WO2013108837A1 - Ｔｌｒ阻害作用を有するピラゾール誘導体 - Google Patents

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WO2013108837A1
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propyl
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俊司 竹村
達明 西山
裕一朗 天竺桂
正毅 山火
祥元 三宅
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興和株式会社
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    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention has a Toll-like receptor (TLR) inhibitory action, and diseases caused by inhibition of signals downstream of TLR, such as rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS) ), Multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, vasculitis and other autoimmune diseases, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) ) And a novel compound useful as a preventive or therapeutic agent for cardiomyopathy caused by sepsis.
  • TLR Toll-like receptor
  • Non-patent Document 1 a myriad of receptors having different antigen specificities are expressed on the surface of T cells and B cells by a method called gene rearrangement, and deal with any unknown foreign antigen.
  • Non-patent Document 2 nucleic acid recognition receptors that transmit signals into cells typified by TLR not only play a role in catching infection at the front line, but also transmit signals to cells and turn on the activation of the innate immune system. There is an important role to do.
  • Non-patent Document 2 In that sense, induction of gene expression of cytokines and chemokines such as type I interferon and the group of molecules involved in antigen presentation induced by activation of the innate immune system known so far, and subsequent activity of the adaptive immune system It has become clear that the pathway leads to activation of specific immune responses by coordinating with the development (Non-patent Document 2).
  • TLR3 recognizes virus-derived double-stranded RNA
  • TLR7 similarly recognizes virus-derived single-stranded RNA
  • TLR9 recognizes bacterial CpG (cytosine guanine) DNA and is activated. CpG DNA repeats at a certain frequency with a characteristic sequence of bacterial genomic DNA that is not methylated. In mammalian genomic DNA, the frequency of CpG sequences is low and methylated frequently, so there is no immunostimulatory effect (Non-patent Document 3).
  • TLRs 7 and 9 function as receptors that recognize extracellular RNA and DNA in endosomes and lysosomes, and induce gene expression of type I interferons and inflammatory cytokines. Both are mediated by a MyD88-dependent signal transduction pathway, whereas the former involves IRAK1 / IKK ⁇ -IRF-7, while the latter involves NF- ⁇ B, IRF-5 and MAP kinase pathways.
  • MyD88 is known to associate with IRF-1 and IRF-4 in addition to IRF-7 and IRF-5 (Non-Patent Documents 4, 5, and 6), but IRF transcription factors involved downstream of TLR9 The type and role vary depending on the cell type.
  • TLR recognizes RNA or DNA as a ligand, but under normal conditions, self-nucleic acid is not recognized as a ligand and does not activate innate immunity. This is because the self-nucleic acid released by cell death is degraded before being recognized by the TLR by a nuclease in the serum.
  • the intracellular localization of TLR3, 7, and 9 not in the cell surface but in the endosome is also considered as a mechanism that does not recognize self-nucleic acids.
  • autoimmune reaction or inflammation it is considered that such a defense mechanism breaks down, forms a complex with an endogenous protein, and activates a TLR signal (Non-patent Document 7). .
  • RA rheumatoid arthritis
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • SS Sjogren's syndrome
  • MS multiple sclerosis
  • IBD inflammatory bowel disease
  • psoriatic arthritis It is considered possible to improve cardiomyopathy due to Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) and sepsis. As shown below, these several diseases have a specific relationship with TLR.
  • Non-patent Document 8 hydroxychloroquine, which is an antimalarial drug, is known to have an inhibitory action on TLR7 and 9 by suppressing acidification of endosomes and is approved as a therapeutic drug for RA and SLE in most countries except Japan ( Non-patent document 9).
  • SLE Systemic lupus erythematosus
  • Non-Patent Document 10 Systemic lupus erythematosus
  • Non-patent Document 11 results have been reported.
  • CPG 52364 Patent Document 1
  • TLR7 knockout mice MRL / lpr mice that spontaneously develop SLE-like symptoms
  • SLE-like symptoms such as a decrease in protein in urine and a decrease in blood IgG
  • Non-patent Document 11 suppression of SLE-like symptoms has also been reported by administering an inhibitory nucleic acid. From these reports, it is inferred that TLR7 is also very useful as a target of SLE.
  • EAE model which is a model of MS in mice, it has been reported that the onset of pathological conditions is weak in TLR2 and TLR9 knockout mice, and the involvement of TLR has been shown (Non-Patent Document 14).
  • Non-patent Document 15 salivary gland epithelial cells of patients with Sjogren's syndrome (SS) are highly sensitive to apoptosis due to activation of TLR3, and TLR is considered to be involved.
  • TLR inhibition acts on a diseased body
  • TLR activation Have been reported to act in a suppressive manner on the pathology, and it is generally not thought that only the inhibitory action functions to recover the pathological condition, but involvement with TLR has been shown (Non-patent Document 16).
  • Non-patent Document 17 There has been a report that the contractility of cardiomyocytes has been lost by inflammatory cytokines produced by the ligand CpG-B DNA, and its action was attenuated in TLR9 knockout mice. It is thought that it is concerned with the cardiomyopathy resulting from sepsis from such a thing.
  • Hydroxychloroquine is known to have a TLR9 inhibitory action and is already used in clinical practice, but it is not so strong as a TLR9 inhibitory action, and a drug having a stronger TLR9 inhibitory action has a stronger drug effect. I can expect. Hydroxychloroquine has concerns about side effects such as chloroquine retinopathy, but it is also possible that compounds with different skeletons can eliminate such side effects.
  • low-molecular-weight drugs that exhibit strong TLR inhibitory action and can be administered orally are future rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS), multiple sclerosis (MS), inflammation In the treatment of cardiomyopathy due to inflammatory bowel disease (IBD), autoimmune diseases such as psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) and sepsis It is considered useful.
  • RA rheumatoid arthritis
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • SS Sjogren's syndrome
  • MS multiple sclerosis
  • IBD inflammatory bowel disease
  • IBD autoimmune diseases such as psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD)
  • a pyrazole compound As a pyrazole compound, for example, it has C3a antagonistic activity, and an effect as an Alzheimer's therapeutic agent (Patent Document 2) and an effect as a therapeutic agent for inflammatory diseases due to COX2 inhibitory action (Patent Document 3) are known.
  • NPY neuropeptide Y
  • NPY neuropeptide Y
  • NPY neuropeptide Y
  • NPY neuropeptide Y
  • NPY neuropeptide Y
  • cardiovascular diseases such as hypertension
  • central diseases such as epilepsy
  • metabolic diseases such as obesity
  • ⁇ 7 nicotinic receptor modulator The effect of treating central diseases such as Alzheimer's disease due to Noh (Patent Document 5) is known.
  • no compounds according to the present invention are known.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a low molecular TLR inhibitory action. More specifically, rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS), multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, vasculitis, etc. It is to provide a medicament useful for the prevention and / or treatment of cardiomyopathy caused by autoimmune diseases, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) and sepsis.
  • RA rheumatoid arthritis
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • SS Sjogren's syndrome
  • MS multiple sclerosis
  • IBD inflammatory bowel disease
  • Behcet's syndrome vasculitis
  • the present inventors have eagerly searched for compounds having an inhibitory action on TLR3, 7, and 9.
  • the pyrazole derivative represented by the following general formula (1) has expressed human TLR3 endogenously.
  • Test using ECV304 derived from human vascular endothelial cells test using HEK293 cells derived from human fetal kidney cells expressing human TLR7, test using HEK293 cells derived from human fetal kidney cells expressing human TLR9
  • the present invention has been found to have a TLR inhibitory action, and the present invention has been completed.
  • the present invention has the following general formula (1):
  • Rings W and Z are the same or different from each other and may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, an oxo group, a halogen atom and a C 1-6 alkyl group, A partially unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group, T represents a C 1-6 alkylene group which may be substituted with an oxo group, Ring Y is represented by the following formula (2), (3), or (4):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are the same or different from each other and each represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • Represents a group represented by X 1 , X 2 and X 3 are the same or different from each other and represent C—R 7 or a nitrogen atom, provided that X 1 and X 2 do not represent C—R 7 at the same time
  • R 7 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group or a C 1-6 alkyl group
  • S and U are the same or different from each other and each represents a single bond or N—R 8
  • R 8 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group
  • V is a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 6-10 aryl group, a C 6-10 aryl C 1-3 alkyl group, a 3- to 7-
  • the present invention also relates to at least one inhibitor selected from the group consisting of TLR3, TLR7, and TLR9, which comprises the compound described in the general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient. Furthermore, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides: 1 '-(3- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) -1,4'-bipiperidine, 1-benzyl-N- (3- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) piperidin-4-amine, 1-methyl-N- (3- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) piperidin-4-amine, 1 '-(3- (3- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) -1,4'-bipiperidine, 1 '-(3- (4- (4- (4- (1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) phen
  • the present invention also provides: 1 '-(3- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) -1,4'-bipiperidine, 1-benzyl-N- (3- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) piperidin-4-amine, 1-methyl-N- (3- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) piperidin-4-amine, 1 '-(3- (3- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) -1,4'-bipiperidine, 1 '-(3- (4- (4- (4- (1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)
  • the present invention relates to at least one signal selected from the group consisting of TLR3, TLR7 and TLR9, which contains the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for diseases caused by activation. More specifically, the present invention relates to rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), sjogren containing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • RA rheumatoid arthritis
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • sjogren containing the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to a preventive and / or therapeutic agent for cardiomyopathy caused by disease (GvHD) or sepsis.
  • GvHD cardiomyopathy caused by disease
  • the present invention also relates to a disease caused by activation of at least one signal selected from the group consisting of TLR3, TLR7 and TLR9, such as rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS) , Multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD)
  • the present invention relates to the use of a compound represented by the above general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof for the manufacture of a prophylactic and / or therapeutic agent for cardiomyopathy caused by sepsis.
  • the present invention relates to a group consisting of TLR3, TLR7 and TLR9, wherein an effective amount of the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof is administered to a patient.
  • Diseases resulting from activation of at least one selected signal such as rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS), multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD) ), Psoriasis arthritis, Behcet's syndrome, vasculitis and other autoimmune diseases, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) or a method for preventing and / or treating cardiomyopathy caused by sepsis .
  • RA rheumatoid arthritis
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • SS Sjogren's syndrome
  • MS multiple sclerosis
  • IBD
  • the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof, which is an active ingredient of at least one inhibitor selected from the group consisting of TLR3, TLR7 and TLR9 of the present invention, is rheumatoid arthritis.
  • RA systemic lupus erythematosus
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • SS Sjogren's syndrome
  • MS multiple sclerosis
  • IBD inflammatory bowel disease
  • psoriatic arthritis Behcet's syndrome
  • vasculitis vasculitis and other autoimmune diseases, inflammation
  • FIG. 6 It is a figure which shows the time-dependent change of the arthritis score by the compound of Example 6.
  • FIG. 10 shows the anti- type 2 collagen IgG antibody titer 15 days after the additional sensitization by the compound of Example 6.
  • * indicates that the risk rate is less than 5% (p ⁇ 0.05) in Steel's multiple comparison test using the control group as a comparison control.
  • a “5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group” means that there are no multiple bonds between adjacent ring members, one or more nitrogen atom ring members, and the remaining A monocyclic 5- to 7-membered saturated cyclic group in which the ring member is a carbon atom.
  • Specific examples include an azetidine group, a pyrrolidine group, a piperidine group, an azepan group, and a piperazine group.
  • a “5- to 7-membered partially unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group” means one or more nitrogen atom rings that have multiple bonds between adjacent ring members but do not form an aromatic ring.
  • a monocyclic 5- to 7-membered cyclic group containing a member and the remaining ring members are carbon atoms. Specific examples include an azetin group, a pyrroline group, a piperidein group, a dihydropyridine group, a tetrahydropyrazine group, a dihydropyrazine group, and a tetrahydroazepine group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group refers to a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, t-butyl group, n-pentyl group, 2-methylbutyl group, 2,2-dimethylpropyl group Groups and the like.
  • C 1-6 alkylene group refers to a linear or branched divalent saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a propylene group, a tetramethylene group, an ethylethylene group, a pentamethylene group, and a hexamethylene group.
  • C 6-10 aryl group refers to an aromatic group in which all ring members having 6 to 10 carbon atoms are carbon atoms. Specifically, a phenyl group, an azulenyl group, a naphthyl group, etc. are mentioned, for example.
  • C 6-10 aryl C 1-3 alkyl group means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms substituted by the C 6-10 aryl group. Indicates. Specifically, for example, benzyl group, azulenylmethyl group, naphthylmethyl group, phenethyl group, azulenylethyl group, naphthylethyl group, phenylpropyl group, azulenylpropyl group, naphthylpropyl group, phenylmethylethyl group, azulenylmethylethyl group And a naphthylmethylethyl group.
  • C 1-3 alkylamino group refers to an amino group substituted by a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms. Specific examples include a methylamino group, an ethylamino group, an n-propylamino group, and an isopropylamino group.
  • di (C 1-3 alkyl) amino group refers to an amino group in which two linear or branched saturated hydrocarbon groups having 1 to 3 carbon atoms are substituted. Specifically, for example, dimethylamino group, diethylamino group, di-n-propylamino group, diisopropylamino group, ethylmethylamino group, ethyl-n-propylamino group, ethyl-i-propylamino group, methyl-n -Propylamino group, isopropyl-n-propylamino group and the like.
  • C 3-7 cycloalkylamino group refers to an amino group substituted with one 3- to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon group. Specific examples include a cyclopropylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, a cyclohexylamino group, and a cycloheptylamino group.
  • C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkylamino group means a linear or branched carbon number in which a 3- to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon group is substituted on the amino group. A group in which 1 to 3 saturated hydrocarbon groups are substituted.
  • cyclopropylmethylamino group cyclobutylmethylamino group, cyclopentylmethylamino group, cyclohexylmethylamino group, cycloheptylmethylamino group, cyclopropylethylamino group, cyclobutylethylamino group, cyclopentylethylamino Group, cyclohexylethylamino group, cycloheptylethylamino group, cyclopropyl-n-propylamino group, cyclobutyl-n-propylamino group, cyclopentyl-n-propylamino group, cyclohexyl-n-propylamino group, cycloheptyl-n -Propylamino group, 2-cyclopropyl-1-methylethane-1-ylamino group, 2-cyclobutyl-1-methylethane-1-ylamino group, 2-cycl
  • bis (C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl) amino group means a straight or branched chain in which a 3- to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon group is substituted on the amino group. And a group in which two saturated hydrocarbon groups having 1 to 3 carbon atoms are substituted.
  • bis (cyclopropylmethyl) amino group bis (cyclobutylmethyl) amino group, bis (cyclopentylmethyl) amino group, bis (cyclohexylmethyl) amino group, bis (cycloheptylmethyl) amino group, Bis (cyclopropylethyl) amino group, bis (cyclobutylethyl) amino group, bis (cyclopentylethyl) amino group, bis (cyclohexylethyl) amino group, bis (cycloheptylethyl) amino group, bis (cyclopropyl-n- Propyl) amino group, bis (cyclobutyl-n-propyl) amino group, bis (cyclopentyl-n-propyl) amino group, bis (cyclohexyl-n-propyl) amino group, bis (cycloheptyl-n-propyl) amino group, Bis (2-cyclopropyl-1-methylethane 1-yl) amino group, bis (2-cyclobuty
  • a “3- to 7-membered saturated heterocycle” has no multiple bonds between adjacent ring members, contains one or more heteroatom ring members, and the remaining ring members A monocyclic 3- to 7-membered saturated cyclic group which is a carbon atom is shown.
  • oxirane group oxetane group, tetrahydrofuran group, oxazolidine group, oxathiolane group, thiirane group, thietane group, tetrahydrothiophene group, thiazolidine group, tetrahydro-2H-pyran group, tetrahydro-2H-thiopyran group, dioxane Group, oxathian group, dithian group, trioxane group, trithiane group, triazinan group, oxepane group, thiepan group, dioxepane group, oxathiepan group, dithiepan group, oxazepan group, thiazepan group, azetidine group, pyrrolidine group, piperidine group, azepan group, Examples include a piperazine group, an aziridine group, an azetidine group, an imidazolidine group, and
  • the “3- to 7-membered saturated heterocyclic C 1-3 alkylamino group” means a straight chain or branched chain having 1 to 3 carbon atoms having the 3- to 7-membered saturated heterocyclic ring bonded to the terminal. 3 represents a group in which a saturated hydrocarbon group is bonded to an amino group.
  • oxiranylmethylamino group oxetanylmethylamino group, tetrahydrofurylmethylamino group, oxazolidinylmethylamino group, oxathiolanylmethylamino group, thiranylmethylamino group, thietanylmethylamino group Group, tetrahydrothienylmethylamino group, thiazolidinylmethylamino group, tetrahydro-2H-pyranylmethylamino group, tetrahydro-2H-thiopyranylmethylamino group, dioxanylmethylamino group, oxathianylmethylamino group , Dithianylmethylamino group, trioxanylmethylamino group, trithianylmethylamino group, triazinylmethylamino group, oxepanylmethylamino group, thiepanylmethylamino group,
  • bis (3- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic C 1-3 alkyl) amino group means a straight chain or branched chain in which the 3- to 7-membered saturated heterocyclic ring is bonded to the terminal. In which 2 saturated hydrocarbon groups having 1 to 3 carbon atoms are bonded to an amino group.
  • bis (oxiranylmethyl) amino group bis (oxetanylmethyl) amino group, bis (tetrahydrofurylmethyl) amino group, bis (oxazolidinylmethyl) amino group, bis (oxathiolanyl) Methyl) amino group, bis (thiyanylmethyl) amino group, bis (thietanylmethyl) amino group, bis (tetrahydrothienylmethyl) amino group, bis (thiazolidinylmethyl) amino group, bis (tetrahydro-2H-pyranylmethyl) amino group, Bis (tetrahydro-2H-thiopyranylmethyl) amino group, bis (dioxanylmethyl) amino group, bis (oxathianylmethyl) amino group, bis (dithianylmethyl) amino group, bis (trioxanylmethyl) amino group Bis (trithianylmethyl) amino group, bis (tria Nanylmethyl) amino group, bis (oxepanylmethyl) amino group, bis (thi
  • C 6-10 arylamino group refers to an amino group to which the C 6-10 aryl group is bonded. Specific examples include a phenylamino group, an azulenylamino group, and a naphthylamino group.
  • di (C 6-10 aryl) amino group refers to an amino group in which two C 6-10 aryl groups are bonded. Specific examples include a diphenylamino group, a diazulenylamino group, and dinaphthylamino.
  • C 6-10 aryl C 1-3 alkylamino group means a straight or branched saturated hydrocarbon having 1 to 3 carbon atoms to which the C 6-10 aryl group is bonded. An amino group substituted by a group is shown.
  • bis (C 6-10 arylC 1-3 alkyl) amino group means a straight or branched C 1-3 carbon atom to which the C 6-10 aryl group is bonded. An amino group substituted with two saturated hydrocarbon groups.
  • dibenzylamino group bis (azurenylmethyl) amino group, bis (naphthylmethyl) amino group, bis (phenethyl) amino group, bis (azurenylethyl) amino group, bis (naphthylethyl) amino group, bis (Phenyl-n-propyl) amino group, bis (azurenyl-n-propyl) amino group, bis (naphthyl-n-propyl) amino group, bis (2-phenyl-1-methylethane-1-yl) amino group, bis (2-Azulenyl-1-methylethane-1-yl) amino group, bis (2-naphthyl-1-methylethane-1-yl) amino group and the like can be mentioned.
  • the 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group in W and Z is preferably a 5- to 7-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group containing 1 or 2 nitrogen atom ring members, A piperazine group and a piperidine group are more preferable.
  • the 5- to 7-membered partially unsaturated nitrogen-containing heterocyclic group in W and Z is a 5- to 7-membered partially unsaturated nitrogen-containing heterocyclic ring containing 1 or 2 nitrogen atom ring members.
  • Group is preferred, and tetrahydropyridine group is more preferred.
  • the C 1-6 alkyl group is preferably a C 1-3 alkyl group, more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the C 1-6 alkylene group which may be substituted with an oxo group is preferably a C 1-3 alkylene group which may be substituted with an oxo group, such as an ethylene group, a propylene group, or an oxoethylene group.
  • an oxopropylene group is more preferable.
  • aryl C 1-3 alkyl group preferably a phenyl C 1-3 alkyl group, a benzyl group is more preferable.
  • the C 1-3 alkylamino group is preferably a methylamino group or an ethylamino group.
  • the di (C 1-3 alkyl) amino group is preferably a dimethylamino group or a diethylamino group.
  • cycloalkyl C 1-3 alkylamino group preferably a cyclopropyl C 1-3 alkylamino group, cyclopropylmethylamino group is more preferable.
  • the bis (C 3-7 cycloalkyl C 1-3 alkyl) amino group, bis (cyclopropyl C 1-3 alkyl) amino group are preferable, bis (cyclopropylmethyl) amino group More preferred.
  • the 3-7 membered saturated heterocyclic C 1-3 alkylamino group preferably tetrahydrofuryl C 1-3 alkylamino group, a tetrahydrofuryl methylamino group is more preferable.
  • the bis (3 to 7-membered saturated heterocycle C 1-3 alkyl) amino group, bis (tetrahydrofuryl C 1-3 alkyl) amino group are preferable, bis (tetrahydrofuryl methyl) amino group Is more preferable.
  • the C 6-10 aryl C 1-3 alkylamino group is preferably a phenyl C 1-3 alkylamino group, more preferably a benzylamino group.
  • the bis (C 6-10 aryl C 1-3 alkyl) amino group, bis (phenyl C 1-3 alkyl) amino group are preferable, dibenzylamino group is more preferable.
  • the 3- to 7-membered saturated heterocyclic group is preferably a 5- to 7-membered saturated heterocyclic group containing one ring nitrogen atom, more preferably a morpholine group or a piperidine group.
  • the substituent of ring W is preferably a C 1-6 alkyl group, more preferably a C 1-3 alkyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (1) of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof is not only a pyrazole derivative of the present invention, but also a pharmaceutically acceptable salt thereof, and various hydrations thereof. And solvates, substances having crystalline polymorphs, and substances that are prodrugs of these substances.
  • salts acceptable as pyrazole derivatives represented by the general formula (1) of the present invention include inorganic acids (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid). And acid addition salts with organic acids (for example, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.).
  • inorganic acids for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid.
  • acid addition salts with organic acids for example, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • solvate of the pyrazole derivative represented by the general formula (1) and the pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention include hydrates and various solvates (for example, solvates with alcohols such as ethanol). Etc.).
  • the pyrazole derivative represented by the general formula (1) of the present invention can be produced by a known method. Although the manufacturing method of a pyrazole derivative is shown in the following reaction process drawing, a manufacturing method is not limited to this. Moreover, you may perform each reaction, protecting a functional group as needed. The protection and deprotection conditions can be performed with reference to commonly used methods (Protective Groups Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • ring Y represents formula (2)
  • S represents a single bond
  • U represents NR 8
  • X 1 represents CR 7
  • X 3 represents a nitrogen atom.
  • the compound (1) of the present invention can be produced from the pyrazole derivative (I) by the following method.
  • Ring Y represents the formula (2), S represents a single bond, U represents NR 8 , X 1 represents CR 7 , X 3 represents a nitrogen atom, R 1 , R 2 , R 7 , R 8 , X 2 , T, V, W, Y, Z are the same as defined above, A 1 , A 2 , A 3 represent a leaving group, and P represents a protecting group.
  • the pyrazole derivative (III) can be produced by an alkylation reaction between the pyrazole derivative (I) and the compound (II) having a leaving group.
  • the base used in this step is not particularly limited, and examples thereof include pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), collidine, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU).
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, Ethers such as 1,4-dioxane and ethylene glycol dimethyl ether; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane; Nitriles such as acetonitrile and propionitrile It is done.
  • the reaction temperature in this step varies depending on the raw materials and the solvent to be used, but is usually room temperature to 120 ° C., preferably 50 ° C.
  • reaction time is usually 1 hour to 3 days, preferably 3 hours to 24 hours.
  • the compound (II) used in the above reaction a commercially available one can be used as it is, or it can be appropriately produced by a known method, but the obtaining method is not limited thereto.
  • the pyrazole derivative (V) can be produced by an amination reaction using a metal catalyst of a pyrazole derivative (III) having a leaving group and an amine compound (IV).
  • the metal catalyst, ligand, base, and reaction conditions are not particularly limited as long as they are reagents and conditions that are usually used in amination reactions. For example, A. R. Muci, S. L. Buchwald, Top. Curr. Chem ., 219, 131-209, (2002) etc. can be used. It is also possible to apply a method of an amination reaction performed in a solvent or without a solvent, in the presence or absence of a base, and in the presence of a metal catalyst. In that case, microwave irradiation may be performed.
  • the metal catalyst is not particularly limited.
  • palladium (II) acetate palladium (0) dibenzylideneacetone, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0 ), Tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), etc.
  • Monovalent copper reagents such as cuprous iodide, cuprous bromide, cuprous cyanide may be used alone, but (2-biphenyl) di-tert-butylphosphine, (2- Biphenyl) dicyclohexylphosphine, tricyclohexylphosphine, 1,3-bis (phenylphosphine) Dino) propane, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 ′-(N, N-dimethylamino)
  • a combination of ligands such as biphenyl, tetramethylethylenediamine, N, N′-dimethylethylenediamine, glycine, N, N-dimethylglycine, and N-methylglycine can also be used.
  • Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; Alkali metals, such as metallic lithium, metallic sodium, metallic potassium; Lithium hydroxide, Hydroxide Alkali metal hydroxides such as sodium and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; lithium diisopropylamide, sodium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, Amido alkali metals such as sodium hexamethyldisilazide and potassium hexamethyldisilazide; Alkoxy alkali metals such as tert-butoxy sodium and tert-butoxy potassium; n-butyllithium, sec-butyllithi Beam, can be used alkyllithium such as tert- butyl lithium.
  • the solvent is not particularly limited, and for example, tetrahydrofuran, toluene, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, water and the like can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature is preferably 0 ° C. to 200 ° C., more preferably 80 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 minute to 5 days, more preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the alcohol derivative (VI) can be produced by deprotecting the protecting group P of the pyrazole derivative (V).
  • the deprotection method and conditions vary depending on the type of the protecting group P.
  • a benzoyl protecting group can be deprotected by hydrolysis. Deprotection can be performed with reference to methods commonly used in organic chemistry (Protective Groups Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • the pyrazole derivative (VII) can be produced by converting the alcohol of the alcohol derivative (VI) into a leaving group.
  • a leaving group For example, when introducing MsO (methanesulfonyloxy group) as a leaving group, MsCl, Ms 2 O, or the like can be used as a reagent, and a base can be added as necessary.
  • the base is not particularly limited.
  • pyridine 4-dimethylaminopyridine (DMAP), collidine, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5- Organic bases such as diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (DABCO), triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine; Inorganic bases such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • collidine lutidine
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0]
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane, diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 -Ethers such as dioxane and ethylene glycol dimethyl ether.
  • the reaction temperature in this step varies depending on the raw materials and solvent to be used, it is generally ⁇ 20 ° C. to 80 ° C., preferably 0 ° C. to 50 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 1 day, preferably 10 Min to 6 hours.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by alkylation of the compound (VII) having a leaving group and the amine compound (VIII). This step can be performed in the same manner as step I.
  • the compound (VIII) used in the above reaction a commercially available one can be used as it is, or it can be appropriately produced by a known method, but the obtaining method is not limited thereto.
  • this invention compound (1) can be manufactured from alcohol derivative (VI).
  • the compound (1) of the present invention can be produced by reacting the alcohol derivative (VI) with the amine compound (VIII) under Mitsunobu conditions.
  • Reagents, bases and reaction conditions used are not particularly limited as long as they are usually reagents and conditions used for Mitsunobu reaction. For example, as described in Swamy, KCK et al., Chem. Rev. 2009, 109, 2551, etc. Can be used.
  • Reagents include combinations of azodicarboxylic acid reagents such as diethyl azodicarboxylate and diisopropyl azodicarboxylate and triphenylphosphine (PPh 3 ), or phospholane reagents such as cyanomethylenetrimethylphosphorane and cyanomethylenetributylphosphorane. Can be used.
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and ethylene glycol dimethyl ether; aromatics such as toluene Group hydrocarbons; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane; Nitriles such as acetonitrile and propionitrile.
  • reaction temperature in this step varies depending on the raw materials and solvent to be used, it is generally ⁇ 20 ° C. to 120 ° C., preferably 0 ° C. to 60 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 1 day, preferably 10 Min to 6 hours.
  • the compound (1) of the present invention is prepared by the following method. It can be produced from the pyrazole derivative (I).
  • Ring Y represents formula (2), S and U represent a single bond, X 1 and X 3 represent nitrogen atoms, R 1 , R 2 , R 7 , R 8 , X 2 , T, V, W , Z represents the same as defined above, A 1 , A 2 , A 3 represent a leaving group, and P represents a protecting group.
  • the pyrazole derivative (X) can be produced by an alkylation reaction between the pyrazole derivative (I) and the compound (IX) having a leaving group. This step can be performed in the same manner as step I.
  • Compound (IX) used in the above reaction may be a commercially available one as it is, or can be appropriately produced by a known method, but the obtaining method is not limited to these.
  • the pyrazole derivative (XI) can be produced by an amination reaction of a pyrazole derivative (X) having a leaving group and an amine compound (IV) using a metal catalyst. This step can be performed in the same manner as Step II.
  • Step VIII The alcohol derivative (XII) can be produced by deprotecting the protecting group P of the pyrazole derivative (XI). This step can be performed in the same manner as Step III.
  • Step IX The pyrazole derivative (XIII) can be produced by converting the alcohol of the alcohol derivative (XII) into a leaving group. This step can be performed in the same manner as in step IV.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by an alkylation reaction between a compound (XIII) having a leaving group and an amine compound (XIV). This step can be performed in the same manner as step I.
  • a commercially available one can be used as it is, or it can be appropriately produced by a known method, but the obtaining method is not limited thereto.
  • compound (1) of the present invention can be produced from pyrazole derivative (XV) by the following method.
  • Ring Y represents formula (3), S represents a single bond, R 3 , R 4 , X 1 , X 2 , X 3 , T, U, V, W, Z are the same as defined above. , A 1 and A 2 each represent a leaving group, and R 9 and R 10 each represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, or R 9 and R 10 may be combined to form a ring. . ]
  • the pyrazole derivative (XII) can be produced by an alkylation reaction between the pyrazole derivative (XV) and the compound (XVI) having a leaving group. This step can be performed in the same manner as step I.
  • the compound (XVI) used in the above reaction a commercially available one can be used as it is, or it can be suitably produced by a known method, but the obtaining method is not limited to these.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by a Suzuki-Miyaura coupling reaction between a pyrazole derivative (XVII) and a borane compound (XVIII).
  • the metal catalyst, base and reaction conditions to be used are not particularly limited as long as they are usually reagents and conditions used for the Suzuki-Miyaura coupling reaction. For example, N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (1995) etc. can be used.
  • the metal catalyst to be used is not particularly limited.
  • the base is not particularly limited, and examples thereof include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tert-butoxy sodium, and tert-butoxy potassium.
  • Inorganic bases such as sodium carbonate and cesium carbonate.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane and ethylene glycol dimethyl ether
  • aromatic hydrocarbons such as toluene
  • N, N-dimethyl Amides such as formamide and N-methylpyrrolidone
  • dimethyl sulfoxide, water and the like can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature is 0 ° C. to 200 ° C., preferably 60 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is 30 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 20 hours.
  • the borane compound (XVIII) used in the above reaction an available one can be used as it is or can be appropriately produced by a known method, but the obtaining method is not limited to these.
  • compound (1) of the present invention can be produced from the pyrazole derivative (XV) by the following method.
  • Ring Y represents formula (3), S represents a single bond, U represents NR 8 , X 1 represents CR 7 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , X 2 , X 3 , T, V, W, Z are the same as defined above, A 1 , A 2 , A 3 are leaving groups, P is a protecting group, R 9 and R 10 are hydrogen It represents an atom or a C 1-6 alkyl group, or R 9 and R 10 may form a ring together. ]
  • Step XIII Pyrazole derivative (XIX) can be produced by an alkylation reaction of pyrazole derivative (XV) and compound (II) having a leaving group. This step can be performed in the same manner as step I.
  • Step XIV This step, in which pyrazole derivative (V) can be produced by Suzuki-Miyaura coupling reaction of pyrazole derivative (XIX) and borane compound (XVIII), can be carried out in the same manner as in Step XII. Conversion from the compound (V) to the compound (1) of the present invention can be carried out in the same manner as in the aforementioned Step III, Step IV and Step V.
