EA026152B1 - СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ с-kit - Google Patents

СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ с-kit Download PDF

Info

Publication number
EA026152B1
EA026152B1 EA201490545A EA201490545A EA026152B1 EA 026152 B1 EA026152 B1 EA 026152B1 EA 201490545 A EA201490545 A EA 201490545A EA 201490545 A EA201490545 A EA 201490545A EA 026152 B1 EA026152 B1 EA 026152B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyridin
imidazo
methyl
oxadiazol
methylphenyl
Prior art date
Application number
EA201490545A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490545A1 (ru
Inventor
Валентина Мольтени
Ханк Майкл Джеймс Петрасси
Сяолинь Ли
Сяодун Лю
Джон Лорен
Джульет Набакка
Бао Нгуйен
Винс ЕХ
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201490545A1 publication Critical patent/EA201490545A1/ru
Publication of EA026152B1 publication Critical patent/EA026152B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к соединениям формул (I) и (II):где значения R, R, R, R, Lи m определены в формуле изобретения, и их фармацевтическим композициям, которые являются пригодными в качестве ингибиторов протеинкиназ, а также к применению таких соединений для лечения, ослабления или предупреждения состояния, ассоциированного с аномальной или нерегулируемой активностью киназ. В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к применению таких соединений для лечения, ослабления или предупреждения заболеваний или расстройств, в которые вовлечена аномальная активация киназ с-kit и PDGFR (PDGFRα и PDGFRβ).

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к ингибиторам киназ ΡΌΟΡΚ и/или с-кП и способам применения таких соединений.
Уровень техники
Протеинкиназы (ΡΚ) представляют большую группу близких в структурном отношении фосфорилтрансфераз, обладающих высококонсервативными структурами и каталитическими функциями. Протеинкиназы представляют ферментативные компоненты путей передачи сигналов, которые катализируют перенос концевого фосфата с АТФ на гидроксильную группу остатков тирозина, серина и/или треонина в белках, и, следовательно, подразделяются на семейства согласно субстратам, которые они фосфорилируют: протеинтирозинкиназы (ΡΤΚ) и протеинсерин/треонинкиназы.
Протеинкиназы играют ключевую роль в регуляции роста и дифференцировки клеток и ответственны за регуляцию широкого ряда процессов передачи сигналов в клетках, где протеинкиназы являются ключевыми медиаторами клеточных сигналов, приводящих к продукции ростовых факторов и цитокинов. Сверхэкспрессия или аномальная экспрессия нормальных и мутантных протеинкиназ играет существенную роль в развитии многих заболеваний и расстройств, включая расстройства центральной нервной системы, такие как болезнь Альцгеймера, воспалительные заболевания, такие как артрит, заболевания костной системы, такие как остеопороз, метаболические расстройства, такие как диабет, пролиферативные заболевания кровеносных сосудов, такие как ангиогенез, аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит, глазные болезни, сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз, рак, тромбоз, псориаз, рестеноз, шизофрения, болевые ощущения, отторжение трансплантата и инфекционные заболевания, такие как вирусные и грибковые болезни.
Сущность изобретения
Изобретение относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются ингибиторами киназы с-кП или ингибиторами киназ с-кй и ΡΌΟΡΚ (ΡΌΟΡΚα и ΡΌΟΡΚβ).
В одном аспекте изобретение относится к таким соединениям и их фармацевтически приемлемым
где т равно 1 и К20 выбран из Н, атома галогена, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, дейтерия, дейтерированного С1-С6-алкила, -СИ, -(С(К9)2)пОК4, -С(О)К4, -(С(К9)2)пС(=О)ОК4, К10, -(С(К9)2)пК10,
-(С(К9)2)пО(С(К9)2)пК7,
-(С(К9)2)пС(=О)К4, -ОК4 и -(С(К9)2)пСИ или т равно 4 и К представляет дейтерий;
К1 выбран из С1-С6-алкила и атома галогена;
каждый К11 независимо выбран из Н, атома галогена и С1-С6-алкила; Ь1 представляет связь;
-(С(К9)2)пОС(=О)МК4Ь представляет -(С(К9)2)п-, -СНК6-, -(С(К'Н..О-. -ΝΗ-, -(С(К'Н..С( О)-(С(К9)2)пИК4С(=О)(С(К9)2)п- или -(С(К9)2)пИК4С(=О)-;
К2 представляет К3 или Ь2К3;
К3 выбран из незамещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, пиперидинона, оксазолидин-2-она, пирролидинона, пирролидин-2-она и замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, где замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил К3 замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила, атома галогена.
-(С(К9)2)пОК4,
-СИ, С1-С6-галогеналкила, -ОК4, -С(=О)ОК4, -С(=О)К4, -С(=О)К', -С(=О)О(С(К9)2)пОК4, -И(К4)2, -С(=О)И(К4)2, -ИК4С(=О)ОК4,
-(С(К9)2)пК8, -8(=О)2К4, -8(=О)2К7, -8(=О)2К8, -8( О);\(1П;
-8(=О)2ИНС(=О)ОК4, -8(=О)2(С(К9)2)пС(=О)ОК4, -8(=О)2(С(К9)2)пОК4, спиросоединенного диоксолана, спиросоединенного диоксолана, который замещен С1-С6-алкилом, спиросоединенного диоксана, спиросоединенного тетрагидрофуранила, спиросоединенного оксетана, спиросоединенного циклобутанона, спиросоединенного циклобутанола и С1-алкильного мостика;
каждый К4 независимо выбран из Н и С1-С6-алкила;
К5 представляет незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из N или О, или С3-С8-циклоалкил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила;
каждый К6 независимо выбран из -ИК4С(О)ОК4, -ОК4 и -(С(К9)2)пОК4; каждый К7 независимо выбран из С1 -С6-галогеналкила;
-С(=О)ОК5 -ИК4С(=О)(С(К9)2)пОК4,
- 1 026152
К8 выбран из незамещенного фенила, незамещенного 5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, незамещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенного 5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, и замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, где замещенный 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, и замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил К8 замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила и -С(О)ОК4;
каждый К9 независимо выбран из Н и С1 -С6-алкила;
К10 выбран из незамещенного 5-6-членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, незамещенного 5-членного гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из Ν, незамещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенного 5-6-членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенного 5-членного гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из Ν, и оксазолидин-2-она, где замещенный 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенный 5-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из Ν, К10 замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила, -(С(К9)2)ПОК4 и -(С(К9)2)пК5; и каждый η независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) или (II) представляет соединение формулы (1а) или (11а):
где т равно 1 и К20 выбран из Н, атома галогена, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, дейтерия, дейтерированного С1-С6-алкила, -СК, -(С(К'Н..О1С. -С(О)К4, -(С(К9Ь)пС(=О)ОК4, К10, -(С(К9)2)пК10,
-((С(К9)2)пО)К4, -(С(К9)2)пО(С(К9)2)пК7, -(С(К9)2)пС(=О)К4,
-ОК4 и -(С(К9)2)пС^ или т равно 4 и К20 представляет дейтерий;
К1 выбран из С1-С6-алкила и атома галогена;
каждый К11 независимо выбран из Н, атома галогена и С1-С6-алкила;
Ь2 представляет -(С(К9)2)п-, -СНК6-, -(С(К9)2)пО-, -ΝΗ-, -(С(К9)2)пС(=О)-(С(К9)2)пОС(=О)ХК4или -(С(К9)2)пКК4С(=О)-;
-(С(К9)2)пХК4С(=О)(С(К9)2)п
К представляет К или Ь2К ;
К3 выбран из незамещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, пиперидинона, оксазолидин-2-она, пирролидинона, пиррслидин-2-она и замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, где замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил К3 замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из
С1-С6-алкила, атома -С(=О)ОК5 галогена, -(С(К9)2)пОК4
-ΟΝ, С1-С6-галогеналкила,
-ОК4
-С(=О)ОК4, -С(=О)К4, -С(=О)К7
-\К®( О)(С(К'НпОК\
-С(=О)О(С(К9)2)пОК4, -\(Н'), -С(=О)К(К.4)2, -\К'С(=О)ОК4,
-(С(К9)2)пК8, -8(=О)2К4, -8(=О)2К7, -8(=О)2К8, -8, ϋιΛίΙΠ,
-8(=О)2КНС(=О)ОК4, -8(=О)2(С(К9)2)пС(=О)ОК4, -8(=О)2(С(К9)2)пОК4, спиросоединенного диоксолана, спиросоединенного диоксолана, который замещен С1-С6-алкилом, спиросоединенного диоксана, спиросоединенного тетрагидрофуранила, спиросоединенного оксетана, спиросоединенного циклобутанона, спиросоединенного циклобутанола и С1 -алкильного мостика;
каждый К4 независимо выбран из Н и С1-С6-алкила;
К5 представляет незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν или О, или С3-С8-циклоалкил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила;
каждый К6 независимо выбран из -КК4С(О)ОК4, -ОК4 и -(С(К9)2)пОК4; каждый К7 независимо выбран из С1-С6-галогеналкила;
К8 выбран из незамещенного фенила, незамещенного 5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, незамещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенного 5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, и замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, где замещенный 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, и замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил К8 замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила и -С(О)ОК4;
каждый К9 независимо выбран из Н и С1-С6-алкила;
- 2 026152
К10 выбран из незамещенного 5-6-членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, незамещенного 5-членного гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из Ν, незамещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенного 5-6-членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенного 5-членного гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из Ν, и оксазолидин-2-она, где замещенный 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, и замещенный 5-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из Ν, К10 замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила, -(С(К9)2)пОК4 и -(С(К9)2)пК5; и каждый η независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений формулы (I), (II), (1а) или (11а) К1 выбран из -СН3 и Р.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений формулы (I), (II), (1а) или (Па) каждый К11 представляет Н.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений формулы (I), (II), (Ш) или (Па) К3 выбран из незамещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν и О, пиперидинона, оксазолидин-2-она, пирролидинона, лирролидин-2-она и замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν и О, где замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил К3 замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из
-С(=О)К4, -С(=О)К7
СгС6-алкила, атома галогена, -СН С1-С6-галогеналкила, -ОК4, -С(=О)ОК4,
-С(=О)ОК5, -(С(К9)2)пОК4, -С(=О)О(С(К9)2)пОК4, -С(=ОЖК4)2, -ИК4С(=О)ОК4, -НК4С(=О)(С(К9)2)пОК4,
К8.
-(С(К9)2)пК8
-8(=О)2К4, -8(=О)2К7
-8(=О)2К8
-8(=ОЖК4)2, -8( О);\11С( О)ОК'
-8(=О)2(С(К9)2)пОК4, -8(=О)2(С(Ку)2)пС(=О)ОК4 и /./-алкильного мостика.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений формулы (I), (II), (Ш) или (Па) каждый К4 независимо выбран из Н, метила, этила, пропила, бутила, изопропила и трет-бутила.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений формулы (I), (II), (Ш) или (Па) каждый К5 независимо выбран из циклопропила, циклопропила, замещенного метилом или морфолинилом.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений формулы (I), (II), (Ш) или (Па) каждый К7 независимо выбран из -СН2Р, -СНР2, СН2СНР2, -СН2СР3 и -СР3.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений формулы (I), (II), (Ш) или (Па) каждый К9 независимо выбран из Н, метила и этила.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений формулы (I), (II), (Ш) или (Па) К8 выбран из незамещенного фенила, незамещенного 5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из Ν и О, незамещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν и О, замещенного 5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из Ν и О, и замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν и О, где замещенный 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из Ν и О, и замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил К8 замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила и -С(О)ОК4.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений формулы (I), (II), (Ш) или (Па) К8 выбран из пиридинила, пиразолила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила, пиперидинила, пиримидинила и оксадиазолила, каждый из которых не замещен или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из -СН3 и -С(=О)ОС(СН3)3.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений формулы (I), (II), (Ш) или (Па) К3 выбран из азетидинила, азетидин-1-ила, азетидин-2-ила, азетидин-3-ила, пирролидинила, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, пиперидинила, пиперидин-1-ила, пиперидин-2ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, тетрагидропиранила, тетрагидропиран-2-ила, тетрагидропиран3-ила, тетрагидропиран-4-ила, тетрагидрофуранила, тетрагидрофуран-2-ила, тетрагидрофуран-3-ила, оксетанила, оксетан-2-ила, оксетан-3-ила, морфолинила, морфолин-2-ила, морфолин-3-ила и морфолин-4ила, каждый из которых не замещен или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из -СН3, СН2СН3, -Р, -СР3, -ΌΝ, -ОН, -С(=О)СР3, -ОСН3, -С(=О)ОСН3, -С(=О)СН3, -С(=О)ОСН2СН2ОСН3 С=(О)ОСН2СН3, -С(=О)ОС(СН3)3, -СН2ОН, -СН2ОСН3, -СН2СН2СН2ОСН3, -\НС( О)ОС(СН;);. -ННС(=О)ОСН3, -С(=О)НСН3)2, -8(=О)2СН3, -8(=О)2СН2СН3,
-8(=О)2СН2СН2СН2СН3, -8(=О)2СН(СН3)2, -8(=О)2СН2СН2С(=О)ОСН3,
-8(=О)2СНР2, -8( О);\Н, -8(=О);\НС(=О)ОС(СН3)3, С·-алкильною мостика,
-8(=О)2СН2СН2СН3, -8(=О)2СН2СН2ОСН3, -С(=О)ОК5, -8(=О)2К8,
-(С(К9)2)пК8 и К8.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений формулы (I), (II), (Ш) или (Па) К3 представляет азетидинил, замещенный -С(=О)ОСН3.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений формулы (I), (II), (Ш) или (Па) т равно 1, К20 выбран из Н, атома галогена, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, дейтерия, дейтерированного СгС6-алкила, -СН -(С(К9)2)ПОК4, -С(О)К4, -(С(К9)2)ПС(=О)ОК4, К10, -(С(К9)2)пК10,
-(С(К9)2)пО(С(К9)2)пК7,
-(С(К9)2)пС(=О)К4, -ОК4 и -(С(К9Ь)пСК
- 3 026152
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений формулы (I), (II), (1а) или (На) т равно 1, К20 выбран из Η, -Ό, -Р, -СН3, -СР3, -СЫ, -СН;СН;СН;С\. -СН2СН2СЫ, -ОСН3, -СН2СН2С(=О)ОС(СН3)3, -С(=О)СНз, -СН2СН2С(=О)СНз, -С1Р. -СН2ОН, -СН2СН2С(СНз)2ОН, -СН2С(СН3)2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СР3, -СН2ОСН2СНР2 и -СН2ОСН2СН2Р.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений формулы (I), (II), (1а) или (Па) т равно 1 и К20 представляет -СН3.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений формулы (I), (II), (Ш) или (Па) т равно 1 и К20 представляет Н.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений формулы (I), (II), (Ш) или (Па) К10 представляет собой морфолинил? или К10 представляет собой пиперидинил, пиперидин-1ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазинил, пиперазин-1-ил, пиразолил, пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, триазолила, 1Н-1,2,3-триазол-4-ил, 4Н-1,2,4-триазол-3-ил, 1Н1.2.4- триазол-5-ил, тиазолил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, имидазолил, имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, каждый из которых не замещен или каждый из которых замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила, -(С(К9)2)ПОК4 и -(С((К9)2)ПК5, или К10 представляет собой оксазолидин-2-он.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений формулы (I), (II), (Ш) или (Па) К10 представляет собой морфолинил или К10 выбран из пиперидинила, пиперидин-1-ила, пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, пиперазинила, пиперазин-1-ила, пиразолила, пиразол1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, триазолила, 1Н-1,2,3-триазол-4-ила, 4Н-1,2,4-триазол-3-ила, 1Н1.2.4- триазол-5-ила, тиазолила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, имидазолила, имидазол-1-ила, имидазол-2ила, каждый из которых не замещен или замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -СН3, -СН2СН2ОН, -СН2С(О)ОН, -СН2СН2ОН, -СН2С(СН3)2ОН, -8(ОЦСН3 и -СН2СН2-К5.
В некоторых вариантах осуществления любого из вышеуказанных соединений формулы (I), (II), (Ш) или формулы (На т равно 4 и К20 представляет дейтерий.
- 4 026152
Некоторые варианты соединений формулы (I) или (II) выбраны из следующих соединений:
Ν- {5-[3-(азетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2метилфенил} имида зо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида ,Ν-{5- 13-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]2-метилфенил}имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида ,Ν- (2-метил-5-{З-[(15,45)-2-окса-5-азабицикло [2.2.1]гептан5-ил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-Зкарбоксамида ;
Ν-{5-[3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазсл-5-ил]2- метилфенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-{5-[3-(4-фторпиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2метилфенил}имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида ,Ν- (5-{5-[З-гидрокси-З-(трифторметил)азетидин-1-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)-5-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
Ν-(2-метил-5-[5-(оксолан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-Зил] фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-З-карбоксамида;
Ν-(2-метил-5-[5-(океан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-Зил] фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-З-карбоксамида;
метил 2- [3-{3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3 -амидо)-4метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилата;
Ν-(5-[5-(5,5-дифтороксан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]-2метилфенил]имидазо[1,2-а]пиридин-З-карбоксамида;
Ν-(5-{5-[(25)-5,5-дифтороксан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3 ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-З-карбоксамида;
Ν-(5-{5-[(2Н)-5,5-дифтороксан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-Зил }-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 - карбоксамида;
трет-бутил 3- [3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
Ν- {5-[5-(1-метансульфонилазетидин-З-ил)-1,2,4-оксадиазол3- ил] -2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-З-карбоксамида;
метил 3- [3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
Ν-(2-метил-5-(5- [1-(пропан-1-сульфонил)азетидин-3-ил]1,2,4-оксадиазол-З-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида,Ν- {2 -метил-5 -[5-(океан-4-илметил)-1,2,4-оксадиазол-Зил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-З-карбоксамида;
Ν-{2-метил-5-[5-(оксолан-2-илметил)-1,2,4-оксадиазол-Зил] фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-З-карбоксамида;
- 5 026152
И-(5-(5-[1-(этансульфонил)азетидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазолЗ-ил) -2-метилфенил)имидазо [ 1>2-а]пиридин- 3 -карбоксамида;
Ν-(2-метил-5-{5- [3-(морфолин-4-ил)пропил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Н-(5-{5-[(3,З-дифторазетидин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазолЗ-ил } -2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ы-{2-метил-5-[5-(морфолин-4-илметил)-1,2,4-оксадиазол-Зил ]фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν-(2-метил-5- [5-(1-сульфамоилазетидин-З-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]фенил(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
трет-бутил (25)-2-[3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
Ν-(5 -{5-[(25)-1-метансульфонилазетидин-2-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 -сарбоксамида ;
метил Ν-(3-[3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3 - амидо 1-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]оксетан-3-ил(карбамата;
трет-бутил 3-[3-(4-фтор-З-(имидазо[1,2-а]пиридин-3 амидо(фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
Ν-(5-{5-[1-(этансульфонил)азетидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол3-ил)-2-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν-(5-{5-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;
Ν-(5-{5-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;
Ν-(5-{5-[1-(бутан-1-сульфонил)азетидин-З-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
Ν-(5-{5 -[(25)-4,4-дифтор-1-метансульфонилпирролидин-2-ил]1,2,4-оксадиазол-З-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;
метил 4 - [3-(3-]имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилата;
Ν-{5-[5-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол- 6 026152
3-ил]-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν- {5- [5-(4-метансульфонилморфолин-2-ил)-1,2,4-оксадиазолЗ-ил ] -2-метилфенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν-(5-{5-[(28)-1-метансульфонилпирролидин-2-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карВоксамида;
Ν-(5-{5-[(2К)-4-метансульфонилморфолин-2-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карВоксамида;
Ν- [5- (5-{ [(35)-1-метансульфонилпирролидин-3-ил]метил)1,2,4-оксадиазол-З-ил)-2-метилфенил]имидазо[1,2-а]пиридин-3карВоксамида;
Ν-(5-{5-[(3Ε)-1-метансульфонилпиперидин-З-ил]-1,2,4оксадиазол-3 -ил} -2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
метил (25)-2 - {[3-(3 -{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил(пирролидин-1карбоксилата;
Ν-[5-(5-{[(25,-1-метансульфонилпирролидин-2-ил]метил)1.2.4- оксадиазол-З-ил)-2-метилфенил]имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
Ν-(2-метил-5-{5-[(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1-ил)метил]1.2.4- оксадиазол-З-ил]фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
Ν-(5-{5 -[1-(дифторметан)сульфонилазетидин-3-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;
Ν-{2-метил-5-[5-(оксан-2-илметил)-1,2,4-оксадиазол-Зил] фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν-(5 -{5-[(3,З-дифторпирролидин-1-ил)метил]-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
Ν-(5-{5 -[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]-1,2,4оксадиазол-3-ил) -2-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
Ν-(2-метил-5-{5-((28)-1-(пропан-2-сульфонил)азетидин-2- 7 026152 ил]-1,2,4-оксадиазол-З-ил(фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карОоксамида;
метил 3-[3-(4-метил-З-[пиразоло[1,5-а]пиридин-3 амидо}фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
Ν-{2-метил-5-[5-(океан-3-илметил)-1,2,4-оксадиазол-Зил] фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν-(5 -{5-[(13)-1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
Ы-(5-{5 -[(15)-1-(3,З-дифторпирролидин-1-ил)этил]-1,2,4оксадиазол- 3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;
метил 3-(3-{4-метил-З-[6-(трифторметил)имидазо[1,2
а]пиридин-3-амидо]фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1карбоксилата;
этил 3-[3 -(3 -{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
метил 3-[3-(3-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
метил 3-[3-(3-{6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата,метил 3-(3-{4-метил-З-[7-(1-метил-1Н-пиразол- 3 ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]фенил )-1,2,4 -оксадиазол-5ил)азетидин-1-карбоксилата;
метил 3-(3-{4-метил-З-[7-(трифторметил)имидазо[1,2
а]пиридин-3-амидо]фенил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1карбоксилата;
Ы-{5-[5-(1-метансульфонил-З-метилазетидин-З-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил] -2-метилфенил(имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
метил 3-(3-{3-[6-(3-цианопропил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 амидо]-4-метилфенил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1карбоксилата;
метил 3-[3-(3-{б-метоксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
метил 3-[3-(4-метил-З-{7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3
- 8 026152 амидо}фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата;
метил 3- [3-(4-метил-3-{б-метилимидазс[1,2-а]пиридин-3 амидо) фенил) -1,2,4-окс.адиазол-5-ил] азетидин-1-карбоксилата;
метил 3-{3-[4-метил-3-(7-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н пиразол-4-ил}имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)фенил]-1,2,4оксадиазол-5-ил) азетидин-1-карбоксилата;
метил 3-(3-{3- [6-(2-цианоэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 амидо]-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1карбоксилата;
метил 3-(3-{4-метил-3-[6-(3-оксобутил)имидазо[1,2
а)пиридин-3-амидо]фенил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1карбоксилата;
метил 3- [3-(4-метил-3-{б-[2-(морфолин-4 ил)этил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]фенил)-1,2,4-оксадиазолЗ-ил] азетидин-1-карбоксилата;
метил 3-(3-{3- [б-(3-гидрокси-3-метилбутил)имидазо[1,2
а]пиридин-3-амидо]-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)азетидин-1-карбоксилата;
метил 3-(3-{4-метил-3 -[7-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2
а]пиридин-3-амидо]фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1карбоксилата;
Ы-(2-метил-5-{ [5-(океан-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]амино]фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
И-(2-метил-5-{[5-(оксан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-Зил] амино]фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν-[2-метил-5-({5-[(2Е)-ОксОлан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил(амино)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
КГ-[2-метил-5-({5- [ (23)-оксолан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-Зил ]амино)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
метил 3-(3-{4-метил-3-[7-(3-оксобутил)имидазо[1,2а.] пиридин-3-амидо] фенил ] -1,2,4-оксадиазол-5-ил) азетидин-1карбоксилата;
метил 3-(3-{3-[7-(3-гидрокси-3-метилбутил)имидазо[1,2а]пиридин-3-амидо]-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5 ил)азетидин-1-карбоксилата;
И-{2-метил-5-[3-(морфолин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5 - 9 026152 ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
метил 3-[3-(4-метил-З-{5,6,7,8-тетрадейтероимидазо[1,2
а]пиридин-3-амидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1карбоксилата;
Ы- {5-[5-(азетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]-2метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν- {5-[5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]2- метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
метил 3-[3-(5 - (имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-2,4 диметилфенил)-1,2,4-оксадиаэол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
метил 3- [3-(4-метил-З-{7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3 амидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
7-φτορ-Ν-{2-метил-5-[5-(оксан-4-иламино)-1,2,4-оксадиазол3- ил ]фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
б-метил-Ν-{2-метил-5-[5-(оксан-4-иламино)-1,2,4оксадиазол-З-ил]фенил[имидазо (1,2-а] пиридин-3-карбоксамида,метил 3-(3-{4-метил-З-[6-(морфолин-4-ил)имидазо[1,2
а]пиридин-3-амидо]фенил[-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1карбоксилата;
метил 3- [3 - (4-метил-З - {б·· [(2,2,2 трифторэтокси)метил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]фенил)-1,2,4экса диазол-5-ил] азетидин-1-карбоксилата;
Ν-(5-{5-[З-гидрокси-З-(трифторметил)азетидин-1-ил]-1,2,4эксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)-б-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
N-{5-[5-(3,3 -дифторазетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]2-метилфенил}-7-ме тилимидазо[1,2 -а]пиридин-3 -карбоксамида;
Ν- {5-[5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]2-метилфекил]-7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ы-{5-[5-(З-гидрокси-З-метилазетидин-1-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]-2-метилфенил]-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
N-{5-[5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил] 2-метилфенил}-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν- {5-[5-(4-фторпиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]-2метилфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
- 10 026152
7-метил-Ν- {2-метил-5- [5 - (морфолин-4-ил) -1,2,4-оксадиазол3- ил]фенил}имидазо-1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
N-{5- [5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-Зил] -2-метилфенил]-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
7-метил-Ν-(2-метил-5-(5-[3-(трифторметил)пиперидин-1-ил]1,2,4-оксадиазол-З-ил[фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
Ν-(2-метил-5-{3-[(13,43)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан5-ил]-1,2,4-оксадиазол-5-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
метил 3-[3-(3-(б-[(2,2-дифторэтокси)метил]имидазо[1,2
а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
метил 3 - [3 - (3 - {б-[(2-фторэтокси)метил]имидазо[1,2
а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
метил 3-[3-(3-{7-гидрогениоимидазо[1,2-а]лиридин-3-амидо)
4- метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
метил 3-[3-(3 -{б-гидрогениоимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо) 4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата; N (5-{5-[(З-цианоазетидин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-2метилфенил)-6-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)имидазо[1,2а] пиридин-3-карбоксамида ,Ν- [5-(3-{2 -[(1-бензилпиперидин-4-ил)окси]этил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)-2-метилфенил]имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамид;
метил 3- [5-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил) -1,2,4 -оксадиазол - 3 -ил] азетидин -1-карбоксилата ,Ν- {2-метил-5- [5-(океан-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил] фенил}имидазо [1,2-а] пиридин-З-карбоксамида^.
Ν-(2-метил-5-{5-[<2К)-оксолан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил[фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида^
Ν-(2-метил-5-{5-[(23)-оксолан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил)фенил) имидазо [1,2-а]пиридин-3-карбоксамида_£_ трет-бутил 4-[3-(3-[имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилата;
- 11 026152 трет-бутил 2-[3-(3- (имидазо [1,2-а] пиридин-3-.амидо | -4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пирролидин-1-карбоксилата;
трет-бутил 3-[3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пирролидин-1-карбоксилата;
Ν-{2-метил-5-[5-(пирролидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-Зил] фенил[имидазо[1,2-а]пиридин-З-карбоксамида;
Ν-{2-метил-5-[5-(пиперидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-Зил] фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-З-карбоксамида;
Ν-5-[5-(1-метансульфонилпиперидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол3-ил]-2-метилфенил]имидазо[1,2-а]пиридин-З-карбоксамида;
Н-{2-метил-5 -Е5-(1-метилпиперидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазолЗ-ил] фенил|имидазо[ 1,2-а]пиридин-З-карбоксамида;
Н-{5-[5 -(5-гидроксиоксан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]-2метилфенил[имидазо[1,2-а]пиридин-З-карбоксамида;
трет-бутил 3-[3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
И-(5-{5-[(53)-5-гидроксиоксан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-Зил ]- 2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-З-карбоксамида;
Ν-{5-[5-(1-ацетилазетидин-З-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2метилфенил[имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
трет-бутил (33)-3-[3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо|-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]морфолин-4-карбоксилата;
трет-бутил (ЗК)-3-[3-(3 -(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]морфолин-4-карбоксилата;
Ν-(2-метил-5-{5-[(ЗЕ)-морфолин-3-ил]-1,2,4-оксадиэзол-3ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ы-(2-метил-5-{5-((23)-6-оксопиперидин-2-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
трет-бутил (23)-4,4-дифтор-2-[3 -(3-[имидазо[1,2-а]пиридин 3-амидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пирролидин-1карбоксилата;
трет-бутил (23)-2-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]морфолин-4-карбоксилата;
Ν-(2-метил-5-{5 - [(23)-морфолин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3 ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-З-карбоксамида;
И-(2-метил-5-{5-[3-(морфолин-4-ил)-З-оксопроиил]-1,2,4- 12 026152 оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ы-(5-{5-[3 -(3,З-дифторпирролидин-1-ил)-3-оксопропил]1,2,4-оксадиазол-З-ил]-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
1- метилциклолропил 3- [3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3 амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1карбоксилата;
2- метоксиэтил 3-[3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4 метилфенил)-1,2,4 -оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
Ν-{2-метил-5-[5-(3-метилоксетан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-Зил] фенил ) имидазо [1,2-а]пиридин-3-карбоксамида,Ν- (5-{5-[(3-цианоазетидин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазол-Зил ] -2-метилфенил) имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида,Ν- (5-{5-[(З-фторазетидин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазол-Зил) -2-метилфенил) имидазо [1,2-а) пиридин-3-карбоксамида,Ν- {5-{5-[(З-гидроксиазетидин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазолЗ-ил } -2 -метилфенил) имидазо [1,2-а] пиридин-3 - карбоксамида ,Ν- (5-{5-[(З-метоксиазетидин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазолЗ-ил }-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
трет-бутил N-{3 - [3-(3-[имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1суль фонил} карбамата ,Ν- (5-{5-[(28)-азетидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2 иетилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]-4-метилфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]метил Ν-(1-метилазетидин-З-ил)карбамата;
[3-(3- {имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]метил-3-метоксиазетидин-1-карбоксилата;
трет-бутил N-{3-[3-(3 - {имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]оксетан-3-ил}карбамата;
метил N-{3-[3-(3-[имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]-4 метилфенил) -1,2,4-оксадиазол-5-ил] оксетан-3-ил) карбамата ,Ν- (5 -{5 -[3-(2-метоксиацетамидо)оксетан-3-ил]-1,2,4оксадиазол-З-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
Ν-(2-метил-5-{5- [ (2-оксо-1,З-оксазолидин-З-ил)метил]- 13 026152
1.2.4- оксадиазол-З-ил[фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3κаρбοκсамида;
Ν-(2-метил-5-{5 -[(2-оксопирролидин-1-ил)метил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
И-[2-метил-5-(5-{[2-(морфолин-4-ил)ацетамидо]метил )-1,2,4оксадиазол-3-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν-[2-метил-5-(5-{[2-(оксолан-2-ил)ацетамидо]метил]-1,2,4оксадиазол-3-ил) фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ы-[2-метил-Б-(5-{[(2К)-оксолан-2-илформамидо]метил )-1,2,4оксадиазол-3-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν-[2-метил-5-(5-{ [ (25)-оксолан-2-илформамидо]метил )-1,2,4оксадиазол-3-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν-[2-метил-5-(5-{ [ (З-метилоксетан-З-ил)формамидо]метил)1.2.4- оксадиазол-З-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;
Ν-(2 -ме тил- 5-{5-[(оксан-4-илформамидо)метил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
2-гидроксиэтил 3-[3 -(3 -{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
метил (25)-2- [3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]а зетидин-1-карбоксилата ,Ν- (5- {5- [(25)-1-ацетилазетидин-2-ил)-1,2,4 -оксадиазол-3ил]-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
трет-бутил 3-[3-(4-фтор-З-(имидазо[1,2-а]пиридин-3 амидо}фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата ,Ν- {2-фтор-5-[5-(1-метансульфонилазетидин-З-ил)-1,2,4оксадиазол-З-ил]фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν-(5-{Ξ-[1-(зтансульфонил)азетидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазолЗ-ил] -2-фторфенил)имидазо[1,2-а] пиридин-3-карбоксамида ,Ν- (2-фтор-5-{5-[1-(пропан-1-сульфонил)азетидин-3-ил]1.2.4- оксадиазол-З-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-31сарбоксамида ,Ν- (2-метил-5-{5-[1-(пиридин-3-сульфонил)азетидин-3-ил]2,4-оксадиазол-З-ил) фенил) имидазо [1,2-а] пиридин-3карбоксамида ,Ν- (2-метил-5-{5-[1-(1-метил-1Н-пиразол-3- 14 026152 сульфонил)азетидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3 ил) фенил) имида зо [ 1,2 -а] пиридин - 3 - карбоксамида ,Ν- (2-метил-5-{5 -[1-(оксолан-3-сульфонил)азетидин-3-ил]1.2.4- оксадиазол-З-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида ,Ν- (2-метил-5-{5-Ц-(оксан-4-сульфонил)азетидин-З-ил]1.2.4- оксадиазол-З-ил(фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;
трет-бутил 3-{3- [3-(3-[имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1суль фонил)пирролидин-1-карбоксилата ;
трет-бутил 4 -{3 -[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1суль фонил}пиперидин-1-карбоксилата;
метил (35)-3-(3-(3-[имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]-4 метилфенил) -1,2,4-оксадиазол-5-ил] морфолин-4-карбоксилата,Ν-(5-{5-[(33)-4-метансульфонилморфолин-З-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
метил (ЗК)-3-[3-(3-[имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]морфолин-4-карбоксилата;
Ν-(5-{5-[[ЗК)-4-метансульфонилморфолин-З-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида ,Ν- (5-(5-[(ЗК)-4-ацетилморфолин-З-ил]-1,2,4-оксадиазол-Зил } - 2-метилфенил) имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида,метил 3- [3- (3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4 метилфенил) -1,2,4-окса диазол-5-ил] пирроли дин-1 - карбоксил а та ,Ν- { 5- [5-(1-метансульфонилпирролидин-З-ил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил] -2-метилфенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида ,Ν- {5- [5-(1-ацетилпирролидин-З-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]2-метилфенил ) имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида;
метил (25)-4,4-дифтор-2-[3-(3-[имидазо[1,2-а]пиридин-3 амидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пирролидин-1карбоксилата;
- 15 026152
Ν- (5-{5- [(23) -1-ацетил-4,4-дифторпирролидин-2-ил] -1,2,4оксадиазол-3-ил]-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
3-[3 -(3 -(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]-4-метилфенил)1,2,4-оксадиазол-5-ил]-К,К-диметилазетидин-1-карбоксамида;
трет-бутил 2-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]морфолин-4 -карбоксилата;
трет-бутил (23)-2-[3-(3-[имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пирролидин-1-карбоксилата;
метил 3-{[3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}азетидин-1карбоксилата;
И-(5 -(5-[(1-метансульфонилазетидин-З-ил)метил 3-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил]имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;
Ν-(5-{5-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
Ы-(2-метил-5-{5- [2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2,4-оксадиазол3- ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ы-[5-(5-{[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]метил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил]имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
Ν-[5-(5-{[3-(метоксиметил)азетидин-1-ил]метил]-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил]имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
трет-бутил Ы-{[3-(3-|имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил](оксетан-3кл)метил]карбамата;
трет-бутил (33)-3 - {[3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-З-амидо]
4- метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил]пирролидин-1карбоксилата;
трет-бутил (ЗЕ)-3-{[3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)
4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}пирролидин-1карбоксилата;
трет-бутил (ЗЕ)-3-[3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-З-амидо}-4·
- 16 026152 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилата;
трет-бутил (33)-3-[3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил)-1,2,4 -оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилата; Ы-{2-метил-5-[5-(морфолин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν-(2-метил-5-{5-[(2Е)-морфолин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν-(2-метил-5-{5-((23)-пирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-Зил) фенил) имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида ,Ν- (2-метил-5-{5-[(23)-5-оксопирролидин-2-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил)фенил) имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида ,Ν- {2-метил-5-[5-(5-оксопирролидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазолЗ-ил ] фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν-{5-[5-(1-ацетилпиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол- 3-ил]-2метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
метил 2-[3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]морфолин-4-карбоксилата;
N-{5-[5-(4-ацетилморфолин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]-2метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
метил (23)-2-[3-(3-[имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пирролидин-1-карбоксилата;
Ν-(5-{5-[(25)-1-ацетилпирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-Зил) -2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
метил (2К)-2-[3-(3-[имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил) -1,2,4-оксадиазол-5-ил]морфолин-4-карбоксилата,Ν- (5-{5-[(2Е)-4-ацетилморфолин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил) -2-метилфенил) имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида,Ν- (2-метил-5-{5-[(2Е)-пирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
метил 3-[3-(4-фтор-3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3 амидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
1-метилциклопролил (25)-2- [3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3 амидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]азетидин-1карбоксилата;
Ν-(2-метил-5-{5-[(ЗЕ)-пиперидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-Зил[фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
- 17 026152 метил (35)-3-{ [3-(3-[имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил)пирролидин-1карбоксилата;
метил (ЗЕ)-3 -{ [3-(3-[имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиа зол-5 -ил]метил}пирролидим-1 карбоксилата;
Ν- [5 - (5 - { {(ЗЕ)-1-метансульфонилпирролидин-З-ил]метил}1,2,4-оксадиазол-З-ил)-2-метилфенил]имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
метил (ЗЕ)-3-[3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]-4 метилфе?1ил) -1,2,4-оксадиазол-З-ил] пиперидин-1-карбоксилата;
метил (35)-3-[3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]-4 метилфенил) -1,2,4-оксадиазол-5-ил] пиперидин-1-карбоксилата;
Ν-(5-{5-[(35)-1-метансульфонилпиперидин-З-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
трет-бутил 4-{[3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}пиперидин-1карбоксилата;
трет-бутил (25)-2-{ [3-(3-[имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)
4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}пирролидин-1карбоксилата;
метил (2Е)-2-[3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо(-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пирролидин-1-карбоксилата;
Ν-(5-{5-[(2Ε)-1-метансульфонилпирролидин-2-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил 1 -2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
метил 4-{ [3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}пиперидин-1карбоксилата;
И-(5-{5-[(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)метил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
Ы-(2-метил-5-{5- [ (25)-пирролидин-2-илметил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ы-(2-метил-5-{5-[1-(1-метил-1Н-пиразол-4- 18 026152 сульфонил)азетидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3 ил}фенил) имидазо [1,2-а] пиридин - 3-карбоксамида,Ν- (2-метил-5-{5-[1-(1Н-пиразол-4-сульфонил)азетидин-З-ил]
1.2.4- оксадиазол-З-ил]фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
Ν-(5-{5-[1-(бутан-1-сульфонил)азетидин-З-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}-2-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
Ν-(2-фтор-5-{5-[1-(пиридин-3-сульфонил)азетидин-З-ил]1.2.4- оксадиазол-З-ил(фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида ,Ν- (2-фтор-5-{5-[1-(1-метил-1Н-пиразол-3сульфонил)азетидин-З-ил]-1,2,4-оксадиазол-Зил] фенил) имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида ,Ν- [2-фтор-5-(5-{1-[(2-метоксиэтан)сульфонил]азетидин-3ил]-1,2,4-оксадиазол-З-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида ,Ν- (Б-{5-[1-(дифторметан)сульфонилазетидин-3-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
Ν-(2-фтор-5-{5- [1-(1-метил-1Н-пиразол-4сульфонил)азетидин-З-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν-(5-{5-[1-(3-метоксипропил)азетидин-З-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
Ν-(5-{5-[(1К)-1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-1,2,4оксадиазол-3-ил]-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида ,Ν- (5-{5-[(1Е)-1-(3,З-дифторпирролидин-1-ил)этил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида ,Ν- (5-{5-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазол 3-ил ] - 2-фторфенил) имидазо [ 1,2-а] пиридин -3-карбоксамида,Ν- {2-фтор-5-[5-(морфолин-4-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3 ил]фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
- 19 026152
И-(2-метил-5-{5-[1-(2,2,2-трифторацетил)азетидин-3-ил]1.2.4- оксадиазол-З-ил]фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;
метил 3-[3 -(2-фтор-5-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
Ν-{4-фтор-5-[5-(1-метансульфонилазетидин-З-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил]-2-метилфенил(имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;
метил 3-(3-{4-метил-З-[6-(трифторметил)имидазо[1,2
а]пиридин-3-амидо]фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1карбоксилата;
пропан-2-ил 3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо) -4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
метил 3- [3-(3-{7-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]эзетидин-1-карбоксилата;
метил 3 -[3 -(3-{6-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]азетидин-1-карбоксилата;
И-(5-{5-[1-(3,З-дифторпирролидин-1-ил)- 2-метоксиэтил]1.2.4- оксадиазол-З-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
метил 3-(3 -{4-метил-З-[7-(трифторметил)имидазо[1,2
а] пиридин-3-амидо]фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1карбоксилата;
трет-бутил 3- [3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3-метилазетидин-1карбоксилата;
метил 3- [3-(3-[имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-3-метилазетидин-1карбоксилата;
метил 3- [3- (3-{б- [3- (трет-бутокси) -3-оксс>пропил] имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазолЗ-ил] азетидин-1-карбоксилата;
метил 3-[3-(3 -{8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
Ν-(2-метил-5-{5-[1-(пиразин-2-ил)азетидин-3-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил} фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
- 20 026152
Ν- <2-метил-5-{5-[1-(5-метил-1,2,4-оксадиазол-Зил)азетидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-З-ил(фенил)имидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксамида;
метил 3-[3-(3-{6-ацетилимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
метил 3-(3-{3 -[6-(2-гидроксипропан-2-ил)имидазо[1,2
а]пиридин-3-амидо]-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)азетидин-1-карбоксилата;
метил 3-(3-{3-[6-(2-гидрокси-2-метилпропил)имидазо[1,2 а]пиридин-3-амидо]-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)азетидин-1-карбоксилата;
Ν-{5-[5-(азетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
метил 3- [3-[3-[имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]-2,4 диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
метил 3-(3-{4-метил-З-[7-(2-оксо-1,З-оксазолидин-З ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)азетидин-1-карбоксилата;
Ν-{5-[3-(З-гидрокси-З-метилазетидин-1-ил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]-2-метилфенил(имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
метил 3-(3-{3-[6-(1Н-имидазол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин 3-амидо]-4-метилфенил]-1,2,4-оксадиазол- 5-ил)азетидин-1карбоксилата;
метил 3-[3-(3 -{6-[3-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5 ил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]-4-метилфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
Ы-{5-[5-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]-2метилфенил)-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3 - карбоксамида;
Ν-(5-{5-[(За5)-1-оксо-гексагидро-1Н-[1,3]оксазоло[3,4а]пиперазин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-2-метилфенил)-7ме тилимида зо[1,2-а]пиридин-3 - карбо ксамида;
Ν- (5-{5- [ {3-цианоазетидин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазол-Зил) -2-метилфенил)-б-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)имидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксамида;
метил 3-(3 -{4-метил-З-[7-(трифторметил)имидазо[1,2·
- 21 026152
а]пиридин-3-амидо]фенил 1-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1карбоксилата;
Ν-(5-{5-[(З-цианоазетидин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазол-Зил) -2-метилфенил)-б-[1-(2-гидрокси-2-метиллропил)-1Н-пиразол-4ил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
2.2- дифторэтил 3-[3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
б-метил-И-(2-метил-5 -{5 -[(оксетан-3-илокси)метил]-1,2,4оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
трет-бутил (23)-2-[3-(4-метил-3-{б-метилимидазо11,2
а]пиридин-3-амидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1карбоксилата;
метил (23)-2-[3-(4-метил-3-{б-метилимидазо[1,2-а]пиридин
3- амидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
Ν-{2-метил-5-[5-(оксетан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-Зил] фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
2.2.2- трифторэтил 3-[3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо(
4- метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
трет-бутил 4- [3- (3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилата;
метил 3-(3-{3-[б- (гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 амидо]-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1карбоксилата;
трет-бутил 3-{[3 -(4-метил-3-{б-метилимидазо[1,2-а]пиридин 3-амидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метокси(азетидин-1карбоксилата;
трет-бутил 3-[3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо)-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пирролидин-1-карбоксилата;
Ν-(5 -{5-[(2Е)-1-ацетилпирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида
Ν- [2-метил-5-(5-{ [2-(океан-4-ил)ацетамидо]метил}-1,2,4оксадиазол-3-ил) фенил]имидазо(1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν- {5-[5-(1-этилазетидин-З-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]-2метилфенил}имидазо (1,2-а] пиридин-З-карбоксамид,· б-φτορ-Ν-(5-{5-[(25,4Е)-4-гидрокси-1метансульфонилпирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-2 - 22 026152 метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-З-карбоксамида,·
6-φτορ-Ν-(5-{5-[(2Е,4Е)-4-гидрокси-1метансульфонилпирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-З-ил]-2метилфенил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 - карбоксамида ,Ν- {2-метил-5- [5-(пиперидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол - 3 ил] фенил}имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида,Ν- (5-{5 -ί(33)-4-ацетилморфолин-З-ил]-1,2,4-оксадиазол-Зил} -2-метилфенил) имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида ,Ν- (2-метил-5-{5-[(33)-морфолин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
трет-бутил (2Е)-2-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]морфолин-4-карбоксилата;
трет-бутил (2Е)-2- [3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пирролидин-1-карбоксилата;
трет-бутил 3-[3-(2-фтор-5-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо} 4-метилфенил) -1,2,4-оксадиазол-5-ил] азетидин-1-карбоксилата ,Ν- (5 - {5 - [ (23) -азетидин-2-ил] -1,2,4-оксадиазол-З-ил} - 2метилфенил)-6-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν-{5-[5-(З-метансульфонилазетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазолЗ-ил] -2-метилфенил}-7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;
трет-бутил 3- [3- (3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4 метилфенил) -1,2,4-оксадиазол-5-ил] пиперидин-1-карбоксилата ,трет-бутил 3 - { [3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}азетидин-1карбоксилата;
Ν-(2-метил-5-{5- [ (ЗЕ)-пирролидин-3-илметил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν-(2-метил-5-{5-[(33)-пиперидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-Зил } фенил) имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида ,Ν- {5- [5-(З-аминооксетан-З-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]-2метилфенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
б-φτορ-Ν-(5-{5-[(23,43)-4-гидрокси-1метансуль фонилпирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиа зол-3-ил}-2метилфенил) имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида трет-бутил 2-[3 -(3 -{имидазо[1,2-а]пиридин-3 - амидо}-4
- 23 026152 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиперидин-1-карбоксилата;
Ν-{2-метил-5- [5-(рпиперидин-4-илметил)-1,2,4-оксадиазол-Зил] фенил}имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида ,Ν- {2-метил-5- [5-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-Зил] фенил} имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида ,Ν- (5-{5-[(З-метансульфонилаазетидин-1-ил)метил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида ,Ν- { [3- (3- {имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)1.2.4- окса диазол-5 - ил] ме тил }морфолин-4-карбоксамида ,Ν- (5-{5-[(азетидин-3-илокси)метил]-1,2,4-оксадиазсл-З-ил}2-метилфенил) - б-метилимидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида ,Ν- [2-метил-5-(3-{2-окса-б-азаспиро[3.3]гептан-б-ил}-1,2,4оксадиазол-5-ил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
Ν-{5-[5-(азетидин-3-илиетил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]-2метилфенил} имида зо [1,2-а] пиридин-3 - карбоксамида ,Ν- {2-метил-5-[5-(пирролидин-3-ил)-1,2,4 -оксадиазол-3 ил] фенил}имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида ,Ν- (2-метил-5-{5-[(25)-оксолан-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2ил)фенил) имидазо [1,2-а] пиридин-3-карбоксамида ,Ν- {5- [5-(азетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]-2метилфенил}имидазо [1,2-а] пиридин-3 - карбоксамида ,Ν- (5-{5-[1-(1Н-имидазол-4-сульфонил)азетидин-3-ил]-1,2,4эксадмазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
трет-бутил 3- [5-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-З-ил]азетидин-1-карбоксилата;
Ν-(2-метил-5-{5-[1-(1-метил-1Н-имидаэол-4сульфокил)азетидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
б-φτορ-Ν-(5-{5-[(2Е,4Е)-4-гидроксипирролидин-2-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида ,Ν- (2-метил-5-{5-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопропил]1.2.4- оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3 карбоксамида ,Ν- (2-метил-5-{5 - [ (35)-пирролидин-3-илметил]-1,2,4оксадиазол-3 -ил} фенил) имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
б-φτορ-Ν-(5-{5 -[(25,4Е)-4-гидроксипирролидин-2-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пирролидин-3карбоксамида и б-φτορ-Ν-(5-{5 -[(28,45)-4-гидроксипирролидин-2-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида.
Предпочтительный вариант осуществления соединений формулы (I) представляет 3-[3-(4-метил-3{5,6,7,8,-тетрадейтериоимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидл}фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1карбоксилат.
Предпочтительные соединения настоящего изобретения выбраны из:
- 24 026152
2- (морфолин-4-ил)этил 3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3,амиде·} -4-метилфенил) -1,2,4-оксадиазол-5-ил] азетидин-1харбоксилата;
3- (морфолин-4-ил)пропил 3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1карбоксилата ,Ν- (5 -{5 -[(ЗаЗ)-1-оксогексагидро-1Н-[1,3]оксазоло[3,4а]пиперазин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-З-ил)-2-метилфенил)- 7метилимидазо[1,2-а]пиридин-З-карбоксамида;
2.2- дифторэтил 3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата и
2.2.2- трифторэтил 3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}ί·.-метилфенил) -1,2,4-оксадиазол-5-ил] азетидин-1-карбоксилата ,
Другой аспект изобретения относится к фармацевтическим композициям, которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II), (1а) или (11а) и фармацевтически приемлемый носитель. В некоторых вариантах таких фармацевтических композиций фармацевтическую композицию формулируют для внутривенного введения, интравитриального введения, внутримышечного введения, перорального введения, ректального введения, трансдермального введения, пульмонарного введения, ингаляционного введения, интраназального введения, местного введения, внутриглазного введения и внутриушного введения. В других вариантах осуществления такие фармацевтические композиции находятся в форме таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, ингаляционного препарата, назального спрея, суппозитория, раствора, эмульсии, мази, глазных капель или ушных капель. В еще одних вариантах осуществления такие фармацевтические композиции находятся в форме таблетки, пилюли, капсулы, жидкости, раствора или эмульсии. В еще одних вариантах осуществления такие фармацевтические композиции формулируют для перорального введения, и они находятся в форме таблетки, пилюли или капсулы.
Другой аспект изобретения относится к лекарственным средствам для лечения заболевания, опосредованного киназой у пациента, нуждающегося в этом, где лекарственное средство содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), (II), ^а) или (Па), киназа выбрана из с-кП, ΡΌΟΡΚα и ΡΌΟΡΚβ, и заболевание представляет заболевание, связанное с тучными клетками, респираторное заболевание, воспалительное заболевание, синдром раздраженного кишечника (ГВ8), воспалительное заболевание кишечника (ΓΒΌ), аутоиммунное заболевание, метаболическое заболевание, фиброзную болезнь, дерматологическое заболевание, легочную артериальную гипертензию (РАН) или первичную легочную гипертензию (РРН). В некоторых вариантах осуществления данного аспекта заболевание представляет астму, аллергический ринит, легочную артериальную гипертензию (РАН), фиброз легких, фиброз лечени, фиброз сердца, склеродерму, синдром раздраженного кишечника (ДВЗ), воспалительное заболевание кишечника (ΓΒΌ), крапивницу, дерматоз, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, меланому, желудочно-кишечную стромальную опухоль, тучноклеточную опухоль, мастоцитоз, анафилактический синдром, диабет типа I и типа II.
Другой аспект изобретения представляет применение соединения формулы (I), (II), ^а) или (Па) в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства у пациента, в которое вовлечена модуляция киназы, где киназа выбрана из с-кП, ΡΌΟΡΚα и ΡΌΟΡΚβ.
Предпочтительно вышеуказанное заболевание представляет собой заболевание, связанное с тучными клетками, респираторное заболевание, воспалительное заболевание, синдром раздраженного кишечника (ГВ8), воспалительное заболевание кишечника (ΓΒΌ), аутоиммунное заболевание, метаболическое заболевание, фиброзную болезнь, дерматологическое заболевание, легочную артериальную гипертензию (ΡΑΗ) или первичную легочную гипертензию (ΡΡΗ).
В некоторых вариантах осуществления такого применения заболевание представляет собой астму, аллергический ринит, легочную артериальную гипертензию (ΡΑΗ), фиброз легких, фиброз печени, фиброз сердца, склеродерму, синдром раздраженного кишечника (ДВЗ), воспалительное заболевание кишечника (ΓΒΌ), крапивницу, дерматоз, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, меланому, желудочно-кишечную стромальную опухол, тучноклеточную опухоль, мастоцитоз, анафилактический синдром, диабет типа I и типа II.
Еще один аспект изобретения представляет способ модуляции активности киназы, включающий введение в систему или субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), (II), ^а) или (Па), или его фармацевтически приемлемых солей или фармацевтических композиций, где киназа выбрана из с-кП, ΡΌΟΡΚα и ΡΌΟΡΚβ.
- 25 026152
Подробное описание изобретения Определения
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин алкил относится к насыщенному углеводороду с разветвленной или прямой цепью. В некоторых вариантах осуществления такие алкильные группы необязательно замещены. В том смысле, в котором в данном документе, используются термины С1-С3-алкил, С1-С4-алкил, С1-С5-алкил, С1-С6-алкил, С1-С7-алкил и С1-С8-алкил относятся к алкильной группе, содержащей по меньшей мере 1 и не более чем 3, 4, 5, 6, 7 и 8 атомов углерода. Если не указано иначе, то в общем алкильная группа представляет С1-С6-алкил. Неограничивающие примеры алкильных групп, использованных здесь, включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил и т.п.
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин алкокси относится к группе -ОКа, где Ка представляет алкил, имеющий значения, определенные выше. В том смысле, в котором в данном документе, используются термины С1-С3-алкокси, С1-С4-алкокси, С1-С5-алкокси, С1-С6-алкокси, С1-С7-алкокси и С1-С8-алкокси относятся к алкоксильной группе, где алкил содержит по меньшей мере 1 и не более чем 3, 4, 5, 6, 7 и 8 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкоксильных групп, использованных здесь, включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, гептилокси, окстилокси, нонилокси, децилокси и т.п.
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин циклоалкил относится к насыщенной, моноциклической, конденсированной бициклической, конденсированной трициклической, спироциклической или связанной мостиковой связью полициклической кольцевой системе. В том смысле, в котором в данном документе, используются термины С3-С5-циклоалкил, С3-С6-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С8-циклоалкил, С3-С9-циклоалкил и С3-С10-циклоалкил относятся к циклоалкильной группе, где насыщенная моноциклическая, конденсированная бициклическая или связанная мостиковой связью полициклическая кольцевая система содержит по меньшей мере 3 и не более чем 5, 6, 7, 8, 9 и 10 атомов углерода. Неограничивающие примеры циклоалкильных групп, использованных здесь, включают циклопропил циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил и т.п.
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин атом галогена относится к заместителям фтору (Р), хлору (С1), брому (Вг) или йоду (I).
В том смысле, в котором в данном документе используются, термины галогеналкил или алкил, замещенный атомом галогена, относятся к алкильной группе, имеющей значения, определенные выше, замещенной одним или более атомами галогена, имеющими значения, определенные выше. Атомы галогена могут быть одинаковыми или различными. Галогеналкил может представлять моногалогеналкил, дигалогеналкил или полигалогеналкил, включая пергалогеналкил. Пергалогеналкил относится к алкилу, в котором все атомы водорода замещены атомами галогена. Моногалогеналкил может содержать один атом йода, брома, хлора или фтора в алкильной группе. Дигалогеналкил или полигалогеналкил может содержать два или более одинаковых атома галогена или комбинацию различных атомов галогена в алкиле. Такие галогеналкильные группы также относятся к С1-С3-галогеналкилу, С1-С4-галогеналкилу, С1-С5-галогеналкилу, С1-С6-галогеналкилу, С1-С7-галогеналкилу и С1-С8-галогеналкилу, где алкильная группа содержит по меньшей мере 1 и не более чем 3, 4, 5, 6, 7 и 8 атомов углерода соответственно. Неограничивающие примеры таких галогеналкильных групп с разветвленной или прямой цепью, использованных здесь, включают фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. В некоторых вариантах осуществления галогеналкил является трифторметилом.
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин гетероарил относится к 5-6членной гетероароматической моноциклической кольцевой системе, содержащей 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы, 8-10-членной конденсированной бициклической кольцевой системе, содержащей 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и где по меньшей мере одно из колец является ароматическим, или 12-14-членной конденсированной бициклической кольцевой системе, содержащей 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из атомов азота, кислорода и серы, и где по меньшей мере одно из колец является ароматическим. Такие конденсированные бициклические или трициклические кольцевые системы могут быть конденсированы с одним или более арильным, циклоалкильным или гетероциклоалкильным кольцом.
Неограничивающие примеры гетероарильных групп, использованных здесь, включают 2- или 3-фурил; 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил; 3-, 4- или 5-изотиазолил; 3-, 4- или 5-изоксазолил; 2-, 4- или
5- оксазолил; 4- или 5-1,2,3-оксадиазолил; 2- или 3-пиразинил; 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил; 3-, 4-, 5- или
6- пиридазинил; 2-, 3- или 4-пиридил; 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил; 1-, 2- или 3-пирролил; 1- или
5- тетразолил; 2- или 5-1,3,4-тиадиазолил; 2-, 4- или 5-тиазолил; 2- или 3-тиенил; 2-, 4- или
6- 1,3,5-триазинил; 1-, 3- или 5-1,2,4-триазолил; 1-, 4- или 5-1,2,3-триазолил; 1, 2-, 3,- 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или
- 26 026152
9- акридинил; 1, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-бензо[д]изохинолин; 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил;
1- , 2-, 4-, 5-,6- или 7-бензимидазолил; 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-бензо[Ь]тиенил;
2- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-бензо[Ь]оксепин; 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-бензоксазинил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8или 9-карбазолил; 3-, 4-, 5-, 7- или 8-циннолинил; 2-, 4- или 5-4Н-имидазо[4,5-й]тиазолил; 2-, 3-, 5- или
6- имидазо[2,1-Ь]тиазолил; 2-, 3-, 6- или 7-имидазо[1,2-Ь][1,2,4]триазинил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или
7- индазолил; 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил; 1-, 2-, 3-, 5-, 6- или 7-индолил; 1-, 2-, 3-, 5-, 6- или
7-изоиндолил; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-нафтиридинил; 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-перимидинил; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9или 10-фенатролинил; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- или 9-феназинил; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или
10- фенотиазинил; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-феноксазинил; 1-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-фталазинил; 2-, 4-,
6- или 7-птеридинил; 2-, 6-, 7- или 8-пуринил; 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- или 11-7Н-пиразино[2,3с]карбазолил; 2-, 3-, 5-, 6- или 7-фуро[2,3-Ь]пиранил; 1-, 3- или 5-1Н-пиразоло[4,3-й]оксазолил; 2-, 3-, 5или 8-пиразино[2,3-й]пиридазинил; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 8-5Н-пиридо[2,3-й]-о-оксазинил; 1-, 2-, 3-, 4-, 6-,
7- , 8- или 9-хинолизинил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил; 2-,
3- , 4- или 5-тиено[2,3-Ь]фуранил и 1-, 3-, 6-, 7-, 8- или 9-фуро[3,4-с]циннолинил.
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин гетероатомы относится к заместителям азоту (Ν), кислороду (О) или сере (8).
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин гетероциклоалкил относится к насыщенной 3-6-членной моноциклической углеводородной кольцевой структуре, насыщенной 6-9членной конденсированной бициклической углеводородной кольцевой структуре или насыщенной 10-14членной конденсированной трициклической углеводородной кольцевой системе, где один-четыре кольцевых атомов углеводородной кольцевой структуры замещены одной-четырьмя группами, независимо выбранными из -Ο-, -ΝΚ- или -8-, где К является атомом водорода, С1-С4-алкилом или амино-защитной группой.
Неограничивающие примеры гетероциклоалкильных групп, используемых здесь, включают азиридинил, азиридин-1-ил, азиридин-2-ил, азиридин-3-ил, оксиранил, оксиран-2-ил, оксиран-3-ил, тииранил, тииран-2-ил, тииран-3-ил, азетадинил, азетадин-1-ил, азетадин-2-ил, азетадин-3-ил, оксетанил, оксетан-2ил, оксетан-3-ил, оксетан-4-ил, тиетанил, тиетан-2-ил, тиетан-3-ил, тиетан-4-ил, пирролидинил, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пирролидин-4-ил, пирролидин-5-ил, тетрагидрофуранил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидрофуран-4-ил, тетрагидрофуран-5-ил, тетрагидротиенил, тетрагидротиен-2-ил, тетрагидротиен-3-ил, тетрагидротиен-4-ил, тетрагидротиен-5-ил, пиперидинил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперидин-5-ил, пиперидин6-ил, тетрагидропиранил, тетрагидропиран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, тетрагидропиран-4-ил, тетрагидропиран-5-ил, тетрагидропиран-6-ил, тетрагидротиопиранил, тетрагидротиопиран-2-ил, тетрагидротиопиран-3-ил, тетрагидротиопиран-4-ил, тетрагидротиопиран-5-ил, тетрагидротиопиран-6-ил, пипэразинил, пиперазин-1-ил, пиперазин-2-ил, пиперазин-3-ил, пиперазин-4-ил, пиперазин-5-ил, пиперазин-6-ил, морфолинил, морфолин-2-ил, морфолин-3-ил, морфолин-4-ил, морфолин-5-ил, морфолин-6-ил, тиоморфолинил, тиоморфолин-2-ил, тиоморфолин-3-ил, тиоморфолин-4-ил, тиоморфолин-5-ил, тиоморфолин-6-ил, оксатианил, оксатиан-2-ил, оксатиан-3-ил, оксатиан-5-ил, оксатиан-6-ил, дитианил, дитиан-2-ил, дитиан3-ил, дитиан-5-ил, дитиан-6-ил, азепанил, азепан-1-ил, азепан-2-ил, азепан-3-ил, азепан-4-ил, азепан-5-ил, азепан-6-ил, азепан-7-ил, оксепанил, оксепан-2-ил, оксепан-3-ил, оксепан-4-ил, оксепан-5-ил, оксепан-6ил, оксепан-7-ил, тиепанил, тиепан-2-ил, тиепан-3-ил, тиепан-4-ил, тиепан-5-ил, тиепан-6-ил, тиепан-7ил, диоксоланил, диоксолан-2-ил, диоксолан-4-ил, диоксолан-5-ил, тиоксанил, тиоксан-2-ил, тиоксан-3ил, тиоксан-4-ил, тиоксан-5-ил, дитиоланил, дитиолан-2-ил, дитиолан-4-ил, дитиолан-5-ил, пирролинил, пирролин-1-ил, пирролин-2-ил, пирролин-3-ил, пирролин-4-ил, пирролин-5-ил, имидазолинил, имидазолин-1-ил, имидазолин-3-ил, имидазолин-4-ил, имидазолин-5-ил, имидазолидинил, имидазолидин-1-ил, имидазолидин-2-ил, имидазолидин-3-ил, имидазолидин-4-ил, пиразолинил, пиразолин-1-ил, пиразолин3-ил, пиразолин-4-ил, пиразолин-5-ил, пиразолидинил, пиразолидин-1-ил, пиразолидин-2-ил, пиразолидин-3-ил, пиразолидин-4-ил, пиразолидин-5-ил, гексагидро-1,4-диазепинил, дигидрофуранилдигидропиранил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, пирролидинил-2-он, пиперидинил-3-он, пиперидинил-2-он, пиперидинил-4-он и 2Н-пирролил.
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин приемлемые по отношению к соединению, лекарственной форме, композиции или ингредиенту означает отсутствие токсического действия на общее состояние здоровья субъекта, который подвергается лечению.
Термины введение или проводить введение соединения по изобретению означает введение соединения формулы (I) или (II), его фармацевтически приемлемой соли субъекту, нуждающемуся в лечении.
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин аутоиммунное заболевание или аутоиммунное расстройство относится к заболеваниям, при которых клетки бесконтрольно атакуют собственные ткани и органы организма (аутоиммунитет), вызывая воспалительные реакции и другие серьезные симптомы и заболевания. Неограничивающие примеры аутоиммунных заболеваний включают
- 27 026152 идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, гемолитическую анемию, системную красную волчанку, ревматоидный артрит (КА), рассеянный склероз (М8), иммунноопосредованный или сахарный диабет типа I, иммунноопосредованный гломерулонефрит, склеродерму, пернициозную анемию, алопецию, пемфигус, пемфигус вульгарный, тяжелую миастению, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, аутоиммунные тиреоидные заболевания и болезнь Хашимото, тиреоидит Хашимото, дерматомиозит, синдром Гудпасчера, тяжелую псевдопаралитическую миастению, симпатическую офтальмию, факогенный увеит, хронический агрессивный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунную гемолитическую анемию, болезнь Верлофа, витилиго вульгарный, болезнь Бехчета, коллагеновую болезнь, увеит, синдром Шегрена, аутоиммунный миокардит, аутоиммунные болезни печени, аутоиммунный гастрит, пемфигус, синдром Гуллиана-Барра и связанную с НТЬУ-1 миелопатию.
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин носитель относится к химическим соединениям или агентам, которые облегчают включение соединения, описанного в данном документе, в клетки или ткани.
В том смысле, в котором в данном документе используется, термины совместное введение или комбинированное введение или т.п., означают введение выбранных терапевтических агентов одному пациенту, и они предназначаются для включения схем лечения, в которых агенты необязательно вводятся одним и тем же путем введения или в одно и то же время.
В том смысле, в котором в данном документе используются, термины дерматологическое заболевание или дерматологическое расстройство, относятся к кожному заболеванию. Такие дерматологические расстройства включают, не ограничиваясь этим, пролиферативные или воспалительные расстройства кожи, такие как атопический дерматит, буллезные нарушения, коллагенозы, контактный дерматит, экзему, болезнь Кавасаки, розацеа, синдром Шегрена-Ларссона, актинический кератоз, базальноклеточную карциному и крапивницу.
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин разбавитель относится к химическим соединениям, которые используются для разведения соединения, описанного в данном документе, до введения. Разбавители также могут использоваться для стабилизации соединений, описанных в данном документе.
В том смысле, в котором в данном документе используются, термины эффективное количество или терапевтически эффективное количество относятся к достаточному количеству соединения, описанного в данном документе, которое при введении будет ослаблять до некоторой степени один или более симптомов заболевания или состояния, которое подвергается лечению. Результатом может быть снижение и/или ослабление признаков, симптомов или причин заболевания, или любое другое требуемое изменение биологической системы. Например, эффективное количество для терапевтических применений представляет количество композиции, содержащей соединение, раскрытое в данном документе, которое требуется для обеспечения значимого снижения симптомов заболевания. Соответствующее эффективное количество в каждом отдельном случае может быть определено с использованием методов, таких как испытание с увеличением вводимых дозировок.
В том смысле, в котором в данном документе используются, термины усиливать или усиление относятся к повышению или пролонгации активности или продолжительности требуемого эффекта. Так, по отношению к повышению эффекта терапевтических агентов термин повышение относится к способности повышать или пролонгировать активность или продолжительность эффекта других терапевтических агентов на систему. В том смысле, в котором в данном документе используется, термин повышающий эффективность агент относится к количеству, адекватному для повышения эффекта другого терапевтического агента в желаемой системе.
В том смысле, в котором в данном документе используются, термины фиброз или фиброзная болезнь относятся к состояниям, которые следуют за острым или хроническим воспалением и которые связаны с аномальным накоплением клеток и/или коллагена, и включают, но не ограничиваются этим, фиброз отдельных органов или тканей, таких как сердце, почки, суставы, легкие или кожа, и он включает такие расстройства, как идиопатический легочной фиброз и криптогенный фиброзирующий альвеолит.
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин воспалительные заболевания или расстройства относится к таким заболеваниям или состояниям, которые характеризуются одним или более симптомами, состоящими из боли (боль в результате образования токсических веществ и стимуляции нервов), жара (жара в результате расширения сосудов), покраснения (красноты в результате расширения сосудов и усиленного кровотока), отека (припухлости в результате избыточного притока или ограниченного оттока жидкости) и потери функции (ГипсБоп 1ас5а. которая может быть частичной или полной, временной или постоянной). Воспаление принимает многие формы и включает, но не ограничивается этим, воспаление, которое представляет одно или более из следующего: острое, адгезивное, атрофическое, катаральное, хроническое, цирротическое, диффузное, диссеминированное, экссудативное, фибринозное, фиброзирующее, фокальное, грануломатозное, гиперпластическое, гипертрофическое, интерстициальное, метастатическое, некротическое, облитеративное, паренхематозное, пластическое, продуктивное, пролиферативное, псевдомембранозное, гнойное, склерозирующее, серопластическое, серозное, неспецифическое, специфическое, подострое, гнойное, токсическое, травматическое и/или язвенное.
- 28 026152
Воспалительные расстройства включают, без ограничения, воспаления, поражающие кровеносные сосуды (полиартрит, височный артрит); суставы (артрит: кристаллический, остеоартрит, псориатический, реактивный, ревматоидный артрит, болезнь Рейтера); желудочно-кишечный тракт (болезнь); кожу (дерматит) или многочисленные органы и ткани (системная красная волчанка).
В том смысле, в котором в данном документе используются, термины ингибировать, ингибирование или подавление относятся к снижению или подавлению данного состояния, симптома, или расстройства, или заболевания или существенному снижению фонового уровня биологической активности или процесса.
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин фармацевтически приемлемое относится к веществу, такому как носитель или разбавитель, которое не снижает биологическую активность или свойства соединений, описанных в данном документе. Такие вещества вводятся индивидууму, не вызывая нежелательных биологических эффектов или взаимодействуя токсическим образом с любыми компонентами в композиции, в состав которой они входят.
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин фармацевтически приемлемый носитель, включает любой или все растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностноактивные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные агенты, антигрибковые агенты), изотонические вещества, вещества, замедляющие всасывание, соли, консерванты, стабилизаторы препаратов, связующие вещества, эксципиенты, дезинтегранты, лубриканты, подсластители, вкусовые вещества, красители и тому подобное, и их комбинации, известные специалистам в данной области (см., например, РепнпдЮп'х РЬагтасеиИса1 8с1епсе5, 18* Εά. Маск Ргтйид Сотрапу, 1990, р. 1289-1329). За исключением того если любой обычный носитель не совместим с активным ингредиентом, то предусматривается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях.
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин фармацевтически приемлемая соль относится к композиции соединения, которое не вызывает значительного раздражения для организма, которому оно вводится и не оказывает отрицательного влияния на биологическую активность и свойства соединений, описанных в данном документе.
В том смысле, в котором в данном документе используются, термины комбинация или фармацевтическая комбинация означают продукт, который образуется в результате смешения или комбинирования одного или более активных ингредиентов, и включают фиксированные и нефиксированные комбинации активных ингредиентов. Термин фиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, в качестве примера, соединение формулы (I) или (II) и дополнительный терапевтический агент, оба вводятся пациенту одновременно в виде одной композиции или дозы. Термин нефиксированная комбинация означает, что активные ингредиенты, в качестве примера, соединение формулы (I) или (II) и дополнительный терапевтический агент, оба, вводятся пациенту в виде отдельных композиций вместе, одновременно или последовательно без определенных временных ограничений, где такое введение обеспечивает терапевтически эффективные дозы 2 соединений в организме пациента. Последнее также относится к смешанной терапии, например, введению 3 или более активных ингредиентов.
В том смысле, в котором в данном документе используются, термины комбинация или фармацевтическая композиция относятся к смеси по меньшей мере одного соединения формулы (I) или (II), описанного в данном документе по меньшей мере с одним и необязательно более чем одним другим фармацевтически приемлемыми химическими компонентами, такими как носители, стабилизаторы, разбавители, дезинтегранты, суспендирующие агенты, загустители и/или эксципиенты.
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин респираторное заболевание относится к заболеваниям, поражающим органы, которые участвуют в дыхании, такие как нос, рот, гортань, трахея, бронхи и легкие. Респираторные заболевания включают, не ограничиваясь этим, астму, респираторный дистресс-синдром взрослых и аллергическую (экзогенную) астму, неаллергическую (эндогенную) астму, острую тяжелую астму, хроническую астму, клиническую астму, ночную астму, вызванную аллергенами астму, чувствительную к аспирину астму, вызванную физическими упражнениями астму, изокапническую гипервентиляцию, астму с началом в детском возрасте, астму с началом во взрослом возрасте, астму кашлевого варианта, профессиональную астму, устойчивую к стероидам астму, сезонную астму, сезонный аллергический ринит, многолетнюю астму, хроническую обструктивную болезнь легких, включая хронический бронхит или эмфизему, легочную гипертензию, интерстициальный фиброз легких и/или воспаление дыхательных путей и кистозный фиброз, и гипоксию.
В том смысле, в котором в данном документе используются, термины субъект или пациент включают млекопитающих и животных, отличных от млекопитающих. Примеры млекопитающих включают, но не ограничиваются этим, людей, шимпанзе, человекообразных обезьян, обезьян, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней; кроликов, собак, кошек, крыс, мышей, морских свинок и т.п. Примеры животных, отличных от млекопитающих, включают, не ограничиваясь этим, птиц, рыб и т.п. Обычно субъект является человеком и может быть человеком, которому поставлен диагноз, нуждающимся в лечении заболевания или расстройства, раскрытого в данном документе.
В том смысле, в котором в данном документе используется, это выражение, субъект, нуждается в лечении, если такой субъект будет иметь пользу биологически, медицински или в отношении качества
- 29 026152 жизни от такого лечения.
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин ингибитор с-кй относится к соединению, которое ингибирует киназу с-кй.
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин заболевание или расстройство, связанное с активностью киназы с-кй относится к любому болезненному состоянию, ассоциированному с киназой с-кй. Такие заболевания или расстройства включают, не ограничиваясь этим, заболевание, связанное с тучными клетками, воспалительные заболевания, респираторные заболевания, фиброзные болезни, дерматологическое заболевание, метаболические болезни и аутоиммунные заболевания, такие как, только в качестве примера, астма, дерматит, аллергический ринит, фиброз легких, фиброз печени, фиброз сердца, склеродерма, синдром раздраженного кишечника (ΙΒ8), воспалительное заболевание кишечника (ΓΒΌ), крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, крапивница, легочная артериальная гипертензия (ΡΑΗ), первичная легочная гипертензия (ΡΡΗ), дерматоз, диабет типа I и типа II.
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин ингибитор ΡΟΟΕΒ относится к соединению, которое ингибирует киназу ΡΌΟΡΚ
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин заболевание или расстройство, связанное с активностью ΡΟΟΡΒ относится к любому болезненному состоянию, ассоциированному с киназой ΡΌΟΡΚ Такие заболевания или расстройства включают, не ограничиваясь этим, воспалительные заболевания, респираторные заболевания, метаболические заболевания и аутоиммунные заболевания, такие как, только в качестве примера, астма, дерматит, аллергический ринит, склеродерма, синдром раздраженного кишечника (ΙΒ8), воспалительное заболевание кишечника (ΙΒΌ), крапивница, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, легочная артериальная гипертензия и диабет.
В том смысле, в котором в данном документе используется, термин терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое будет вызывать ответную биологическую или медицинскую реакцию субъекта, например, снижение или ингибирование активности фермента или белка, или ослабление симптомов, облегчение состояний, замедление или задержка прогрессирования заболевания, или профилактика заболевания и т.д. В одном неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое, при введении субъекту, является эффективным (1) по меньшей мере, для частичного облегчения, подавления, предупреждения и/или ослабления состояния или расстройства, или заболевания (ί), опосредованного киназой с-кй или киназами с-кП и ΡΌΟΡΡ или (ίί) ассоциированного с активностью киназы с-кП или киназ с-кП и ΡΌΟΡΡ. (ίίί) характеризующегося активностью (нормальной или аномальной) киназы с-кП или киназ с-кП и ΡΌΟΡΡ; или (2) снижения или ингибирования активности киназы с-кП или киназ с-кП и ΡΌΟΡΡ; или (3) снижения или ингибирования экспрессии киназы с-кй или киназ с-кП и ΡΌΟΡΚ В еще одном неограничивающем варианте осуществления термин терапевтически эффективное количество относится к количеству соединения по настоящему изобретению, которое при введении в клетку, или ткань, или неклеточное биологическое вещество, или среду является эффективным, по меньшей мере, для частичного снижения или ингибирования активности киназы с-кй или киназ с-кП и Ρ^ΟΡК или, по меньшей мере, для частичного снижения или ингибирования экспрессии киназы с-кй или киназ с-кП и ΡΌΟΡ^
В том смысле, в котором в данном документе используются, термины лечить, лечение или проводить лечение относятся к способам облегчения, подавления или ослабления симптомов заболевания или состояния, предупреждения развития дополнительных симптомов, ослабления или предупреждения лежащих в основе метаболических причин симптомов, подавления заболевания или состояния, остановки развития заболевания или состояния, обеспечения регрессии заболевания или состояния, ослабления состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или прекращения симптомов заболевания или состояния, профилактически и/или терапевтически.
Кроме того, в том смысле, в котором в данном документе, используются термины лечить, лечение или проводить лечение любого заболевания или расстройства относятся в одном варианте осуществления к ослаблению заболевания или состояния (т.е. замедлению или остановке, или подавлению развития заболевания или по меньшей мере одного из его клинических симптомов). В еще одном варианте осуществления термины лечить, лечение или проводить лечение относятся к облегчению или ослаблению по меньшей мере одного физического показателя, включая показатели, которые могут быть не заметны для пациента. В еще одном варианте осуществления термины лечить, лечение или проводить лечение относятся к модуляции заболевания или расстройства, физически (например, стабилизацией заметного для пациента симптома), физиологически (например, стабилизацией физического показателя) или обоих вместе. В еще одном варианте осуществления термины лечить, лечение или проводить лечение относятся к предупреждению или замедлению начала или развития, или прогрессирования заболевания или расстройства.
Названия соединений, приведенные в данном описании, получены с использованием СйетОгате
ИЙга 10.0 (СатЪпйде8ой®) или (1 Сйет уегкюп 5.3.1 (СйегаАхоп).
Если не указано иначе, термин соединения по настоящему изобретению или соединения, описанные здесь, относятся к соединениям формулы (I) или (II) и их субформулам (таких как формула (1а)
- 30 026152 или формула (Па)), и их фармацевтически приемлемым солям и меченным изотопами соединениям (включая соединения с замещением дейтерием).
В том смысле, в котором в данном документе используются, термины в единственном числе (в частности, в контексте формулы изобретения) предназначаются для включения единственных и множественных форм, если не указано иначе или четко диктуется по контексту.
Все способы, описанные в данном документе, могут быть осуществлены в любом подходящем порядке, если не указано иначе или четко диктуется по контексту. Использование любого или всех примеров или образцового языка (например, такой как), приведенных здесь, предназначается только для лучшего освещения изобретения и не является ограничением объема изобретения, заявленного иначе.
В данном документе описаны различные перечисленные варианты осуществления изобретения. Очевидно, понятно, что признаки, определенные в каждом варианте осуществления, могут быть объединены с другими определенными признаками для обеспечения других вариантов осуществления настоящего изобретения.
Описание предпочтительных вариантов осуществления
Настоящее изобретение относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются ингибиторами киназы с-кй или киназ с-кй и РИОРК. Некоторые варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют соотношение Κ.'50 для ингибирования РИОРК к Κ.'50 для ингибирования с-кй ЦС50 гоОРКЛС50 с-к11) от 750 до 1000. Некоторые варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют соотношение Κ.'50 для ингибирования РИОРК к Κ.'50 для ингибирования с-кй ЦС50 гоОРКЛС50 с-к11) от 500 до 750. Некоторые варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют соотношение Κ.'50 для ингибирования РИОРК к Κ.'50 для ингибирования с-кй (Ю50 гоОРКЛС50 с-кЛ) от 250 до 500. Некоторые варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют соотношение Κ.'50 для ингибирования РИОРК к Κ.'50 для ингибирования с-кй (Σθ5ο РоОРКЛС50 с-к11) от 100 до 250. Некоторые варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют соотношение Κ.'50 для ингибирования РИОРК к Κ.'50 для ингибирования с-кй (Σθ50 РСОРКЛС50 с-кР) от 75 до 100. Некоторые варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют соотношение Κ.'50 для ингибирования РИОРК к Κ.'50 для ингибирования с-кй (ΣΟ50 рпОРК/[С50 с-к1Р) от 50 до 75. Некоторые варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют соотношение Κ.'50 для ингибирования РИОРК к Κ.'50 для ингибирования с-кй (Σθ50 РСОРКЛС50 с-кР) от 25 до 50. Некоторые варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют соотношение Κ.'50 для ингибирования РИОРК к Κ.'50 для ингибирования с-кй (ΣΟ50 гоОРКЛС50 с-кЛ) от 10 до 25. Некоторые варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют соотношение Ю» для ингибирования РИОРК к Κ.'50 для ингибирования с-кй (ΣΟ50 гоОРКЛС50 с-кЛ) от 7,5 до 10. Некоторые варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют соотношение Ю» для ингибирования РИОРК к Κ.'50 для ингибирования с-кй (Ю50 гоОРКЛС50 с-кЛ) от 5 до 7,5. Некоторые варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют соотношение Ю» для ингибирования РООРК к Κ.'50 для ингибирования с-кй (Ю50 РрОРКЛС50 с-к11) от 2,5 до 5. Некоторые варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют соотношение Κ.'50 для ингибирования РООРК к Κ.'50 для ингибирования с-кй (Ю50 РСОРКЛС50 с-к11) от 1 до 2,5. Некоторые варианты осуществления соединений, описанных в данном документе, имеют соотношение Κ.'50 для ингибирования РООРК к Κ.'50 для ингибирования с-кй ЦС50 тОРК/1С9) с-к1!) от 0,95 до 2,5.
Также настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат такие соединения. Также настоящее изобретение относится к применению указанных соединений в производстве лекарственного средства для лечения заболеваний и/или расстройств, связанных с киназой с-кй или киназами с-кй и РООРК.
Ингибиторы киназы с-кй или киназ с-кй и РООРК по настоящему изобретению представляют соединения формулы (I) или (II) и их фармацевтически приемлемые соли:
Формула (I) Формула (II) где т равно 1 и К20 выбран из Н, атома галогена, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, дейтерия, дейтерированного СгС6-алкила, -СЫ, -(С(К9)2)ПОК4, -С(О)К4, -(С(К9)2)ПС(=О)ОК4, К10, -(С(К9)2)ПК10,
-(С(К9)2)пО(С(К9)2)пК7,
-(С(К9)2)пС(=О)К4, -ОК4 и -(С(К9)2)пСЫ или т равно 4 и К представляет дейтерий;
К1 выбран из С1-С6-алкила и атома галогена;
каждый К11 независимо выбран из Н, атома галогена и С1-С6-алкила;
- 31 026152
Ь1 представляет связь;
Ь2 представляет -(С(К9)2)п-, -СНК6-, -(С(К9)2)пО-(С(К'Н..\КГ( О)(С(К'Н..- или -(С(К');)..\К1'( О)-;
К2 представляет К3 или Ь2К3;
К3 выбран из незамещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, пиперидинона, оксазолидин-2-она, пирролидинона, пирролидин-2-она и замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, где замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил К3 замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила, атома галогена, -ΟΝ,
-ΝΗ-, -(С(К9)2)пС(=О)-(С(К9)2)пОС(=О)НК4-(С(К9)2)пОК4,
-С(=О)О(С(К9)2)пОК4,
-(С(К9)2)пК8,
-С(=О)ОК5 -Ж4С(=О)(С(К9)2)пОК4, К8
С1-С6-галогеналкила, -ОК , -С(=О)ОК , -С(=О)К , -С(=О)К , -Ν(Κ4)2, -С(=ОЖК4)2 -НК4С(=О)ОК4,
-8(=О)2К4, -8(=О)2К7, -8(=О)2К8, -8(=ОЖК4)2
-8(=О)2ННС(=О)ОК4, -8(=О)2(С(К9)2)пС(=О)ОК4, -8(=О)2(С(К9)2)пОК4, спиросоединенного диоксолана, спиросоединенного диоксолана, который замещен С1-С6-алкилом, спиросоединенного диоксана, спиросоединенного тетрагидрофуранила, спиросоединенного оксетана, спиросоединенного циклобутанона, спиросоединенного циклобутанола и С1-алкильного мостика;
каждый К4 независимо выбран из Η и С1-С6-алкила;
К5 представляет незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν или О, или С3-С8-циклоалкил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила;
каждый К6 независимо выбран из -НК4С(О)ОК4, -ОК4 и -(С(К9)2)пОК4; каждый К7 независимо выбран из С1-С6-галогеналкила;
К8 выбран из незамещенного фенила, незамещенного 5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, незамещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенного 5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, и замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, где замещенный 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, и замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил К8 замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила и -С(О)ОК4;
каждый К9 независимо выбран из Η и С1-С6-алкила;
К10 выбран из незамещенного 5-6-членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, незамещенного 5-членного гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из Ν, незамещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенного 5-6-членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенного 5-членного гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из Ν, и оксазолидин-2-она, где замещенный 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенный 5-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из Ν, К10 замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила, -(С(К9)2)пОК4 и -(С(К9)2)пК5; и каждый п независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.
В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I) или (II), и их фармацевтически приемлемых солей, соединение формулы (I) или (II) представляет соединение формулы (Ш) или (На):
где т равно 1 и К выбран из Н, атома галогена, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, дейтерия, дейтерированного С1-С6-алкила, -СК, -(С(К9)2)пОК4, -С(О)К4, -(С(К9)2)пС(=О)ОК4, К10, -(С(К9)2)пК10, -((С(К9)2)пО)К4, -(С(К9)2)пО(С(К9)2)пК7, -(С(К9)2)пС(=О)К4, -ОК4 и -(С(К9Ь^ или т равно 4 и К20 представляет дейтерии;
К1 выбран из С1-С6-алкила и атома галогена;
каждый К11 независимо выбран из Η, атома галогена и С1-С6-алкила;
Ь2 представляет -(С(К'Н·.-. -СНК6-, -(С(К'Н..О-. -ΝΗ-, -(С(К'Н..С( О)-. -(С(К'Н..ОС( О)МА-. -(С(К9)2)пНК4С(=О)(С(К9)2)п- или -(С(К9)2)пНК4С(=О)-;
К2 представляет К3 или Ь2К3;
К3 выбран из незамещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, пиперидинона, оксазолидин-2-она, пирролидинона, пирролидин-2-она и замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, где замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил К3 замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из
- 32 026152
-С(=О)К4, -С(=О)К7
-0Ν, С1-С6-галогеналкила, -ОК4, -С(=О)ОК
-и(к4)2, -С(=ожк4)2
-8(=О)2К4, -8(=О)2К7, -8(=О)2К, -8(=Ο)2Ν(Κ)2, -8(=О)2ННС(=О)ОК4, -8(=О)2(С(К9)2)пС(=О)ОК4, -8(=О)2(С(К9)2)пОК4, спиросоединенного диоксолана, спиросоединенного диоксолана, который замещен С1-С6-алкилом, спиросоединенного диоксана, спиросоединенного тетрагидрофуранила, спиросоединенного оксетана, спиросоединенного циклобутанона, спиросоединенного циклобутанола и С1-алкильного мостика;
каждый К4 независимо выбран из Н и С1-С6-алкила;
К5 представляет незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν или О, или С3-С8-циклоалкил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила;
каждый К6 независимо выбран из -НК4С(О)ОК4, -ОК4 и -(С(К9)2)пОК4; каждый К7 независимо выбран из С1-С6-галогеналкила;
К8 выбран из незамещенного фенила, незамещенного 5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, незамещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенного 5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, и замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, где замещенный 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, и замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил К8 замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила и -С(О)ОК4;
каждый К9 независимо выбран из Н и С1-С6-алкила;
К10 выбран из незамещенного 5-6-членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, незамещенного 5-членного гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из Ν, незамещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенного 5-6-членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенного 5-членного гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из Ν, и оксазолидин-2-она, где замещенный 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, и замещенный 5-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из Ν, К10 замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из СгС6-алкила, -(С(К9)2)пОК4 и -(С(К9)2)пК5; и каждый п независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.
Соединения формулы (I) или (II), их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтические композиции, описанные в данном документе, также включают все соответствующие изотопные варианты таких соединений, и их фармацевтически приемлемые соли. Следовательно, любая формула, приведенная в данном документе, предназначается для представления немеченых форм, а также меченных изотопами форм соединений. Меченные изотопами соединения имеют структуры, представленные формулами, приведенными в данном документе, за исключением того, что один или более атомов замещены атомом, имеющим выбранную атомную массу или массовый номер. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как соответственно 2Н, 3Н, С, 13С, 14С, 15Ν, 18Р, 31Р, 32Р, 358 , 36С1, 125Р Такие меченные изотопами соединения являются пригодными в метаболических исследованиях (с 14С), в исследованиях по изучению кинетики реакций (например, с 2Н или 3Н), в детектирующих или визуализирующих методах, таких как позитронно-эмиссионная томография (РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ), включая исследования по распределению лекарственных препаратов или субстратов в тканях, или в лучевой терапии пациентов. В частности, 18Р или меченое соединение могут быть особенно желательными для РЕТ или 8РЕСТ. Меченные изотопами соединения формулы (I) могут быть приготовлены обычными способами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными описанным в примерах и способах получения, которые приводятся в заявке, с использованием соответствующих меченных изотопами реагентов вместо немеченых реагентов, использованных ранее.
Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, в частности, дейтерием (т.е. 2Н или Ό) может иметь определенные преимущества для терапии за счет более высокой метаболической стабильности, например, для повышенного периода полураспада ш νίνο или снижения необходимости во введении, или повышения терапевтического индекса. Очевидно, понятно, что дейтерий, в данном контексте, рассматривается в качестве заместителя в соединении формулы (I). Концентрация такого более тяжелого изотопа, в частности, дейтерия, может быть определена с использованием коэффициента обогащения изотопов. В том смысле, в котором в данном документе используется, термин коэффициент обогащения изотопом, он означает соотношение избыточности изотопа и природной избыточности определенного изотопа. Если заместитель в соединении по данному изобретению является дейтерием, то такое соединение имеет коэффициент обогащения изотопом для каждого определенного атома дейтерия по меньшей мере 3500 (введение 52,5% дейтерия в каждый указанный атом дейтерия), по меньшей мере 4000 (введение 60% дейтерия), по меньшей мере 4500 (введение 67,5% дейтерия), по меньшей мере 5000 (введение 75% дейтерия), по меньшей мере 5500 (введение 82,5% дейтерия), по меньшей мере 6000 (введение 90% дейС1-С6-алкила, атома галогена, п К 4
-С(=О)ОК5, -(С(К9)2)пОК
-\К'С( О)(С(К'НпОК\ К
-С(=О)О(С(К9)2)пОК4, -(С(К9)2)пК8,
-\К%(=О)ОК4,
- 33 026152 терия), по меньшей мере 6333,3 (введение 95% дейтерия), по меньшей мере 6466,7 (введение 97% дейтерия), по меньшей мере 6600 (введение 99% дейтерия) или по меньшей мере 6633,3 (введение 99,5% дейтерия).
Соединения по изобретению, т.е. соединения формул (I) и (II), которые содержат группы, способные функционировать в качестве доноров и/или акцепторов водородных связей, могут быть способны к образованию сокристаллов с подходящими веществами, образующими сокристаллы. Такие сокристаллы можно получить из соединений формулы (I) известными методами получения сокристаллов. Такие методы включают измельчение, нагревание, сосублимирование, соплавление или контактирование в растворе соединений формулы (I) с веществами, образующими сокристаллы, в условиях кристаллизации и выделение образовавшихся сокристаллов. Подходящие вещества, образующие сокристаллы, включают вещества, описанные в \УО 2004/078163. Способы получения соединений формулы (I) и (II) Общие способы получения соединений формулы (I) и (II) описаны в примерах, которые приводятся ниже. В описанных реакциях реакционноспособные функциональные группы, например гидрокси, амино, имино, тио или карбокси, наличие которых желательно в конечных продуктах, могут быть защищены для того, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Могут быть использованы обычные защитные группы согласно обычной практике (см., например, Т.'ЭД'. Огеепе аий Ρ.Ο.Μ. \Уи15 в ΡΐΌ^ΙίνΌ Огоирк ίη Огдашс СЬет181гу, ίοΐιη \УПеу апй §оп8, 1991).
В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) получают в виде фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты взаимодействием свободного основания соединения формул (I) и (II) со стехиометрическим количеством соответствующей фармацевтически приемлемой органической кислоты или неорганической кислоты, или подходящего анионообменного реагента. В других вариантах осуществления фармацевтически приемлемую аддитивную соль основания соединений формулы (I) и (II) получают взаимодействием свободной кислоты со стехиометрическим количеством соответствующего фармацевтически приемлемого органического основания или неорганического основания, или подходящего ионообменного реагента. Как правило, такие реакции проводятся в воде или органическом растворителе, или их смеси. Как правило, желательно использование неводной среды, такой как диэтиловый эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, там, где это осуществимо.
Альтернативно, соли соединений формулы (I) и (II) получают с использованием солей исходных веществ или промежуточных соединений. В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) находятся в форме солей, включая, не ограничиваясь этим, оксалаты и трифторацетаты. В некоторых вариантах осуществления гемисоли кислот и оснований представляют, например, гемисульфат и соль гемикальция.
Такие фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты соединений формулы (I) и (II) включают, не ограничиваясь этим, гидробромид, гидрохлорид, сульфат, нитрат, сукцинат, малеат, формиат, ацетат, адипат, безилат, бикарбонат/карбонат, пропионат, фумарат, цитрат, тартрат, лактат, бензоат, салицилат, глутамат, аспартат, п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, метансульфонат, этансульфонат, этандисульфонат, камфорсульфонат, хлортеофиллонат, нафталинсульфонат (например, 2-нафталинсульфонат), гексаноат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цикламат, эдисилат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гиппурат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактобионат, лаурилсульфат, малат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напзилат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, октадеканоат, олеат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, полигалактуронат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сульфосалицилат, таннат, тозилат, трифторацетат и ксинофоат.
Органические кислоты или неорганические кислоты, используемые для получения фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты соединений формулы (I) и (II), включают, не ограничиваясь этим, бром исто-водородную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, миндальную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, фумаровую кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, нафталинсульфоновую кислоту, такую как 2-нафталинсульфоновая кислота, или гексановую кислоту.
Такие фармацевтически приемлемые аддитивные соли основания соединений формулы (I) и (II) включают, не ограничиваясь этим, соли аммония, алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, меди, диэтиламина, диоламина, глицина, изопропиламина, холината, диэтаноламина, пиперазина, железа, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, серебра, натрия, трометамина и цинка.
Органические или неорганические основания, используемые для получения фармацевтически приемлемых аддитивных солей основания соединений формулы (I) и (II), включают, не ограничиваясь этим, соли, полученные из солей аммония и металлов из рядов Σ-ХП Периодической таблицы, или соли, полученные из первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и т.п.
В некоторых вариантах осуществления свободную кислоту или свободное основание соединений
- 34 026152 формулы (I) и (II), описанные здесь, получают из соответствующей аддитивной соли основания или аддитивной соли кислоты соответственно. Например, соединение формулы (I) в виде аддитивной соли кислоты превращается в соответствующее свободное основание обработкой подходящим основанием (только в качестве примера, раствором гидроксида аммония, гидроксида натрия и тому подобное). Например, соединение формулы (I) в виде аддитивной соли основания превращается в соответствующую свободную кислоту обработкой подходящей кислотой (только в качестве примера, соляной кислотой).
Перечни дополнительных подходящих солей можно найти, например, в КетшдХоп'к РЬагтасеи1тса1 Басисе^. 20'1' ей., Маск РиЬйкЫпд Сотрапу, ЕакЮп, Ра., (1985); и в НапйЬоок о£ РЬагтасеийса1 δαίΐδ: РгореЫек, 8е1есйоп апй Ике, Ьу 81аН1 апй ХУегтШН (Уйеу-УСН, УетНеш, Германия, 2002).
В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) в неокисленной форме получают из Ν-оксидов соединений формулы (I) и (II) обработкой восстановителем (только в качестве примера, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, борогидридом лития, борогидридом натрия, трихлоридом, трибромидом фосфора или тому подобное) в подходящем инертном органическом растворителе (только в качестве примера, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или т.п.) при температуре от 0 до 80°С.
В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) получают в виде защищенных производных с использованием способов, известных специалистам в данной области. Подробное описание методов, применимых для получения защитных групп и их удаления, можно найти в Т.У. Сгеепе, РгоЮсйпд Сгоирк ш Огдашс СЬет181гу, 3гй ейШоп, 1оНп \УПеу апй 8опк, Шс., 1999.
В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) получают, или они образуются, в виде сольватов (например, гидратов). В некоторых вариантах осуществления гидраты соединений формулы (I) и (II) получают перекристаллизацией из смеси водного/органического растворителя с использованием органических растворителей, таких как диоксин, тетрагидрофуран или метанол.
Любой асимметричный атом (например, атом углерода или тому подобное) по настоящему изобретению может находиться в рацемической или энантиомерно обогащенной, например (К)-, (8)-, или (К,8)-конфигурации. В некоторых вариантах осуществления каждый асимметричный атом имеет по меньшей мере 50% энантиомерный избыток, по меньшей мере 60% энантиомерный избыток, по меньшей мере 70% энантиомерный избыток, по меньшей мере 80% энантиомерный избыток, по меньшей мере 90% энантиомерный избыток, по меньшей мере 95% энантиомерный избыток или по меньшей мере 99% энантиомерный избыток в (К)- или (8)-конфигурации. Заместители в атомах с ненасыщенными двойными связями, если это возможно, могут находиться в цис-ίΖ)- или транс-(Е)-форме.
Любые полученные смеси изомеров могут быть разделены на основе физико-химических различий составляющих компонентов на чистые или по существу чистые геометрические или оптические изомеры, диастереоизомеры, рацематы, например, хроматографией и/или фракционной кристаллизацией.
Любые полученные рацематы конечных продуктов или промежуточных соединений можно разделить на оптические антиподы известными методами, например разделением их диастереоизомерных солей, полученных с оптически активной кислотой или основанием, и выделением оптически активного кислого или основного соединения. В частности, основную группу можно использовать для разделения соединений по настоящему изобретению на их оптические антиподы, например, фракционной кристаллизацией соли, образованной с оптически активной кислотой, например винной кислотой, дибензоилвинной кислотой, диацетилвинной кислотой, ди-О,О'-п-толуолвинной кислотой, миндальной кислотой, яблочной кислотой или камфор-10-сульфоновой кислотой. Рацемические продукты также можно разделить хиральной хроматографией, например высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с использованием хирального адсорбента.
В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) получают в виде их отдельных стереоизомеров. В других вариантах осуществления соединения формул (I) и (II), описанные в данном документе, получают в виде их отдельных стереоизомеров взаимодействием рацемической смеси соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделением диастереоизомеров и выделением оптически чистых энантиомеров. В некоторых вариантах осуществления разделение энантиомеров проводится с использованием ковалентных диастереоизомерных производных соединений формулы (I) и (II) или с использованием диссоциируемых комплексов (например, кристаллических диастереоизомерных солей). Диастереоизомеры имеют различные физические свойства (например, точки плавления, точки кипения, растворимость, реакционную способность и т.п.) и легко разделяются благодаря преимуществу их различий. В некоторых вариантах осуществления диастереоизомеры разделяются хроматографией или методами разделения/разрешения, основанными на различиях в их растворимости. Затем выделяют оптически чистый энантиомер вместе с разделяющим агентом любыми практическими средствами, которые не приводят к рацемизации. Более детальное описание методов, применимых для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси можно найти в 1еаи 1асцие5, Апйге СоПеР 8атие1 Н. Уйеп, Епапйотегк, Касета1ек апй КекоШюпк, 1оНп \УПеу апй 8опк, Шс., 1981.
Смеси изомеров могут быть разделены методами, известными специалистам в данной области, на отдельные изомеры; диастереоизомеры можно разделить, например, распределением между многофазными смесями растворителей, перекристаллизацией и/или хроматографическим разделением, например,
- 35 026152 на силикагеле или, например, жидкостной хроматографией среднего давления на обратно-фазовой колонке, и рацематы могут быть разделены, например, образованием солей с оптически чистыми солеобразующими реагентами и разделением смеси диастереоизомеров, полученной таким образом, например, с использованием фракционной кристаллизации или хроматографии на колонках с оптически активными наполнителями.
В зависимости от выбора исходных соединений и способов некоторые варианты осуществления соединений по настоящему изобретению находятся в виде одного из возможных изомеров и их смесей, например в виде чистых оптических изомеров или смесей изомеров, таких как рацематы и смеси диастереоизомеров, в зависимости от числа асимметричных атомов углерода. Оптически активные (К)- и (8)-изомеры могут быть получены с использованием хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделенных с использованием обычных методов. Если соединение содержит двойную связь, то заместитель может находиться в Е- или Ζ-конфигурации. Если соединение содержит двузамещенный циклоалкил, то циклоалкильный заместитель может иметь цис- или трансконфигурацию. Все таутомерные формы также предназначаются для включения в объем изобретения.
Соединения формулы (I) и (II) получают способами, описанными в данном документе и приведенными в разделе Примеры. Промежуточные соединения и конечные продукты могут быть обработаны и/или очищены с использованием обычных способов, например с использованием хроматографических способов, методов распределения, перекристаллизации и т.п. Также изобретение относится к таким видам способов, в которых соединение, полученное в качестве промежуточного соединения на какой-либо стадии способа, используется в качестве исходного соединения при проведении остальных стадий способа, или в которых исходное соединение образуется в реакционных условиях или используется в виде производного, например производного, например, в защищенной форме или в форме соли, или соединение, получаемое способом по изобретению, получают в условиях способа и затем обрабатывают ίη δίΐιι. Все исходные соединения, строительные блоки, реагенты, кислоты, основания, дегидратирующие агенты, растворители и катализаторы, используемые для синтеза соединений по настоящему изобретению, являются промышленно доступными или могут быть получены способами органического синтеза, известными специалистам в данной области.
Неограничивающие примеры схем синтеза, используемые для получения соединений по изобретению, приведены на схемах реакций Ι-ΐν. Группы К1, К20, К11 и К2 имеют значения, определенные в данном документе.
На схеме I показан синтез соединений формулы (I) сочетанием амина с карбоновой кислотой в присутствии основания и сочетающего реагента. Только в качестве примера сочетающим реагентом является НАТи, и основание представляет диизопропилэтиламин.
На схеме I) показан синтез соединений формулы (II) сочетанием амина с карбоновой кислотой в присутствии основания и сочетающего реагента. Только в качестве примера сочетающим реагентом является НАТИ, и основание представляет диизопропилэтиламин.
На схеме III показан синтез соединений формулы (I) получением оксадиазола из соответствующего Ν'-гидроксиформимидамида и карбоновой кислоты.
На схеме IV показан синтез соединений формулы (II) получением оксадиазола из соответствующего
- 36 026152
Ν'-гидроксиформимидамида и карбоновой кислоты.
Примеры, приведенные в данном документе, предлагаются для иллюстрации, но не для ограничения, соединений формулы (I) и (II), описанных в данном документе, и способов получения таких соединений.
Фармакология и применимость
Протеинтирозинкиназы (РТК) играют ключевую роль в регуляции широкого ряда клеточных процессов и поддержания регуляции клеточной функции. Протеинкиназы катализируют и регулируют процесс фосфорилирования, посредством того, что киназы ковалентно связывают фосфатные группы с белками- или липидами-мишенями в ответ на различные внеклеточные сигналы. Примеры таких стимулов включают гормоны, нейромедиаторы, факторы роста и дифференцировки, события клеточного цикла, стрессы окружающей среды и питательные стрессы. Внеклеточный стимул может оказывать влияние на одну или более клеточных ответных реакций, связанных с клеточным ростом, миграцией, дифференцировкой, секрецией гормонов, активацией транскрипционных факторов, сокращением мышц, метаболизмом глюкозы, регуляцией синтеза белка и регуляцией клеточного цикла.
Многие заболевания связаны с аномальными клеточными ответными реакциями, запущенными опосредованными протеинкиназами событиями. Данные заболевания включают, не ограничиваясь этим, аутоиммунные болезни, воспалительные заболевания, заболевания костей, метаболические заболевания, неврологические и нейродегенеративные заболевания, рак, сердечно-сосудистые заболевания, респираторные заболевания, аллергии и астму, болезнь Альцгеймера и связанные с гормонами заболевания.
Примеры протеинтирозинкиназ включают, не ограничиваясь этим:
(a) тирозинкиназы, такие как [гк, ЮРК-1, 2ар-70, Втх, В1к, СНК (гомологичная киназа Скк), С8К (С-концевая киназа 8гс), Ик-1, 8гс (с-8гс, Ьуп, Руп, Ьск, 8ус, Нек, Уе8, В1к, Рдг и Ргк), Тес, Тхк/К1к, АЫ, БОРК (ЕОРК-1/ЕгЬВ-1, ЕгЬВ-2/НЕи/НЕК-2, ЕгЬВ-3 и ЕгЬВ-4), РАК, РОР1К (также РОРК1 или РСК-1), РСР2К (также РОК-2), МЕТ (также МеН или с-МЕТ), РООРК (α и β), Т|е-1, Т1е-2 (также 1ек-1 или Тек), УЕОРК1 (также РЬТ-1), УЕОРК2 (также КОК), РЬТ-3, РЬТ-4, с-кк, 1АК1, 1АК2, 1АК3, ТУК2, БОК, КЕТ, ТККА, РУК2, АЬК (киназа анапластической лимфомы), ЕРНА (1-8), ЕРНВ (1-6), КОЮ Рек, Рег или ЕРНВ4 (также ЕРНВ-1); и (b) серин/треонинкиназы, такие как Аигога, с-КАР, 8ОК, киназы МАР (например, МКК4, ММК6 и т.д.), 8АК2а, 8АРК2в, Агк, АТМ (1-3), СатК (1-Σν), СатКК, СЬк1 и 2 (чекпойнт-киназы), СЮ, СК2, Егк, КК-Σ (также КК-α или СНИК), КК-2 (также КК-β), Ик, Зпк (1-3), МтК (1 и 2), МБК3КаР (А, В и С), СОК (1-10), РКС (включая все субтипы РКС), Р1к (1-3), ΝΚ, Рак (1-3), РОК1, РКК, КИоК, ЮР, ИР-2, С8К3 (α и β), РКА, Р38, Егк (1-3), РКВ (включая все субтипы киназ РКВ) (также АКТ-1, АКТ-2, АКТ-3 или АКТ3-1), ЖАЫ, РКК, 8ОК, ТАК1 и Тр1-2 (также СОТ).
Фосфорилирование модулирует или регулирует разнообразные клеточные процессы, такие как пролиферация, рост, дифференцировка, метаболизм, апоптоз, подвижность, транскрипция, трансляция и другие сигнальные процессы. Аномальная или чрезмерная активность РТК отмечена при многих заболеваниях, включая, не ограничиваясь этим, доброкачественные и злокачественные пролиферативные расстройства, болезни, возникающие в результате неадекватной активации иммунной системы, и болезни, возникающие в результате неадекватной активации нервной системы. Конкретные заболевания и болезненные состояния включают, не ограничиваясь этим, аутоиммунные заболевания, отторжение аллотрансплантата, синдром трансплантат против хозяина, диабетическую ретинопатию, неоваскуляризацию сетчатки за счет возрастной макулярной дегенерации, псориаз, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, синовиальный паннус при артрите, рассеянный склероз, тяжелую миастению, сахарный диабет,
- 37 026152 диабетическую ангиопатию, ретинопатию недоношенных, гемангиомы у новорожденных, немелкоклеточный рак легких, рак мочевого пузыря и карциномы головы и шеи, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак желудка и поджелудочной железы, псориаз, фиброз, ревматоидный артрит, атеросклероз, рестеноз, аутоиммунное заболевание, аллергию, респираторные болезни, астму, отторжение трансплантата, воспаление, тромбоз, пролиферацию сосудов сетчатки, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, язвенный колит, болезнь костной системы, отторжение трансплантата органа или трансплантата костного мозга, волчанку, хронический панкреатит, кахексию, септический шок, фибропролиферативные и дифференцированные кожные болезни или расстройства, болезни центральной нервной системы, нейродегенеративные заболевания, расстройства или состояния, связанные с повреждением нервов и дегенерацией аксонов в результате повреждения головного мозга и спинного мозга, острый и хронический рак, глазные болезни, вирусные инфекции, болезнь сердца, болезни легких или пульмонарные заболевания, или болезни почек и выделительной системы, и бронхов.
Тирозинкиназы можно в широком плане классифицировать как протеинтирозинкиназы рецепторного типа (содержащие внеклеточный, трансмембранный и внутриклеточный домены) и протеинтирозинкиназы нерецепторного типа (которые полностью являются внутриклеточными). Тирозинкиназы катализируют передачу концевого фосфата с АТФ на остатки тирозина белков, тем самым активируя или инактивируя пути передачи сигналов. Неадекватная или неконтролируемая активация многих этих киназ (аномальная активность протеинтирозинкиназ), например, в результате сверхэкспрессии или мутации приводит к неконтролируемому росту клеток. Было установлено, что многие из протеинтирозинкиназ, независимо от того являются они тирозинкиназами рецепторного типа или нерецепторного типа, участвуют в клеточных путях передачи сигналов, вовлеченные в многочисленные патогенные состояния, включая, не ограничиваясь этим, например, иммуномодуляцию, воспаление или пролиферативные расстройства, такие как рак.
с-Кй.
Тучные клетки являются тканевыми элементами, происходящими из определенной субпопуляции гемопоэтических стволовых клеток, которые экспрессируют антигены СЭ34, с-кП и СЭ13. Тучные клетки характеризуются их гетерогенностью не только в отношении локализации в тканях и структуры, но также на функциональном и гистохимическом уровнях. Незрелые предшественники тучных клеток циркулируют в кровотоке и подвергаются дифференцировке в различные ткани. Эти процессы дифференцировки и пролиферации находятся под влиянием цитокинов, из них наиболее важным является фактор стволовых клеток (8СР), также называемый лигандом с-кй фактор стиля или фактор роста тучных клеток. Рецептор фактора стволовых клеток кодируется протоонкогеном, с-кй который экспрессируется в предшественниках гемопоэтических стволовых клеток, тучных клетках, зародышевых клетках, и интерстициальных клетках Кахаля ^СС) и некоторых опухолях человека, и также экспрессируется негемопоэтическими клетками.
Фактор стволовых клеток (8СР), также известный как лиганд с-кк представляет основной регулирующий фактор роста и функционирования тучных клеток человека. Рецептор 8СР, рецептор с-кй представляет собой трансмембранную рецепторную протеинтирозинкиназу типа III, которая инициирует каскад передачи сигналов роста и пролиферации клеток в ответ на связывание 8СР. Связывание рецептора с-кП с 8СР индуцирует его димеризацию с последующим его трансфосфорилированием, приводящим к рекрутменту и активации различных внутрицитоплазматических субстратов. Данные активированные субстраты индуцируют многочисленные внутриклеточные сигнальные пути, ответственные за пролиферацию и активацию клеток. Известно, что эти белки вовлечены во многие клеточные механизмы, которые в случае прерывания, приводят к нарушениям, таким как аномальная пролиферация и миграция клеток, а также воспаление.
