NO327221B1 - Piperidinderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, farmasoytisk preparat, anvendelser og mellomprodukter - Google Patents

Piperidinderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, farmasoytisk preparat, anvendelser og mellomprodukter Download PDF

Info

Publication number
NO327221B1
NO327221B1 NO20042157A NO20042157A NO327221B1 NO 327221 B1 NO327221 B1 NO 327221B1 NO 20042157 A NO20042157 A NO 20042157A NO 20042157 A NO20042157 A NO 20042157A NO 327221 B1 NO327221 B1 NO 327221B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
phenyl
optionally substituted
halo
formula
Prior art date
Application number
NO20042157A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20042157L (no
Inventor
Howard Tucker
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO20042157L publication Critical patent/NO20042157L/no
Publication of NO327221B1 publication Critical patent/NO327221B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelsen vedrører heterosykliske derivater med farmasøytisk aktivitet, fremgangsmåter til fremstilling av slike derivater, farmasøytiske sammensetninger som omfatter slike derivater og anvendelsen av slike derivater som aktive terapeutiske midler.
Farmasøytisk aktive piperidinderivater er beskrevet i PCT/SE01/01053, EP-A1-1013276, WO00/08013, W099/38514 og WO99/04794.
Kemokiner er kemotaktiske cytokiner som frigis av et bredt mangfold av celler for å tiltrekke seg makrofager, T celler, eosinofiler, basofiler og neutrofller til seter for inflammasjon og spiller også en rolle i væskingen av celler i immunsystemet. Kemokiner spiller en viktig rolle i immun- og inflammatoriske responser ved forskjellige sykdommer og forstyrrelser, inkludert astma og allergisykdommer, så vel som autoimmune patologier slik som reumatoid artritt og aterosklerose. Disse små utskilte molekylene er en voksende overfamilie av 8-14 kDa proteiner som kjennetegnes ved et bevart fire cystein motiv. Kemokin overfamilien kan deles opp i to hovedgrupper som fremviser karakteristiske strukturmotiver, Cys-X-Cys (C-X-C, eller a) og Cys-Cys (C-C, eller R) familiene. Disse atskiller seg på basis av en enkel aminosyre innføring
mellom det NH-proksimale paret til cystein restene og sekvenslikhet.
C-X-C kemokiner inkluderer flere potente kemotiltrekningsmidler og aktivatorer av neutrofller slik som interleukin-8 (IL-8) og neutrofil-aktiverende peptid 2 (NAP-2).
C-C kemokinene inkluderer potente kemotiltrekningsmidler av monocytter og
lymfocytter men ikke neutrofiler slik som humane monocytt kemotaktiske proteiner 1-3 (MCP-1, MCP-2 og MCP-3), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), eotaksin og de makrofage inflammatoriske proteinene la og 1J3 (MHMa og MlP-lfl).
Studier har demonstrert at virkningen av kemokinene formidles av underfamilier av G-protein-bundede reseptorer, hvoriblant reseptorene som er betegnet CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 og CXCR4 finnes. Disse reseptorene representerer gode mål for legemiddel utvikling siden midler som modulerer disse reseptorene ville være nyttige ved behandling av forstyrrelser og sykdommer slik som de som er nevnt over.
CCR5 reseptoren uttrykkes på T-lymfocytter, monocytter, makrofager, dendrittiske celler, mikroglia og andre celletyper. Disse detekterer og reagerer på forskjellige kemokiner, hovedsakelig "regulated on activation normal T-cell expressed and secreted" (RANTES), makrofag inflammatoriske proteiner (MIP) MIP-la og MIP-lfi og monocytt kemotiltrekningsprotein-2 (MCP-2).
Dette resulterer i rekruttering av celler i immunsystemet til sykdomsseter. Ved mange sykdommer er det cellene som uttrykker CCR5 som bidrar direkte eller indirekte til vevsskade. Som en konsekvens av dette er inhibisjon av rekrutteringen av disse cellene fordelaktig for et bredt sykdomsområde.
CCR5 er også en ko-reseptor for HIV-1 og andre vimser, som muliggjør at disse virusene kommer inn i celler. Å blokkere reseptoren med en CCR5 antagonist eller å indusere reseptor internalisering med en CCR5 agonist beskytter celler mot virusinfeksjon.
Et første aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser med formel (I):
der
L er CH eller N; M er CH eller N; forutsatt at L og M ikke begge er CH;
R<1> er hydrogen, Ci-6 alkyl [eventuelt substituert med fenyl {som i seg selv eventuelt er substituert med halo, Cm alkoksy, Cm alkyltio, S(0)(Cm alkyl) eller S(0)2(Cm alkyl)} eller heteroaryl {som i seg selv eventuelt er substituert med Cm alkyl], fenyl {eventuelt substituert med halo, Cm alkyl, Cm alkoksy, cyano, nitro, Cm alkyltio, S(0)(Cm alkyl) eller S(0)2(Cm alkyl)}, heteroaryl {eventuelt substituert med halo, Cm alkyltio, S(0)(Cmalkyl) eller S(0)2(Cm alkyl)}, S(0)2R<6>, S^NR<10>^<1>, C(0)R<7>, C(0)2(d.6 alkyl), C(0)2(fenyl(C,.2 alkyl) eller C(0)NHR<7>; og når M er CH, kan R<1> også være NHS(0)2R<6>, NHC(0)R7 eller NHC(0)NHR<7>;
R<2> er fenyl eller heteroaryl, som uavhengig av hverandre eventuelt er substituert med halo, Cm alkyl, Cm alkoksy, S(0)„(Cm alkyl), nitro, cyano eller CF3;
R<3> er hydrogen eller Cm alkyl;
R<4> er metyl eller etyl;
R<5> er fenyl, fenyl(Ci.2)alkyl, heteroaryl(Ci.2)alkyl eller fenyl(Ci-2alkyl)NH; der fenylringene i R<5> eventuelt er substituert med halo, cyano, Cm alkoksy, S(0)ic(Cm alkyl) eller S(0)2NR<8>R<9>;
k, m og n er uavhengig av hverandre 0,1 eller 2;
R<6> er Ci-6 alkyl [eventuelt substituert med halo, fenyl {som i seg selv eventuelt er substituert med halo, cyano, CF3, OCF3, fenyl {som eventuelt er substituert med halo, cyano, nitro, CF3, OCF3, Cm alkyltio, S(0)(Cm alkyl) eller S(0)2(CM alkyl)} eller heteroaryl {som eventuelt er substituert med halo, Cm alkyl;
R<7> er hydrogen, C1-6 alkyl [som eventuelt er substituert med halo, Cm alkoksy, fenyl {som i seg selv er eventuelt substituert med halo, Cm alkyl, Cm alkoksy eller (Cm alkyl)C(0)NH; C3.7 cykloalkyl, fenyl {som eventuelt er substituert med halo, Cm alkyl, Cm alkoksy, cyano, nitro, CM alkyltio, S(0)(Cm alkyl) eller S(0)2(Cm alkyl)} eller heteroaryl {eventuelt substituert med Cm alkyl;
R<8> og R<9> er uavhengig av hverandre hydrogen eller Cm alkyl;
R10 og R<11> er uavhengig av hverandre hydrogen eller Cm alkyl;
hvori enhver heteroarylgruppe er valgt blant pyridyl, imidazolyl, pyrrolyl, tiazolyl, pyrimidinyl, isoksazolyl, tienyl, pyrazinyl eller pyranyl eller et N-oksid derav, eller et S-oksid eller S-dioksid derav;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et solvat derav;
forutsatt at når R<1> er hydrogen eller usubstituert alkyl, R<4> er metyl eller etyl, L er CH og M er N, så er fenyldelen i R<5> substituert med en av: S(0)icCm alkyl; eventuelt ytterligere substituert med en eller flere av halo, cyano, Cm alkoksy, S(0)kCMalkyl eller S(0)2NR<8>R<9.>
Visse forbindelser i følge den foreliggende oppfinnelsen kan foreligge på forskjellige isomere former (slik som enantiomerer, diastereomerer, geometriske isomerer og tautomerer). Den foreliggende oppfinnelsen dekker alle slike isomerer og blandinger derav i alle forhold.
Egnede salter inkluderer syreaddisjonssalter slik som hydroklorid, hydrobromid, fosfat, acetat, fumarat, maleat, tartrat, sitrat, oksalat, metansulfonat eller p-toluensulfonat.
Forbindelsene i følge oppfinnelsen kan foreligge som solvater (slik som hydrater) og den foreliggende oppfinnelsen dekker alle slike solvater.
Alkyl grupper og enheter er rettkjedede eller forgrenede og er for eksempel metyl, etyl, n-propyl, iso-prbpyl. n-butyl, sec-butvl eller tert-butyl. Metyl er noen ganger forkortet til Me nedenfor.
Fluoralkyl inkluderer for eksempel en til seks, slik som en til tre, fluoratomer, og omfatter for eksempel en CF3 gruppe. Fluoralkyl er for eksempel CF3 eller CH2CF3.
Cykloalkyl er for eksempel cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.
Fenyl(Ci-2 alkyl)alkyl er for eksempel benzyl, l-(fenyl)et-l-yl eller l-(fenyl)et-2-yl.
Heteroaryl(Ci-2 alkyl)alkyl er for eksempel pyridinylmetyl, pyrimidinylmetyl eller 1-(pyridinyl)et-2-yl.
Fenyl(Ci-2 alkyl)NH er for eksempel benzylamino. Heteroaryl(Ci-2 alkyl)NH er for eksempel pyridinylCH2NH, pyrimidinylCH2NH eller pyridinylCH(CH3)NH.
Heteroaryl er en aromatisk 5- eller 6-medlemsring, som eventuelt er kondensert til en eller flere andre ringer, som omfatter minst ett heteroatom valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel; eller et N-oksid derav, eller et S-oksid eller S-dioksid derav. Heteroaryl er for eksempel furyl, tienyl (også kjent som tiofenyl), pyrrolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, [l,2,4]-triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl, benzo[b]furyl (også kjent som benzfuryl), benz[b]tienyl (også kjent som benztienyl eller benztiofenyl), indazolyl, benzimidazolyl, benztriazolyl, benzoksazolyl, benztiazolyl, 1,2,3-benzotiadiazolyl, en imidazopyridinyl (slik som imidazo[l,2a]pyridinyl), tieno[3,2-b]pyridin-6-yl, 1,2,3-benzoksadiazolyl (også kjent som benzo[l,2,3]tiadiazolyl, 2,1,3-benzotiadiazolyl, benzofurazan (også kjent som 2,1,3-benzoksadiazolyl), kinoksalinyl, et pyrazolopyridin (for eksempel 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridinyl), kinolinyl, isokinolinyl, et naftyridinyl (for eksempel [l,6]naftyridinyl eller [l,8]naftyridinyl), en benzotiazinyl eller dibenzotiofenyl (også kjent som dibenzotienyl); eller et N-oksid derav, eller et S-oksid eller S-dioksid derav. Heteroaryl kan også være pyrazinyl. Heteroaryl er for eksempel pyridinyl, pyrimidinyl, indolyl eller benzimidazolyl.
Ved et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse i følge oppfinnelsen der når L og M begge er N, og R<1> er hydrogen, Cm alkyl eller fenyl (der fenyl ringen er substituert med 0,1 eller 2 substituenter valgt fra listen bestående av: fluor, klor, Cm alkyl, Cm alkoksy og cyano; så bærer fenyl- eller heteroaryl enheten i R<5> en S(0)2(Cm alkyl)-substituent, og eventuelt en eller flere ytterligere substituenter.
Ved et ytterligere aspekt i følge oppfinnelsen er heteroaryl pyrrolyl, tienyl, imidazolyl, tiazolyl, isoksazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller kinolinyl.
Ved et annet aspekt er M N og L er CH eller N.
Ved enda et annet aspekt er L og M begge N.
I et ytterligere aspekt er L CH og M er N.
Ved enda et ytterligere aspekt er L N og M er CH.
Ved et annet aspekt i følge oppfinnelsen er R<1> hydrogen, C\. 6 alkyl [som eventuelt er substituert med fenyl {som i seg selv eventuelt er substituert med halo}], S(0)2R<6>, C(0)R<7>, C(0)2(C,^ alkyl) eller C(0)NHR<7>; og når M er CH, kan R<1> også være NHS(0)2R<6>, NHC(0)R<7> eller NHC(0)NHR7; R<6> er Ci-6 alkyl [som eventuelt er substituert med fenyl {som i seg selv eventuelt er substituert med halo}], fenyl {som eventuelt er substituert med halo}; og R<7> er hydrogen, Ci-6 alkyl [som eventuelt er substituert med fenyl {som i seg selv er eventuelt substituert med halo}], C3.7 cykloalkyl, fenyl {som eventuelt er substituert med halo}.
Ved et annet aspekt i følge oppfinnelsen er R<1> Ci-6 alkyl [som er substituert med fenyl {som i seg selv eventuelt er substituert med halo}], S(0)2R<6>, C(0)R<7>, C(0)2(Ci-6 alkyl) eller C(0)NHR<7>; og når M er CH, kan R<1> også være NHS(0)2R<6>, NHC(0)R<7> eller NHC(0)NHR<7>; R6 er C^s alkyl [som eventuelt er substituert med fenyl {som i seg selv eventuelt er substituert med halo}], C3.7 cykloalkyl, fenyl {som eventuelt er substituert med halo}; og R<7> er hydrogen, Ci-6 alkyl [som eventuelt er substituert med fenyl {som i seg selv er eventuelt substituert med halo}], C3.7 cykloalkyl, fenyl {som eventuelt er substituert med halo}.
Ved et ytterligere aspekt i følge oppfinnelsen er R<1> S(0)2R<6>, C(0)R<7>, C(0)2(Ci.6 alkyl) eller C(0)NHR<7>; og når M er CH, kan R<1> også være NHS(0)2R<6> eller NHC(0)R7; og R6 og R er som definert over.
Ved et annet aspekt i følge oppfinnelsen er R<1> hydrogen, Cj.6 alkyl [som eventuelt er substituert med fenyl {som i seg selv eventuelt er substituert med halo}], S(0)2R<6>, C(0)R<7>, C(0)2(Ci-6 alkyl) eller C(0)NHR<7>; og når M er CH, kan R<1> også være NHS(0)2R<6> eller NHC(0)R<7>; R<6> er Ci-6 alkyl [som eventuelt er substituert med fenyl {som i seg selv eventuelt er substituert med halo}] fenyl {som eventuelt er substituert med halo}; og R<7> er hydrogen, Ci-6 alkyl [som eventuelt er substituert med fenyl {som i seg selv er eventuelt substituert med halo}], C3.7 cykloalkyl, fenyl {som eventuelt er substituert med halo}.
Ved et ytterligere aspekt er R<1> fenyl (som eventuelt er substituert med halo (for eksempel fluor), Cm alkyl (for eksempel metyl), S(0)2(Cm alkyl) (for eksempel S(0)2CH3, S(0)2CH2CH3 eller S(0)2CH(CH3)2), S(0)2(CM fluoralkyl) (for eksempel S(0)2CF3 eller S(0)2CH2CF3), S(0)2fenyl (eventuelt substituert (slik som mono-substituert) med halo (for eksempel klor), cyano, CF3, OCF3, S(0)2(Cm alkyl) (for eksempel S(0)2CH3 eller S(0)2CH2CH2CH3) eller S(0)2(Cm fluoralkyl) (for eksempel S(0)2CH2CF3)), benzyl (som eventuelt er substituert med halo (for eksempel klor eller fluor), Cm alkyl, Cm alkoksy (for eksempel metoksy)), benzoyl (som eventuelt er substituert med halo (for eksempel klor eller fluor), Cm alkyl (for eksempel metyl), Cm alkoksy), C(0)NHfenyl (som eventuelt er substituert med halo (for eksempel fluor), Cm alkyl, Cm alkoksy), S(0)2tiofenyl, CH2pyridinyl, CH2kinolinyl eller CH2tiazolyl.
Ved ytterligere et annet aspekt er R<1> fenyl (eventuelt substituert (slik som monosubstituert) med halo (for eksempel fluor), Cm alkyl (for eksempel metyl), eller Cm alkoksy (for eksempel metoksy)), S(0)2(Cm alkyl) (for eksempel S(0)2CH3, S(0)2CH2CH3 eller S(0)2CH(CH3)2), S(0)2(Cm fluoralkyl) (for eksempel S(0)2CF3 eller S(0)2CH2CF3), S(0)2fenyl (eventuelt substituert (slik som mono-substituert) med halo (for eksempel klor), cyano, CF3, OCF3, S(0)2(Cm alkyl) (for eksempel S(0)2CH3 eller S(0)2CH2CH2CH3) eller S(0)2(CM fluoralkyl) (for eksempel S(0)2CH2CF3)), benzyl (eventuelt substituert med halo (for eksempel klor eller fluor), eller Cm alkoksy (for eksempel metoksy)), benzoyl (eventuelt substituert med halo (for eksempel klor eller fluor), Cm alkyl (for eksempel metyl)), C(0)NHfenyl (eventuelt substituert med halo (for eksempel fluor)), S(0)2tiofenyl, CH2pyridinyl, CH2kinolinyl eller CH2tiazolyl.
Ved et ytterligere aspekt er R<1> fenyl (eventuelt substituert (slik som monosubstituert) med halo (for eksempel fluor) eller Cm alkyl (for eksempel metyl)), S(0)2(Cm alkyl)
(for eksempel S(0)2CH3, S(0)2CH2CH3 eller S(0)2CH(CH3)2), S(0)2(CM fluoralkyl)
(for eksempel S(0)2CF3 eller S(0)2CH2CF3), S(0)2fenyl (eventuelt substituert (slik som
monosubstituert) med CF3, OCF3 eller S(0)2(Cm alkyl) (for eksempel S(0)2CH3)), benzyl (eventuelt substituert med halo (for eksempel klor eller fluor) eller Cm alkoksy (for eksempel metoksy)), benzoyl (eventuelt substituert med halo (for eksempel klor eller fluor)), C(0)NHfenyl (eventuelt substituert med halo (for eksempel fluor)), CH2pyridinyl, CH2kinolinyl eller CH2tiazolyl.
Ved ytterligere et annet aspekt er R<1> hydrogen, Ci.6 alkyl [eventuelt substituert med fenyl {som i seg selv eventuelt er substituert med halo, Cm alkoksy eller S(0)2(Ci. 4alkyl)} eller heteroaryl {som i seg selv eventuelt er substituert med Cm alkyl}], fenyl {eventuelt substituert med halo, Cm alkyl, Cm alkoksy, cyano, nitro eller S(0)2(Ci-4alkyl)}, heteroaryl {eventuelt substituert med halo}, S(0)2R<6>, S(O)2NR<10>R<u>, C(0)R<7 >eller C(0)NHR<7>; og når M er CH, kan R<1> også være NHC(0)R<7>;R6 er Ci-6 alkyl [eventuelt substituert med halo (slik som fluor), fenyl {som i seg selv eventuelt er substituert med halo, cyano, CF3, OCF3)}], fenyl {eventuelt substituert med halo, cyano, nitro, CF3, OCF3 eller S(0)2(CMalkyl)} eller heteroaryl {eventuelt substituert med halo, Cm alkyl; R<7> er hydrogen, Ci-6 alkyl [eventuelt substituert med halo (slik som fluor), Cm alkoksy, fenyl {som i seg selv eventuelt er substituert med halo, Cm alkyl, Cm alkoksy eller (Cm alkyl)C(0)NH}] C3.7 cykloalkyl, fenyl {eventuelt substituert med halo, Cm alkyl, Cm alkoksy, cyano, nitro eller S(0)2(CMalkyl)} eller heteroaryl {eventuelt substituert med Cm alkyl; og, R<10> og R11 er uavhengig av hverandre hydrogen eller Cm alkyl.
Ved et ytterligere aspekt er R<1> fenyl (eventuelt substituert (slik som monosubstituert) med halo (for eksempel fluor) eller Cm alkyl (for eksempel metyl)), S(0)2(Cm alkyl)
(for eksempel S(0)2CH3 eller S(0)2CH2CH3), S(0)2(CM fluoralkyl) (for eksempel S(0)2CF3), S(0)2fenyl (eventuelt substituert (slik som monosubstituert) med CF3 eller OCF3), benzyl, benzoyl (eventuelt substituert med halo (for eksempel klor eller fluor)) eller C(0)NHfenyl (eventuelt substituert med halo (for eksempel fluor)).
Ved ytterligere et annet aspekt i følge oppfinnelsen er R<2> fenyl eller heteroaryl, som uavhengig av hverandre eventuelt er substituert i orto- eller meta-posisjon med halo, Ci. 4 alkyl, Cm alkoksy, S(0)n(CM alkyl), nitro, cyano eller CF3; der n er 0,1 eller 2, for eksempel 0 eller 2. (Orto- og meta-posisjoner er orto og meta i forhold til posisjonen for bindingen av den ringen til strukturen med formel (I)).
Ved ytterligere et annet aspekt er R<2> eventuelt substituert fenyl (slik som eventuelt substituert med halo (slik som klor eller fluor), cyano, metyl, etyl, metoksy, etoksy eller CF3). Ved et aspekt er substitusjonen i orto- eller meta-posisjonen i fenylringen.
Ved et annet aspekt er R<2> eventuelt substituert fenyl (slik som eventuelt substituert med halo eller CF3). For eksempel er R<2> 3-fluorfenyl, 3-klorfenyl, 4-fluorfenyl eller 4-CF3-fenyl. Ved et ytterligere aspekt er R<2> fenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 3-klorfenyl, 3,4-difluorfenyl eller 3,5-difluorfenyl. Ved et annet aspekt er R2 fenyl, 3-fluorfenyl, 4-fiuorfenyl, 3,4-difluorfenyl eller 3,5-difluorfenyl. Ved enda et ytterligere aspekt i følge oppfinnelsen er R<2> fenyl eller 3-fluorfenyl.
Ved et annet aspekt i følge oppfinnelsen er R3 hydrogen eller metyl. Ved et ytterligere aspekt i følge oppfinnelsen så har karbonet hvortil R<3> er bundet den absolutte R-konfigurasjonen når R<3> er Cm alkyl (slik som metyl). Ved ytterligere et annet aspekt i følge oppfinnelsen er R<3> hydrogen.
Ved et ytterligere aspekt i følge oppfinnelsen er R<4> etyl.
Ved et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse i følge oppfinnelsen der R<5> er fenyl(Ci-2)alkyl, fenyl(Ci-2alkyl)NH, fenyl eller heteroaryl(Ci-2)alkyl; der fenyl ringene eventuelt er substituert med halo, cyano, Cm alkoksy, S(0)i<(Cm alkyl), S(0)2NR<8>R<9>; og R<8> og R<9> er uavhengig av hverandre hydrogen eller Cm alkyl; og k er 0,1 eller 2 (for eksempel 2).
Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en forbindelse i følge oppfinnelsen der R<5> er fenyl(Ci-2)alkyl eller fenyl(Ci-2alkyl)NH; der fenylringene i R<5> eventuelt er substituert med halo, cyano, Cm alkoksy, S(0)k(CM alkyl), S(0)2NR<8>R<9>;R8 og R<9> er uavhengig av hverandre hydrogen eller Cm alkyl; og k er 0,1 eller 2.
Ved enda et ytterligere aspekt i følge oppfinnelsen er R<5> fenyl, fenyl(Ci-2)alkyl eller heteroaryl(Ci-2)alkyl; der fenyl- og heteroaryl ringene eventuelt er substituert med halo, cyano, Cm alkoksy, S(0)k(CM alkyl) eller S(0)2NR8R<9>; k er 0,1 eller 2; og R<8> og R<9> er uavhengig av hverandre hydrogen eller Cm alkyl.
Ved et annet aspekt er R<5> fenyl; der fenylringene eventuelt er substituert med halo, cyano Cm alkoksy, S(0)k(CM alkyl) eller S(0)2NR<8>R<9>; k er 0,1 eller 2; og R<8> og R<9> er uavhengig av hverandre er hydrogen eller Cm alkyl.
Ved et ytterligere aspekt er R<5> fenyl; der fenyl ringene eventuelt er substituert med halo, cyano, nitro, CM alkoksy, S(0)2Cm alkyl, S(0)2NR<8>R<9>; og R<8> og R<9> uavhengig av hverandre er hydrogen eller Cm alkyl.
Ved et annet aspekt er R<5> NHCH2fenyl der fenylringen eventuelt er substituert med halo, cyano, Cm alkoksy, S(0)2CM alkyl, S(0)2NR<8>R<9>; og <R8> og R<9> uavhengig av hverandre er hydrogen eller Cm alkyl.
Ved et annet aspekt er R<5> NHCH2fenyl der fenyl ringen eventuelt er substituert med halo (slik som fluor, klor eller brom), cyano, Cm alkoksy (slik som metoksy) eller S(0)2Cm alkyl (slik som S(0)2CH3).
Ved enda et ytterligere aspekt er R<5> fenyl, der fenyl ringen er substituert (for eksempel i para-posisjon) med S(0)2Cm alkyl (slik som S(0)2CH3) og ringen er eventuelt videre substituert med halo, cyano, eller Cm alkoksy.
Ved et annet aspekt er R<5> NHCH2fenyl, der den aromatiske ringen er substituert (for eksempel i para-posisjon) med S(0)2Cm alkyl (slik som S(0)2CH3, og ringen er eventuelt videre substituert med halo, cyano eller Cm alkoksy.
Ved et annet aspekt er R<5> NHCH2fenyl der den aromatiske ringen er substituert (for eksempel i para-posisjon) med S(0)2Cm alkyl (slik som S(0)2CH3), R<5> er for eksempel NHCH2(4-S(0)2CH3-C6H4).
Karbonet merketA i presentasjonen av formel (I) som er vist nedenfor, er alltid kiralt.
Når L er N, har karbonet merket<A> for eksempel den absolutte S-konfigurasjonen. Når L er CH, har karbonet merket<A> for eksempel den absolutte R-konfigurasjonen.
Ved et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse med formel (Ia):
der L, M og R<1> er som definert over.
Ved et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse med formel (Ib):
der L, M og R<1> er som definert over; og R er hydrogen, en eller to fluoratomer, S(0)„(Ci-4 alkyl) eller Cm alkoksy; og n er 0,1 eller 2 (for eksempel 2).
Ved et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse med formel (Ic):
der L, M og R<1> er som definert over; og R er hydrogen, en eller to fluoratomer, S(0)n(Ci-4 alkyl) eller Cm alkoksy; og n er 0,1 eller 2 (for eksempel 2).
Ved enda et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse med formel (Id):
der L, M og R<1> er som definert over; R er hydrogen, en eller to fluoratomer, S(0)„(Cm alkyl) eller Cm alkoksy; X er NHCH2 eller CH2; og n er 0,1 eller 2 (for eksempel 2); og R<*> er halo (slik som fluor, klor og brom), cyano, Cm alkoksy (slik som metoksy) eller S(0)nCM alkyl slik som S(0)2CH3.
Ved et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse med formel (le):
der L, M og R<1> er som definert over.
Ved enda et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse med formel (If):
der L, M, X og R<1> som definert over.
Ved enda et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en forbindelse med formel (lg):
der R<5> er som definert over.
Forbindelsene med formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If) og (lg) kan fremstilles som vist nedenfor (for eksempel i skjema 2 og 3, der skjema 1 viser fremstillingen av et mellomprodukt.) I skjema 1 til 3: PG er en beskyttelsesgruppe; Ac er acetyl; Boe er tert-butoksykarbonyl; Bn er benzyl, Bz er benzoyl; DIBAL er diisobutylaluminium hydrid; Et er etyl; Ms er mesyl; og, TFA er trifluoreddiksyre.
En forbindelse i følge oppfinnelsen der L er N kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (II): der R<2>, R3, R4 og R<5> er som definert over, med en forbindelse med formel (III):
der R<1> er som definert over, i nærvær av natriumjodid og en egnet base (for eksempel en tri(Ci-6alkyl)amin slik som trietylamin eller Hunig's base), i et egnet løsningsmiddel (slik som et klorert løsningsmiddel, for eksempel diklormetan) og, for eksempel ved romtemperatur (for eksempel 10-30°C).
En forbindelse i følge oppfinnelsen der L er CH kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (IV):
der R<2>, R3, R<4> og R<5> er som definert over, med, avhengig av forbindelsen i følge oppfinnelsen som det er ønskelig å fremstille: a) en syre med formel R'C02H i nærvær av et egnet bindende middel (for eksempel PyBrOP [brom-tris-pyrrolidino-fosfonium heksafluorfosfat] eller
HATU) i nærvær av en egnet base (slik som et tri(Ci-6alkyl)amin, for eksempel diisopropyletylamin) i et egnet løsningsmiddel (for eksempel N-metylpyrrolidinon eller et klorert løsningsmiddel, slik som diklormetan) ved romtemperatur (for eksempel 10-30°C);
b) et syreklorid med formel R^COCl eller sulfonylklorid med formel R1 S(0)2C1, i nærvær av en egnet base (slik som et tri(Ci-6alkyl)amin, for eksempel
trietylamin eller diisopropyletylamin) i et egnet løsningsmiddel (for eksempel et klorert løsningsmiddel, slik som diklormetan) ved romtemperatur (for eksempel
. 10-30°C); eller,
c) et aldehyd med formel R'CHO i nærvær av NaBH(OAc)3 (der Ac er C(0)CH3) og eddiksyre, i et egnet løsningsmiddel (slik som en Ci-6 alifatisk alkohol, for
eksempel etanol) ved romtemperatur (for eksempel 10-30°C).
Alternativt kan en forbindelse i følge oppfinnelsen fremstilles ved å koble en forbindelse med formel (V):
der L, M, R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som definert over, med:
a) en syre med formel R<5>C02H i nærvær av et egnet bindende middel (for eksempel PyBrOP eller HATU) i nærvær av en egnet base (slik som et tri(Ci. 6alkyl)amin, for eksempel diisopropyletylamin) i et egnet løsningsmiddel (for eksempel N-metylpyrrolidinon eller et klorert løsningsmiddel, slik som diklormetan) ved romtemperatur (for eksempel 10-30°C); eller b) et syreklorid med formel R<5>C(0)C1, i nærvær av en egnet base (slik som et tri(Ci.6alkyl)amin, for eksempel trietylamin eller diisopropyletylamin) i et egnet
løsningsmiddel (for eksempel et klorert løsningsmiddel, slik som diklormetan) ved romtemperatur (for eksempel 10-30°C).
Utgangsmaterialene for disse fremgangsmåtene er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved litteraturfremgangsmåter, ved å tilpasse litteraturfremgangsmåtene eller ved å følge eller tilpasse fremgangsmåter som her er beskrevet.
Ved et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et mellomprodukt med formel (V).
Ved enda et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen fremgangmåter til fremstilling av forbindelser med formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If) og (lg). Mange av mellomproduktene i fremgangsmåtene er nye og disse tilveiebringes som ytterligere trekk ved oppfinnelsen.
Forbindelsene i følge oppfinnelsen har aktivitet som legemidler, i særdeleshet som modulatorer (slik som agonister, delagonister, omvendte agonister eller antagonister) av kemokinreseptor (spesielt CCR5) aktivitet, og kan anvendes ved behandling av autoimmune, inflammatoriske, proliferative eller hyperproliferative sykdommer, eller immunologisk medierte sykdommer (inkludert avvisning av transplanterte organer eller vev og akvirert immundefekt (AIDS)).
Forbindelsene i følge den foreliggende oppfinnelsen har også verdi ved inhibering av adgangen til vimser (slik som humant immundefekt vims (HIV)) til målceller og, har derfor verdi ved forebygging av virusinfeksjoner (slik som HIV), behandling av vimsinfeksjoner (slik som HIV) og forebygging og/eller behandling av akvirert immundefekt (AIDS).
I følge et ytterligere trekk i følge oppfinnelsen tilveiebringes en forbindelse med formelen (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If) eller (lg) (slik som (I) eller (Ia)), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et solvat derav, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av et varmblodig dyr (slik som menneske) ved terapi (inkludert profylakse).
Ved et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If) eller (lg) (slik som (I) eller (Ia)), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et solvat derav, til fremstilling av et medikament for anvendelse ved terapi (for eksempel modulering av kemokin reseptoraktivitet (spesielt CCR5 reseptoraktivitet (spesielt reumatoid artritt)) i et varmblodig dyr, slik som menneske).
Oppfinnelsen tilveiebringer også en forbindelse med formelen (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If) eller (lg) (slik som (I) eller (Ia)), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et solvat derav, for anvendelse som et medikament, spesielt et medikament for behandling av reumatoid artritt.
Ved et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formelen (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If) eller (lg) (slik som (I) eller (Ia)), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et solvat derav, til fremstilling av et medikament for anvendelse ved terapi (for eksempel modulering av kemokin reseptoraktivitet (spesielt CCR5 reseptoraktivitet (spesielt reumatoid artritt)) hos et varmblodig dyr, slik som menneske).
Oppfinnelsen tilveiebringer videre anvendelse av en forbindelse med formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If) eller (lg) (slik som (I) eller (Ia)), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, til fremstilling av et medikament for anvendelse i behandling av: (1) (luftveiene) obstruktive luftveis sykdommer inkludert: kronisk obstruktiv lungesykdom (COPD) (slik som irreversibel COPD); astma {slik som bronkier-, allergisk, indre, ytre eller støv astma, i særdeleshet kronisk eller hardnakket astma (for eksempel sen astma eller luftveisoverfølsomhet)}; bronkitt {slik som eosinofilisk bronkitt}; akutt, allergisk, atrofisk rhinitt eller kronisk rhinitt inkludert rhinitt kaseosa, hypertrofisk rhinitt, rhinitt purulenta, rhinitt sicca eller rhinitt medikamentosa; membranøs rhinitt inkludert kruppøs, fibrinøs eller pseudomembranøs rhinitt eller skrofuløs rhinitt; sesongbetont rhinitt inkludert rhinitt nevrosa (høysnue) eller vasomotor rhinitt; sarkoidose; "farmer's lung" og beslektede sykdommer; nasal polypose; fibroid lunge eller ideopatisk intersitsiell pneumoni; (2) (ben og ledd) artritter inkludert reumatisk, infeksjons, autoimmun, seronegativ spondyloarteropatier (slik som ankyloserende spondylitt, psoriasis artritt eller Reiter's sykdom), Behcefs sykdom, Sjøgren's syndrom eller systemisk sklerose; (3) (hud og øye) psoriasis, atopisk dermatitt, kontakt dermatitt eller andre eksem dermatitter, seboreisk dermatitt, Lichen planus, pemfigus, bulløs pemfigus, epidermolyse bullosa, urtikaria, angiodermas, vaskulititt erytremas, kutanøs eosinofilier, uveitt, alopekia areata eller vernal konjungtivitt; (4) (mage tarm kanalen) søliaki, proktitt, eosinofilisk gastro-enteritt, mastocytose, Crohn's sykdom, ulcerøs kolitt, irritabel tarmsykdom eller nærlingsmiddel relaterte allergier som har effekter fjernt fra tarmen (for eksempel migrene, rhinitt eller eksem); (5) (avvisningsreaksjoner) akutt eller kronisk etterfulgt av for eksempel transplantasjon av nyre, hjerte, lever, lunge, benmarg, hud eller hornhinne; eller kronisk awisningsreaksjon; og/eller (6) (andre vev eller sykdommer) Alzheimers sykdom, multipell sklerose, aterosklerose, akvirert immundefekt (AIDS), lupus forstyrrelser (slik som lupus erytematosus eller systemisk lupus), erytematosus, Hashimoto's tyroiditt, myasteni gravis, type I diabetes, nefrotisk syndrom, eosinofilia fascitt, hyper IgE syndrom, leprosi (slik som lepromatøs leprosi), peridontal sykdom, sezary syndrom, idiopatisk trombocytopeni purpura eller forstyrrelser av
menstrasj onssyklusen;
hos et varmblodig dyr slik som menneske.
For å kunne anvende en forbindelse i følge oppfinnelsen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller solvat derav, for terapeutisk behandling av et varmblodig dyr, slik som menneske, i særdeleshet ved modulering av kemokin reseptor (for eksempel CCR5 reseptor) aktivitet, formuleres den nevnte ingrediensen normalt i henhold til standard farmasøytisk praksis som en farmasøytisk sammensetning.
Derfor tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen ved et annet aspekt en farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse med formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If) eller (lg) (slik som (I) eller (Ia)), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et solvat derav (aktiv ingrediens), og en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
Ved et ytterligere aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte til fremstilling av den nevnte sammensetningen som omfatter å blande aktiv ingrediens med en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer. Avhengig av administreirngsmåten vil den farmasøytiske sammensetningen fortrinnsvis omfatte fra 0.05 til 99 vekt%, mer foretrukket fra 0.05 til 80 vekt%, enda mer foretrukket fra 0.10 til 70 vekt%, og enda mer foretrukket fra 0.10 til 50 vekt%, av aktiv ingrediens, der alle vekt% er basert på den totale sammensetningen.
De farmasøytiske sammensetningene i følge oppfinnelsen kan administreres på standard måte for sykdomstilstanden som den skal behandle, for eksempel ved topisk (slik som til lungen og/eller luftveiene eller huden), oral, rektal eller parenteral administrering. For disse formålene kan forbindelsene i følge denne oppfinnelsen formuleres ved hjelp av midler som er kjent innenfor fagområdet til å danne for eksempel aerosoler, tørre pulverformuleringer, tabletter, kapsler, siruper, pulvere, granuler, vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner, (lipid) emulsjoner, dispergerbare pulvere, stikkpillere, salver, kremer, dråper og sterile injiserbare vandige eller oljeaktige oppløsninger eller suspensjoner.
En egnet farmasøytisk sammensetning i følge denne oppfinnelsen er en som er egnet for oral administrering i enhetsdoseirngsform, for eksempel en tablett eller kapsel som inneholder mellom 0.1 mg og 1 g av aktiv ingrediens.
Ved et annet aspekt er en farmasøytisk sammensetning i følge oppfinnelsen en som er egnet for intravenøs, subkutan eller intramuskulær injeksjon.
Hver pasient kan motta for eksempel en intravenøs, subkutan eller intramuskulær dose på 0.01 mgkg"<1> til 100 mgkg'<1> av forbindelsen, fortrinnsvis i området 0.1 mgkg"<1> til 20 mgkg"<1> i følge denne oppfinnelsen, sammensetningen administreres 1 til 4 ganger per dag. Den intravenøse, subkutane eller intramuskulære dosen kan gis som en bolus injeksjon. Alternativt kan den intravenøse dosen gis ved kontinuerlig infusjon i løpet av en tidsperiode. Alternativt vil hver pasient motta en daglig oral dose som er tilnærmet ekvivalent med den daglige parenterale dosen, der sammensetningen administreres 1 til 4 ganger per dag.
Det følgende illustrerer representative farmasøytiske doseringsformer som inneholder forbindelsen med formel (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If) eller (lg) (slik som (I) eller (Ia)), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et løsningsmiddel derav (heretter forbindelse X), for terapeutisk eller profylaktisk bruk hos mennesker:
Buffere, farmasøytisk akseptable kosolventer slik som polyetylen glykol, polypropylen glykol, glyserol eller etanol eller kompleksdannende midler slik som hydroksy-propyl J3-cyklodekstrin kan benyttes for å bidra til formulering.
Formuleringene over kan oppnås ved konvensjonelle prosedyrer som er velkjent innenfor det farmasøytiske fagområdet. Tablett (a)-(c) kan belegges enterisk med konvensjonellemidler, for eksempel for å tilveiebringe et belegg av cellulose acetat ftalat.
Oppfinnelsen vil nå bli illustrert ved de følgende ikke-begrensende eksemplene hvor, dersom ikke annet er angitt: (i) temperaturer er gitt i grader Celsius (°C); operasjonene ble utført ved romtemperatur eller omgivelsestemperatur, det vil si ved en temperatur i området 18-25°C; (ii) organiske løsninger ble tørket over vannfri magnesium sulfat; fordamping av løsningsmiddel ble utført ved å benytte en roterende fordamper under redusert trykk (600-4000 Pascal; 4.5-30 mm Hg) med en bad temperatur på opptil 60°C; (iii) kromatografi betyr, dersom ikke annet er angitt, flash kromatografi på silika gel; tynnsjikt kromatografi (TLC) ble utført på silika gel plater; når det her refereres til en "Bond Elut"-kolonne, betyr dette en kolonne bestående av 10 g eller 20 g silika med 40 mikron partikkelstørrelse, silikaen holdes i en 60 ml engangssprøyte og er støttet av en porøs skive, skaffet tilveie fra Varian, Harbor City, California, USA under navnet "Mega Bond Elut SI". Når det her refereres til en "Isolute™ SCX kolonne", betyr dette en kolonne som
inneholder benzensulfonsyre (ikke-endepropp) oppnådd fra International Sorbent Technology Ltd., Ist House, Duffryn Industrial Estate, Ystrad Mynach, Hengoed, Mid Glamorgan, UK. Når det her refereres til en "Argonaut™ PS-frå-amin scavenger resin", betyr dette en tris-( 2-aminoetyl)amin polystyren harpiks som skaffet tilveie fra Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G, San Carlos, California,
USA.
(iv) generelt ble reaksjonsforløpet fulgt ved TLC og reaksjonstider er gitt kun for illustrasjon; (v) utbytter, når oppgitt, er kun for illustrasjon og ikke nødvendigvis de som kan oppnås ved grundig prosessutvikling; fremgangsmåter ble gjentatt dersom mer materiale var nødvendig; (vi) når angitt, <*>H NMR data er referert og er på formen av delta verdier for viktige diagnostiske protoner, gitt i parts per million (ppm) relativt til tetrametylsilan (TMS) som en intern standard, bestemt ved 300 MHz ved å benytte perdeuterio DMSO (CD3SOCD3) som løsningsmiddelet dersom ikke annet er angitt; koblingskonstanter (J) er gitt i Hz; (vii) kjemiske symboler har deres vanlige betydninger; SI-enheter og symboler er benyttet; (viii) løsningsmiddel forhold er gitt i volumprosent;
(ix) massespektre (MS) ble kjørt med en elektronenergi på 70 elektronvolt i den kjemiske ionisering (APCI) måten ved å benytte en direkte eksponeringsprobe; der indikert ionisering ble bevirket ved elektronspray (ES); der verdier for m/z er gitt, er generelt kun ioner som angir mormassen rapportert, og dersom ikke annet er angitt er masse ionene som er referert
positive masse ionet - (M+H)<+>;
(x) LCMS karakterisering ble utført ved å benytte et par Gilson 306 pumper med Gilson 233 XL prøver og Waters ZMD4000 masse spektrometer. LC omfattet vann symmetri 4.6x50 kolonne Cl8 med 5 mikro partikkelstørrelse. Eluentene var: A, vann med 0.05% maursyre og B, acetonitril med 0.05% maursyre. Eluentgradienten gikk fra 95% A til 95% B på 6 minutter. Der indikert ionisering ble bevirket med elektronspray (ES); der verdier for m/z er gitt, er generelt kun ioner som indikerer mormassen rapportert, og dersom ikke annet er angitt er masse ioner som er referert til positive masse ionet -
(M+H)<+> og
(xi) de følgende forkortelsene er benyttet:
DMSO dimetyl sulfoksid;
DMF iV-dimetylformamid;
DCM diklormetan;
THF tetrahydrofuran
DIPEA iV.A^-diisopropvletvlamin;
NMP N-metylpyrrolidinon;
HATU 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-AWAr;AT-tetrametyluronium heksafluorfosfat;
HBTU 0-(7-benzotriazol-l-yl)-MiV,iv",A^'-tetrametyluronium heksafluorfosfat;
Boe tert- butoksykarbonyl
MeOH metanol;
EtOH etanol; og
EtOAc etylacetat.
EKSEMPEL 1
Dette eksempelet illustrerer fremstillingen av A^-[l-(3-fenyl-3-[4-metylpiperazin-l-y^propy^-piperidin^-yll-A^-etyl^-metansulfonylfenylacetamid (forbindelse nr. 6 i Tabell I).
Til en løsning av 1-metylpiperazin (42 uL, 0.38 mmol) i DCM (10 mL) ble trietylamin (0.1 mL, 0.72 mmol) tilsatt og så ble A^-[l-(3-fenyl-3-klorpropyl)-piperidin-4-yl]-A^-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (Metode A; 180 mg, 0.38 mmol) og natrium jodid (50 mg) tilsatt. Den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer, deretter vasket med vann og saltoppløsning, tørket (MgSO/O og fordampet. Resten ble renset ved å eluere gjennom en 20 g Bond eluent med 10% metanol i etylacetat, deretter metanol, og deretter 1% trietylamin i metanol til å gi tittelforbindelsen (58 mg); NMR: 1.2 (t, 1H), 1.3 (t, 2H), 1.4 (m, 1H), 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 4H), 1.9 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.4 (m, 8H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (s, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (d, 2H); MS: 541.
Prosedyren som er beskrevet i eksempel 1 kan gjentas ved å benytte forskjellige sekundære aminer (slik som 4-formylpiperazin, 4-isobutyrylpiperazin eller 4-benzylpiperidin) istedenfor 1-metylpiperazin.
EKSEMPEL 2
Dette eksempelet illustrerer fremstillingen av ^V-[l-(3-fenyl-3-[piperidin-4-yl]propyl)-piperidin-4-yl]-A'-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (forbindelse nr. 17 i Tabell I).
N-[ 1 -(3-fenyl-3-[ 1 -tert-butylkarbonyloksypiperidin-4-yl]-propyl)-piperidin-4-yl]-A/- etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (eksempel 3,4 g) ble løst i trifluoreddiksyre (25 mL) og den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble fordampet og resten azeotropisert med toluen. Det oppnådde materialet ble rørt med 2M vandig natrium hydroksid (25 mL) og den oppnådde blandingen ble ekstrahert med DCM (8 x 25 mL). De forenede ekstraktene ble tørket og fordampet til å gi tittelforbindelsen (2.5 g); MS: 526.
EKSEMPEL 3
Dette eksempelet illustrerer fremstillingen av iV-[l-(3-fenyl-3-[l-tert-butylkarbonyloksy-piperidin-4-yl]-propyl)-piperidin-4-yl]-AT-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (forbindelse nr. 23 i Tabell I).
Til en løsning av 3-fenyl-3-(l-tert-butylkarbonyloksypiperidin-4-yl)-propionaldehyd (Metode C; 14.4 mmol) i DCM (100 mL) ble //-(4-piperidinyl)-A/-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (Metode B; 4.6 g, 14.4 mmol) tilsatt og den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Natrium triacetoksyborhydrid (3.05 g, 14.4 mmol) ble tilsatt og den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 2M vandig natrium hydroksid (3 x 25 mL), tørket og eluert gjennom en 50 g SCX patron med DCM (3 x 25 mL), etylacetat (4 x 25 mL), metanol (4 x 25 mL) og til slutt IM ammoniakk i metanol (4 x 50 mL) til å gi råproduktet som ble renset ved silika gel kromatografi (eluent: etylacetat, deretter 10% metanol i etylacetat) til å gi tittelforbindelsen (4.2 g); MS:626.
EKSEMPEL 4
Dette eksempelet illustrerer fremstillingen av A/r-[l-(3-fenyl-3-[l-metylpiperidin-4-yl]-propyl)-piperidin-4-yl]-iV-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (forbindelse nr. 26 i Tabell I).
Til en blanding av ^V-[l-(3-fenyl-3-[piperidin-4-yl]-propyl)-piperidin-4-yl]-iV-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (eksempel 2,250 mg, 4.76 mmol) og formaldehyd (0.2 mL, 37% vandig) i DCM (10 mL) ble natrium triacetoksyborhydrid (9.52 mmol) tilsatt og den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble vasket med 2M vandig natrium hydroksid (10 mL) og eluert gjennom en 10 g SCX patron med DCM (2x10 mL), metanol (2x10 mL) og til slutt IM ammoniakk i metanol (4 x 10 mL) for å gi tittelforbindelsen (172 mg); MS: 540.
Prosedyren beskrevet i eksempel 4 kan gjentas ved å benytte forskjellige aldehyder (slik som acetaldehyd og benzaldehyd) i stedet for formaldehyd.
EKSEMPEL 5
Dette eksempelet illustrerer fremstillingen av JV-[l-(3-fenyl-3-[l-acetylpipeirdin-4-yl]-propyl)-piperidin-4-yl]-iV-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (forbindelse nr. 21 i Tabell I).
Til en blanding av A/-[l-(3-fenyl-3-[piperidin-4-yl]-propyl)-piperidin-4-yl]-7V-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (eksempel 2,250 mg, 4.76 mmol) og trietylamin (48 mg, 4.76 mmol) i DCM ble acetylklorid (37 mg, 4.76 mmol) tilsatt. Den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, vasket med mettet vandig natrium bikarbonat løsning (10 mL), tørket og eluert gjennom en 10 g SCX patron med DCM (2 x 10 mL), metanol (4x10 mL) og til slutt IM ammoniakk i metanol (4x10 mL) for å gi tittelforbindelsen (180 mg); MS: 568.
Prosedyren beskrevet i eksempel 5 kan gjentas ved å benytte forskjellige syreklorider (slik som fenylacetylklorid og 4-klorbenzoylklorid) eller sulfonylklorider (slik som metansulfonylklorid) istedenfor acetylklorid.
EKSEMPEL 6
Dette eksempelet illustrerer fremstillingen av iV-[l-(3-fenyl-3-[l-cykloheksylamino-karbonylpiperidin-4-yl]-propyl)-piperidin-4-yl]-A/-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (forbindelse nr. 22 i Tabell I).
Til en blanding av A'-[l-(3-fenyl-3-[piperidin-4-yl]-propyl)-piperidin-4-yl]-Ar-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (eksempel 2,250 mg, 4.76 mmol) og DCM (10 mL) ble cykloheksyl isocyanat (59 mg, 4.6 mmol) tilsatt og den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble eluert gjennom en 10 g SCX patron med DCM (4x10 mL), metanol (2x10 mL) og til slutt IM ammoniakk i metanol (4x10 mL) for å gi tittelforbindelsen (300 mg); MS: 651.
EKSEMPEL 7
N-[ l-( 3 -fenyl-3 - [4-(2-klorfenylsulfonyl)piperazin-1 -yl] -propyl)-piperidin-4-yl] -N-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (forbindelse nr. 150 i Tabell I).
2-klorfenylsulfonylklorid (40.1 mg) ble tilsatt til en løsning av iV-[l-(3-fenyl-3-[piperazin-1 -yl]-propyl)-piperidin-4-yl]-A/-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (100 mg) og trietylamin (53 ul) i diklormetan (5 ml) og blandingen ble rørt i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, saltoppløsning og tørket. Løsningsmiddelet ble fjernet og resten ble kromatografert på en 10 g silika Bond-Elut kolonne eluert med en løsningsmiddelgradient (etylacetat-20% metanol/etylacetat) til å gi tittelforbindelsen, utbytte 90 mg. MH<+>701.
N-[ 1 -(3 -fenyl-3- [piperazin-1 -yl] -propyl)-piperidin-4-yl] -iV-etyl-4-metansulfonylfenylacetamidet (forbindelse 86 i Tabell I) som ble benyttet som utgangsmateriale ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 2 ved å benytte den passende (l-tert-butyloksykarbonyl)-piperazin analogen.
N-[ 1 -(3-fenyl-3-[ 1 -tert-butvloks vkarbonvlpiperazin-1 - vi] -prop vl)-piperidin-4-yl] - N-etyl-4-metansulfonylfenylacetamidet (forbindelse 152 i Tabell I) som benyttes som utgangsmateriale ble fremstilt ved å følge, fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved å benytte (l-tert-butyloksykarbonyl)-piperazin som amin komponenten.
EKSEMPEL 8
(R eller S) A^-[l-(3-fenyl-3-[(4-{2,2,2-trifluoretylsulfonyl-piperazinyl}propyl)-piperi 4-yl]-AT-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (forbindelse nr. 15 i Tabell 2).
Trietylamin (50 ul) ble tilsatt til en løsning av (R eller S) A^-[l-(3-fenyl-3-piperazinyl}propyl)-piperidin-4-yl]-iV-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (175 mg) i diklormetan (5 ml) etterfulgt av 2,2,2-trifluoretansulfonylklorid (37 ul) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og tørket. Resten som ble oppnådd ved fjerning av løsningsmiddelet, ble kromatografert på en 20 g silika Bond-Elut kolonne eluert med en løsningsmiddelgradient (etylacetat-40% metanol/etylacetat) til å gi tittelforbindelsen som et hvitt skum, utbytte 79 mg, MH<+ >673.
NMR (CDC13): 1.2 (t, 1H), 1.3 (t, 2H), 1.4 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 8H), 2.1 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.5 (m, 4H), 2.9 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (m, 5H), 3.4 (m, 1H), 3.6 (q, 2H), 3.8 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.3 (m, 3H), 7.4 (m, 2H), 7.9 (d, 2H).
EKSEMPEL 9
(R eller S) A^[l-(3-fenyl-3-(Boc-piperazinyl)propyl)-piperidin-4-yl]-A^-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid
(R eller S) ^-[l-(3-fenyl-3-klorpropyl)-piperidin-4-yl]-iV-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (594 mg) ble tilsatt til en løsning av trietylamin (0.35 ml) og Boc-piperazin (233 mg) i diklormetan (10 ml) ved romtemperatur og blandingen ble rørt i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt til en 20 g silika Bond-Elut kolonne og ble eluert med en løsningsmiddelgradient (etylacetat-40% metanol/etylacetat) til å gi tittelforbindelsen som et skum, utbytte 440 mg. MH<*> 627.
(R eller S) A^-[l-(3-fenyl-3-klorpropyl)-piperidin-4-yl]-A^-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid.
Metansulfonylklorid (0.5 ml) ble tilsatt til en rørt blanding av S 7V-[l-(3-fenyl-3-hydroksypropyl)-piperidin-4-yl]-A^-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (2.7 g) og trietylamin (1.64 ml) i diklormetan (50 ml) ved 0°C og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og tørket. Fjerning av løsningsmiddelet ga tittelforbindelsen som et oransje skum, utbytte 2.4 g, MH<+> 477.
(S) N-[ 1 -(3 -fenyl-3 -hydroksypropyl)-piperidin-4-yl]-Af-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid
(S) l-fenyl-3-(4-toluensulfonyloksy)propan-l-ol (5 g) ble tilsatt til en blanding av A'-(piperidin^-yO-A^-etyl^-metansulfonylfenylacetamid (5.3 g) og kaliumkarbonat (2.71
g) i DMF (100 ml) og blandingen ble rørt og varmet ved 80-90°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ble fordampet til tørrhet. Resten som ble oppnådd
ble oppløst i diklormetan (50 ml) og ble vasket med vann og tørket. Løsningsmiddelet ble fjernet og resten ble ført ned gjennom en 90 g silika Bond-Elut kolonne ved å eluere med en løsningsmiddelgradient (etylacetat-20% metanol/etylacetat) til å gi tittelforbindelsen, utbytte 2.7 g, MH<+> 459.
NMR (CDCU): 1.2 (t, 1H), 1.3 (t, 2H), 1.6 (m, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.85 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 2.55-2.7 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.1-3.2 (m, 2H), 3.3 (q, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.9 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.45 (d, 2H), 7.9 (d, 2H).
(S) l-fenyl-3-(4-toluensulfonyloksy)propan-l-ol er en kjent forbindelse (CAS No 156453-52-0)
EKSEMPEL 10
(R eller S) Ar-[l-(3-fenyl-3-piperazinyl}propyl)-piperidin-4-yl]-/V-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid
Trifluoreddiksyre (5 ml) ble tilsatt til en løsning av (R eller S) AT-[l-(3-fenyl-3-(Boc-piperazinyl}propyl)-piperidin-4-yl]-A'-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (440 mg) i diklormetan (10 ml) og blandingen ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og resten ble oppløst i 2M vandig natriumhydroksid og ekstrahert to ganger med diklormetan (10 ml hver gang). De forenede ekstraktene ble tørket og fordampet til å gi tittelforbindelsen som et skum, utbytte 370 mg, MET 527.
EKSEMPEL 11
(R) N-[ 1 -(3-fenyl-3- {1 -(4-klorbenzoylpiperidin-4-yl)propyl} -piperidin-4-yl]-Ar-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (forbindelse nr. 26 i Tabell 2).
Til en blanding av (R) 7V-[l-3-fenyl-3-[piperidin-4-yl]propyl)-piperidin-4-yl]-^-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (330 mg) og MP karbonat harpiks (670 mg av 2.8 mM/g materiale) i diklormetan (10 ml) ble tilsatt 4-klorbenzoylklorid (111 mg) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og MP 4-toluensulfonsyre harpiks (lg) ble tilsatt til filtratet og rørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble filtrert og harpiksen ble vasket suksessivt med diklormetan (4 x 10 ml), IM MeOH/NH3 (3x10 ml). De forenede vaskevannene ble fordampet til tørrhet og resten ble kjørt gjennom en silika Bond-Elut kolonne som ble eluert med en løsningsmiddelgradient (etylacetat-20% metanol i etylacetat) til å gi tittelforbindelsen, utbytte 121 mg.
NMR (DMSOd6): 0.8-2.2 (m, 6H), 1.2-1.5 (m, 4H), 1.5-2.1 (m, 13H), 2.4 (m, 1H), 2.7 (m, 3H), 3.3 (m, 4H), 3.8 (d, 2H), 7-7.5 (m, 11H), 7.8 (d, 2H). Analytisk HPLC på en Chiracel OJ kolonne (250mm x 4.6 mm) eluert med methanol viste at den kirale renheten var >99%.
(R) N-[ 1 -3-fenyl-3-[piperidin-4-yl]propyl)-piperidin-4-yl]-7V-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (forbindelse nr. 35 i Tabell 2).
En løsning av (R) iV-[l-(3-fenyl-3-{l-(benzyloksykarbonylpiperidin-4-yl)propyl}-piperidin-4-yl]-iV-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (1.5 g) i etanol (100 ml) som inneholder 20% palladium/karbon katalysator (200 mg) ble hydrogenert under en hydrogenfylt ballong. Katalysatoren ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet til å gi tittelforbindelsen, utbytte 1.1 g. MS (MH<*>) 526.
(R) N-[ 1 -(3-fenyl-3- {1 -(benzyloksykarbonylpiperidin-4-yl)propyl} -piperidin-4-yl]-iV-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (forbindelse nr. 24 i Tabell 2).
Natrium triacetoksyborhydrid (890 mg) ble tilsatt til en løsning av (R) 3-fenyl-3-(benzyloksykarbonylpipeirdin-4-yl)propionaldehyd (1.49 g) og N-(4-pipeirdinyl)-N-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (1.4 g) i diklormetan (25 ml) og blandingen ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med 2M NaOH (2 x 50 ml) og tørket. Løsningsmiddelet ble fjernet og resten ble kjørt gjennom en silika Bond-Elut kolonne som ble eluert med en løsningsmiddelgradient (etylacetat-20% metanol/etylacetat) til å gi tittelforbindelsen, utbytte 1.5 g. MS (MH<+>) 660.
(R) 3-fenyl-3-(benzyloksykarbonylpiperidin-4-yl)propionaldehyd
Dess-Martin periodinan (l,l,l-triacetoksy-l,l-dihydro-l,2-benziodoksol-3(lH)-on) (1.8
g) ble tilsatt til en løsning av (R) 3-fenyl-3-(benzyloksykarbonylpiperidin-4-yl)propanol i diklormetan (25 ml) og blandingen ble rørt i 1 time, vasket med 2M NaOH (2 x 20 ml)
og tørket. Diklormetan løsningen som inneholdt tittelforbindelsen ble benyttet direkte i det neste trinnet.
(R) 3-fenyl-3-(benzyloksykarbonylpiperidin-4-yl)propanol
Litium aluminiumhydrid (9.46 ml IM LAH i THF) ble tilsatt dråpevis til en løsning av (R) 3-[3-fenyl-3-(benzyloksykarbonylpiperidin-4-yl)propionyl]-(4R,5S)-l,5-dimetyl-4-fenyl-2-imidazolidinon (5.1 g) i THF (100 ml) ved en slik hastighet at temperaturen ikke overskred 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -5°C i 10 minutter og 2M NaOH ble tilsatt (10 ml). Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom celite og filtratet ble fordampet til tørrhet. Resten ble oppløst i diklormetan (20 ml) og tørket. Resten som ble oppnådd ved fjerning av løsningsmiddelet ble ført gjennom en Bond-Elut kolonne som ble eluert med en løsningsmiddelgradient (isoheksan-60% etylacetat/isoheksan) til å gi tittelforbindelsen, utbytte 1.6 g. MS (MH<*>) 354.
3-[(R) 3-fenyl-3-(benzyloksykarbonyIpiperidin-4-yl)propionyl]-(4R,5S)-1,5-dimetyl-4-fenyl-2-imidazolidinon.
TMEDA (2.4 g) ble tilsatt til en suspensjon av kobberjodid (4.02 g) i THF (100 ml) og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -78°C og fenylmagnesiumbromid (11.69 ml av en IM løsning i THF) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved -78°C i 30 minutter. Dibutylbortriflat (11.69 ml, IM løsning i dietyleter) ble tilsatt til en løsning av 3-[3-(benzyloksykarbonylpiperidin-4-yl)akryloyl]-(4R,5S)-l,5-dimetyl-4-fenyl-2-imidazolidinon (4.9 g) i THF (50 ml) og denne blandingen ble dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter til løsningen med kobber reagenset. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 1 time, og deretter varmet til romtemperatur. Løsningsmiddelet ble fordampet, resten ble oppløst i etylacetat og filtrert gjennom silika (100 g). Etylacetat løsningen ble vasket med IM HC1 (1 x 100 ml), tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble kjørt gjennom en Bond-Elut kolonne som ble eluert med en blanding av etylacetat og isoheksan (1:1) til å gi tittelforbindelsen som en enkel diastereoisomer med NMR. Utbytte 5.1 g.
NMR (DMSOd6): 0.5 (d, 3H), 0.8-1.1 (m, 2H), 1.3 (d, 1H), 1.7 (m, 2H), 2.6 (m, 5H), 2.85-3.1 (m, 4H), 5.05 (s, 2H), 5.2 (d, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.1-7.5 (m, 13H).
3-[3-(benzyloksykarbonylpiperidin-4-yl)akryloyl]-(4R,5S)-l,5-dimetyl-4-fenyl-2-imidazolidinon
l-klor-N,N,2-trimetyl-l-propenylamin (1.37 g) ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter til en løsning av 3-(benzyloksykarbonylpiperidin-4-yl)propensyre (2.5 g) i THF (20 ml) og blandingen ble rørt i 1.5 time. Litium bis(trimetylsilyl)amid (8.65 ml) ble tilsatt til en løsning av (4R,5S)-l,5-dimetyl-4-fenyl-2-imidazolidinon (1.64 g) i THF (20 ml) ved - 10°C og blandingen ble rørt ved -10°C i 10 minutter, varmet til 0°C og deretter avkjølt igjen til -10°C. Syreklorid løsningen (fremstilt over) ble tilsatt dråpevis og blandingen ble varmet til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De forenede ekstraktene ble tørket, fordampet til tørrhet og resten ble kromatografert på en Bond-Elut kolonne som ble eluert med en etylacetat/isoheksan blanding (1:1) til å gi tittelforbindelsen, utbytte 3.6 g.
NMR (DMSOde): 0.6 (d, 3H), 0.95 (d, 1H), 1.2 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 2.4 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 2.8 (m, 2H), 3.95 (m, 3H), 5 (s, 2H), 5.3 (d, 1H), 6.9 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 8H).
3-(benzyloksykarbonylpiperidin-4-yl)propensyre
En blanding av N-benzyloksykarbonyl-4-formylpiperidin (10 g), malonsyre (4.2), pyridin (4 ml) og piperidin (0.4 ml) ble varmet ved 100°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og ble fortynnet med etylacetat (100 ml). Løsningen ble vasket med 2M HC1 (2 x 100 ml), tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble finfordelt med isoheksan til å gi tittelforbindelsen, utbytte 13.5 g.
NMR (DMSOde): 1.2 (m, 2H), 1.7 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.85 (m, 2H), 4 (d, 2H), 5.05 (s, 2H), 5.75 (d, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 12.25 (bred topp, 1H).
EKSEMPEL 12
N-[ 1 -3-[(3-fluorfenyl)-3-[ 1 -fenylpiperidin-4-yl]propyl)-piperidin-4-yl]-A^-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (forbindelse nr. 145 i Tabell 1).
2M NaOH ble tilsatt til en suspensjon av A^-[l-[3-(3-fluorfenyl-3-[piperidin-4-yl]propyl)-piperidin-4-yl]-iV-etyl-4-metansulfonylfenylacetamiddi-hydroklorid salt (0.85 g) i diklormetan (25 ml) og blandingen ble rørt til en klar løsning var oppnådd. Diklormetan løsningen ble tørket og filtrert. Til diklormetan løsningen ble benzenborsyre (330 mg), trietylamin (280 mg) og kobber acetat (276 mg) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 timer, vasket med vann og filtrert gjennom en Chem Elute patron. Diklormetan filtratet ble vasket med 2M NaOH (3 x 20 ml), tørket og helt over en 20 g SCX patron og eluert med metanol (6 x 20 ml) og IM ammoniakk i metanol (6 x 20 ml). De forenede ammoniakk vaskevannene ble fordampet og resten som ble oppnådd ble kromatografert på en Bond-Elut kolonne som ble eluert med en løsningsmiddelgradient (etylacetat-20% metanol/etylacetat) til å gi tittelforbindelsen, utbytte 179 mg.
7V-[l-3-(3-fluorfenyl-3-[piperidin-4-yl]propyl)-piperidin-4-yl]-iV^ metansulfonylfenylacetamid di-hydroklorid saltet (forbindelse nr. 87 i Tabell 1) som benyttes som utgangsmaterialet ble fremstilt ved å følge fremgangsmåten i følge eksempel 3 og Metode C.
EKSEMPEL 13
RasemiskiV-[l-(3-(3-fluorfenyl)-3-[4-(4-metansulfonyl)fenylsulfonyl)piperazin-l-yl]propyl)-pipeirdin-4-yl]-A/-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (78 mg) (forbindelse nr. 59 i Tabell 1) ble separert til dets enkle enantiomerer ved kromatografi på en Gilson preparativ HPLC ved å benytte en 50 mm 20 um Chiracel OD kolonne som ble eluert med en blanding av etanol:isoheksan (9:1).
Mindre polar isomer, utbytte 20 mg (forbindelse nr. 16 i Tabell 2)
Mer polar isomer, utbytte 22 mg (forbindelse nr. 17 i Tabell 2).
EKSEMPEL 14
NJ-[ 1 -(3-fenyl)-3- {1 -(etansulfonylpiperidin-4-yl)propyl} -piperidin-4-yl]-A^7-etyl-N3-4-metansulfonylfenylmetyl urea (forbindelse nr. 7 i Tabell 3).
4-metansulfonylfenylmetyl isocyanat (99 mg) i THF (10 ml) ble tilsatt til 4-N-etyl-[l-(3-fenyl)-3-{l-(etansulfonylpiperidin-4-yl)propyl}piperidin (200 mg) og blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over en 5 g SCX patron og ble eluert med diklormetan (3x10 ml), metanol (3x10 ml) og metanolisk ammoniakk (IM, 3 x 10 ml). De metanoliske ammoniakk vaskevannene ble fordampet og resten ble oppløst i diklormetan (20 ml) og isocyanat harpiks (200 mg) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 16 timer, filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet. Resten som var oppnådd ble kromatografert på en Bond-Elut kolonne som ble eluert med en løsningsmiddelgradient (etylacetat-25% metanol/etylacetat) til å gi tittelforbindelsen, utbytte 37 mg. MS (MHT<1>) 633.
4-N-etyI-[ I -(3-fenyl)-3- {1 -(etansulfonylpipeirdin-4-yI)propyI} piperidin
En blanding av N-etyl-N-[l-(3-fenyl)-3-{l-(etansulfonylpiperidin-4-yl)propyl}piperidin-4-yl]-karbaminsyre benzylester (5 g) og 10% palladium på karbon (2 g) i etanol (200 ml) ble hydrogenert under en hydrogenfylt ballong. Katalysatoren ble filtrert og filtratet ble fordampet til tørrhet til å gi tittelforbindelsen, utbytte 2.78 g.
N-etyl-N-[l -(3-fenyl)-3- {1 -(etansulfonylpiperidin-4-yl)propyl) piperidin-4-yl]-karbaminsyre benzylester
Etansulfonylklorid (2.3 g) ble tilsatt til en løsning av N-etyl-N-[l-(3-fenyl)-3-{piperidin-4-yl)propyl}piperidin-4-yl]-karbaminsyre benzylester di-hydroklorid (8.5 g) og trietylamin (4.8 g) i diklormetan (200 ml) holdt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og rørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med 2M NaOH (2 x 100 ml), tørket og fordampet til tørrhet. Resten ble kromatografert på en Bond-Elut kolonne som ble eluert med en løsningsmiddelgradient (etylacetat-20% metanol/etylacetat) til å gi tittelforbindelsen, utbytte 5 g.
NMR (DMSOd6): 1 (t, 3H), 1.1 (t, 3H), 1.3-3 (m, 14H), 2.2 (m, 1H), 2.55-2.9 (m, 5H), 2.95 (q, 2H), 3.1 (q, 2H), 3.4-3.7 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.1-7.4 (m, 10H). MS (MH<+>) 556.
N-etyl-N-[ 1 -(3-fenyl)-3- {piperidin-4-yl)propyl}piperidin-4-yl]-karbaminsyre benzylester di-hydroklorid
HC1 i dioksan (50 ml 4M) ble tilsatt til N-etyl-N-[l-(3-fenyl)-3-{l-tert-butyloksykarbonylpiperidin-4-yl)propyl}piperidin-4-yl]-karbammsyre benzylester (26 g) ved 0°C. Blandingen ble varmet til romtemperatur og ble rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med dietyleter (200 ml) og det utfelte faste di-hydroklorid saltet ble filtrert og tørket (hygroskopisk). Utbytte 17 g. MS (MH<*>) 464.
N-etyl-N-[ 1 -(3-fenyl)-3- {1 -tert-butyloksykarbonylpipeirdin-4-yl)propyl}piperidin-4-yl]-karbaminsyre benzylester
En løsning av 3-fenyl-3-(l-tert-butyloksykarbonylpiperidin-4-yl)propionaldehyd (7.8 g)
[fremstilt ved å følge fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 11] i diklormetan (200 ml) ble tilsatt til eii blanding av N-etyl-N-piperidin-4-ylkarbaminsyre benzylester hydroklorid (7.4 g) (CAS No 220395-87-9) og natriumacetat (2.17 g) i etanol (50 ml) og rørt i 30 minutter. Natrium triacetoksyborhydrid (5.2 g) ble tilsatt i små porsjoner i løpet av 15 minutter og røringen fortsatte i 2 timer. Vandig NaOH (2M, 200 ml) ble tilsatt dråpevis, diklormetan laget ble samlet opp og vasket med 2M NaOH (2 x 100 ml), tørket og fordampet til tørrhet til å gi tittelforbindelsen, utbytte 26 g.
NMR (DMSOd6): 1 (t, 3H), 1.35 (s, 9H), 1.4-2 (m, 14H), 2.3 (m, 2H), 2.6-2.7 (m, 4H), 3.15 (q, 2H), 3.4-4 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 7.1-7.2 (m, 10H). MS ( Mit) 563.
4-metansulfonylfenylmetyl isocyanat
Difenylfosforylazid (260 mg) ble tilsatt til en blanding av 4-metansulfonylfenyleddiksyre (200 mg) og trietylamin (191 mg) i THF (20 ml) og reaksjonsblandingen ble varmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og benyttet direkte i det neste trinnet.
Fremgangsmåte A
N-[ l-( 3- fenvl- 3- klorpropvl') piperidin- 4- vll- N- etvl- 4- metansulfonylfenvlacetamid Trinn 1: Fremstilling av N-[l-(3-fenyl-3-oksopropyl)-piperidin-4-yl]-N-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid
Til en løsning av N-(4-piperidinyl)-N-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (Metode B; 3.24 g, 10 mmol) i DMF (50 mL) ble kaliumkarbonat (2.76 g, 20 mmol) etterfulgt av 3-klorpropiofenon (1.85 g, 11 mmol) tilsatt. Den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer og deretter fordampet. Resten ble oppløst i DCM og den oppnådde løsningen ble vasket med vann (4x10 mL) og saltoppløsning (10 mL), tørket (MgS04) og fordampet til å gi råproduktet som ble renset ved å eluere gjennom en 50 g Bond-Elut kolonne med 10%metanol i etylacetat til å gi undertittelforbindelsen (2.4 g, 53%);
NMR (CDCh): 1.1 (t, 1H), 1.2 (m, 2H), 1.6 (m, 6H), 2.2 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (m, 5H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.9 (m, 4H). MS: 457.
Trinn 2: Fremstilling av N-[l-(3-fenyl-3-hydroksypropyl)-piperidin-4-yl]-N-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid
Til en løsning av N-[l-(3-fenyl-3-oksopropyl)-piperidin-4-yl]-N-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (912 mg, 2 mmol) i etanol (20 mL) ved 0°C ble natriumborhydrid (76 mg, 2 mmol) tilsatt. Den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter fordampet. Resten ble oppløst i DCM og den oppnådde løsningen ble vasket med vann (2x5 mL) og saltoppløsning (5 mL), tørket (MgSCv) og fordampet til å gi undertittelforbindelsen (812 mg, 87%);
NMR (CDCI3): 1.1 (t, 1H), 1.2 (m, 2H), 1.6 (m, 8H), 2.0 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 4.9 (d, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.4 (d, 2H), 7.9 (d, 2H). MS: 459.
Trinn 3: Fremstilling av tittelforbindelsen.
Til en blanding av N-[l-(3-fenyl-3-hydroksypropyl)-piperidin-4-yl]-N-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (400 mg, 0.87 mmol) og trietylamin (0.24 mL, 1.04 mmol) i DCM (10 mL) ved 0°C ble metansulfonylklorid (67 uL, 0.87 mmol) tilsatt. Den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter fordampet. Resten ble renset ved å eluere gjennom en 20 g Bond-Elut til å gi tittelforbindelsen (180 mg, 44%);
NMR (CDCI3): 1.1 (t, 1H), 1.2 (m, 2H), 1.6 (m, 7H), 2.2 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.8 (m, 2H), 3.0 (s, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.8 (m, 2H), 5.0 (m, 1H), 7.3 (m, 5H), 7.4 (d, 2H), 7.9 (d, 2H). MS: 477.
Fremgangsmåte B
N-( 4- piperidinvl)- N- etvl- 4- metansulfonvlfenvlacetamid
Trinn 1: Fremstilling av l-fenylmetyl-4-etylaminopiperidin dihydroklorid
Til en løsning av l-fenylmetyl-4-piperidon (25.0 g, 132 mmol) i THF (250 mL) ble etylamin hydroklorid (12.0 g, 147 mol) og metanol (50 mL) tilsatt og den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 10 minutter. Natrium triacetoksyborhydrid (40 g, 189 mmol) ble tilsatt porsjonsvis og den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. 2M natriumhydroksid løsning (250 mL) ble tilsatt og den oppnådde blandingen ble ekstrahert med dietyleter. De organiske ekstraktene ble tørket (K2CO3) og fordampet til å gi l-fenylmetyl-4-etylaminopiperidin som en olje. Denne ble oppløst i etanol (500 mL) og konsentrert saltsyre (20 mL) ble tilsatt. De oppnådde krystallene ble samlet opp, vasket med dietyleter og tørket til å gi undertittelforbindelsen som et fast stoff (38 g);
NMR (CDCI3): 1.10 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.65 (q, 2H), 2.85 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.75 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H). MS: 219 (MH+).
Trinn 2: Fremstilling av N-(l-fenylmetyl-4-piperidinyl)-N-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid
Til en løsning av l-fenylmetyl-4-etylaminopiperidin dihydroklorid (32.0 g, 110 mmol) i DCM (500 mL) ble N.N-diisopropvletvlamin (60 mL) tilsatt med røring for å sikre fullstendig oppløsning. 4-metansulfonylfenyleddiksyre (25.0 g, 117 mmol), 4-dimetylaminopyridin (2.0 g) og dicykloheksylkarbodiimid (25.0 g, 121 mmol) ble tilsatt og den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer. Bunnfallet ble fjernet ved filtrering og den oppnådde løsningen ble vasket suksessivt med 2N vandig HC1, vann og IN vandig NaOH, tørket (MgS04) og fordampet. Resten ble renset med silika gel kromatografi (eluent: 10% MeOH/etylacetat) til å gi undertittelforbindelsen (35 g, 76%);
NMR: l.OOog 1.14 (t, 3H), 1.45 og 1.70 (m, 2H), 1.95 (brm, 2H), 2.80 (br m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.20 og 3.33 (q, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.80 og 3.87 (s, 2H), 3.70 og 4.10 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 5H), 7.48 (m, 2H), 7.82 (m, 2H). MS: 415 (MH+).
Trinn 3: Fremstilling av tittelforbindelsen.
Til en løsning av N-(l-fenylmetyl-4-pipeirdinyl)-N-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (34 g, 82 mmol) i etanol (600 mL) ble ammoniumformat (40 g) tilsatt. Blandingen ble spylt med argon og 30%Pd på karbon (4.2 g) ble tilsatt. Den oppnådde blandingen ble rørt med tilbakeløp i 4 timer, deretter avkjølt og filtrert gjennom diatomet jord. Filtratet ble fordampet til å gi en tykk olje som stivnet ved henstand til å gi tittelforbindelsen (24.9 g, 94%);
NMR: 1.02 og 1.15 (t, 3H), 1.4 og 1.6 (br m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.93 (br m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.20 og 3.32 (q, 2H), 3.72 og 4.18 (m, 1H), 3.80 og 3.87 (s, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.85 (m, 2H). MS: 325 (MH+).
Fremgangsmåte C
3- fenyl- 3-( l- tert- butvlkarbonvloksvpiperidin- 4- vl) propionaldehvd Trinn 1: Fremstilling av l-tert-butylkarbonyloksy-4-benzoylpiperidin
Til en løsning av 4-benzoylpiperidin (6 g, 26.5 mmol) i 2M vandig natriumhydroksid (26.5 mL) ble di-tert-butyl dikarbonat (5.79 g, 26.5 mmol tilsatt og den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer. Det faste produktet ble isolert ved filtrering og tørket under vakuum ved 40°C til å gi undertittelforbindelsen (7 g); NMR: 1.3-1.4 (m, 11H), 1.7 (m, 2H), 2.9 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 7.5-7.6 (m, 3H), 7.95 (d, 2H).
Trinn 2: Fremstilling av etyl 3-fenyl-3-(l-tert-butylkarbonyloksypiperidin-4-yl)akrylat
Til en løsning av trietylfosfonoacetat (6.2 g, 27 mmol) i THF (100 mL) ved 0°C ble litium bis(trimetylsilyl)amid (32.5 mL, IM, 32.5 mmol) tilsatt. Den oppnådde blandingen ble rørt ved 0°C i 20 minutter, l-tert-butylkarbonyloksy-4-benzoylpiperidin (7 g, 25 mmol) ble tilsatt og den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen ble fordampet og resten ble oppløst i etylacetat (200 mL). Løsningen ble vasket med 2M saltsyre (2 x 100 mL), tørket og fordampet til å gi undertittelforbindelsen.
Trinn 3: Fremstilling av etyl 3-fenyl-3-(l-tert-butylkarbonyloksypiperidin-4-yl)propionat
Etyl 3-fenyl-3-(l-tert-butylkarbonyloksypiperidin-4-yl)akrylat (~25 mmol) ble oppløst i etanol (200 mL) og løsningen ble spylt med argon. 20% palladiumhydroksid (2 g) ble tilsatt og den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur under en atmosfære av hydrogen (ballong) i 72 timer. Blandingen ble spylt med argon, filtrert og filtratet ble fordampet. Råproduktet ble renset ved silika gel kromatografi (eluent: isoheksan, deretter 35% etylacetat i isoheksan) til å gi undertittelforbindelsen (5.3 g).
Trinn 4: Fremstilling av 3-fenyl-3-(l-tert-butylkarbonyloksypiperidin-4-yl)propan-l-ol
Til en løsning av etyl 3-fenyl-3-(l-tert-butylkarbonyloksypiperidin-4-yl)propionat (5.3 g, 14.6 mmol) i THF (100 mL) ble litium aluminiumhydrid (14.6 mL, IM, 14.6 mmol) tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter. Den oppnådde blandingen ble rørt ved 0°C i 1 time. 2M vandig natriumhydroksid (20 mL) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble filtrert gjennom Celite®, vasket med etylacetat (3 x 25 mL). Filtratet og vaskevannene ble forenet og fordampet. Resten ble oppløst i etylacetat (100 mL) og den oppnådde løsningen ble vasket med vann (3 x 50 mL), tørket og fordampet til å gi undertittelforbindelsen (4.6 g);
NMR: 0.9-1 (m, 2H), 1.25 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.5-2 (m, 5H), 2.6 (m, 2H), 3.1 (m, 2H), 3.8-4 (m, 2H), 4.2 (t, 1H).
Trinn 5: Fremstilling av tittelforbindelsen
Til en løsning av 3-fenyl-3-(4-l-tert-butylkarbonyloksypiperidin-4-yl)propan-l-ol (4.6 g, 14.4mmol) i DCM (100 mL) ble Dess-Martin perjodinan (6.1 g, 14.6 mmol) tilsatt og den oppnådde blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen ble vasket med 2M vandig natriumhydroksid (3 x 50 mL), tørket og fordampet til å gi tittelforbindelsen.
Fremgangsmåte D
N-(tert-butoksykarbonylpipeirdin-4-yl]-N-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid
Til en løsning av 4-metylsulfonylfenyleddiksyre (16.1 g) i toluen (200 ml) under argon ble difenylfosforylazid (16.2 ml) og trietylamin (10.4 ml) tilsatt. Blandingen ble varmet ved 90°C i 3 timer og deretter avkjølt. Tert-butyl-l-okso-4-aminoetyl-piperidin [CAS 264905-39-7] (17.10 g) i toluen (100 ml) ble tilsatt og blandingen rørt i 18 timer og deretter fordelt med EtOAc/H20 (500 ml/400 ml), filtrert og det organiske laget ble separert og vasket med mettet NaHCC«3 løsning (2 x 300 ml), saltoppløsning (300 ml), tørket over MgSCv, filtrert og fordampet. Den oppnådde brune oljen ble rørt på silika ved å benytte en gradienteluering av 0 til 3% MeOH i EtOAc til å gi tittelforbindelsen som et gult fast stoff (7.10 g);
NMR: (DMSO): 1.4 (t, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.52 (m, 4H), 2.73 (m, 2H), 3.15 (m, 5H), 4.02 (m, 3H), 4.32 (d, 2H), 6.89 (t, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.87 (d, 2H). MS 340 (MH<+> - Boe).
N-(piperidin-4-yl]-N-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid
Piperidinet (6.84 g) ble løst i DCM (39 ml) og TFA (39 ml) ble tilsatt langsomt. Blandingen ble hensatt i 40 minutter og deretter fordampet. Resten ble oppløst i 2M NaOH og ekstrahert med DCM (3 x 150 ml) og ekstraktene ble tørket over MgS04, filtrert og fordampet til å gi tittelforbindelsen som et gult fast stoff (5.00 g);
NMR: (DMSO): 1.05 (t, 3H), 1.41 (m, 4H), 2.42 (m, 2H), 2.96 (d, 2H), 3.20 (m, 5H), 3.90 (quint, 1H), 4.29 (d, 2H), 6.84 (t, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.85 (d, 2H). MS 340 (MH<+>).
Fremgangsmåte E
N- [ 1 -(3- [3,4-di-fluorfenyl] -3 -hydroksypropyl)-piperidin-4-yl] -N-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid
En løsning av natrium borhydrid (7.7 mg) i etanol (1 ml) ble tilsatt til en løsning av N-[ 1 -(3- [3,4-difluorfenyl] -3 -ketopropyl)-piperidin-4-yl] -N-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (0.25 g) i etanol (3.2 ml) ved 0°C under argon og reaksjonen ble varmet til romtemperatur i løpet av 20 timer. Reaksjonen ble kvensjet med saltoppløsning, ekstrahert tre ganger med eter og de forenede ekstraktene ble tørket. Filtratet ble deretter konsentrert til en klar olje, utbytte 0.21 g. MS (MH<+>) 495.
N-[l-(3-[3,4-difluorfenyl]-3-ketopropyl)-piperidin-4-yl]-N-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid:
DBU ble tilsatt til en løsning av piperidin-4-yl]-N-etyl-4-metansulfonylfenylacetamid (CAS No 374725-04-9) (320 mg) og 3,4-difluorfenylvinyl keton (654 mg) i diklormetan (9 ml) under argon og reaksjonsblandingen ble rørt i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og renset ved å benytte flash kolonne kromatografi på silika ved å eluere med en løsningsmiddelgradient (metanol 10-15%, metanol i diklormetan), utbytte 250 mg, MH+ 493.
3,4-difluorfenylvinyl keton
Dess-Martin perjodinan (3.18 g) ble tilsatt til en løsning av 3,4-difluorvinylalkohol (CAS No 149946-84-9) (1.18 g) i diklormetan (22 ml) ved 0°C under argon og reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time. Blandingen ble direkte kjørt igjennom en kolonne for rensing via flash kolonne kromatografi ved å eluere med en gradient (etylacetat-10%,etylacetat og isoheksan) utbytte 654 mg.
NMR (CDC13): 6.0 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.80 (m, 2H).
EKSEMPEL 15
Forbindelsers evne til å hemme bindingen av RANTES ble vurdert ved en in vitro radioligand bindingsanalyse. Membraner ble tilberedt fra kinesiske hamster ovarieceller som uttrykte den rekombinante humane CCR5 reseptoren. Disse membranene ble inkubert med 0.1 nM jodert RANTES, scintillasjonsnærhetskuler og forskjellige konsentrasjoner av forbindelsene i følge oppfinnelsen i 96-brønnplater. Mengden av joderte RANTES bundet til reseptoren ble bestemt ved scintillasjonstelling. Konkurerende kurver ble oppnådd for forbindelser og konsentrasjonen av forbindelsen som erstattet 50% av bundet jodert RANTES ble beregnet (IC50). Foretrukne forbindelser med formel (I) har en IC50 på mindre enn 50 uM.
EKSEMPEL 16
Forbindelsers evne til å hemme bindingen av MIP-la ble vurdert ved en in vitro radioligand bindingsanalyse. Membraner ble tilberedt fra kinesiske hamster ovarieceller som uttrykte den rekombinante humane CCR5 reseptoren. Disse membranene ble inkubert med 0.1 nM jodert MIP-la, scintillasjonsnærhetskuler og forskjellige konsentrasjoner av forbindelsene i følge oppfinnelsen i 96-brønnplater. Mengden av joderte MEP-la bundet til reseptoren ble bestemt ved scintillasjonstelling. Konkurerende kurver ble oppnådd for forbindelser og konsentrasjonen av forbindelsen som erstattet 50% av bundet jodert MIP-la ble beregnet (IC50). Foretrukne forbindelser med formel (I) har en IC50 på mindre enn 50 uM.
Resultatene fra denne testen for visse forbindelser i følge oppfinnelsen er presentert i Tabell VII. I Tabell VII er resultatene presentert som Pic50 verdier. En Pic50 verdi er den negative logaritmen (til base 10) av IC50 resultatet, slik at en IC50 for 1 uM (det vil si 1 x 10"<6>M) gir en Pic50 på 6. Dersom en forbindelse ble testet mer enn en gang, så er dataene nedenfor et gjennomsnitt av prøvetestresultatene.
Betingelser a) Reduktiv aminering (R4^, NaBH(OAc)3)
b) Amid dannelse (R<5>C02H, koblingsmiddel eller R<5>COCl, base)
c) Urea dannelse (isocyanat)
d) H2, Pd (PG er Bn eller Bz)
e) HC1 eller TFA (PG er Boe)
Betingelser
a) Alkylhalid, base
b) R<2>C(=0)CH2> R<3>CHO, AcOH
c) R<2>C(=0)CH=CHR<3>
d) Reduksjon deretter MsCl, base e) Syklisk amin, base, Nal
Betingelser
a) (i) (EtO)2P(=0)CH2C02Et, base; (ii) hydrogenering (f.eks. Pd(OH)2, H2)
b) reduksjon (f.eks. LiAUitXR<3> er H)
c) (i) reduksjon til aldehyd (f. eks. DIBAL-H); (ii) R<3>MgBr
d) oksidasjon (f. eks. Dess-Martin perjodinan)
e) (i) MeONHMe, AlMe3; (ii) reduksjon (R<3> er H) eller R<3>MgBr
f) reduktiv aminering (NaBH(OAc)3, AcOH)
g) HCl eller TFA
h) amid dannelse (syre & koblingsreagens eller syrehalid, base)
i) sulfonamid dannelse (sulfonylklorid, base)
j) reduktiv aminering (aldehyd, NaBH(OAc)3)

Claims (14)

1. Forbindelse med formel (I): der L er CH eller N; M er CH eller N; forutsatt at L og M ikke begge er CH; R<1> er hydrogen, Cm alkyl [eventuelt substituert med fenyl {som i seg selv eventuelt er substituert med halo, Cm alkoksy, Cm alkyltio, S(0)(CM alkyl) eller S(0)2(CM alkyl)} eller heteroaryl {som i seg selv eventuelt er substituert med Cm alkyl], fenyl {eventuelt substituert med halo, Cm alkyl, Cm alkoksy, cyano, nitro, Cm alkyltio, S(0)(Cm alkyl) eller S(0)2(Cm alkyl)}, heteroaryl {eventuelt substituert med halo, Cm alkyltio, S(0)(CM alkyl) eller S(0)2(CM alkyl)}, S(0)2R<6>, S(O)2NR,<0>R<n>, C(0)R<7>, C(0)2(Cm alkyl), C(0)2(fenyl(Ci.2 alkyl) eller C(0)NHR<7>; og når M er CH, kan R<1> også være NHS(0)2R<6>, NHC(0)R<7> eller NHC(0)NHR<7>; R<2> er fenyl eller heteroaryl, som uavhengig av hverandre eventuelt er substituert med halo, Cm alkyl, Cm alkoksy, S(0)„(Cm alkyl), nitro, cyano eller CF3; R<3> er hydrogen eller Cm alkyl; R<4> er metyl eller etyl; R<5> er fenyl, fenyl(Ci-2)alkyl, heteroaryl(Ci.2)alkyl eller fenyl(Ci.2alkyl)NH; der fenylringene i R<5> eventuelt er substituert med halo, cyano, Cm alkoksy, S(0)ic(Cm alkyl) eller S(0)2NR<8>R<9>; k, m og n er uavhengig av hverandre 0,1 eller 2; R<6> er Cm alkyl [eventuelt substituert med halo, fenyl {som i seg selv eventuelt er substituert med halo, cyano, CF3, OCF3}], fenyl {som eventuelt er substituert med halo, cyano, nitro, CF3, OCF3, CM alkyltio, S(0)(CM alkyl) eller S(0)2(Cm alkyl)} eller heteroaryl {som eventuelt er substituert med halo, Cm alkyl; R<7> er hydrogen, Cm alkyl [som eventuelt er substituert med halo, Cm alkoksy, fenyl {som i seg selv er eventuelt substituert med halo, Cm alkyl, Cm alkoksy eller (Cm alkyl)C(0)NH}], C3.7 cykloalkyl, fenyl {som eventuelt er substituert med halo, Cm alkyl, Cm alkoksy, cyano, nitro, Cm alkyltio, S(0)(CM alkyl) eller S(0)2(CM alkyl)} eller heteroaryl {eventuelt substituert med Cm alkyl; R8 og R9 er uavhengig av hverandre hydrogen eller Cm alkyl; R10 og R<11> er uavhengig av hverandre hydrogen eller Cm alkyl; hvori enhver heteroarylgruppe er valgt blant pyridyl, imidazolyl, pyrrolyl, tiazolyl, pyrimidinyl, isoksazolyl, tienyl, pyrazinyl eller pyranyl eller et N-oksid derav, eller et S-oksid eller S-dioksid derav; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et solvat derav; forutsatt at når R<1> er hydrogen eller usubstituert alkyl, R<4> er metyl eller etyl, L er CH og M er N, så er fenyldelen i R<5> substituert med en av: S(0)kCM alkyl; eventuelt ytterligere substituert med en eller flere av halo, cyano, Cm alkoksy, S(0)kCMalkyl eller S(0)2NR<8>R<9>.
2. Forbindelse ifølge krav 1, der L er CH.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, der M er N.
4. Forbindelse ifølge krav 1,2 eller 3, der R<1> er fenyl (eventuelt substituert med halo, Cm alkyl eller CM alkoksy), S(0)2(CM alkyl), S(0)2(CM fluoralkyl), S(0)2fenyl (eventuelt substituert med halo, cyano, CF3, OCF3 eller S(0)2(Cm alkyl)), benzyl (eventuelt substituert med halo eller Cm alkoksy), benzoyl (eventuelt substituert med halo, Cm alkyl eller Cm alkoksy), C(0)NHfenyl (eventuelt substituert med halo, Cm alkyl eller Cm alkoksy), CH2pyridinyl, CH2kinolinyl eller CH2tiazolyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1,2,3 eller 4, der R<2> er fenyl som eventuelt er substituert med halo.
6. Forbindelse ifølge krav 1,2,3,4 eller 5, der R<3> er hydrogen eller metyl.
7. Forbindelse ifølge krav 1,2,3,4, 5 eller 6, der R<4> er etyl.
8. Forbindelse ifølge krav 1,2,3,4, 5, 6 eller 7, der R<5> er fenyl(Ci.2)alkyl, fenyl(Ci-2)-alkyl)NH, fenyl eller heteroaryl(Ci.2)alkyl; der fenylringene eventuelt er substituert med halo, cyano, CM alkoksy, S(0)k(CM alkyl) eller S(0)2NR<8>R<9>; og R<8> og R<9> uavhengig av hverandre er hydrogen eller Cm alkyl; og k er 0,1 eller 2.
9. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse i følge krav 1, som omfatter: i. når L er N, å reagere en forbindelse med formel (II): med en forbindelse med formel (III): i nærvær av natriumjodid og en egnet base, i et egnet løsningsmiddel; ii. når L er CH, å reagere en forbindelse med formel (IV): med: a) en syre med formel R'C02H i nærvær av et egnet koblingsmiddel i nærvær av en egnet base i et egnet løsningsmiddel; b) et syreklorid med formel ^0(0)0 eller sulfonylklorid med formel R1S(0)2C1, i nærvær av en egnet base i et egnet løsningsmiddel; eller c) et aldehyd med formel R'CHO i nærvær av NaBH(OAc)3 (der Ac er C(0)CH3) og eddiksyre, i et egnet løsningsmiddel; iii. å koble en forbindelse med formel (V): med: a) en syre med formel R<5>C02H i nærvær av et egnet koblingsmiddel i nærvær av en egnet base i et egnet løsningsmiddel; eller b) et syreklorid med formel R<5>C(0)C1, i nærvær av en egnet base i et egnet løsningsmiddel.
10. Farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller solvat derav, og en farmasøytisk akseptabel adjuvans, fortynningsmiddel eller bærer.
11. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller solvat derav, for anvendelse som et medikament.
12. Forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller solvat derav, til fremstilling av et medikament for anvendelse ved terapi.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller solvat derav, til fremstilling av et medikament for behandling av en CCR5 mediert sykdomstilstand.
14. Mellomprodukt med formel (V): der L, M, R<1>, R<2>, R3 og R<4> er som definert i krav 1.
NO20042157A 2001-11-15 2004-05-25 Piperidinderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, farmasoytisk preparat, anvendelser og mellomprodukter NO327221B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0103818A SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Chemical compounds
PCT/SE2002/002055 WO2003042205A1 (en) 2001-11-15 2002-11-12 Piperidine derivatives and their use as modulators of chemokine receptor activity (especially ccr5)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20042157L NO20042157L (no) 2004-08-11
NO327221B1 true NO327221B1 (no) 2009-05-18

Family

ID=20286005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042157A NO327221B1 (no) 2001-11-15 2004-05-25 Piperidinderivater, fremgangsmate for deres fremstilling, farmasoytisk preparat, anvendelser og mellomprodukter

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7192973B2 (no)
EP (1) EP1448548A1 (no)
JP (1) JP4459622B2 (no)
KR (1) KR20050044470A (no)
CN (1) CN100398535C (no)
AR (1) AR037351A1 (no)
AU (1) AU2002353691B2 (no)
BR (1) BR0214140A (no)
CA (1) CA2464347A1 (no)
HU (1) HUP0402261A3 (no)
IL (3) IL161699A0 (no)
IS (1) IS7256A (no)
MX (1) MXPA04004503A (no)
MY (1) MY137144A (no)
NO (1) NO327221B1 (no)
NZ (1) NZ532411A (no)
PL (1) PL369758A1 (no)
RU (1) RU2345990C2 (no)
SE (1) SE0103818D0 (no)
TW (1) TW200407139A (no)
UA (1) UA77969C2 (no)
WO (1) WO2003042205A1 (no)
ZA (1) ZA200403688B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9902987D0 (sv) * 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2395059B (en) * 2002-11-05 2005-03-16 Imp College Innovations Ltd Structured silicon anode
US20040192738A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxypyridin-3-yl)propyl] benzamide, its use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising it
SE0301369D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0302090D0 (sv) * 2003-07-16 2003-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ES2285485T3 (es) * 2003-07-31 2007-11-16 Astrazeneca Ab Derivados de piperidina como moduladores del receptor ccr5.
US7550485B2 (en) * 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
SE0303396D0 (sv) * 2003-12-16 2003-12-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
MXPA06011722A (es) * 2004-04-13 2007-01-25 Incyte Corp Derivados de piperazinilpiperidina como antagonistas del receptor de quimiocina.
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1329374C (zh) * 2004-06-09 2007-08-01 上海靶点药物有限公司 作为ccr5拮抗剂的化合物
SE0401656D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0401657D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0403084D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Chemical process
US20080108586A1 (en) * 2006-09-06 2008-05-08 Incyte Corporation Combination therapy for human immunodeficiency virus infection
WO2009010478A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Euroscreen S.A. Use of piperidine derivatives as agonists of chemokine receptor activity
WO2012113103A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Helsinn Healthcare S.A. Asymmetric ureas and medical uses thereof
US10351535B2 (en) * 2013-12-20 2019-07-16 Esteve Pharmaceuticals, S.A. Piperazine derivatives having multimodal activity against pain
TWI690512B (zh) * 2014-03-07 2020-04-11 瑞士商赫爾辛保健股份有限公司 對位取代的不對稱脲及其醫療用途
FI3390355T3 (fi) 2016-03-22 2023-04-04 Helsinn Healthcare Sa Asymmetrisiä bentseenisulfonyyliureoita ja niiden lääketieteellisiä käyttöjä

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1220440B (de) 1962-02-14 1966-07-07 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1-(o-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propans und deren Saeureadditionssalzen
US3577432A (en) 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines
FR2096916A1 (en) 1970-07-16 1972-03-03 Synthelabo 1-(3,3-diphenylpropyl)-4-phenyl piperidine - analgesic and antiinflammatory
US4029801A (en) 1970-09-03 1977-06-14 John Wyeth & Brother Limited Pharmaceutical compositions and methods of treating hypertension
GB1404868A (en) 1972-12-21 1975-09-03 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine tetrahydropyridine and piperidine derivatives
JPS5511670B1 (no) 1971-07-13 1980-03-26
US3755584A (en) 1972-04-03 1973-08-28 Abbott Lab Tranquilizers
FR2190430A1 (en) 1972-06-29 1974-02-01 Ferlux N-aminomethylhydroxamic acids - with antiinflammatory activity pre-pared by Mannich reaction
US3818017A (en) 1973-01-04 1974-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
US3894030A (en) 1973-01-04 1975-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-Hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
GB1425354A (en) 1973-10-10 1976-02-18 Wyeth John & Brother Ltd Indole derivatives
FR2361880A1 (fr) 1976-04-29 1978-03-17 Science Union & Cie Nouvelles 4-amino piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
GB1538543A (en) 1976-06-23 1979-01-24 Wyeth John & Brother Ltd N-aminoalkyl piperidine derivatives
GB1532671A (en) 1976-07-16 1978-11-15 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
GB1538542A (en) 1977-06-23 1979-01-24 Wyeth John & Brother Ltd Oxime derivatives
US4166119A (en) 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4264613A (en) 1979-08-01 1981-04-28 Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale Piperidylbenzimidazolinone compounds
FR2469411A1 (fr) 1979-11-15 1981-05-22 Science Union & Cie Nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0077427B1 (fr) 1981-10-15 1985-05-22 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0095454A3 (de) 1982-05-13 1985-04-03 Gerot-Pharmazeutika Gesellschaft m.b.H. Neue kernsubstituierte Pyrogallol-Derivate
JPS59222484A (ja) 1983-06-02 1984-12-14 Kowa Co テトラヒドロナフチルカルボン酸フエニルエステル誘導体
EP0235463A3 (en) 1985-12-20 1990-01-17 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) N-substituted-arylalkyl and arylalkylene piperidines as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents
US5614533A (en) 1987-03-13 1997-03-25 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
JP2515119B2 (ja) 1987-04-20 1996-07-10 日本ケミフア株式会社 ピペラジン誘導体を含有する活性酸素産生抑制ならびに活性酸素除去作用を有する医薬組成物
DE3715763A1 (de) 1987-05-12 1988-11-24 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
DE3723568C2 (de) 1987-07-16 1994-01-27 Siemens Ag Differenzstromschutzschalter
DK386089A (da) 1988-08-12 1990-02-13 Japan Tobacco Inc Katekolderivater
WO1991000858A1 (en) 1989-07-07 1991-01-24 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
FR2662162B1 (fr) 1990-05-18 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
MX9100513A (es) 1990-08-06 1992-04-01 Smith Kline French Lab Compuestos
ES2027897A6 (es) 1991-01-24 1992-06-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la difenilmetilpiperacina.
CA2105655A1 (en) 1991-03-08 1992-09-09 Kent Neuenschwander Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthetase inhibitors
WO1993013083A1 (en) 1991-12-31 1993-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
WO1993015052A1 (en) 1992-01-28 1993-08-05 Smithkline Beecham Plc Compounds as calcium channel antagonists
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
IL105716A0 (en) 1992-06-08 1993-09-22 Richter Gedeon Vegyeszet Aminopropanol derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU662434B2 (en) 1992-08-07 1995-08-31 Sankyo Company Limited Peptides capable of inhibiting the activity of HIV protease, their preparation and their use
CA2123728A1 (en) 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
AU6971794A (en) 1993-05-26 1994-12-20 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Novel compounds
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU7947594A (en) 1993-10-27 1995-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
US5892047A (en) 1994-12-21 1999-04-06 Neurosearch A/S Process for the preparation of substituted 4-ethyl-piperidines and an intermediate for the preparation of same
US5614523A (en) 1995-01-17 1997-03-25 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5789402A (en) 1995-01-17 1998-08-04 Eli Lilly Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5576321A (en) 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5627196A (en) 1995-01-17 1997-05-06 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5741789A (en) 1995-01-17 1998-04-21 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5696267A (en) 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5688960A (en) 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
US5654316A (en) 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
US5892039A (en) 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
JPH0977742A (ja) 1995-09-12 1997-03-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規なベンズアミド誘導体
JP3064425B2 (ja) 1995-09-15 2000-07-12 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ カルシウムチャンネル・ブロッカーとしてのピペリジン化合物
GB9523526D0 (en) 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
JP2000506904A (ja) 1996-05-16 2000-06-06 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション ジヒドロピリミジン類およびその使用
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
WO1997047299A1 (en) 1996-06-12 1997-12-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidino and guanidino heterocyclic protease inhibitors
CA2259927A1 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6015817A (en) 1996-12-05 2000-01-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5932590A (en) 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
JP2001508795A (ja) 1997-01-17 2001-07-03 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・カンパニー Ｍｔｐインヒビター単独またはこれと他のコレステロール降下薬を組合せて用いる心臓血管疾患の発病の危険を予防または軽減する方法
JP2001508798A (ja) 1997-01-21 2001-07-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ケモカインレセプター活性のモジュレーターとしての３，３−二置換ピペリジン類
DE19703131A1 (de) 1997-01-29 1998-07-30 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalin in Dreier-Kombination mit Protease-Inhibitoren und Reverse Transkriptaseinhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
JPH10259176A (ja) 1997-03-17 1998-09-29 Japan Tobacco Inc 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途
AU8576098A (en) 1997-07-25 1999-02-16 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
AR013669A1 (es) 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
WO1999025686A1 (en) * 1997-11-18 1999-05-27 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs
EP1035849A4 (en) 1997-12-04 2001-09-12 Merck & Co Inc FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
EP1047675A1 (en) 1998-01-21 2000-11-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
ZA99607B (en) 1998-01-27 1999-07-27 Rhone Poulenc Rorer Pharma Substituted oxoazaheterocyclyl factor xa inhibitors.
JP2002501898A (ja) 1998-02-02 2002-01-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ケモカイン受容体活性の環状アミン調節剤
JP2002517483A (ja) 1998-06-08 2002-06-18 シェーリング コーポレイション 神経ペプチドｙ５レセプターアンタゴニスト
FR2780057B1 (fr) 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
MA26659A1 (fr) 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
GB9822450D0 (en) 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9822440D0 (en) 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
WO2000023076A1 (en) 1998-10-16 2000-04-27 Suntory Limited Aminophenoxyacetic acid derivatives as neuroprotectants
CA2350730A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 George V. Delucca N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
EP1156807A4 (en) 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
AU3127900A (en) 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
EP1013276A1 (en) 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
AU2942000A (en) 1999-03-11 2000-09-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel piperidine derivatives
SE9902987D0 (sv) * 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
US6790854B2 (en) 2000-03-24 2004-09-14 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid receptor agonists
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20020094989A1 (en) 2000-10-11 2002-07-18 Hale Jeffrey J. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US20070161646A1 (en) 2007-07-12
ZA200403688B (en) 2005-08-10
JP2005510522A (ja) 2005-04-21
UA77969C2 (en) 2007-02-15
EP1448548A1 (en) 2004-08-25
IL161699A (en) 2012-12-31
PL369758A1 (en) 2005-05-02
TW200407139A (en) 2004-05-16
HUP0402261A2 (hu) 2005-02-28
KR20050044470A (ko) 2005-05-12
US20040267016A1 (en) 2004-12-30
MY137144A (en) 2008-12-31
US7192973B2 (en) 2007-03-20
JP4459622B2 (ja) 2010-04-28
CN100398535C (zh) 2008-07-02
NO20042157L (no) 2004-08-11
MXPA04004503A (es) 2004-08-11
RU2004111601A (ru) 2005-10-20
NZ532411A (en) 2005-11-25
IL196059A (en) 2010-04-29
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15
AR037351A1 (es) 2004-11-03
RU2345990C2 (ru) 2009-02-10
IL161699A0 (en) 2004-09-27
WO2003042205A1 (en) 2003-05-22
IS7256A (is) 2004-05-10
AU2002353691B2 (en) 2008-04-03
BR0214140A (pt) 2004-10-19
HUP0402261A3 (en) 2009-07-28
CN1585763A (zh) 2005-02-23
CA2464347A1 (en) 2003-05-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7304077B2 (en) Chemical compounds
US6960602B2 (en) Piperidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US20070161646A1 (en) Piperidine Derivatives and Their Use as Modulators of Chemokine Receptor Activity (Especially CCR5)
US20030166652A1 (en) Chemical compounds
ZA200502341B (en) Novel piperidine derivatives for use in the tretment of chemokine mediated disease states.
CZ20023777A3 (cs) Farmaceuticky aktivní piperidinové deriváty, zvláště jako modulátory receptoru chemokinu
JP2005503394A (ja) ケモカインレセプター活性の調節剤として有用なピペリジン誘導体
AU2002353691A1 (en) Piperidine derivatives and their use as modulators of chemokine receptor activity (especially CCR5)
US20040266823A1 (en) Novel piperidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US20050171353A1 (en) Piperidine or 8-aza-bicyclo[3.2.1]oct-3-yl derivatives useful as modulators of chemokine receptor activity (especially ccr5)
US20040110952A1 (en) N-4-piperidinyl compounds as ccr5 modulators
US20040122049A1 (en) Novel piperidine derivatives as modulators of chemokine receptor
US20050014788A1 (en) Piperidine derivatives and their use as modulators of chemokine receptor activity (especially ccr5)
JP2008088057A (ja) Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体
AU2002349840A1 (en) Piperidine derivatives and their use as modulators of chemokine receptor activity (especially CCR5)

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees