CN109705112A - 盐酸鲁拉西酮的新晶型的制备方法 - Google Patents

盐酸鲁拉西酮的新晶型的制备方法 Download PDF

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CN109705112A CN201910095633.8A CN201910095633A CN109705112A CN 109705112 A CN109705112 A CN 109705112A CN 201910095633 A CN201910095633 A CN 201910095633A CN 109705112 A CN109705112 A CN 109705112A
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Abstract

本发明属于化合物领域，涉及盐酸鲁拉西酮的新晶型的制备方法。本发明A、B、C型盐酸鲁拉西酮晶体用于治疗和预防中枢神经系统疾病，特别是精神分裂症。

Description

盐酸鲁拉西酮的新晶型的制备方法
分案说明
本申请是以下中国发明专利申请的分案申请:
母案申请号:2013100711352；母案申请日:2013-03-06；
母案发明名称:盐酸鲁拉西酮的新晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于化合物领域，涉及盐酸鲁拉西酮的新晶型的制备方法。
背景技术
盐酸鲁拉西酮是一种具有双重作用的新型抗精神病药物。它的化学名为：(3aR，4S，7R，7aS)-2-{(1R，2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-1H-4，7-甲基异吲哚-1，3-二酮盐酸盐，其结构式如下：
鲁拉西酮对多巴胺D2受体、5-HT2A受体、5-HT7受体、5-HT1A受体和a2C肾上腺素受体均具有高度的亲和性，适用于治疗精神分裂症中的认知缺损。作为新一代的非典型性抗精神病药物，鲁拉西酮在改善精神分裂症的阳性及阴性症状以及减少不良反应方面，具有明显优势。盐酸鲁拉西酮2010年10月由美国FDA批准上市，其长期的疗效与安全性有待临床进一步考察和评价。
药物多晶型是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态。同一种固体化学药物由于分子的排列形式及对称规律不同，可以形成多种不同的晶型固体物质状态，这种同一物质的不同晶型固体状态通常被称为“多晶型现象”。因为结晶条件差异，固体药物在析出重结晶时受到多种因素影响，分子间键合方式和相对排列可能发生变化，从而表现为不同晶型；药物分子也可包裹溶剂分子，与不同溶剂分子形成不同晶型；而且，药物分子也可能是非晶态。由于药物的不同晶型可以影响一些药物的临床疗效、毒副作用及质量稳定性等。通过对药物多晶型的研究，有利于选择和增进药物疗效、降低毒副作用及保证制备和储存过程中的质量等方面。
盐酸鲁拉西酮具有多种晶型，据文献报道，盐酸鲁拉西酮至少有6种结晶型态。专利WO2012/123858 A1报道了一种盐酸鲁拉西酮无定型形态及其制备方法，专利WO2012/063246 A1报道了另一种盐酸鲁拉西酮无定型形态及其制备方法，专利WO2012/107890 A2报道了4种盐酸鲁拉西酮晶型(晶型1、2、3、4)及其制备方法、药理活性。
多晶型药物，由于结构不同，其熔点、溶解度、稳定性等均有可能不同，这会影响药物在体内的吸收和释放，进而影响药物的疗效和安全性。因此，针对盐酸鲁拉西酮的多晶型现象，有必要研究其多晶型情况。
发明内容
本发明的目的在于提供新的盐酸鲁拉西酮新的晶型：A、B、C型。
本发明的目的还在于提供A、B、C这三种晶型的制备方法。
本发明的目的还在于提供A、B、C这三种晶型在制备治疗精神分裂症方面的应用。
本发明的目的可通过如下技术方案实现：
本发明公开了一种式(I)的盐酸鲁拉西酮晶体,
A型盐酸鲁拉西酮晶体，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为11.63°±0.2、15.26°±0.2、17.28°±0.2、19.70°±0.2和22.12°±0.2处有衍射峰；特别是在11.63°±0.2、15.26°±0.2、17.28°±0.2、19.70°±0.2、22.12°±0.2、9.09°±0.2、14.08°±0.2、15.67°±0.2、16.60°±0.2和20.99°±0.2处有衍射峰。A型盐酸鲁拉西酮晶体的进一步X-射线粉末衍射图谱基本上如图1。A型盐酸鲁拉西酮晶体的进一步差示扫描量热仪的分解吸热峰为276.9℃，测试条件：30～300℃，升温速率10℃/min，铝坩埚加盖扎孔，氮气30mL/min。A型盐酸鲁拉西酮晶体的进一步热失重特征失重量：225～249℃失重6.32％，测试条件：30～300℃，升温速率10℃/min，氮气40mL/min。
B型盐酸鲁拉西酮晶体，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为15.05°±0.2，16.38°±0.2、17.02°±0.2、19.47°±0.2、20.69°±0.2和21.87°±0.2处有衍射峰；特别是在15.05°±0.2，16.38°±0.2、17.02°±0.2、19.47°±0.2、20.69°±0.2、21.87°±0.2、8.87°±0.2、11.42°±0.2、13.82°±0.2、15.43°±0.2和17.35°±0.2处有衍射峰。B型盐酸鲁拉西酮晶体的进一步X-射线粉末衍射图谱基本上如图2。B型盐酸鲁拉西酮晶体的进一步差示扫描量热仪的特征吸热峰为115.9℃，特征放热峰为175.3℃，分解吸热峰为270.2℃，测试条件：30～300℃，升温速率10℃/min，铝坩埚加盖扎孔，氮气30mL/min。B型盐酸鲁拉西酮晶体的进一步热失重特征失重量：热失重特征失重量：66～92℃失重7.24％，214～238℃失重7.90％，测试条件：30～300℃，升温速率10℃/min，氮气40mL/min。
C型盐酸鲁拉西酮晶体，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为12.50°±0.2，13.85°±0.2，15.76°±0.2、17.15°±0.2、17.54°±0.2、19.91°±0.2、24.48°±0.2和26.16°±0.2处有衍射峰，特别是在12.50°±0.2，13.85°±0.2，15.76°±0.2、17.15°±0.2、17.54°±0.2、19.91°±0.2、24.48°±0.2、26.16°±0.2、9.31°±0.2、11.00°±0.2、19.37°±0.2、20.83°±0.2、21.91°±0.2、26.65°±0.2和28.48°±0.2处有衍射峰。C型盐酸鲁拉西酮晶体的进一步X-射线粉末衍射图谱基本上如图3。C型盐酸鲁拉西酮晶体的进一步差示扫描量热仪的特征吸热峰为127.3℃，特征放热峰为178.2℃，分解吸热峰为272.5℃，测试条件：30～300℃，升温速率10℃/min，铝坩埚加盖扎孔，氮气30mL/min。C型盐酸鲁拉西酮晶体的进一步热失重特征失重量：78～104℃失重11.47％，222～243℃失重6.72％，测试条件：30～300℃，升温速率10℃/min，氮气40mL/min。
本发明还涉及一种制备A型盐酸鲁拉西酮晶体的方法，其包括：
(1)将鲁拉西酮溶解在有机溶剂中，鲁拉西酮与有机溶剂的重量与体积比为1:10～1:100(W/V)，加热至30～100℃，其中所述的有机溶剂为醇类、酯类、酮类、醚类或卤代烷烃类；
(2)加入乙酸乙酯氯化氢溶液，鲁拉西酮与乙酸乙酯氯化氢溶液的质量与体积比为：2.5:1～1.5:1(W/V)，室温搅拌1～6h；
(3)过滤得到白色固体；
(4)50℃以下烘干得到盐酸鲁拉西酮晶型A。
盐酸鲁拉西酮晶体A的制备方法中，所述的醇为C1-C8的醇或它们的混合物，所述酯为C2-C8的酯或它们的混合物，所述酮为C2-C8的酮或它们的混合物，所述醚为C2-C8的醚，所述卤代烷烃为1-4卤代的烷烃或它们的混合物。优选的所述的C1-C8的醇为甲醇、无水乙醇、95％乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇或乙二醇；所述C2-C8的酯为乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸乙酯、乙酸丁酯；所述的酮为丙酮或2-丁酮；所述1-4卤代的烷烃为二氯甲烷，氯仿、1，2-二氯乙烷；所述C2-C8的醚为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚。
本发明还涉及一种制备B型盐酸鲁拉西酮晶体的方法，包括：
(1)将鲁拉西酮溶解在异丙醇氯化氢溶液中，鲁拉西酮与异丙醇氯化氢溶液的质量与体积比为1:5～1:7.5(W/V)，加热至30～70℃，加入醇稀释，鲁拉西酮与所加入醇的质量与体积比为1:5～1:50(W/V)，
(2)室温搅拌1～6h；
(3)过滤得到白色固体；
(4)50℃以下烘干得到盐酸鲁拉西酮晶体B。
B型盐酸鲁拉西酮晶体的制备方法中，其所述的醇为C1-C8的醇或它们的混合物；所述C1-C8的醇优选异丙醇、乙醇或95％乙醇。
本发明还涉及一种制备C型盐酸鲁拉西酮晶体的方法：包括
(1)将鲁拉西酮溶解在酯类溶剂中，鲁拉西酮与脂类溶剂的重量与体积比为1:10～1:100(W/V)，加热至60～135℃；
(2)加入异丙醇氯化氢溶液，鲁拉西酮与异丙醇氯化氢溶液的质量与体积比为1:5～1:7.5(W/V)，室温搅拌1～6h；
(3)过滤得到白色固体；
(4)50℃以下烘干得到盐酸鲁拉西酮晶体C。
C型盐酸鲁拉西酮晶体的制备方法中，所述酯为C2-C8的酯或它们的混合物；所述酯优选乙酸乙酯，乙酸丙酯、丙酸乙酯或乙酸丁酯。
本发明还涉及一种药物组合物，其包含权利要求1所述的A型或B型或C型盐酸鲁拉西酮晶体和药学上可接受的辅料。
最后，本法还涉及A型或B型或C型盐酸鲁拉西酮晶体在制备预防或治疗中枢神经系统疾病药物中的应用。所述中枢神经系统疾病优选为精神分裂症。
盐酸鲁拉西酮晶型B，80～160℃烘1～6h，即转化为晶型A。
有益效果：本发明提供了三种新的盐酸鲁拉西酮晶型，重点研究了A、B和C型盐酸鲁拉西酮晶型的溶解性、稳定性等，试验显示，盐酸鲁拉西酮晶型A、B、C性质稳定，可重复性好，并且溶解速度快，溶解度能满足制剂的需要，适合药物开发，有利于药物制剂的生产和储存。
附图说明
图1 0月盐酸鲁拉西酮晶型A的粉末衍射图
横坐标为衍射角(2θ)，纵坐标为强度(CPS)。
图2 0月盐酸鲁拉西酮晶型B的粉末衍射图
横坐标为衍射角(2θ)，纵坐标为强度(CPS)。
图3 0月盐酸鲁拉西酮晶型C的粉末衍射图
横坐标为衍射角(2θ)，纵坐标为强度(CPS)。
图4 6月盐酸鲁拉西酮晶型A的粉末衍射图
横坐标为衍射角(2θ)，纵坐标为强度(CPS)。
图5 6月盐酸鲁拉西酮晶型B的粉末衍射图
横坐标为衍射角(2θ)，纵坐标为强度(CPS)。
图6 6月盐酸鲁拉西酮晶型C的粉末衍射图
横坐标为衍射角(2θ)，纵坐标为强度(CPS)。
图7、盐酸鲁拉西酮晶型A的差示扫描量热仪特征峰
图8、盐酸鲁拉西酮晶型B的差示扫描量热仪特征峰
图9、盐酸鲁拉西酮晶型C的差示扫描量热仪特征峰
图10、盐酸鲁拉西酮晶型A的热失重分析图
图11、盐酸鲁拉西酮晶型A的热失重分析图
图12、盐酸鲁拉西酮晶型A的热失重分析图
具体实施方式
下面将借助附图和实施例来具体阐述本发明的内容，但并不意味着本发明只包含如下内容。
实施例1：A型盐酸鲁拉西酮晶体的制备
取鲁拉西酮2.50g，溶于约30ml乙酸乙酯溶液中，加热78℃至全部溶解，趁热过滤，降至室温后，逐滴加入1ml乙酸乙酯氯化氢溶液，继续搅拌3h，过滤、50℃以下烘干得1.80g白色固体，即为A型盐酸鲁拉西酮晶体。
实施例2：A型盐酸鲁拉西酮晶体的制备
取鲁拉西酮2.00g，溶于约160ml无水乙醇溶液中，加热79℃至全部溶解，趁热过滤，溶液降至室温后，逐滴加入1ml乙酸乙酯氯化氢溶液，继续搅拌6h，过滤、50℃以下烘干得1.20g白色固体，即为A型盐酸鲁拉西酮晶体。
实施例3：A型盐酸鲁拉西酮晶体的制备
取鲁拉西酮2.00g，溶于约160ml异丙醇溶液中，加热83℃至全部溶解，趁热过滤，降至室温后，逐滴加入1ml乙酸乙酯氯化氢溶液，继续搅拌1h，过滤、50℃以下烘干得1.55g白色固体，即为A型盐酸鲁拉西酮晶体。
实施例4：A型盐酸鲁拉西酮晶体的制备
取鲁拉西酮2.01g，溶于约50ml丙酮溶液中，加热57℃至全部溶解，趁热过滤，降至室温后，逐滴加入1ml乙酸乙酯氯化氢溶液，继续搅拌2h，过滤、50℃以下烘干得1.60g白色固体，即为A型盐酸鲁拉西酮晶体。
实施例5：A型盐酸鲁拉西酮晶体的制备
取鲁拉西酮1.50g，溶于约150ml 95％乙醇溶液中，加热79℃至全部溶解，趁热过滤，溶液降至室温后，逐滴加入1ml乙酸乙酯氯化氢溶液，继续搅拌4h，过滤、50℃以下烘干得1.05g白色固体，即为A型盐酸鲁拉西酮晶体。
实施例6：A型盐酸鲁拉西酮晶体的制备
取鲁拉西酮1.50g，溶于约145ml无水乙醚中，加热35℃至全部溶解，趁热过滤，溶液降至室温后，逐滴加入1ml乙酸乙酯氯化氢溶液，继续搅拌2h，过滤、50℃以下烘干得1.15g白色固体，即为A型盐酸鲁拉西酮晶体。
实施例7：A型盐酸鲁拉西酮晶体的制备
取鲁拉西酮2.00g，溶于约22ml二氯甲烷中，加热40℃至全部溶解，趁热过滤，溶液降至室温后，逐滴加入1ml乙酸乙酯氯化氢溶液，继续搅拌2h，过滤、自然晾干得1.55g白色固体，即为A型盐酸鲁拉西酮晶体。
实施例8：A型盐酸鲁拉西酮晶体的制备
取鲁拉西酮2.00g，溶于约40ml四氢呋喃中，加热66℃至全部溶解，趁热过滤，溶液降至室温后，逐滴加入1ml乙酸乙酯氯化氢溶液，继续搅拌4h，过滤、自然晾干得1.60g白色固体，即为A型盐酸鲁拉西酮晶体。
实施例9：A型盐酸鲁拉西酮晶体的制备
取鲁拉西酮2.00g，溶于约60ml乙酸丙酯中，加热102℃至全部溶解，趁热过滤，溶液降至室温后，逐滴加入1ml乙酸乙酯氯化氢溶液，继续搅拌3h，过滤、自然晾干得1.58g白色固体，即为A型盐酸鲁拉西酮晶体。
实施例10：B型盐酸鲁拉西酮晶体的制备
取鲁拉西酮3.00g，溶于15ml异丙醇氯化氢溶液，加热40℃后冷却至室温，用30ml异丙醇稀释，继续搅拌6h。反应结束后抽滤并用异丙醇洗涤滤饼，自然晾干得到白色固体2.08g，即为B型盐酸鲁拉西酮晶体。
实施例11：B型盐酸鲁拉西酮晶体的制备
取鲁拉西酮3.00g，溶于15ml异丙醇氯化氢溶液，加热50℃后冷却至室温，用130ml无水乙醇稀释，继续搅拌2h。反应结束后抽滤并用异丙醇洗涤滤饼，自然晾干得到白色固体2.21g，即为B型盐酸鲁拉西酮晶体。
实施例12：B型盐酸鲁拉西酮晶体的制备
取鲁拉西酮3.00g，溶于15ml异丙醇氯化氢溶液，加热45℃后冷却至室温，用90ml95％乙醇稀释，继续搅拌3h。反应结束后抽滤并用异丙醇洗涤滤饼，自然晾干得到白色固体2.16g，即为B型盐酸鲁拉西酮晶体。
实施例13：C型盐酸鲁拉西酮晶体的制备
取鲁拉西酮3.00g，溶于约40ml乙酸乙酯溶液中，加热80℃至固体全部溶解，趁热过滤，降温后，逐滴加入15ml异丙醇氯化氢溶液，继续搅拌2h，过滤、自然晾干得2.88g白色固体，即为C型盐酸鲁拉西酮晶体。
实施例14：C型盐酸鲁拉西酮晶体的制备
取鲁拉西酮3.00g，溶于约280ml乙酸丙酯溶液中，加热102℃至固体全部溶解，趁热过滤，降温后，逐滴加入15ml异丙醇氯化氢溶液，继续搅拌6h，过滤、自然晾干得2.79g白色固体，即为C型盐酸鲁拉西酮晶体。
实施例15：C型盐酸鲁拉西酮晶体的制备
取鲁拉西酮3.00g，溶于约150ml乙酸丁酯溶液中，加热127℃至固体全部溶解，趁热过滤，降温后，逐滴加入15ml异丙醇氯化氢溶液，继续搅拌1h，过滤、自然晾干得2.75g白色固体，即为C型盐酸鲁拉西酮晶体。
实施例16：C型盐酸鲁拉西酮晶体的制备
取鲁拉西酮3.00g，溶于约150ml丙酸乙酯溶液中，加热100℃至固体全部溶解，趁热过滤，降温后，逐滴加入15ml异丙醇氯化氢溶液，继续搅拌4h，过滤、自然晾干得2.79g白色固体，即为C型盐酸鲁拉西酮晶体。
实施例17：盐酸鲁拉西酮晶型A、B、C的稳定性试验：
仪器型号：：BRUKER D8 FOCUS X-射线粉末衍射仪，德国布鲁克公司
TG 209F3 热重分析仪 德国耐驰公司
DSC 200F3 差示扫描量热仪 德国耐驰公司
X-射线粉末衍射仪测试条件：电压电流：40KV，40mA；测量范围：3°～40°；步长：0.02度；扫描步速：0.5秒/步；狭缝：0.6mm(DS),3mm(SS)；初级索拉狭缝：2.5度，二级索拉狭缝：4.0度。铜靶。
差示扫描量热仪测试条件：30～300℃，升温速率10℃/min，铝坩埚加盖扎孔，氮气30mL/min。
热重分析仪测试条件：30～300℃，升温速率10℃/min，氮气40mL/min。
电压、电流：40KV，40mA
表1：A型盐酸鲁拉西酮晶体加速稳定性实验的X-射线衍射数据对比表：
表2：B型盐酸鲁拉西酮晶体加速稳定性实验的X-射线衍射数据对比表:
表3：C型盐酸鲁拉西酮晶体加速稳定性实验的X-射线衍射数据对比表：
实验结论：在6个月加速实验后，盐酸鲁拉西酮A、B、C晶体的X-射线衍射谱与初始数据一致，没有发生转晶现象，表明本发明提供的晶体稳定性良好。
表4：盐酸鲁拉西酮晶体A、B、C加速稳定性实验熔点数据对比表
表5：盐酸鲁拉西酮晶体A加速温度性试验干燥失重数据对比表
时间 1天 1个月 6个月
失重量mg 0.15 0.09 0.18
表6：盐酸鲁拉西酮晶体B加速温度性试验干燥失重数据对比表
时间 1天 1个月 6个月
失重量mg 0.10 0.17 0.16
表7：盐酸鲁拉西酮晶体C加速温度性试验干燥失重数据对比表
时间 1天 1个月 6个月
失重量mg 0.20 0.18 0.18
实施例18：盐酸鲁拉西酮晶体A、B、C的溶解性试验：
测试条件：分别取适量三种晶体的样品溶解在水、0.01N HCl中，制成过饱和溶液25℃下连续振摇30min后，过滤稀释一定倍数后，紫外分光光度计法测试其具体浓度，试验显示三种晶体的溶解速度快，其溶解度能满足制剂的需要。具体测试结果见下表：
表8：盐酸鲁拉西酮晶体A、B、C的溶解性数据表
本发明制剂处方的典型实施例如下：
实施例19
片剂：
原辅料过80目筛备用，称取处方量盐酸鲁拉西酮晶型A、微晶纤维素、乳糖、羟丙基甲基纤维素，加入到高速混合制粒机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲淀粉钠、二氧化硅和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片。其中作为活性成分的盐酸鲁拉西酮晶型A可以为实施例1～9中的任意一种A型盐酸鲁拉西酮晶体。
实施例20
胶囊剂(230mg)
原辅料过80目筛备用，称取处方量盐酸鲁拉西酮晶型B、乳糖、淀粉、聚维酮K30，加入到高速混合制粒机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量二氧化硅和硬脂酸镁，总混，胶囊灌装机填充胶囊。其中作为活性成分的盐酸鲁拉西酮晶型B为实施例化合物10～化合物12中的任意一种B型盐酸鲁拉西酮晶体。
应当认为合理的变化并不偏离本发明的范围。对于本领域技术人员明显的是，如上所述的本发明可在许多方面进行变化。
实施例21、甲基苯丙胺诱导的高活动性化合物体内抗精神分裂活性实验动物及试剂
健康昆明种小鼠，雌雄各半，体重(20±2)g，由南京青龙山动物养殖中心提供。
抗坏血酸，国药集团化学试剂有限公司；
甲基苯丙胺，由美国Sigma公司生产，配制方法：用0.1％的维生素C配成1mg/ml的溶液；
受试阳性药物：齐拉西酮
吐温80，浓度10％。
实验方法
选择体重合格的小鼠，随机分为空白组、模型组、阳性对照组(齐拉西酮组)、药物组。空白组、模型组灌胃10％吐温0.1ml/10g，阳性对照组灌胃给齐拉西酮1/kg，药物组分别灌胃给与相应剂量的A型或B型或C型盐酸鲁拉西酮晶体。给药后1h空白组腹腔注射0.1％抗坏血酸0.1ml/10g，模型组、阳性对照组(30min)、药物组腹腔注射甲基苯丙胺溶液1mg/kg。其后测定各组小鼠90分钟内自发活动。结果见表9。
实施例22、阿扑吗啡诱导小鼠攀爬实验实验动物
健康KM小鼠，雄性，体重18～22g，由南京青龙山动物养殖中心提供。
主要试剂
受试阳性药物：齐拉西酮
阿扑吗啡，Sigma公司提供，临用前0.9％NaCl(含0.1％维生素C)溶解，现配现用；
维生素C，F20061113，国药集团化学试剂有限公司；
氯化钠注射液，H32026305，徐州市第五制药厂有限公司。
仪器:自制攀爬笼，秒表。
实验方法:阿扑吗啡诱导小鼠攀爬实验
KM小鼠，雄性，体重18～22g，随机分为阴性对照组、模型组、阳性药物组剂量(齐拉西酮)以及A型或B型或C型盐酸鲁拉西酮晶体各剂量组(具体给药剂量见下表)，每组10只。阴性对照组和模型组灌胃给予相应溶剂双蒸水，阳性药物组灌胃给予相应阳性药物(溶解时先加微量乙酸，再加双蒸水)，化合物各剂量组灌胃给予相应剂量化合物，灌胃体积为0.1ml/10g。灌胃给药1小时后皮下注射阿扑吗啡(1.25mg/kg)，体积为0.1ml/10g。注射阿扑吗啡后，立即放入攀爬笼中，适应5分钟，观察注射阿扑吗啡后第10-11，20-21，30-31分钟的行为并进行评分，评分标准：四足在地板上得分为0；两前足在网笼上得分为1；四只足在网笼上得分为2。结果见表9。
实施例23、僵住症实验方法实验动物
健康昆明种小鼠，雌雄各半，(22±2)g，由南京青龙山动物养殖中心提供。
主要试剂：
受试药，齐拉西酮
仪器：
自制抓棒器材：小鼠盒内放置直径0.3cm,高于工作台5cm的不锈钢棒。
实验方法：
KM小鼠，雌雄各半，体重20～24g，随机分为阴性对照组、模型组、阳性药物各剂量组(齐拉西酮)以及A型或B型或C型盐酸鲁拉西酮晶体各剂量组，每组10只。阴性对照组和模型组灌胃给予相应溶剂双蒸水，阳性药物组灌胃给予相应阳性药物(溶解时先加微量乙酸，再加双蒸水)，A型或B型或C型盐酸鲁拉西酮晶体各剂量组灌胃给予相应剂量化合物，灌胃体积为0.1ml/10g。灌胃给药30min、60min、90min时，将小鼠两只前爪轻柔地放在长20cm,直径0.3cm,高于工作台5.5cm的小棒上,再将动物后肢轻放于盒底面,记录小鼠两只前爪在棒上保持姿势的持续时间，以30s僵直不动为阳性反应。如果小鼠前爪一直没有放下,60s时终止观察。统计每个化合物剂量组阳性反应动物数。结果见表9。
实施例24、急性毒性研究
序贯法之限度实验取KM小鼠，雌雄各半，随机分为若干组，每组2-5只，分别为A型或B型或C型盐酸鲁拉西酮晶体2000mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药。观察动物3日内的死亡情况。(如果动物在三日内有3只或3只以上存活，生命状态无明显异常时，继续观察，直至7日后实验结束。如果动物在三日内死亡3只或3只以上时，采用半数致死量法测定其LD50。)
半数致死量法预试验取KM小鼠，雌雄各半，随机分若干组，每组4只，分别为各化合物1500mg/kg、1000mg/kg、500mg/kg组和溶剂组，按0.2ml/10g灌胃给药，观察动物1-3日内的死亡情况。
结果：小鼠单次灌服的A型或B型或C型盐酸鲁拉西酮晶体LD50大于2000mg/kg，齐拉西酮(﹥2000mg/kg)相当，具有较小的急性毒性。结果见表9。
药理实验结果表明：A型或B型或C型盐酸鲁拉西酮晶体与齐拉西酮相比，A型或B型或C型盐酸鲁拉西酮晶体与齐拉西酮的抗精神分裂症活性相似，既能明显改善甲基苯丙胺诱导的高活动性，又能有效的改善阿扑吗啡诱导的攀爬症状，并且在有效剂量下不引起EPS，表明其有明显的抗精神分裂作用。
表9 A型、B型、C型盐酸鲁拉西酮晶体体内动物模型试验结果

Claims (8)

1.一种制备A型盐酸鲁拉西酮晶体的方法：
(1)将鲁拉西酮溶解在有机溶剂中，鲁拉西酮与有机溶剂的质量与体积比为1:10～1:100(W/V)，加热至30～100℃，其中所述的有机溶剂选自醇类、酯类、酮类、醚类或卤代烷烃类；所述的C1-C8的醇为甲醇、无水乙醇、95％乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇或乙二醇；所述C2-C8的酯为乙酸丙酯、丙酸乙酯、乙酸丁酯；所述的酮为丙酮或2-丁酮；所述1-4卤代的烷烃为二氯甲烷，氯仿、1，2-二氯乙烷；所述C2-C8的醚为四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚；
(2)加入乙酸乙酯氯化氢溶液，鲁拉西酮与乙酸乙酯氯化氢溶液的质量与体积比为：2.5:1～1.5:1(W/V)，室温搅拌1～6h；
(3)过滤得到白色固体；
(4)50℃以下烘干得到A型盐酸鲁拉西酮晶体；
所述的A型盐酸鲁拉西酮晶体，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为11.63°±0.2、15.26°±0.2、17.28°±0.2、19.70°±0.2和22.12°±0.2处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述A型盐酸鲁拉西酮晶体的制备方法，其特征在于，A型盐酸鲁拉西酮晶体，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为11.63°±0.2、15.26°±0.2、17.28°±0.2、19.70°±0.2、22.12°±0.2、9.09°±0.2、14.08°±0.2、15.67°±0.2、16.60°±0.2和20.99°±0.2处有衍射峰。
3.根据权利要求1或2所述A型盐酸鲁拉西酮晶体的制备方法，其特征在于，所述A型盐酸鲁拉西酮晶体的差示扫描量热仪的分解吸热峰为276.9℃；热失重特征失重量：225～249℃失重6.32％。
4.一种制备B型盐酸鲁拉西酮晶体的方法：
(1)将鲁拉西酮溶解在异丙醇氯化氢溶液中，鲁拉西酮与异丙醇氯化氢溶液的质量与体积比为1:5～1:7.5(W/V)，加热至30～70℃，加入醇稀释，鲁拉西酮与所加入醇的质量与体积比为1:5～1:50(W/V)；
(2)室温搅拌1～6h；
(3)过滤得到白色固体；
(4)50℃以下烘干得到B型盐酸鲁拉西酮晶体；
其中所述的B型盐酸鲁拉西酮晶体，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为15.05°±0.2，16.38°±0.2、17.02°±0.2、19.47°±0.2、20.69°±0.2和21.87°±0.2处有衍射峰。
5.根据权利要求4所述的B型盐酸鲁拉西酮晶体的制备方法，其特征在于所述的醇为C1-C8的醇或它们的混合物。
6.根据权利要求5所述的B型盐酸鲁拉西酮晶体的制备方法，其特征在于所述C1-C8的醇为异丙醇、乙醇或95％乙醇。
7.根据权利要求4所述的B型盐酸鲁拉西酮晶体的制备方法，其特征在于所述的B型盐酸鲁拉西酮晶体，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为15.05°±0.2，16.38°±0.2、17.02°±0.2、19.47°±0.2、20.69°±0.2、21.87°±0.2、8.87°±0.2、11.42°±0.2、13.82°±0.2、15.43°±0.2和17.35°±0.2处有衍射峰。
8.根据权利要求4或7所述的B型盐酸鲁拉西酮晶体的制备方法，其特征在于所述B型盐酸鲁拉西酮晶体的差示扫描量热仪的特征吸热峰为115.9℃，特征放热峰为175.3℃，分解吸热峰为270.2℃；热失重特征失重量：66～92℃失重7.24％，214～238℃失重7.90％。
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