, alkohol etylowy, alkohol izo¬ propylowy, weglan etylu, octan etylu, alkohol ben¬ zylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, glikol 1,3-butylenowy, dwumetyloformamid, oleje, zwlaszcza olej bawelniany, olej z orzecha ziemne¬ go, olej kukurydziany, olej z oliwek, olej rycyno¬ wy i olej sezamowy, gliceryne, mrówczan glicerolu, alkohol tetrahydrofurfurylowy, glikole polietyle¬ nowe i soibitanowe, estry kwasów alkanokarfooksy- lowych lub mieszaniny tych substancji.Roztwory i emulsje do pozajelitowego podawa¬ nia moga wystepowac w postaci wyjalowionego i izotonicznego preparatu.Zawiesiny, obok substancji' czynnej moga zawie¬ rac ogólnie znane nosniki, jak ciekle rozcienczal¬ niki, jak np. woda, alkohol etylowy, glikol propy¬ lenowy, srodki zawiesinowe, jak np. etoksylowane alkohole izostearylowe, estry sorbitowe polioksyety- lenu i sorbitany polioksyetylenu, mikrokrystaliczna celuloze, meta wodorotlenek glinu, bentonit, agar- -agar, tragakant lub mieszaniny tych substancji.Wymienione preparaty moga równiez zawierac srodki barwiace, konserwujace, jak i zapachowe oraz substancje poprawiajace smak, np. olejek mie¬ towy i olejek eukaliptusowy i srodki slodzace, np. sacharyne.Wyzej wymienione preparaty korzystnie zawie¬ raja substancje czynna w stezeniu od okolo 0,1— —09,5, a zwlaszcza 0,5—05% wagowych w przelicze¬ niu na ciezar wagowy calosci mieszaniny.Wymienione preparaty poza substancja czynna wytworzona sposobem wedlug wynalazku, moga zawierac inne znane farmakologicznie czynne sub¬ stancje.Preparaty te wytwarza sie wedlug ogólnie zna¬ nych metod, np. przez zmieszanie substancji czyn¬ nej z jednym z wymienionych nosników. Jak wy¬ zej wspomniano preparaty te moga byc stosowane w lecznictwie ludzi i zwierzat w przypadku wy¬ zej wymienionych schorzen.Substancje czynna ewentualnie w postaci far¬ maceutycznego preparatu mozna podawac domiejs- cowo, doustnie, droga jelitowa lub pozajelitowa i/lub doodbytniczo, zwlaszcza doustnie lub droga pozajelitowa, jak dozylnie lub domiesniowo.Na ogól, jak okazalo sie korzystne przy lecze¬ niu ludzi i zwierzat w celu uzyskania zadanych rezultatów, substancje czynna podaje sie w ilosci 5—1000, a zwlaszcza 20—260 mg/Kg wagi ciala, w okresach 24 godzinnych, ewentualnie roz¬ dzielonej na kilka dawek jednostkowych.Dawka jednostkowa zawiera substancje czynna korzystnie w ilosci 1—250 a zwlaszcza 10—100 mg na Kg wagi ciala. Jednak jest mozliwe stoso¬ wanie dawek o wielkosci rózniacej sie od wyzej okreslonej, a mianowicie w zaleznosci od gatun¬ ku; wagi ciala leczonego pacjenta, rodzaju i sto¬ pnia schorzenia, typu preparatu, sposobu podawa¬ nia preparatu, jak i dlugosci przerw miedzy po- dawanymi dawkami. W niektórych przypadkach wystarcza uzycie mniejszej niz wyzej okreslonej ilosci leku, podczas gdy w innych przypadkach konieczne jest przekroczenie powyzszej granicy.Wielkosc dawki w kazdym przypadku moze byc jednak latwo ustalona przez fachowca.W przypadku stosowania zwiazku wedlug wy¬ nalazku jako dodatku do paszy, zwiazki te moz¬ na wprowadzac same do postaci preparatu w ogólnie przyjetych stezeniach lub tez mozna je wprowadzac do wody podawanej do picia.W ten sposób zapobiega sie wszelkim zakaze¬ niom wywolanym przez bakterie Gram-dodatnie, jak i Gra-ujemne, jak i umozliwia poprawe sta¬ nu zdrowia lub wyleczenie, w przypadku zaka¬ zenia wywolanego tymi bakteriami oraz zwiek¬ sza wartosciowosc paszy.