JP2012519179A - Jakキナーゼ調節キナゾリン誘導体、及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮出願第61/156,447号(2009年2月27日出願)、第61/294,083号(2010年1月11日出願)、及び第61/294,490号(2010年1月13日出願)の優先権を主張する。上述の引用された出願の開示は、その全体を引用することにより本明細書中に組み込まれる。
本明細書において、JAKキナーゼのモジュレータである化合物、該化合物を含む組成物、及びその使用方法を提供する。提供される化合物は、JAK2、JAK3若しくはTKY2キナーゼを含むJAKに関連する疾病若しくは疾患、又はこのような疾病若しくは疾患に関連する1以上の症状の治療、予防、又は改善に有用である。さらに、血行性腫瘍及び固型腫瘍を含む癌の治療方法を提供する。
JAKキナーゼファミリーは、JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2メンバーを含む、細胞質タンパク質キナーゼファミリーである。JAKキナーゼを動員する成長因子又はサイトカイン受容体は、インターフェロン受容体、インターロイキン受容体(サイトカインIL-2〜IL-7、IL-9〜IL-13、IL-15、IL-23の受容体)、種々のホルモン受容体(エリトロポイエチン(Epo)受容体、トロンボポイエチン(Tpo)受容体、レプチン受容体、インスリン受容体、プロラクチン(PRL)受容体、顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)受容体、及び成長ホルモン受容体)、受容体タンパク質チロシンキナーゼ(EGFR及びPDGFR等)、並びに、白血病抑制因子(LIF)、オンコスタチンM (OSM)、IFNα/β/γ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)、繊毛様神経栄養因子(CNTF)、カルジオトロフィン-1 (CT-1) 等の他の成長因子の受容体を含む(Rane, S. G.とReddy E.P.の文献:Oncogene 2000 19, 5662-5679参照)。
本明細書において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供する。
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成する;
(ii) R1及びR2は共に-OR8であり、又は、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する;
(iii) R1は、水素若しくはハロであり;かつR2はハロである;
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換され;かつR2は、水素、ハロ、若しくは-OR8である;並びに
(v) R1は、ハロ、ジューテロ(deutero)、-OR12、-NR13R14若しくは-S(O)qR15であり;かつR2は、水素、ジューテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換される;
R3は、水素、ハロ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり;
R4及びR5はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、及び-RxS(O)qRvから選択され;
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり;
R8 は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり;
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはアミノであり;
R10は、水素若しくはアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、若しくは-C(O)OR8であり;
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換される;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり;かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換される;又は、
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、該ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールが、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で置換され、かつ該ヘテロシクリルはオキソで任意に置換される;
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)NRyRz、若しくは-NRyRzであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換され;
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC2-6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり、R18は、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから独立して選択される基Q1の1〜3の該基で任意に置換され;
R19及びR20は、次のように選択され:
(i) R19及びR20はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルである;又は、
(ii) R19及びR20は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される1〜2の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する;
各Rxは、独立して、アルキレン若しくは直接結合であり;
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり;
Rwは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはハロアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルである;
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される1〜2の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する;
nは0〜4であり;
pは、0〜5であり;かつ、
各qは、独立して、0、1若しくは2である。
本明細書において、JAKキナーゼ(JAK2キナーゼを含む)モジュレータとしての活性を有する式(I)の化合物を提供する。さらに、JAK2キナーゼを含むJAKキナーゼによって調節される疾病を治療、予防又は改善する方法、並びに、このような方法に有用な医薬組成物及び剤形を提供する。該方法及び組成物は、下の節で詳細に説明される。
本明細書において、他に定義されない場合、すべての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。特許、特許出願、公表された特許出願、及び他の出版物は、その全体を引用することにより組み込まれる。本明細書において、用語に複数の定義がある場合、別記しなければ、本節のものを優先する。
本明細書において、式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を提供し、
式中、R1及びR2は、次の(i)、(ii)、(iii)、(iv)及び(v)から選択され:
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成する;
(ii) R1及びR2は共に-OR8であり、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する;
(iii) R1は、水素若しくはハロであり;かつR2はハロである;
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される1以上の置換基で任意に置換される;かつR2は、水素、ハロ、若しくは-OR8である;並びに
(v) R1は、ハロ、-OR12、-NR13R14若しくは-S(O)qR15であり;かつR2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1以上の置換基で任意に置換される;
R3は、水素、ハロ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり;
R4及びR5はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RxOR18、及び-RxNR19R20から選択され;
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり;
R8 は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり;
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはアミノであり;
R10は、水素若しくはアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、若しくは-C(O)OR8であり;
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換され;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり;かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換する;又は、
(ii) R13及びR14は、それらに結合される窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、該ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールが、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換され、かつ該ヘテロシクリルはまたオキソで任意に置換され;
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)NRyRz、若しくは-NRyRzであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換され;
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC2-6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり、R18は、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから独立して選択される基Q1の1〜3の該基で任意に置換され;
R19及びR20は、次のように選択され:
(i) R19及びR20はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルである;又は、
(ii) R19及びR20は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される1〜2の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する;
各Rxは、独立して、アルキレン若しくは直接結合であり;
Rvは、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり;
Rwは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはハロアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルである;
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される1〜2の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する;
nは0〜4であり;
pは、0〜5であり;かつ、
各qは、独立して、0、1若しくは2である。
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成する;
(ii) R1及びR2は共に-OR8であり、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する;
(iii) R1は、水素若しくはハロであり;かつR2はハロである;
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1以上の置換基で任意に置換され、かつR2は、水素、ハロ、若しくは-OR8である;並びに
(v) R1は、ハロ、-OR12、-NR13R14、-S(O)qR15、若しくは-R17C(O)OR12であり、かつR2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1以上の置換基で任意に置換される;
R3は、水素、アルキル、若しくはシクロアルキルであり;
R4及びR5はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルであり;
R6a、R6b、R6c及びR6dはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxS(O)qRv、及び-RXOR18から選択され;