Взаимосвязь между тучными клетками, 8СР и рецептором с-кП обсуждается в следующих источниках: Ниапд Ε. е( а1., ТНе йета1рро1ейс дгоУй Гас(ог КЬ 18 епсойей Ьу (Не 8Σ 1оси8 апй ίδ (Не Идапй оГ (Не с-кй гесер(ог 1йе депе ргойис( оГ 1йе Υ 1оси8, Се11, 63, 225-233, 1990; 2сеЬо К.М. е( а1., 81ет се11 Гайог ίδ епсойей а! 1Ье 8I 1оси8 оГ (Не тои8е апй ίδ (Не йдапй Гог (Не с-кН 1уго8ше к1па8е гесер(ог, Се11, 63, 213-224, 1990; 2Напд 8. е( а1., СуФкте ргойисйоп Ьу се11 си1(иге8 Ггот Ьгопсйа1 8иЬерйЬеИа1 туойЬгоЬ1а818, ί. Ра1йок, 180, 95-100, 1996; 2йапд 8. е( а1., Нитап та81 се118 ехрге88 81ет се11 Гайог, ί. Ра1йок, 186, 59-66, 1998; Ка88е1 О. е( а1., Ир апй йо\уп-геди1а(юп Ьу д1исосогйсой8 оГ (Не соп8Й1ийуе ехрге88юп оГ (Не та81 се11 дгоУй Гайог 81ет се11 Гайог Ьу Ьитап 1ипд йЬгоЬ1а818 ш сиИиге, Мо1. РНагтасок, 54, 1073-1079, 1998; Ка88е1 О. е( а1., Нитап ЬгопсЫа1 8тоо(Н ти8с1е се118 т сиИиге ргойисе 81ет Се11 Райог, Еиг. Ке8рц ί., 13, 951-954, 1999; Ка88е1 О. е( а1., ТНе 81ет Се11 Райог, 81ет се11 Гайог, ίΐ8 Ргорегйе8 апй ро1епйа1 Ко1е ш (Не Айуау8, Ри1топагу. РЬагтасо1оду & ТЬегареийс8., 14, 227-288, 2001; йе РаиЙ8 А. е( а1., 81ет се11 Гайог 18 1осайгей 1п, ге1еа8ей Ггот, апй йеауей Ьу Ьитап та81 се118, ί. Iттипо1., 163, 2799-2808, 1999; Мо1 С.И. е( а1., 8йис1иге оГ а с-кй ргойис( сотр1ех геуеа18 Не Ьа818 Гог кта8е йап8асйуайоп, ί. Бю1. СНет., 278, 31461-31464, 2003; Ьетига А. е( а1., ТНе с-кй Идапй, 81ет се11 Гайог, ргото1е8 та81 се11 8ШУ1уа1 Ьу 8иррге88шд арор1о818, Ат. ί. РаГОок, 144, 321-328, 1994; №188оп С. е( а1., 81ет се11 Гайог 18 а сйето1асйс Гайог Гог Нитап та81 се118, ί. Iттипо1., 153, 3717-3723, 1994; Мешпдег С.Р е( а1., ТНе с-кй гесер(ог Ьдапй Гипс(юп8 а8 а та81 се11 сйетоайгасйпС, В1оой., 79, 958-963, 1992 и К1па8Ы Т. е( а1., 8кее1 Гайог апй
- 38 026152 с-кЬ геди1а!е се11-таЬтх абЬе8юп, Βίοοά, 83, 1033-1038, 1994.
В следующих источниках обсуждается сигнальный путь с участием с-кЬ и его связь с различными даун-стрим путями и взаимосвязь с заболеваниями, ассоциированными с тучными клетками: ТЬоттек К. е1 а1., ИепИйсайоп οί Туг-703 апб Туг-936 а8 !Ье рптагу аккошайоп 8Ье8 ίοτ СтЬ2 апб СтЬ7 ίη 1Не с-кй/81ет се11 Гэс Юг гесерЮг. ВюсЬет. 1., 341, 211-216, 1999; Ый/ика Т. е! а1., 8!ет се11 ГзсЮг аидтеп!8 Рс ер8Шп К1-теб1а!еб ТМР-афЬа ргобис1юп апб 8Йти1а1е8 МАР кта8е8 у1а а бЬТегеп! рабшау ш МС/9 та8! се118, 1. Iттиηο1., 161, 3 624-3630, 1998; Т^тοкЬ^ηа I. е! а1., КЬ 81дпа1шд ШгоидЬ Р13-к1па8е апб 8гс кта8е ра1Ьтау8: ап е88епба1 го1е ίοτ Кас1 апб 1ΝΚ асбуа!юп ш та8! се11 рюШен-Июн. ЕМВО. 1., 17, 6250-6262, 1999; Тапд В. е! а1., Тес к1па8е а88οс^а!е8 \νΜι с-кЬ апб. 18 1уго8ше рЬο8рЬο^у1а!еб апб асбуа!еб ίοΠοχνίΓ^ 8!ет се11 ίас!ο^ Ьшбшд, Μο1. Се11 Βίοί, 14, 8432-8437, 1994 и Иеба 8. е! а1., СгЬюа1 го1е8 οί с-кЬ 1уго8ше ге81бие8 567 апб 719 ш 8!ет се11 ГасЮг-тбисеб сЬетο!аx^8: сοη!^^Ьи!^οη οί 8гс ГапЫу кта8е апб Р13-к1па8е οη са1сшт тοЬ^1^ζа!^οη апб се11 т1дга!юп, Β1οο6, 99, 3342-3349, 2002.
Тучные клетки являются основными эффекторными клетками в аллергическом воспалении. Также тучные клетки вовлечены в другие патологические процессы, такие как острое воспаление и фиброз. Тучные клетки, находящиеся в тканях пациентов, участвуют или вносят свой вклад в генезис заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания (рассеянный склероз, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника (ΙΒΌ)), аллергические заболевания (аллергический ринит, аллергический синусит, анафилактический синдром, крапивница, ангиоэдема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, узловатая эритема, мультиформная эритема, кожный некротизирующий васкулит и воспаление в результате укусов насекомых и бронхиальная астма), ангиогенез опухолей, герминогенные опухоли, тучноклеточные опухоли, желудочно-кишечные стромальные опухоли, мелкоклеточный рак легких, меланома, рак молочной железы, острый миелогенный лейкоз, глиобластома, нейробластома и мастоцитоз, воспалительные заболевания, диабет типа I, диабет типа II, синдром раздраженного кишечника (ΙΒ 8), расстройства ЦНС и интерстициальный цистит. При этих заболеваниях тучные клетки участвуют в разрушении тканей посредством высвобождения смеси различных протеаз и медиаторов, которые подразделяются на три группы: заранее образовавшиеся ассоциированные с гранулами медиаторы (гистамин, протеогликаны и нейтральные протеазы), происходящие из липидов медиаторы (простагландины, тромбоксаны и лейкотриены) и различные цитокины ЦЬ-1, [И-2, [И-3, [И-4, [И-5, [И-6, [И-8, ТОТ-а, ОМС8Р, МГР-Ьа, МГР-Ιβ, М1Р-2 и ΣΡΝ-γ). Высвобождение активированными тучными клетками медиаторов (ТОТ^а, гистамина, лейкотриенов, простагландинов и т.д.), а также протеаз может ί) индуцировать воспаление и расширение сосудов и ίί) участвовать в процессе разрушения тканей.
Кроме того, активация тучных клеток индуцирует различные эффекторные ответные реакции, такие как секреция аллергических медиаторов, протеаз, хемокинов, таких как МСР-1 и КА№ГЕ§, лейкотриены, простагландины и нейротрофины; и индукцию транскрипции генов цитокинов ЦЬ-4, ГЬ-5, ГЬ-6, ГЕ-13, ТОТ^а и ОМ-С8Р). Данные медиаторы вносят свой вклад в развитие астматического фенотипа посредством воздействия на эндотелиальные клетки, клетки гладкой мускулатуры, фибробласты и внеклеточный матрикс, и посредством рекрутмента других воспалительных клеток.
Астма характеризуется обструкцией дыхательных путей, гиперреактивностью бронхов и воспалением дыхательных путей. Воспаление дыхательных путей является основным фактором в развитии и сохранении астмы. Полагается, что при аллергической астме аллергены инициируют воспалительный процесс посредством стимуляции ответной реакции, опосредованной Т-лимфоцитами (ТН2), что приводит к продукции аллерген-специфического IдЕ. IдЕ связывается с его высокоаффинным рецептором РсеК1 на тучных клетках дыхательных путей, запуская промежуточную аллергическую реакцию типа I (опосредованную IдЕ). Таким образом, тучные клетки играют роль при астме.
Активация тучных клеток различными стимулами, такими как стресс, травма, инфекция и нейромедиаторы, также участвует в усилении химического дисбаланса, вызывая расстройства ЦНС. Конкретнее, дегрануляция тучных клеток стимулируется обычными нейромедиаторами, такими как нейротензин, соматостатин, соединение Р и ацетилхолин, факторами роста и выживаемости, особенно такими как ΝΟΡ. Тучные клетки, принимающие участие в развитии ответа на такой стимул, могут представлять собой тучные клетки головного мозга, но также и другие тучные клетки, высвобождающие содержимое своих гранул в кровоток, которое в конечном итоге достигает сенсорных, моторных нейронов или нейронов головного мозга. После активации тучных клеток, высвобожденные гранулы выделяют факторы, способные модулировать и изменять нейротрансмиссию и выживаемость нейронов. Среди таких факторов серотонин имеет особое значение, поскольку повышение уровня свободного серотонина отмечалось у пациентов с депрессией. Альтернативно, за внезапным выбросом серотонина может следовать период дефицита серотонина, приводящий к развитию боли и мигрени. Как следствие, полагается, что тучные клетки усиливают аутокринным или паракринным путем нарушение нейротрансмиссии. Например, индуцированное состоянием тревоги или стрессом высвобождение нейромедиаторов, таких как серотонин, активирует тучные клетки, которые, в свою очередь, высвобождают содержимое их гранул, внося дополнительно свой вклад в химический дисбаланс в головном мозге, приводя к развитию расстройств ЦНС.
Другие медиаторы, высвобождаемые тучными клетками, можно разделить на вазоактивные, ноци- 39 026152 цептивные, провоспалительные и иные нейромедиаторы. В совокупности данные факторы способны индуцировать дисбаланс в активности нейронов, не зависимо от того, являются они сенсорными, моторными или нейронами ЦНС. Кроме того, пациенты с мастоцитозом в большей степени имеют склонность к развитию расстройств ЦНС по сравнению с популяцией нормальных людей. Это можно объяснить наличием активирующих мутаций рецептора с-кй которые индуцируют дегрануляцию тучных клеток и выброс факторов, вносящих свой вклад в химический дисбаланс и изменения нейротрансмиссии.
Активация тучных клеток под действием различных лекарственных средств, включая, не ограничиваясь этим, производные салициловой кислоты, производные морфина, опиоиды, героин, амфетамины, спирт, никотин, анальгетики, анестетики и анксиолитики, приводит к дегрануляции тучных клеток, которые участвуют в усилении химического дисбаланса, ответственного за привыкание к препаратам и синдром отмены. После активации тучных клеток высвобожденные гранулы выделяют различные факторы, способные модулировать и изменять нейротрансмиссию. В числе таких факторов находится морфин, который связан или находится в тучных клетках. Табачный дым также индуцирует высвобождение медиаторов из тучных клеток собак и модулирует продукцию простагландинов, приводящих к развитию астмы. Кроме того, пациенты с мастоцитозом в большей степени имеют склонность к развитию расстройств, связанных с применением препаратов, по сравнению с популяцией нормальных людей. Это можно объяснить наличием активирующих мутаций рецептора с-кй, которые индуцируют дегрануляцию тучных клеток и выброс факторов, вносящих свой вклад в химический дисбаланс и изменения нейротрансмиссии.
Также было установлено, что тучные клетки участвуют или вносят свой вклад в развитие зависимости от лекарственных средств и симптомов отмены.
Взаимосвязь между тучными клетками, 8СР и киназой с-кП при различных заболеваниях обсуждается в следующих источниках: ОНуейа е! а1., 8!ет Се11 Рас!ог: А Неторо1ейс Су!окше уйЬ 1тройап! Тагде!к ίη Ак!та, Сиггеп! Эгид Тагде!к, 2, 313-318, 2003; Рихебби е! а1., Мак! се11к ίη аПегду апб Ъеуопб, ТЬе 1п!ета!юпа1 1оигпа1 оТ ВюсЬетййу & Се11 Вю1оду, 35, 1601-1607, 2003; Койет е! а1., Мак! се11к апб аи!о1ттипйу, Аи!о1ттипйу Кеу1еук, 4, 21-27, 2005; \Уо11еу Ό.Ε. е! а1., ТЬе так! се11 ίη 1пДатта!огу айЬгйй, N. Епд1. I. Меб., 348, 1709-1711, 2003; Вепой! С. е! а1., Мак! се11к ίη аи!о1ттипе бйеаке, №!иге, 420, 875-878, 2002; №дгоую Р.А. е! а1., Мак! се11к ίη шйатта!огу айЬгйй, АйЬгйй Кек. ТЬег., 7: 1-11, 2005; Уапд НАУ. е! а1., Мак! се11 ассити1а!юп апб су!окгпе ехргеккюп ίη !Ье ЬдЬ! ккгп тоике тобе1 оТ кс1егобегта, Ехр. Пегта!о1., 14, 295-302, 2005; О1ккоп N. е! а1., Иетопкйа!юп оТ так! се11 сЬето1асйс асЦуПу ίη ЪгопсЬоа1уео1аг 1ауаде йшб со11ес!еб Тгот ак!Ьтайс райеп!к ЪеТоге апб бигшд о11еп кеакоп, ί. А11егду С1ш. 1ттипо1., 105, 455-461, 2000; Ма Υ. е! а1., 1пбо1шопе бепуаОуек шЫЪй сопк!йийуе1у асйуа!еб К1Н ти!ап!к апб кШ пеор1ак!ю так! се11к, ί. 1пуек!. Пегта!о1., 114, 392-394, 2000; КоЪауакЫ Υ. е! а1., Мак! се11к ак а !агде! оТ КЬеита!о1б АпЬгПй Тгеа1теп!, 1рп. ί. РЬагтасоТ, 7-11, 2002 и А1-МиЬкеп 8.Ζ. е! а1., ТЬе ехргеккюп оТ к!ет се11 Тас!ог апб с-кй гесер!ог ίη Ьитап ак!Ьтайс айуаук, С1ш. Ехр. А11егду, 34, 911916, 2004.
Кроме того, лечение астмы и артрита введением ингибитора с-кг! описывается в следующих источниках: ТакеисЫ е! а1., 8Т1571 ЫЫЪйк дго\\1Ь апб абЬекюп оТ Ьитап так! се11к ίη си1!иге, 1оигпа1 оТ Ьеикосу!е Вю1оду, 74: 1026-1034, 2003; Вегйп е! а1., Тгеа!тап! оТ СоскгоасЬ А11егдеп Ак!Ьта Мобе1 уйЬ 1тайшЪ А!!епиа!ек Ай\уау Кекропкек, Атепсап .Тоигпа1 оТ Кекрйа!огу апб Сгййа1 саге Мебюше, 171: 3539, 2005; Ек1апб е! а1., Тге1теп! оТ гЬеита!о1б аПЬгПй \\ЙЬ 1тайЫЪ теку1а!е: сИЫса1 шргоуетеп! ίη !Ьгее геТгас!огу сакек, Аппа1к оТ Мебюше, 35: 362-367, 2003; М1уасЫ е! а1., ЕГПсасу оТ шайпгЪ теку1а!е (8Т1571) !геа1теп! Тог раПеп! \\ЙЬ гЬеита!о1б аПЬгПй беуе1оршд сЫопгс туе1одепоик 1еикет1а, СйЫса1 КЬеита!о1оду, 22, 329-332, 2003; ΚιπΚίνί е! а1., 1пЫЪйюп с-кй 1угокше кгпаке Ъу шайЫЪ теку1а!е шбисек арор!окй ίη так! се11к ίη гЬеита!о1б купо\га1: а ро!епйа1 арргоасЬ !о 1ге1тап1 оТ айЬгйй, Апп. КЬеит. Эй., 64, 1126-1131, 2005; Уо1Т А.М. е! а1., ТЬе ктаке 1пЙ1ЪЬог шайтЪ теку1а!е тЫЬЬк Т№-а1рЬа ргобисйоп ίη уйго апб ргеуепй ТОТ'-берепбеп! аси!е Ьерайс 1пЯатта!юп, Ргос. па!1. Асаб. 8сТ И8А, 102, 13622-13627, 2005; Ьеа!Ь е! а1., №ус1 апб етегдшд !Ьегар1ек Тог ак!Ьта, Игид Ийсоуегу Тобау, 10(23/24), 1647-1655, 2005; Вегйп е! а1., 1пЫЪйюп оТ 8СР айепиа!ек репЪгопсЫа1 гетобейпд ίη сЬготс соскгоасЬ а11егдеп-тбисеб ак!Ьта, ЬаЪога!огу 1пуек!1дайопк, 86, 557-565, 2006; Ратадиа е! а1., 8е1есйуе 1угокше кгпаке тЫЫОоп Ъу шайЫЪ теку1а!е Тог !Ье йеа!теп! оТ аи!о1ттипе айЫйй, ТЬе 1оигпа1 оТ Сйтса1 1пуекйда!юп, 116(10), 2633-2642, 2006; \Уеп/е1 е! а1., Ирба!е ίη акЫта, Атепсап 1оигпа1 оТ Кекрйа!огу апб Сгйюа1 саге Мебюте, 173, 698-706, 2006; СЬаибЬагу е! а1., РЬагтасо1одюа1 бЬТегепЦаиоп оТ шЯаттайоп апб РЫгокй ίη В1еотусш Мобе1, Атепсап 1оигпа1 оТ Кекрйа!огу апб Сй!юа1 Саге Мебюше, 173: 769-776, 2006 и КеЪег е! а1., Ке\ге\у: к!ет се11 Тас!ог апб йк гесер!ог с-Кй ак !агде!к Тог 1пДатта!огу бйеакек, Еигореаи 1оигпа1 оТ РЬагтасо1оду, 533: 327-340, 2006.
В нормальных клетках активность рецептора с-кй регулируется, и нормальная функциональная активность продукта данного гена с-кй является важной для поддержания нормального гематопоэза, меланогенеза, генетогенеза и роста и дифференцировки тучных клеток. Ингибирование активности киназы с-кй приводит к снижению роста и дифференцировки тучных клеток и тем самым опосредует заболевания и/или состояния, ассоциированные с тучными клетками, такие как аутоиммунные заболевания, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника (ТВИ), респираторные
- 40 026152 заболевания, аллергические заболевания, аллергический ринит, аллергический синусит, анафилактический синдром, крапивница, ангиоэдема, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, узловая эритема, мультиформная эритема, кожный некротизирующий васкулит и воспаление в результате укусов насекомых, бронхиальная астма, опухолевый ангиогенез, герминогенные опухоли, тучноклеточные опухоли, желудочно-кишечные стромальные опухоли, мелкоклеточный рак легких, меланома, рак молочной железы, острый миелогенный лейкоз, глиобластома, нейробластома и мастоцитоз, воспалительные заболевания, диабет типа I, диабет типа II, синдром раздраженного кишечника (ΙΒδ), расстройства ЦНС и интерстициальный цистит.
В дополнении к ее роли в физиологической активности нормальных клеток киназа с-кй играет роль в биологических аспектах некоторых видов рака человека, и нерегулируемая активность е-кй вовлечена в патогенез рака человека, и в некоторых типах опухолей. Пролиферация роста опухолевых клеток, опосредованная е-кй, может возникнуть за счет определенной мутации полипептида с-ΕίΙ, которая приводит к независимой от лиганда активации или аутокринной стимуляции рецептора. В первом случае мутации, которые вызывают конститутивную активацию активности киназы с-кй в отсутствии связывания §СР, участвуют в развитии злокачественных опухолей человека, включая герминогенные опухоли, тучноклеточные опухоли, желудочно-кишечные стромальные опухоли, мелкоклеточный рак легких, меланому, рак молочной железы, острый миелогенный лейкоз, глиобластому, нейробластому и мастоцитоз.
Тест оценки пролиферации для определения эффективности ингибиторов с-кй и ингибиторов ΡΌΟΡΚ описывается Кигш с! а1., РгойГегайои οί йишаи туеШй 1еикет1а се11 1те аккос1а!ей тейй 1Ье 1угок1пе-рЬокрЬогу1а!1оп апй асйуайоп оГ 1йе ргоЮ-опсодепе с-ку ргойис!, В1оой, 78(11), 2834-2840, 1991; НетпсЬ е! а1., 'ТпЫЪйюп оГ с-кй гесер!ог 1угокте ктаке асйуйу Ьу 8ΤΙ571, а ке1ес!1уе 1угокте ктаке шЫЪйог, В1оой, 96(3), 925-932, 2000; ВисЬйипдег е! а1., АЪ1 рго1ет-Тугокте 1пЫЪйог 8ΤΙ571 шЫЪйк ш уйго §1дпа1 Тгапкйисйоп Мей1а!ей Ъу с-кй апй Р1а1е1е1-Оепуей Ого\\1Ь Рас!ог Кесер!огк, ТЬе 1оита1 оГ Рйагтасо1о§у апй Е\рептеп1а1 ТЬегареийск, 295(1), 139-145, 2000; и 8тоЬсЬ е! а1., ТЬе апйапдюдетс рго!ет ктаке 1пЫЪйог8 8И5416 апй 8И6668 1пЫЪй 1йе 8СР гесерЮг (с-кй) ш Ьитап туеШй 1еикет1а се11 1ше апй ш аси!е туеЫй 1еикет1а ЫавТз, В1оой, 97(5), 1413-1421, 2001.
В данном тесте используются клетки МО7е, которые представляют собой промегакариотическую лейкозную клеточную линию человека, которая зависит от §СР для пролиферации. Данные источники в комбинации с ВегЬп е! а1., Ек1апй е! а1. и М1уасЫ е! а1. (цитированы выше) показывают, что ингибитор киназы с-кй, отобранный в скрининге в данном тесте оценки пролиферации, позднее проявил себя эффективным в лечении ревматоидного артрита и астмы.
Кроме того, соединение, которое первоначально показало эффективность в качестве ингибитора киназы с-кй с использованием теста оценки пролиферации на клетках Ва/Р3 и клетках, производных Ва/Р3 (см. \νϋ 2004/01903), позднее проявило эффективность в лечении тучноклеточных опухолей и астмы (см. Ве11ату Р. е! а1., РЬагтасоктеОск оГ такйтЪ т са!к, Уе!. Кек. Соттип., .Типе 16 (ериЪ) 2009; НаЬп К.А. е! а1., МакЬтЪ ίκ каГе апй еГГесЙуе Гог 1геа!теп! оГ сатпе так! се11 !итоигк, I. Уе!. 1п!ет. Мей., 22, 1301-1309, 2008 и НцтЪей М. е! а1., МакйтЪ, а с-кй/ΡΌΟΡ гесер!ог 1угокше ктаке хпЫЪйог, ипргоуек ййеаке соп!го1 т кеуеге согйсок!его1й-йерепйеп! ак!йтайск, 64, 1194-1201, 2009.
Рецептор с-кй имеет существенную гомологию с рецептором ΡΌΟΡ и с рецептором С8Р-1 (с-Ртк).
Семейство рецепторов тромбоцитарного фактора роста.
ΡΌΟΡ (тромбоцитарный фактор роста) является часто встречающимся фактором роста, который играет важную роль при нормальном росте и патологической клеточной пролиферации. В качестве примера его участие отмечено при канцерогенезе и при заболеваниях, связанных с клетками гладкой мускулатуры кровеносных сосудов, например при атеросклерозе и тромбозе. Семейство ΡΌΟΡ ростовых факторов состоит из ΡΌΟΡ-А, ΡΌΟΡ-В, ΡΌΟΡ-С и ΡΌΟΡ-Ό, которые образуют гомо- или гетеродимеры (АА, ВВ, СС, ΌΌ), которые связываются с рецепторами протеинтирозинкиназы ΡΌΟΡΚ-α и ΡΌΟΡΚ-β. Димеризация факторов роста является предварительным условием для активации киназы, поскольку мономерные формы не активны. Две рецепторные изоформы димеризуются при связывании, приводя к образованию трех возможных комбинаций рецепторов, ΡΌΟΡΚ-αα, ΡΌΟΡΚ-ββ и ΡΌΟΡΚ-αβ. Ростовый фактор АА связывается только с -αα, ростовый фактор ВВ может связывается с -αα, -ββ и -αβ, ростовые факторы СС и АВ специфически взаимодействуют с -αα и -αβ, и ростовый фактор ΌΌ связывается с -ββ. ΡΌΟΡ-рецептор играет важную роль в поддержании, росте и развитии гемопоэтических и негемопоэтических клеток.
Ключевыми даун-стрим медиаторами сигнального пути ΡΌΟΡΚ являются пути Как/митогенактивируемой протеинкиназы (МАΡК), киназы ΡΙ3 и фосфолипазы-γ (ΡΕ-Су). Члены семейства МАΡК регулируют различные биологические функции посредством фосфорилирования молекул-мишеней (транскрипционных факторов и других киназ) и, таким образом, вносят свой вклад в регуляцию клеточных процессов, таких как пролиферация, дифференцировка, апоптоз и иммунные ответы. Активация киназы ΡΙ3 приводит к продукции ΡΙΡ3, которая функционирует в качестве второго медиатора для активации даун-стрим тирозинкиназ В!к и Ик, §ег/ТЬг киназ ΡΌΚ1 и Ак! (ΡΚΒ). Активация Ак!: участвует в выживаемости, пролиферации и росте клеток. После активации ΡΕ-С гидролизует ее субстрат, ΡΜΙ^ (4,5)
- 41 026152
Р2 и образует два вторичных медиатора, диацилглицерол и 1и8 (1,4,5), которые стимулируют внутриклеточные процессы, такие как пролиферация, ангиогенез и подвижность клеток.
ΡΌΟΡΚ экспрессируется в ранних стволовых клетках, тучных клетках, миелоидных клетках, мезенхимальных клетках и клетках гладкой мускулатуры. Только ΡΌΟΡΚ-β участвует в развитии миелоидного лейкоза обычно в качестве партнера транслокации с Те1, взаимодействующим белком-гентингтином (ΗΙΡ1) или КаЪар1т5. Активирующие мутации в домене киназы ΡΌΟΡΚ-α связаны с желудочнокишечными стромальными опухолями (С18Т).
Некоторые варианты осуществления соединений формулы (I) и (II), описанные в данном документе, ингибируют активность рецептора ΡΌΟΡ (ΡΌΟΡΚα и ΡΌΟΡΚβ) и активность киназы с-кй, и являются пригодными для лечения заболеваний, которые отвечают на ингибирование рецепторной киназы ΡΌΟΡ. Следовательно, соединения формул (I) и (II), описанные в данном документе, являются пригодными для лечения опухолевых заболеваний, таких как глиома, саркома, опухоли предстательной железы, мелкоклеточный рак и опухоли ободочной кишки, молочной железы и яичников. Кроме того, некоторые варианты осуществления соединений формулы (I) и (II), описанные в данном документе, являются пригодными для лечения расстройств, таких как тромбоз, псориаз, склеродерма, фиброз, астма, метаболические заболевания и гиперэозинофилия. Соединения формулы (I) и (II), описанные в данном документе, также являются эффективными против заболеваний, связанных с миграцией и пролиферацией клеток гладкой мускулатуры сосудов, таких как рестеноз и атеросклероз.
У пациентов с облитерирующим бронхиолитом (ОВ), хроническим отторжением аллогенных трансплантатов легких, часто имеет место повышенная концентрация ΡΌΟΡ в жидкостях бронхоальвеолярного лаважа. В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I) и (II), описанные в данном документе, показывают полезные эффекты в лечении расстройств, возникающих в результате трансплантации, например аллогенной трансплантации, особенно при отторжении тканей, таких как облитерирующий бронхиолит (ОВ).
В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I) и (II), описанные в данном документе, являются пригодными для защиты стволовых клеток, например для ослабления гемотоксического эффекта химиотерапевтических агентов, таких как 5-фторурацил.
Соединения формулы (I) и (II), описанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами активности киназы с-кй или активности киназ с-кт[ и ΡΌΟΡΚ (α и β). В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I) и (II), описанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами активности киназы с-кй или активности киназ с-кй и ΡΌΟΡΚ (α и β). В еще одних вариантах осуществления соединения формул (I) и (II), описанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами активности любой киназы с-кй. Такие соединения формул (I) и (II), описанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли являются пригодными для лечения заболеваний или расстройств, при которых киназа с-кй или киназы с-кй и ΡΌΟΡΚ (α и/или β) вносят свой вклад в патогенез и/или симптоматологию заболевания или расстройства. Такие заболевания и расстройства включают, не ограничиваясь этим, заболевание, связанное с тучными клетками, воспалительные заболевания, респираторные заболевания, аллергическое заболевание, фиброзная болезнь, метаболические заболевания, аутоиммунные заболевания, расстройство ЦНС, нейродегенеративное расстройство, неврологические болезни, дерматологические заболевания, синдром трансплантат против хозяина, болевое состояние, неопластическое заболевание, сердечно-сосудистое заболевание и рак.
Неограничивающие примеры таких заболеваний включают астму, аллергический ринит, аллергический синусит, бронхиальную астму, синдром раздраженного кишечника (ТВ8), воспалительное заболевание кишечника (ΓΒΌ), легочную артериальную гипертензию (ΡΑΗ), идиопатическую артериальную гипертензию (4ΡΑΗ). первичную легочную гипертензию (ΡΡΗ), фиброз легких, фиброз печени, фиброз сердца, склеродерму, крапивницу, дерматозы, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, диабет типа I, диабет типа II, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, цитопении (только в качестве примера, анемию, лейкоз, нейтропению, тромбоцитопению, гранулоктопению, раису!о1а и идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру), системную красную волчанку, хроническую обструктивную болезнь легких (ΟΘΡΌ), респираторный дистресс-синдром взрослых (ΑΚΌ8), язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, лимфомы (только в качестве примера, В- и Т-клеточные лимфомы), миелодисплатический синдром, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, папиллярную тиреоидную карциному, карциному яичников, аденоидно-кистозную карциному человека, немелкоклеточный рак легких, секреторную карциному молочной железы, конгенитальную фибросаркому, конгенитальную мезобластную нефрому, острый миелогенный лейкоз, метастазирование хронического миелоидного лейкоза, боль, связанную с раком, нейробластому, остеосаркому, меланому, метастазы костей, опухоль молочной железы, почек, легких, предстательной железы, поджелудочной железы, ободочной кишки, яичников, щитовидной железы, колоректальные опухоли, нейрональные опухоли, опухоли матки, желудочно-кишечные стромальные опухоли (О^Т), глиому, саркому, опухолевый ангиогенез, герминогенные опухоли, тучноклеточные опухоли, глиобластому, нейробластому, мастоцитоз, остеопороз, гиперэозинофилию, рестеноз, атеросклероз, анафилактический синдром, ангиоэдему, узловую эритему, мультиформную
- 42 026152 ноз, атеросклероз, анафилактический синдром, ангиоэдему, узловую эритему, мультиформную эритему, кожный некротизирующий васкулит, кожное воспаление в результате укусов насекомых, расстройства ЦНС и интерстициальный цистит.
В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I) и (II), описанные в данном документе, их фармацевтически приемлемые соли являются пригодными для лечения заболеваний или расстройств, при которых киназа с-кй вносит свой вклад в патогенез и/или симптоматологию заболевания или расстройства. Неограничивающие примеры таких заболеваний и расстройств включают астму, аллергический ринит, аллергический синусит, бронхиальную астму, синдром раздраженного кишечника (ΙΒ8), воспалительное заболевание кишечника (ΙΒΌ), легочную артериальную гипертензию (РАН), фиброз легких, фиброз печени, фиброз сердца, склеродерму, крапивницу, дерматозы, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, диабет типа I, диабет типа II, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, цитопении (только в качестве примера, анемию, лейкоз, нейтропению, тромбоцитопению, гранулоцитопению, панцитопению и идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру), системную красную волчанку, хроническую обструктивную болезнь легких (СОРЭ), респираторный дистресс-синдром взрослых (ΑΚΌ8), язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, лимфомы (только в качестве примера, В- и Т-клеточные лимфомы), миелодисплатический синдром, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, папиллярную тиреоидную карциному, карциному яичников, аденоидно-кистозную карциному человека, немелкоклеточный рак легких, секреторную карциному молочной железы, конгенитальную фибросаркому, конгенитальную мезобластную нефрому, острый миелогенный лейкоз, метастазирование хронического миелоидного лейкоза, боль, связанную с раком, нейробластому, остеосаркому, меланому, метастазы костей, опухоль молочной железы, почек, легких, предстательной железы, поджелудочной железы, ободочной кишки, яичников, щитовидной железы, колоректальные опухоли, нейрональные опухоли, опухоли матки, желудочно-кишечные стромальные опухоли (СЧЗТ), глиому, саркому, опухолевый ангиогенез, герминогенные опухоли, тучноклеточные опухоли, глиобластому, нейробластому, мастоцитоз, остеопороз, гиперэозинофилию, рестеноз, атеросклероз, анафилактический синдром, ангиоэдему, узловую эритему, мультиформную эритему, кожный некротизирующий васкулит, кожное воспаление в результате укусов насекомых, расстройства ЦНС и интерстициальный цистит.
В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I) и (II), описанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли являются пригодными для лечения заболеваний и расстройств, при которых киназа с-кй и киназа ΡΌΟΡΚ (α и/или β) вносят свой вклад в патогенез и/или симптоматологию заболевания или расстройства. Неограничивающие примеры таких заболеваний и расстройств включают астму, аллергический ринит, аллергический синусит, бронхиальную астму, синдром раздраженного кишечника ΟΒδ), воспалительное заболевание кишечника ΗΒΩ), легочную артериальную гипертензию (РАН), фиброз легких, фиброз печени, фиброз сердца, склеродерму, крапивницу, дерматозы, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, диабет типа I, диабет типа II, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, цитопении (только в качестве примера, анемию, лейкоз, нейтропению, тромбоцитопению, гранулоцитопению, панцитопению и идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру), системную красную волчанку, хроническую обструктивную болезнь легких (СОРЭ), респираторный дистресс-синдром взрослых (ΑΚΌ8), язвенный колит, болезнь Крона, псориаз, лимфомы (только в качестве примера В- и Т-клеточные лимфомы), миелодисплатический синдром, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, папиллярную тиреоидную карциному, карциному яичников, аденоиднокистозную карциному человека, немелкоклеточный рак легких, секреторную карциному молочной железы, конгенитальную фибросаркому, конгенитальную мезобластную нефрому, острый миелогенный лейкоз, метастазирование хронического миелоидного лейкоза, боль, связанную с раком, нейробластому, остеосаркому, меланому, метастазы костей, опухоль молочной железы, почек, легких, предстательной железы, поджелудочной железы, ободочной кишки, яичников, щитовидной железы, колоректальные опухоли, нейрональные опухоли, опухоли матки, желудочно-кишечные стромальные опухоли (СЧЗТ), глиому, саркому, опухолевый ангиогенез, герминогенные опухоли, тучноклеточные опухоли, глиобластому, нейробластому, мастоцитоз, остеопороз, гиперэозинофилию, рестеноз, атеросклероз, анафилактический синдром, ангиоэдему, узловую эритему, мультиформную эритему, кожный некротизирующий васкулит, кожное воспаление в результате укусов насекомых, расстройства ЦНС и интерстициальный цистит.
В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I) и (II), описанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции и/или комбинации, описанные в данном документе, используются в лечении заболеваний и расстройств, включая, не ограничиваясь этим, астму, бронхиальную астму, аллергическую астму, эндогенную астму, экзогенную астму, вызванную физическими упражнениями астму, астму, вызванную лекарственными препаратами (включая вызванную аспирином и НСПВС) и вызванную пылью астму, хроническую обструктивную болезнь легких (СОРО); бронхит, включая инфекционный и эозинофильный бронхит; эмфизему; бронхоэктаз; кистозный фиброз; саркоидоз; легкое фермера и связанные заболевания; пневмонию в результате гиперчувствительности; фиброз легких, включая криптогенный фиброзирующий альвеолит, идиопатическую интерстициальную пневмонию, фиброз, возникший в результате антинеопластической терапии, и хроническую инфекцию, включая туберкулез и аспергиллез, и другие грибковые инфекции; осложнения в ре- 43 026152 зультате трансплантации легких; васкулит и тромботические расстройства сосудистой системы легких, и легочную гипертензию; антикашлевую активность, включая лечение хронического кашля, ассоциированного с воспалительными и секреторными состояниями дыхательных путей, и ятрогенный кашель; острый и хронический ринит, включая медикаментозный ринит и вазомоторный ринит; продолжительный и сезонный аллергический ринит, включая нейровегетативный ринит (сенная лихорадка); полипоз носовой полости; острую вирусную инфекцию, включая обычную простуду и инфекцию, вызванную респираторным синцитиальным вирусом, грипп, инфекцию, вызванную коронавирусом (включая 8АК8) и аденовирусом.
В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I) и (II), описанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли фармацевтические композиции и/или комбинации, описанные в данном документе, используются в лечении дерматологических заболеваний, включая, не ограничиваясь этим, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит или экземные дерматозы, и реакции гиперчувствительности замедленного типа; фито- и фотодерматит; себорейный дерматит; герпетиформный дерматит, плоский лишай, склероатрофический лишай, гангренозную пиодермию, кожный саркоид, базальноклеточную карциному, актинический кератоз, дискоидную эритематозную волчанку, пемфигус, пемфигоид, буллезный эпидермолиз, крапивницу, ангиоэдему, васкулит, токсическую эритему, эозинофилию при кожных заболеваниях, очаговую алопецию, облысение по мужскому типу, синдром Свита, синдром Вебера-Кристиана, мультиформную эритему; целлюлит, инфекционный и неинфекционный; панникулит; лимфому кожи; рак кожи, отличный от меланомы, и другие диспластические поражения; вызванные лекарственными препаратами расстройства, включая фиксированные высыпания после приема лекарственных препаратов.
В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I) и (II), описанные в данном документе, их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции и/или комбинации, описанные в данном документе, используются в лечении ревматоидного артрита, синдрома раздраженного кишечника, системной красной волчанки, рассеянного склероза, тиреоидита Хашимото, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника (ΓΒΌ), болезни Граве, болезни Аддисона, сахарного диабета, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры, эозинофильного фасцита, гиперйдЕ-синдрома, антифосфолипидного синдрома и синдрома Сазари.
В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I) и (II), описанные в данном документе, их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтические композиции и/или комбинации, описанные в данном документе, используются в лечении рака, включая, не ограничиваясь этим, злокачественные опухоли предстательной железы, молочной железы, легких, яичников, поджелудочной железы, кишечника и ободочной кишки, желудка, кожи и головного мозга и злокачественные заболевания, поражающие костный мозг (включая лейкозы) и лимфопролиферативные заболевания, такие как ходжкинская и неходжкинская лимфомы; включая профилактику и лечение метастатического заболевания и рецидивов опухолей, и паранеопластические синдромы.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и (II), фармацевтически приемлемым солям и фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II) или их фармацевтически приемлемые соли, для применения в активации активности киназы с-кй или активности киназы с-кй и киназы Ρ^ΟΡК (α и/или β) и, тем самым, использования в профилактике или лечении заболеваний и/или расстройств, ассоциированных с активностью киназы с-кП или активностью киназы с-кП и киназы Ρ^ΟΡК (α и/или β).
Настоящее изобретение относится к применению соединения формул (I) и (II) или их фармацевтически приемлемых солей в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, связанного с активностью киназы с-кй Также настоящее изобретение относится к применению соединения формул (I) и (II) или их фармацевтически приемлемых солей в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства, связанного с активностью киназы с-кй и активностью киназы Ρ^ΟΡК (α и/или β).
Для любого из вышеуказанных применений необходимая доза будет варьировать в зависимости от способа введения, конкретного состояния, которое подвергается лечению, и желаемого эффекта (см. раздел Введение и фармацевтические композиции).
Введение и фармацевтические композиции.
Для терапевтических применений соединений формулы (I) и (II) или их фармацевтически приемлемых солей, описанных в данном документе, такие соединения вводятся в терапевтически эффективных количествах одни или в виде части фармацевтической композиции. Следовательно, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, которые содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II) или их фармацевтически приемлемые соли и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципиентов. Кроме того, такие соединения и композиции вводятся одни или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Способы введения таких соединений и композиций включают, не ограничиваясь этим, пероральное введение, ректальное введение, трансдермальное введение, парентеральное, внутривенное введение, интравитреальное
- 44 026152 введение, внутримышечное введение, пульмонарное введение, ингаляционное введение, интраназальное введение, местное введение, внутриглазное введение или внутриушное введение. В некоторых вариантах осуществления способ введения таких соединений и композиций представляет пероральное введение. В других вариантах осуществления способ введения таких соединений и композиций представляет пульмонарное введение, ингаляционное введение и интраназальное введение.
Терапевтически эффективное количество будет варьировать в зависимости, среди прочего, от показанного заболевания, тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, активности вводимого соединения, способа введения и требуемого лечения. В некоторых вариантах осуществления суточной дозы соединения формул (I) и (II) удовлетворительные результаты предполагается получить при системном введении в суточных дозах примерно от 0,03 до 2,5 мг/кг массы тела. В некоторых вариантах осуществления суточная доза соединения формул (I) и (II), введенного ингаляционно, находится от 0,05 до 100 мкг/кг массы тела. В других вариантах осуществления суточная доза соединения формул (I) и (II), введенного перорально, находится от 0,01 мкг/кг массы тела до 100 мг/кг массы тела. Указанные суточные дозы для крупных млекопитающих, например людей, составляют примерно от 0,5 до примерно 100 мг соединения формул (I) и (II), введенного соответственно, например, в разделенных дозах до четырех раз в день или в лекарственной форме с контролируемым высвобождением. В некоторых вариантах осуществления единичные дозированные формы для перорального введения содержат примерно от 1 до 50 мг соединения формул (I) и (II).
Способы получения фармацевтической композиции, которая содержит соединение формулы (I) или (II) или их фармацевтически приемлемые соли, включают смешение соединения формул (I) и (II) или их фармацевтически приемлемых солей с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или эксципиентами. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и (II) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли в смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемом носителем, разбавителем или эксципиентом, получают смешением, грануляцией и/или покрытием. В еще одних вариантах осуществления такие композиции необязательно содержат эксципиенты, такие как консерванты, стабилизаторы, смачивающие вещества или эмульгаторы, усилители растворения, соли для регуляции осмотического давления и/или буферы. В еще одних вариантах осуществления такие композиции подвергаются стерилизации.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), адаптированы для перорального введения для лечения заболеваний и/или расстройств, связанных с активностью киназы ο-ΕίΙ. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), адаптированы для перорального введения для лечения заболеваний и/или расстройств, связанных с активностью киназы с-кП и киназы РЭОРР (α и/или β).
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), адаптированы для ингаляционного введения, включая пульмонарное введение, ингаляционное введение или интраназальное введение, для лечения заболеваний и/или расстройств, связанных с активностью киназы с-1<11. В еще одних вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), адаптированы для ингаляционного введения, включая пульмонарное введение, ингаляционное введение или интраназальное введение, для лечения заболеваний и/или расстройств, связанных с активностью киназы с-кП и киназы РЭОРР (α и/или β).
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), адаптированы для ингаляционного введения, включая пульмонарное введение, ингаляционное введение или интраназальное введение, для лечения респираторных заболеваний, связанных с активностью киназы с-кП. В некоторых вариантах осуществления респираторное заболевание представляет аллергический ринит или астму. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), адаптированы для ингаляционного введения, включая пульмонарное введение, ингаляционное введение или интраназальное введение, для лечения респираторных заболеваний, связанных с активностью киназы скп и киназы РЭОРР (α и/или β). В некоторых вариантах осуществления респираторное заболевание представляет аллергический ринит или астму.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), адаптированы для парентерального или внутривенного введения, для лечения заболеваний и/или расстройств, связанных с активностью киназы с-1<11. В других вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), адаптированы для парентерального или внутривенного введения, для лечения заболеваний и/или расстройств, связанных с активностью киназы с-кП и киназы РЭОРР (α и/или β).
- 45 026152
Дозированные формы для перорального введения.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), вводятся перорально в виде дискретных дозированных форм, где такие дозированные формы включают, не ограничиваясь этим, капсулы, желатиновые капсулы, таблетки в виде капсулы, таблетки, жевательные таблетки, порошки, гранулы, сиропы, сиропы с вкусовыми веществами, растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях, пищевые пены или муссы, эмульсии масло-в-воде или эмульсии вода-в-масле.
Капсулы, желатиновые капсулы, таблетки в виде капсулы, таблетки, жевательные таблетки, порошки или гранулы, используемые для перорального введения по меньшей мере одного соединения формул (I) и (II), готовятся смешением по меньшей мере одного соединения формул (I) и (II) (активный ингредиент), вместе по меньшей мере с одним эксципиентом с использованием обычных методов фармацевтической формуляции. Неограничивающие примеры эксципиентов, используемых в дозированных формах для перорального введения, включают, не ограничиваясь этим, связующие вещества, наполнители, дезинтегранты, лубриканты, абсорбенты, красители, вкусовые вещества и подсластители.
Неограничивающие примеры таких связующих веществ включают, не ограничиваясь этим, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, крахмальную пасту, прежелатинизированный крахмал, или другие крахмалы, сахара, желатин, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, альгинат натрия, альгиновая кислота, другие альгинаты, трагакант, гуаровая камедь, целлюлозу и ее производные (только в качестве примера этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы, кальциевая соль карбоксиметилцеллюлозы, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и микрокристаллическая целлюлоза), алюмосиликат магния, поливинилпирролидон и их комбинации.
Неограничивающие примеры таких наполнителей включают, не ограничиваясь этим, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошковую целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремниевую кислоту, сорбит, крахмал, прежелатинизированный крахмал и их смеси. В некоторых вариантах осуществления связующее вещество или наполнитель в фармацевтических композициях, описанных в настоящем документе, находятся в количестве примерно от 50 до примерно 99 мас.% к массе фармацевтической композиции или дозированной формы.
Неограничивающие примеры таких дезинтегрантов включают, не ограничиваясь этим, агар-агар, альгиновую кислоту, альгинат натрия, карбонат кальция, карбонат натрия, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль кроскармеллозы, кросповидон, полакрилин калия, натрия гликолят крахмала, картофельный или тапиоковый крахмал, прежелатинизированный крахмал, другие крахмалы, глины, другие альгины, другие целлюлозы, камеди и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления количество дезинтегранта, используемое в фармацевтической композиции, описанной в данном документе, составляет примерно от 0,5 до примерно 15 мас.% дезинтегранта, в то время как в других вариантах осуществления количество составляет примерно от 1 до примерно 5 мас.% дезинтегранта.
Неограничивающие примеры таких лубрикантов веществ включают, не ограничиваясь этим, стеарат натрия, стеарат кальция, стеарат магния, стеариновую кислоту, минеральное масло, светлое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрированное растительное масло (только в качестве примера арахисовое масло, масло семян хлопчатника, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, олеат натрия, этилолеат, этиллауреат, агар, диоксид кремния, силоидный силикагель (АЕКО8!Б 200, производства \У.К. Огасе Со. ВаШтоге, Мб.), коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния (производства Оеди55а Со. ОГ Р1апо, Тех.), САВ-О-8ГВ (пирогенный диоксид кремния, продукт СаЬо1 Со. ВоЧоп, Ма55.) и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления количество лубриканта в фармацевтических композициях, описанных в данном документе, составляет примерно 1 мас.% от массы фармацевтической композиции или дозированной формы.
Неограничивающие примеры таких разбавителей включают, не ограничиваясь этим, лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу, глицин или их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления таблетки и капсулы готовят однородным смешением по меньшей мере одного соединения формул (I) и (II) (активные ингредиенты) с жидкими носителями, мелко измельченными твердыми носителями или обоими и затем приданием продукту формы в желаемой презентации, если желательно. В некоторых вариантах осуществления таблетки готовят прессованием. В других вариантах осуществления таблетки готовят формованием.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II) вводится перорально в виде дозированной формы с контролируемым высвобождением. Такие дозированные формы используются для обеспечения замедленного или контролируемого высвобождения одного или более соединений формулы (I) и (II). Контролируемое высвобождение обеспечивается при использовании, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, других полимерных матриксов, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления дозированные формы с контролируемым высвобождением используются для повышения эффективности соединения формул (I) и (II), снижения частоты
- 46 026152 введения и улучшения комплаенса у пациентов.
Введение соединений формулы (I) и (II) в виде жидкостей для перорального введения в виде раствора, сиропов и эликсиров готовят в единичных дозированных формах таким образом, что данное количество раствора, сиропов и эликсиров содержит заранее определенное количество соединения формул (I) и (II). Сиропы получают растворением соединения в ароматизированном соответствующим образом растворе, в то время как эликсиры готовятся при использовании нетоксичного спиртового носителя. Суспензии формулируют диспергированием соединения в нетоксичном носителе. Неограничивающие примеры эксципиентов, используемых в виде жидкостей для перорального введения, включают, не ограничиваясь этим, солюбилизаторы, эмульгаторы, вкусовые вещества, консерванты и красители. Неограничивающие примеры солюбилизаторов и эмульгаторов включают, не ограничиваясь этим, воду, гликоли, масла, спирты, этоксилированный изостеариловый спирт и эфиры полиоксиэтилена и сорбита. Неограничивающие примеры консервантов включают, не ограничиваясь этим, бензоат натрия. Неограничивающие примеры вкусовых веществ включают, не ограничиваясь этим, масло перечной мяты или природные подсластители, или сахарин, или другие искусственные подсластители.
Дозированные формы для парентерального введения.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), вводятся парентерально различными путями, включая, не ограничиваясь этим, подкожный, внутривенный (включая болюс-инъекцию), внутримышечный и внутриартериальный.
Такие парентеральные дозированные формы вводятся в виде стерильных или стерилизуемых инъекционных растворов, суспензий, сухих и/или лиофилизованных продуктов, готовых к растворению или суспендированию в фармацевтически приемлемом носителе для инъекции (восстанавливаемые порошки), и эмульсий. Растворители, используемые в таких дозированных формах, включают, не ограничиваясь этим, воду для инъекций по Фармакопее США; водные растворители, такие как, без ограничения, раствор хлорида натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, раствор декстрозы для инъекций, раствор хлорида натрия для инъекций и лактированный раствор Рингера для инъекций; смешиваемые с водой растворители, такие как, не ограничиваясь этим, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль; и неводные растворители, такие как, не ограничиваясь этим, кукурузное масло, масло семян хлопчатника, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.
Дозированные формы для трансдермального введения.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), вводятся трансдермально. Такие дозированные формы для трансдермального введения включают пластыри резервуарного типа или матричного типа, которые наносятся на кожу и сохраняются в течение определенного периода времени для обеспечения проникновения требуемого количества соединения формул (I) и (II). Только в качестве примера такие трансдермальные устройства находятся в форме повязки, содержащей подложку, резервуар, содержащий соединение необязательно с носителями, необязательно барьер, контролирующий скорость доставки соединения на кожу хозяина с контролируемой и заранее определенной скоростью в течение продолжительного периода времени, и средства для прикрепления устройства на кожу. В еще одних вариантах осуществления используются матричные трансдермальные композиции.
Композиции для трансдермального введения соединения формул (I) и (II) содержат эффективное количество соединения формул (I) и (II), носитель и необязательный разбавитель. Носитель включает, не ограничиваясь этим, всасывающиеся фармакологически приемлемые растворители для обеспечения проникновения через кожу хозяина, такие как вода, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло и их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления такие трансдермальные системы для доставки включают вещества, усиливающие проникновение через кожу, для облегчения доставки одного или более соединений формулы (I) и (II) в ткань. Такие вещества, усиливающие проникновение через кожу, включают, не ограничиваясь этим, ацетон; различные спирты, такие как этанол, олеил и тетрагидрофурил; алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; диметилацетамиды; диметилформамид; полиэтиленгликоль; пирролидоны, такие как поливинилпирролидон; коллидоны (повидон, поливидон); мочевину и различные водорастворимые и нерастворимые эфиры сахаров, такие как твин 80 (полисорбат 80) и спан 60 (сорбитан моностеарат).
В других вариантах осуществления доводится рН такой трансдермальной фармацевтической композиции или дозированной формы или ткани, в которую доставляется фармацевтическая композиция или дозированная форма, для повышения доставки одного или более соединений формулы (I) и (II). В других вариантах осуществления доводится полярность растворителя-носителя, его ионная сила или тоничность для улучшения доставки. В еще одних вариантах осуществления добавляются соединения, такие как стеараты, для преимущественного изменения гидрофильности или липофильности одного или более соединений формулы (I) и (II) в целях улучшения доставки. В некоторых вариантах осуществления такие стеараты служат в качестве липидного носителя при формуляции, в качестве эмульгирующего агента или поверхностно-активного вещества и в качестве повышающего доставку или повышающего проникнове- 47 026152 ние агента. В еще одних вариантах осуществления применяются различные соли, гидраты или сольваты соединений формулы (I) и (II) для дополнительного доведения свойств полученной композиции.
В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) доставляются трансдермально из пластыря ионофорезом.
Дозированные формы для местного применения.
В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II) вводится местным применением фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), в форме лосьонов, гелей, мазей, эмульсий, суспензий или кремов. Подходящие композиции для местного применения на кожу представляют собой водные растворы, мази, кремы или гели, в то время как композициями для внутриглазного введения являются водные растворы. Такие композиции необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, повышающие тоничность, буферы и консерванты.
Такие композиции для местного применения включают по меньшей мере один носитель и необязательно по меньшей мере один разбавитель. Такие носители и разбавители включают, не ограничиваясь этим, воду, ацетон, этанол, этиленгликоль, пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, изопропилмиристат, изопропилпальмитат, минеральное масло и их комбинации.
В некоторых вариантах осуществления такие композиции для местного применения включают вещества, усиливающие проникновение через кожу, для облегчения доставки одного или более соединений формулы (I) и (II) в ткани. Такие вещества, усиливающие проникновение через кожу, включают, не ограничиваясь этим, ацетон; различные спирты, такие как этанол, олеил и тетрагидрофурил; алкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид; диметилацетамиды; диметилформамид; полиэтиленгликоль; пирролидоны, такие как поливинилпирролидон; коллидоны (повидон, поливидон); мочевину и различные водорастворимые и нерастворимые эфиры сахаров, такие как твин 80 (полисорбат 80) и спан 60 (сорбитан моностеарат).
Ингаляционное введение.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), вводятся ингаляцией. Ингаляция относится к введению в легкие пациента, независимо от того, происходит ингаляция через ротовую полость или через носовые пути. Дозированные формы для ингаляционного введения формулируются в виде аэрозолей, сухих порошков, суспензий или растворов. Композиции на основе сухих порошков содержат по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II) или его фармацевтически приемлемую соль в виде мелко измельченного порошка вместе с одним или более фармацевтически приемлемым эксципиентами в виде мелко измельченных порошков. Такие фармацевтически приемлемые эксципиенты, используемые в сухих порошках, включают, но не ограничиваются этим, лактозу, крахмал, маннит и моно-, ди- и полисахариды. В некоторых вариантах осуществления мелко измельченный порошок готовят микронизацией и измельчением, где соединение с уменьшенным размером (микронизированное) определяется как соединение со значением Ό50 примерно от 1 до примерно 10 мкм.
Аэрозольные композиции для ингаляционного введения содержат раствор или мелкую суспензию по меньшей мере одного соединения формул (I) и (II) в фармацевтически приемлемом водном и/или неводном растворителе/пропелленте. Подходящие пропелленты включают галогенуглеводороды, углеводороды и другие сжиженные газы. Репрезентативные пропелленты включают трихлорфторметан (пропеллент 11), дихлорфторметан (пропеллент 12), дихлортетрафторэтан (пропеллент 114), тетрафторэтан (НРА-134а), 1,1-дифторэтан (НРА-152а), дифторметан (НРА-32), пентафторэтан (НРА-12), гептафторпропан (НРА-227а), перфторпропан, перфторбутан, перфторпентан, бутан, изобутан и пентан. Кроме того, такие фармацевтические композиции необязательно содержат порошковую основу, такую как лактоза, глюкоза, трегалоза, маннит или крахмал, и необязательно модификатор функционирования, такой как Ь-лейцин или другая аминокислота, и/или соли металлов стеариновой кислоты, такие как стеарат магния или кальция. Аэрозоль также необязательно содержит дополнительные фармацевтически приемлемые эксципиенты, такие как поверхностно-активные вещества, лубриканты, сорастворители и другие эксципиенты, для повышения физической стабильности композиции, для повышения растворимости или улучшения вкуса.
Размер частиц микронизированного соединения формул (I) и (II), входящего в состав аэрозольной композиции, составляет менее 100 мкм, в то время как в других вариантах осуществления менее 20 мкм. В некоторых вариантах осуществления размер частиц находится от 1 до 10 мкм, в других вариантах осуществления от 1 до 5 мкм, в еще одних вариантах осуществления от 2 до 3 мкм.
Таким образом, изобретение относится к фармацевтической аэрозольной композиции, содержащей по меньшей мере одно соединения формул (I) и (II) или его фармацевтически приемлемую соль и фторуглерод или водородсодержащий хлорфторуглерод в качестве пропеллента, необязательно в комбинации с поверхностно-активным веществом и/или сорастворителем. В некоторых вариантах осуществления в такой фармацевтической аэрозольной композиции пропеллент выбран из 1,1,1,2-тетрафторэтана, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропана и их смесей.
- 48 026152
В некоторых вариантах осуществления суспензии и растворы, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II) или его фармацевтически приемлемую соль, формулированные для ингаляционного введения, вводятся с помощью распылителя. Растворитель или суспендирующий агент, используемый для распыления, представляет собой любую фармацевтически приемлемую жидкость, такую как вода, водный раствор соли, спирты или гликоли (только в качестве примера этанол, изопропиловый спирт, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или их смеси). В солевых растворах используются соли, которые обладают незначительной или вовсе не обладают фармакологической активностью после введения. Такая соль включает, не ограничиваясь этим, соли щелочных металлов или галогениды аммония или органических кислот (только в качестве примера аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, уксусной кислоты и винной кислоты). Такие суспензии необязательно содержат другие фармацевтически приемлемые эксципиенты, описанные в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) вводятся непосредственно в легкие ингаляцией с использованием дозированного ингалятора (ΜΌΓ'), в котором используется резервуары, содержащие подходящий низкокипящий пропеллент, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, диоксид углерода или другой подходящий газ, или ингалятора для сухих порошков (ΌΠ), в котором создается взрыв газа для создания облака сухого порошка внутри контейнера, которое затем вдыхается пациентом. В некоторых вариантах осуществления готовятся капсулы и картриджи желатина для применения в ингаляторе или инсуффляторе, содержащие порошковую смесь соединения формул (I) и (II) и порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. В некоторых вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) доставляются в легкие с использованием устройства для жидкого спрея, где в таких устройствах имеются очень маленькие выпускные отверстия для распыления жидких дозированных композиций, которые затем непосредственно вдыхаются в легкие. В других вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) доставляются в легкие с использованием распыляющего устройства, где распылители создают аэрозоли жидких дозированных композиций при использовании ультразвуковой энергии для образования мелких частиц, которые можно легко вдыхать. В еще одних вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) доставляются в легкие с использованием электродинамического (ΕΗΌ) аэрозольного устройства, где в таких аэрозольных устройствах ΕΗΌ используется электрическая энергия для распыления жидких дозированных растворов и суспензий.
В некоторых вариантах осуществления относительное количество соединения формул (I) и (II) или его фармацевтически приемлемой соли, используемое в порошках для ингаляции или инсуффляциисоставляет от 0,1 до 10%. В других вариантах осуществления относительное количество соединения формул (I) и (II) или его фармацевтически приемлемой соли, используемое в порошках для ингаляции или инсуффляции, составляет от 0,1 до 5%. В некоторых вариантах осуществления аэрозольные композиции содержат от 20 мкг до 10 мг соединения формул (I) и (II), в то время как в других вариантах осуществления аэрозольные композиции содержат от 20 до 2000 мкг соединения формул (I) и (II). В некоторых вариантах осуществления аэрозольные композиции содержат от 20 до 500 мкг соединения формул (I) и (II). В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) и (II) вводится один раз в день ингаляционным путем, в то время как в других вариантах осуществления соединение формул (I) и (II) вводится несколько раз в день ингаляционным путем. Только в качестве примера такие многократные суточные дозы вводятся 2, 3, 4 или 8 раз в день, например 1, 2 или 3 дозы каждый раз.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II) или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты, описанные в данном документе, также содержит одно или более веществ, усиливающих всасывание. В некоторых вариантах осуществления такие вещества, усиливающие всасывание, включают, не ограничиваясь этим, гликохолат натрия, капрат натрия, Ы-лаурил-в-О-мальтопиранозид, ЭДТА и их смеси.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), вводятся интраназально. Дозированные формы для назального введения формулируются в виде аэрозолей, растворов, капель, гелей или сухих порошков. Водные композиции, предназначенные для введения в легкие или нос, необязательно включают обычные эксципиенты, описанные в данном документе, такие как буферы, агенты, модифицирующие тоничность, и т.п.
Ректальное введение.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), вводятся ректально в форме суппозиториев, клизм, мази, кремовых ректальных пен или ректальных гелей. В некоторых вариантах осуществления такие суппозитории готовятся из жирных эмульсий или суспензий, какао-масло или других глицеридов.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), вводятся внутрь глаза в форме глазных капель. Такие композиции представляют водные растворы, которые необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, повышающие тоничность, буферы и консерванты.
- 49 026152
Внутриушное введение.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), вводятся в ухо в форме ушных капель. Такие композиции представляют водные растворы, которые необязательно содержат солюбилизаторы, стабилизаторы, агенты, повышающие тоничность, буферы и консерванты.
Введение в виде препаратов-депо.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), формулируются в форме препарата-депо. Такие композиции вводятся имплантацией (например, подкожно или внутримышечно), внутримышечной инъекцией. В некоторых вариантах осуществления такие композиции включают полимерные или гидрофобные вещества (например, в виде эмульсии в подходящем масле), или ионообменные смолы, или малорастворимые соединения, например, в виде малорастворимой соли.
Комбинированное лечение.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) и (II) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), описанное в данном документе, вводится одно (без дополнительного терапевтического агента) для лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью киназы с-кП.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) и (II) по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), описанное в данном документе, вводится одно (без дополнительного терапевтического агента) для лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью киназы с-кП и активностью киназы РООРК (α и/или β).
В еще одних вариантах осуществления соединение формулы (I) и (II), или его фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), описанное в данном документе, вводится в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами для лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью киназы с-кП.
В еще одних вариантах осуществления соединение формулы (I) и (II), или его фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), описанное в данном документе, вводится в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами для лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью киназы с-кП или активностью киназы РООРК (α и/или β).
В еще одних вариантах осуществления соединение формулы (I) и (II), или его фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), описанное в данном документе, формулируется в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами для лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью киназы с-кП.
В еще одних вариантах осуществления соединение формулы (I) и (II), или его фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), описанное в данном документе, формулируется в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами для лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью киназы с-кП или активностью киназы РООРК (α и/или β).
В еще одних вариантах осуществления соединение формул (I) и (II), или его фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), описанное в данном документе, вводится последовательно с одним или более дополнительными терапевтическими агентами для лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью киназы с-кП.
В еще одних вариантах осуществления соединение формул (I) и (II), или его фармацевтически приемлемые соли, или фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), описанное в данном документе, вводится последовательно с одним или более дополнительными терапевтическими агентами для лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью киназы с-кП или активностью киназы РООРК (α и/или β).
В еще одних вариантах осуществления комбинированная терапия, описанная в данном документе, включает введение соединения формул (I) и (II), или его фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), до введения одного или более дополнительных терапевтических агентов для лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью киназы с-кП.
В еще одних вариантах осуществления комбинированная терапия, описанная в данном документе, включает введение соединения формул (I) и (II), или его фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), до введе- 50 026152 ния одного или более дополнительных терапевтических агентов, для лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью киназы с-кП или активностью киназы РЭСЕК (α и/или β).
В еще одних вариантах осуществления комбинированная терапия, описанная в данном документе, включает введение соединения формул (I) и (II), или его фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), после введения одного или более дополнительных терапевтических агентов для лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью киназы с-кй.
В еще одних вариантах осуществления комбинированная терапия, описанная в данном документе, включает введение соединения формул (I) и (II), или его фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), после введения одного или более дополнительных терапевтических агентов для лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью киназы с-кй или активностью киназы РЭСРК (α и/или β).
В некоторых вариантах осуществления комбинированная терапия, описанная в данном документе, включает введение соединения формул (I) и (II), или его фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), совместно с одним или более дополнительными терапевтическими агентами для лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью киназы с-кй.
В еще одних вариантах осуществления комбинированная терапия, описанная в данном документе, включает введение соединения формул (I) и (II), или его фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I) и (II), совместно с одним или более дополнительными терапевтическими агентами для лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с активностью киназы с-кй или активностью киназы РЭСРК (α и/или β).
В некоторых вариантах осуществления комбинированной терапии, описанной в данном документе, соединения формул (I) и (II) по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли и дополнительный терапевтический агент(ы) действуют аддитивно. В некоторых вариантах осуществления комбинированной терапии, описанной в данном документе, соединения формул (I) и (II) по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли и дополнительный терапевтический агент(ы) действуют синергически.
Дополнительные терапевтические агенты, используемые в комбинации по меньшей мере с одним соединением формулы (I) и (II) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемыми солями, включают, не ограничиваясь этим, противорвотные препараты, противовоспалительные препараты, иммуномодуляторы, цитокины, антидепрессанты, гормоны, алкилирующие агенты, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, антимитотические агенты, ингибиторы топоизомеразы, цитостатические препараты, противоинвазивные агенты, антиангиогенные препараты, ингибиторы функции ростовых факторов, противораковые препараты и модуляторы 1о11-подобных рецепторов.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) и (II) или его фармацевтически приемлемые соли используются в комбинации со вторым терапевтическим агентом для лечения астмы. В некоторых комбинациях второй терапевтический агент представляет бронхорасширяющее средство, противовоспалительный препарат, антагонист лейкотриенов или блокатор I§Е.
Противорвотные агенты, используемые в комбинации с соединениями формулы (I) и (II) или их фармацевтически приемлемыми солями, включают, не ограничиваясь этим, метоклопромид, домперидон, проклоперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамид, ондасетрон, гранисетрон, гидроксизин, ацетиллейцин, моноэтаноламин, ализаприд, азасетрон, бензквинамид, биетанаутин, бромоприд, буклизин, клебоприд, циклизин, дименгидринат, дифенидол, доласетрон, меклизин, металлатал, метопимазин, набилон, оксиперндил, пипамазин, скополамин, сульпирид, тетрагидроканнабинолы, тиэтилперазин, тиопроперазин, трописетрон и их комбинации.
Противовоспалительные агенты, используемые в комбинации с соединениями формулы (I) и (II) или их фармацевтически приемлемыми солями, включают, не ограничиваясь этим, нестероидные противовоспалительные препараты, такие как салициловая кислота, ацетилсалициловая кислота, метилсалицилат, дифлунисал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетаминофен, индометацин, сулиндак, этодолак, мефенамовую кислоту, меклофенамат натрия, толметин, кеторолак, диклофенак, ибупрофен, напроксен, напроксен натрия, фенопрофен, кетопрофен, флурбинпрофен, оксапрозин, пироксикам, мелоксикам, ампироксикам, дроксикам, пивоксикам, теноксикам, набуметон, фенилбутазон, оксифенбутазон, антипирин, аминопирин, апазон и нимесулид, антагонисты лейкотриенов, включая, не ограничиваясь этим, зилейтон, ауротиоглюкозу, тиомалат натрия и золота и ауранофин, стероиды, включая, не ограничиваясь этим, алклометазон дипропионат, беклометазон дипропионат, бетаметазон, бетаметазон бензоат, бетаметазон дипропионат, бетаметазон натрий фосфат, бетаметазон валерат, клобетазол пропионат, клокортолон пивалат, гидрокортизон, производные гидрокортизона, дезонид, дезоксиматазон, дексаметазон, флунисолид, флукоксинолид, флурандренолид, гальциноцид, медризон, метилпреднизолон, метпреднизолон ацетат, метилпреднизолон натрия сукцинат, мометазон фуроат, параметазон ацетат, преднизолон, преднизолон ацетат, преднизолон натрия фосфат, преднизолон тебуатат, преднизон, триамцинолон, триамци- 51 026152 нолон ацетонид, триамцинолон диацетат и триамцинолон гексацетонид, и другие противовоспалительные препараты, включая, не ограничиваясь этим, метотрексат, колхицин, аллопуринол, пробенецид, талидомид или его производные, 5-аминосалициловую кислоту, ретиноид, дитранол или калципотриол, сульфинпиразон и бензбромарон.
Иммуномодулирующие агенты, используемые в комбинации с соединениями формулы (I) и (II) или их фармацевтически приемлемыми солями, включают, не ограничиваясь этим, азатиоприн, такролимус, циклоспорин, метотрексат, лефлуномид, кортикостероиды, циклофосфамид, циклоспорин А, циклоспорин О, микофенолата мофетил, аскомицин, рапамицин (сиролимус), РК-506, мизорибин, дезоксиспергуалин, бреквинар, микофеноловую кислоту, малононитрилоамиды (такие как, только в качестве примера, лефлунамид), модуляторы Т-клеточных рецепторов и модуляторы рецепторов цитокинов, пептидные миметики, химерные, моноклональные, поликлональные антитела, фрагменты Руб, 8сРу8, РаЬ или Р(аЬ)2, или фрагменты, связывающие эпитопы, нуклеиново-кислотные молекулы (такие как, только в качестве примера, молекулы антисмысловых нуклеиновых кислот и тройные спирали), небольшие молекулы, органические соединения и неорганические соединения. Примеры модуляторов Тклеточных рецепторов включают, не ограничиваясь этим, антитела к Т-клеточным рецепторам (такие как, только в качестве примера, анти-СП-антитела (такие как, только в качестве примера, СМ-Т412 (ВоеЬттдет), ШЕС-СЕ9.1™ (ШЕС и ЗКВ), тАВ 4162\У94, ортоклон и ОКТсБг4а Оап^еп-Сйад)), анти-СО3антитела (такие как, только в качестве примера, Νιινίοη (РгоБис! Оемдп ЬаЬк), ОКТ3 (1оЬп8оп&1оЬп8оп) или Кйихап (ЮЕС)), анти-СП5-антитела (такие как, только в качестве примера, иммуноконъюгат анти-СП5-рицин), анти-СП7-антитела (такие как, только в качестве примера, СНН-380 (ЫоуаПй)), анти-СП8-антитела, моноклональные антитела к лиганду СП40 (такие как, только в качестве примера, ГОЕС-131 (ЮЕС)), анти-СП52-антитела (такие как, только в качестве примера, САРАТН 1Н (11ех)), анти-СП2-антитела, анги-СП11а-антитела (такие как, только в качестве примера, Хапейт (Оепейесй)), анти-В7-антитела (такие как, только в качестве примера, ГОЕС-114 (ГОЕС))· СТЬА4иммуноглобулин и 1о11-рецептор-подобные модуляторы (ТЬК). Примеры модуляторов цитокинов включают, не ограничиваясь этим, растворимые рецепторы цитокинов (такие как, только в качестве примера, внеклеточный домен рецептора ТЫР-α или его фрагмент, внеклеточный домен рецептора ГЛ-1 β или его фрагмент и внеклеточный домен рецептора !И-6 или его фрагмент), цитокины и их фрагменты (такие как, только в качестве примера, интерлейкин ^-2, Ш-Л, Шй, ^-5, ^-6, ГО-7, ГО-8, ГО-9, ТЪ-Ю, ГО-11, ГО-12, ГО-15, ТЫР -α, интерферон ГОЫ-а, !ΕΝ-β, ГОЫ-у и ОМ-СЗР), антитела к рецепторам цитокинов (такие как, только в качестве примера, антитела к рецептору ГОН антитела к рецептору [И-2, (такие как, только в качестве примера, 2епарах (Рго1е1п Пе81§п ЬаЬк)), антитела к рецептору ГО-4, антитела к рецептору !П-6, антитела к рецептору ГО-10 и антитела к рецептору ГО-12), антитела к цитокинам (такие как, только в качестве примера, антитела к ГОЫ, антитела к ТЫР-α, антитела к [И-1 β, антитела к [П-6, антитела к ГО-8 (такие как, только в качестве примера, АВХ-ГО-8 (АЬдетх)) и антитела к ГО-12.
Алкилирующие агенты, используемые в комбинации с соединениями формулы (I) и (II) или их фармацевтически приемлемыми солями, включают, не ограничиваясь этим, азотистые иприты, этиленимины, метилмеламины, алкилсульфонаты, нитрозомочевины, кармустин, ломустин, триазены, мелфалан, мехлоретамин, цисплатин, оксалиплатин, карбоплатин, циклофосфамид, ифосфамид, мелфалан, клорамбуцил, гексаметиленамин, тиотепа, бусульфан, кармустин, стрептозоцин, дакарбазин и темозоломид.
Антиметаболиты, используемые в комбинации с соединениями формулы (I) и (II) или их фармацевтически приемлемыми солями, включают, не ограничиваясь этим, цитарабин, гемцитабин и антифолаты, такие как, только в качестве примера, фторпиримидины (только в качестве примера, 5-фторурацил и тегафур), ралтитрексед, метотрексат, цитозин арабинозид и гидроксимочевину.
Противоопухолевые антибиотики, используемые в комбинации с соединениями формулы (I) и (II) или их фармацевтически приемлемыми солями, включают, не ограничиваясь этим, антрациклины, блеомицин, доксорубицин, дауномицин, эпирубицин, идарубицин, митомицин-С, дактиномицин и митрамицин.
Антимитотические агенты, используемые в комбинации с соединениями формулы (I) и (II) или их фармацевтически приемлемыми солями, включают, не ограничиваясь этим, алкалоиды барвинка (только в качестве примера, винкристин, винбластин, виндезин и винорелбин), таксоиды (только в качестве примера, таксол, паклитасел и таксотер) и ингибиторы полокиназы.
Ингибиторы топоизомеразы, используемые в комбинации с соединениями формулы (I) и (II) или их фармацевтически приемлемыми солями, включают, не ограничиваясь этим, эпиподофиллотоксины, только в качестве примера, этопозид и тенипозид, амсакрин, топотекан, иринотекан и камптотецин.
В еще одних вариантах осуществления комбинации, описанные в данном документе, включают комбинацию соединения формул (I) и (II) или его фармацевтически приемлемых солей с ингибитором биосинтеза лейкотриенов, ингибитором 5-липооксигеназы (5-ЬО) или антагонистом белка, активирующего 5-липоксигеназу (РЬАР), таким как зилейтон; АВТ-761; фенлейтоном; гепоксалином; АЬЬой-79175; АЬЬой-85761; Ы-(5-замещенный)тиофен-2-алкилсульфонамидом; 2,6-ди-трет-бутилфенолгидразонами; метокситетрагидропиранами, такими как 2епеса ΖΌ-2138; соединением ЗВ-210661; производным пири- 52 026152 динил-замещенного 2-цианонафталина, таким как Ь-739010; производным 2-цианохинолина, таким как Ь-746530; или производным индола или хинолина, таким как ΜΚ-591, ΜΚ-886 ΒΑΥχ1005.
В еще одних вариантах осуществления комбинации, описанные в данном документе, включают комбинацию соединения формул (I) и (II) или его фармацевтически приемлемых солей с антагонистом рецепторов лейкотриенов (ΕΤΒ4, ЬТС4, ΕΤΌ4 и ЬТЕ4), выбранных из группы, состоящей из фенотиазин3-лов, таких как Ь-651392; амидинопроизводными, такими как СΟ8-25019с; бензоксаламинами, такими как онтазоласт; бензенкарбоксимидамидами, такими как ΒΠΕ 284/260; и препаратами, такими как зафирлукаст, аблукаст, монтелуккаст, 8INΟυ^ΑIК™, пранлукаст, верлукаст (ΜΚ-676), КΟ-12525, Ко-245913, иралукаст (ί',’ΟΡ 45715А) и ΒΑΥχ7195.
В еще одних вариантах осуществления комбинации, описанные в данном документе, включают комбинацию соединения формул (I) и (II) или его фармацевтически приемлемых солей с ингибитором фосфодиэстеразы (ΡΌΕ), таким как метилксантанин, включая теофиллин и аминофиллин; селективным ингибитором изофермента ΡΌΕ, включая ингибитор ΡΌΕ4, включая, не ограничиваясь этим, силомиласт или рофлумиласт, ингибитор изоформы ΡΌΕ4Ό или ингибитор изоформы ΡΌΕ5.
В еще одних вариантах осуществления комбинации, описанные в данном документе, включают комбинацию соединения формул (I) и (II) или его фармацевтически приемлемых солей с антагонистом гистаминового рецептора типа 1, таким как цетиризин, лоратадин, деслоратадин, фексофенадин, акривастин, терфенадин, астемизол, азеластин, левокабастин, хлорфенирамин, прометазин, циклизин или мизоластин.
В еще одних вариантах осуществления комбинации, описанные в данном документе, включают комбинацию соединения формул (I) и (II) или его фармацевтически приемлемых солей с гастропротективным антагонистом гистаминового рецептора типа 2.
В еще одних вариантах осуществления комбинации, описанные в данном документе, включают комбинацию соединений формулы (I) и (II) или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата с антагонистом гистаминового рецептора типа 4.
В еще одних вариантах осуществления комбинации, описанные в данном документе, включают комбинацию соединения формул (I) и (II) или его фармацевтически приемлемых солей с сосудорасширяющим симпатомиметическим агонистом адренорецептора альфа-1/альфа-2, таким как пропилгекседрин, фенилэфрин, фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, нафазолин гидрохлорид, оксиметазолин гидрохлорид, тетрагидрозолин гидрохлорид, ксилометазолин гидрохлорид, трамазолин гидрохлорид или этилнорепинефрин гидрохлорид.
В еще одних вариантах осуществления комбинации, описанные в данном документе, включают комбинацию соединения формул (I) и (II) или его фармацевтически приемлемых солей с глюкокортикоидом, таким как флунизолид, триамцинолон ацетонид, беклометазон дипропионат, бутезонид, флутиказон пропионат, циклезонид или мометазон фуроат.
В еще одних вариантах осуществления комбинации, описанные в данном документе, включают комбинацию соединения формул (I) и (II) или его фармацевтически приемлемых солей с иммуноглобулином ^д), гамма-глобулином, препаратом Ш или антагонистом, или антителом, модулирующим функцию Ш· таким как анти-!^ (омализумаб).
В еще одних вариантах осуществления комбинации, описанные в данном документе, включают комбинацию соединения формул (I) и (II) или его фармацевтически приемлемых солей с химиотерапевтическим средством для лечения клеточного пролиферативного заболевания, включая, не ограничиваясь этим, лимфому, остеосаркому, меланому или опухоль молочной железы, почек, предстательной железы, щитовидной железы, яичников, поджелудочной железы, нейрональную опухоль, опухоль легких, матки или органов желудочно-кишечного тракта. Неограничивающими примерами химиотерапевтических препаратов, используемыми в таких комбинациях, являются антрациклины, алкилирующие агенты (например, митомицин С), алкилсульфонаты, азиридины, этиленимины, метилмеламины, азотистые иприты, нитрозомочевины, антибиотики, антиметаболиты, аналоги фолиевой кислоты (например, ингибиторы дигидрофолатредуктазы, такие как метотрексат), аналоги пуринов, аналоги пиримидинов, ферменты, подофиллотоксины, препараты платины, интерфероны и интерлейкины. Другими неограничивающими примерами химиотерапевтических препаратов, используемых в таких комбинациях, являются бусульфан, импросульфан, пипосульфан, бензодепа, карбоквон, метуредепа, уредепа, алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид, триметиллоломеламин, хлорамбуцил, хлорнафазин, циклофосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлоретамин, мехлоретамина оксид гидрохлорид, мелфалан, новэмбихин, фенестерин, преднимустин, трофостамид, урациловый иприт, кармустин, хлорзотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин, ранимустин, дакарбазин, манномустин, митобронитол, митолактол, пипоброман, аклациномицины, актиномицин Ρ(1), антрамицин, азасерин, блеомицин, кактиномицин, карубицин, карзинофилин, хромомицин, дактиномицин, даунорубицин, дауномицин, 6-диазо-5оксо-1-норлейцин, доксорубицин, эпирубицин, митомицин С, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицин, пепломицин, пликамицин, порфиромицин, пуромицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин, деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат,
- 53 026152 флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин, анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин, фторурацил, Ь-аспарагиназа, пулмозим, ацеглатон, алдофосфамид гликозид, аминолевулиновая кислота, амсакрин, бестрабуцил, бизантрен, карбоплатин, цисплатин, дефофамид, демеколцин, диазиквон, элфорнитин, эллиптиний ацетат, этоглуцид, этопозид, флутамид, нитрат галлия, гидроксимочевина, интерферон-альфа, интерферон-бета, интерферон-гамма, интерлейкин-2, лентинан, лонидамин, митогуазон, митоксантрон, мопидамол, нитракрин, пентостатин, фенамет, пирабицин, подофиллиновая кислота, 2-этилгидразид, прокарбазин, разоксан, сизофиран, спирогерманий, паклитаксел, тамоксифен, тенипозид, тенуазоновая кислота, триазиквон, 2,2',2''-трихлортриэтиламин, уретан, винбластин, винкристин и виндезин.
В некоторых вариантах осуществления комбинированное лечение, описанное в данном документе, включает введение соединения формул (I) и (II), или его фармацевтически приемлемых солей, или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и (II), с одним или более дополнительными терапевтическими агентами для лечения легочной артериальной гипертензии (РАН). Такие дополнительные терапевтические агенты включают ингибиторы фосфодиэстеразы-5, простаноиды, антагонисты рецептора зндотелина, блокаторы кальциевых каналов, кислородную терапию, илопрост, силденафил, тадалифил, дигоксин, фуросемид, спиронолактон, варфарин, эпопростенол, трепростинил, бозентан и амбрисентан.
Примеры
Последующие примеры предлагаются для иллюстрации, но не для ограничения, соединений формулы (I) или (II) по настоящему изобретению и способов получения таких соединений.
Синтез промежуточных соединений
Синтез 3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-метилбензойной кислоты (4)
К суспензии имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (1) (4,09 г, 25,3 ммоль) в дихлорметане (100 мл) и ДМФА (0,25 мл) при 0°С добавляли по каплям оксалилхлорид (4,15 мл, 48,0 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры и перемешивали до полного превращения, которое детектировали ЖХМС. Затем реакционную смесь упаривали досуха и суспендировали в дихлорметане (100 мл) и добавляли раствор метил 3-амино-4-мметилбензоата (2) (4,6 г, 27,9 ммоль) в дихлорметане (100 мл) и триэтиламине (7,1 мл), Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и разводили дихлорметаном (100 мл). Реакционную смесь промывали водой, насыщенным раствором ЫаНСОз, насыщенным раствором соли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха. Сырой остаток растирали с диэтиловым эфиром для удаления избытка анилина и высушивали с получением 3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-метилбензоата (3) в виде белого твердого вещества.
МС т/ζ 310,1 (М+1)+.
К суспензии 3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-метилбензоата (3) (5,43 г, 17,6 ммоль) в ТГФ (225 мл) и МеОН (150 мл) добавляли 3 М раствор ЫОН (17,5 мл) и воду (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем упаривали в объеме на роторном испарителе для удаления ТГФ и МеОН. Смесь разводили водой (75 мл) и нейтрализовали НС1 (17,5 мл 3 М раствора). Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме с получением 3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-метилбензойной кислоты (4) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 10,0 (с, 1Н), 9,45 (дт, 1=6,8, 1,2 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 7,98 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,79 (дт, 1=9,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,52 (ддд, 1=9,2, 9,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,17 (тд, 1=6,8, 1,2 Гц, 1Н), 2,35(с, 3Н).
МС т/ζ 296,1 (М+1)+.
- 54 026152
Синтез 2-гидрокси-1-фенилгуанидина (5)
К раствору ΒγΟΝ (0,11 г, 1,1 ммоль) в МеОН (10 мл) при 0°С добавляли твердый КОАс (0,32 г, 3,3 ммоль) и раствор анилина (0,1 мл, 1,1 ммоль) в МеОН (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, затем распределяли между водой (15 мл) и дихлорметаном (25 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным раствором соли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха с получением Ν-фенилцианамида, который сразу же использовали без очистки. Ν-фенилцианамид растворяли в ЕЮН (7 мл) и обрабатывали Н2NОН (1,5 экв. 50% водного раствора). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем упаривали досуха с получением 2-гидрокси-1-фенилгуанидина (5) в виде прозрачного желтого масла, которое использовали без очистки.
Синтез Ν'-гидрокси-б-метилпиколинимидата (6)
6-Метилпиколинонитрил (12 мг, 0,1 ммоль) растворяли в ЕЮН (0,5 мл) и обрабатывали ИН2ОН (1,5 экв. 50% водного раствора). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч, затем упаривали досуха с получением Ν'-гидрокси-б-метилпиколинимидата (6) в виде прозрачного желтого масла, которое использовали без очистки.
Синтез Ю(5-(№-гидроксикарбамимидоил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (9)
К суспензии имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (1) (16,6 г, 102 ммоль) в дихлорметане (300 мл) и ДМФА (0,5 мл) при 0°С добавляли по каплям оксалилхлорид (45 мл, 510 ммоль) в течение 10 мин. Реакционную смесь медленно подогревали до комнатной температуры и перемешивали до полного превращения, которое детектировали ЖХМС в МеОН. Затем реакционную смесь упаривали досуха и суспендировали в дихлорметане (100 мл) и добавляли к раствору метил 3-амино-4-метилбензонитрила (7) (15 г, 113 ммоль) в дихлорметане (200 мл) и Ρτ2ΝΕΐ (55 мл) при 0°С. После добавления охлаждающую баню удаляли, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем нагревали до 50°С еще в течение 2 ч. После окончания реакции смесь охлаждали, и выпадал белый осадок. Смесь фильтровали и твердое вещество промывали холодным дихлорметаном. Получали примерно 10 г желаемого Ю(5-циано-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (8). Фильтрат промывали насыщенным раствором ΝΈΟ. насыщенным раствором NаНСОз, насыщенным раствором соли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и упаривали досуха. Сырой остаток растирали с диэтиловым эфиром для удаления избытка анилина и высушивали с получением еще одной порции Ю(5-циано-2метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (8) в виде белого твердого вещества.
МС т/ζ 277,1 (М+1).
К перемешиваемой и охлажденной (0°С) суспензии Ю(5-циано-2-метилфенил)имидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксамида (8) (10 г, 36,2 ммоль) в ЕЮН (225 мл) добавляли NН2ОН (6 мл 50% водного раствора). После добавления реакционную смесь перемешизали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем нагревали при 50°С еще в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выдерживали в холодильнике в течение ночи. Полученный осадок отфильтровывали, промывали холодным ЕЮН и высушивали в вакууме с получением №-(5-(№-гидроксикарбамимидоил)-2метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (9) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 9,40 (дт, 1=6,8, 1,2 Гц, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,88 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,79 (дт, 1=9,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,52 (ддд, 1=9,2, 9,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8,0 Гц, 1Н),
- 55 026152
7,17 (тд, 1=6,8, 1,2 Гц, 1Н), 2,49 (с, 3Η).
МС т/ζ 310,1 (М+1)+.
Синтез 5,5-дифтортетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты (17)
ВпО^СНО СГМд'''''^ ОН Т.ЫаН.ТНР ВпО. X Л 0х ВпО^А 12
ТНР. 0 °С ν 2. а11у!Вг, 60 °С 11
1. Катализатор <3гиЬЬ’э, толуол. 50 СС О'Л 1, ВН3.5Ме2, ___ он тнр, о°с 0’ р * 2. Н2Ог· НзОН 14 Зиегп
2. ЫаОН, ϊΡγΟΗ, нагревание с обратным холодильником 13
οΎ ΒηοΎΛ 15 1. Н2, РО(ОН)2, МеОН Деоксо-фтор, р 2· 5\гегп Толуол, -76 °С до комнат Β°ΥΥ 3. НаСЮ МаН2РОй, темп. „ З-Ме-бутен, 1-ВиОН. Η0Ύ вода θ
/σρ
2-(Бензилокси)ацетальдегид (5 г, 33,3 ммоль) в сухом ТГФ (10 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому и охлажденному раствору хлорида аллилмагния (25 мл, 2 М раствор в ТГФ, 50 ммоль) в ТГФ (100 мл) при -78°С. После добавления раствору давали подогреться до 0°С и гасили насыщенным раствором ΝΗ.·|Ο.
После обычной водной обработки остаток очищали на силикагеле с использованием ЕЮАс и гексаном с получением 1-(бензилокси)пент-4-ен-2-ола (11).
NаΗ (4,8 г, 120 ммоль) добавляли порциями к перемешиваемому раствору 1-(бензилокси)пент-4-ен2-ола (11) (15,3 г, 79,6 ммоль) в ТГФ (100 мл) при 0°С. После добавления смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 1 ч перед охлаждением до 0°С. К реакционной смеси добавляли аллилбромид (9 мл, 103,5 ммоль) и полученную смесь подогревали до комнатной температуры и затем нагревали до 50°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры смесь гасили насыщенным раствором ΝΗ40 и обрабатывали в обычных условиях. Остаток очищали на силикагеле с использованием ЕьО и гексана с получением ((2-(аллилокси)пент-4-енилокси)метил)бензола (12).
Добавляли бензилиден-бис-(трициклогексилфосфин)дихлоррутений, бис-(трициклогексилфосфин)бензилиден рутений (IV) хлорид катализатор Граббса 1 (0,5 г, 0,54 ммоль) одной порцией к перемешиваемому раствору ((2-(аллилокси)пент-4-енилокси)метил)бензола (12) (4 г, 17,2 ммоль) в толуоле (200 мл). Полученную смесь нагревали при 50°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч перед добавлением изопропанола (18 мл) и ΝηΘΗ (0,17 г). Затем смесь нагревали при 120°С в течение ночи. Растворитель упаривали и остаток очищали на силикагеле с использованием ЕьО и гексана с получением 2-(бензилоксиметил)3,4-дигидро-2Н-пирана (13).
К перемешиваемому раствору 2-(бензилоксиметил)-3,4-дигидро-2Н-пирана (13) (2,87 г,
14,06 ммоль) медленно добавляли ΒΗз·8Μе2 (17 мл, 1 М раствор в ТГФ) в ТГФ (100 мл) при -78°С. Полученной смеси давали подогреться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь гасили медленным добавлением 1 М раствора ΝηΘΗ (50 мл) при 0°С с последующим добавлением Н2О2 (13 мл, 30% в воде), Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. После водной обработки остаток очищали на силикагеле с использованием ЕЮАс и гексана с получением 6-(бензилоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3 -ола (14).
ДМСО (1,15 мл, 16,2 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору оксалилхлорида (1 мл, 10,8 ммоль) в дихлорметане (60 мл) при 78°С. Через 10 мин добавляли раствор 6-(бензилоксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ола (14) (1,20 г, 5,40 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 1 ч, затем добавляли триэтиламин (3,8 мл, 27 ммоль) и медленно подогревали до 0°С. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор ΝΗ4Ο и органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и высушивали (Ыа8О4). Осадок очищали на силикагеле с использованием ЕЮАс и гексана с получением 6-(бензилоксиметил)дигидро-2Н-пиран-3(4Н)-она (15).
Дезоксофтор (4,6 мл, 25 ммоль) добавляли по каплям при -78°С к раствору 6-(бензилоксиметил) дигидро-2Н-пиран-3(4Н)-она (15) (1,1 г, 5,06 ммоль) в толуоле (20 мл) в пластиковом контейнере. Смеси давали подогреться до комнатной температуры в течение ночи и выливали в насыщенный раствор МаИСОз и экстрагировали Е12О. После промывания насыщенным раствором соли и высушивания над Мд8О4 остаток очищали на силикагеле с использованием ЕЮАс и гексана с получением 2-(бензилоксиметил)-5,5-дифтортетрагидро-2Н-пирана (16).
Н2 (баллонный) вводили в перемешиваемую смесь Ρά^Η^Ή (0,2 г) и 2-(бензилоксиметил)-5,5дифтортетрагидро-2Н-пирана (16) (1,05 г, 4,3 ммоль) в МеОΗ (20 мл). Через 2 ч смесь фильтровали через слой из целита и растворитель выпаривали с получением сырого спирта. Масло подвергали азеотропной перегонке с толуолом для удаления остатка воды, и продукт непосредственно использовали на следующей стадии.
- 56 026152
ДМСО (0,3 мл, 4,11 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору оксалилхлорида (0,28 мл, 3,15 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 78°С. Через 10 мин добавляли раствор спирта с предшествующей стадии (0,33 г, 1,37 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 1 ч перед добавлением триэтиламина (1,0 мл, 6,85 ммоль) и через 10 мин реакционную смесь подогревали до 0°С. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор НН4С1 и органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и высушивали (№8О4). Сырой альдегид фильтровали через слой силикагеля и непосредственно использовали на следующей стадии.
Ν;·ιί'.ΊΟ2 (0,74 г, 8,22 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемой смеси альдегида с предшествующей стадии (1,37 ммоль), 3-метил-2-бутена (2 мл) и NаΗ2РΟ4 (2,81 г, 20,5 ммоль) в воде (10 мл) и ΐ-ВиОН (10 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч смесь распределяли между ЕЮН и насыщенным раствором соли. Органическую фазу высушивали (Мд8О4) и фильтровали. Остаток очищали на силикагеле с использованием ЕЮАс и гексана с получением 5,5-дифтортетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты (17).
МС т/ζ 167,1 (М1)+.
Синтез N-(5-(5-(азетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида (21)
В сосуд добавляли трет-бутил 3-(3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-метилфенил)1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилат (Р39) (145 мг, 0,3 ммоль) и 4н. раствор НС1 в 1,4-диоксане (2 мл) и СΗзСN (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Растворитель концентрировали и смесь помещали в высокий вакуум. Твердое вещество собирали смесью вода/ацетонитрил и значение рН доводили до нейтрального водным раствором карбоната аммония и лиофилизовали с получением Ν-(5 -(5-(азетидин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2-метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамида (21), который непосредственно использовали на следующей стадии.
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ 10,65 (с, 1Н), 9,66-9,64 (м, 1Н), 9,42 (уш.с, 1Н), 9,28(с, 1Н), 8,10-8,08 (м, 2Н), 8,02-7,98 (м, 1Н), 7,89-7,87 (м, 1Н), 7,59-7,53 (м, 2Н), 4,53-4,47 (м, 1Н), 4,36-4,29 (м, 4Н), 2,40 (с, 3Н).
МС т/ζ 375,1 (М+1)+.
Синтез 7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (24)
Этил-2-хлорацетат (20 мл, 187 ммоль) и этилформиат (15,1 мл, 187 ммоль) одновременно добавляли к перемешиваемой и охлажденной суспензии трет-бутилата калия (21,4 7, 188 ммоль) в сухом диизопропиловом эфире (300 мл). После добавления реакционную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Желтую суспензию фильтровывали и твердый 2-хлор-3-этокси-3оксопроп-1-ен-1-олата калия (22) высушивали в вакууме и непосредственно использовали на следующей стадии. К перемешиваемой суспензии 4-(трифторметил)пиридин-2-амина (128 мг, 0,791 ммоль) и 2-хлор3-этокси-3-оксопроп-1-ен-1-олата калия (22) (500 мг, 2,64 ммоль) в ЕЮН (5 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям серную кислоту (70 мкл, 1,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем нагревали при 78°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель концентрировали. Остаток собирали водой и рН доводили до 6-8 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Сырой продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Сырой продукт этил 7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (23) очищали хроматографией на силикагеле.
МС т/ζ 259,3 (М+1)+.
К перемешиваемому раствору этил 7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (23) (100 мг, 0,387 ммоль) в смеси ТГФ:МеОН (4:1, 1,5 мл) добавляли 2н. раствор ЫОН (0,25 мл). Реакцион- 57 026152 ную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры и рН доводили до 4-5 1н. раствором НС1. Растворитель частично концентрировали и полученный водный слой лиофилизовали с получением 7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (24).
Ή ЯМР (400 МГц, й-ДМСО) δ 9,44 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 8,31-8,30 (м, 1Н), 7,48 (дд, 1=2,0, 7,6 Гц, 1Н).
МС т/ζ 231,2 (М+1)+.
Следующие соединения готовили, следуя способу, описанному для 7-(трифторметил)имидазо[1,2а]пиридин-3-карбоновой кислоты (24).
Синтез 5,6,7,8-дейтероимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (24п)
2-Аминопиридин (Ό6) (10 г, 99,91 ммоль) и 2-хлор-3-этокси-2-оксопроп-1-ен-1-олат калия (22) (46,93 мг, 250 ммоль) суспендировали в сухом ЕЮН (300 мл) и добавляли по каплям Н2§О4 (6,65 мл, 128,8 ммоль) при комнатной температуре. После добавления полученную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 3 ч перед добавлением пиридина (20 мл) и продолжали кипятить с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали. Остаток распределяли между насыщенным раствором ЫаНСО3 и ЕЮАс. Затем водную фазу экстрагировали ЕЮАс и объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и высушивали (Мд§О4). После фильтрования и концентрирования остаток очищали на силикагеле с использованием смеси ЕЮАс/гексан с получением этил 5,6,7,8-дейтероимидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксилата.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,30 (с, 1Н), 4,42 (кв., 1=8,4 Гц, 2Н), 1,34 (т, 1=8,4 Гц, 3Н).
МС т/ζ 195,1 (М+1)+.
ЬЮН (15,8 г, 377,1 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 5,6,7,8-дейтероимидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксилата (18,7 г, 95,3 ммоль) в ТГФ (100 мл), МеОН (100 мл) и Н2О (100 мл). Через 3 ч растворитель выпаривали и твердое вещество ресуспендировали в воде. Добавляли ЫаН§О4 (50 г) для нейтрализации и осадок отфильтровывали. Твердое вещество 5,6,7,8-дейтероимидазо[1,2-а]пиридин-3карбоновую кислоту (24 п) высушивали в вакуумной печи и использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 8,22 (с, 1Н).
МС т/ζ 167,0 (М+1)+.
- 58 026152
Номер промежуточного соединения Структура Физические данные
24а Ч-он ЛЛч 1Н ЯМР (4 00 МГц, άβ-ДМСО) δ 9,64-9,62 (м, 1Н), 8,39 (с, 1Н) , 8,01 (д, 0=9,2 Гц, 1Н), 7,31 (дд, 0=2,0, 9,2 Гц, 1Н) . М3 т/ζ 231,2 (М+1)+.
24Ь %~он М3 т/ζ 181,2 (М+1)+.
24с Хл-М-Г /он М3 т/ζ 181,2 (М+1)+.
24ά сгон М3 т/ζ 188,1 (М+1) ’.
24е Ν. У°Н -4 ЧхЦ/ М3 т/ζ 188,1 (М+1)’.
24£ ΒΓΎίΧ^Ν /он М3 т/ζ 241,0 (М+1)’.
24д /θΕ( М3 т/ζ 270,0 (М+1)’.
24Ь О Э-ОН ХН ЯМР (400 МГц, а«-ДМСО) δ 8,94 (д, 0=2,0 Гц, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,70 (д, 0=9,6 Гц, 1Н), 7,31 (дд,
- 59 026152
1=2,8, 9,8 Гц, ΙΗ), 3,85 (с, 3Η) . М3 т/ζ 193,1 (Μ+1)+.
24ί <ГОН М3 т/ζ 177, 6 (Μ+1) +.
24) оУ-°н М3 т/ζ 177, 6 (Μ+1) +.
24к Ρ ολθΗ М3 т/ζ 209, 06 (Μ+1) +.
241 Μι % °Λη 'Η ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 9,21 (с, ΙΗ) , 8,22 (с, ΙΗ) , 7,76 (д, 1-9,2 Гц, ΙΗ) , 7,50 (дд, 1-1,6, 9,2 Гц, ΙΗ) , 3,72-3, 69 (Μ, 4Η), 3,40-3,28 (μ, 2Η), 2,992,92 (μ, 4Η) , 2,88-2,82 (μ, 2Η) , М3 т/ζ 276,13 (Μ+1)\
24т ν<^ν М? οΛοκ % ЯМР (400 МГц, йе-ДМСО) δ 9,29 (д, 1=1,6 Гц, ΙΗ), 9,15 (дд, 1=1,6, 4,4 Гц, ΙΗ) , 8,4 (с, ΙΗ), 8,20 (д, 1=4,4 Гц, ΙΗ). М3 т/ζ 164,1 (Μ+1) + .
24η νΟγΛ°η /-Ν °4Ζ° Μ М3 т/ζ 167,0 (Μ+1)+.
- 60 026152
24о <Л°Н ιΗ ЯМР (400 МГц, Й6-ДМСО) δ 8,79 (с, ΙΗ), 8,49 (с, ΙΗ), 7,84 (μ, 2Η), 3,80 (м, 4Η) , 3,16 (Μ, 4Η) . М3 Ιη/ζ248,1 (Μ+1)*.
24р /он ΧΗ ЯМР (400 МГц, ас-ДМСО) δ 9,69 (дд, Л=0,8, 2,0 Гц, ΙΗ), 9,54 (с, ΙΗ), 8,42 (с, ΙΗ), 8,23 (с, ΙΗ), 8,09 (дд, О=0,8, 9,6 Гц, ΙΗ), 7,95 (дд, 0=2,0, 9,6 Гц, ΙΗ), 7,87 (с, ΙΗ). М3 т/ζ 248,1 (Μ+1)*.
24д ΝϋΛ,Ν-Ζ Λ0Ε1 М3 т/ζ 216,0 (М+1)+.
24г о оУон М3 т/ζ 205,0 (Μ+1) *.
243 ВгХи/ 0Ή°Β М3 т/ζ 270,0 (М+1)*.
24Ь %-ΟΕΙ М3 т/ζ 207,1 (М+1)*.
24и οΉθΗ М3 т/ζ 243,1 (М+1)*.
Синтез 6-(3-цианопропил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (25)
К перемешиваемой суспензии 5-бромпиридин-2-амина (1,2 г, 7,05 ммоль) и этил-2-хлор-3гидроксиакрилата калия (6,6 г, 2 8,19 ммоль) (приготовленного аналогично тому, как описано для соединения 22) в ЕЮН (100 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям серную кислоту (751 мкл, 14,10 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 78°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель концентрировали. Остаток собирали водой и рН доводили до 6-8 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Сырой продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле с получением 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксилата (24к).
МС т/ζ 270,2 (М+1)+.
- 61 026152
Перемешиваемую смесь 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (24к) (500 мг, 1,86 ммоль), аллилцианида (224 мкл, 2,79 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (26 мг, 0,028 ммоль), [(1-Вц)3РН]ВР4 (16 мг, 0,056 ммоль) и Ν,Ν-дициклогексилметиламина (433 мкл, 2,04 ммоль) в безводном 1,4-диоксане нагревали при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Растворитель концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле с получением 6-(3-цианопроп-1-енил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (24ν).
МС т/ζ 256,4 (М+1)+.
К перемешиваемому раствору этил 6-(3-цианопроп-1-енил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (24ν) (400 мг, 1,57 ммоль) в смеси ЕЮН:ЕЮАс (1:1, 10 мл) добавляли Р4/С (10 мас.%, сырая масса). Реакционную смесь гидрировали с использованием баллонного водорода в течение ночи, затем фильтровали через целит. Сырой продукт этил 6-(3-цианопропил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (24\ν) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС т/ζ 258,4 (М+1)+.
К перемешиваемому раствору этил 6-(3-цианопропил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (24\ν) (375 мг, 1,46 ммоль) в смеси ТГФ:МеОН (4:1, 5 мл) добавляли 2н. раствор ЫОН (500 мкл). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 45 мин, затем охлаждали до комнатной температуры и рН доводили до 3-4 1н. раствором НС1. Растворитель частично концентрировали и полученный водный слой лиофилизовали с получением 6-(3-цианопропил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (25).
1Н ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО) δ 9,21-9,19 (м, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,85 (дд, 1=0,8, 9,2 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 1=1,6, 9,2 Гц, 1Н), 2,82 (т, 1=1,2 Гц, 2Н), 2,55 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,97-1,90 (м, 2Н).
МС т/ζ 230,3 (М+1)+.
Синтез N-(5-(5-(аминометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида (26)
К перемешиваемой суспензии трет-бутил-(3-(3-(3-имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метил(метил)карбамата (Р54) (90 мг, 0,195 ммоль) в ацетонитриле (1 мл) добавляли 4н. раствор НС1 в диоксане (1 мл) и воде (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Затем растворитель концентрировали и сырой продукт высушивали в высоком вакууме. Сырой продукт N-(5-(5-(аминометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (26) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 10,04 (с, 1Н), 9,46-9,44 (м, 1Н), 8,74 (с, 2Н), 8,63 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,86-7,80 (м, 2Н), 7,59-7,54 (м, 1Н), 7,55 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,23-7,20 (м, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 2,39 (с, 3Н).
МС т/ζ 349,4 (М+1)+.
Синтез метил 3-(3-(3-амино-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (31)
Перемешиваемую смесь 4-метил-3-нитробензонитрила (2 г, 12,33 ммоль), гидроксиламина гидрохлорида (1 г, 14,80 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (3,2 мл, 18,50 ммоль) в Е1ОН (20 мл) нагревали при 78°С в течение 3 ч. Затем растворитель концентрировали и сырой продукт высушивали в высоком вакууме. Сырой продукт собирали водой и твердое вещество собирали вакуумным фильтрованием. Сырой продукт (27) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС т/ζ 196,3 (М+1)+.
К перемешиваемому раствору Ьос-азетидин-3-карбоновой кислоты (1,9 г, 9,22 ммоль) в безводном
ХМР (12 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (СЮ!) (1,5 г, 9,22 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Затем добавляли №-гидрокси-4-метил-3-нитробензимидамид (27) (1,2 г,
- 62 026152
6,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 25 мин. Затем реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 115°С в течение 12 мин. Сырой продукт экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали смесью вода/насыщенный раствор соли с последующим промыванием насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали и сырой продукт трет-бутил 3-(3-(4-метил-3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1карбоксилат (28) собирали дихлорметаном и минимальным количеством тетрагидрофурана и очищали хроматографией на силикагеле.
МС т/ζ 361,4 (М+1)+.
К перемешиваемой суспензии трет-бутил 3-(3-(4-метил-3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)азетидин-1-карбоксилата (28) (1 г, 2,78 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавляли 4н. раствор НС1 в диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель концентрировали и сырой продукт высушивали в высоком вакууме с получением 5-(азетидин-3-ил)3-(4-метил-3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазола гидрохлорида (29).
МС т/ζ 261,4 (М+1)+.
К перемешиваемой суспензии 5-(азетидин-3-ил)-3-(4-метил-3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазола гидрохлорида (29) (825 мг, 2,78 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) при 0°С добавляли по каплям Ν,Ν-диизопропилэтиламин (1,2 мл, 6,95 ммоль) и метилхлорформиат (215 мкл, 2,78 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле с получением метил 3-(3-(4-метил-3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)азетидин-1-карбоксилата (30).
МС т/ζ 425,39 (М+1)+.
К перемешиваемой суспензии метил 3-(3-(4-метил-3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин1-карбоксилата (30) (795 мг, 2,50 ммоль) в ΕΐΘΗ (20 мл) добавляли хлорид олова дигидрат (2,3 г, 9,99 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 78°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель частично концентрировали. Значение рН доводили до слабощелочного рН насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученную белую суспензию фильтровали и промывали водой и этилацетатом. Водную фазу экстрагировали этилацетатом и промывали водой, насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали с получением метил 3-(3-(3-амино-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (31).
'Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 7,32 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 1=1,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 4,38-4,31 (м, 2Н), 4,27-4,20 (м, 1Н), 4,19-4,16 (м, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н).
МС т/ζ 289,12 (М+1)+.
Синтез Ы-(5-(5-(хлорметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида (38)
Смесь Ы-(5-(Ы'-гидроксикарбамимидоил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (9) (500 мг, 1,62 ммоль) и 2-хлоруксусного ангидрида (553 мг, 3,23 ммоль) в безводном ΝΜΡ (10 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 12 мин. Сырой продукт разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали смесью вода/насыщенный раствор соли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали и сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле с получением Ы-(5-(5-(хлорметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (38).
МС т/ζ 378,9 (М+1)+.
Синтез (2)-6-фтор-Ы-(5-(№-гидроксикарбамимидоил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида (40)
Оксалилхлорид (10 мл, 110 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии
6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (24Ь) (2 г, 11 ммоль) и каталитическое количество
ДМФА в дихлорметане (20 мл). Через 5 ч растворитель упаривали и твердое вещество суспендировали в
- 63 026152 сухом ОСЕ (20 мл) и добавляли к перемешиваемому раствору 3-амино-4-метилбензонитрила (1,45 г, 11 ммоль) и ΌΓΕΑ (6 ммоль) в ОСЕ (10 мл) при 0°С. После добавления реакционную смесь нагрезали при 60°С в течение 5 ч. Смесь подвергали обычной водной обработке и очистке на силикагеле с получением Ы-(5-циано-2-метилфенил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (39) в виде твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 10,14 (с, 1Н), 9,45 (дд, 1=5,2, 2,0 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 7,90-7,87 (м, 2Н), 7,68-7,63 (м, 1Н), 7,53 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 2,37 (с, 3Н).
МС т/ζ 295,1 (М+1)+.
МН2ОН (5 мл, 16,1 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемой суспензии Ы-(5-циано-2метилфенил)-6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (39) (0,95 г, 3,23 ммоль). Полученную суспензию нагревали при 60°С в течение ночи и затем охлаждали до 0°С. Продукт (2)-6-фтор-М-(5-(№гидроксикарбамимидоил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (40) собирали фильтрованием.
МС т/ζ 328,1 (М+1)+.
Синтез метил 3 -(3 -(3 -(7 -бромимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата (42)
К перемешиваемой суспензии 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (24£) (400 мг, 1,67 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли по каплям оксалилхлорид (325 мкл, 3,72 ммоль). Затем добавляли каплю безводного ДМФА и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель концентрировали и сырое твердое вещество добавляли порциями к перемешиваемому раствору метил 3-(3-(3-амино-4-метилфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (31) (429 мг, 1,49 ммоль) в безводном пиридине (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали до комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 30 мин. Затем реакционную смесь гасили водой. Растворитель концентрировали и сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле с получением 3-(3-(3-(7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1 -карбоксилата (42).
МС т/ζ 511,1 (М+1)+.
Следующие соединения получали, следуя способу, описанному для 3-(3-(3-(7-бромимидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (42).
- 64 026152
Номер промежуточного соединения Структура Физические данные
42д о- Η ЯМР (4 00 МГц, <36- ДМСО) δ 10,12 (с, 1Н), 9,38 (дд, Ц=0,8, 7,2 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,14 (дд, Л=0,8, 2,4 Гц, 1Н), 8,09 (д, σ=1,6 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 0=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, Д=8,0 Гц, 1Н), 7,35 (дд, Л=2,0, 7,6 Гц, 1Н), 4,16-4,42 (м, 5Н), 3,60 (с, ЗН) , 2,37 (с, ЗН) . М3 т/ζ 511,0, 513,0 (К+1)*.
42] ВгАА ЛУ/уУ ΝΌ МБ т/ζ 511,0, 513,0 (М+1)’.
Синтез (3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)метилметансульфоната (44)
Карбонилдиимидазол (СЭ!) (324 мг, 2,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору
2- ацетоксиуксусной кислоты (236 мг, 2,0 ммоль) в ММР. Через 20 мин добавляли одной порцией
Ы-(5-[№-гидроксикарбамимидоил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (9) (310 мг,
1,0 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч, перед тем как смесь нагревали при 225°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Реакционный раствор подвергали обычной водной обработке с получением остатка, который гидролизовали гидроксидом лития моногидратом (252 мг, 6,0 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН/Н2О (3:2:1). После удаления всех растворителей добавляли 2 М раствор ЫаНСОз (10 мл). Осадок отфильтровывали и высушивали на воздухе с получением Ы-(5-(5-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (43).
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 10,02 (с, 1Н), 9,46 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,82 (м, 2Н), 7,53 (м, 2Н), 7,18 (м, 1Н), 6,08 (м, 1Н), 4,80 (д, >6,0 Гц, 2Н), 2,37 (с, 3Н).
МС т/ζ 350,1 (М+1)+.
К раствору Ы-(5-(5-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин3- карбоксамида (43) (210 мг, 0,6 ммоль) и ЭГОА (0,32 мл, 1,8 ммоль) в ИСМ (5 мл) добавляли М8С1 (138 мг, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем подвергали обычной водной обработке. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле с получением (3 -(3 -(имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)метилметансульфоната (44) (180 мг, выход 70%).
МС т/ζ 428,1 (М+1)+.
Следующие соединения получали, следуя способу, описанному для (3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метилметансульфоната (44).
- 65 026152
Номер промежуточного соединения Структура Физические данные
44а МВ т/ζ 442,1 (М+1) + .
44Ь (сырой продукт используемый без выделения) М3 т/ζ 442,1 (М+1)\
44С о (сырой продукт используемый без выделения) М3 т/ζ 432,1 (М+1)*.
44(1 ц М3 т/ζ 446,1 (М+1)*.
Синтез N-(5 -(5-(3 -аминооксетан-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2-метилфенил)имидазо [1,2а]пиридин-3-карбоксамида (47)
Смесь 3-аминооксетан-3-карбоновой кислоты (117,0 мг, 1,0 ммоль) и NМе4ΟН·5Н2Ο (ΤΜΑΝ) (181,0 мг, 1,0 ммоль) в СНзСN (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем добавляли (Вос)2О (327,3 мг, 1,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (20 мл). Водный слой подкисляли до рН 2 добавлением лимонной кислоты (в виде твердого вещества) и экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл). Органические слои объединяли, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением сырой 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)оксетан-3-карбоновой кислоты (45), которую использовали без дополнительной очистки.
МС т/ζ 218,1 (М+1)+.
Карбонилдиимидазол (СИО (162,2 мг, 1,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)оксетан-3-карбоновой кислоты (45) (217,1 мг, 1,0 ммоль) в ΝΜΓ (1,0 мл). Через 20 мин добавляли одной порцией ^(5-(№-гидроксикарбамимидоил)-2метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (9) (150,0 мг, 0,5 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 1 ч перед тем, как смесь нагревали при 125°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Реакционный раствор подвергали обычной водной обработке с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле с получением трет-бутил (3-(3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)оксетан-3-ил)карбамата (46) (159 мг, выход 65%).
МС т/ζ 491,2 (М+1)+.
(3 -(3 -(3 -(Имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)оксетан-3 ил)карбамат (46) (29,5 мг, 0,06 ммоль) растворяли в ТФК (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем ТФК удаляли в вакууме с получением сырого ^(5-(5-(3-аминооксетан-3ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (47) в виде трифторацетата, который использовали без дополнительной очистки.
