DK142848B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-acylamido-4-amino--5-benzylpyrimidinforbindelser - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142848 C 07 D 239/49 DANMARK (61) Int. Cl.3 C 07 D 401/12 UMmviMniX. c 07 D 409/12 C 07 D 413/12 (21) Ansøgning nr. 975/78 (22) Indleveret den 3· mar. 1978 [fig? (24) Løbedag J. mar. 1978 V/ (44) Ansøgningen fremlagt og fremlaggelsesekriftet offentliggjort den 9· f&b. 1 981

DIREKTORATET FOR

PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begæret fra den

5. mar. 1977a 2709634, DE

(71) BASF AKTIENGESELLSCHAFT, Carl-Bosch-Stræse 38, 6700 Ludwigs«

Tiafen, DE.

(72> Opfinder: Peter Johann Scharwaechter, An der Duene 9, 2082 Moorrege, DE: Dieter Klaus Gutsche, ÉEmschenkamp 5, 2084 Rellingen, DE: Friedrich-Wilhelm Kohlraann, An der Duene 6, 2082 Moorrege, DE.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Boutard._ (64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-acylamido-4-amino-5-ben« zylpyrimidinforbindelser.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-acylamido-3-amino-5-benzylpyri-midinforbindelser med den i kravets indledning anførte almene formel I. fortrinsvis sådanne, der er substitueret i benzylringens 3, 4 og 5-stilling. Analogifremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Forbindelserne med den almene formel I udviser antibakteriel aktivitet, og de potenserer, i kombination med antibakterielt virksomme sulfonamider, disse sidstnævntes antibaHterielle virkning, f.eks. ved bakterieforårsagede sygdomme i åndedrætsorganerne, for- 2 142848 døjelsesorganeme og urinvejene såvel som ved hals-, næse-, øre-infektioner og alment systemiske infektionssygdomme.

Sådanne sulfonamider er eksempelvis sulfadiazin (2-sulfanilamido-pyrimidin), sulfamonomethoxin, sulfadimethoxin, sulfamethoxazol, sulfamoxol, 2-sulfa-4,5-dimethyl-isoxazol, 4-sulfanilamido-5,6-dimethoxy-pyr imidin.

Forbindelserne med den almene formel I kan kombineres med de som eksempler nævnte sulfonamider i forskellige blandingsforhold, hvorved forholdet "forbindelse efter formel I":" kendt sulfonamid" kan variere i området 1:10 - 5:1. Foretrukne blandingsforhold er dog 1:1 - 1:5. Herved kommer i reglen som dosering fra 20 - 500 mg af en aktiv substans efter formel I i betragtning.

For de omhandlede forbindelser, hvori R^ betegner carbalkoxy er især carbethoxy. Som alkylgrupper for R^ skal særligt nævnes lige-kædede eller forgrenede grupper med 1-9 carbonatomer, der eventuelt kan være substitueret, især med en carboxygruppe, en car-balkoxygruppe med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, en alkoxygrup-pe med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, en phenoxygruppe, i hvilken phenylringen yderligere kan være mono- eller disubstitueret med chloratomer, eller en 5- eller β-leddet cycloalifatisk gruppe.

Aromatiske grupper for R^ omfatter især phenyl- eller naphthyl-grupper, der eventuelt kan være mono-, di- eller trisubstitueret med methoxy, methyl og/eller chloratomer eller monosubstitueret med carboxy eller carbalkoxy med 1-4 carbonatomer i alkyldelen.

Arylalifatiske grupper for R^ er især benzyl og phenylethyl, eventuelt substitueret med fluor eller chlor.

Som cycloalifatiske grupper kommer særligt mono- og tricycliske ringe, såsom cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, adamantyl, te-trahydronafjhtyl eller cyclohexenyl i betragtning, og de kan eventuelt være substitueret med en carboxygruppe.

Blandt forbindelserne med den i krav 1 anførte almene formel I

12 3 foretrækkes yderligere sådanne, i hvilke R , R og R betyder me- 3 142848 thyl- eller methoxygrupper, særligt sådanne forbindelser, i hvil- 12 3 ke disse substituenter R , R og R befinder sig i stillingerne 3, 4 og 5 i benzylgruppen, og blandt disse foretrækkes ganske særligt trimethoxybenzylgruppen.