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nqh we penicyliny i cefalosporyny charakteryzuja sie wysoka aktywnoscia przeciwbakteryjna, jak stwierdzono w badaniach in vivo i in vitro, oraz wysoka zdolnoscia resorpcji przy podawaniu dou¬ stnym.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku peni¬ cyliny i cefalosporyny, w celu rozszerzenia ich zakresu dzialania i zwiekszenia aktywnosci, zwla¬ szcza wobec bakterii odpornych na dzialanie pe¬ nicyliny, ale wrazliwych na ^-laktamowe ugrupo¬ wanie, mozna stosowac razem z innymi czynny¬ mi wobec mikroorganizmów substancjami, np. pe¬ nicylinami. Takie polaczenia sa stosowane np. z oksacyllina lub Dicloxacillina.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku peni¬ cyliny i cefalosporyny, w celu rozszerzenia ich za¬ kresu dzialania, jak i ich aktywnosci mozna sto¬ sowac lacznie równiez i z aminoglikozydowymi antybiotykami, jak np. Gentamycyna, Kanamy- cyna, Amikacyna lub Tobramycyna.Aktywnosc, wytworzonych sposobem wedlug wy¬ nalazku, nowych ^-laktamowych antybiotyków zi¬ lustrowano nizej podanymi wynikami doswiadczen przeprowadzonych in vitro i in vivo.Badanie in vitro, zwiazki o wzorach 84, 00 i 01 reprezentujace typowe zwiazki o wzorze 1, rozcien¬ czono ciekla pozywka Mullera-Hinton'a, przy do¬ daniu 0,1% glukozy, do uzyskania stezenia sub¬ stancji czynnej 100 fig/ml. W 1 ml roztworu po¬ zywki kazdorazowo znajdowalo sie lXl& do 2X105 bakterii. Probóweczki wypelnione tym wsadem in- kubowano w ciagu 24 godzin, po czym okreslono stopien zmetnienia zawartej w nich cieczy.Brak zmetnienia wskazuje na aktywnosc zwiazku.Przy stezeniu 100 jug/i uzyskano bnak zmetnienia próbek z nastepujacymi szczepafni bakterii: KlebsieOla pneumoniae; Enterobactef aerogenes spec.; Providencia Serratia marcescens; E.coli BE; Salmonella spec, Shigella spec.; Protem, indolo- -ujemny i mfalo-dodatoi; PasteweHa pseudotuber- culosis; Brucelia spec*; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; -Staphylococcus aures 133 Neisseria catarrhalis wpec.; Dfelocoocus pneu- 21 40 45 50 5521 moniae spec.; Streptococcus pyogenes W.; Eteroco- coccus spec.; LactobaciEus spec.; Oorynebacterium diphteriae gravis; Corynetoacterium pyogenes M; Clostridium tetani; Pseudomonas aeruginosa spec.Badania in vivo. Badania przeprowadzono na bialych myszach szczepu CFt. Zwierzeta kazdora¬ zowo zakazano dootrzewnowo bakteriami, okreslo¬ nymi w nizej podanej tablicy, a po uplywie 30 mi¬ nut od zakazenia myszom podawano podskórnie antybiotyk ^Jlaktamowy o wzorze 84, 90 i 91 i po uplywie 24 godzin okreslono dawke ED 100 tj. daw¬ ke antybiotyku, po której podaniu 100% zakazo¬ nych myszy przezylo okres 24 godzin.Tablica 10 ED 100 po uplywie 24 godzin Szczep Escherichia coli C 165 Kleibsiella 63 Dawka antybiotyku 2-lalktamowego o wzorze 84, 90 i 91 w mg/Kg wa¬ gi ciala, podskórnie 2X150 2X150 Sposób wedlug wynalazku wyjasniaja nizej po¬ dane przyklady, w których: stosowana a-ammobenzylopenicyiina zawierala okolo 14% wody, aczkolwiek z powodzeniem moz¬ na stosowac bezwodna a-aminobenzylopenicyline porównaj, opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3144445.). Stosowana a-amino^p-hydroksybenzylo- penicylina zawierala 13% wody, mozna jednak równiez stosowac i bezwodna a-ammo-p-hydroksy- benzylopenicyline.Stosowany kwas 6-[2-amino-2-(l,4-cyklo-l,4-hek- sadienylo-l)-acetamido]-penicylanowy byl zwiaz¬ kiem mozliwie dokladnie odwodnionym. Stosowany kwas 7-(a-aminofenyloacetamido-3jmetyio-^0-cefe- mokarfboksylowy-4 zawieral okolo 5% wody, ale mozna równiez uzyc i bezwodny kwas 7-(a-amino- fenyloacetamido)-3-acetoksymetylo-#-cefemokar- boksylowy-4.Stosowany kwas 7-(a-aminofenyloacetamido-3- -acetoksymetylo-^-cefemokarboksylowy-4 zawieral 8% wody, ale równiez mozna stosowac bezwodny kwas 7-(a-aminofenyloacetamido)-3-acetoksymety- lo-2l3-cefemokanboksylowy-4.Zawartosc wody w zwiazkach wyjsciowych sto¬ sowanych w sposobie wedlug wynalazku jest bez znaczenia dla uzyskiwanych wyników.Okreslenie „Ampicylyna" oznacza a-aminobenzy¬ lopenicyline, a „Amoksycylina" oznacza a-amino-p- -hydroksybenzylopenicyline, a „Epicylina" oznacza a-amino-d-(l,4-cyklo-heksadienylo-l)-metylopeni- cyline o konfiguracji D=R w lancuchu bocznym.Okreslenie „Cefaleksyna" oznacza kwas 7-(a-ami- nofenyloacetamidoJ-S-metylp-^-cefemokarboksy- lowy-4, „Cefaloglicyna" oznacza kwas 7-(a-amino- fenyloacetamido)-3-acetoksymetyló-id3-cefemó- karboksylowy-4 o konfiguracji D=R w lancuchu bocznym.Widma NMR zwiazków wedlug wynalazku, jesli inaczej nie podano, okreslano w roztworze CD3ODt 550 22 przy czym podane w nawiasach okreslenia oznacza¬ jace: s = singlet; d = dublet; t = triplet; q = kwartet, m = multiplet; AB = uklad AB Widma w podczerwieni zwiazków wedlug wyna¬ lazku, jesli inaczej nie podano, okreslono w za¬ wiesinie w oleju parafinowym.Nastepujace, podane w przykladach, skróty ozna- io cza*: THF = tetrahydrofuran, DMF = dwumetyloformamid; eter = eter dwuety- lowy; temperatura pokojowa = okolo 20°C; wydajnosc % = % wydajnosci teoretycznej; czesci obj. = czesci objetosciowych; czesci wag. = czesci wagowych.Przyklad I. Wytwarzanie zwiazku o wzorze 82. 31,5 czesci wag. 2-ketoimidazolidyny rozpusz- cza sie w 1000 czesciach obj. 2N roztworu kwasu siarkowego, roztwór oziebia do temperatury 3—6°C i do otrzymanego, oziebionego roztworu, miesza¬ jac, w ciagu 13 minut wkrapla roztwór 25,25 czes¬ ci wagowych azotynu sodu w 50 czesciach obj. wody, po czym mieszanine, przy dalszym chlodze¬ niu w lazni lodowej, miesza jeszcze w ciagu 1,5 godziny a nastepnie w ciagu 1 godziny dodaje sie do niej 55 czesci wagowych oczyszczonego pylu cynkowego i miesza dalej jeszcze w ciagu 0,5 go- dziny przy chlodzeniu lodem H w ciagu 1 godziny, w temperaturze pokojowej.Nieprzereagowany pyl cynkowy odsacza sie, przemywa mala iloscia wody i do polaczonych przesaczy dodaje 35 czesci wag. benzaldehydu i energicznie miesza w ciagu 0,5 godziny. Wytra¬ cona l^enzalimino-2-keto-imidazolidyne odsaczo¬ no i po wysuszeniu otrzymano 49*2 czesci wago¬ wych produktu o temperaturze topnienia 194 — — 200°C, który przekrystalizowano z etanolu. Wydaj- 40 nosc 41,4 czesci wag. produktu o temperaturze top¬ nienia 202°C.Widmo w podczerwieni: 1720 cm-1 (C=0) Analiza: Obliczono: %C 63,5, %H 5,9, %N 22,2; 45 Znaleziono: %C 64,1, %H 5,7, %N 22,7. 1.2. Wytwarzanie zwiazku o wzorze 83. Mieszani¬ ne 11,7 czesci wag. l-benzalimino-2-keto-imidazoli- dyny (patrz 1 czesc przykladu 1), 120czesci obj. ben- 50 zenu i 13,8 czesci obj. trójetyloaminy ogrzewa sie do wrzenia, po czym do mieszanego roztworu wkrapla sie w ciagu 1 godziny roztwór 10 czesci wagowych trójmetylochlorosilanu w 50 czesciach wagowych benzenu. 55 Mieszanine reakcyjna utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 5,5 godziny, wydzielony chloro¬ wodorek trójetyloamoniowy odsacza sie na goraco i przemywa goracym benzenem. Do polaczonych, oziebionych benzenowych przesaczy dodaje sie roz- 60 twór 6,2 czesci wagowych benzenu w 30 czesciach objetosciowych benzenu i mieszanine w szczelnie zamknietym naczyniu pozostawia na okres nocy. w temperaturze pokojowej. Nastepnie usuwa sie wieksza czesc nadmiaru fosgenu za pomoca stru- 65 mienia suchego powietrza. Otrzymana 1-chloro-98 550 23 24 -karbonylo-2-keto-3-benzaloiminoidazolidyne odsa¬ cza sie i suszy.Wydajnosc: 8,9 czesci wagowych produktu top¬ niejacego w temperaturze 250—252°C (rozklad).Widmo w podczerwieni: 1800 cm-1 (^CO—Cl) Analiza: Obliczono: %C 52,5, %H 4,0, %C114,1, %N 16,7; Znaleziono: %C 51,8, °/oH 5,6, %C114,6, %N 113,8. 1.3. Wytwarzanie zwiazku o wzorze 84. Wytwa¬ rza sie zawiesine 14 czesci wagowych ampicyliny w 140 czesciach objetosciowych 80% wodnego te- trahydrofuranu i rozpuszcza sie za pomoca dodania odpowiedniej ilosci trójetyloaminy (roztwór do¬ prowadzony do pH 8,0), po czym do roztworu, mieszajac, dodaje sie powoli 7,8 czesci wagowych l-chlorokarbonylo-2-keto-3-benzaloiminoimidazo- lidyny (zwiazek o wzorze 83), przy utrzymywaniu wartosci pH 7,0—7,5 za pomoca dodawania trójety¬ loaminy. Mieszanine reakcyjna miesza sie na¬ stepnie tak dlugo przy dodawaniu trójetyloaminy dla utrzymania wyzej podanej wartosci pH, az pH roztworu ustali sie w zakresie podanej war¬ tosci pH i nie bedzie konieczne dalsze dodawanie trójetyloaminy, co trwa okolo 1—2 godzin. Miesza¬ nine rozciencza sie 200 czesciami objetosciowymi wody, doprowadza pH do wartosci 6,5 i odparo¬ wuje mozliwie calkowicie tetrahydrofuran pod obni¬ zonym cisnieniem. Pozostaly wodny roztwór wpro¬ wadza sie do rozdzielacza, przemywa jeden raz ete¬ rem, a nastepnie dodaje octanu etylu i mieszajac zakwasza rozcienczonym kwasem chlorowodorowym az do doprowadzenia roztworu do wartosci pH 2.Organiczna faze oddziela sie, przemywa nasy¬ conym roztworem