  • Ring Y represents Formula (3), S and U represent a single bond, X 1 represents a nitrogen atom, R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , X 2 , X 3 , T, V, W , Z represents the same as defined above, A 1 , A 2 , A 3 represent a leaving group, P represents a protecting group, R 9 and R 10 represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group. Or R 9 and R 10 together form a ring. ]
  • Step XV Pyrazole derivative (XX) can be produced by an alkylation reaction of pyrazole derivative (XV) and compound (IX) having a leaving group. This step can be performed in the same manner as step I.
  • Step XVI Pyrazole derivative (XI) can be produced by Suzuki-Miyaura coupling reaction of pyrazole derivative (XX) and borane compound (XIII). This step can be performed in the same manner as in Step XII. Conversion from compound (XI) to compound (1) of the present invention can be carried out in the same manner as in the above-mentioned Step VIII, Step IX and Step X.
  • the compound (1) of the present invention is represented by the following method: From the cyanoacetyl derivative (XXI).
  • ring Y represents formula (4), S represents N—R 8 , T represents an alkyl group substituted with oxo, R 5 , R 6 , R 8 , X 1 , X 2 , X 3 , U, V, W and Z are the same as defined above, and A 1 represents a leaving group.
  • Step XVII Pyrazole derivative (XXIII) can be produced by cyclization reaction of cyanoacetyl derivative (XXI) and hydrazine derivative (XXII).
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol: diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, And ethers such as ethylene glycol dimethyl ether.
  • the reaction temperature in this step varies depending on the raw materials and solvent to be used, it is generally 0 ° C. to 120 ° C., preferably 20 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 1 day, preferably 1 hour. ⁇ 8 hours.
  • a commercially available one can be used as it is, or it can be appropriately produced by a known method, but the obtaining method is not limited to these.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by a condensation reaction of a pyrazole derivative (XXIII) and a carboxylic acid derivative (XIV).
  • the dehydration condensation reaction can be carried out using a condensing agent in the presence or absence of a base in a solvent, in the presence or absence of a condensation accelerator, or after making a carboxylic acid a reactive derivative.
  • the solvent is not particularly limited.
  • halogenated hydrocarbon solvents such as 1,2-dichloroethane, chloroform and dichloromethane; ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate; aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene Solvents; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; nitrile solvents such as acetonitrile and propionitrile; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; water alone Or they can be used in combination.
  • the base is not particularly limited.
  • organic bases such as pyridine, DMAP, collidine, lutidine, DBU, DBN, DABCO, triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine, lithium hydride, sodium hydride, hydrogenated Alkali metal hydrides such as potassium, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, sodium bicarbonate, An alkali metal bicarbonate such as potassium bicarbonate can be used.
  • condensation accelerator there are no particular restrictions on the condensation accelerator, but DMAP, HOAt (1-hydroxy-7-azabenzotriazole), HOBt (1-hydroxybenzotriazole), HODhbt (3,4-dihydro-3-hydroxy-4-oxo) -1,2,3-benzotriazine), HONB (N-hydroxybicyclo [2.2.1] hept-5-ene-2,3-dicarboximide), HOPfp (pentafluorophenol), HOPht (hydroxyphthalimide) ), HOSu (N-hydroxysuccinimide), and the like.
  • the condensing agent is not particularly limited, but DCC (N, N′-dicyclohexylmethanediimine), DIPCI (1,3-diisopropylcarbodiimide), WSCI (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide) , WSC ⁇ HCl (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride), DEPC (diethyl pyrocarbonate), BOP (benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate ), PyBOP (hexafluorophosphoric acid (benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium), TBTU (O-benzotriazolyl-N, N, N ′, N′-tetramethyluronium), etc.
  • DCC N, N′-dic
  • the reactive derivative is not particularly limited, but acid halides, mixed acid anhydrides with pivalic acid and the like, or p-nitrophenyl esters can be used.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time is 5 minutes to 1 day, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the compound (XIV) used in the above reaction a commercially available one can be used as it is, or it can be appropriately produced by a known method, but the obtaining method is not limited thereto.
  • various isomers can be isolated by applying a conventional method using the difference in physicochemical properties between isomers.
  • a racemic mixture is obtained by a general racemic resolution method such as a method of optically resolving a diastereomeric salt with a general optically active acid such as tartaric acid or a method using optically active column chromatography.
  • a general racemic resolution method such as a method of optically resolving a diastereomeric salt with a general optically active acid such as tartaric acid or a method using optically active column chromatography.
  • the diastereomeric mixture can be divided by, for example, fractional crystallization or various chromatography.
  • An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
  • the TLR3, 7, 9 inhibitor of the present invention or an agent for preventing and / or treating cardiomyopathy caused by autoimmune disease, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) or sepsis contains a pyrazole derivative represented by the general formula (1), a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, and can be used as a pharmaceutical composition.
  • the compound of the present invention may be used alone, but it is usually used in combination with a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent.
  • the administration route is not particularly limited, but can be appropriately selected depending on the purpose of treatment.
  • any of oral preparations, injections, suppositories, inhalants and the like may be used.
  • Pharmaceutical compositions suitable for these dosage forms can be produced by utilizing known preparation methods.
  • the compound represented by the general formula (1) is a pharmaceutically acceptable excipient, and further, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, and a corrigent.
  • a flavoring agent After adding a flavoring agent, tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced using conventional methods.
  • the additive may be one commonly used in the art.
  • excipients include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid and the like.
  • binder examples include water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • disintegrant examples include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, and lactose.
  • lubricant examples include purified talc, stearate, borax, and polyethylene glycol.
  • corrigent examples include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
  • an oral solution, syrup, etc. are added to the compound represented by the general formula (1) by adding a corrigent, a buffer, a stabilizer, a corrigent and the like using a conventional method.
  • An elixir or the like can be produced.
  • the flavoring agent include those listed above.
  • the buffering agent include sodium citrate
  • examples of the stabilizing agent include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • a pH regulator, a buffer, a stabilizer, a tonicity agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound represented by the general formula (1), and subcutaneously using a conventional method.
  • Intramuscular and intravenous injections can be manufactured.
  • the pH adjusting agent and buffer include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA (sodium edetate), thioglycolic acid, and thiolactic acid.
  • the local anesthetic include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • the isotonic agent include sodium chloride and glucose.
  • a known suppository carrier such as polyethylene glycol, lanolin, cacao butter, fatty acid triglyceride, etc., and a surfactant (for example, , Tween (registered trademark)) and the like can be added and then manufactured using a conventional method.
  • a surfactant for example, , Tween (registered trademark)
  • the dose of the pyrazole derivative represented by the general formula (1) of the present invention varies depending on age, body weight, symptom, dosage form, number of administrations, etc., but is usually a compound represented by the general formula (1) for adults.
  • 0.1 mg to 1000 mg, preferably 1 mg to 1000 mg, more preferably 1 mg to 500 mg per day is orally or parenterally administered in one or several divided doses.
  • Step 2 Preparation of 3- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl benzoate
  • Step 3 Preparation of 3- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propan-1-ol
  • Step 4 Preparation of 1 '-(3- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) -1,4'-bipiperidine
  • Step 2 Preparation of 1-benzyl-N- (3- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) piperidin-4-amine
  • Example 3 1-methyl-N- (3- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) piperidin-4-amine Step 1: N— (3- (4- (4- (4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) -N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrobenzenesulfone Amide production
  • Step 2 Preparation of 1-methyl-N- (3- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) piperidin-4-amine
  • Step 2 Preparation of 3- (3- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl benzoate
  • Step 3 Preparation of 3- (3- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propan-1-ol
  • Step 4 Preparation of 1 ′-(3- (3- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) -1,4′-bipiperidine
  • Example 5 1 '-(3- (4- (4- (1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) -1,4' -Bipiperidine production step 1: 1-methyl-4- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) -1,2,3,6 -Tetrahydropyridine production
  • Step 2 Preparation of 3- (4- (4- (1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl benzoate
  • Step 3 Preparation of 3- (4- (4- (1-methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propan-1-ol
  • Step 4 1 '-(3- (4- (4- (1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) -1 Of 4,4'-bipiperidine
  • Step 2 Preparation of N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) acetamide
  • Example 8 Production process 1 of N- (3- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-5-yl) -2-((1-methylpiperidin-4-yl) amino) acetamide : Preparation of benzyl 2-((1-methylpiperidin-4-yl) amino) acetate
  • Step 2 Preparation of benzyl 2- (2,2,2-trifluoro-N- (1-methylpiperidin-4-yl) acetamide) acetate
  • Step 3 Preparation of 2- (2,2,2-trifluoro-N- (1-methylpiperidin-4-yl) acetamido) acetic acid
  • Step 4 Production of 2- (2,2,2-trifluoro-N- (1-methylpiperidin-4-yl) acetamido) acetyl chloride
  • Step 5 Preparation of 3- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -3-oxopropanenitrile
  • Step 6 Preparation of 3- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-5-amine
  • Step 7 2,2,2-Trifluoro-N- (2-((3- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-5-yl) amino) -2- Preparation of (oxoethyl) -N- (1-methylpiperidin-4-yl) acetamide
  • Step 8 N- (3- (4- (4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-5-yl) -2-((1-methylpiperidin-4-yl) amino) acetamide Manufacturing
  • Step 2 2,2,2-trifluoro-N- (2-((1-methyl-3- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-5-yl) amino ) -2-Oxoethyl) -N- (1-methylpiperidin-4-yl) acetamide
  • Step 3 N- (1-methyl-3- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-5-yl) -2-((1-methylpiperidin-4-yl) Amino) acetamide production
  • Example 10 Process for producing N-methyl-1- (3- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) piperidin-4-amine 1: 1 Preparation of (3- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) piperidin-4-one
  • Step 2 Preparation of N-methyl-1- (3- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) piperidin-4-amine
  • Example 11 Process for producing N, N-dimethyl-1- (3- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) piperidin-4-amine 1: Synthesis of tert-butyl (1- (3- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) piperidin-4-yl) carbamate
  • Step 2 Preparation of 1- (3- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) piperidin-4-amine
  • Step 3 Preparation of N, N-dimethyl-1- (3- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) piperidin-4-amine
  • Example 8 The process of Example 8 using 1- (3- (4- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) -1H-pyrazol-1-yl) propyl) piperidin-4-amine and formaldehyde In the same manner as in 1, the title compound (76%) was obtained as a slightly yellow solid.
  • TLR9 activation inhibition test using TLR9-expressing reporter cells 1) Establishment of TLR9-expressing reporter cells Human TLR9-expressing cells are cells obtained by expressing human TLR9 in human fetal kidney cell line, Invivogen. (HTLR9 / 293xL). hTLR9 / 293xL was subcultured using Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM (Sigma)) containing 10% fetal bovine serum, penicillin, and streptomycin. PGL4.28 (Promega) in which a firefly luciferase gene was linked to the NF ⁇ B recognition sequence four times was introduced by lipofection using Fugene 6 (Roche). Hygromycin and blasticidin resistant cell clones were selected and used as TLR9 expression reporter cells (hTLR9 NF ⁇ B-luc / 293xL).
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle medium
  • PGL4.28 Promega in which a firefly luciferase gene was linked to the
  • TLR9 plated at activation inhibition test hTLR9 NF ⁇ B-luc / 96 well-white 293xL microtiter plate 1.0 ⁇ 10 4 / 80 ⁇ L, 37 °C in CO 2 incubator, and cultured overnight.
  • a test compound (10 ⁇ L) diluted with DMEM was added to a final concentration of 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, and 1 ⁇ M.
  • CpG-B DNA ODN2006
  • Luciferase activity was measured as TLR9 activity after incubation in a CO 2 incubator for a total of 100 ⁇ L for 4 hours.
  • Luciferase activity was measured by adding 60 ⁇ L of Bright Glo (Promega) and measuring the amount of luminescence with a multi-microplate reader ARVO (Perkin Elmer). The 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of each test compound was calculated with the luciferase activity when no test compound was added as 100%.
  • TLR7 activation inhibition test using TLR7-expressing reporter cells 1) Establishment of TLR7-expressing reporter cells Human TLR7-expressing cells are cells obtained by expressing human TLR7 in human fetal kidney cell line, Invivogen. (HTLR7 / 293xL). hTLR9 / 293xL was subcultured using Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM (Sigma)) containing 10% fetal bovine serum, penicillin, and streptomycin. PGL4.28 (Promega) in which a firefly luciferase gene was linked to the NF ⁇ B recognition sequence four times was introduced by lipofection using Fugene 6 (Roche). Hygromycin and blasticidin resistant cell clones were selected and used as TLR7 expression reporter cells (hTLR7 NF ⁇ B-luc / 293 ⁇ L).
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle medium
  • PGL4.28 Promega in which a firefly luciferase gene was linked to the
  • TLR7 activation Inhibition Test hTLR7 NF ⁇ B-luc / 293xL plated at 1.0 ⁇ 10 4 / 80 ⁇ L in a 96 well white microtiter plate, 37 ° C. in a CO 2 incubator, and cultured overnight.
  • a test compound (10 ⁇ L) diluted with DMEM was added to a final concentration of 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 ⁇ M.
  • Imiquimod (Invivogen) as a TLR7 ligand was added to a final concentration of 10 ⁇ M (10 ⁇ L).
  • Luciferase activity was measured as TLR7 activity after incubation in a CO 2 incubator for a total of 100 ⁇ L for 4 hours.
  • Luciferase activity was measured by adding 60 ⁇ L of Bright Glo (Promega) and measuring the amount of luminescence with a multi-microplate reader ARVO (Perkin Elmer). The 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of each test compound was calculated with the luciferase activity when no test compound was added as 100%.
  • the group composition was a control group (administration medium (0.5% hydroxymethylpropylcellulose aqueous solution) administration group), a compound 25 mg / kg administration group of Example 6, and a compound 50 mg / kg administration group of Example 6.
  • test method A 0.2% type 2 collagen solution is prepared by mixing 0.3% type 2 collagen solution (collagen technical workshop) and physiological saline (Otsuka Pharmaceutical) in a ratio of 2: 1. did. Next, an equal amount of 0.2% type 2 collagen solution and Adjuvant Complete Freund (DIFCO) were mixed, and a first sensitive emulsion was prepared with a handy microhomogenizer NS-310E (Microtech Nichion) under ice cooling. . After shaving the ridges of the animals with clippers, 0.05 mL each of the first sensitizing emulsion was intradermally administered to the left and right sides of the ridges. After the first sensitization, the drug solution was orally administered once a day until 35 days after the first sensitization (14 days after the additional sensitization).
  • DIFCO Adjuvant Complete Freund
  • the additional sensitization was performed 21 days after the first sensitization by the following procedure.
  • a 0.2% type 2 collagen solution was prepared by mixing 0.3% type 2 collagen solution and physiological saline at a ratio of 2: 1.
  • an equal amount of 0.2% type 2 collagen solution and Adjuvant Incomplete Freund (DIFCO) were mixed together, and an additional sensitive emulsion was prepared with a handy microhomogenizer NS-310E under ice cooling.
  • Additional sensitization was performed by administering 0.1 mL of the prepared additional sensitizing emulsion into the ridge skin, and arthritis was induced.
  • the primary endpoint, limb swelling, was determined by arthritis score by three judges in a blinded trial, 3 times in total: initial assessment 7 days after additional sensitization, intermediate assessment 10 days later, and final assessment 14 days later.
  • the arthritis score was determined.
  • As the evaluation criteria for swelling the following four criteria were applied to each limb, and the total of the limbs was used as the individual arthritis score.
  • FIG. 6 is a graph showing changes over time in arthritis scores of a mouse collagen-induced arthritis model in a control group (drug non-administration group) and the compound of Example 6 in a 25 mg / kg administration group and a 50 mg / kg administration group.
  • the control group an increase in the arthritis score was observed after 7 days from the additional sensitization.
  • the 25 and 50 mg / kg administration groups of the compound of Example 6 showed a significant inhibitory effect suggesting dose dependency.
  • * in a figure shows that a risk rate is less than 5% (p ⁇ 0.05) in Steel multiple comparison test which made the control group the comparison control.
  • the anti-type 2 collagen IgG antibody titer 15 days after the additional sensitization is shown as an average value.
  • FIG. In contrast to the control group, the compound-administered group of Example 6 showed a significant inhibitory effect suggesting dose dependency at a dose of 50 mg / kg.