De til fremstillingen af de omhandlede forbindelser anvendelige carboxylsyre-derivater med den i kravet anførte formel III er fortrinsvis syrechlorider, syreanhydrider eller orthocarbonsyreestere, men andre til carboxylsyreamidsyntesen normalt anvendte derivater kan også anvendes. I det tilfælde, hvor R^1- betyder et hydrogenatom, anvendes som syreanhydrid et blandet syreanhydrid, f.eks. myresyre-eddikesyre-anhydrid, mens det ellers i reglen drejer sig om symmetriske syreanhydrider. Blandt orthoesteme er triethyl-og trimethylesteme foretrukket.

Afhængig alf arten af gruppen i de til acyleringen anvendte carboxylsyre-derivater kan acyleringen af udgangsforbindelseme med den almene formel II føre direkte til de omhandlede forbindelser eller til mellemprodukter, der er acyleret ved begge de aminogrupper, der er knyttet til pyrimidinringen, i hvilke tilfælde den aminogruppe, der befinder sig i 4-stillingen, atter fjernes gennem partiel hydrolyse.

Hydrolysen sker mest hensigtsmæssigt ved stuetemperatur i en lavere alkohol som opløsningsmiddel og i nærvær af et ækvivalent base. I tilfælde af, at en orthoester anvendes til acyleringen, kan det være nødvendigt at overføre den intermediært opståede iminoester gennem partiel hydrolyse til forbindelserne med den almene formel I, dersom de ikke under Oparbejdningsforløbet af reaktionsblandingen af sig selv omdannes til sådanne forbindelser. Acyleringen af forbindelserne med den ålmene forjnel II kan ske med eller uden opløsningsmiddel, hvorved opløsningsmidlet samtidigt i form af en tertiær base,som f.eks. pyridin kan tjene som syrebindende middel. Som syrebindende middel kan også udgangsproduktet med den almene formel II i sig selv tjene eller også andre tertiære baser som f.eks. triethylamin eller trime-thylamin.

4 142848

Som opløsningsmiddel for acylerings-omsætningen egner sig alle sædvanlige åprotiske opløsningsmidler. Særligt foretrækkes dog dioxan, chloroform, pyridin eller chlorbenzol, da udgangsprodukterne med den almene formel II opløser sig godt i sådanne opløsningsmidler. De foretrukne temperaturer før acyleringen er temperaturer på fra 50 - 150°C.

Til aktivitetsafprøvning blev forbindelser fremstillet ifølge opfin-delsen afprøvet i dyreforsøg efter den såkaldte Aronson-Sepsis-modél, hvorved dyrene inficeres med Streptococcus agalaciae, og under sammenligning med den kendte forbindelse trimethoprim (2,4-diamino-5-(3>4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin). Grupper på hver 30 hunmus blev inficeret med en dødelig dosis af Streptococcus agalaciae 7941 og 2 timer efter infektionen behandlet med en blanding af 300 mg 2-sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol plus 60 mg af en forbindelse fremstillet ifølge opfindelsen. Udover en kontrolgruppe, der ikke blev behandlet, blev en anden gruppe behandlet med en blanding af 300 mg 2-sulfanilamido-4,5-dimethyloxazol plus 60 mg trimethoprim, hvilket tjente som referencepræparat.

Efter 44 timer blev antallet af overlevende dyr optalt, og dette tal divideret med tallet af de overlevende dyr i den gruppe, der var blevet behandlet med referencepræparatet. Den således opnåede talværdi (trimethoprimfaktoren) er et udtryk for virkningen af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen i sammenligning med trimethoprim. F=2 betyder altså, at forbindelsen er dobbelt så effektiv som trimethoprim. Af efterfølgende tabel fremgår overlegenheden af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen overfor trimethoprim, idet de er op til 3,5 gange så effektive.

5 142848 TABEL I Almen formel CH3° NH2 CH^O- -NH-C-R4 CH,0 3

Nr. R4 F

1 -H 2,0 2 -CH3 2,0 3 -C2H5 1,7 4 -(CH2)4-CH3 1,5 5 -(CH2)8-CH=CH2 1,4 6 -CHC12 2,7 7 -C^-€H3 3,5 5 8 -C2H4-C00H 1,2 9 -C00C2H5 1,7 ΓΛ 10 Χ=ν 1,2 11 _^-Cl 1,2 6 142848

Nr. R4 F

f=TCH3 12 ^N""0 1,3 % 13 -£}

Cl 14 <}

NaOOC

15 -CH2- (Ίϊ^ 1,5 16 -CH<] 1,2

17 -P

2,0 18 -CH2- Q-Cl 1,7 19 -CH2-o{^C1 3,0 v 20 -CH2-0-/ \ci 1,5 21 -CH2- O -F 2,25 7 142848

Nr. R4 _F_ 22 1,3 23 "^) 1,0 C2H5 24 -CHv. 1,0 N^2h5 25 -C2H4-C02CH3 1,25

Hensigtsmæssige kemoterapeut!ske midler indeholder udover sædvanlige bærestoffer og fortyndingsmidler en forbindelse med den almene formel I, især i kombination med et sulfonamid som aktiv bestanddel.

De kemoterapeutiske midler henholdsvis præparater kan fremstilles på velkendt måde med de sædvanlige bærestoffer eller fortyndelses-midler og de almindeligt anvendte farmaceutisk-tekniske hjælpestoffer svarende til den ønskede indgivningsmetode.

De foretrukne præparater foreligger i en formulering, der er egnet til peroral indgift. Sådanne formuleringer er f.eks. tabletter, filmtabletter, drageer, kapsler, piller, pulvere, opløsninger eller suspensioner.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved nedenstående eksempler.

8 U2848 EKSEMPEL 1

Til en suspension af 2,9 g 2,4-diamino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin (trimethoprim) i 35 ml pyridin bliver under afkøling dråbevis tilsat 2,64 g myresyre-eddikesyre-anhydrid, og omsætningen forløber på 2 timer ved 50 - 60°C. Dernæst hælder man reaktionsblandingen i 400 ml vand frafiltrerer bundfaldet og omkrystalliserer udfra dimethylf ormamid/vand. Der fremstilles 2,4 g (75% af teoretisk udbytte) 4-amino-2-formamido-5-(3,4,5-trimethoxyben-zyl)-pyrimidin med et smeltepunkt fra 240 - 242°C. Analogt blev fremstillet under anvendelse af de tilsvarende symmetriske anhy-drider:

4-amino-2-acetamido-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -pyrimidin smp. : 214° C

4-amino-2-valeramido-5- (3» 4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin smp. : 150° C

4-amino-2-is ovaleramido-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -pyrimidin smp. : 148° C

4-amino-2-pivaloamido-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -pyrimidin smp. : 107° C

4-amino-2-benzamido-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -pyrimidin smp. : 191° C

EKSEMPEL 2 5,8 g 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin (trimethoprim) suspenderes op i 58 ml chlorbenzen og der tilsættes ved 125° C dråbevis 1,55 g phenylacetylchlorid, hvorpå temperaturen holdes i 5 timer. Man frafiltrerer det tungt opløselige trimetho-prim-hydrochlorid, inddamper filtratet i vakuum, omkrystalliserer fra ethanol og får 4-amino-2-phenylacetamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, smp. 181 - 183° C.

Analogt hermed blev fremstillet: 9 142848

4-amino-2-benzamido-5- (3,4» 5-trimethoxybenzyl) -pyrimidin smp. : 190° C

4-amino-2-(p-chlorbenzamido)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin smp. : 197° C

4-amino-2-(3,4,5-trimethoxybenzamido)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- pyrimidin

smp. : 222° C

4-amino-2-(phenoxyacetamido)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin smp. : 170° C

4-amino-2-(cyclohexylacetamido)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin smp. : 178° C

4-amino-2-(capronamido)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin

smp. : 167° C

4-amino-2-heptanoylamido-5- (3,4,5- trimethoxybenzyl) -pyrimidin smp. : 132° C

4-amino-2-nonanoylamido-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -pyrimidin smp. : 137° C

4-amino-2-caprinamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin smp. : 116° C

4-amino-2-(10-undecenoylamido)-5-(3,4,5-trimethoxybenzylpyrimidin) smp. : 129° C

N-[4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-yl]-oxamidsyre- ethylester

smp. : 151° C

N-[4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-2-yl]-glutamin- syreamid-methylester

smp. : 159° C

4-amino-2-(4-fluorphenylacetamido)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- pyrimidin

smp. : 194° C

10 142848 4-amino-2-cyclohexylcarbonamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- pyrimidin

smp. : 162° C

4-amino-2-adaman.tylcarbonamid.o-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) - pyrimidin smp. : 237° C .

4-amino-2-diethylacetamido-5-(3» 4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin smp. : 168° C

4-amino-2-dichloracetamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin smp. : 178° C

4-amino-2-trichloracetamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin smp. : 234° C

4-amino-2-nicotinoylamido-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -pyrimidin smp. 208° C

4-amino-2-(4-chlorphenylacetamido)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- pyrimidin

smp. : 200° C

4-amino-2-(4-chlorphenoxyacetamido)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- pyrimidin

smp. : 190° C

4-amino-2- ( 2,4-dichlorphenoxyacetamido )-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl ) -pyrimidin smp. 193° C

EKSEMPEL 3 34,8 g 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin bringes i suspension sammen med 97,2 g orthoeddikesyreester i 240 ml di-methylformamid og 1,2 ml koncentreret saltsyre. Efter 4 timers omrøring med 80 - 90° C behandler man med aktivkul, frafiltrerer og inddamper i vakuum. Det således dannede råprodukt opløses i 250 ml 11 142848 vand og 60 ml 2 n saltsyre ved 60°C. Ved afkøling udkrystalliserer hydrochloridet af 4-amino-2-acetamido-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyrimidin med smeltepunktet 270° C.

Efter behandling med 10 procentig natronlud dannes 27,6 g 4-ami-no-2-acetamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin med smeltepunktet 214° C.

Analogt hermed blev fremstillet:

4-amino-2-formamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin smp. : 239° C

4-amino-2-propionamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin smp. : 175° C

4-amino-2-propionamido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-hy- drochlorid

smp. : 275° C

4-amino-2-butyramido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin smp. : 164° C

4-amino-2-isobutyramido-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin smp. : 186° C

EKSEMPEL 4 5,8 g trimethoprim bringes i suspension i 80 ml chloroform. Efter tilsætning af 4 g triethylamin tilsættes dråbevis ved stuetemperatur 2,5 g ethoxyacetylchlorid. Blandingen omrøres i yderligere 1 time ved 50° C og nedkøles derpå. Efter fraftitrering af triethyl-ammoniumchloridet inddampes filtratet, og inddampningsresten omkrystalliseres ud fra isopropanol. Således fremstilles 4 g 2-etho-xyacetamido-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin med smeltepunktet 175 - 176° C.

På tilsvarende måde blev fremstillet: 12 U2848 2-(methoxyethoxyacetamido)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- pyrimidin

smp. : 140° C

2-cyclopropylcarbonamido-4-amino-5- (3,4, 5-trimethoxybenzyl) -pyrimidin

smp. : 186 - 187° C

2-(5-methylisoxazolcarboxylsyre-3-amido)-4-amino-5-(3»4,5-trimethoxybenzyl )-pyrimidin smp. : 207 - 209° C

2- (thiophencarbonsyre-2-amido) -4-amino-5- (3 , 4,5-trimethoxyben-zyl) -pyrimidin smp. : 201 - 205° C

2-(4-carboethoxybenzyloylamino)-4-amino-5-(3 , 4,5-trimethoxybenzyl ) -pyrimidin smp. : 193° C

2-(2,4,6-trimethylbenzoylamino) -4-amino-5- (3,4,5-trimethoxyben-zyl)-pyrimidin smp. : 280 - 282° C

2- (2-methoxy-5-chlorbenzoylamino) -4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl )-pyrimidin smp. : 138° C

2-carbomethoxyacetylamino-4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) - pyrimidin

smp. : 155° C

2- (β-carbomethoxypropionamido) -4-amino-5- ( 3,4,5-trimethoxybenzyl )-pyrimidin smp. : 152° C

EKSEMPEL 5 a) 8,7 g trimethoprim opløses i 50 ml pyridin ved ca. 50° C, og 142848 der tilsættes 4,5 g phthalsyreanhydrid. Blandingen omrøres i yderligere 2 timer ved 80 - 90° C, nedkøles og tilsættes 100 ml vand. Bundfaldet vaskes med vand og omkrystalliseres ud fra ethanol.

Der dannes 7 g 2- phthalimido-4-amino-5- (5,4,5-trimethoxybenzyl) -pyrimidin med smeltepunktet 221° C som mellemprodukt.

b) 2,1 g af ovennævnte stof opløses i 50 ml ethanol og koges under tilhagesvaling med 5 ml 1 n natronlud i 2 timer. Bundfaldet suges fra og vaskes med ethanol. På denne opstår 2 g 2-(2-carbo-xybenzoylamino) -4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl) -pyrimidin-natriumsalt, som endnu ikke smelter ved 320° C.

På analog måde fremstiller man:

Ud fra trimethoprim og hexahydrophthalsyreanhydrid over 2-hexa-hydrophthalimido-4-amino-5- (3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin- · natriumsaltét med smeltepunkt 178° C: 2-(2-carboxycyclohexahcar-bonamido)-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidn-natrium-salt med smeltepunkt 185° C, ud fra trimethoprim og tetrahydrophthalsyreanhydrid over 2-tetra-hydrophthalimido-4-amino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 192° C: 2-(2-carboxy-l,2,5,6-tetrahydrobenzoyi-amino)-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin-natriumsalt med smeltepunkt 180° c, ud fra trimethoprim og ravsyreanhydrid 2-succinoylamino-4-amino-5-(3, 4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 223° C.

EKSEMPEL 6 4,6 g 2,4-diamino-5-(4-chlorbenzyl)-pyrimidin og 40 ml eddikesy-reanhydrid koges 2.Ί/2 time under tilbagesvaling. Anhydridet af-destilleres' derefter under vakuum. Iriddampningsresten oprøres med 100 ml vand, og indstilles med ammoniak på pH 7 - 8.

På denne måde opstår et bundfald af 5,6 g 2,4-diacetylamino-5-(4-chlorbenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 147° C som mellempro- 14 142848 dukt.

3,2 g af ovennævnte stof omrores med 10 ml 1 n natronlud i 50 ml ethanol i 2 timer ved stuetemperatur. Bundfaldet "bliver suget fra og omkrystalliseret ud fra ethanol. På denne måde opstår ca.

2 g 2-acetamido-4-amino-5-(4-chlorbenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 219 - 221°C.

Analogt hermed blev fremstillet:

Ud fra 2,4-diamino-5- (4-methoxybenzyl) -pyrimidin: 2,4-diacetamido- 5-(4-methoxybenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 215° C og 2-acet-amido-4-amino-5-( 4-methoxybenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 203° C, ud fra 2,4-diamino-5-(4-methyrbenzyl)-pyrimidin:2,4-diaceta-mido-5-(4-methylbenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 195° C som mellemprodukt og 2-acetamido-4-amino-5-(4-methylbenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 213 - 215° C, ud fra 2,4-diamino-5-( 2,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin: 2,4-diacet-amido-5-(2,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 215° C som mellemprodukt og 2-acetamido-4-amino-5-( 2,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 200° C, ud fra 2,4-diamino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin:2,4-diacet-amido-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 184°C som mellemprodukt og 2-acetamido-4-amino-5-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 211° C, ud fra 2,4-diamino-5-(2-chlorbenzyl)-pyrimidin 2,4-diacetami-do-5-(2-chlorbenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 182° C som mellemprodukt og 2-acetamido-4-amino-5-( 2-chlorbenzyl)-pyrimidin med smeltepunkt 193° C.

Claims (1)

15 142848 Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2-acylamido-4-amino- 5-benzylpyrimidin-forbindelser med den almene formel: i Å3 hvori R^·, R^ og R^, der kan være ens eller Indbyrdes forskellige, betyder hydrogen, methyl, methoxy eller chlor, og betyder hydrogen, carbalkoxy med" 1-4 carbonatomer i alkyldelen, methoxyetho-xymethyl, alkyl eller alkenyl med 1 - 11 carbonatomer, som kan være substitueret med carboxy, carbalkoxy med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, alkoxy med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, nitril, amino, chlor, phenoxy, der eventuelt er mono- eller disubstitueret i phenyldelen med halogenatomer , methyl- eller methoxygrupper, eller med en cycloalifatisk gruppe med 5 eller 6 carbonatomer i ringen, eller en aromatisk eller aralifatisk gruppe med 6-10 carbonatomer, der eventuelt er mono-, di- eller trisubstitueret i den aromatiske ring med halogenatomer, methyl- eller methoxygrupper eller med en carboxygruppe eller carbalkoxygruppe med 1-4 carbonatomer i alkyldelen, eller eventuelt methylsubstitueret isoxazolyl, thienyl eller pyridyl, eller en mono- eller polycyclisk cycloalifatisk ring med 3-10 carbonatomer, som eventuelt er cårboxysub-stitueret og eventuelt indeholder en dobbeltbinding, kendetegnet ved, at man fortrinsvis i nærvær af et opløsningsmiddel ved en temperatur på 20 - 200°C og eventuelt i nærvær af et syrebindende middel omsætter en forbindelse med den almene formel: nh2 Jxk o ·*