WO2013180066A1 - Tlr阻害作用を有するピリジン誘導体 - Google Patents
Tlr阻害作用を有するピリジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2013180066A1 WO2013180066A1 PCT/JP2013/064654 JP2013064654W WO2013180066A1 WO 2013180066 A1 WO2013180066 A1 WO 2013180066A1 JP 2013064654 W JP2013064654 W JP 2013064654W WO 2013180066 A1 WO2013180066 A1 WO 2013180066A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- group
- phenyl
- methylpiperazin
- alkyl group
- benzylpiperidin
- Prior art date
Links
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title abstract description 22
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 85
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 claims abstract description 25
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 19
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000007815 allergy Effects 0.000 claims abstract description 16
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 102100033117 Toll-like receptor 9 Human genes 0.000 claims abstract 2
- -1 1-benzylpiperidin-4-yl Chemical group 0.000 claims description 188
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 27
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims description 24
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 23
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 22
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 22
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 22
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 16
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 15
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 15
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 14
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 13
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 12
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 12
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 11
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 40
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 24
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 23
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 22
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 11
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- 150000003927 aminopyridines Chemical class 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N trihydridoboron Substances B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 2-nitropyridine Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CC=N1 HLTDBMHJSBSAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 6
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- OXOMCDGPJHJSEQ-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=C([N+]([O-])=O)C=1S(=O)(=O)N(CC(=O)O)C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 OXOMCDGPJHJSEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- RDFJBDMCBVSCFI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-[4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]piperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)C=C1 RDFJBDMCBVSCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JULHFSWCDLKJNE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)propan-1-amine Chemical compound C1CN(CCCN)CCC1N1CCCCC1 JULHFSWCDLKJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 4
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 4
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101000800479 Homo sapiens Toll-like receptor 9 Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 102000045715 human TLR7 Human genes 0.000 description 3
- 102000045710 human TLR9 Human genes 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 3
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C#N YOYAIZYFCNQIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical group [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- BNOBWBXIQKWAOK-UHFFFAOYSA-N C1CCN(CC1)C2CCN(CC2)CCCNC(=O)C3=NC(=CC=C3)Cl Chemical compound C1CCN(CC1)C2CCN(CC2)CCCNC(=O)C3=NC(=CC=C3)Cl BNOBWBXIQKWAOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMEFHZGFGQGQRV-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=NC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)N Chemical compound CC1=C(C=NC(=C1)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)N YMEFHZGFGQGQRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJLFRYJXGFTVGU-UHFFFAOYSA-N CC1=CC(=NC=C1[N+](=O)[O-])C2=CC=C(C=C2)N3CCN(CC3)C Chemical compound CC1=CC(=NC=C1[N+](=O)[O-])C2=CC=C(C=C2)N3CCN(CC3)C YJLFRYJXGFTVGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEANEVQKFQAQPR-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC(=N1)N Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=CC(=N1)N VEANEVQKFQAQPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLHPRQGIIVPBHU-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=NC=CC(=C1)N Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=NC=CC(=C1)N BLHPRQGIIVPBHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQICSFLPJJZLLD-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C2=CC=C(C=C2)C3=NC=C(C=C3)[N+](=O)[O-] Chemical compound CN1CCN(CC1)C2=CC=C(C=C2)C3=NC=C(C=C3)[N+](=O)[O-] LQICSFLPJJZLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 2
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 2
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 2
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 2
- 102100030131 Interferon regulatory factor 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710157897 Interferon regulatory factor 5 Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 2
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- ASEOZCFULPZPMU-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N(CC(Cl)=O)C1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N(CC(Cl)=O)C1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 ASEOZCFULPZPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 210000005006 adaptive immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229930189065 blasticidin Natural products 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- HNIMBAXJIKTYOV-UHFFFAOYSA-N n,n-di(propan-2-yl)pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN(C(C)C)C(C)C HNIMBAXJIKTYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QJPQVXSHYBGQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N thioglycolic acid Chemical compound OC(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYKYEDWOWWDNRI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C=1C=C(C(=O)O)C=CN=1 HYKYEDWOWWDNRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWZUMEVIIGNXGM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methyl-5-nitropyridine Chemical compound CC1=CC(Cl)=NC=C1[N+]([O-])=O HWZUMEVIIGNXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 BAZVFQBTJPBRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CVAUQSQDLNBARX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-(1-benzylpiperidin-4-yl)propanamide Chemical compound C1CC(NC(=O)CCN)CCN1CC1=CC=CC=C1 CVAUQSQDLNBARX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLBDTBCGPHPIJK-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-2-chloropyridine Chemical compound NC1=CC=NC(Cl)=C1 BLBDTBCGPHPIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MDQXGHBCDCOOSM-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=CC(Br)=C1 MDQXGHBCDCOOSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 FQIUCPGDKPXSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHEUZPOGGRLYIX-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-n-methylhexanamide Chemical compound CNC(=O)CCCCCBr RHEUZPOGGRLYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBYJTLDIQBWBHM-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=N1 OBYJTLDIQBWBHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLKMOIHCHCMSFW-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=N1 ZLKMOIHCHCMSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010054881 Acquired pigmented retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- TXQQWZATFXZJHD-UHFFFAOYSA-N C1CCN(CC1)C2CCN(CC2)CCCNC(=O)C3=CC(=CN=C3)Br Chemical compound C1CCN(CC1)C2CCN(CC2)CCCNC(=O)C3=CC(=CN=C3)Br TXQQWZATFXZJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDLBQEFRDPZWQT-UHFFFAOYSA-N C1CCN(CC1)C2CCN(CC2)CCCNC(=O)C3=CN=C(C=C3)Cl Chemical compound C1CCN(CC1)C2CCN(CC2)CCCNC(=O)C3=CN=C(C=C3)Cl PDLBQEFRDPZWQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCPSZYZMPXUUEX-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=N1)N Chemical compound CN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=N1)N VCPSZYZMPXUUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091007413 Extracellular RNA Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000852483 Homo sapiens Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010032036 Interferon Regulatory Factor-7 Proteins 0.000 description 1
- 108010092954 Interferon Regulatory Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000016854 Interferon Regulatory Factors Human genes 0.000 description 1
- 108090000890 Interferon regulatory factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000004289 Interferon regulatory factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100030126 Interferon regulatory factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100038070 Interferon regulatory factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100036342 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000219061 Rheum Species 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000008230 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010060885 Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P ammonium sulfide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[S-2] UYJXRRSPUVSSMN-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 230000003460 anti-nuclear Effects 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- CRQXYWRYKDAOKA-UHFFFAOYSA-N benzyl 6-bromohexanoate Chemical compound BrCCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CRQXYWRYKDAOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- WOCPRDDAFVUUSI-UHFFFAOYSA-N chloroform;1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one Chemical compound ClC(Cl)Cl.C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WOCPRDDAFVUUSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N copper chromite Chemical compound [Cu]=O.[Cu]=O.O=[Cr]O[Cr]=O JGDFBJMWFLXCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IGRLNCOFYMWKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloropyridine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=NC(Cl)=C1 IGRLNCOFYMWKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 102000045716 human TLR3 Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 108010051920 interferon regulatory factor-4 Proteins 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052976 metal sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFJQOZQTCDPXOQ-UHFFFAOYSA-N potassium;propan-2-ylazanide Chemical compound [K+].CC(C)[NH-] AFJQOZQTCDPXOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N sodium;di(propan-2-yl)azanide Chemical class [Na+].CC(C)[N-]C(C)C YHOBGCSGTGDMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Definitions
- the present invention has a Toll-like receptor (TLR) inhibitory action, and diseases caused by inhibition of signals downstream of TLR, such as rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS) ), Multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, vasculitis and other autoimmune diseases, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) Or a novel compound useful as an agent for preventing and / or treating cardiomyopathy caused by sepsis.
- TLR Toll-like receptor
- Non-patent Document 1 a myriad of receptors having different antigen specificities are expressed on the surface of T cells and B cells by a method called gene rearrangement, and deal with any unknown foreign antigen.
- Non-patent Document 2 nucleic acid recognition receptors that transmit signals into cells typified by TLR not only play a role in catching infection at the front line, but also transmit signals to cells and turn on the activation of the innate immune system. There is an important role to do.
- Non-patent Document 2 In that sense, induction of gene expression of cytokines and chemokines such as type I interferon and the group of molecules involved in antigen presentation induced by activation of the innate immune system known so far, and subsequent activity of the adaptive immune system It has become clear that the pathway leads to activation of specific immune responses by coordinating with the development (Non-patent Document 2).
- TLR3 recognizes virus-derived double-stranded RNA
- TLR7 similarly recognizes virus-derived single-stranded RNA
- TLR9 recognizes bacterial CpG (cytosine guanine) DNA and is activated.
- CpG DNA is a characteristic sequence of bacterial genomic DNA, and is repeated at a certain frequency with an unmethylated CpG sequence. In mammalian genomic DNA, the frequency of CpG sequences is low and methylated frequently, so there is no immunostimulatory effect (Non-patent Document 3).
- TLRs 7 and 9 function as receptors that recognize extracellular RNA and DNA in endosomes and lysosomes, and induce gene expression of type I interferons and inflammatory cytokines. Both are mediated by a MyD88-dependent signal transduction pathway, whereas the former involves IRAK1 / IKK ⁇ -IRF-7, while the latter involves NF- ⁇ B, IRF-5 and MAP kinase pathways.
- MyD88 is known to associate with IRF-1 and IRF-4 in addition to IRF-7 and IRF-5 (Non-Patent Documents 4, 5, and 6), but IRF transcription factors involved downstream of TLR9 The type and role vary depending on the cell type.
- TLR recognizes RNA or DNA as a ligand, but under normal conditions, self-nucleic acid is not recognized as a ligand and does not activate innate immunity. This is because the self-nucleic acid released by cell death is degraded before being recognized by the TLR by a nuclease in the serum.
- the intracellular localization of TLR3, 7 and 9 not in the cell surface but in the endosome is also considered as a mechanism that does not recognize self-nucleic acids.
- autoimmune reaction or inflammation it is considered that such a defense mechanism breaks down, forms a complex with an endogenous protein, and activates a TLR signal (Non-patent Document 7). .
- RA rheumatoid arthritis
- SLE systemic lupus erythematosus
- SS Sjogren's syndrome
- MS multiple sclerosis
- IBD inflammatory bowel disease
- psoriatic arthritis It is considered possible to improve cardiomyopathy due to Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) or sepsis. As shown below, these several diseases have a specific relationship with TLR.
- Non-patent Document 8 rheumatoid arthritis
- SLE Systemic lupus erythematosus
- Non-Patent Document 10 Systemic lupus erythematosus
- Non-patent Document 11 results have been reported.
- CPG 52364 Patent Document 1
- TLR7 knockout mice MRL / lpr mice that spontaneously develop SLE-like symptoms
- SLE-like symptoms such as a decrease in protein in urine and a decrease in blood IgG
- Non-patent Document 11 suppression of SLE-like symptoms has also been reported by administering an inhibitory nucleic acid. From these reports, it is inferred that TLR7 is also very useful as a target of SLE.
- EAE model which is a model of MS in mice
- TLR2 and TLR9 knockout mice have a weak pathological condition, and the involvement of TLR has been shown (Non-Patent Document 14).
- Non-patent Document 15 salivary gland epithelial cells of patients with Sjogren's syndrome (SS) are highly sensitive to apoptosis due to activation of TLR3, and TLR is considered to be involved.
- TLR inhibition acts on a diseased body
- TLR activation Have been reported to act in a suppressive manner on the pathology, and it is generally not thought that only the inhibitory action functions to recover the pathological condition, but involvement with TLR has been shown (Non-patent Document 16).
- Non-patent Document 17 There has been a report that the contractility of cardiomyocytes has been lost by inflammatory cytokines produced by the ligand CpG-B DNA, and its action was attenuated in TLR9 knockout mice. It is thought that it is concerned with the cardiomyopathy resulting from sepsis from such a thing.
- Hydroxychloroquine is known to have a TLR9 inhibitory action and is already used in clinical practice, but it is not so strong as a TLR9 inhibitory action, and a drug having a stronger TLR9 inhibitory action has a stronger drug effect. I can expect. Hydroxychloroquine has concerns about side effects such as chloroquine retinopathy, but it is also possible that compounds with different skeletons can eliminate such side effects.
- low-molecular-weight drugs that exhibit strong TLR inhibitory action and can be administered orally are future rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS), multiple sclerosis (MS), inflammation
- RA rheumatoid arthritis
- SLE systemic lupus erythematosus
- SS Sjogren's syndrome
- MS multiple sclerosis
- inflammation In the treatment of cardiomyopathy caused by inflammatory bowel disease (IBD), autoimmune diseases such as psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) or sepsis It is considered useful.
- IBD inflammatory bowel disease
- Behcet's syndrome vasculitis
- inflammation allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) or sepsis It is considered useful.
- Patent Documents 2 and 3 effects as preventive and therapeutic agents for diseases such as bronchial asthma and atopic dermatitis
- Patent Documents 4 and 5 The effect as a cranial nerve cell protective agent
- Patent Document 7 the effect as a therapeutic agent for diabetes / dyslipidemia based on the ability to modulate GLP-1 (Glucagon-like peptide 1) (Patent Document 7), and the effect as a cancer therapeutic drug based on the ability to inhibit Src tyrosine kinase (Patent Document) 8) is known.
- the compounds described in the present invention differ in the structure of the linker moiety from the compounds described in these documents. Furthermore, in any of these documents, there is no description or suggestion related to the TLR inhibitory action.
- An object of the present invention is to provide a novel compound having a low molecular TLR inhibitory action. More specifically, rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS), multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, vasculitis, etc. It is to provide a medicament useful for the prevention and / or treatment of cardiomyopathy caused by autoimmune disease, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) or sepsis.
- RA rheumatoid arthritis
- SLE systemic lupus erythematosus
- SS Sjogren's syndrome
- MS multiple sclerosis
- IBD inflammatory bowel disease
- Behcet's syndrome vasculitis
- the present inventors have eagerly searched for compounds having an inhibitory action on TLR3, 7, and / or 9, and as a result, the pyridine derivative represented by the following general formula (1) endogenously expresses human TLR3.
- Test using ECV304 derived from human vascular endothelial cells test using HEK293 cells derived from human fetal kidney cells expressing human TLR7, HEK293 cells derived from human fetal kidney cells expressing human TLR9 And found that it has a TLR inhibitory action, and has completed the present invention.