chlorku sodu, suszy siarczanem magnezu, rozciencza eterem w proporcji 1:1, po czym zadaje 1 molarnym roztworem soli sodowej kwasu 2-etyloheksanowego w eterze zawierajacym metanol az do ustania wytracania produktu. Sól sodowa kwasu 6-{D-a-[(2-keto-3^benzaloiminoimi- dazolidynylo-l)-karbonyloamino]-fenyloacetamido}- -penjcylanowego odsacza sie, przemywa eterem, a nastepnie eterem i metanolem (5—10%) i izopropa- nolem i suszy.Wydajnosc 6,2 czesci wagowych o zawartosci ^-laktamu 91%.Produkt wedlug widma NMR zawiera jeszcze 2,5 mola H20, 0,1 mola izopropanolu i 0,04 mola soli sodowej kwasu 2-etyloheksanowego. Powyzsze skladniki uwzglednia sie przy analizie elementar¬ nej.Analiza: Obliczono: %C51,5, %H5,3, %N 13,0, %S5,0; Znaleziono: %C50,9, %H5,2, %N 12,9, %S5,1.NMR (CD3OD) sygnaly przy t = 2,1—2,8 (11H); 4,3--4,65 (3H); 5,8 (1H); 6,1—6,35 (4H) i 8,3—8,6 ppm (6H).Widmo w podczerwieni (zakres karbonylowy): 1770, 1730, 1665, 1610 i 1540 cm-1 (w oleju parafi¬ nowym). 1.4. Wytwarzanie zwiazku o wzorze 85. Penicy¬ line o tym wzorze wytwarza sie wedlug sposobu opisanego w ustepie 1.3. stosujac 6,0 czesci wa¬ gowych trójwodzianu amoksycyliny i 3,6 czesci wagowych l-chloiokarbonylo-2-keto-3-benzoloitni- noimidazolidyny (patrz ustep 1.2). Po zakwaszeniu wodnego roztworu mieszaniny reakcyjnej rozcien¬ czonym kwasem solnym (okolo 20% wagowo) do wartosci pH 1,5 odsacza sie te czesc wydzielonego kwasu penicylinowego, która nie przechodzi do octanu etylu i kwas przemywa woda a nastepnie suszy. Otrzymuje sie 5,2 czesci wagowe produktu.Z fazy octanowej mozna jeszcze wytracic 1,4 czesci wagowych soli sodowej penicyliny, za pomoca soli sodowej kwasu 2-etyloheksanowego.Kwas 6-{D-a-[(-2-keto-3-benzaloiminoimidazoli- dynylo-l)-karbonyloamino]-4-hydroksyfenyloaceta- mino}-penicylanowy otrzymuje sie w wydajnosci ,2 czesci wagowych.Zawartosc ^-laktamu (oznaczona jodometrycz- nie): 81% Zawartosc ^-laktamu (obliczona z widma NMR): 89%.Wedlug widma NMR substancja ta zawiera 3,4 mola H20 i 0,5 mola eteru (na 1 mol zwiazku).Powyzsze wartosci uwzgledniono przy obliczaniu wyników analizy elementarnej uzyskujac naste¬ pujace dane: Obliczono: %C 51,2, %H 5,9, %N 12,4, %S 4,7; Znaleziono: %C50,7, %H5,5, %N 12,8, %S4,8.NMR, (CD3OD), sygnaly przy r = 2,2—3,3 (10H); 4,3—4,65 (3H); 5,7 (1H); 6,15—6,4 (4H) i 8,35—8,6 ppm (6H).Widmo w podczerwieni (zakres karbonylowy) w oleju parafinowym: 1780, 1740 (przegiecie), 1725, 1645, 1520 cm-1.Sól sodowa kwasu 6-{D-a-[(2-keto-3-benzaloami- noimidazolidynylo-l)-karbonyloamino]-4-hydroksy- fenyloacetamido}-penicylanowego. Otrzymano w wydajnosci 1,4 czesci wagowych o zawartosci ^-laktamu (oznaczenie jodometryczne): 96%, a we¬ dlug widma NMR: 87%.Wedlug widma NMR 1 mol produktu zawiera 2,5 mola H20 i 0,25 mola soli sodowej kwasu 2-etylo- 40 heksanowego a poza tym nieznane zanieczyszcze¬ nia w nieokreslonej ilosci pochodzace z zastosowa¬ nego amoksylu. Powyzsze dane uwzgledniono przy analizie elementarnej uzyskujac nastepujace dane: Obliczono: %C 50,6, %H 5,2, %N 12,2, %S 4,6; 45 Znaleziono: %C 51,2, %H 6,0, %N 11,7, %S 4,5.NMR (CD3OD) sygnaly przy r = 2,1—3,3 (10H); 4,4^-4,7 (3H); 5,8 (1H); 6,1—6,4 (4H) i 8,3—8,6 ppm <6H).Widmo w podczerwieni w oleju parafinowym 50 (zakres karbonylowy): 1770, 1735, 1670, 1600 i 1560— —1520 cm-1. 1.5. Wytwarzanie zwiazku o wzorze 86. Penicy¬ line o tym wzorze wytwarza sie wedlug warun¬ ków opisanych w ustepie 1.3. stosujac 1,5 czesci 55 wagowych epicyliny i 1,1 czesci wagowych 1-chlo- rokarbonylo-2-keto-3-benzaloiminoimidazolidyny.Wydajnosc 1,7 czesci wagowych soli sodowej kwa¬ su 6-{D-a-[(2-keto-3-benzaloaminoimidazolilo-l)- -karbonyloamino]-cyklo-l,4-heksadienylo-(l)-ace- 60 tamido-penicylanowego o zawartosci ^-laktamu (jodometryczne oznaczenie) 90%, a wedlug wid¬ ma NMR: 91%.Wedlug widma NMR 1 mol otrzymanego pro¬ duktu zawiera 2,5 mola HjÓ i 0,072 moli soli es sodowe] kwasu 2-etyloheksanowego. Powyzsze98 550 26 wartosci uwzgledniono przy analizie elementarnej i otrzymano: Obliczono: %C 51,2, %H 5,4, %N 13,0, %S 4,9; Znaleziono: %C50,9, %H5,7, %N 13,6, %S4,6.NMR (CDOD3) sygnaly przy r = 2,0—2,65 (5H); 4,0 (1H); 4,25 (2H); 4,45 (2H); 4,95 (1H); 5,75 (1H); 6,0—6,3 (4H); 7,1—7,4 (4H) i 8,25—8,5 ppm (6H).Widmo w podczerwieni (w oleju parafinowym), zakres karbonylowy: 1765, 1730, 1660, 1600 i 1530 cm-1. 1.6. Wytwarzanie zwiazku o wzorze 87, w któ¬ rym Q oznacza atom wodoru lub atom sodu, 2,25 czesci wagowych dwuwodzianu cefaloglicyny za¬ wieszono w 50 ml 80% wodnego tetrahydrofuranu i jak opisano w ustepie 1.3 zadano 12,6 czesciami wagowymi l-chlorokarbonylo-2-keto-3-benzaloimi- dazolidyny i poddano dalszej obróbce. Po zakwa¬ szeniu mieszaniny poreakcyjnej rozcienczonym kwasem, korzystnie 2N kwasem solnym wytraca sie kwas 7-D-[(2-keto-3-benzaloiminoimidazolidy- nylo-l)-karbonyloamino]-fenyloacetamido -3-aceto- ksymetylo-3-cefemokarboksylowy-4- w ilosci 1,9 czesci wagowych co odpowiada wydajnosci 61,4%.Kwas ten rozpuszcza sie w 5 czesciach objetos¬ ciowych dwumetyloacetamidu i roztwór zadaje 3 czesciami objetosciowymi IM roztworem meta¬ nolowym soli sodowej kwasu 2-etyloheksanowego i mieszajac wprowadza do 30 czesci objetoscio¬ wych mieszaniny 10:1 eteru z metanolem, co po¬ woduje wytracenie sie 1,7 czesci wagowych soli sodowej kwasu 7-{D-a-[(2-keto-3^benzaloiminoimi- dazolidynylo-l)-karbonyloamino]-fenyloacetamido} -3-acetoksymetylo-3-cefemo-karboksylowego-4 o temperaturze topnienia 180—185°C (rozklad).Faze octanowa poddaje sie obróbce wedlug spo¬ sobu opisanego w ustepie 1.3, uzyskujac dalsze 0,9 czesci wagowych (co odpowiada wydajnosci 28,0%) soli sodowej.Analiza dla CagH^NeNaOaS.HaO Obliczono: %C 52,72, %H 4,42, %N 12,71, %S 4,85; Znaleziono: %C 52,5, %H4,9, %N 12,2, %S4,6.Widmo w podczerwieni (KBr): 1760, 1725, 1670, 1605, 1520 cm-1.NMR (CD3OD/D2O). 7,75 i 7,40 (m, UH), 5,75 (d, 1H), 5,57 (S, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,87 (przemiesz¬ czenie sygnalu wymiennych protonów), 3,82 (m. 4H), 2,08 (S, 3H) d.Sygnaly protonów C-2 pochodza z przemiesz¬ czenia piku rozpuszczalnika CD3OD.Zawartosc ^-laktamu wynosi 80—85%.Przyklad II. Wytwarzanie zwiazku 88. 