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり;
R8 は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり;
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはアミノであり;
R10は、水素若しくはアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、若しくは-C(O)OR8であり;
各R12は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシクリルアルキル、若しくは-C(0)NRyRzであり;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり、かつR14は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシクリルアルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択される;又は、
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換されたヘテロシクリルを形成する;
R15は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシクリルアルキル、-C(O)NRyRz、若しくは-NRyRzから選択され;
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり、R18は、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから独立して選択される基Q1の1〜3の該基で任意に置換され;
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり;
各Rxは、独立して、アルキレン若しくは直接結合であり;
Rwは、独立して、水素若しくはアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルである;
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される1〜2の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する;かつ、
各qは、独立して、0、1若しくは2である。
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxS(O)qRv、及び-RxOR18から選択され;
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RwORwであり;pは、1若しくは2であり;かつ、他の変数は、別記したとおりである。
式中、R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、若しくはシクロアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxS(O)qRv、及び-RxOR18から選択され;
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり;かつ、他の変数は、別記したとおりである。
式中、R3は、水素、アルキル、若しくはシクロアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxOR18から選択され;
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり;かつ、他の変数は、別記したとおりである。
式中、R3は、水素若しくはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RxOR18、-RxS(O)qRv、及び-RxNR19R20から選択され;
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり;pは1であり;かつ、他の変数は、別記したとおりである。
式中、R3は、水素若しくはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxOR18から選択され;
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり;かつ、他の変数は、別記したとおりである。
式中、R3は、水素、アルキル、若しくはハロアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxS(O)qRv、及び-RxOR18から選択され;
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり;かつ、他の変数は、別記したとおりである。
式中、R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、若しくはアルコキシであり;
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxOR18から選択され;
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり;かつ、他の変数は、別記したとおりである。
式中、R3は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、若しくはアルコキシであり;
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RxOR18、及び-RxNR19R20から選択され;
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり;かつ、他の変数は、別記したとおりである。
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成する;
(ii) R1及びR2は共にアルコキシであり、若しくはR1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する;
(iii) R1は、水素若しくはハロであり;かつR2はハロである;並びに
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で置換され;かつ、R2は、水素、ハロ、若しくはヒドロキシである;並びに
(v) R1は、ハロ、ジューテロ、若しくはアミノであり;かつR2は、水素、ジューテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換され;かつ他の変数は、別記したとおりである。
(i) R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する;
(ii) R1及びR2は共にアルコキシであり、又は、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する;
(iii) R1は、水素若しくはハロであり;かつR2はハロである;
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で置換され;かつR2は、水素、ハロ、若しくはヒドロキシである;並びに
(v) R1は、ハロ、ジューテロ、若しくはアミノであり;かつR2は、水素、ジューテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換され;かつ他の変数は、別記したとおりである。
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成する;
(ii) R1及びR2は共にアルコキシであり、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する;
(iii) R1は、水素若しくはハロであり、かつR2はハロである;
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、かつR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、及びアルコキシである;並びに
(v) R1は、ジューテロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、若しくは-NHC(O)Hであり;かつR2は、水素、ジューテロ、アルキル、アリール、若しくはハロアリールである。
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成する;
(ii) R1及びR2は共にアルコキシであり、又は、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する;
(iii) R1は、水素若しくはハロであり、かつR2はハロである;
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、かつR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、及びアルコキシである;並びに、
(v) R1は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、若しくはアルコキシカルボニルアミノであり、かつR2は、水素、アルキル、アリール、若しくはハロアリールである。
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、又は=CR10R11を形成する;
(ii) R1及びR2は共にアルコキシであり、又は、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する;
(iii) R1は、水素若しくはハロであり、かつR2はハロである;
(iv) R1は、アルキル、シアノアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、かつR2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、及びアルコキシである;並びに
(v) R1は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、若しくはアルコキシカルボニルアミノであり、かつR2は、水素、アルキル、アリール、若しくはハロアリールである。
(i) R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する;
(ii) R1及びR2は共にアルコキシであり、又は、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する;
(iii) R1は、水素若しくはハロであり、かつR2はハロである;並びに
(iv) R1は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、若しくはアルコキシカルボニルアミノであり、かつR2は、水素、アルキル、アリール、若しくはハロアリールである。
(i) R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する;
(i) R1及びR2は共にアルコキシであり、又は、R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する;並びに
(ii) R1は、ヒドロキシル、-OR12若しくは-NR13R14であり;かつR2は、水素、アルキル、アリール、若しくはハロアリールである;
式中、R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換され;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり、かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換される;又は、
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、該ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールが、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換され、かつ該ヘテロシクリルはまたオキソで任意に置換される;
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり;
Rwは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはハロアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルである;
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される1〜2の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する;かつ、
各qは、独立して、0、1若しくは2である。
(i) R1及びR2は共にアルコキシであり、又は、R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する;並びに
(ii) R1は、ヒドロキシル、-OR12若しくは-NR13R14であり;かつR2は、水素、アルキル、アリール、若しくはハロアリールである;
式中、R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換される;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり、かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換される;又は、
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、該ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールが、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換され、かつ該ヘテロシクリルはまたオキソで任意に置換される;
Rvは、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり;
Rwは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはハロアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルである;
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される1〜2の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する;かつ、
各qは、独立して、0、1若しくは2である。
(i) R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する;
(ii) R1及びR2は、共にアルコキシである;並びに
(iii) R1は、ヒドロキシ若しくはアルコキシであり、かつR2は水素である。
(i) R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する;並びに
(ii) R1は、ヒドロキシ若しくはアルコキシであり、かつR2は水素である。
R13及びR14は、次のように選択され:
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり、かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換される;又は、
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、該ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールが、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換され、かつ該ヘテロシクリルはまたオキソで任意に置換される;
Rvは、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり;
Rwは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはハロアルキルである;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルである;
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される1〜2の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する;かつ、
各qは、独立して、0、1若しくは2である)。
式中、R1及びR2は、次の(i)、(ii)、(iii)及び(iv)から選択され:
(i) R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する;
(ii) R1及びR2は共に-OR8であり、又は、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する;
(iii) R1は、水素若しくはハロであり;かつR2はハロである;並びに
(iv) R1は、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノアルキル、アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、若しくは-NHC(O)Hであり、かつR2は、水素、アルキル、アリール、若しくはハロアリールである;
R3は、水素若しくはアルキルであり;
各R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxOR18から独立して選択され(式中、R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはヘテロシクリルであり;R18は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル、及びアミノから選択される基Q1で任意に置換される);
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり;かつ、
R8は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルである。
式中、R1及びR2は、次の(i)、(ii)、(iii)及び(iv)から選択され:
(i) R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する;
(ii) R1及びR2は共に-OR8であり、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する;
(iii) R1は、水素若しくはハロであり、かつR2はハロである;並びに
(iv) R1は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、若しくはアルコキシカルボニルアミノであり、かつR2は、水素、アルキル、アリール、若しくはハロアリールである;
R3は、水素若しくはアルキルであり;
各R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxOR18から独立して選択され(式中、R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはヘテロシクリルであり;R18は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル、及びアミノから選択される基Q1で任意に置換される);
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり;かつ、
R8は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルである。
式中、R1及びR2は、次の(i)、(ii)及び(iii)から選択され:
(i) R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する;
(ii) R1は、水素若しくはハロであり、かつR2はハロである;並びに
(iii) R1は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、-NHCH(O)、若しくはアルコキシカルボニルアミノであり、かつR2は、水素若しくはアルキルである;
R3は、水素若しくはアルキルであり;
各R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxOR18、及び-RxS(O)qRvから独立して選択され(式中、Rxは、直接結合若しくはアルキレンであり;Rvは、水素若しくはアルキルであり;qは2であり;R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはヘテロシクリルであり;R18は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル、及びアミノから選択される基Q1で任意に置換される);
R7はハロであり;かつ、
pは1である。
式中、R1及びR2は、次の(i)、(ii)及び(iii)から選択され:
(i) R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する;
(ii) R1は、水素若しくはハロであり、かつR2はハロである;並びに
(iii) R1は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、-NHCH(O)、若しくはアルコキシカルボニルアミノであり、かつR2は、水素若しくはアルキルである;
R3は、水素若しくはアルキルであり;
各R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxOR18、及び-RxS(O)qRvから独立して選択され(式中、Rxは、直接結合若しくはアルキレンであり;Rvはアルキルであり;qは2であり;R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはヘテロシクリルであり;R18は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル、及びアミノから選択される基Q1で任意に置換される);
R7はハロであり;かつ、
pは1である。
式中、R1及びR2は、次の(i)、(ii)及び(iii)から選択され:
(i) R1及びR2は、一緒に、=Oを形成する;
(ii) R1は、水素若しくはハロであり、R2はハロである;並びに
(iii) R1は、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、-NHCH(O)、若しくはアルコキシカルボニルアミノであり、かつR2は、水素若しくはアルキルである;
R3は、水素若しくはアルキルであり;
R4は水素であり;
R5は水素であり;
R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、-RxOR18、及び-RxS(O)qRvから選択される(式中、Rxは、直接結合若しくはアルキレンであり;Rvはアルキルであり;qは2であり;R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはヘテロシクリルであり;R18は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル、及びアミノから選択される基Q1で任意に置換される)。
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成する;
(ii) R1及びR2は共に-OR8であり、又は、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する;
(iii) R1は、水素若しくはハロであり;かつR2はハロである;
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換され;かつR2は、水素、ハロ、若しくは-OR8である;並びに
(v) R1は、ハロ、ジューテロ、-OR12、-NR13R14若しくは-S(O)qR15であり;かつR2は、水素、ジューテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換される;
R3は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり;
R4及びR5それぞれ、独立して、水素若しくはアルキルであり;
R6a、R6b、R6c及びR6dはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RxOR18、-RXNR19R20、及び-RxS(O)qRvから選択され;
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり;
R8は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり;
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはアミノであり;
R10は、水素若しくはアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、若しくは-C(O)OR8であり;
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルがれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換され;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり;かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換される;又は、
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、該ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールが、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換され、かつ該ヘテロシクリルはまたオキソで任意に置換される;
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)NRyRz、若しくは-NRyRzであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換され;
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC2-6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり、R18は、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから独立して選択される基Q1の1〜3の該基で任意に置換され;
R19及びR20は、次のように選択され:
(i) R19及びR20はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルである;又は、
(ii) R19及びR20は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される1〜2の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する;
各Rxは、独立して、アルキレン若しくは直接結合であり;
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり;
Rwは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはハロアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルである;
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される1〜2の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する;
pは0〜5であり;かつ、
各qは、独立して、0、1若しくは2であり;但し、R1及びR2が、一緒に、=Oを形成する場合、R6a及びR6dは水素であり、R6bは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、及び-RxS(O)qRvから選択され、R6cは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシ、-RxNR19R20、及び-RxS(O)qRvから選択され、かつ他の変数は、別記したとおりである。
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成する;
(ii) R1及びR2は共に-OR8であり、又は、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する;
(iii) R1は、水素若しくはハロであり;かつR2はハロである;
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換され;かつR2は、水素、ハロ、若しくは-OR8である;並びに
(v) R1は、ハロ、ジューテロ、-OR12、-NR13R14若しくは-S(O)qR15であり;かつR2は、水素、ジューテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換される;
R3は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり;
R4及びR5はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルであり;
R6a、R6b、R6c及びR6dはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20、及び-RxS(O)qRvから選択され;
R7b、R7c及びR7dはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxORwから選択され;
R8は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり;
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはアミノであり;
R10は、水素若しくはアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、若しくは-C(O)OR8であり;
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換され;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり;かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換される;又は、
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、該ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールが、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換され、かつ該ヘテロシクリルはまたオキソで任意に置換される;
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)NRyRz、若しくは-NRyRzであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換され;
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC2-6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり、R18は、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから独立して選択される基Q1の1〜3の該基で任意に置換され;
R19及びR20は、次のように選択され:
(i) R19及びR20はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルである;又は、
(ii) R19及びR20は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される1〜2の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する;
各Rxは、独立して、アルキレン若しくは直接結合であり;
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり;
Rwは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはハロアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルである;
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される1〜2の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成する;
pは、0〜5であり;かつ、
各qは、独立して、0、1若しくは2であり;但し、R1及びR2が、一緒に、=Oを形成する場合、R7cもR7dも-ORwではない。一実施態様において、R7dは水素である。一実施態様において、R7dは水素であり、かつR7b及びR7cはそれぞれ、独立して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxORwから選択される。他の実施態様において、R7dはハロであり、R7bは、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxORwから選択され、かつR7cは水素である。他の実施態様において、R7c及びR7dは水素である。
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成する;
(ii) R1及びR2は共に-OR8であり、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成する;
(iii) R1は、水素若しくはハロであり;かつR2はハロである;
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換され;かつR2は、水素、ハロ、若しくは-OR8である;並びに
(v) R1は、ハロ、ジューテロ、-OR12、-NR13R14若しくは-S(O)qR15であり;かつR2は、水素、ジューテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはシクロアルキルが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換される;
R3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり;
R4及びR5はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルであり;
R6a、R6b及びR6dは、水素であり;
R6cは、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、若しくはアルコキシアルコキシであり;
R7bはハロであり、かつR7cは、水素、ハロ、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり;
R8は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり;
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはアミノであり;
R10は、水素若しくはアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、若しくは-C(O)OR8であり;
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換され;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり;かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換される;又は、
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、該ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールが、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換され、かつ該ヘテロシクリルはまたオキソで任意に置換される;
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)NRyRz、若しくは-NRyRzであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の(一実施態様において1〜4の、一実施態様において1〜3の、一実施態様において1、2若しくは3の)置換基で任意に置換され;
各Rxは、独立して、アルキレン若しくは直接結合であり;
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり;
Rwは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはハロアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルである;
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される1〜2の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し;但し、R3が水素である場合、R6cはハロではない。
式中、(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成し;
(ii) R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成し;
(iii) R1は、水素若しくはハロであり;かつR2はハロであり;並びに
(iv) R1は、ハロ、ジューテロ、ヒドロキシルであり、かつR2は、水素若しくはジューテロであり;
R3は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり;
R4及びR5はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルであり;
R6a、R6b及びR6dは、水素であり;
R6cは、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、若しくはアルコキシアルコキシであり;
R7bはハロであり、かつR7cは水素であり;但し、R3が水素である場合、R6cはハロではない。他の実施態様において、R3は、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシである。さらに別の実施態様において、R3は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシである。さらに別の実施態様において、R3は、アルキル、シクロアルキル、若しくはアルコキシである。他の実施態様において、R6cは、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、若しくはアルコキシアルコキシである。他の実施態様において、R6cは、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、エトキシメチル、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ヒドロキシプロピルオキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシメトキシ、メトキシメトキシ、若しくはメトキシエトキシである。さらに別の実施態様において、R6cは、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、ヒドロキシアルコキシ、若しくはアルコキシアルコキシである。
(4-クロロキナゾリン-2-イル)(3-フルオロフェニル)メタノン;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(3-フルオロフェニル)メタノン;
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(2-メトキシフェニル)メタノン;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
2-(フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)キナゾリン-4-アミン;
3-(2-(4-フルオロベンゾイル)キナゾリン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
2-((4-フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(アミノ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
3-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)キナゾリン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;
(5-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イル)メタノン;
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イル);
(7-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロ-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ヨードキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ヨードキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
(4-フルオロフェニル)(7-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン;
(4-フルオロフェニル)(7-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メチル-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メチル-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
(4-フルオロフェニル)(7-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン;
(4-フルオロフェニル)(7-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メトキシ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-(イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メトキシ-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-8-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-8-メトキシキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン;
2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-オール;
(4-フルオロフェニル)(7-ヒドロキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン;
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(2-(モルホリノエトキシ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
2-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)エタノール;
3-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロパン-1-オール;
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
(4-フルオロフェニル)(7-(2-メトキシエトキシ)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
2-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)酢酸tert-ブチル;
2-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)酢酸;
{(4-フルオロ-フェニル)-[4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-メチル}-カルバミン酸メチルエステル;及び
ビス-(4-フルオロ-フェニル)-[4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-キナゾリン-2-イル]メタノール。
(R,S)-メチル(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-4H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メチルカルバマート;
(R,S)-(4-フルオロフェニル)(8-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
(R,S)-(7-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)ビス(4-フルオロフェニル)メタノール;
(2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イル)メタノール;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(メチルスルホニルメチル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-(エトキシメチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
(R,S)(7-クロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
(6-フルオロ-4-(5-メチル-1Hピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン
(R,S)-(6-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
(R,S)-(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-フルオロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
(7-ブロモ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン;
(7-ブロモ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
(R,S)-(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ブロモキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
2-(2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
(8-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン;
(R,S)-(8-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
(2-メトキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン;
(R,S)-(2-メトキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
(3-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
N-((4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メチル)ホルムアミド;
(R,S)-(3,4-ジフルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
3-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)プロパンニトリル;
2-((シクロプロピルアミノ)(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(3-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
(R,S)(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール-1-d;
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン;
(R,S)-(4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン;
(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン;及び
(R,S)-(2-フルオロ-5-(ヒドロキシ(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メチル)フェノールアセタート。
本明細書において、有効成分としての本明細書で提供される化合物(例えば、式Iの化合物)、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物を含み、医薬として許容し得るビヒクル、キャリア、希釈剤、賦形剤、又はこれらの混合物と併用する、医薬組成物を提供する。
本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与のための固体剤形、半固体剤形、若しくは液状剤形を提供することができる。また、本明細書において、経口投与は、口腔内投与、及び舌下投与(lingual, and sublingual administration)も含む。適切な経口投与剤形は、錠剤、ファストメルト(fasetmelt)、チュアブル錠、錠剤、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、パステル剤、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、混合散剤、発泡あるいは非発泡性散剤若しくは顆粒、液剤、乳剤、懸濁剤、ウエハ、スプリンクル剤(sprinkle)、エリキシル剤、及びシロップ剤を含むが、これらに限定されない。有効成分に加え、該医薬組成物は、バインダ、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、滑走剤、着色剤、色素移動阻害剤(dye-migration inhibitor)、甘味料、及び着香料を含むが、これらに限定されない、1以上の医薬として許容し得るキャリア若しくは賦形剤を含むことができる。
本明細書で提供される医薬組成物は、局所投与若しくは全身投与のための、注射、注入、又は植込によって、非経口的に投与することができる。本明細書において、非経口投与は、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内投与、尿道内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、滑液包内投与、膀胱内投与、及び皮下投与を含む。
本明細書で提供される医薬組成物は、皮膚、孔、又は粘膜に局所的に投与することができる。本明細書において、局所投与は、皮膚投与(皮内投与)、結膜投与、角膜投与、眼内投与、眼投与、耳介投与、経皮投与、経鼻投与、膣内投与、経尿道投与、経気管投与、及び直腸投与を含む。
本明細書で提供される医薬組成物は、放出制御剤形として製剤化することができる。本明細書において、用語“放出制御”とは、同じ経路で投与した場合、有効成分の放出の速度、若しくは場所が、即時放出性剤形とは異なる剤形をいう。放出制御剤形は、遅延放出剤形、延長放出剤形、持続放出剤形、徐放性剤形、拍動性放出剤形、制御放出剤形、加速放出剤形、高速放出剤形、標的放出剤形、プログラム放出剤形、及び胃内滞留剤形を含む。放出制御剤形における該医薬組成物は、マトリクス制御放出デバイス、浸透性制御放出デバイス、多粒子制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、マイクロスフィア、リポソーム、及びこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない、当業者に公知の種々の制御放出デバイス及び方法を使用して調製することができる。また、有効成分の放出速度も、活性成分の種々の粒子サイズ、及び多形によって、改良することができる。
放出制御剤形における本明細書で提供される医薬組成物は、当業者に公知のマトリクス制御放出デバイスを使用して製造することができる(Takadaらの文献:“制御ドラッグデリバリーの専門事典”("Encyclopedia of Controlled Drug Delivery," 第2巻、Mathiowitz編集、Wiley, 1999)参照)。
放出制御剤形における本明細書で提供される医薬組成物は、一室系、二室系、非対称膜技術(AMT)、及び押出コアシステム(extruding core system)(ESC)を含む、浸透性制御放出デバイスを使用して製造することができる。一般に、このような装置には、少なくとも2つの構成部分がある:(a)有効成分を収容するコア部;及び、(b)該コア部を封入し、少なくとも1つの送達ポートを具備する半透膜。該半透膜は、該送達ポートによる押し出しによって薬剤放出を生ずるように、使用時の水性環境からコア部への水の流入を制御する。
放出制御剤形における本明細書で提供される医薬組成物は、多粒子制御放出デバイスとして製造することができ、これは、約10 μm〜約3 mm、約50 μm〜約2.5 mm、若しくは約100 μm〜約1 mmの直径の多数の粒子、顆粒、もしくはペレット含む。このような多粒子は、乾式及び湿式造粒法、押出/球状化、ローラー圧縮、溶融凝固(melt congealing)を含む当業者に公知の工程によって、及びスプレーコーティングシードコア(spray-coating seed core)によって、作製することができる。例えば、“多粒子経口ドラッグデリバリー”(Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker): 1994;及び、“製薬球状化技術”(Pharmaceutical Pelletization Technology); Marcel Dekker: 1989を参照されたい。
また、本明細書で提供される医薬組成物を製剤化して、リポソーム送達系、再封赤血球系、及び抗体系送達系を含む、特定の組織、受容体、若しくは治療対象の身体の他の領域を目標とすることもできる。一例は、米国特許第6,316,652号、第6,274,552号、第6,271,359号、第6,253,872号、第6,139,865号、第6,131,570号、第6,120,751号、第6,071,495号、第6,060,082号、第6,048,736号、第6,039,975号、第6,004,534号、第5,985,307号、第5,972,366号、第5,900,252号、第5,840,674号、第5,759,542号、及び5,709,874号を含むが、これらに限定されない。
標準生理学的、薬学的、及び生化学的手法は、化合物を試験するのに利用可能であり、野生型及び変異型JAKキナーゼを含むJAKキナーゼの活性を調節する生物活性を有するものを識別する。このような分析は、例えば、結合アッセイのような生化学分析(Fabianらの文献:Nature Biotechnology 2005, 23,329-336参照)、放射能取込み分析、種々の細胞系アッセイを含む。
また、本明細書において、JAK2キナーゼを含むJAKキナーゼの活性を介して媒介若しくはそうでなければ影響を及ぼす疾病若しくは疾患、又はJAK2キナーゼを含むJAKキナーゼの活性を介して媒介若しくはそうでなければ影響を及ぼす1以上の疾病若しくは疾患の症状の治療、予防、又は改善のための、開示される化合物及び組成物、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物の使用方法も提供する。JAKキナーゼは、野生型及び/又は変異型のJAKキナーゼであり得る。上述と一致して、このような疾病若しくは疾患は、真性赤血球増加(PCV)、本態性血小板血症、及び特発性骨髄線維症(IMF)等の骨髄増殖性疾患;慢性骨髄性白血病(CML)、イマチニブ抵抗性のCML、急性骨髄性白血病(AML)及びAMLの亜型、急性巨核芽球性白血病(AMKL)を含む骨髄性白血病のような白血病;骨髄腫のようなリンパ増殖性疾患;頭部及び首の癌、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肺癌、脳腫瘍、膵臓癌、及び腎臓癌を含む癌;並びに、免疫機能障害、免疫不全、免疫調節、自己免疫疾患、組織移植拒絶、移植片対宿主病、創傷治癒、腎臓病、多発性硬化症、甲状腺炎、1型糖尿病、サルコイドーシス、乾癬、アレルギー性鼻炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎(UC)を含む炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節炎、骨関節炎、関節リウマチ、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及びドライアイ症候群(あるいは、乾性角結膜炎(KCS))に関連する炎症性疾病若しくは疾患を含むが、これらに限定されない。
さらに、本明細書で提供される化合物、異性体、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物(該化合物を含んだ医薬組成物及び製剤を含む)は、種々様々の併用療法に使用して、上述した症状及び疾患を治療することができることが当業者によって理解される。したがって、本明細書において、本明細書に記載される疾患/症状の治療のために、本明細書で提供される化合物、異性体、及びその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物を、他の活性のある薬剤と併用することが考慮される。
(G. 化合物の調製)
本明細書で提供される合成例の出発物質は、市販供給源からか、又は文献の手法(例えば、文献:“有機化学の前進:反応、機構及び構造”(March Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, (1992) 第4版; Wiley Interscience, New York))によって利用可能である。他に指定のない場合、市販の化合物はすべて、更なる精製なしで使用した。300 MHzの陽子(1H)核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance 300 NMR分光計で記録した。有意なピークを作表し、通常、プロトンの数及び重複度(s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br s、広幅の一重線)を含む。化学シフトは、テトラメチルシランに対するppm(δ)として報告する。エレクトロスプレーイオン化質量(ESI)スペクトルとして低分解能質量スペクトル(MS)を得、これを、逆相条件(アセトニトリル/水、0.05%酢酸)を使用したShimadzu社製のHPLC/MS機器で記録した。分取逆相HPLCは通常、Phenomenexフェニルヘキシル、Phenomenex Luna C18、又はVarian 社製Pursuitジフェニル逆相カラムを装備したVarian社製HPLCシステムを用いて行った。通常の溶出条件は、有機共溶媒(0.05% HOAc/CH3CN、又は0.05% HOAc/MeOH)から水性共溶媒(0.05% 水性HOAc)の組成の増加を含む勾配を利用した。シリカゲルクロマトグラフィは、予め充填したシリカゲルカラムを使用して、手動で、通常フラッシュクロマトグラフィのための既報の手法(Stillらの文献:(1978) J. Org. Chem. 43:2923)によって、又は、自動システム(例えば、Biotage SP機器)で行った。
本明細書において使用する、競合結合アッセイを検証し、有効化し、Fabianらの文献:Nature Biotechnology 2005, 23, 329-336に記載のとおりに実施した。キナーゼをT7ファージ(Fabianらの文献又は国際公開公報第04/015142号参照)への融合として生産するか、あるいは、該キナーゼをHEK-293細胞に発現し、その後、PCR検出用のDNAに標識した(国際公開公報第08/005310号参照)。該競合結合アッセイにおいて、ストレプトアビジンコーティング磁性ビーズをビオチン化アフィニティーリガンドで30分間、室温で処理し、親和性樹脂を生成した。リガンド化ビーズを余剰のビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液(SeaBlock (Pierce社製)、1 % BSA, 0.05 % Tween 20, 1 mM DTT)で洗浄し、未結合のリガンドを除去し、非特異性結合を低減させた。1x結合緩衝液(20 % SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05 % Tween 20, 6 mM DTT)中で、キナーゼ、リガンド化親和性ビーズ、及び試験化合物を組み合わせることによって、結合反応を構築した。DMSO中で100 xストックとして試験化合物を調製し、迅速に水性環境に希釈した。試験化合物のない対照アッセイにDMSOを加えた。一次的なスクリーン相互作用を最終量34 μLのポリプロピレン384穴プレートで行い、Kdの決定を最終量135 μLのポリスチレン96穴プレートで行った。該アッセイプレートを室温で、平衡に達する結合反応に対し十分長い1時間振とうしながらインキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液(1x PBS, 0.05 % Tween 20)で広範囲に洗浄し、未結合のタンパク質を除去した。次いで、該ビーズを溶出緩衝液(1x PBS, 0.05 % Tween 20, 2 μM 非ビオチン化アフィニティーリガンド)中で再懸濁し、室温で30分間振とうしながらインキュベートした。定量PCRによって、溶出液中のキナーゼ濃度を測定した。各キナーゼを各化合物に対して個々に試験した。11の一連の3倍希釈液を使用して、Kdを決定した。酵素のパネルに対する化合物の選択性の定量的測定値である選択性スコアは、化合物が設定基準(例えば、100 nM以下の結合定数)を満足する酵素の数を試験した酵素の総数で割ることによって、化合物において算出することができる。キナーゼの選択性スコア、S10は、例えば、特定濃度(例えば、10 μM)の化合物が阻害剤なしの負の対照(DMSOのみ)と比較して90%以上の阻害を示すキナーゼの数を、変異体を除く試験した321の別個のキナーゼで割ることによって、各化合物において算出される。
csTF-1細胞は、GM-CSFに依存する増殖であるヒト赤白血病細胞系に由来し、完全なGM-CSFR/JAK2/STAT5経路を有する。該細胞系は、活性化した転写調節因子STAT5によって認識される調節因子1 (irf 1)応答要素の制御下で、安定した統合型βラクタマーゼレポーター遺伝子を有する。csTF-1細胞(Invitrogen K1219)をアッセイ媒体(97%OPTIMEM/ 0.5%透析FBS/ 0.1mM NEAA/1mM Na pyr/ P/S)で洗浄し、同じ媒体でT150フラスコ中に5x105細胞/mLで接種した。16時間インキュベーションした後、Costar社製の透明な底部を有する96穴アッセイプレートに細胞を2x105細胞/ウェルで50 μl量接種した。化合物の一連の希釈物を最終DMSO濃度0.5%及び最終GM-CSF濃度2ng/mLで該プレートに加え、次いで、該プレートを30℃及び5% CO2で4時間インキュベートした。メーカーのプロトコル(Invitrogen社、カタログ番号 # K1085)による基質混合物を加える前に、該プレートを室温にした。該基質混合物を含む該アッセイプレートを暗所で、室温で2時間インキュベートした。Spectra Max Gemini EMを使用して、409nmの励起及び460nmの発光(青色の)と、409nmの励起及び530nmの発光(緑色の)で、青色及び緑色の蛍光を測定した。本明細書で提供される化合物は、IC50が約5 μM未満であることが分かった。他の実施態様において、本明細書で提供される化合物は、活性IC50が約500 nM未満であることが分かった。
試験第0日目において、雌Lewisラット(Charles River社)の3つの異なる背の部位に、それぞれ300 μLのFreund不完全アジュバントに乳化されたウシII型コラーゲン(動物1匹当たりの投与コラーゲン計1.2 mg)を皮下注射した。第6日目に、動物に促進剤を与えた。正常な(発症前の)左右の足首関節のノギス測定を、第8日目に行った。関節炎の発症時(第9日目)に、ラットを各関節炎グループ当たり8匹の動物の処置グループ(正常対照グループで初期に取っておいた4匹の動物と共に)に無作為抽出した。第9日目に開始して、式Iの化合物をPharmatek#6で希釈し、式Iの化合物の5 mg/kg、20 mg/kg又は60 mg/kg BIDで、12時間間隔又は60 mg/kg QDの経口投与によって処置を開始した。対照の関節炎グループは、ビヒクル対照、水対照、非処置対照、及び0.03 mg/kg QDのデキサメタゾンを経口投与した正の対照グループを含んでいた。処置は合計6日間継続した。足首のノギス測定は、第9日目から開始して第16日目まで毎日行った。アッセイの結果を図1に示す。
腫瘍の進行及び生存率に対する選択した式Iの化合物の効果を決定するために、本試験を行った。第0日目において、CB 17 SCIDマウス(Harlan Laboratories社)に、尾静脈を介して5e5 TEL-JAK細胞を接種した。細胞を動物で定着させ、第3日目で、次のように投与を開始した:第一のグループにBIDでビヒクル(Pharmatek#6)を50 uL投与、第二のグループにPharmatek #6で調製したAmbit Internal社製化合物を50 mg/kg BIDで投与、及び第三のグループにPharmatek #6で調製したTGEN101348を100 mg/kg BIDで投与した。各処置グループ(グループ当たり16匹の動物)に、1日2回、2週間にわたって投与した。また、10匹の非処置グループを対照とした。図3は、カプラン・マイヤー生存解析の結果を示す。
腫瘍の進行及び生存率に対する選択した式Iの化合物の効果を決定するために、本試験を行った。細胞を注射する前に、CB 17 SCIDマウス(Charles River Labs社)を、150 mg/kgのシクロフォスファミドIP QDで2日連続して前処置した。第0日目において、マウスに滅菌生理食塩水中で懸濁した5e6 HEL 92.1.7細胞を接種した。第8日目に動物の体重を測定し、動物を同様の平均体重及び平均からの同様の標準偏差のグループに割り当てた。21日間の投与期間で第8日目に動物に投与した。処置グループは次のとおりである(グループ当たり10匹):第一のグループは、ビヒクル(Pharmatek#6)、PO、BIDを投与した;第二のグループは、50 mg/kg PO, BID で、Pharmatek#6で調製したAmbit Internal社製の化合物Aを投与した;及び、第三のグループは、120 mg/kg PO, BID で、Pharmatek#6で調製したTGEN101348を投与した。また、10匹の非処置グループを対照とした。図5は、カプラン・マイヤー生存解析の結果を示す。
また、式Iの化合物を他の細胞系アッセイ(例えば、csTF-1及びHEL細胞系のpSTAT5の電気化学発光免疫測定(Meso Scale Discovery社))で試験し、該アッセイで効能があることが分かった。さらに、BaF3細胞の増殖に対する式Iの化合物の効果について、CellTiter-Blue(商標)アッセイ(Promega社)を使用して試験した。
2つの投与スケジュールを使用して、オバルブミン誘導遅延型過敏症(IV型過敏症、DTH)のマウスモデルにおける式Iの化合物の効果を評価するために、試験を行った。遅延型は、サイトカインの抗原特異性T細胞の産生に特徴があり、これは、血管透過、単核及び多核白血球による浸透、浮腫及び硬化の増加をもたらす。抗原に対する一次的な暴露(感作過程)は、二次的な暴露(抗原投与)で活性化する、メモリーT細胞の特異的な抗原の発達を誘発する。
Claims (26)
- 式(I)を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物:
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成し;
(ii) R1及びR2は共に-OR8であり、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成し;
(iii) R1は、水素若しくはハロであり、及び、R2はハロであり;
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、-RxNRyRz、及び-C(O)ORwから選択される1以上の置換基で任意に置換され;かつR2は、水素、ハロ、若しくは-OR8であり;並びに
(v) R1は、ハロ、ジューテロ、-OR12、-NR13R14若しくは-S(O)qR15であり;かつR2は、水素、ジューテロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、シアノ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1以上の置換基で任意に置換され;
R3は、水素、ハロ、アルキル、シアノ、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシ、若しくはアルコキシであり;
R4及びR5はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルであり;
各R6は、独立して、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、-RxOR18、-RxNR19R20及び-RxS(O)qRvから選択され;
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwであり;
R8は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり;
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはアミノであり;
R10は、水素若しくはアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、若しくは-C(O)OR8であり;
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換され;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり;かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換され;又は
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、該ヘテロシクリル若しくはヘテロアリールが、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換され、かつ該ヘテロシクリルもオキソで任意に置換され;
R15は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)NRyRz、若しくは-NRyRzであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換され;
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシC2-6アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり、R18が、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシスルホニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから独立して選択される基Q1の1〜3の該基で任意に置換され;
R19及びR20は、次のように選択され:
(i) R19及びR20はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルであり;又は
(ii) R19及びR20は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される1〜2の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し;
各Rxは、独立して、アルキレン若しくは直接結合であり;
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり;
Rwは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはハロアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルであり;
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される1〜2の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し;
nは0〜4であり;
pは、0〜5であり;かつ、
各qは、独立して、0、1若しくは2である)。 - 式(II)を有する請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物:
(i) R1及びR2は、一緒に、=O、=S、=NR9、若しくは=CR10R11を形成し;
(ii) R1及びR2は共に-OR8であり、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒に、ジオキサシクロアルキルを形成し;
(iii) R1は、水素若しくはハロであり;かつR2はハロであり;
(iv) R1は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1以上の置換基で任意に置換され、かつR2は、水素、ハロ、若しくは-OR8であり;並びに
(v) R1は、ハロ、-OR12、-NR13R14、-S(O)qR15、若しくは-R17C(O)OR12であり、かつR2は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールであり、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはアリールが、ハロ、アルキル、-RxORw、-RxS(O)qRv、及び-RxNRyRzから選択される1以上の置換基で任意に置換され;
R3は、水素、アルキル、若しくはシクロアルキルであり;
R4及びR5はそれぞれ、独立して、水素若しくはアルキルであり;
R6a、R6b、R6c及びR6dはそれぞれ、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxOR18から選択され;
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、若しくは-RxORwから選択され;
R8は、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり;
R9は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、若しくはアミノであり;
R10は、水素若しくはアルキルであり;
R11は、水素、アルキル、ハロアルキル、若しくは-C(O)OR8であり;
各R12は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシクリルアルキル、若しくは-C(O)NRyRzであり;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり、かつR14は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシクリルアルキル、-C(O)ORv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され;又は
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換されるヘテロシクリルを形成し;
R15は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、チオアルキル、ヘテロシクリルアルキル、-C(O)NRyRz、及び-NRyRzから選択され;
R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリールアルキルであり、R18が、それぞれ、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロアリール、及びアミノから独立して選択される基Q1の1〜3の該基で任意に置換され;
Rvは、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり;
各Rxは、独立して、アルキレン若しくは直接結合であり;
Rwは、独立して、水素若しくはアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルであり;又は
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される1〜2の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し;かつ
各qは、独立して、0、1若しくは2である)。 - R1及びR2が、一緒に、=Oを形成する、請求項1又は2記載の化合物。
- R1が、水素若しくはフルオロであり、かつR2がフルオロである、請求項1又は2記載の化合物。
- R1が、水素、メトキシ、アミノ、若しくはメトキシカルボニルアミノであり、かつR2が、水素、メチル、フェニル、若しくはフルオロフェニルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R3が、水素、アルキル、若しくはアルコキシである、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- 各R6が、独立して、水素、ハロ、アルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシから選択される、請求項1又は請求項3〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R7がハロである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- nが0若しくは1である、請求項1又は請求項3〜7のいずれか一項記載の化合物。
- pが1若しくは2である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- 式(III)若しくは(IIIa)を有する請求項1記載の化合物、又はその医薬として許容し得る塩:
(i) R1及びR2は共にアルコキシであり、又はR1及びR2は、一緒に、=Oを形成し;並びに
(ii) R1は、-OR12若しくは-NR13R14であり、かつR2は、水素、アルキル、アリール、若しくはハロアリールであり;
R12は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、-C(O)Rv、-C(O)ORw、及び-C(O)NRyRzから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換され;
R13及びR14は、次のように選択され:
(i) R13は、水素若しくはアルキルであり、かつR14は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシ、-C(O)Rv、-C(O)ORw、-C(O)NRyRz、及び-S(O)qRvから選択され、該アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロアラルキルがそれぞれ、ハロ、オキソ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換され;又は
(ii) R13及びR14は、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、及びアルキルチオから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し、かつ該へテロシクリルはまたオキソで任意に置換され;
R3は、水素若しくはアルキルであり;
各R6は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、及び-RxOR18から独立して選択され(式中、R18は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、若しくはヘテロシクリルであり;R18は、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシル、ヘテロシクリル、及びアミノから選択される基Q1で任意に置換される);
各R7は、独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、若しくはアルコキシであり;
Rvは、水素、アルキル、アルケニル、若しくはアルキニルであり;
Rwは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、若しくはハロアルキルであり;
Ry及びRzは、次のように選択され:
(i) Ry及びRzはそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、若しくはハロアルキルであり;又は
(ii) Ry及びRzは、それらが結合される窒素原子と一緒に、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、及びアルコキシからそれぞれ独立して選択される1〜2の基で任意に置換されるヘテロシクリル若しくはヘテロアリールを形成し;かつ
各qは、0、1若しくは2である)。 - 下記から選択される請求項1記載の化合物:
(4-クロロキナゾリン-2-イル)(3-フルオロフェニル)メタノン;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(3-フルオロフェニル)メタノン;
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(2-メトキシフェニル)メタノン;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
2-(フルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)キナゾリン-4-アミン;
3-(2-(4-フルオロベンゾイル)キナゾリン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
2-((4-フルオロフェニル)(メトキシ)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(アミノ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
3-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)キナゾリン-4-イルアミノ)-1H-ピラゾール-5-カルボニトリル;
(5-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イル)メタノン;
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(トリフルオロメチル)キナゾリン-2-イル);
(7-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-フルオロ-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ヨードキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ヨードキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
(4-フルオロフェニル)(7-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン;
(4-フルオロフェニル)(7-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メチル-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メチル-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-メトキシキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
(4-フルオロフェニル)(7-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン;
(4-フルオロフェニル)(7-メトキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メトキシ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-(イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-メトキシ-N-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-8-フルオロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-8-メトキシキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン;
2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-オール;
(4-フルオロフェニル)(7-ヒドロキシ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン;
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(2-(モルホリノエトキシ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
2-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)エタノール;
3-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)プロパン-1-オール;
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-(ピペリジン-4-イルオキシ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
(4-フルオロフェニル)(7-(2-メトキシエトキシ)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
2-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)酢酸tert-ブチル;
2-(2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イルオキシ)酢酸;
{(4-フルオロ-フェニル)-[4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-キナゾリン-2-イル]-メチル}-カルバミン酸メチルエステル;
ビス-(4-フルオロ-フェニル)-[4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-キナゾリン-2-イル]メタノール;
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-4H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メチルカルバミン酸メチル;
(4-フルオロフェニル)(8-メチル-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
(7-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)ビス(4-フルオロフェニル)メタノール;
(2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-7-イル)メタノール;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-7-(メチルスルホニルメチル)キナゾリン-4-アミン;
2-(ジフルオロ(4-フルオロフェニル)メチル)-7-(エトキシメチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
(7-クロロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
(6-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン-(6-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-6-フルオロキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
(7-ブロモ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン;
(7-ブロモ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
(4-(1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-7-ブロモキナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
2-(2-(4-フルオロフェニル)-1,3-ジオキソラン-2-イル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
(8-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノン;
(8-フルオロ-4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
(2-メトキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン;
(2-メトキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
(3-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
N-((4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メチル)ホルムアミド;
(3,4-ジフルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
(3-クロロ-4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
3-(4-フルオロフェニル)-3-(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)プロパンニトリル;
2-((シクロプロピルアミノ)(4-フルオロフェニル)メチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(1-(4-フルオロフェニル)-2-(メチルスルホニル)エチル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
2-(3-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-アミン;
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール-1-d;
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン;
(4-(5-エチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)(4-フルオロフェニル)メタノール;
(4-フルオロフェニル)(4-(5-メトキシ-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノール;
(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン;
(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メタノン;及び
(2-フルオロ-5-(ヒドロキシ(4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)キナゾリン-2-イル)メチル)フェノールアセタート。 - 請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物と、医薬として許容し得るキャリア、希釈剤、若しくは賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、JAK調節疾患の治療方法。
- 請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の治療有効量を投与することを含む、JAK2調節疾患の治療方法。
- JAK2が、野生型又は変異型JAK2である、請求項21記載の方法。
- 前記疾患が、癌、骨髄増殖性疾患、炎症、又は自己免疫疾患である、請求項20記載の方法。
- 抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、及び免疫抑制剤から選択される第二の薬剤を投与することを更に含む、請求項20又は21記載の方法。
- JAK調節疾患の治療に使用するための、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- JAK調節疾患を治療するための薬剤の製造における、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物の使用。
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