- R ′ represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
- R 1 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a carbamoyl C 1-5 alkyl group, a C 1-6 alkylcarbamoyl C 1-5 alkyl group, a carboxy C 1-5 alkyl group, a C 1-6 alkoxycarbonyl C A 1-5 alkyl group or a phenyl C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-5 alkyl group
- R 2 and R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, The other is the formula (i), (ii), or (iii):
- Y 1 and Y 2 represent C—R ′′ or a nitrogen atom, provided that Y 1 and Y 2 do not simultaneously represent C—R ′′
- R ′′ represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
- R 4 represents a 6-membered saturated heterocyclic group or a phenyl C 1-6 alkyl group
- m and n each represent an integer of 1 to 4 ⁇ Indicates a group selected from Or a salt thereof, or a solvate thereof.
- At least 1 type of inhibitor chosen from the group which consists of TLR3, TLR7, and TLR9 which uses the compound or its salt as described in said [1] or [2], or those solvates as an active ingredient.
- autoimmune disease is rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, psoriatic arthritis, Behcet's syndrome or vasculitis .
- the present invention provides at least one signal selected from the group consisting of TLR3, TLR7 and TLR9, which comprises the compound according to the above [1] or [2], or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
- the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for a disease caused by activation of the above. More specifically, the present invention relates to rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), which comprises the compound according to the above [1] or [2], or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
- RA rheumatoid arthritis
- SLE systemic lupus erythematosus
- the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for host disease (GvHD) or cardiomyopathy due to sepsis.
- GvHD host disease
- the present invention also relates to a disease caused by activation of at least one signal selected from the group consisting of TLR3, TLR7 and TLR9, such as rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS) , Multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD)
- the present invention relates to the use of the compound according to the above [1] or [2], or a salt thereof, or a solvate thereof for the manufacture of an agent for preventing and / or treating cardiomyopathy due to sepsis.
- the present invention comprises TLR3, TLR7 and TLR9, characterized in that an effective amount of the compound according to the above [1] or [2], or a salt thereof, or a solvate thereof is administered to a patient.
- RA rheumatoid arthritis
- SLE systemic lupus erythematosus
- SS Sjogren's syndrome
- MS multiple sclerosis
- IBD rheumatoid
- the present invention also relates to the compound according to the above [1] or [2], or a salt thereof, or a solvate thereof for use as a medicine.
- the present invention also relates to a disease caused by activation of at least one signal selected from the group consisting of TLR3, TLR7 and TLR9, such as rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS) , Multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD)
- the present invention relates to the compound according to the above [1] or [2], or a salt thereof, or a solvate thereof for use in the prevention and / or treatment of cardiomyopathy due to sepsis.
- the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof, which is an active ingredient of at least one inhibitor selected from the group consisting of TLR3, TLR7 and TLR9 of the present invention is RA, Useful for prevention and / or treatment of autoimmune diseases such as SLE, SS, MS, IBD, psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis cardiomyopathy It is.
- autoimmune diseases such as SLE, SS, MS, IBD, psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis cardiomyopathy It is.
- C 1-6 alkyl group refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, t-butyl group, n-pentyl group, 2-methylbutyl group, 2,2-dimethylpropyl group Group, hexyl group and the like.
- “carbamoyl C 1-5 alkyl group” refers to a C 1-5 alkyl group substituted with a carbamoyl group at the terminal. Specifically, for example, carbamoylmethyl group, carbamoylethyl group, carbamoyl-n-propyl group, carbamoylisopropyl group, carbamoyl-n-butyl group, carbamoylisobutyl group, carbamoyl-t-butyl group, carbamoyl-n-pentyl group Carbamoyl-2-methylbutyl group, carbamoyl-2,2-dimethylpropyl group and the like.
- C 1-6 alkylcarbamoyl C 1-5 alkyl group refers to a carbamoyl C 1-5 alkyl group substituted with a C 1-6 alkyl group at the terminal.
- Methylcarbamoyl-n-pentyl group Methylcarbamoyl-2-methylbutyl group, methylcarbamoyl-2,2-dimethylpropyl group, ethylcarbamoylmethyl group, ethylcarbamoylethyl group, ethyl
- “carboxy C 1-5 alkyl group” refers to a C 1-5 alkyl group having a terminal substituted with a carboxy group. Specifically, for example, carboxymethyl group, carboxyethyl group, carboxy-n-propyl group, carboxyisopropyl group, carboxy-n-butyl group, carboxyisobutyl group, carboxy-t-butyl group, carboxy-n-pentyl group Carboxy-2-methylbutyl group, carboxy-2,2-dimethylpropyl group and the like.
- C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-5 alkyl group refers to a carboxy C 1-5 alkyl group substituted with a C 1-6 alkyl group at the terminal.
- phenyl C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-5 alkyl group refers to a C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-5 alkyl group substituted with a phenyl group at the terminal.
- benzyloxycarbonylmethyl group benzyloxycarbonylethyl group, benzyloxycarbonyl-n-propyl group, benzyloxycarbonylisopropyl group, benzyloxycarbonyl-n-butyl group, benzyloxycarbonylisobutyl group, benzyl Oxycarbonyl-t-butyl group, benzyloxycarbonyl-n-pentyl group, benzyloxycarbonyl-2-methylbutyl group, benzyloxycarbonyl-2,2-dimethylpropyl group, phenylethoxycarbonylmethyl group, phenylethoxycarbonylethyl group, Phenylethoxycarbon
- a “6-membered saturated heterocyclic group” means that there are no multiple bonds between adjacent ring member atoms, which contains one or more heteroatoms as ring member atoms, and the remaining ring
- the monocyclic 6-membered saturated heterocyclic group whose member atom is a carbon atom is shown.
- phenyl C 1-6 alkyl group refers to a C 1-6 alkyl group substituted with a phenyl group at the end. Specifically, for example, benzyl group, phenethyl group, phenyl-n-propyl group, phenylisopropyl group, phenyl-n-butyl group, phenylisobutyl group, phenyl-t-butyl group, phenyl-n-pentyl group, phenyl Examples include -2-methylbutyl group, phenyl-2,2-dimethylpropyl group, and phenylhexyl group.
- the C 1-6 alkyl group for R ′ is preferably a methyl group.
- the C 1-6 alkyl group in R 1 is preferably a methyl group.
- R 1 is preferably a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylcarbamoyl C 1-5 alkyl group, or a phenyl C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-5 alkyl group.
- the C 1-6 alkylcarbamoyl C 1-5 alkyl group in R 1 is preferably a methylcarbamoyl-n-pentyl group.
- the phenyl C 1-6 alkoxycarbonyl C 1-5 alkyl group in R 1 is preferably a benzyloxycarbonyl-n-pentyl group.
- R ′ and R ′′ are preferably hydrogen atoms.
- n is preferably 2.
- the C 1-6 alkyl group is preferably a methyl group.
- the 6-membered saturated heterocyclic group for R 4 is preferably a piperidyl group.
- the phenyl C 1-6 alkyl group in R 4 is preferably a benzyl group.
- the pyridine derivative represented by the general formula (1) of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof includes not only the pyridine derivative of the present invention, but also a pharmaceutically acceptable salt thereof, various hydrations thereof. Substances, solvates, substances having crystalline polymorphs, and substances that become prodrugs of these substances.
- salts acceptable as pyridine derivatives represented by the general formula (1) of the present invention include inorganic acids (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid). And acid addition salts with organic acids (for example, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.).
- inorganic acids for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid.
- acid addition salts with organic acids for example, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
- solvate of the pyridine derivative represented by the general formula (1) and the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention include hydrates and various solvates (for example, solvates with alcohols such as ethanol). Etc.).
- the pyridine derivative represented by the general formula (1) of the present invention can be produced by a known method. Although the manufacturing method of a pyridine derivative is shown in the following reaction process drawing, a manufacturing method is not limited to this.
- the compound (1) of the present invention can be produced from the pyridine derivative (2) or (3).
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X 1 , X 2 , X 3 , Y 1 , Y 2 , m, n are the same as defined above, and R 6 and R 7 are a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group, R 6 and R 7 may be combined to form a ring, Z represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine or triflate group, and P 1 represents protection Indicates a group. ]
- Step 1 The coupling reaction between the pyridine derivative (2) or (3) having a leaving group and the borane compound (4) is carried out by using the Suzuki-Miyaura coupling reaction to produce the pyridine derivative (5) or (6). can do.
- the metal catalyst, base and reaction conditions to be used are not particularly limited as long as they are usually reagents and conditions used for the Suzuki-Miyaura coupling reaction. For example, N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (1995) and the like can be used.
- the metal catalyst to be used is not particularly limited.
- the base is not particularly limited, and examples thereof include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, t-butoxy sodium, and t-butoxy potassium.
- the solvent is not particularly limited, and examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and ethylene glycol dimethyl ether; aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone. Dimethyl sulfoxide, water and the like can be used alone or in combination.
- the reaction temperature is 0 ° C. to 200 ° C., preferably 60 ° C. to 150 ° C.
- the reaction time is 30 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 20 hours.
- the borane compound (4) used in the above reaction a commercially available one can be used as it is, or it can be suitably produced by a known method, but is not limited thereto.
- the pyridinecarboxylic acid derivative (7) or (8) can be produced by deprotecting the pyridine derivative (5) or (6).
- a deprotection method can be selected depending on the type of the protecting group, and can be performed with reference to commonly used methods (Protective Groups In Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
- Step 3 Dehydration condensation reaction of pyridinecarboxylic acid derivative (7) or (8) and amine derivative (9) or (10) is carried out in the presence or absence of a base in a solvent, in the presence or absence of a condensation accelerator.
- the present compound (1) can be produced by carrying out using a condensing agent in the presence.
- the condensation reaction may utilize a method in which the carboxyl group of the pyridinecarboxylic acid derivative (7) or (8) is directly condensed with the amino group of the amine derivative (9) or (10), or the pyridinecarboxylic acid derivative (7 ) Or (8) is converted to a reactive derivative of a carboxylic acid such as an acid halide, a mixed acid anhydride with pivalic acid or the like, or a p-nitrophenyl ester, and then the amino of the amine derivative (9) or (10) A method of reacting with a group may be used.
- the solvent is not particularly limited.
- halogen hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, chloroform, and dichloromethane
- esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate
- aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene
- tetrahydrofuran Ethers
- nitriles such as acetonitrile and propionitrile
- amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone
- the base is not particularly limited.
- organic bases such as pyridine, DMAP, collidine, lutidine, DBU, DBN, DABCO, triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine, lithium hydride, sodium hydride, hydrogenated Alkali metal hydrides such as potassium, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, sodium bicarbonate, An alkali metal bicarbonate such as potassium bicarbonate can be used.
- the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C.
- the reaction time is 5 minutes to 1 day, preferably 10 minutes to 12 hours.
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X 1 , X 2 , X 3 , Y 1 , Y 2 , m, n are the same as defined above, and R 6 and R 7 are a hydrogen atom or C 1-6 alkyl group, wherein R 6 and R 7 may be combined to form a ring, and Z represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine or a triflate group.
- Step 4 Dehydration condensation reaction of pyridinecarboxylic acid derivative (11) or (12) and amine derivative (9) or (10) is carried out in the presence or absence of a base in a solvent, in the presence or absence of a condensation accelerator.
- a pyridine derivative (13) can be produced by carrying out using a condensing agent in the presence. The reaction can be carried out in the same manner as in Step 3 described above.
- the compound (1) of the present invention can be produced by using the Suzuki-Miyaura coupling reaction for the coupling reaction of the pyridine derivative (13) having a leaving group and the borane compound (4). It can be carried out in the same manner as the above-mentioned step 1.
- the compound (1) of the present invention can be produced from the pyridine derivative (14) or (15).
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X 1 , X 2 , X 3 , Y 1 , Y 2 are the same as defined above, and R 6 and R 7 are a hydrogen atom or C 1-6 An alkyl group, R 6 and R 7 may be combined to form a ring; Z represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine or a triflate group; and P 1 represents a protecting group.
- Step 6 The coupling reaction between the nitropyridine derivative (14) or (15) having a leaving group and the borane compound (4) is carried out by converting the pyridine derivative (16) or (17) using the Suzuki-Miyaura coupling reaction. Can be manufactured. It can be carried out in the same manner as the above-mentioned step 1.
- the aminopyridine derivative (18) or (19) can be produced by reacting the nitro group of the nitropyridine derivative (16) or (17) in a solvent in the presence of a reducing agent.
- This reduction method is (a) catalytic hydrogenation in which a nitro group is reduced using a catalytic hydrogen reduction catalyst in a hydrogen atmosphere in a suitable inert solvent, or (b) a metal in a suitable inert solvent.
- the reduction is carried out by metal reduction using a metal salt and acid or a mixture of metal or metal salt and alkali metal hydroxide, sulfide or ammonium salt as a reducing agent to reduce the nitro group.
- examples of the solvent include water; organic acid solvents such as acetic acid; alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; hydrocarbons such as n-hexane and cyclohexane; 1,4-dioxane Ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether; esters such as ethyl acetate and methyl acetate; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide; and mixed solvents thereof.
- organic acid solvents such as acetic acid
- alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
- hydrocarbons such as n-hexane and cyclohexane
- 1,4-dioxane Ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether
- esters such as ethyl acetate and methyl acetate
- the catalytic hydrogen reduction catalyst for example, palladium, palladium-black, palladium-carbon, platinum-carbon, platinum, platinum oxide, copper chromite, Raney nickel and the like can be used alone or in combination.
- the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
- the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
- the solvent examples include water; organic acid solvents such as acetic acid; alcohols such as methanol or ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane.
- the reaction temperature is, for example, 0 ° C. to 150 ° C., preferably 50 ° C. to 120 ° C. when zinc and acetic acid are used as the reducing agent.
- the reaction time is 1 minute to 12 hours, preferably 1 minute to 6 hours.
- Step 8 Dehydration condensation reaction of aminopyridine derivative (18) or (19) and carboxylic acid derivative (20) is conducted in the presence or absence of a base in a solvent and in the presence or absence of a condensation accelerator. By using an agent, the pyridine derivative (22) or (23) can be produced. The reaction can be carried out in the same manner as in Step 3 described above.
- the condensation reaction of the aminopyridine derivative (18) or (19) and the carboxylic acid derivative (21) can be carried out in the presence of a base in a solvent to produce the pyridine derivative (22) or (23).
- the solvent is not particularly limited.
- halogen hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, chloroform, and dichloromethane
- esters such as ethyl acetate and isopropyl acetate
- aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene
- nitriles such as acetonitrile and propionitrile
- amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; water and the like can be used alone or in combination.
- the base is not particularly limited.
- organic bases such as pyridine, DMAP, collidine, lutidine, DBU, DBN, DABCO, triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine, lithium hydride, sodium hydride, hydrogenated Alkali metal hydrides such as potassium, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, sodium bicarbonate, An alkali metal bicarbonate such as potassium bicarbonate can be used.
- the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C.
- the reaction time is 5 minutes to 1 day, preferably 10 minutes to 12 hours.
- the compound (1) of the present invention can be produced by deprotecting the pyridine derivative (22) or (23).
- a deprotection method can be selected depending on the type of the protecting group, and can be performed with reference to commonly used methods (Protective Groups In Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
- the aminopyridine derivative (18) or (19) can be produced from the aminopyridine derivative (24) or (25).
- R 1 , R 3 , X 1 , X 2 , X 3 are the same as defined above, R 6 and R 7 represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and R 6 and R 7 together To form a ring, and Z represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine or a triflate group.
- Step 10 The coupling reaction between the aminopyridine derivative (24) or (25) having a leaving group and the borane compound (4) can be carried out using the Suzuki-Miyaura coupling reaction to produce the pyridine derivative (18). it can.
- the reaction can be carried out in the same manner as in Step 1 described above.
- the compound (1) of the present invention can be produced from the pyridine derivative (24) or (25).
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X 1 , X 2 , X 3 , Y 1 , Y 2 are the same as defined above, and R 6 and R 7 are a hydrogen atom or C 1-6 An alkyl group, R 6 and R 7 may be combined to form a ring; Z represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine or a triflate group; and P 1 represents a protecting group.
- Step 11 Dehydration condensation reaction of aminopyridine derivative (24) or (25) and carboxylic acid derivative (20) or condensation reaction of aminopyridine derivative (24) or (25) and carboxylic acid derivative (21)
- Derivatives (26) or (27) can be prepared. The reaction can be carried out in the same manner as in Step 8 described above.
- Step 12 The coupling reaction between the aminopyridine derivative (26) or (27) having a leaving group and the borane compound (4) is carried out by converting the pyridine derivative (28) or (29) using the Suzuki-Miyaura coupling reaction. Can be manufactured. The reaction can be carried out in the same manner as in Step 1 described above.
- the compound (1) of the present invention can be produced by deprotecting the pyridine derivative (28) or (29).
- a deprotection method can be selected depending on the type of the protecting group, and can be performed with reference to commonly used methods (Protective Groups In Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
- the compound (1) of the present invention can be produced from the pyridine derivative (13).
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X 1 , X 2 , X 3 , Y 1 , Y 2 are the same as defined above, and R 6 and R 7 are a hydrogen atom or C 1-6 An alkyl group, R 6 and R 7 may be combined to form a ring; Z represents a leaving group such as chlorine, bromine, iodine or a triflate group; and P 1 represents a protecting group.
- Step 14 The coupling reaction of the pyridine derivative (13) having a leaving group and the borane compound (30) can produce the pyridine derivative (31) using the Suzuki-Miyaura coupling reaction.
- the reaction can be carried out in the same manner as in Step 1 described above.
- the pyridine derivative (32) can be produced by deprotecting the pyridine derivative (31).
- a deprotection method can be selected depending on the type of the protecting group, and can be performed with reference to commonly used methods (Protective Groups In Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
- the compound (1) of the present invention can be produced by an alkylation reaction of a pyridine derivative (32) and an alkyl halide (33).
- the alkylation can be carried out in a solvent in the presence of a base, in the presence or absence of a reaction accelerator.
- the solvent is not particularly limited.
- amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide; ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; nitriles such as acetonitrile and propionitrile Can be used alone or in combination, and the base is not particularly limited.
- alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, metal lithium, metal sodium
- metal Alkali metals such as potassium
- alkali hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide
- alkali carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate
- lithium diisopropylamide sodium diisopropyl Amides
- potassium Isopropylamide lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, t-butoxy sodium, t-butoxy potassium, n-butyl lithium, s-butyl lithium, t-butyl lithium, etc.
- the reaction accelerator is not particularly limited, and for example, potassium iodide, trimethylsilyl iodide and the like can be used.
- the reaction temperature is ⁇ 10 ° C. to 200 ° C., and varies depending on the reaction conditions, but is preferably 0 ° C. to 120 ° C.
- the reaction time varies from 1 hour to 72 hours depending on the reaction conditions, but is preferably 1 hour to 36 hours.
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 etc. in the above general formula are oxidized, reduced, alkylated with reference to a method generally used as necessary (Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
- the desired product can be obtained by appropriate conversion by amidation, esterification, hydrolysis, reductive amination or the like.
- the protecting group is not particularly limited, but those that can be introduced by a commonly used method (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.) can be used as appropriate.
- the present invention is not limited to this.
- various isomers can be isolated by applying a conventional method using the difference in physicochemical properties between isomers.
- a racemic mixture is obtained by a general racemic resolution method such as a method of optically resolving a diastereomeric salt with a general optically active acid such as tartaric acid or a method using optically active column chromatography.
- a general racemic resolution method such as a method of optically resolving a diastereomeric salt with a general optically active acid such as tartaric acid or a method using optically active column chromatography.
- the diastereomeric mixture can be divided by, for example, fractional crystallization or various chromatography.
- An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
- the TLR3, 7, 9 inhibitor of the present invention, or the preventive and / or therapeutic agent for autoimmune disease, inflammation, allergy, asthma, graft rejection and GvHD is a pyridine derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof Or a solvate thereof as an active ingredient, and can be used as a pharmaceutical composition.
- the compound of the present invention may be used alone, but it is usually used in combination with a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent.
- the administration route is not particularly limited, but can be appropriately selected depending on the purpose of treatment.
- any of oral preparations, injections, suppositories, inhalants and the like may be used.
- Pharmaceutical compositions suitable for these dosage forms can be produced by utilizing known preparation methods.
- the compound represented by the general formula (1) is a pharmaceutically acceptable excipient, and further, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, and a corrigent.
- a flavoring agent After adding a flavoring agent, tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced using conventional methods.
- the additive may be one commonly used in the art.
- excipients include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid and the like.
- binder examples include water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone and the like.
- disintegrant examples include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, and lactose.
- lubricant examples include purified talc, stearate, borax, and polyethylene glycol.
- corrigent examples include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
- an oral solution, syrup, etc. are added to the compound represented by the general formula (1) by adding a corrigent, a buffer, a stabilizer, a corrigent and the like using a conventional method.
- An elixir or the like can be produced.
- the flavoring agent include those listed above.
- the buffering agent include sodium citrate
- examples of the stabilizing agent include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
- a pH regulator, a buffer, a stabilizer, a tonicity agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound represented by the general formula (1), and subcutaneously using a conventional method.
- Intramuscular and intravenous injections can be manufactured.
- the pH adjusting agent and buffer include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
- the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA (sodium edetate), thioglycolic acid, and thiolactic acid.
- the local anesthetic include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
- the isotonic agent include sodium chloride and glucose.
- a known suppository carrier such as polyethylene glycol, lanolin, cacao butter, fatty acid triglyceride, etc., and a surfactant (for example, , Tween (registered trademark)) and the like can be added and then manufactured using a conventional method.
- a surfactant for example, , Tween (registered trademark)
- the dose of the pyridine derivative represented by the general formula (1) of the present invention varies depending on age, body weight, symptom, dosage form, number of administrations, etc., but is usually a compound represented by the general formula (1) for adults.
- 0.1 mg to 1000 mg, preferably 1 mg to 1000 mg, more preferably 1 mg to 500 mg per day is orally or parenterally administered in one or several divided doses.
- Ethyl 2-chloroisonicotinate (540, 2.91 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (336 mg, 0.29 mmol), 1-methyl-4- [4- (4,4,5,5) -Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine (1.05 g, 3.49 mmol), 2M aqueous sodium carbonate solution (5 mL) was mixed with THF (10 mL) and heated to reflux overnight. . It returned to room temperature, saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution was added, and chloroform extracted.
- Step 2 Preparation of 2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] isonicotinic acid
- Step 3 Preparation of N- ⁇ 3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl ⁇ -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] isonicotinamide 2- [ 4- (4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl] isonicotinic acid (100 mg, 0.34 mmol), 3-amino-N- (1-benzylpiperidin-4-yl) propanamide (88 mg, 0.34 mmol) , WSC ⁇ HCl (77 mg, 0.40 mmol), HOBt ⁇ H 2 O (62 mg, 0.41 mmol) and TEA (34 mg, 0.34 mmol) were dissolved in methylene chloride (3 mL) and stirred overnight at room temperature.
- Example 2 Preparation of N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] isonicotinamide 2- [4- Step 3 of Example 1 with (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] isonicotinic acid and 3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propan-1-amine Similarly, the title compound (63%) was obtained as a white solid.
- Step 2 Preparation of N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] nicotinamide N- [3- ( [1,4'-bipiperidin] -1'-yl) propyl] -6-chloronicotinamide and 1-methyl-4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-
- the title compound (2 step yield 57%) was obtained as a gray solid in the same manner as in Step 1 of Example 1 using dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine.
- Step 2 Preparation of N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] nicotinamide N- [3- ( [1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -5-bromonicotinamide and 1-methyl-4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- The title compound (2 step yield 46%) was obtained as a brown solid in the same manner as in Step 1 of Example 1 using dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine.
- Step 2 Preparation of N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] picolinamide N- [3- ( [1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -6-chloropicolinamide and 1-methyl-4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- The title compound (2 step yield 35%) was obtained as a light brown solid in the same manner as in Step 1 of Example 1 using dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine.
- Step 2 Preparation of methyl 2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamide] acetate
- Step 3 Preparation of 2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetic acid
- Step 5 Preparation of 6- [4- (4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-amine
- Step 6 2- [N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] -N- ⁇ 6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl ⁇ Production of acetamide
- Step 7 Preparation of 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- ⁇ 6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl ⁇ acetamide
- reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- Example 7 Process for producing 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- ⁇ 4-methyl-6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl ⁇ acetamide 1: Preparation of 1-methyl-4- [4- (4-methyl-5-nitropyridin-2-yl) phenyl] piperazine
- Step 2 Preparation of 4-methyl-6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-amine
- Step 3 2- [N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] -N- ⁇ 4-methyl-6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridine- Production of 3-yl ⁇ acetamide
- Step 4 Preparation of 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- ⁇ 4-methyl-6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl ⁇ acetamide 2 -[N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] -N- ⁇ 4-methyl-6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridine-3
- the title compound (2 step yield 54%) was obtained as a brown solid in the same manner as in Step 7 of Example 6 using -yl ⁇ acetamide.
- Step 2 2- [N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] -N- ⁇ 5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl ⁇ Production of acetamide
- Step 3 Preparation of 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- ⁇ 5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl ⁇ acetamide 2- [N- With (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] -N- ⁇ 5- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-3-yl ⁇ acetamide, In the same manner as in Step 7 of Example 6, the title compound (76%) was obtained as a brown solid.
- Step 2 2- [N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] -N- ⁇ 6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-2-yl ⁇ Production of acetamide
- Step 3 Preparation of 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- ⁇ 6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-2-yl ⁇ acetamide 2- [N- With (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] -N- ⁇ 6- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-2-yl ⁇ acetamide, In the same manner as in Step 7 of Example 6, the title compound (3 step yield: 15%) was obtained as a pale yellow solid.
- Step 2 2- [N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] -N- ⁇ 2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-4-yl ⁇ Production of acetamide
- Step 3 Preparation of 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- ⁇ 2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-4-yl ⁇ acetamide 2- [N- With (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] -N- ⁇ 2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] pyridin-4-yl ⁇ acetamide, In the same manner as in Step 7 of Example 6, the title compound (50%) was obtained as a pale yellow solid.
- Step 2 Preparation of N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -6- [4- (piperazin-1-yl) phenyl] picolinamide
- Step 3 N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -6- (4- ⁇ 4- [6- (methylamino) -6-oxohexyl] piperazin-1-yl ⁇
- phenyl) picolinamide N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -6- [4- (piperazin-1-yl) phenyl] picolinamide (50 mg, 0.10 mmol) in acetonitrile (2 mL) was added potassium carbonate (17 mg, 0.12 mmol), 6-bromo-N-methylhexanamide (23 mg, 0.11 mmol), and potassium iodide (20 mg, 0.12 mmol).
- Example 12 Benzyl 6- ⁇ 4- [4- (6- ⁇ [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] carbamoyl ⁇ pyridin-2-yl) phenyl] piperazin-1-yl ⁇ hexanoate N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -6- [4- (piperazin-1-yl) phenyl] picolinamide and benzyl 6-bromohexanoate In the same manner as in Step 3 of Example 11, the title compound (66%) was obtained as a brown oil.
- TLR9 activation inhibition test using TLR9-expressing reporter cells 1) Establishment of TLR9-expressing reporter cells Human TLR9-expressing cells are cells obtained by expressing human TLR9 in human fetal kidney cell line, Invivogen. (HTLR9 / 293xL). hTLR9 / 293xL was subcultured using Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM (sigma)) containing 10% fetal bovine serum, penicillin, and streptomycin. PGL4.28 (Promega) in which a firefly luciferase gene was linked to the NF ⁇ B recognition sequence four times was introduced by lipofection using Fugene6 (Roche). Hygromycin and blasticidin resistant cell clones were selected and used as TLR9 expression reporter cells (hTLR9 NF ⁇ B-luc / 293xL).
- DMEM Dulbecco's modified Eagle medium
- Fugene6 Fugene6
- TLR9 plated at activation inhibition test hTLR9 NF ⁇ B-luc / 96 well-white 293xL microtiter plate 1.0 ⁇ 10 4 / 80 ⁇ L, 37 °C in CO 2 incubator, and cultured overnight.
- a test compound (10 ⁇ L) diluted with DMEM was added to a final concentration of 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 ⁇ M.
- CpG-B DNA ODN2006
- Luciferase activity was measured as TLR9 activity after incubation in a CO 2 incubator for a total of 100 ⁇ L for 4 hours.
- Luciferase activity was measured by adding 60 ⁇ L of Bright Glo (Promega) and measuring the amount of luminescence with a multi-microplate reader ARVO (Perkin Elmer). The 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of each test compound was calculated with the luciferase activity when no test compound was added as 100%.
- TLR7 activation inhibition test using TLR7-expressing reporter cells 1) Establishment of TLR7-expressing reporter cells Human TLR7-expressing cells were obtained by expressing cells expressing human TLR7 in human fetal kidney cell line, Invivogen. (HTLR7 / 293xL). hTLR7 / 293xL was subcultured using Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM (sigma)) containing 10% fetal bovine serum, penicillin, and streptomycin. PGL4.28 (Promega) in which a firefly luciferase gene was linked to the NF ⁇ B recognition sequence four times was introduced by lipofection using Fugene6 (Roche). Hygromycin and blasticidin resistant cell clones were selected and used as TLR7 expression reporter cells (hTLR7 NF ⁇ B-luc / 293 ⁇ L).
- DMEM Dulbecco's modified Eagle medium
- Fugene6 Fugene6
- TLR7 activation Inhibition Test hTLR7 NF ⁇ B-luc / 293xL plated at 1.0 ⁇ 10 4 / 80 ⁇ L in a 96 well white microtiter plate, 37 ° C. in a CO 2 incubator, and cultured overnight.
- a test compound (10 ⁇ L) diluted with DMEM was added to a final concentration of 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 ⁇ M.
- Imiquimod Invivogen
- a TLR7 ligand was added to a final concentration of 10 ⁇ M (10 ⁇ L). Luciferase activity was measured as TLR7 activity after incubation in a CO 2 incubator for a total of 100 ⁇ L for 4 hours.
- Luciferase activity was measured by adding 60 ⁇ L of Bright Glo (Promega) and measuring the amount of luminescence with a multi-microplate reader ARVO (Perkin Elmer). The 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of each test compound was calculated with the luciferase activity when no test compound was added as 100%.
- the compound of the present invention has a strong TLR7 and 9 inhibitory action. Therefore, the pyridine derivative represented by the general formula (1) of the present invention is used as a TLR7 and 9 inhibitor as a disease associated with activation of TLR7 and 9 signals such as RA, SLE, SS, MS, IBD, psoriasis. It has been found to be useful as an active ingredient in prophylactic and therapeutic agents for autoimmune diseases such as osteoarthritis, Behcet's syndrome, vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, and GvHD.
- autoimmune diseases such as osteoarthritis, Behcet's syndrome, vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, and GvHD.
- the present invention for the first time finds that the pyridine derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof has an excellent TLR3, 7 and / or 9 inhibitory action.
- the present invention provides a preventive and / or therapeutic agent for cardiomyopathy due to disease, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) or sepsis.
- the present invention provides a preventive and / or therapeutic agent for cardiomyopathy caused by autoimmune disease, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) or sepsis, and is useful in the pharmaceutical industry. Has industrial applicability.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
TLR3、TLR7及びTLR9からなる群から選ばれる少なくとも1種を阻害する、自己免疫疾患、炎症、アレルギー等の予防および治療効果に優れた、下記一般式(1)で表される化合物を提供することを目的とする。[式中、X1、X2及びX3は、何れか1つが窒素原子を示し、残る2つはC-R'を示す。R'は、水素原子又はアルキル基を示し、R1は、水素原子又はアルキル基等を示し、R2及びR3のどちらか一方は、水素原子又はアルキル基を示し、もう一方は置換アルキルカルボニルアミノ基又は置換アルキルカルバモイル基を示す。]
Description
本発明はToll様受容体(Toll-like receptor;TLR)阻害作用を有し、TLR下流のシグナルの阻害に起因する疾患、例えば関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群(SS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)又は敗血症に起因する心筋症の予防及び/又は治療剤として有用な新規化合物に関する。
病原体が生体に侵入すると、免疫系はそれらの病原体をすみやかに識別し排除する。哺乳類では免疫系は大きく自然免疫と獲得免疫に分けることができる。獲得免疫では、遺伝子再構成という方法で無数の個々に異なる抗原特異性を有する受容体がT細胞やB細胞表面に発現され、あらゆる未知の外来抗原に対処する(非特許文献1)。
一方で、マクロファージや樹状細胞等によって担われる自然免疫系は非特異的な免疫応答で微生物の排除が行われると考えられていたが、TLRの発見や樹状細胞を中心とした諸研究の急速な進展により、適応免疫系における抗原認識ほどの親和性や特異性は高くない、特徴的な微生物認識機構が存在していることが明らかになってきた(非特許文献2)。とくにTLRに代表される細胞内にシグナルを伝達する核酸認識受容体は、感染をいち早く前線においてキャッチするという役割のみならず、その後、細胞内にシグナルを伝え、自然免疫系活性化のスイッチをオンにする重要な役割がある。その意味において、これまで知られていた自然免疫系の活性化によって誘導されるI型インターフェロン等のサイトカインやケモカイン、そして抗原提示に関与する分子群の遺伝子発現誘導と、その後の適応免疫系の活性化へと連携させて特異的な免疫応答発動へと導くという経路が明らかとなった(非特許文献2)。
TLRのうちTLR3はウイルス由来の二本鎖RNAを認識し、TLR7は同様にウイルス由来の一本鎖RNAを認識することが明らかとなっている。TLR9は細菌のCpG(シトシン・グアニン)DNAを認識して活性化される。CpG DNAは細菌のゲノムDNAの特徴的な配列であり、メチル化されてないCpG配列がある頻度で繰り返されている。哺乳類のゲノムDNAではCpG配列の頻度が少なく高頻度にメチル化されているため、免疫賦活作用はない(非特許文献3)。
これまでRNAやDNAセンサーとして報告されてきたTLR7、9に関しては多くの研究がなされ、その詳細がかなり明らかになってきている。TLR7、9はエンドソームやライソソームにおいて細胞外に存在するRNAやDNAを認識する受容体として機能し、I型インターフェロンや炎症性サイトカインの遺伝子発現を誘導する。この両者ともMyD88依存性のシグナル伝達経路を介するが、前者がIRAK1/IKKα-IRF-7が関与するのに対し、後者では、NF-κBやIRF-5やMAPキナーゼの経路が関与する。MyD88にはIRF-7やIRF-5の他に、IRF-1やIRF-4が会合することが知られているが(非特許文献4、5、6)、TLR9下流で関与するIRF転写因子の種類や役割は細胞の種類によって異なっている。
上記に示したようにTLRはRNAやDNAをリガンドとして認識するが、正常な状態では自己核酸はリガンドとして認識されず、自然免疫を活性化しない。これは細胞死により放出された自己核酸は血清中のヌクレアーゼによりTLRにより認識される前に分解されるからである。またTLR3、7及び9の、細胞表面ではなく、エンドソームでの細胞内局在も、自己核酸を認識しない機構として考えられている。しかしながら、自己免疫反応や炎症が起こっている状況下ではこのような防御機構が破綻し、内在性のタンパク質と複合体を形成し、TLRシグナルを活性化することが考えられる(非特許文献7)。
これらのことからTLRを阻害することにより、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群(SS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)又は敗血症に起因する心筋症を改善することが可能であると考えられる。以下に示すようにこれらのいくつかの疾患についてはTLRと具体的な関係が示されている。
関節リウマチ(RA)についてはTLR9阻害作用を有する核酸配列を用いて、TLR9を阻害することによりプリスタン誘導性ラット関節炎モデルにおいて発症と病態が抑制されたことが報告されている(非特許文献8)。また抗マラリア薬であるヒドロキシクロロキンはエンドソームの酸性化抑制によりTLR7及び9の阻害作用を有していることが知られ、日本を除くほとんどの国でRA及びSLEの治療薬として承認されている(非特許文献9)。
全身性エリテマトーデス(SLE)についてはTLR9ノックアウトマウスにおいてSLE様の病体において見られる抗核抗体の減弱が報告されており(非特許文献10)、TLR9阻害作用を有する核酸を用いた実験においても同様の結果が報告されている(非特許文献11)。さらに同様の作用を有する低分子化合物についても報告されている(CPG52364:特許文献1)。
TLR7ノックアウトマウス(SLE様の症状を自然発症するMRL/lprマウス)においても尿中タンパク質の減少、血中IgGの減少等SLE様の症状の発症が抑制されることが知られている(非特許文献12、13)。さらに抑制性の核酸を投与することによりSLE様の症状の抑制も報告されている(非特許文献11)。これらの報告からはTLR7もSLEのターゲットとして非常に有用であることが推察される。マウスにおけるMSのモデルであるEAEモデルにおいては、TLR2及びTLR9ノックアウトマウスで病態の発症が弱いという報告があり、TLRの関与が示されている(非特許文献14)。
シェーグレン症候群(SS)患者の唾液腺上皮細胞では、TLR3の活性化によるアポトーシスに感受性が高いという報告がなされており、TLRの関与が考えられる(非特許文献15)。
炎症性腸疾患(IBD)等の腸炎では様々なTLRが炎症に関与していることがマウスの腸炎モデルを用いて示されており、TLR阻害により病体に抑制的に働く場合、TLRの活性化が病体に抑制的に働く場合が報告されており、一概に阻害作用のみが病態回復に機能するとは考えられないが、TLRとの関与は示されている(非特許文献16)。
リガンドであるCpG-B DNAにより産生される炎症性サイトカインにより、心筋細胞の収縮性が失われたとされる報告があり、TLR9ノックアウトマウスではその作用が減弱された(非特許文献17)。このようなことから敗血症に起因する心筋症に関与していると考えられる。
ヒドロキシクロロキンはTLR9阻害作用を有することが公知であり、すでに臨床でも使用されている薬剤であるが、TLR9阻害作用としてはそれほど強くなく、さらに強いTLR9阻害作用を有する薬剤により、より強力な薬効が期待できる。またヒドロキシクロロキンはクロロキン網膜症等の副作用の懸念があるが、異なる骨格の化合物により、このような副作用の懸念は払拭できる可能性も考えられる。
したがって、強いTLR阻害作用を示し、経口投与可能な低分子性の薬剤が、今後の関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群(SS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)又は敗血症に起因する心筋症の治療において有用であると考えられる。
一方、ピリジン誘導体としては、気管支喘息、アトピー性皮膚炎等の疾患の予防・治療薬としての効果(特許文献2、3)や、抗肥満薬、アレルギー性鼻炎治療薬(特許文献4、5)、脳神経細胞保護薬(特許文献6)としての効果が知られている。また、GLP-1(Glucagon-like peptide 1)受容体調節能に基づく糖尿病・脂質異常症治療薬としての効果(特許文献7)、およびSrcチロシンキナーゼ阻害能に基づく癌治療薬としての効果(特許文献8)が知られている。しかし、本発明中に記載される化合物は、これらの文献に記載される化合物とはリンカー部の構造が異なる。さらに、これらいずれの文献においても、TLR阻害作用に関連する記載や示唆はない。
植松智ら ウイルス,54:145-152(2004)
高岡晃教ら ウイルス,58:37-46(2008)
Takeda K et al.,Annu., Rev. Immunol., 21: 335-376 (2003)
Honda K et al.,Proc. Natl. Acad. Sci.USA, 101: 15416-15421 (2004)
Negishi H et al.,Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 102: 15989-15994 (2005)
Negishi H et al.,Proc. Natl. Acad.Sci. USA, 103: 15136-15141 (2006)
Kim, Y.M et al., Nature, 452: 234-238 (2008)
S Herman et al.,Ann. Rheum. Dis., 70 : A39 doi:10.1136/ard.2010.148973.8 (2011)
横川直人、Current Therapy, 28: 85-91,2010
Sean R. Christensen et al.,J. Exp. Med., 202: 321-331 (2005)
Rahul D. Pawaret al.,J Am Soc Nephrol 18: 1721-1731 (2007)
Sean R. Christensen,et al.,Immunity,25:417-428(2006)
Kevin M. Nickerson,et al.,J.Immunol,184:1840-1848(2010)
Socorro Miranda-Hernandez,et al.,J Immunol,187:791-804(2011)
Manoussakis MN,et al.,J Autoimmun,35(3):212-218(2010)
Elke Cario,Inflamm Bowel Dis,14(3):411-421(2008)
Pascal Knuefermannal.,Cardiovascular Research,78:26-35(2008)
本発明の目的は、低分子性のTLR阻害作用を有する新規化合物を提供することにある。さらに詳細には、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群(SS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)又は敗血症に起因する心筋症の予防及び/又は治療に有用な医薬を提供することにある。
上記実情に鑑み、本発明者らは、鋭意TLR3、7及び/又は9阻害作用を持つ化合物を探索した結果、下記一般式(1)で表されるピリジン誘導体が、内在的にヒトTLR3を発現しているヒト血管内皮細胞由来のECV304を用いた試験、ヒトTLR7を発現させたヒト胎児腎臓細胞由来のHEK293細胞を用いた試験、ヒトTLR9を発現させたヒト胎児腎臓細胞由来のHEK293細胞を用いた試験においてTLR阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、以下に示す発明に関する。
[1]次の一般式(1):
[1]次の一般式(1):
[式中、
X1、X2及びX3は、何れか1つが窒素原子を示し、残る2つはC-R’を示し、
R’は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、
R1は、水素原子、C1-6アルキル基、カルバモイルC1-5アルキル基、C1-6アルキルカルバモイルC1-5アルキル基、カルボキシC1-5アルキル基、C1-6アルコキシカルボニルC1-5アルキル基又はフェニルC1-6アルコキシカルボニルC1-5アルキル基を示し、
R2及びR3のどちらか一方は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、
もう一方は式(i)、(ii)、又は(iii):
X1、X2及びX3は、何れか1つが窒素原子を示し、残る2つはC-R’を示し、
R’は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、
R1は、水素原子、C1-6アルキル基、カルバモイルC1-5アルキル基、C1-6アルキルカルバモイルC1-5アルキル基、カルボキシC1-5アルキル基、C1-6アルコキシカルボニルC1-5アルキル基又はフェニルC1-6アルコキシカルボニルC1-5アルキル基を示し、
R2及びR3のどちらか一方は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、
もう一方は式(i)、(ii)、又は(iii):
{式中、
Y1及びY2は、C-R”又は窒素原子を示し、但しY1及びY2が同時にC-R”を示すことはなく、
R”は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、
R4は、6員飽和複素環基又はフェニルC1-6アルキル基を示し、
m及びnはそれぞれ、1乃至4の整数を示す}
から選択される基を示す]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
Y1及びY2は、C-R”又は窒素原子を示し、但しY1及びY2が同時にC-R”を示すことはなく、
R”は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、
R4は、6員飽和複素環基又はフェニルC1-6アルキル基を示し、
m及びnはそれぞれ、1乃至4の整数を示す}
から選択される基を示す]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[2]
一般式(1)で表される化合物が、
N-{3-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-3-オキソプロピル}-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチンアミド、
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチンアミド、
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミド、
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミド、
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピコリンアミド、
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミド、
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{4-メチル-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミド、
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミド、
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}アセトアミド、
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-4-イル}アセトアミド、
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-(4-{4-[6-(メチルアミノ)-6-オキソヘキシル]ピペラジン-1-イル}フェニル)ピコリンアミド、及び
ベンジル 6-{4-[4-(6-{[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]カルバモイル}ピリジン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル}ヘキサノエート
からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物である、上記[1]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
一般式(1)で表される化合物が、
N-{3-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-3-オキソプロピル}-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチンアミド、
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチンアミド、
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミド、
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミド、
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピコリンアミド、
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミド、
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{4-メチル-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミド、
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミド、
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}アセトアミド、
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-4-イル}アセトアミド、
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-(4-{4-[6-(メチルアミノ)-6-オキソヘキシル]ピペラジン-1-イル}フェニル)ピコリンアミド、及び
ベンジル 6-{4-[4-(6-{[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]カルバモイル}ピリジン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル}ヘキサノエート
からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物である、上記[1]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
[3]
上記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするTLR3、TLR7及びTLR9からなる群から選ばれる少なくとも1種の阻害剤。
上記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするTLR3、TLR7及びTLR9からなる群から選ばれる少なくとも1種の阻害剤。
[4]
上記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病又は敗血症に起因する心筋症の予防及び/又は治療剤。
上記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病又は敗血症に起因する心筋症の予防及び/又は治療剤。
[5]
自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群又は血管炎である、上記[4]に記載の予防及び/又は治療剤。
自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群又は血管炎である、上記[4]に記載の予防及び/又は治療剤。
また、本発明は、上記[1]又は[2]に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするTLR3、TLR7及びTLR9からなる群から選ばれる少なくとも1種のシグナルの活性化に起因する疾患の予防及び/又は治療剤に関する。より詳細には、本発明は、上記[1]又は[2]に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群(SS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)又は敗血症による心筋症等の予防及び/又は治療剤に関する。
また、本発明は、TLR3、TLR7及びTLR9からなる群から選ばれる少なくとも1種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群(SS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)又は敗血症による心筋症等の予防及び/又は治療剤の製造のための、上記[1]又は[2]に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用に関する。
また、本発明は、上記[1]又は[2]に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を患者に投与することを特徴とする、TLR3、TLR7及びTLR9からなる群から選ばれる少なくとも1種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群(SS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)又は敗血症による心気症等の予防及び/又は治療方法に関する。
また、本発明は、医薬としての使用のための上記[1]又は[2]に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
また、本発明は、TLR3、TLR7及びTLR9からなる群から選ばれる少なくとも1種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス(SLE)、シェーグレン症候群(SS)、多発性硬化症(MS)、炎症性腸疾患(IBD)、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)又は敗血症による心筋症等の予防及び/又は治療における使用のための、上記[1]又は[2]に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
本発明のTLR3、TLR7及びTLR9からなる群から選ばれる少なくとも1種の阻害剤の有効成分である、一般式(1)で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、RA、SLE、SS、MS、IBD、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、GvHD又は敗血症による心筋症等の予防及び/又は治療のために有用である。
以下、本発明について詳細に説明する。本発明における用語の定義は以下のとおりである。
本明細書で使用するとき、「C1-6アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数1~6の飽和炭化水素基を示す。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、2-メチルブチル基、2,2-ジメチルプロピル基、ヘキシル基等が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「カルバモイルC1-5アルキル基」とは、末端にカルバモイル基が置換したC1-5アルキル基を示す。具体的には、例えば、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、カルバモイル-n-プロピル基、カルバモイルイソプロピル基、カルバモイル-n-ブチル基、カルバモイルイソブチル基、カルバモイル-t-ブチル基、カルバモイル-n-ペンチル基、カルバモイル-2-メチルブチル基、カルバモイル-2,2-ジメチルプロピル基等が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「C1-6アルキルカルバモイルC1-5アルキル基」とは、末端にC1-6アルキル基が置換したカルバモイルC1-5アルキル基を示す。具体的には、例えば、メチルカルバモイルメチル基、メチルカルバモイルエチル基、メチルカルバモイル-n-プロピル基、メチルカルバモイルイソプロピル基、メチルカルバモイル-n-ブチル基、メチルカルバモイルイソブチル基、メチルカルバモイル-t-ブチル基、メチルカルバモイル-n-ペンチル基、メチルカルバモイル-2-メチルブチル基、メチルカルバモイル-2,2-ジメチルプロピル基、エチルカルバモイルメチル基、エチルカルバモイルエチル基、エチルカルバモイル-n-プロピル基、エチルカルバモイルイソプロピル基、エチルカルバモイル-n-ブチル基、エチルカルバモイルイソブチル基、エチルカルバモイル-t-ブチル基、エチルカルバモイル-n-ペンチル基、エチルカルバモイル-2-メチルブチル基、エチルカルバモイル-2,2-ジメチルプロピル基、n-プロピルカルバモイルメチル基、n-プロピルカルバモイルエチル基、n-プロピルカルバモイル-n-プロピル基、n-プロピルカルバモイルイソプロピル基、n-プロピルカルバモイル-n-ブチル基、n-プロピルカルバモイルイソブチル基、n-プロピルカルバモイル-t-ブチル基、n-プロピルカルバモイル-n-ペンチル基、n-プロピルカルバモイル-2-メチルブチル基、n-プロピルカルバモイル-2,2-ジメチルプロピル基等が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「カルボキシC1-5アルキル基」とは、末端にカルボキシ基が置換したC1-5アルキル基を示す。具体的には、例えば、カルボキシメチル基、カルボキシエチル基、カルボキシ-n-プロピル基、カルボキシイソプロピル基、カルボキシ-n-ブチル基、カルボキシイソブチル基、カルボキシ-t-ブチル基、カルボキシ-n-ペンチル基、カルボキシ-2-メチルブチル基、カルボキシ-2,2-ジメチルプロピル基等が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「C1-6アルコキシカルボニルC1-5アルキル基」とは、末端にC1-6アルキル基が置換したカルボキシC1-5アルキル基を示す。具体的には、例えば、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニル-n-プロピル基、メトキシカルボニルイソプロピル基、メトキシカルボニル-n-ブチル基、メトキシカルボニルイソブチル基、メトキシカルボニル-t-ブチル基、メトキシカルボニル-n-ペンチル基、メトキシカルボニル-2-メチルブチル基、メトキシカルボニル-2,2-ジメチルプロピル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニル-n-プロピル基、エトキシカルボニルイソプロピル基、エトキシカルボニル-n-ブチル基、エトキシカルボニルイソブチル基、エトキシカルボニル-t-ブチル基、エトキシカルボニル-n-ペンチル基、エトキシカルボニル-2-メチルブチル基、エトキシカルボニル-2,2-ジメチルプロピル基、n-プロピルオキシカルボニルメチル基、n-プロピルオキシカルボニルエチル基、n-プロピルオキシカルボニル-n-プロピル基、n-プロピルオキシカルボニルイソプロピル基、n-プロピルオキシカルボニル-n-ブチル基、n-プロピルオキシカルボニルイソブチル基、n-プロピルオキシカルボニル-t-ブチル基、n-プロピルオキシカルボニル-n-ペンチル基、n-プロピルオキシカルボニル-2-メチルブチル基、n-プロピルオキシカルボニル-2,2-ジメチルプロピル基等が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「フェニルC1-6アルコキシカルボニルC1-5アルキル基」とは、末端にフェニル基が置換したC1-6アルコキシカルボニルC1-5アルキル基を示す。具体的には、例えば、ベンジルオキシカルボニルメチル基、ベンジルオキシカルボニルエチル基、ベンジルオキシカルボニル-n-プロピル基、ベンジルオキシカルボニルイソプロピル基、ベンジルオキシカルボニル-n-ブチル基、ベンジルオキシカルボニルイソブチル基、ベンジルオキシカルボニル-t-ブチル基、ベンジルオキシカルボニル-n-ペンチル基、ベンジルオキシカルボニル-2-メチルブチル基、ベンジルオキシカルボニル-2,2-ジメチルプロピル基、フェニルエトキシカルボニルメチル基、フェニルエトキシカルボニルエチル基、フェニルエトキシカルボニル-n-プロピル基、フェニルエトキシカルボニルイソプロピル基、フェニルエトキシカルボニル-n-ブチル基、フェニルエトキシカルボニルイソブチル基、フェニルエトキシカルボニル-t-ブチル基、フェニルエトキシカルボニル-n-ペンチル基、フェニルエトキシカルボニル-2-メチルブチル基、フェニルエトキシカルボニル-2,2-ジメチルプロピル基、フェニル-n-プロピルオキシカルボニルメチル基、フェニル-n-プロピルオキシカルボニルエチル基、フェニル-n-プロピルオキシカルボニル-n-プロピル基、フェニル-n-プロピルオキシカルボニルイソプロピル基、フェニル-n-プロピルオキシカルボニル-n-ブチル基、フェニル-n-プロピルオキシカルボニルイソブチル基、フェニル-n-プロピルオキシカルボニル-t-ブチル基、フェニル-n-プロピルオキシカルボニル-n-ペンチル基、フェニル-n-プロピルオキシカルボニル-2-メチルブチル基、フェニル-n-プロピルオキシカルボニル-2,2-ジメチルプロピル基等が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「6員飽和複素環基」とは、隣接する環員原子間で多重結合を有さず、環員原子として1個以上のヘテロ原子を含有し、残りの環員原子が炭素原子である単環の6員の飽和複素環基を示す。具体的には、例えば、ピペリジル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、1,4-ジオキサニル基、1,4-オキサチアニル基、1,4-ジチアニル基等が挙げられる。
本明細書で使用するとき、「フェニルC1-6アルキル基」とは、末端にフェニル基が置換したC1-6アルキル基を示す。具体的には、例えば、ベンジル基、フェネチル基、フェニル-n-プロピル基、フェニルイソプロピル基、フェニル-n-ブチル基、フェニルイソブチル基、フェニル-t-ブチル基、フェニル-n-ペンチル基、フェニル-2-メチルブチル基、フェニル-2,2-ジメチルプロピル基、フェニルヘキシル基等が挙げられる。
一般式(1)中、R’におけるC1-6アルキル基としては、メチル基が好ましい。
一般式(1)中、R1におけるC1-6アルキル基としては、メチル基が好ましい。
一般式(1)中、R1としては、C1-6アルキル基、C1-6アルキルカルバモイルC1-5アルキル基及びフェニルC1-6アルコキシカルボニルC1-5アルキル基が好ましい。
一般式(1)中、R1におけるC1-6アルキルカルバモイルC1-5アルキル基としては、メチルカルバモイル-n-ペンチル基が好ましい。
一般式(1)中、R1におけるフェニルC1-6アルコキシカルボニルC1-5アルキル基としては、ベンジルオキシカルボニル-n-ペンチル基が好ましい。
一般式(1)中、R’およびR’’は、いずれも水素原子が好ましい。
一般式(1)においてR2およびR3のいずれか一方が式(ii)の基を示すとき、mは3が好ましい。
一般式(1)においてR2およびR3のいずれか一方が式(iii)の基を示すとき、nは2が好ましい。
一般式(1)においてR2およびR3のいずれか一方がC1-6アルキル基を示すとき、当該C1-6アルキル基はメチル基が好ましい。
一般式(1)中、R4における6員飽和複素環基としては、ピペリジル基が好ましい。
一般式(1)中、R4におけるフェニルC1-6アルキル基としては、ベンジル基が好ましい。
本発明の一般式(1)で表されるピリジン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、本発明のピリジン誘導体のみならず、その医薬として許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質、及びこれらの物質のプロドラッグとなる物質を包含している。
本発明の一般式(1)で表されるピリジン誘導体として許容される塩としては、具体的には、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等)や有機酸(例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等)との酸付加塩等が挙げられる。
本発明の一般式(1)で表されるピリジン誘導体やその医薬として許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物(例えば、エタノール等のアルコールとの溶媒和物等)が挙げられる。
本発明の一般式(1)で表されるピリジン誘導体は、公知の方法により製造することができる。ピリジン誘導体の製造方法を下記反応工程図に示すが、製造法はこれに限定されるものではない。
一般式(1)中、R2もしくはR3の一方が式(ii)又は(iii)を示す時、本発明化合物(1)はピリジン誘導体(2)又は(3)から製造することができる。
[式中、
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、Y1、Y2、m、nは、前記定義と同じものを示し、R6及びR7は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、R6とR7が一緒になって環を形成してもよく、Zは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示し、P1は保護基を示す。]
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、Y1、Y2、m、nは、前記定義と同じものを示し、R6及びR7は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、R6とR7が一緒になって環を形成してもよく、Zは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示し、P1は保護基を示す。]
[工程1]脱離基を有するピリジン誘導体(2)又は(3)とボラン化合物(4)のカップリング反応は、鈴木-宮浦カップリング反応を用いてピリジン誘導体(5)又は(6)を製造することができる。使用される金属触媒、塩基ならびに反応条件は、通常、鈴木-宮浦カップリング反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばN. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (1995)等に記載されている方法を用いることができる。使用される金属触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム(II)、パラジウム(0)ジベンジリデンアセトン、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)(クロロホルム)ジパラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム錯体であり、好ましくは、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム等であり、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸セシウムである。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;トルエン等の芳香族炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。好ましくはテトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、水、及びそれらの混合溶媒である。反応温度は、0℃~200℃、好ましくは60℃~150℃である。反応時間は、30分~48時間、好ましくは1時間~20時間である。上記反応で用いるボラン化合物(4)は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。
[工程2]ピリジン誘導体(5)又は(6)の脱保護反応によって、ピリジンカルボン酸誘導体(7)又は(8)を製造することができる。保護基の種類に応じて、脱保護の方法を選択することができ、一般に用いられる方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)を参考にして行うことができる。
[工程3]ピリジンカルボン酸誘導体(7)又は(8)とアミン誘導体(9)又は(10)の脱水縮合反応を、溶媒中塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことで、本発明化合物(1)を製造することができる。縮合反応は、ピリジンカルボン酸誘導体(7)又は(8)のカルボキシル基をアミン誘導体(9)又は(10)のアミノ基と直接縮合させる方法を利用してもよいし、ピリジンカルボン酸誘導体(7)又は(8)を酸ハロゲン化物、ピバル酸等との混合酸無水物、又はp-ニトロフェニルエステルなどのカルボン酸の反応性誘導体へと変換した後にアミン誘導体(9)又は(10)のアミノ基と反応させる方法を利用してもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン炭化水素類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類;水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、DMAP、HOAt、HOBt、HODhbt、HONB、HOPfp、HOPht、HOSu等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、DCC、DIPCI、WSCI、WSC・HCl、DEPC、BOP、PyBOP、TBTU等を使用することができる。反応温度は、-20℃~100℃、好ましくは0℃~40℃である。反応時間は、5分~1日、好ましくは10分~12時間である。
また、一般式(1)中、R2もしくはR3の一方が式(ii)又は(iii)を示す時、本発明化合物(1)はピリジン誘導体(11)又は(12)から以下のルートによっても製造することができる。
[式中、
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、Y1、Y2、m、nは、前記定義と同じものを示し、R6及びR7は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、R6とR7が一緒になって環を形成してもよく、Zは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示す。]
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、Y1、Y2、m、nは、前記定義と同じものを示し、R6及びR7は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、R6とR7が一緒になって環を形成してもよく、Zは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示す。]
[工程4]ピリジンカルボン酸誘導体(11)又は(12)とアミン誘導体(9)又は(10)の脱水縮合反応を、溶媒中塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことで、ピリジン誘導体(13)を製造することができる。反応は、前述の工程3と同様に行うことができる。
[工程5]脱離基を有するピリジン誘導体(13)とボラン化合物(4)のカップリング反応は、鈴木-宮浦カップリング反応を用いて本発明化合物(1)を製造することができる。前述の工程1と同様に行うことができる。
一般式(1)中、R2もしくはR3の一方が式(i)を示す時、本発明化合物(1)はピリジン誘導体(14)又は(15)から製造することができる。
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、Y1、Y2は、前記定義と同じものを示し、R6及びR7は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、R6とR7が一緒になって環を形成してもよく、Zは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示し、P1は保護基を示す。]
[工程6]脱離基を有するニトロピリジン誘導体(14)又は(15)とボラン化合物(4)のカップリング反応は、鈴木-宮浦カップリング反応を用いてピリジン誘導体(16)又は(17)を製造することができる。前述の工程1と同様に行うことができる。
[工程7]ニトロピリジン誘導体(16)又は(17)のニトロ基を、還元剤の存在下、溶媒中で反応し、アミノピリジン誘導体(18)又は(19)を製造することができる。この還元方法は、(a)適当な不活性溶媒中、水素雰囲気下、接触水素還元触媒を用いてニトロ基を還元する接触水素付加であるか、又は(b)適当な不活性溶媒中、金属若しくは金属塩と酸又は金属若しくは金属塩とアルカリ金属水酸化物、硫化物若しくはアンモニウム塩等との混合物等を還元剤として用いてニトロ基を還元する金属還元により行われる。(a)接触水素付加の場合、溶媒としては、例えば、水;酢酸等の有機酸溶媒;メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;n-ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類;1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類;酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類;N,N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を使用できる。接触水素還元触媒としては、例えば、パラジウム、パラジウム-黒、パラジウム-炭素、白金-炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、-20℃~150℃、好ましくは0℃~100℃である。反応時間は、0.5時間~48時間、好ましくは1時間~24時間である。(b)金属還元の場合、鉄、硫酸鉄、鉛、スズ、塩化スズと塩酸、硫酸等の無機酸類との混合物、鉄若しくは亜鉛と酢酸等の有機酸類との混合物、又は鉄、硫酸鉄、亜鉛若しくはスズと水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、硫化アンモニウム等の硫化物、アンモニア水若しくは塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混合物が還元剤として用いられる。溶媒としては、例えば、水;酢酸等の有機酸溶媒;メタノール又はエタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類等が挙げられる。反応温度は、例えば、亜鉛と酢酸とを還元剤として用いる場合、0℃~150℃、好ましくは50℃~120℃である。反応時間は、1分~12時間、好ましくは1分~6時間である。
[工程8]アミノピリジン誘導体(18)又は(19)とカルボン酸誘導体(20)の脱水縮合反応を、溶媒中塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことで、ピリジン誘導体(22)又は(23)を製造することができる。反応は、前述の工程3と同様に行うことができる。
また、アミノピリジン誘導体(18)又は(19)とカルボン酸誘導体(21)の縮合反応は、溶媒中塩基の存在下で行うことで、ピリジン誘導体(22)又は(23)を製造することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン炭化水素類;酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル類;トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類;テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類;N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類;水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、DMAP、コリジン、ルチジン、DBU、DBN、DABCO、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。反応温度は、-20℃~100℃、好ましくは0℃~40℃である。反応時間は、5分~1日、好ましくは10分~12時間である。
[工程9]ピリジン誘導体(22)又は(23)の脱保護反応によって、本発明化合物(1)を製造することができる。保護基の種類に応じて、脱保護の方法を選択することができ、一般に用いられる方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)を参考にして行うことができる。
また、アミノピリジン誘導体(18)又は(19)はアミノピリジン誘導体(24)又は(25)から製造することができる。
[式中、
R1、R3、X1、X2、X3は、前記定義と同じものを示し、R6及びR7は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、R6とR7が一緒になって環を形成してもよく、Zは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示す。]
R1、R3、X1、X2、X3は、前記定義と同じものを示し、R6及びR7は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、R6とR7が一緒になって環を形成してもよく、Zは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示す。]
[工程10]脱離基を有するアミノピリジン誘導体(24)又は(25)とボラン化合物(4)のカップリング反応は、鈴木-宮浦カップリング反応を用いてピリジン誘導体(18)を製造することができる。反応は、前述の工程1と同様に行うことができる。
また、一般式(1)中、R2もしくはR3の一方が式(i)を示す時、本発明化合物(1)はピリジン誘導体(24)又(25)から製造することができる。
[式中、
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、Y1、Y2は、前記定義と同じものを示し、R6及びR7は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、R6とR7が一緒になって環を形成してもよく、Zは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示し、P1は保護基を示す。]
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、Y1、Y2は、前記定義と同じものを示し、R6及びR7は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、R6とR7が一緒になって環を形成してもよく、Zは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示し、P1は保護基を示す。]
[工程11]アミノピリジン誘導体(24)又は(25)とカルボン酸誘導体(20)の脱水縮合反応もしくは、アミノピリジン誘導体(24)又は(25)とカルボン酸誘導体(21)の縮合反応によって、ピリジン誘導体(26)又は(27)を製造することができる。反応は、前述の工程8と同様に行うことができる。
[工程12]脱離基を有するアミノピリジン誘導体(26)又は(27)とボラン化合物(4)のカップリング反応は、鈴木-宮浦カップリング反応を用いてピリジン誘導体(28)又は(29)を製造することができる。反応は、前述の工程1と同様に行うことができる。
[工程13]ピリジン誘導体(28)又は(29)の脱保護反応によって、本発明化合物(1)を製造することができる。保護基の種類に応じて、脱保護の方法を選択することができ、一般に用いられる方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)を参考にして行うことができる。
また、一般式(1)中、R2もしくはR3の一方が式(ii)を示す時、本発明化合物(1)はピリジン誘導体(13)から製造することができる。
[式中、
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、Y1、Y2は、前記定義と同じものを示し、R6及びR7は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、R6とR7が一緒になって環を形成してもよく、Zは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示し、P1は保護基を示す。]
R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、Y1、Y2は、前記定義と同じものを示し、R6及びR7は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、R6とR7が一緒になって環を形成してもよく、Zは塩素、臭素、ヨウ素やトリフレート基などの脱離基を示し、P1は保護基を示す。]
[工程14]脱離基を有するピリジン誘導体(13)とボラン化合物(30)のカップリング反応は、鈴木-宮浦カップリング反応を用いてピリジン誘導体(31)を製造することができる。反応は、前述の工程1と同様に行うことができる。
[工程15]ピリジン誘導体(31)の脱保護反応によって、ピリジン誘導体(32)を製造することができる。保護基の種類に応じて、脱保護の方法を選択することができ、一般に用いられる方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)を参考にして行うことができる。
[工程16]ピリジン誘導体(32)とアルキルハライド(33)のアルキル化反応によって、本発明化合物(1)を製造することができる。アルキル化は、溶媒中、塩基の存在下、反応促進剤の存在下又は非存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類;ジメチルスルホキシド;1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類;アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム、n-ブチルリチウム、s-ブチルリチウム、t-ブチルリチウム等を使用することができる。反応促進剤としては、特に制限は無いが、例えば、ヨウ化カリウム、トリメチルシリルヨージド等を使用することができる。反応温度は、-10℃~200℃、反応条件によって異なるが好ましくは0℃~120℃である。反応時間は、1時間~72時間、反応条件によって異なるが好ましくは1時間~36時間である。
上記一般式におけるR1,R2,R3,R4等は必要に応じ一般に用いられる方法(Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.)を参考に、酸化、還元、アルキル化、アミド化、エステル化、加水分解、還元的アミノ化等により適宜変換させることにより、目的物が得られる。また、保護基を用いる場合には、保護基としては特に制限はないが、一般に用いられる方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)等により導入できるものを適宜使用できるが、これに限定されるものではない。
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。例えば、ラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
本発明のTLR3、7、9阻害剤、又は自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶およびGvHDの予防及び/又は治療剤は、一般式(1)で表されるピリジン誘導体、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、医薬組成物として使用することができる。その場合、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は医薬として許容される担体、及び/又は希釈剤を配合して使用される。
投与経路は、特に限定されないが、治療目的に応じて適宜選択することができる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。
経口用固形製剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に医薬として許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
経口用液体製剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。pH調製剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA(エデト酸ナトリウム)、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
坐剤を調製する場合は、一般式(1)で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤(例えば、ツイーン(登録商標))等を加えた後、常法を利用して製造することができる。
上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。
本発明の一般式(1)で表されるピリジン誘導体の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式(1)で表わされる化合物として1日あたり0.1mg~1000mg、好ましくは1mg~1000mg、より好ましくは1mg~500mgを、1回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
m:マルチプレット(multiplet)
brs:ブロードシングレット(broad singlet)
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:ジメチルスルホキシド-d6
1H-NMR:プロトン核磁気共鳴
TEA:トリエチルアミン
DMAP:N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
WSC・HCl:1-エチル3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩
HOBt・H2O:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
PLC:分取用薄層クロマトグラフィー
quant.:定量的
crude:粗生成物
s:シングレット(singlet)
d:ダブレット(doublet)
t:トリプレット(triplet)
q:カルテット(quartet)
m:マルチプレット(multiplet)
brs:ブロードシングレット(broad singlet)
J:カップリング定数(coupling constant)
Hz:ヘルツ(Hertz)
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:ジメチルスルホキシド-d6
1H-NMR:プロトン核磁気共鳴
TEA:トリエチルアミン
DMAP:N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
WSC・HCl:1-エチル3-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩
HOBt・H2O:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
PLC:分取用薄層クロマトグラフィー
quant.:定量的
crude:粗生成物
実施例1
N-{3-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-3-オキソプロピル}-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチンアミドの製造
工程1:
エチル 2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチネートの製造
N-{3-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-3-オキソプロピル}-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチンアミドの製造
工程1:
エチル 2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチネートの製造
エチル 2-クロロイソニコチネート(540 mg, 2.91 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(336 mg, 0.29 mmol)、1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン(1.05 g, 3.49 mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液(5 mL)をTHF(10 mL)に混合し、一晩加熱還流した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=1:4→1:9、グラジエント)を用いて精製し、表題化合物(853 mg, 90%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ:1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.38 (3H, s), 2.54-2.64 (4H, m), 3.28-3.38 (4H, m), 4.44 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.22 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 5.1 Hz)
工程2:
2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチン酸の製造
2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチン酸の製造
エチル 2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチネート(453 mg, 1.39 mmol)のメタノール(5 mL) 溶液に、4M水酸化ナトリウム水溶液(0.70 mL) を加えた。室温で1時間攪拌した。氷冷下で、4N塩酸/酢酸エチル溶液を用いて、中性にした。酢酸エチルを加え、析出物をろ取し、表題化合物(492 mg, crude)を黄褐色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 2.32 (3H, s), 2.53-2.62 (4H, m), 3.23-3.35 (4H, m), 7.06 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.17 (1H, s), 8.72 (1H, d, J = 4.9 Hz).
工程3:
N-{3-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-3-オキソプロピル}-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチンアミドの製造
2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチン酸(100 mg, 0.34 mmol)、3-アミノ-N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)プロパンアミド (88 mg, 0.34 mmol)、WSC・HCl(77 mg, 0.40 mmol)、HOBt・H2O(62 mg, 0.41 mmol)、TEA (34 mg, 0.34 mmol) を塩化メチレン(3 mL)に溶解し、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム:ヘキサンより再結晶を行い、表題化合物(141 mg, 77%)を白色固体として得た。
N-{3-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-3-オキソプロピル}-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチンアミドの製造
2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチン酸(100 mg, 0.34 mmol)、3-アミノ-N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)プロパンアミド (88 mg, 0.34 mmol)、WSC・HCl(77 mg, 0.40 mmol)、HOBt・H2O(62 mg, 0.41 mmol)、TEA (34 mg, 0.34 mmol) を塩化メチレン(3 mL)に溶解し、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルム:ヘキサンより再結晶を行い、表題化合物(141 mg, 77%)を白色固体として得た。
実施例2
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチンアミドの製造
2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチン酸と3-([1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)プロパン-1-アミンとを用いて、実施例1の工程3と同様にして、表題化合物(63%)を白色固体として得た。
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチンアミドの製造
2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチン酸と3-([1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)プロパン-1-アミンとを用いて、実施例1の工程3と同様にして、表題化合物(63%)を白色固体として得た。
実施例3
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミドの製造
工程1:
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-クロロニコチンアミドの製造
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミドの製造
工程1:
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-クロロニコチンアミドの製造
6-クロロニコチン酸と3-([1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)プロパン-1-アミンとを用いて、実施例1の工程3と同様にして、表題化合物(crude)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.40-1.52 (4H, m), 1.56-1.66 (4H, m), 1.73-1.82 (4H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.26-2.40 (1H, m), 2.44-2.58 (6H, m), 3.03-3.10 (2H, m), 3.58 (2H, dt, J = 5.9, 5.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 8.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.97 (1H, brs).
工程2:
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミドの製造
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-クロロニコチンアミドと1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジンとを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(2工程収率57%)を灰色固体として得た。
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミドの製造
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-クロロニコチンアミドと1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジンとを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(2工程収率57%)を灰色固体として得た。
実施例4
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミドの製造
工程1:
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-5-ブロモニコチンアミドの製造
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミドの製造
工程1:
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-5-ブロモニコチンアミドの製造
5-ブロモニコチン酸と3-([1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)プロパン-1-アミンとを用いて、実施例1の工程3と同様にして、表題化合物(crude)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.40-1.68 (8H, m), 1.70-1.87 (4H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.28-2.42 (1H, m), 2.44-2.60 (6H, m), 3.06-3.12 (2H, m), 3.58 (2H, dt, J = 4.9, 4.9 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 2.0, 2.0 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.86 (1H, brs), 8.89 (1H, d, J = 1.7 Hz).
工程2:
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミドの製造
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-5-ブロモニコチンアミドと1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジンとを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(2工程収率46%)を褐色固体として得た。
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミドの製造
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-5-ブロモニコチンアミドと1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジンとを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(2工程収率46%)を褐色固体として得た。
実施例5
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピコリンアミドの製造
工程1:
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-クロロピコリンアミドの製造
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピコリンアミドの製造
工程1:
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-クロロピコリンアミドの製造
6-クロロピコリン酸と3-([1,4’-ビピペリジン]-1’-イル)プロパン-1-アミンとを用いて、実施例1の工程3と同様にして、表題化合物(crude)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.40-1.48 (2H, m), 1.56-1.98 (12H, m), 2.28-2.48 (3H, m), 2.50-2.60 (4H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 3.53 (2H, dt, J = 6.4, 6.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.28 (1H, brs).
工程2:
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピコリンアミドの製造
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-クロロピコリンアミドと1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジンとを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(2工程収率35%)を淡褐色固体として得た。
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピコリンアミドの製造
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-クロロピコリンアミドと1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジンとを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(2工程収率35%)を淡褐色固体として得た。
実施例6
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドの製造
工程1:
メチル 2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]アセテートの製造
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドの製造
工程1:
メチル 2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]アセテートの製造
4-アミノ-N-ベンジルピペリジン(50 g, 263 mmol)のアセトニトリル(500 mL)/DMF(200 mL)溶液に、炭酸カリウム(27.2 g, 197 mmol)を加えた。ブロモ酢酸メチル(20.1 g, 131 mmol)を加え、60℃で5時間攪拌した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:アンモニア飽和メタノール=97:3→90:10、グラジエント)を用いて精製し、表題化合物(34.7 g, crude)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.36-1.50 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.49 (2H, s), 3.72 (3H, s), 7.21-7.32 (5H, m).
工程2:
メチル 2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]アセテートの製造
メチル 2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]アセテートの製造
メチル 2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]アセテート(34.7 g, crude)の塩化メチレン(200 mL)溶液に、トリエチルアミン(26.5 g, 262 mmol)を加えた。氷冷下で、2-ニトロベンゼンスルホニルクロライド(40.6 g, 183 mmol)の塩化メチレン(200 mL)溶液を加え、室温で一晩攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:9、グラジエント)を用いて精製し、表題化合物(54.2 g, 2工程収率93%)を青緑色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.54-1.74 (4H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.84-2.92 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.74-3.86 (1H, m), 4.13 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m), 7.60-7.72 (3H, m), 8.14-8.20 (1H, m).
工程3:
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]酢酸の製造
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]酢酸の製造
工程4:
1-メチル4-[4-(5-ニトロピリジン-2-イル)フェニル]ピペラジンの製造
1-メチル4-[4-(5-ニトロピリジン-2-イル)フェニル]ピペラジンの製造
2-クロロ-5-ニトロピリジンと1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジンを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(quant., crude)を褐色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.37 (3H, s), 2.55-2.63 (4H, m), 3.35-3.41 (4H, m), 7.01 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 9.42 (1H, d, J = 2.7 Hz).
工程5:
6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-アミンの製造
6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-アミンの製造
1-メチル4-[4-(5-ニトロピリジン-2-イル)フェニル]ピペラジン(376 mg)のTHF(6 mL)溶液に、10%Pd-C(100 mg)を加えた。系中を水素で置換し、室温で一晩攪拌した。系中をアルゴンで置換し、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物(215 mg, 2工程収率64%)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 2.22 (3H, s), 2.43-2.50 (4H, m), 3.13-3.20 (4H, m), 5.27 (2H, s), 6.91-6.95 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.7 Hz).
工程6:
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドの製造
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドの製造
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]酢酸(150 mg, 0.30 mmol)の塩化メチレン(2 mL)溶液に、氷冷下、DMF(10μL)、二塩化オキザリル(76 mg, 0.6 mmol)を加えた。室温に戻し、2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を行い、2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]アセチルクロライドを黄褐色アモルファス(150 mg, crude)として得た。
上記2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]アセチルクロライドを塩化メチレン(2 mL)に溶かし、6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-アミン(72 mg, 0.25 mmol)、TEA (0.2 mL, 1.13 mmol)、DMAP (1 mg) 、DMF (1 mL) を加えた。室温にて一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム:メタノール=10:1で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=97:3→90:10、クロロホルム:アンモニア飽和メタノール=90:10)を用いて精製し、表題化合物(45 mg, crude)を赤色固体として得た。
工程7:
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドの製造
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミド(45 mg, 0.07 mmol)をDMF(1 mL)に溶解し、炭酸カリウム(18 mg, 0.13 mmol)、チオフェノール(15 mg, 0.13 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をPLC(クロロホルム:アンモニウム飽和メタノール=90:10)を用いて精製し、表題化合物(22 mg, 2工程収率67%)を淡褐色固体として得た。
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドの製造
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミド(45 mg, 0.07 mmol)をDMF(1 mL)に溶解し、炭酸カリウム(18 mg, 0.13 mmol)、チオフェノール(15 mg, 0.13 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をPLC(クロロホルム:アンモニウム飽和メタノール=90:10)を用いて精製し、表題化合物(22 mg, 2工程収率67%)を淡褐色固体として得た。
実施例7
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{4-メチル-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドの製造
工程1:
1-メチル-4-[4-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)フェニル]ピペラジンの製造
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{4-メチル-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドの製造
工程1:
1-メチル-4-[4-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)フェニル]ピペラジンの製造
2-クロロ-4-メチル-5-ニトロピリジンと1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジンとを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(quant., crude)を褐色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.37 (3H, s), 2.56-2.62 (4H, m), 2.71 (3H, s), 3.32-3.40 (4H, m), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.58 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 9.23 (1H, s).
工程2:
4-メチル-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-アミンの製造
4-メチル-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-アミンの製造
1-メチル-4-[4-(4-メチル-5-ニトロピリジン-2-イル)フェニル]ピペラジンを用いて、実施例6の工程5と同様にして、表題化合物(2工程収率61%)を褐色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ: 2.14 (3H, s), 3.10-3.37 (8H, m), 2.77 (3H, s), 5.17 (2H, brs), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, s), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, s).
工程3:
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-{4-メチル-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドの製造
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-{4-メチル-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドの製造
4-メチル-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-アミンと2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]酢酸とを用いて、実施例6の工程6と同様にして、表題化合物(crude)を黄色油状物として得た。
工程4:
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{4-メチル-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドの製造
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-{4-メチル-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドを用いて、実施例6の工程7と同様にして、表題化合物(2工程収率54%)を褐色固体として得た。
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{4-メチル-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドの製造
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-{4-メチル-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドを用いて、実施例6の工程7と同様にして、表題化合物(2工程収率54%)を褐色固体として得た。
実施例8
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドの製造
工程1:
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-(5-ブロモピリジン-3-イル)アセトアミドの製造
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドの製造
工程1:
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-(5-ブロモピリジン-3-イル)アセトアミドの製造
5-ブロモピリジン-3-アミンと2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]酢酸とを用いて、実施例6の工程6と同様にして、表題化合物(87%)を褐色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.71-1.83 (4H, m), 2.04-2.20 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.94-4.06 (1H, m), 4.13 (2H, s), 7.22-7.34 (3H, m), 7.63-7.75 (4H, m), 8.10-8.16 (1H, m), 8.28-8.40 (3H, m), 8.60 (1H, s).
工程2:
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-{5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドの製造
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-{5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドの製造
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-(5-ブロモピリジン-3-イル)アセトアミドと1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジンとを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(44%)を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.73-1.87 (4H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.55-2.61 (4H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.25-3.30 (4H, m), 3.46 (2H, s), 4.02-4.12 (1H, m), 4.13 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.19-7.31 (5H, m), 7.46 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.61-7.72 (3H, m), 8.08-8.13 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.41 (1H, brs), 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz).
工程3:
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドの製造
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-{5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドを用いて、実施例6の工程7と同様にして、表題化合物(76%)を褐色固体として得た。
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドの製造
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-{5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミドを用いて、実施例6の工程7と同様にして、表題化合物(76%)を褐色固体として得た。
実施例9
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}アセトアミドの製造
工程1:
6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-2-アミンの製造
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}アセトアミドの製造
工程1:
6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-2-アミンの製造
6-クロロピリジン-2-アミンと1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジンとを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(crude)を黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.37 (3H, s), 2.57-2.64 (4H, m), 3.28-3.32 (4H, m), 4.44 (2H, brs), 6.38 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz).
工程2:
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}アセトアミドの製造
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}アセトアミドの製造
6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-2-アミンと2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]酢酸とを用いて、実施例6の工程6と同様にして、表題化合物(crude)を淡褐色アモルファスとして得た。
工程3:
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}アセトアミドの製造
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}アセトアミドを用いて、実施例6の工程7と同様にして、表題化合物(3工程収率15%)を淡黄色固体として得た。
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}アセトアミドの製造
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}アセトアミドを用いて、実施例6の工程7と同様にして、表題化合物(3工程収率15%)を淡黄色固体として得た。
実施例10
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-4-イル}アセトアミドの製造
工程1:
2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-4-アミンの製造
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-4-イル}アセトアミドの製造
工程1:
2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-4-アミンの製造
2-クロロピリジン-4-アミンと1-メチル-4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジンとを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(23%)を淡褐色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.36 (3H, s), 2.54-2.61 (4H, m), 3.26-3.31 (4H, m), 4.15 (2H, brs), 6.43 (1H, dd, J = 5.6, 2.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 5.6 Hz).
工程2:
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-4-イル}アセトアミドの製造
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-4-イル}アセトアミドの製造
2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-4-アミンと2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]酢酸とを用いて、実施例6の工程6と同様にして、表題化合物(30%)を黄褐色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.73-1.86 (4H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.56-2.61 (4H, m), 2.89-2.96 (2H, m), 3.28-3.33 (4H, m), 3.47 (2H, s), 4.02-4.11 (1H, m), 4.12 (2H, s), 6.98 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 5.6, 2.0 Hz), 7.21-7.32 (5H, m), 7.60-7.72 (4H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.50 (1H, brs).
工程3:
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-4-イル}アセトアミドの製造
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-4-イル}アセトアミドを用いて、実施例6の工程7と同様にして、表題化合物(50%)を淡黄色固体として得た。
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-4-イル}アセトアミドの製造
2-[N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロフェニルスルホンアミド]-N-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-4-イル}アセトアミドを用いて、実施例6の工程7と同様にして、表題化合物(50%)を淡黄色固体として得た。
実施例11
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-(4-{4-[6-(メチルアミノ)-6-オキソヘキシル]ピペラジン-1-イル}フェニル)ピコリンアミドの製造
工程1:
t-ブチル 4-[4-(6-{[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]カルバモイル}ピリジン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-(4-{4-[6-(メチルアミノ)-6-オキソヘキシル]ピペラジン-1-イル}フェニル)ピコリンアミドの製造
工程1:
t-ブチル 4-[4-(6-{[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]カルバモイル}ピリジン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレートの製造
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-クロロピコリンアミドとt-ブチル 4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレートとを用いて、実施例1の工程1と同様にして、表題化合物(crude)を褐色油状物として得た。
工程2:
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]ピコリンアミドの製造
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]ピコリンアミドの製造
t-ブチル 4-[4-(6-{[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]カルバモイル}ピリジン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-カルボキシレート (630 mg, 1.07 mmol)のメタノール(6 mL)溶液に、4N 塩酸/酢酸エチル (3 mL) を加え、室温にて一晩攪拌した。減圧濃縮をし、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール = 95:5→100:10) を用いて精製し、表題化合物(300 mg, crude)を淡黄色アモルファスとして得た。
工程3:
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-(4-{4-[6-(メチルアミノ)-6-オキソヘキシル]ピペラジン-1-イル}フェニル)ピコリンアミドの製造
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]ピコリンアミド(50 mg, 0.10 mmol)のアセトニトリル(2 mL) 溶液に、炭酸カリウム(17 mg, 0.12 mmol)、6-ブロモ-N-メチルヘキサンアミド(23 mg, 0.11 mmol)、ヨウ化カリウム(20 mg, 0.12 mmol) を加え、80℃で4時間攪拌した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC(クロロホルム:アンモニア飽和メタノール=90:10)を用いて精製し、表題化合物(46 mg, 3工程収率27%)を黄色油状物として得た。
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-(4-{4-[6-(メチルアミノ)-6-オキソヘキシル]ピペラジン-1-イル}フェニル)ピコリンアミドの製造
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]ピコリンアミド(50 mg, 0.10 mmol)のアセトニトリル(2 mL) 溶液に、炭酸カリウム(17 mg, 0.12 mmol)、6-ブロモ-N-メチルヘキサンアミド(23 mg, 0.11 mmol)、ヨウ化カリウム(20 mg, 0.12 mmol) を加え、80℃で4時間攪拌した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC(クロロホルム:アンモニア飽和メタノール=90:10)を用いて精製し、表題化合物(46 mg, 3工程収率27%)を黄色油状物として得た。
実施例12
ベンジル 6-{4-[4-(6-{[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]カルバモイル}ピリジン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル}ヘキサノエートの製造
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]ピコリンアミドとベンジル 6-ブロモヘキサノエートとを用いて、実施例11の工程3と同様にして、表題化合物(66%)を褐色油状物として得た。
ベンジル 6-{4-[4-(6-{[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]カルバモイル}ピリジン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル}ヘキサノエートの製造
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-[4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]ピコリンアミドとベンジル 6-ブロモヘキサノエートとを用いて、実施例11の工程3と同様にして、表題化合物(66%)を褐色油状物として得た。
上記実施例によって得られた化合物を以下に示す。
[試験例1]TLR9発現レポーター細胞を用いたTLR9活性化阻害試験
1)TLR9発現レポーター細胞の樹立
ヒトTLR9発現細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株であるHEK293にヒトTLR9を発現させた細胞をInvivogen社より購入した(hTLR9/293xL)。hTLR9/293xLは10%ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM(sigma))を用いて継代培養した。NFκB認識配列の4回繰り返しにホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結したpGL4.28(Promega)を、Fugene6(Roche)を用いてリポフェクションにより遺伝子導入した。ハイグロマイシン、ブラストサイジン耐性細胞クローンを選択し、TLR9発現レポーター細胞とした(hTLR9 NFκB-luc/293xL)。
1)TLR9発現レポーター細胞の樹立
ヒトTLR9発現細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株であるHEK293にヒトTLR9を発現させた細胞をInvivogen社より購入した(hTLR9/293xL)。hTLR9/293xLは10%ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM(sigma))を用いて継代培養した。NFκB認識配列の4回繰り返しにホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結したpGL4.28(Promega)を、Fugene6(Roche)を用いてリポフェクションにより遺伝子導入した。ハイグロマイシン、ブラストサイジン耐性細胞クローンを選択し、TLR9発現レポーター細胞とした(hTLR9 NFκB-luc/293xL)。
2)TLR9活性化阻害試験
hTLR9 NFκB-luc/293xLを96ウェルホワイトマイクロタイタープレートに1.0×104/80μLで播き、CO2インキュベータ中で37℃、1晩培養した。DMEMにより希釈した被検化合物(10μL)を添加し、終濃度0.01,0.03,0.1,0.3,1μMとした。1時間後にTLR9リガンドであるCpG-B DNA(ODN2006)(Invivogen)を終濃度1μMとなるように添加した(10μL)。合計100μLとして4時間CO2インキュベータ中でインキュベート後にルシフェラーゼ活性をTLR9活性として測定した。ルシフェラーゼ活性はBright Glo(Promega)を60μL添加し、マルチマイクロプレートリーダーARVO(Perkin Elmer)により発光量を測定した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を100%として、各被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を計算した。
hTLR9 NFκB-luc/293xLを96ウェルホワイトマイクロタイタープレートに1.0×104/80μLで播き、CO2インキュベータ中で37℃、1晩培養した。DMEMにより希釈した被検化合物(10μL)を添加し、終濃度0.01,0.03,0.1,0.3,1μMとした。1時間後にTLR9リガンドであるCpG-B DNA(ODN2006)(Invivogen)を終濃度1μMとなるように添加した(10μL)。合計100μLとして4時間CO2インキュベータ中でインキュベート後にルシフェラーゼ活性をTLR9活性として測定した。ルシフェラーゼ活性はBright Glo(Promega)を60μL添加し、マルチマイクロプレートリーダーARVO(Perkin Elmer)により発光量を測定した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を100%として、各被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を計算した。
3)結果
上記実施例によって得られた化合物の活性値(IC50値)を表1に示す。
上記実施例によって得られた化合物の活性値(IC50値)を表1に示す。
[試験例2]TLR7発現レポーター細胞を用いたTLR7活性化阻害試験
1)TLR7発現レポーター細胞の樹立
ヒトTLR7発現細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株であるHEK293にヒトTLR7を発現させた細胞をInvivogen社より購入した(hTLR7/293xL)。hTLR7/293xLは10%ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM(sigma))を用いて継代培養した。NFκB認識配列の4回繰り返しにホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結したpGL4.28(Promega)を、Fugene6(Roche)を用いてリポフェクションにより遺伝子導入した。ハイグロマイシン、ブラストサイジン耐性細胞クローンを選択し、TLR7発現レポーター細胞とした(hTLR7 NFκB-luc/293xL)。
1)TLR7発現レポーター細胞の樹立
ヒトTLR7発現細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株であるHEK293にヒトTLR7を発現させた細胞をInvivogen社より購入した(hTLR7/293xL)。hTLR7/293xLは10%ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM(sigma))を用いて継代培養した。NFκB認識配列の4回繰り返しにホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結したpGL4.28(Promega)を、Fugene6(Roche)を用いてリポフェクションにより遺伝子導入した。ハイグロマイシン、ブラストサイジン耐性細胞クローンを選択し、TLR7発現レポーター細胞とした(hTLR7 NFκB-luc/293xL)。
2)TLR7活性化阻害試験
hTLR7 NFκB-luc/293xLを96ウェルホワイトマイクロタイタープレートに1.0×104/80μLで播き、CO2インキュベータ中で37℃、1晩培養した。DMEMにより希釈した被検化合物(10μL)を添加し、終濃度0.03,0.1,0.3,1,3,10μMとした。1時間後にTLR7リガンドであるImiquimod(Invivogen)を終濃度10μMとなるように添加した(10μL)。合計100μLとして4時間CO2インキュベータ中でインキュベート後にルシフェラーゼ活性をTLR7活性として測定した。ルシフェラーゼ活性はBright Glo(Promega)を60μL添加し、マルチマイクロプレートリーダーARVO(Perkin Elmer)により発光量を測定した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を100%として、各被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を計算した。
hTLR7 NFκB-luc/293xLを96ウェルホワイトマイクロタイタープレートに1.0×104/80μLで播き、CO2インキュベータ中で37℃、1晩培養した。DMEMにより希釈した被検化合物(10μL)を添加し、終濃度0.03,0.1,0.3,1,3,10μMとした。1時間後にTLR7リガンドであるImiquimod(Invivogen)を終濃度10μMとなるように添加した(10μL)。合計100μLとして4時間CO2インキュベータ中でインキュベート後にルシフェラーゼ活性をTLR7活性として測定した。ルシフェラーゼ活性はBright Glo(Promega)を60μL添加し、マルチマイクロプレートリーダーARVO(Perkin Elmer)により発光量を測定した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を100%として、各被検化合物の50%阻害濃度(IC50値)を計算した。
3)結果
上記実施例によって得られた化合物の活性値(IC50値)を表2に示す。
上記実施例によって得られた化合物の活性値(IC50値)を表2に示す。
以上より、本発明の化合物は強いTLR7及び9阻害作用を有していることが確認された。したがって、本発明の一般式(1)で表されるピリジン誘導体は、TLR7及び9阻害剤として、TLR7及び9シグナルの活性化に関連する疾患、例えば、RA、SLE、SS、MS、IBD、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶およびGvHDの病態の予防剤や治療剤の有効成分として有用であることがわかった。
本発明は、一般式(1)で表されるピリジン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、優れたTLR3、7及び/又は9阻害作用を有していることを初めて見出し、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)又は敗血症に起因する心筋症の予防及び/又は治療剤を提供するものである。本発明は、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病(GvHD)又は敗血症に起因する心筋症の予防及び/又は治療剤を提供し、製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。
Claims (5)
- 次の一般式(1):
X1、X2及びX3は、何れか1つが窒素原子を示し、残る2つはC-R’を示し、
R’は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、
R1は、水素原子、C1-6アルキル基、カルバモイルC1-5アルキル基、C1-6アルキルカルバモイルC1-5アルキル基、カルボキシC1-5アルキル基、C1-6アルコキシカルボニルC1-5アルキル基又はフェニルC1-6アルコキシカルボニルC1-5アルキル基を示し、
R2及びR3のどちらか一方は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、
もう一方は式(i)、(ii)、又は(iii):
Y1及びY2は、C-R”又は窒素原子を示し、但しY1及びY2が同時にC-R”を示すことはなく、
R”は、水素原子又はC1-6アルキル基を示し、
R4は、6員飽和複素環基又はフェニルC1-6アルキル基を示し、
m及びnはそれぞれ、1乃至4の整数を示す}
から選択される基を示す]
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 一般式(1)で表される化合物が、
N-{3-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-3-オキソプロピル}-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチンアミド、
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]イソニコチンアミド、
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミド、
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ニコチンアミド、
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピコリンアミド、
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミド、
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{4-メチル-6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミド、
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{5-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-3-イル}アセトアミド、
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{6-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-2-イル}アセトアミド、
2-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]-N-{2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ピリジン-4-イル}アセトアミド、
N-[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]-6-(4-{4-[6-(メチルアミノ)-6-オキソヘキシル]ピペラジン-1-イル}フェニル)ピコリンアミド、及び
ベンジル 6-{4-[4-(6-{[3-([1,4 ’-ビピペリジン]-1’-イル)プロピル]カルバモイル}ピリジン-2-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル}ヘキサノエート
からなる群から選ばれる少なくとも1つの化合物である、請求項1に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 請求項1又は2に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするTLR3、TLR7及びTLR9からなる群から選ばれる少なくとも1種の阻害剤。
- 請求項1又は2に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病又は敗血症に起因する心筋症の予防及び/又は治療剤。
- 自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群又は血管炎である、請求項4に記載の予防及び/又は治療剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2014518433A JPWO2013180066A1 (ja) | 2012-05-28 | 2013-05-27 | Tlr阻害作用を有するピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012121129 | 2012-05-28 | ||
JP2012-121129 | 2012-05-28 | ||
JP2012178513 | 2012-08-10 | ||
JP2012-178513 | 2012-08-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2013180066A1 true WO2013180066A1 (ja) | 2013-12-05 |
Family
ID=49673260
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2013/064654 WO2013180066A1 (ja) | 2012-05-28 | 2013-05-27 | Tlr阻害作用を有するピリジン誘導体 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPWO2013180066A1 (ja) |
WO (1) | WO2013180066A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111566086A (zh) * | 2018-01-04 | 2020-08-21 | 北京大学深圳研究生院 | 同时抑制lsd1和hdac靶点的化合物及其应用 |
JP2021531293A (ja) * | 2018-07-23 | 2021-11-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 自己免疫疾患治療用の新規ピペラジン化合物 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006083673A2 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-10 | Abbott Laboratories | Pyridine derivatives useful as inhibitors of c-jun n-terminal kinases |
WO2008030455A2 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Small molecule inhibitors of toll-like receptor 9 |
WO2011115183A1 (ja) * | 2010-03-17 | 2011-09-22 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規単環ピリミジン誘導体 |
JP2013091624A (ja) * | 2011-10-26 | 2013-05-16 | Kowa Co | Tlr阻害作用を有するキナゾリン誘導体 |
WO2013108837A1 (ja) * | 2012-01-18 | 2013-07-25 | 興和株式会社 | Tlr阻害作用を有するピラゾール誘導体 |
-
2013
- 2013-05-27 JP JP2014518433A patent/JPWO2013180066A1/ja active Pending
- 2013-05-27 WO PCT/JP2013/064654 patent/WO2013180066A1/ja active Application Filing
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006083673A2 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-10 | Abbott Laboratories | Pyridine derivatives useful as inhibitors of c-jun n-terminal kinases |
WO2008030455A2 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Small molecule inhibitors of toll-like receptor 9 |
WO2011115183A1 (ja) * | 2010-03-17 | 2011-09-22 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規単環ピリミジン誘導体 |
JP2013091624A (ja) * | 2011-10-26 | 2013-05-16 | Kowa Co | Tlr阻害作用を有するキナゾリン誘導体 |
WO2013108837A1 (ja) * | 2012-01-18 | 2013-07-25 | 興和株式会社 | Tlr阻害作用を有するピラゾール誘導体 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111566086A (zh) * | 2018-01-04 | 2020-08-21 | 北京大学深圳研究生院 | 同时抑制lsd1和hdac靶点的化合物及其应用 |
JP2021531293A (ja) * | 2018-07-23 | 2021-11-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 自己免疫疾患治療用の新規ピペラジン化合物 |
JP7366994B2 (ja) | 2018-07-23 | 2023-10-23 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 自己免疫疾患治療用の新規ピペラジン化合物 |
US11952363B2 (en) | 2018-07-23 | 2024-04-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Piperazine compounds for the treatment of autoimmune disease |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPWO2013180066A1 (ja) | 2016-01-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8263597B2 (en) | Indazole compounds as CCR1 receptor antagonists | |
KR102057366B1 (ko) | 치환된 벤젠 화합물 | |
CA2941581C (en) | Novel compounds as histone deacetylase 6 inhibitors and pharmaceutical compositions comprising the same | |
JP5992615B2 (ja) | 抗癌剤であるシクロプロパンカルボキサミドで置換された芳香族化合物 | |
US20080293711A1 (en) | Chemokine receptor modulators | |
JP2012502882A (ja) | 複素環カルボキサミド化合物 | |
CA2464419A1 (en) | Benzimidazoles useful as protein kinase inhibitors | |
US9056858B2 (en) | Indazole and pyrazolopyridine compounds as CCR1 receptor antagonists | |
WO2008109154A1 (en) | Chemokine receptor modulators | |
KR20100031725A (ko) | 피리돈 화합물 | |
JP5069119B2 (ja) | 血管内皮成長因子(vegf)受容体キナーゼインヒビターとしてのニコチンアミドピリジンウレア | |
JP2015524826A (ja) | Vegfr3阻害剤 | |
NO327221B1 (no) | Piperidinderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, farmasoytisk preparat, anvendelser og mellomprodukter | |
CA2693997A1 (en) | Viral polymerase inhibitors | |
US9078899B2 (en) | Pyrazolyl-based carboxamides II | |
WO2013180066A1 (ja) | Tlr阻害作用を有するピリジン誘導体 | |
WO2014034719A1 (ja) | Tlr阻害作用を有するキノリン誘導体 | |
CN111662227B (zh) | 邻氨基吡啶炔类化合物及其制备方法和用途 | |
JP2013091624A (ja) | Tlr阻害作用を有するキナゾリン誘導体 | |
JP2022519106A (ja) | Tlr阻害剤 | |
JP2013075834A (ja) | Tlr9阻害活性を有するピラゾロピリミジン−7−アミン誘導体 | |
CA2861442C (en) | Piperazinyl pyrimidine derivatives, preparation method and use thereof | |
US20230219925A1 (en) | Benzo five-membered nitrogen heterocyclic compound and application thereof | |
JP2014148491A (ja) | Tlr阻害作用を有するチアゾール誘導体 | |
WO2013108837A1 (ja) | Tlr阻害作用を有するピラゾール誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 13796953 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2014518433 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 13796953 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |