WO2011115183A1 - 新規単環ピリミジン誘導体 - Google Patents

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WO2011115183A1
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成宏 浅野
学 渡邊
正児 上岡
義明 磯部
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大日本住友製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a monocyclic pyrimidine derivative useful as a medicine. More specifically, the present invention relates to a pyrimidine derivative that is effective for the prevention and / or treatment of diseases associated with signal transduction via a Toll-like receptor (TLR). Specifically, diseases involving autoimmunity (sepsis, inflammation, allergies, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease, infection, cancer), immunodeficiencies or neurodegenerative diseases (Alzheimer, Parkinson's disease, etc.) It relates to a pyrimidine derivative as a prophylactic and / or therapeutic agent.
  • TLR Toll-like receptor
  • TLRs innate immunity
  • TLR 1 -TLR 10 10 human TLRs
  • TLR discriminates a specific molecular structure (pasogen-associated molecular pattern, PAMPs) typified by cell wall components and DNA of pathogenic microorganisms, induces an immune response of the host, and is responsible for biological defense ( Nature Reviews Immunology, 2001, 1, 135-145).
  • TLR 2 transmits signals such as peptidoglycan, which is a component of microbial cell wall, and zymosan of yeast
  • TLR 4 transmits a signal of lipopolysaccharide (LPS), which is a component of Gram-negative cell wall, from outside the host cell. It is transmitted into cells (Nature Immunology, 2001, 2, 675-680).
  • LPS lipopolysaccharide
  • TLR 9 expressed in endosomes in host cells has been reported to recognize DNA of pathogenic microorganisms and CpG DNA, and has attracted particular attention (Nature, 2000, 408, 740-745 or Proceedings of the National Academy of Sciences, 2001, 98, 9237-9242). Therefore, drugs and / or compositions useful for controlling innate immunity via this TLR are used in the following diseases involving autoimmunity (sepsis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease, Infectious diseases, cancer), immunodeficiencies or neurodegenerative diseases (Alzheimer, Parkinson's disease, etc.) can be prophylactic and / or therapeutic agents.
  • autoimmune disease is a disease that leads to tissue damage due to the continuous production of antibodies or lymphocytes that react with components that constitute the tissue of the self, and includes the following (1) organ-specific self There are two broad categories: immune diseases and (2) non-organ-specific autoimmune diseases (systemic autoimmune diseases).
  • Organ-specific autoimmune diseases Hashimoto's disease, primary myxedema, thyroid poisoning, pernicious anemia, Good-pasture syndrome, acute progressive glomerulonephritis, myasthenia gravis, pemphigus vulgaris, bullous Pemphigus, insulin resistant diabetes, juvenile diabetes, type I diabetes, Addison's disease, atrophic gastritis, male infertility, premature menopause, phakogenic uveitis, multiple sclerosis, ulcerative colitis, primary Biliary cirrhosis, chronic active hepatitis, autoimmune blood diseases (eg, autoimmune hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenia), paroxysmal hemoglobinuria, primary biliary cirrhosis, Guillain-Barre syndrome , Graves' disease, idiopathic thrombocytopenic purpura, interstitial pulmonary fibrosis and chronic discoid lupus erythematosus.
  • Non-organ-specific autoimmune disease (systemic autoimmune disease): rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, polymyositis, dermatomyositis, systemic sclerosis, polyarteritis nodosa, allergic granulation Seed vasculitis, scleroderma and mixed connective tissue disease.
  • SIRS Systemic Inflammatory Response Syndrome
  • TLR 9 can be expected to selectively control immune responses elicited from pathogenic microorganisms.
  • TLR 9 inhibitors can be expected to have further effects when used alone, in combination with TLR 2 inhibitors, in combination with TLR 4 inhibitors, or in combination with TLR 2 inhibitors and TLR 4. I can expect. Further effects on sepsis-related diseases can be expected by combination therapy in combination with existing sepsis treatment methods such as existing antibacterial agents and blood coagulants.
  • Chloroquine (a) developed as an antimalarial drug is also used for the treatment of various autoimmune diseases (such as rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus), and is also useful as an anti-inflammatory drug. Recently, it has been reported that the mechanism of action of chloroquine and its analog quinacrine (b) against the autoimmune disease is due to TLR 9 antagonism (European Journal of Immunology, 2004, 34, 2541-2550). ).
  • Patent Document 1 discloses a TLR 9 inhibitor, but the structure is different from the compound of the present invention.
  • Patent Document 2 The following representative compound (c) is also disclosed as a compound having TLR 7 , TLR 8 and TLR 9 antagonism, but the structure is different from the compound of the present invention (Patent Document 2).
  • International Publication No. 2000/076982 International Publication No. 2008/030455 is also disclosed as a compound having TLR 7 , TLR 8 and TLR 9 antagonism, but the structure is different from the compound of the present invention.
  • the present inventors have found that a novel compound represented by the following formula (I) exhibits a strong TLR inhibitory action and can be a useful drug for the prevention and / or treatment of severe sepsis.
  • the present invention has been completed.
  • a pyrimidine derivative represented by the following formula (I) (hereinafter also referred to as “the compound of the present invention”). That is, the present invention is as follows.
  • a 1 and A 2 represent the following formula (A) or (B), When A 1 is Formula (A), A 2 represents formula (B), When A 1 is Formula (B), A 2 represents formula (A), X is, -X 1 -, - X 1 -NR 5 CO-X 2 -, - X 1 -CONR 5 -X 2 -, - X 1 -CO-X 2 -, - X 1 -NR 6 CONR 5 - X 2- , -X 1 -NR 5 -X 2 -or -X 1 -O-X 2- X 1 represents an optionally substituted C 1-8 alkylene, and when X is —X 1 —, X 1 is an unsubstituted C 2-3 alkylene or an optionally substituted C 4 -8 alkylene, and X is -X 1 -NR 5 CO-X 2- , -X 1 -NR 6 CONR 5 -X 2- ,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-10 alkyl, an optionally substituted C 3-8 cycloalkyl or a substituted Represents a 4-10 membered saturated heterocycle
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 each independently represents a hydrogen atom or an optionally substituted C 1-10 alkyl
  • Each group of W 1 or R 7 -W 1 is a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may be substituted by bonding of the
  • X 1 is an optionally substituted C 4-8 alkylene or n-propylene (provided that The position at which the ring is formed is the carbon atom at the 1- or 3-position of n-propylene)] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the groups shown in (5), (9), (13) and (14) are the above (a) hydroxyl group, (B) halogen, (C) C 1-10 alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms or hydroxyl groups, (D) C 1-5 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms or hydroxyl groups, (H) -CONR 10 R 11 , (I) means a group optionally substituted by 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-5 alkoxycarbonyl-, and (j) C 1-5 alkylcarbonyl- );
  • the optionally substituted cycloalkyl (saturated carbocycle) and the optionally substituted saturated heterocycle are the above (a), (b), (c), (d), (h), (i) and A group which may be substituted with the same or different 1 to 5 substituents selected from the group consisting of (j);
  • a 1 is the formula (A)
  • a 2 is the formula (B)
  • a 1 is formula (B)
  • a 2 is formula (A)
  • X is, -X 1 -, - X 1 -NR 5 CO-X 2 -, - X 1 -CONR 5 -X 2 -, - X 1 -CO-X 2 -, - X 1 -NR 6 CONR 5 - X 2 —, —X 1 —NR 5 —X 2 — or —X 1 —O—X 2 —
  • X 1 is C 1-8 alkylene which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-10 alkyl, wherein X 1 When is —X 1 —, X 1 is unsubstituted C 2-3 alkylene, or substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of a hydroxy
  • X is —X 1 —NR 5 CO—X 2 —, —X 1 —NR 6 CONR 5 —X 2 —, —X 1 —NR 5 —X 2 —.
  • X 1 may be substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-10 alkyl.
  • X 2 is C 2-8 alkylene which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-10 alkyl
  • Y is a hydrogen atom
  • a C 1-10 alkyl optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-3 alkoxy
  • W is —W 1 —, —NR 7 —W 1 —, —NR 7 CO—W 1 —, —CONR 7 —W 1 — or —O—W 1 —
  • W 1 is C 1-8 alkylene which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consist
  • X 1 is the same as selected from the group consisting of a hydroxyl group, a fluorine atom, and C 1-10 alkyl.
  • C 4-8 alkylene which may be substituted with one or three different substituents, or n-propylene (provided that the ring is formed at the 1- or 3-position carbon atom of n-propylene).
  • a 1 is formula (A)
  • a 2 is the formula (B)
  • Item 4 The compound according to any one of Items 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z 1 and Z 2 are each independently a hydrogen atom; a hydroxyl group, a fluorine atom, a C 1-5 alkoxy (the group is the same selected from the group consisting of C 1-5 alkoxy and a fluorine atom) Or optionally substituted with 1 to 3 different substituents) and substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of 4 to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocycle C 1-10 alkyl; a C 3-8 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-5 alkoxy , Item 5.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom; a hydroxyl group, a fluorine atom, C 1-3 alkoxy, C 1-5 alkylcarbonyl and carbamoyl.
  • C 1-10 alkyl optionally substituted with 1 to 3 identical or different substituents; substituted with 1 or 3 identical or different substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group and a fluorine atom C 3-8 cycloalkyl; or 4-10 membered saturated optionally substituted by the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-10 alkyl
  • Each group of R 1 -R 2 or R 3 -R 4 is a 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may be substituted by bonding of the carbon atom of each group (the substituent of the ring is The same as the substituents which may be substituted in each group constituting the ring), Item 6.
  • Formula (B) is Item 7.
  • Y is a hydrogen atom; or C 1-10 alkyl optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group and a fluorine atom, and X 1 — Y is a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may be substituted containing carbon atoms of each group and containing exactly one nitrogen atom (the substituent on the ring is each group constituting the ring) The same as the substituent which may be substituted in the above, and the ring may not include a morpholine ring).
  • Item 8 The compound according to any one of Items 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • W is -W 1- , -NR 7 -W 1 -or -O-W 1- , and any one of R 3 -R 7 , R 3 -W 1 or R 7 -W 1
  • the group is a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may be substituted by bonding of carbon atoms of each group (the substituent of the ring may be substituted in each group constituting the ring) The same as a good substituent), Item 9.
  • X is, -X 1 -, - X 1 -NR 5 CO-X 2 -, - X 1 -CONR 5 -X 2 - or -X 1 -O-X 2 - is and, X 1 - Any one of Y, R 1 -X 1 , R 1 -X 2 , R 1 -R 5 or R 5 -X 2 may be substituted by bonding of the carbon atoms of the respective groups 4 A 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring (substituent of the ring is the same as the substituent which may be substituted in each group constituting the ring), Item 10.
  • X 1 is C 1-4 alkylene
  • X 2 is C 2-4 alkylene.
  • Item 11 The compound according to any one of Items 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • X is —X 1 — or —X 1 —O—X 2 —, and any one of R 1 —X 1 or R 1 —X 2 is bonded to the carbon atom of each group.
  • R 1 —X 1 or R 1 —X 2 is bonded to the carbon atom of each group.
  • Formula (B) is represented by the following formula: The compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 13, which is a group represented by the formula:
  • Z 3 and Z 4 are each independently a hydrogen atom; C 1-10 alkyl optionally substituted with fluorine; halogen; or C 1-5 alkoxy optionally substituted with fluorine is there, Item 15.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently one or three hydrogen atoms; or the same or different one selected from the group consisting of a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-3 alkoxy
  • Each group of R 1 -R 2 or R 3 -R 4 is a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may be substituted by bonding of the carbon atom of each group (the substituent of the ring is The same as the substituents which may be substituted in each group constituting the ring), Item 16.
  • W is, -W 1 -, - NR 7 -W 1 - or -O-W 1 - a and, R 3 -R 4, R 3 -R 7, R 3 -W 1 or R 7 - Any one group of W 1 is a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may be substituted by bonding of the carbon atom of each group (the substituent on the ring is each group constituting the ring) Is the same as the optionally substituted substituent in Item 18.
  • Y is a hydrogen atom; or C 1-10 alkyl optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group and a fluorine atom, or X 1 -Y is bonded to the carbon atom of each group to form an optionally substituted 4-10 membered nitrogen-containing saturated heterocycle containing exactly one nitrogen atom; Item 18.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are each independently a hydrogen atom or C 1-10 alkyl.
  • Item 19 The compound according to any one of Items 1 to 18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z 1 and Z 2 are each independently a hydrogen atom; C 1-10 alkyl; or C 3-8 cycloalkyl.
  • Item 20 The compound according to any one of Items 1 to 19 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Z 3 and Z 4 are each independently a hydrogen atom or halogen, Item 21.
  • the compound represented by formula (I) is: 5,6-dimethyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -N- (3-morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine (compound of Example 2), N1, N1-dimethyl-N3- (2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrimidin-4-yl) propane-1,3-diamine (compound of Example 11), N1, N1-dimethyl-N3- (5-methyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrimidin-4-yl) propane-1,3-diamine (compound of Example 12) , N1, N1-dimethyl-N3- (6-methyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrimidin-4-yl) propane-1,3-diamine (compound of Example 13) , 6-methyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1
  • the compound represented by the formula (I) is: 5,6-Dimethyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrimidin-4-amine (compound of Example 1) , 1- (5,6-Dimethyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrimidin-4-yl) -N, N-dimethylpiperidin-4-amine (compound of Example 8) , 5,6-dimethyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -N- (1-methylpiperidin-4-yl) pyrimidin-4-amine (compound of Example 9), 5-ethyl-6-methyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrimidin-4-amine (of Example 15) Compound of Example 1
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1 to 23 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic and / or prophylactic agent for a disease associated with a toll-like receptor comprising the compound according to any one of items 1 to 23 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a therapeutic agent for a disease associated with Toll-like receptor 7 and / or 9 comprising the compound according to any one of Items 1 to 23 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and / or Or prophylactic agent.
  • a Toll-like receptor comprising administering to a mammal in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound according to any one of Items 1 to 23 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound according to any one of items 1 to 23 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment and / or prevention of a disease associated with a toll-like receptor.
  • the compounds of the present invention prevent and / or treat autoimmune diseases, specifically diseases involving autoimmunity (inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease, infection, cancer), immunodeficiency It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for symptom or neurodegenerative disease (Alzheimer, Parkinson's disease, etc.).
  • autoimmune diseases specifically diseases involving autoimmunity (inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease, infection, cancer), immunodeficiency
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for symptom or neurodegenerative disease (Alzheimer, Parkinson's disease, etc.).
  • TLR inhibitor that selectively inhibits TLR, it is useful as a pharmaceutical effective for the prevention and / or treatment of sepsis, particularly severe sepsis.
  • TLR inhibitor that selectively inhibits TLR, a cancer growth suppressing effect and / or a cancer cell death inducing effect can be expected, and it is also useful as a pharmaceutical effective for the prevention and / or treatment of cancer. It is.
  • FIG. 1 shows the results of the administration of the compound of Example 1 at a dose of 10 mg / kg intravenously 1 hour before CLP treatment in a pharmacologic effect evaluation test using the cecal ligation and puncture (CLP) model in Test Example 4 of the present invention. It is a graph showing the survival rate improvement effect.
  • FIG. 2 shows the results of the administration of the compound of Example 1 at a dose of 10 mg / kg intravenously 6 hours after CLP treatment in a pharmacological evaluation test using the cecal ligation and puncture (CLP) model in Test Example 4 of the present invention. It is the graph which showed the survival rate improvement effect.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of hydrates and / or solvates, these hydrates and / or solvates are also included in the compounds of the present invention.
  • the compounds of formula (I) may have one or possibly two or more asymmetric carbon atoms and may cause geometric isomerism and axial chirality and therefore exist as several stereoisomers. Sometimes. In the present invention, these stereoisomers, mixtures thereof and racemates are included in the compound represented by the formula (I) of the present invention. In addition, a deuterium converter obtained by converting any one or two or more 1 H of compound (I) to 2 H (D) is also encompassed in compound (I) of the present invention.
  • the number of substituents in the “substituted” group is not particularly limited as long as it can be substituted, unless otherwise specified, and is 1 or 2 or more.
  • a group not particularly described means an unsubstituted group.
  • the description of each group also applies when the group is a part of another group or a substituent.
  • Alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group.
  • C 1-3 alkyl or “C 1-10 alkyl” has 1 carbon atom.
  • Each represents ⁇ 3 or 1-10 alkyl.
  • butyl isobutyl, sec -Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, isooctyl, nonyl, decyl and the like.
  • C 1-3 alkyl is preferable.
  • “Cycloalkyl” or “saturated carbocycle” means a cyclic saturated hydrocarbon group, for example, “C 3-8 cycloalkyl” means a 3- to 8-membered cyclic saturated hydrocarbon group. means. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Preferably, a 5- to 7-membered cycloalkyl group is used.
  • Aryl or “unsaturated carbocycle” includes 6-12 membered monocyclic, bicyclic aryl groups. Specific examples include phenyl, naphthyl, indenyl and the like. Preferable examples include monocyclic or 8 to 10-membered bicyclic aryl groups having 6 carbon atoms, such as phenyl and naphthyl.
  • Heteroaryl or “unsaturated heterocycle” is a 5- to 7-membered monocyclic aromatic containing 1 to 4 atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom An aromatic heterocycle, a 9 to 11-membered bicyclic aromatic heterocycle, or a 12 to 15-membered tricyclic aromatic heterocycle.
  • a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle or a 9-membered or 10-membered bicyclic aromatic heterocycle is mentioned.
  • Halogen means each atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine. Preferably, each atom of fluorine, chlorine or bromine is used.
  • Alkoxy means a group in which a linear or branched saturated hydrocarbon group is bonded via an oxygen atom, for example, “C 1-3 alkoxy” or “C 1 the -5 alkoxy "means an alkoxy of 1 to 3 or 1 to 5 carbon atoms.
  • C 1-3 alkoxy methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy and the like can be mentioned, and in the case of “C 1-5 alkoxy”, butoxy, isobutoxy, and sec-butoxy, tert-butoxy, pentoxy, isopentoxy, neopentoxy, tert-pentoxy and the like.
  • C 1-3 alkoxy is preferable.
  • saturated heterocycle means a carbon atom and a saturated ring containing 1 to 3 heteroatoms in addition to carbon atoms; for example, “4 to 10-membered saturated heterocycle” means other than carbon atoms Means a saturated ring composed of 4 to 10 atoms including 1 to 3 heteroatoms.
  • the hetero atom include the same or different nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom, preferably nitrogen atom or oxygen atom, more preferably nitrogen atom.
  • azetidinyl pyrrolidyl, piperidyl, morpholinyl, homopiperidyl, homomorpholinyl, piperazinyl, homopiperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydrothiopyranyl, oxotetrahydrothiopyranyl, dioxotetrahydrothiopyranyl, etc. Is mentioned.
  • Preferred is a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring and specific examples include azetidinyl, pyrrolidyl, piperidyl, morpholinyl, homopiperidyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl and tetrahydropyranyl.
  • the “4 to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring” means a saturated ring composed of 4 to 10 atoms containing 1 to 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms (wherein the saturated ring further comprises 1 Carbon atoms may be substituted with oxygen or sulfur atoms).
  • a 4- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring is preferable.
  • Alkylene means a straight hydrocarbon chain, unless otherwise defined, in which part of the methylene may be substituted with cycloalkylene.
  • C 2-4 alkylene means a straight hydrocarbon chain having 2 to 4, 2 to 8 or 1 to 8 carbon atoms. Means.
  • C 2-4 alkylene ethylene, propylene, butylene, cyclobutylene and the like can be mentioned.
  • C 2-6 alkylene in addition to the above, pentamethylene
  • C 1-8 alkylene in addition to the above, methylene, heptamethylene, octamethylene and the like can be mentioned.
  • C 2-4 alkylene is preferable.
  • bonded with the same carbon atom may combine, and may construct
  • C 1-5 alkylcarbonyl- include methylcarbonyl-, ethylcarbonyl-, propylcarbonyl-, isopropylcarbonyl-, butylcarbonyl-, isobutylcarbonyl-, tert-butylcarbonyl- and the like. It is done. “C 1-3 alkylcarbonyl-” is preferable, and methylcarbonyl- is more preferable.
  • C 1-5 alkoxycarbonyl- include methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, propoxycarbonyl-, isopropoxycarbonyl-, butoxycarbonyl-, isobutoxycarbonyl-, tert-butoxy, pentoxycarbonyl. -Etc. are mentioned. “C 1-3 alkoxycarbonyl-” is preferable, and methoxycarbonyl- is more preferable.
  • the groups shown in the above (6) and (7) are (A) a hydroxyl group, (B) halogen, (C) C 1-10 alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms or hydroxyl groups, (D) C 1-5 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms or hydroxyl groups, (E) cyano, (F) carboxyl, (G) —NR 10 R 11 (H) -CONR 10 R 11 , (I) means a group which may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of C 1-5 alkoxycarbonyl, and (j) C 1-5 alkylcarbonyl,
  • the groups shown in (5), (9), (13) and (14) are the above (a) hydroxyl group, (B) halogen, (C) C 1-10 alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms or hydroxyl groups, (D) C 1-5 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 fluor
  • Examples of the substituent of the optionally substituted cycloalkyl (saturated carbocyclic ring) and optionally substituted saturated heterocyclic ring include the aforementioned (a), (b), (c), (d), (h), (I) and (j) are mentioned. Among these, a substituent of (a), (b), (c) or (h) is preferable, and (a), a fluorine atom or (c) is more preferable.
  • substituent of the optionally substituted aryl (unsaturated carbocycle) and the optionally substituted heteroaryl (unsaturated heterocycle) include the above (a) to (j). Among them, preferred is a substituent of (a), (b), (c) or (h), and more preferred is (a), a fluorine atom or (c).
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, benzenesulfonate, benzoate, citric acid, and the like. Acid addition salts such as acid salts, fumarate salts, gluconate salts, lactate salts, maleate salts, malate salts, oxalate salts, methanesulfonate salts, tartrate salts, sodium salts, potassium salts, etc.
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, benzenesulfonate, benzoate, citric acid, and the like.
  • Acid addition salts such as acid salts, fumarate salts, gluconate salts, lactate salts, maleate salts, malate salts, oxalate salts, methanesulfonate salt
  • Alkali metal salts such as alkali metal salts, magnesium salts and calcium salts, metal salts such as aluminum salts and zinc salts, ammonium salts such as ammonium and tetramethylammonium, organic amine additions such as morpholine addition salts and piperidine addition salts
  • amino acid addition salts such as glycine addition salts, phenylalanine addition salts, lysine addition salts, aspartic acid addition salts, glutamic acid addition salts, and the like.
  • the preferable substituent quoted by each group is a preferable group of each group alone, and preferable rings when forming a ring with other groups are as described below.
  • “-” representing the left and right bond chains of the substituents such as X and W represents that they are bonded to the left and right groups as shown in the chemical formula.
  • a 1 is the formula (A) and A 2 is the formula (B).
  • X 1 is preferably C 1-8 alkylene which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-10 alkyl, and more preferably , C 1-4 alkylene.
  • X 2 is preferably C 2-8 alkylene which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-10 alkyl, and more preferably , C 2-6 alkylene, more preferably C 2-4 alkylene.
  • Y represents a hydrogen atom; a C 1-10 alkyl which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-3 alkoxy; or a hydroxyl group; C 3-8 cycloalkyl optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and C 1-3 alkoxy is preferable, more preferably a hydrogen atom; or a hydroxyl group And C 1-10 alkyl optionally substituted by the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of fluorine atoms, more preferably a hydrogen atom or C 1-4 alkyl.
  • W 1 is preferably C 1-8 alkylene which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-10 alkyl.
  • C 2-4 alkylene is used.
  • Z 1 and Z 2 are preferably a hydrogen atom; a hydroxyl group, a fluorine atom, a C 1-5 alkoxy (the group is the same or different 1 to 3 selected from the group consisting of C 1-5 alkoxy and a fluorine atom) C 1-10 alkyl which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 4-10 membered nitrogen-containing saturated heterocycle C 3-8 cycloalkyl which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-5 alkoxy; cyano; 1 to 3 fluorines optionally substituted C 1-5 also be alkoxycarbonyl with atoms -; halogen and C 1-10 alkyl (in which from 1 to 3 fluorine atoms may be substituted with) or the group consisting of Selected the same or different 1 to 3 may be substituted with a substituent heteroaryl;
  • Z 3 and Z 4 are preferably a hydrogen atom; a C 1-10 alkyl which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group and a fluorine atom; a halogen; or a hydroxyl group And C 1-5 alkoxy which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of fluorine atoms, and more preferably, a hydrogen atom; Good C 1-10 alkyl; halogen; or C 1-5 alkoxy optionally substituted with fluorine, and more preferably a hydrogen atom, halogen or C 1-5 alkoxy.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are preferably substituted with 1 to 3 identical or different substituents selected from the group consisting of a hydrogen atom; a hydroxyl group, a fluorine atom, C 1-5 alkoxy and carbamoyl.
  • a hydrogen atom a C 1-10 alkyl which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a fluorine atom, C 1-3 alkoxy and carbamoyl; a hydroxyl group And a C 3-8 cycloalkyl optionally substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of fluorine atoms; or selected from the group consisting of a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-10 alkyl And 4- to 10-membered saturated heterocyclic ring which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents.
  • a hydrogen atom; or a C 1-10 alkyl which may be substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a fluorine atom and C 1-3 alkoxy may be mentioned.
  • it is a hydrogen atom or C 1-10 alkyl.
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are preferably substituted with the same or different 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydrogen atom, fluorine, hydroxyl group and C 1-5 alkoxy.
  • C 1-10 alkyl may be mentioned, more preferably a hydrogen atom or C 1-10 alkyl, and still more preferably C 1-4 alkyl.
  • R 10 and R 11 are preferably a hydrogen atom; C 1-10 alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms; C 1-3 alkylcarbonyl-; or R 10 and R 11 together A 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring formed, more preferably a hydrogen atom or C 1-10 alkyl, and still more preferably C 1-4 alkyl.
  • Each group of W 1 or R 7 -W 1 is a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may be substituted by bonding of the carbon atom of each group (the substituent of the ring is a ring The same as the substituent which may be substituted in each of the constituent groups).
  • the carbon atoms of each group are bonded to form a ring means that, as shown below, each hydrogen atom bonded to each carbon atom is removed and each carbon atom is bonded. Means to form a ring. Specific rings are listed below, but are not limited to these exemplified rings.
  • the number of nitrogen-containing saturated heterocycles formed is independently 0 to 2 in formula (A) and formula (B).
  • each group of R 1 -R 2 or R 3 -R 4 forms a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may be substituted by bonding of the carbon atoms of the respective groups
  • the following structures are mentioned as:
  • r 1 -a More preferred are r 1 -a, r 1 -b, r 1 -c, r 1 -d and r 1 -f, and more preferred are r 1 -b, r 1 -c, r 1 -d. And r 1 -f.
  • X 1 -Y forms a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may be substituted by bonding of the carbon atoms of each group
  • preferred examples thereof include the following structures.
  • ya, yc, yd, ye, yf, yg, and yh are mentioned, and more preferably ya, yc, ye. , Yf and yh.
  • R 1 -R 5 forms a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may be substituted by bonding of the carbon atoms of each group, preferred examples thereof include the following structures.
  • More preferable examples include r 5 -a, r 5 -b, r 5 -c, r 5 -d, and r 5 -e, and more preferably r 5 -a, r 5 -b, and r 5. -E.
  • R 5 -X 2 forms a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may be substituted by bonding of the carbon atoms of each group, preferred examples thereof include the following structures.
  • More preferable examples include x 2 -a, x 2 -b, x 2 -c, x 2 -d, x 2 -e, x 2 -f, x 2 -g, and x 2 -j, and more preferable. Includes x 2 -a, x 2 -c, x 2 -d, x 2 -e, x 2 -f, and x 2 -j.
  • each group of R 1 -X 1 and R 1 -X 2 forms a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may be substituted by bonding of the carbon atoms of the respective groups
  • X is —X 1 —, and the carbon atoms of each group of the group of R 1 —X 1 are bonded to form an optionally substituted 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring.
  • X 1 is optionally substituted C 4-8 alkylene, or n-propylene (where the ring-forming position is the 1- or 3-position carbon atom of n-propylene).
  • x 1 -a, x 1 -b, x 1 -c, x 1 -d, x 1 -e, x 1 -f, x 1 -g and x 1 -k are mentioned, and more preferably , X 1 -b, x 1 -c, x 1 -e and x 1 -g.
  • R 3 -R 7 forms a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may be substituted by bonding of the carbon atoms of each group, preferred examples thereof include the following structures.
  • r 3 -a, r 3 -b, r 3 -c, r 3 -d, r 3 -e, and r 3 -g are mentioned, and more preferably, r 3 -a, r 3- b, r 3 -c, and r 3 -g.
  • R 3 -W 1 forms a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may be substituted by bonding of the carbon atoms of each group, preferred examples thereof include the following structures.
  • w 1 -a, w 1 -c, w 1 -d, w 1 -e, w 1 -f, w 1 -g, w 1 -h, w 1 -i, w 1 -j, w 1 -k and w 1 -p are mentioned, and more preferred are w 1 -a, w 1 -c, w 1 -e, w 1 -f, w 1 -h and w 1 -j.
  • R 7 -W 1 forms a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring which may be substituted by bonding of the carbon atoms of each group, preferred examples thereof include the following structures.
  • r 7 -a, r 7 -c, r 7 -d, r 7 -e, r 7 -g, r 7 -h, r 7 -i, r 7 -j, r 7 -k, r 7 -l, r 7 -m, r 7 -o include r 7 -p and r 7 -w, more preferably, r 7 -a, r 7 -c , r 7 -e, r 7 -g , R 7 -h, r 7 -j, r 7 -l and r 7 -o.
  • Z 3 and Z 4 form a 5-8 membered saturated or unsaturated heterocycle or saturated or unsaturated carbocycle which may be substituted together when adjacent, Z 3 and
  • the following groups represented together with the benzene ring to which Z 4 is bonded are preferred examples.
  • R ′ is (c), (i), (j) or a hydrogen atom in item 2
  • o is an integer of 1 to 4
  • p is an integer of 0 to 5
  • q is an integer of 0 to 5
  • the sum of integers of p and q is 2-5.
  • z 3 -a, z 3 -b, z 3 -c, z 3 -d, z 3 -e, z 3 -f, z 3 -g, z 3 -i, z 3 -j, z 3 -m, z 3 -n, z 3 -o, z 3 -p, z 3 -q, and z 3 -s and more preferably, z 3 -a, z 3 -b, z 3- c, z 3 -g, z 3 -i, z 3 -m, and z 3 -n and the like.
  • Compounds (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih) and (Ii) are compounds included in compound (I).
  • Compound (I) can be obtained by the method shown in the following production methods 1 to 11 or a method analogous thereto.
  • the compound in the reaction formula includes a case where a salt is formed, and examples of the salt include those similar to the salt of compound (I).
  • a 1 is the formula (A)
  • a 2 is the compound (Ia) of the formula (B)
  • a 1 is the formula (B)
  • a 2 is the formula (A)
  • a certain compound (Ib) can be obtained by the production method shown below. (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , W, X, Y, Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 are as defined above. R a may be substituted.
  • An alkyl group, R b is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group, and Hal a is a chlorine atom or a bromine atom.)
  • Compound (II) is obtained by reacting Compound (II) with 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 10 equivalents of urea in the presence of 2 to 10 equivalents, preferably 3 to 5 equivalents of a base in a solvent.
  • Compound (II) is a commercially available product or a known method [for example, Journal of American Chemical Society, 316 (1920), Journal of American Chemical Society, 580 (1942), Journal of American Chemical Society, 831 (1952)] or It is synthesized by a method according to it.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • THF, 1,4-dioxane, DME, benzene, toluene, xylene, DMF, DMA, NMP, methanol , Ethanol, 1-propanol, 2-propanol, and the like can be used alone or as a mixture thereof.
  • methanol or ethanol is preferable.
  • the base for example, various alkali or alkaline earth metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide and the like can be used, and among them, sodium methoxide or sodium ethoxide is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably 50 to 100 ° C., usually for 1 to 60 hours.
  • Compound (IV) can be obtained by reacting compound (III) obtained in step 1 with a halogenating agent in an excess amount, preferably 3 to 10 equivalents, in a solvent or without a solvent.
  • halogenating agent examples include phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxybromide and the like.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • DCE, THF, 1,4-dioxane, DME, chloroform, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate , Triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline and the like can be used alone or as a mixture thereof.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent or halogenating agent, preferably 50 to 140 ° C., usually for 1 to 24 hours.
  • Step 3 Compound (IV) obtained in Step 2 is added in a solvent in the presence of 1 to 5 equivalents, preferably 1.5 to 2 equivalents of a base, and 1 to 5 equivalents, preferably 1.2 to 3 equivalents of compound (V ) To give compound (VI-a) and / or (VI-b).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • THF, 1,4-dioxane, DME, benzene, toluene, xylene, DMF, DMA, NMP, methanol , Ethanol, 1-propanol, 2-propanol and the like can be used alone or in admixture thereof, among which 1,4-dioxane, NMP or 2-propanol is preferred.
  • the base examples include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate, inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine and tripropylamine.
  • Tertiary amines such as tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, among them, potassium carbonate, triethylamine or N, N-diisopropylethylamine are preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably 50 to 180 ° C., usually for 0.5 to 24 hours.
  • Step 4 Compound (VI-a) or Compound (VI-b) obtained in Step 3 is used in a solvent in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents, and 0.01 to 1 equivalents, preferably 0.05. ⁇ 0.2 equivalents of palladium catalyst, optionally in the presence of 0.01 to 1 equivalent, preferably 0.05 to 0.2 equivalents of a phosphine ligand, 1 to 5 equivalents, preferably 1.1 to Compound (Ia) or compound (Ib) can be obtained by reacting with 2 equivalents of compound (VII).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • THF, 1,4-dioxane, DME, benzene, toluene, xylene, DMF, water and the like are used alone.
  • they can be used in combination, and among them, a mixed solvent of DMF and water, DME and water, or 1,4-dioxane and water is preferable.
  • the palladium catalyst examples include zero-valent catalysts such as tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (t-butylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, or bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, palladium acetate, bis A divalent catalyst such as (diphenylphosphinoferrocene) palladium dichloride can be used, among which tetrakistriphenylphosphine palladium or palladium acetate is preferred.
  • zero-valent catalysts such as tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (t-butylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, or bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, palladium acetate, bis
  • a divalent catalyst such as (diphenylpho
  • phosphine ligands include monodentate ligands such as o-tolylphosphine, S-Phos or X-Phos, DPPF, DPPE, DPPP, DPPB, BINAP, XANT-Phos or DPE-Phos.
  • the following bidentate ligands can be used, and S-Phos or X-Phos is particularly preferable.
  • the base include metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide or calcium hydroxide, and basic such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium acetate or potassium phosphate.
  • Examples of the salt include lithium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, and potassium phosphate.
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably 50 to 180 ° C. or under microwave irradiation, usually for 0.5 to 24 hours.
  • Production method 2 Among compounds (I), compound (Ic) in which A 1 is formula (A), A 2 is formula (B), and W is —NR 7 —W 1 — is compound (VI-a) Thus, it can be obtained by the production method shown below. (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , W 1 , X, Y, Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 are as defined above, and R b is hydrogen. An atom or an alkyl group which may be substituted, Hal a and Hal b are each independently a chlorine atom or a bromine atom.)
  • Step 5 Compound (IX) can be obtained by reacting Compound (VI-a) obtained in Step 3 and Compound (VIII) in the same manner as in Step 4.
  • Step 6 Compound (IX) obtained in Step 5 is added in a solvent in an amount of 1 to 10 equivalents, preferably 3 to 5 equivalents of a base, and 0.01 to 1 equivalents, preferably 0.05 to 0.2 equivalents of a phosphine ligand. And 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of compound (X) in the presence of 0.01 to 1 equivalent, preferably 0.05 to 0.2 equivalents of palladium catalyst, Ic) can be obtained.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • THF, 1,4-dioxane, DME, benzene, toluene, xylene and the like are used alone or in combination. Among them, toluene or 1,4-dioxane is preferable.
  • phosphine ligand examples include monodentate phosphines such as triphenylphosphine, o-tolylphosphine, trifuranylphosphine, and tri-t-butylphosphine, or BINAP, 2,2′-bis (ditolylphosphino ) -1,1′-binaphthyl, DPE-Phos, XANT-Phos and other bidentate phosphines can be used, and among these, BINAP is preferable.
  • the palladium catalyst examples include zero-valent catalysts such as tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (t-butylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, or bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, palladium acetate, bis A divalent catalyst such as (diphenylphosphinoferrocene) palladium dichloride can be used, and tris (dibenzylideneacetone) dipalladium or palladium acetate is particularly preferable.
  • zero-valent catalysts such as tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (t-butylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, or bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, palladium acetate, bis
  • a divalent catalyst such as (diphenyl
  • the base for example, basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate, various alkalis such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide, or alkaline earth metal alkoxides can be used. Of these, cesium carbonate or sodium t-butoxide is preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably at a temperature between 50 and 180 ° C., under heating or under microwave irradiation, usually for 0.5 to 24 hours.
  • a compound in which A 1 is the formula (B) and A 2 is the formula (A) can also be obtained from the compound (VI-b) obtained in Step 3 by the same production method.
  • Production method 3 Among the compounds (I), the compound (Id) in which A 1 is the formula (A), A 2 is the formula (B), and W is —O—W 1 — is obtained from the compound (VI-a). It can be obtained by the production method shown below. Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , W 1 , X, Y, Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 are as defined above. R b is a hydrogen atom or a substituent An alkyl group which may be substituted, and Hal a is a chlorine atom or a bromine atom.)
  • Compound (XII) can be obtained by reacting compound (VI-a) obtained in step 3 and compound (XI) in the same manner as in step 4.
  • Step 8 Compound (XII) obtained in Step 7 is added in a solvent in the presence of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of phosphine, and 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of an azo compound or Kakuda reagent.
  • Compound (Id) can be obtained by reacting with ⁇ 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of the corresponding alcohol derivative.
  • the compound (XII) obtained in Step 7 is used in a solvent in the presence or absence of 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of a base, and 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents.
  • Compound (Id) can also be obtained by reacting with an alkyl halogen derivative or the like.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • THF, 1,4-dioxane, DME, dichloromethane, DCE, chloroform, benzene, toluene, xylene, DMF , DMA, NMP, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and the like can be used alone or as a mixture thereof.
  • THF, dichloromethane, toluene and DMF are preferable.
  • the phosphine to be used include triphenylphosphine, trimethylphosphine, tributylphosphine and the like, among which triphenylphosphine is preferable.
  • Examples of the azo compound include diethyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, dicyclohexyl azodicarboxylate, dibenzyl azodicarboxylate, and the like, among which diethyl azodicarboxylate or diisopropyl azodicarboxylate is preferable.
  • Examples of the base include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine and 4-dimethylaminopyridine.
  • Tertiary amines such as N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride Of these, potassium carbonate, cesium carbonate, pyridine, N, N-diisopropylethylamine or sodium hydride is preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably room temperature to 100 ° C., usually for 0.5 to 24 hours.
  • a compound in which A 1 is the formula (B) and A 2 is the formula (A) can also be obtained from the compound (VI-b) obtained in Step 3 by the same production method.
  • Production method 4 Among compounds (I), compound (Ia) in which A 1 is formula (A) and A 2 is formula (B) can also be obtained by the production method shown below. (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , W, X, Y, Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 have the same meanings as described above. R a may be substituted. A good alkyl group, Hal a is a chlorine or bromine atom.)
  • Step 9 By reacting 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of compound (XIII) with compound (II) in a solvent in the presence of 2 to 10 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents of a base, XIV) can be obtained.
  • Compound (XIII) is a commercially available product or a known method [for example, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 55, 372-375 (2007) or Journal of the Chemical Society-Dalton Transactions, 3507-3510 (1994)] or a modification thereof. Synthesized by the method
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, DME, benzene, toluene, xylene, DMF, DMA, NMP, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and the like can be used alone or in combination, and among them, diethyl ether, methanol or ethanol is preferable.
  • the base examples include metal amides such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis (trimethylsilyl) amide, various alkalis or alkaline earths such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide.
  • metal amides such as lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium bis (trimethylsilyl) amide or potassium bis (trimethylsilyl) amide
  • various alkalis or alkaline earths such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium t-butoxide.
  • a metal alkoxide or the like can be used, and among them, lithium bis (trimethylsilyl) amide, sodium methoxide or sodium ethoxide is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably 50-100 ° C., usually for 1-60 hours.
  • Compound (XV) can be obtained by reacting compound (XIV) obtained in step 9 in the same manner as in step 2.
  • Step 11 Compound (Ia) can be obtained by reacting compound (XV) obtained in step 10 and compound (V) in the same manner as in step 3.
  • Production method 5 Among the compounds (I), the compound (Ic) in which A 1 is the formula (A), A 2 is the formula (B), and W is —NR 7 —W 1 — is, for example, from the compound (II) It can also be obtained by the following production method. (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , W 1 , X, Y, Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 are as defined above, Hal a and Hal b Are each independently a chlorine atom or a bromine atom, and R a is an optionally substituted alkyl group.)
  • Compound (XVII) can be obtained by reacting Compound (XVI) and Compound (II) in the same manner as in Step 9.
  • Compound (XVI) is a commercially available product or a known method [for example, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 55, 372-375 (2007) or Journal of the Chemical Society-Dalton Transactions, 3507-3510 (1994)] or Synthesized according to similar methods
  • Step 13 Compound (XVIII) can be obtained by reacting compound (XVII) obtained in step 12 in the same manner as in step 2.
  • Step 14 Compound (XIX) can be obtained by reacting compound (XVIII) obtained in step 13 and compound (V) in the same manner as in step 3.
  • Step 15 Compound (Ic) can be obtained by reacting compound (XIX) obtained in step 14 and compound (X) in the same manner as in step 6.
  • Production method 6 Among the compounds (I), the compound (Ie) in which A 1 is the formula (A), A 2 is the formula (B), and X is —X 1 — is, for example, from the compound (IV): It can also be obtained by the production method shown.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , W, Y, Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 are as defined above, and R b is a hydrogen atom or substituted is also an alkyl group, R c is an alkyl group which may be substituted, R d has the same meaning as a group capable of substituting for a hydrogen atom or X 1, X 1 'is substituted C 1-7 alkylene which may be substituted, and Hal a is a chlorine atom or a bromine atom.
  • Compound (XXI) can be obtained by reacting compound (IV) obtained in step 2 with compound (XX) in the same manner as in step 3.
  • Compound (XXII) can be obtained by reacting Compound (XXI) obtained in Step 16 with 0.1 to 5 equivalents, preferably 0.1 to 1 equivalents of an acid in a solvent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • acetone, methyl ethyl ketone, diethyl ketone, cyclohexanone, water or the like may be used alone or in combination.
  • a mixed solvent of acetone and water is preferable.
  • the acid examples include organic sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid and camphorsulfonic acid, organic carboxylic acids such as acetic acid and trifluoroacetic acid, mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, scandium trifluoromethanesulfonate, indium trifluoro Lewis acids such as romethanesulfonate can be raised, and p-toluenesulfonic acid is preferred among them.
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably at room temperature to 80 ° C., usually for 0.5 to 24 hours.
  • Step 18 Compound (XXII) obtained in Step 17 is added in a solvent in the presence of 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 3 equivalents of an acid, 1 to 10 equivalents, preferably 2 to 4 equivalents of a borohydride compound, and 1 Compound (XXIV) can be obtained by reacting with ⁇ 10 equivalents, preferably 1.1 to 2 equivalents of compound (XXIII).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • THF, 1,4-dioxane, DME, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, methanol, ethanol N-propanol, 2-propanol and the like can be used alone or in admixture thereof, among which 1,2-dichloroethane or methanol is preferred.
  • the acid for example, carboxylic acids such as formic acid, propionic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid, and mineral acids such as hydrochloric acid can be used, among which acetic acid is preferable.
  • the borohydride compound for example, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium borohydride and the like can be used, and among them, sodium cyanoborohydride or sodium triacetoxyborohydride is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably at room temperature to 40 ° C., usually for 0.5 to 24 hours.
  • Step 19 Compound (Ie) can be obtained by reacting compound (XXIV) obtained in Step 18 with compound (VII) in the same manner as in Step 4.
  • Production method 7 Among the compounds (I), the compound (If) in which A 1 is the formula (A), A 2 is the formula (B), and W is methylene or methine is, for example, from the compound (VI-a): It can obtain by the manufacturing method shown in. (Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , X, Y, Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 are as defined above. R b may be a hydrogen atom or substituted. A good alkyl group, R e is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl, and Hal a represents a chlorine atom or a bromine atom.)
  • Compound (XXVI) can be obtained by reacting compound (VI-a) obtained in Production Method 1 with compound (XXV) in the same manner as in Step 4.
  • Compound (If) can be obtained by reacting compound (XXVI) obtained in step 20 with compound (X) in the same manner as in step 18.
  • a compound in which A 1 is the formula (B) and A 2 is the formula (A) can also be obtained from the compound (VI-b) obtained in Step 3 by the same production method.
  • Production method 8 Of compound (I), compound (Ig) or compound (Ia) in which R 4 is a hydrogen atom can be obtained from compound (VI-a) by the production method shown below.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , W, X, Y, Z 1 to Z 3 and Z 4 are as defined above.
  • R b may be a hydrogen atom or substituted.
  • Pro is a common amine protecting group shown in the literature (Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)), Hal a is a chlorine atom or bromine. An atom.
  • Step 22 Compound (XXVIII) can be obtained by reacting compound (VI-a) obtained in Production Method 1 with compound (XXVII) in the same manner as in Step 4.
  • Step 23 Compound (Ig) can be obtained by deprotecting the protecting group of compound (XXVIII) obtained in step 22.
  • the protecting group is a Boc group
  • compound (Ig) can be obtained by reacting with an excess amount, preferably 5 to 10 equivalents of an acid in a solvent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • THF, 1,4-dioxane, diethyl ether, dichloromethane, DCE, methanol, ethanol and the like are used alone or They can be used as a mixture. Among them, 1,4-dioxane, dichloromethane or methanol is preferable.
  • the acid for example, carboxylic acids such as formic acid, propionic acid, acetic acid and trifluoroacetic acid, and mineral acids such as hydrochloric acid can be used, among which hydrochloric acid or trifluoroacetic acid is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably at room temperature to 40 ° C., usually for 0.5 to 24 hours.
  • Step 24 Compound (Ia) can be obtained by reacting compound (Ig) obtained in step 23 with the corresponding aldehyde or ketone derivative in the same manner as in step 18.
  • a compound in which A 1 is the formula (B) and A 2 is the formula (A) can also be obtained from the compound (VI-b) obtained in Step 3 by the same production method.
  • Z 1 is optionally substituted C 1-5 alkoxy group, C 1-5 alkyl substituted with a nitrogen-containing saturated heterocyclic ring such as a -NR 9 R 10 or 4-10 membered
  • Compounds (Ih) and (Ii) can be obtained from compound (XXIX) by the production method shown below.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , W, X, Y and Z 2 to Z 4 are as defined above.
  • Z 1 ′ is C 1-5 alkylene.
  • R b is A hydrogen atom or an optionally substituted alkyl
  • Hal a and Hal c are each independently a chlorine atom or a bromine atom
  • V is an optionally substituted C 1-5 alkoxy group, —NR 9 R 10 , a 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring, etc., and R 9 and R 10 are as defined above.
  • Step 25 compound (XXX-a) and / or compound (XXX-b) can be obtained by reacting compound (XXIX) obtained by a method according to WO2005 / 110416 and compound (V) in the same manner as in Step 3. Obtainable.
  • Step 26 The compound (XXX-a) or the compound (XXX-b) obtained in the step 25 is 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 5 equivalents of a base in the solvent in the presence of a base. Is reacted with 3 to 10 equivalents of compound (XXXI) to give compound (XXXII-a) or compound (XXXII-b), respectively.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • THF, 1,4-dioxane, DME, benzene, toluene, xylene, DMF, DMA, NMP, methanol , Ethanol, 1-propanol, 2-propanol and the like can be used alone or in admixture thereof, and among them, THF, 1,4-dioxane or DMF is preferable.
  • the base examples include basic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and sodium acetate, inorganic bases such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine and tripropylamine.
  • Tertiary amines such as tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, N-methylmorpholine, Alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, among them, potassium carbonate, triethylamine or N, N-diisopropylethylamine are preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably 20 to 80 ° C., usually for 0.5 to 24 hours.
  • Compound (Ih) or Compound (Ii) can be obtained by reacting Compound (XXXII-a) or Compound (XXXII-b) obtained in Step 26 with Compound (VII) in the same manner as in Step 4. Can do.
  • compound (Ia) can also be obtained from compound (XXXIII) by the production method shown below.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , W, X, Y, and Z 1 to Z 4 are as defined above.
  • R b is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl.
  • Hal a is a chlorine atom or a bromine atom
  • Hal d is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • Step 28 By reacting a commercially available product or a compound (XXXIII) synthesized according to the method described in, for example, Angewandte Chemie Iternational Edition, 45, 7262-7265 (2006), and compound (V) in the same manner as in Step 3, Compound (XXXIV) can be obtained.
  • Compound (XXXV) can be obtained by reacting compound (XXXIV) obtained in step 28 with compound (VII) in the same manner as in step 4.
  • Step 30 Compound (XXXV) obtained in Step 29 is added in the presence of 0.01 to 1 equivalent, preferably 0.05 to 0.2 equivalents of palladium catalyst in a solvent, and 1 to 5 equivalents, preferably 1.1 to 2 equivalents.
  • Compound (Ia) can be obtained by reacting with an equivalent amount of compound (XXXVI) or compound (XXXVII).
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • THF 1,4-dioxane
  • DME 1,4-dioxane
  • benzene 1,4-dioxane
  • xylene 1,4-dioxane
  • DMF 1,4-dioxane
  • benzene 1,4-dioxane
  • xylene 1,4-dioxane
  • DMF 1,4-dioxane
  • benzene 1,4-dioxane
  • xylene 1,4-dioxane
  • DMF 1,4-dioxane
  • DMF 1,4-dioxane
  • benzene 1,4-dioxane
  • xylene 1,4-dioxane
  • DMF 1,4-dioxane
  • DMF 1,4-dioxane
  • xylene 1,4
  • the palladium catalyst examples include zero-valent catalysts such as tetrakistriphenylphosphine palladium, bis (t-butylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, or bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, palladium acetate, bis A divalent catalyst such as (diphenylphosphinoferrocene) palladium dichloride can be used, and tetrakistriphenylphosphine palladium or bis (t-butylphosphine) palladium is particularly preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably at 20-100 ° C. or under microwave irradiation, usually for 0.5-24 hours.
  • compound (Ia) can also be obtained from compound (XXXVIII) by the production method shown below.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , W, X, Y, and Z 1 to Z 4 are as defined above.
  • R b is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl.
  • Hal a is a chlorine atom or a bromine atom
  • Hal d is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • Hal e is a bromine atom or an iodine atom.
  • Step 31 By reacting a commercially available product or a compound (XXXVIII) synthesized according to the method described in, for example, Organic and Biomolecular Chemistry, 1, 3353-3361 (2003), with compound (V) in the same manner as in Step 3, Compound (XXXIX) can be obtained.
  • Compound (XXXXX) can be obtained by reacting compound (XXXIX) obtained in step 31 with a halogenating agent in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 1.2 to 3 equivalents in a solvent.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • THF, 1,4-dioxane, DME, benzene, toluene, xylene acetic acid, trifluoroacetic acid and the like are used alone. Or a mixture thereof, among which acetic acid is preferred.
  • the halogenating agent include halogenated imides such as N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, and N-iodophthalimide, bromine or iodine, among which N-iodosuccinimide is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably 0-60 ° C., usually for 0.5-24 hours.
  • Compound (VI-a) can be obtained by reacting compound (XXXX) obtained in step 32 with compound (XXXXI) or compound (XXXXII) in the same manner as in step 30.
  • Step 34 Compound (Ia) can be obtained by reacting compound (VI-a) obtained in step 33 with compound (VII) in the same manner as in step 4.
  • Compound (IV), which is an intermediate for synthesizing compound (I), can also be obtained by the production method shown below. (Wherein Z 1 and Z 2 are as defined above. R a is an optionally substituted alkyl group, and Hal a and Hal b are a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.)
  • Step 35 Compound (XXXXIII) is reacted with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of a guanidine derivative or an acid salt thereof in the presence or absence of 0 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of a base in a solvent.
  • compound (XXXXIV) can be obtained.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ether solvents such as diethyl ether, THF, 1,4-dioxane, DME, methanol, ethanol, 2 -Alcohol solvents such as propanol and butanol, halogen solvents such as chloroform and chlorobenzene, and aprotic solvents such as toluene, DMF and DMSO can be used alone or in combination.
  • methanol or ethanol is preferred. .
  • Examples of the base include metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, and calcium carbonate, metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, and potassium hydroxide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldioxide.
  • Metal amides such as silazide, potassium hexamethyldisilazide, various alkali or alkaline earth metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, etc.
  • Organic bases such as metal hydrides, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, etc. can be used.
  • the reaction in the presence of potassium carbonate, lithium hexamethyldisilazide or in the absence of a base is preferred.
  • the guanidine / acid salt used in this reaction guanidine / carbonate, guanidine / hydrochloride, guanidine / sulfate and the like can be used, and among them, guanidine / carbonate is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C.
  • Ketoester (XXXXIII) can be synthesized, for example, by the method described in J. Am. Chem. Soc. 1942, 580., Org. Synth. 1955, 405. is there.
  • the compound (XXXXV) can be obtained by reacting the compound (XXXXIV) obtained in the step 35 with an excess amount, preferably 3 to 10 equivalents of a halogenating agent in a solvent or without a solvent.
  • halogenating agent examples include phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus oxybromide and the like.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • DCE, THF, 1,4-dioxane, DME, chloroform, benzene, toluene, xylene, ethyl acetate , Triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline and the like can be used alone or as a mixture thereof.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent or halogenating agent, preferably 50 to 140 ° C., usually for 1 to 24 hours.
  • Step 37 Compound (XXXXV) obtained in Step 36 is added in the presence of 1 to 30 equivalents, preferably 5 to 15 equivalents of trialkylsilyl chloride in a solvent, 1 to 20 equivalents, preferably 3 to 10 equivalents of alkyl nitrite, and 1 Compound (IV) can be obtained by reacting with ⁇ 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of alkylammonium halide.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride and the like can be used alone or in combination. Among them, dichloromethane is preferable.
  • the trialkylsilyl chloride for example, trimethylsilyl chloride, triethylsilyl chloride, tripropylsilyl chloride or the like can be used, among which trimethylsilyl chloride is preferable.
  • alkyl nitrite for example, isobutyl nitrite, butyl nitrite, t-butyl nitrite, isopentyl nitrite, neopentyl nitrite, pentyl nitrite and the like can be used.
  • halogenated alkylammonium for example, tetrabutylammonium chloride, triethylbenzylammonium chloride, tetrapropylammonium chloride, tetrabutylammonium bromide and the like can be used, among which triethylbenzylammonium chloride is preferable.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably 0 ° C. to 30 ° C., usually for 0.5 to 20 hours.
  • Compound (III), which is an intermediate for synthesizing compound (I), can also be obtained by the production method shown below.
  • Z 1 and Z 2 are as defined above.
  • R a is an optionally substituted alkyl group
  • R b is a C1-C3 lower alkyl group.
  • Step 38 Compound (XXXXIII) is reacted with 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of Compound (XXXXVII) in the presence of 0 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of a base in a solvent, to give Compound (XXXXVI ) Can be obtained.
  • the solvent used in this reaction is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, butanol, and water alone or water
  • a mixture solvent of methanol or ethanol and water is preferable.
  • Examples of the base include metal carbonates such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, and calcium carbonate, metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, and barium hydroxide, lithium hexamethyl Metal amides such as disilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, and various alkali or alkaline earth metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, etc. can be used. Of these, calcium hydroxide is preferred.
  • the acidic salts of O-alkylisourea used in this reaction are O-methylisourea / sulfate, O-methylisourea / 1/2 sulfate, O-methylisourea / hydrochloride, O-ethylisourea Sulfate, O-ethylisourea 1/2 sulfate, O-ethylisourea hydrochloride, etc. can be used, among which O-methylisourea 1/2 sulfate is preferred.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably from room temperature to 100 ° C., usually for 1 to 48 hours.
  • Step 39 Compound (III) can be obtained by reacting compound (XXXXVI) with a solvent amount of acidic water.
  • the acidic water used in this reaction for example, a sulfuric acid aqueous solution, a hydrochloric acid aqueous solution, a hydrobromic acid aqueous solution and the like can be used.
  • the reaction is carried out at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably room temperature to 100 ° C., usually for 1 to 48 hours.
  • the compound of the present invention having a desired functional group at a desired position can be obtained by appropriately combining the above production methods.
  • Isolation and purification of intermediates and products in the above production method may be performed by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, various chromatography, and the like. it can.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • the raw material compound or intermediate in the above production method may exist in the form of a salt such as hydrochloride depending on the reaction conditions and the like, but can be used as it is or in a free form.
  • the raw material compound or intermediate When the raw material compound or intermediate is obtained in the form of a salt and it is desired to use or obtain the raw material compound or intermediate in a free form, these are dissolved or suspended in an appropriate solvent, and a base such as an aqueous sodium hydrogen carbonate solution is obtained. It can be converted to the free form by neutralizing with, for example.
  • isomers such as tautomers such as ketoenol, positional isomers, geometric isomers or optical isomers
  • tautomers such as ketoenol, positional isomers, geometric isomers or optical isomers
  • optical isomers can be separated by performing a known separation step such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method in an appropriate step of the production method.
  • An optically active substance can also be used as a starting material.
  • the salt of compound (I) can be purified as it is, and when compound (I) is obtained in a free form, compound (I) is appropriately converted.
  • a salt may be formed by dissolving or suspending in a solvent and adding an acid or a base.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may exist in the form of a solvate with water or various solvents, and these solvates are also encompassed in the present invention.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention is produced by any method well known in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient together with one or more pharmacologically acceptable carriers.
  • the pharmaceutical carrier used include lactose, mannitol, glucose, starch, magnesium stearate, glycerate ester, distilled water for injection, physiological saline, propylene glycol, polyethylene glycol, ethanol and the like.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may contain other various excipients, lubricants, binders, disintegrants, isotonic agents, emulsifiers and the like.
  • intravenous administration it is desirable to use the most effective treatment, and oral or parenteral such as intravenous, application, inhalation and eye drop can be mentioned, preferably intravenous administration, It is particularly preferable to administer by intravenous infusion.
  • oral or parenteral such as intravenous, application, inhalation and eye drop
  • intravenous administration It is particularly preferable to administer by intravenous infusion.
  • the dosage form include tablets, injections and the like, with injections being preferred.
  • the dosage and frequency of administration of these pharmaceutical compositions vary depending on the dosage form, the patient's disease and symptoms, the patient's age and weight, etc., and cannot be generally specified, but are usually effective for adults per day
  • the amount of the component is in the range of about 0.0001 to about 2000 mg, preferably in the range of about 0.001 to about 1000 mg, more preferably in the range of about 0.1 to about 500 mg, particularly preferably in the range of about 1 to about 300 mg. It can be administered once or several times a day.
  • Reference Example 2-13 The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as described in Reference Example 1 to obtain the compounds shown in Table 1.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent; hexane: ethyl acetate) to obtain Compound 11B (411 mg, yield 12%).
  • a solution of the obtained compound 11B (400 mg, 1.59 mmol) in 2-propanol (6.3 ml) was cooled to 0 ° C., and N- (3-aminopropyl) morpholine (0.46 ml, 3.18 mmol), N, N-diisopropyl was added.
  • Ethylamine (0.56 ml, 3.18 mmol) was added.
  • Reference Example 53 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Reference Example 52 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 8 were obtained.
  • Reference Example 55 The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Reference Example 54 to obtain the compounds shown in Table 9.
  • the obtained residue was dissolved in methanol (200 ml), 2-methyl-ethyl acetoacetate (7.10 ml, 50.14 mmol) was added, the mixture was heated to reflux and stirred for 3 hours, and then the reaction solution was evaporated under reduced pressure.
  • the resulting solution was extracted with chloroform / ethanol (3/1).
  • the organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
  • Example 1 5,6-Dimethyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrimidin-4-amine
  • 4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenylboronic acid pinacol ester (104.6 mg, 0.346 mmol) ) 3 mol / l sodium carbonate aqueous solution (0.29 ml, 0.87 mmol) and tetrakistriphenylphosphine palladium (49.9 mg, 0.432 mmol) were added and stirred at 120 ° C.
  • Example 2-28 The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 10.
  • Examples 32-41 Reaction and treatment were performed in the same manner as in Example 31 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 11 were obtained.
  • Example 44 6-Methyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -N- (3-morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine
  • bis (tri-t-butylphosphine) palladium 7.1 mg, 0.014 mmol
  • 1 mol / l-dimethylzinc tetrahydrofuran solution 0.42 ml, 0.42 mmol
  • Example 45 6-Cyano-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -N- (3-morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine
  • zinc cyanide 28.6 mg, 0.244 mmol
  • bis (tri-t-butylphosphine) palladium 4.2 mg, 0.0081 mmol
  • Example 46 6-Dimethylamino-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -N- (3-morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine
  • N, N-dimethylformamide (1 ml) solution of the compound obtained in Example 43 (25.0 mg, 0.058 mmol), 9.5 mol / l-dimethylamine aqueous solution (0.061 ml, 0.58 mmol), N, N-diisopropyl Ethylamine (0.052 ml, 0.29 mmol) was added, and the mixture was stirred at 140 ° C. under microwave irradiation.
  • Example 47 6-Ethoxy-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -N- (3-morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine
  • ethanol 1 ml
  • sodium ethoxide ethanol solution 0.10 ml
  • Example 48 6-Chloro-5-cyclopentyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -N- (3-morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine Using the compound 11C obtained in Reference Example 32, the title compound was obtained in the same manner as in Example 43.
  • Examples 49-50 The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 44 using the compound obtained in Example 48, and the compounds shown in Table 12 were obtained.
  • Example 51 6-Ethoxy-5-cyclopentyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -N- (3-morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine
  • the title compound was obtained by reacting and treating in the same manner as in Example 47 using the compound obtained in Example 48.
  • Example 53 6-Methyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) -5- (pyrrolidin-1-ylmethyl) pyrimidine-4- Amine
  • the title compound was obtained in the same manner as in Example 52 by using pyrrolidine as the amine to be introduced.
  • Examples 55-71 The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds shown in Table 13.
  • Examples 73-78 Reaction and treatment were performed in the same manner as in Example 72 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 14 were obtained.
  • Examples 80-83 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 79 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 15 were obtained.
  • Example 84 5,6-Dimethyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -N- (morpholin-2-ylmethyl) pyrimidin-4-amine
  • ammonium formate 88 mg, 1.40 mmol
  • 10% palladium carbon 0.40 g, 1.2 mmol
  • the reaction solution was filtered through Celite and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by amino silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform: methanol) to obtain the title compound (48 mg, yield 86%).
  • Example 85 The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 84 to obtain the compounds shown in Table 16.
  • Examples 87-89 Reaction and treatment were performed in the same manner as in Example 86 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 17 were obtained.
  • Example 90 5,6-Dimethyl-2- ⁇ 4- (1-methylpiperidin-4-yl) phenyl ⁇ -N- (3-morpholinopropyl) pyrimidin-4-amine
  • sodium cyanoborohydride 46 mg, 0.73 mmol
  • formaldehyde 66.0 ⁇ l, 0.73 mmol
  • saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml) was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate-water.
  • Examples 91-99 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 90 using the corresponding starting materials, and the compounds shown in Table 18 were obtained.
  • Example 100 5- (4,5-Dimethyl-6- (3- (pyrrolidin-1-yl) propylamino) pyrimidin-2-yl) -2- (4-methylpiperazin-1-yl) benzamide
  • ethanol 1 ml
  • 2 mol / l-aqueous sodium hydroxide solution 0.72 ml, 1.44 mmol
  • Example 101 N1- (5,6-dimethyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) pyrimidin-4-yl) -N3-ethyl-N3- (2-methoxybenzyl) propane-1,3 -Diamine
  • anisaldehyde 53.2 ⁇ l, 0.44 mmol
  • sodium cyanoborohydride 27.6 mg, 0.44 mmol
  • acetic acid 63 ⁇ l, 1.1 mmol
  • Examples 102-104 Reaction and treatment were performed in the same manner as in Example 101 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 19 were obtained.
  • Acid pinacol ester (195 mg, 0.485 mmol), 2 mol / l-sodium hydroxide aqueous solution (0.52 ml, 1.04 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (40 mg, 0.035 mmol) were added, and microwave irradiation was performed at 150 ° C. Stir. After 1.5 hours, separation and extraction were performed with ethyl acetate-water, and the organic layer was washed with saturated brine and then distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by amino silica gel column chromatography (elution solvent; hexane: ethyl acetate) to give the title compound (159 mg, yield 93%).
  • Example 10-7 5,6-Dimethyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -N- (1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) piperidin-4-yl) pyrimidine-4- Amine
  • dihydro-2H-pyran-4 (3H) -one 43.8 mg, 0.438 mmol
  • sodium cyanoborohydride 36.7 mg, 0.584 mmol
  • acetic acid 84 ⁇ l, 1.46 mmol
  • Examples 109-136 The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 108 to obtain the compounds shown in Table 20.
  • Example 138 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 137 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 21 were obtained.
  • Example 139 (S) -2- (4- (3- (Dimethylamino) piperidin-1-yl) phenyl) -5-methyl-N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrimidin-4-amine
  • sodium triacetoxyborohydride 138 mg, 0.653 mmol
  • 35% aqueous formaldehyde solution 54.0 ⁇ l, 0.653 mmol
  • Example 140 The corresponding starting materials were used for the reaction and treatment in the same manner as in Example 105 to obtain the compounds shown in Table 22.
  • Example 141 The corresponding starting materials were used and reacted in the same manner as in Example 139 to obtain the compounds shown in Table 23.
  • Examples 143-144 Reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 90 using the corresponding starting compounds, and the compounds shown in Table 24 were obtained.
  • Example 145 The 5,6-dimethyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrimidin-4-amine synthesized in Example 1 is It can also be synthesized by the following method.
  • the obtained residue was purified by amino silica gel column chromatography (elution solvent; chloroform: methanol), washed with repulp with ethyl acetate, and recrystallized with ethyl acetate to give the title compound as a white needle-like solid (572 mg, yield 50%).
  • Example 146 The 5,6-dimethyl-2- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -N- (3- (pyrrolidin-1-yl) propyl) pyrimidin-4-amine synthesized in Example 1 is It can also be synthesized by the following method.
  • the obtained solid was purified with acetonitrile to give the title compound as a white solid (6.44 g, yield 86%).
  • the compound obtained above (8.91 g) was dissolved in 160 ml of ethyl acetate, heated to 80 ° C. and stirred. Then, the solution was cooled to room temperature, and the precipitated crystals were collected by filtration to give the title compound as white crystals (7.79 g, yield 87%).
  • Other compounds can be recrystallized in the same manner.
  • Test Example 1 Human TLR9 Reporter Gene Test HEK293 cell stable human TLR9 expression strain (human TLR9-293 cell) was put to sleep and the passage was repeated until the cell state was stabilized. The cell culture was left in a CO 2 incubator (37 ° C., 5% CO 2 ). For cell recovery, the cells were detached using trypsin-EDTA, and the cell pellet after centrifugation was suspended in a growth medium. Human TLR9-293 cells prepared to 3 ⁇ 10 5 cells / mL were seeded on a 6-well collagen plate and cultured overnight.
  • NF- ⁇ B-luciferase gene was introduced into the cells and cultured overnight.
  • NF- ⁇ B-luciferase gene-introduced cells were prepared at 6.25 ⁇ 10 5 cells / mL, and seeded in a 96-well black plate at 80 ⁇ L / well (5 ⁇ 10 4 cells / well).
  • the cells were cultured for 6 hours.
  • Bright-Glo preparation solution was added at 100 ⁇ L / well and left for 1 minute in the dark. Luminescence was measured using a luminometer, and the 50% inhibition rate (IC 50 value) of each test substance was calculated and shown in Table 25.
  • the compound of the present invention showed a strong inhibitory action in the NF- ⁇ B inhibition test.
  • the compounds 125, 128, 129, 139 and 144 showed particularly strong inhibitory action.
  • Test Example 2 CpG-induced IL-6 production inhibition test using mouse spleen cells
  • Mouse spleen cells were prepared as follows. The spleen removed from C57BL / 6 mice ( ⁇ ) was divided with surgical scissors and ground with a slide of a slide glass. After centrifugation, hemolysis was performed using ACK. Medium was added to stop the ACK reaction, and centrifugation was performed. The cells were prepared to 1 ⁇ 10 7 cells / mL and seeded in a 96-well plate at 100 ⁇ L / well (1 ⁇ 10 6 cells / well).
  • test substance final concentration: 1, 3, 10, 30, 100, 300, 1000 nM
  • CpG1826 5′-TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT -3 ′
  • IC 50 value 50% inhibition rate
  • the compound of the present invention showed a strong inhibitory action in the IL-6 production inhibition test.
  • the compounds of Examples 1, 9, 15, 17, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 63, 68, 72, 94, 97 and 110 showed particularly strong inhibitory action.
  • Test Example 3 Drug efficacy evaluation test using CpG1826 administration model (peritoneal administration) A CpG1826 solution was intraperitoneally administered into a mouse abdominal cavity under ether anesthesia. One to six hours after administration of CpG1826, blood was collected under ether anesthesia and peritoneal lavage fluid was collected. Blood was collected from the heart and collected in a tube containing heparin, and abdominal cavity washing was collected after injecting PBS (phosphate buffered saline) into the abdominal cavity to massage the abdomen. The compound was administered from the mouse tail vein before CpG1826 administration. The blood was made into plasma by centrifugation, and cytokine was measured by a commercially available ELISA kit.
  • PBS phosphate buffered saline
  • the amount of IL-6 produced was measured, and the inhibition rate (%) was calculated by comparison with the solvent control of each test substance.
  • Examples 1, 8, 9, 15, 17, 18, 19, 23, 25, 26, 56, 57, 90, and 97 were administered 2 hours after CpG1826 administration, In comparison, significant suppression of inflammatory cytokine production was confirmed, indicating that the compounds of the present invention suppress TLR 9- dependent inflammatory cytokine production.
  • Test Example 4 Drug efficacy evaluation test using cecal ligation and puncture (CLP) model
  • CLP cecal ligation and puncture
  • the cecal ligation and puncture model is the most widely used animal model in sepsis research and is currently the model that most reflects human sepsis pathology.
  • CLP cecal ligation and puncture
  • the compound was administered intravenously before or after CLP treatment. Some were performed in combination with subcutaneous administration of physiological saline warmed to 37 ° C. and intraperitoneal administration of an antibacterial agent. Changes in survival rate by CLP treatment are shown in FIGS. FIG. 1 shows the result of compound administration 1 hour before CLP treatment, and FIG. 2 shows the result of compound administration 6 hours after CLP treatment. As shown in FIG. 1 and FIG. 2, the compound of the present invention showed a strong effect of improving the survival rate against the high lethality by CLP treatment.
  • Test Example 5 Cancer Cell Growth Inhibition Test TLR 9 expression has been confirmed in the human myeloma cell line Ramos, and there has been a report of growth promotion by TLR 9 ligand (Cellular Immunology 259 (2009) p90-99).
  • a Ramos cell line was prepared to be 6.25 ⁇ 10 4 cells / mL, and seeded in a 96-well plate at 80 ⁇ L / well (5 ⁇ 10 3 cells / well).
  • Tables 28 and 29 show the growth inhibition rate of each test substance with respect to the promotion of cancer cell growth by CpG2006. As shown in Table 28 and Table 29, the compounds of the present invention showed a strong inhibitory effect on cancer cell proliferation induced by TLR 9 ligand in a dose-dependent manner.
  • the derivative represented by the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof prevents and / or treats an autoimmune disease, specifically, a disease in which an autoimmune disease is involved ( It can be used as a preventive and / or therapeutic agent for inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease, infection, cancer), immunodeficiency or neurodegenerative disease (Alzheimer, Parkinson's disease, etc.). Further, by finding a TLR inhibitor that selectively inhibits TLR, it can be used as a pharmaceutical effective for the prevention and / or treatment of sepsis, particularly severe sepsis.

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Abstract

　本発明は、医薬として有用な単環ピリミジン誘導体に関する。より詳しくは、トール様受容体（ＴＬＲ）を介したシグナル伝達に関連する疾患の予防および／または治療に有効なピリミジン誘導体に関する。

Description

新規単環ピリミジン誘導体
　本発明は、医薬として有用な単環ピリミジン誘導体に関する。より詳しくは、トール様受容体（ＴＬＲ）を介したシグナル伝達に関連する疾患の予防および／または治療に有効なピリミジン誘導体に関する。具体的には、自己免疫が関与する疾患（セプシス、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌）、免疫不全症または神経変性疾患（アルツハイマー、パーキンソン病など）の予防薬および／または治療薬としてのピリミジン誘導体に関する。
　生体内における免疫系の刺激は、宿主に対して保護的な生理学的結果またはそれと相反する有害な生理学的結果をもたらす。近年、これら自然免疫（先天免疫）機構への関心が増大している。特に、最近発見されたＴＬＲは、自然免疫に関係し、病原微生物を認識する受容体であることが報告されている。ＴＬＲは、高度に保存されたパターン認識受容体であり、注目を集めている。現在までにヒトのＴＬＲは１０種類が同定され、ＴＬＲ１～ＴＬＲ１０と命名されている。それぞれのＴＬＲは病原微生物の細胞壁成分やＤＮＡに代表される特有の分子構造（パソジェン・アソシエーテッド・モレキュラー・パターン、ＰＡＭＰｓ）を識別して宿主の免疫反応を誘起し、生体防御を担っている（Nature Reviews Immunology, 2001, 1, 135-145）。例えば、ＴＬＲ２は、微生物細胞壁の構成成分であるペプチドグリカン、酵母のザイモザンなどのシグナルを伝達し、ＴＬＲ４は、グラム陰性菌細胞壁の構成成分であるリポ多糖（ＬＰＳ）のシグナルを宿主細胞外から細胞内へと伝達している（Nature Immunology, 2001, 2, 675-680）。また、宿主細胞内のエンドソームに発現しているＴＬＲ９は、病原微生物のＤＮＡやＣｐＧ ＤＮＡを認識することが報告されており、特に注目される（Nature, 2000, 408, 740-745 または Proceedings of the National Academy of Sciences, 2001, 98, 9237-9242）。従って、このＴＬＲを介した自然免疫の制御に有用な薬剤および／または組成物は、以下に示す自己免疫が関与する疾患（セプシス、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌）、免疫不全症または神経変性疾患（アルツハイマー、パーキンソン病など）に対する予防薬および／または治療薬と成り得る。
　「自己免疫疾患」は、自己の組織を構成する成分に反応する抗体あるいはリンパ球が体内で持続的に産生されることによって組織障害に至る疾患であり、下記に掲げる（１）臓器特異的自己免疫疾患と（２）臓器非特異的自己免疫疾患（全身性自己免疫疾患）の２つに大別される。
　（１）臓器特異的自己免疫疾患：橋本病、原発性粘液水腫、甲状腺中毒症、悪性貧血、Good-pasture症候群、急性進行性糸球体腎炎、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、インスリン抵抗性糖尿病、若年性糖尿病、Ｉ型糖尿病、アジソン病、萎縮性胃炎、男性不妊症、早発性更年期、水晶体原性ぶどう膜炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、自己免疫性血液性疾患（例えば、自己免疫性溶血性貧血、突発性血小板減少症等）、発作性血色素尿症、原発性胆汁性肝硬変、ギラン・バレー症候群、バセドウ病、突発性血小板減少性紫斑病、間質性肺腺維症および慢性円板状エリテマトーデス。
　（２）臓器非特異的自己免疫疾患（全身性自己免疫疾患）：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、全身性皮膚硬化症、結節性多発動脈炎、アレルギー性肉芽種性血管炎、強皮症および混合結合組織病。
　一方、セプシスは、感染症を伴う全身性炎症反応症候群（Systemic Inflammatory Response Syndrome, SIRS）と定義されている（Chest, 1992, 101, 1644-1655）。その発症原因は、病原微生物とその毒素によって誘導された炎症性メディエーターの過剰産生であり、その炎症性メディエーターが、セプティックショック、それに伴う臓器不全の発症、さらには抗炎症性メディエーターの誘導にも関与すると考えられてきた。
　近年、このような背景の下、一酸化窒素（ＮＯ）やサイトカインなどの炎症性メディエーターを抑制する薬剤が開発され、その有効性が動物レベルで示され、重症セプシス患者を対象に炎症性メディエーターを標的とした薬物療法の臨床試験が実施された。しかし、現在までに十分な治療効果は得られておらず、複雑なネットワークを形成する炎症性メディエーターの一部を抑制するだけでは高い効果が期待できないことが示唆される（British Medical Bulletin, 1999, 55, 212-225）。このような結果から、近年は、免疫反応により発現される炎症性メディエーターと抗炎症性メディエーターとの不均衡が、セプシスの重症化、セプティックショック、それに伴う臓器不全の発症、２次感染によるセプシスの再発またはセプシスの予後不良に深く関与すると考えられるようになった。従って、自然免疫を司るＴＬＲからの免疫反応の制御が、上記セプシス関連疾患の根本的な予防および／または治療となることが期待できる。特に、ＴＬＲ９に対する阻害剤は、病原微生物から惹起される免疫反応に対して選択的な制御が期待できる。また、ＴＬＲ９阻害剤は、単独、ＴＬＲ２阻害剤と併用、ＴＬＲ４阻害剤との併用またはＴＬＲ２阻害剤およびＴＬＲ４との併用でのさらなる効果も期待でき、新しいセプシス治療として根本治療が期待できる。既存の抗菌剤、血液凝固剤等の既存のセプシス治療法との組み合わせによる併用療法により、セプシス関連疾患に対するさらなる効果も期待できる。
　抗マラリア薬として開発されたクロロキン（ａ）は、種々の自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリトマトーデスなど）の治療にも使用されており、抗炎症薬としても有用である。最近、その自己免疫疾患に対するクロロキンおよびその類縁体であるキナクリン（ｂ）の作用機構が、ＴＬＲ９拮抗作用によるものであることが報告されている（European Journal of Immunology, 2004, 34, 2541-2550）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　そのほかに、最近ＴＬＲ９阻害剤に関する開示があるが、本願発明の化合物とは構造が異なる（特許文献１）。また、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９拮抗作用を有する化合物として、以下の代表化合物（ｃ）も開示されているが、本願発明の化合物とは構造が異なる（特許文献２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 国際公開第２０００／０７６９８２ 国際公開第２００８／０３０４５５
　本発明の課題は、自己免疫疾患の予防および／または治療、具体的には自己免疫が関与する疾患（炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌）、免疫不全症または神経変性疾患（アルツハイマー、パーキンソン病など）の予防薬および／または治療薬を提供することである。また、選択的にＴＬＲを阻害するようなＴＬＲ阻害剤を見出すことで、セプシス、特に重症セプシスの予防および／または治療にも有効な医薬品を提供することである。
　本発明者らは、鋭意検討を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が、強いＴＬＲ阻害作用を示し、重症セプシスの予防および／または治療に有用な医薬となり得ることを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるピリミジン誘導体（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）が提供される。即ち、本発明は以下の通りである。
　［項１］下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 ［式中、Ａ１およびＡ２は、下記式（Ａ）または(Ｂ)を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　Ａ１が式（Ａ）のとき、Ａ２は式 (Ｂ）を表し、
　Ａ１が式（Ｂ）のとき、Ａ２は式（Ａ）を表し、
　Ｘは、－Ｘ１－、－Ｘ１－ＮＲ５ＣＯ－Ｘ２－、－Ｘ１－ＣＯＮＲ５－Ｘ２－、－Ｘ１－ＣＯ－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲ６ＣＯＮＲ５－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲ５－Ｘ２－または－Ｘ１－Ｏ－Ｘ２－を表し、
　Ｘ１は、置換されていてもよいＣ１－８アルキレンを表し、ここにおいて、Ｘが－Ｘ１－のとき、Ｘ１は無置換のＣ２－３アルキレンまたは置換されていてもよいＣ４－８アルキレンであり、Ｘが－Ｘ１－ＮＲ５ＣＯ－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲ６ＣＯＮＲ５－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲ５－Ｘ２－または－Ｘ１－Ｏ－Ｘ２－のとき、Ｘ１は置換されていてもよいＣ２－８アルキレンであり、
　Ｘ２は、置換されていてもよいＣ１－８アルキレンを表し、ここにおいて、Ｘが、－Ｘ１－ＣＯＮＲ５－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲ６ＣＯＮＲ５－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲ５－Ｘ２－または－Ｘ１－Ｏ－Ｘ２－のとき、Ｘ２は置換されていてもよいＣ２－８アルキレンであり、
　Ｙは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－１０アルキルまたは置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルを表し、
　Ｗは、－Ｗ１－、－ＮＲ７－Ｗ１－、－ＮＲ７ＣＯ－Ｗ１－、－ＣＯＮＲ７－Ｗ１－または－Ｏ－Ｗ１－を表し、
　Ｗ１は、置換されていてもよいＣ１－８アルキレンを表し、ここにおいて、Ｗが－ＮＲ７－Ｗ１－、－ＣＯＮＲ７－Ｗ１－または－Ｏ－Ｗ１－のときＷ１は置換されていてもよいＣ２－８アルキレンであり、
　Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル；置換されていてもよいアリール；シアノ；置換されていてもよいＣ１－５アルコキシカルボニル－；置換されていてもよいヘテロアリール；ハロゲン；置換されていてもよいＣ１－５アルコキシ；または－ＮＲ８Ｒ９を表し、
　Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立して、水素原子；置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；ハロゲン；シアノ；－ＣＯＮＲ８Ｒ９；または置換されていてもよいＣ１－５アルコキシを表すか、Ｚ３およびＺ４が隣接している場合一緒になって置換されていてもよい５～８員の飽和または不飽和の複素環または飽和または不飽和の炭素環を形成していてもよく、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－１０アルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルまたは置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環を表し、
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１－１０アルキルを表し、
　Ｒ１－Ｒ２、Ｘ１－Ｙ、Ｒ１－Ｒ５、Ｒ５－Ｘ２、Ｒ１－Ｘ１、Ｒ１－Ｘ２、Ｒ３－Ｒ４、Ｒ３－Ｒ７、Ｒ３－Ｗ１またはＲ７－Ｗ１の各組は、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環（該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである）を形成していてもよく（形成される含窒素飽和複素環の数は、式（Ａ）および式（Ｂ）において、それぞれ独立して０～２個である）、ここにおいて、Ｘが－Ｘ１－であり、Ｒ１－Ｘ１の組のそれぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、Ｘ１は置換されていてもよいＣ４－８アルキレン、または、ｎ－プロピレン（但し、環を形成する位置はｎ－プロピレンの１位または３位の炭素原子である）である］
で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項２］置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシおよび置換されていてもよいアルコキシカルボニル－のそれぞれの基のアルキル部分が、
　（１）ハロゲン原子、
　（２）水酸基、
　（３）シアノ、
　（４）カルボキシル、
　（５）置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、
　（６）置換されていてもよいアリール、
　（７）置換されていてもよいヘテロアリール、
　（８）Ｃ１－５アルコキシまたはフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－５アルコキシ、
　（９）置換されていてもよいＣ３－８シクロアルコキシ、
　（１０）Ｃ１－５アルコキシカルボニル－、
　（１１）－ＮＲ１０Ｒ１１、
　（１２）－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
　（１３）置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環、
　（１４）置換されていてもよいＣ１－５アルキルカルボニル－、および
　（１５）－ＳＯ２Ｒ１０
からなる群から選択される同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、
　置換されていてもよいアルキレンが、前記（１）～（１５）、および
　（１６）１～５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル
からなる群から選択される同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく
（ここにおいて、前記（６）および（７）に示す基は、
　（ａ）水酸基、
　（ｂ）ハロゲン、
　（ｃ）１～５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル、
　（ｄ）１～５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ１－５アルコキシ、
　（ｅ）シアノ、
　（ｆ）カルボキシル、
　（ｇ）－ＮＲ１０Ｒ１１
　（ｈ）－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
　（ｉ）Ｃ１－５アルコキシカルボニル－、および
　（ｊ）Ｃ１－５アルキルカルボニル－からなる群から選択される同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基を意味し、
（５）、（９）、（１３）および（１４）に示す基は、前記
　（ａ）水酸基、
　（ｂ）ハロゲン、
　（ｃ）１～５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル、
　（ｄ）１～５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ１－５アルコキシ、
　（ｈ）－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
　（ｉ）Ｃ１－５アルコキシカルボニル－、および
　（ｊ）Ｃ１－５アルキルカルボニル－からなる群から選択される同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基を意味する）；
　置換されていてもよいシクロアルキル（飽和炭素環）および置換されていてもよい飽和複素環が、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｈ）、（ｉ）および（ｊ）からなる群から選択される同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基であり；
　置換されていてもよいアリール（不飽和炭素環）および置換されていてもよいヘテロアリール（不飽和複素環）が、前記（ａ）～（ｊ）からなる群から選択される同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基であり；
　Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素原子または１～５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル、Ｃ１－５アルキルカルボニル－、あるいは、Ｒ１０とＲ１１は一緒になって４～１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項３］Ａ１が式（Ａ）のとき、Ａ２は式 (Ｂ）であり、
　Ａ１が式（Ｂ）のとき、Ａ２は式（Ａ）であり、
　Ｘが、－Ｘ１－、－Ｘ１－ＮＲ５ＣＯ－Ｘ２－、－Ｘ１－ＣＯＮＲ５－Ｘ２－、－Ｘ１－ＣＯ－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲ６ＣＯＮＲ５－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲ５－Ｘ２－または－Ｘ１－Ｏ－Ｘ２－であり、
　Ｘ１が、水酸基、フッ素原子およびＣ１－１０アルキルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－８アルキレンであり、ここにおいて、Ｘが－Ｘ１－のとき、Ｘ１は無置換のＣ２－３アルキレン、または水酸基、フッ素原子およびＣ１－１０アルキルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ４－８アルキレンであり、Ｘが－Ｘ１－ＮＲ５ＣＯ－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲ６ＣＯＮＲ５－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲ５－Ｘ２－または－Ｘ１－Ｏ－Ｘ２－のとき、Ｘ１は水酸基、フッ素原子およびＣ１－１０アルキルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－８アルキレンであり、
　Ｘ２が、水酸基、フッ素原子およびＣ１－１０アルキルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－８アルキレンであり、
　Ｙが、水素原子；水酸基、フッ素原子およびＣ１－３アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；または水酸基、フッ素原子およびＣ１－３アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルであり、
　Ｗが、－Ｗ１－、－ＮＲ７－Ｗ１－、－ＮＲ７ＣＯ－Ｗ１－、－ＣＯＮＲ７－Ｗ１－または－Ｏ－Ｗ１－であり、
　Ｗ１が、水酸基、フッ素原子およびＣ１－１０アルキルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－８アルキレンであり、ここにおいて、Ｗが－ＮＲ７－Ｗ１－、－ＣＯＮＲ７－Ｗ１－または－Ｏ－Ｗ１－のときＷ１は水酸基、フッ素原子およびＣ１－１０アルキルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－８アルキレンであり、
　Ｚ１およびＺ２が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ１－５アルコキシ（該基は、Ｃ１－５アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）および４～１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；水酸基、フッ素原子およびＣ１－５アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル；シアノ；ハロゲンおよびＣ１－１０アルキル（該基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；ハロゲンおよびＣ１－１０アルキル（該基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール；ハロゲン；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－５アルコキシ；または－ＮＲ８Ｒ９であり、
　Ｚ３およびＺ４が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；ハロゲン；シアノ；－ＣＯＮＲ８Ｒ９；または水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－５アルコキシであり、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ１－５アルコキシ、Ｃ１－５アルキルカルボニル－およびカルバモイルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル；または水酸基、フッ素原子、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－５アルコキシカルボニル－およびＣ１－５アルキルカルボニル－からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環であり、
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素原子、またはフッ素、水酸基およびＣ１－５アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１～３の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキルであり、
　Ｒ１－Ｒ２、Ｘ１－Ｙ、Ｒ１－Ｒ５、Ｒ５－Ｘ２、Ｒ１－Ｘ１、Ｒ１－Ｘ２、Ｒ３－Ｒ４、Ｒ３－Ｒ７、Ｒ３－Ｗ１またはＲ７－Ｗ１の各組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環（該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである）を形成していてもよく（形成される含窒素飽和複素環の数は、式（Ａ）および式（Ｂ）において、それぞれ独立して０～２個である）、ここにおいて、Ｘが－Ｘ１－であり、Ｒ１－Ｘ１の組のそれぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、Ｘ１は水酸基、フッ素原子およびＣ１－１０アルキルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ４－８アルキレン、または、ｎ－プロピレン（但し、環を形成する位置はｎ－プロピレンの１位または３位の炭素原子である）であり、Ｘ１－Ｙの組のそれぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、該窒素飽和複素環はモルホリンではない、
項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項４］Ａ１が式（Ａ）であり、Ａ２が式 (Ｂ）である、
項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項５］Ｚ１およびＺ２が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ１－５アルコキシ（該基は、Ｃ１－５アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）および４～１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；水酸基、フッ素原子およびＣ１－５アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルである、
項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項６］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－５アルキルカルボニルおよびカルバモイルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル；または水酸基、フッ素原子およびＣ１－１０アルキルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環であり、
　Ｒ１－Ｒ２またはＲ３－Ｒ４の各組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～７員の含窒素飽和複素環（該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである）を形成していてもよい、
項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項７］式（Ｂ）が、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 で表される基である項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項８］Ｙが、水素原子；または水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキルであり、Ｘ１－Ｙが、それぞれの基の炭素原子が結合して窒素原子をちょうど１個含む置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環（該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである。また、該環としてモルホリン環を含まない。）を形成していてもよい、
項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項９］Ｗが、－Ｗ１－、－ＮＲ７－Ｗ１－または－Ｏ－Ｗ１－であり、Ｒ３－Ｒ７、Ｒ３－Ｗ１またはＲ７－Ｗ１のいずれか１組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環（該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである）を形成していてもよい、
項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項１０］Ｘが、－Ｘ１－、－Ｘ１－ＮＲ５ＣＯ－Ｘ２－、－Ｘ１－ＣＯＮＲ５－Ｘ２－または－Ｘ１－Ｏ－Ｘ２－であり、Ｘ１－Ｙ、Ｒ１－Ｘ１、Ｒ１－Ｘ２、Ｒ１－Ｒ５またはＲ５－Ｘ２のいずれか１組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環（該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである）を形成していてもよい、
項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項１１］Ｘ１が、Ｃ１-４アルキレンであり、Ｘ２が、Ｃ２-４アルキレンである、
項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項１２］Ｘが、－Ｘ１－または－Ｘ１－Ｏ－Ｘ２－であり、Ｒ１－Ｘ１またはＲ１－Ｘ２のいずれか１組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環（該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである）を形成していてもよい、
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項１３］Ｘが、－Ｘ１－であり、ここにおいて、Ｘ１がエチレンのとき、Ｒ１－Ｘ１は環を形成しない、もしくは、Ｒ１－Ｒ２がそれぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環（該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである）を形成するとき、Ｒ１－Ｒ２によって形成される含窒素飽和複素環はヘテロ原子を２個以上含む環である、または、Ｘ１がｎ－プロピレンのとき、Ｒ１－Ｘ１は環を形成しない、
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項１４］式（Ｂ）が、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 で表される基である請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項１５］Ｚ３およびＺ４が、それぞれ独立して、水素原子；フッ素で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；ハロゲン；またはフッ素で置換されていてもよいＣ１－５アルコキシである、
項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項１６］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子；または水酸基、フッ素原子およびＣ１－３アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキルであり、
　Ｒ１－Ｒ２またはＲ３－Ｒ４の各組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環（該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである）を形成していてもよい、
項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項１７］Ｗが、－Ｗ１－、－ＮＲ７－Ｗ１－または－Ｏ－Ｗ１－であり、Ｒ３－Ｒ４、Ｒ３－Ｒ７、Ｒ３－Ｗ１またはＲ７－Ｗ１のいずれか１組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環（該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである）を形成する、
項１～１６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項１８］Ｙが、水素原子；または水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキルであるか、Ｘ１－Ｙが、それぞれの基の炭素原子が結合して、窒素原子をちょうど１個含む置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成する、
項１～１７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項１９］Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－１０アルキルである、
項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項２０］Ｚ１およびＺ２が、それぞれ独立して、水素原子；Ｃ１－１０アルキル；またはＣ３－８シクロアルキルである、
項１～１９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項２１］Ｚ３およびＺ４が、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲンである、
項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　［項２２］式（Ｉ）で表される化合物が、
　5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例２の化合物）、
　N1,N1-ジメチル-N3-(2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン（実施例１１の化合物）、
　N1,N1-ジメチル-N3-(5-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン（実施例１２の化合物）、
　N1,N1-ジメチル-N3-(6-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン（実施例１３の化合物）、
　6-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-プロピル-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例１６の化合物）、
　1-(3-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イルアミノ)プロピル)ピペリジン-4-オール（実施例２０の化合物）、
　N1-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)-N3-(2-メトキシエチル)-N3-メチルプロパン-1,3-ジアミン（実施例２１の化合物）、
　N1-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)-N3-メチルプロパン-1,3-ジアミン（実施例３０の化合物）、
　5,6-ジメチル-N-(3-モルホリンプロピル)-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-アミン（実施例５４の化合物）、
　2-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-ジメチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例５５の化合物）、
　5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピリミジン-4-アミン（実施例５８の化合物）、
　5-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例５９の化合物）、
　(R)-5-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(2-メチルピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例６０の化合物）、
　(S)-5-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(2-メチルピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例６１の化合物）、
　(R)-5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(2-メチルピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例６２の化合物）、
　(S)-5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(2-メチルピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例６３の化合物）、
　N1-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)-N3-エチルプロパン-1,3-ジアミン（実施例６５の化合物）、
　5-エチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例６９の化合物）、
　N1-(5-エチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)-N3-(2-メトキシエチル)-N3-メチルプロパン-1,3-ジアミン（実施例７０の化合物）、
　5-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-アミン（実施例７２の化合物）、
　5-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)-2-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ピリミジン-4-アミン（実施例７４の化合物）、
　5,6-ジメチル-N-(3-モルホリノプロピル)-2-(4-(ピペリジン-4-イル)フェニル)ピリミジン-4-アミン（実施例７５の化合物）、
　2-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例７９の化合物）、
　2-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5,6-ジメチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例８０の化合物）、
　2-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-5-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例８３の化合物）、
　5-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)-2-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-アミン（実施例８６の化合物）、
　5,6-ジメチル-N-(3-モルホリノプロピル)-2-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-アミン（実施例８７の化合物）、
　(S)-5,6-ジメチル-N-(3-モルホリノプロピル)-2-(4-(ピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-アミン（実施例８９の化合物）、
　5-メチル-2-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例９１の化合物）、
　5-(4,5-ジメチル-6-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-2-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル（実施例９２の化合物）、
　5,6-ジメチル-2-(2-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例９３の化合物）、
　5,6-ジメチル-N-((4-メチルモルホリン-2-イル)メチル)-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-アミン（実施例９４の化合物）、
　(R)-5,6-ジメチル-2-(4-(1-メチルピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例９８の化合物）、
　(S)-5,6-ジメチル-2-(4-(1-メチルピロリジン-3-イルオキシ)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例９９の化合物）、
　N1-シクロブチル-N3-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)-N1-エチルプロパン-1,3-ジアミン（実施例１０２の化合物）、
　N1-(2-メトキシエチル)-N1-メチル-N3-(5-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン（実施例１１０の化合物）、
　2-(メチル(3-(5-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イルアミノ)プロピル)アミノ)アセトアミド（実施例１１１の化合物）、
　3-(メチル(3-(5-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イルアミノ)プロピル)アミノ)プロパン-1-オール（実施例１１５の化合物）
　(S)-N1-(1-メトキシプロパン-2-イル)-N3-(5-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン（実施例１１７の化合物）、
　N1-エチル-N1-(2-メトキシエチル)-N3-(5-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン（実施例１１８の化合物）、
　N1,N2-ビス(2-メトキシエチル)-N3-(5-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン（実施例１１９の化合物）、
　1-(3-(5-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イルアミノ)プロピルアミノ)シクロプロピル)メタノール（実施例１２０の化合物）、
　(R)-1-(3-(5-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イルアミノ)プロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド（実施例１２４の化合物）、
　5-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例１２８の化合物）、
　N-(3-(1,4-オキサゼパン-4-イル)プロピル)-5-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-アミン（実施例１２９の化合物）、
　2-(4-(4-(5-メチル-4-(3-モルホリノプロピルアミノ)ピリミジン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノール（実施例１３８の化合物）、
　(S)-2-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-メチル-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例１３９の化合物）、
および
　N1-(シクロプロピルメチル)-N3-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)-N1-エチルプロパン-1,3-ジアミン（実施例１４１の化合物）
からなる群から選択される項１記載の化合物。
　［項２３］式（Ｉ）で表される化合物が、
　5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例１の化合物）、
　1-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン（実施例８の化合物）、
　5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン（実施例９の化合物）、
　5-エチル-6-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例１５の化合物）、
　5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)エチル)ピリミジン-4-アミン（実施例１７の化合物）、
　5-(メトキシメチル)-6-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例１８の化合物）、
　5-((2-エトキシエトキシ)メチル)-6-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例１９の化合物）、
　2-((3-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イルアミノ)プロピル)(メチル)アミノ)アセトアミド（実施例２３の化合物）、
　2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例２５の化合物）、
　5-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例２６の化合物）、
　2-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-5,6-ジメチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例５６の化合物）、
　5-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピリミジン-4-アミン（実施例５７の化合物）、
　5,6-ジメチル-2-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例９０の化合物）、および
　5,6-ジメチル-2-(4-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン（実施例９７の化合物）
からなる群から選択される項１記載の化合物。
　［項２４］項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
　［項２５］項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするトール様受容体が関連する疾患の治療剤および／または予防剤。
　［項２６］項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするトール様受容体７および／または９が関連する疾患の治療剤および／または予防剤。
　［項２７］トール様受容体が関連する疾患がセプシス、自己免疫疾患または神経変性疾患である項２５に記載の治療剤および／または予防剤。
　［項２８］トール様受容体７および／または９が関連する疾患がセプシス、自己免疫疾患または神経変性疾患である項２６に記載の治療剤および／または予防剤。
　［項２９］項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の治療上の有効量を治療が必要な哺乳動物に投与することからなる、トール様受容体が関連する疾患の治療および／または予防方法。
　［項３０］トール様受容体が関連する疾患の治療剤および／または予防剤を製造するための、項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
　［項３１］トール様受容体が関連する疾患の治療および／または予防に使用するための、項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
　本発明化合物は、自己免疫疾患の予防および／または治療、具体的には自己免疫が関与する疾患（炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌）、免疫不全症または神経変性疾患（アルツハイマー、パーキンソン病など）の予防薬および／または治療薬として有用である。また、選択的にＴＬＲを阻害するようなＴＬＲ阻害剤を見出すことで、セプシス、特に重症セプシスの予防および／または治療にも有効な医薬品としても有用である。また、選択的にＴＬＲを阻害するようなＴＬＲ阻害剤を見出すことで、癌増殖抑制効果および／または癌細胞死誘導効果が期待でき、癌の予防および／または治療にも有効な医薬品としても有用である。
図１は、本発明の試験例４で、盲腸結紮穿刺（ＣＬＰ）モデルを用いた薬効評価試験において、ＣＬＰ処置の１時間前に実施例１の化合物を１０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与化合物投与した結果であり、生存率改善効果を示したグラフである。 図２は、本発明の試験例４で、盲腸結紮穿刺（ＣＬＰ）モデルを用いた薬効評価試験において、ＣＬＰ処置の６時間後に実施例１の化合物を１０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与化合物投与した結果であり、生存率改善効果を示したグラフである。
　以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
　以下の記載において、式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
　本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
　式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合により２個以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
　また、化合物（Ｉ）のいずれか１つまたは２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も本発明の化合物（Ｉ）に包含される。
　なお、本明細書において、「置換」された基における置換基の数は、特に記載した場合を除き、置換可能であれば特に制限はなく、１または２以上である。本明細書内の記載において、特段の記載のない基は無置換の基を意味する。また、特に記載した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。
（ｉ）「アルキル」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１－３アルキル」または「Ｃ１－１０アルキル」とは炭素原子数が１～３または１～１０のアルキルをそれぞれ意味する。具体例的には、「Ｃ１－３アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等が、「Ｃ１－１０アルキル」の場合には、前記に加えて、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソオクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。中でも好ましくは、「Ｃ１－３アルキル」が挙げられる。
（ｉｉ）「シクロアルキル」または「飽和炭素環」とは、環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ３－８シクロアルキル」とは３～８員の環状の飽和炭化水素基を意味する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、５～７員のシクロアルキル基が挙げられる。
（ｉｉｉ）「アリール」または「不飽和炭素環」としては、６～１２員の単環性、２環性のアリール基が挙げられる。具体的には、フェニル、ナフチル、インデニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数６の単環性または８～１０員の二環性のアリール基が挙げられ、例えば、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
（ｉｖ）「ヘテロアリール」または「不飽和複素環」としては、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１から４個の原子を含む、５～７員環の単環性芳香族複素環、９～１１員の２環性芳香族複素環または１２～１５員の３環性芳香族複素環が挙げられる。具体的には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、２－オキソベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ナフチルリジニル、キノキサリニル、ピロリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チエニル、フリル等が挙げられる。好ましくは、５員もしくは６員の単環性芳香族複素環または９員もしくは１０員の２環性芳香族複素環が挙げられ、具体的には、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、インドリル、イソインドリル、キノリルまたはイソキノリルが挙げられる。
（ｖ）「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を意味する。好ましくは、フッ素、塩素または臭素の各原子が挙げられる。
（ｖｉ）「アルコキシ」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ１－３アルコキシ」または「Ｃ１－５アルコキシ」とは炭素原子が１～３または１～５のアルコキシを意味する。具体的には、「Ｃ１－３アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられ、「Ｃ１－５アルコキシ」の場合には、前記に加えてブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔｅｒｔ－ペントキシ等が挙げられる。中でも好ましくは、「Ｃ１－３アルコキシ」が挙げられる。
（ｖｉｉ）「飽和複素環」とは、炭素原子と炭素原子以外に１～３個のヘテロ原子を含む飽和環を意味し、例えば「４～１０員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に１～３個のヘテロ原子を含む４～１０個の原子で構成される飽和環を意味する。ここでヘテロ原子としては、同一または異なる窒素原子、酸素原子または硫黄原子が挙げられ、好ましくは窒素原子または酸素原子、更に好ましくは窒素原子が挙げられる。具体例としては、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ホモピペリジル、ホモモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、オキソテトラヒドロチオピラニル、ジオキソテトラヒドロチオピラニル等が挙げられる。好ましくは、４～７員の飽和複素環であり、具体的には、アゼチジニル、ピロリジル、ピペリジル、モルホリニル、ホモピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる。「４～１０員の含窒素飽和複素環」とは、炭素原子以外に１～２個の窒素原子を含む４～１０個の原子で構成される飽和環（ここにおいて、該飽和環は更に１個の炭素原子が酸素原子または硫黄原子で置換されていてもよい）を意味する。好ましくは、４～７員の含窒素飽和複素環である。
（ｖｉｉｉ）「アルキレン」とは、特に他の定義がない限り、直鎖の炭化水素鎖を意味し、該基は一部のメチレンがシクロアルキレンに置換されていてもよい。例えば、「Ｃ２－４アルキレン」、「Ｃ２－８アルキレン」または「Ｃ１－８アルキレン」とは、炭素原子数が２～４、２～８または１～８の直鎖の炭化水素鎖を意味する。具体例的には、「Ｃ２－４アルキレン」の場合には、エチレン、プロピレン、ブチレン、シクロブチレン等が挙げられ、「Ｃ２－６アルキレン」の場合には、前記に加えて、ペンタメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられ、「Ｃ１－８アルキレン」の場合には、前記に加えて、メチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン等が挙げられる。中でも好ましくは、「Ｃ２－４アルキレン」が挙げられる。また、上記アルキレンがアルキルを置換するとき、同一の炭素原子に結合する同一または異なる２つのアルキルは一緒になって環を構築してもよい。
（ｉｖ）「Ｃ１－５アルキルカルボニル－」の具体例としては、メチルカルボニル－、エチルカルボニル－、プロピルカルボニル－、イソプロピルカルボニル－、ブチルカルボニル－、イソブチルカルボニル－、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル－等が挙げられる。好ましくは、「Ｃ１－３アルキルカルボニル－」が挙げられ、さらに好ましくは、メチルカルボニル－が挙げられる。同様に「Ｃ１－５アルコキシカルボニル－」の具体例としては、メトキシカルボニル－、エトキシカルボニル－、プロポキシカルボニル－、イソプロポキシカルボニル－、ブトキシカルボニル－、イソブトキシカルボニル－、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシカルボニル－等が挙げられる。好ましくは、「Ｃ１－３アルコキシカルボニル－」が挙げられ、さらに好ましくは、メトキシカルボニル－が挙げられる。
　「置換されていてもよいアルキル」、「置換されていてもよいアルコキシ」および「置換されていてもよいアルコキシカルボニル」のそれぞれの基のアルキル部分の置換基としては、
　（１）ハロゲン原子、
　（２）水酸基、
　（３）シアノ、
　（４）カルボキシル、
　（５）置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、
　（６）置換されていてもよいアリール、
　（７）置換されていてもよいヘテロアリール、
　（８）Ｃ１－５アルコキシまたはフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－５アルコキシ、
　（９）置換されていてもよいＣ３－８シクロアルコキシ、
　（１０）Ｃ１－５アルコキシカルボニル、
　（１１）－ＮＲ１０Ｒ１１、
　（１２）－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
　（１３）置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環、
　（１４）置換されていてもよいＣ１－５アルキルカルボニル－、および
　（１５）－ＳＯ２Ｒ１０
が挙げられ（Ｒ１０およびＲ１１は、前記と同義である）、
　置換されていてもよいアルキレンの置換基としては、前記（１）～（１５）、および
　（１６）１～５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル
が挙げられる
（ここにおいて、前記（６）および（７）に示す基は、
　（ａ）水酸基、
　（ｂ）ハロゲン、
　（ｃ）１～５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル、
　（ｄ）１～５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ１－５アルコキシ、
　（ｅ）シアノ、
　（ｆ）カルボキシル、
　（ｇ）－ＮＲ１０Ｒ１１
　（ｈ）－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
　（ｉ）Ｃ１－５アルコキシカルボニル、および
　（ｊ）Ｃ１－５アルキルカルボニルからなる群から選択される同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基を意味し、
（５）、（９）、（１３）および（１４） に示す基は、前記
　（ａ）水酸基、
　（ｂ）ハロゲン、
　（ｃ）１～５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル、
　（ｄ）１～５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ１－５アルコキシ、
　（ｈ）－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
　（ｉ）Ｃ１－５アルコキシカルボニル、および
　（ｊ）Ｃ１－５アルキルカルボニルからなる群から選択される同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基を意味する）。中でも好ましくは、（１）、（２）、（８）、（１１）、（１２）または（１３）の置換基であり、より好ましくは、フッ素原子、（２）または無置換の（８）が挙げられる。
　置換されていてもよいシクロアルキル（飽和炭素環）および置換されていてもよい飽和複素環の置換基としては、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｈ）、（ｉ）および（ｊ）が挙げられる。中でも好ましくは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｈ）の置換基であり、より好ましくは、（ａ）、フッ素原子または（ｃ）が挙げられる。
　置換されていてもよいアリール（不飽和炭素環）および置換されていてもよいヘテロアリール（不飽和複素環）の置換基としては、前記（ａ）～（ｊ）が挙げられる。中でも好ましくは、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｈ）の置換基であり、より好ましくは、（ａ）、フッ素原子または（ｃ）が挙げられる。
　化合物（Ｉ）の製薬学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等の金属塩、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩等の有機アミン付加塩、またはグリシン付加塩、フェニルアラニン付加塩、リジン付加塩、アスパラギン酸付加塩、グルタミン酸付加塩等のアミノ酸付加塩等が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ａ１、Ａ２、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｗ、Ｗ１、Ｚ１～Ｚ４、およびＲ１～Ｒ１１の各々の基で、好ましい基は以下のとおりであるが、本発明は下記に挙げる化合物に限定されるものではない。また、各々の基で挙げる好ましい置換基は、各々の基単独の好ましい基であり、他の基と環を形成するときの好ましい環は、後述のとおりである。なお、Ｘ、Ｗ等の置換基の左右それぞれの結合鎖を表す「－」は、化学式に示されたとおりそれぞれ左右の基に結合していることを表す。
　Ａ１が式（Ａ）であり、Ａ２が式（Ｂ）である式（Ｉ）の化合物が好ましい。
　Ｘとしては、－Ｘ１－、－Ｘ１－ＮＲ５ＣＯ－Ｘ２－、－Ｘ１－ＣＯＮＲ５－Ｘ２－または－Ｘ１－Ｏ－Ｘ２－が好ましく、より好ましくは、－Ｘ１－または－Ｘ１－Ｏ－Ｘ２－である。
　Ｘ１としては、水酸基、フッ素原子およびＣ１－１０アルキルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－８アルキレンが好ましく、より好ましくは、Ｃ１－４アルキレンである。
　Ｘ２としては、水酸基、フッ素原子およびＣ１－１０アルキルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－８アルキレンが好ましく、より好ましくは、Ｃ２－６アルキレンであり、さらに好ましくはＣ２－４アルキレンである。
　Ｙとしては、水素原子；水酸基、フッ素原子およびＣ１－３アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；または水酸基、フッ素原子およびＣ１－３アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルが好ましく、より好ましくは、水素原子；または水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキルであり、さらに好ましくは、水素原子またはＣ１－４アルキルである。
　Ｗとしては、－Ｗ１－、－ＮＲ７－Ｗ１－または－Ｏ－Ｗ１－が好ましく、より好ましくは、－ＮＲ７－Ｗ１－または－Ｏ－Ｗ１－であり、さらに好ましくは－ＮＲ７－Ｗ１－である。
　Ｗ１として、好ましくは水酸基、フッ素原子およびＣ１－１０アルキルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－８アルキレンが挙げられ、より好ましくは、Ｃ２－４アルキレンが挙げられる。
　Ｚ１およびＺ２として好ましくは、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ１－５アルコキシ（該基は、Ｃ１－５アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）および４～１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；水酸基、フッ素原子およびＣ１－５アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル；シアノ；１～３個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－５アルコキシカルボニル－；ハロゲンおよびＣ１－１０アルキル（該基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；ハロゲンおよびＣ１－１０アルキル（該基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール；ハロゲン；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－５アルコキシ；または－ＮＲ８Ｒ９が挙げられる。より好ましくは、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ１－５アルコキシ（該基は、Ｃ１－５アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）および４～１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；水酸基、フッ素原子およびＣ１－５アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルであり、さらに好ましくは、水素原子；Ｃ１－１０アルキル；４～６員の含窒素飽和複素環で置換されていてもよいＣ１－５アルキルまたはＣ３－８シクロアルキルである。
　Ｚ３およびＺ４として好ましくは、水素原子；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；ハロゲン；または水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－５アルコキシが挙げられ、より好ましくは、水素原子；フッ素で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；ハロゲン；またはフッ素で置換されていてもよいＣ１－５アルコキシであり、さらに好ましくは、水素原子、ハロゲンまたはＣ１－５アルコキシが挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４として好ましくは、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ１－５アルコキシおよびカルバモイルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル；または水酸基、フッ素原子、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－５アルコキシカルボニル－およびＣ１－５アルキルカルボニル－からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環が挙げられる。より好ましくは、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ１－３アルコキシおよびカルバモイルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル；または水酸基、フッ素原子およびＣ１－１０アルキルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環が挙げられる。さらに好ましくは、水素原子；または水酸基、フッ素原子およびＣ１－３アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキルが挙げられる。最も好ましくは、水素原子またはＣ１－１０アルキルである。
　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９として好ましくは、水素原子またはフッ素、水酸基、Ｃ１－５アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１～３の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキルが挙げられ、より好ましくは、水素原子またはＣ１－１０アルキルが挙げられ、さらに好ましくは、Ｃ１－４アルキルが挙げられる。
　Ｒ１０およびＲ１１として好ましくは、水素原子；１～５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；Ｃ１－３アルキルカルボニル－；または、Ｒ１０とＲ１１が一緒になって形成する４～１０員の含窒素飽和複素環が挙げられ、より好ましくは、水素原子またはＣ１－１０アルキルが挙げられ、さらに好ましくは、Ｃ１－４アルキルが挙げられる。
　Ｒ１－Ｒ２、Ｘ１－Ｙ、Ｒ１－Ｒ５、Ｒ５－Ｘ２、Ｒ１－Ｘ１、Ｒ１－Ｘ２、Ｒ３－Ｒ４、Ｒ３－Ｒ７、Ｒ３－Ｗ１またはＲ７－Ｗ１の各組は、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環（該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである）を形成していてもよい。「それぞれの基の炭素原子が結合して環を形成する」とは、下記に示すようにそれぞれの炭素原子に結合しているそれぞれ１個の水素原子が除かれてそれぞれの炭素原子が結合し、環を形成することを意味する。以下、具体的な環を挙げるが、これら例示の環に限定されない。なお、形成される含窒素飽和複素環の数は、式（Ａ）および式（Ｂ）において、それぞれ独立して０～２個である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　Ｒ１－Ｒ２またはＲ３－Ｒ４の各組が、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　より好ましくは、ｒ１－ａ、ｒ１－ｂ、ｒ１－ｃ、ｒ１－ｄおよびｒ１－ｆが挙げられ、さらに好ましくは、ｒ１－ｂ、ｒ１－ｃ、ｒ１－ｄおよびｒ１－ｆが挙げられる。
　Ｘ１－Ｙが、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　より好ましくは、ｙ－ａ、ｙ－ｃ、ｙ－ｄ、ｙ－ｅ、ｙ－ｆ、ｙ－ｇおよびｙ－ｈが挙げられ、さらに好ましくは、ｙ－ａ、ｙ－ｃ、ｙ－ｅ、ｙ－ｆおよびｙ－ｈが挙げられる。
　Ｒ１－Ｒ５が、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　より好ましくは、ｒ５－ａ、ｒ５－ｂ、ｒ５－ｃ、ｒ５－ｄ、およびｒ５－ｅが挙げられ、さらに好ましくは、ｒ５－ａ、ｒ５－ｂ、およびｒ５－ｅが挙げられる。
　Ｒ５－Ｘ２が、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　より好ましくは、ｘ２－ａ、ｘ２－ｂ、ｘ２－ｃ、ｘ２－ｄ、ｘ２－ｅ、ｘ２－ｆ、ｘ２－ｇ、およびｘ２－ｊが挙げられ、さらに好ましくは、ｘ２－ａ、ｘ２－ｃ、ｘ２－ｄ、ｘ２－ｅ、ｘ２－ｆ、およびｘ２－ｊが挙げられる。
　Ｒ１－Ｘ１、Ｒ１－Ｘ２の各組が、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。ここにおいて、Ｘが－Ｘ１－であり、Ｒ１－Ｘ１の組のそれぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、Ｘ１は置換されていてもよいＣ４－８アルキレン、または、ｎ－プロピレン（但し、環を形成する位置はｎ－プロピレンの１位または３位の炭素原子である）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　より好ましくは、ｘ１－ａ、ｘ１－ｂ、ｘ１－ｃ、ｘ１－ｄ、ｘ１－ｅ、ｘ１－ｆ、ｘ１－ｇおよびｘ１－ｋが挙げられ、さらに好ましくは、ｘ１－ｂ、ｘ１－ｃ、ｘ１－ｅおよびｘ１－ｇが挙げられる。
　Ｒ３－Ｒ７が、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　より好ましくは、ｒ３－ａ、ｒ３－ｂ、ｒ３－ｃ、ｒ３－ｄ、ｒ３－ｅ、およびｒ３－ｇが挙げられ、さらに好ましくは、ｒ３－ａ、ｒ３－ｂ、ｒ３－ｃ、およびｒ３－ｇが挙げられる。
　Ｒ３－Ｗ１が、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　より好ましくは、ｗ１－ａ、ｗ１－ｃ、ｗ１－ｄ、ｗ１－ｅ、ｗ１－ｆ、ｗ１－ｇ、ｗ１－ｈ、ｗ１－ｉ、ｗ１－ｊ、ｗ１－ｋおよびｗ１－ｐが挙げられ、さらに好ましくは、ｗ１－ａ、ｗ１－ｃ、ｗ１－ｅ、ｗ１－ｆ、ｗ１－ｈおよびｗ１－ｊが挙げられる。
　Ｒ７－Ｗ１が、それぞれの基の炭素原子が結合して置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、その好ましい例としては下記の構造が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　より好ましくは、ｒ７－ａ、ｒ７－ｃ、ｒ７－ｄ、ｒ７－ｅ、ｒ７－ｇ、ｒ７－ｈ、ｒ７－ｉ、ｒ７－ｊ、ｒ７－ｋ、ｒ７－ｌ、ｒ７－ｍ、ｒ７－ｏ、ｒ７－ｐおよびｒ７－ｗが挙げられ、さらに好ましくは、ｒ７－ａ、ｒ７－ｃ、ｒ７－ｅ、ｒ７－ｇ、ｒ７－ｈ、ｒ７－ｊ、ｒ７－ｌおよびｒ７－ｏが挙げられる。
　Ｚ３およびＺ４が、隣接している場合一緒になって置換されていてもよい５～８員の飽和または不飽和の複素環または飽和または不飽和の炭素環を形成するとき、Ｚ３およびＺ４が結合するベンゼン環と共に表される下記の基が好ましい例である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、Ｒ’は項２の（ｃ）、（ｉ）、（ｊ）または水素原子であり、ｏは１～４の整数、ｐは０～５の整数、ｑは０～５の整数であり、ｐとｑの整数の和は２～５である。］
　より好ましくは、ｚ３－ａ、ｚ３－ｂ、ｚ３－ｃ、ｚ３－ｄ、ｚ３－ｅ、ｚ３－ｆ、ｚ３－ｇ、ｚ３－ｉ、ｚ３－ｊ、ｚ３－ｍ、ｚ３－ｎ、ｚ３－ｏ、ｚ３－ｐ、ｚ３－ｑ、およびｚ３－ｓが挙げられ、さらに好ましくは、ｚ３－ａ、ｚ３－ｂ、ｚ３－ｃ、ｚ３－ｇ、ｚ３－ｉ、ｚ３－ｍ、およびｚ３－ｎが挙げられる。
　なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｏ－：ｏｒｔｈｏ－、ｐ－：ｐａｒａ－、ｔ－：ｔｅｒｔ－、ｓ－：ｓｅｃ－、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリジノン、ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＣＤＣｌ３：重クロロホルム、ＤＭＳＯ－ｄ６：重ジメチルスルホキシド、ＯＭｓ：メタンスルホニルオキシ、ＯＴｓ：トルエンスルホニルオキシ、ＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホニルオキシ、s：singlet, d：doublet, t：triplet, q：quartet, m：multiplet,Ｂｏｃ：ｔ－ブトキシカルボニル、ＤＰＰＦ：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ＤＰＰＥ：１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、ＤＰＰＰ：１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、ＤＰＰＢ：１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、ＢＩＮＡＰ（登録商標）：２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、ＤＰＥ－Ｐｈｏｓ（登録商標）：ビス（２－ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、ＸＡＮＴ－Ｐｈｏｓ（登録商標）：９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンチン、Ｓ－Ｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル（登録商標）、Ｘ－Ｐｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’、４’、６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（登録商標）、ＨＡＴＵ：Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾル－１－イル)－１,１,３,３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩。
　本発明の化合物（Ｉ）の製造法について以下に述べる。化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）および（Ｉｉ）は、化合物（Ｉ）に含まれる化合物である。化合物（Ｉ）は、下記の製造法１～１１で示される方法またはそれに準じた方法により得られる。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。
製造法１：
　化合物（Ｉ）のうち、Ａ１が式（Ａ）であり、Ａ２が式（Ｂ）である化合物（Ｉａ）、およびＡ１が式（Ｂ）であり、Ａ２が式（Ａ）である化合物（Ｉｂ）は、以下に示す製造法によって得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、前記と同義である。Ｒａは置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒｂは、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり、Ｈａｌａは、塩素原子または臭素原子である。）
〔工程１〕
　化合物（ＩＩ）を、溶媒中２～１０当量、好ましくは３～５当量の塩基の存在下、１～２０当量、好ましくは２～１０当量の尿素と反応させることにより、化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。化合物（ＩＩ）は、市販品としてまたは公知の方法［例えば、Journal of American Chemical Society, 316 (1920), Journal of American Chemical Society, 580 (1942), Journal of American Chemical Society, 831 (1952)］もしくはそれに準じた方法によって合成される。
　本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールまたはエタノールが好ましい。
　塩基としては、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔ－ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でもナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが好ましい。
　反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０～１００℃で、通常１～６０時間行われる。
〔工程２〕
　工程１で得られる化合物（ＩＩＩ）を、溶媒中または無溶媒で過剰量、好ましくは３～１０当量のハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（ＩＶ）を得ることができる。
　ハロゲン化剤としては、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、オキシ臭化リン等が用いられる。本反応で用いられる溶媒としては、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＤＣＥ、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
　反応は０℃から溶媒またはハロゲン化剤の沸点の間の温度、好ましくは５０～１４０℃で、通常１～２４時間行われる。
〔工程３〕
　工程２で得られる化合物（ＩＶ）を、溶媒中で１～５当量、好ましくは１．５～２当量の塩基の存在下、１～５当量、好ましくは１．２～３当量の化合物（Ｖ）と反応させることにより、化合物（ＶＩ－ａ）および／または（ＶＩ－ｂ）を得ることができる。
　本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも１，４－ジオキサン、ＮＭＰまたは２－プロパノールが好ましい。
　塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、中でも炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
　反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０～１８０℃ で、通常０．５～２４時間行われる。
〔工程４〕
　工程３で得られる化合物（ＶＩ－ａ）または化合物（ＶＩ－ｂ）を、溶媒中で１～１０当量、好ましくは２～４当量の塩基、および０．０１～１当量、好ましくは０．０５～０．２当量のパラジウム触媒、必要に応じて０．０１～１当量、好ましくは０．０５～０．２当量のホスフィン配位子の存在下、１～５当量、好ましくは１．１～２当量の化合物（ＶＩＩ）と反応させることにより、化合物（Ｉａ）または化合物（Ｉｂ）をそれぞれ得ることができる。
　本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＤＭＦと水、ＤＭＥと水または１，４－ジオキサンと水の混合溶媒が好ましい。
　パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の０価触媒、またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド等の２価触媒を用いることができ、中でもテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは酢酸パラジウムが好ましい。
　ホスフィン配位子としては、例えばｏ－トリトリルホスフィン、Ｓ－ＰｈｏｓまたはＸ－Ｐｈｏｓ等の単座配位型の配位子、ＤＰＰＦ、ＤＰＰＥ、ＤＰＰＰ、ＤＰＰＢ、ＢＩＮＡＰ、ＸＡＮＴ－ＰｈｏｓまたはＤＰＥ－Ｐｈｏｓ等の二座配位型の配位子を用いることができ、中でもＳ－ＰｈｏｓまたはＸ－Ｐｈｏｓが好ましい。
　塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムまたは水酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウムまたはリン酸カリウム等の塩基性塩類が挙げられるが、中でも水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたはリン酸カリウムが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０～１８０℃ の加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常０．５～２４時間で行われる。
製造法２：
　化合物（Ｉ）のうち、Ａ１が式（Ａ）であり、Ａ２が式（Ｂ）であり、Ｗが－ＮＲ７－Ｗ１－である化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＶＩ－ａ）より、以下に示す製造法によって得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｗ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、前記と同義であり、Ｒｂは、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり、ＨａｌａおよびＨａｌｂは、それぞれ独立して塩素原子または臭素原子である。）
〔工程５〕
　工程３で得られる化合物（ＶＩ－ａ）と化合物（ＶＩＩＩ）とを用いて工程４と同様の方法で反応させることにより、化合物（ＩＸ）を得ることができる。
〔工程６〕
　工程５で得られる化合物（ＩＸ）を、溶媒中１～１０当量、好ましくは３～５当量の塩基、および０．０１～１当量、好ましくは０．０５～０．２当量のホスフィン配位子、および０．０１～１当量、好ましくは０．０５～０．２当量のパラジウム触媒の存在下、１～５当量、好ましくは１～２当量の化合物（Ｘ）と反応させることにより、化合物（Ｉｃ）を得ることができる。
　本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもトルエンまたは１，４－ジオキサンが好ましい。
　ホスフィン配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、ｏ－トリトリルホスフィン、トリフラニルホスフィン、トリ t－ブチルホスフィン等の単座配位型ホスフィン、またはＢＩＮＡＰ、２，２’－ビス（ジトリルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、ＤＰＥ－Ｐｈｏｓ、ＸＡＮＴ－Ｐｈｏｓ等の２座配位型ホスフィンを用いることができ、中でもＢＩＮＡＰが好ましい。
　パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の０価触媒、またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド等の２価触媒を用いることができ、中でもトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムまたは酢酸パラジウムが好ましい。
　塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔ－ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でも炭酸セシウムまたはナトリウム ｔ－ブトキシドが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０～１８０℃ の間の温度で加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常０．５～２４時間で行われる。なお、同様の製造法によりＡ１が式（Ｂ）であり、Ａ２が式（Ａ）である化合物も工程３で得られる化合物（ＶＩ－ｂ）より得ることができる。
製造法３：
　化合物（I）のうち、Ａ１が式（Ａ）であり、Ａ２が式（Ｂ）であり、Ｗが－Ｏ－Ｗ１－である化合物（Ｉｄ）は、化合物（ＶＩ－ａ）より、以下に示す製造法によって得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、前記と同義である。Ｒｂは、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり、Ｈａｌａは、塩素原子または臭素原子である。）
〔工程７〕
　工程３で得られる化合物（ＶＩ－ａ）と化合物（ＸＩ）とを用いて工程４と同様の方法で反応させることにより、化合物（ＸＩＩ）を得ることができる。
〔工程８〕
　工程７で得られる化合物（ＸＩＩ）を、溶媒中、１～１０当量、好ましくは１～３当量のホスフィン、および１～１０当量、好ましくは１～３当量のアゾ化合物または角田試薬存在下、１～５当量、好ましくは１～３当量の対応するアルコール誘導体と反応させることにより、化合物（Ｉｄ）を得ることができる。または、工程７で得られる化合物（ＸＩＩ）を、溶媒中、１～１０当量、好ましくは１～３当量の塩基の存在下または非存在下、１～５当量、好ましくは１～３当量の対応するアルキルハロゲン誘導体等と反応させることによっても化合物（Ｉｄ）を得ることができる。
　本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、ＤＣＥ、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦ、ジクロロメタン、トルエン、ＤＭＦが好ましい。
　使用するホスフィンとしては、例えばトリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられるが、中でもトリフェニルホスフィンが好ましい。
　アゾ化合物としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジシクロヘキシルアゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレート等が上げられるが、中でもジエチルアゾジカルボキシレートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシレートが好ましい。
　塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、中でも炭酸カリウム、炭酸セシウム、ピリジン、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンまたはが水素化ナトリウムが好ましい。反応は０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温～１００℃ で、通常０．５～２４時間行われる。なお、同様の製造法によりＡ１が式（Ｂ）であり、Ａ２が式（Ａ）である化合物も工程３で得られる化合物（ＶＩ－ｂ）より得ることができる。
製造法４：
　化合物（Ｉ）のうち、Ａ１が式（Ａ）であり、Ａ２が式（Ｂ）である化合物（Ｉａ）は、以下に示す製造法によっても得ることもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、前記と同義である。Ｒａは、置換されていてもよいアルキル基であり、Ｈａｌａは、塩素原子または臭素原子である。）
〔工程９〕
　１～１０当量、好ましくは１～３当量の化合物（ＸＩＩＩ）と、化合物（ＩＩ）とを、溶媒中２～１０当量、好ましくは２～４当量の塩基の存在下反応させることにより、化合物（ＸＩＶ）を得ることができる。化合物（ＸＩＩＩ）は、市販品としてまたは公知の方法［例えば、Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 55, 372-375 (2007)またはJournal of the Chemical Society－Dalton Transactions, 3507-3510 (1994)］もしくはそれに準じた方法によって合成される
　本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジエチルエーテル、メタノールまたはエタノールが好ましい。
　塩基としては、例えばリチウム ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウム ビス（トリメチルシリル）アミド等の金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔ－ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド等を用いることができ、中でもリチウム ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０～１００℃ で、通常１～６０時間行われる。
〔工程１０〕
　工程９で得られる化合物（ＸＩＶ）を工程２と同様の方法で反応させることにより、化合物（ＸＶ）を得ることができる。
〔工程１１〕
　工程１０で得られる化合物（ＸＶ）と化合物（Ｖ）とを用いて工程３と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉａ）を得ることができる。
製造法５：
　化合物（Ｉ）のうち、Ａ１が式（Ａ）であり、Ａ２が式（Ｂ）であり、Ｗが－ＮＲ７－Ｗ１－である化合物（Ｉｃ）は、例えば化合物（ＩＩ）より、以下に示す製造法によっても得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｗ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、前記と同義であり、ＨａｌａおよびＨａｌｂは、それぞれ独立して塩素原子または臭素原子であり、Ｒａは、置換されていてもよいアルキル基である。）
〔工程１２〕
　化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＩＩ）とを用いて工程９と同様の方法で反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩ）を得ることができる。なお、化合物（ＸＶＩ）は、市販品としてまたは公知の方法［例えば、Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 55, 372-375 (2007) またはJournal of the Chemical Society－Dalton Transactions, 3507-3510 (1994)］もしくはそれに準じた方法によって合成される
〔工程１３〕
　工程１２で得られる化合物（ＸＶＩＩ）を工程２と同様の方法で反応させることにより、化合物（ＸＶＩＩＩ）を得ることができる。
〔工程１４〕
　工程１３で得られる化合物（ＸＶＩＩＩ）と化合物（Ｖ）とを用いて工程３と同様の方法で反応させることにより、化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。
〔工程１５〕
　工程１４で得られる化合物（ＸＩＸ）と化合物（Ｘ）とを用いて工程６と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉｃ）を得ることができる。
製造法６：
　化合物（Ｉ）のうち、Ａ１が式（Ａ）であり、Ａ２が式（Ｂ）であり、Ｘが－Ｘ１－である化合物（Ｉｅ）は、例えば化合物（ＩＶ）より、以下に示す製造法によっても得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、前記と同義であり、Ｒｂは、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒｃは、置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒｄは、水素原子またはＸ１に置換可能な置換基と同義であり、Ｘ１’は、置換されていてもよいＣ１－７アルキレンであり、Ｈａｌａは、塩素原子または臭素原子である。）
〔工程１６〕
　工程２で得られる化合物（ＩＶ）と化合物（ＸＸ）とを工程３と同様の方法で反応させることにより、化合物（ＸＸＩ）を得ることができる。
〔工程１７〕
　工程１６で得られる化合物（ＸＸＩ）を、溶媒中で０．１～５当量、好ましくは０．１～１当量の酸と反応させることにより、化合物（ＸＸＩＩ）を得ることができる。
　本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばアセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンまたは水等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもアセトンと水の混合溶媒が好ましい。
　酸としては、例えばｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機スルホン酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機カルボン酸類、塩酸、硫酸等の鉱酸類、スカンジウムトリフルオロメタンスルホネート、インジウムトリフルオロメタンスルホネート等のルイス酸類が上げられるが、中でもｐ－トルエンスルホン酸が好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温～８０℃で、通常０．５～２４時間行われる。
〔工程１８〕
　工程１７で得られる化合物（ＸＸＩＩ）を、溶媒中で１～１０当量、好ましくは２～３当量の酸の存在下、１～１０当量、好ましくは２～４当量の水素化ホウ素化合物、および１～１０当量、好ましくは１．１～２当量の化合物（ＸＸＩＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＸＸＩＶ）を得ることができる。
　本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、ジクロロメタン、クロロホルム、１,２－ジクロロエタン、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも１,２－ジクロロエタンまたはメタノールが好ましい。
　酸としては、例えばギ酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸等の鉱酸類を用いることができ、中でも酢酸が好ましい。
　水素化ホウ素化合物としては、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができ、中でもシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
　反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温～４０℃で、通常０．５～２４時間行われる。
〔工程１９〕
　工程１８得られる化合物（ＸＸＩＶ）と化合物（ＶＩＩ）とを工程４と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉｅ）を得ることができる。
製造法７：
　化合物（Ｉ）のうち、Ａ１が式（Ａ）であり、Ａ２が式（Ｂ）であり、Ｗがメチレンまたはメチンである化合物（Ｉｆ）は、例えば化合物（ＶＩ－ａ）より、以下に示す製造法により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は前記と同義である。Ｒｂは、水素原子または置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒｅは、水素原子またはＣ１－３アルキルであり、Ｈａｌａは、塩素原子または臭素原子を表す。）
〔工程２０〕
　製造法１で得られる化合物（ＶＩ－ａ）と化合物（ＸＸＶ）とを工程４と同様の方法で反応させることにより、化合物（ＸＸＶＩ）を得ることができる。
〔工程２１〕
　工程２０で得られる化合物（ＸＸＶＩ）と化合物（Ｘ）とを工程１８と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉｆ）を得ることができる。なお、同様の製造法によりＡ１が式（Ｂ）であり、Ａ２が式（Ａ）である化合物も工程３で得られる化合物（ＶＩ－ｂ）より得ることができる。
製造法８：
　化合物（Ｉ）のうち、Ｒ４が水素原子である化合物（Ｉｇ）、または化合物（Ｉａ）は、化合物（ＶＩ－ａ）より、以下に示す製造法により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１～Ｚ３およびＺ４は前記と同義である。Ｒｂは、水素原子または置換されていてもよいアルキルであり、Ｐｒｏは、例えば文献(Protective Groups in Organic Synthesis ３rd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)）に示されている一般的なアミンの保護基であり、Ｈａｌａは、塩素原子または臭素原子である。）
〔工程２２〕
　製造法１で得られる化合物（ＶＩ－ａ）と化合物（ＸＸＶＩＩ）とを工程４と同様の方法で反応させることにより、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を得ることができる。
〔工程２３〕
　工程２２で得られる化合物（ＸＸＶＩＩＩ）の保護基を脱保護することで化合物（Ｉｇ）を得ることができる。例えば、保護基がＢｏｃ基である時、溶媒中で過剰量、好ましくは５～１０当量の酸と反応させることにより、化合物（Ｉｇ）を得ることができる。
　本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ＤＣＥ、メタノール、エタノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも１，４－ジオキサン、ジクロロメタンまたはメタノールが好ましい。
　酸としては、例えばギ酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸類、塩酸等の鉱酸類を用いることができ、中でも塩酸またはトリフルオロ酢酸が好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温～４０℃で、通常０．５～２４時間行われる。
〔工程２４〕
　工程２３で得られる化合物（Ｉｇ）と対応するアルデヒドまたはケトン誘導体とを工程１８と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉａ）を得ることができる。なお、同様の製造法によりＡ１が式（Ｂ）であり、Ａ２が式（Ａ）である化合物も工程３で得られる化合物（ＶＩ－ｂ）より得ることができる。
製造法９：
　化合物（Ｉ）のうち、Ｚ１が、置換されていてもよいＣ１－５アルコキシ基、－ＮＲ９Ｒ１０又は４～１０員の含窒素飽和複素環等で置換されたＣ１－５アルキルである化合物（Ｉｈ）および（Ｉｉ）は、化合物（ＸＸＩＸ）より、以下に示す製造法により得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺ２～Ｚ４は前記と同義である。Ｚ１’はＣ１－５アルキレンである。Ｒｂは、水素原子または置換されていてもよいアルキルであり、ＨａｌａおよびＨａｌｃは、それぞれ独立して塩素原子または臭素原子であり、Ｖは置換されていてもよいＣ１－５アルコキシ基、－ＮＲ９Ｒ１０、４～１０員の含窒素飽和複素環等であり、Ｒ９およびＲ１０は前記と同義である。）
〔工程２５〕
　例えばＷＯ２００５／１１０４１６に準じた方法で得られる化合物（ＸＸＩＸ）と化合物（Ｖ）とを工程３と同様の方法で反応させることにより、化合物（ＸＸＸ－ａ）および／または化合物（ＸＸＸ－ｂ）を得ることができる。
〔工程２６〕
　工程２５で得られる化合物（ＸＸＸ－ａ）または化合物（ＸＸＸ－ｂ）を、溶媒中で必要に応じて１～１０当量、好ましくは２～５当量の塩基の存在下、１～２０当量、好ましくは３～１０当量の化合物（ＸＸＸＩ）と反応させることにより、化合物（ＸＸＸＩＩ－ａ）または化合物（ＸＸＸＩＩ－ｂ）をそれぞれ得ることができる。
　本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ、ＤＭＡ 、ＮＭＰ、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦ、１，４－ジオキサンまたはＤＭＦが好ましい。
　塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム等の塩基性塩類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４－ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ,Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－メチルモルホリン等の第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物類、中でも炭酸カリウム、トリエチルアミンまたはＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
　反応は０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは２０～８０℃で、通常０．５～２４時間行われる。
〔工程２７〕
　工程２６で得られる化合物（ＸＸＸＩＩ－ａ）または化合物（ＸＸＸＩＩ－ｂ）と化合物（ＶＩＩ）とを工程４と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉｈ）または化合物（Ｉｉ）をそれぞれ得ることができる。
製造法１０：
　化合物（Ｉ）のうち、化合物（Ｉａ）は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）より、以下に示す製造法により得ることもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１～Ｚ４は前記と同義である。Ｒｂは、水素原子または置換されていてもよいアルキルであり、Ｈａｌａは、塩素原子または臭素原子であり、Ｈａｌｄは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。）
〔工程２８〕
　市販品または例えば、 Angewandte Chemie Iternational Edition, 45, 7262-7265 (2006)に記載の方法に準じて合成した化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と化合物（Ｖ）とを工程３と同様の方法で反応させることにより、化合物（ＸＸＸＩＶ）を得ることができる。
〔工程２９〕
　工程２８で得られる化合物（ＸＸＸＩＶ）と化合物（ＶＩＩ）とを工程４と同様の方法で反応させることにより、化合物（ＸＸＸＶ）を得ることができる。
〔工程３０〕
　工程２９で得られる化合物（ＸＸＸＶ）を、溶媒中で０．０１～１当量、好ましくは０．０５～０．２当量のパラジウム触媒の存在下、１～５当量、好ましくは１．１～２当量の化合物（ＸＸＸＶＩ）または化合物（ＸＸＸＶＩＩ）と反応させることにより、化合物（Ｉａ）を得ることができる。
　本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン、ＤＭＦ等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＴＨＦが好ましい。
　パラジウム触媒としては、例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビス（ｔ－ブチルホスフィン)パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム等の０価触媒、またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム・ジクロリド、酢酸パラジウム、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウム・ジクロリド等の２価触媒を用いることができ、中でもテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたはビス（ｔ－ブチルホスフィン）パラジウムが好ましい。反応は室温から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは２０～１００℃の加熱下もしくはマイクロ波照射下で、通常０．５～２４時間で行われる。
製造法１１：
　化合物（Ｉ）のうち、化合物（Ｉａ）は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）より、以下に示す製造法により得ることもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ１～Ｚ４は前記と同義である。Ｒｂは、水素原子または置換されていてもよいアルキルであり、Ｈａｌａは、塩素原子または臭素原子であり、Ｈａｌｄは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、Ｈａｌｅは、臭素原子またはヨウ素原子である。）
〔工程３１〕
　市販品または例えば、 Organic and Biomolecular Chemistry, 1, 3353-3361 (2003)に記載の方法に準じて合成した化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）と化合物（Ｖ）とを工程３と同様の方法で反応させることにより、化合物（ＸＸＸＩＸ）を得ることができる。
〔工程３２〕
　工程３１で得られる化合物（ＸＸＸＩＸ）を、溶媒中で１～５当量、好ましくは１．２～３当量のハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（ＸＸＸＸ）を得ることができる。
　本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、ベンゼン、トルエン、キシレン酢酸、トリフルオロ酢酸等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも酢酸が好ましい。
　ハロゲン化剤としては、例えばＮ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド、Ｎ－ヨードフタルイミド等のハロゲン化イミド類、臭素またはヨウ素が挙げられるが、中でもＮ－ヨードスクシンイミドが好ましい。
　反応は０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは０～６０℃で、通常０．５～２４時間行われる。
〔工程３３〕
　工程３２で得られる化合物（ＸＸＸＸ）と化合物（ＸＸＸＸＩ）または化合物（ＸＸＸＸＩＩ）とを工程３０と同様の方法で反応させることにより、化合物（ＶＩ－ａ）を得ることができる。
〔工程３４〕
　工程３３で得られる化合物（ＶＩ－ａ）と化合物（ＶＩＩ）とを工程４と同様の方法で反応させることにより、化合物（Ｉａ）を得ることができる。
　化合物（Ｉ）を合成する中間体である化合物（ＩＶ）は、以下に示す製造法によっても得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、Ｚ１、Ｚ２は前記と同義である。Ｒａは、置換されていてもよいアルキル基であり、ＨａｌａおよびＨａｌｂは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。）
〔工程３５〕
　化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）を、溶媒中０～５当量、好ましくは１～２当量の塩基の存在もしくは非存在下、１～５当量、好ましくは１～２当量のグアニジン誘導体またはその酸性塩と反応させることにより、化合物（ＸＸＸＸＩＶ）を得ることができる。
　本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２－プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、クロロホルム、クロロベンゼンなどのハロゲン系溶媒、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性溶媒を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールまたはエタノールが好ましい。
　塩基は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム等の金属炭酸塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、リチウム ヘキサメチルジシラジド、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド、カリウム ヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウム メトキシド、ナトリウム エトキシド、カリウム ｔ－ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド類、水素化リチウム、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等の金属水素化物、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基等を用いることができ、中でも炭酸カリウム、リチウム ヘキサメチルジシラジド存在下または塩基非存在下での反応が好ましい。
　本反応で用いられるグアニジン・酸性塩は、グアニジン・炭酸塩、グアニジン・塩酸塩、グアニジン・硫酸塩などを用いることができ、中でもグアニジン・炭酸塩が好ましい。
　反応は０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは５０～１００℃で、通常１～２０時間行われる。
　ケトエステル（ＸＸＸＸＩＩＩ）は、例えば、J. Am. Chem. Soc. 1942, 580.、Org. Synth. 1955, 405.などに記載されている方法およびそれに準じた方法によって合成できるか、あるいは購入可能である。
〔工程３６〕
　工程３５で得られる化合物（ＸＸＸＸＩＶ）を、溶媒中または無溶媒で過剰量、好ましくは３～１０当量のハロゲン化剤と反応させることにより、化合物（ＸＸＸＸＶ）を得ることができる。
　ハロゲン化剤としては、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、オキシ臭化リン等が用いられる。本反応で用いられる溶媒としては、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばＤＣＥ、ＴＨＦ、１，４－ジオキサン、ＤＭＥ、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン等を単独でまたはそれらを混合して用いることができる。
　反応は０℃から溶媒またはハロゲン化剤の沸点の間の温度、好ましくは５０～１４０℃で、通常１～２４時間行われる。
〔工程３７〕
　工程３６で得られる化合物（ＸＸＸＸＶ）を、溶媒中１～３０当量、好ましくは５～１５当量のトリアルキルシリルクロリド存在下、１～２０当量、好ましくは３～１０当量の亜硝酸アルキル、および１～１０等量、好ましくは１～３当量のハロゲン化アルキルアンモニウムと反応させることにより、化合物（ＩＶ）を得ることができる。
　本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素等を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジクロロメタンが好ましい。
　トリアルキルシリルクロリドとしては、例えばトリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリドまたはトリプロピルシリルクロリド等を用いることができ、中でもトリメチルシリルクロリドが好ましい。
　亜硝酸アルキルとしては、例えば亜硝酸イソブチル、亜硝酸ブチル、亜硝酸ｔ－ブチル、亜硝酸イソペンチル、亜硝酸ネオペンチル、亜硝酸ペンチルなどを用いることができ、中でも亜硝酸ｔ－ブチルまたは亜硝酸イソブチルが好ましい。
　ハロゲン化アルキルアンモニウムとしては、例えば塩化テトラブチルアンモニウム、塩化トリエチルベンジルアンモニウム、塩化テトラプロピルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウムなどを用いることができ、中でも塩化トリエチルベンジルアンモニウムが好ましい。
　反応は０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは０℃～３０℃で、通常０．５～２０時間行われる。
　化合物（Ｉ）を合成する中間体である化合物（ＩＩＩ）は、以下に示す製造法によっても得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、Ｚ１、Ｚ２は前記と同義である。Ｒａは、置換されていてもよいアルキル基であり、Ｒbは、Ｃ１～Ｃ３の低級アルキル基である。）
〔工程３８〕
　化合物（ＸＸＸＸＩＩＩ）を、溶媒中０～５当量、好ましくは１～２当量の塩基の存在下、１～５当量、好ましくは１～２当量の化合物（ＸＸＸＸＶＩＩ）と反応させることにより、化合物（ＸＸＸＸＶＩ）を得ることができる。
　本反応で用いられる溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、および水を単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもメタノールまたはエタノールと水の混合溶媒が好ましい。
　塩基は、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム等の金属炭酸塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等の金属水酸化物、リチウム ヘキサメチルジシラジド、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド、カリウム ヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類、ナトリウム メトキシド、ナトリウム エトキシド、カリウム ｔ－ブトキシド等の各種アルカリまたはアルカリ土類金属アルコキシド類等を用いることができ、中でも水酸化カルシウムが好ましい。
　本反応で用いられるＯ－アルキルイソウレアの酸性塩は、Ｏ－メチルイソウレア・硫酸塩、Ｏ－メチルイソウレア・１/２硫酸塩、Ｏ－メチルイソウレア・塩酸塩、Ｏ－エチルイソウレア・硫酸塩、Ｏ－エチルイソウレア・１/２硫酸塩、Ｏ－エチルイソウレア・塩酸塩、などを用いることができ、中でもＯ－メチルイソウレア・１/２硫酸塩が好ましい。
　反応は０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温～１００℃で、通常１～４８時間行われる。
〔工程３９〕
　化合物（ＸＸＸＸＶＩ）を、溶媒量の酸性水と反応させることにより、化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。
　本反応で用いられる酸性水は、例えば硫酸水溶液、塩酸水溶液、臭化水素酸水溶液等を用いることができ、中でも硫酸水溶が好ましい。
　反応は、０℃から用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温～１００℃で、通常１～４８時間行われる。
　上記の製造法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する本発明の化合物を得ることができる。上記製造法における中間体および生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、例えばろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することもできる。
　上記の製造法における原料化合物または中間体は、反応条件等により、例えば塩酸塩等の塩の形態で存在し得るものもあるが、そのまま、または遊離の形で使用することができる。原料化合物または中間体が塩の形態で得られ、原料化合物または中間体を遊離の形で使用または取得したい場合には、これらを適当な溶媒に溶解または懸濁し、例えば炭酸水素ナトリウム水溶液等の塩基等で中和することにより遊離の形へ変換できる。
　化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩の中には、ケトエノール体のような互変異性体、位置異性体、幾何異性体または光学異性体のような異性体が存在し得るものもあるが、これらを含め可能な全ての異性体および該異性体のいかなる比率における混合物も本発明に包含される。
　また、光学異性体は前記製造法の適切な工程で、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法などの公知の分離工程を実施することで分離することができる。また、出発原料として光学活性体を使用することもできる。
　化合物（Ｉ）の塩を取得したい場合は、化合物（Ｉ）の塩が得られる場合はそのまま精製すればよく、また化合物（Ｉ）が遊離の形で得られる場合は化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて塩を形成させればよい。また、化合物（Ｉ）またはその製薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との溶媒和物の形で存在することもあるが、それら溶媒和物も本発明に包含される。
　本発明に関わる医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。使用される製剤用担体としては、例えばラクトース、マンニトール、グルコース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン酸エステル、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール等が挙げられる。また、本発明に係わる医薬製剤は、その他の各種の賦形剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、等張化剤、乳化剤等を含有していてもよい。
　投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口、または、静脈内、塗布、吸入および点眼等の非経口を挙げることができるが、好ましくは静脈内投与であり、特に点滴静注で投与するのが好ましい。投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等を挙げる事ができるが、好ましくは注射剤である。これらの医薬組成物の投与量や投与回数は、投与形態、患者の疾患やその症状、患者の年齢や体重等によって異なり、一概に規定することができないが、通常は成人に対し１日あたり有効成分の量として約０．０００１～約２０００ｍｇの範囲、好ましくは約０．００１～約１０００ｍｇの範囲、さらに好ましくは約０．１～約５００ｍｇの範囲、特に好ましくは約１～約３００ｍｇの範囲を１日１回または数回に分けて投与することができる。
　以下、本発明を実施例および参考例を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
　下記、実施例中の各化合物の物理化学データは、以下の機器によって測定した。
1ＨＮＭＲ：ＪＥＯＬ　ＪＮＭ－ＬＡ３００
　また、各化合物の精製は山善株式会社のハイフラッシュカラム（シリカゲルカラムまたはアミノシリカゲルカラム）を用いて行った。
（参考例１）
2-クロロ-5,6-ジメチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（ａ）2,4-ジクロロ-5,6-ジメチルピリミジン
　5,6-ジメチルウラシル (2.0 g, 14.3 mmol) に、オキシ塩化リン (13 ml) を加え、加熱還流した。2.5時間後、減圧留去し得られた残渣に氷を加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和した。これを酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより化合物１Ａを得た (1.97 g、収率78%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 2.52 (3H, s), 2.32 (3H, s).
（ｂ）2-クロロ-5,6-ジメチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン
　上記で得られた化合物１Ａ (1.65 g, 9.32 mmol) の2-プロパノール(40 ml) 溶液に、N-(3-アミノプロピル)モルホリン (2.69 g, 18.6 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (4.07 ml, 23.3 mmol) を加え、90℃にて攪拌した。3時間後、反応溶液を酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物１Ｂを得た (2.0 g、収率75%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 6.68 (1H, brs), 3.68-3.76 (4H, m), 3.49-3.58 (2H, m), 2.45-2.55 (6H, m), 2.30 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.73-1.82 (2H, m).
　　参考例２－１３：
　対応する原料化合物を用い、参考例１に記載の方法と同様に反応・処理して表１に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
（参考例１４）
1-(3-(2-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノ)プロピル)ピペリジン-4-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（ａ）3-(2-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノ)プロパン-1-オール
　参考例１で得た化合物１Ａ (200 mg, 1.13 mmol) の1,4-ジオキサン(5.5 ml) 溶液に、3-アミノプロパノール (0.12 ml, 1.58 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.32 ml, 1.81 mmol) を加え、70℃にて攪拌した。5.5時間後、反応溶液を酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン) で精製することにより化合物２Ａを得た (135 mg、収率55%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 5.55 (1H, brs), 3.55-3.73 (5H, m), 2.29 (3H, s), 1.93 (3H, s), 1.71-1.81 (2H, m).
（ｂ）3-(2-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノ)プロパナール
　上記で得られた化合物２Ａ (243 mg 1.13 mmol)のジメチルスルホキシド溶液 (5.5 ml) に、三酸化硫黄－ピリジン錯体 (896 mg, 5.63 mmol)、トリエチルアミン (1.11 ml, 7.91 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより化合物２Ｂを得た (211 mg、収率88%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 9.79 (1H, s), 5.32 (1H, brs), 3.75 (2H, q, J = 5.9 Hz), 2.81 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.27 (3H, s), 1.89 (3H, s).
（ｃ）1-(3-(2-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノ)プロピル)ピペリジン-4-オール
　上記で得られた化合物２Ｂ (49 mg, 0.23 mmol)のテトラヒドロフラン(3 ml) 溶液に、4-ヒドロキシピペリジン (47 mg, 0.46 mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (97 mg, 0.46 mmol)を加え、室温にて攪拌した。終夜反応後、クロロホルム－飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物２Ｃを得た (43 mg、収率63%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 6.97 (1H, m), 3.72-3.76 (2H, m), 3.50-3.55 (1H, m), 2.83 (2H, m), 2.49-2.52 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.14 (2H, m), 1.97 (3H, s), 1.88-1.94 (2H, m), 1.73-1.80 (2H, m), 1.52-1.64 (2H, m).
　　参考例１５－１７：
　対応する原料化合物を用い、参考例１４に記載の方法と同様に反応・処理して表２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
（参考例１８）
2-(2-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-モルホリノプロピル)アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（ａ）t-ブチル 2-(3-モルホリノプロピルアミノ)-2-オキソエチルカルバメート
　N-Boc グリシン (1.29 g, 7.34 mmol)のDMF (15 ml) 溶液に、HATU (3.07g, 8.07 mmol)、N-(3-アミノプロピル)モルホリン (1.06 g, 7.34 mmol) を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了を確認後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去し、化合物３Ａを得た (2.11 g、収率95%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 3.69-3.77 (4H, m), 3.32-3.38 (2H, m), 2.77-2.80 (2H, m), 2.47-2.49 (4H, m), 1.67-1.71 (2H, m), 1.43 (9H, s).
（ｂ）2-(2-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノ)-N-(3-モルホリノプロピル)アセトアミド
　上記で得た化合物３Ａ (603 mg, 2.00 mmol) のメタノール (5 ml) 溶液に、２ｍｏｌ／ｌ塩酸/エタノール (6.0 mL, 12.0 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応溶液を水酸化ナトリウム水で中和し、クロロホルムで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去し、化合物３Ｂを粗精製物として得た。得られた化合物３Ｂのイソプロパノール (5 ml) 溶液に、参考例１で得た化合物１Ａ (177 mg, 1.0 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (0.52 mL, 3.0 mmol)を加え、90℃にて攪拌した。８時間後、反応溶液を室温へ冷却し、クロロホルム－飽和炭酸水素ナトリウム水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル) で精製することにより化合物３Ｃを得た (152 mg、収率44%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 7.19 (1H, m), 5.74 (1H, m), 4.00-4.05 (2H, m), 3.62-3.72 (4H, m), 3.32-3.41 (2H, m), 2.33-2.45 (9H, m), 2.01 (3H, s), 1.62-1.73 (2H, m).
（参考例１９）
t-ブチル 3-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イルアミノ)プロピルカルバメート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
（ａ）t-ブチル 3-(2-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノ) プロピルカルバメート
　参考例１で得た化合物１Ａ (210 mg, 1.19 mmol) の1,4-ジオキサン(5.9 ml) 溶液に、t-ブチル 3-アミノプロピルカルバメート (0.289 mg, 1.66 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.33 ml, 1.90 mmol) を加え、70℃にて攪拌した。5時間後、反応溶液を酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン) で精製することにより化合物４Ａを得た (220 mg、収率59%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3,δ ppm): 5.86 (1H, brs), 4.93 (1H, brs), 3.52 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.12-3.22 (2H, m), 2.30 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.61-1.71 (2H, m), 1.42 (9H, s).
（ｂ）t-ブチル 3-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イルアミノ)プロピルカルバメート
　上記で得た化合物４Ａ (80.0 mg, 0.254 mmol) の 1,4-ジオキサン (1 ml)と水 (0.3 ml) 溶液に、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸 ピナコールエステル (100 mg, 0.33 mmol)、炭酸ナトリウム (81.0 mg, 0.762 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (14.7mg、0.013 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下120℃にて攪拌した。1.5時間後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル：クロロホルム) で精製することにより表題化合物４Ｂを得た (116 mg、収率85%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.13 (1H, brs), 4.86 (1H, brs), 3.63-3.72 (2H, m), 3.15-3.29 (6H, m), 2.53-2.59 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.72-1.81 (2H, m), 1.41 (9H, s)
（参考例２０）
4-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピルアミノ)-5,6-ジメチルピリミジン-2-イル)ベンズアルデヒド 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　参考例３で得た化合物５Ａ (295 mg, 1.22 mmol) の ジオキサン (6 ml) 溶液に、4-ホルミルフェニルボロン酸 (219 mg, 1.46 mmol)、３ｍｏｌ／ｌ－炭酸ナトリウム水溶液 (1.2 ml, 3.6 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (70.5 mg、0.061 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下120℃にて攪拌した。1.5時間後、酢酸エチル－塩酸水で分液抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０とした。これを酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去し表題化合物５Ｂを得た (211 mg、収率55%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 10.04 (1H, s), 8.54 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.92 (1H, brs), 3.65-3.72 (2H, m), 2.47-2.52 (2H, m), 2.43 (3H, s)、2.28 (6H, s), 1.99 (3H, s), 1.78-1.86 (2H, m).
　　参考例２１－２３：
　対応する原料化合物を用い、参考例２０に記載の方法と同様に反応・処理して表３に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
（参考例２４）
4-(4,5-ジメチル -6-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-2-イル)-2-メトキシベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（ａ）2-メトキシ -4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアルデヒド
　4-ブロモ-2-メトキシ-ベンズアルデヒド (480 mg, 2.23 mmol) の1,4-ジオキサン(10 ml) 溶液に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (91.1 mg, 0.112 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン (849 mg, 3.35 mmol)、 酢酸カリウム (657 mg, 6.69 mmol)を加え、80℃にて攪拌した。1.5時間後、反応溶液をろ過した後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル:ヘキサン) で精製することにより化合物６Ａを得た (543 mg、収率93%)。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3,δ ppm): 10.48 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.38 (1H, s), 3.95 (3H, s), 1.34 (12H, s).
（ｂ）4-(4,5-ジメチル-6-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-2-イル)-2-メトキシベンズアルデヒド
　上記で得た化合物６Ａを用い、参考例２０と同様の方法にて合成することにより表題化合物６Ｂを得た。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 10.46 (1H, s), 8.01-8.04 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (1H, m), 4.01 (3H, s), 3.61-3.72 (2H, m), 2.69-2.73 (2H, m), 2.59-2.61 (4H, m), 2.41 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.80-1.91 (6H, m).
（参考例２５）
N-(2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン 
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
（ａ）N-(2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-3-モルホリノプロパン-1-アミン
　(t－ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド (1.78 g, 10.2 mmol)のメタノール (35 ml) 溶液に、N-(3-アミノプロピル)モルホリン (1.47 g, 10.2 mmol) を加え、室温で１時間攪拌した。氷浴下、水素化ホウ素ナトリウム (392 mg, 10.4 mmol) を加え攪拌した。２．５時間後、溶媒を減圧留去し、クロロホルム－飽和炭酸水素ナトリウム水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去し、化合物７Ａを得た(2.98 g、収率97%) 。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3,δ ppm): 3.66-3.71 (6H, m), 2.60-2.71 (4H, m), 2.33-2.45 (6H, m), 1.58-1.73 (3H, m), 0.87 (9H, s), 0.03 (6H, s).
（ｂ）N-(2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル-2-クロロ-5,6-ジメチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン
　参考例１（ｂ）と同様の方法にて、上記で得られた化合物７Ａと化合物１Ａより合成することにより化合物７Ｂを得た。
1H-NMR (CDCl3，δ ppm): 3.74 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.66-3.69 (4H, m), 3.44-3.53 (4H, m), 2.38 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.29 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.12 (3H, s), 1.73-1.78 (2H, m), 0.84 (9H, s), 0.01 (6H, s).
（ｃ）N-(2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)-5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン
　上記で得られた化合物７Ｂ (65 mg, 0.15 mmol) の ジオキサン (2 ml) 溶液に、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸 ピナコールエステル (54 mg, 0.18 mmol)、3ｍｏｌ／ｌ-炭酸ナトリウム水溶液 (0.15 ml, 0.45 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (17 mg、0.015 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下120℃にて攪拌した。1.5時間後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物７Ｃを得た (41 mg、収率47%) 。
1H-NMR (CDCl3，δ ppm): 8.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.66-3.69 (4H, m), 3.45-3.55 (4H, m), 3.28-3.32 (4H, m), 2.57-2.60 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.30-2.36 (9H, m), 2.16 (3H, s), 1.81-1.85 (2H, m), 0.86 (9H, s), 0.00 (6H, s).
（参考例２６）
2-クロロ-5-エチル-6-メチル-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン
（ａ）2-クロロ-N-(3,3-ジエトキシプロピル)-6-メチルピリミジン-4-アミン
　2,4-ジクロロ-6-メチル-ピリミジン (6.50 g, 39.9 mmol) の2-プロパノール (120 ml) 溶液に、3,3-ジエトキシプロパン-1-アミン (9.68 ml, 59.8 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (10.4 ml, 59.8 mmol) を加え、70℃にて攪拌した。4時間後、反応溶液を酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン) で精製することにより化合物８Ａを得た (7.01 g、収率56%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 6.02 (1H, s), 5.57-5.64 (1H, m), 4.58 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.61-3.72 (2H, m), 3.32-3.55 (4H, m), 2.29 (3H, s), 1.86-1.93 (2H, m), 1.21 (6H, t, J = 7.2 Hz).
（ｂ）2-クロロ-N-(3,3-ジエトキシプロピル)-5-ヨード-6-メチルピリミジン-4-アミン
　上記で得られた化合物８Ａ (3.48 g, 12.7 mmol) の酢酸 (25 ml) 溶液に、N-ヨードスクシンイミド (3.43 g, 15.3 mmol) を加え、室温にて攪拌した。4時間後、反応溶液を水酸化ナトリウム水溶液で中和して、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン) で精製することにより化合物８Ｂを得た (3.96 g、収率78%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 6.39-6.46 (1H, m), 4.62 (1H, t, J = 4.8 Hz), 3.65-3.76 (2H, m), 3.48-3.61 (4H, m), 2.52 (3H, s), 1.90-1.97 (2H, m), 1.24 (6H, t, J = 7.2 Hz).
（ｃ）3-(2-クロロ-5-ヨード-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ)プロパナール
　上記で得られた化合物８Ｂ (3.52 g, 8.81 mmol) のアセトン-水 (15-5 ml) 溶液に、トシル酸一水和物 (334 g, 1.76 mmol) を加え、室温にて終夜攪拌した。反応溶液を水酸化ナトリウム水溶液で中和して、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン) で精製することにより化合物８Ｃを得た (2.05 g、収率71%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 9.84 (1H, s), 6.04-6.12 (1H, m), 3.74-3.84 (2H, m), 2.82-2.88 (2H, m), 2.52 (3H, s).
（ｄ）2-クロロ-5-ヨード-6-メチル-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン
　上記で得られた化合物８Ｃ (1.11 g, 3.41 mmol) のメタノール (10 ml) 溶液に、ピロリジン (0.57 ml, 6.82 mmol)、 シアノ水素化ホウ素ナトリウム (321 mg, 5.12 mmol)、 酢酸 (0.32 ml)を加え、室温にて攪拌した。６時間後、反応溶液を水酸化ナトリウム水溶液で中和して、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン) で精製することにより化合物８Ｄを得た (701 mg、収率54%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 7.89-7.95 (1H, m), 3.51-3.58 (2H, m), 2.62-2.68 (2H, m), 2.52-2.60 (4H, m), 2.51 (3H, s), 1.72-1.90 (6H, m).
（ｅ）2-クロロ-5-エチル-6-メチル-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン
　上記で得られた化合物８Ｄ (145 mg, 0.38 mmol) のテトラヒドロフラン (2 ml) 溶液に、１ｍｏｌ／ｌ-ジエチル亜鉛 ヘキサン溶液 (0.95 ml, 0.95 mmol)、 ビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム (19.5 mg, 0.76 mmol) を加え、室温にて攪拌した。２０分後、反応溶液を酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン) で精製することにより表題化合物８Ｅを得た (65.7 mg、収率61%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 7.78-7.88 (1H, m), 3.48-3.56 (2H, m), 2.65-2.71 (2H, m), 2.49-2.60 (4H, m), 2.33 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.28 (3H, s), 1.72-1.85 (6H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.5 Hz).
（参考例２７）
2-クロロ-5-プロピル-6-メチル-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 参考例２６と同様の方法にて、化合物８Ｄより合成することにより表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 7.43-7.48 (1H, m), 3.49-3.56 (2H, m), 2.63-2.69 (2H, m), 2.49-2.60 (4H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.29 (3H, s), 1.72-1.85 (6H, m), 1.42-1.56 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.2 Hz).
（参考例２８）
2-クロロ-5,6-ジメチル-N-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)エチル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（ａ）2-(2-(2-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-4-イルアミノ)エトキシ)エタノール
　参考例１（ａ）で得た化合物１Ａ (0.42 g, 2.37 mmol) の2-プロパノール(10 ml) 溶液に、2-(2-アミノエトキシ)エタノール (0.48 ml, 4.74 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.83 ml, 4.74 mmol) を加えた。9時間加熱還流した後、反応溶液を減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより化合物９Ａを得た (0.51 g、収率88%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 5.16-5.21 (1H, m), 3.66-3.79 (6H, m), 3.57-3.62 (2H, m), 2.33 (3H, s), 1.97 (3H, s).
（ｂ）2-クロロ-N-(2-(2-クロロエトキシ)エチル)-5,6-ジメチルピリミジン-4-アミン
　上記で得られた化合物９Ａ (354 mg, 1.44 mmol) のクロロホルム (10 ml) 溶液に、塩化チオニル (0.53 ml, 7.20 mmol) を加え40℃にて攪拌した。6時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応を停止した。これを酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより化合物９Ｂを得た (323 mg、収率85%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 5.49-5.53 (1H, m), 3.58-3.80 (8H, m), 2.41 (3H, s), 2.00 (3H, s).
（ｃ）2-クロロ-5,6-ジメチル-N-(2-(2-(ピロリジン-1-イル)エトキシ)エチル)ピリミジン-4-アミン
　上記で得られた化合物９Ｂ (320 mg, 1.21 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (6 ml) 溶液に、炭酸カリウム (837 mg, 6.06 mmol)、ピロリジン (1.01 ml, 12.1 mmol) を加え80℃にて攪拌した。2時間後、水を加え、反応を停止した。これを酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物９Ｃを得た (181 mg、収率50%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 5.37-5.41 (1H, m), 3.55-3.70 (6H, m), 2.65 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.47-2.56 (4H, m), 2.31 (3H, s), 1.94 (3H, s), 1.71-1.80 (4H, m).
（参考例２９）
2-クロロ-5-(メトキシメチル)-6-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　例えば、WO2005/110416に記載の方法に準じて合成した化合物１０Ａ (555 mg, 2.62 mmol) のテトラヒドロフラン (5 ml) 溶液に、N-(3-アミノプロピル)モルホリン (378 mg, 2.62 mmol)、炭酸カリウム (543 mg, 3.93 mmol) を加えた。室温にて終夜攪拌した後、反応溶液を酢酸エチル－飽和塩化アンモニウム水溶液で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた粗精製物にメタノール (5 ml) を加え、2時間撹拌した後、溶媒を留去した。残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物１０Ｂを得た (31 mg、収率4%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 6.50 (1H, brs), 4.42 (2H, s), 3.67-3.77 (4H, m), 3.47-3.57 (2H, m), 3.28 (3H, s), 2.37-2.49 (6H, m), 2.34 (3H, s), 1.70-1.83 (2H, m).
（参考例３０）
4-クロロ-5-(メトキシメチル)-6-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-2-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　参考例２９と同様の方法にて合成することにより表題化合物を得た(168 mg、収率20%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 5.81 (1H, m), 4.43 (2H, s), 3.69-3.72 (4H, m), 3.45 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.34 (3H, s), 2.39-2.44 (9H, m), 1.68-1.77 (2H, m).
（参考例３１）
2,6-ジクロロ-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　2,4,6-トリクロロピリミジン (3.50 g, 19.1 mmol) の2-プロパノール(76 ml) 溶液を-78℃に冷却し、N-(3-アミノプロピル)モルホリン (2.75 g, 19.1 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (3.70 g, 28.6 mmol) を加えた。室温に昇温後、終夜撹拌した。反応溶液を酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を得た (1.99 g、収率36%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 6.66 (1H, s), 6.12-6.35 (1H, m), 3.70-3.79 (4H, m), 3.22-3.60 (2H, m), 2.40-2.57 (6H, m), 1.70-1.81 (2H, m).
（参考例３２）
2,6-ジクロロ-5-シクロペンチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
（ａ）5-シクロペンチルピリミジン-2,4,6-トリオール
　シクロペンチルマロン酸ジエチルエステル (19.6 g, 85.9 mmol) のエタノール (85 ml) 溶液に、１ｍｏｌ／ｌ ナトリウムメトキシド メタノール溶液 (85.9 ml, 85.9 mmol)、尿素 (5.16 g, 85.9 mmol) を加え、加熱還流した。９時間後、析出した固体を濾取してメタノールで洗浄した。固体を水に溶解させ、塩酸水を加え、ｐＨ＝１とした。室温で静置して析出した結晶を濾取することにより、化合物１１Ａを得た (7.19 g、収率42%) 。
1H-NMR (CD3OD, δ ppm): 2.37-2.49 (1H, m), 1.48-1.80 (8H, m).
（ｂ）2,6-ジクロロ-5-シクロペンチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン
上記で得られた化合物１１Ａ (3.0 g, 15.3 mmol) にオキシ塩化リン (20 ml)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (5.34 ml, 30.6 mmol) を加え、加熱還流した。2時間後、減圧留去し得られた残渣に氷を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。これをクロロホルムで分液抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより化合物１１Ｂを得た (411 mg、収率12%) 。得られた化合物１１Ｂ (400 mg, 1.59 mmol) の2-プロパノール(6.3 ml) 溶液を0℃に冷却し、N-(3-アミノプロピル)モルホリン (0.46 ml, 3.18 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.56 ml, 3.18 mmol) を加えた。5.5時間撹拌した後、反応溶液を酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物１１Ｃを得た (161 mg、収率28%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 6.31-6.39 (1H, m), 3.67-3.75 (4H, m), 3.50-3.58 (2H, m), 3.24-3.37 (1H, m), 2.40-2.53 (6H, m), 1.65-1.93 (10H, m).
（参考例３３）
2-クロロ-5-((2-エトキシエトキシ)メチル)-6-メチル-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（ａ）(2,4-ジクロロ-6-メチルピリミジン-5-イル)メチルアセテート
　例えば、WO2005/110416に記載の方法に準じて合成した化合物１０Ａ (1.01 g, 4.78 mmol) のアセトン (24 ml) 溶液に、ヨウ化ナトリウム (0.86 g, 5.74 mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去し、化合物１２Ａを粗精製物として得た。得られた化合物１２Ａのアセトン (24 ml) 溶液に、酢酸銀 (957 mg, 5.74 mmol)を加えた。室温で終夜撹拌した後、セライトろ過し、ろ液を酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより化合物１２Ｂを得た (1.05 g、収率93%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 5.21 (2H, s), 2.61 (3H, s), 2.07 (3H, s).
（ｂ）(2-クロロ-4-(3,3-ジエトキシプロピルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メチルアセテート
　上記で得られた化合物１２Ｂ (1.05 g, 4.47 mmol) のイソプロパノール (22 ml) 溶液に、3,3-ジエトキシプロパン-1-アミン (1.45 ml, 8.94 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (1.56 ml, 8.94 mmol) を加え、90℃にて撹拌した。4時間後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより化合物１２Ｃを得た (914 mg、収率59%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 6.40 (1H, m), 4.99 (2H, s), 4.60 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.62-3.72 (2H, m), 3.46-3.59 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.91 (2H, q, J = 5.7 Hz), 1.20 (6H, t, J = 6.9 Hz).
（ｃ）(2-クロロ-4-(3,3-ジエトキシプロピルアミノ)-6-メチルピリミジン-5-イル)メタノール
　上記で得られた化合物１２Ｃ (883 mg, 2.55 mmol)のメタノール (13 ml) 溶液に、炭酸カリウム (706 mg, 5.11 mmol)を加えた。室温で1.5時間撹拌した後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより化合物１２Ｄを得た (585 mg、収率75%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 6.54 (1H, m), 4.58-4.62 (3H, m), 3.45-3.72 (6H, m), 2.32 (3H, s), 1.89-1.95 (2H, m), 1.21 (6H, t, J = 6.9 Hz).
（ｄ）2-クロロ-N-(3,3-ジエトキシプロピル)-5-((2-エトキシエトキシ)メチル)-6-メチルピリミジン-4-アミン
　上記で得られた化合物１２Ｄ (106 mg, 0.349 mmol)のDMF (4 ml) 溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム (55% 含有, 20.9 mg, 0.523 mmol)を加えた。0.5時間撹拌した後、ブロモエチルエチルエーテル (119μl, 1.05 mmol)を加え、３時間撹拌した。酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより化合物１２Ｅを得た (86.9 mg、収率66%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 6.49 (1H, m), 4.57 (1H, t, J = 5.4 Hz), 4.51 (2H, s), 3.61-3.69 (2H, m), 3.44-3.56 (10H, m), 2.33 (3H, s), 1.91 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.17-1.23 (9H, m).
（ｅ）3-(2-クロロ-5-((2-エトキシエトキシ)メチル)-6-メチルピリミジン-4-イルアミノ)プロパナール
　上記で得られた化合物１２Ｅ (82 mg, 0.218 mmol)のアセトン・水（1:1)（2 ml) 溶液に、p-トルエンスルホン酸・１水和物 (8.3 mg, 0.044 mmol)を加え、終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより化合物１２Ｆを得た (45.8 mg、収率70%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 9.80 (1H, s), 6.65 (1H, m), 4.50 (2H, s), 3.75 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.51-3.60 (6H, m), 2.78-2.83 (2H, m), 2.32 (3H, s), 1.21 (3H, t, J = 6.9 Hz).
（ｆ）2-クロロ-5-((2-エトキシエトキシ)メチル)-6-メチル-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン
　上記で得られた化合物１２Ｆ (45.0 mg, 0.149 mmol)のメタノール (2 ml) 溶液に、ピロリジン (62.3μl, 0.746 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（18.7 mg, 0.298 mmol）、酢酸（34μl, 0.745 mmol）を加え、8時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより化合物１２Ｇを得た (41.2 mg、収率77%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 6.89 (1H, m), 4.49 (2H, s), 3.47-3.55 (8H, m), 2.50-3.55 (6H, m), 2.33 (3H, s), 1.77-1.81 (6H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz).
（参考例３４）
N-(3,3-ジエトキシプロピル)-6-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（ａ）2-クロロ-5-(クロロメチル)-N-(3,3-ジエトキシプロピル)-6-メチルピリミジン-4-アミン
　例えば、WO2005/110416に記載の方法に準じて合成した化合物１０Ａ(322 mg, 1.52 mmol) のテトラヒドロフラン (8 ml) 溶液を0℃に冷却し、3,3-ジエトキシプロパン-1-アミン (0.49 ml, 3.04 mmol)、炭酸カリウム (630 mg, 4.56 mmol) を加えた。3時間撹拌した後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより化合物１３Ａを得た (141 mg、収率29%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 6.08-6.16 (1H, m), 4.64 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.43 (2H, s), 3.48-3.78 (6H, m), 2.40 (3H, s), 1.89-2.00 (2H, m), 1.24 (6H, t, J = 6.9 Hz).
（ｂ）2-クロロ-N-(3,3-ジエトキシプロピル)-6-メチル-5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリミジン-4-アミン
　上記で得られた化合物１３Ａ (128 mg, 0.397 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (2 ml) 溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.35 ml, 1.99 mmol)、ピロリジン (0.33 ml, 3.97 mmol) を加えた。2時間、50℃にて撹拌した後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより化合物１３Ｂを得た (121 mg、収率85%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.10-8.19 (1H, m), 4.55 (1H, t, J = 5.7 Hz), 3.59-3.73 (2H, m), 3.43-3.56 (6H, m), 2.39-2.50 (4H, m), 2.30 (3H, s), 1.83-1.92 (2H, m), 1.73-1.80 (4H, m), 1.20 (6H, t, J = 7.2 Hz).
（ｃ）N-(3,3-ジエトキシプロピル)-6-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリミジン-4-アミン
　上記で得られた化合物１３Ｂ (114.2 mg, 0.320 mmol) の1,4-ジオキサン (1.2 ml) 溶液に、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸 ピナコールエステル (116.0 mg, 0.384 mmol)、３ｍｏｌ／ｌ－炭酸ナトリウム水溶液 (0.32 ml, 0.96 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (37.0 mg、0.032 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下150℃にて攪拌した。1時間後、酢酸エチル－塩酸水で分液抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０とした。これを酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン) で精製することにより表題化合物１３Ｃを得た (163 mg、収率100%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.57-7.64 (1H, m), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.60 (1H, t, J = 5.7 Hz), 3.44-3.72 (8H, m), 3.23-3.30 (4H, m), 2.53-2.59 (4H, m), 2.43-2.49 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.89-2.00 (2H, m), 1.71-1.78 (4H, m), 1.21 (6H, t, J = 7.2 Hz).
　　参考例３５－３９：
　対応する原料化合物を用い、参考例１に記載の方法と同様に反応・処理して表４に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
　　参考例４０－４２：
　対応する原料化合物を用い、参考例２６に記載の方法と同様に反応・処理して表５に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
（参考例４３）
N1-(2-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-N3-エチルプロパン-1,3-ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
（ａ）N1-(2-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-N3-エチルプロパン-1,3-ジアミン
　参考例１で得られた化合物１Ａ (10.56 g, 0.06 mol) の1,4-ジオキサン (100 ml) 溶液に、3,3-ジエトキシプロパン-1-アミン (11.65 mL, 0.072 mol)、DIPEA (15.68 mL, 0.09 mol)を加え、80℃にて5時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えた後、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン) で精製することにより表題化合物１４Ａを黄色油状物として得た (9.61 g、収率56%) 。
（ｂ）3-(2-クロロ－5,6－ジメチルピリミジン－4－イルアミノ)プロパナール
　上記で得られた化合物１４Ａ (1.59 g, 5.52 mmol) のアセトン (12 ml) 溶液に、p-トルエンスルホン酸 一水和物 (380 mg, 0.36 mmol)、水 (5 ml)を加え、終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン) で精製することにより表題化合物１４Ｂを固体として得た (1.01 g、収率86%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 9.79 (1H, s), 5.32 (1H, brs), 3.75 (2H, q, J = 5.9 Hz), 2.81 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.27 (3H, s), 1.89 (3H, s).
（ｃ）N1-(2-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-N3-エチルプロパン-1,3-ジアミン
　上記で得られた化合物１４Ｂ (1.01 g, 4.73 mmol) のメタノール (15 ml) 溶液に、30%エチルアミン メタノール溶液 (1.79 ml, 9.45 mmol)を加え、室温で撹拌した。30分後、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム(357 mg, 9.45 mmol)を加え、室温で撹拌した。1時間撹拌後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン) で精製することにより表題化合物１４Ｃを固体として得た (0.91 g、収率79%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 7.38 (1H, brs), 3.49-3.59 (2H, m), 2.78-2.86 (2H, m), 2.65 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.30 (3H, s), 1.92 (3H, s), 1.70-1.80 (2H, m), 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz).
　　参考例４４－４７：
　対応する原料化合物を用い、参考例４３に記載の方法と同様に反応・処理して表６に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
（参考例４８）
　対応する原料化合物を用い、参考例１９に記載の方法と同様に反応・処理して表７に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
（参考例４９）
t-ブチル 4-(3-メチル－4－(4,4,5,5－テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン－1－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
（ａ）t-ブチル 4-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
　t-ブチル ピペラジン-1-カルボキシラート (1.68 g, 9.00 mmol) のトルエン (30 ml) 溶液に、2,5-ジブロモトルエン(2.50 g, 10.0 mmol)、 ナトリウム t-ブトキシド (1.30 g, 13.5 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (259 mg, 0.45 mmol)、BINAP(560 mg, 0.90 mmol)を加え、80℃に加熱した。2時間後、酢酸エチルで希釈してセライトで濾過した。水を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン) で精製することにより表題化合物１５Ａを固体として得た (1.44 g、収率45%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 3.0, 8.4 Hz), 3.50-3.58 (4H, m), 2.99-3.12 (4H, m), 2.33 (3H, s), 1.46 (9H, s).
（ｂ）t-ブチル 4-(3-メチル－4－(4,4,5,5－テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン－1－カルボキシラート
　上記で得られた化合物１５Ａ (1.44 g, 4.05 mmol) の1,4-ジオキサン (20 ml) 溶液に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (335 mg, 0.41 mmol)、ビス（ピナコラート）ジボロン (1.34 g, 5.27 mmol)、酢酸カリウム (600 mg, 6.08 mmol) を加え、90℃に加熱した。8.5時間後、反応溶液をセライトで濾過した後、水を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン) で精製することにより表題化合物をオイルとして得た (826 mg、収率51%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 7.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.66-6.73 (2H, m), 3.50-3.58 (4H, m), 3.13-3.20 (4H, m), 2.48 (3H, s), 1.46 (9H, s), 1.29 (12H, s).
（参考例５０）
t-ブチル 4-(2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
（ａ）t-ブチル 4-(4-ブロモ-2-シアノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
　t-ブチル 4-(2-シアノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート (1.30 g, 4.52 mmol) のアセトニトリル (30 ml) 溶液に、N-ブロモスクシンイミド (805 mg, 4.52 mmol)を加え、0℃にて攪拌した。3時間後、エバポレータで溶媒を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物１６Ａをオイルとして得た (1.66 g、収率100%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 7.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.56-3.65 (4H, m), 3.07-3.14 (4H, m), 1.46 (9H, s).
（ｂ）t-ブチル 4-(2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
　上記で得られた化合物１６Ａ (1.18 g, 3.22 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 ml) 溶液に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (263 mg, 0.32 mmol)、ビス（ピナコラート）ジボロン(1.06 g, 4.19 mmol)、酢酸カリウム (632 mg, 6.44 mmol) を加え、80℃に加熱した。6時間後、水を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン) で精製することにより表題化合物１６Ｂをオイルとして得た (893 mg、収率67%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.00 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 1.5, 8.4 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.56-3.65 (4H, m), 3.15-3.23 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.31 (12H, s).
（参考例５１）
t-ブチル 4－(2－(2-メトキシ-2-エチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
（ａ）t-ブチル 4－(4－ブロモ－2－ホルミルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
　参考例５０（ａ）で得られた化合物１６Ａ (5.36 g, 14.6 mmol) の ジクロロメタン (30 ml) 溶液を0℃に冷却し、1.02 M 水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液(21.5 ml、21.9 mmol) を加え、2時間攪拌した。メタノールでクエンチ後、酢酸エチル－塩酸水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン) で精製することにより表題化合物１７Ａをオイルとして得た (2.91 g、収率34%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 10.24 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.54-7.62 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.56-3.65 (4H, m), 2.95-3.01 (4H, m), 1.46 (9H, s).
（ｂ）メチル 2-(5-ブロモ-2-(ピペラジン-1-イル)フェニル)アセテート
　上記で得られた化合物１７Ａ (1.36 g, 3.68 mmol)のTHF (15 ml) 溶液に、メチル(メチルスルフィニル)メチルスルフィド (0.54 ml, 5.15 mmol)、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド (40% メタノール溶液) (2.15 ml, 5.15 mmol) を加え、加熱還流した。4時間後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製した。得られた化合物のメタノール (15 ml) 溶液に、2 N 塩酸メタノール (9.8 ml, 19.6 mmol) を加え、加熱還流した。10時間後、4 mol/L 塩酸ジオキサン (2 ml, 8 mmol) を加え、加熱還流した。10時間、エバポレータで溶媒を減圧留去し、水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン) で精製することにより表題化合物１７Ｂを得た (485 g、収率40%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 7.33-7.39 (2H, m), 6.99-7.04 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.64 (2H, s), 2.91-2.99 (4H, m), 2.72-2.79 (4H, m).
（ｃ）t-ブチル 4－(4－ブロモ－2－(2-メトキシ-2-エチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
　上記で得られた化合物１７Ｂ (460 mg, 1.47 mmol) のアセトニトリル (15 ml) 溶液に、Boc2O (385 mg, 1.76 mmol)、トリエチルアミン (0.31 ml, 2.21 mmol)を加え、室温で攪拌した。原料消失後、エバポレータで溶媒を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物１７Ｃをオイルとして得た (560 mg、収率92%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 7.34-7.39 (2H, m), 6.96-7.00 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.46-3.52 (4H, m), 2.70-2.77 (4H, m), 1.46 (9H, s).
（ｄ）t-ブチル 4－(2－(2-メトキシ-2-エチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
　上記で得られた化合物１７Ｃ (532 mg, 1.29 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (5 ml) 溶液に、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(ＩＩ)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (105 mg, 0.13 mmol)、ビス（ピナコラート）ジボロン(490 mg, 1.93 mmol)、酢酸カリウム (380 mg, 3.87 mmol) を加え、80℃に加熱した。8時間後、水を加え、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン) で精製することにより表題化合物１７Ｄをオイルとして得た (222 mg、収率37%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 7.65-7.73 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.68 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.46-3.54 (4H, m), 2.75-2.82 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.31 (12H, s).
（参考例５２）
4-(5-メチル-4-(3-モルホリノプロピルアミノ)ピリミジン-2-イル)フェノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
（ａ）2-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-5-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン
　参考例1３で得た化合物(500 mg, 1.85 mmol) の 1,4-ジオキサン (13 ml)溶液に、4-(ベンジルオキシ)フェニルボロン酸(633 mg, 2.70 mmol)、３ｍｏｌ／ｌ－炭酸ナトリウム水溶液 (1.85 ml, 5.55 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (331 mg、0.185 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下120℃にて攪拌した。3時間後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物１８Ａを参考例１３との混合物として得た。得られた混合物は、次の反応に利用した。
（ｂ）4-(5-メチル-4-(3-モルホリノプロピルアミノ)ピリミジン-2-イル)フェノール
　上記で得た化合物１８Ａのメタノール(20 ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.50 ml, 20.0 mmol)、10%パラジウム炭素 (200 mg) を加え、0.4 M パスカルで室温にて攪拌した。3時間後、セライトろ過により10％パラジウム炭素を除去した後、エバポレータで溶媒を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物１８Ｂを白色固体として得た。 (450 mg、収率71%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.1７ (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.97 (1H, s),6.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.12 (1H, m), 3.76-3.67 (6H, m), 2.56-2.52 (6H, m), 2.04 (3H, s), 1.88-1.83 (2H, m).
　　参考例５３：
　対応する原料化合物を用いて参考例５２と同様に反応・処理し、表８に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
（参考例５４）
3-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イルアミノ)プロパナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
（ａ）N-(3,3-ジエトキシプロピル)-5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-アミン
　参考例４３で得られた化合物１４Ａ (2.0 g, 6.95 mmol) の1,4-ジオキサン (10 ml) 溶液に、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸 ピナコールエステル (2.52 g, 8.34 mmol)、炭酸ナトリウム (2.21 g, 0.0208 mol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (803 mg、0.695 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下120℃にて攪拌した。2時間後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン) で精製し、得られた混合物をジエチルエーテルでリパルプ洗浄することにより表題化合物１９Ａを得た (870 mg、収率 29%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.27 (1H, m), 4.64 (1H, t, J = 5.1 Hz), 3.64-4.74 (4H, m), 3.46-3.56 (2H, m), 3.25-3.28 (4H, m), 2.56 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.99 (2H, m), 1.97 (3H, s), 1.22 (6H, t, J = 7.1 Hz).
（ｂ）3-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イルアミノ)プロパナール
　上記で得られた化合物１９Ａ（700 mg, 1.64 mmol) のメタノール (5 ml) 溶液に、5 mol/L 塩酸水溶液 (5.0 ml, 25 mmol) を加え、40℃にて4.5時間攪拌した。室温で終夜後、エバポレータで溶媒を減圧留去し、水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル－水で分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去し、表題化合物１９Ｂを得た (547 mg、収率94%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 9.85 (1H, s), 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.89-4.96 (1H, m), 3.88-3.94 (2H, m), 3.23-3.32 (4H, m), 2.89-2.94 (2H, m), 2.54-2.62 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.35 (3H, s), 1.97 (3H, s).
　　参考例５５：
　対応する原料化合物を用いて参考例５４と同様に反応・処理し、表９に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
（参考例５６）
3-(5-(メトキシメチル)-6-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イルアミノ)プロパナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（ａ）2-クロロ-N-(3,3-ジエトキシプロピル)-5-(メトキシメチル)-6-メチルピリミジン-4-アミン
　参考例３３（ｃ）で得られた化合物１２Ｄ (1.45 g, 4.77 mmol)のDMF (15 ml) 溶液を0℃に冷却し、ナトリウムメトキシド (335 mg, 6.20 mmol)を加えた。15分間撹拌した後、ヨウ化メチル (0.59 ml, 9.54 mmol)を加え、5時間撹拌した。その後、ナトリウムメトキシド (335 mg, 6.20 mmol)、ヨウ化メチル (0.59 ml, 9.54 mmol)を加え、終夜攪拌した。酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物２０Ａを得た (0.58 g、収率38%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 6.33-6.42 (1H, m), 4.58 (1H, t, J = 5.3 Hz), 4.40 (2H, s), 3.45-3.72 (6H, m), 3.29 (3H, s), 2.34 (3H, s), 1.87-1.93 (2H, m), 1.21 (6H, q, J = 7.1 Hz).
（ｂ）N-(3,3-ジエトキシプロピル)-5-(メトキシメチル)-6-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-アミン
　上記で得られた化合物２０Ａ (580 mg, 1.82 mmol) の1,4-ジオキサン (11 ml) 溶液に、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸 ピナコールエステル (660 mg, 2.18 mmol)、２ｍｏｌ／ｌ－水酸化ナトリウム水溶液 (2.73 ml, 5.46 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (210 mg、0.18 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下150℃にて攪拌した。1時間後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物２０Ｂを得た (766 mg、収率92%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.30 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.92-6.00 (1H, m), 4.62 (1H, t, J = 5.5 Hz), 4.46 (2H, s), 3.61-3.72 (4H, m), 3.45-3.56 (2H, m), 3.28-3.33 (7H, m), 2.56-2.62 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.36 (3H, s), 1.95-2.02 (2H, m), 1.21 (6H, t, J = 7.1 Hz).
（ｃ）3-(5-(メトキシメチル)-6-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イルアミノ)プロパナール
　上記で得られた化合物２０Ｂ (395 mg, 0.863 mmol) のアセトン (3.5 ml) 溶液に、p-トルエンスルホン酸 一水和物 (509 mg, 2.68 mmol)、水 (0.8 ml)を加え、11時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去し、表題化合物２０Ｃを得た (309 g、収率93%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 9.84 (1H, s), 8.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.01-6.08 (1H, m), 4.46 (2H, s), 3.85-3.93 (2H, m), 3.29-3.35 (7H, m), 2.85-2.91 (2H, m), 2.56-2.64 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.36 (3H, s).
（参考例５７）
エチル 4-(4-(4-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
（ａ）エチル 4-(4-シアノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
　p-フルオロベンゾニトリル (121 g, 1.0 mol)をDMF (1.0 L) に溶解し、エチル ピペラジン-1-カルボキシレート (176 ml, 1.2 mol)、炭酸セシウム (456 g, 1.4 mol) を加え、90℃にて21時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、5%-クエン酸水溶液で3回洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルでリパルプすることにより、表題化合物２１Ａを淡黄色固体として得た(171 g, 収率66%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 7.49 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.84 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.61 (4H, m), 3.29 (4H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz).
（ｂ）エチル 4-{4-(4-ヒドロキシ-5,6-ジメチルピリミジン-2-イル)フェニル}ピペラジン-1-カルボキシラート
　上記で得られた２１Ａ (10.0 g, 38.57 mmol) をジエチルエーテル (186 ml) に懸濁後、氷冷下リチウム ヘキサメチルジシラジド (19.4 g, 115.70 mmol) を加え、加熱還流下6時間撹拌した。氷冷下、反応液にメタノール (50.0 ml) を加えて反応停止した。40分室温で撹拌後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール (200 ml) に溶解し、2-メチル-アセト酢酸エチル (7.10 ml、50.14 mmol) 加え、加熱還流した、3時間撹拌した後、反応液を減圧留去した。得られた残渣を水に溶解し、濃塩酸を加えｐＨ＝１とした。得られた溶液をクロロホルム/エタノール(3/1)で抽出した。水層を5N水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝６－７とし、溶液をクロロホルム/エタノール(3/1)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をクロロホルムでリパルプ洗浄することにより、表題化合物２１Ｂを黄色固体として得た (10.0 g, 収率73%) 。
1H-NMR (DMSO-d6,δ ppm): 8.31 (1H, s), 7.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.04 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.49 (4H, m), 3.30-3.28 (4H, m), 2.24 (3H, s), 1.93 (3H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz).
（ｃ）エチル 4-{4-(4-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-2-イル)フェニル}ピペラジン-1-カルボキラート
　上記で得た化合物２１Ｂ (7.5 g, 1.01 mmol) をオキシ塩化リン (115 ml) に溶解し、N,N-ジメチルアニリン (2.55 ml, 21.01 mmol) を加え加熱還流下撹拌した。2時間後、オキシ塩化リンを減圧留去した。得られた残渣を氷水へ注ぎ、30分放置後、クロロホルムにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：クロロホルム/メタノール)にて精製後、酢酸エチルでリパルプ洗浄することにより、表題化合物２１Ｃを白色固体として得た (2.45 g, 収率31%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.29 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.64-3.61 (4H, m), 3.28-3.24 (4H, m), 2.54 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz).
（参考例５８）
N1-(2-クロロ-5,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-N3-(シクロプロピルメチル)-N3-エチルプロパン-1,3-ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　参考例４３で得た化合物１４Ｃ (140 mg, 0.577 mmol) のメタノール (5 ml) 溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド (80.8 mg, 1.15 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（108.8 mg, 1.73 mmol）、酢酸（0.165 ml, 2.89 mmol）を加え、5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物２２Ａを得た (139 mg、収率81%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 7.69 (1H, brs), 3.50-3.58 (2H, m), 2.62-2.71 (4H, m),  2.34-2.38 (2H, m), 2.29 (3H, s), 1.93 (3H, s), 1.71-1.78 (2H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.78-0.88 (1H, m), 0.45-0.53 (2H, m), 0.07-0.13 (2H, m).
（実施例１）
5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　参考例２で得た化合物 (77.5 mg, 0.288 mmol) の 1,4-ジオキサン (2.0 ml) 溶液に、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸 ピナコールエステル (104.6 mg, 0.346 mmol)、３ｍｏｌ／ｌ炭酸ナトリウム水溶液 (0.29 ml, 0.87 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (49.9 mg、0.432 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下120℃にて攪拌した。2時間後、酢酸エチル－塩酸水で分液抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０とした。これをクロロホルムで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：クロロホルム) で精製することにより表題化合物を得た (78 mg、収率66%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.57-6.65 (1H, m), 3.64-3.73 (2H, m), 3.23-3.30 (4H, m), 2.64-2.72 (2H, m), 2.51-2.62 (8H, m), 2.38 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.96 (3H, s), 1.75-1.89 (6H, m).
　　実施例２－２８：
　対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１０に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
（実施例２９）
N1-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)プロパン-1,3-ジアミン 二塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　参考例１９で得た化合物４Ｂ (33.0 mg, 0.0726 mmol) のメタノール (2 ml)溶液に２ｍｏｌ／ｌ－塩酸メタノール溶液 (0.22 ml, 0.44 mmol)を加え、60℃で５時間攪拌した。析出した固体を濾取し、エーテルで洗浄し表題化合物を得た (31 mg、収率81%)。
1H-NMR (DMSO-d6,δ ppm): 13.32 (1H, brs), 11.08 (1H, brs), 8.72 (1H, brs), 8.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.08-4.12 (2H, m), 3.66-3.68 (2H, m), 3.48-3.52 (2H, m), 3.23-3.34 (5H, m), 3.10-3.13 (2H, m), 2.81-2.84 (5H, m), 2.51 (3H, s), 1.93-1.97 (2H, m).
（実施例３０）
N1-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)-N3-メチルプロパン-1,3-ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　参考例１９で得た化合物４Ｂ (31 mg, 0.068 mmol) のテトラヒドロフラン (1 ml)溶液に水素化アルミニウムリチウム (13 mg, 0.34 mmol)を加え、４時間加熱還流を行った。室温に冷却後、水 (0.3 ml)、５ｍｏｌ／ｌ－水酸化ナトリウム水溶液 (0.3 ml)、水 (0.9 ml)を加え、反応溶液を濾過した後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (12 mg、収率48%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.79-5.88 (1H, m), 3.63-3.73 (2H, m), 3.23-3.31 (4H, m), 2.69-2.76 (2H, m), 2.52-2.60 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.97 (3H, s), 1.77-1.86 (2H, m).
（実施例３１）
N1-(5,6-ジメチル-2-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ピリミジン-4-イル)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　参考例２０で得た化合物５Ｂ (37 mg, 0.120 mmol)のテトラヒドロフラン(1 ml)溶液に、1-メチルピペラジン (39μl, 0.352 mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (38 mg, 0.18 mmol)を加え、室温にて攪拌した。終夜反応後、酢酸エチル－飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：クロロホルム) で精製することにより表題化合物を得た (14.5 mg、収率30%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.60-6.64 (1H, m), 3.64-3.71 (2H, m), 3.52 (2H, s), 2.37-2.55 (13H, m), 2.28 (6H, s), 2.26 (3H, s), 1.97 (3H, s), 1.77-1.86 (2H, m).
　　実施例３２－４１：
　対応する原料化合物を用いて実施例３１と同様に反応・処理し、表１１に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
（実施例４２）
2-((5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)(3-モルホリノプロピル)アミノ)エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　参考例２５で得た化合物７Ｃ (40 mg, 0.069 mmol) のメタノール (1 ml)溶液に２ｍｏｌ／ｌ－塩酸メタノール溶液 (0.40 ml, 0.80 mmol)を加え、室温で４時間攪拌した。クロロホルム－水酸化ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：クロロホルム) で精製することにより表題化合物を得た (22.1 mg、収率68%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.22 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.89-3.92 (2H, m), 3.70-3.73 (4H, m), 3.55 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.42-3.45 (2H, m), 3.26-3.30 (4H, m), 2.54-2.58 (4H, m), 2.44 (3H, s), 2.39 (6H, m), 2.33 (3H, s), 2.17 (3H, s), 1.79-1.86 (2H, m).
（実施例４３）
6-クロロ-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 　参考例３１で得た化合物 (521 mg, 1.79 mmol) の 1,4-ジオキサン (5.0 ml) 溶液に、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸 ピナコールエステル (541 mg, 1.79 mmol)、３ｍｏｌ／ｌ-炭酸ナトリウム水溶液 (1.8 ml, 5.4 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (207 mg、0.018 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下120℃にて攪拌した。2時間後、クロロホルム－塩酸水で分液抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０とした。これをクロロホルムで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：クロロホルム) で精製することにより表題化合物を得た (231 mg、収率30%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.7 Hz ), 6.30 (1H, brs), 6.13 (1H, s), 3.71-3.78 (4H, m), 3.36-3.56 (2H, m), 3,26-3.35 (4H, m), 2.52-2.58 (4H, m), 2.42-2.52 (6H, m), 2.33 (3H, s), 1.73-1.83 (2H, m).
（実施例４４）
6-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 　実施例４３で得た化合物 (30 mg, 0.070 mmol) のテトラヒドロフラン (1 ml) 溶液に、ビス(トリ t-ブチルホスフィン)パラジウム (7.1 mg, 0.014 mmol)、１ｍｏｌ／ｌ-ジメチル亜鉛 テトラヒドロフラン溶液 (0.42 ml, 0.42 mmol)を加え、室温にて攪拌した。8時間後、クロロホルム－飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (9.2 mg、収率32%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.00 (1H, s), 5.79 (1H, m), 3.70-3.80 (4H, m), 3.41-3.53 (2H, m), 3.27-3.35 (4H, m), 2.56-2.64 (4H, m), 2.43-2.53 (6H, m), 2.37 (3H, s), 2.36 (3H, s), 1.76-1.86 (2H, m).
（実施例４５）
6-シアノ-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 　実施例４３で得た化合物 (35.0 mg, 0.081 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1 ml)溶液に、シアン化亜鉛 (28.6 mg, 0.244 mmol)、ビス(トリ t-ブチルホスフィン)パラジウム (4.2 mg、0.0081 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下150℃にて攪拌した。2時間後、クロロホルム－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：クロロホルム) で精製することにより表題化合物を得た (4.1 mg、収率12%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.82 (1H, m), 6.43 (1H, s), 3.57-3.81 (6H, m), 3.31-3.39 (4H, m), 2.46-2.65 (10H, m), 2.38 (3H, s), 1.77-1.87 (2H, m).
（実施例４６）
6-ジメチルアミノ-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 　実施例４３で得た化合物 (25.0 mg, 0.058 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (1 ml)溶液に、９．５ｍｏｌ／ｌ-ジメチルアミン水溶液 (0.061 ml, 0.58 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.052 ml, 0.29 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下140℃にて攪拌した。1.5時間後、酢酸エチル－塩酸水で分液抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０とした。これをクロロホルムで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去し表題化合物を得た (5.8 mg、収率23%) 。
1H-NMR (CDCl3，δ ppm): 8.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, m), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.19 (1H, s), 3.70-3.76 (4H, m), 3.23-3.37 (6H, m), 3.15 (6H, s), 2.53-2.59 (4H, m), 2.41-2.50 (6H, m), 2.33 (3H, s), 1.75-1.85 (2H, m).
（実施例４７）
6-エトキシ-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 　実施例４３で得た化合物 (20 mg, 0.046 mmol) のエタノール (1 ml) 溶液に、20%ナトリウムエトキシド エタノール溶液 (0.10 ml) を加え、加熱還流した。14時間後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を得た (14.5 mg、収率72%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.65-5.67 (1H, m), 5.48 (1H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.71-3.77 (4H, m), 3.26-3.40 (6H, m), 2.54-2.61 (4H, m), 2.41-2.50 (6H, m), 2.35 (3H, s), 1.73-1.83 (2H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz).
（実施例４８）
6-クロロ-5-シクロペンチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　参考例３２で得られた化合物１１Ｃを用いて、実施例４３と同様の方法にて合成し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.23 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.52-5.58 (1H, m), 3.63-3.75 (6H, m), 3.40-3.53 (1H, m), 3.24-3.34 (4H, m), 2.53-2.59 (4H, m), 2.42-2.50 (6H, m), 2.33 (3H, s), 1.67-1.95 (10H, m).
　　実施例４９－５０：
　実施例４８で得た化合物を用いて実施例４４と同様に反応・処理し、表１２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000088
（実施例５１）
6-エトキシ-5-シクロペンチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 　実施例４８で得た化合物を用いて実施例４７と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.66-5.70 (1H, m), 4.46 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.70-3.77 (4H, m), 3.61-3.68 (2H, m), 3.25-3.31 (4H, m), 2.92-3.03 (1H, m), 2.55-2.62 (4H, m), 2.44-2.53 (6H, m), 2.35 (3H, s), 1.73-1.94 (10H, m) 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz).
（実施例５２）
6-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-モルホリノプロピル)-5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　参考例３４で得られた化合物１３Ｃ (161 mg, 0.32 mmol) のテトラヒドロフラン (3 ml) 溶液に５ｍｏｌ／ｌ－塩酸水溶液 (0.25 ml, 1.25 mmol) を加え、室温で3時間攪拌した。水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた粗生成物のメタノール (1 ml) 溶液に、モルホリン (0.062 ml, 0.71 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (26.8 mg, 0.42 mmol)、酢酸 (0.043 ml) を加えた。4時間室温にて撹拌した後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を得た (8.3 mg、収率11%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61-7.67 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.69-3.73 (4H, m), 3.55-3.63 (4H, m), 3.25-3.31 (4H, m), 2.54-2.60 (4H, m), 2.40-2.50 (10H, m), 2.40 (3H, s), 2.34 (3H, s), 1.73-1.87 (6H, m).
（実施例５３）
6-メチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-5-(ピロリジン-1-イルメチル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 　実施例５２と同様の方法にて、導入するアミンとしてピロリジンを用いることにより表題化合物を得た。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62-7.68 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.56-3.63 (4H, m), 3.37-3.46 (2H, m), 3.25-3.30 (4H, m), 2.45-2.59 (12H, m), 2.40 (3H, s), 2.34 (3H, s), 1.73-1.98 (10H, m).
（実施例５４）
5,6-ジメチル-N-(3-モルホリンプロピル)-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 　参考例１で得た化合物１Ｂ (115 mg, 0.40 mmol) の 1,4-ジオキサン (4 ml)溶液に、4-(4-Boc-ピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸 ピナコールエステル (220 mg, 0.57 mmol)、３ｍｏｌ／ｌ－炭酸ナトリウム水溶液 (0.40, 1.2 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (46 mg、0.040 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下120℃にて攪拌した。1.5時間後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製した。得られた化合物をメタノール (1 ml) に溶かし、２ｍｏｌ／ｌ-塩酸メタノール (2.5 ml)を加えた。終夜、室温で攪拌後、クロロホルム－塩酸水で分液抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０とした。これをクロロホルムで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム:メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (90 mg、収率60%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.85-5.89 (1H, m), 3.64-3.82 (6H, m), 3.17-3.25 (4H, m), 2.99-3.08 (4H, m), 2.45-2.58 (6H, m), 2.40 (3H, s), 2.03 (3H, s), 1.79-1.89 (2H, m).
　　実施例５５－７１：
　対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、表１３に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
（実施例７２）
5-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
（ａ）t-ブチル 4-(4-(5-メチル-4-(3-モルホリノプロピルアミノ)ピリミジン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
　　参考例１３で得た化合物(200 mg, 0.74 mmol) の 1,4-ジオキサン (3.0 ml)溶液に、t-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (431 mg, 1.11 mmol)、３ｍｏｌ／ｌ－炭酸ナトリウム水溶液 (0.74 ml, 2.22 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (86 mg、0.074 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下110℃にて攪拌した。2時間後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することによりt-ブチル 4-(4-(5-メチル-4-(3-モルホリノプロピルアミノ)ピリミジン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートと参考例１３で得た化合物との混合物として得た。得られた混合物は、次の反応に利用した。
（ｂ）5-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)-2-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-アミン
　上記で得た化合物のメタノール(2.0 ml)溶液に、４ｍｏｌ／ジオキサン(1.0 ml)を加え、室温にて攪拌した。3時間後、エバポレータで溶媒を減圧留去した。得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物をオイルとして得た。 (293 mg、収率50%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.98 (1H, s),6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.01 (1H, m), 3.76-3.68 (6H, m), 3.24-3.20 (4H, m), 3.04-3.01 (4H, m), 2.56-2.50 (6H, m) 2.04 (3H, s), 1.89-1.81 (2H, m).
　　実施例７３－７８：
　対応する原料化合物を用いて実施例７２と同様に反応・処理し、表１４に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
（実施例７９）
2-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
（ａ）1-(4-(4-(5-メチル-4-(3-モルホリノプロピルアミノ)ピリミジン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン
　実施例７２で得た化合物 (126 mg, 0.318 mmol) の ジクロロメタン (3.18 ml)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン (166μl, 0.95 mmol)、アセチルクロリド (29.0μl, 0.413 mmol) を加え、室温にて攪拌した。3時間後、１ｍｏｌ／ｌ－塩酸水溶液（10 ml）を加え、酢酸エチル－水で分液抽出した。水層に２ｍｏｌ／ｌ－水酸化ナトリウム水溶液（10 ml）を加え、酢酸エチル－水で分液抽出した。その後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査は、次の反応に利用した。
（ｂ）2-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン
　上記で得た化合物の テトラヒドロフラン (10.0 ml)溶液に、水素化リチウムアルミニウム (30.0 mg, 0.76 mmol)を加え70℃にて攪拌した。3時間後、２ｍｏｌ／ｌ－水酸化ナトリウム水溶液（3.0 ml）を加え、酢酸エチル－水で分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム:メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (50.8 mg、収率38%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.98 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.92 (1H, m), 3.75-3.69 (6H, m), 3.31-3.28 (4H, m), 2.61-2.45 (12H, m), 2.04 (3H, s), 1.87-1.83 (2H, m), 1.14-1.09 (3H, m).
　　実施例８０－８３：
　対応する原料化合物を用いて実施例７９と同様に反応・処理し、表１５に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
（実施例８４）
5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(モルホリン-2-イルメチル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 　実施例６４で得た化合物 (68 mg, 0.14 mmol) の メタノール (5 ml)溶液に、ギ酸アンモニウム (88 mg, 1.40 mmol)、10%パラジウム炭素 (0.40 g, 1.2 mmol) を加えた。70℃にて5時間撹拌した後、反応液をセライトろ過し、減圧濃縮した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム:メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (48 mg、収率86%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.87-4.93 (1H, m), 3.83-3.94 (2H, m), 3.59-3.77 (2H, m), 3.41-3.52 (1H, m), 3.24-3.33 (4H, m), 2.96-3.04 (1H, m), 2.80-2.91 (2H, m), 2.54-2.72 (5H, m), 2.41 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.01 (3H, s).
　　実施例８５：
　対応する原料化合物を用いて実施例８４と同様に反応・処理し、表１６に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000102
（実施例８６）
5-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)-2-(4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
（ａ）ｔ-ブチル 4-[4-{5-メチル-4-(3-モルホリノプロピルアミノ)ピリミジン-2-イル}フェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレート
　参考例５２で得た化合物(100 mg, 0.31 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml)溶液に、t-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート (180 mg, 0.91 mmol)、１．９ｍｏｌ／ｌ－ジイソプロピルアゾジカルボキシレート－トルエン溶液 (481μl, 0.91 mmol)、トリフェニルホスフィン (236 mg、0.91 mmol) を加え、100℃にて攪拌した。10時間後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより、表題化合物をｔ-ブチル 4-[4-{5-メチル-4-(3-モルホリノプロピルアミノ)ピリミジン-2-イル}フェノキシ]ピペリジン-1-カルボキシレートをトリフェニルホスフィンオキシドとの混合物として得た。得られた混合物は、次の反応に利用した。
（ｂ）5-メチル-N-(3-モルホリノプロピル)-2-{4-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル}ピリミジン-4-アミン
　上記で得た化合物のメタノール(4 ml)溶液に、４．０ｍｏｌ／ｌ－塩酸－ジオキサン溶液(4 ml)を加えて、室温にて3時間攪拌した。反応溶液を減圧留去し、得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム:メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (81 mg、収率65%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.29 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.99 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.09 (1H, m), 4.45-4.41 (1H, m), 3.76-3.68 (6H, m), 3.18-3.10 (2H, m), 2.78-2.69 (2H, m), 2.56-2.50 (6H, m), 2.05 (3H, s), 2.04-2.01 (2H, m), 1.89-1.83 (2H, m), 1.73-1.64 (2H, m).
　　実施例８７－８９：
　対応する原料化合物を用いて実施例８６と同様に反応・処理し、表１７に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000104
（実施例９０）
5,6-ジメチル-2-{4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル}-N-(3-モルホリノプロピル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 　実施例７５で得た化合物 (100 mg, 0.224 mmol) の メタノール (5.0 ml)と酢酸（0.5 ml）の混合溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (46 mg, 0.73 mmol)、ホルムアルデヒド(66.0μl, 0.73 mmol)を加え、室温にて攪拌した。5時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20 ml）を加え、酢酸エチル－水で分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム:メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (58 mg、収率56%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.26 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.97 (1H, m), 3.76-3.65 (6H, m), 2.98-2.94 (2H, m), 2.55-2.51 (7H, m), 2.41 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.07-2.03 (2H, m), 2.04 (3H, s), 1.84-1.82 (4H, m).
　　実施例９１－９９：
　対応する原料化合物を用いて実施例９０と同様に反応・処理し、表１８に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
（実施例１００）
5-(4,5-ジメチル-6-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-2-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 　実施例９２で得られた化合物 (48 mg, 0.11 mmol) のエタノール (1 ml) 溶液に、２ｍｏｌ／ｌ－水酸化ナトリウム水溶液(0.72 ml, 1.44 mmol)を加え、3日間撹拌した。塩酸水溶液で中和した後、クロロホルムで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (19.1 mg、収率38%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 9.19 (1H, brs), 9.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.86-6.91 (1H, m), 5.73 (1H, brs), 3.64-3.74 (2H, m), 3.03-3.10 (4H, m), 2.65-2.72 (2H, m), 2.51-2.63 (8H, m), 2.39 (3H, s), 2.35 (3H, s), 1.96 (3H, s), 1.75-1.88 (6H, m).
（実施例１０１）
N1-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)-N3-エチル-N3-(2-メトキシベンジル)プロパン-1,3-ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　実施例６５で得た化合物 (85 mg, 0.22 mmol) のメタノール (2 ml) 溶液に、アニスアルデヒド (53.2μl, 0.44 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (27.6 mg, 0.44 mmol) 、酢酸 (63μl, 1.1 mmol)を加え、室温にて攪拌した。終夜反応後、酢酸エチル－飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を得た (66 mg、収率60%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.26 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80-6.95 (4H, m), 6.11 (1H, brs), 3.73 (3H, s), 3.57-3.69 (4H, m), 3.22-3.31 (4H, m), 2.50-2.68 (8H, m), 2.36 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.82-1.90 (2H, m), 1.79 (3H, s), 1.06 (3H, t, J = 6.9 Hz).
　　実施例１０２－１０４：
　対応する原料化合物を用いて実施例１０１と同様に反応・処理し、表１９に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
（実施例１０５）
(S)-2-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)フェニル)-5-メチル-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
（ａ）(S)-t-ブチル 1-(4-(5-メチル-4-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-2-イル)フェニル)ピペリジン-3-イルカルバメート
　参考例３７で得た化合物 (88.0 mg, 0.346 mmol) の 1,4-ジオキサン (2 ml) 溶液に、(S)－4－(3－(t－ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル)フェニルボロン酸 ピナコールエステル (195 mg, 0.485 mmol)、２ｍｏｌ／ｌ－水酸化ナトリウム水溶液 (0.52 ml, 1.04 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (40 mg、0.035 mmol) を加え、マイクロウエーブ照射下150℃にて攪拌した。1.5時間後、酢酸エチル－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を得た (159 mg、収率93%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.95 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.77-6.86 (1H, m), 4.85-4.91 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.67-3.76 (2H, m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.01-3.24 (3H, m), 2.54-2.80 (6H, m), 1.98 (3H, s), 1.55-2.00 (10H, m), 1.44 (9H, s). 
（ｂ）(S)-2-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)フェニル)-5-メチル-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン
　上記で得た化合物 (159 mg, 0.321 mmol) をTHF (5 ml) およびメタノール (3 ml) に溶かし、４ｍｏｌ／ｌ-塩酸ジオキサン (0.53 ml) を加えた。終夜、室温で攪拌後、エバポレータで溶媒を減圧留去した。得られた残査をクロロホルム－水酸化ナトリウムで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (101 mg、収率80%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 0.9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.83-6.89 (1H, m), 3.61-3.74 (3H, m), 3.48-3.57 (1H, m), 2.91-3.00 (1H, m), 2.76-2.88 (1H, m), 2.51-2.71 (7H, m), 1.95 (3H, s), 1.75-1.91 (8H, m), 1.59-1.73 (1H, m), 1.21-1.30 (1H, m).
（実施例１０６）
5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(ピペリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　参考例４８で得た化合物 (3.44 g, 7.16 mmol) のメタノール (20 ml) 溶液に、４ｍｏｌ／ｌ-塩酸ジオキサン(10 ml) を加え、終夜攪拌した。エバポレータで溶媒を減圧留去し、得られた残査をクロロホルム－水酸化ナトリウム水溶液で分液抽出し、飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製することにより表題化合物を得た (2.56 g、収率94%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.21-4.39 (2H, m), 3.24-3.32 (4H, m), 3.12-3.22 (2H, m), 2.77-2.90 (2H, m), 2.53-2.62 (4H, m), 2.40 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.12-2.31 (2H, m), 1.99 (3H, s), 1.36-1.51 (2H, m).
（実施例１０７）
5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピペリジン-4-イル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　実施例１０６で得た化合物 (111 mg, 0.292 mmol)のメタノール(3 ml)溶液に、ジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン (43.8 mg, 0.438 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (36.7 mg, 0.584 mmol) 、酢酸 (84μl, 1.46 mmol)を加え、室温にて攪拌した。反応終了後、酢酸エチル－飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を得た (73 mg、収率54%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.27-4.37 (1H, m), 3.99-4.24 (3H, m), 3.32-3.43 (2H, m), 3.23-3.30 (4H, m), 2.93-3.04 (2H, m), 2.42-2.65 (6H, m), 2.42-2.45 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.13-2.24 (2H, m), 1.98 (3H, s), 1.75-1.83 (2H, m), 1.45-1.71 (4H, m).
（実施例１０８）
N1-ベンジル-N3-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)-N1-エチルプロパン-1,3-ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　参考例５４で得た化合物 (70 mg, 0.198 mmol)のメタノール(1.5 ml)溶液に、エチルベンジルアミン (40.2 mg, 0.297 mmol)、シアノ水素化ホウ素ナトリウム (24.9 mg, 0.396 mmol) 、酢酸 (34μl, 0.594 mmol)を加え、室温にて攪拌した。反応終了後、酢酸エチル－飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を得た (27 mg、収率29%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.27 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.22-7.38 (5H, m), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.64 (1H, brs), 3.59-3.71 (4H, m), 3.23-3.32 (4H, m), 2.51-2.69 (8H, m), 2.39 (3H, s), 2.34 (3H, s), 1.83-1.90 (2H, m), 1.87 (3H, s), 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz).
　　実施例１０９－１３６：
　対応する原料化合物を用いて実施例１０８と同様に反応・処理し、表２０に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
（実施例１３７）
2-{4-(4-[5-メチル-4-{3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ}ピリミジン-2-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル}エタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
（ａ）2-(4-[4-{2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)エチル}ピペラジン-1-イル]フェニル)-5-メチル-N-{3-(ピロリジン-1-イル)プロピル}ピリミジン-4-アミン
　実施例７３で得た化合物 (80 mg, 0.210 mmol) のメタノール (3 ml) 溶液に、2-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)アセトアルデヒド (51.2 mg, 0.294 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（66.8 mg, 0.315 mmol）を加え、2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過を行った後、溶媒を減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル) で精製することにより表題化合物を得た (96.3 mg、収率85%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.94 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (1H, brs), 3.75-3.82 (2H, m), 3.66-3.74 (2H, m), 3.23-3.30 (4H, m), 2.64-2.72 (6H, m), 2.51-2.62 (6H, m), 1.95 (3H, s), 1.76-1.91 (6H, m), 0.88 (9H, s), 0.05 (6H, s).
（ｂ）2-{4-(4-[5-メチル-4-{3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ}ピリミジン-2-イル]フェニル)ピペラジン-1-イル}エタノール
　上記で得た化合物 (95.0 mg, 0.176 mmol) のメタノール/THF (2 ml/2 ml) 溶液に４ｍｏｌ／ｌ－塩酸ジオキサン溶液 (0.50 ml, 2.0 mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。クロロホルム－水酸化ナトリウム水溶液で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過を行った後、溶媒を減圧除去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム) で精製することにより表題化合物を得た (52.1 mg、収率70%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (1H, brs), 3.61-3.77 (4H, m), 3.25-3.32 (4H, m), 2.54-2.82 (12H, m), 1.98 (3H, s), 1.78-1.94 (6H, m).
　　実施例１３８：
　対応する原料化合物を用いて実施例１３７と同様に反応・処理し、表２１に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
（実施例１３９）
(S)-2-(4-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)フェニル)-5-メチル-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 　実施例１０５で得た化合物 (86 mg, 0.218 mmol) の THF (3.0 ml) 溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (138 mg, 0.653 mmol)、35%ホルムアルデヒド水溶液 (54.0μl, 0.653 mmol) を加え、室温にて攪拌した。3時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル－水で分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン) で精製することにより表題化合物を得た (53.5 mg、収率58%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 0.9 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.84-6.88 (1H, m), 3.86-3.94 (1H, m), 3.66-3.74 (3H, m), 2.63-2.74 (4H, m), 2.52-2.60 (4H, m), 2.39-2.49 (1H, m), 2.34 (6H, s), 1.96-2.03 (1H, m), 1.95 (3H, s), 1.76-1.90 (7H, m), 1.58-1.70 (1H, m), 1.28-1.42 (1H, m). 
　　実施例１４０：
　対応する原料化合物を用いて実施例１０５と同様に反応・処理し、表２２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
　　実施例１４１：
　対応する原料化合物を用いて実施例１３９と同様に反応・処理し、表２３に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
（実施例１４２）
N1-(シクロプロピルメチル)-N3-(5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ピリミジン-4-イル)-N1-エチルプロパン-1,3-ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
 　参考例５８で得られた化合物（88.0 mg, 0.296 mmol）のジオキサン（2.4 ml）溶液に、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸 ピナコールエステル（116.5 mg, 0.385 mmol)、2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（0.59 ml, 1.18 mmol)、酢酸パラジウム（6.60 mg、0.03 mmol) およびＳ－Ｐｈｏｓ（24.3 mg、0.059 mmol) を加え、80℃にて攪拌した。2時間後、反応溶液を減圧留去した。得られた残査を酢酸エチル－塩酸水で分液抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１０とした。これをクロロホルムで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧留去した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン) で精製することにより表題化合物を得た (52 mg、収率40%) 。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.60 (1H, brs), 3.64-3.72 (2H, m), 3.23-3.31 (4H, m), 2.65-2.80 (4H, m),  2.52-2.61 (4H, m), 2.38-2.45 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.00 (3H, s), 1.78-1.92 (2H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.84-0.95 (1H, m), 0.46-0.55 (2H, m), 0.09-0.17 (2H, m).
　　実施例１４３－１４４：
　対応する原料化合物を用いて実施例９０と同様に反応・処理し、表２４に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
（実施例１４５）
実施例１で合成した5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミンは、以下の方法によっても合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
（ａ）エチル 4-(4-(4,5-ジメチル-6-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピルアミノ)ピリミジン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシラート
　参考例５７で得た化合物 (1.92 g, 5.12 mmol) をN-メチルピロリジノン (14.0 ml) に溶解し、3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-アミン (3.65 ml, 25.6 mmmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (1.85 ml, 10.24 mmol) 加え、マイクロウェーブ照射下180℃にて20分撹拌した。反応液に飽和食塩水、酢酸エチルを加えて30分撹拌したのちに、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去た。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム:メタノール) で精製後、ヘキサン－酢酸エチルにてリパルプ洗浄することにより表題化合物を白色固体として得た (1.98 g、収率82%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.76 (1H, brs), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.70-3.60 (6H, m), 3.22-3.18 (4H, m), 2.68-2.64 (2H, m), 2.55 (4H, m), 2.39 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.87-1.79 (6H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz).
（ｂ）5,6-ジメチルl-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミン
　上記で得た化合物 (1.30 g, 2.79 mmol) をテトラヒドロフラン (76.0 ml) に溶解し、氷冷下、リチウム アルミニウムヒドリド (0.53 g, 13.93 mmol) を加えたのち、加熱還流下1時間撹拌した。氷冷下、水と2M 水酸化ナトリウム水溶液にて反応停止後、セライトろ過し、ろ液を減圧乾燥した。得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒；クロロホルム：メタノール) で精製後、酢酸エチルでリパルプ洗浄し、酢酸エチルで再結晶することにより表題化合物を白色針状固体として得た (572 mg、収率50%)。
1H-NMR (CDCl3,δ ppm): 8.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.71 (1H, brs), 3.70-3.64 (2H, m), 3.28-3.25 (4H, m), 2.68-2.64 (2H, m), 2.58-2.54 (8H, m), 2.38 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.87-1.78 (6H, m).
（実施例１４６）
実施例１で合成した5,6-ジメチル-2-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)ピリミジン-4-アミンは、以下の方法によっても合成できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
 　参考例２で得た化合物 (4.93 g, 18.4 mmol) の 1,4-ジオキサン (245 ml) 溶液に、4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルボロン酸 ピナコールエステル (6.67 g, 22.1 mmol)、２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液 (36.0 ml, 72.0 mmol)、酢酸パラジウム (8.30 mg、0.0369 mmol) 、S-phos (30.2 mg、0.0736 mmol)を加え、80℃にて攪拌した。2.5時間後、反応溶液をエバポレータで減圧留去した。得られた残査を酢酸エチル－塩酸水で分液抽出し、水層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝１２とした。これを酢酸エチルで分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、活性炭を加え、ろ過をした後、減圧留去した。得られた固体をアセトニトリルで精製することにより表題化合物を白色固体として得た (6.44 g、収率86%) 。
　上記で得た化合物(8.91 g)を酢酸エチル160 mlに溶かし、80℃に加熱して攪拌した。その後、溶液を室温まで冷却することで析出した結晶をろ取して、表題化合物を白色結晶として得た(7.79 g、収率87%)。
　他の化合物も同様の方法で再結晶することができる。
　次に、代表的な本発明の化合物の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１：ヒトＴＬＲ９ レポータージーン試験
　ＨＥＫ２９３細胞安定ヒトＴＬＲ９発現株（ヒトＴＬＲ９－２９３細胞）を起眠し、細胞の状態が安定するまで継代を繰り返した。細胞の培養は、ＣＯ２インキュベーター内（３７℃、５％ ＣＯ２）に放置した。細胞の回収はトリプシン－ＥＤＴＡを用いて細胞を剥離し、遠心後の細胞ペレットを増殖培地に懸濁した。３×１０５ cells／ｍＬに調製したヒトＴＬＲ９－２９３細胞を６穴コラーゲンプレートに播種し、一晩培養した。ＮＦ－κＢ－ルシフェラーゼ遺伝子を細胞に導入し、一晩培養した。ＮＦ－κＢ－ルシフェラーゼ遺伝子導入細胞を６．２５×１０５ cells／ｍＬに調製し、９６穴ブラックプレートに８０μＬ／ウェルで播種した（５×１０４ cells／ウェル)。被験物質（最終濃度：１, ３, １０, ３０, １００, ３００, １０００ ｎＭ）及び、ＣｐＧ２００６（5'- TCG TCG TTT TGT GGT TTT GTC GTT -3'）（最終濃度１５０ ｎＭ）を各々１０ μＬずつ添加後、６時間培養した。Bright-Glo調製液を１００ μＬ／ウェル添加し、遮光下で１分間放置した。ルミノメーターを用いて発光を測定し、各被験物質の５０％阻害率（ＩＣ５０値）を算出し、表２５に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
　表２５に示すように、本発明の化合物はＮＦ－κＢ阻害試験において強い阻害作用を示した。実施例1、2、3、9、12、13、15、17、20、21、23、30、52、53、54、55、56、57、58、59、60、62、63、65、66、72、74、75、79、80、81、86、90、91、92、97、99、101、102、103、104、106、107、108、111、112、121、122、124、125、128、129、139および144の化合物は、特に強い阻害作用を示した。
試験例２：マウス脾臓細胞を用いたＣｐＧ誘発ＩＬ－６産生阻害試験
　マウス脾臓細胞を以下の通り調製した。Ｃ５７ＢＬ／６マウス（♀）から摘出した脾臓を外科用はさみで分割し、スライドガラスのすり部分ですりつぶした。遠心後、ＡＣＫを用いて溶血処理を行った。培地を加えてＡＣＫの反応を止め、遠心を行った。細胞を１×１０７ cells／ｍＬに調製し、９６穴プレートに１００μＬ／ウェルで播種した（１×１０６ cells／ウェル）。被験物質(最終濃度：１, ３, １０, ３０, １００, ３００, １０００ｎＭ)及びＣｐＧ１８２６（5'- TCC ATG ACG TTC CTG ACG TT -3'）（最終濃度１００ ｎＭ）を各々５０ μＬずつ添加し、ＣＯ２インキュベーター（３７℃、５％ ＣＯ２）内で２４時間培養した。ＥＬＩＳＡ ｋｉｔを用いて培養上清中のＩＬ－６産生量を測定し、各被験物質の５０％阻害率（ＩＣ５０値）を算出し、表２６に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000133
　表２６に示すように、本発明の化合物はＩＬ－６産生阻害試験において強い阻害作用を示した。実施例1、9、15、17、54、55、56、57、58、59、60、61、63、68、72、94、97および110の化合物は、特に強い阻害作用を示した。
試験例３：ＣｐＧ１８２６投与モデル（腹腔投与）を用いた薬効評価試験
　エーテル麻酔下において、マウス腹腔内にＣｐＧ１８２６溶液を腹腔内投与した。ＣｐＧ１８２６投与の１～６時間後にエーテル麻酔下で採血および腹腔洗浄液の回収を行った。採血は心臓より行いヘパリンが入ったチューブに回収し、腹腔洗浄はＰＢＳ（phosphate buffered saline）を腹腔内に注入し腹部を揉みほぐした後に回収した。化合物はＣｐＧ１８２６投与前にマウス尾静脈より投与した。血液は遠心分離により血漿とし、市販のＥＬＩＳＡキットによりサイトカインを測定した。ＩＬ－６産生量を測定し、各被験物質の溶媒対照との比較により阻害率（％）を算出し、表２７に示した。
　表２７に示すように、実施例1、8、9、15、17、18、19、23、25、26、56、57、90および97はＣｐＧ１８２６投与２時間後の投与で、溶媒対照群と比較して顕著な炎症性サイトカイン産生抑制が確認でき、本発明の化合物がＴＬＲ９依存的な炎症性サイトカイン産生を抑制することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000134
試験例４：盲腸結紮穿刺（ＣＬＰ）モデルを用いた薬効評価試験
　盲腸結紮穿刺モデルは、セプシス研究において最も汎用されている動物モデルであり、現在のところヒトセプシス病態を最も反映しているモデルであると考えられている（Buras, J.A., et al., Nat. Rev. Drug Discov. 4, 854-865(2005), Rittirsch,D., et al. J. Leukoc. Biol. 81, 137-143(2007)）。Daniel Rittirschらの報告（Daniel Rittirsch,et al., Nature Protocols 4, 31-36 (2009)）を参考にＣ５７ＢＬ／６マウスに対してＣＬＰ処置を実施した。エーテルもしくはイソフルラン吸入麻酔下、腹中線をはさみで数センチ開き、盲腸を露出させた。盲腸を結紮後、１８－２３Ｇ針を用いて盲腸壁を穿刺、穿孔させた（ＣＬＰ処置）。露出臓器を元の場所に戻した後、開腹創はシアノアクリレート系外科用接着剤にて閉鎖し、術野をイソジン綿で消毒した。手術後覚醒飼育を行い、少なくとも１日２回以上生存確認を実施した。一部は、手術数時間後に全採血による安楽死を行った後、腹腔洗浄液や臓器を採取し、サイトカインや臓器障害マーカー、生菌数の測定などに使用した。化合物はＣＬＰ処置前もしくは処置後に静脈内投与を行った。一部は３７℃に暖めた生理食塩水の皮下投与、抗菌剤の腹腔内投与と併用して実施した。ＣＬＰ処置による生存率推移を図１および図２に示した。図１は、ＣＬＰ処置、１時間前化合物投与の結果であり、図２は、ＣＬＰ処置、６時間後化合物投与の結果である。図１および図２に示すように本発明の化合物は、ＣＬＰ処置による高い致死率に対し、強い生存率改善効果を示した。
試験例５：癌細胞増殖抑制試験
　ヒトミエローマ細胞株Ｒａｍｏｓは、ＴＬＲ９発現が確認されており、ＴＬＲ９リガンドによる増殖促進の報告がある（Cellular Immunology 259（2009）p90-99）。
Ｒａｍｏｓ細胞株を６．２５×１０４ cells／ｍＬになるよう調製し、９６穴プレートに８０μＬ／ウェルで播腫した（５×１０３ cells／ウェル）。翌日、被験物質（最終濃度：０．０１、０．１、１、１０μＭ）及び、ＣｐＧ２００６（最終濃度：３μｇ／ｍＬ）を各々１０μＬずつ添加後、ＣＯ２インキュベーター内（３７℃、５％ ＣＯ２濃度）で１日間培養した。陽性対照として、ヒトＴＬＲ９特異的阻害剤であるinhibitory oligonucleotides （ｉＣｐＧ：5'- TTT AGG GTT AGG GTT AGG GTT AGG G -3'）を設定した。5-bromo-2'-deoxy-uridine （ＢｒｄＵ）溶液を各ウェルに１０μＬずつ添加し、さらに１６時間培養を行った。ＢｒｄＵの細胞への取り込みをルミノメーターにて測定した。ＣｐＧ２００６による癌細胞増殖促進に対する各被験物質の増殖阻害率を表２８および表２９に示した。表２８および表２９に示すように本発明の化合物は、ＴＬＲ９リガンド刺激による癌細胞増殖に対し、用量依存的に強い抑制効果を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000136
　以上で説明したように、式（Ｉ）で表される誘導体、またはその製薬学上許容される塩は、自己免疫疾患の予防および／または治療、具体的には自己免疫疾が関与する患（炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、感染症、癌）、免疫不全症または神経変性疾患（アルツハイマー、パーキンソン病など）の予防薬および／または治療薬として利用しうる。また、選択的にＴＬＲを阻害するようなＴＬＲ阻害剤を見出すことで、セプシス、特に重症セプシスの予防および／または治療にも有効な医薬品として利用しうる。

Claims (18)

  1. 　式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ａ１およびＡ２は、下記式（Ａ）または（Ｂ）を表し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　Ａ１が式（Ａ）のとき、Ａ２は式（Ｂ）を表し、
    　Ａ１が式（Ｂ）のとき、Ａ２は式（Ａ）を表し、
    　Ｘは、－Ｘ１－、－Ｘ１－ＮＲ５ＣＯ－Ｘ２－、－Ｘ１－ＣＯＮＲ５－Ｘ２－、－Ｘ１－ＣＯ－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲ６ＣＯＮＲ５－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲ５－Ｘ２－または－Ｘ１－Ｏ－Ｘ２－を表し、
    　Ｘ１は、置換されていてもよいＣ１－８アルキレンを表し、ここにおいて、Ｘが－Ｘ１－のとき、Ｘ１は無置換のＣ２－３アルキレンまたは置換されていてもよいＣ４－８アルキレンであり、Ｘが－Ｘ１－ＮＲ５ＣＯ－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲ６ＣＯＮＲ５－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲ５－Ｘ２－または－Ｘ１－Ｏ－Ｘ２－のとき、Ｘ１は置換されていてもよいＣ２－８アルキレンであり、
    　Ｘ２は、置換されていてもよいＣ１－８アルキレンを表し、ここにおいて、Ｘが、－Ｘ１－ＣＯＮＲ５－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲ６ＣＯＮＲ５－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲ５－Ｘ２－または－Ｘ１－Ｏ－Ｘ２－のとき、Ｘ２は置換されていてもよいＣ２－８アルキレンであり、
    　Ｙは、水素原子、置換されていてもよいＣ１－１０アルキルまたは置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルを表し、
    　Ｗは、－Ｗ１－、－ＮＲ７－Ｗ１－、－ＮＲ７ＣＯ－Ｗ１－、－ＣＯＮＲ７－Ｗ１－または－Ｏ－Ｗ１－を表し、
    　Ｗ１は、置換されていてもよいＣ１－８アルキレンを表し、ここにおいて、Ｗが－ＮＲ７－Ｗ１－、－ＣＯＮＲ７－Ｗ１－または－Ｏ－Ｗ１－のときＷ１は置換されていてもよいＣ２－８アルキレンであり、
    　Ｚ１およびＺ２は、それぞれ独立して、水素原子；置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル；置換されていてもよいアリール；シアノ；置換されていてもよいＣ１－５アルコキシカルボニル－；置換されていてもよいヘテロアリール；ハロゲン；置換されていてもよいＣ１－５アルコキシ；または－ＮＲ８Ｒ９を表し、
    　Ｚ３およびＺ４は、それぞれ独立して、水素原子；置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；ハロゲン；シアノ；－ＣＯＮＲ８Ｒ９；または置換されていてもよいＣ１－５アルコキシを表すか、Ｚ３およびＺ４が隣接している場合一緒になって置換されていてもよい５～８員の飽和または不飽和の複素環または飽和または不飽和の炭素環を形成していてもよく、
    　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－１０アルキル、置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルまたは置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環を表し、
    　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよいＣ１－１０アルキルを表し、
    　Ｒ１－Ｒ２、Ｘ１－Ｙ、Ｒ１－Ｒ５、Ｒ５－Ｘ２、Ｒ１－Ｘ１、Ｒ１－Ｘ２、Ｒ３－Ｒ４、Ｒ３－Ｒ７、Ｒ３－Ｗ１またはＲ７－Ｗ１の各組は、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環（該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである）を形成していてもよく（形成される含窒素飽和複素環の数は、式（Ａ）および式（Ｂ）において、それぞれ独立して０～２個である）、ここにおいて、Ｘが－Ｘ１－であり、Ｒ１－Ｘ１の組のそれぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、Ｘ１は置換されていてもよいＣ４－８アルキレン、または、ｎ－プロピレン（但し、環を形成する位置はｎ－プロピレンの１位または３位の炭素原子である）である］
    で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  2. 　置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシおよび置換されていてもよいアルコキシカルボニル－のそれぞれの基のアルキル部分が、
    　（１）ハロゲン原子、
    　（２）水酸基、
    　（３）シアノ、
    　（４）カルボキシル、
    　（５）置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル、
    　（６）置換されていてもよいアリール、
    　（７）置換されていてもよいヘテロアリール、
    　（８）Ｃ１－５アルコキシまたはフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－５アルコキシ、
    　（９）置換されていてもよいＣ３－８シクロアルコキシ、
    　（１０）Ｃ１－５アルコキシカルボニル－、
    　（１１）－ＮＲ１０Ｒ１１、
    　（１２）－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
    　（１３）置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環、
    　（１４）置換されていてもよいＣ１－５アルキルカルボニル－、および
    　（１５）－ＳＯ２Ｒ１０
    からなる群から選択される同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく、
    　置換されていてもよいアルキレンが、前記（１）～（１５）、および
    　（１６）１～５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル
    からなる群から選択される同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよく
    （ここにおいて、前記（６）および（７）に示す基は、
    　（ａ）水酸基、
    　（ｂ）ハロゲン、
    　（ｃ）１～５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル、
    　（ｄ）１～５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ１－５アルコキシ、
    　（ｅ）シアノ、
    　（ｆ）カルボキシル、
    　（ｇ）－ＮＲ１０Ｒ１１
    　（ｈ）－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
    　（ｉ）Ｃ１－５アルコキシカルボニル－、および
    　（ｊ）Ｃ１－５アルキルカルボニル－からなる群から選択される同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基を意味し、
    （５）、（９）、（１３）および（１４）に示す基は、前記
    　（ａ）水酸基、
    　（ｂ）ハロゲン、
    　（ｃ）１～５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル、
    　（ｄ）１～５個のフッ素原子または水酸基で置換されていてもよいＣ１－５アルコキシ、
    　（ｈ）－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
    　（ｉ）Ｃ１－５アルコキシカルボニル－、および
    　（ｊ）Ｃ１－５アルキルカルボニル－からなる群から選択される同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基を意味する）；
    　置換されていてもよいシクロアルキル（飽和の炭素環）および置換されていてもよい飽和複素環が、前記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｈ）、（ｉ）および（ｊ）からなる群から選択される同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基であり；
    　置換されていてもよいアリール（不飽和の炭素環）および置換されていてもよいヘテロアリール（不飽和の複素環）が、前記（ａ）～（ｊ）からなる群から選択される同一または異なる１～５個の置換基で置換されていてもよい基であり；
    　Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、水素原子または１～５個のフッ素原子で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル、Ｃ１－５アルキルカルボニル－、あるいは、Ｒ１０とＲ１１は一緒になって４～１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
    請求項１に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  3. 　Ａ１が式（Ａ）のとき、Ａ２は式（Ｂ）であり、
    　Ａ１が式（Ｂ）のとき、Ａ２は式（Ａ）であり、
    　Ｘが、－Ｘ１－、－Ｘ１－ＮＲ５ＣＯ－Ｘ２－、－Ｘ１－ＣＯＮＲ５－Ｘ２－、－Ｘ１－ＣＯ－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲ６ＣＯＮＲ５－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲ５－Ｘ２－または－Ｘ１－Ｏ－Ｘ２－であり、
    　Ｘ１が、水酸基、フッ素原子およびＣ１－１０アルキルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－８アルキレンであり、ここにおいて、Ｘが－Ｘ１－のとき、Ｘ１は無置換のＣ２－３アルキレン、または水酸基、フッ素原子およびＣ１－１０アルキルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ４－８アルキレンであり、Ｘが－Ｘ１－ＮＲ５ＣＯ－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲ６ＣＯＮＲ５－Ｘ２－、－Ｘ１－ＮＲ５－Ｘ２－または－Ｘ１－Ｏ－Ｘ２－のとき、Ｘ１は水酸基、フッ素原子およびＣ１－１０アルキルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－８アルキレンであり、
    　Ｘ２が、水酸基、フッ素原子およびＣ１－１０アルキルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－８アルキレンであり、
    　Ｙが、水素原子；水酸基、フッ素原子およびＣ１－３アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；または水酸基、フッ素原子およびＣ１－３アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルであり、
    　Ｗが、－Ｗ１－、－ＮＲ７－Ｗ１－、－ＮＲ７ＣＯ－Ｗ１－、－ＣＯＮＲ７－Ｗ１－または－Ｏ－Ｗ１－であり、
    　Ｗ１が、水酸基、フッ素原子およびＣ１－１０アルキルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－８アルキレンであり、ここにおいて、Ｗが－ＮＲ７－Ｗ１－、－ＣＯＮＲ７－Ｗ１－または－Ｏ－Ｗ１－のときＷ１は水酸基、フッ素原子およびＣ１－１０アルキルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－８アルキレンであり、
    　Ｚ１およびＺ２が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ１－５アルコキシ（該基は、Ｃ１－５アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）および４～１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；水酸基、フッ素原子およびＣ１－５アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル；シアノ；ハロゲンおよびＣ１－１０アルキル（該基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリール；ハロゲンおよびＣ１－１０アルキル（該基は、１～３個のフッ素原子で置換されていてもよい）からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいアリール；ハロゲン；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－５アルコキシ；または－ＮＲ８Ｒ９であり、
    　Ｚ３およびＺ４が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；ハロゲン；シアノ；－ＣＯＮＲ８Ｒ９；または水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－５アルコキシであり、
    　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ１－５アルコキシ、Ｃ１－５アルキルカルボニル－およびカルバモイルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル；または水酸基、フッ素原子、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－５アルコキシカルボニル－およびＣ１－５アルキルカルボニル－からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環であり、
    　Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素原子、またはフッ素、水酸基およびＣ１－５アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１～３の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキルであり、
    　Ｒ１－Ｒ２、Ｘ１－Ｙ、Ｒ１－Ｒ５、Ｒ５－Ｘ２、Ｒ１－Ｘ１、Ｒ１－Ｘ２、Ｒ３－Ｒ４、Ｒ３－Ｒ７、Ｒ３－Ｗ１またはＲ７－Ｗ１の各組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環（該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである）を形成していてもよく（形成される含窒素飽和複素環の数は、式（Ａ）および式（Ｂ）において、それぞれ独立して０～２個である）、ここにおいて、Ｘが－Ｘ１－であり、Ｒ１－Ｘ１の組のそれぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、Ｘ１は水酸基、フッ素原子およびＣ１－１０アルキルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ４－８アルキレン、または、ｎ－プロピレン（但し、環を形成する位置はｎ－プロピレンの１位または３位の炭素原子である）、および、Ｘ１－Ｙの組のそれぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成するとき、該含窒素飽和複素環はモルホリンではない、
    請求項１または２に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  4. 　Ａ１が式（Ａ）であり、Ａ２が式（Ｂ）である、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  5. 　Ｚ１およびＺ２が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ１－５アルコキシ（該基は、Ｃ１－５アルコキシおよびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい）および４～１０員の含窒素飽和複素環からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；水酸基、フッ素原子およびＣ１－５アルコキシからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキルである、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  6. 　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素原子；水酸基、フッ素原子、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－５アルキルカルボニル－およびカルバモイルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル；または水酸基、フッ素原子およびＣ１－１０アルキルからなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環であり、
    　Ｒ１－Ｒ２またはＲ３－Ｒ４の各組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～７員の含窒素飽和複素環（該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである）を形成していてもよい、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  7. 　式（Ｂ）が、下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表される基である請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  8. 　Ｙが、水素原子；または水酸基およびフッ素原子からなる群から選択される同一または異なる１～３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－１０アルキルであり、Ｘ１－Ｙが、それぞれの基の炭素原子が結合して窒素原子をちょうど１個含む置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環（該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである。また、該環としてモルホリン環を含まない。）を形成していてもよい、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  9. 　Ｗが、－Ｗ１－、－ＮＲ７－Ｗ１－または－Ｏ－Ｗ１－であり、Ｒ３－Ｒ７、Ｒ３－Ｗ１またはＲ７－Ｗ１のいずれか１組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環（該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである）を形成していてもよい、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  10. 　Ｘが、－Ｘ１－、－Ｘ１－ＮＲ５ＣＯ－Ｘ２－、－Ｘ１－ＣＯＮＲ５－Ｘ２－または－Ｘ１－Ｏ－Ｘ２－であり、Ｘ１－Ｙ、Ｒ１－Ｘ１、Ｒ１－Ｘ２、Ｒ１－Ｒ５またはＲ５－Ｘ２のいずれか１組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環（該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである）を形成していてもよい、
    請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  11. 　Ｘ１が、Ｃ１－４アルキレンであり、Ｘ２が、Ｃ２－４アルキレンである、
    請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  12. 　Ｘが、－Ｘ１－または－Ｘ１－Ｏ－Ｘ２－であり、Ｒ１－Ｘ１またはＲ１－Ｘ２のいずれか１組が、それぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環（該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである）を形成していてもよい、
    請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  13. 　Ｘが、－Ｘ１－であり、ここにおいて、Ｘ１がエチレンのとき、Ｒ１－Ｘ１は環を形成しない、もしくは、Ｒ１－Ｒ２がそれぞれの基の炭素原子が結合して、置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環（該環の置換基は、環を構成する各基における置換されていてもよい置換基と同じである）を形成するとき、Ｒ１－Ｒ２によって形成される含窒素飽和複素環はヘテロ原子を２個以上含む環である、または、Ｘ１がｎ－プロピレンのとき、Ｒ１－Ｘ１は環を形成しない、
    請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  14. 　式（Ｂ）が、下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される基である請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  15. 　Ｚ３およびＺ４が、それぞれ独立して、水素原子；フッ素で置換されていてもよいＣ１－１０アルキル；ハロゲン；またはフッ素で置換されていてもよいＣ１－５アルコキシである、
    請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩。
  16. 　請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  17. 　請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分とするトール様受容体が関連する疾患の治療剤および／または予防剤。
  18. 　トール様受容体が関連する疾患がセプシス、自己免疫疾患または神経変性疾患である請求項１７に記載の治療剤および／または予防剤。
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