2.1. 15,8 czesci wagowych 2-ketoimidazolidyny, 12,6 czesci wagowych azotynu sodu i 27,5 czesci Wagowych pylu cynkowego poddaje sie obróbce wedlug sposobu opisanego w przykladzie 1 (ustep 1) i miesza w ciagu kilkunastu godzin z 23,2 czes¬ ciami wagowymi 4-chlorobenzaldehydu. Otrzymu¬ je sie 20,5 czesci wagowych l-(4-chloro)-benzalo- imiho-2-keto-imidazolidyny o temperaturze tapnie- nia 233—235°C.Analiza dla C10H10ClN3O.Obliczono: %C 53,70, %H4,51, %N 18,79, %a 15,85; Znaleziono: %C 53,9, %H4,5, %N 18,7, %C116,0.Widmo w podczerwieni (KBr): 3250, 3130, 1735, 1705, 1595 cm-1.NMR (De—DMSO): 7,66 i 7,45 (AB, 4H), 7,60 (S, 1H), 7,15 (S, szeroki, 1H), m, wyposrodkowany przy 3,6 (4H) 8. 2.2. Wytwarzanie zwiazku o wzorze 89. Do wrza- cego roztworu 21,4 czesci wagowych l-(4-chloro)- -benzaIoimino-2-ketoimidazolidyny i 31,0 czesci wagowych trójetyloaminy w 240 czesciach obje¬ tosciowych absolutnego dioksanu, mieszajac, w cia¬ gu 1 godziny wkrapla sie roztwór 31,0 czesci wa- gowych trójmetylochlorosilanu w 100 czesciach ob¬ jetosciowych absolutnego dioksanu i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w ciagu kilkunastu godzin pod chlodnica zwrotna, po czym z goracej miesza¬ niny odsacza chlorowodorek trójmetyloamoniowy, osad przemywa goracym dioksanem i po ostygnie¬ ciu przesacz zadaje roztworem 9,9 czesci wago¬ wych fosgenu w 60 czesciach objetosciowych abso¬ lutnego dioksanu. Po 12 godzinnym utrzymywa¬ niu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze pokojo- wej usuwa sie nadmiar fosgenu, za pomoca stru¬ mienia suchego powietrza. Otrzymany osad odsacza sie, przesacz odparowuje i pozostalosc przekrystali- zowuje z absolutnego acetonitrylu. Otrzymuje sie 8,9 czesci wagowych l-chlorokarbonylo-2-keto-3- -(4-chloro)-benzaloiminoimidazolidyny o tempera¬ turze rozkladu 188—192°C. Widmo w podczerwieni (w oleju parafinowym): 1800, 1700 cm-1. 2.3. Wytwarzanie soli sodowej kwasu o wzorze 90. 7,9 czesci wagowych trójwodzianu ampicyliny w 80 czesciach objetosciowych 80% obj. wodnego tetrahydrofuranu poddaje sie reakcji z 2,8 czescia¬ mi wagowymi l-chlorokarbonylo-2-keto-3-(4-chlo- ro)^benzaloimmoimidazolidyny, wedlug sposobu opisanego w przykladzie I w czesci 1.3. Otrzymuje sie 1,4 czesci wagowych soli sodowej kwasu 6-{D-a- - [(2-keto-3-)4-chloro{-benzaloiminoimidazolidyny- lo-l)-karbonyloamino]-fenyloacetamido}-penicy- lanowego o temperaturze rozkladu 210—2il5°C, za¬ wierajacego 87% formy laktamowej. Widmo w 40 podczerwieni (KBr): 1760, 1725, 1665, 1595 cm-1.NMR (CD3OD): 7,6—7,2 (m, 10H), 5,60 (s, 1H), ,45 (q, 2H), 4,15 (s, 1H), 3,80 (szeroki s, 4H), 1,57 (s, 3H), 1,48 (s, 3H) <5. 2.4. Wytwarzanie soli sodowej kwasu o wzorze 45 91. 2,0 czesci wagowych soli sodowej epicyliny w 40 czesciach objetosciowych 80% obj. tetrahy¬ drofuranu poddaje sie reakcji z 3,5 czesciami wa¬ gowymi l-chlorokarbonylo-2-keto-3-(4-chloro)-ben- zaloiminoimidazolidyny wedlug sposobu opisanego 50 w przykladzie I (ustep 1.5.). Otrzymuje sie 0,4 czesci wagowych soli sodowej kwasu 6-{D-a-[(2- -keto-3-(4-chloro)Hbenzaloiminoimidazolidynylo-l)- -karbonyloamino]-cyklo-l,4-heksadienylo-(l)-ace- tamido}-penicylanowego o 92% zawartosci jff-lak- 55 tamu. Widmo w podczerwieni: 1770, 1730, 1670, 1605 cm-1.NMR (CD3OD): 7,78 (s, 1H), 7,76 i 7,36 (AB, 4H), ,95 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,50 (s, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,20 (s, 1H), 3,95 (s, szeroki, 4H), 2,75 (s, szeroki, 60 4H), 1,65 (s, 3H), 1,58 (s, 3H) 8. 2.5. Wytwarzanie soli zwiazku o wzorze 92, w którym Q oznacza atom wodoru lub atom sodu. 2,25 czesci wagowych dwuwodzianu cefaloglicyny w 40 czesciach objetosciowych 80% obj. tetrahyr 6g drofuranu poddaje sie reakcji z 3,5 czesciami wa-98 550 27 gowymi l-chJorokarbcmylo-2-keto-3-(4-chloro)-ben- zaloiminoimidazolidyny, wedlug sposobu opisanego w przykladzie I. (czesc 1.6.). Otrzymuje sie 0,6 czes¬ ci wagowych soli sodowej kwasu 7-{D-a*[(2-keto- *3-(4-chlaiX))-benzaloiminoimidazolidynylo-l-)-kar- bonyloamino]-fenyloacetamido}-3-acetoksymetylo- -J^-cefemokarboksylowego^ o 80—85% zawartosci ^-laktamu. Widmo w podczerwieni (KBr); 1760, 1720, 1660, 1505 cm-1.NMR (CPaOD): 7,7 i 7,4 (m, 10H), 5,65 (d, 1H), ,60 (s, 1H), 5,0—4,8 m (przemieszczenie sygnalu wymiennych protonów) 3,88 i 3,70 (przemieszczony multiplet), 2,03 (s, 3H) d.Analiza dla C^H^ClNeNaOgS. 1,5 HaO. 0,75 dwu- metyloacetamidu.Obliczono: %C 50,25, %H 4^2, %N 11,72, %S 4,48; Otrzymano: %C 50,1, %H4,5, %N 11,1, %S5,4. 2.6. Wytwarzanie soli sodowej kwasu o wzorze 93. 6,3 czesci wagowych trójwodzianu amoksycyli- ny w 80 czesciach objetosciowych 80% wodnego tetrahydrofuranu poddaje sie reakcji z 2,9 czescia¬ mi wagowymi l-chlorokarbonylo-2-keto-3-(4-chlo- ro)-benzaloiminoimidazolidyny wedlug sposobu opisanego w przykladzie I czesc 1.4. Otrzymuje sie 4,6 czesci wagowych soli sodowej kwasu 6-{D-a- -[(-keto-3-(4-chloro)-benzaloiminoimidazolidynylo- -l)-karbonyloamino]-4-hydroksyfenyloacetamido}- -penicylanowego o temperaturze rozkladu 220— —224°C. Widmo w podczerwieni (KBr): 1775, 1730, 1870, 1615 cm-1.NMR (CD3OD): 6,7—8,0 (9H), 5,4-^5,6 (3H), 4,95 (3 wymienne H), 4,15 (1H), 3,80 (4H), 1,58 (3H), 1,52 (3H) d.Analiza dla: C^H^ON^aOrS. 2H20.Obliczono: %C 48,18, %H 4,49, %N 12,49, %S 4,77; Otrzymano: %C 48,7, %H5,1, %N 12,6, %S4,50.Przyklad IIL Wytwarzanie zwiazku o wzo¬ rze 94. 15,8 czesci wagowych 2-ketormidazolidyny, 12,6 czesci wagowych azotynu sodu i 27,5 czesci wagowych pylu cynkowego poddaje sie reakcjj i wedlug sposobu opisanego w pierwszej czesci przykladu II i zadaje 22,4 czesciami wagowymi 4-metoksybenzaldehydu. Otrzymuje sie 15,8 czesci wagowych l-(4-metoksy)-benzaloimino-2-ketoimi- dazoliny o temperaturze topnienia 179—181°C.Widmo w podczerwieni (KBr): 3250, 3130, 1725, 1700, 1605 cm-1.NMR (de-dwumetylosulfotlenek): 7,56 i 6,92 (AB, 4H),'£J» (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), m wy- posrodkowany przy 3,52 (4H) d.Analiza dla C^aNj&s: Obliczoao: %CW^7,%H5^%N 19,17; Otoymano: %CWA PL PL PL PL PL PL PL PL