МС т/ζ 391,1 (М+1)+.
- 66 026152
Синтез N-(2-фтор-5-(N'-гидроксикарбамимидоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (50)
Смесь 4-фтор-3-нитробензонитрила (5,0 г, 30,1 ммоль) и порошка Ре (5,05 г, 90,3 ммоль) в АсОН (100 мл) нагревали при 30°С в течение 1 ч в атмосфере Ν2. Затем растворитель удаляли в вакууме и к остатку добавляли воду (200 мл). Значения рН доводили до 6 добавлением №-ьСО3, и экстрагировали ОСМ (2x200 мл). Органические слои объединяли, высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением 3-амино-4-фторбензонитрила (48), который использовали без дополнительной очистки.
МС т/ζ 137,0 (М+1)+.
К перемешиваемой суспензии имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (1) (3,0 г, 18,5 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) при 0°С добавляли по каплям оксалилхлорид (4,84 мл, 55,5 ммоль). Затем добавляли три капли безводного ДМФА и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Растворитель концентрировали и твердое вещество добавляли к перемешиваемому раствору 3-амино-4-фторбензонитрила (48) (2,5 г, 18,5 ммоль) в безводном пиридине (50 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин и гасили водой (200 мл) с перемешиванием еще в течение 10 мин. Затем осадок отфильтровывали и высушивали на воздухе с получением N-(5-циано-2-фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (49).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ 10,40 (с, 1Н), 9,43 (тд, 1=1,2, 6,8 Гц, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,21 (дд, 1=2,0,
7,2 Гц, 1Н), 7,78-7,84 (м, 2Н), 7,54-7,63 (м, 2Н), 7,22 (дт, 1=1,2,6,8, 1Н).
МС т/ζ 281,1 (М+1)+.
НН2ОН (10 мл, 32,1 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемой суспензии К-(5-циано-2фторфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (49) (3,6 г, 12,85 ммоль) в ЕЮН (100 мл). Полученную суспензию нагревали при 70°С в течение 3 ч и затем растворитель удаляли с получением К-(2-фтор5-(№-гидроксикарбамимидоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (50).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ 10,21 (с, 1Н), 9,70 (с, 1Н), 9,45 (тд, 1=1,2, 7,2 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 7,95 (дд, 1=2,4, 7,6 Гц, 1Н), 7,79 (тд, 1=1,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,51-7,60 (м, 2Н), 7,31-7,37 (м, 1Н), 7,19 (дт, 1=1,2, 6,8 Гц, 1Н), 5,88 (с, 2Н).
МС т/ζ 314,1 (М+1)+.
Следующие соединения получали, следуя способу, описанному для N-(2-фтор-5-(N'гидроксикарбамимидоил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида (50).
Номер промежуточного соединения Структура Физические данные
~Η ЯМР (400 МГц, :36 - ДМСО) δ 9,96 (с, ΙΗ), 9,65 (с, ΙΗ) , 9,44 (тд, СГ=0,8,
6,8 Гц, ΙΗ) , 8,55 (с,
ΙΗ), 7,78 (тд, Л=1,2,
50а Λ ΝΗ Ρ 9,2 Гц, ΙΗ), 7,52 (м,
2Η) , 7,21 (д, Ц=11,6 Гц, ΙΗ), 7,17 (дт, σ=1,2, 6,8, ΙΗ), 5,81 (с, 2Η), 2,28 (с, ЗН) . М3 τη/ζ328,1 (Μ+1)+,
5 0Ь Λ-νη ΝΗ М3 т/ζ 422,1 (М+1)+.
- 67 026152
50С
50ά
50е
Ш я ЯР (40 0 МГц, 46-ДМСО)
δ 3 , 69 (с, 1Н), 9, 44
(ДТ, ιΤ—6, , 1,2 Гц, 1Н) ,
9,33 Сс, 1Н), 8,55 (С,
1Н>, 7,76 (дг, 3= 9/2,
1,2 гц, 1Н), 7,49- 7,52
(м, ΙΗ) , 7,28 (с, 1Н) ,
7,14 -7,18 (м, 2Н), 5,72
Сс, 2Η) , 2,34 (с, ЗН) ,
2,24 (с, 3 Н) .
М3 га /ζ324, 1 (М+1)\
1н я ЯР (40 0 МГц, ά6-Γ МСО)
δ 9, 84 (с 1Н) , 9,43 (д,
ϋ = 6 , 8 Гц, 1Н), 8,59 (с,
ΙΗ) , 7,78 (д, 1=8,8 гц,
ΙΗ), 7,50 (д, 1=8,0 гц,
ΙΗ) , 7,17 (м, ЗН), 5,76
(С, 2Н) , 2,25 (с, ЗН) ,
2,24 (с, 3 Н) .
Μδ т /ζ324. 1 (М+1)*'.
ΧΗ ЯМР (40 о мгц, МСО)
δ 9, 90 (с 1Н) , 9,60 (С,
ΙΗ) , 9, 32 (Д, 1=7,2 гц,
ΙΗ) , 8,50 (с, 1Н), 7,69
(Д, 3=2,0 Гц, 1Н) , 7,56
(μ, 1Н) , 7,50 (дд,
ι=ι. 6, 8,0 Гц, 1Н), 7,29
(Д/ 1=8,0 Гц, 1Н) , 7, 02
(дд, 3=1, ί , 7,2 Гц, 1Н) ,
5,80 (С, 2Н), 2,42 (С,
ЗН) , 2,27 (с, ЗН) .
М3 га /Ζ324, 1 (М+1)+.
ТН ЯМР (400 НГц, 5б-ДМСО)
δ 10,09 (с, 1Н), 9,63
(м, 1Н) , 9,60 (с, 1Н>,
8,58 (с, 1Н), 7,78 (дд,
1=0,8, 9,6 Гц, 1Н), 7,69
(Я, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,66
(дд, 1=2,0 , 9, 2 Гц, 1Н>,
7,52 (дд, 1-1, 6, 8,0 Гц,
1Н), 7,31 (д, 1=8, С Гц,
1Н), 5,81 (с, 2Н), 2,27
(с, ЗН) .
М3 т/г388,0, 390,0
(М+1) \
Синтез 5-амино-2-фтор-4-метилбензонитрила (51) СиСЫ
ΎΎ β* ΎΎ
Έ-Λ, ΝΜΡ (Τ'™
ΟΊ
Смесь 5-бром-4-фтор-2-метиланилина (2,04 г, 10,0 ммоль), СиСN (889 мг, 10,0 ммоль) и СШ (1,9 г,
10,0 ммоль) в ΝΜΡ продували Ν2 в течение 5 мин и затем герметично закрывали и нагревали при 195°С в течение 30 мин в условиях микроволнового реактора. Смесь подвергали обычной водной обработке с
- 68 026152 получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле с получением 5-амино-2-фтор-4метилбензонитрила (51) (540 мг, выход 36%).
МС т/ζ 151,0 (М+1)+.
Синтез И-(5-(5-(азетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида (52)
Карбонилдиимидазол (СОО (52,0 мг, 0,32 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)уксусной кислоты (69,0 мг, 0,32 ммоль) в ΝΜΡ (1,0 мл). Через 20 мин добавляли одной порцией И-(5-(И'-гидроксикарбамимидоил)-2-метилфенил)имидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксамид (9) (49,5 мг, 0,16 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 30 мин перед тем, как его нагревали при 125°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Реакционную смесь добавляли по каплям к воде (20 мл) с перемешиванием. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением трет-бутил 3-((3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4оксадиазол-5 -ил)метил)азетидин-1 -карбоксилата (54).
МС т/ζ 489,2 (М+1)+.
трет-Бутил 3 -((3 -(3 -(имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5 ил)метил)азетидин-1-карбоксилат (54) (29,3 мг, 0,06 ммоль) растворяли в ТФК (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем ТФК удаляли в вакууме с получением сырого И-(5-(5-(азетидин-3-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида (55), который использовали без дополнительной очистки.
МС т/ζ 389,2 (М+1)+.
Синтез 2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-метоксипропановой кислоты (58)
Смесь метил-2-бром-3-метоксипропаноата (132,0 мг, 0,66 ммоль), 3,3-дифторпирролидина (70,6 мг, 0,66 ммоль) и ЫСОз (91,2 мг, 0,66 ммоль) в ДМФА (2 мл) нагревали при 90°С в течение 3 ч. Смесь подвергали обычной водной обработке с получением остатка, который растворяли в смеси ^Ф^еОН/ЩО (3:2:1, 5 мл). Добавляли ЫОН (6н. раствор, 3,3 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Раствор подкисляли до рН 5 добавлением 6н. раствора НС1. Все растворители удаляли в вакууме с получением сырой 2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-метоксипропановой кислоты (58), которую использовали без очистки.
МС т/ζ 210,1 (М+1)+.
Синтез 6-(((триизопропилсилил)окси)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (61)
К перемешиваемой суспензии (6-аминопиридин-3-ил)метанола (1,24 мг, 10,0 ммоль) и этил-2-хлор3-гидроксиакрилата калия (29) (3,76 мг, 20,0 ммоль) в ΕΐОΗ (10 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям концентрированную серную кислоту (10,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и добавляли пиридин (0,92 г, 12,0 ммоль). Полученную смесь нагревали при 85°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель концентрировали. Остаток собирали водой и рН раствора доводили до 8 насыщенным раствором бикарбоната натрия. Сырой продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Сырой продукт этил
6-(гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (59) очищали хроматографией на силикагеле.
- 69 026152
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 9,16 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,19 (дд, 1=1,6, 6,8 Гц, 1Н), 5,57 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,63 (д, 1=6,0, 2Н), 4,36 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 1,35 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
МС т/ζ 221,1 (М+1)+.
К суспензии этил 6-(гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (59) (497,0 мг, 2,26 ммоль), ОМАЯ (12,2 мг, 0,1 ммоль) и 1Н-имидазола (154,0 мг, 2,26 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли ΉΡδΟΙ (523,0 мг, 2,71 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме с получением сырого этил 6-(((триизопропилсилил)окси)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (60).
МС т/ζ 377,2 (М+1)+.
Сырой этил 6-(((триизопропилсилил)окси)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (60), полученный, как описано выше, растворяли в смеси ТГФ/МеОН/Н2О (3:2:1, 5 мл). Добавляли 6н. раствор ЫОН (2,27 мл, 13,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Все растворители удаляли и добавляли 6н. раствор НС1 до рН 5-6. Добавляли Е!ОАс (5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 6-(((триизопропилсилил)окси)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (61).
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) 9,37 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1=1,2, 9,2 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=2,0,
9,2 Гц, 1Н), 4,94 (с, 2Н), 1,20 (м, 3Н), 1,03 (д, 1=6,8 Гц, 18Н).
МС т/ζ 349,2 (М+1)+.
Синтез 7-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (63)
К раствору 5-этил-7-бромимидазо[1,2-а]пкридин-3-карбоксилата (24д) (202 мг, 0,75 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли по каплям (1Н-пиразол-3-ил)бороновую кислоту (101 мг, 0,903 ммоль), 1,8 М раствор К2СО3 (1,3 мл, 2,26 ммоль) и ΡΑΡΡ1ι3).·ι (87 мг, 0,075 ммоль). Откачивали воздух и дважды обратно заполняли азотом, затем нагревали при 160°С в течение 10 мин в микроволновом реакторе. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита, смесь разводили насыщенным раствором ЫН4С1 и экстрагировали этилацетататом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали над №2δΟ4 и концентрировали с получением этил 7-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксилата (62).
МС т/ζ 257,1 (М+1).
К перемешиваемому раствору этил 7-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (62) (103 мг, 0,4 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН/Н2О (3:2:1, 1,6 мл) добавляли 6н. раствор ЫОН (0,035 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Значение рН доводили до 4-5 3н. раствором НС1. Полученную смесь концентрировали с получением 7-(1Н-пиразол-3ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (63).
МС т/ζ 229,2 (М+1)+.
Синтез Ы-(5-амино-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (67)
Оксалилхлорид (10 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору имидазо[1,2-а]пиридин3-карбоновой кислоты (1) (3 г, 18,5 ммоль) в сухом дихлорметане (100 мл) и добавляли несколько капель ДМФА. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч перед тем, как его выпаривали досуха и добавляли новую порцию дихлорметана к полученному хлорангидриду с получением суспензии. В отдельной колбе трет-бутил-3-амино-4-метилфенилкарбамат (65) (4,5 г, 20,3 ммоль) и ΌΙΕΛ (10 мл) растворяли в дихлорметане (100 мл) и медленно добавляли раствор вышеуказанного хлорангидрида. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли насыщенный раствор МН4С1 и фазы разделяли. Органический слой высушивали над ЫаЛО4 и фильтровали. После выпаривания остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием гексана и Е!ОАс с получением трет-бутил-3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4- 70 026152 метилфенилкарбамата (66) в виде слегка желтого твердого вещества.
ТФК (50 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии трет-бутил-3-(имидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-метилфенилкарбамата (66) в Ме28 (5 мл) и дихлорметане (10 мл). Через 2 ч раствор упаривали и распределяли между дихлорметаном и насыщенным раствором ЫаНСО3. Водный слой экстрагировали несколько раз дихлорметаном и объединенные органические слои высушивали над Ыа28О4. Выделяли Ы-(5-амино-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (67) без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,44 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,38-7,33 (м, 2Н), 6,98-6,94 (м, 2Н), 2,19 (с, 3Н).
МС т/ζ 267,1 (М+1)+.
Синтез (Е)-Н-(5-(2-гидроксигуанидино)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (69)
К Ы-(5-амино-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамиду (67) (4,53 г, 15 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляли твердый КОАс (4,41 г, 45 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, затем охлаждали до 0°С перед добавлением по каплям раствора ВгСЫ (1,62 г, 15 ммоль) в МеОН (30 мл). Полученную смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и к остатку добавляли воду (150 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, фильтровали и промывали водой (2x20 мл), затем высушивали на воздухе с получением Ы-(5-цианамидо-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (68) в виде белого твердого вещества. К суспензии Ы-(5-цианамидо-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (68) (3,52 г, 12,1 ммоль) в 200 мл ЕЮН добавляли 0,75 мл МН2ОН (50 мас.% в воде, 12,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывали, промывали ЕЮН (10 мл) и высушивали на воздухе с получением (Е)-Ы-(5-(2-гидроксигуанидино)-2метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (69) в виде белого твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 9,44 (с, 1Н), 9,46 (дд, 1=6,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1=7,2, 2,2 Гц, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,52-7,43 (м, 2Н), 7,18-7,06 (м, 2Н), 2,13 (с, 3Н).
МС т/ζ 325,1 (М+1)+.
Синтез 6-(3-(трет-бутокси)-3-оксопропил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (72)
Перемешиваемую смесь этил 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (245) (500 мг,
1,86 ммоль), трет-бутилакрилата (408 мкл, 2,79 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (51 мг, 0,056 ммоль), [(1-Ви)3РН]ВН4 (27 мг, 0,093 ммоль) и Ν,Ν-дициклогексилметиламина (7 38 мкл, 3,48 ммоль) в безводном 1,4-диоксане нагревали при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Растворитель концентрировали и сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле с получением этил 6-(3-(трет-бутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)имидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксилата (70).
МС т/ζ 317,14 (М+1)+.
Перемешиваемую смесь этил 6-(3-(трет-бутокси)-3-оксопроп-1-ен-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксилата (70) (460 мг, 1,80 ммоль) и 10 мас.% Ра/С (сырая масса) в смеси этанол:этилацетат (1:1, 10 мл) гидрировали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель концентрировали. Сырой этил 6-(3-трет-бутокси-3-оксопропил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (71) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС т/ζ 319,16 (М+1)+.
Перемешиваемая смесь этил 6-(3-трет-бутокси-3-эксопропил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксилата (71) (400 мг, 1,26 ммоль) и 2н. раствора ЫОН (1 мл) в смеси ТГФ:МеОН (4:1, 4 мл) нагревали при 60°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и рН доводили до 3-5 10% раствором лимонной кислоты. Растворитель частично концентрировали. Полученное
- 71 026152 твердое вещество собирали вакуумным фильтрованием и промывали избыточным количеством воды. Сырую
6-(3-(трет-бутокси)-3-оксопропил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновую кислоту (72) высушивали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) 9,11 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,72 (дд, 1=0,8, 9,2 Гц, 1Н), 7,50 (дд, 1=1,6,
9,2 Гц, 1Н), 2,91 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,60 (т, 1=7,2, 2Н), 1,33 (с, 9Н).
МС т/ζ 291,13 (М+1)+.
Синтез 6-(2-цианоэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (75)
Перемешиваемую смесь этил 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-харбоксилата (24к) (250 мг, 0,929 ммоль), акрилонитрила (92 мкл, 1,39 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (26 мг, 0,0279 ммоль), [(1-Ви)3РН]ВН4 (13 мг, 0,0465 ммоль) и Ν,Ν-дициклогексилметиламина (217 мкл, 1,02 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (4 мл) нагревали при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Растворитель концентрировали и сырой этил 6-(2циановинил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (73) очищали хроматографией на силикагеле.
МС т/ζ 242,09 (М+1)+.
Перемешиваемую смесь этил 6-(2-циановинил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (73) (115 мг, 0,451 ммоль) и 10 мас.% Ра/С (сырая масса) в смеси этанол:этилацетат (1:1,5 мл) гидрировали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель удаляли. Сырой этил 6-(2-цианоэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (74) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС т/ζ 244,10 (М+1)+.
Перемешиваемая смесь этил 6-(2-цианоэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (74) (100 мг, 0,411 ммоль) и 2н. раствора ЫОН (0,2 мл) в смеси ТГФ:МеОН (4:1, 3 мл) нагревали при 50°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и рН доводили до 3-5 10% раствором лимонной кислоты. Растворитель частично удаляли. Полученное твердое вещество собирали вакуумным фильтрованием и промывали избыточным количеством воды. Сырую 6-(2-цианоэтил)имидазо[1,2а]пиридин-3-карбоновую кислоту (75) высушивали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС т/ζ 416,07 (М+1)+.
Синтез 6-(3-оксобутил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (78)
Перемешиваемую смесь этил 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-:карбоксилата (24к) (250 мг, 0,929 ммоль), метилвинилкетона (151 мкл, 1,86 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (26 мг, 3,0279 ммоль), [(1-Вц)3РН]ВН4 (13 мг, 0,0465 ммоль) и Ν,Ν-дициклогексилметиламина (217 мкл, 1,02 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (4 мл) нагревали при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Растворитель концентрировали и сырой этил 6-(3-оксобут-1-енил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (76) очищали хроматографией на силикагеле.
МС т/ζ 259,10 (М+1)+.
Перемешиваемую смесь этил 6-(3-оксобут-1-енил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (76) (200 мг, 0,774 ммоль) и 10 мас.% Ра/С (сырая масса) в смеси этанол:этилацетат (1:1,8 мл) гидрировали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель концентрировали. Сырой
- 72 026152 этил 6-(3-оксобутил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (77) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС т/ζ 261,12 (М+1)+.
Перемешиваемую смесь этил 6-(3-оксобутил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (77) (190 мг, 0,730 ммоль) и 2н. раствора ПОН (0,2 мл) в смеси ТГФ:МеОН (4:1,3 мл) нагревали при 50°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и рН доводили до 3-5 10% раствором лимонной кислоты. Растворитель частично удаляли. Полученное твердое вещество собирали вакуумным фильтрованием и промывали избыточным количеством воды. Сырую 6-(3-оксобутил)имидазо[1,2а]пиридин-3-карбоновую кислоту (78) высушивали и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС т/ζ 233,08 (М+1)+.
Синтез 6-(3-оксобутил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (80)
Смесь этил 7-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (244) (500 мг, 2,43 ммоль) и хлордифторацетата натрия (444 мг, 2,91 ммоль) в безводном ацетонитриле (8 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 125°С в течение 12 мин. Растворитель концентрировали и сырой продукт этил
7-(дифторметокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (79) очищали хроматографией на силикагеле.
МС т/ζ 257,07 (М+1)+.
Перемешиваемую смесь этил 7-(дифторметокси)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (79) (150 мг, 0,585 ммоль) и 2н. раствора ПОН (1 мл) в смеси ТГФ:МеОН (4:1, 5 мл) нагревали при 60°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и рН доводили до 4-5 1н. раствором НС1. Растворитель частично удаляли и сырой продукт очищали обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 6-(3-оксобутил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (80).
МС т/ζ 229,03 (М+1)+.
Синтез N-(5 -(5-( 1 -(Ы'-гидроксикарбамимидоил)азетидин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида (83)
К перемешиваемой смеси Ы-(5-(5-(азетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2метилфенил)(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (21) (200 мг, 0,487 ммоль), карбоната калия (202 мг, 1,46 ммоль) и бромида цианогена (103 мг, 0,974 ммоль) в смеси дихлорметан:вода (1:1, 15 мл) нагревали при 45°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и слои разделяли. Водный слой промывали 3 раза ЭСМ и высушивали над безводным сульфатом натрия. Объединенные органические фазы концентрировали. Полученное твердое вещество промывали гексаном с получением Ы-(5-(5-(1-цианоазетидин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида (82).
МС т/ζ 400,14 (М+1)+.
Перемешиваемую смесь Ы-(5-(5-(1-цианоазетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (82) (50 мг, 0,125 ммоль), гидроксиламина НС1 (13 мг, 0,188 ммоль) и ΌΕΛ (44 мкл, 0,250 ммоль) в этаноле нагревали при 78°С в течение 2 ч. Растворитель концентрировали и высушивали в высоком вакууме. Сырой Ν-(5-(5-(1-(Ν'гидроксикарбамимидоил)азетидин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2-метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамид (83) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС т/ζ 433,17 (М+1)+.
- 73 026152
Синтез 7-(3-оксобутил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (86)
Перемешиваемую смесь этил 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (24д) (500 мг,
1,86 ммоль), метилвинилкетона (301 мкл, 3,72 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (51 мг, 0,056 ммоль), [(ΐ-Βπ^Ρ^Β^ (27 мг, 0,093 ммоль) и Ν,Ν-цициклогексилметиламина (433 мкл, 2,04 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) нагревали при 95°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Растворитель концентрировали и сырой этил 7-(3-оксобут-1-енил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (84) очищали хроматографией на силикагеле.
МС т/ζ 259,10 (М+1)+.
Перемешиваемую смесь этил 7-(3-оксобут-1-енил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (84) (92 мг, 0,356 ммоль) и 10 мас.% Ρά/С (сырая масса) в смеси этанол:этилацетат (1:1, 8 мл) гидрировали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и растворитель концентрировали. Сырой этил 7-(3-оксобутил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилат (85) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
МС т/ζ 261,12 (М+1)+.
Перемешиваемую смесь этил 7-(3-оксобутил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (85) (90 мг, 0,346 ммоль) и 2н. раствора ЫОН (0,5 мл) в смеси ТГФЫеОН (4:1, 3 мл) нагревали при 60°С в течение 45 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и рН доводили до 3-5 10% раствором лимонной кислоты. Растворитель частично удаляли и сырой продукт очищали обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением 7-(3-оксобутил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (86).
МС т/ζ 233,08 (М+1)+.
Синтез 7-метил-03-имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (95)
К перемешиваемому раствору этил 7-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (24д) (500 мг,
1,86 ммоль), ΡΕΡΡ8I (63,2 мг, 0,093 ммоль) и 2-йодпропана (928 мкл, 9,3 ммоль) в безводном ТГФ (3 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли йодид метил-03-магния (5,6 мл, 5,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем реакционную смесь гасили Ν^ΟΙ. Сырой продукт экстрагировали эфиром, промывали водой и насыщенным раствором соли и высушивали над сульфатом натрия. Продукт очищали на силикагеле с использованием 10% ΜеОΗ в дихлорметане с получением этил 7-метил-03-имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (94).
¥ ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 8,85 (дд, 1=0,4, 7,0 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 6,86 (дд, 1=1,6,
7,2 Гц, 1Н), 4,10 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 1,09 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
МС т/ζ 208,1 (М+1)+.
К перемешиваемой суспензии этил 7-метил-03-имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (94) (142 мг, 0,69 ммоль) в смеси ТГФМеОНШО (3:2:1, 3 мл) добавляли 6н. раствор ЫОН (0,34 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем нейтрализовали бисульфатом натрия моногидратом и концентрировали с получением 7-метил-03-имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (95), который использовали непосредственно без дополнительной очистки.
МС т/ζ 180,1 (М+1)+.
Синтез 6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (98)
К раствору этил 6-(гидроксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (59) (460 мг, 2,2 ммоль) и
ЭША (0,78 мл, 4,4 ммоль) в ЭСЫ (5 мл) добавляли ΜδΟ (303 мг, 2,64 ммоль). Смесь перемешивали при
- 74 026152 комнатной температуре, затем подвергали обычной водной обработке с получением остатка. Сырой продукт растворяли в 2,2,2-трифторэтаноле (2 мл) и добавляли К2СО3 (608 мг, 4,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч. После окончания нагревания реакционную смесь разводили и экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли, высушивали над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который очищали хроматографией на силикагеле с получением этил 6((2,2,2-трифторэтокси)метил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоновой кислоты (97).
Ή ЯМР (400 МГц, С1ХЪ) δ 9,33 (м, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1=0,8, 9,2 Гц, 1Н), 7,47 (дд, 1=2,0,
9,2 Гц, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,44 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,92 (кв., 1=8,4 Гц, 2Н), 1,45 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
МС т/ζ 303,1 (М+1)+.
Раствор этил 6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (97) (280 мг, 0,92 ммоль) в смеси ТГФ:МеОН:Н2О (3:2:1, 5 мл) обрабатывали 6н раствором ЫОН (0,92 мл, 5,52 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Все растворители удаляли и добавляли бн. раствор НС1 для доведения рН до 5-6. Затем смесь очищали ВЭЖХ с получением 6-((2,2,2-трифторэтокси)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (98).
Ή ЯМР (400 МГц, Б-ДМСО) δ 9,34 (м, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,88 (дд, 1=0,8, 9,2 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=1,6,
9,2 Гц, 1Н), 4,83 (с, 2Н), 4,18 (кв., 1=9,6 Гц, 2Н).
МС т/ζ 275,1 (М+1)+.
Синтез 6-(3-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоновой кислоты (99)
К раствору этил 6-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (24ц) (265 мг, 1,23 ммоль) и 2-метоксиацетогидразида (193 мг, 1,85 ммоль) в 2-этоксиэтаноле (5 мл) добавляли ЫаОМе (0,5 М раствор в МеОН, 3,7 ммоль). Смесь нагревали при 110°С в запаянной ампуле в течение ночи. Реакционную смесь очищали ВЭЖХ с получением 6-(3-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоновой кислоты (99).
МС т/ζ 274,1 (М+1)+.
Синтез 5-(5-(азетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метиланилина (109)
К раствору ^)-Ы'-гидрокси-4-метил-3-нитробензимидамида (27) (30 г, 153,71 ммоль, 1,00 экв) и ОША (39,7 г, 307,18 ммоль, 2,00 экв) в тетрагидрофуране (300 мл) добавляли по каплям раствор трифосгена (18,2 г) в тетрагидрофуране (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре, затем нагревали с обратным холодильником еще в течение 1 ч. Полученный раствор выливали в 500 мл воды и экстрагировали 3x300 мл этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (3x200 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (смесь ЭСМ/МеОН=20:1) с получением 3-(4-метил-3нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она в виде бледно-желтого твердого вещества (106).
МС т/ζ 222,1 (М+1)+.
К раствору 3-(4-метил-3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазол-5(4Н)-она (106) (12 г, 54,26 ммоль) в РОС13 (120 мл) добавляли Ы,Ы-диметилформамид (12 мл). Полученный раствор нагревали в течение 72 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (250 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x250 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (3x250 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэшхроматографией (смесь РЕ/ЕА=10:1) с получением 5-хлор-3-(4-метил-3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазола (107) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, С1ХЪ) δ 8,64 (дд, 1=1,5, 8,4 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 1=1,5, 7,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, 1=8,1 Гц,
1Н), 2,70 (с, 3Н).
МС т/ζ 240,7 (М+1)+.
- 75 026152
К раствору 5-хлор-3-(4-метил-3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазола (107) (3,6 г, 15,02 ммоль, 1,00 экв) в СН3СК (40 мл) добавляли триэтиламин (3,03 г, 29,94 ммоль) и азетидин гидрохлорид (1,68 г, 17,96 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, концентрировали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ с получением 5-(азетидин-1-ил)-3-(4-метил-3нитрофенил)-1,2,4-оксадиазола (108) в виде белого твердого вещества.
МС т/ζ 261,1 (М+1)+.
К перемешиваемому раствору 5-(азетидин-1-ил)-3-(4-метил-3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазола (108) (1,4 г, 5,38 ммоль) в этаноле (25 мл) добавляли 8пС12 2Н2О (6,07 г, 26,90 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 20 мин при кипячении с обратным холодильником, затем охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток выливали в насыщенный раствор гидроксида натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором соли (3x250 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия, концентрировали в вакууме и очищали флэш-хроматографией (смесь РЕ/ЕА=10:1) с получением 5-(5-(азетидин-1-ил)1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метиланилина (109) (0,8 г, выход 65%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ 7,28-7,36 (м, 2Н), 7,12 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,32 (т, 1=7,5 Гц, 4Н), 3,69 (уш.с, 2Н), 2,47-2,57 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н).
МС т/ζ 231,1 (М+1)+.
Синтез 6-карбамоилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (110)
24η 110
К перемешиваемому раствору этил-6-цианоимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (24с.|) (500 мг, 2,32 ммоль) в смеси ТГФ:МеОН (4:1, 5 мл) добавляли 2н. раствор ЫОН (4 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 2 ч, затем подкисляли 10% раствором лимонной кислоты. Растворитель частично концентрировали, и полученное твердое вещество собирали вакуумным фильтрованием и промывали избыточным количеством воды. Продукт выделяли из сырого твердого вещества с получением 6карбамоилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (110).
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 9,80 (с, 1Н), 8,33-8,31 (м, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 7,95 (дд, 1=2,0, 9,6 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=0,8, 9,2 Гц, 1Н), 7,69 (с, 1Н).
МС т/ζ 205,05 (М+1)+.
Синтез 6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (114)
К перемешиваемой смеси этил 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (24к) (1 г, 3,72 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (215 мг, 0,19 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) в атмосфере аргона добавляли трибутил[2-этоксиэтенил]станнан (1,7 г, 4,65 ммоль). Реакционную смесь нагревали в запаянной ампуле для микроволнового реактора при 90°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит. Растворитель концентрировали и сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле с получением (Е)-этил 6-(2-этоксивинил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксилата (111).
МС т/ζ 261,3 (М+1)+.
Перемешиваемый раствор (Е)-этил 6-(2-этоксивинил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (111) (240 мг, 1,15 ммоль) в смеси ТГФ:Н2О (1:1, 4 мл) нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Сырой продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали и сырой этил 6-(2-оксоэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (112).
- 76 026152
МС т/ζ 233,3 (М+1)+.
К перемешиваемому раствору сырого этил 6-(2-оксоэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (112) (214 мг, 0,92 ммоль) в ЭСМ (5 мл) и 1-метилпиперазина (231 мкл, 2,30 ммоль) при комнатной температуре добавляли порциями триацетоксиборогидрид натрия (586 мг, 2,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель концентрировали. Сырое вещество собирали 10% раствором бикарбоната натрия и этилацетатом. Органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель концентрировали и сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле с получением метил 6-(2-(4метилпиперазин-1 -ил)этил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксилата (113).
МС т/ζ 304,4 (М+1)+.
К перемешиваемому раствору метил 6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксилата (113) (215 мг, 0,68 ммоль) в смеси ТГФ:МеОН (4:1, 4 мл) добавляли 2н. раствор ЫОН (3 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин. Значение рН доводили до 4-5 1н. раствором НС1 и концентрировали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением 6-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (114).
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 9,25 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 7,83 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=1,6,
9,2 Гц, 1Н), 4,65-4,19 (м, 8Н), 3,49-3,30 (м, 2Н), 3,04-2,99 (м, 2Н), 2,81 (с, 3Н).
МС т/ζ 316,1 (М+1)+.
Синтез трет-бутил 3 -(3 -(3 -(имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -илсульфонилкарбамата (128)
К перемешиваемому раствору Ы-(5-(5-(азетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2метилфенил)(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (21) (50 мг, 0,133 ммоль) в безводном пиридине (1,5 мл) при 0°С добавляли трет-бутил-хлорсульфонилкарбамат (35 мг, 0,160 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили водой и раствор концентрировали. Сырой продукт трет-бутил 3-(3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-илсульфонилкарбамата (128) очищали препаративной ВЭЖХ.
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 11,27 (с, 1Н), 10,25 (с, 1Н), 9,55-9,53 (м, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,07 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,93-7,90 (м, 1Н), 7,84 (дд, 1=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,75-7,71 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,377,34 (м, 1Н), 4,37-4,33 (м, 5Н), 2,38 (с, 3Н), 1,38 (с, 9Н).
МС т/ζ 554,17 (М+1)+.
Синтез метил 3 -(3 -(4-метил-3 -(6-(((метилсульфонил)окси)метил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (133)
К перемешиваемой суспензии 6-(((триизопропилсилил)окси)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоновой кислоты (61) (70 мг, 0,20 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям оксалилхлорид (0,05 мл, 2,22 ммоль). Затем добавляли одну каплю безводного ДМФА и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Растворитель концентрировали и сырое твердое вещество добавляли к перемешиваемому раствору метил 3-(3-(3-амино-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (31) (51,1 мг, 0,18 ммоль) в безводном пиридине (5 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли воду (20 мл), и экстракция Е!ОАс давала остаток после удаления органических растворителей. К вышеуказанному остатку добавляли ТГФ (0,5 мл) и ТВАР (1 М раствор в ТГФ, 0,30 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. ТГФ удаляли и остаток растворяли в Е!ОАс (20 мл) и дважды промывали водой. Органические слои объединяли, высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением сырого остатка, который растворяли в ЭСМ (1 мл), с последующим добавлением ЭГЕА (52 мг, 0,40 ммоль) и МкС1 (46 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Смесь разводили ЭСМ (10 мл) и промывали водой. Органические слои объединяли, высушивали над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением метил 3-(3-(4-метил-3- 77 026152 (6-(((метилсульфонил)окси)метил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)азетидин-1-карбоксилата (133), который использовали без дополнительной очистки.
МС т/ζ 541,1 (М+1)+.
Синтез 5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-2-амина (134)
В микроволновую пробирку с магнитной мешалкой добавляли Си! (382 мг, 2,0 ммоль), С82СО3 (6,5 г, 20,0 ммоль), 4-метил-1Н-имидазол (1,15 г, 14,0 ммоль), 5-бромпиридин-2-амин (1,75 г, 10,0 ммоль) и ДМФА (10 мл) в Ν2. Систему герметично закрывали и затем дважды откачивали воздух и обратно заполняли Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем нагревали при 120°С в течение 48 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили 30 мл этилацетата, промывали водой. Объединенные органические слои концентрировали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением 5-(4-метил-1Нимидазол-1 -ил)пиридин-2 -амина (134).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) 8,09 (м, 1Н), 7,85 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,56 (дд, 1=2,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,22 (т, 1=1,2 Гц, 1Н), 6,51 (дд, 1=0,8, 8,8 Гц, 1Н), 6,15 (с, 2Н), 2,14 (д, 1=1,2 Гц, 3Н).
МС т/ζ 175,1 (М+1)+.
Синтез 6-бром-^(5-(5-((3-цианоазетидин-1-ил)метил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида (143)
Карбонилдиимидазол (СОЦ (2,3 г, 14,24 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 2-ацетоуксусной кислоты (1,68 мг, 14,24 ммоль) в NΜР (10 мл). Через 30 мин добавляли одной порцией 6-бром^-(5-(Ц-гидроксикарбамимидоил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (50Г) (1,38 г, 3,56 ммоль) и полученный раствор перемешивали в течение 30 мин перед тем, как его нагревали при 125°С в течение 15 мин в микроволновом реакторе. Реакционный раствор подвергали обычной водной обработке с получением остатка, который гидролизовали гидроксидом лития моногидратом (897 мг, 21,36 ммоль) в смеси ТГФ/МеОН/Н2О (3:2:1). После удаления всех растворителей добавляли 2 М раствор NаНСО3 (10 мл). Осадок отфильтровывали и высушивали на воздухе с получением 6-бром^-(5-(5(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (142).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ 10,14 (с, 1Н), 9,64 (д, 4=1,2 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=0,8, 9,6 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=2,0, 9,6 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 4,81 (с, 2Н), 2,37 (с, 3Н).
МС т/ζ 427,9, 429,9 (М+1)+.
К раствору 6-бром^-(5-(5-(гидроксиметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2-метилфенил)имидазо [1,2а]пиридин-3-карбоксамида (142) (200 мг, 0,47 ммоль) и ΌΓΕΑ (0,25 мл, 1,41 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли М8С1 (108,1 мг, 0,94 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре 10 мин и затем разводили дихлорметаном (10 мл) и промывали водой. Органические слои высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который растворяли в ДМФА (2 мл). Затем добавляли азетидин-3-карбонитрил (116 мг, 1,41 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили водой (50 мл) и экстрагировали Е!ОАс. Органические слои высушивали над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали хроматографией на силикагеле с получением 6-бром-^(5-(5-((3-цианоазетидин-1-ил)метил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)-2-метилфенил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида (143).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ 10,15 (с, 1Н), 9,62 (дд, 1=0,8, 2,0 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,07 (д,
1=1,6 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=0,8, 9,6 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=2,0, 9,6 Гц, 1Н), 7,51 (д,
1=8,4 Гц, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 3,51-3,60 (м, 3Н), 2,37 (с, 3Н).
МС т/ζ 492,0, 494,0 (М+1)+.
- 78 026152
Синтез 6-(2,4-диметилтиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (146)
Смесь этил 6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (245) (500 мг, 1,86 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (472 мг, 1,86 ммоль), дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия (65 мг, 0,093 ммоль) и ацетата калия (456 мг, 4,65 ммоль) в безводном диоксане (8 мл) нагревали при 95°С в течение 4 ч. Реакционная смесь становилась черной. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через целит. Растворитель концентрировали. Масло собирали ЕЮАс. Органический слой промывали смесью вода/насыщенный раствор соли, насыщенным раствором соли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле.
МС т/ζ 317 (М+1)+.
Смесь 5-бром-2,4-диметилтиазола (171 мг, 0,89 ммоль), этил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (144) (250 мг, 1,07 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (39 мг, 0,05 ммоль) и 2 М раствор карбоната натрия (300 мкл) в безводном диоксане (4 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 135°С в течение 25 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит. Сырой продукт собирали водой и этилацетатом. Органический слой промывали смесью вода/насыщенный раствор соли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле.
МС т/ζ 302,09 (М+1)+.
Смесь этил 6-(2,4-диметилтиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилата (145) (190 мг, 0,630 ммоль) и 2н. раствора ЫОН (1 мл) в смеси ТГФ:МеОН (4:1, 4 мл) нагревали при 60°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и рН доводили до 4-5 10% раствором лимонной кислоты. Растворитель частично удаляли и полученное твердое вещество собирали вакуумным фильтрованием с получением 6-(2,4-диметилтиазол-5-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (146).
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 9,34 (с, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 7,87 (дд, 1=0,8, 9,2 Гц, 1Н), 7,62 (дд, 1=2,0,
9,2 Гц, 1Н), 2,66 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н).
МС т/ζ 274,06 (М+1)+.
Синтез ^(5-(5-(хлорметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида (151)
Смесь ^(5-(№-гидроксикарбамимидоил)-2-метилфенил)(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (9) (500 мг, 1,62 ммоль) и 2-хлоруксусного ангидрида (553 мг, 3,23 ммоль) в безводном 1-метил-2пирролидиноне (10 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 110°С в течение 12 мин. Сырое вещество разводили водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали смесью вода/насыщенный растзор соли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле.
МС т/ζ 368,08 (М+1)+.
- 79 026152
Синтез конечных соединений.
Синтез ^(5-(5-(5,5-дифтортетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо [1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида (Р10)
НАТИ (0,134 г, 0,355 ммоль) добавляли одной порцией к перемешиваемому раствору 5,5-дифтортетрагидро-2Н-пиран-2-карбоновой кислоты (17) (53 мг, 0,31 ммоль) и ЭША (60 мл, 0,355 ммоль) в сухом ДМФА (3 мл). Через 10 мин добавляли одной порцией ^(5-(№-гидроксикарбамимидоил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамид (9) (0,1 г,
0,323 ммоль) и продолжали перемешивать еще в течение 30 мин, затем нагревали при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и очищали препаративной обратно-фазовой ВЭЖХ с получением ^(5-(5-(5,5-дифтортетрагидро-2Н-пиран-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксамида (Р10) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 9,73 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,17 (м, 1Н), 7,98-7,95 (м, 3Н), 7,52-7,50 (м, 2Н), 5,06 (дд, 1=8,4, 2,8 Гц, 1Н), 4,07-4,00 (м, 1Н), 3,91-3,81 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 2,40-2,21 (м, 4Н).
МС т/ζ 440,1 (М+1)+.
Синтез трет-бутил 3 -(3 -(3 (имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата (Р13)
К перемешиваемому раствору Вос-азетидин-3-карбоновой кислоты (162 мг, 0,8 ммоль) в безводном NМΡ (4 мл) добавляли СЭ! (131 мг, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 мин. Добавляли ^(5-(№-гидроксикарбамимидоил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (9) (250 мг, 0,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем нагревали в микроволновом реакторе при 120°С в течение 15 мин. Сырое вещество очищали обратно-фазовой ВЭЖХ с получением трет-бутил 3 -(3 -(3(имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)азетидин-1-карбоксилата (Р13) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 10,17 (с, 1Н), 9,51 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,86 (дт, 1=12, 2,0 Гц, 2Н), 7,68 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,31 (тд, 1=6,8, 0,8 Гц, 1Н), 4,064,38 (м, 5Н) 2,37 (с, 3Н), 1,40 (с, 9Н).
МС т/ζ 476,2 (М+1)+.
Синтез метил 3-(3-(3(имидазо[ 1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)азетидин-1-карбоксилата (Р15)
К перемешиваемому раствору ^(5-(5-(азетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (21) (25 мг, 0,0667 ммоль) в безводном пиридине (1 мл) добавляли метилхлорформиат (5 мкл, 0,667 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Значение рН доводили до нейтрального 10% лимонной кислотой. Сырое вещество очищали обратно-фазовой ВЭЖХ с получением метил 3-(3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин3-карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (Р15) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 10,18 (с, 1Н), 9,52 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,827,91 (м, 2Н), 7,69 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,31 (тд, 1=7,2, 0,8 Гц, 1Н), 4,15-4,44 (м, 5Н),
- 80 026152
3,59 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н).
МСт/ζ 433,3 (М+1)+.
Синтез Ы-(2-метил-5-(5-(морфолинометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида (Ρ22)
Раствор (3 -(3 -(имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5 ил)метилметансульфоната (44) (21,4 мг, 0,05 ммоль), ЭГЕА (13,0 мг, 0,1 ммоль) и морфолина (13,0 мг, 0,15 ммоль) в ДМФА (1 мл) нагревали при 80°С в течение 4 ч. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением Х-(2-метил-5-(5-(морфолинометил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)имидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксамида (Ρ22).
Ή ЯМР (400 МГц, СП2С12) δ 9,60 (д, 1=6, 8 Гц, 1Н), 8,60 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,89 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 7,43 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 3,75 (м, 4Н), 2,67 (м, 4Н), 2,48 (с, 3Н).
МС т/ζ 419,2 (М+1)+.
Примечание: если используется соль морфолина НС1 (0,15 ммоль), то требуется добавить А§ЫО3 (0,15 ммоль) для предупреждения замещения группы ОМк ионами С1. Синтез Ы-(2-метил-5-(5-(1сульфамоилазетидин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамид (Ρ23)
К перемешиваемому раствору трет-бутил 3-(3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-илсульфонилкарбамата (128) (25 мг, 0,0452 ммоль) в СН3СЫ (0,5 мл) добавляли НС1 (4н. раствор в диоксане, 1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Растворитель концентрировали и сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением Ы-(2-метил-5-(5-( 1 -сульфамоилазетидин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)фенил)имидазо [1,2а]пиридин-3-карбоксамида (Ρ23).
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 10,14 (с, 1Н), 9,51-9,48 (м, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,87-7,84 (м, 2Н), 7,66-7,61 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29-7,25 (м, 1Н), 7,13 (с, 2Н), 4,24-4,18 (м, 1Н), 4,16-4,12 (м, 2Н), 4,05-4,01 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н).
МС т/ζ 454,59 (М+1)+.
Синтез (3 -(3 -(3 -(имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5 ил)оксетан-3-ил)карбамата (Ρ26)
К перемешиваемому раствору Х-(5-(5-(3-аминооксетан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (47) (8,0 мг, 0,02 ммоль) и ЭГЕА (5,2 мг, 0,04 ммоль) в безводном дихлорметане (1 мл) при 0°С добавляли метилхлорформиат (2,3 мг, 0,024 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель удаляли и сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением метил (3-(3-(3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)оксетан-3-ил)карбамата (Ρ26).
Ή ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 9,46 (м, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,81 (дд, 1=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,31 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,98 (дт, 1=0,8, 6,8 Гц, 1Н), 5,12 (м, 2Н), 4,91 (м, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
МС т/ζ 449,1 (М+1)+.
- 81 026152
Синтез (3 -(3 -(4-фтор-3 -(имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5 ил)азетидин-1-карбоксилата (Р27)
К перемешиваемому раствору Вос-азетидин-3-карбоновой кислоты (162 мг, 0,8 ммоль) в безводном НМР (4 мл) добавляли СЭ! (131 мг, 0,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли N-(2-фтор-5-(N'-гидроксикарбамимидоил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (50) (125 мг, 0,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем нагревали в микроволновом реакторе при 125°С в течение 15 мин. Сырое вещество очищали обратно-фазовой ВЭЖХ с получением (3 -(3 -(4-фтор-3 -(имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)азетидин-1-карбоксилата (Р27) в виде белого твердого вещества.
МС т/ζ 479,2 (М+1)+.
Синтез Ν-(5-(5-( 1 -(этилсульфонил)азетидин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2-фторфенил)имидазо [1,2а]пиридин-3-карбоксамида (Р28)
трет-Бутил 3 -(3 -(4-фтор-3 -(имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5 ил)азетидин-1-карбоксилат (Р27) (14,4 мг, 0,03 ммоль) растворяли в ТФК (0,5 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. ГФК удаляли в вакууме. Остаток растворяли в безводном дихлорметане (1 мл) и добавляли ЭША (13,0 мг, 0,10 ммоль) и этансульфонилхлорид (5,8 мг, 0,045 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Растворитель удаляли и сырое вещество очищали препаративной ВЭЖХ с N-(5-(5-(1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)-1,2,4оксадиазол-3 -ил)-2-фторфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида (Р28).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 9,50 (д, 1=2 Гц, 1Н), 9,09 (дд, 1=2, Гц, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,87 (м, 1Н), 7,79 (м, 1Н), 7,71 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,41 (м, 1Н), 7,22 (дд, 1=8,8, 10,4 Гц, 1Н), 7,02 (дт, 1=0,8, 6,8 Гц, 1Н), 4,34 (м, 4Н), 4,07 (м, 1Н), 3,00 (кв., 1=7,6 Гц, 2Н), 1,35 (т, 1=7,6 Гц, 3Н).
МС т/ζ 471,1 (М+1)+.
Синтез метил 3 -(3 -(4-метил-3 -(6-трифторметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-1,2,4оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата (Р52)
К перемешиваемой суспензии 6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (24а) (50 мг, 0,217 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли по каплям оксалилхлорид (19 мкл, 0,228 ммоль). Затем добавляли каплю ДМФА и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворитель концентрировали и сырое твердое вещество добавляли порциями к перемешиваемому раствору метил 3-(3-(3-амино-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол5-ил)азетидин-1-карбоксилата (31) (47 мг, 0,163 ммоль) в безводном пиридине (1 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 10 мин и гасили водой. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением метил 3-(3-(4-метил-3-(6трифторметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата (Р52).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ 10,27 (с, 1Н), 9,90-9,85 (м, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,08 (д, 1=1,6 Гц, 1Н),
8,02-7,99 (м, 1Н), 7,86 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,79 (дд, 1=2,0, 9,2 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,37-4,19 (м, 5Н), 3,59 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н).
МС т/ζ 501,43 (М+1)+.
- 82 026152
Синтез метил (3 -(3 -(4-метил-3 -(7-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (Р56)
Метил 3 -(3 -(3 -(7 -бромимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5 ил)азетидин-1-карбоксилат (42) (40 мг, 0,078 ммоль), 1-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан2-ил)-1Н-пиразола (19,6 мг, 0,094 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (9 мг, 0,0078 ммоль) вносили в колбу, снабженную мешалкой. Из колбы откачивали воздух и обратно заполняли азотом несколько раз. Через шприц добавляли ДМФА (1 мл) и 1,8 М раствор К2СО3 (0,094 ммоль). Колбу герметично закрывали и нагревали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь фильтровали и сразу же очищали препаративной обратнофазовой ВЭЖХ с получением метил 3-(3-(4-метил-3-(7-(1-метил-1Н-пиразоло-3-ил)имидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксамидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (Р56).
МС т/ζ 513,2 (М+1).
Синтез метил 3 -(3 -(4-метил-3 -(7 -(трифторметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)фенил)1,2,4-оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата (Р57)
К перемешиваемой суспензии 7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (24) (89 мг, 0,387 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли по каплям оксалилхлорид (34 мкл, 0,407 ммоль). Затем добавляли каплю безводного ДМФА и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч. Растворитель концентрировали и сырое твердое вещество добавляли порциями к перемешиваемому раствору метил 3-(3-(3-амино-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)азетидин-1-карбоксилата (31) (19 мг, 0,0645 ммоль) в безводном пиридине (1,5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 20 мин. Сырой продукт отфильтровывали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением метил 3-(3-(4-метил-3-(7(трифторметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1 карбоксилата (Р57).
Ή ЯМР (400 МГц, б6-ДМСО) δ 10,25 (с, 1Н), 9,64-9,61 (м, 1Н), 9,75 (с, 1Н), 8,33-8,30 (м, 1Н), 8,10 (дд, 4=1,6 Гц, 1Н), 7,86 (дд, 1=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=2,0, 7,6 Гц, 1Н), 4,40-4,33 (м, 2Н), 4,31-4,25 (м, 1Н), 4,22-4,18 (м, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н).
МС т/ζ 501,43 (М+1)+.
Синтез метил 3 -(3 -(3 -(6-(3-цианопропил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4-метилфенил)1,2,4-оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата (Р59)
К перемешиваемой суспензии 6-(3-цианопропил)(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (25) (50 мг, 0,218 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли по каплям оксалилхлорид (20 мкл, 0,240 ммоль). Затем добавляли каплю безводного ДМФА и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Растворитель концентрировали и сырое твердое вещество высушивали в вакууме. К смеси хлорангидрида и метил 3-(3-(3-амино-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)азетидин-1-карбоксилата (31) (31 мг, 0,109 ммоль), охлажденной до 0°С, в атмосфере аргона добавляли безводный пиридин (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 20 мин. Растворитель концентрировали. Сырой продукт метил 3-(3-(3-(6-(3цианопропил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1 карбоксилат (Р59) очищали хроматографией на силикагеле.
- 83 026152 'ΐΐ ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 10,13 (с, 1Н), 9,38-9,36 (м, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,86-7,82 (м, 2Н), 7,63-7,60 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,39-4,34 (м, 2Н), 4,31-4,24 (м, 1Н), 4,21-4,18 (м, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 2,81-2,77 (м, 2Н), 2,60-2,52 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 1,97-1,90 (м, 2Н).
МС т/ζ 500,52 (М+1)+.
Синтез метил 3 -(3 -(4-метил-3 -(7 -метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)фенил)-1,2,4оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата (Р61)
К перемешиваемой суспензии 7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (24ί) (100 мг, 0,568 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли по каплям оксалилхлорид (53 мкл, 0,624 ммоль). Затем добавляли каплю безводного Ν,Ν-диметилформамида и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Растворитель концентрировали. Перемешиваемую смесь хлорангидрида и метил 3-(3-(3-амино-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1карбоксилата (31) (82 мг, 0,283 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель концентрировали и сырой продукт метил 3-(3-(4-метил-3-(7метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1 -карбоксилата (Р61).
'Н ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 9,97 (с, 1Н), 9,33 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=1,6 Гц, 1Н),
7,83 (дд, 1=1,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 1=1,6, 7,2 Гц, 1Н), 4,39-4,33 (м, 2Н), 4,31-4,24 (м, 1Н), 4,22-4,16 (м, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н).
МС т/ζ 447,17 (М+1)+.
Синтез метил 3 -(3 -(4-метил-3 -(6-метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)фенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (Р62)
К перемешиваемой суспензии 6-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (24_|) (35 мг, 0,196 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли по каплям оксалилхлорид (17 мкл, 0,206 ммоль). Затем добавляли каплю безводного Ν,Ν-диметилформамида и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Растворитель концентрировали. Перемешиваемую смесь хлорангидрида и метил 3-(3-(3-амино-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1карбоксилата (31) (28 мг, 0,098 ммоль) в безводном пиридине (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель концентрировали и сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле с получением метил 3-(3-(4-метил-3-(6-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)фенил)1,2,4-оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата (Р62).
'II ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 10,15 (с, 1Н), 9,36 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,11 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,81 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,57 (дд, 1=1,2, 9,2 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,39-4,34 (м, 2Н), 4,31-4,24 (м, 1Н), 4,22-4,17 (м, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 2,37 (с, 3Н).
МС т/ζ 447,17 (М+1)+.
Синтез метил 3 -(3 -(3 -(6-(2-цианоэтил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4-метилфенил)1,2,4-оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата (Р64)
К перемешиваемой суспензии 6-(2-цианоэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (75) (50 мг, 0,232 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли по каплям оксалилхлорид (22 мкл, 0,256 ммоль). Затем добавляли каплю безводного Ν,Ν-диметилформамида и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Растворитель концентрировали и сырое твердое
- 84 026152 вещество высушивали в вакууме. К хлорангидриду добавляли метил 3-(3-(3-амино-4-метилфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилат (31) (33 мг, 0,116 ммоль) и безводный пиридин (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 20 мин. Сырой продукт очищали обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением метил 3-(3-(3-(6-(2цианоэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1карбоксилата (Р64).
'II ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 10,08 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1=2,0, 5,6 Гц, 1Н), 7,82 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=1,6, 9,2 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,38-4,33 (м, 2Н), 4,31-4,24 (м, 1Н), 4,21-4,18 (м, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 3,01 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,91 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,38 (с, 3Н).
МС т/ζ 486,18 (М+1)+.
Синтез метил 3 -(3 -(4-метил-3 -(6-(3 -оксобутил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)фенил)1,2,4-оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата (Р65)
К перемешиваемой суспензии 6-(3-оксобутил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (78) (50 мг, 0,215 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли по каплям оксалилхлорид (20 мкл, 0,237 ммоль). Затем добавляли каплю безводного Ν,Ν-диметилформамида и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Растворитель концентрировали и сырое твердое вещество высушивали в вакууме. Затем к хлорангидриду добавляли метил 3-(3-(3-амино-4-метилфенил)1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилат (31) (27 мг, 0,0796 ммоль) и безводный пиридин (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 20 мин. Сырой продукт очищали обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением метил 3-(3-(4-метил-3-(6(3 -оксобутил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1карбоксилата (Р65).
'II ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 10,02 (с, 1Н), 9,31 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 7,73 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=1,6, 9,2 Гц, 1Н), 4,39-4,34 (м, 2Н), 4,31-4,25 (м, 1Н), 4,22-4,18 (м, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 2,85 (с, 4Н), 2,37 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н).
МС т/ζ 503,2 (М+1)+.
Синтез метил 3 -(3 -(4-метил-3 -(6-(2-морфолиноэтил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (Р66)
К перемешиваемой суспензии 6-(2-морфолиноэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (241) (50 мг, 0,182 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли по каплям оксалилхлорид (17 мкл, 0,200 ммоль). Затем добавляли каплю безводного Ν,Ν-диметилформамида и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Растворитель концентрировали. Перемешиваемую смесь хлорангидрида и метил 3-(3-(3-амино-4-метилфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (31) (26 мг, 0,0908 ммоль) в безводном пиридине (1,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Сырой продукт очищали обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением метил 3-(3-(4-метил-3-(6-(2-морфолиноэтил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (Р66).
'II ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 10,07 (с, 1Н), 9,46 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,12 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,867,83 (м, 2Н), 7,52-7,49 (м, 2Н), 4,39-4,36 (м, 2Н), 4,31-4,26 (м, 1Н), 4,21-4,17 (м, 2Н), 4,03-4,00 (м, 2Н), 3,69-3,63 (м, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 3,54-3,44 (м, 4М), 3,14-3,10 (м, 4Н), 2,38 (с, 3Н).
МС т/ζ 546,24 (М+1)+.
- 85 026152
Синтез метил 3 -(3 -(3 -(6-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4метилфенил)-1,2, 4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (Ρ67)
К перемешиваемому раствору метил 3-(3-(4-метил-3-(6-(3-оксобутил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (Ρ65) (10 мг, 0,0199 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл) при -78°С в атмосфере аргона добавляли бромид метилмагния (27 мкл, 0,080 ммоль). Реакционную смесь перемешивали до комнатной температуры и гасили 1н. раствором Η0. Сырой продукт очищали обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением метил 3-(3-(3-(6-(3-гидрокси-3метилбутил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1 карбоксилата (Ρ67).
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 10,10 (с, 1Н), 9,34 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,10 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 1=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,56-7,54 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,39-4,34 (м, 2Н), 4,31-4,25 (м, 1Н), 4,22-4,17 (м, 2Н), 3,59 (с, 3Η), 2,76-2,72 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Η), 1,71-1,67 (м, 2Н), 1,15 (с, 6Н).
МС т/ζ 519,23 (М+1)+.
Синтез (метил 3 -(3 -(3 -(7 -(1Н-пиразол-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4-метилфенил)1,2,4-оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата (Ρ68)
К перемешиваемому раствору 7-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (63) (31,7 мг, 0,14 ммоль) и метил (3-(3-амино-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)метилкарбамата (31) (52 мг, 0,18 ммоль) в этилацетате (0,1 мл) добавляли пропилфосфоновый ангидрид (50 мас.% в этилацетате, 0,41 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч. Полученную смесь разводили этилацетатом и промывали 1н. раствором Ыа2СО3. После водной обработки остаток очищали обратнофазовой препаративной ВЭЖХ с получением метил 3-(3-(3-(7-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин3 -карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1 -карбоксилата (Ρ68).
МС т/ζ 499,1 (М+1)+.
Синтез метил 3 -(3 -(4-метил-3 -(7-(3 -оксобутил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)фенил)1,2,4-оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата (Ρ73)
К перемешиваемой суспензии 7-(3-оксобутил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (86) (40 мг, 0,172 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) при 0°С в атмосфере аргона добавляли по каплям оксалилхлорид (16 мкл, 0,189 ммоль). Затем добавляли каплю безводного Ν,Ν-диметилформамида и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Растворитель концентрировали и сырое твердое вещество высушивали в вакууме. К хлорангидриду добавляли метил 3-(3-(3-амино-4-метилфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилат (31) (25 мг, 0,086 ммоль) и безводный пиридин (1 мл). Реакционную смесь перемешивали до комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 20 мин. Сырой продукт очищали обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением метил 3-(3-(4-метил-3-(7-(3оксобутил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1 карбоксилата (Ρ73).
Ή ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 10,24 (с, 1Н), 9,44-9,41 (м, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=1,6 Гц, 1Н),
7,85 (дд, 1=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,51 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 4,39-4,35 (м, 2Н), 4,314,24 (м, 1Н), 4,21-4,17 (м, 2Н), 3,59 (с, 3Η), 2,98-2,91 (м, 4Н), 2,37 (с, 3Η).
- 86 026152
МС т/ζ 503,2 (М+1)+.
Синтез метил 3-(3-(3-(7-(3 -гидрокси-3 -метилбутил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамидо)-4 метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1 -карбоксилата (Р74)
К перемешиваемому раствору метил 3-(3-(4-метил-3-(7-(3-оксобутил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (Р194) (10 мг, 0,0199 ммоль) в безводном ТГФ (1 мл) при -78°С в атмосфере аргона добавляли бромид метилмагния (27 мкл, 0,080 ммоль). Реакционную смесь перемешивали до комнатной температуры и гасили при 0°С 1н. раствором НС1. Сырой продукт очищали обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением метил 3-(3-(3-(7-(3гидрокси-3-метилбутил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)азетидин-1-карбоксилата (Р74).
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 10,11 (с, 1Н), 9,41-9,38 (м, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,84 (дд, >1,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,50 (д, >8,0 Гц, 1Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 4,39-4,35 (м, 2Н), 4,31-4,24 (м, 1Н), 4,22-4,18 (м, 2Н), 3,59 (с, 3Н), 2,82-2,77 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 1,74-1,69 (м, 2Н), 1,17 (с, 6Н).
МС т/ζ 519,23 (М+1)+.
Синтез И-(2-метил-5-(3 -морфолино-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамида (Р75)
Перемешиваемую суспензию 3-(имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-метилбензойной кислоты (4) (41 мг, 0,138 ммоль) в безводном ИМР (1 мл) нагревали в микроволновом реакторе при 105°С в течение 2 мин для растворения всего твердого вещества. Затем добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (22 мг, 0,138 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли №-гидроксиморфолин-4-карбоксимидамид (20 мг, 0,138 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 130°С в течение 15 мин. Сырой продукт очищали обратно-фазовой препаративной ВЭЖХ с получением И-(2-метил5-(3-морфолино-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида (Р75).
Ή ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО) δ 10,18 (с, 1Н), 9,52-9,48 (м, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,11 (д, >2,0 Гц, 1Н), 7,88-7,83 (м, 2Н), 7,68-7,63 (м, 1Н), 7,54 (д, >8,0 Гц, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 3,72-3,69 (м, 4Н), 3,41-3,38 (м, 4Н), 2,39 (с, 3Н).
МС т/ζ 405,16 (М+1)+.
Синтез метил 3-(3-(4-метил-3-(5,6,7,8-(П4)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)фенил)-1,2,4оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата (Р7 6)
перемешиваемой суспензии 11,5 ммоль) и ДМФА (0,1 мл).
Оксалилхлорид (6 мл, 69 ммоль) добавляли по каплям к 5,6,7,8-дейтероимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (24п) (1,91 г,
Смесь перемешивали в течение ночи и выпаривали летучие вещества. К твердому хлорангидриду добавляли метил 3-(3-(3-амино-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилат (31) (3,23 г, 11,2 ммоль) в сухом пиридине (50 мл) при 0°С. После добавления смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч перед нагреванием (50°С) в течение 5 ч. Растворитель выпаривали и остаток перемешивали в насыщенном растворе ИН4С1 и Е(ОАс. Образовывался осадок и его отфильтровывали, и промывали водой и ЕЮАс с получением метил 3-(3-(4-метил-3-(5,6,7,8(И4)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата (Р76)
- 87 026152 в виде серого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, Б4-МеОН) 8,70 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,96 (дд, 1=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,48-4,44 (м, 2Н), 4,32-4,29 (м, 2Н), 4,24-4,19 (м, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н).
МС т/ζ 438,1 (М+1)+.
Синтез Ы-(5-(5-(азетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида (Р77)
К перемешиваемой суспензии имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (1) (71 мг, 0,39 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) добавляли по каплям оксалилхлорид (173 мкл, 1,98 ммоль). Затем добавляли каплю безводного Ы,Ы-диметилформамида, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель концентрировали. Перемешиваемую смесь хлорангидрида и 5-(азетидин-1-ил)-3-(4-метил-3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиазола (109) (85 мг, 0,29 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя 10% МеОН в дихлорметане, с получением Ы-(5-(5-(азетидин1 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2-метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида (Р77).
Ή ЯМР (400 МГц, Б-СО-СЕ) δ 10,10 (с, 1Н), 9,51-9,48 (м, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,86-7,83 (м, 1Н), 7,71 (дд, 1=1,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,64-7,60 (м, 1Н), 7,43 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 4,26-4,22 (м, 4Н), 2,48-2,40 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н).
МС т/ζ 374,15 (М+1)+.
Синтез метил 3 -(3-(5-(имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-2,4-диметилфенил)-1,2,4оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата (Р7 9)
К перемешиваемому раствору Вос-азетидин-3-карбоновой кислоты (20 мг, 0,1 ммоль) в безводном ЫМР (1 мл) добавляли СЭ! (16,3 мг, 0,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Затем добавляли Ы-(5-(Ы'-гидроксикарбамимидоил)-2,4-диметилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамид (50с) (15 мг, 0,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 125°С в течение 15 мин. Реакционную смесь добавляли по каплям к воде (20 мл) и экстрагировали ЕЮАс. Органические слои объединяли, высушивали над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали с получением остатка, который растворяли в 0,5 мл ТФК и перемешивали в течение 10 мин. Затем ТФК удаляли в вакууме и остаток растворяли в ЭСМ (1 мл) с последующим добавлением ТЕА (15 мг, 0,15 ммоль) и метилхлорформиата (6 мг, 0,06 ммоль). Растворитель удаляли и остаток очищали ВЭЖХ с получением метил 3-(3-(5-(имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамидо)-2,4-диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (Р79).
МС т/ζ 447,1 (М+1)+.
Синтез метил 3 -(3 -(4-метил-3 -(7-метил-Б3-имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)фенил)-1,2,4оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата (Р80)
К перемешиваемой суспензии 7-метил-Б3-имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (95) (71 мг,
0,39 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) добавляли по каплям оксалилхлорид (173 мкл, 1,98 ммоль).
Затем добавляли каплю безводного Ы,Ы-диметилформамида и реакционную смесь перемешивали при
- 88 026152 комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель концентрировали. Перемешиваемую смесь хлорангидрида и метил 3-(3-(3-амино-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (31) (85 мг, 0,29 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Сырой продукт очищали на силикагеле, используя 10% ΜеОΗ в дихлорметане, с получением метил 3 -(3 -(4-метил-3 -(7 -метил-й3-имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)азетидин-1-карбоксилата (Ρ80).
¥ ЯМР (400 МГц, СП2С'Ь) δ 9,71 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 9,15 (с, 1Н), 9,04 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,95 (дд, 1=1,2, 8,2 Гц, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 7,46 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,48 (д, 1=9,2 Гц, 1Н), 4,46 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,39 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,37 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н).
МС т/ζ 450,1 (М+1)+.
Синтез N-(5-(5-(азетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида (Р77)
К перемешиваемой суспензии имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоновой кислоты (1) (71 мг, 0,39 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) добавляли по каплям оксалилхлорид (173 мкл, 1,98 ммоль). Затем добавляли каплю безводного Ν,Ν-диметилформамида и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель концентрировали. Перемешиваемую смесь хлорангидрида и 5-(азетидин-1-ил)-3-(4-метил-3-нитрофенил)-1,2,4-оксадиаза (109) (85 мг, 0,29 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя 10% ΜеОΗ в дихлорметане, с получением N-(5-(5-(азетидин-1ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)-2-метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида (Р77).
¥ ЯМР (400 МГц, СП2С'Ь) δ 10,10 (с, 1Н), 9,51-9,48 (м, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 7,94 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,867,83 (м, 1Н), 7,71 (дд, 1=1,6, 7,6 Гц, 1Н), 7,64-7,60 (м, 1Н), 7,43 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 4,264,22 (м, 4Н), 2,48-2,40 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н).
МС т/ζ 374,15 (М+1)+.
Синтез метил 3 -(3 -(3 -(6-((2,2-дифторэтокси)метил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1 -карбоксилата (Ρ95)
Метил 3 -(3 -(4-метил-3 -(6-(((метилсульфонил)окси)метил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилат (133) (15,0 мг, 0,028 ммоль) и ЫСОз (8,3 мг, 0,06 ммоль) в 2,2-дифторэтаноле (0,5 мл) нагревали при 120°С в течение 5 мин. Реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением метил 3-(3-(3-(6-((2,2- дифторэтокси)метил)имидазо[1,2а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (Ρ95).
МС т/ζ 527,1 (М+1)+.
Синтез метил 3 -(3 -(3 -(7-дейтероимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата (Ρ97)
Способ А.
Смесь метил 3 -(3 -(3-(7-бромимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил)азетидин-1-карбоксилата (42д) (0,185 мг, 0,36 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) дегазировали пропусканием аргона в течение нескольких минут. Затем добавляли в следующей последовательности ΡφΌΑ^2 (7,9 мг, 0,036 ммоль), ΡΡ1ι3 (38,0 мг, 0,144 ммоль), ΤΜΕΌΑ (83,4 мг, 0,72 ммоль) и в конце №ιΒΌ.·| (60,6 мг, 1,44 ммоль). Смесь нагревали при 65°С в атмосфере аргона в течение 2 ч. Остаток собирали насыщенным раствором соли и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу отделяли, высу- 89 026152 шивали над №28О4, растворитель выпаривали и остаток очищали флэш-хроматографией с получением метил 3 -(3 -(3 -(7-дейтероимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил)азетидин-1-карбоксилата (Р97).
Ή ЯМР (400 МГц, СО4ОО) δ 9,53 (дд, 1=0,8, 7,2 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,49 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=0,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,47 (м, 2Н), 4,33 (м, 2Н), 4,24 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н).
МС т/ζ 434,1 (М+1)+.
Способ В.
Метил 3 -(3 -(3 -(7 -бромимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5 ил)азетидин-1-карбоксилат (42д) (0,20 г, 0,39 ммоль) обрабатывали МеОО (1 мл), перемешивали в течение 10 мин и концентрировали. Затем остаток добавляли к МеОО (5 мл) и затем добавляли 5% Ра на оксиде алюминия (150 мг). Реакционную смесь продували газообразным О2 из баллона и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После окончания реакции смесь фильтровали через слой целита и фильтрат концентрировали с получением сырого вещества, которое очищали флэш-хроматографией с получением метил 3-(3-(3-(7-дейтероимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамидо)-4-метилфенил)-1,2,4оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата (Р97).
Ή ЯМР (400 МГц, СО4ОО) δ 9,53 (дд, 1=0,8, 7,2 Гц, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,49 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=0,8, 7,2 Гц, 1Н), 4,47 (м, 2Н), 4,33 (м, 2Н), 4,24 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 2,43 (с, 3Н).
МС т/ζ 434,1 (М+1)+.
Репрезентативные соединения формул (I) и (II) со значениями Κ.'50 от 1 до 100 нМ, полученные с использованием способов, описанных выше, приведены в табл. 1.
Таблица 1
Номер соединения Структура Физические данные с-кз-Ъ (Мо7е) мкМ
*н ям р (400 мгц, а6-
ДМСО) δ 10,13 {с,
1Н), 9,50-9,48 (м,
1Н) , 8 , бб [с, 1Н),
8,10 (д, 3=1,6 Гц,
1Н) , 7,86-7,82 {м.
2Н) , 7,65-7,61 (м,
Р1 Λ '“ΝΗ 0,049
-ь Ο-Ν 1Н) , Гц, 7,53 (Д, 0=8,4 1Н), 7,28-7,25
(м. 1Н) , 4,06-4,02
(м. 4Н), 2,44-2,36
(м, 2Н) , 2,39 (,
ЗН) .
М3 т/ ζ 374,1 (М+1) *.
ГН ЯМ р (400 мгц, а6-
ДМСО) δ 10,15 (с.
1Н> , 9,51-9,48 (м,
ΙΗ) , 8,68 (с, 1Н),
8,13 (д, σ=ι,6 Гц,
Ύ·\
с О 1Н) , 7,87-7,85 (м,
Р2 ΝΗ Ρ 2Н) , 7,67-7,63 (м, 0,013
6- 1Н), 7,55 (д, ,0
Ο-Ν
Гц, 1Н) , 7,30-7,27
(м. 1Н), 4,57-4,50
{м. 4Н), 2,40 (с.
ЗН) .
ΜΞ га/ ζ 410,1 (М+1)*.
РЗ о -ΝΗ Ή /χ’θ’ Ο-Ν 0,09
- 90 026152
хн ямр (400 мгц/ а6-
ДМСО) δ 10,16 (с,
1Н) , 9,51-9,49 (м,
1Н) , 8,68 (с, 1Н),
8,12 (д, 0=1,2 Гц,
1Н) , 7,87-7,85 (м,
Р4 -ΝΗ б-л-О'* 0-Ν 2Н) , 1Н) , Гц, 7,67-7, 64 (м, 7,55 (д, σ=5,2 1Н), 7,30-7,28 0,035
(м, 1Н) , 3,60-3,58
(ы, 4Н), 2,39 (с,
ЗН) , 2,12-2,06 (м.
4Н) .
М3 т/ ζ 438,16 (М+1)*.
*Н ЯМР (400 МГц, ае-
ДМСО) δ 10,19 (с,
1Н) , 9,52-9,51 (м,
1Н) , 8,71 (с, 1Н),
8,11 (д, σ=1,2 Гц,
1Н) , 7,90-7,88 (м,
ιη) , 7,85 (дд,
Р5 'τ®Ν Ν-/ сГ Э=1,2 7,717,55 , 5,2 Гц, 1Н) , 7,68 (м, 1Н) , (д, Д=5,2 Гц, 0,034
Ь-Ν 1Н) , 7,33-7,31 (м,
1Н) , 4,96-4,85 (м,
1Н), 3,61-3,57 (м,
2Н) , 3,45-3,41 (м,
2Н) , 2,39 (с, ЗН),
2,02- 1,93 (м, 2Н) ,
1,81- 1,74 (м, 2Н).
М3 т/ζ 420,17 (М+1)*.
- 91 026152
Рб ХХ> Ν-0 ΣΗ ЯМР (400 МГц, аб- 0,026
ДМСО) 1Н) , 8,64 (д, 7,80 1Н) , 1=1, 6 7, 577,45 1Н) , 2Н) , 2Н) , 2,35 М3 т/ δ 10,11 (с, 9,34 (с, 1Н), (с, 1Н), 7,97 1=1,6 Гц, 1Н) , (д, 1=9,2 Гц, 7,72 (дд, , 8,0 Гц, 1Н), 7,54 (ω, 1Н), (д, 1=8,0 Гц, 4,54-4,51 (м, 4,33-4,30 (м, 2,40 (с, ЗН), (с, ЗН). Ζ 472,15 (М+1)*.
Р7 1 Хм Л М3 т/ζ 390,1 (М+1) \ 0, 078
‘Н ЯМР (400 МГц, т-
МеОН) δ 9,73-9,76
(Дг 1=7,2 Гц, 1Н),
8,78 (с, 1Н) , 8,15-
8,13 (м, 1Н) , 8/06-
8,00 (м, 2Н), 7,95-
Р8 °ΎΚχ О/гОч -0 7, 91 7,48 (ДД, (м, 1Н), 7,58- (м, 2Н), 4,72 1=12,4, 2,8, о. 042
Гц, 1Н) , 4,14-4,09
{м, 1Н), 3,63-3,57
(м, 1Н), 2,35 (с,
ЗН), 2,06-1,86 (м,
4Н) , 1,72-1,55 (м,
2Н) .
М3 т/ ζ 404,1 ((М+1)+.
- 92 026152
2Η ЯМР (400 МГц, а4-
МеОН) δ 9,77 (Д,
σ=7,2 Гц, ΙΗ), 8,78
(с, ΙΗ), 8,14-8,13
(м, ΙΗ), 8,04-8,03
(μ, 2Η), 7,95-7,93
(Μ, ΙΗ), 7,57 (ддд,
Π σ=6,8, 6,8 , 1,2 Гц,
РЭ Τ Η Ν*( Ν ’λο ΙΗ), 7,50 ΙΗ), 5,71 (д, σ-8,0, (Д, 0-4,4 0» 035
Гц, ΙΗ) , 4,15-4,12
(μ, ΙΗ) , 3,75 (с,
3Η), 3,75 -3,06 (μ,
ΙΗ), 2,43 (с, 3Η),
2,04-1,94 (μ, 2Η),
1,80-1,71 (μ, 2Η),
1,61-1,40 μ, 4Η).
Μ5 т/ζ 461 1 (Μ+1)+.
ΧΗ ЯМР (400 МГц, а4-
МеОН) δ 9,73 (Д,
0-7,2 Гц, ΙΗ), 8,74
(с, ΙΗ), 8, 17 (μ,
ΙΗ), 7,98 -7,95 (Μ,
по 3Η), 7,52 2Η), 5, -7,50 (μ, 06 (ДД, 0, 023
ρ σ=8,4, 2,8 гц, ιη),
4,07-4,00 (μ, ΙΗ) ,
3,91-3,81 (Μ, ΙΗ),
2,44 (с, 3Η), 2,40-
2,21 (Μ, 4Η).
Μ5 τη/ζ 4 40, 1 (Μ+1)+.
Р11 С#%, Ί'1 ЯМР (4 00 МГц, а,- МеОН) δ 9,73 (д, Ί=7,2 Гц, ΙΗ), 8,74 ο, 023
(с, ΙΗ), 8, 17 (μ,
- 93 026152
ΙΗ), 7,9Э-7,95 (м, ЗН), 7,52-7,50 (м, 2Η) , 5,06 (дд, 1=8,4, 2,8 Гц, ΙΗ) , 4,07-4,00 (м, ΙΗ) , 3,91-3,81 (μ, ΙΗ) , 2,44 (с, 3Η), 2,40- 2,21 (Μ, 4Η). М3 т/ζ 440,1 (Μ+1)+.
Р12 0? ч Η ЯМР (400 МГц, а,- МеОН) δ 9,73 (д, 1=7,2 Гц, ΙΗ), 8,74 (с, ΙΗ), 8,17 (м, ΙΗ), 7,98-7, 95 (м, ЗН) , 7,52-7,50 (м, 2Η), 5,06 (дд, 1=8,4, 2,8 Гц, ΙΗ), 4,07-4,00 (м, ΙΗ), 3,91-3,81 (μ, ΙΗ), 2,44 (с, 3Η), 2,40- 2,21 (μ, 4Η). ΜΞ ш/ζ 440,1 (Μ+1)+. 0,032
Р13 οΓ ‘η ямр (4 00 мгц, а6- ДМСО) δ 10,17 (с, ΙΗ) , 9,51 (д, 1=6,8 Гц, ΙΗ) , 8,70 (с, ΙΗ), 8,10 (Д, 1=2,0 Гц, ΙΗ), 7,86 (дт, 1=12, 2,0 Гц, 2Η) , 7,68 (τ, 1=8,0, ΙΗ) , 7,51 (д, 1=8 Гц, ΙΗ), 7,31 (тд, 1=6,8, 0,8 Гц, ΙΗ), 4,06-4, 38 (μ, 5Η) 2,37 (с, 3Η), 1,40 0, 623
- 94 026152
(с, 9Н) . МБ т/ζ 476,2 (М+1)+.
714 (А 'н ЯМР (4 00 МГц, ф- ДМСО) δ 10,17 (с, 1Н), 9,52-9,50 (м, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,10 (д, 0=1,6 Гц, 1Н), 7,88-7,85 (м, 2Н) , 7,68-7,64 (м, 1Н), 7,52 (д, 0=8,0 Гц, 1Н), 7,31-7,27 (м, 1Н), 4,36-4,30 (м, ЗН) , 4,22-4,19 (м, 2Н) , 3,11 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН). М3 т/ζ 453, 4 (М+1) \ 0,042
Р15 оф'ф ' + ямр (400 мгц, а6- ДМСО) δ 10,18 (с, 1Н), 9,52 (д, 0=7,2 Гц, 1Н) , 8,71 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,82-7,91 См, 2Н) , 7,69 (Т, 0=8,0 Гц, 1Н), 7,51 (д, 0=8,4 Гц, 1Н) , 7,31 (тд, 0=7,2, 0,8 Гц, 1Н), 4,15-4,44 (м, 5Н) 3,59 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН) . М3 ш/ζ 433,3 (М+1)+. 0,02
- 95 026152
Р1б 'н ЯМР (400 МГц, <36- ДМСО) δ !Н ЯМР (400 0,035
МГц, (с, σ=7, о 1Н), 7,81- 7,56 (Дг 7,19 (д, 4,14 3, 07 Сс, 0=7, 5 0, 92 2Н) . М3 ш/ 06-ДМСО) δ 10,07 1Н), 9,43 (д, , ХН) , 8,59 (с, 8,03 (с, 1Н), 7,71 (м, 2Н), (с, 1Н), 7,45 1=8,1 Гц, 1Н), (с, ХН), 4,24 1=3,2 Гц, ЗН), (с, 2Н>, 3,20- (м, ЗН), 2,31 ЗН), 1,66 (дд, Гц, 15,2, 2Н), (д, 1=7,5 Гц, ζ 481,5 (М+1)*.
‘н ямр (400 мгц, а6-
ДМСО) δ 10,1.2 (с,
ιη) , 9,49 (д, 1=6,9
Гц, 1Н), 8,06 (с.
1Н), 7,82 (д, 1=7,8
Гц, 2Н), 7,63-7,57
(м, 1Н) , 7,50 (д.
Р17 N 1=8,1 (с, 2Н) , Гц, 1Н), 7,25 1Н), 3,82 (с, 3,31 (т, 0=7,1 0, 027
Гц, 2Н) , 2,98 (д.
1=7,1 Гц, 2Н), 2,37
(с, ЗН), 2,01-2,11
(м, 1Н) , 1,62 (с,
2Н) , 1,41-1,25 ΪΜ,
2Н) .
М3 ш/ ζ 418,4 (М+1)*.
- 96 026152
Г13 ‘Н ЯМР (400 МГц , аб- (С, σ=6,9 (с, 1Н) , 2Н) , 7, 50 1Н) , 4,30 1Н) , 0,064
ДМСО) δ 1Н), 9,51 Гц, 1Н) , 1Н), 8,07 7,96-7,75 7,66 (о, (д, 6-8,1 7,29 (с, (Д, 6-5,1 10, 15 (Д, 8,68 (е, (м, 1Н) , Гц, 1Н), Гц,
3,83-3,73 (м, 1Н),
3,72-3,51 (м, 1Н),
3,09-3,28 (м, 2Н) ,
2,37 (с, ЗН) , 2,02-
2,14 (м. 1Н) , 1,81-
1,91 (м. 2Н) , 1,61-
1,78 (м, 2Н).
М3 т/ζ 404 ,4 (М+1)*.
*Н ЯМР (400 МГц , а6-
ДМСО) δ 10, 05 (с,
1Н) , 9,47-9,45 (м.
1Н) , 8,59 (с, 1Н) ,
8,10-8,09 (д, 6=1,6
Гц, 1Н), 7,76 -7,91
Р19 (м, 2Н), (м, 2Н), 7,55 7,20 -7,49 -7, 16 0,033
ν> (м, 1Н), 4,35 -4,28
(м, ЗН), 4,25 -4,20
(м, 2Н), 3, 22 (КВ . ,
6=7,2 Гц, 2Н) , 2,37
(с, ЗН), 1,25 (т,
σ=7,2 Гц, ЗН) .
М3 οη/ζ 467 ,5 (М+1)*.
- 97 026152
Р20 О Ν·—' Υ Ο^ΝΗ Си Ч ЯМР (400 МГц, ά6- 0,095
ДМСО) δ ΙΗ), 9,46 ГЦ, ΙΗ), ΙΗ), 8,09 7,82 (Д, 2Η), 7,58 7,51 (д, ΙΗ), 7,22 3,91-4,01 3,53-3,65 3,47 (с, 3,20 (Μ, (Д, σ=7,4 2,37 (с, (с, 2Η), М3 т/ζ 446 10,06 (с, (д, 1=7,0 8,63 (с, (с, 1Н), 1=8,7 Гц, (с, 1Н), 1=8,1 Гц, (с, 1Н), (м, 2Н), (и, 5Н), ЗН), 3,32- 2Н) , 3,12 Гц, 4Н) , ЗН), 2,21 5 (М+1)*.
'Η ЯМР (400 МГц,
СОС13) δ 9,47 (д,
1=7,2 Гц, 1Н), 8,51
(Д, 1=1,2 Гц, 1Н),
8,13 (с, 1Н), 7,81
(дд, 1=1,2 , 7,6 Гц,
Г21 ΙΗ), 7,68 Гц, ΙΗ), (Д, 1=9,2 7,54 (с, 0,044
>г ΙΗ), 7,38 {м, 1Н),
7,32 (Д, 1=8,0 Гц,
ΙΗ), 6,99 (τ, 1=7,2
ГЦ, ΙΗ), 4,10 (с,
2Η), 3,82 (τ, 0=12,0
Гц, 4Η).
М3 т/ζ 425 ι (м-ыг.
Р22 /=\ СО-уэ М3 т/ζ 419 2 (М+1)*. 0,073
- 98 026152
Г25
ДМСО) 1Н) , 1Н) , 8,11 1Н) , 2Н) , 1Н), Гц, (м, 2Н) , 1Н) , 2Н) ,
> (400 МГц, <ν
δ 10,14 ΐ С,
9, 51-9,48 (м,
8,67 (с. 1Н) ,
(Д, 1=1,6 Гц,
7,87-7,84 (м,
7,66-7,61 (м,
7,52 (д, 1-8,0
1Н) , 7,29-7,25
1Н), 7,13 (с,
4,24-4,18 (м,
4,16-4,12 (м,
4,05-4,01 (м,
2Н), 2,37 (с, ЗН).
М5 т/ζ 454,5 (М+1)*, ТН ЯМР (400 МГц, бЦ
ДМСО) δ 10,15 (с,
1Н) ,
Гц,
1Н) ,
7, 86 2Н) ,
7, 52 1Н) ,
5, 50 (с, (м,
ЗН) ,
М5 т/ζ 475,5 (М+1)'
9,51 (д, 1=6,9
1Н) , 8,68 (с,
8, 10 (с, 1Н) ,
(д, л=э, о Гц,
7, 65 (с. 1Н) ,
(Д, σ=δ, ι Гц,
7, 28 (с, 1Н) ,
(с, 1К) , 4,02
4Н) , 2,76- 2, 64
1Н) , 2,37 (с,
1,22 (с, эн)
ЯМР (400 МГц, а6-
ДМСО) δ 10,12 (с,
1Н) , 9, 51-9,49 !ι<
1Н) , 8,66 (с, 1Н),
8,12 (д, 1=1,6 Гц,
1Н) , 7,86-7,83 (м,
0,088
0,08
- 99 026152
2Η) , 7.64-7,60 (Μ, ΙΗ), 7,52 (д, σ=8,4 Гц, ΙΗ), 7,28-7,24 (Μ, ΙΗ), 5,74 (τ, 0=8,0 Гц, ΙΗ), 4,13 (кв. , σ=8,8 Гц, 2Η) , 3,87 (кв., σ=7,2 Гц, 2Η), 3,17 (с, ЗН), 2,38 (с, ЗН). М3 ιπ/ζ 453,5 (М+1) +.
Р26 н ο / ~Н ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 9,46 <м, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н) , 7,81 (дд, 1=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,69 (д, 0=7,2 Гц, 1Н) , 7,56 (с, 1Н), 7,38 (м, 1Н), 7,31 (д, 1=8,0 Гц, 1Н) , 6,98 (дт, 0=0,8, 6,8 Гц, 1Н), 5,12 (м, 2Н) , 4,91 (Μ, 2Н) , 3,66 (с, ЗН) , 2,36 (с, ЗН) . М3 «η/ζ 449, 0 (М+1) + . 0,103
Ρ27 М3 га/ζ 479,2 (М+1)+. 0,997
Γ28 >+ί°'\, (/V- ‘Н ЯМР (400 МГц, СЦС13) δ 9,50 (д, 0=2 Гц, 1Н>, 9,09 (дд, 1=2,72 Гц, 1Н) 8,21 (с, 1Н), 7,87 (м, 1Н) , 7,79 (м, 1Н) , 7,71 (д, Л=9,2 Гц, 0 г 12
- 100 026152
1Н) , 7,41 (м, 1Н) ,
7, 22 (дд, Д“8,8,
10,4 Гц, 1Н), 7,02
(дт, 1=0,8, 6,8 Гц,
ιη) , 4,34 (м, 4Н),
4,07 (м, 1Н>, 3,00
(КВ. , Д=7,6 Гц, 2Н) ,
1,35 (Т, Д=7,6 Гц,
зн).
МЗ т/ζ 471,2 (М+1)*.
Г29 ο-ΥΥ МЗ т/ ζ 439,2 ίΜ+1)\ 0,016
‘Н ЯМР (400 МГц,
ОТ2С1; ) δ 9,71 (д,
σ=6,9 Гц, 1Н>, 9,37
(с, 1Н>, 9,01 (с,
ιη) , 8,10 (с, 1Н),
8, 00 (д, Д=8,8 Гц,
РЗО сХЛсу· 1Н), Гц, σ=7,9 7,89 (д, Д-7,3 1Н), 7,75 (я, Гц, 1Н), 7,41 О, 02
( Т, 1=6,9 Гц, 1Н),
7,29 (д, Д=8,0 Гц,
ιη) , 4,42 (с, 2Н),
3, 36 (с, ЗН), 2,31
(Д, 1 =9,8 Гц, 8Н).
МЗ т/ζ 453,2 (М+1)*.
Р31 Оуя γ ** ».□ ,з; ° \ МЗ т/ζ 495,2 (М+1)*. О, 054
Р32 Ч/ дА О ГН ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,16 (с, 1Н), 9,50 (д, Д«=6,9 Гц, 1Н), 8,68 (с, 0, 055
1Н) , 8,08 (д, Д=1,7
- 101 026152
- 102 026152
Р34 От' Ь Ν η У оА ГН ЯМР (400 МГц, ф- ДМСО) δ 10,12 (с, 1Н), 9,48 (д, 0=6,9 Гц, 1Н) , 8,64 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,83 (д, 0=8,0 Гц, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 2,85-3,15 (м, 4Н) , 2,36 (с, ЗН), 2,22 (д, 0=9,5 Гц, 2Н) , 1,87 (кв., 0=9,5 Гц, 2Н) . М3 τη/ζ 481, 5 (М+1)*. 0,095
Р35 о/ от -Ц ЯМР (400 МГц, а6- ДМСО) δ 10,16 (с, 1Н), 9,51 (д, 0=7,0 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,11 (д, 0=1,7 Гц, 1Н), 7,90-7,80 (м, 2Н), 7,73-7,57 (м, 1Н), 7,53 (д, 0=8,1 Гц, 1Н) , 7,29 (т, 0=6,9 Гц, 1Н), 5,20 (дд, σ-3,1, 8,9 Гц, 1Н), 4,06 (д, 0=11,8 Гц, 2Н) , 3,94-3,74 (м, ЗН) , 3,52-3,31 (м, 2Н) , 3,00 (с, ЗН) , 2,38 (с, ЗН). М3 т/ζ 483,5 (М+1)*. 0, Обб
- 103 026152
Р36 Отм ъ Ν £> ‘Η ЯМР (400 МГц, а6- 0, 093
ДМСО) δ ΙΗ), 9,51 Гц, ΙΗ), ΙΗ), 8,07 7,91-7,73 7,65 (с, (Д, 1=8,1 7,28 (с, (дд, 5=3,( ΙΗ), 3,50 3,01-3,21 2,37 (С, 1,87 (Μ, 4 М3 т/ζ 467 10,16 (с, (Д, 0=6,9 8,68 (с, (С, ΙΗ), (Μ, 2Η) , ΙΗ), 7,51 Гц, ΙΗ), ΙΗ), 5,32 ), 8,5 Гц, (с, ЗН), (Μ, 2Η), 3Η), 2,21- Н) ,51 (Μ+1)*.
*Η ЯМР (400 МГц, с!е-
ДМСО) δ 10,15 (с,
ΙΗ), 9,50 (Д, 0=6,9
Гц, ΙΗ), 8,68 (с,
ΙΗ), 8,11 (д, ι=ι,7
Гц, ΙΗ) , 7,88-7,83
(μ, 2Η), 7,68-7,62
Р37 Ν-Ο ο {μ, ΙΗ) , σ=9,ι гц, (τ, 3=6,5 5,15-5,21 7,53 (Д, ΙΗ), 7,23 Гц, ΙΗ), (Μ, ΙΗ), 0,06
4,06 (Д, ι=ιι,8 гц.
2Η) , 3,86 -3,78 (μ,
2Η) , 3,43 -3,34 (Μ,
2Η) , 3,08 (Д, 1=9,2
Гц, ΙΗ), 3,00 (с.
3Η), 2,38 (с, 3Η).
М3 т/ζ 483,51 (Μ+1)*.
- 104 026152
- 105 026152
- 106 026152
1,72-1,88 (м,ЗН). М3 т/ζ 481,54 (Μ+1)*.
Р42 α> /-ΝΗ М3 т/ζ 475,2 (Μ+1)*. 0,013
‘Η ЯМР (400 МГц, а6-
ДМСО) δ 10,18 (с,
ΙΗ) , 9,52 (д, 7=6, θ
Гц, ΙΗ), 8,70 (с,
ΐ ΙΗ), Гц, 8,10 (д, σ=2,5 ΙΗ), 7,88 (μ.
Р43 £ 2Η) , 7,53 ΙΗ) , 7, 67 (μ, ΙΗ) , (д, 0=8,4 Гц, 7,30 (τ, 0=,7,2 0,024
“ Гц, ΙΗ), 7,26 (τ,
σ=52 Гц, ΙΗ), 4,59
(μ, 2Η) , 4,47 (Μ,
3Η) , 2,38 (с, 3Κ).
М3 т/ζ 489,2 (Μ+1) *.
‘Η ЯМР (400 МГц, ά6-
ДМСО) 5 10,03 (с,
ΙΗ), 9,46 (д, 0=6,9
Гц, ΙΗ), 8,59 (с,
ΙΗ), 8,07 (д, ^Ι,ό
Р44 α> <χ Ν ^Λ-ηο Гц, (μ, {μ, (μ, ΙΗ), 7,84-7,76 2Η), 7,55-7,46 2Η), 7,11-7,15 ΙΗ), 3,07-3,37 0,017
(μ. 5Η), 2,37 (с,
3Η> , 1,68-1,80 (μ.
зн), 1,23-1,59 (Μ,
6Η) .
М3 πι/ ζ 418,46 (Μ+1)*.
- 107 026152
- 108 026152
Гц, 1Н), 7,76 (с,
1Н> , 7,41 (дд,
σ=8,9 , 6,9 Гц, 1Н),
7,35 (д, 1=7,9 Гц,
1Н> , 6,99 (т, 1=6,1
Гц, 1Н) , 4,41 (м,
4Н) , 4,12 (м, 1Н),
3, 71 (с, ЗН), 2,41
(с, ЗН). М3 πι/ζ 433,2 (М+1) *.
’Н ЯМР (400 МГц, а 6-
ДМСО) δ 10,19 (с,
1Н) , 9,54-9,50 (м,
1Н), 8,71 (с, 1Н),
8, 06 (д, 1=1,7 Гц,
1Н) , 7,89 (д, 1=9,0
Гц, 1Н), 7,83 (дд,
1=1, 8 , 7,9 Гц, 1Н),
7,73- 7,66 (м, 1Н),
7,50 (д, 1=8,1 Гц,
1Н), 7,32 (тд,
.1-1,6 ,9 Гц, 1Н),
Г49 °~Ήτς, 3, 83 Гц, (дд, 1=2,3, 1,1 1Н), 3,73 (дт, 0,04
1=з, 6 , 10,9 Гц, 1Н),
3, 34 (тд, 1=:3,0,
10, 8 Гц, 1Н), 3,18
(дд, 1=9,3, 11,1 Гц,
1Н) , 2,93 (кв.д,
σ=7,2 , 15,6 Гц, 2Н),
2, 36 (с, ЗН) , 2,15-
2,05 (ы, 1Н), 1,88-
1,78 (м, 1Н) , 1,64-
1,44 (Μ, 2Н), 1,30-
1, 41 (м, 1Н).
- 109 026152
М3 т/ζ 418,46 |Η+1)’.
Р50 0¼ . М3 т/ζ 439,0 (Μ+1)*. 0,077
Р51 Ό5 Лт . М3 т/ζ 453,2 (Μ+1)+. 0,043
Р52 Λ, > ·(></+ 2Η ЯМР (400 МГц, ά6- ДМСО) δ 10,27 (с, ΙΗ) , 9,88 (с, ΙΗ) , 8,72 (с, ΙΗ), 8,08 (Д, Д=1,6 Гц, ΙΗ), 8,01 (д, 1=9,5 Гц, ΙΗ), 7,86 (дд, 1-1,7, 7,9 Гц, ΙΗ) , 7,79 (дд, 1=1,9, 9,5 Гц, ΙΗ) , 7,52 (Д, 1=8,1 Гц, ΙΗ) , 4,394,10 (Μ, ЙН), 3,59 (с, 3Η), 2,37 (с, 3Η) , М3 т/ζ 501, 43 (Μ+1) \ 0,218
Р53 σ> Η ЯМР (400 МГц, сЦ- ДМСО) δ 10,16 (с, ΙΗ), 9,51 (д, 1=6,9 Гц, ΙΗ), 8,69 (с, ΙΗ), 8,10 (д, 1=1,7 Гц, ΙΗ), 7,86 (дд, 1=5,4, 11,7 Гц, 2Η), 7,69-7,63 (Μ, ΙΗ), 7,51 (д, 0=8,1 Гц, ΙΗ), 7,29 (τ, 1=6,9, ΙΗ), 4,37 (с, 3Η), 4,27 (дд, 0=5,4, 8,6 0,093
- 110 026152
Ρ55 α>~Ν·
Λ.
Гц, 2Н) , 4,18 (С,
ЗН), 4,04 >в.,
σ=7, ι Гц, ЗН), 2, 37
(С, ЗН), 1,17 <Т,
ο=7,ι гц, зн). М3 т/ζ 447,46 (М+1)*.
‘Η ЯМР (400 МГц άβ-
ДМСО) δ 10,15 (с,
1Н), 9, 49 (дд,
σ=2,5 , 5,0 Гц, 1Н) ,
8,66 (с, 1й), 8,09
(Д, Ц=1,6 Гц, 1Н),
7,88 (ддд, σ- = 3,4,
8,9, 9,6 Гц, 2Н) ,
7,72- 7,63 (м. 1Н) ,
7,52 (Д, 0=8,1 ГЦ,
1Н) , 4,38 (с, 2Н) ,
4,34- 4,24 (м, 1Н) ,
4,23 (д, 0=19,4 Гц,
2Н) , 3,60 (с, ЗН) ,
2, 35 (д, 0=15,0 Гц,
ЗН) . М3 т/ζ 451,1 (М+1)*.
*Н ЯМР (4 00 МГц Ск-
ДМСО) δ 10,13 (С,
1Н) , 9,48-9,46 (м,
1Н) , 8,64 (с, 1Н) ,
8,08 (д, 0=1,6 Гц,
1Н) , 7,90-7,87 (м,
1Н) , 7,85 (дд,
<1=2,0 , 8,0 Гц, 1Н) ,
7,67- 7,62 (м, 1Н),
7,51 (д, σ=8,4 Гц,
1Н) , 4,42-4,33 (м,
2Н) , 4,31-4,24 (м.
0,037
0,054
- 111 026152
1Н), 4,27-4,15 2Н), 3,59 (с, 2,36 (с, ЗН). М3 т/ζ 451, 42 (М-1 (м, ЗН), I)4.
Р56 А» V- М5 т/ζ 513,2 (М+1) + . 0,006
ХН ЯМР (400 МГц,
ДМСО) δ 10,25 (с.
1Н) , 9,64-9,61 (м,
1Н), 9,75 (с, 1Н),
8,33-8,30 (м. 1Н) ,
8,10 (дд, 1=1,6 Гц,
1Н>, 7,86 (дд,
Р57 σ=ι,6, 8,о гц, 7,52 (д, 1=8,4 1Н), 7,46 (дд 1Н), Гц, 7 0,13
2,0, 7,6 Гц, 1Н),
4,40-4,33 (М, 2Н) ,
4,31-4,25 (м. 1Н) ,
4,22-4,18 (м, ЗН) ,
3,59 (с, ЗН), 2, 38
(с, ЗН).
М3 τη/ζ 501,43 (М+1) + .
α>
Р58 Ν'-О 0 М3 т/ζ 467,1 (М+1)·. 0,089
‘Н ЯМР (400 МГц,
Аъ ДМСО) δ 10,13 1Н), 9,38-9,36 (с, (м,
Р59 1Н), 8,66 (с. 1Н), 0,033
8,11 (д, 1=1,6 Гц,
1Н), 7,86-7,82 (м,
2Н) , 7,63-7,60 (м,
- 112 026152
1Н), 7,51 (д, 1=8,0
ГЦ, 1Н), 4,39-4,34
(м, 2Н), 4,31-4,24
(м, 1Н), 4,21-4,18
(м, 2Н), 3,59 (с,
ЗН) , 2,81-2,77 (м.
2Н) , 2,60-2,52 (ы.
2Н) , 2,38 (с, ЗН),
1, 97- 1,90 (м, 2Н)
М3 ιη/ζ 500,52 (М+1)*.
Й ЯМР (400 МГц, сЦ-
ДМСО) δ 10,01 (с,
1Н) , 9,12 (д, σ=2,4
Гц, 1Н), 8,54 (с.
1Н) , 8,09 (д, 6=1,6
ГЦ, 1Н), 7,85 (дд,
6=1,6 , 7,8 Гц, 1Н) ,
7, 72 (д, 1=9,6 Гц,
Р60 V* 1Н) , Гц, 6=2,4 7,51 (д, 1=8,0 1Н), 7,32 (дд, , 9,6 Гц, 1Н), 0, 028
4,38 (уш.с, 2Н) ,
4,32- 4,25 (м, 1Н),
4,20 (уш.с, 2Н),
3,83 (с, ЗН), 3,59
(с, ЗН), 2,37 (с,
ЗН) .
М3 т/ζ 463,1 (М+1)*.
Й ЯМР (400 МГц, а6-
ДМСО) δ 9,97 (с,
хх> 1Н), 9,33 (д, 1=7,2
Р61 сГТ у-мЛ- ^^N'0 Гц, 1Н) , 1Н), 8,52 (с, 8,09 (д, σ=ι,6 0,026
Гц, 1Н), 7,83 (дд.
σ=ι, 6 , 7,6 Гц, 1Н),
- 113 026152
7,58 (с, 1Н), 7,50
(д, 1=8,0 Гц, 1Н) ,
7,03 (дд, 1=1,6, 7,2
Гц, 1Н) , 4,39-4,33
(м, 2Н) , 4,31-4,24
(м, 1Н) , 4,22-4,16
(м, 2Н), 3,59 (с,
ЗН) , 2,43 (с, ЗН),
2,36 (с, ЗН).
М3 т/ζ 447,17 (М+1)*.
ХН ЯМР (400 МГц, ά6-
ДМСО) δ 10,15 (с,
1Н) , 9,36 {с, 1Н),
8, 67 (с, 1Н), 8,11
(д, 1=2,0 Гц, 1Н) ,
7,85 (дд, 1=2,0, 8,0
Р62 Лт 1 Ъо'А ' Ν-0 Гц, 1=9,2 (дд, 1нз, 1Н) , 7,81 (д, Гц, 1Н), 7,57 1=1,2, 9,2 Гц, 7,51 (д, 1=8,0 0,036
Гц, 1Н), 4,39-4,34
(м, 2Н), 4,31-4,24
(м, 1Н), 4,22-4,17
(м, 2Н), 3,59 (с,
ЗН) , 2,41 (с, ЗН),
2, 37 (с, ЗН).
М5 т/ζ 447,17 (М+1)*.
О г
Р63 θ'- ΐ Ή, М3 т/ζ 467,1 (М+1)*. 0,013
^г*
- 114 026152
- 115 026152
(с, ЗН) . М3 т/ζ 503,2 (М+1)*.
ХН ЯМР (400 МГц , с16-
4~γ ДМСО) δ 1Н), 9,46 8,61 (с, (Д, 1=1,6 7,86-7,83 10, 07 (с, 1Н), Гц, (м, (С, 1Н), 8,12 1Н) , 2Н),
7,52-7,49 (м, 2Н) ,
Рбб ч 4,39-4,36 4,31-4,26 (м, (м, 2Н) , 1Н), 0,05
Ч 4,21-4,17 (м, 2Н) ,
4,03-4,00 (м, 2Н) ,
0-. 3,69-3,63 См, 2Н) ,
3,59 (с, ЗН) , 3, 54-
3,44 (м, 4Н), 3,14-
3,10 (м, 4-Н) , 2,38
(с, ЗН) .
М3 т/ζ 546 ,24 (М+1)+,
'н ЯМР (400 МГц ,
ДМСО) δ 10,10 Сс,
1Н), 9,34 Сс, 1Н) ,
8,63 (с, 1Н) , 8,10
(Д, 1=1,6 Гц, 1Н) ,
7,84 (дд, 2Г=1, 6 8,0
Гц, 1Н), 7, 73 (л,
° к, 1=9,2 Гц, 1Н), 7,56-
Р67 Ъ 7,54 (м, 1Н) , 7,51 0,029
(Д, 1=8,4 Гц, 1Н) ,
0- 4,39-4,34 (М, 2Н) ,
4,31-4,25 (м, 1Н) ,
4,22-4,17 (м, 2Н) ,
3,59 (с, ЗН), 2,76-
2,72 (м, 2Н) , 2,37
(с, ЗН) , 1,71 -1, 67
- 116 026152
(м, 2Н), 1,15 (с, 6Н> . М3 т/ζ 519,23 (М+1)*.
Р68 НгГ'Ч Га оХн Ν-ο^^ 0- М3 т/ζ 499,1 (М+1)*. Оу 013
Гб 9 М3 т/ζ 419,1 (М+1)*. 0,039
Р70 сХХ? М3 т/ζ 419,1 (М+1) *. 0,006
Р71 М3 т/ζ 405,2 (М+1)*. 0,011
Р72 ¢/4¾3 ΜΞ т/ζ 405,2 (М+1)*. 0,006
Р73 Α»Ν му °Лн Ч Ог>4 о-~ ‘Н ЯМР (400 МГц, άβ- ДМСО) δ 10,24 (с, 1Н) , 9,44-9,41 (м, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,09 (д, 1=1,6 Гц, 1Н) , 7,85 (дд, 1=1,6, 8,0 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н) , 7,51 (д, 1=8,4 Гц, 1Н) , 7,32-7,29 (м, 1Н), 4,39-4,35 (м, 2Н), 4,31-4,24 (м, 1Н), 4,21-4,17 (м, 2Н), 3,59 (с, ЗН), 2,982,91 (м, 4Н) , 2,37 0,03
- 117 026152
(с, зн). Μ5 т/ 3Η), 2,13 (с, ζ 503,2 (Μ+1)*.
Ш ЯМР (4 00 МГц, ά6-
ДМСО) δ 10,11 (с,
ΙΗ) , 9,41-9,38 (Μ,
ίη) , 8,64 (с, ΙΗ),
8,10 (с, ΙΗ), 7,84
(ДД, σ-1,2, 7,6 Гц,
κς. ΙΗ) , 7,65 (с, ΙΗ),
Р74 °Λη Ά 7,50 ΙΗ), ΙΗ) , (Д, σ-8,0 гц, 7,21-7,17 (Μ, 4,39-4,35 (μ, 0,051
’^'οΗΟ’Ά 2Η) , ΙΗ) , 4,31-4,24 (Μ, 4,22-4,18 (μ,
2Η) , 3,59 (с, 3Η),
2,82- 2,77 (μ, 2Η),
2,37 (С, 3Η) , 1,74-
1,69 (μ, 2Η), 1,17
(С, 6Η).
Μ5 τη/ ζ 519,23 (Μ+1)*.
‘Η ЯМР (400 МГц, ά6-
ДМСО) δ 10,18 (с,
ΙΗ) , 9,52-9,48 (Μ,
ΙΗ) , 8,68 (с, ΙΗ),
8,11 (Д, 1=2,0 Гц,
ΙΗ) , 7,88-7,83 (μ,
Р75 Άγνθ 2Η) , ΙΗ), 7,68-7,63 (μ, 7,54 (д, ιΤ=8,ϋ 0,061
Ο-Ν Гц, ΙΗ), 7,31-7,27
(μ, ΙΗ), 3,72-3,69
(μ, 4Η), 3,41-3,38
(μ, 4Η), 2,39 (с,
3Η) .
М3 πι/ζ 405,16 (Μ+1) *.
- 118 026152
Г78
А?
а>
Ν-0 ХН ЯМР (400 МГц, ά4МеОН)
1Н),
7,96 Гц, σ=7,6 4,44 4,29 4,19 (с,
ЗН) .
МЗ т/ζ 438,1 (М+1)+.
δ 8,71 (с,
8, 16 (с, 1Н),
(дд, σ=7,6, 1,6
1Н) , 7,49 (д.
Гц, 1Н) , 4,48-
(м, 2Н) , 4,32-
(м, 2Н) , 4,24-
(м, 1Н) , 3,69
ЗН) , 2,42 (с,
ХН ЯМР (400 МГц, а6-
ДМСО) δ 10,10 (с.
1Н) , 9,51-9,48 (м,
1Н) , 8,65 (с, 1Н)
7,94 (Д, 1=1,6 Гц.
1Н) , 7,86-7,83 (м,
1Н) , 7, 71 (дд.
1=1, 6, 7,6 Гц, 1Н),
7,64-7 , 60 (м. 1Н) ,
7,43 (Д, 1=8,0 Гц,
1Н) , 7,27-7,24 (м,
1Н) , 4,26-4,22 (у.
4ΗΪ , 2,48-2,40 (м,
2Н) , 2 ,34 (с, ЗН)
МЗ πι/ζ 374,15 <М+1)\
АН ЯМБ ' (400 МГц,
ДМСО) δ 10,16 (С,
1Н) , 9,52-9,50 (м.
1Н), 8,69 (с, ιη)
7, 97 <Д, 1=1,6 Гц
ιη) , 7,90-7,87 (м,
1Н), 7, 74 (дд
0=1,6, 7,6 Гц, 1Н)
0,051
0,055
- 119 026152
7,71-7,67 7,46 (д, ΙΗ), 7,33 ΙΗ), 4,78 4Η), 2,35 μβ т/ζ 410 (Μ, ΙΗ), 3=8,4 Гц, -7,30 (μ, -4,72 (μ, (С, 3Η) . 13 (Μ+1)+.
ί»
Р79 Лт 1 -Лл/А ΜΒ т/ζ 447 1 (Μ+1)*, 0,037
*Η ЯМР (4 00 МГц,
СЦ2С12) δ 9,71 (д,
3=7,2 Гц, ΙΗ) , 9,15
(с, ΙΗ), 9,04 (с,
ΙΗ), 8,33 (с, ΙΗ),
7,95 (дд, 3=1,2, 8,2
ηρ Гц, ΙΗ), 7,93 (с,
Р80 °Λφ ΫΊ ο ΙΗ), 7,46 Гц, ΙΗ) , 3=7,2 Гц, (Д, 3=8,0 7,37 (Д, ΙΗ) , 4,48 0,044
Ν-ζ> °- (Д, 3=9,2 4,46 (д. Гц, ΙΗ), 3=8,4 Гц,
ΙΗ), 4,39 (Д, 3=6,0
Гц, ΙΗ) , 4,37 (д.
3=6,0 Гц, ΙΗ) , 4,16
(Μ, ΙΗ), 3,72 (С,
3Η>, 2,77 с, 3Η)
М3 т/ζ 450 1 (Μ+1)*.
Η ЯМР (400 МГц, άί-
ДМСО) δ 10,11 (с,
Г81 Ρ'^ΧββΝ СГ ΝΗ '''СцМую Ν'° <,ο ΙΗ), 9,51 ΙΗ) , 8,60 8,55-8,53 7,90 (д, -9,47 (μ, (с, ΙΗ), (μ, ΙΗ), σ=ι,6 гц, 0,084
ΙΗ), 7,74 -7,70 (μ,
2Η) , 7,43 (д, σ=8,ο
- 120 026152
- 121 026152
Р84 Ρν Ρ Ά Ан Α % ЯМР (4 00 МГц) <*б- (С, 1Н) , 8,12 1Н) , 2Н) , 9, 6 (Д, 4,30 (м, (м, (м, ЗН) г и*. 0,038
ДМСО) ΙΗ) , 8, 65 (Д, 7,837, 58 Гц, ο=8,ο (с, 2Η) , ΙΗ), 4Η) , 2, 38 М3 ш/ δ 10,13 9,52 (μ, (с, ΙΗ), 0=1,6 Гц, 7,87 (μ, (дд, 0=1,6, ΙΗ), 7,51 Гц, ΙΗ) , 2Η) , 4,37 4,22-4,32 4,12-4,21 3,60 (с, (с, ЗН) . ζ 545, 1 (Μ+]
Η ЯМР (400 МГц, Ф-
ДМСО) δ 10,11 (С,
ΙΗ) , 9,34 (с, 1Н) ,
8,64 (с, ΙΗ), 7,97
“Λ Λ=Ν ^-Ν | Ζ ΝΗ (Д, 7, 80 ΙΗ) , 0=1,6 Гц, (Д, 0=9,2 7,72 1Н), Гц, (дд,
Г85 0=1, 6 , 8,0 Гц, 1Н) , 0,026
Ά 7,57- 7,45 ΙΗ) , 7,54 (μ, (Д, 0=8,0 4,54-4,51 1Н) , Гц, (м,
2Η) , 4,33-4,30 (м,
2Η) , 2,40 (с. ЗН),
2, 35 (с, ЗН) .
