WO2021129364A1 - 一种鲁拉西酮盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种鲁拉西酮盐酸盐的制备方法 Download PDF

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lurasidone
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free base
ethanol
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张一凯
黄钧正
卢浩
郭效文
姜亚飞
高源海
黄鲁宁
陶安平
安建国
顾虹
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浙江华海药业股份有限公司
上海科胜药物研发有限公司
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    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicinal chemistry, and specifically relates to a method for preparing the hydrochloride salt of lurasidone free base.
  • Lurasidone Hydrochloride is a dopamine and serotonin receptor inhibitor for the treatment of schizophrenia and bipolar disorder. Because it can reduce extrapyramidal reactions and cardiac side effects and control weight gain, lurasidone hydrochloride is a drug with higher efficacy and safety.
  • FDA Food and Drug Administration
  • Lurasidone hydrochloride is an atypical antipsychotic. The exact mechanism of its treatment of schizophrenia is still not very clear like other atypical antipsychotics. It may be related to dopamine D2 and serotonin 2A (5-HT2A) receptors. Antagonism is related. Studies have reported that lurasidone hydrochloride can improve cognitive function when used in the treatment of schizophrenia.
  • Lurasidone hydrochloride the chemical name is (3aR,4S,7R,7aS)-2-[(1R,2R)-2-[4-(1,2 benzisothiazol-3-yl)piperazine-1 -Methyl]cyclohexylmethyl]hexahydro-1H-4,7-methylisoindole-1,3-dione hydrochloride, the structure is as shown in formula (I):
  • lurasidone hydrochloride (compound of formula I) can form a salt by reacting isopropanol hydrogen chloride solution with lurasidone free base, and this method has a low crystallization yield.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide an economical, safe and effective method for salt formation of lurasidone, and can prevent the residual solvent of the finished product from exceeding the standard.
  • the present invention provides a preparation method of lurasidone, which comprises: heating and dissolving lurasidone free base (compound of formula II) in a mixed solvent of alcohol solvent and dichloromethane, and adding hydrochloric acid solution to carry out salt formation reaction; After cooling and crystallization, filtration and drying, lurasidone hydrochloride is obtained.
  • the reaction formula is as follows:
  • the alcohol solvent of the present invention can be: methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, sec-butanol, isobutanol, ethylene glycol, 1,2-propanediol, 1,3-propanediol, One or more of 1,4-butanediol, 2,3-butanediol, 1,5-pentanediol, 1,6-hexanediol, and glycerin; preferably methanol, ethanol or isopropanol.
  • the molar ratio of hydrogen chloride and lurasidone free base in the hydrochloric acid solution is 20:1 to 1:1, preferably 10:1 to 1:1.
  • the hydrochloric acid solution used is an aqueous hydrogen chloride solution, or a solution formed by mixing an aqueous hydrogen chloride solution with an appropriate amount of alcohol solvent.
  • the hydrochloric acid concentration number (the mass ratio of hydrogen chloride to the solution, expressed as a percentage of w/w%) concentration can be 0.3% to a saturated concentration; preferably 15-38% (w/w).
  • the mass-volume ratio of the free base of lurasidone and the alcohol solvent is 1:5 to 1:50 (W/V); preferably 1:8 to 1:20 (W/V).
  • the mass volume ratio of lurasidone free base and dichloromethane is 1:0.5 to 1:10 (W/V); preferably, 1:1 to 1:4 (W/V).
  • the method of adding hydrochloric acid in the present invention is not particularly limited. For example, it can be added quickly at one time, or it can be diluted with the solvent used and then added dropwise. The dropping time can also be 1 minute or 10 hours.
  • the crystallization and filtration operation in the present invention is also not particularly limited, and conventional crystallization methods in the field, such as standing cooling or stirring cooling, are used.
  • the filtration can be conventional pressure filtration or spin filtration. Before filtration, the temperature of the crystal liquid is usually -20 to 50°C, preferably 0 to 10°C.
  • the drying method in the present invention is not particularly limited, and may be reduced pressure drying, normal pressure drying, airflow drying, and the like.
  • the drying temperature is 0 to 120°C, preferably 35 to 65°C.
  • the lurasidone hydrochloride (compound of formula I) prepared according to the method of the present invention meets the requirements of conventional quality standards, especially the ICH requirements on residual solvents in pharmaceuticals.
  • the yield of lurasidone hydrochloride reaches 95% and above.
  • the amount of solvent in the method of the present invention is greatly reduced, which not only reduces costs, simplifies post-processing, but also improves the stability and reliability of the process. Provided a guarantee for industrialized scale production.
  • Lurasidone free base compound II
  • a mixed system of 500mL of ethanol and 50mL of dichloromethane then heat the system to reflux to clear, then add 11.31g 36% concentrated hydrochloric acid under reflux, and after the addition is complete , Reflux and stir for 1 ⁇ 2h, the system appears turbid; start to cool down, within 2 ⁇ 3h, slowly cool the system to 0 ⁇ 10°C, stir at 0 ⁇ 10°C for 1 ⁇ 2h; filter, filter cake at 45 ⁇ 50°C under vacuum drying After drying, 51.53 g of lurasidone hydrochloride (Compound I) was obtained, with a yield of 96%, residual ethanol: 19 ppm, residual dichloromethane: 6 ppm.
  • Lurasidone free base Compound II

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Abstract

本发明提供了一种盐酸鲁拉西酮的制备方法，包括在醇类溶剂和卤代烷类溶剂的混合溶剂中，鲁拉西酮游离碱与盐酸反应得到盐酸鲁拉西酮。本发明提供的方法，收率高，成本低，安全性高，残留溶剂低，非常适合工业化生产。

Description

一种鲁拉西酮盐酸盐的制备方法
本申请要求于2019年12月24日提交中国专利局、申请号为201911346683.5、发明名称为“一种鲁拉西酮盐酸盐的制备方法”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种鲁拉西酮游离碱制备其盐酸盐的方法。
背景技术
大日本住友制药(Dainippon Sumitomo)及美国Sunovion公司联合开发的盐酸鲁拉西酮(Lurasidone Hydrochloride)为多巴胺及血清素受体抑制剂，用于治疗精神分裂症及双向情感障碍。由于能够减轻锥体外系反应及心脏方面的副作用并能控制体重增加，盐酸鲁拉西酮是寄望于具有更高有效性和安全性的药物。2010年10月28日美国食品药品监督管理局(FDA)批准其上市，商品名为Latuda，用于治疗精神分裂症。加拿大也己被批准。
盐酸鲁拉西酮为非典型抗精神病药物，其治疗精神分裂症的确切机制像其他非典型抗精神病药一样仍不十分清楚，可能与多巴胺D2和5-羟色胺2A(5-HT2A)受体的拮抗作用有关。有研究报道，盐酸鲁拉西酮用于精神分裂症的治疗时，可以改善认知功能。盐酸鲁拉西酮，化学名称为(3aR,4S,7R,7aS)-2-[(1R,2R)-2-[4-(1,2苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基]六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮盐酸盐，结构如式(I)所示：
Figure PCTCN2020134285-appb-000001
根据专利公开EP0464846A1报道，鲁拉西酮盐酸盐(式I化合物)可以通过氯化氢异丙醇溶液和鲁拉西酮游离碱反应成盐，此方法结晶收率低。另外根据原研专利公开CN1832946A报道的数据，需要用1.8～5.0％的盐酸处理鲁拉西酮的丙酮溶液才能得到丙酮溶残<5000ppm的盐酸鲁拉西酮(式I化合物)，这个工艺的收率只有85％左右。当使用浓度大于5.0％的盐酸时，所得的终产品盐酸鲁拉西酮的丙酮溶残大于5000ppm，根据ICH关于药品中残留溶剂的指导原则(ICH Q3C)所述，丙酮属于第三类溶剂，其在产品中的限度为≤5000ppm。此外，根据CN1832946A的描述，使用浓度为1.8％的盐酸进行成盐反应时，所得化合物收率只有65％，大量产品损失在母液中。由此可以看出上述工艺应用于大规模生产时，会造成生产成本的增加。
另外，人们尝试在醇类溶剂中成盐，结果发现鲁拉西酮游离碱在醇类溶剂中难溶，在回流条件下，需要游离碱质量20倍以上的醇类溶剂才能全溶，在大规模生产时，具有很大的局限性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题就是提供一种经济、安全、有效的鲁拉西酮成盐方法，并且能避免成品残留溶剂超标。
本发明提供一种鲁拉西酮的制备方法，包括：将鲁拉西酮游离碱(式II化合物)加热溶解在醇类溶剂和二氯甲烷的混合溶剂中，加入盐酸溶液进行成盐反应；冷却析晶、过滤、烘干得到盐酸鲁拉西酮，反应式如下所示：
Figure PCTCN2020134285-appb-000002
本发明所述醇类溶剂可以为：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇和甘油中的一种或者多种；优选为甲醇、乙醇或异丙醇。
本发明中，所述盐酸溶液中的氯化氢和鲁拉西酮游离碱的摩尔比为20:1～1:1，优选为10:1～1:1。
本发明中，使用的盐酸溶液为氯化氢水溶液，或氯化氢水溶液与适量的醇类溶剂混合形成的溶液。所述盐酸浓度数(氯化氢和溶液的质量比，并以百分数表示w/w％)浓度可以为0.3％至饱和浓度；优选15～38％(w/w)。
本发明中鲁拉西酮游离碱和醇类溶剂的质量体积比为1:5～1:50(W/V)；优选1:8～1:20(W/V)。
本发明中鲁拉西酮游离碱和二氯甲烷的质量体积比为1:0.5～1:10(W/V)；优选：1:1～1:4(W/V)。
本发明中盐酸加入方式没有特别限定。例如，可以一次性快速加，也可以用所用到的溶剂稀释后滴加，滴加时间也可以为1分钟，也可以滴加10小时。
本发明中所述析晶过滤操作也无特别限定，采用本领域常规结晶方法，比如静置冷却或者搅拌冷却等操作。过滤可以是常规压滤或者甩滤等。过滤前，结晶料液温度通常为-20～50℃，优选0～10℃。
本发明中干燥方法没有特别限定，可以是减压干燥、常压干燥、气流干燥等。干燥温度为0～120℃，优选35～65℃。
在不违背本领域常识的条件下，上述所述各条件，可以采取任意 排列组合，即得本发明以下所列实施例。
根据本发明的方法制备得到的鲁拉西酮盐酸盐(式I化合物)符合常规质量标准的要求，特别是符合ICH关于药品中残留溶剂方面的要求。此外，根据本发明的方法，鲁拉西酮盐酸盐的收率达到95％及以上。另外，与使用异丙醇作为单一溶剂的现有技术相比，本发明的方法中溶剂的用量大大减少，不但能够降低成本，简化了后处理，而且还提高了工艺的稳定性和可靠性，为工业化规模生产提供了保障。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
实施例1
将10g鲁拉西酮游离碱(化合物II)加入到80mL乙醇和20mL二氯甲烷混合体系中，然后将体系升温至回流溶清，随即在回流状态下滴加预混好的盐酸乙醇溶液(2.26g 36％浓盐酸+20mL乙醇)，滴加完毕后，回流搅拌1～2h，体系出现浑浊；开始降温，2～3h内，体系缓慢降温至0～10℃，0～10℃下搅拌1～2h；过滤，滤饼在45～50℃下真空烘干，得到10.5g盐酸鲁拉西酮(化合物I)，收率98％，乙醇残留：11ppm，二氯甲烷残留：39ppm。
实施例2
将10g鲁拉西酮游离碱(化合物II)加入到90mL乙醇和20mL二氯甲烷混合体系中，然后将体系升温至回流溶清，随即在回流状态下滴加预混好的盐酸乙醇溶液(6.17g 36％浓盐酸+10mL乙醇)，滴加完毕后，回流搅拌1～2h，体系出现浑浊；开始降温，2～3h内，体系缓慢降温至0～10℃，0～10℃下搅拌1～2h；过滤，滤饼在45～50℃下真空烘干，得到10.5g盐酸鲁拉西酮(化合物I)，收率98％，乙醇 残留：6ppm，二氯甲烷残留：43ppm。
实施例3
将50g鲁拉西酮游离碱(化合物II)加入到500mL乙醇和50mL二氯甲烷混合体系中，然后将体系升温至回流溶清，随即在回流状态下加入11.31g 36％浓盐酸，加入完毕后，回流搅拌1～2h，体系出现浑浊；开始降温，2～3h内，体系缓慢降温至0～10℃，0～10℃下搅拌1～2h；过滤，滤饼在45～50℃下真空烘干，得到51.53g盐酸鲁拉西酮(化合物I)，收率96％，乙醇残留：19ppm，二氯甲烷残留：6ppm。
实施例4
将10g鲁拉西酮游离碱(化合物II)加入到100mL异丙醇和20mL二氯甲烷混合体系中，然后将体系升温至回流溶清，随即在回流状态下加入20.56g 36％浓盐酸，加入完毕后，回流搅拌1～2h，体系出现浑浊；开始降温，2～3h内，体系缓慢降温至0～10℃，0～10℃下搅拌1～2h；过滤，滤饼在45～50℃下真空烘干，得到10.2g盐酸鲁拉西酮(化合物I)，收率95％，异丙醇残留：22ppm，二氯甲烷残留：82ppm。
实施例5
将10g鲁拉西酮游离碱(化合物II)加入到70mL乙醇和20mL二氯甲烷混合体系中，然后将体系升温至回流溶清，随即在回流状态下滴加预混好的盐酸乙醇溶液(5.43g 15％浓盐酸+10mL乙醇)，滴加完毕后，回流搅拌1～2h，体系出现浑浊；开始降温，2～3h内，体系缓慢降温至0～10℃，0～10℃下搅拌1～2h；过滤，滤饼在45～50℃下真空烘干，得到10.3g盐酸鲁拉西酮(化合物I)，收率96％，乙醇残留：36ppm，二氯甲烷残留：31ppm。
实施例6
将10g鲁拉西酮游离碱(化合物II)加入到80mL甲醇和40mL二氯甲烷混合体系中，然后将体系升温至回流溶清，随即在回流状态下滴加预混好的盐酸甲醇溶液(2.06g 36％浓盐酸+20mL甲醇)，滴加完毕后，回流搅拌1～2h，体系出现浑浊；开始降温，2～3h内，体系缓慢降温至0～10℃，0～10℃下搅拌1～2h；过滤，滤饼在45～50℃ 下真空烘干，得到10.0g盐酸鲁拉西酮(化合物I)，收率93％，甲醇残留：20ppm，二氯甲烷残留：63ppm。
实施例7
将10g鲁拉西酮游离碱(化合物II)加入到100mL乙醇和20mL二氯甲烷混合体系中，然后将体系升温至回流溶清，随即在回流状态下滴加预混好的盐酸乙醇溶液(3.26g 36％浓盐酸+50mL乙醇)，滴加完毕后，回流搅拌1～2h，体系出现浑浊；开始降温，2～3h内，体系缓慢降温至0～10℃，0～10℃下搅拌1～2h；过滤，滤饼在45～50℃下真空烘干，得到10.7g盐酸鲁拉西酮(化合物I)，收率100％，乙醇残留：50ppm，二氯甲烷残留：36ppm。
实施例8
将20kg鲁拉西酮游离碱(化合物II)加入到80L乙醇和20L二氯甲烷混合体系中，然后将体系升温至回流溶清，随即在回流状态下滴加预混好的盐酸乙醇溶液(2.26kg 36％浓盐酸+20L乙醇)，滴加完毕后，回流搅拌1～2h，体系出现浑浊；开始降温，2～3h内，体系缓慢降温至0～10℃，0～10℃下搅拌1～2h；过滤，滤饼在45～50℃下真空烘干，得到21.1g盐酸鲁拉西酮(化合物I)，收率98％，乙醇残留：86ppm，二氯甲烷残留：60ppm。
表一、实施例1～8实验参数及实验结果汇总
Figure PCTCN2020134285-appb-000003
比较例1
将10g鲁拉西酮游离碱(化合物II)加入到150mL丙酮中，然后将体系升温至回流溶清，随即在回流状态下滴加2.26g 36％浓盐酸，滴加完毕后，回流搅拌1～2h，体系出现浑浊；开始降温，2～3h内，体系缓慢降温至0～10℃，0～10℃下搅拌1～2h；过滤，滤饼在45～50℃下真空烘干，得到10.5g盐酸鲁拉西酮(化合物I)，收率98％，丙酮残留：24300ppm(不合格)。
比较例2
将10g鲁拉西酮游离碱(化合物II)加入到150mL丙酮中，然后将体系升温至回流溶清，随即在回流状态下滴加4.43g 15％浓盐酸，滴加完毕后，回流搅拌1～2h，体系出现浑浊；开始降温，2～3h内，体系缓慢降温至0～10℃，0～10℃下搅拌1～2h；过滤，滤饼在45～50℃下真空烘干，得到10.5g盐酸鲁拉西酮(化合物I)，收率98％，丙酮残留：16800ppm(不合格)。
比较例3
将10g鲁拉西酮游离碱(化合物II)加入到150mL丙酮中，然后将体系升温至回流溶清，随即在回流状态下滴加22.6g 3.6％浓盐酸，滴加完毕后，回流搅拌1～2h，体系出现浑浊；开始降温，2～3h内，体系缓慢降温至0～10℃，0～10℃下搅拌1～2h；过滤，滤饼在45～50℃下真空烘干，得到7.6g盐酸鲁拉西酮(化合物I)，收率71％(收率低)，丙酮残留：750ppm。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明保护的范围之内。

Claims (10)

  1. 一种制备盐酸鲁拉西酮的方法，包含以下步骤：
    鲁拉西酮游离碱加热溶解在醇类溶剂和二氯甲烷的混合溶剂中，加入盐酸溶液进行成盐反应；
    冷却析晶，过滤、烘干得到盐酸鲁拉西酮。
  2. 如权利要求1所述的方法，其中所述醇类溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、乙二醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,5-戊二醇、1,6-己二醇和甘油中的一种或者多种。
  3. 如权利要求2所述的方法，其中所述醇类溶剂选自：甲醇、乙醇、异丙醇。
  4. 如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述盐酸溶液的浓度为0.3％(w/w)至饱和浓度。
  5. 如权利要求4所述的方法，其中所述盐酸溶液的浓度为15～38％(w/w)。
  6. 如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中盐酸溶液中氯化氢和鲁拉西酮游离碱的摩尔比为20:1～1:1。
  7. 如权利要求6所述的方法，其中盐酸溶液中氯化氢和鲁拉西酮游离碱的摩尔比为10:1～1:1。
  8. 如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中盐酸溶液为盐酸水溶液，或盐酸水溶液与适量醇类溶剂混合形成的溶液。
  9. 如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中鲁拉西酮游离碱和反应体系中的醇类溶剂的质量体积比为1:5～1:50(W/V)，优选1:8～1:15(W/V)。
  10. 如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中鲁拉西酮游离碱和二氯甲烷的质量体积比为1:0.5～1:10(W/V)，优选1:1～1:4(W/V)。
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