  • * in a figure shows that a risk rate is less than 5% (p ⁇ 0.05) in Steel multiple comparison test which made the control group the comparison control. From the results of arthritis score and anti-type 2 collagen IgG antibody titer, the compound of Example 6 is effective as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis.
  • the compound of the present invention has strong TLR7, 9 inhibitory action and rheumatoid arthritis therapeutic action. Therefore, the pyrazole derivative represented by the general formula (1) of the present invention is used as a TLR3, 7, 9 inhibitor as a disease associated with activation of TLR signal, such as rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE).
  • RA rheumatoid arthritis
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • SS Sjogren's syndrome
  • MS multiple sclerosis
  • IBD inflammatory bowel disease
  • Behcet's syndrome vasculitis and other autoimmune diseases, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, transplantation It has been found useful for the prevention and treatment of cardiomyopathy caused by unilateral host disease (GvHD) or sepsis.
  • GvHD unilateral host disease
  • the present invention for the first time finds that the pyrazole derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof, or a solvate thereof has an excellent TLR3, 7, 9 inhibitory action,
  • the present invention provides a preventive and / or therapeutic agent for cardiomyopathy caused by inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) or sepsis.
  • the present invention provides a preventive and / or therapeutic agent for cardiomyopathy caused by autoimmune disease, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) or sepsis, and is useful in the pharmaceutical industry. Has industrial applicability.

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Abstract

　ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種を阻害し、自己免疫疾患、炎症、アレルギー等の予防および治療効果に優れた新規化合物を提供すること。 次の一般式（１）： ［式中、環Ｗ及びＺは、５乃至７員飽和又は部分不飽和含窒素複素環基を示し、Ｔは、オキソ基で置換されてもよいＣ１－６アルキル基を示し、環Ｙは、式（２）、（３）又は（４）： で示される基を示し、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、Ｃ－Ｒ７又は窒素原子を示し、但し、Ｘ１とＸ２が同時にＣ－Ｒ７を示すことはなく、Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基等を示し、Ｓ及びＵは、単結合又はＮ－Ｒ８を示し、Ｒ８は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基を示し、Ｖは、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキル基、３乃至７員飽和複素環基等を示す］で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。

Description

ＴＬＲ阻害作用を有するピラゾール誘導体
　本発明はＴｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＴＬＲ）阻害作用を有し、ＴＬＲ下流のシグナルの阻害に起因する疾患、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）及び敗血症に起因する心筋症の予防、治療剤として有用な新規化合物に関する。
　病原体が生体に侵入すると、免疫系はそれらの病原体をすみやかに識別し排除する。哺乳類では免疫系は大きく自然免疫と獲得免疫に分けることが出来る。獲得免疫では、遺伝子再構成という方法で無数の個々に異なる抗原特異性を有する受容体がＴ細胞やＢ細胞表面に発現され、あらゆる未知の外来抗原に対処する（非特許文献１）。
　一方で、マクロファージや樹状細胞等によって担われる自然免疫系は非特異的な免疫応答で微生物の排除が行われると考えられていたが、ＴＬＲの発見や樹状細胞を中心とした諸研究の急速な進展により、適応免疫系における抗原認識ほどの親和性や特異性は高くない、特徴的な微生物認識機構が存在していることが明らかになってきた（非特許文献２）。とくにＴＬＲに代表される細胞内にシグナルを伝達する核酸認識受容体は、感染をいち早く前線においてキャッチするという役割のみならず、その後、細胞内にシグナルを伝え、自然免疫系活性化のスイッチをオンにする重要な役割がある。その意味において、これまで知られていた自然免疫系の活性化によって誘導されるＩ型インターフェロン等のサイトカインやケモカイン、そして抗原提示に関与する分子群の遺伝子発現誘導と、その後の適応免疫系の活性化へと連携させて特異的な免疫応答発動へと導くという経路が明らかとなった（非特許文献２）。
　ＴＬＲのうちＴＬＲ３はウイルス由来の二本鎖ＲＮＡを認識し、ＴＬＲ７は同様にウイルス由来の一本鎖ＲＮＡを認識することが明らかとなっている。ＴＬＲ９は細菌のＣｐＧ（シトシン・グアニン）ＤＮＡを認識して活性化される。ＣｐＧ　ＤＮＡは細菌のゲノムＤＮＡの特徴的な配列でメチル化されてないＣｐＧ配列がある頻度で繰り返されている。哺乳類のゲノムＤＮＡではＣｐＧ配列の頻度が少なく高頻度にメチル化されているため、免疫賦活作用はない（非特許文献３）。
　これまでＲＮＡやＤＮＡセンサーとして報告されてきたＴＬＲ７、９に関しては多くの研究がなされ、その詳細がかなり明らかになってきている。ＴＬＲ７、９はエンドソームやライソソームにおいて細胞外に存在するＲＮＡやＤＮＡを認識する受容体として機能し、Ｉ型インターフェロンや炎症性サイトカインの遺伝子発現を誘導する。この両者ともＭｙＤ８８依存性のシグナル伝達経路を介するが、前者がＩＲＡＫ１／ＩＫＫα－ＩＲＦ－７が関与するのに対し、後者では、ＮＦ－κＢやＩＲＦ－５やＭＡＰキナーゼの経路が関与する。ＭｙＤ８８にはＩＲＦ－７やＩＲＦ－５の他に、ＩＲＦ－１やＩＲＦ－４が会合することが知られているが（非特許文献４、５、６）、ＴＬＲ９下流で関与するＩＲＦ転写因子の種類や役割は細胞の種類によって異なっている。
　上記に示したようにＴＬＲはＲＮＡやＤＮＡをリガンドとして認識するが、正常な状態では自己核酸はリガンドとして認識されず、自然免疫を活性化しない。これは細胞死により放出された自己核酸は血清中のヌクレアーゼによりＴＬＲにより認識される前に分解されるからである。またＴＬＲ３、７、９の、細胞表面ではなく、エンドソームでの細胞内局在も、自己核酸を認識しない機構として考えられている。しかしながら、自己免疫反応や炎症が起こっている状況下ではこのような防御機構が破綻し、内在性のタンパク質と複合体を形成し、ＴＬＲシグナルを活性化することが考えられる（非特許文献７）。
　これらのことからＴＬＲを阻害することにより、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）及び敗血症に起因する心筋症を改善することが可能であると考えられる。以下に示すようにこれらのいくつかの疾患についてはＴＬＲと具体的な関係が示されている。
　関節リウマチ（ＲＡ）についてはＴＬＲ９阻害作用を有する核酸配列を用いて、ＴＬＲ９を阻害することによりプリスタン誘導性ラット関節炎モデルにおいて発症と病態が抑制されたことが報告されている（非特許文献８）。また抗マラリア薬であるヒドロキシクロロキンはエンドソームの酸性化抑制によりＴＬＲ７、９の阻害作用を有していることが知られ、日本を除くほとんどの国でＲＡ、ＳＬＥの治療薬として承認されている（非特許文献９）。
　全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）についてはＴＬＲ９ノックアウトマウスにおいてＳＬＥ様の病体において見られる抗核抗体の減弱が報告されており（非特許文献１０）、ＴＬＲ９阻害作用を有する核酸を用いた実験においても同様の結果が報告されている（非特許文献１１）。さらに同様の作用を有する低分子化合物についても報告されている（ＣＰＧ５２３６４：特許文献１）。
　ＴＬＲ７ノックアウトマウス（ＳＬＥ様の症状を自然発症するＭＲＬ／ｌｐｒマウス）においても尿中タンパク質の減少、血中ＩｇＧの減少等ＳＬＥ様の症状の発症が抑制されることが知られている（非特許文献１２、１３）。さらに抑制性の核酸を投与することによりＳＬＥ様の症状の抑制も報告されている（非特許文献１１）。これらの報告からはＴＬＲ７もＳＬＥのターゲットとして非常に有用であることが推察される。マウスにおけるＭＳのモデルであるＥＡＥモデルにおいては、ＴＬＲ２、ＴＬＲ９ノックアウトマウスで病態の発症が弱いという報告があり、ＴＬＲの関与が示されている（非特許文献１４）。
　シェーグレン症候群（ＳＳ）患者の唾液腺上皮細胞では、ＴＬＲ３の活性化によるアポトーシスに感受性が高いという報告がなされており、ＴＬＲの関与が考えられる（非特許文献１５）。
　炎症性腸疾患（ＩＢＤ）等の腸炎では様々なＴＬＲが炎症に関与していることがマウスの腸炎モデルを用いて示されており、ＴＬＲ阻害により病体に抑制的に働く場合、ＴＬＲの活性化が病体に抑制的に働く場合が報告されており、一概に阻害作用のみが病態回復に機能するとは考えられないが、ＴＬＲとの関与は示されている（非特許文献１６）。
　リガンドであるＣｐＧ－Ｂ　ＤＮＡにより産生される炎症性サイトカインにより、心筋細胞の収縮性が失われたとされる報告があり、ＴＬＲ９ノックアウトマウスではその作用が減弱された（非特許文献１７）。このようなことから敗血症に起因する心筋症に関与していると考えられる。
　ヒドロキシクロロキンはＴＬＲ９阻害作用を有することが公知であり、すでに臨床でも使用されている薬剤であるが、ＴＬＲ９阻害作用としてはそれほど強くなく、さらに強いＴＬＲ９阻害作用を有する薬剤により、より強力な薬効が期待できる。またヒドロキシクロロキンはクロロキン網膜症等の副作用の懸念があるが、異なる骨格の化合物により、このような副作用の懸念は払拭できる可能性も考えられる。
　したがって、強いＴＬＲ阻害作用を示し、経口投与可能な低分子性の薬剤が、今後の関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）及び敗血症に起因する心筋症の治療において有用であると考えられる。
　ピラゾール化合物としては、例えば、Ｃ３ａアンタゴニスト能を有し、アルツハイマー治療薬としての効果（特許文献２）や、ＣＯＸ２阻害作用による炎症性疾患治療薬（特許文献３）としての効果が知られている。また、ＮＰＹ（ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ　Ｙ）拮抗作用による高血圧等の循環器系疾患やてんかん等の中枢性疾患、肥満等の代謝性疾患の治療薬としての効果（特許文献４）や、α７ニコチン受容体モジュレート能によるアルツハイマー疾患等の中枢性疾患治療効果（特許文献５）等が知られている。しかしながら、本発明に係る化合物は全く知られていない。
国際公開第２００８／１５２４７１号 国際公開第２００７／００３４２７９号 特表平１０－５０３２０１号公報 国際公開第１９９８／２４７６８号 特表２００７－５３６２１３号公報
植松智ら　ウイルス，５４：１４５－１５２（２００４） 高岡晃教ら　ウイルス，５８：３７－４６（２００８） Ｔａｋｅｄａ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｎｕ．，Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２１：３３５－３７６（２００３） Ｈｏｎｄａ　Ｋ，ｅｔ　ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０１：１５４１６－１５４２１（２００４） Ｎｅｇｉｓｈｉ　Ｈ，ｅｔ　ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０２：１５９８９－１５９９４（２００５） Ｎｅｇｉｓｈｉ　Ｈ，ｅｔ　ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：１５１３６－１５１４１（２００６） Ｋｉｍ，Ｙ．Ｍ，ｅｔ　ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，４５２：２３４－２３８（２００８） Ｓ　Ｈｅｒｍａｎ，ｅｔ　ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．，７０：Ａ３９　ｄｏｉ：１０．１１３６／ａｒｄ．２０１０．１４８９７３．８（２０１１） 横川直人、Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｔｈｅｒａｐｙ，２８：８５－９１，２０１０ Ｓｅａｎ　Ｒ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０２：３２１－３３１（２００５） Ｒａｈｕｌ　Ｄ．Ｐａｗａｒ，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ｎｅｐｈｒｏｌ　１８：１７２１－１７３１（２００７） Ｓｅａｎ　Ｒ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，ｅｔ　ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２５：４１７－４２８（２００６） Ｋｅｖｉｎ　Ｍ．Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ，１８４：１８４０－１８４８（２０１０） Ｓｏｃｏｒｒｏ　Ｍｉｒａｎｄａ－Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ　Ｉｍｍｕｎｏｌ，１８７：７９１－８０４（２０１１） Ｍａｎｏｕｓｓａｋｉｓ　ＭＮ，ｅｔ　ａｌ．，Ｊ　Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ，３５（３）：２１２－２１８（２０１０） Ｅｌｋｅ　Ｃａｒｉｏ，Ｉｎｆｌａｍｍ　Ｂｏｗｅｌ　Ｄｉｓ，１４（３）：４１１－２１（２００８） Ｐａｓｃａｌ　Ｋｎｕｅｆｅｒｍａｎｎａｌ．，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７８：２６－３５（２００８）
　本発明の目的は、低分子性のＴＬＲ阻害作用を有する新規化合物を提供することにある。さらに詳細には、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）及び敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。
　上記実情に鑑み、本発明者らは、鋭意ＴＬＲ３、７、９阻害作用を持つ化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表されるピラゾール誘導体が、内在的にヒトＴＬＲ３を発現しているヒト血管内皮細胞由来のＥＣＶ３０４を用いた試験、ヒトＴＬＲ７を発現させたヒト胎児腎臓細胞由来のＨＥＫ２９３細胞を用いた試験、ヒトＴＬＲ９を発現させたヒト胎児腎臓細胞由来のＨＥＫ２９３細胞を用いた試験においてＴＬＲ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、次の一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、
　環Ｗ及びＺは、互いに同一又は異なって、水酸基、オキソ基、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれる置換基を１乃至３個有してもよい５乃至７員飽和又は部分不飽和含窒素複素環基を示し、
　Ｔは、オキソ基で置換されてもよいＣ１－６アルキレン基を示し、
　環Ｙは、次式（２）、（３）、又は（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
｛式中、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１－６アルキル基を示す｝
で示される基を示し、
　Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、互いに同一又は異なって、Ｃ－Ｒ７又は窒素原子を示し、但し、Ｘ１とＸ２が同時にＣ－Ｒ７を示すことはなく、
　Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基又はＣ１－６アルキル基を示し、
　Ｓ及びＵは、互いに同一又は異なって、単結合又はＮ－Ｒ８を示し、
　Ｒ８は、水素原子又はＣ１－６アルキル基を示し、
　Ｖは、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキル基、３乃至７員飽和複素環基、アミノ基、Ｃ１－３アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ基、Ｃ３－７シクロアルキルアミノ基、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－３アルキルアミノ基、ビス（Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－３アルキル）アミノ基、３乃至７員飽和複素環Ｃ１－３アルキルアミノ基、ビス（３乃至７員飽和複素環Ｃ１－３アルキル）アミノ基、Ｃ６－１０アリールアミノ基、ジ（Ｃ６－１０アリール）アミノ基、Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキルアミノ基又はビス（Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキル）アミノ基を示す］
で示される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。また、本発明は、前記一般式（１）に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種の阻害剤に関する。さらに、本発明は、前記一般式（１）に記載の化合物もしくはその塩、又はそれらの溶媒和物、及び製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物に関する。
　さらに詳細には、本発明は、
1'-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1-ベンジル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1-メチル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1'-(3-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1'-(3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1'-(3-(4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミド、
N-(1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミド、
N-メチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ジメチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N-(シクロプロピルメチル)-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ビス(シクロプロピルメチル)-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン、
1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N,N-ビス((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン、
N-ベンジル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ジベンジル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、及び
4-(1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-イル)モルホリン
からなる群から選択される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。
　また、本発明は、
1'-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1-ベンジル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1-メチル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1'-(3-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1'-(3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1'-(3-(4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミド、
N-(1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミド、
N-メチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ジメチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N-(シクロプロピルメチル)-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ビス(シクロプロピルメチル)-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン、
1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N,N-ビス((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン、
N-ベンジル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ジベンジル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、及び
4-(1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-イル)モルホリン
からなる群から選択される少なくとも１つの化合物を有効成分として含有してなる医薬組成物、あるいはＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種の阻害剤に関する。
　また、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種のシグナルの活性化に起因する疾患の予防及び／又は治療剤に関する。より詳細には、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤に関する。
　また、本発明は、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤の製造のための、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用に関する。
　また、本発明は、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を患者に投与することを特徴とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療方法に関する。
　本発明のＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種の阻害剤の有効成分である、一般式（１）で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤として有用である。
実施例６の化合物による関節炎スコアの経時変化を示す図である。図中の＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率が５％未満（ｐ＜０．０５）であることを示す。 実施例６の化合物による追加感作１５日後における抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を示す図である。図中の＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率が５％未満（ｐ＜０．０５）であることを示す。
　以下、本発明について詳細に説明する。本発明における用語の定義は以下のとおりである。
　本明細書で使用するとき、「５乃至７員飽和含窒素複素環基」とは、隣接する環員間で多重結合を有さず、１個以上の窒素原子環員を含有し、残りの環員が炭素原子である単環の５乃至７員の飽和環状基を示す。具体的には、例えば、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、アゼパン基、ピペラジン基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「５乃至７員部分不飽和含窒素複素環基」とは、隣接する環員間で多重結合を有するが芳香環を形成せず、１個以上の窒素原子環員を含有し、残りの環員が炭素原子である単環の５乃至７員の環状基を示す。具体的には、例えば、アゼチン基、ピロリン基、ピペリデイン基、ジヒドロピリジン基、テトラヒドロピラジン基、ジヒドロピラジン基、テトラヒドロアゼピン基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～６の飽和炭化水素基を示す。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、２－メチルブチル基、２，２－ジメチルプロピル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－６アルキレン基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～６の二価の飽和炭化水素基を示す。具体的には、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基、エチルエチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ６－１０アリール基」とは、炭素数６乃至１０の環員がすべて炭素原子である芳香族基を示す。具体的には、例えば、フェニル基、アズレニル基、ナフチル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキル基」とは、前記Ｃ６－１０アリール基が置換した直鎖又は分岐鎖の炭素数１～３の飽和炭化水素基を示す。具体的には、例えば、ベンジル基、アズレニルメチル基、ナフチルメチル基、フェネチル基、アズレニルエチル基、ナフチルエチル基、フェニルプロピル基、アズレニルプロピル基、ナフチルプロピル基、フェニルメチルエチル基、アズレニルメチルエチル基、ナフチルメチルエチル基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－３アルキルアミノ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～３の飽和炭化水素基が置換したアミノ基を示す。具体的には、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～３の飽和炭化水素基が２個置換したアミノ基を示す。具体的には、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ－ｎ－プロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、エチルメチルアミノ基、エチル－ｎ－プロピルアミノ基、エチル－ｉ－プロピルアミノ基、メチル－ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピル－ｎ－プロピルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ３－７シクロアルキルアミノ基」とは、３乃至７員の飽和環状炭化水素基が１個置換したアミノ基を示す。具体的には、例えば、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－３アルキルアミノ基」とは、アミノ基に３乃至７員の飽和環状炭化水素基が置換した直鎖又は分岐鎖の炭素数１～３の飽和炭化水素基が置換した基を示す。具体的には、例えば、シクロプロピルメチルアミノ基、シクロブチルメチルアミノ基、シクロペンチルメチルアミノ基、シクロヘキシルメチルアミノ基、シクロヘプチルメチルアミノ基、シクロプロピルエチルアミノ基、シクロブチルエチルアミノ基、シクロペンチルエチルアミノ基、シクロヘキシルエチルアミノ基、シクロヘプチルエチルアミノ基、シクロプロピル－ｎ－プロピルアミノ基、シクロブチル－ｎ－プロピルアミノ基、シクロペンチル－ｎ－プロピルアミノ基、シクロヘキシル－ｎ－プロピルアミノ基、シクロヘプチル－ｎ－プロピルアミノ基、２－シクロプロピル－１－メチルエタン－１－イルアミノ基、２－シクロブチル－１－メチルエタン－１－イルアミノ基、２－シクロペンチル－１－メチルエタン－１－イルアミノ基、２－シクロヘキシル－１－メチルエタン－１－イルアミノ基、２－シクロヘプチル－１－メチルエタン－１－イルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「ビス（Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－３アルキル）アミノ基」とは、アミノ基に３乃至７員の飽和環状炭化水素基が置換した直鎖又は分岐鎖の炭素数１～３の飽和炭化水素基が２個置換した基を示す。具体的には、例えば、ビス（シクロプロピルメチル）アミノ基、ビス（シクロブチルメチル）アミノ基、ビス（シクロペンチルメチル）アミノ基、ビス（シクロヘキシルメチル）アミノ基、ビス（シクロヘプチルメチル）アミノ基、ビス（シクロプロピルエチル）アミノ基、ビス（シクロブチルエチル）アミノ基、ビス（シクロペンチルエチル）アミノ基、ビス（シクロヘキシルエチル）アミノ基、ビス（シクロヘプチルエチル）アミノ基、ビス（シクロプロピル－ｎ－プロピル）アミノ基、ビス（シクロブチル－ｎ－プロピル）アミノ基、ビス（シクロペンチル－ｎ－プロピル）アミノ基、ビス（シクロヘキシル－ｎ－プロピル）アミノ基、ビス（シクロヘプチル－ｎ－プロピル）アミノ基、ビス（２－シクロプロピル－１－メチルエタン－１－イル）アミノ基、ビス（２－シクロブチル－１－メチルエタン－１－イル）アミノ基、ビス（２－シクロペンチル－１－メチルエタン－１－イル）アミノ基、ビス（２－シクロヘキシル－１－メチルエタン－１－イル）アミノ基、ビス（２－シクロヘプチル－１－メチルエタン－１－イル）アミノ基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「３乃至７員飽和複素環」とは、隣接する環員間で多重結合を有さず、１個以上のヘテロ原子環員を含有し、残りの環員が炭素原子である単環の３乃至７員の飽和環状基を示す。具体的には、例えば、オキシラン基、オキセタン基、テトラヒドロフラン基、オキサゾリジン基、オキサチオラン基、チイラン基、チエタン基、テトラヒドロチオフェン基、チアゾリジン基、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン基、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン基、ジオキサン基、オキサチアン基、ジチアン基、トリオキサン基、トリチアン基、トリアジナン基、オキセパン基、チエパン基、ジオキセパン基、オキサチエパン基、ジチエパン基、オキサゼパン基、チアゼパン基、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、アゼパン基、ピペラジン基、アジリジン基、アゼチジン基、イミダゾリジン基、モルホリン基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「３乃至７員飽和複素環Ｃ１－３アルキルアミノ基」とは、上記３乃至７員飽和複素環が末端に結合した直鎖又は分岐鎖の炭素数１～３の飽和炭化水素基がアミノ基に結合した基を示す。具体的には、例えば、オキシラニルメチルアミノ基、オキセタニルメチルアミノ基、テトラヒドロフリルメチルアミノ基、オキサゾリジニルメチルアミノ基、オキサチオラニルメチルアミノ基、チイラニルメチルアミノ基、チエタニルメチルアミノ基、テトラヒドロチエニルメチルアミノ基、チアゾリジニルメチルアミノ基、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルメチルアミノ基、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニルメチルアミノ基、ジオキサニルメチルアミノ基、オキサチアニルメチルアミノ基、ジチアニルメチルアミノ基、トリオキサニルメチルアミノ基、トリチアニルメチルアミノ基、トリアジナニルメチルアミノ基、オキセパニルメチルアミノ基、チエパニルメチルアミノ基、ジオキセパニルメチルアミノ基、オキサチエパニルメチルアミノ基、ジチエパニルメチルアミノ基、オキサゼパニルメチルアミノ基、チアゼパニルメチルアミノ基、アゼチジニルメチルアミノ基、ピロリジニルメチルアミノ基、ピペリジニルメチルアミノ基、アゼパニルメチルアミノ基、ピペラジニルメチルアミノ基、アジリジニルメチルアミノ基、アゼチジニルメチルアミノ基、イミダゾリジニルメチルアミノ基、モルホリニルメチルアミノ基、オキシラニルエチルアミノ基、オキセタニルエチルアミノ基、テトラヒドロフリルエチルアミノ基、オキサゾリジニルエチルアミノ基、オキサチオラニルエチルアミノ基、チイラニルエチルアミノ基、チエタニルエチルアミノ基、テトラヒドロチエニルエチルアミノ基、チアゾリジニルエチルアミノ基、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルエチルアミノ基、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニルエチルアミノ基、ジオキサニルエチルアミノ基、オキサチアニルエチルアミノ基、ジチアニルエチルアミノ基、トリオキサニルエチルアミノ基、トリチアニルエチルアミノ基、トリアジナニルエチルアミノ基、オキセパニルエチルアミノ基、チエパニルエチルアミノ基、ジオキセパニルエチルアミノ基、オキサチエパニルエチルアミノ基、ジチエパニルエチルアミノ基、オキサゼパニルエチルアミノ基、チアゼパニルエチルアミノ基、アゼチジニルエチルアミノ基、ピロリジニルエチルアミノ基、ピペリジニルエチルアミノ基、アゼパニルエチルアミノ基、ピペラジニルエチルアミノ基、アジリジニルエチルアミノ基、アゼチジニルエチルアミノ基、イミダゾリジニルエチルアミノ基、モルホリニルエチルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「ビス（３乃至７員飽和含窒素複素環Ｃ１－３アルキル）アミノ基」とは、前記３乃至７員飽和複素環が末端に結合した直鎖又は分岐鎖の炭素数１～３の飽和炭化水素基が２個アミノ基に結合した基を示す。具体的には、例えば、ビス（オキシラニルメチル）アミノ基、ビス（オキセタニルメチル）アミノ基、ビス（テトラヒドロフリルメチル）アミノ基、ビス（オキサゾリジニルメチル）アミノ基、ビス（オキサチオラニルメチル）アミノ基、ビス（チイラニルメチル）アミノ基、ビス（チエタニルメチル）アミノ基、ビス（テトラヒドロチエニルメチル）アミノ基、ビス（チアゾリジニルメチル）アミノ基、ビス（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルメチル）アミノ基、ビス（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニルメチル）アミノ基、ビス（ジオキサニルメチル）アミノ基、ビス（オキサチアニルメチル）アミノ基、ビス（ジチアニルメチル）アミノ基、ビス（トリオキサニルメチル）アミノ基、ビス（トリチアニルメチル）アミノ基、ビス（トリアジナニルメチル）アミノ基、ビス（オキセパニルメチル）アミノ基、ビス（チエパニルメチル）アミノ基、ビス（ジオキセパニルメチル）アミノ基、ビス（オキサチエパニルメチル）アミノ基、ビス（ジチエパニルメチル）アミノ基、ビス（オキサゼパニルメチル）アミノ基、ビス（チアゼパニルメチル）アミノ基、ビス（アゼチジニルメチル）アミノ基、ビス（ピロリジニルメチル）アミノ基、ビス（ピペリジニルメチル）アミノ基、ビス（アゼパニルメチル）アミノ基、ビス（ピペラジニルメチル）アミノ基、ビス（アジリジニルメチル）アミノ基、ビス（アゼチジニルメチル）アミノ基、ビス（イミダゾリジニルメチル）アミノ基、ビス（モルホリニルメチル）アミノ基、ビス（オキシラニルエチル）アミノ基、ビス（オキセタニルエチル）アミノ基、ビス（テトラヒドロフリルエチル）アミノ基、ビス（オキサゾリジニルエチル）アミノ基、ビス（オキサチオラニルエチル）アミノ基、ビス（チイラニルエチル）アミノ基、ビス（チエタニルエチル）アミノ基、ビス（トラヒドロチエニルエチル）アミノ基、ビス（チアゾリジニルエチル）アミノ基、ビス（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニルエチル）アミノ基、ビス（テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニルエチル）アミノ基、ビス（ジオキサニルエチル）アミノ基、ビス（オキサチアニルエチル）アミノ基、ビス（ジチアニルエチル）アミノ基、ビス（トリオキサニルエチル）アミノ基、ビス（トリチアニルエチル）アミノ基、ビス（トリアジナニルエチル）アミノ基、ビス（オキセパニルエチル）アミノ基、ビス（チエパニルエチル）アミノ基、ビス（ジオキセパニルエチル）アミノ基、ビス（オキサチエパニルエチル）アミノ基、ビス（ジチエパニルエチル）アミノ基、ビス（オキサゼパニルエチル）アミノ基、ビス（チアゼパニルエチル）アミノ基、ビス（アゼチジニルエチル）アミノ基、ビス（ピロリジニルエチル）アミノ基、ビス（ピペリジニルエチル）アミノ基、ビス（アゼパニルエチル）アミノ基、ビス（ピペラジニルエチル）アミノ基、ビス（アジリジニルエチル）アミノ基、ビス（アゼチジニルエチル）アミノ基、ビス（イミダゾリジニルエチル）アミノ基、ビス（モルホリニルエチル）アミノ基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ６－１０アリールアミノ基」とは、前記Ｃ６－１０アリール基が結合したアミノ基を示す。具体的には、例えば、フェニルアミノ基、アズレニルアミノ基、ナフチルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「ジ（Ｃ６－１０アリール）アミノ基」とは、前記Ｃ６－１０アリール基が２個結合したアミノ基を示す。具体的には、例えば、ジフェニルアミノ基、ジアズレニルアミノ基、ジナフチルアミノ等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキルアミノ基」とは、前記Ｃ６－１０アリール基が結合した直鎖又は分岐鎖の炭素数１～３の飽和炭化水素基が置換したアミノ基を示す。具体的には、例えば、ベンジルアミノ基、アズレニルメチルアミノ基、ナフチルメチルアミノ基、フェネチルアミノ基、アズレニルエチルアミノ基、ナフチルエチルアミノ基、フェニル－ｎ－プロピルアミノ基、アズレニル－ｎ－プロピルアミノ基、ナフチル－ｎ－プロピルアミノ基、２－フェニル－１－メチルエタン－１－イルアミノ基、２－アズレニル－１－メチルエタン－１－イルアミノ基、２－ナフチル－１－メチルエタン－１－イルアミノ基等が挙げられる。
　本明細書で使用するとき、「ビス（Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキル）アミノ基」とは、前記Ｃ６－１０アリール基が結合した直鎖又は分岐鎖の炭素数１～３の飽和炭化水素基が２個置換したアミノ基を示す。具体的には、例えば、ジベンジルアミノ基、ビス（アズレニルメチル）アミノ基、ビス（ナフチルメチル）アミノ基、ビス（フェネチル）アミノ基、ビス（アズレニルエチル）アミノ基、ビス（ナフチルエチル）アミノ基、ビス（フェニル－ｎ－プロピル）アミノ基、ビス（アズレニル－ｎ－プロピル）アミノ基、ビス（ナフチル－ｎ－プロピル）アミノ基、ビス（２－フェニル－１－メチルエタン－１－イル）アミノ基、ビス（２－アズレニル－１－メチルエタン－１－イル）アミノ基、ビス（２－ナフチル－１－メチルエタン－１－イル）アミノ基等が挙げられる。
　一般式（１）中、Ｗ及びＺにおける５乃至７員飽和含窒素複素環基としては、１個又は２個の窒素原子環員を含有する５乃至７員飽和含窒素複素環基が好ましく、ピペラジン基、ピペリジン基がより好ましい。
　一般式（１）中、Ｗ及びＺにおける５乃至７員部分不飽和含窒素複素環基としては、１個又は２個の窒素原子環員を含有する５乃至７員部分不飽和含窒素複素環基が好ましく、テトラヒドロピリジン基がより好ましい。
　一般式（１）、（２）、（３）、（４）中、Ｃ１－６アルキル基としては、Ｃ１－３アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基がより好ましい。
　一般式（１）中、オキソ基で置換されてもよいＣ１－６アルキレン基としては、オキソ基で置換されてもよいＣ１－３アルキレン基が好ましく、エチレン基、プロピレン基、オキソエチレン基、オキソプロピレン基がより好ましい。
　一般式（１）中、Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキル基としては、フェニルＣ１－３アルキル基が好ましく、ベンジル基がより好ましい。
　一般式（１）中、Ｃ１－３アルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基が好ましい。
　一般式（１）中、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基が好ましい。
　一般式（１）中、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－３アルキルアミノ基としては、シクロプロピルＣ１－３アルキルアミノ基が好ましく、シクロプロピルメチルアミノ基がより好ましい。
　一般式（１）中、ビス（Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－３アルキル）アミノ基としては、ビス（シクロプロピルＣ１－３アルキル）アミノ基が好ましく、ビス（シクロプロピルメチル）アミノ基がより好ましい。
　一般式（１）中、３乃至７員飽和複素環Ｃ１－３アルキルアミノ基としては、テトラヒドロフリルＣ１－３アルキルアミノ基が好ましく、テトラヒドロフリルメチルアミノ基がより好ましい。
　一般式（１）中、ビス（３乃至７員飽和複素環Ｃ１－３アルキル）アミノ基としては、ビス（テトラヒドロフリルＣ１－３アルキル）アミノ基が好ましく、ビス（テトラヒドロフリルメチル）アミノ基がより好ましい。
　一般式（１）中、Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキルアミノ基としては、フェニルＣ１－３アルキルアミノ基が好ましく、ベンジルアミノ基がより好ましい。
　一般式（１）中、ビス（Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキル）アミノ基としては、ビス（フェニルＣ１－３アルキル）アミノ基が好ましく、ジベンジルアミノ基がより好ましい。
　一般式（１）中、３乃至７員飽和複素環基としては、環員窒素原子を１個含有する５乃至７員飽和複素環基が好ましく、モルホリン基、ピペリジン基がより好ましい。
　一般式（１）中、環Ｗが有する置換基としては、Ｃ１－６アルキル基が好ましく、Ｃ１－３アルキル基がより好ましく、特にメチル基が好ましい。
　一般式（１）で表されるピラゾール誘導体の具体例として、
1'-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1-ベンジル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1-メチル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1'-(3-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1'-(3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
1'-(3-(4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド、
N-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミド、
N-(1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミド、
N-メチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ジメチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N-(シクロプロピルメチル)-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ビス(シクロプロピルメチル)-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン、
1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N,N-ビス((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン、
N-ベンジル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
N,N-ジベンジル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、及び
4-(1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-イル)モルホリン
からなる群から選ばれる化合物を挙げることができる。
　本発明の一般式（１）で表されるピラゾール誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、本発明のピラゾール誘導体のみならず、その医薬として許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質、並びにこれらの物質のプロドラッグとなる物質を包含している。
　本発明の一般式（１）で表されるピラゾール誘導体として許容される塩としては、具体的には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等）との酸付加塩等が挙げられる。
　本発明の一般式（１）で表されるピラゾール誘導体やその医薬として許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノール等のアルコールとの溶媒和物等）が挙げられる。
　本発明の一般式（１）で表されるピラゾール誘導体は、公知の方法により製造することができる。ピラゾール誘導体の製造方法を下記反応工程図に示すが、製造法はこれに限定されるものではない。また、必要に応じて官能基を保護して各反応を行ってもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
　一般式（１）中、環Ｙが式（２）を示し、Ｓが単結合を示し、ＵがＮ－Ｒ８を示し、Ｘ１がＣ－Ｒ７を示し、Ｘ３が窒素原子を示すとき、本発明化合物（１）は次に示す方法によりピラゾール誘導体（Ｉ）から製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、
　環Ｙは式（２）を示し、Ｓは単結合を示し、ＵはＮ－Ｒ８を示し、Ｘ１はＣ－Ｒ７を示し、Ｘ３が窒素原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ２、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、Ｚは、前記定義と同じものを示し、Ａ１、Ａ２、Ａ３は脱離基を示し、Ｐは保護基を示す。］
［工程Ｉ］ピラゾール誘導体（Ｉ）と脱離基を有する化合物（ＩＩ）とのアルキル化反応によって、ピラゾール誘導体（ＩＩＩ）を製造することができる。本工程で用いる塩基としては、特に制限はないが、例えば、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類等が挙げられる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド類；ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、室温～１２０℃、好ましくは５０℃～１００℃であり、反応時間は、通常、１時間～３日間、好ましくは３時間～２４時間である。上記反応で用いる化合物（ＩＩ）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、入手方法はこれらに限定されるものではない。
［工程ＩＩ］脱離基を有するピラゾール誘導体（ＩＩＩ）とアミン化合物（ＩＶ）との金属触媒を用いたアミノ化反応によって、ピラゾール誘導体（Ｖ）を製造することができる。金属触媒、配位子、塩基ならびに反応条件は、通常アミノ化反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばA. R. Muci, S. L. Buchwald, Top. Curr. Chem., 219, 131-209, (2002) 等に記載されている方法を用いることができる。溶媒中又は無溶媒にて、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下にて行われるアミノ化反応の手法を適用することもできる。その際には、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。金属触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム錯体類；ヨウ化第一銅、臭化第一銅、青酸第一銅等の一価銅試薬類を単独で用いてもよいが、（２－ビフェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、（２－ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，３－ビス（フェニルホスフィノ）プロパン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、グリシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、Ｎ－メチルグリシン等の配位子を組み合わせて使用することもできる。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等のアミドアルカリ金属類；ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等のアルコキシアルカリ金属類；ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等のアルキルリチウム類を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、１，４－ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、０℃～２００℃が好ましく、より好ましくは８０℃～１５０℃である。反応時間は、１分～５日間が好ましく、より好ましくは３０分間～２４時間である。
［工程ＩＩＩ］ピラゾール誘導体（Ｖ）の保護基Ｐを脱保護することにより、アルコール誘導体（ＶＩ）を製造することができる。脱保護の方法及び条件は保護基Ｐの種類によって異なり、例えばベンゾイル系保護基は加水分解により、脱保護することができる。脱保護は有機化学で一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。
［工程ＩＶ］アルコール誘導体（ＶＩ）のアルコールを脱離基に変換することによって、ピラゾール誘導体（ＶＩＩ）を製造することができる。脱離基として例えばＭｓＯ（メタンスルホニルオキシ基）を導入する場合、試薬として、ＭｓＣｌ、Ｍｓ２Ｏ等を用いることができ、必要に応じて、塩基を加えることができる。塩基として特に制限はないが、例えば、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基類等が挙げられる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類等が挙げられる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、－２０℃～８０℃、好ましくは０℃～５０℃であり、反応時間は、通常、１０分～１日間、好ましくは１０分～６時間である。
［工程Ｖ］脱離基を有する化合物（ＶＩＩ）とアミン化合物（ＶＩＩＩ）とのアルキル化によって、本発明化合物（１）を製造することができる。この工程は工程Ｉと同様にして行うことができる。上記反応で用いる化合物（ＶＩＩＩ）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、入手方法はこれらに限定されるものではない。
　また、アルコール誘導体（ＶＩ）から本発明化合物（１）を製造することができる。アルコール誘導体（ＶＩ）を光延条件下、アミン化合物（ＶＩＩＩ）と反応させることにより、本発明化合物（１）を製造することができる。使用される試薬、塩基ならびに反応条件は、通常、光延反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばSwamy, K. C. K. et al., Chem. Rev. 2009, 109, 2551等に記載されている方法を用いることができる。試薬としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等のアゾジカルボン酸試薬とトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）の組合せ、もしくはシアノメチレントリメチルホスホランやシアノメチレントリブチルホスホランなどのホスホラン試薬等を用いることができる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、－２０℃～１２０℃、好ましくは０℃～６０℃であり、反応時間は、通常、１０分～１日間、好ましくは１０分～６時間である。
　一般式（１）中、環Ｙが式（２）を示し、Ｓ及びＵが単結合を示し、Ｘ１及びＸ３が窒素原子を示すとき、本発明化合物（１）は次に示す方法によりピラゾール誘導体（Ｉ）から製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
［式中、
　環Ｙは式（２）を示し、Ｓ、Ｕは単結合を示し、Ｘ１、Ｘ３は窒素原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ２、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｚは、前記定義と同じものを示し、Ａ１、Ａ２、Ａ３は脱離基を示し、Ｐは保護基を示す。］
［工程ＶＩ］ピラゾール誘導体（Ｉ）と脱離基を有する化合物（ＩＸ）とのアルキル化反応によって、ピラゾール誘導体（Ｘ）を製造することができる。この工程は工程Ｉと同様にして行うことができる。上記反応で用いる化合物（ＩＸ）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、入手方法はこれらに限定されるものではない。
［工程ＶＩＩ］脱離基を有するピラゾール誘導体（Ｘ）とアミン化合物（ＩＶ）との金属触媒を用いたアミノ化反応によって、ピラゾール誘導体（ＸＩ）を製造することができる。この工程は工程ＩＩと同様にして行うことができる。
［工程ＶＩＩＩ］ピラゾール誘導体（ＸＩ）の保護基Ｐを脱保護することにより、アルコール誘導体（ＸＩＩ）を製造することができる。この工程は工程ＩＩＩと同様にして行うことができる。
［工程ＩＸ］アルコール誘導体（ＸＩＩ）のアルコールを脱離基に変換することによって、ピラゾール誘導体（ＸＩＩＩ）を製造することができる。この工程は工程ＩＶと同様にして行うことができる。
［工程Ｘ］脱離基を有する化合物（ＸＩＩＩ）とアミン化合物（ＸＩＶ）とのアルキル化反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。この工程は工程Ｉと同様にして行うことができる。上記反応で用いる化合物（ＸＩＶ）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、入手方法はこれらに限定されるものではない。
　一般式（１）中、環Ｙが式（３）を示し、Ｓが単結合を示すとき、本発明化合物（１）は次に示す方法によりピラゾール誘導体（ＸＶ）から製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、
　環Ｙは式（３）を示し、Ｓは単結合を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚは、前記定義と同じものを示し、Ａ１、Ａ２は脱離基を示し、Ｒ９及びＲ１０は水素原子又はＣ１－６アルキル基を示すか、あるいはＲ９とＲ１０が一緒になって環を形成してもよい。］
［工程ＸＩ］ピラゾール誘導体（ＸＶ）と脱離基を有する化合物（ＸＶＩ）とのアルキル化反応によって、ピラゾール誘導体（ＸＩＩ）を製造することができる。この工程は工程Ｉと同様にして行うことができる。上記反応で用いる化合物（ＸＶＩ）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、入手方法はこれらに限定されるものではない。
［工程ＸＩＩ］ピラゾール誘導体（ＸＶＩＩ）とボラン化合物（ＸＶＩＩＩ）との鈴木－宮浦カップリング反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。使用される金属触媒、塩基ならびに反応条件は、通常、鈴木－宮浦カップリング反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばN. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (1995) 等に記載されている方法を用いることができる。使用される金属触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム錯体であり、好ましくは、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等であり、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の無機塩基である。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。好ましくはテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、水、及びそれらの混合溶媒である。反応温度は、０℃～２００℃、好ましくは６０℃～１５０℃である。反応時間は、３０分間～４８時間、好ましくは３０分間～２０時間である。上記反応で用いるボラン化合物（ＸＶＩＩＩ）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法により適宜製造できるが、入手方法はこれらに限定されるものではない。
　一般式（１）中、環Ｙが式（３）を示し、Ｓが単結合を示し、ＵがＮ－Ｒ８を示し、Ｘ１がＣ－Ｒ７を示すとき、本発明化合物（１）は次に示す方法によりピラゾール誘導体（ＸＶ）から製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、
　環Ｙは式（３）を示し、Ｓは単結合を示し、ＵはＮ－Ｒ８を示し、Ｘ１はＣ－Ｒ７を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ２、Ｘ３、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｚは、前記定義と同じものを示し、Ａ１、Ａ２、Ａ３は脱離基を示し、Ｐは保護基を示し、Ｒ９及びＲ１０は水素原子又はＣ１－６アルキル基を示すか、あるいはＲ９とＲ１０が一緒になって環を形成してもよい。］
［工程ＸＩＩＩ］ピラゾール誘導体（ＸＶ）と脱離基を有する化合物（ＩＩ）とのアルキル化反応によって、ピラゾール誘導体（ＸＩＸ）を製造することができる。この工程は工程Ｉと同様にして行うことができる。
［工程ＸＩＶ］ピラゾール誘導体（ＸＩＸ）とボラン化合物（ＸＶＩＩＩ）との鈴木－宮浦カップリング反応によって、ピラゾール誘導体（Ｖ）を製造することができるこの工程は工程ＸＩＩと同様にして行うことができる。化合物（Ｖ）から本発明化合物（１）への変換は前述の工程ＩＩＩ、工程ＩＶ、工程Ｖと同様にして行うことができる。
　一般式（１）中、環Ｙが式（３）を示し、Ｓ及びＵが単結合を示し、Ｘ１が窒素原子を示すとき、本発明化合物（１）は次に示す方法によりピラゾール誘導体（ＸＶ）から製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、
　環Ｙが式（３）を示し、Ｓ及びＵが単結合を示し、Ｘ１が窒素原子を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ２、Ｘ３、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｚは、前記定義と同じものを示し、Ａ１、Ａ２、Ａ３は脱離基を示し、Ｐは保護基を示し、Ｒ９及びＲ１０は水素原子又はＣ１－６アルキル基を示すか、あるいはＲ９とＲ１０が一緒になって環を形成する。］
［工程ＸＶ］ピラゾール誘導体（ＸＶ）と脱離基を有する化合物（ＩＸ）とのアルキル化反応によって、ピラゾール誘導体（ＸＸ）を製造することができる。この工程は工程Ｉと同様にして行うことができる。
［工程ＸＶＩ］ピラゾール誘導体（ＸＸ）とボラン化合物（ＸＩＩＩ）との鈴木－宮浦カップリング反応によって、ピラゾール誘導体（ＸＩ）を製造することができる。この工程は工程ＸＩＩと同様にして行うことができる。化合物（ＸＩ）から本発明化合物（１）への変換は前記の工程ＶＩＩＩ、工程ＩＸ、工程Ｘと同様にして行うことができる。
　一般式（１）中、環Ｙが式（４）を示し、ＳがＮ－Ｒ８を示し、Ｔがオキソで置換されたアルキル基であるとき、本発明化合物（１）は次に示す方法によりシアノアセチル誘導体（ＸＸＩ）から製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、環Ｙは式（４）を示し、ＳはＮ－Ｒ８を示し、Ｔはオキソで置換されたアルキル基を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｚは、前記定義と同じものを示し、Ａ１は脱離基を示す。］
［工程ＸＶＩＩ］シアノアセチル誘導体（ＸＸＩ）とヒドラジン誘導体（ＸＸＩＩ）との環化反応によって、ピラゾール誘導体（ＸＸＩＩＩ）を製造することができる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類等が挙げられる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、０℃～１２０℃、好ましくは２０℃～８０℃であり、反応時間は、通常、１０分～１日間、好ましくは１時間～８時間である。上記反応で用いるシアノアセチル誘導体（ＸＸＩ）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、入手方法はこれらに限定されるものではない。
［工程ＸＶＩＩＩ］ピラゾール誘導体（ＸＸＩＩＩ）とカルボン酸誘導体（ＸＩＶ）との縮合反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。脱水縮合反応は、溶媒中塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うか、カルボン酸を反応性誘導体としたのち縮合を行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒；水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、ＨＯＡｔ（１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（１－ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＯＤｈｂｔ（３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン）、ＨＯＮＢ（Ｎ－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２，３－ジカルボキシイミド）、ＨＯＰｆｐ（ペンタフルオロフェノール）、ＨＯＰｈｔ（ヒドロキシフタルイミド）、ＨＯＳｕ（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド）等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルメタンジイミン）、ＤＩＰＣＩ（１，３－ジイソプロピルカルボジイミド）、ＷＳＣＩ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）、ＤＥＰＣ（ジエチルピロカルボナート）、ＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム）、ＰｙＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム）、ＴＢＴＵ（Ｏ－ベンゾトリアゾリル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム）等を使用することができる。反応性誘導体としては特に制限はないが、酸ハロゲン化物、ピバル酸等との混合酸無水物、若しくはｐ－ニトロフェニルエステル等を使用することができる。反応温度は、－２０℃～１００℃、好ましくは０℃～４０℃である。反応時間は、５分～１日、好ましくは１０分～１２時間である。上記反応で用いる化合物（ＸＩＶ）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、入手方法はこれらに限定されるものではない。
　前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
　さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。例えば、ラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
　本発明のＴＬＲ３、７、９阻害剤、又は自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤は、一般式（１）で表されるピラゾール誘導体、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、医薬組成物として使用することができる。その場合、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は医薬として許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。
　投与経路は、特に限定されないが、治療目的に応じて適宜選択することができる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に医薬として許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
　経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
　注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ（エデト酸ナトリウム）、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。
　坐剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。
　上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。
　本発明の一般式（１）で表されるピラゾール誘導体の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされる化合物として１日あたり０．１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～１０００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ～５００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
　次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
ｓ：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
ｄ：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
ｔ：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
ｑ：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
ｑｕｉｎｔ：クインテット（ｑｕｉｎｔｅｔ）
ｍ：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
ｂｒ：ブロード（ｂｒｏａｄ）
ｂｒｓ：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ）
Ｊ：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Ｈｚ：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
ＣＤＣｌ3：重クロロホルム
ｄ6－ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド
ＣＤ3ＯＤ：重メタノール
１Ｈ－ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＩＲ：赤外線吸収スペクトル
ＢＩＮＡＰ：２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ＰＬＣ：プレパラティブ薄層クロマトグラフィー
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
実施例１
1'-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジンの製造
工程１：3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　4-ブロモ-1H-ピラゾール（200 mg, 1.36 mmol）のアセトニトリル（7 mL）溶液に、炭酸カリウム（940 mg, 6.80 mmol）を加えた。3-ブロモプロピル ベンゾエート（827 mg, 3.4 mmol）を加え、６０℃で５時間攪拌した。室温に戻し、セライトろ過をし、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８→３４：６６、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（421 mg, 定量的）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.34 (2H, tt, J = 6.4, 6.4 Hz), 4.28 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.34 (2H, t, J = 4.8 Hz), 7.43-7.47 (4H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.4 Hz), 8.02-8.04 (2H, m).
工程２：3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエート（421 mg, 1.36 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（81 mg, 0.068 mmol）、1－メチル－4－（4－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－2－イル）フェニル）ピペラジン（535 mg, 1.77 mmol）、２M炭酸ナトリウム水溶液（1.77 mL）を１，４－ジオキサン(7 mL)に混合し、一晩還流した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８２：１８、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（742 mg,不純物を含む）を淡黄色固体して得た。
工程３：3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエート（742 mg, 不純物を含む、理論量1.36 mmol）のメタノール（4 mL）/１，４－ジオキサン（0.5 mL）溶液に、氷冷下、５M水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を加えた。室温で７時間攪拌した後、60℃で2時間攪拌した。室温に戻し、クロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８２：１８、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（136 mg, 3工程収率33%）を淡桃色固体して得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.08 (2H, tt, J =6.0, 6.0 Hz), 2.37 (3H, s), 2.57-2.63 (4H, m), 3.20-3.25 (4H, m), 3.66 (2H, t, J= 5.7 Hz), 4.31 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.71(1H, d, J = 0.7 Hz).
工程４：1'-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール(70 mg, 0.23 mmol) の塩化メチレン（1 mL）溶液に、氷冷下、トリエチルアミン（49 μl, 0.35 mmol）、メタンスルホニルクロライド(22 μl, 0.28 mmol)を加えた。同温度で、1時間攪拌した後、水を加えた。室温に戻し、クロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル（1 mL）に溶解し、1,4'-ビピペリジン（59 mg, 0.35 mmol）を加えて、60℃で4時間攪拌した。室温に戻し、セライトろ過をし、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝１０：１）を用いて精製し、表題化合物（57 mg, 54%）を微黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.66 (8H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.04 (2H, tt, J = 6.8, 6.8 Hz), 2.17-2.29 (1H, m), 2.29 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.36 (3H, s), 2.44-2.56 (4H, m), 2.59 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.89-2.97 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.69 (1H, s).
実施例２
1-ベンジル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造
工程１：N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　実施例１の工程３で製造した3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オール（65 mg, 0.22 mmol）のテトラヒドロフラン（1.1 mL）溶液に、氷冷下で、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（97 mg, 0.26 mmol）、ジエチルアゾジカルボキシレート（40%トルエン溶液, 0.12 mL, 0.26 mmol）、トリフェニルホスフィン（68 mg, 0.26 mmol）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８２：１８）を用いて精製し、表題化合物（155 mg, 不純物を含む）を黄色アモルファスとして得た。
工程２：1-ベンジル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド（155 mg, 不純物を含む、理論量0.22 mmol）をアセトニトリル（1.1 mＬ）に溶解し、氷冷下で、炭酸カリウム（90 mg, 0.66 mmol）、チオフェノール（47 mg, 0.44 mmol）を加えた。室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：アンモニウム飽和メタノール＝１０：１）を用いて精製し、表題化合物（65 mg, 2工程収率63%）を微黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.44 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 2.03 (2H, tt, J = 6.6, 6.8 Hz), 2.36 (3H, s), 2.36-2.47 (1H, m), 2.59 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.62 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.78-2.87 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.49 (2H, s), 4.22 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.22-7.33 (5H, m), 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.69 (1H, s).
実施例３
1-メチル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造
工程１：N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　実施例１の工程３で製造した3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オールとN-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例２の工程１と同様にして、表題化合物（不純物を含む）を黄色アモルファスとして得た。
工程２：1-メチル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（83%, 2工程収率）を微黄色固体として得た。
　1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.44 (2H, m), 1.79-1.89 (2H, m), 1.91-2.01 (2H, m), 2.03 (2H, tt, J = 6.8, 6.8 Hz), 2.25 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.36-2.45 (1H, m), 2.59 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.62 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.74-2.85 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.22 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.70 (1H, s).
実施例４
1'-(3-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジンの製造
工程１：3-(3-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　3-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾールと3-ブロモプロピル ベンゾエートを用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（91%）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.31 (2H, tt, J = 6.4, 6.4 Hz), 4.15 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.26 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39-7.46 (4H, m), 7.55-7.60 (2H, m), 7.78-7.82 (2H, m).
工程２：3-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
3-(3-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエート（315 mg, 0.82 mmol）、パラジウムジアセテート（19 mg, 0.082 mmol）、1－メチルピペラジン（246 mg, 2.46 mmol）、BINAP（102 mg, 0.16 mmol）、炭酸ナトリウム(791 mg, 2.46 mmol)を１，４－ジオキサン(4.1 mL)に混合し、100℃で一晩攪拌した。室温に戻し、セライトろ過をし、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８２：１８、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（213 mg, 64%）を褐色油状物して得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.36 (3H, s), 2.39 (2H, tt, J = 6.7, 6.7 Hz), 2.56-2.62 (4H, m), 3.22-3.28 (4H, m), 4.32 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.36 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.44 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.44 (2H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.69 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.04 (2H, d, J = 7.7 Hz).
工程３：3-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　3-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエートを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（75%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.07 (2H, tt, J = 6.6, 6.6 Hz), 2.36 (3H, s), 2.57-2.62 (4H, m), 3.23-3.28 (4H, m), 3.69 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.31 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz).
工程４：1'-(3-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　3-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オールを用いて、実施例１の工程４と同様にして、表題化合物（8%）を微黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.39-1.48 (2H, m), 1.55-1.65 (6H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 1.85-1.93 (2H, m), 2.05 (2H, tt, J = 6.8, 7.1 Hz), 2.15-2.29 (1H, m), 2.29 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.36 (3H, s), 2.41-2.57 (4H, m), 2.59 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.90-2.98 (2H, m), 3.24 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.19 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.42 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz).
実施例５
1'-(3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジンの製造
工程１：1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　4-(4-ブロモフェニル)-1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（614 mg, 2.44 mmol ）の１，４－ジオキサン（12 mL）溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（742 mg, 2.93 mmol）、ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）パラジウムジクロライド 塩化メチレン錯体(1：1)（100 mg, 0.12 mmol）、ジフェニルホスフィノフェロセン（68 mg, 0.12 mmol）、酢酸カリウム（717 mg, 7.32 mmol）を加え、80℃で一晩攪拌した。室温に戻し、セライトろ過をし、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→８２：１８、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（600 mg, 82%）を黒褐色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.34 (12H, s), 2.49 (3H, s), 2.67 (2H, brs), 2.82-2.87 (2H, m), 3.26-3.30 (2H, m), 6.11 (1H, brs), 7.39 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.3 Hz).
工程２：3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　実施例１の工程1で製造した3-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエートと1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用いて、実施例１の工程２と同様にして、表題化合物（不純物を含む）を淡黄色固体として得た。
工程３：3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オールの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル ベンゾエートを用いて、実施例１の工程３と同様にして、表題化合物（17%, 2工程収率）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.09 (2H, tt, J = 6.0, 6.0 Hz), 2.44 (3H, s), 2.63 (2H, brs), 2.72 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.17 (2H, brs), 3.67 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.33 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.09 (1H, brs), 7.39 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, s), 7.78 (1H, s).
工程４：1'-(3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オールを用いて、実施例１の工程４と同様にして、表題化合物（37%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.48 (2H, m), 1.50-1.84 (8H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.05 (2H, tt, J = 6.8, 6.8 Hz), 2.16-2.28 (1H, m), 2.28 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.42 (3H, s), 2.45-2.55 (4H, m), 2.57-2.64 (2H, m), 2.64-2.72 (2H, m), 2.88-2.98 (2H, m), 3.09-3.17 (2H, m), 4.19 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.05-6.12 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, s), 7.76 (1H, s).
実施例６
1'-(3-(4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　実施例５で得られた1'-(3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン（10 mg）をメタノール（0.5 mL）に溶解し、10％Pd－C（wet, 20 mg）を加えた。系中を水素で置換し、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝９：１）を用いて精製し、表題化合物（7 mg, 64%）を微黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.49 (2H, m), 1.50-1.64 (2H, m), 1.72-1.94 (12H, m), 1.99-2.10 (4H, m), 2.18-2.28 (1H, m), 2.28 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.33 (3H, s), 2.40-2.56 (5H, m), 2.88-3.03 (4H, m), 4.19 (2H, t, J = 6.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.61 (1H, s), 7.74 (1H, s).
実施例７
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドの製造
工程１：N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　4-ブロモ-1H-ピラゾールとN-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-クロロアセトアミドを用いて、実施例１の工程１と同様にして、表題化合物（90%）を微黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.36-1.46 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.07-2.16 (2H, m), 2.66-2.75 (2H, m), 3.46 (2H, s), 3.72-3.85 (1H, m), 4.73 (2H, s), 6.06 (1H, brs), 7.20-7.33 (5H, m), 7.49 (1H, s), 7.56 (1H, s).
工程２：N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミドと1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジンを用いて、実施例１の工程２と同様にして、表題化合物（47%）を微黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.33-1.46 (2H, m), 1.79-1.89 (2H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.60 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.65-2.75 (2H, m), 3.24 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.45 (2H, s), 3.75-3.86 (1H, m), 4.78 (2H, s), 6.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.34 (5H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, s), 7.81 (1H, s).
実施例８
N-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミドの製造
工程１：ベンジル 2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　１-メチル-4-ピペリドン（3.37 g, 29.8 mmol）とグリシンベンジルエステル塩酸塩（5.0 g, 24.8 mmol）の塩化メチレン（50mL）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（7.88 g, 37.2 mmol）を、氷冷下で加えた。室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。表題化合物（6.98 g, 不純物を含む, 理論量24.8 mmol）を黄褐色油状物として得た。
工程２：ベンジル 2-(2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド)アセテートの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　ベンジル 2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセテート（crude 6.98 g, 理論量6.51g, 24.8 mmol）の塩化メチレン（100 mL）溶液に、氷冷下で、トリエチルアミン（5.02 g, 49.6 mmol）、トリフルオロ酢酸無水物（7.81 g, 37.2 mmol）を加えた。室温に戻し、２時間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２→９０：１０、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（6.90 g, ２工程収率78%）を淡褐色アモルファスとして得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.56-1.83 (4H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.86-2.94 (2H, m), 3.78-3.88 (1H, m), 4.09 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.30 (5H, m).
工程３：2-(2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド)酢酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　ベンジル 2-(2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド)アセテート（6.90 g, 19.3 mmol）のメタノール（60 mL）溶液に、１０％Pd－C（690 mg）を加えた。系中を水素で置換し、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。表題化合物（5.00 g, 97%）を白色アモルファスとして得た。
工程４：2-(2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド)アセチル クロライドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　2-(2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド)酢酸（2.0 g, 7.46 mmol）の塩化メチレン（40 mL）溶液に、氷冷下、DMF（100μL）、二塩化オキサリル（1.89 g, 14.9 mmol）を加えた。室温に戻し、２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を行い、黄褐色アモルファス（2.55 g , 不純物を含む）を得た。
工程５：3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-オキソプロパンニトリルの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　3-(4-ブロモフェニル)-3-オキソプロパンニトリルと1-メチルピペラジンを用いて、実施例４の工程２と同様にして、表題化合物（37%）を褐色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.36 (3H, s), 2.53-2.58 (4H, m), 3.40-3.45 (4H, m), 3.96 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.82 (2H, d, J = 9.0 Hz).
工程６：3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-オキソプロパンニトリル（150 mg, 0.62 mmol）のイソプロピルアルコール（3.1 mL）溶液に、ヒドラジン１水和物（0.15 mL）を加え、70℃で3時間攪拌した。ろ過を行い、固体をろ取し、表題化合物（28.1 mg, 18%）を灰色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.36 (3H, s), 2.56-2.61 (4H, m), 3.24-3.29 (4H, m), 3.67 (2H, brs), 5.84 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.6 Hz).
工程７：2,2,2-トリフルオロ-N-(2-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-アミン（28 mg, 0.11mmol）を塩化メチレン（0.6 mL）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（28.2 mg, 0.22 mmol）を加えた。氷冷下で、2-(2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド)アセチル クロライド（63 mg, 0.22 mmol）を加えた。室温に戻して２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝１１：１）を用いて精製し、表題化合物（23 mg, 42%, 不純物を含む）を淡黄色固体として得た。
工程８：N-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　2,2,2-トリフルオロ-N-(2-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-2-オキソエチルl)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド（23 mg, 0.05 mmol）をメタノール（0.4 mL）/水（0.2 mL）に溶解し、炭酸カリウム（25 mg, 0.2 mmol）を加えた。室温にて2時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（14 mg, 73%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.53 (2H, m), 1.85-2.05 (4H, m), 2.27 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.42-2.57 (1H, m), 2.58 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.78-2.86 (2H, m), 3.27 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.44 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.75 (1H, brs).
実施例９
N-(1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミドの製造
工程１：1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
実施例８の工程５で製造した3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3-オキソプロパンニトリルとメチルヒドラジン１水和物を用いて、実施例８の工程６と同様にして、表題化合物（不純物を含む）を淡黄色固体として得た。
工程２：2,2,2-トリフルオロ-N-(2-((1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-アミンと実施例８の工程４で製造した2-(2,2,2-トリフルオロ-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミド)アセチル クロライドを用いて、実施例８の工程７と同様にして、表題化合物（4%, 2工程収率）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.70-1.86 (2H, m), 1.90-2.10 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.56-2.60 (4H, m), 2.90-3.02 (2H, m), 3.22-3.28 (4H, m), 3.74 (3H, s), 3.80-3.90 (1H, m), 4.15 (2H, s), 6.55 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz)
工程３：N-(1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　2,2,2-トリフルオロ-N-(2-((1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ)-2-オキソエチル)-N-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトアミドを用いて、実施例８の工程８と同様にして、表題化合物（63%）を無色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.59 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.46-2.57 (1H, m), 2.58 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.80-2.89 (2H, m), 3.25 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.47 (2H, s), 3.78 (3H, s), 6.65 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.8 Hz), 9.59 (1H, brs).
実施例１０
N-メチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造
工程１：1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-オンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　実施例１の工程３で製造した3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オールと4-ピペリドンを用いて、実施例１の工程４と同様にして、表題化合物（6%）を微黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:2.11 (2H, tt, J = 6.8, 6.8 Hz), 2.37 (3H, s), 2.43-2.50 (6H, m), 2.56-2.65 (4H, m), 2.70-2.75 (4H, m ), 3.20-3.25 (4H, m), 4.25 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.72 (1H, s).
工程２：N-メチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-オンとメチルアミンを用いて、実施例８の工程１と同様にして、表題化合物（6%）を微黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.31-1.44 (2H, m), 1.85-1.93 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.05 (2H, tt, J = 6.8, 7.1 Hz), 2.31 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.31-2.36 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.59 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.80-2.89 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, s), 7.70 (1H, s).
実施例１１
N,N-ジメチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造
工程１：tert-ブチル (1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-イル)カルバメートの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　実施例１の工程３で製造した3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オールとtert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメートを用いて、実施例２の工程１と同様にして、表題化合物（20%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.41-1.45 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.90-2.10 (6H, m), 2.30-2.37 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.58-2.65 (4H, m), 2.75-2.85 (2H, m), 3.20-3.25 (4H, m), 3,46 (1H, brs), 4.28 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.43 (1H, brs), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, s). 7.69 (1H, s).
工程２：1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　tert-ブチル (1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-イル)カルバメート（13 mg, 0.03 mmol）のメタノール（0.6 mL）溶液に、4N塩酸／酢酸エチル溶液(0.4 mL)を加え、室温にて3時間攪拌した。氷冷下で、水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とし、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（9.4 mg, 不純物を含む）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.32-1.44 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 1.94-2.2.10 (4H, m), 2.30 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.36 (3H, s), 2.54-2.70 (5H, m), 2.76-2.85 (2H, m), 3.20-3.25 (4H, m), 4.18 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, s). 7.70 (1H, s).
工程3：N,N-ジメチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンとホルムアルデヒドを用いて、実施例８の工程１と同様にして、表題化合物（76%）を微黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.45-1.57 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.05 (2H, tt, J = 6.8, 7.1 Hz), 2.06-2.15 (1H, m), 2.28 (6H, s), 2.30 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.36 (3H, s), 2.59 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.86-2.96 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, s), 7.70 (1H, s).
実施例１２
N-(シクロプロピルメチル)-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　実施例１１の工程２で製造した1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンとシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて、実施例８の工程１と同様にして、表題化合物（19%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.08-0.14 (2H, m), 0.45-0.52 (2H, m), 0.88-1.02 (1H, m), 1.34-1.46 (2H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 1.92-2.01 (2H, m), 2.05 (2H, tt, J = 6.8, 6.8 Hz), 2.30 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.36 (3H, s), 2.42-2.52 (1H, m), 2.48 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.80-2.88 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.70 (1H, s).
実施例１３
N,N-ビス(シクロプロピルメチル)-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　実施例１１の工程２で製造した1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンとシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて、実施例８の工程１と同様にして、実施例１２で得られた化合物と共に、表題化合物（60%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.05-0.14 (4H, m), 0.46-0.54 (4H, m), 0.81-0.95 (2H, m), 1.45-1.59 (2H, m), 1.65-1.83 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.04 (2H, tt, J = 6.8, 6.8 Hz), 2.30 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.36 (3H, s), 2.45 (4H, d, J = 6.1 Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.72-2.85 (1H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, s), 7.70 (1H, s).
実施例１４
1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　実施例１１の工程２で製造した1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンとテトラヒドロフラン-3-カルボキシアルデヒドを用いて、実施例８の工程１と同様にして、表題化合物（50%）を微黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.31-1.43 (2H, m), 1.51-1.62 (2H, m), 1.82-1.90 (2H, m), 1.92-2.10 (5H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.38-2.48 (1H, m), 2.59 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.60-2.66 (2H, m), 2.78-2.88 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.45-3.51 (1H, m), 3.70-3.78 (1H, m), 3.81-3.91 (2H, m), 4.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.70 (1H, s).
実施例１５
1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N,N-ビス((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　実施例１１の工程２で製造した1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンとテトラヒドロフラン-3-カルボキシアルデヒドを用いて、実施例８の工程１と同様にして、実施例１４で得られた化合物と共に、表題化合物（6%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.49-2.12 (14H, m), 2.29-2.51 (10H, m), 2.60 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.90-3.03 (2H, m), 3.23 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.46-3.58 (2H, m), 3.68-3.88 (6H, m), 4.18 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.70 (1H, s).
実施例１６
N-ベンジル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　実施例１１の工程２で製造した1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンとベンズアルデヒドを用いて、実施例８の工程１と同様にして、表題化合物（43%）を微黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.38-1.51 (2H, m), 1.86-2.02 (4H, m), 2.05 (2H, tt, J = 6.8, 7.1 Hz), 2.30 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.36 (3H, s), 2.47-2.56 (1H, m), 2.59 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.79-2.89 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.81 (2H, s), 4.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.20-7.34 (5H, m), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.70 (1H, s).
実施例１７
N,N-ジベンジル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　実施例１１の工程２で製造した1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミンとベンズアルデヒドを用いて、実施例８の工程１と同様にして、実施例１６で得られた化合物と共に、表題化合物（20%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.60-1.87 (6H, m), 2.03 (2H, tt, J = 6.6, 6.6 Hz), 2.28 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.36 (3H, s), 2.44-2.55 (1H, m), 2.59 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.87-2.97 (2H, m), 3.21 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.64 (4H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.40 (12H, m), 7.55 (1H, s), 7.68 (1H, s).
実施例１８
4-(1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-イル)モルホリンの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　実施例１の工程３で製造した3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン-1-オールと4-モルホリノ-ピペリジンを用いて、実施例１の工程４と同様にして、表題化合物（40%）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.46-1.60 (2H, m), 1.74-1.86 (2H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.16 (2H, tt, J = 6.8, 7.1 Hz), 2.13-2.22 (1H, m), 2.29 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.36 (3H, s), 2.54 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.89-2.96 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.93 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, s), 7.70 (1H, s).
［試験例１］ＴＬＲ９発現レポーター細胞を用いたＴＬＲ９活性化阻害試験
１）ＴＬＲ９発現レポーター細胞の樹立
　ヒトＴＬＲ９発現細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３にヒトＴＬＲ９を発現させた細胞をＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社より購入した（ｈＴＬＲ９／２９３ｘＬ）。ｈＴＬＲ９／２９３ｘＬは１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ社））を用いて継代培養した。ＮＦκＢ認識配列の４回繰り返しにホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結したｐＧＬ４．２８（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を、Ｆｕｇｅｎｅ６（Ｒｏｃｈｅ社）を用いてリポフェクションにより遺伝子導入した。ハイグロマイシン、ブラストサイジン耐性細胞クローンを選択し、ＴＬＲ９発現レポーター細胞とした（ｈＴＬＲ９　ＮＦκＢ－ｌｕｃ／２９３ｘＬ）。
２）ＴＬＲ９活性化阻害試験
　ｈＴＬＲ９　ＮＦκＢ－ｌｕｃ／２９３ｘＬを９６ウェルホワイトマイクロタイタープレートに１．０×１０４／８０μＬで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。ＤＭＥＭにより希釈した被検化合物（１０μＬ）を添加し、終濃度０．０１、０．０３、０．１、０．３、１μＭとした。１時間後にＴＬＲ９リガンドであるＣｐＧ－Ｂ　ＤＮＡ（ＯＤＮ２００６）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社）を終濃度１μＭとなるように添加した（１０μＬ）。合計１００μＬとして４時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベート後にルシフェラーゼ活性をＴＬＲ９活性として測定した。ルシフェラーゼ活性はＢｒｉｇｈｔ　Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を６０μＬ添加し、マルチマイクロプレートリーダーＡＲＶＯ（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ社）により発光量を測定した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を計算した。
３）結果
　上記試験例によって得られた活性値（ＩＣ５０値）を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
［試験例２］ＴＬＲ７発現レポーター細胞を用いたＴＬＲ７活性化阻害試験
１）ＴＬＲ７発現レポーター細胞の樹立
　ヒトＴＬＲ７発現細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３にヒトＴＬＲ７を発現させた細胞をＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社より購入した（ｈＴＬＲ７／２９３ｘＬ）。ｈＴＬＲ９／２９３ｘＬは１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ（Ｓｉｇｍａ社））を用いて継代培養した。ＮＦκＢ認識配列の４回繰り返しにホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結したｐＧＬ４．２８（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を、Ｆｕｇｅｎｅ６（Ｒｏｃｈｅ社）を用いてリポフェクションにより遺伝子導入した。ハイグロマイシン、ブラストサイジン耐性細胞クローンを選択し、ＴＬＲ７発現レポーター細胞とした（ｈＴＬＲ７　ＮＦκＢ－ｌｕｃ／２９３ｘＬ）。
２）ＴＬＲ７活性化阻害試験
　ｈＴＬＲ７　ＮＦκＢ－ｌｕｃ／２９３ｘＬを９６ウェルホワイトマイクロタイタープレートに１．０×１０４／８０μＬで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。ＤＭＥＭにより希釈した被検化合物（１０μＬ）を添加し、終濃度０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μＭとした。１時間後にＴＬＲ７リガンドであるＩｍｉｑｕｉｍｏｄ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ社）を終濃度１０μＭとなるように添加した（１０μＬ）。合計１００μＬとして４時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベート後にルシフェラーゼ活性をＴＬＲ７活性として測定した。ルシフェラーゼ活性はＢｒｉｇｈｔ　Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を６０μＬ添加し、マルチマイクロプレートリーダーＡＲＶＯ（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ社）により発光量を測定した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を計算した。
３）結果
　上記試験例によって得られた活性値（ＩＣ５０値）を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
［試験例３］関節リウマチモデルを用いたＴＬＲ９活性化阻害化合物の病態抑制効果
　実施例６の化合物の関節リウマチ（ＲＡ）治療効果を、ＲＡの動物モデルであるマウスコラーゲン誘発関節炎モデル（マウスＣＩＡモデル）で評価した。（ＦＤＡ，ＣＢＥＲ，ＣＤＥＲ，ＣＤＲＨ：Ｇｕｉｄａｎｃｅ　ｆｏｒ　ｉｎｄｕｓｔｒｙ　－Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｐｒｏｇｒａｍｓ　ｆｏｒ　ｄｒｕｇｓ，ｄｅｖｉｃｅｓ，ａｎｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ＲＡ）－．（１９９９））。
（１）使用動物及び群設定
　動物は、雄性ＤＢＡ／１Ｊマウス（日本チャールスリバー（株））を使用した。７週齢のＤＢＡ／１Ｊマウスの体重を測定し、これを指標にした単変数によるブロック化割付を用いて群分けを行った。群構成は、コントロ－ル群（投与媒体（０．５％ヒドロキシメチルプロピルセルロース水溶液）投与群）、実施例６の化合物　２５ｍｇ／ｋｇ投与群、実施例６の化合物　５０ｍｇ／ｋｇ投与群とした。
（２）試験方法
　０．３％の２型コラーゲン溶液（コラーゲン技術研修会）と生理食塩液（大塚製薬工業）を２：１の割合に混合し、０．２％の２型コラーゲン溶液を調製した。次いで、０．２％の２型コラーゲン溶液とＡｄｊｕｖａｎｔ　Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｆｒｅｕｎｄ（ＤＩＦＣＯ社）を等量混和して、氷冷下でハンディマイクロホモジナイザーＮＳ－３１０Ｅ（マイクロテックニチオン社）により初回感作用エマルジョンを調製した。動物の尾根部をバリカンで刈毛した後、尾根部の左右２箇所に、初回感作用エマルジョンを各０．０５ｍＬ皮内投与した。初回感作終了後、初回感作３５日後（追加感作から１４日後）まで、１日１回の薬液の経口投与を行った。
　初回感作２１日後に以下の手順で追加感作を行った。０．３％の２型コラーゲン溶液と生理食塩液を２：１の割合に混合し、０．２％の２型コラーゲン溶液を調製した。次いで、０．２％の２型コラーゲン溶液とＡｄｊｕｖａｎｔ　Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｆｒｅｕｎｄ（ＤＩＦＣＯ社）を等量混和して、氷冷下でハンディマイクロホモジナイザーＮＳ－３１０Ｅにより追加感作用エマルジョンを調製した。調製した追加感作用エマルジョン０．１ｍＬを、尾根部皮内に投与することで追加感作を行い、関節炎を誘発させた。
　主要評価項目である四肢腫脹の判定は、追加感作の７日後の初回判定、１０日後の中間判定、１４日後の最終判定の計３回、盲験下で３名の判定者によるａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｓｃｏｒｅ（関節炎スコア）判定で行った。腫脹の評価基準は、下記に示した４段階の基準を四肢毎に適用し、四肢の合計を個体の関節炎スコアとした。
０点：腫脹なし
１点：１指に腫脹が認められる、或いは肢全体に僅かな腫脹が認められる場合
２点：２～４指に腫脹が認められる、或いは肢全体に明らかな腫脹が認められる場合
３点：全指に腫脹が認められる、又は肢全体に強い腫脹が認められる、或いは、肢全体に明らかな腫脹が認められかつ２指以上に腫脹が認められる場合
　副次的評価項目として、追加感作１５日後の眼窩採血サンプルを用いた、ＥＬＩＳＡ法による血漿中抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価の測定を行った。
（３）試験結果
　図１に、関節炎スコアの経時変化を平均値で示した。コントロ－ル群（薬剤非投与群）、実施例６の化合物　２５ｍｇ／ｋｇ投与群及び５０ｍｇ／ｋｇ投与群における、マウスコラ－ゲン誘発関節炎モデルの関節炎スコアの経時変化を示す図である。コントロール群は、追加感作７日後以降、関節炎スコアの上昇が認められた。これに対し、実施例６の化合物の２５及び５０ｍｇ／ｋｇ投与群は、用量依存性が示唆される有意な抑制作用を示した。なお、図中の＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率が５％未満（ｐ＜０．０５）であることを示す。
　図２に、追加感作１５日後における抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を平均値で示した。コントロ－ル群（薬剤非投与群）、実施例６の化合物　２５ｍｇ／ｋｇ投与群及び５０ｍｇ／ｋｇ投与群における、マウスコラ－ゲン誘発関節炎モデルの追加感作１５日後の抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を示す図である。コントロ－ル群に対して、実施例６の化合物投与群は、用量依存性が示唆される有意な抑制作用を５０ｍｇ／ｋｇの用量で示した。なお、図中の＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率が５％未満（ｐ＜０．０５）であることを示す。
　関節炎スコア及び抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価の結果より、実施例６の化合物は関節リウマチの治療剤として有効である。
　以上より、本発明の化合物は強いＴＬＲ７、９阻害作用及び関節リウマチ治療作用を有していることが確認された。したがって、本発明の一般式（１）で表されるピラゾール誘導体は、ＴＬＲ３、７、９阻害剤として、ＴＬＲシグナルの活性化に関連する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎等の自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防や治療に有用であることがわかった。
　本発明は、一般式（１）で表されるピラゾール誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物が、優れたＴＬＲ３、７、９阻害作用を有していることを初めて見出し、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤を提供するものである。本発明は、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤を提供し、製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。

Claims (5)

  1. 　次の一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　環Ｗ及びＺは、互いに同一又は異なって、水酸基、オキソ基、ハロゲン原子及びＣ１－６アルキル基からなる群より選ばれる置換基を１乃至３個有してもよい５乃至７員飽和又は部分不飽和含窒素複素環基を示し、
    　Ｔは、オキソ基で置換されてもよいＣ１－６アルキレン基を示し、
    　環Ｙは、次式（２）、（３）又は（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ｛式中、
    　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、互いに同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１－６アルキル基を示す｝
    で示される基を示し、
    　Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、互いに同一又は異なって、Ｃ－Ｒ７又は窒素原子を示し、但し、Ｘ１とＸ２が同時にＣ－Ｒ７を示すことはなく、
    　Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基又はＣ１－６アルキル基を示し、
    　Ｓ及びＵは、互いに同一又は異なって、単結合又はＮ－Ｒ８を示し、
    　Ｒ８は、水素原子又はＣ１－６アルキル基を示し、
    　Ｖは、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキル基、３乃至７員飽和複素環基、アミノ基、Ｃ１－３アルキルアミノ基、ジ（Ｃ１－３アルキル）アミノ基、Ｃ３－７シクロアルキルアミノ基、Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－３アルキルアミノ基、ビス（Ｃ３－７シクロアルキルＣ１－３アルキル）アミノ基、３乃至７員飽和複素環Ｃ１－３アルキルアミノ基、ビス（３乃至７員飽和複素環Ｃ１－３アルキル）アミノ基、Ｃ６－１０アリールアミノ基、ジ（Ｃ６－１０アリール）アミノ基、Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキルアミノ基又はビス（Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキル）アミノ基を示す］
    で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
  2. 　一般式（１）で表される化合物が、
    1'-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
    1-ベンジル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
    1-メチル-N-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
    1'-(3-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
    1'-(3-(4-(4-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
    1'-(3-(4-(4-(1-メチルピペリジン-4-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-1,4'-ビピペリジン、
    N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド、
    N-(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミド、
    N-(1-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-5-イル)-2-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)アセトアミド、
    N-メチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
    N,N-ジメチル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
    N-(シクロプロピルメチル)-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
    N,N-ビス(シクロプロピルメチル)-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
    1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン、
    1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)-N,N-ビス((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-アミン、
    N-ベンジル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、
    N,N-ジベンジル-1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-アミン、及び
    4-(1-(3-(4-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロピル)ピペリジン-4-イル)モルホリン
    からなる群から選ばれる少なくとも１つの化合物である、請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
  3. 　請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種の阻害剤。
  4. 　請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病又は敗血症に起因する心筋症の予防及び／又は治療剤。
  5. 　自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群又は血管炎である、請求項４に記載の予防及び／又は治療剤。
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