М3 ш/ζ 472,15 (Μ+1)\
Χ'νΑ 'Η ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ 10,21 <з6- (с,
Р86 СГ ΝΗ ΝΌ ΙΗ), ΙΗ), 7,97 9, 43-9, 42 8,72 (с, (д, 0=1,6 (м, 1Н), Гц, 0, 093
- 122 026152
ίη) , 2Н) , Гц, (м, (м, зн), М3 т/ 7,75-7,73 (м, 7,46 (д, 0=8,0 1Н), 7,29-7,27 1Н), 4,78-4,71 4Н), 2,52 (с, 2,35 (с, ЗН). ζ 424,15 (М+1)+.
АН ЯМР (400 МГц, ав-
ДМСО) δ 10,04 (с,
1Н) , 9,49-9,46 (м,
1Н), 8,57 (с, 1Н),
χ» 7,95 1Н>, (д, 0=1,6 Гц, 7,72 (дд,
Р37 /л* ρ Ν'Ο СГ=1,6 7,71- , 8,0 Гц, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 0,091
7, 45 (д, 0=8,4 Гц,
1Н) , 7,26-7,22 (м,
1Н), 4,78-4,71 (м,
4Н) , 2,34 (с, ЗН) .
М3 т/ζ 428,12 (М+1)*.
1Н ЯМР (400 МГц, ά6-
ДМСО) 6 9, 94 (с,
1Н) , 9,33-9,31 (и,
1Н) , 8,50 (с, 1Н),
7, 93 (д, 0=1,6 Гц,
ААх 1Н), 0=2,0 7,69 (дд, , 8,0 Гц, 1Н),
Р88 Ν-0 7,57 (д. (с, 1Н), 7,42 0=8,0 Гц, 1Н), 0,062
7,02 (дд, 0=1,6, 7,2
Гц, 1Н) , 5,89 {с,
1Н) , 4,12-4,07 {м,
4Н) , 2,42 (с, ЗН),
2,33 (с, ЗН), 1,45
(с, ЗН) .
- 123 026152
М3 ш/ζ 418,18 (Μ+1) * .
Р89 Ό5 Т+О’· Ν-0 Ан ямр (400 мгц, φ- ДМСО) δ 9,95 (с, ΙΗ), 9,33-9,31 (Μ, ΙΗ), 8,51 (с, ΙΗ), 7,95 (д, Д=1,6 Гц, ΙΗ), 7,71 (дд, 1=1,6, 7,6 Гц, ΙΗ), 7,57 (с, ΙΗ) , 7,43 (Д, 1=8,4 Гц, ΙΗ), 7,03 (дд, 1=1,6, 7,2 Гц, ΙΗ), 3,77-3,74 (μ, 4Η) , 2,42 (с, 3Η), 2,33 (с, 3Η), 2,20-2,10 (Μ, 4Η). М3 т/ζ 452,18 (Μ+1)+. 0, 031
РЭО ТО -Λ^ΝΗ -Ъ+ν-Ο Ν-0 ‘Η ЯМР (400 МГц, ά6- ДМСО) δ 9,95 (с, ΙΗ), 9,33-9,31 (Μ, ΙΗ), 8,51 (с, ΙΗ), 7,93 (д, 1=2,0 Гц, ΙΗ), 7,70 (дд, 1=1,6, 8,0 Гц, ΙΗ), 7,57 (с, ΙΗ), 7,42 (Л, 1=8,0 Гц, ΙΗ), 7,03 (дд, 1=2,0, 7,2 Гц, ΙΗ), 5,02-4,86 (μ, ΙΗ) , 3,72-3,62 (μ, 4Η), 2,42 (с, 3Η), 2,33 (с, 3Η), 2,06-1, 94 (μ, 2Η) , 1,87-1,81 (μ, 2Η). М3 т/ζ 434,19 (Μ+1)*, 0,033
- 124 026152
791 ςΓ ΝΗ Ν-0 ΧΗ ЯМР (400 МГц, ά6- 0,064
ДМСО) ΙΗ), ΙΗ), 7, 94 ΙΗ) , ι=2, ο 7,57 (Д, 7, 02 Гц, (μ, (μ, 3Η), Μ5 т/ δ 9,95 (с, 9,93-9,31 (μ, 8,51 (с, ΙΗ), (Д, 1=1,6 Гц, 7,71 (дд, , 8,0 Гц, ΙΗ), (с, ΙΗ), 7,43 1=8,4 Гц, ΙΗ), (дд, 1=2,0, 7,2 ΙΗ), 3,73-3,71 4Η), 3,61-3,58 4Η), 2,42 (с, 2, 33 (с, 3Η) , ζ 418,18 (Μ+1)+.
*Η ЯМР (400 МГц, ά6-
ДМСО} δ 9,96 (с,
ΙΗ) , 9,93-9,31 (μ,
ΙΗ), 8,51 (с, ΙΗ),
7, 94 (Д, 1=2,0 Гц,
ΙΗ) , 7,71 (дд.
1=1,6 , 8,0 Гц, ΙΗ),
М-?
Λ 7, 57 (с, ΙΗ), 7,43
792 θΛ-»ι 0,021
νΧν<>; (Дл 1=8,0 Гц, ΙΗ) ,
Ν-0 7,02 (дд, 1=1,6, 7,2
Гц, ΙΗ) , 4,05-3,99
(м. 2Η) , 3,85-3,81
(м, 2Η) , 2,64-2,54
(μ, 2Η), 2,42 (с,
ЗН) , 2,33 (с, 3Η).
М3 га/ζ 438, 16 (Μ+1)1.
- 125 026152
- 126 026152
*20% ΡΒ8, иначе 1% ΡΒ8.
- 127 026152
Репрезентативные соединения формул (I) и (II) со значениями Κ\0 в отношении ингибирования киназы с-кй выше 100 нМ, и полученные с использованием способов, описанных выше, приведены в табл. 2.
Таблица 2
Номер соединения Структура Физические данные с-кхъ (Мо7е) мкМ
Р100 ιΥ Ο^,ΝΗ СР М5 т/ζ 537,2 (М+1}\ 0,198
Г101 Л μ Ч н М5 т/ζ 433,2 (М+1) +. 0,332
Р102 -’Н ЯМР ( 4 00 МГц, а4-МеОН) δ 9,73 (д, 0=7,2 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н) , 8,15-8,14 (м, 1Н) , 7,987,92 (м, ЗН), 7,53-7,49 (м, 2Н) , 4,03 (ддд, 0=12,4, 4 Гц, 2Н), 3,61 (ддд, 0=12,12, 4 Гц, 2Н), 3,40-3,30 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 2,112,07 (м, 2Н) , 2,02-1,96 (м, 2Н) . М3 т/ζ 404,1 (М+1) +. 0,286
- 128 026152
- 129 026152
7,59-7,55 (Μ., ΙΗ), 7,50 (Д, □=8 Гц, ΙΗ) , 4,85 (дд, ^10,4, 2,8 Гц, ΙΗ), 4,08 (д, σ=η, 6, ιη) , 3,70 (ддд, σ=11,6, 3,2, 3,2 Гц, ΙΗ) , 2,43 {с, 3Η>, 2,112,07 {μ, ΙΗ), 2,01-1,87 (μ, ΙΗ) , 1, 82-1,63 (μ, 2Η). М3 т/ζ 390,1 (Μ+1)+.
Р105 0 /Г Ή ЯМР (400 МГц, сЦ-МеОН) δ 9,739,68 (Μ, ΙΗ) , 8,73-8,70 (Μ, ΙΗ), 8,16-8,14 (μ, ΙΗ) , 7,977,87 (Μ, 3Η), 7,51-7,39 (μ, 2Η), 4,12-4,07 (Μ, ΙΗ), 3,543,50 (μ, 2Η) , 3,23-3,20 (Μ, 2Η), 2,57 (с, 3Η) , 2,20-2,04 (μ, 2Η), 1,861,79 (μ, 2Η> , 1,48 (с, 9Н) . М3 т/ζ 303,1 0,505
- 130 026152
(Μ+1)*.
хн ямр (4 00 МГц,
άί-ΜθΟΗ) δ 9,73-
9,76 (Д, σ-7,2
Гц, ΙΗ), 8, 78
(с, ΙΗ), 8, 15-
8,13 (μ, ΙΗ) ,
8,06-8,00 (Μ,
2Η), 7,95 -7, 91
(μ, ΙΗ), 7, 58-
Р106 0 О/'0 Ν Ρ ϊ 7,48 (Μ, 5,12 (дд, 0 4,0, Гц, 3,69-3,63 2Η), -8,0, ΙΗ) , (μ, 0,935
ΙΗ) , 3,56 -3, 50
(Μ, ΙΗ), 2, 51-
2,39 (Μ, ίη) ,
2,43 (с, 3Η) ,
2,18-2,03 (μ,
3Η), 1,28 (С,
9Η) .
М3 т/ζ 439,2
(Μ+1)*.
Р107 Ор2 'Ά^ Μ8 т/ζ (Μ+1) +. 489,2 0,912
‘н ямр (400 МГц,
ά4-ΜβΟΗ} δ 9,73-
9,76 (Д, 1=7,2
Р108 -С/ °Ώγ ί^Ν \ч ЧА ЛЧ Η —< А.л ν γ \ Гц, ΙΗ), (с, ΙΗ) , 8,13 (μ, 8,06-8,00 8,73 8,15- 1Η) , (μ , 0,648*
2Η), 7,95 -7,91
(μ, ΙΗ) , 7,58-
7,48 (Μ, 2Н) ,
- 131 026152
- 132 026152
- 133 026152
- 134 026152
- 135 026152
сг=з,о гц, ιη) , 7,29-7,25 (μ, ΙΗ), 4,60-4,55 (μ, ΙΗ), 4,434,40 (μ, ΙΗ) , 4,31-4,25 (μ, 2Η), 4,12-4,10 (μ, ΙΗ) , 2,37 (с, ЗН), 1,80 (с, ЗН) . ΜΞ т/Ζ 417,43 {М+1) +.
Г116 о 'Н ЯМР (400 МГц, а5-ДМСО) δ 10,19 (с, 1Н), 9,529,49 (м, 1Н) , 8,69 (с, 1Н) , 8,06 (с, 1Н), 7,89-7,85 (м, 1Н), 7,82 (дд, 1=1,2, 7,6 Гц, 1Н), 7,69-7,64 (Μ, 1Н), 7,52 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,32-7,27 (м, 1Н) , 5,445,41 (м, 1Н) , 4,35-4,32 (м, 2Н) , 3,87-3,82 (м, 2Н) , 3,743,70 (м, 1Н) , 3,53-3,48 (м, 1Н), 2,37 (с, ЗН), 1,45 (с, 9Н) . 0,792
- 136 026152
М3 т/ζ 505,54 (М+1)*.
Р117 Τ -ИЪ о ХН ЯМР (4 00 МГц, ф-ДМСО) 5 10,13 (с, 1Н), 9,529,48 (м, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,89-7,85 (м, 1Н) , 7,82 (дд, .Т-1,2, 7,6 Гц, 1Н) , 7,68-7,64 (м, 1Н), 7,52 (д, 1=8,4 Гц, 1Н) , 7,32-7,28 (м, 1Н) , 5,445,41 (м, 1Н) , 4,35-4,31 (м, 2Н), 3,87-3,83 (м, 2Н), 3,743,70 (м, 1Н) , 3,53-3,47 (м, 1), 2,37 (с, ЗН), 1,44 (с, 9Н) . М3 т/ζ 505,54 (М+1)*. 0,629
Р118 М3 т/ζ 405,42 (М+1)+. 0,936
Р119 о-О-А М3 т/ζ 417,43 (М+1)+. 0,434
- 137 026152
Р120 .А. СсЛ Л N 1 0 ХН ЯМР (400 МГц, а6“Дмсо) 6 10,16 0,311
(С, 1Н), 9,48 (м, 8,67 (с, 8,06 (с, 7,87-7,82 2Н), 7,67 (м, 1Н), (д, 1=3,0 1Н), 7,30 (м, 1Н) , 9, 51- 1Н) , 1Н), 1Н), (м, -7, 63 7,51 Гц, -7,27 5,48-
5,43 (м, 1Н) ,
3,96-3,90 (м,
ЗН), 3,18 -3, 06
(м, 1Н) , 2,37
(С, ЗН), 1,30
(с, 9Н) .
М5 т/ζ 525,40
(М+1)+.
ХН ЯМР (400 МГц,.
ф-ДМСО) δ 10,11
(с, 1Н) , 9,49-
9,47 (м. 1Н),
8,65 (с, 1Н) ,
8,09 (д. 3-4,0
Р121 Гц, 1Н), 7,82 (м, 7,85- 2Н) , 0,205
7,61-7,57 (м,
1Н), 7,51 (д,-
σ=8,ο гц, 1Н) ,
7,25-7,22 (м,.
1Н), 4,97 -4,93
(м, 1Н) , 3, 40-
3,34 (м, 2Н) ,
- 138 026152
2,94-2,68 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН) . М5 т/ζ 425,40 {М+1)*.
Р122 ЧЕ' *Н ЯМР (400 МГц, а6-дмсо> δ юле (с, 1Н), 9,52- (м, ХН) , 8,69 (с, 1Н) , 8,10 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,88-7,83 (Μ, 2Н), 7,687,63 (м, 1Н) , 7,52 (д, 1=8,4 Гц, ХН), 7,317,27 (м, 1Н) , 5,08-5,05 (и, 1Н), 3,94-3,89 (м, 2Н), 3,713, 60 (м, ЗН) , 3,26-3,19 (м, 1Н), 2,38 (с, ЗН), 1,40 (с, 9Н) . М3 τη/ζ 505,54 (М+1) \ 0,296
Р123 ЧГН ΝΧ ΗΝ—' М3 τη/ζ 405,42 (М+1) \ 0,527
Р124 ХН ЯМР (4 00 МГц, ае-дмсо) δ ю,14 (с, 1Н), 9,46 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,66 (с, 0,426
- 139 026152
ΙΗ), 7,99 (с, ΙΗ), 7,83 (д, 1=9,2 Гц, ΙΗ), 7,75 (дд, 1=7,6, 1,6 Гц, ΙΗ), 7,75 (дт, 1=7,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=8 Гц, 1Н), 7,28 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 3,53 (т, 1=4,4, Гц, 2Н), 3,46 (т, 1=4, 4, Гц, 2Н), 3,43 (т, 1=4,4, Гц, 2Н) , 3,35 (т, 1=4,4, Гц, 2Н), 2,30 (о, ЗН). М3 т/ζ 461,49 (м+1)+.
Е125 (У тАА А Ο^,ΝΗ СА А ЯМР (400 МГц, ф-ДМСО) δ 10,15 (с, 1Н) , 9,50 (Д, 1=7,2 Гц, 1Н), 8,68 (с, 1Н) , 8,05 (с, 1Н), 7,68 (д, σ=8,8 Гц, 1Н), 7,80 (дд, Л=8,0, 1,6 Гц, 1Н) , 7,65 (τ, σ=8,ε Гц, ΙΗ), 1Н) , 7,50 (д, 6=8 Гц, 1Н), 7,29 (т, σ=6,8 гц, ίη), 0,426
- 140 026152
3,95-4,05 (м, 2Η) , 3,25-3,63 (м, 4Η) , 3,50 (τ, 1=7,6 Гц, 2Η) , 3,15 (τ, 1=7,2 Гц, 2Η), 2,68 (τ, 1=7,2 Гц, 2Η), 2,36 (с, ЗН). ΜΞ ш/ζ 481,47 (Μ+1) *.
Р126 ΐ к1 Ν- Η X ч *Η ЯМР (400 МГц, а6-дмсо) δ Α ЯМР (400 МГц, а6-дмсо) δ 10,16 (с, ΙΗ) , 9,52 (дт, 1=7,2, 1,2 Гц, ΙΗ), 8,69 (с, ΙΗ), 8,09 (Д, 1=1,2 Гц, ΙΗ), 7,84-7,89 (Μ, 2Η), 7,67 (τ, 1=8,0, ΙΗ), 7,51 (д, 1=8,0 Гц, ΙΗ), 7,30 (тд, 1=7,2, 0,8 Гц, ΙΗ), 4,114,34 (Μ, 5Η) , 2,37 (с, 3Η), 1,46 (с, 3Η), 0,76-0,81 (Μ, 2Η), 0,57-0,62 (μ, 2Η). Μ5 т/ζ 473,50 (Μ+1)+. 0,391
- 141 026152
Е127 ν-(ην-Ο Νγδ Э ЯМР (400 МГц, άί-ДМСО) δ 10,19 0,517
(с, (Д, 8, 71 8, 09 7, 76 2Η) , (μ, (Д, 7,30 ΙΗ), 9,52 1=6,9, ΙΗ) , (с, ΙΗ) , (с, ΙΗ), -7,91 (Μ, 7,72-7,62 ΙΗ), 7,51 ι=8,ι, ιη), (д, 1=6,9,
<5 ΙΗ), 4,32-4,23
(Μ, 2Η), 4,14-
4,03 (μ, 3Η),
3,53 -3,46 (Μ,
2Η) , 3,24 (с,
3Η) , 2,37 (с.
4Η) .
Μ5 гп/ζ 477,48
(Μ+1 *.
2Η ЯМР (4 00 МГц,
а6-ДМСО) δ 10,24
(с, ΙΗ) , 9, 52
(дд, Л=7,5, 1,1
Гц, ΙΗ), 8,73
(с, 1Η), 8,05
Е128 νθν·° 9/ ·\, (с, (м, (μ, ΙΗ), 7,86 2Η), 7,69 ΙΗ), 7,51 0,14
(дд, σ=6,3, ι,6
Гц, ΙΗ) , 7, 31
(м, ΙΗ) , 4,12
(Дг σ=ιο,8 гц.
ΙΗ) , 3,98 (д,
σ=ιο 7 Гц, ΙΗ),
- 142 026152
- 143 026152
(М+1)*.
Г134 л-оЧ /Л ί Сг ’Н ЯМР (400 МГц, а6-дмсо) 5 ю,08 (с, 1Н), 9,48 (д, 1=6,9, 1Н>, 8,64 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,87-7,79 (м, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,52 (д, σ-8,2, 1Н), 7,23 (с, 1Н) , 4,244,18 (м, 1Н) , 4,16-4,12 (м, 2Н), 4,05-4,01 (м, 2Н), 3,313,38 (м, 12Н) , 2,37 (с, ЗН). М3 ш/ζ 532,56 (м+1)*. 0,892
Г135 0 гН ЯМР (400 МГц, ф-ДМСО) δ 10,12 (с, 1Н), 9,46 (д, Ί=7,0, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8,07 (д, 0=1,6, 1Н), 7,93-7,83 (м, 2Н), 7,677,57 (м, 1Н), 7,48 (д, 0=8,1, 1Н), 7,24 (т, σ=6,9, ιη), 4,24-4,18 (м, 1Н), 4,16-4,12 (ω, 2Н) , 4,05- 0,75
- 144 026152
4,01 (м, 2Н), 3,31-3,38 (м, 14Н), 2,37 (с, ЗН) 1,98-1,88 (м, 2Н) . М3 га/ζ 546,59 (М+1)*.
Р136 ΐΗ N=4 ~Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 10,48 (с, 1Н), 9,57 (д, 0=7,0, 1Н), 8.96 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7.97 (д, σ=9,0, 1Н), 7,94-7,87 (м, 1Н) , 7,81 (с, 1Н), 7,56 (д, σ=8,1, 1Н), 7,42 (с, 1Н), 5,96-5,80 (м, 1Н) , 4,19-4,02 (м, ЗН), 3,00 (с, 1Н), 2,88 (с, 1Н), 2,40 (с, ЗН) . М3 т/ζ 375,40 (М+1,*. 0,543
Р137 м_т( Ά \ М3 т/ζ 462,2 (М+1)*. 0/ 792
Г138 М5 т/ζ 463,1 (М+1) *. 0,27
- 145 026152
- 146 026152
- 147 026152
- 148 026152
Р148 О^ЙН с$5 2Н ЯМР (400 МГц, а6-дмсо) δ ιο,ΐ4 (с, 1Н) , 9,50 (д, 0=7,0, 1Н), 8,81 (т, 1=5,7, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,08 (д, σ=ι,7, 1Н>, 7,87-7,77 (м, 2Н), 7,68-7,60 (Μ, 1Н), 7,51 (д, 0=8,1, 1Н), 7,28 (т, 1=6,9, 1Н), 4,75 (д, 1=5, 9, 2Н) , 4,66 (д, 0=5,9, 2Н) , 4,27-4,34 (м, ЗН), 2,37 (с, ЗН), 1,54 (с, ЗН) . М8 т/ζ 447,46 (М+1)*. 0,15
Р149 о'О-г-о СзШ+ЛО 1Н ЯМР ¢400 МГц, ае-дмсо) δ юдз (с, 1Н), 8,73 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,877,77 <м, 2Н), 7,65 (с, 1Н) , 7,51 <д, σ=8,1, 1Н) , 7,28 (с, 1Н), 4,61 Сд, Л=5,7, 2Н) , 3,85 (т, СГ=5,7, 2Н) , 0,684
- 149 026152
- 150 026152
- 151 026152
- 152 026152
- 153 026152
- 154 026152
- 155 026152
- 156 026152
{с, ЗН) . ΜΞ т/ζ 483,51 (М+1)+,
ХН ЯМР (400 МГц,
<36-ДМСО) δ 10,23
(Дл 1=5,8, 1Н),
9, 51 (Д, 1=6,9,
1Н) , 8,70 (с,
1Н) , 8,03 (с,
1Н) , 7,91-7,81
(м, 2Н), 7,72-
7,64 (м, 1Н),
7168 0-<ул 7,52 1Н), г=е, (д, 3=8,0, 7,31 (т, 9, 1Н) 5,61 0,358
(С, 1Н), 4,31-
4,45 {м, 1Н),
3,93 -3,76 (м.
зн), 3,60-3,39
(м, 2Н), 2,36
(С, ЗН) , 2,14
(с. ЗН) .
М3 т/ζ 447,46
{М+1 г.
11 ЯМР (4 00 МГц,
йб-ДМСО) δ 10,18
(с, 1Н), 9,51
(д, 3=6,9, 1Н),
„-Оу? 8, 69 (с, 1Н),
7169 _=Ч /-нн у-\, ,Р о> о- 8,06 (д, 1=1,7, 0,132
1Н) , 7,90-7,79
(м, 2Н), 7,70-
7, 64 (м, 1Н) ,
7, 51 (д, 1=8,1,
1Н), 7,30 (т,
- 157 026152
σ=6,5, ιη)ζ 3,88-3,94 (и,, ΙΗ), 3,74-3,85 (μ, ΙΗ), 3,643,71 (μ, ΙΗ).. 3,54-3,63 (Μ, 3Η), 3,52-3,42 (м, 2Η) , 2,36 (с, 3Η). М3 πι/ζ 4 47,46 (Μ+1)+.
Р170 гЮЛЧ, 'Ч? О·/- 0 *Н ЯМР (400 МГц,, άί-ДМСО) δ 10,1-1 (с, ΙΗ), 9,50 (д, σ-6,9, ιη), 6,67 (с, ΙΗ), 9,08 (Д, σ=1,7, ΙΗ) , 7,89-7,8-1 (μ, 2Η) , 7,677,61 (μ, ΙΗ), 7,51 (д, σ-8,1, ΙΗ) , 7,29 (τ, σ=6,9, ίη), 4,02-3,93 (μ, 2Η), 3,74-3,85 (μ, ΙΗ), 3,513,55 (μ, ΙΗ), 3,41-3,45 {Μ, 2Η) , 2,98 (с, 3Η), 2,37 (с, 3Η), 2,33-2,22 (μ, ΙΗ). М3 т/ζ 465, 51 (Μ+1) *. 0,137
- 158 026152
Р171 /=ч сО-л ЯМР (400 МГц, Й6-ДМСО) δ 10,21 (с, 1Н), 9,52 (д, Д=6,9, 1Н) , 8,71 (с, 1Н), 8,06 (д, ο=ι,6, 1Н), 7,87 (дд, 0=8,4, 24,5, 2Н), 7,71 (т, 0=8,0, 1Н) , 7,51 (д, 0=7,9, 1Н), 7,33 (τ, σ=6,9, 1Н), 3,34-4,02 (м, 6Н) , 2,37 (с, 4Н) , 1,97 (с, ЗН). М3 πτ/ζ 4 31,46 (М+1)*. 0,24
Р172 ‘Н ЯМР (400 МГц, Й5-ДМСО) δ 10,18 (с, 1Н), 9,51 (д, 0=6,9, 1Н) , 8,68 (с, 1Н>, 8,05 (д, .7=1,6, 1Н), 7,89-7,84 (м, 2Н), 7,707,63 (м, 1Н) , 7,52 (д, σ=8,1, 1Н), 7,29 (т, 0=6,9, 1Н) , 5,54 (с, 1Н), 3,904,10 (м, 2Н) , 3,61-3,71 (м, 2Н), 3,22-3,01 (м, 1Н) , 2,88- 0,122
- 159 026152
2,76 2,37 М3 (Μ+1 (ы, ΙΗ) , (с, 3Η). т/ζ 483,44 Γ.
ΧΗ ЯМР {400 МГц,
а6-дмсо) δ 10,19
(Д/ σ=ιι,4, ιη),
9,50 (Д, 0=6,9,
ΙΗ) , 8,68 (с,
ΙΗ) , 8,04 (с,
ΙΗ) , 7,91-7,77
(Μ, 2Η), 7,71-
7, 61 (Μ, ΙΗ),
Р173 7, 51 ΙΗ) , σ=6, Сд, σ=8,ΐ, 7,29 (τ, 6, ΙΗ), 0,212
Ρ Ρ 5,51 -5,60 (μ,
ΙΗ), 4,20-4,29
{μ, 2Η), 3,01-
3, 08 (гл, ΙΗ) ,
2,71 -2,91 (Μ,
ΙΗ) , 2,37 (с,
3Η) , 2,01-2,09
(Μ, 3Η) .
М3 т/ζ 467,44
(Μ+1)’,
'2 ЯМР (400 МГц,
Й6-ДМСО) δ 10,13
Р174 Ω7- υ , Ν Υ\ (С, (Д, 8,66 8,09 ΙΗ), 9,50 σ=6,9, ιη), (с, ΙΗ), (с, ΙΗ), 0,831
7, 85 (Д, 0=9,3,
2Η) , 7,62 (с,
ΙΗ) , 7,51 (Д,
- 160 026152
- 161 026152
Р178 ОА°+Ол ГС М3 т/г 467, 1 (М+1) +. 0,476
Р179 г.+Р+< ЧР О, Р М3 т/ζ 439,2 (М+1)*. 0,119
Р180 „ ГСМ· А М3 т/г 433,1 (М+1)*. 0,169
Р181 М3 т/г 419,1 (М+1)*. 0,337
Р182 ~ р*Оу Ор М-х- Гч М3 т/ζ 433,1 (М+1) *. 0,259
К183 <¥ ХН ЯМР '(400 МГц, ае-ДМСО) δ 10,15 (с, 1Н), 9,519348 (м, 1Н) , 8,66 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,917,88 (м, 1Н), 7,87-7,84 (м, 1Н), 7,81-7,79 (м, 1Н) , 7,667, 62 (м, 1Н) , 7,50 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,325,27 (м, 1Н) , 4,71-4,65 (М, 2Н), 4,51-4,44 (м, 2Н), 3,583,52 (м, 1Н), 0,454
- 162 026152
2,36 (с, ЗН) , 1, 41 (с, ЭН) . М5 т/ζ 505,54 (М+1)+.
Р184 ‘н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 10,19 (с, 1Н), 9,539,51 (м, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,07-8,06 (м, 1Н), 7,89 (д, Д=8,8 Гц, ХН), 7,84-7,82 (м, 1Н), 7,73-7,68 (м, ιη;, 7,51 (д, 1=8,0 Гц, 1Н) , 7,35-7,31 (м, ХН), 3,563,52 (м, 1Н) , 3,40-3,34 (м, 1Н), 3,26-3,17 (м, 1Н), 3,143,12 (м, 2Н) , 3,04-2,98 (м, 2Н), 2,37 (с, ЗН), 2,09-2,01 (м, 1Н) , 1, ΙΟΙ,61 (м, 1Н), 1,38 (с, ЭН) . М3 т/ζ 503,56 (М+1)+. 0,496
Р185 АЛ ХН ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 10,19 (с, 1Н>, 9,539,51 (м, 1Н), 0,452
- 163 026152
- 164 026152
- 165 026152
2,18-2,09 (Μ, ΙΗ), 1,98-1,87 (Μ, ΙΗ), 1,791,75 (μ, ΙΗ) , 1,55-1,49 (μ, ΙΗ), 1,35 (с, 9Η) . Μ5 πι/ ζ 503,56 (Μ+1)*.
Г188 Ν ο ΗΝ—1 ΣΗ ЯМР (400 МГц, <36-ДМСО) δ 10,10 (с, ΙΗ), 9,48 (Д, 1=7,0, ΙΗ), 9.25 (с, 2Η), 8,65 (с, ΙΗ), 8,11 (с, ΙΗ), 7,84 (д, 1=7,9, 2Η), 7,73-7,56 (Μ, ΙΗ), 7,53 (Д, 1=8,1, ΙΗ), 7.25 (д, 1=6,9, ΙΗ), 5,33 (τ, 1=7,0, ΙΗ), 4,10-4,15 (μ, 2Η) , 3,91-4,01 (м, 2Η)г 3,793,69 (μ, 2Η) , 3,30 (уш.с, 2Η), 2,38 (с, ЗН). Μ5 т/ζ 4 05,42 (Μ+1)+ . 0,399
Р189 г-У&Уз Ч/“ ΗΝ--' 2Н ЯМР (400 МГц, а6-дмсо> δ ю,13 (с, 1Н), 9,49 (д, 1=6,9, 1Н), 0,324
- 166 026152
- 167 026152
(м, 2Η).
М3 (Μ+1 τη/ζ 389,42 ) + .
‘Η ЯМР (400 МГц,
06-ДМСО) δ 10,15
(С, ΙΗ), 9,50
(Д, 1=7,0, ΙΗ) ,
8,40 (¢, ΙΗ) ,
8,09 (с, ΙΗ),
7,85 (Τ, 1 = 9,1,
Р191 ГСМ? ц/« -χ 2Η) , ΙΗ) , 1=8, 7,65 7,51 1, ΙΗ), (с, (Д, 7,28 0,465
ί с, ΙΗ) , 5,23-
5, 03 (μ, ΙΗ) ,
2,64 -2,52 (μ.
ΙΗ), 2,37 (С,
3Η) , 2,21 -2, 38
(μ, 3Η) .
М3 т/ζ 403,41
(Μ+1)*.
ЯМР (400 МГц,
а6-дмсо) δ 10, 17
(С, ΙΗ) , 9, 51
(Дг σ=7,ο. ΙΗ),
8,69 (С, ΙΗ),
8,40 (С, ΙΗ),
Р192 8,09 7,89 (с, -7,84 ΙΗ), (μ. 0,672
2Η), 7,67 (с.
ΙΗ), 7, 52 (Д,
1= 6, 1, ΙΗ), 7,30
{с. ΙΗ), 5,12
(С, ΙΗ) , 2,72-
2, 52 (μ, ΙΗ) ,
- 168 026152
2,37 (с, 2,33-2,20 2Н) . МВ ш/ζ 4 (М+1) +. ЗН) , (м, 03,41
*Н ЯМР (400 МГц,
ае-дмсо) δ 10,13
(с, 1Н), 9, 51
(д, 1=7,0, 1Н) ,
8,69 (с, 1Н) ,
8,06 (с, 1Н) ,
7,89-7,84 (м,
2Н>, 7,68 (с.
1Н>, 7,50 (Дл
1=8,1, 1Н), 7,30
Р193 г (С, 1Н), 4,25 (м, 3,36-3,41 1Н) , 3,24 4,35- 1Н), (м, (с, 0,354
1Н), 2,96 -2,73
(м, 1Н), 2,36
(с, ЗН) , 2,01-
2,15 (м, 2Н) ,
2,02 (о, ЗН) ,
1,86-1,71 (м,
1Н), 1,68 -1, 55
(м, 1Н).
М3 τη/ζ 445,49
(М+1)·.
2Н ЯМР (400 МГц,
Р194 ο0-ζ·° а6-дмсо) δ (с, 1Н), (Д, 1=6,9, 8,66 (с. 10, 13 9, 50 1Н), 1Н) , 0,105
8,10 (С, 1Н) ,
- 169 026152
- 170 026152
8,04 (с, ΙΗ) ,. 7,83 (τ, 1=7,6.. 2Η), 5,31-5,15 (μ, ΙΗ) , 3,61 (с, ЗН), 2,67 (с, ΙΗ) , 2,36 (С, 3Η), 2,33 (с, ΙΗ), 1,99 (уш.с, ЗН) . МЗ т/ζ 447,46 (Μ+1)+.
Р197 ΚΙ Η Ν4 Κ ο АН ЯМР (4 00 МГц., а6-ДМСО) δ 10,14 (с, 1Н), 9,49 (д, <1=6,9, 1Н) , 8,65 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н) , 7,89-7,84 {м, 2Н), 7,69-7,57 (г/, 1Н) , 7,50 (д, 1=8,1, 1Н), 7,26 (с, 1Н) , 5,24-5,16 (м, 1Н), 2,36 (с, ЗН), 2,21-1,87 (м, 6Н) . МЗ т/ζ 431,46 (М+1) +. 0,46
Р198 ХН ЯМР (400 МГц, ае-дмсо) δ 10,13 (с, 1Н), 9,50 (д, 1=6,9, 1Н) , 8,66 (с, 1Н) . 8,10 (с, 1Н), 7,89-7,84 (м. 0,142
- 171 026152
2Н) , 7,64 (д, 3=7,2, 1Н), 7,52 (д, 3=8,1, 1Н) , 7,26 (т, 3=7,2, 1Н), 5,01-5,11 (м, 1Н>, 3,94- 4,19 (м, 6Н), 3,65 (с, ЗН), 2,37 (с, ЗН). М5 πι/ζ 463,46 (М+1)*,
Р199 ОС Ы ’-Н ЯМР (400 МГц, άβ-ДМСО) δ 10,12 (с, 1Н), 9,579,44 (м, 1Н) , е,бб (с, ίη) , 8,11 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=9,0, 2Н) , 7,69-7,55 (м, 1Н), 7,547,46 (м, 1Н), 7,26 (о, 1Н), 5,19-4,96 (м, 1Н) , 3,94-4,19 (Μ, 6Н), 3,343,10 (м, ЗН), 2,38 (с, ЗН). М5 т/ζ 447,46 (М+1)+. 0,509
Р200 0>Ш 1/ΆΑ Ν-0 Н *Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМС0) δ 10,09 (с, 1Н), 9,46 (д, 1=6,9, 2Н), 8,65 (о, 1Н) , 8,13 (с, 1Н), 0,395
- 172 026152
- 173 026152
ΙΗ) , 0,56 (с, 3Η) . М3 т/ζ 437,50 (Μ+1) *,
Г203 θΛ-ΝΗ Ν-0 *Η ЯМР (400 МГц, Й6-ДМСО) δ 10,11 (с, ΙΗ), 9,48 (д, 1=7,0, ΙΗ) , 8,66 (с, ΙΗ) , 8,09 (Д, σ=ι,6, ΙΗ), 7,86-7,80 (Μ, 2Η), 7,647,58 (Μ, ΙΗ) , 7,52 (д, 1=8,1, ΙΗ) , 7,25 (τ, 1=6,4, ΙΗ), 3,61-3,74 (μ, ΙΗ), 3,51-3,53 (Μ, ΙΗ), 3,293,38 (Μ, 2Η>, 2,37 (с, 3Η), 1,81-1,92 (μ, 4Η) . Μ5 т/ζ 403,45 (Μ+1)+. 0, 826
Р204 α> ° Λπ ΧΗ ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 10,22 (с, ΙΗ), 9,53 (д, 1-6,9, ΙΗ), 8,72 (с, ΙΗ), 8,06 (с, ΙΗ), 7,90 (д, 1=9,0, ΙΗ), 7,83 (д, 1=7,9, ΙΗ) , 7,75-7,67 (μ, 0,2
- 174 026152
ΙΗ), 7,51 (д, 1=8,1, ΙΗ), 7,34 (τ, σ=6,9, ιη), 3,61-3,53 (ω, 4Η) , 3,40-3,45 (μ, ΙΗ) , 3,333,21 (μ, ΙΗ), 3,10-3,21 (μ, 2Η), 3,08 (τ, 1=7,2, ΙΗ), 2,76-2,59 (μ,, ΙΗ) , 2,37 (с, 3Η), 2,07 (с, ΙΗ), 1,69 (с, ΙΗ) . Μ5 т/ζ 461,49 (Μ+1)*.
Р205 α> Й ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 10,22 (с, ΙΗ), 9,53 (д, 1=6,9, ΙΗ), 8,72 (с, ΙΗ), 8,06 (с, ΙΗ), 7,90 (д, 1=9,0, ΙΗ), 7,83 (Д, 1=7,9, ΙΗ) , 7,75-7,67 (μ, ΙΗ, , 7,51 (д, 1=8,1, ΙΗ), 7,34 (τ, 1=6,9, ΙΗ), 3,61-3,53 (μ, 4Η), 3,40-3,45 (Μ, ΙΗ), 3,333,21 (μ, ΙΗ), 3,10-3,21 (μ, 0,2 84
- 175 026152
- 176 026152
(Μ, ΙΗ). М3 т/ζ 431,54 (Μ+1)*.
Р207 сг ΝΗ Ν-0 Γ 4 Ы ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 10,17 (с, ΙΗ), 9,51 (л, σ-6,9, ιη), 8,69 (с, ΙΗ), 8,06 (с, ΙΗ), 7.36- 7,80 (Μ, 2Η), 7,66 (с, ΙΗ) , 7,51 (д, 1=8,1, ΙΗ), 7,29 (с, ΙΗ), 3,813,71 (Μ, 2Η) , 3,59 (с, 3Η), 3.36- 3,23 (μ, 2Η), 3,12-3,03 (Μ, ΙΗ) , 2,3 5 (с, 3Η), 2,252,15 (Μ, ΙΗ) , 1,94-1,80 (μ, ΙΗ) , 1,79-1,69 (μ, ΙΗ), 1,59- 1,43 (μ, ΙΗ) . М3 т/ζ 461,49 (Μ+1)*. 0,141
Р208 <ГИН Т/^уОуА Ν-0 » ιΗ ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 10,17 (С, ΙΗ), 9,51 (д, 1=6,9, ΙΗ), 8,69 (с, ΙΗ), 8,06 (с, ΙΗ), 7,86-7,80 (Μ, 2Η), 7,66 (с, 0,134
- 177 026152
ΙΗ), 7,51 (Д, 0=8,1, ΙΗ), 7,29 (с, ΙΗ), 3,813,71 (μ, 2Η), 3,59 (с, 3Η), 3,36-3,23 (Μ, 2Η), 3,12-3,03 (Μ, ΙΗ), 2,36 (С, 3Η), 2,252,15 (μ, ΙΗ), 1,94-1, 80 (μ, ΙΗ), 1,79-1,69 (Μ, ΙΗ), 1,59- 1,43 (μ, ΙΗ) . М3 т/ζ 4 61,4 9 (Μ+1)+,
Р209 σ'ΝΗ ,'-'χ Ν-0 οΛΧ -н ямр (400 мгц, а6-ДМСО) δ 10,2 9 (с, ΙΗ), 9,52 (ДД, 0=3,5, 4,5, ΙΗ), 8,71 (с, ΙΗ), 8,07 (д, σ=ι,7, ιη), 7,92-7,81 (μ, 2Η) , 7,73-7,66 (Μ, ΙΗ), 7,51 (д, σ=8,1, ΙΗ), 7,32 (дд, 0=5,9, 6,9, ΙΗ), 3,84 (Д, σ=11,7, ΙΗ), 3,49-3,41 (μ, 2Η), 3,18-3,29 (μ, ΙΗ) , 2,962,86 (Μ, 3Η), 2,37 (с, 3Η), 0,148
- 178 026152
2,23-2,13 (м,
ΙΗ) , (μ, М3 (Μ+1 1,70-1,94 3Η) , ш/ζ 481,54 )*.
Ή ЯМР (400 МГц,
άί-ДМСО) δ 10, 13
(с, ΙΗ) , 9,46
(д, σ=7,ο, ιη),
8,65 (С, ΙΗ),
7,99 (Д, 0=1,7,
ΙΗ) , 7,53 (Д,
σ=9. 0, ΙΗ), 7,76
(дд. σ=1,7, 7,9,
ΙΗ), 7,66-7,60
(μ, ΙΗ), 7,44
Р2Ю 0ГТ 'чА.гп Ύκ (Д, 7,26 ΙΗ) , 2Η) , 0=8,1, ΙΗ) , (τ, 0=6,9, 3,84 (с, 2,91 (Д, 0,71
σ=7, 0, 2Η), 2,63
(с, 2Η), 2,30
(с, 3Η), 1,88-
2, 01 (μ, ΙΗ) ,,
1, 61 (Д, 0=11,1,
2Η) , 1,31 (с,.
9Η> , 1,02-1,15
(μ. 2Η) .
М3 т/ζ 517,59
(Μ+1)*.
- 179 026152
Р211 С А ЯМР (400 аб-дмсо) δ (с, ΙΗ), (Д, σ-6,9, 8,73 (с, 8,07 (с, 7,90 (д, σ ΙΗ), 7,83 σ=7,8, 7,75-7,68 ΙΗ), 7,50 σ=β,ο, ίη) , (τ, σ=6,6, 4,16 (уш.с, 3,33-3,11 4Η) , 2,37 ЗН), 2,01 ( ΙΗ), 1,81 ( 3Η), 1,33 9Η) . М3 ιϊι/ζ 5 (Μ+1) \ МГц, 10,21 9,53 ΙΗ),, ΙΗ), ΐκ) ,, = 9,1, (Д. ΙΗ), (μ, (Д, 7, 33 ΙΗ) , ΙΗ) , {μ, (с, ущ. с, уш. С, (с, 03, 56 0,106
0 ό-
2Η ЯМР (400 МГц,
Й6-ДМСО) δ 10,16
(Ο, ΙΗ), 9, 50
(д, σ=6,9, ΙΗ) ,
8,67 (ο, ΙΗ) ,
к 8,03 (с, ΙΗ) ,
'ΝΗ
Р212 7,91-7,83 (Μγ 0, 17
V- Ν У^) Λ\ Τ'Ν Ν-0 1 0*0 2Η) , 7,66 -7, 56
1 (Μ, ΙΗ) , 7, 50
(Д, 0=8,1, ΙΗ) .
7,28 (с, ΙΗ) ,
5,26-5,19 (μ.
ΙΗ), 3,65 -3,89
- 180 026152
{Μ, (С, (с, 1,85 М3 (Μ+1 5Η) 4Η) 3Η) (Μ, τη/ζ *. , 2,36 , 2,03 1,81- 1Η) . 447,46
ΧΗ ЯМР (400 МГц,-
06-ДМС0) 6 ιο,ιο
(с. ΙΗ) , 9,48
(д. 0=6, 9, ΙΗ),
8, 63 (С , ΙΗ) ,
8, 07 (Д, 0=1, 7 ,
ΙΗ) , 7 93-7,79
(Μ, 2Η) , 7,64 -
7,46 (Μ , 2Η) ,,
Р213 7,22 (Τ, σ=6,9, 0,137
Лал θ Ν-Λ ЧТл-О ΙΗ) , 5, 21-5,42
ΝΟ (μ, ΙΗ) , 3,08
(с. 3Η > 2,38
(С, 3Η) , 2,21-
1, 96 (μ 3Η) ,
1,25 (ΚΒ. ,
σ«6, 7, 4Η) .
М3 го/ ζ 475,51
(Μ+1 *.
2Η ЯМР (400 МГЦ,,
Й6-ДМС0) δ 10,19
(С, ΙΗ) 9,52
(Д/ 0=7, 0, ΙΗ),
Р214 0 Λ, ·0-Λ-ν> ν-ο ι ,', 8,70 8,06 ΙΗ) , (С (Д, Ъ ΙΗ), 0=1,7, 94-7,77 0,142
(Μ, 2Η) , 7,72-
7,66 (μ , ΙΗ} ,
7,50 (Д, 1=8,1,
- 181 026152
ΙΗ), 7,32 (τ, 1=6,4, ΙΗ), 3,95 (уш.с, 2Η) , 3,57 (с, ЗН) , 2,98 (д, 1=7,1, 2Η) ., 2,81 (с, 2Н), 2,36 (с, ЗН)., 2,06 (уш.с, 1Н), 1,70 (д, 1=12,1, 2Н) , 1,19 (кв. 1=12,1, 2Н). М3 т/ζ 475,51 (М+1)*.
Р215 α> ΰ τ άΧυυ'·, Ν'° ό' χ 2Н ЯМР (400 МГц, а6-ДМСО) δ 10,17 (с, 1Н), 9,51 (д, 1=6,9, 1Н) , 8,69 (с, 1Н), 8,06 (д, 1=1,7, 1Н), 7,88 (д, 1=9,0, 1Н), 7,83 (дд, 1=7,7,9, 1Н), 7,70-7,64 (м, 1Н), 7,51 (д, 1=8,1, 1Н) , 7,31 (т, 1=6,5, 1Н), 3,55 (д, 1=11,9, 2Н) , 3,03 (д, 1=7,1, 2Н), 2,84 (с, ЗН), 2,45-2,59 (м, 2Н) , 2,3 7 (с, ЗН), 2,00 (уш.с, 1Н) , 1,31 (д, σ=ιο,9, 2н), 0,175
- 182 026152
1,29 7=10,9, М3 т/ζ (Μ+1)+. (ΚΒ . , 2Η) . 495,57
7216 (У ΝΗ Ό«Υ''ΓΛ Ν-Ο ΗΝ-Υ М3 т/ζ (Μ+1)*. 403,45 0,519
7217 ~Ό- λΝ %Х«~ лЧЛ 1 Ν'Ο М3 т/ζ (Μ+1)*. 519, 2 0,173
7218 Сч Ν-Ο М3 т/ζ (Μ+1)+. 505,1 0,155
7219 Ότ^4 Ν-Ο М3 т/ζ (Μ+1)+, 4 99,2 0,158
7220 ο+Τ Γ~Ό~ 0 ΡΊ ^γτ-ν Ν-0 М3 ιη/ζ (Μ+1)’. 520,2 0,69
7221 Ο> сГТ Ό·4Λ Ν-0 М3 т/ ζ (Μ+1) \ 523,0 0,851
7222 <ΤΤ рч> 0 ΛνΛΓ-% N^><7 Ο ν 1 Ν-0 М3 т/ζ (Μ+1)+. 501,0 0,376
7223 0Λνη ρ^ο Λ- V ууО'ъ ρ Ν-0 М3 τη/ζ (Μ+1)+. 493,1 0, 151
- 183 026152
- 184 026152
- 185 026152
- 186 026152
- 187 026152
- 188 026152
- 189 026152
- 190 026152
Р244 □Ч хк. ГН ЯМР (400 аб-дмсо) δ МГЦ, 10,16 9,52- ΙΗ), ΙΗ) , σ=ι, 6 7,88- 2Η) , (μ, (Д/ 0, 176
(с, 9, 49 8,68 8,10 Гц, 7,84 7,68 ΙΗ), ΙΗ}, (μ, (С, (Д, ΙΗ) , (μ, -7,63 7,51
Ν-0 σ=8,ο гц, 7,30-7,27 ΙΗ), (μ,
ιη), 4,48 -4,41
(м, 3Η) , 4,27-
4,24 (μ, 2Η) ,
2,46 (с, 3Η) ,
2,37 (с, 3Η).
М3 т/ζ 457, 1''
(Μ+1 +
ΧΗ ЯМР (400 МГц,
Й6-ДМСО) δ 10,23
(С, ΙΗ) , 10,13-
10,12 (μ, ΙΗ) ,
8,70 (с. ΙΗ) ,
8, 10 (Д, σ=2, ο
Р245 Гц, (дд, Гц, ΙΗ) , σ=ι, 6 ΙΗ), 7, 95 9,2 7,87- 0,178
Ν-Ο 7,85 (μ, 2Η) ,
7,52 (Д/ σ=8, ο
Гц, ΙΗ) , 4,39-
4,33 (μ, 2Η) ,
4,31- 4,25 (μ.
ΙΗ) , 4,22 -4,18
(м, 2Η>, 3,59
- 191 026152
- 192 026152
- 193 026152
- 194 026152
- 195 026152
Р257 'К ν-Ν А оЧн М3 т/ζ 501,14 (Μ+1)4 0,13
Р258 х/снун °Чн Я- ч ч М3 т/ζ 552,24 (Μ+1)*. 0,146
Р259 кА/ Ач?уА°т Ν-0 р М3 т/ζ 483,15 (Μ+1)+. 0,177
Р260 0Χνκ ΑΑνΑ Ν-0 М3 т/ζ 420,17 (Μ+1)+. 0,205
Р261 χθγ 4 ν4% θ^° Ν-0 М3 т/ζ 489,22 (Μ+1)*. 0,291
Р262 АчхмА \ к5ч °^° Ν-0 Μ5 т/ζ 447,17 (Μ+1)4 0,309
- 196 026152
Р263 — М3 т/ζ (Μ+1)Υ 376, 13 0,35
с? т ν. ^Ζχ Ν-0
X -Х~
Р264 Шн X/ 1+ X 4 Ν-0 Χν^Ο-^-Ρ М3 т/ζ (Μ+1)γ 501,14 0,438
Р265 хл Х/ Ν-Ο Μ5 т/ζ (Μ+1)’. 503,24 0,505
Р266 СГ ΝΗ Ολ ν /ζ^ο- % 7^ Ν-0 М3 т/ζ (Μ+1) *. 463,16 0,523
Р267 хх> М3 т/ζ (Μ+1)Υ 519,23 0,65
Р268 07 θΛ-ΝΚ V Ν- ο У/- Η л-Ν ’^ίΤ^^ι' 0 М3 т/ζ (Μ+1)Υ 489,22 0,912
Р269 гг? 0Λνη ,ν. Τ' 5 < ту Ν'° γΛ М3 т/ζ (Μ+1)Υ 431,17 1, 012
Р270 0>ΝΗ х/ N « 4 Ν-0 ^νΑΑ, 7 Μ5 т/ ζ (Μ+1)’. 475,2 1,038
- 197 026152
Р271 ολ·ΝΗ Ν-0 Μ5 т/г 403,13 (Μ+1)*. 1,12
Р272 Λτ ο/.Ν ΆΤ-ίΝν-Τ-·οΗ ΝΌ М3 т/ζ 501,13 (Μ+1)+, 1,139
Р273 ο< Ν-0 М3 т/г 501,13 (Μ+1)*. 1,168
Р274 Ι^Ν=-/ ό^ΝΗ Η Ν-0 М3 т/ζ 403,18 (Μ+1)*. 1,204
Р275 Ι^Ν-^ Ν-0 М3 т/ζ 447,18 (Μ+1)+. 1,233
Р276 Χθ Ν-0 Η М3 т/ζ 405,17 (Μ+1)+. 1,243
Р277 ο τ Ν-0 М3 т/ζ 505,21 (Μ+1)-. 1,247
Р278 <Λτ М3 т/ζ 489,22 (Μ+1) \ 1,278
- 198 026152
Р279 Л Ό-° М3 т/ζ (Μ+1)+. 493,19 1,284
Р280 0 X М3 т/ζ (Μ+1)+. 389,15 1,309
Г281 γΛ~Ίη 0 Ν-0 М3 т/ζ (Μ+1}+. 467,15 1,373
Р282 0>-ΝΝ Ν-0 Г М3 т/ζ (Μ+1Γ. 503,24 1,6*
Р283 Χ5 /-ΝΗ 4Χνν γ «-° ρρ ο Μ5 т/ζ (Μ+1)+. 489,22 1, 633
Р284 г’^Т'А Ιχ,Ν-2 θλ·ΝΗ νΧνγχ Ν-0 [,ν> Η Μ5 т/ζ (Μ+1)+. 403,18 1,649
Р285 σ> γΑ*ΝΗ Η Ή^νΟ Ν-0 М3 т/ζ (Μ+1)+. 403,18 1,673
- 199 026152
Р286 ν А М3 ш/ζ <Μ+1)+. 391,14 1,681
<У ΝΗ
Ό Η,Ν οΜ> Ν-0
Р287 ρ-Ο-Ά А ΝΗ Ο η-, 1 М3 т/ζ (Μ+1}+. 501,13 1, 681
Р288 -ΝΗ Ο (Α,'-χ .Ν. Λ Ν-0 М3 т/ζ (Μ+1) +. 503,24 1,78*
Р289 α> Λ А ΝΗ «Υυ> Ν'° Μη М3 т/ζ (Μ+1)+. 417, 19 1,884
Р290 σ' ΝΗ α Άί Ν-0 М3 т/ζ (Μ+1)*. 403,19 1,887
Р291 /-ΝΗ Λυλ-ι ο Ν-0 ΆΉ ΐ-' & М3 т/ζ (Μ+1)+. 467,15 1,921
Р292 Γγ:Ν·> ΟνΑ у Ά ΊΗ . 0 Αό Ν-0 Η ν М3 т/ ζ (Μ+1)*. 462,18 1,934
- 200 026152
Р293 Лт Ν-0 М3 ш/ζ 419,17 {Μ+1)+. 2,153
Р294 ГЦ у4Έ-ν °-ν М3 ш/ζ 417,17 (Μ+1)+. 2,201
Р295 л- н М3 ш/ζ 389,17 {Μ+1)+, 2,203
Р296 0>-Ш + 3-^-%-+_хНН Ν-0 М3 т/ζ 389,17 {Μ+1)+. 2,443
Р297 °ХХг 0 Ν-0 М3 т/ζ 390,15 (Μ+1}+, 2,79
Р298 Ν-0 М3 т/ζ 375,16 (Μ+1)+. 2,857
Р299 λΧνΗ 0 Νί=\ 0 α λν^ανη М3 т/ζ 505,14 (Μ+1)+. 3,52
Р300 Ν- Χ\-Χ,Ν Ο-Ν М3 т/ζ 475,2 (Μ+1)+. 3,56
Р301 “03“ ΛΛ·ΝΗ ο ~Λ\ „ Ан-^ Μ5 т/ζ 519,16 (Μ+ΐ) *. 3,97
- 201 026152
Р302 - Лт чЬюЛу+Лсн Ν-0 М3 т/ζ 423,15 (Μ+1)*. 4,33
РЗОЗ М3 т/ζ 474,21 {Μ+1)+. 4,64
Р304 М3 т/ζ 403,18 (Μ+1) +. 5,23
Р305 Р θ-Ο^'Ν-0 М3 т/ζ 423,15 (Μ+1)+. 8,08
РЗОб ._ΗΝ-у-ОН 0Ак 0-^ Р 0 М3 т/ζ 423,15 (Μ+1)+. 8,37
Р307 У+Ъ °Чн 4“ 0- М3 т/ζ 505,17 (Μ+1)+. >10
Р308 ΗΝ-Ν Ν< Ν '“-Ν оГ ντ 4. 0-Η М3 т/ζ 529,21 (Μ+1)+. >10
Ρ309 0-1 °Чн Чую-у о+°\ М3 т/ζ 511,14 (Μ+1)+. >10
Ρ310 Λ Οτ. у М3 т/ζ 543,21 >10
ч ΝΗ 4 %+<?ΝΎ Ο 0- (Μ+1) ♦.
*20% РВ8 вместо 1% РВ8.
- 202 026152
Тесты
Соединения формулы (I) и (II), описанные в данном документе, тестировали на их способность ингибировать киназы с-кй и ΡΌΟΡΚ с использованием соответствующего теста, описанного ниже: ингибирование киназы с-кй оценивали с использованием теста оценки пролиферации клеток Мо7е и ингибировакие ΡΌΟΡΚ оценивали с использованием теста оценки пролиферации клеток Ва1 А10 и теста оценки пролиферации клеток ТО/НА-У8МС.
Тест оценки пролиферации клеток Мо7е.
Соединения, приведенные в табл. 1 и 2, оценивали на ингибирование пролиферации, зависимой от 8СР, с использованием клеток Мо7е, которые эндогенно экспрессируют с-ка, в 384-луночных планшетах. Трехкратные серийные разведения тестируемых соединений (Стах=10 нМ) оценивали на их антипролиферативную активность для клеток Мо7е, индуцированных человеческим рекомбинантным 8СР. Через 48 ч инкубации при 37°С жизнеспособность клеток определяли при добавлении 25 мкл Се11Тйег С1о (Рготеда) к клеткам и люминесценцию определяли камерой СЫРК ССЭ (Мо1еси1аг Эеу1се5).
Тест оценки пролиферации клеток Ва1 А10.
Клетки Ва1 А10 (АТСС) ресуспендировали в среде ΌΜΕΜ с добавлением 1% РВ8 или 20% РВ8 и 10 нг/мл рекомбинантной крысиной ΡΌΟΡ-ВВ к 20000 клеткам/мл. Клетки разливали в 384-луночные планшеты из расчета 50 мкл/лунку и инкубировали в течение 4 ч при 37°С. В каждую лунку добавляли 0,5 мкл трехкратных серийных разведений в ДМСО. Планшеты вновь помещали в термостат еще на 68 ч. В каждую лунку добавляли 25 мкл Се11ТПег С1о (Рготеда) и планшеты инкубировали в течение 15 мин. Люминесценцию определяли камерой СЫРК ССЭ (Мо1еси1аг ОеОсе5).
Тест оценки пролиферации клеток ТО/НА-У8МС.
Человеческие клетки ТС/НА-У8МС (АТСС) ресуспендировали в среде ЭМЕМ с добавлением 1% РВ8 и 30 нг/мл рекомбинантной крысиной ΡΌΟΡ-ВВ к 60000 клеткам/мл. Клетки разливали в 384-луночные планшеты из расчета 50 мкл/лунку и инкубировали в течение 4 ч при 37°С. В каждую лунку добавляли 0,5 мкл трехкратных серийных разведений в ДМСО. Планшеты вновь помещали в термостат еще на 68 ч. В каждую лунку добавляли 25 мкл Се11ТПег О1о (Гготеда) и планшеты инкубировали в течение 15 мин. Люминесценцию определяли камерой Сй-РВ ССО (Мо1еси1аг ОеОсе5).
Некоторые результаты тестов.
Различные соединения формул (I) и (II) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли проявляют фармакологические свойства, например, в тестах, описанных в данном документе, и результаты представлены в табл. 1 и 2. Приведенное значение Κ.'50 представляет концентрацию тестируемого соединения, которая обеспечивает половинный ответ от фоновых значений до максимального ответа. Некоторые соединения формул (I) и (II), имеющие специфические значения Κ.'50 для ингибирования киназы с-кй ниже или равные 100 нМ, приведены в табл. 1, в то время как некоторые соединения формул (I) и (II), имеющие специфические значения [С'50 для ингибирования киназы с-ΚίΙ выше 100 нМ, приведены в табл. 2.
В других вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) имеют значения [С'50 для ингибирования киназы с-кй от 1 нМ до 1 мкМ.
В еще одних вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) имеют значения Κ.'50 для ингибирования киназы с-кй от 1 до 500 нМ.
В еще одних вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) имеют значения Κ.'50 для ингибирования киназы с-кй от 1 до 200 нМ.
В еще одних вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) имеют значения Κ.'50 для ингибирования киназы с-кй от 1 до 100 нМ.
В еще одних вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) имеют значения Κ.'50 для ингибирования киназы с-кй от 1 до 50 нМ.
В еще одних вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) имеют значения Κ.'50 для ингибирования киназы с-кй от 1 до 25 нМ.
В еще одних вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) имеют значения Κ.'50 для ингибирования киназы с-кй от 1 до 10 нМ.
В еще одних вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) имеют значения Κ.'50 для ингибирования киназы с-кй от 1 до 5 нМ.
В еще одних вариантах осуществления соединения формул (I) и (II) имеют значения Κ.'50 для ингибирования киназы с-кй от 1 до 2,5 нМ.
Очевидно, понятно, что примеры и варианты осуществления, описанные в данном документе, приводятся только в иллюстративных целях и что различные модификации или изменения в их свете будут предложены специалистам в данной области и будут включены в объем формулы изобретения, не отступая от сущности и объема данного изобретения.

Claims (32)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемая соль:
    где т равно 1 и К20 выбран из Н, атома галогена, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, дейтерия, дей-ΟΝ, -(С(К9)2)пОК4, -С(0)К4, -(С(К9)2)пС(=О)ОК4, К10, -(С(К9)2)пК10,
    -(С(К9)2)пС(=О)К4, -ОК4 и -(^Κ9)2)ηΟΝ или терированного С1-С6-алкила,
    -(С(К9)2)пО(С(К9)2)пК7 9 т равно 4 и К20 представляет собой дейтерий;
    К1 выбран из С1-С6-алкила и атома галогена;
    каждый К11 независимо выбран из Н, атома галогена и С1-С6-алкила;
    Ц представляет собой связь;
    Ь2 представляет собой -(С(К9)2)П-, -СНК6-, -(С(К9)2)п0-,
    -ΝΗ-, -(С(К9)2)пС(=О)-,
    -(С(К9Ь)пОС(=ОЖ4-(С(К9)2^4С(=О)(С(К9Ь)п- или -(С(К');)..\1СС( 0)-;
    К представляет собой К или Ь2К
    К3 выбран из незамещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, пиперидинона, оксазолидин-2-она, пирролидинона, пирролидин-2-она и замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, где замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил К3 замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила, атома галогена, -ΟΝ,
    -(С(К9)2)пОК4,
    -С(=О)О(С(К9)2)пОК4, -(С(К9)2)пК8,
    -С(=0)0К5 -\1СС( 0)(С(К');)..0К\
    К8
    С1-С6-галогеналкила, -ОК4, -С(=0)0К4, -С(=0)К4, -С(=0)К, -И(К4)2, -С(=О)^К4)2, -Ж4С(=О)ОК4,
    -8(=О)2К4, -8(=0)2К7, -8(=0)2К8, -8(=О)^(К4)2,
    -8(=Ο)2NΗС(=Ο)ΟК4, -8(=О)2(С(Ку)2)пС(=О)ОК4, -8(=О)2(С(К9)2)пОК4, спиросоединенного диоксолана, спиросоединенного диоксолана, который замещен С1-С6-алкилом, спиросоединенного диоксана, спиросоединенного тетрагидрофуранила, спиросоединенного оксетана, спиросоединенного циклобутанона, спиросоединенного циклобутанола и С1-алкильного мостика;
    каждый К4 независимо выбран из Н и С1 -С6-алкила;
    К5 представляет собой незамещенный 5-6-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из N или О, или С3-С8-циклоалкил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила;
    каждый К6 независимо выбран из -Ж4С(О)ОК4, -ОК4 и -(С(К9)2)пОК4; каждый К7 представляет собой С1-С6-галогеналкил;
    К8 выбран из незамещенного фенила, незамещенного 5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, незамещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенного 5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, и замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, где замещенный 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, и замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил К8 замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-С6-алкила и -С(О)0К4;
    каждый К9 независимо выбран из Н и Ст -С6-алкила;
    К10 выбран из незамещенного 5-6-членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, незамещенного 5-членного гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из Ν, незамещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенного 5-6-членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенного 5-членного гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из Ν, и оксазолидин-2-она, где замещенный 5-6-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенный 5-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из Ν, К10 замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из Ст-С6-алкила, -(С(К9)2)пОК4 и -(С(К9)2)ПК5; и каждый η независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.
  2. 2. Соединение по п.1, где соединение представляет соединение формулы (1а) или (11а):
    - 204 026152 где т равно 1 и К20 выбран из Н, атома галогена, Ц-Сб-алкила, Ц-Сб-галогеналкила, дейтерия, дейтерированного С1-Сб-алкила, -СЫ, -(С(К9)2)пОК4, -С(О)К4, -(С(К9)2)пС(=О)ОК4, К10, -(С(К9)2)пК10,
    -((С(К9)2)пО)пК4, -(С(К9)2)пО(С(К9)2)пК7, -(С(К9)2)пС(=О)К4,
    -ОК4 и -(С(К9)2)пСЫ или т равно 4 и К20 представляет дейтерий;
    К1 выбран из С1-Сб-алкила и атома галогена;
    каждый К11 независимо выбран из Н, атома, галогена и С1-Сб-алкила;
    Ь2 представляет -(С(К9)2)п-, -СНКб-, -(С(К9)2)пО-, -ΝΗ-, -(С(К9)2)пС(=О)-(С(К9)2)пЫК4С(=О)(С(К9)2)п- или -(С(К9)2)пЫК4С(=О)-;
    -(С(К9)2)пОС(=О)ЫК4К представляет К или Ь2К
  3. 3.
    К3 выбран из незамещенного 4-б-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, пиперидинона, оксазолидин-2-она, пирролидинона, пирролидин-2-она, и замещенного 4-б-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, где замещенный 4-б-членный гетероциклоалкил К3 замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из
    С1-Сб-алкила, атома галогена, -СЫ, С1-Сб-галогеналкила,
    -ОК4
    -С(=О)ОК4, -С(=О)К4, -С(=О)К7
    -(С(К9)2)пОК4,
    -С(=О)ОК5
    -ЫК4С(=О)(С(К9)2)пОК4,
    -С(=О)О(С(К9)2)пОК4, -Ν(Η'), -С(=О)Ы(К4)2, -ЫК4С(=О)ОК4,
    К8, -(С(К9)2)пК8, -8(=О)2К4, -8(=О)2К7, -8(=О)2К8, -8( О);\(Щ,
    -8(=О)2ЫНС(=О)ОК4, -8(=О)2(С(К9)2)пС(=О)ОК4, -8(=О)2(С(К9)2)пОК4, спиросоединенного диоксолана, спиросоединенного диоксолана, который замещен С1-Сб-алкилом, спиросоединенного диоксана, спиросоединенного тетрагидрофуранила, спиросоединенного оксетана, спиросоединенного циклобутанона, спиросоединенного циклобутанола и С1 -алкильного мостика;
    каждый К4 независимо выбран из Н и С1 -Сб-алкила;
    К5 представляет незамещенный 5-б-членный гетероциклоалкил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из N или О, или С3-С8-циклоалкил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-Сб-алкила;
    каждый Кб независимо выбран из -ЫК4С(О)ОК4, -ОК4 и -(С(К9)2)пОК4; каждый К7 независимо выбран из С1-Сб-галогеналкила;
    К8 выбран из незамещенного фенила, незамещенного 5-б-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, незамещенного 4-б-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенного 5-б-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, и замещенного 4-б-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, где замещенный 5-б-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, и замещенный 4-б-членный гетероциклоалкил К8 замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из С1-Сб-алкила и -С(О)ОК4;
    каждый К9 независимо выбран из Н и С1-Сб-алкила;
    К10 выбран из незамещенного 5-б-членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, незамещенного 5-членного гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из Ν, незамещенного 4-б-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенного 5-б-членного гетероарила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, замещенного 5-членного гетероарила с 1-4 гетероатомами, выбранными из Ν, и оксазолидин-2-она, где замещенный 5-б-членный гетероарил с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν, О и 8, и замещенный 5-членный гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из Ν, К10 замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из СгСб-алкила, -(С(К9)2)пОК4 и -(С(К9)2)пК5; и каждый п независимо выбран из 1, 2, 3 и 4.
    3. Соединение по п.1 или 2, где К1 выбран из -СН3 и Р.
  4. 4. Соединение по одному из пп.1-3, где К1 представляет -СН3.
  5. 5. Соединение по одному из пп.1-4, где каждый К11 независимо выбран из Н, Р и -СН3.
  6. 6. Соединение по одному из пп.1-5, где каждый К11 представляет Н.
  7. 7. Соединение по одному из пп.1-б, где К3 выбран из незамещенного 4-б-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν и О, пиперидинона, оксазолидин-2-она, пирролидинона, пирролидин-2-она, и замещенного 4-б-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из Ν и О, где замещенный 4-б-членный гетероциклоалкил К3 замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из С1-Сб-алкила, атома галогена, -ΟΝ, С1-Сб-галогеналкила, -ОК4, -С(=О)ОК4, -С(=О)К4, -С(=О)К7, -С(=О)ОК5, -(С(К9)2)пОК4, -С(=О)О(С(К9)2)пОК4, -С( О)\(Щ, х-хух-хуч-ухх- у^п'-8(=О)2К4, -8(=О)2К7, -8(=О)2К8, -8(=9^^4^
    -Ж^^О^К4, -]МК4С(=О)(С(К9)2)пОК4, К8, -(С(К9)2)пК8,
    - 205 026152
    -8(=Θ)2ΝΗΟ(=Θ)ΘΚ4, 8(=ОИС(Н'Н-ОН\ -8(=О)2(С(К9)2)пС(=О)ОК4 и Ц-алкильного мостика.
  8. 8. Соединение по одному из пп.1-7, где каждый К4 независимо выбран из Н, метила, этила, пропила, бутила, изопропила и трет-бутила.
  9. 9. Соединение по одному из пп.1-8, где каждый К5 представляет циклопропил, циклопропил, замещенный метилом или морфолинилом.
  10. 10. Соединение по одному из пп.1-9, где каждый К7 независимо выбран из -СН2Р, -СНР2, СН2СНР2,
    -СН2СР3 и -СР3.
  11. 11. Соединение по одному из пп.1-10, где каждый К9 независимо выбран из Н, метила и этила.
  12. 12. Соединение по одному из пп.1-11, где К8 выбран из незамещенного фенила, незамещенного
    5-6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N и О, незамещенного
    4- 6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из N и О, замещенного
    5- 6-членного гетероарила с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N и О, и замещенного 4-6-членного гетероциклоалкила с 1-2 гетероатомами, независимо выбранными из N и О, где замещенный 5-6-членный гетероарил с 1-3 гетероатомами, независимо выбранными из N и О, и замещенный 4-6-членный гетероциклоалкил К8 замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из СгС6-алкила и -С(=О)ОК4.
  13. 13. Соединение по одному из пп.1-12, где К8 выбран из пиридинила, пиразолила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила, пиперидинила, пиримидинила и оксадиазолила, каждый из которых не замещен или замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из -СН3 и -С(=О)ОС(СН3)3.
  14. 14. Соединение по одному из пп.1-13, где К3 выбран из азетидинила, азетидин-1-ила, азетидин-2ила, азетидин-3-ила, пирролидинила, пирролидин-1-ила, пирролидин-2-ила, пирролидин-3-ила, пиперидинила, пиперидин-1-ила, пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, тетрагидропиранила, тетрагидропиран-2-ила, тетрагидропиран-3-ила, тетрагидропиран-4-ила, тетрагидрофуранила, тетрагидрофуран-2-ила, тетрагидрофуран-3-ила, оксетанила, оксетан-2-ила, оксетан-3-ила, морфолинила, морфолин-2-ила, морфолин-3-ила и морфолин-4-ила, каждый из которых не замещен или замещен 1-4 заместителями, независимо выбранными из -СН3, -СН2СН3, -Р, -СР3, -ΟΝ, -ОН, -С(=О)СР3, -ОСН3, -С(=О)ОСН3, -С(=О)СН3, -С(=О)ОСН2СН2ОСН3, -С=(О)ОСН2СН3, -С(=О)ОС(СН3)3, -СН2ОН, -СН2ОСН3, -СН2СН2СН2ОСН3, -МНС(=О)ОС(СН3)3, -МНСГО^СН^ -С(=ОЖСН3)2, -8(=О)2СН3, -8(=О)2СН2СН3, -8(=О)2СН2СН2СН3, -8(=О)2СН2СН2СН2СН3, -8(=О)2СН(СН3)2, -8(=О)2СН2СН2С(=О)ОСН3,
    -8(=О)2СН2СН2ОСН3, -8(=О)2СНР2, -8(=О)2ЯН2, ^ГОЬМНСГО^ЦСН^, Ц-алкильного мостика,
    -С(=О)ОК5, -8(=О)2К8,
    -(С(К9)2)пК8 и К8.
  15. 15. Соединение по одному из пп.1-14, где К3 представляет азетидинил, замещенный -С(=О)ОСН3
  16. 16. Соединение по одному из пп.1-15, где т равно 1 и К выбран из Н, атома галогена, С1-С6-алкила, С1-С6-галогеналкила, дейтерия, дейтерированного С1-С6-алкила, -ΟΝ, -(С(К9)2)пОК4, -С(О)К4, -(С(К9)2)пС(=О)ОК4, К10, -(С(К9)2)пК10, -(С(К9)2)пО(С(К9)2)пК7, -(С(К9)2)пС(=О)К4, -ОК4 и -(С(К9Ь)пСК
  17. 17. Соединение по одному из пп.1-16, где т равно 1 и К20 выбран из Н, -Ό, -Р, -СН3, -СР3, -ΟΝ, -СН2СН2СН2СН -СН2СН2СН -ОСН3, -СН2СН2С(=О)ОС(СН3)3, -С(=О)СН3, -СН2СН2С(=О)СН3, -С1С. -СН2ОН, -СН2СН2С(СН3)2ОН, -СН2С(СН3)2ОН, -С(СН3)2ОН, -СН2ОСН3, -СН2ОСН2СР3, -СН2ОСН2СНР2 и -СН2ОСН2СН2Р.
  18. 18. Соединение по одному из пп.1-17, где т равно 1 и К20 представляет -СН3.
  19. 19. Соединение по одному из пп.1-18, где т равно 1 и К20 представляет Н.
  20. 20. Соединение по одному из пп.1-19, где К10 представляет морфолинил, или К10 представляет пиперидинил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, пиперазинил, пиперазин-1-ил, пиразолил, пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил, триазолил, 1Н-1,2,3-триазол-4-ил, 4Н-1,2,4-триазол-3-ил, 1Н-1,2,4-триазол-5-ил, тиазолил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, имидазолил, имидазол1-ил, имидазол-2-ил, каждый из которых не замещен или каждый из которых замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из Г-С6-алкила, -(С(К9)2)пОК4 и -(С((К9)2)пК5, или К10 представляет оксазолидин-2-он.
  21. 21. Соединение по одному из пп.1-20, где К10 представляет морфолинил или К10 выбран из пиперидинила, пиперидин-1-ила, пиперидин-2-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, пиперазинила, пиперазин-1-ила, пиразолила, пиразол-1-ила, пиразол-3-ила, пиразол-4-ила, триазолила, 1Н-1,2,3-триазол-4-ила, 4Н-1,2,4-триазол-3-ила, 1Н-1,2,4-триазол-5-ила, тиазолила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, имидазолила, имидазол-1-ила, имидазол-2-ила, каждый из которых не замещен или каждый из которых замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из -СН3, -СН2СН2ОН, -СН2С(О)ОН, -СН2СН2ОН, -СН2С(СН3)2ОН, -8(О)2СН3 и -СН2СН2-К5.
  22. 22. Соединение по одному из пп.1-15, где т равно 4 и К20 представляет дейтерий.
  23. 23. Соединение по п.1, выбранное из
    Ν-{5-[3 -(азетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-5 -ил] -2-метилфенил}имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;
    ^{5-[3-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-метилфенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3- 206 026152 карбоксамида;
    Ы-(2-метил-5-{3-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-5ил}фенил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-{5-[3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-метилфенил}имидазо[1,2-а]пиридин3-карбоксамида;
    Ы-{5-[3-(4-фторпиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-2-метилфенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    М-(5-{5-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)-6метилимидазо [1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-{2-метил-5-[5-(оксолан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    Ы-{2-метил-5-[5-(оксан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида; метил 2-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиперидин1-карбоксилата;
    Ы-{5-[5-(5,5-дифтороксан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-метилфенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    Ы-(5-{5-[(2§)-5,5-дифтороксан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин3-карбоксамида;
    Ы-(5-{5-[(2К)-5,5-дифтороксан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин3-карбоксамида;
    трет-бутил 3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
    Ν-{5-[5-(1 -метансульфонилазетидин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил] -2-метилфенил}имидазо [1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    метил 3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1карбоксилата;
    ^(2-метил-5-{5-[1 -(пропан-1 -сульфонил)азетидин-3 -ил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}фенил)имидазо [1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^{2-метил-5-[5-(оксан-4-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    ^{2-метил-5-[5-(оксолан-2-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    ^(5-{5-[1-(этансульфонил)азетидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(2-метил-5-{5-[3-(морфолин-4-ил)пропил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин3 -карбоксамида;
    ^(5-{5-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^{2-метил-5-[5-(морфолин-4-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    ^{2-метил-5-[5-(1-сульфамоилазетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    трет-бутил (2§)-2-[3 -(3-{имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо } -4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
    ^(5-{5-[(2§)-1-метансульфонилазетидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    метил ^{3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]оксетан3 -ил}карбамата;
    трет-бутил 3-[3 -(4-фтор-3-{имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо}фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
    ^(5-{5-[1-(этансульфонил)азетидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-фторфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(5-{5-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(5-{5-[(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)метил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил} -2-метилфенил)имидазо [1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(5-{5-[1-(бутан-1-сульфонил)азетидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(5-{5-[(2§)-4,4-дифтор-1-метансульфонилпирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    метил 4-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пиперидин1-карбоксилата;
    - 207 026152
    М-{5-[5-(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-метилфенил}имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-{5-[5-(4-метансульфонилморфолин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-метилфенил}имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-(5-{5-[(2§)-1-метансульфонилпирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-(5-{5-[(2К)-4-метансульфонилморфолин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-[5-(5-{[(3§)-1-метансульфонилпирролидин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2метилфенил] имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-(5-{5-[(3К)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    метил (2§)-2-{[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]метил}пирролидин-1 -карбоксилата;
    Ы-[5-(5-{[(2§)-1-метансульфонилпирролидин-2-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2метилфенил] имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-(2-метил-5-{5-[(3,3,4,4-тетрафторпирролидин-1 -ил)метил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}фенил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-(5-{5-[1-(дифторметан)сульфонилазетидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-{2-метил-5-[5-(оксан-2-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    Ы-(5-{5-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-фторфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-(5-{5-[(4,4-дифторпиперидин-1 -ил)метил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил} -2-фторфенил)имидазо [1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-(2-метил-5-{5-[(2§)-1-(пропан-2-сульфонил)азетидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}фенил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    метил 3-[3-(4-метил-3-{пиразоло[1,5-а]пиридин-3-амидо}фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1карбоксилата;
    Ы-{2-метил-5-[5-(оксан-3 -илметил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил] фенил}имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;
    Ы-(5-{5-[(1§)-1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-(5-{5-[(1§)-1-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    метил 3-(3-{4-метил-3-[6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]фенил}-1,2,4-оксадиазол5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата;
    этил 3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1карбоксилата;
    метил 3-[3-(3-{7-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] азетидин-1 -карбоксилата;
    метил 3-[3-(3-{6-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] азетидин-1 -карбоксилата;
    метил 3-(3-{4-метил-3-[7-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]фенил}-1,2,4оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата;
    метил 3-(3-{4 -метил-3 - [7-(трифторметил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -амидо] фенил} -1,2,4-оксадиазол5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата;
    Ν-{5-[5-(1 -метансульфонил-3 -метилазетидин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил] -2метилфенил} имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    метил 3 -(3 -{ 3 -[6-(3 -цианопропил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо] -4-метилфенил}-1,2,4оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата;
    метил 3-[3 -(3 -{6-метоксиимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо } -4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] азетидин-1 -карбоксилата;
    метил 3-[3-(4-метил-3-{7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] азетидин-1 -карбоксилата;
    метил 3-[3-(4-метил-3-{6-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] азетидин-1 -карбоксилата;
    метил 3-{3-[4-метил-3-(7-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}имидазо[1,2-а]пиридин-3амидо)фенил] -1,2,4-оксадиазол-5-ил}азетидин-1 -карбоксилата;
    метил 3 -(3-{3-[6-(2-цианоэтил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо] -4-метилфенил}-1,2,4-оксадиазол-5 ил)азетидин-1-карбоксилата;
    - 208 026152 метил 3-(3-{4-метил-3-[6-(3-оксобутил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]фенил}-1,2,4-оксадиазол-5ил)азетидин-1-карбоксилата;
    метил 3-[3-(4-метил-3-{6-[2-(морфолин-4-ил)этил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}фенил)-1,2,4оксадиазол-5 -ил] азетидин-1 -карбоксилата;
    метил 3-(3-{3-[6-(3-гидрокси-3-метилбутил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3-амидо]-4-метилфенил}-1,2,4оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата;
    метил 3-(3-{4-метил-3-[7-(1Н-пиразол-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]фенил}-1,2,4оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата;
    Ы-(2-метил-5-{[5-(оксан-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    Ы-(2-метил-5-{[5-(оксан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]амино}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    Ы-[2-метил-5-({5-[(2К)-оксолан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин3-карбоксамида;
    Ы-[2-метил-5-({5-[(2§)-оксолан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}амино)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин3-карбоксамида;
    метил 3-(3-{4-метил-3-[7-(3-оксобутил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3-амидо]фенил}-1,2,4-оксадиазол-5ил)азетидин-1-карбоксилата;
    метил 3-(3-{3-[7-(3-гидрокси-3-метилбутил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3-амидо]-4-метилфенил}-1,2,4оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата;
    Ы-{2-метил-5-[3-(морфолин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    метил 3-[3-(4-метил-3-{5,6,7,8-тетрадейтероимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}фенил)-1,2,4оксадиазол-5 -ил] азетидин-1 -карбоксилата;
    Ы-{5-[5-(азетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-метилфенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    Ы-{5-[5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-метилфенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    метил 3-[3-(5-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-2,4-диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
    метил 3-[3-(4-метил-3-{7-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
    7-фтор-М-{2-метил-5-[5-(оксан-4-иламино)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    6- метил-Н-{2-метил-5-[5-(оксан-4-иламино)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    метил 3 -(3 -{4-метил-3-[6-(морфолин-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо] фенил}-1,2,4оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата;
    метил 3-[3 -(4-метил-3 -{6-[(2,2,2-трифторэтокси)метил] имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо}фенил)1,2,4-оксадиазол-5 -ил]азетидин-1 -карбоксилата;
    Ы-(5-{5-[3-гидрокси-3-(трифторметил)азетидин-1-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)-6метилимидазо [1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-{5-[5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-метилфенил}-7-метилимидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-{5-[5-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-метилфенил}-7-фторимидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-{5-[5-(3-гидрокси-3-метилазетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-метилфенил}-7метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-{5-[5-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-метилфенил}-7-метилимидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-{5-[5-(4-фторпиперидин-1 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил] -2-метилфенил} -7-метилимидазо [1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    7- метил-Н-{2-метил-5-[5-(морфолин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо-1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    Ы-{5-[5-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-метилфенил}-7-метилимидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    7 -метил-Ы-(2-метил-5-{ 5-[3 -(трифторметил)пиперидин-1-ил]-1,2,4-оксадиазол-3 ил}фенил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    М-(2-метил-5-{3-[(1§,4§)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-5ил}фенил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    метил 3-[3-(3-{6-[(2,2-дифторэтокси)метил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4оксадиазол-5 -ил] азетидин-1 -карбоксилата;
    - 209 026152 метил 3-[3-(3-{6-[(2-фторэтокси)метил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4оксадиазол-5 -ил] азетидин-1 -карбоксилата;
    метил 3-[3-(3-{7-гидрогениоимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] азетидин-1-карбоксилата;
    метил 3-[3-(3-{6-гидрогениоимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
    Ы-(5-{5-[(3-цианоазетидин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)-6-(2,4-диметил-1,3тиазол-5 -ил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-[5-(3-{2-[(1-бензилпиперидин-4-ил)окси]этил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)-2метилфенил] имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    метил 3 -[5-(3 -{ имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо } -4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]азетидин-1 карбоксилата;
    Ы-{2-метил-5-[5-(оксан-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксамида;
    Ы-(2-метил-5-{5-[(2К)-оксолан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    Ы-(2-метил-5-{5-[(2§)-оксолан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    трет-бутил 4-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]пиперидин-1-карбоксилата;
    трет-бутил 2-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] пирролидин-1 -карбоксилата;
    трет-бутил 3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] пирролидин-1 -карбоксилата;
    Ы-{2-метил-5-[5-(пирролидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    Ы-{2-метил-5-[5-(пиперидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    Ы-5-[5-(1-метансульфонилпиперидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-метилфенил}имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-{2-метил-5-[5-(1-метилпиперидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    Ы-{5-[5-(5-гидроксиоксан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-метилфенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    трет-бутил 3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
    Ы-(5-{5-[(5§)-5-гидроксиоксан-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин3-карбоксамида;
    Ν-{5-[5-(1 -ацетилазетидин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил] -2-метилфенил}имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;
    трет-бутил (3§)-3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]морфолин-4-карбоксилата;
    трет-бутил (3К)-3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]морфолин-4-карбоксилата;
    ^(2-метил-5-{5-[(3К)-морфолин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    ^(2-метил-5-{5-[(2§)-6-оксопиперидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин3-карбоксамида;
    трет-бутил (2§)-4,4-дифтор-2-[3 -(3 -{ имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо}-4-метилфенил)-1,2,4оксадиазол-5-ил]пирролидин-1-карбоксилата;
    трет-бутил (2§)-2-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]морфолин-4-карбоксилата;
    ^(2-метил-5-{5-[(2§)-морфолин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    ^(2-метил-5-{5-[3-(морфолин-4-ил)-3-оксопропил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}фенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(5-{5-[3-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-3-оксопропил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    1- метилциклопропил 3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
    2- метоксиэтил 3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
    ^{2-метил-5-[5-(3-метилоксетан-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3- 210 026152 карбоксамида;
    Ν-(5-{5-[(3 -цианоазетидин-1 -ил)метил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил} -2-метилфенил)имидазо [1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(5-{5-[(3-фторазетидин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(5-{5-[(3-гидроксиазетидин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(5-{5-[(3-метоксиазетидин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    трет-бутил ^{3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] азетидин-1 -сульфонил} карбамата;
    ^(5-{5-[(28)-азетидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    [3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил-^(1метилазетидин-3 -ил)карбамата;
    [3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил-3метоксиазетидин-1-карбоксилата;
    трет-бутил ^{3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]оксетан-3-ил}карбамата;
    метил ^{3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]оксетан3 -ил}карбамата;
    ^(5-{5-[3-(2-метоксиацетамидо)оксетан-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(2-метил-5-{5-[(2-оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(2-метил-5-{5-[(2-оксопирролидин-1-ил)метил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил}фенил)имидазо [1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^[2-метил-5-(5-{[2-(морфолин-4-ил)ацетамидо]метил}-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)фенил]имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^[2-метил-5-(5-{[2-(оксолан-2-ил)ацетамидо]метил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^[2-метил-5-(5-{[(2К)-оксолан-2-илформамидо]метил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^[2-метил-5-(5-{[(28)-оксолан-2-илформамидо]метил}-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)фенил]имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^[2-метил-5-(5-{[(3-метилоксетан-3-ил)формамидо]метил}-1,2,4-оксадиазол-3ил)фенил] имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(2-метил-5-{5-[(оксан-4-илформамидо)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    2-гидроксиэтил 3-[3 -(3-{имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо } -4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
    метил (28)-2-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
    ^(5-{5-[(28)-1-ацетилазетидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    трет-бутил 3-[3 -(4-фтор-3-{имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо}фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
    ^{2-фтор-5-[5-(1-метансульфонилазетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(5-{5-[1-(этансульфонил)азетидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-фторфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(2-фтор-5-{5-[1-(пропан-1-сульфонил)азетидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Х(2-метил-5 -{5-[1 -(пиридин-3 -сульфонил)азетидин-3 -ил]-1,2,4-оксадиазол-3 ил}фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    Х(2-метил-5 -{5-[1-(1 -метил-1Н-пиразол-3 -сульфонил)азетидин-3 -ил]-1,2,4-оксадиазол-3 ил} фенил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Х(2-метил-5 -{5-[1 -(оксолан-3 -сульфонил)азетидин-3 -ил]-1,2,4-оксадиазол-3 ил} фенил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Х(2-метил-5 -{5-[1 -(оксан-4-сульфонил)азетидин-3 -ил] - 1,2,4-оксадиазол-3 -ил}фенил)имидазо [1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    трет-бутил 3-{3-[3 -(3-{имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо } -4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5- 211 026152 ил] азетидин-1 -сульфонил} пирролидин-1 -карбоксилата;
    трет-бутил 4-{3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] азетидин-1 -сульфонил} пиперидин-1 -карбоксилата;
    метил (38)-3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]морфолин-4-карбоксилата;
    Ν-(5-{5-[(3 8)-4-метансульфонилморфолин-3 -ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил} -2-метилфенил)имидазо [1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    метил (3К)-3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]морфолин-4-карбоксилата;
    ^(5-{5-[(3К)-4-метансульфонилморфолин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(5-{5-[(3К)-4-ацетилморфолин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    метил 3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]пирролидин1-карбоксилата;
    Ν-{5-[5-(1 -метансульфонилпирролидин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил] -2-метилфенил}имидазо [1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ν-{5-[5-(1 -ацетилпирролидин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил] -2-метилфенил}имидазо [ 1,2-а]пиридин3 -карбоксамида;
    метил (28)-4,4-дифтор-2-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] пирролидин-1 -карбоксилата;
    ^(5-{5-[(2§)-1-ацетил-4,4-дифторпирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]-^^ диметилазетидин-1-карбоксамида;
    трет-бутил 2-[3 -(3-{имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо } -4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]морфолин-4-карбоксилата;
    трет-бутил (28)-2-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] пирролидин-1 -карбоксилата;
    метил 3-{[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] метил}азетидин-1 -карбоксилата;
    Ν-(5-{ 5-[(1 -метансульфонилазетидин-3 -ил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    Ν-(5-{ 5-[2-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил}-2-метилфенил)имидазо [1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(2-метил-5-{5-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    ^[5-(5-{[3-(гидроксиметил)азетидин-1-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2метилфенил] имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^[5-(5-{[3-(метоксиметил)азетидин-1-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2метилфенил] имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    трет-бутил Ν-{[3 -(3-{имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо } -4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] (оксетан-3 -ил)метил}карбамата;
    трет-бутил (3 8)-3-{ [3 -(3-{имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо } -4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] метил} пирролидин-1 -карбоксилата;
    трет-бутил (3К)-3-{ [3 -(3-{имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо } -4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] метил} пирролидин-1 -карбоксилата;
    трет-бутил (3К)-3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] пиперидин-1 -карбоксилата;
    трет-бутил (3 8)-3-[3 -(3-{имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо } -4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] пиперидин-1 -карбоксилата;
    ^{2-метил-5-[5-(морфолин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    ^(2-метил-5 -{5-[(2К)-морфолин-2-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил}фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;
    ^(2-метил-5-{5-[(28)-пирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    ^(2-метил-5 -{5-[(28)-5 -оксопирролидин-2-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил}фенил)имидазо [1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^{2-метил-5-[5-(5-оксопирролидин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    Ν-{5-[5-(1 -ацетилпиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил] -2-метилфенил}имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 - 212 026152 карбоксамида;
    метил 2-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]морфолин-4кгфбоксилата;
    Ы-{5-[5-(4-ацетилморфолин-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-метилфенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    метил (2§)-2-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] пирролидин-1 -карбоксилата;
    Ы-(5-{5-[(2§)-1-ацетилпирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    метил (2К)-2-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]морфолин-4-карбоксилата;
    Ы-(5-{5-[(2К)-4-ацетилморфолин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-(2-метил-5-{5-[(2К)-пирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    метил 3-[3-(4-фтор-3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}фенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1карбоксилата;
    1 -метилциклопропил (2§)-2-[3 -(3 -{имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо}-4-метилфенил)-1,2,4оксадиазол-5 -ил] азетидин-1 -карбоксилата;
    Ы-(2-метил-5-{5-[(3К)-пиперидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    метил (3§)-3-{[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]метил}пирролидин-1 -карбоксилата;
    метил (3К)-3-{[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]метил}пирролидин-1 -карбоксилата;
    Ы-[5-(5-{[(3К)-1-метансульфонилпирролидин-3-ил]метил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2метилфенил] имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    метил (3К)-3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] пиперидин-1 -карбоксилата;
    метил (3§)-3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]пиперидин-1 -карбоксилата;
    Ы-(5-{5-[(3§)-1-метансульфонилпиперидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    трет-бутил 4-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] метил} пиперидин-1 -карбоксилата;
    трет-бутил (2§)-2-{ [3 -(3-{имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо } -4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] метил} пирролидин-1 -карбоксилата;
    метил (2К)-2-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] пирролидин-1 -карбоксилата;
    Ы-(5-{5-[(2К)-1-метансульфонилпирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    метил 4-{[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] метил} пиперидин-1 -карбоксилата;
    Ы-(5-{5-[(1-метансульфонилпиперидин-4-ил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-(2-метил-5-{5-[(2§)-пирролидин-2-илметил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-(2-метил-5 -{5-[1-(1 -метил-1Н-пиразол-4-сульфонил)азетидин-3 -ил]-1,2,4-оксадиазол-3 ил}фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-(2-метил-5 -{5-[1-(1Н-пиразол-4-сульфонил)азетидин-3 -ил]-1,2,4-оксадиазол-3 ил}фенил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-(5-{5-[1-(бутан-1-сульфонил)азетидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-фторфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-(2-фтор-5-{5-[1-(пиридин-3-сульфонил)азетидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-(2-фтор-5-{5-[1 -(1 -метил-1Н-пиразол-3 -сульфонил)азетидин-3 -ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}фенил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-[2-фтор-5-(5-{1-[(2-метоксиэтан)сульфонил]азетидин-3-ил}-1,2,4-оксадиазол-3ил)фенил] имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-(5-{5-[1-(дифторметан)сульфонилазетидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2фторфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-(2-фтор-5-{5-[1 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-сульфонил)азетидин-3 -ил] -1,2,4-оксадиазол-3 - 213 026152 ил}фенил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(5-{5-[1-(3-метоксипропил)азетидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(5-{5-[(1К)-1-(3,3-дифторазетидин-1-ил)этил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(5-{5-[(1К)-1-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)этил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(5-{5-[(3,3-дифторазетидин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-фторфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^{2-фтор-5-[5-(морфолин-4-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    ^(2-метил-5-{5-[1-(2,2,2-трифторацетил)азетидин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    метил 3-[3-(2-фтор-5-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
    ^{4-фтор-5-[5-(1-метансульфонилазетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2метилфенил} имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    метил 3-(3-{4-метил-3-[6-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]фенил}-1,2,4-оксадиазол5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата;
    пропан-2-ил 3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
    метил 3-[3 -(3 -{7-цианоимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо } -4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
    метил 3-[3 -(3 -{6-цианоимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо } -4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
    ^(5-{5-[1-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-метоксиэтил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    метил 3-(3-{4-метил-3-[7-(трифторметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]фенил}-1,2,4-оксадиазол5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата;
    трет-бутил 3-[3 -(3 -{ имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] -3 метилазетидин-1-карбоксилата;
    метил 3-[3 -(3 -{ имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] -3 метилазетидин-1-карбоксилата;
    метил 3-[3-(3-{6-[3-(трет-бутокси)-3-оксопропил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)1,2,4-оксадиазол-5 -ил]азетидин-1 -карбоксилата;
    метил 3-[3-(3-{8-фторимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] азетидин-1 -карбоксилата;
    ^(2-метил-5 -{5-[1 -(пиразин-2-ил)азетидин-3 -ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил}фенил)имидазо [1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(2-метил-5 -{5-[1 -(5-метил-1,2,4-оксадиазол-3 -ил)азетидин-3 -ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил} фенил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    метил 3-[3 -(3-{6-ацетилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо } -4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] азетидин-1 -карбоксилата;
    метил 3-(3-{3-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]-4-метилфенил}-1,2,4оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата;
    метил 3 -(3-{3-[6-(2-гидрокси-2-метилпропил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо] -4-метилфенил} 1,2,4-оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата;
    ^{5-[5-(азетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил]-2-метилфенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    метил 3-[3 -(3 -{ имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо}-2,4-диметилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] азетидин-1 -карбоксилата;
    метил 3 -(3 -{4-метил-3-[7-(2-оксо-1,3-оксазолидин-3 -ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо] фенил}1,2,4-оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата;
    Ν-{5-[3-(3 -гидрокси-3 -метилазетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил] -2-метилфенил}имидазо [1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    метил 3-(3-{3-[6-(1Н-имидазол-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо]-4-метилфенил}-1,2,4оксадиазол-5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата;
    метил 3-[3-(3-{6-[3-(метоксиметил)-1Н-1,2,4-триазол-5-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]азетидин-1-карбоксилата;
    Ν-{5-[5-(3 -метоксиазетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил] -2-метилфенил} -7-метилимидазо [1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^(5-{5-[(3а8)-1-оксо-гексагидро-1Н-[1,3]оксазоло[3,4-а]пиперазин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2- 214 026152 метилфенил)-7 -метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    М-(5-{5-[(3-цианоазетидин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    метил 3-(3-{4-метил-3-[7-(трифторметил)имидазо[ 1,2-а]пиридин-3-амидо]фенил}-1,2,4-оксадиазол5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата;
    Ы-(5-{5-[(3-цианоазетидин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)-6-[1-(2-гидрокси-2метилпропил) -1Н-пиразол-4-ил] имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    2.2- дифторэтил 3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
    6-метил-Н-(2-метил-5-{5-[(оксетан-3-илокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    трет-бутил (2§)-2-[3-(4-метил-3-{6-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}фенил)-1,2,4-оксадиазол5 -ил] азетидин-1 -карбоксилата;
    метил (2§)-2-[3-(4-метил-3-{6-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
    Ы-{2-метил-5-[5-(оксетан-2-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    2.2.2- трифторэтил 3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
    трет-бутил 4-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]пиперидин-1-карбоксилата;
    метил 3 -(3 -{ 3-[6-(гидроксиметил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо] -4-метилфенил}-1,2,4-оксадиазол5 -ил)азетидин-1 -карбоксилата;
    трет-бутил 3-{[3-(4-метил-3-{6-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}фенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]метокси}азетидин-1 -карбоксилата;
    трет-бутил 3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] пирролидин-1 -карбоксилата;
    Ы-(5-{5-[(2К)-1-ацетилпирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-[2-метил-5-(5-{[2-(оксан-4-ил)ацетамидо]метил}-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил]имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-{5-[5-(1-этилазетидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-метилфенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    6-фтор-Ы-(5-{5-[(2§,4К)-4-гидрокси-1-метансульфонилпирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    6-фтор-Ы-(5-{5-[(2К,4К)-4-гидрокси-1-метансульфонилпирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-{2-метил-5-[5-(пиперидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    Ы-(5-{5-[(3§)-4-ацетилморфолин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-(2-метил-5-{5-[(3§)-морфолин-3-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    трет-бутил (2К)-2-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]морфолин-4-карбоксилата;
    трет-бутил (2К)-2-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] пирролидин-1 -карбоксилата;
    трет-бутил 3-[3 -(2-фтор-5-{имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо } -4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата;
    Ы-(5-{5-[(2§)-азетидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)-6-метилимидазо[1,2-а]пиридин3 -карбоксамида;
    Ы-{5-[5-(3-метансульфонилазетидин-1-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-метилфенил}-7метилимидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    трет-бутил 3-[3 -(3-{имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо } -4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] пиперидин-1 -карбоксилата;
    трет-бутил 3-{[3 -(3-{имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо } -4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] метил}азетидин-1 -карбоксилата;
    Ы-(2-метил-5-{5-[(3К)-пирролидин-3-илметил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    Ы-(2-метил-5 -{5-[(3 §)-пиперидин-3 -ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил}фенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;
    Ν-{5-[5-(3 -аминооксетан-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил] -2-метилфенил}имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 - 215 026152 карбоксамида;
    6-фтор-Ы-(5-{5-[(2§,4§)-4-гидрокси-1-метансульфонилпирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    трет-бутил 2-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил] пиперидин-1 -карбоксилата;
    Ы-{2-метил-5-[5-(пиперидин-4-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    Ы-{2-метил-5-[5-(пиперидин-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    Ы-(5-{5-[(3-метансульфонилазетидин-1-ил)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    Ν-{ [3 -(3 -{ имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо } -4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5-ил]метил}морфолин4-карбоксамида;
    ^(5-{5-[(азетидин-3-илокси)метил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-метилфенил)-6-метилимидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^[2-метил-5-(3-{2-окса-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил}-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил]имидазо[1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    ^{5-[5-(азетидин-3-илметил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-метилфенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    ^{2-метил-5-[5-(пирролидин-3-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]фенил}имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    ^(2-метил-5-{5-[(2§)-оксолан-2-ил]-1,3,4-оксадиазол-2-ил}фенил)имидазо[1,2-а]пиридин-3карбоксамида;
    А{5-|5-(азетидин-3 -ил)-1,2,4-оксадиазол-3 -ил] -2-метилфенил}имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 карбоксамида;
    ^(5-{5-[1-(1Н-имидазол-4-сульфонил)азетидин-3-ил]-1,2,4-оксадмазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    трет-бутил 3-[5-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-3ил]азетидин-1-карбоксилата;
    А(2-метил-5 -{5-[1-(1 -метил-1Н-имидазол-4-сульфонил)азетидин-3 -ил]-1,2,4-оксадиазол-3 ил}фенил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    6-фтор-^(5-{5-[(2К,4К)-4-гидроксипирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    А(2-метил-5 -{5-[3 -(4-метилпиперазин-1-ил)-3 -оксопропил]-1,2,4-оксадиазол-3 ил} фенил)имидазо [1,2-а] пиридин-3 -карбоксамида;
    А(2-метил-5 -{5-[(3 §)-пирролидин-3 -илметил]-1,2,4-оксадиазол-3 -ил}фенил)имидазо [1,2а] пиридин-3 -карбоксамида;
    6-фтор-^(5-{5-[(2§,4К)-4-гидроксипирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пирролидин-3 -карбоксамида и
    6-фтор-^(5-{5-[(2§,4§)-4-гидроксипирролидин-2-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида.
  24. 24. Соединение по п.1, выбранное из метил 3-[3-(4-метил-3-{5,6,7,8-тетрадейтероимидазо[1,2а] пиридин-3 -амидо } фенил) -1,2,4-оксадиазол-5 -ил] азетидин-1 -карбоксилата.
  25. 25. Соединение, выбранное из
    2-(морфолин-4-ил)этил 3-[3-(3-{имидазо[ 1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол5 -ил] азетидин-1 -карбоксилата;
    3 -(морфолин-4-ил)пропил 3-[3 -(3-{имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо}-4-метилфенил)-1,2,4оксадиазол-5 -ил] азетидин-1 -карбоксилата;
    ^(5-{5-[(3а8)-1-оксогексагидро-1Н-[1,3]оксазоло[3,4-а]пиперазин-5-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2метилфенил)-7 -метилимидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -карбоксамида;
    2.2- дифторэтил 3-[3 -(3-{имидазо [ 1,2-а]пиридин-3 -амидо } -4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата и
    2.2.2- трифторэтил 3-[3-(3-{имидазо[1,2-а]пиридин-3-амидо}-4-метилфенил)-1,2,4-оксадиазол-5ил]азетидин-1-карбоксилата.
  26. 26. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по одному из пп.1-24 и фармацевтически приемлемый носитель.
  27. 27. Лекарственное средство для лечения заболевания, опосредованного киназой у пациента, нуждающегося в этом, где лекарственное средство содержит терапевтически эффективное количество соединения по одному из пп.1-25, киназа выбрана из с-кй, ΡΌΟΡΚα и ΡΌΟΡΚβ и заболевание представляет заболевание, связанное с тучными клетками, респираторное заболевание, воспалительное заболевание, синдром раздраженного кишечника (1В§), воспалительное заболевание кишечника (1ВО), аутоиммунное заболевание, метаболическое заболевание, фиброзную болезнь, дерматологическое заболевание, легоч- 216 026152 ную артериальную гипертензию (РАН) или первичную легочную гипертензию (РРН).
  28. 28. Лекарственное средство по п.27, где заболевание представляет астму, аллергический ринит, легочную артериальную гипертензию (РАН), фиброз легких, фиброз печени, фиброз сердца, склеродерму, синдром раздраженного кишечника (ΙΒδ), воспалительное заболевание кишечника (ΙΒΌ), крапивницу, дерматоз, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, меланому, желудочно-кишечную стромальную опухоль, тучноклеточную опухоль, мастоцитоз, анафилактический синдром, диабет типа Ι и типа ΙΙ.
  29. 29. Применение соединения по одному из пп.1-25 в производстве лекарственного средства для лечения заболевания или расстройства у пациента, в которое вовлечена модуляция киназы, где киназа выбрана из с-кй, РЭСРРа и РЭСРРв.
  30. 30. Применение по п.29, где заболевание представляет заболевание, связанное с тучными клетками, респираторное заболевание, воспалительное заболевание, синдром раздраженного кишечника (ΙΒδ), воспалительное заболевание кишечника (ΙΒΌ), аутоиммунное заболевание, метаболическое заболевание, фиброзную болезнь, дерматологическое заболевание, легочную артериальную гипертензию (РАН) или первичную легочную гипертензию (РРН).
  31. 31. Применение по п.30, где заболевание представляет астму, аллергический ринит, легочную артериальную гипертензию (РАН), фиброз легких, фиброз печени, фиброз сердца, склеродерму, синдром раздраженного кишечника (ΙΒδ), воспалительное заболевание кишечника (ΙΒΌ), крапивницу, дерматоз, атопический дерматит, аллергический контактный дерматит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, меланому, желудочно-кишечную стромальную опухоль, тучноклеточную опухоль, мастоцитоз, анафилактический синдром, диабет типа Ι и типа ΙΙ.
  32. 32. Способ модуляции активности киназы, включающий введение в систему или субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по одному из пп.1-25 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, где киназа выбрана из с-кй,
EA201490545A 2011-09-01 2012-08-29 СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ с-kit EA026152B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161530038P 2011-09-01 2011-09-01
PCT/US2012/052802 WO2013033167A1 (en) 2011-09-01 2012-08-29 Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490545A1 EA201490545A1 (ru) 2014-07-30
EA026152B1 true EA026152B1 (ru) 2017-03-31

Family

ID=46829904

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490545A EA026152B1 (ru) 2011-09-01 2012-08-29 СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ с-kit

Country Status (29)

Country Link
US (3) US8569283B2 (ru)
EP (1) EP2751104B1 (ru)
JP (1) JP6134319B2 (ru)
KR (1) KR101962495B1 (ru)
CN (1) CN103797011B (ru)
AP (1) AP2014007493A0 (ru)
AR (1) AR087753A1 (ru)
AU (1) AU2012302042B2 (ru)
BR (1) BR112014004560A2 (ru)
CA (1) CA2845169C (ru)
CL (1) CL2014000492A1 (ru)
CO (1) CO6900141A2 (ru)
CR (1) CR20140107A (ru)
CU (1) CU20140024A7 (ru)
EA (1) EA026152B1 (ru)
ES (1) ES2761332T3 (ru)
GT (1) GT201400034A (ru)
IL (1) IL231227A0 (ru)
MA (1) MA35460B1 (ru)
MX (1) MX339937B (ru)
PE (1) PE20140909A1 (ru)
PL (1) PL2751104T3 (ru)
PT (1) PT2751104T (ru)
SG (1) SG2014014369A (ru)
TN (1) TN2014000068A1 (ru)
TW (1) TW201313717A (ru)
UY (1) UY34301A (ru)
WO (1) WO2013033167A1 (ru)
ZA (1) ZA201401175B (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9199981B2 (en) * 2011-09-01 2015-12-01 Novartis Ag Compounds and compositions as C-kit kinase inhibitors
WO2013033167A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors
CN109568319A (zh) 2013-01-10 2019-04-05 普尔莫凯恩股份有限公司 非选择性激酶抑制剂
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
US9925184B2 (en) 2013-10-11 2018-03-27 Pulmokine, Inc. Spray-dry formulations
US20150288928A1 (en) * 2014-04-08 2015-10-08 Sony Corporation Security camera system use of object location tracking data
CN105384738B (zh) * 2014-08-21 2017-08-29 上海科州药物研发有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂环类化合物及其制备方法和用途
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
MA42293A (fr) 2015-07-02 2018-05-09 Janssen Sciences Ireland Uc Composés antibactériens
US10474987B2 (en) * 2015-08-05 2019-11-12 Whirlpool Corporation Object recognition system for an appliance and method for managing household inventory of consumables
WO2017214413A1 (en) * 2016-06-08 2017-12-14 Chrysalis, Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as histone demethylase inhibitors
CA3026010A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Heterocyclic compounds as antibacterials
CA3025727A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Heterocyclic compounds as antibacterials
US10231966B2 (en) 2016-10-27 2019-03-19 Pulmokine, Inc. Combination therapy for treating pulmonary hypertension
US20180162291A1 (en) * 2016-12-12 2018-06-14 Wipro Limited System and method of dynamically adjusting field of view of an image capturing device
EA201991997A1 (ru) 2017-03-01 2020-01-22 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани Комбинированная терапия
CA3080971A1 (en) 2017-11-02 2019-05-09 Calico Life Sciences Llc Modulators of the integrated stress pathway
KR102625224B1 (ko) * 2018-10-31 2024-01-15 주식회사 큐로젠 피라졸-온 유도체를 유효성분으로 포함하는 자가면역질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
AU2020242287A1 (en) 2019-03-21 2021-09-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
JP2022533340A (ja) * 2019-05-13 2022-07-22 ノバルティス アーゲー Ｎ－（５－（５－（（１Ｒ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）－２－メチルフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－カルボキサミドの結晶形態
WO2021048342A1 (en) 2019-09-13 2021-03-18 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
JP2023534963A (ja) 2020-07-15 2023-08-15 サード ハーモニック バイオ， インコーポレイテッド 選択的ｃ－ｋｉｔキナーゼ阻害剤の結晶質形態
TW202237097A (zh) * 2020-11-19 2022-10-01 美商第三諧波生物公司 選擇性ｃ－ｋｉｔ激酶抑制劑之醫藥組合物及其製造及使用方法
EP4308239A1 (en) 2021-03-16 2024-01-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
JP2024509997A (ja) 2021-03-17 2024-03-05 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー 抗菌化合物
EP4308579A1 (en) 2021-03-17 2024-01-24 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Antibacterial compounds
TW202325274A (zh) 2021-10-28 2023-07-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 抗菌化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070072862A1 (en) * 2005-08-15 2007-03-29 Dimauro Erin F Bis-aryl amide compounds and methods of use
WO2008058037A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-15 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004001903A2 (en) 2002-06-20 2003-12-31 Beacon Looms, Inc. Knitted electrical conductor fabric
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
AP2470A (en) 2004-09-09 2012-09-17 Natco Pharma Ltd Novel phenylaminopyrimidine derivatives as inhibitors of BCR-ABL kinase
JP5197016B2 (ja) 2004-12-23 2013-05-15 デシファラ ファーマスーティカルズ， エルエルシー 酵素モジュレータ及び治療
CN103313968A (zh) * 2010-11-15 2013-09-18 Abbvie公司 Nampt和rock抑制剂
US20130023751A1 (en) 2011-07-18 2013-01-24 Samuel Victor Lichtenstein Water retention monitoring
WO2013033620A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Irm Llc Compounds and compositions as pdgfr kinase inhibitors
EP2751105A1 (en) 2011-09-01 2014-07-09 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors
WO2013033167A1 (en) 2011-09-01 2013-03-07 Irm Llc Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors
US9199981B2 (en) 2011-09-01 2015-12-01 Novartis Ag Compounds and compositions as C-kit kinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070072862A1 (en) * 2005-08-15 2007-03-29 Dimauro Erin F Bis-aryl amide compounds and methods of use
WO2008058037A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-15 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE REGISTRY [online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 14 March 2010 (2010-03-14), XP002685990 *

Also Published As

Publication number Publication date
IL231227A0 (en) 2014-04-30
US8754071B2 (en) 2014-06-17
CO6900141A2 (es) 2014-03-20
CR20140107A (es) 2014-05-02
KR20140075692A (ko) 2014-06-19
AP2014007493A0 (en) 2014-03-31
SG2014014369A (en) 2014-09-26
UY34301A (es) 2013-04-05
CA2845169C (en) 2022-04-19
PL2751104T3 (pl) 2020-04-30
JP6134319B2 (ja) 2017-05-24
MA35460B1 (fr) 2014-09-01
GT201400034A (es) 2015-02-19
CN103797011A (zh) 2014-05-14
JP2014525448A (ja) 2014-09-29
CA2845169A1 (en) 2013-03-07
MX2014002484A (es) 2014-11-25
US9023839B2 (en) 2015-05-05
ZA201401175B (en) 2015-01-28
PT2751104T (pt) 2019-12-16
TW201313717A (zh) 2013-04-01
WO2013033167A1 (en) 2013-03-07
CU20140024A7 (es) 2014-04-24
US20140031333A1 (en) 2014-01-30
EP2751104B1 (en) 2019-09-25
CL2014000492A1 (es) 2014-10-03
US20130059832A1 (en) 2013-03-07
US20140228347A1 (en) 2014-08-14
EP2751104A1 (en) 2014-07-09
BR112014004560A2 (pt) 2017-04-04
AU2012302042A1 (en) 2014-04-17
EA201490545A1 (ru) 2014-07-30
ES2761332T3 (es) 2020-05-19
AR087753A1 (es) 2014-04-16
US8569283B2 (en) 2013-10-29
TN2014000068A1 (en) 2015-07-01
AU2012302042B2 (en) 2016-03-31
PE20140909A1 (es) 2014-07-20
KR101962495B1 (ko) 2019-03-26
CN103797011B (zh) 2016-03-30
MX339937B (es) 2016-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026152B1 (ru) СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ с-kit
ES2732671T3 (es) Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa C-kit
TWI538912B (zh) Ｔｒｐｖ４拮抗劑
JP2014525447A (ja) ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
JP2014525450A (ja) ｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
TW202208379A (zh) 新穎的巨環lrrk2激酶抑制劑
TW202400580A (zh) 作為配體導向降解劑之bcl6調節劑
NZ621092B2 (en) COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS c-KIT KINASE INHIBITORS

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM