JPWO2011102404A1 - イミダゾール誘導体 - Google Patents
イミダゾール誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2011102404A1 JPWO2011102404A1 JP2012500636A JP2012500636A JPWO2011102404A1 JP WO2011102404 A1 JPWO2011102404 A1 JP WO2011102404A1 JP 2012500636 A JP2012500636 A JP 2012500636A JP 2012500636 A JP2012500636 A JP 2012500636A JP WO2011102404 A1 JPWO2011102404 A1 JP WO2011102404A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- imidazol
- acetyl
- methyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
(1)一般式(I):
R2は、1〜3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルコキシC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、ジ(C1〜C6アルキル基)アミノ基、フラニルメチル基、オキセタニル基、アセチルオキシメチル基、プロピルカルボニルオキシメチル基、tert-ブチルカルボニルオキシメチル基、フェニルカルボニルオキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、ピロリジンスルホニル基、ピペリジンスルホニル基またはモルホリンスルホニル基であり、
R3は、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基またはピバロイル基であり、
R4は、水素原子またはハロゲン原子である)
で表される化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
(2)R1が1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基である、前記(1)に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
(3)R1がメチル基またはジフルオロメチル基である、前記(1)に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
(4)R2が、C2〜C6アルキル基、シクロプロピル基、C1〜C2アルコキシC1〜C3アルキル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ビニル基、フラニルメチル基、オキセタニル基またはジメチルアミノスルホニル基である、前記(1)〜(3)いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
(5)R2が、エチル基、プロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシイソプロピル基、エトキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ビニル基、フラニルメチル基、オキセタニル基またはジメチルアミノスルホニル基である、前記(1)〜(3)いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
(6)R2がエチル基またはビニル基である、前記(1)〜(3)いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
(7)R3が水素原子である、前記(1)〜(6)いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
(8)R4が水素原子である、前記(1)〜(7)いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
(9)一般式(II):
(式中、
R1は、1〜3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、
R7は、水素原子または-C(O)-R8であり、
R8は、置換基群αより選択される1〜3個の同一または異なった置換基を有していてもよい、C1〜C8アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ナフチル基、アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基であり、
置換基群αは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1〜C8アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C8アルコキシ基、C3〜C8シクロアルコキシ基、アミノ基、モノまたはジ(C1〜C8アルキル)アミノ基、カルボキシル基、C1〜C8アルコキシカルボニル基、フェニル基、ピリジル基、フェノキシ基、フェニルC1〜C6アルコキシ基、tert-ブチルオキシカルボニルピペリジニル基、(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチルオキシカルボニル基、(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチルオキシカルボニル基およびオキソシクロペンチルメチルフェニル基からなる群であり、
R9は、水素原子、ハロゲン原子またはC1〜C6アルキル基である)
で表される化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
(10)R1が1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基である、前記(9)に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
(11)R1がメチル基またはジフルオロメチル基である、前記(9)に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
(12)R7が水素原子である、前記(9)〜(11)いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
(13)R9が水素原子である、前記(9)〜(12)いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩、
(14)1-(4-ヒドロキシメチル-1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、
1-(4-ヒドロキシメチル-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、
1-(4-ヒドロキシメチル-1-ビニル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、
1-(4-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、
1-(5-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、
1-[4-[ヒドロキシ[(2H)2]メチル]-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン、
1-[5-[ヒドロキシ[(2H)2メチル]-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン、
1-[4-[ヒドロキシ[(2H)2メチル]-1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン、
安息香酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、
安息香酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、
cis-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸 ビス[(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル] エステル、
cis-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸 ビス[(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル] エステル、
cis-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸 1-(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル 3-(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、および、
cis-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸 1-(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル 3-(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、
からなる群より選択される化合物、
(15)前記(1)〜(13)いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩あるいは前記(14)に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物、
(16)炎症性腸疾患、急性肺障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療するため、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制するために用いられる、前記(15)に記載の医薬組成物、
(17)炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である前記(16)に記載の医薬組成物、
(18)自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性皮膚硬化症、シェーグレン症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症または混合性結合組織病である、前記(16)に記載の医薬組成物、
(19)アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギーまたは蕁麻疹である前記(16)に記載の医薬組成物、
(20)炎症性腸疾患、急性肺障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療するため、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制するための医薬組成物を製造するための、前記(1)〜(13)いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩あるいは前記(14)に記載の化合物の使用、
(21)前記(1)〜(13)いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩あるいは前記(14)に記載の化合物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む、炎症性腸疾患、急性肺障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療する、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制する方法、ならびに、
(22)哺乳動物がヒトである前記(21)に記載の方法、
を提供する。
R2は、1〜3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルコキシC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、ジ(C1〜C6アルキル基)アミノ基、フラニルメチル基、オキセタニル基、アセチルオキシメチル基、プロピルカルボニルオキシメチル基、tert-ブチルカルボニルオキシメチル基、フェニルカルボニルオキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、ピロリジンスルホニル基、ピペリジンスルホニル基またはモルホリンスルホニル基であり、
R3は、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基またはピバロイル基であり、
R4は、水素原子またはハロゲン原子である)
で表される化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩である。
(式中、
R1は、1〜3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、
R7は、水素原子または-C(O)-R8であり、
R8は、置換基群αより選択される1〜3個の同一または異なった置換基を有していてもよい、C1〜C8アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ナフチル基、アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基であり、
置換基群αは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1〜C8アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C8アルコキシ基、C3〜C8シクロアルコキシ基、アミノ基、モノまたはジ(C1〜C8アルキル)アミノ基、カルボキシル基、C1〜C8アルコキシカルボニル基、フェニル基、ピリジル基、フェノキシ基、フェニルC1〜C6アルコキシ基、tert-ブチルオキシカルボニルピペリジニル基、(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチルオキシカルボニル基、(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチルオキシカルボニル基およびオキソシクロペンチルメチルフェニル基からなる群であり、
R9は、水素原子、ハロゲン原子またはC1〜C6アルキル基である)
で表される化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩である。
(1)1-エトキシメチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸 メチル エステル
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.48 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.91 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.62 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 1.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.46 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.62 (2H, s), 5.25 (2H, s), 7.00 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 1.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.63-0.68 (6H, m), 0.95-0.99 (9H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.69 (2H, d, J = 1.2 Hz), 5.23 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.2 Hz).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62-0.69 (6H, m), 0.96-1.01 (9H, m), 1.19 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.64 (3H, s), 3.53 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.73 (2H, s), 5.76 (2H, s), 7.24 (1H, s).
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.07 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.53 (3H, s), 3.46 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.41 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.11 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.67 (2H, s), 7.49 (1H, s).
Anal. Calcd for C9H14N2O3: C, 54.53; H, 7.12; N, 14.13. Found: C, 54.46; H, 7.06; N, 14.12.
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.54 (3H, s), 4.59 (2H, s), 7.11-7.27 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 141 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C6H8N2O2: C, 51.42; H, 5.75; N, 19.99. Found: C, 51.59; H, 5.81; N, 19.90.
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.57 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.43-7.49 (3H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 8.04-7.99 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 245 [(M+H)+].
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.05 (3H, s), 2.55 (3H, s), 5.08 (2H, s), 7.32 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 183 [(M+H)+].
(1)1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.31 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.25 (2H, s), 7.62-7.63 (1H, m), 7.72-7.73 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 185 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.28 (3H, s), 4.62 (2H, s), 5.20 (2H, s), 7.00 (1H, br s), 7.56-7.57 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (9H, s), 3.26 (3H, s), 4.75 (2H, d, J = 0.9 Hz), 5.19 (2H, s), 6.92-6.93 (1H, m), 7.34-7.44 (6H, m), 7.51-7.52 (1H, m), 7.73-7.68 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 381 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (9H, s), 2.62 (3H, s), 3.33 (3H, s), 4.77 (2H, s), 5.69 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.45-7.34 (6H, m), 7.71-7.66 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 423 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (1H, br s), 2.67 (3H, s), 3.36 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.71 (2H, s), 7.24 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 185 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C8H12N2O3: C, 52.17; H, 6.57; N, 15.21. Found: C, 52.08; H, 6.57; N, 15.34.
(1)4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)イミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミドおよび5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)イミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (9H, s), 2.82 (6H, s), 4.74 (2H, d, J = 0.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.45-7.35 (6H, m), 7.70-7.66 (4H, m), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 444 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.07 (9H, s), 2.75 (6H, s), 4.82 (2H, d, J = 0.9 Hz), 7.01-7.02 (1H, m), 7.37-7.47 (6H, m), 7.66-7.70 (4H, m), 7.86-7.84 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 444 [(M+H)+].
MS (ESI) m/z: 486 [(M+H)+].
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.59 (3H, s), 3.04 (6H, s), 4.54 (2H, s), 7.62 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 248 [(M+H)+].
(1)1-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸 エチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.52 (6H, d, J = 6.3 Hz), 4.33-4.41 (3H, m), 7.54 (1H, s), 7.66-7.68 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 183 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.07 (9H, s), 1.45 (6H, d, J = 6.3 Hz), 4.22-4.31 (1H, m), 4.73 (2H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.33-7.45 (7H, m), 7.73-7.69 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 379 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.09 (9H, s), 1.38 (6H, d, J = 7.4 Hz), 2.61 (3H, s), 4.76 (2H, s), 5.52-5.44 (1H, m), 7.05 (1H, s), 7.45-7.34 (6H, m), 7.71-7.67 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 421 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.43 (6H, d, J = 6.3 Hz), 2.12-2.07 (1H, m), 2.66 (3H, s), 4.66 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.48-5.57 (1H, m), 7.23 (1H, s).
Anal. Calcd for C9H14N2O2: C, 59.32; H, 7.74; N, 15.37. Found: C, 59.23; H, 7.71; N, 15.43.
MS (ESI) m/z: 183 [(M+H)+].
(1)1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-エトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル]-2,2-ジフルオロエタノン
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.09 (9H, s), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.78 (2H, s), 5.76 (2H, s), 6.85 (1H, t, J = 53.8 Hz), 7.33 (1H, s), 7.36-7.47 (6H, m), 7.67-7.69 (4H, m).
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.22 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.06 (1H, t, J = 5.4 Hz), 3.57 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.71 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.79 (2H, s), 6.92 (1H, t, J = 53.8 Hz), 7.43 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 235 (M+H)+.
(1)1-(2-フルオロエチル)-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.32 (2H, dt, J = 27.1, 4.6 Hz), 4.71 (2H, dt, J = 47.2, 4.6 Hz), 7.62 (1H, s), 7.71 (1H, s), 9.90 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 143 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.08 (9H, s), 4.19 (2H, dt, J = 26.9, 4.6 Hz), 4.64 (2H, dt, J = 46.8, 4.9 Hz), 4.73-4.74 (2H, m), 6.85 (1H, s), 7.34-7.45 (7H, m), 7.69-7.72 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 383 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.10 (9H, s), 2.61 (3H, s), 4.76 (2H, s), 4.97-5.01 (1H, m), 5.22-5.28 (1H, m), 7.34-7.45 (7H, m), 7.72-7.66 (4H, m), 7.92 (1H, dd, J = 16.0, 8.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 405 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.08 (9H, s), 2.61 (3H, s), 4.63 (2H, s), 4.66-4.74 (2H, m), 4.75 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.34-7.45 (6H, m), 7.67-7.71 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 425 [(M+H)+].
(3−2a)4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-ビニル-1H-イミダゾール
(2)で得られた化合物(6.70g)をTHF(200mL)に溶解し、窒素気流下に撹拌しながら-78℃に冷却した。本溶液に、n-ブチルリチウム(2.76Mへキサン溶液、19.0mL)を滴下し、同温にて1時間撹拌を続けた。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム(商品名:ハイフラッシュカラム3L、山善社製)を用いたフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン=10%→60%)で精製し、標記化合物(3.88g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.09 (9H, s), 4.73-4.75 (2H, m), 4.86 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 5.23 (1H, dd, J = 15.5, 1.7 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 15.8, 8.9 Hz), 7.04-7.05 (1H, m), 7.36-7.44 (6H, m), 7.55-7.57 (1H, m), 7.72-7.69 (4H, m).
4(5)-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1H-イミダゾール(80.0g)および2-フルオロエチルトシレート(82.8g)をDMF(500mL)に溶解し、窒素気流下にて撹拌しながら氷冷した。この反応液に、60%水素化ナトリウム(15.7g)を加え23時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を氷水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム(商品名:キロパック40E、山善社製)を用いたフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10%→100%)で精製し、標記化合物(6.30g)および5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-ビニル-1H-イミダゾール(7.79g)、ならびに、4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-フルオロエチル)-1H-イミダゾールと5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-フルオロエチル)-1H-イミダゾールとの混合物(58.87g)を得た。
4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-ビニル-1H-イミダゾール(3.88g)を用いて、実施例1の工程(4)と同様に、標記化合物(2.85g)を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.03 (1H, t, J = 5.7 Hz), 2.67 (3H, s), 4.68 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.03 (1H, dd, J = 8.9, 1.4 Hz), 5.31 (1H, dd, J = 16.0, 1.7 Hz), 7.40 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 15.8, 8.9 Hz).
Anal. Calcd for C8H10N2O2: C, 57.82; H, 6.07; N, 16.86. Found: C, 57.84; H, 6.29; N, 16.51.
(1)1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-4-カルボン酸 メチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.31 (3H, s), 3.91 (3H, s), 5.27 (2H, s), 7.64-7.63 (1H, m), 7.74-7.73 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.27-3.28 (3H, m), 4.01-4.34 (1H, br m), 5.20-5.19 (2H, m), 6.99-7.01 (1H, m), 7.56-7.58 (1H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (9H, s), 3.26 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.91-6.93 (1H, m), 7.34-7.44 (6H, m), 7.52-7.51 (1H, m), 7.72-7.69 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 383 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (9H, s), 2.62 (3H, s), 3.32 (3H, s), 5.69 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.45-7.35 (6H, m), 7.71-7.68 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 425 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.67 (3H, s), 3.35 (3H, s), 5.71 (2H, s), 7.24 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 187 [(M+H)+].
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.54 (3H, s), 7.32-7.07 (1H, br m).
MS (ESI) m/z: 143 [(M+H)+].
(1)4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-プロペニル)-1H-イミダゾール
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.08 (9H, s), 2.20 (3H, d, J = 1.1 Hz), 4.70-4.71 (1H, m), 4.74 (2H, d, J = 1.1 Hz), 5.01 (1H, s), 7.00-7.02 (1H, m), 7.36-7.47 (6H, m), 7.65-7.63 (1H, m), 7.73-7.69 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 377[(M+H)+].
(1)で得られた化合物(1.26g)をTHF(50mL)に溶解し、窒素気流下に撹拌しながら-78℃に冷却した。本溶液に、n-ブチルリチウム(2.76Mへキサン溶液、1.82mL)を滴下し、同温にて30分撹拌した。次いで、N-メトキシ-N-メチルアセタミド(1.05mL)を加え30分間撹拌を続けた。反応溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を終了させ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム(商品名:ハイフラッシュカラム3L、山善社製)を用いたフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/へキサン=5%→70%)で精製し、標記化合物(0.75g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.09 (9H, s), 2.12 (3H, s), 2.59 (3H, s), 4.77 (2H, s), 4.97 (1H, s), 5.11-5.14 (1H, m), 6.91 (1H, s), 7.45-7.35 (6H, m), 7.71-7.67 (4H, m).
MS(ESI)m/z:419 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03 (1H, t, J = 5.7 Hz), 2.14 (3H, s), 2.65 (3H, s), 4.67 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.00 (1H, s), 5.15 (1H, s), 7.02 (1H, s).
MS(ESI)m/z:181 [(M+H)+].
上述の実施例と同様にして、または、当該分野で公知の方法を用いて、以下の化合物を得た。
(1)4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-5-メチル-1H-イミダゾール、および、5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-4-メチル-1H-イミダゾール
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.05 (9H, s), 2.03 (3H, s), 4.68 (2H, s), 7.37-7.47 (7H, m), 7.66-7.68 (4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.02 (9H, s), 0.89 (2H, t, J = 8.2 Hz), 1.04 (9H, s), 2.10 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.65 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.34-7.45 (3H, m), 7.75-7.70 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 481 [M+H]+.
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.03 (9H, s), 0.89 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.01 (9H, s), 1.92 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.68 (2H, s), 5.38 (2H, s), 7.37-7.47 (3H, m), 7.66-7.68 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 481 [M+H]+.
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.05 (9H, s), 0.86 (2H, t, J = 8.3 Hz), 1.02 (9H, s), 1.97 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.50 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.73 (2H, s), 5.93 (2H, s), 7.38-7.47 (6H, m), 7.65-7.66 (4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.02 (9H, s), 0.87-0.92 (2H, m), 2.31 (3H, s), 2.67 (3H, s), 2.99 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.57-3.61 (2H, m), 4.63 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.96 (2H, s).
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.26-2.32 (3H, m), 2.51 (3H, s), 4.54 (2H, br s).
MS (ESI) m/z: 155 [M+H]+.
Anal.Calcd for C7H10N2O2: C, 54.54; H, 6.54; N, 18.17. Found: C, 54.35; H, 6.49; N, 17.96.
(1)4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01 (9H, s), 0.91 (2H, t, J = 8.7 Hz), 1.08 (9H, s), 3.48 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.75 (2H, s), 5.22 (2H, s), 6.93-6.96 (1H, m), 7.34-7.44 (6H, m), 7.50-7.52 (1H, m), 7.68-7.73 (4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01 (9H, s), 0.93 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.09 (9H, s), 2.61 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.77 (2H, s), 5.73 (2H, s), 7.20 (1H, s), 7.34-7.45 (6H, m), 7.73-7.67 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 509 [(M+H)+].
1H-NMR (CD3OD) δ: -0.03 (9H, s), 0.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.58 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.57 (2H, s), 5.73 (2H, s), 7.43 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 271 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.02 (9H, s), 0.93 (2H, t, J = 8.7 Hz), 1.57 (9H, s), 2.67 (3H, s), 3.02-3.15 (2H, m), 3.54-3.59 (2H, m), 4.58-4.65 (1H, m), 4.95-5.00 (1H, m), 5.09-5.18 (2H, m), 5.69-5.75 (2H, m), 7.26-7.06 (6H, m).
MS (ESI) m/z: 286 [(M-H)+].
(1)tert-ブトキシカルボニルアミノ酢酸 [2-アセチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01 (9H, s), 0.90-0.96 (2H, m), 1.45 (9H, s), 2.66 (3H, s), 3.55-3.60 (3H, m), 3.92-3.97 (2H, m), 4.96-5.03 (1H, m), 5.17 (2H, s), 5.73 (2H, s), 7.34 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 428 [(M+H)+].
MS (ESI) m/z: 198 [(M+H)+].
(1)(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-メチルペンタン酸 [2-アセチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.01 (9H, s), 0.90-0.96 (8H, m), 1.43 (9H, s), 1.45-1.75 (3H, m), 2.66 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.29-4.39 (1H, m), 4.85-4.91 (1H, m), 5.15 (2H, s), 5.73 (2H, s), 7.33 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 252 [(M-H)+].
(1)(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル] 1-tert-ブチル エステル、および、(S)-ピロリジン-1,2-ジカルボン酸 2-[(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル] 1-tert-ブチル エステル
MS (ESI) m/z: 336 [(M-H)+].
MS (ESI) m/z: 238 [(M+H)+].
(1)1-[4-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-5-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (9H, s), 0.85-0.94 (2H, m), 1.05 (9H, s), 2.18 (3H, s), 2.61 (3H, s), 3.50-3.56 (2H, m), 4.72 (2H, s), 5.75 (1H, s), 7.45-7.34 (6H, m), 7.72-7.68 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 523 [M+H]+.
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.03 (9H, s), 0.86-0.92 (2H, m), 2.24 (1H, t, J = 5.5 Hz), 2.34 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.52-3.57 (2H, m), 4.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.80 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 285 [M+H]+.
(3)安息香酸 (2-アセチル-5-メチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.05 (9H, s), 0.85 (2H, dd, J = 8.2, 9.6 Hz), 2.38 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.54 (2H, dd, J = 8.2, 9.6 Hz), 5.44 (2H, s), 5.95 (2H, s), 7.43 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.54-7.59 (1H, m), 8.01 (2H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 389 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37-2.47 (3H, m), 2.63 (3H, s), 5.34 (2H, s), 7.39-7.46 (2H, m), 7.51-7.59 (1H, m), 8.00-8.07 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 259 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C14H14N2O3・0.15H2O: C, 64.43; H, 5.52; N, 10.73.
Found: C, 64.43; H, 5.49; N, 10.66.
(1)5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.04 (9H, s), 0.88 (2H, t, J = 8.2 Hz), 1.03 (9H, s), 3.46 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.72 (2H, s), 5.40 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.36-7.47 (6H, m), 7.54 (1H, s) , 7.70-7.65 (4H, m).
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.06 (9H, s), 0.82 (2H, t, J = 8.7 Hz), 1.04 (9H, s), 2.67 (2H, s), 3.45-3.51 (2H, m), 4.78 (1H, s), 5.90 (1H, s), 6.96 (0H, s), 7.36-7.48 (6H, m), 7.67-7.64 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 509 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.02 (9H, s), 0.88-0.93 (2H, m), 2.69 (3H, s), 3.58-3.62 (2H, m), 4.69 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.98 (2H, s), 7.17 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 271 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.03 (9H, s), 0.88 (2H, dd, J = 8.2, 8.7 Hz), 2.68 (3H, s), 2.88 (3H, s), 2.92 (3H, s), 3.55 (2H, dd, J = 8.2, 8.7 Hz), 5.22 (2H, s), 5.91 (2H, s), 7.22 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 342 [(M+H)+].
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.55 (3H, s), 2.90 (6H, s), 5.07 (2H, s), 7.36 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 212 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C9H13N3O3・0.1H2O: C, 50.75; H, 6.25; N, 19.73.
Found: C, 50.65; H, 6.17; N, 19.69.
(1)ピペリジン-1-カルボン酸 [2-アセチル-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-4-イル]メチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.02 (9H, s), 0.93 (2H, dd, J = 8.2, 8.7 Hz), 1.46-1.61 (6H, m), 2.67 (3H, s), 3.40-3.45 (4H, m), 3.57 (2H, dd, J = 8.2, 8.7 Hz), 5.10 (2H, s), 5.73 (2H, s), 7.34 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 382 [(M+H)+].
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.46-1.65 (6H, m), 2.56 (3H, s), 3.40-3.45 (4H, m), 5.07 (2H, s), 7.35 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 252 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C12H17N3O3・0.25H2O: C, 56.35; H, 6.90; N, 16.43.
Found: C, 56.11; H, 6.69; N, 16.24.
(1)コハク酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル tert-ブチル エステル、および、コハク酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル tert-ブチル エステル
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.40 (9H, s), 2.50-2.60 (7H, m), 5.11 (2H, s), 7.32 (1H, s).
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.74 (2H, s), 2.61-2.72 (5H, m), 5.17-5.29 (2H, m), 7.53-7.81 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 241 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C10H12N2O5・HCl:C,43.41;H,4.74;N,10.13;Cl,12.81.Found:C,43.01;H,4.81;N,10.10;Cl, 12.75.
(1)サリチル酸 (2-アセチル-1-ジメチルスルファモイル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、および、サリチル酸 (2-アセチル-3-ジメチルスルファモイル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル
MS (ESI) m/z: 368 [(M+H)+].
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.58 (3H, s), 5.39 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 8.1, 7.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.45-7.51 (2H, m), 7.84 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 261 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C13H12N2O4・0.1H2O: C, 59.58; H, 4.69; N, 10.69. Found: C, 59.55; H, 4.81; N, 10.64.
(1)コハク酸 ビス[(2-アセチル-1-ジメチルスルファモイル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル] エステル、コハク酸 (2-アセチル-1-ジメチルスルファモイル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル (2-アセチル-3-ジメチルスルファモイル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、および、コハク酸 ビス[(2-アセチル-3-ジメチルスルファモイル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル] エステル
MS (ESI) m/z: 577 [(M+H)+].
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.55 (6H, s), 2.66 (4H, s), 5.08 (4H, s), 7.34 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 363 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C16H18N4O6・0.1H2O C, 52.51; H, 5.01; N, 15.31. Found: C, 52.55; H, 4.92; N, 15.40.
1H-NMR (CD3OD) δ: 1.23-1.53 (4H, m), 1.82-2.21 (4H, m), 2.33-2.45 (2H, m), 2.55 (6H, s), 5.08 (4H, s), 7.35 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 417 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C20H24N4O6: C, 57.68; H, 5.81; N, 13.45. Found: C, 57.54; H, 5.85; N, 13.39.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.05-2.17 (2H, m), 2.29-2.39 (3H, m), 2.54 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.49-4.57 (2H, m), 5.22 (2H, s), 7.58 (1H, s), 10.11 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 296 [(M+H)+].
(1)1-[4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン、および、1-[5-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.10 and 0.11 (total 6H, each s), 0.91 and 0.93 (total 9H, each s), 2.626 and 2.631 (total 3H, each s), 4.76 and 4.77 (total 2H, each s), 7.04-7.05 and 7.15-7.16 (total 1H, each m).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.10 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.17 (9H, s), 2.65 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.26 (2H, s), 7.20 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.09 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.16 (9H, s), 2.66 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.34 (2H, s), 7.06 (1H, s).
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.17 (9H, s), 2.67 (3H, s), 4.65 (2H, s), 6.25 (2H, s), 7.25 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 255 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C12H18N2O4: C, 56.68; H, 7.13; N, 11.02. Found: C, 56.61; H, 7.16; N, 11.03.
(1)イソ酪酸 [2-アセチル-4-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)イミダゾール-1-イル]メチル エステル
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.10 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.14 (3H, d, J= 7.3 Hz), 1.14 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.46-2.61 (1H, m), 2.65 (3H, s), 4.71 (2H, s), 6.27 (2H, s), 7.21 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 355 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.06-2.13 (1H, m), 2.50-2.61 (1H, m), 2.67 (3H, s), 4.65 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.27 (2H, s), 7.26 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 241 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C11H16N2O4: C, 54.99; H, 6.71; N, 11.66. Found: C, 54.68; H, 6.80; N, 11.55.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.65 (4H, m), 1.72-1.90 (2H, m), 2.63 and 2.65 (total 3H, each s), 3.53-3.60 (1H, m), 3.87-3.96 (1H, m), 4.51-4.83 (3H, m), 7.12 and 7.22 (total 1H, each s).
MS (ESI) m/z: 225 [(M+H)+].
Anal. Calcd for C11H16N2O3: C, 58.91; H, 7.19; N, 12.49. Found: C, 59.03; H, 7.28; N, 12.42.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.68 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.43 (3H, s), 4.59 (2H, s), 4.75 (2H, s), 5.71 (2H, s), 7.27 (1H, s).
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.21 and 2.24 (total 3H, each s), 4.54-4.55 and 4.60 (total 2H, m and s), 6.99 and 7.13 (total 1H, each s).
MS (ESI) m/z: 156 [(M+H)+].
(1)1-[5-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチル)-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン オキシム
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.06 (9H, s), 0.83 (3H, t, J = 8.3 Hz), 1.03 (9H, s), 2.39 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 8.3 Hz), 4.75 (2H, s), 5.81 (2H, s), 7.33-7.47 (6H, m), 7.64-7.68 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 524 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.10 (9H, s), 0.84 (3H, t, J = 8.6 Hz), 1.05 (8H, s), 3.51 (2H, t, J= 8.3 Hz), 4.82 (2H, s), 5.99 (2H, s), 6.96 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.37-7.47 (6H, m), 7.71-7.66 (4H, m), 8.45 (1H, d, J= 1.1 Hz).
MS (ESI) m/z: 534 [(M+H)+].
1H-NMR (CDCl3) δ: -0.06 (9H, s), 0.87-0.94 (2H, m), 2.90-2.97 (1H, m), 3.58-3.65 (2H, m), 4.72 (2H, d, J = 5.0 Hz), 6.03 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.20 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 1.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 296 [(M+H)+].
1H-NMR (CD3OD) δ: 4.61 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.18 (1H, br s), 8.75-8.73 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 166 [(M+H)+].
(1)2-アセチル-4-[5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメトキシメチル]イミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミド、および、2-アセチル-5-[5-メチル-2-オキソ-[1,3]ジオキソール-4-イルメトキシメチル]イミダゾール-1-スルホン酸 ジメチルアミド
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.37-2.38 (3H, m), 2.66-2.67 (3H, m), 3.09 and 3.15 (total 6H, each s), 5.18 and 5.44 (total 2H, s and d, J = 0.9 Hz), 5.76 and 5.95 (total 2H, d and dd, J = 2.8 and 5.0, 2.8 Hz, respectively), 7.19 and 7.68 (total 1H, each s).
MS (ESI) m/z: 360 [(M+H)+].
1H-NMR (CD3OD) δ: 2.35 (3H, s), 2.57 (3H, s), 5.19 (2H, s), 5.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.09 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.43 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 253 [(M+H)+].
上記の実施例を参考に、以下の化合物を製造することができる。
実施例で得られた化合物5g、乳糖90g、トウモロコシデンプン34g、結晶セルロース20gおよびステアリン酸マグネシウム1gをブレンダーで混合した後、打錠機で打錠することによる、錠剤が得られる。
雄性BALB/cマウス6週齢および雄性C57BL/6jマウス6週齢を、日本チャールス・リバー株式会社より購入した。1週間の馴化飼育を行い、7週齢となったマウスを実験に使用した。一群5匹で実験に用いた。BALB/cマウスまたはC57BL/6jマウスから摘出した脾臓をRPMI1640培地(Invitrogen corp.)中で破砕した。その後、70μmのセルストレイナー(日本ベクトン・デッキンソン株式会社)で濾過し、脾細胞を調製した。回収した細胞を1×108cells/mLとなるようにRPMI1640培地で懸濁し、BALB/cマウスの左右後肢足の蹠皮内に50μLずつ注射してマウス宿主対移植片反応(mHvGR)を誘導した。
雄性BALB/cマウス6週齢を、日本チャールス・リバー株式会社より購入した。1週間の馴化飼育を行い、7週齢となったマウスを実験に使用した。一群5匹で実験に用いた。検体は必要量を秤量後、乳鉢・乳棒を用いて0.5%MC溶液に懸濁した。投与液は体重1kgあたり10mLとなるよう調製した。調製した化合物溶液は胃ゾンデを用いて単回経口投与した。
雄性LEW/Crjラット3または6週齢を、日本チャールス・リバー株式会社より購入した。1週間の馴化飼育を行って実験に使用した。一群3または5匹で実験に用いた。検体は必要量を秤量後、乳鉢・乳棒、またはホモジナイザーを用いて0.5%MC溶液に懸濁した。投与液は体重1kgあたり5mLとなるよう調製した。調製した溶液は胃ゾンデを用いて単回経口投与した。経口投与前および投与後1、3、7、8、24または48時間にジエチルエーテル麻酔下またはイソフルラン麻酔下で開腹し、下大静脈より2mL採血し、直ちに抗凝固剤(EDTA-2K)コートされた真空密封型採血管(ニプロ株式会社)に回収した。転倒混和後、測定まで室温条件下で取り扱った。リンパ球数の測定は自動血球計数装置(ADVIA120、シーメンスヘルスケア・ダイアグノスティック株式会社)を用いた。
カニクイザル(Cynomologus Monkey、中国/フィリピン産)雌性をハムリー株式会社またはエルエスジー株式会社より購入した。検体は必要量を秤量後、乳鉢・乳棒を用いて0.5%MC溶液に懸濁した。投与液は体重1kgあたり5mLとなるよう調製した。カニクイザルは投与前17時間程から投与7時間後まで絶食させた。調製した化合物溶液は胃ゾンデを用いて単回経口投与した。経口投与前、投与後0.5、1、2、4および7時間、投与後1、2、3日目に橈側皮静脈あるいは伏在静脈より注射器で約0.8mL採血し、直ちに抗凝固剤コートした真空密封型採血管に回収した。転倒混和後、測定まで室温条件下で取り扱うった。リンパ球数の測定は自動血球計数装置を用いた。
S1Pリアーゼ阻害能を、FEBS Letters 350(1994)91-95、JBC Vol.266, No.19, p.12502-12507,1991に従って測定した。実施例2、35、36、46〜48、67および73は、ラットにおいて、S1Pリアーゼを阻害した。
実験的自己免疫性脳脊髄炎(Clin. Exp. Immunol., 120, 526-531 (2000)、J. Neuroimmunol., 129, 1-9 (2002)、Annu. Rev. Immunol., 10, 153-187 (1992)、Eur. J. Immunol., 25, 1951-1959 (1995))、コラーゲン誘導性関節炎(Current Protocols in Immunology (1996) 15.5.1-15.5.24)、アスピリン喘息(Arthritis Rheum. 2010 Jan;62(1):82-92)、GPI誘導性関節炎(Arthritis Res Ther. 2008;10(3):R66. Epub 2008 Jun 5.)、抗体誘導性関節炎(J Immunol. 2003 Apr 15;170(8):4318-24.)、乾癬(J Immunol. 2009 May 1;182(9):5836-45.、J Clin Invest. 2008 Feb;118(2):597-607.、Nature 2007 445:648-651.)、炎症性腸疾患(Current Protocols in Immunology (2001) 15.19.1-15.19.14、Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Mar 3;106(9):3300-5. Epub 2009 Feb 6.)、全身性エリテマトーデス(Current Protocols in Immunology (2002) 15.20.1-15.20.22)、急性肺障害(Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2010 Dec. 10 as doi: 10.1165/rcmb. 2010-0422OC)などの病態モデルを用いて被検物質の評価を行う。
Claims (18)
- 一般式(I):
(式中、R1は、1〜3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、
R2は、1〜3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルコキシC1〜C6アルキル基、C2〜C6アルケニル基、ジ(C1〜C6アルキル基)アミノ基、フラニルメチル基、オキセタニル基、アセチルオキシメチル基、プロピルカルボニルオキシメチル基、tert-ブチルカルボニルオキシメチル基、フェニルカルボニルオキシメチル基、ヒドロキシメチル基、ジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、ピロリジンスルホニル基、ピペリジンスルホニル基またはモルホリンスルホニル基であり、
R3は、水素原子、アセチル基、ベンゾイル基またはピバロイル基であり、
R4は、水素原子またはハロゲン原子である)
で表される化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。 - R1が1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいメチル基である、請求項1に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1がメチル基またはジフルオロメチル基である、請求項1に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。
- R2が、C2〜C6アルキル基、シクロプロピル基、C1〜C2アルコキシC1〜C3アルキル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ビニル基、フラニルメチル基、オキセタニル基またはジメチルアミノスルホニル基である、請求項1〜3いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。
- R2が、エチル基、プロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシイソプロピル基、エトキシメチル基、シクロヘキシルオキシメチル基、ビニル基、フラニルメチル基、オキセタニル基またはジメチルアミノスルホニル基である、請求項1〜3いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。
- R2がエチル基またはビニル基である、請求項1〜3いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。
- R3が水素原子である、請求項1〜6いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。
- R4が水素原子である、請求項1〜7いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。
- 一般式(II):
(式中、
R1は、1〜3個の同一または異なったハロゲン原子で置換されていてもよいメチル基であり、
R7は、水素原子または-C(O)-R8であり、
R8は、置換基群αより選択される1〜3個の同一または異なった置換基を有していてもよい、C1〜C8アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、ナフチル基、アミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基であり、
置換基群αは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1〜C8アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基、C1〜C8アルコキシ基、C3〜C8シクロアルコキシ基、アミノ基、モノまたはジ(C1〜C8アルキル)アミノ基、カルボキシル基、C1〜C8アルコキシカルボニル基、フェニル基、ピリジル基、フェノキシ基、フェニルC1〜C6アルコキシ基、tert-ブチルオキシカルボニルピペリジニル基、(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチルオキシカルボニル基、(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチルオキシカルボニル基およびオキソシクロペンチルメチルフェニル基からなる群であり、
R9は、水素原子、ハロゲン原子またはC1〜C6アルキル基である)
で表される化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩。 - 1-(4-ヒドロキシメチル-1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、
1-(4-ヒドロキシメチル-1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、
1-(4-ヒドロキシメチル-1-ビニル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、
1-(4-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、
1-(5-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル)エタノン、
1-[4-[ヒドロキシ[(2H)2]メチル]-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン、
1-[5-[ヒドロキシ[(2H)2メチル]-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン、
1-[4-[ヒドロキシ[(2H)2メチル]-1-メトキシメチル-1H-イミダゾール-2-イル]エタノン、
安息香酸 (2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、
安息香酸 (2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、
cis-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸 ビス[(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル] エステル、
cis-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸 ビス[(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル] エステル、
cis-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸 1-(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル 3-(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル、および、
cis-シクロヘキサン-1,3-ジカルボン酸 1-(2-アセチル-3H-イミダゾール-4-イル)メチル 3-(2-アセチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル エステル
からなる群より選択される化合物。 - 請求項1〜9いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩あるいは請求項10に記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
- 炎症性腸疾患、急性肺障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療するため、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制するために用いられる、請求項11に記載の医薬組成物。
- 炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎またはクローン病である請求項12に記載の医薬組成物。
- 自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、抗リン脂質抗体症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性皮膚硬化症、シェーグレン症候群、結節性多発動脈炎、顕微鏡的多発動脈炎、アレルギー性肉芽腫性血管炎、ウェゲナー肉芽腫症または混合性結合組織病である、請求項12に記載の医薬組成物。
- アレルギー性疾患が、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性胃腸炎、気管支喘息、小児喘息、食物アレルギー、薬物アレルギーまたは蕁麻疹である請求項12に記載の医薬組成物。
- 炎症性腸疾患、急性肺障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療するため、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制するための医薬組成物を製造するための、請求項1〜9いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩あるいは請求項10に記載の化合物の使用。
- 請求項1〜9いずれか1項に記載の化合物もしくはその同位体またはその薬学的に許容され得る塩あるいは請求項10に記載の化合物の治療有効量を、哺乳動物に投与することを含む、炎症性腸疾患、急性肺障害、自己免疫疾患、多発性硬化症もしくはアレルギー性疾患を予防または治療する、あるいは、移植に対する拒絶反応を抑制する方法。
- 哺乳動物がヒトである請求項17に記載の方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012500636A JP5645318B2 (ja) | 2010-02-18 | 2011-02-17 | イミダゾール誘導体 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010033413 | 2010-02-18 | ||
JP2010033413 | 2010-02-18 | ||
PCT/JP2011/053336 WO2011102404A1 (ja) | 2010-02-18 | 2011-02-17 | イミダゾール誘導体 |
JP2012500636A JP5645318B2 (ja) | 2010-02-18 | 2011-02-17 | イミダゾール誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2011102404A1 true JPWO2011102404A1 (ja) | 2013-06-17 |
JP5645318B2 JP5645318B2 (ja) | 2014-12-24 |
Family
ID=44482990
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012500636A Expired - Fee Related JP5645318B2 (ja) | 2010-02-18 | 2011-02-17 | イミダゾール誘導体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8653126B2 (ja) |
EP (1) | EP2537831B1 (ja) |
JP (1) | JP5645318B2 (ja) |
TW (1) | TW201132630A (ja) |
WO (1) | WO2011102404A1 (ja) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9200309B2 (en) | 2010-06-28 | 2015-12-01 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for screening for S1P lyase inhibitors using cultured cells |
EP2727926A4 (en) | 2011-06-28 | 2015-03-04 | Daiichi Sankyo Co Ltd | ESTER DERIVATIVE OF PHOSPHORIC ACID |
EP3443986A1 (en) * | 2017-08-17 | 2019-02-20 | AC BioScience | Enhancement of chemotherapy efficiency by sphingosine-1-phosphate |
FR3071501A1 (fr) | 2017-09-28 | 2019-03-29 | Bostik Sa | Copolymeres hydrocarbones liquides a deux groupements terminaux ether cyclocarbonate |
EP3782702A1 (en) * | 2019-08-21 | 2021-02-24 | AC BioScience SA | Compounds and use thereof for the treatment of infectious diseases and cancer |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4567194A (en) | 1983-03-10 | 1986-01-28 | The Coca-Cola Company | 2-Acylimidazole compounds, their synthesis and use as medicinal agents |
AU2881797A (en) | 1996-05-31 | 1998-01-05 | University Of Wollongong, The | Acetyl derivatives of thiazoles and analogues |
US7649098B2 (en) * | 2006-02-24 | 2010-01-19 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use |
TW200848029A (en) | 2007-03-01 | 2008-12-16 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Heterocyclic compounds, compositions comprising them and methods of their use |
TWI412362B (zh) | 2007-04-12 | 2013-10-21 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | (e)-1-(4-((1r,2s,3r)-1,2,3,4-四羥丁基)-1h-咪唑-2-基)乙酮肟的固體形式 |
AU2009271408A1 (en) | 2008-06-18 | 2010-01-21 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of (1R,2S,3R)-1-(2-(isoxazol-3-yl) -1H-imidazol-4-yl)butane-1,2,3,4-tetraol and methods of their use |
-
2011
- 2011-02-17 WO PCT/JP2011/053336 patent/WO2011102404A1/ja active Application Filing
- 2011-02-17 EP EP11744690.6A patent/EP2537831B1/en not_active Not-in-force
- 2011-02-17 US US13/579,791 patent/US8653126B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-17 TW TW100105225A patent/TW201132630A/zh unknown
- 2011-02-17 JP JP2012500636A patent/JP5645318B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP5645318B2 (ja) | 2014-12-24 |
EP2537831A4 (en) | 2013-09-04 |
EP2537831A1 (en) | 2012-12-26 |
US20120316170A1 (en) | 2012-12-13 |
EP2537831B1 (en) | 2014-12-03 |
US8653126B2 (en) | 2014-02-18 |
TW201132630A (en) | 2011-10-01 |
WO2011102404A1 (ja) | 2011-08-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2898364T3 (es) | Acidos carbamoilciclohexílicos ligados a N triazol como antagonistas de LPA | |
JP4110324B2 (ja) | 新規インダゾール誘導体 | |
JP7098716B2 (ja) | Jakキナーゼ阻害剤としてのピラゾロおよびトリアゾロ二環式化合物 | |
CN108055842B (zh) | 亚磺酰基苯基或磺亚胺酰基苯基苯并氮杂䓬 | |
ES2936517T3 (es) | Triazol azinas de ácido ciclohexílico como antagonistas de LPA | |
ES2453372T3 (es) | Derivados de oxadiazol como agonistas de S1P1 | |
ES2962367T3 (es) | Acidos carbamoil ciclohexílicos N-enlazados a pirazol como antagonistas de receptores del ácido lisofosfatídico (LPA) | |
ES2938863T3 (es) | Triazol azoles de ácido ciclohexilo como antagonistas de ácido lisofosfatídico (LPA) | |
EA036788B1 (ru) | МОДУЛЯТОРЫ Cot И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | |
JP2021523225A (ja) | Rip1阻害剤化合物並びにそれを製造及び使用するための方法 | |
EA026152B1 (ru) | СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗЫ с-kit | |
EA034749B1 (ru) | Противовирусные соединения | |
JP5645318B2 (ja) | イミダゾール誘導体 | |
JP2017521426A (ja) | Nampt抑制物質としての4,5−ジヒドロイソオキサゾール誘導体 | |
KR20230007369A (ko) | 암의 치료를 위한 ent 저해제로서의 거대환식 다이아민 유도체 및 이와 아데노신 수용체 길항제와의 조합물 | |
KR20210072015A (ko) | 단량체 및 다량체 항-hbv 제제 | |
CN114258391A (zh) | 吡咯化合物 | |
MX2010012249A (es) | Inhibidores de las cinasas c-jun-n-terminales (jnk). | |
TWI652265B (zh) | 氮雜吲哚衍生物 | |
JP5960138B2 (ja) | リン酸エステル誘導体 | |
TW202321201A (zh) | 化合物及其用途 | |
EP3686197A1 (en) | 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof | |
JP7447098B2 (ja) | アミノピリミジン化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130812 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130812 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140828 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141009 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141030 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141031 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5645318 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |