UA77969C2 - Piperidine derivatives and their use for modulating ccr5 receptor activity, process for their manufacture, pharmaceutical composition and intermediate compound - Google Patents

Piperidine derivatives and their use for modulating ccr5 receptor activity, process for their manufacture, pharmaceutical composition and intermediate compound Download PDF

Info

Publication number
UA77969C2
UA77969C2 UA20040402736A UA20040402736A UA77969C2 UA 77969 C2 UA77969 C2 UA 77969C2 UA 20040402736 A UA20040402736 A UA 20040402736A UA 20040402736 A UA20040402736 A UA 20040402736A UA 77969 C2 UA77969 C2 UA 77969C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
alkyl
phenyl
halogen
substituted
compound
Prior art date
Application number
UA20040402736A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA77969C2 publication Critical patent/UA77969C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Description

Опис винаходу
Винахід стосується гетероциклічних похідних, що мають фармацевтичну активність, способів отримання таких 2 похідних, фармацевтичних композиції, що містять такі похідні і застосування таких похідних як активних терапевтичних засобів.
Фармацевтично активні похідні піперидину (описано у РСТ/5ЕО1/01053, ЕР-А1-1013276, УУО00/08013,
УУ099/38514 і УУО99/047941.
Хемокіни є хемотактичними цитокінами, які вивільняються широким різноманіттям клітин для залучення 70 макрофагів, Т-клітин, еозинофілів, базофілів і нейрофілів до місця запалення, і також грають роль у дозріванні клітин імунної системи. Хемокіни грають важливу роль у імунних і запальних реакціях при різних хворобах і розладах, включаючи астму і алергічні хвороби, а також такі автоіїмунні патології, як ревматоїдний артрит і атеросклероз. Ці невеликі виділені молекули утворюють надродину протеїнів з 8-14кДа, що характеризується консервативною чотирицистеїновою структурою. Надродину хемокінів можна розділити на дві 12. головні групи, що відрізняються різними структурними ознаками: Суз-Х-Суз (С-Х-С, або о) і Суз-Сув (С-С, або
В) родини. Вони відрізняються наявністю одиничної амінокислотної вставки між ближньою МН-парою залишків цистеїну і мають схожі послідовності.
С-Х-С-хемокіни включають кілька потужних хемоатрактантів і активаторів нейрофілів, наприклад, інтерлейкіну-8 (ІІ -8) і активуючого нейрофіли пептиду 2 (МАР-2).
С-С-хемокіни включають потужні хемоатрактанти моноцитів і лімфоцитів, але не таких нейрофілів, як хемотактичні протеїни моноциту людини 1-3 (МСР-1, МСР-2 і МСР-3), РАНТВ (Регульовані при активуванні,
Нормальні Т-експресовані і виділені секреторно), еотаксин і запальні протеїни макрофагу 13; і 18 (МІР-19, і
МІ1Р-18). ря Дослідження показали, що дії хемокінів опосередковуються субродинами сполучених С-протеїном рецепторів, см серед яких є рецептори, позначені ССК1І, ССК2, ССК2А, ССК2В, ССЗ, ССК4, ССК5, СС, СС, ССВ8, ССО, ге,
ССт10, СХСК1, СХОСК2, СХОВЕЗ і СХ. Ці рецептори можуть бути важливими об'єктами розробки ліків, оскільки агенти, що модулюють ці рецептори, можуть бути корисними для лікування розладів і хвороби, згаданих вище.
Рецептор ССК5 експресується на Т-лімфоцитах, моноцитах, макрофагах, дендричних клітинах, мікроглії і ФУ 30 клітинах інших типів. Вони виявляють і реагують на декілька хемокінів, головним чином, типу РАНТВ, запальні протеїни макрофагу МІР-19; і М1Р-18 і протеїн 2 хемоатрактанту моноциту (МСР-2). (Се)
Це призводить до залучення клітин імунної систем до місця хвороби. У багатьох хворобах вони є клітинами, о що експресують ССК5, які беруть участь, безпосередньо або опосередковано у пошкодженні тканини. Отже, інгібування залучення цих клітин є корисним при багатьох хворобах. о 35 ССтК5 є також співрецептором для ВІЛ-1 і інших вірусів, дозволяючи цим вірусам проникати у клітини. чн
Блокування рецептора антагоністом ССК5 або індукування інтерналізації рецептора агоністом ССК5 захищає клітини від вірусної інфекції.
Винахід стосується сполуки формули (1): « 40 Ко. 9 - с ФІ а
І» р, Ї.. З й т 45 -І де 7 Ї - СН або М; М - СН або М; за умови, що Г. і М не є обидві СН; (Се) В - гідроген, Сі. валкіл (як варіант, заміщений фенілом (який сам, як варіант, заміщений галогеном,
Фу 50 С. ,алкілом, Суілалкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз, ОСЕз, (Сілалкілуй(О)МН, (О)2МН»,
Су. далкілтіогрупою, 5(0)(С..лалкіл) або 5(0)5(С..лалкіл)у) або гетероарил (як варіант, заміщений галогеном, ще С. .лалкілом, Су. лалкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз, (Сі. лалкіл)С(О)МН, 5(О)2МН», Су далкілтіогрупою, 8(0)(С 4 лалкіл) або 5(0)5(С. лдалкіл)), феніл (як варіант, заміщений галогеном, С 4 .лалкілом, Сі лалкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз, ОСЕз, (Сі лалкіл)С(О)МН, 5(0)2МН», С..лалкілтіогрупою, З(ОХ(С.і лалкіл) або 5(0)5(Сі.лалкіл)), гетероарил (як варіант, заміщений галогеном, С 4.далкілом, Сі .лалкоксилом, ціаногрупою,
ГФ) нітрогрупою, СЕз, (Сі.алкіл)с(О)МН, 5(0)2МН», С..лалкілтіогрупою, (0) С.лалкіл) або 5(0)»5(Сі лалкіл)), юю 85(О»А?, 8(0»МВ'В", с(0)8", С(О)(Сі далкіл) (наприклад, трет-бутоксикарбоніл), С(О)»(феніл(С. галкіл)) (наприклад, бензилоксикарбоніл) або С(ІО)МНЕ "; і коли М - СН, В! може також бути МНЗО»ВУ, МНО(О2 МН, во МНС або МНСТСОМНЕ 7; 22 - феніл або гетероарил, кожний з яких, як варіант, може бути заміщений галогеном, С /4.4алкілом,
С. далкоксилом, З(О) (С. .лалкіл), нітрогрупою, ціаногрупою або СЕ»; в3- гідроген або С. лалкіл; в - гідроген, метил, етил, аліл або циклопропіл; бо В - феніл, гетероарил, фенілМН, гетероарилМн, феніл(С. 2)алкіл, гетероарил(Су 2)алкіл, феніл(С. галкілмН або гетероарил(С. оалкіл)МН; де фенільне і гетероарильне кільця К 5, як варіант, заміщені галогеном, ціаногрупою, нітрогрупою, гідроксигрупою, Сі лалкілом, Сі лалкоксилом, З(О)КС. лалкіл), 5(0»оМмев.
МНЗ(О)(Сі далкіл), МН», МН(Судалкіл), М(Сідалкіл)у», МНО(ОМНо, С(О)МНО, /С(О)МН(С. далкіл),
МНе(оусСу длалкіл), СОН, СОС. далкіл), С(О)(Сі лалкіл), СЕз, СНЕ», СНО, СНоСЕз або ОСЕ»5; К, т і п, незалежно дорівнюють 0, 1 або 2; вб- Су. валкіл (як варіант, заміщений галогеном (наприклад, флуором), С 1.лалкоксилом, фенілом (який, як варіант, сам заміщений галогеном, С.ілалкілом, С.іалкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз, ОСЕ», (Сі.лалкілом)С(О)МН, 5(0)2МН», С..лалкілтіогрупою, З(О0)(С.лалкілом) або 5(0)5(Сілалкіл)) або гетероарил 70 (який, як варіант, сам заміщений галогеном, С 1алкілом, Сі лалкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕЗ, (Сі.лалкілом)С(О)МН, 5(0)2МН», С..лалкілтіогрупою, 5(О)(С.лалкіл) або 5(0)5(С. лалкіл)), Сз.циклоалкіл, піраніл, феніл (як варіант, заміщений галогеном, С ..алкілом, Сі.лалкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз,
ОСЕ», (Сі далкіл)с(О)МН, 5(0)2МН», С. далкілтіогрупою, З(ОХ(С. далкіл) або 5(0)5(Сі лдалкіл)) або гетероарил (як варіант, заміщений галогеном, С..4алкілом, С-.лалкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз, (Сі. далкіл)СОМН, 12 5(0)2МН», Су.далкілтіогрупою, 5(О)(С. далкіл) або 5(0)5(С. залкіл));
В - гідроген, Су .валкіл (як варіант, заміщений галогеном (наприклад, флуором), С .4алкоксилом, фенілом (який сам, як варіант, заміщений галогеном, С 4.алкілом, Сі. лалкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз, ОСЕ»з, (Сі.далкіл)ус(О)МН, 5(О)2МН», Су. далкілтіогрупою, 5(0)(С4 лалкіл) або 5(0)5(С. далкіл)) або гетероарил (який, як варіант, сам заміщений галогеном, С.іалкілом, С-алкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕЗ, 720 (Сі.далкіл)с(О)МН, 5(0О)2»МН», Су лалкілтіогрупою, 5(0)(С1.лалкілом) або З(0)5(Сілалкіл)), Сз.циклоалкіл, піраніл, феніл (як варіант, заміщений галогеном, С ..алкілом, Сі.лалкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз,
ОСЕ»з, (Сі далкіл)с(О)МН, 5(0)2МН», Сі далкілтіогрупою, 5(О0Х(С. далкіл) або 5(0)5(С. лалкіл)) або гетероарил (як варіант, заміщений галогеном, С..4алкілом, С-.лалкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз, (Сі. далкіл)СОМН, ря 5(0)2МН», Су.далкілтіогрупою, 5(О)(С. далкіл) або 5(0)5(С. залкіл)); см еВ ї г9 є, незалежно, гідрогеном або Сі далкілом, або разом з атомом нітрогену або оксигену можуть бути іо) з'єднані для утворення 5- або б-членного кільця, як варіант, заміщеного С ..лалкілом, С(О)Н або С(О)(С. лалкіл);
ВО Її В" є, незалежно, гідрогеном або С.і.алкілом, або можуть бути з'єднані для утворення 5- або б-членного кільця, як варіант, заміщеного С 4.лалкілом або фенілом (де фенільне кільце, як варіант, заміщене Ге»! зо галогеном, ціаногрупою, нітрогрупою, гідроксигрупою, С. далкілом, Су. далкоксилом, З(О) тс лалкілом, 5(0)2МН»,
З(0)2МН(С. лдалкіл), 5(0)2М(Сі лалкіл)», МНЗ(О)2(Сі лалкіл), МН», МН(С. далкіл), М(Сі.лдалкіл)», МНО(О)МН», ке,
С(О)МН», СКО)МН(С. далкіл), МНС(ОХ(Су далкіл), СОН, СО2(С. далкіл), С(ОХС. далкіл), СЕз, СНЕ», СНР, СНоСтз ду або ОСЕ»); або її фармацевтично прийнятної солі або її сольвату; в за умови, що, коли в'- гідроген або незаміщений алкіл, В є гідрогеном, метилом або етилом І -СНіІМ- ї-
М, тоді фенільна або гетероарильна частина БК? є заміщеною одним з таких замісників: 5(О)Сз лалкіл,
МНехс)мнь, СОС. лдалкіл), СНЕ», СНогі СНосСЕ»з або ОСР», і, як варіант, крім того, заміщеною одним або більше з таких замісників: галоген, ціаногрупа, нітрогрупа, гідроксигрупа, Сідалкіл, С..лалкоксилом, «
З(О)кСі-лалкіл, 85(0)2МВ89, МНО(О)»(Сі-лалкіл), МН», МН(С-.лалкіл), М(Сч-лалкіл)», МНС(О)МН», С(ОМН», 50 С(ОМН(С. далкіл), МНС(ОХС». далкіл), СОН, СО5(Су далкіл), С(ОХС. далкіл), СЕз, СНЕ», СНоРгі, СНоСЕ» або ОСЕ». З с Деякі сполуки винаходу можуть існувати у різних ізомерних формах (таких, як енантіомери, діастереомери,
І» геометричні ізомери або таутомери). Винахід включає всі такі ізомери їх суміші в усіх пропорціях.
Придатні солі включають кислотно-адитивні солі, наприклад, гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, оксалат, метансульфонат або р-толуолсульфонат.
Сполуки винаходу можуть існувати як сольвати (наприклад, гідрати), і винахід включає всі такі сольвати. і Алкільні групи і компоненти є прямими або розгалуженими ланцюгами і є, наприклад, метилом, етилом, -І п-пропілом, ізопропілом, п-бутилом, втор-бутилом або трет-бутилом. Абревіатурою метилу є іноді Ме.
Флуоралкіл включає, наприклад, 1-6, наприклад, 1-3 атоми флуору і містить, наприклад, СЕз-групу. іс, Флуоралкілом є, наприклад, СЕз або СНЬСЕ»з.
Ге») 20 Циклоалкілом є, наприклад, циклопропіл, циклопентил або циклогексил.
Феніл(С. оалкіл)алкілом є, наприклад, бензил, 1-(феніл)ет-1-іл або 1-(феніл)ет-2-іл. с Гетероарил(С 4. »алкіл)алкілом є, наприклад, піридинілметил, піридинілетил або 1-(піридиніл)ет-2-іл.
Феніл(С- оалкіл/МН є, наприклад, бензиламіно. Гетероарил(С.іоалкіл)/МН є, наприклад, піридинілСНоМН, піримідинілСНоМН або піридинілСН(СНаЗ)МН. 29 Гетероарил є ароматичним 5- або 6б--ленним кільцем, як варіант, злитим з одним або більше іншими кільцями,
ГФ) які містять щонайменше один гетероатом, вибраний з групи, що включає нітроген, оксиген і сульфур; або їх
М-оксид, або їх 5-оксид або 5-діоксид. Гетероарилом є, наприклад, фурил, тієніл (також відомий як тіофеніл), ді піроліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, (|1,2,4|-триазоліл, піридиніл, піримідиніл, індоліл, бензо|рБ|Іфурил (також відомий як бензофурил), бензо|Б|гієніл (також відомий як 60 бензотієніл або бензотіофеніл), індазоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, бензоксазоліл, бензотіазоліл, 1,2,3-бензотіадіазоліл, імідазопіридиніл (наприклад, імідазо|1,2а|піридиніл), тієно|З,2-в|піридин-б6-іл, 1,2,3-бензоксадіазоліл (також відомий як бензо|1,2,3|гіадіазоліл), 2,1,3-бензотіадіазоліл, бензофуразан (також відомий як 2,1,3-бензоксадіазоліл), хіноксалініл, піразолопіридин (наприклад, 1Н-піразолої|Ї3,4-б|Іпіридиніл), хінолініл, ізохінолініл, нафтиридиніл (наприклад, (|1,б|Інафтиридиніл або бо П1,8Інафтиридиніл, бензотіазиніл або дибензотіофеніл (також відомий як дибензотієніл); або їх М-оксид,
З-оксид або З-діоксид. Гетероарил може також бути піразинілом. Гетероарилом є, наприклад, піридиніл, піримідиніл, індоліл або бензімідазоліл.
Згідно з певним аспектом, винахід пропонує сполуку формули (І), у якій Ї - СН або М; М - СН або М; за умови, що І ї М не є обидві СН;
В - гідроген, Су. валкіл (як варіант, заміщений феніл (який сам, як варіант, заміщений галогеном, С. .лалкілом,
Сі далкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз, Сі залкілтіогрупою, Б(ОХ(Сі.далкіл) або 5(0)5(Сі.4 алкіл)) або гетероарил (який сам, як варіант, заміщений галогеном, С .далкілом, Сі. лалкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою,
СЕз, Сі алкілтіогрупою, 5(О0)(Сі.лалкіл) або 5(0)5(С.-лалкіл)), феніл (як варіант, заміщений галогеном, 70 Сідалкілом, Суалкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз, Су.4алкілтіогрупою, З(О)(С.ілалкіл) або
З(0)5(Сі далкіл)), гетероарилом (як варіант, заміщеним галогеном, С 4. далкілом, С. далкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз, Сі лалкілтіогрупою, 5(О)(Сі.лалкіл) або 5(0)5(Сі залкіл)), 8(0)289; 8(0)ДМНА", С(ОВ, -С(0)(Сівалкіл) або С(ІО)МНА "; і коли М - СН, ЕК! може також бути МНЗ(О)22, МНІЗ(О)2МНА", МНС(О)В або
МНеСесумне г; 2 . . ! ! . н
К- - феніл або гетероарил, кожний з яких, як варіант, може бути заміщений у орто- або мета-позиції галогеном, Сі.4алкілом, Сі. лалкоксилом, З(О)(Сі .далкілом), нітрогрупою, ціаногрупою або СЕ»; в3- гідроген або С. лалкіл;
Ві - гідроген, метил, етил, аліл або циклопропіл;
В - феніл, гетероарил, фенілМН, гетероарилМН, феніл(С. 2)алкіл, гетероарил(С. о)алкіл, феніл(С. оалкіл)МН або гетероарил(С- оалкіл)МН; де фенільне і гетероарильне кільця Б ?, як варіант, заміщені галогеном, ціаногрупою, нітрогрупою, гсгідроксигрупою, Сі .лалкілом, Сілалкоксилом, 5(О)КСі 4алкілом, 5(02МА8ВУ,
МНЗ(О)(Сі далкіл), МН», МН(Судалкіл), М(Сідалкіл)у», МНО(ОМНо, С(О)МНО, /С(О)МН(С. далкіл),
МНесохс: далкіл), сон, СОС. далкіл), С(ОХС. далкіл), СЕЗ, СНЕ», СНьоБ, СНьЬСЕ» або ОС»; с 28 ї 9 є, незалежно, гідрогеном або С. далкілом, або разом з атомом нітрогену або оксигену можуть бути (У з'єднані для утворення 5- або б-ч-ленного кільця, як варіант, заміщеного С 1. далкілом, СІООН або С(ОХС. лалкіл);
К Її п незалежно дорівнюють 0,1 або 2;
Вб - Су. лалкіл (як варіант, заміщений фенілом (який сам, як варіант, заміщений галогеном, С /4.лалкілом, Фу
С, далкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СРз, Сі далкілтіогрупою, (ОХ. далкіл) або 5(О)2(С.і.далкіл)) або гетероарил (як варіант, заміщений галогеном, С 4.4алкілом, С-.лалкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз, ре)
Сі. лалкілтіогрупою, З(О0)(Сілалкіл) або 5(0)5(Сілалкіл)), Сі.циклоалкіл, феніл (як варіант, заміщений Ф галогеном, С..4алкілом, Сі. лалкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз, С. лалкілтіогрупою, Б(ОХ(С. лалкіл) або 5(0)5(Су лалкіл)) або гетероарил (як варіант, заміщений галогеном, С .лалкілом, С-.лалкоксилом, ціаногрупою, - нітрогрупою, СЕ»з, Сі.далкілтіогрупою, 5(ОХ(Сі далкіл) або 5(0)5(С. залкіл)); ча
В - гідроген, Су. валкіл (як варіант, заміщений фенілом (який, як варіант, сам заміщений галогеном,
С. далкілом, Сіалкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз, Сіалкілтіогрупою, З(ОХСілалкіл) або 5(0)2(Сі лалкілу) або гетероарил (який, як варіант, заміщений галогеном, С 4алкілом, Сі алкоксилом, « ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз, С. .лалкілтіогрупою, З(0)Х(С.лалкіл) або 5(0)5(Сі лалкіл)), Сі. ациклоалкіл, феніл (як варіант, заміщений галогеном, С 4алкілом, Сіалкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз, - с Су. далкілтіогрупою, 5(0ОХ(С. лалкіл) або 5(0)5(Сі.лалкіл)) або гетероарил (як варіант, заміщений галогеном, у» Су далкілом, | Сі далкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз, С.лалкілтіогрупою, (ОС. лалкіл) або
З(0)2(Сілалкіл)); або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват; за умови, що, коли в'- гідроген або незаміщений алкіл, В є гідрогеном, метилом або етилом,Ї - СНІ М -
Ше М, то тоді фенільна або гетероарильна частина Б? є заміщеною одним з таких замісників: 5(О)КС- далкіл, -І МНесоумМн», (ОС далкіл), СНЕ», СНоЕ, СНЬСЕ»з або ОС», і, як варіант, крім того, є заміщеною одним або с більше таких замісників: ціаногрупою, нітрогрупою, гідроксигрупою, С. лалкілом, Су.лалкоксилом,
З(О)кСі лалкілом, 5(0)2МАЗВ?, МНО(О)5(Сі лалкіл), МН», МН(С. лалкіл), М(Сі.лалкіл)», МНС(О)МН»о, С(ОМН»,
Ге») 50 С(ОМН(С. далкіл), МНС(ОХС. далкіл), СОЗН, СО5(С. далкіл), С(ОХС. далкіл), СЕз, СНЕ», СНоЕ, СНЬСЕ»з або ОСЕ»з. с Згідно з ще одним аспектом, винахід пропонує сполуку винаходу, у якій, коли Ї і М є обидві М і В є гідрогеном, С..лалкілом або фенілом (заміщеним 0,1 або 2-ма замісниками, вибраними з списку, який складають: флуор, хлор, Сі.лалкіл, Сі далкоксил, ціаногрупа, СЕз, ОСЕ»з, (Сі далкіл)С(О)МН ї 5(0)2МН», то фенільний або гетероарильний компонент К? несе як замісника 5(0) 2(С. лалкіл), і, як варіант, крім того, одного або більше додаткових замісників.
ІФ, Згідно з одним з аспектів винаходу, гетероарилом є піроліл тієніл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, ко піридиніл, піримідиніл, піразиніл або хінолініл.
Згідно з іншим аспектом, М - М і І - СН або М. Згідно з ще одним аспектом І! і М обидва є М. во Згідно з подальшим аспектомі -СНІ М - М.
Згідно з ще одним аспектом, І - Мі М - СН.
Згідно з іншим аспектом винаходу, В/- гідроген, С. валкіл (як варіант, заміщений фенілом (який сам, як варіант, заміщений галогеном)), 5(0)2859, 8(Ф)2МНА", С(ОВ, С(О)5(Сч валкіл) або С(О)МНЕА 7; і, коли М - СН, В! може також бути МНУ(О)285, МНУ(О2МНА", МНС" або МНС(СО)МНА 7; 5 - Су валкіл (як варіант, заміщений 65 фенілом (який сам, як варіант, заміщений галогеном)), Сз.7циклоалкіл, феніл (як варіант, заміщений галогеном); і В" - гідроген, Сі валкіл (як варіант, заміщений фенілом (який сам, як варіант, заміщений галогеном)),
С. уциклоалкіл, феніл (як варіант, заміщений галогеном).
Згідно с подальшим аспектом винаходу, В! - Су. валкіл (заміщений фенілом (який сам, як варіант, заміщений галогеном)), 5(0)289, 5(0)2МНЕ", СІВ, С(О)5(Сі валкіл) або С(ІО)МНЕА 7; і, коли М - СН, ВЕ! може також бути
МНя(0289, МНО(О)2МНе ", МНС(ОВ або МНСсомМне"; ко - С. валкіл (як варіант, заміщений фенілом (який, як варіант, заміщений галогеном)), С з.7уциклоалкіл, феніл (як варіант, заміщений галогеном); і БК / - гідроген,
С, валкіл (як варіант, заміщений фенілом (який, як варіант, сам заміщений галогеном)), Сз-7циклоалкіл, феніл (як варіант, заміщений галогеном). 0 Згідно з іншим аспект винаходу, В - (035859, С(О)В", С(О)5(Сі валкіл) або СІО)МНВ 7; і, коли М - СН, ВЕ" може також бути МНЗС(ОВ? або МНС(ОВ 7; 25 і В" є такими, що визначені вище.
Згідно з одним з аспектів винаходу, в - гідроген, Сі.валкіл (як варіант, заміщений фенілом (який, як варіант, сам заміщений галогеном)), 5(0)285, С(О)В 7, С(О)5(Сі валкіл) або СІО)МНЕА 7; і, коли М - СН, В! може також бути МНЯ(О)28?9 або МНеС(ОВ"; 5 - С. валкіл, (як варіант, заміщений фенілом (який сам, як варіант, 75 заміщений галогеном)),Сз 7циклоалкіл, феніл (як варіант, заміщений галогеном); К / - гідроген, Сі валкіл. (як варіант, заміщений фенілом (який сам, як варіант, заміщений галогеном)), С з.7циклоалкіл, феніл (як варіант, заміщений галогеном).
Згідно з подальшим аспектом, В - феніл (як варіант, заміщений галогеном (наприклад, флуором), С. далкілом (наприклад, метилом), Сі.далкоксилом (наприклад, метоксилом), СЕз або ОСЕз3), 5(О)5(Сі.лалкіл). (наприклад, 8(О»СН»з, 5(0)2СНоСНз або 5(0)2СН(СН»У)»), 5(О)5(С1 афлуоралкіл) (наприклад, 5(0)2СЕз або 5(0)2СНоСЕ),
З(О)»фенілом (як варіант, заміщеним (наприклад, монозаміщеним) галогеном (наприклад, хлором), ціаногрупою, Сілалкілом, С-алкоксилом, СЕз, ОСЕз, З(0)2(Сілалкіл) (наприклад, 5(0)2СНу або 5(0)2СНоСНоСНУ) або 5(0)5(С1.афлуоралкіл) (наприклад, 5(0)2СНоСЕз))), бензил (як варіант, заміщений галогеном (наприклад, хлором або флуором), Сі.далкіл, Сі. лалкоксил (наприклад, метоксил), СЕз або ОСЕ»), с 29 бензоїл (як варіант, заміщений галогеном (наприклад, хлором або флуором), С 14алкілом (наприклад, (3 метилом), Сі. 4лалкоксилом, СЕз або ОСЕз), С(О)МНфеніл (як варіант, заміщений галогеном (наприклад, флуором),
Су далкілом, Сі.лалкоксилом, СЕз або ОСЕз), З(О)отіофеніл, СНопіридиніл, СНохінолініл або СН»отіазоліл.
Згідно з іншим аспектом, К' - феніл (як варіант, заміщений (наприклад, монозаміщений) галогеном Фо (наприклад, флуором), Сілалкілом (наприклад, метилом) або С.іалкоксилом (наприклад, метоксилом)); 8(0)5(Сі далкіл) (наприклад, 5(0)2СНз, 5(0)2СНоСНз або 5(0ДСН(СНІ)»), 5(0)5(С1.афлуоралкіл) (наприклад, 5(0)2СЕ8 або 5(0)2СНоСЕз), 5(О)2фенілом (як варіант, заміщеним (наприклад, монозаміщеним) галогеном о (наприклад, хлором), ціаногрупою, СЕз, ОСЕз, 5(О0)5(Сі .далкіл) (наприклад, 5(0)2СНуз або 5(0)2СНЬСНьЬСН») або 5(0)5(Сі.ифлуоралкіл) (наприклад, 5(0)2СНоСРз)), бензилом (як варіант, заміщеним галогеном (наприклад, в.
Зв Хпором або флуором) або С. .лалкоксилом (наприклад, метоксилом)), бензоїл (як варіант, заміщений галогеном їм (наприклад, хлором або флуором) або С. .лалкілом (наприклад, метил)), С(О)МНфеніл (як варіант, заміщений галогеном (наприклад, флуором)), З(О)отіофеніл, СНопіридиніл, СНохінолініл або СНотіазоліл.
Згідно з ще одним аспектом, Б! - феніл (як варіант, заміщений (наприклад, монозаміщений) галогеном (наприклад, флуором) або С.алкілом (наприклад, метилом)), 5(0)2(С-.лалкіл) (наприклад, 5(0)2СН»У, « 40. З(0)2СНоСНз або З(0)2СН(СНЗ)»), 5(0)2(С1.афлуоралкіл) (наприклад, З(0)2СЕз або З(0)2СНоСЕ»з), (О)офеніл ш с (як варіант, заміщений (наприклад, монозаміщений) СЕ з, ОСЕз або 5(0)5(Сі.далкіл) (наприклад, 5(0)2СН»)), бензил (як варіант, заміщений галогеном (наприклад, хлором або флуором) або С ..алкоксилом (наприклад, )» метоксилом)), бензоїл (як варіант, заміщений галогеном (наприклад, хлором або флуором)), С(О)МНфеніл (як варіант, заміщений галогеном (наприклад, флуором)), СНопіридиніл, СНохінолініл або СНотіазоліл.
Згідно з подальшим аспектом В - гідроген, С. валкіл (як варіант, заміщений фенілом (який сам, як варіант, - І заміщений галогеном, Сі.лалкілом, Сі .лалкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз, ОСЕз, (С лалкіл)уС(О)МН, -1 5(0)2МНо або 5(0)5(Сілалкіл)) або гетероарил (сам, як варіант, заміщений галогеном, С 44алкіл або (Сі.лалкіл)С(О)МН)), феніл (як варіант, заміщений галогеном, С 4лалкілом, С.і.алкоксилом, ціаногрупою, (Се) нітрогрупою, СЕз, ОСЕ», (Сі .лалкіл)уС(О)МН, 5(О)2МН»о або 5(0)5(С.і .далкіл)), гетероарил (як варіант, заміщений
Фу 200 галогеном, Сі далкілом або (С лалкіл)с(О)МН), (05859, 8(02МВ 98", С(ОВ або С(О)МНВ 7; і, коли М - СН, В! може також бути МНС(ОВ"; 5 - Су лдалкіл (як варіант, заміщений галогеном (наприклад, флуором), фенілом с (який сам, як варіант, заміщений галогеном, С 4.алкілом, Сі. лалкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз, ОСЕ»з, (Сі.далкіл)ус(О)МН, 5(0)2МН» або 5(0)5(С. далкіл)) або гетероарил (як варіант, заміщений галогеном, С4.лалкілом або (Сі лалкіл)С(О)МН)), феніл (як варіант, заміщений галогеном, С 1.далкілом, Сі.лалкоксилом, ціаногрупою, 22 нітрогрупою, СЕз, ОСЕ»з, (Сі 4алкіл)С(О)МН, 5(0)2МНо або 5(0)5(Сі1.лалкіл)у) або гетероарил (як варіант, гФ) заміщений галогеном, С.і.далкілом або (Сі лалкіл)С(О)МН); В - гідроген, Су валкіл (як варіант, заміщений юю галогеном (наприклад, флуором), С-.лалкоксилом, фенілом (який сам, як варіант, заміщений галогеном,
Сілалкілом, С.алкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз, ОСЕз, (Сідалкіл)/с(О)МН, 5(0)2МН»о або 8(0)2(Сі"алкілу) або гетероарил (як варіант, заміщений галогеном, С 4алкілом або (Сі лалкіл)С(О)МН)), бо Сз.7циклоалкіл, піраніл, феніл (як варіант, заміщений галогеном, С і.лалкілом, Сі .лалкоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, СЕз, ОСЕз, (Сі.лалкіл)С(О)МН, 5(0)2МНо або 5(0)5(С.-лалкіл)) або гетероарил (як варіант, заміщений галогеном, С. далкілом або (С. далкіл)/С(ОМН); і ВО ії 2! є незалежно гідрогеном або С. далкілом.
Згідно з ще одним аспектом, Б! - феніл (як варіант, заміщений (наприклад, моно-заміщений) галогеном 65 (наприклад, флуором) або С.алкілом (наприклад, метилом)), 5(0)2(С.4.лалкіл) (наприклад, 5(0)2СНузу або 5(02СНьЬСН»), 5(0)2(С1 афлуоралкіл). (наприклад, З(0)2СЕз), 5(О)»феніл (як варіант, заміщений (наприклад,
монозаміщений) СЕз або ОСР5), бензил, бензоїл (як варіант, заміщений галогеном (наприклад, хлором або флуором)) або С(ІО)МНФфеніл (як варіант, заміщений галогеном (наприклад, флуором)).
Згідно з іншим аспектом винаходу, Б? - феніл або гетероарил, кожний з яких є, як варіант, заміщений у орто- або мета-позиці галогеном, Сі лалкілом, Сі лалкоксилом, З(О) (С. .далкіл), нітрогрупою, ціаногрупою або
СЕз; де п дорівнює 0, 1 або 2, наприклад 0 або 2 (орто- і мета-позиції є визначаються відносно позиції приєднання цього кільця до структури формули (1).
Згідно подальшим аспектом, В2, як варіант, заміщена фенілом (наприклад, як варіант, галогеном) (наприклад, хлором або флуором), ціаногрупою, метилом, етилом, метоксилом, етоксилом або СЕз). Згідно з 70 одним з аспектів, заміщення відбувається на орто- або мета-позиції фенільного кільця.
Згідно з подальшим аспектом, в, заміщена фенілом, наприклад, як варіант, галогеном або СЕ 3.
Наприклад, К2 є З-флуорфенілом, З-хлорфенілом, 4-флуорфенілом або 4-СЕз-фенілом. Згідно з іншим аспектом, В2 - феніл, З-флуорфеніл, 4-флуорфеніл, З-хлорфеніл, 3,4-дифлуорфеніл або 3,5-дифлуорфеніл. Згідно з ще одним аспектом, К2 - феніл, З-флуорфеніл, 4-флуорфеніл, 3,4-дифлуорфеніл або 3,5-дифлуорфеніл. Згідно з іншим аспектом винаходу, 2 - феніл або З-флуорфеніл.
Згідно з подальшим аспектом винаходу, ВЗ є гідрогеном або метилом. Згідно з іншим аспектом винаходу, коли ВЗ - С. далкіл (наприклад, метил), карбон, до якого приєднано В, має абсолютну В-конфігурацію. Згідно з ще одним аспектом винаходу, В - гідроген.
Згідно з ще одним аспектом винаходу, В є етилом.
Згідно з одним з аспектів, винахід включає сполуку винаходу, у якій КЕ? - феніл(С- о)алкіл, феніл (Су оалкіл)МН, феніл, гетероарил або гетеро арил(С.о)алкіл; де фенільне і гетероарильне кільця, як варіант, заміщені галогеном, ціаногрупою, нітрогрупою, гідроксигрупою, Сі далкілом, Сілалкоксилом, З(О)КС. лдалкілом, 85(ОМАевя, МНЗ(О)2(Су далкілом), МН», МН(Су далкілом), М(С лалкіл)», МНС(О)МН», С(О)», С(О)МН(С. далкіл), с
МНесохс» далкіл), СО»Н, СО(Су далкіл), С(ОХ(Сі далкіл), СЕз, СНЕ», СНЕз, СНоСЕз або ОСЕ53; і Ві ВУ є о незалежно гідрогеном або Сі. лалкілом, або разом з атомом нітрогену або оксигену можуть бути з'єднані для утворення 5- або б-ч-ленного кільця, як варіант, заміщеного С 4.лалкілом, С(О)Н або С(ОХ(С. далкіл); К дорівнює
О, 1 або 2 (наприклад, 2). Ф
Згідно з іншим аспектом, винахід включає сполуку винаходу, у якій Кк 5. феніл(С. о)алкіл або феніл(С. залкіл/МН; де феніл кілець Р, як варіант, заміщений галогеном, ціаногрупою, нітрогрупою, ї-о гідроксигрупою, Сілалкілом, Сілалкоксилом, 5(О)кСі.лалкілом, 5(0)2МВ88?9, МН (О)5(Счі далкіл), МН», о
МН(С, далкіл), МЩ(С далкіл)», МНЕ(О)МН»о, С(О)МН», С(О)МН(С: далкіл), МНС(ОХС: далкіл), СОН, СО(Сі далкіл)
С(ОХС. далкіл), СЕз, СНЕ», СНЬЕ, СНЬСЕ» або ОСЕ».
В8 ї 9 є незалежно гідрогеном або С. .лалкілом, або разом з атомом нітрогену або оксигену можуть бути - 1-4 з'єднані для утворення 5- або. б--ленного кільця, як варіант, заміщеного С і.лалкілом, С(О)Н або С(ОХС. далкіл);
К дорівнює 0, 1 або 2.
Згідно з ще одним аспектом винаходу, В? - феніл, гетероарил, феніл(Сі о)алкіл або гетероарил (С. о)алкіл; « 0 Ве фенільне і сгетероарильне кільця, як варіант, заміщені галогеном, ціаногрупою, нітрогрупою, о с гідроксигрупою, Сі.лдалкілом, Сі алкоксилом, 5(О)КСі.лалкілом, 5(0)2МАЗ89, МНО(О)(Сі-лалкіл), МН»,
МН(С, далкіл), МЩ(С далкіл)», МНЕ(О)МН»о, С(О)МН», С(О)МН(С: далкіл), МНС(ОХС: далкіл), СОН, СОС. далкіл), )» С(ОХ Су далкіл), СЕз, СНЕ», СНР, СНЬСЕ»з або ОСЕ»; К дорівнює 0, 1 або 2; і 28 їв є незалежно гідрогеном або С. алкілом, або разом з атомом нітрогену або оксигену можуть бути з'єднані для утворення 5- або в-членного кільця, як варіант, заміщеного С. .лалкілом, С(О)Н або С(ОХС. далкіл). - Згідно з подальшим аспектом, во - феніл або бензил; де ароматичні кільця, як варіант, заміщені -І галогеном, ціаногрупою, нітрогрупою, гідроксигрупою, Сі лалкілом, Сіалкоксилом, (ОО) Сі алкілом, со 8(0),МАев, МНЗ(О)2(С. далкіл), МН», МН(С. далкіл), М(С. лалкіл)», МНС(О)МН»Ь, С(О)МН»о, С(О)МН(С. далкіл),
МНСсох с. далкіл), СОН, СО5(Су далкіл), С(ОХС .далкіл), СЕз, СНЕ», СНОЕ, СНЬСЕ»з або ОСЕ»; К дорівнює 0,1
Ме, або 2; і ВЗ ії У є незалежно гідрогеном або С. далкілом, або разом атомом нітрогену або оксигену можуть бути
Ге) з'єднані для утворення 5- або б-членного кільця, як варіант, заміщеного С ..лалкілом, С(О)Н або С(О)(С. лалкіл).
Згідно з іншим аспектом, во - феніл або бензил; де ароматичні кільця, як варіант, заміщені галогеном, ціаногрупою, нітрогрупою, гідроксигрупою, Сі лалкілом, Сіалкоксилом, 5(0)2С3 лалкілом, (02 в,
МНЗ(О) (Сі далкіл), МН», МН(С; лалкіл), М(С. лалкіл)», МНО(ОМН»о, С(О)МНо, С(О)МН(С. далкіл), МНО(ОХ
ГФ) С. лалкіл), СО»Н, СО5(Су далкіл), С(ОХ(Сз далкіл), СЕ»; і ВЗ ї. ВЗ є незалежно гідрогеном або Сі далкілом. кю Згідно з наступним аспектом, 5 - МНСН»феніл, де фенільне кільце, як варіант, заміщене галогеном, ціаногрупою, нітрогрупою, гідроксигрупою, Сілалкілом, Сілалкоксилом, 5(О)»алкілом, 5(0)2МВ8ВУ, во МНБ(О)5(С. далкіл), МН», МН(Судалкіл), М(Сідалкіл)у», МНО(ОМНо, С(О)МНО, /С(О)МН(С. далкіл),
МНесоу(сі лалкіл), СО»Н, СО5(Сі далкіл), С(О)(Сзі залкіл), СЕз; і ВЗ і 29 є незалежно гідрогеном або Сі далкілом.
Згідно з ще одним аспектом, ВЕ? є бензил, де фенільне кільце, як варіант, заміщене галогеном, ціаногрупою, нітрогрупою, гідроксигрупою, С.і.лалкілом, Сі .лалкоксилом, 5(0)2С. лалкілом, е(со)Мер, МНОЗ(О)»(С. далкіл),
МН.о, МН(С;улалкіл), М(Сулалкіл)», МНС(О)МН;, С(О)МН», С(О)МН(Сі далкіл), МНО(ОХС: далкіл), СОН, 65 СОС. далкіл), С(ОХ(Су лалкіл), СЕз; і ВЗ ї ВЗ є незалежно гідрогеном або С. далкілом.
Згідно з іншим аспектом, Во - МНСН»феніл, де ароматичне кільце, як варіант, заміщене галогеном (наприклад, флуором, хлором або бромом), ціаногрупою, Сі.лалкілом (наприклад, метилом), Сі .лалкоксилом (наприклад, метоксилом) або 5(0)5С. .лалкіл (наприклад, 5(0)2СН»).
Згідно з подальшим аспектом, БО - бензил, де ароматичне кільце, як варіант, заміщене галогеном (наприклад, флуором, хлором або бромом), ціаногрупою, С..лдалкілом (наприклад, метилом), Сі.лалкоксилом (наприклад, метоксилом) або 5(0)2С..лалкілом (наприклад, 5(0)20333).
Згідно з ще одним аспектом, БО - феніл або бензил, де ароматичне кільце заміщене (наприклад, у пара-позиції) 5(0)2С.і далкілом і це кільце, як варіант, може бути додатково заміщене галогеном, ціаногрупою, 70 нітрогрупою, гідроксигрупою, С. лалкілом або С. лалкоксилом.
Згідно з наступним аспектом, КЕ? - МНСНофент або бензил, де ароматичне кільце заміщене (наприклад, у пара-позицм) 5(О)»алкілом (наприклад, 5(0)2СНз) і це кільце, як варіант, може бути додатково заміщене галогеном, ціаногрупою, нітрогрупою, гідроксигрупою, С. .лалкілом або Су далкоксилом.
Згідно з іншим аспектом, КО - МНОН»офеніл, де ароматичне кільце заміщене (наприклад, у пара-позиції) 79 В(О) алкілом (наприклад, 5(0)оСН»); В5 є, наприклад, МНСН»(4-8(0)2СНа-СеНу).
Згідно з ще одним аспектом, Б? - бензил, де ароматичне кільце заміщене (наприклад, у пара-позиції)
З(0)С, далкіл (наприклад, 5(О)2СН»); В? є, наприклад, СН»(4-5(0)2СНаі-СвНа). Карбон, позначений " у формули (І), наведеній нижче, є завжди хіральним. ва к, Га г. я о
Коли | є М, карбон, позначений "7, має, наприклад, абсолютну З-конфігурацію. Коли | є СН, карбон, позначений "7, має, наприклад, абсолютну К-конфігурацію. (о)
Згідно з іншим аспектом, винахід пропонує сполуку формули (Іа): с
В Й . Й (в) Ге») - ,. І й - я БІС - . т ши
НД лий « но с де!, Мі В є подібними визначеним вище. ; Згідно з подальшим аспектом, винахід пропонує сполуку формули (ІБ): »
В. . (в) - у .
Щі ел
І се) б 50 іЧе) де І, М і В! є подібними визначеним вище; і В - гідроген, один або два атоми флуору, 5(О)п(С. далкіл) або
С. далкоксил; п дорівнює 0, 1 або 2 (наприклад, 2). 22 Згідно з ще одним аспектом винахід пропонує сполуку формули (Іс): о .. 13 . (в) іме) в! . 60 й У | . о
Й | посол ДИ де І, М і В! є подібними визначеним вище; і В - гідроген, один або два атоми флуору, 5(О)п(С. далкіл) або
С. далкоксил; п дорівнює 0, 1 або 2 (наприклад, 2).
Згідно з подальшим аспектом, винахід включає сполуку формули (Ід): е ж 7 пе) 70 м де І, М і В! є подібними визначеним вище; ЕК - гідроген, один або два атоми флуору, З(О)4(Сі далкіл) або
С. далкоксил; Х - МНОН», МН або СН»; п дорівнює 0, 1 або 2 (наприклад, 2); і К" - галоген (наприклад, флуор, хлор або бром), ціаногрупа, С. .лалкіл (наприклад, метил), Сі.далкоксил (наприклад, метоксил) або 5(0)5С. лалкіл (наприклад, 5(0)2СН»).
Згідно з іншим аспектом, винахід пропонує сполуку формули (Іе): о (є) с я іо) (22) де, М і В є подібними визначеним вище. Ге)
Згідно з ще одним аспектом, винахід пропонує сполуку формули (ІВ: Ф (6 ї- м. « но с і» си -І -і де І, М, ХівВ! є подібними визначеним вище. со Згідно з іншим аспектом, винахід пропонує сполуку формули (Ід): бу 70 С (9) (Че) йо ї й е я. Я Й тк
ГІ - і р й Й ( Й Кк; Щ -і бо ЧЕ. й в і ; де К є подібними визначеним вище.
Сполуки, наведені у Таблицях І - МІ ілюструють винахід. б5 і ; - й Що й й к Й й г. ще 1. М. Му нуееи у... я - М М нуюбте 777777 с МОМ нішу. ур рони
Журн 777 ни зи и СИ СЯ С: М ССС про рр нір 5 рН нрюмі77777777777777ре
С фо ніжне р | сч з ЄИТ Ж зннае 33 о я МОН нори ре | фен | но фбеедетамію,д/О п ро но дмесямю р Ф зо мб фе рон дМепекулеронианію ІМЯ Те) пе Ов рон ф(ббюопулефонмнюї ОМ Ф па 0 р І рон ден. 0 - зв я НО | т ОН збеникитю у ї- ре. ДОМ фо Мо фзделюениманжарююя 080 ч зо В 0 ||. фребблнююнюрюєви ОО 2 сор б фрон о дерен ря. з» ве норм 5 (Ж | | фо жо деткситфони м - в |М о | жо дметюефеня. ОМ
ВИ лишила лише лива: ви 3
ВО слини сли сля ЕНН сс; ЛИН б 50 іЧе)
Ф) ко бо б5
; Ер о фблеяененко 001011 я я | 100 фббежнююни 000 жк я || 0 фбайкнювнй 00006
СИНИ СНИ СЗШ СЛІВ сть: с НААН
М са Сл: ЗВ СЛИННИХ 5 с ИНННВВВИВНВВИНННЯ Й
СНИ С: СНИ С ЛОНО стос ДНИНИ с: з 16 || флеевнажаня 71
СЗЯШНННИ С СНО СОННИХ СОННА КАНОН я | дей з рт 7 нен 00017
СЕН СКЛ СН СОВИ сс, ВНВНВВОЛВНВННЯ АНЯ я ек 00 фенаени 010017
КК | 355 р ю вв 7 фени 00071270
СОВИ СЛ СТИ ЛОНА сс с ОПОВ НА
ССО СЛИНА СВОЯ ННЯ сть та ООИОВВНИОННННННЯ СС сч з |в МЖК боже 00007000 о я оо 0оряе 0310000 в 16 6031000 фееююьфжвняй 0006
БО ОІОзО 000 беютнурльініслевеленвйкн БО Ф
Би рик, нтів В м з» (517160 фююр обу Б ч 7 конк фенеажнноо 000108 « в. рююб реле 00001 сов ЛИШ СЯ СНО сі сс ЗАОДНО СВЙ ер 1орбялює Зб 777306 зов зоре фкннййнняя 770010ОН5О
Фо 7 7 фе фнежстяеи 7000006
ФО 50 (Че) (Ф) ко бо б5
САНИ КАЛОВІ сс с ВН А 2 | 160 (бнтлвакююйлютят р ю (5 8 7 я 00001111
Со СЛИНИ СЛИВИ СН С с: ЗНОВ с ЯНВ
М ЗИ С: ВНЕСТИ сть сс с ЗАВ см 57 реє ретнія 0 о - СІМ фяю фей 000 5. ди до ребер 10 Ф 7 ечвар реококнфеніпінтитьіккаюбовіи Зб м
Бе (бір |баієньйювен 0008
СССДМ ЛЛВНЙ СНИ ЕЕ Св нік сс ВЛИВ С
Я еко бблуж (ульфоєвнборенівт рон ЛЯ. « а Же рн 1 реуерюенннням Ор з « ЕН Мою рве 77 - В |в 36 обняв ю М ОС ження 00011 и - сі : Е Й іе) іФ, ко 60 б5
" півтінь каркия - то ще М нн моні оно ні - нет рг Б найнеянаеняк я се СіЛИНА вооорнянй 7 ш як ревеню сч
Сл ЖЕ Ас сс о см НЕ нос сь ій ан ЛИ ня вита Я п ми як ЛИ йо сколи ик що ;
ЕЕ неек В 7 М г пекти о --- сл с ПН мо вн ля стек
Ф сля що ЖИ ів - С АННИ пісень я і са С; сс сс с С
С несли сля сов ен и з СТАНИ ЗНМ ЗАВ с сьо АНОНС ;
Тонер ре ння г б5 -17-
леБДиця Нсніспить спойути формули Йо, Й 95 Ме , ь тяж ВО ; ЦЕ ободі Б ю Я Й не Щ . - -
Пет м ЛИ с ль ЛИН ЗЛ
ЕК чай рення ГЕ
ДМ дно жов раютиеня 000 5 орав 71177 5 ц з МБ | зано 7772 р о
ОДН С СА СЗШ Б сс: ВОВНА ю ТТ ен ректнаянеит НВ й
СТАВ СВ СС Б сс СВИНИНИ ОВО 5 бен рмек етос Ф 5-1 балюву векселя асан 17 й
М слини сс сво СН ЗНАННЯ с: сс ННЯ й ссНННННЯ 10 УОСОННННЯ САНЯ; ЗОН СЯ
СВИНЯ СА ВИС САНЯ с ОВО СН вро ренявни- « о Бр Еоркання р 5 епосом фчебою | ф(лектєфют рю в ря) (р феелноновй ре вро рення 7 -7 рАттроюти Б енявнрквнвввяннявсн то МО ДОМ реелиж (я Геметасульфонлювнюлеульфовь о и з О|МО |бчфлуь Б |еметенсульфоніпбензалсутьфоня |. тю Ж Твяннеж|; Бибрнеянннй - ОЮА з ве. |В О|М 0 00 де реблужнетаютьфови 6 со Я з |м фмеп'ите |но фетансуефовія 0
СІНО С СА САНД сь сах ВИННИИ 65
Табдици Я пістить огподтути формули й.
Н. я, й ще 70 й й Ще . . не т НА - - - Л«Х с: са Й Й МОВНІ НОХОН т ЩО нноне он фезетансульеніл бейботоутьфюни ВЕ я, М умнсна ІН ийетноювфови раною 7
Ер іннене он фнеетнелнюєнл фвтаняуьяеня Ор 6. сне ІН Мнтоюіутаюни метяшльнони С і
М Р бум умнене ІН Геетанеувнюма Кетннняй з
ИН СД СІЙ ай АЙ ікіавсья вііннножнаний Кові ліс ні кій
Ти рн умань ІН гбхноююутьроноетансятьфовм бе
Тобі рень Ін фбметесутфони рано іа
ЕЕ вен- ев нен тшнш сч в СЕ МКеГІ сонній о
ОБ Й сні СН сосок
МИ ША МЕ ілі М пілоні с в Й ій ле гм Оім мжЖе|НО 3 ретансутонія іридмеетльнимтарюни - ння руни БЕ м сном МНеРЬ|НО о фпшетно 0 фянельфони 1 коні зноюую рчню овен р «
Б вікну г пубии яки шо с 22 | сне о феженем рн в в ни ее рев нк---- - - за зе | |НА бшеноо о Четекулефони ОВ
В. за фен | нень о неюки 0 (бебзалеульфон ОБ. ю вк інетн о фемив фени р с» 72 | |вн ом нон |биати» 0 Д|бенюлеупеюню ОО с
ІФ, юю 60 65
БОС СНО САНЯ ЗВ 5 ЗАВ ас с со зе рн М мно Зб фея еоююьф Об зовн по Зб знбюе 00 (бболоневьяя 05 "оре зно зб зечнени фбеенеьеня Оз -5 нн ЗО Зно зебра Збити 165
ВО ин ш И- як ен | не |в ятьвовимівя (Не бинняе ЗБ "ее я ек нене сти ер реетннях дорннянню я табульнія і Ян ванітую і Зріамли: Цеу о ИН | : 2 їс х С. плин Й шк о , М- я Тстинння я - Би ши! ГО св - ( т о Ф "ОД збяевк фбеняни р Ф 5. | збявак фетелевни 10 м з б... реченнях Ор м
Тиблики нетто, шо і . у « з. Ай . Й 2 » я у в. - Ще « В. о ч. ст ! т ЗДБЬЯ з
Фу 50 те т я - шиї. пИРИчН - я МДРУДЩИНЯ їн стан 0 р фен ВИ о Б ДЕ Є р рес В їмо) 60 б5 їй це В" йА їі пр зер и не рейки ся де пої її.
Шик й
Й, р . ра - 70 | ї - а і ( З і . со, » Я ' я Ї й 2
Щй -- я Од . й : с
Винахід включає кожну індивідуальну сполук з наведених у таблицях. о
Сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4), (є), (9) ії (9) можна отримувати, як це описано нижче (наприклад, Схеми 2 і 3, Схема 1, ілюструють приготування інтермедіатів) У Схемах 1-3: РО - захисна група; Ас - ацетил; Вос - трет-бутоксикарбоніл; Вп - бензил, В - бензоїл; ГДБАЛ - гідрид діїзобутилалюмінію; Еї - етил; МС - мезил і ТФК - трифлуороцтова кислота. (о)
Сполуку винаходу, у якій ГІ. - М, можна отримати реакцією сполуки формули (І): с (1) Ге) - - й в.
В де В, ВУ, В7 і 22 є подібними визначеним вище, з сполукою формули (І): « но (1) с я і» (с / -І - де Б' є подібною визначеній вище, у присутності йодиду натрію і придатної основи (наприклад, три(С. валкіл)аміну, наприклад, триетиламіну або основи Гуніга) у придатному розчиннику (наприклад, іс), хлорованому розчиннику, наприклад, ДХМ) при, наприклад, кімнатній температурі (наприклад, 10-302С). б 20 Сполуку винаходу, у якій І. - СН, можна отримати реакцією сполуки формули (ІМ): іЧе) (М)
Ф) іме) бо де в, в, Вів є подібними визначеним вище, з, залежно від сполуки винаходу, яку бажано отримати: а) кислотою формули в'соьн у присутності придатного сполучного агента (наприклад, РуВгОР (гексафлуорфосфат бром-трис-піролідинофосфонію) або ГАТУ) у присутності придатної основи (наприклад, три(С. валкіл)аміну, наприклад, діізопропілетиламіну) у придатному розчиннику (наприклад, М-метилпірилідинону в або хлорованому розчиннику, наприклад, ДХМ) при кімнатній температурі (наприклад, 10-302С);
Б) кислотним хлоридом формули К'С(О)СІ або сульфонілхлоридом формули К'5(0)5СІ, у присутності придатної основи (наприклад, три(С.і валкіл)уаміну, наприклад, триетиламіну або діїзопропілетиламіну) У придатному розчиннику (наприклад, хлорованому розчиннику, наприклад, ДХМ) при кімнатній температурі (наприклад, 10-302С); або с) альдегідом формули К'СНО у присутності Мавн(ОАс)» (де Ас є С(О)СН») і оцтовою кислотою у придатному розчиннику (наприклад, С. валіфатичному спирті, наприклад, етанолі) при кімнатній температурі (наприклад, 10-3025).
У іншому варіанті сполуку винаходу можна отримати сполученням сполуки формули (М):
І де І, М, В", В, ВЗ і В" є подібними визначеним вище, з: а) кислотою формули Е?СО»-Н у присутності придатного сполучного агента (наприклад, РУВГОР або ГАТУ) у присутності придатної основи (наприклад, три(С. валкіл)аміну, наприклад, діззопропілетиламіну) у придатному розчиннику (наприклад, М-метилпірилідиноні або хлорованому розчиннику, наприклад, ДХМ) при кімнатній температурі (наприклад, 10-302С); або,
Ь) кислотним хлоридом формули К?С(ОСІ у присутності придатної основи (наприклад, три(С- валкіл)аміну, наприклад, триетиламіну або діїззопропілетиламіну) у придатному розчиннику (наприклад, хлорованому с розчиннику, наприклад, ДХМ) при кімнатній температурі (наприклад, 10-302С).
Вихідні матеріали для цих способів є комерційно доступними або можуть бути отримані описаними у і9) літературі способами, адаптованими описаними у літературі способами або адаптованими способами, описаними тут.
Винахід включає інтермедіат формули (М). Ге»)
Згідно з іншим аспектом винахід пропонує способи отримання сполуки формули (1), (Іа), (ІБ), (Іс), (ІФ), (І), (ІЮ ї (19). Деякі з інтермедіатів, використаних у цих способах, є новими і входять в об'єм винаходу. іш
Сполуки винаходу мають активність як фармацевтичні препарати, зокрема як модулятори (наприклад, Ге»! агоністи, часткові агоністи, інверсні агоністи або антагоністи) рецептора хемокіну (особливо ССК5), і їх можна використовувати при лікуванні автоіїмунних, запальних, проліферативних або гіперпроліферативних хвороб, - 3з5 або імунологічно опосередкованих хвороб (включаючи відторгнення трансплантованих органів або тканин і СНІД). ч-
Сполуки винаходу можуть бути використані для інгібування вторгнення вірусів (наприклад, ВІЛ) у клітини і, отже, для профілактики інфікування вірусами (наприклад, ВІЛ), для лікування вірусних інфекцій (наприклад,
ВІЛ) і профілактики і/або лікування СНІД. «
Винахід включає терапевтичне застосування сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (4), (Те), (І) або (19) (наприклад, (І) або (Іа)), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату у способах лікування -ш с (включаючи профілактику) теплокровних тварин (наприклад, людини).
Винахід включає також спосіб модулювання активності рецептора хемокіну (особливо активності рецептора і» ССК5) у теплокровних тварин, наприклад, людини, що потребують такого лікування, який полягає у введенні зазначеним тваринам ефективної кількості сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
Винахід також стосується застосування сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (7с), (14), (І), (І) або (Ід) -І (наприклад, (І) або (Іа)), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як медикаменту, зокрема, як медикаменту для лікування відторгнення трансплантату, респіраторних захворювань, псоріазу або ревматоїдного - артриту (особливо ревматоїдного артриту), (респіраторним захворюванням може бути, наприклад, обструктивна (Се) респіраторна хвороба, астма (наприклад, бронхіальна, алергічна, невід'ємна, зовнішня або пилова, особливо
Хронічна або стійка астма (наприклад, пізня астма або надчутливість дихальних шляхів)) або ринітів (гострого, б алергічного, атрофічного або хронічного, включаючи гПпіпійз сазеоза, гсгіпертрофічний риніт, гпіпйів (Че) ригшепіа, ппіпіїіз зісса, або медикаментозний риніт; мембранний риніт, включаючи крупозний, фібринозний або псевдомембранний риніт або скрофульозний риніт; сезонний риніт, включаючи піпіїіз пегмоза (сінна лихоманка) або вазомоторний риніт); особливо астми або риніту.
Згідно з іншим аспектом, винахід пропонує застосування сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Ос), (194), (Іє), (ІД або (Ід) (наприклад, (І) або (Іа)), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, у виробництві і) медикаментів, призначених для застосування у терапії (наприклад, модулювання активності рецептора хемокіну ко (особливо активності рецептора ССК5) (особливо при ревматоїдному артриті)) у теплокровних тварин, зокрема людини). 60 Винахід також пропонує сполуку формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (14), (Іє), (І) або (Ід) (наприклад, (1) або (Іа)) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват для застосування як медикаменту, особливо медикаменту для лікування ревматоїдного артриту.
Згідно з подальшим аспектом, винахід пропонує застосування сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (Ід), (І), (І або (Ід) (наприклад, (І) або (Іа)) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату у виробництві 65 медикаментів, призначених для застосування у терапії (наприклад, для модулювання активності рецептора хемокіну (особливо активності рецептора ССК5 (особливо при ревматоїдному артриті)) у теплокровних тварин,
зокрема людини).
Винахід також включає застосування сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (14), (є), (Ід або (Ід) (наприклад, (І) або (Іа)) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату у виробництві медикаментів, призначених для лікування: (1) (дихальні шляхи) обструктивної хвороби дихальних шляхів, включаючи: хронічну обструктивну пульмонарну хворобу (ХОПХ) (наприклад, необоротну ХОПХ); астму (наприклад, бронхіальну, алергічну, невід'ємну, зовнішню або пилову астму, особливо хронічну або стійку астму (наприклад, пізню астму або надчутливість дихальних шляхів)); бронхіт (наприклад, еозинофільний бронхіт); гострий, алергічний, атрофічний або хронічний риніт, /0 Включаючи гпіпів осазеоза, гіпертрофічний риніт, гпіпіів ригшепіа, гпіпійз озісса або медикаментозний риніт; мембранний риніт, включаючи крупозний, фібринозний або псевдомембранний риніт або скрофульозний риніт; сезонний риніт, включаючи гпіпійз пегмоза (сінна лихоманка) або вазомоторний риніт); саркоїдо, фермерську легеню і споріднені хвороби; назальний поліроз; фіброз легені або ідіопатичну інтерстиціальну пневмонію; (2) (кістки і суглоби) артриту, включаючи ревматичний, інфекційний, автоіїмунний, серонегативні сподилоартропатії (наприклад, анкілозний спондиліт, псоріатичний артрит або хворобу Рейтера), хвороби Беже, синдрому Сйогрена або систематичного склерозу; (3) (шкіра і очі) псоріазу, атопічного дерматиту, контактного дерматиту або інших екзематозних дерматитів, себорейного дерматиту, плоского лишаю, РІетрпіди5, бульйозного РІНетрпідив, бульйозного 2о епідермолізу, кропивниці, ангіодерми, васкулітних еритем, шкірних еозинофілій, увеліту, гніздової алопеції або весняного кон'юнктивіту; (3) (шлунково-кишковий тракт) черевної хвороби, проктиту, еозинофільного гастроентериту, мастоцитозу, хвороби Крона, виразкового коліту, хвороби подразнення кишечнику або пов'язаних з їжею алергій, які дають наслідки, віддалені від кишок (наприклад, мігрень, риніт або екзема); сч (4) (відторгнення гомотрансплантату) гострих і хронічних наслідків, наприклад, трансплантації нирки, серця, печінки, легені, кісткового мозку, шкіри або роговиці; або хронічних хвороб, викликаних трансплантатом іо) і/або (6), (інші тканини або хвороби) хвороби Альцгеймера, множинного склерозу, атеросклерозу, СПІД, волчанки (наприклад, еритрематозної волчанки або систематичної волчанки), еритрематозу, тереоїдиту Хашимото, Ге! зо бульбоспинального паралічу, діабету типу І нефротичного синдрому, еозинофільного фасциту, синдрому гіпер-ІЗЕ, прокази (наприклад, лепроматозної прокази), перидонтальної хвороби, синдрому Сезарі, ідіопатичної ісе) тромбоциторенії ририга або розладів менструального циклу у теплокровної тварини, зокрема, людини. б
Винахід також стосується способу лікування опосередкованих хемокіном хворобливих станів (особливо хворобливих станів, опосередкованих ССК5) у теплокровних тварин, зокрема людини, який полягає у введенні ї-
Зв бсавцю, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки формули (І), (Іа), (ІБ), (Іс), (194), «(Іє), ї- (І або (1д) (наприклад, (І) або (Іа)) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.
При застосуванні сполуки винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату для терапевтичного лікування теплокровної тварини, наприклад, людини, зокрема для модулювання активності рецептора хемокіну (наприклад, рецептора ССК5), зазначений інгредієнт звичайно готують згідно з стандартною фармацевтичною « практикою у вигляді фармацевтичної композиції. шв с Отже, згідно з ще одним аспектом, винахід включає фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули (3), (Іа), (ІБ), (Іс), (14), (Іє), (9 або (19) (наприклад, (І) або (Іа)) або її фармацевтично прийнятну )» сіль або сольват (як активний інгредієнт) і фармацевтично прийнятний ад'ювант, розріджувач або носій. Згідно з подальшим аспектом, винахід включає процес приготування зазначеної композиції, яка містить суміш активного інгредієнта з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Залежно від способу -І застосування, фармацевтична композиція переважно містить від 0,05 до 9995 (за масою), бажано від 0,05 до 8095 (за масою), найкраще від 0,10 до 7095 (за масою) і навіть від 0,10 до 5095 (за масою), активного інгредієнта - відносно маси повної композиції. со Фармацевтичні композиції винаходу можна застосовувати у стандартний спосіб у випадку хворобливого стану, 5о що потребує лікування, наприклад, місцевим (наприклад, у легенях і/або дихальних шляхах або на шкірі),
Ме. пероральним, ректальним або парентеральним введенням. Для цього сполуки винаходу можуть бути застосовані
Ге з використанням відомих способів, наприклад, у формі аерозолів, сухих порошкових рецептур, таблеток, капсул, сиропів, порошків, гранул, водних або масляних розчинів або суспензій, (ліпідних) емульсій, диспергувальних порошків, супозиторіїв, мазей, кремів, крапель і стерильних водних або масляних розчинів або суспензій, ов придатних для ін'єкцій.
Придатною фармацевтичною композицією винаходу є пристосована для перорального введення у одиничних
Ф) дозованих формах, наприклад, у вигляді таблеток або капсул, які містять від 0,1мг до 1г активного інгредієнта. ка Згідно з іншим аспектом, придатною фармацевтичною композицією винаходу є така, що є пристосованою для -внутрішньовенних, підшкірних або внутрішньом'язових ін'єкцій. во Кожний пацієнт може приймати, наприклад, внутрішньовенно, підшкірно або внутрішньом'язово дозу композиції від 0,0їмг/кг до 7ООмг/кг сполуки винаходу, бажано від 0О,1мг/кг до 2Омг/кг, 1-4 рази на добу.
Внутрішньовенну, підшкірну і внутрішньом'язову дози можна вводити болюсною ін'єкцією. Внутрішньовенно дозу можна також вводити безперервною інфузією протягом певного часу. Пацієнт може перорально приймати добову дозу, приблизно еквівалентну добовій дозі при парентеральному введенні, 1-4 рази на добу. 65 Далі у таблицях для ілюстрації наведено типові фармацевтичні дозовані форми з вмістом сполуки формули (3), (а), (16); (Іс), (14), (є), (І або (19) (наприклад, (І) або (Іа)) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату (далі сполука Х), для терапевтичного або профілактичного застосування для людини. (а)
Таблетка | мг/таблетка 9 Сполука Х 100
Лактоза РИ. Єиг. 179
Натрій-кроскармелоза 12,0
Полівінілпіролідон 6 70 Стеарат магнію 3,0 (в)
Таблетка І! мг/таблетка
Сполука Х БО
Лактоза РИ. Єиг. 229
Натрій-кроскармелоза 12,0
Полівінілпіролідон 6
Стеарат магнію 3,0 (в
Таблетка ЇЇ мг/таблетка
Сполука Х 1,0
Лактоза РИ. Єиг. 92 с
Натрій-кроскармелоза 4,0 ге)
Полівінілпіролідон 2,0
Стеарат магнію 1,0 (а) (22)
Капсула мг/капсула шо
Сполука Х 10 (є)
Лактоза РИ. Єиг. 389
Натрій-кроскармелоза 100 -
Стеарат магнію 10 ч- (є)
Ін'єкція І (БОмг/мл) «
Сполука Х 5,095 (маса/об'єм) ш с Ізотонічний водний розчин до 100965 1» Для полегшення приготування рецептур можна використовувати буфери, фармацевтично прийнятні співрозчинники, наприклад, поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, гліцерин або етанол, або комплексоутворюючі засоби, наприклад, гідроксипропіл В-циклодекстрин. -І Наведені вище рецептури можна приготувати, використовуючи звичайні процедури, добре відомі у фармацевтиці. Таблетки (а)-(с) можуть мати ентеросолюбільне покриття, нанесене звичайними засобами, і наприклад, нанесенням ацетатфталату целюлози. со Далі для ілюстрації винаходу наведено необмежуючі Приклади, в яких, якщо не зумовлено інше: (Ї) температури задано у 2С, кімнатна або зовнішня температура становить 18-259С;
Ме, (ї) сушіння органічних розчинів виконується над безводним сульфатом магнію; випарювання розчинника
Ге) виконується на роторному випарювачі під зниженим тиском (600-4000Па; 4,5-3Омм На) з температурою ванни до 6о2с; (ії) хроматографія, якщо не вказано інше, є флеш-хроматографією на силікагелі; тонкошарова хроматографія (ТШХ) виконується на силікагелевих платах; колонка "Вопа Ни" є колонкою з вмістом 10г або 20г кремнезему з частинками розміром 40мкм, кремнезем міститься у 60 мілілітровому одноразовому шприці і підтримується іФ) пористим диском від Магіап, Нагрог Сйу, Оайотіа, ОА під назвою "Меда Вопа Еш 5Т. "роЇшетм СХ соЇцтп" є ко колонкою, що містить бензолсульфонову кислоту (не закриту герметично) від Зпіегпайопа! Зогрепі Тесппоіоду
ЦЯ. 154 Ноизе, Юшийтуп Іпдивііа!І Евіаїє, Мвігаа Мупасі, Непдогед, Міа СІатогдап, "Агдопацітм РБ-Ггів-атіпе 60 взсамепдег гевіп" є трис-(2-аміноетил)амінполістироловою смолою від Агдопаці Тесппоіодіез Іпс., 887 Іпаивігіаї
Коайд, Зиціїе б, Зап Саповз, Саїїогпіа, ОБА; (ім) взагалі хід реакції контролюється ТШХ і тривалості стадій реакції наведено лише для ілюстрації; (М) вихід (якщо наведено) наведено лише для ілюстрації і може бути іншим при точному повторенні процесу; приготування повторювали, якщо була потреба у більшій кількості матеріалу; 65 (мі) дані "Н ЯМР наведено у формі значень дельта для головних діагностичних протонів, у частках намлн (ррт) відносно тетраметилсилану (ТМС) як внутрішнього стандарту, при ЗООМГЦц, з використанням псевдодейтерієвого
ДдМСО (СО35ОСО») як розчинника, якщо не встановлено інше; константи сполучення (.)) наведено у Гц; (мії) хімічні символи мають звичайні значення; використано символи і одиниць 51; (мії) вміст розчинника наведено у 9595 за об'ємом; (їх) мас-спектри (МС) одержано при енергії електронів 7ОеВ у режимі хімічної іонізації (АРСІ) з використанням безпосереднього піддання зразка дії якщо вказано, що іонізацію проведено електророзпилюванням (Е5); і наведено значення для т/7, загалом тільки іони показують вихідну масу, і, якщо не встановлено інше, масу іону наведено як масу позитивного іону - (МН) 7; (б) характеризацію РХМС проводили, використовуючи пару насосів біЇвзоп 306 з відбирачем зразків СіЇзоп 233 70. Хі і мас-спектрометром У/айегз 7МО4000. Рідинний хроматограф (РХ) містить водосиметричну колонку 4,бх50
СІ5 з частинками розміром 5мкм. Елюенти: А, вода з 0,0595 мурашиної кислоти і В, ацетонітрил з 0,0595 мурашиної кислоти. Градієнт елюенту становив від 9595 А до 9595 В за бхв. Якщо іонізацію проводили електророзпилюванням (ЕР) і наведено значення т/7, взагалі наведено лише масу вихідних іонів і, якщо не встановлено інше, масу іону наведено як масу позитивного іону - (М--Н) 7;
Абревіатури:
ОМСО - диметилсульфоксид;
ДМФ - М-диметилформамід;
ДХМ - дихлорметан;
ТГФ - тетрагідрофуран;
ДІПЕА - М,М-діізопропілетиламін:
ММП - М-метилпіролідинон;
ГАТУ - гексафлуорфосфат О-7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуронію;
ГБТУ - гексафлуорфосфат О-7-бензотриазол-1-іл)-М,М,М' М'-тетраметилуронію;
Вос - трет-бутоксикарбоніл с
Меон - метанол; о
ЕН - етанол;
ЕЮАс - етилацетат.
Приклад 1
Цей приклад ілюструє приготування (22)
М-(1-(3-феніл-3-(4-метилпіперазин-1-іл|пропил)-піперадиніл|-М-етил-4-метансульфонілфенілацетаміду (Сполука «со
Моб у Таблиці 1).
До розчину 1-метилпіперазину (42мкл, 0,3вммоль) у ДХМ (10мл) додають триетиламін (0,їмл, 0,72ммоль), ФІ потім /М-(1-(3-феніл-З-хлорпропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфенілацетамід (Спосіб А; 180Омг, їм 0О,Звммоль) і йодид натрію (5Омг). Суміш перемішують при кімнатній температурі 48год., промивають водою і розсолом, сушать (Ма5С)) і випарюють. Залишок очищують елююванням через 20г Вопа Еш з 1095 метанолуу ї- етилацетаті, потім з метанолом і потім з 1906 триетиламіну у метанолі і одержують бажану сполуку (58мг); ЯМР: 1,2 (65 1), 1,3 (5 2Н), 1,4 (т, 71Н), 1,6. (т, 2Н), 1,8 (т, 4Н), 1,9 (т, 2Н), 21 (т, 2Н), 2,2 (в, ЗН), 24 (т, 8Н), 2,9 (т, 2Н), 3,0 (в, ЗН), 3,3 (т, 2Н), 3,8 (в, 2Н), 7,2 (т, 2Н), 7,4 (т, 2Н), 7,9 (й, 2Н); МС:541. «
Процедуру, описану у Прикладі 1, можна провести, використовуючи інші вторинні аміни (наприклад,
А-формілпіперазине, 4-ізобутирилпіперазине або 4-бензилпіперидин) замість 1-метилпіперазину. но с Приклад 2
І» Цей приклад ілюструє приготування
ІМ-(1-(3-феніл-3--"піперидин-4-іл)Іпропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфенілацетаміду (Сполука Мо17 у
Таблиці 1).
М-(1-(3-феніл-3-(1-трет-бутилкарбонілпіперидин-4-іл|Іпропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфенілац - етамід (Приклад 3, 4г) розчиняють у трифлуороцтовій кислоті (25мл) і суміш перемішують при кімнатній -1 температурі 2год. Суміш випарюють і залишок азеотропують з толуолом. Одержаний матеріал перемішують з 2М водним гідроксидом натрію (25мл) і суміш екстрагують ДХМ (8х25мл). Об'єднані екстракти сушать і випарюють, се) одержуючи бажану сполуку (2,5г); МС: 526. б 20 Приклад З
Цей приклад ілюструє приготування с М-(1-(3-феніл-3-(/1-трет-бутилкарбонілпіперидин-4-іл|Іпропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфенілацетам іду (Сполука Мо23 у Таблиці І).
До розчину З-феніл-3-(1-трет-бутилкарбонілізоксипіперидин-4-іл)упропіональдегіду (Спосіб С; 14,4ммоль) у 29 ДХМ (100мл) додають М-(4-піперидиніл)-М-етил-4-метансульфонілфенілацетамід (Спосіб В; 4,6г, 14,4ммоль) і
ГФ) суміш перемішують при кімнатній температурі ЗОхв. Додають триацетоксиборгідрид натрію (3,05г, 14,4ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі 2год. Реакційну суміш промивають 2М водним гідроксидом натрію о (Зх25мл), сушать і елюють через 50г картридж ЗСХ з ДХМ (Зх25мл), етилацетатом (4х25мл), метанолом (4х25мМл) і наприкінці ЇМ амонієм у метанолі (4х50мл), одержуючи сирий продукт, який очищують силікагелевою 60 хроматографією (елюент етилацетат, потім 1095 метанолу у етилацетаті), Її одержують бажану сполуку (4,2г); МО: 626.
Приклад 4
Цей приклад ілюструє приготування
М-(1-(3-феніл-3-(1-метилпіперидин-4-іл|Іпропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфенілацетаміду (Сполука бо Моб у Таблиці |).
До суміші ІМ-(1-(3-феніл-3--піперидин-4-іл|пропіл)-піперидин-4-іл|-Я-етилметансульфонілфенілацетаміду (Приклад 2, 25Омг, 4,7бммоль) і формальдегіду (0,2мл, 3795 водн.) у ДХМ (10мл) додають триацетоксиборгідрид натрію (9,52ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі 18год. Суміш промивають 2М водним гідроксидом натрію (1Омл) і елюють через 10г картридж 5СХ з ДХМ (2х1Омл), метанолом (2х1Омл) і наприкінці 1М амонію у метанолі (4х10мл), одержуючи бажану сполуку (172мг); МС: 540.
Процедуру, описану у прикладі 4, можна провести, використовуючи інші альдегіди (наприклад, ацетальдегід і бензальдегід) замість формальдегіду.
Приклад 5 70 Цей приклад ілюструє приготування
М-(1-(3-феніл-3-(/1-ацетилпіперидин-4-іл|Іпропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфенілацетаміду (Сполука Мо21 у Таблиці 1).
До суміші /М-/П1-(3-феніл-З-піперидин-4-іл|Іпропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метан-сульфонілфенілацетаміду (Приклад 2,25Омг, 4,7бммоль) і триетиламіну (48мг, 4,7бммоль) у ДХМ додають ацетилхлорид (З37мг, 4,7бммоль). 75 Суміш перемішують при кімнатній температурі 18год., промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію (1Омл), сушать і елюють через 10г картридж ЗСХ з ДХМ (2х10мл), метанолом (4х1Омл) і наприкінці 1М амонію у метанолі (4х1Омл), одержуючи бажану сполуку (180мг); МС: 568.
Процедуру, описану у Прикладі 5, можна провести, використовуючи інші хлориди (наприклад, фенілацетилхлорид і 4-хлорбензоїлхлорид) або сульфонілхлориди (наприклад, метансульфонілхлорид) замість ацетилхлориду.
Приклад 6
Цей приклад ілюструє приготування
М-(1-(3-феніл-3-(/1-циклогексиламінокарбонілпіперидин-4-іл|Іпропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфеніл ацетаміду (Сполука Мо22 у Таблиці І) с
До суміші /М-(1-(3-феніл-3--(піперидин-4-іліпропіл)-піперидин-4-іл|-Я-етил-4-метан-сульфонілфенілацетаміду о (Приклад 2, 25Омг, 4,7бммоль) і ДХМ (1Омл) додають циклогексилізоціанат (5Умг, 4,бммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі 18год. Суміш елюють через 10г картридж ЗСХ з ДХМ (4Х1Омл), метанолом (2х10мл) і наприкінці 1М амонію у метанолі (4х10мл), одержуючи бажану сполуку (З0Омг); МС: 651.
Приклад 7 Ме.
М-(1-(3-феніл-3-(4--2-хлорфенілсульфоніл)піперазин-1-іл|Іпропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфен Ге) ілацетамід (Сполука 150 у Таблиці І) 2-хлорфенілсульфонілхлорид (40 1мг) додають до розчину о
ІМ-(1-(3-феніл-3-(піперазин-1-іл|пропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфенілацетаміду (10Омг) і ча триетиламіну (5Змкл) у ДХМ (5мл) і суміш перемішують год. Реакційну суміш промивають водою, розсолом і 3о сушать. Розчинник видаляють і залишок хроматографують 10г на кремнеземній колонці Вопа-ЕЇШ елюювання в розчинником з градієнтом (етилацетат-2095 метанол/етилацетат), одержуючи бажану сполуку, вихід 9УОмг. МН7"7О1.
ІМ-(1-(З-феніл-3-(піперазин-1-іл|пропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфенілацетамід (Сполука 86 у Таблиці І), використовується як початковий матеріал і його отримують, як у прикладі 2, використовуючи « відповідний аналог (1-трет-бутилоксикарбоніл)-піперазину. З 70 (1-(3-феніл-3-Ітрет-бутилоксикарбонілпіперазин-1іл|пропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфенілаце с тамід (Сполука 152 у Таблиці І) використовується як початковий матеріал, отриманий, як було описано у 1» прикладі 1, з використанням 1-трет-бутилоксикарбоніл)піперазину як амінового компонента.
Приклад 8 (Кк або 5) -1 15 М-(1-(3-феніл-3-(4-2,2,2-трифлуоретилсульфонілпіперазинілупропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфе нілацетамід (Сполука 15 у Таблиці 2). -| Триетиламін (5Омкл) додають до розчину (Кк або З) с ІМ-(1-(З-феніл-З-піперазиніл)пропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфенілацетаміду (175мг) у ДХМ (5мл) і потім 2,2,2-трифлуоретансульфонілхлорид (З37мкл) і суміш перемішують при кімнатній температурі 14год.
Ге) 50 Реакційну суміш промивають водою і сушать. Залишок, утворений після видалення розчинника, хроматографують с на кремнеземній колонці Вопа-ЕЇїШ елюювання розчинником з градієнтом (етилацетат-4095 метанол/етилацетат), одержуючи бажану сполуку у вигляді білої піни, вихід 7Омг, МН 673. ЯМР (СОСІз): 1,2 (Її, 1), 1,3 (ї, 2Н), 1,4 (т, 1Н), 1,6-1,8 (т, 8Н), 2,1 (т, 2Н), 2,25 (т, 1Н), 2,5 (т, 4Н), 2,9 (т, 2Н), 3,0 (в, ЗН), 3,3 (т, 5Н), 5 3,4 (т, 1Н), 3,6 (ад, 2Н), 3,8 (т, 2Н), 7,2 (т, 2Н), 7,3 (т, ЗН), 7,4 (т, 2Н), 7,9 (й, 2Н).
Приклад 9 (Ф) (К або 5) М-(1-(3-феніл-3-(Вос-піперазиніліпропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метан-сульфонілфенілацетамід г (Кк або 5) М-П1-(З-феніл-З3-хлорпропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфоніл-фенілацетамід (594мг) додають до розчину триетиламіну (0,3Б5мл) і Вос-піперазину (233мг) у ДХМ (10мл) при кімнатній температурі і во суміш перемішують 14год. Реакційну суміш додають у 20г кремнеземну колонку Вопа-ЕЇШ з елююванням розчинником з градієнтом (етилацетат-4095 метанол/етилацетат), одержуючи бажану сполуку у вигляді піни, вихід 440мг, МН" 627. (К або 5) М-(3-феніл-3-хлорпропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфеніл-ацетамід. б5 т г - то Метансульфонілхлорид (О,5мл) додають З перемішуванням до суміші З
ІМ-(1-(З-феніл-3-гідроксипропіл)-піперидиніл|-М-етил-4-метансульфонілфенілацетаміду (2,7г) і триетиламіну (1,64мл) у ДХМ (5Омл) при 02С і суміш перемішують при зовнішній температурі 15год., далі промивають водою і сушать. Видалення розчинника дає бажану сполуку у вигляді оранжевої піни, вихід 2,4г, МН" 477. (53. М-(1-(3-феніл-3-гідроксипропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфеніл-ацетамід году с (5) 1-феніл-3-(4-толуолсульфонілокси)пропан-1-ол (5г) додають до суміші о
М-(піперидин-4-іл)-М-етил-4-метансульфонілфенілацетаміду (5,3г) і карбонату калію (2,71г) у ДМФ (10Омл) і суміш перемішують і гріють при 80-90 бгод. Реакційну суміш залишають охолонути і випарюють до сухості.
Залишок розчиняють у ДХМ (50мл), промивають водою і сушать. Розчинник видаляють і залишок проводять через 9ЗОг кремнеземну колонку Вопа-Ниї з оелююванням розчинником з градієнтом (етилацетат-209о (22) метанол/етилацетат), одержуючи бажану сполуку, вихід 2,7г, МН" 459. ЯМР (СОСІз): 1,2 (Її, 1 Н), 1,3 (ї, 2Н), со 1,6 (т, 2Н), 1,75 (т, ЗН), 1,85 (т, ЗН), 2,2 (т, 1Н), 2,55-2,7 (т, 2Н), 3,0 (в, ЗН), 3,1-3,2 (т, 2Н), З3,3(4, 2Н), 3,в(т, 2Н), 4,9 (т, 1Н), 7,3 (т, 5Н), 7,45 (а, 2Н), 7,9 (а, 2Н). Ме) (5) 1-феніл-3-(4-толуолсульфонілокси)пропан-1-ол є відомою сполукою (СА Мо156453-52-0) ча
Приклад 10
Зо (К або 5) М-(3-феніл-3-піперазиніл)пропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфоніп-фенілацетамід -
Трифлуороцтову кислоту (бмл) додають до розчину (Кк або З)
ІМ-(1-(З-феніл-3-(Вос-піперазиніл)пропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфенілацетаміду (440мг) у ДХМ (ТОмл) і суміш перемішують Тгод. Реакційну суміш концентрують і залишок розчиняють у 2М водному гідроксиді -«Ф, натрію і екстрагують двічі з ДХМ (1Омлх2с). Об'єднані екстракти сушать і випарюють, одержуючи бажану сполуку 70 у вигляді піни, вихід 370мг, МН" 527. но) с Приклад 11
І» (
М-(1-(3-феніл-3-11-(4-хлорбензоїлпіперидин-4-іл)пропіліпіперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфенілацетамід. (Сполука 26 у Таблиці 2). - 15 До суміші ()
ІМ-(1-3-феніл-3-(піперидин-4-іл|Іпропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфенілацетаміде (3ЗОмг) і -І МП-карбонатної смоли (67Омг, 2,8мМ/г/) у ДХМ (10мл) додають 4-хлорбензоїлхлорид (111мг) і суміш перемішують при кімнатній температурі ї5бгод. Реакційну суміш фільтрують, до фільтрату додають МП ї-о 4-толуол-сульфоновокислотну смолу (1г) і перемішують ЗОхв. Реакційну суміш фільтрують і смолу промивають (Ге) 50 послідовно ДХМ (4Хх1Омл) і ТМ Меон/нмчН» (Зх1Омл). Об'єднані змивки випарюють до сухості і залишок проводять с через 9Ог кремнеземну колонку Вопа-Ниї з елююванням розчинником з градієнтом (етилацетат-209о метанол/етилацетат), одержуючи бажану сполуку, вихід 121мг. ЯМР (0МСОав): 0,8-2,2 (т, 6Н) 1,2-1,5 (т, 4Н) 1,5-2,1 (т, 1З3Н), 2,4 (т, 1Н) 2,7 (т, ЗН) 3,3 (т, 4Н) 3,8 (а, 2Н) 7-7,5 (т, 11Н) 7,8 (а, 2Н). Аналітична ВЕРХ на колонці СпігаїЇсе! 0.) (250ммх4,бмм) з елююванням метанолом дає хіральну чистоту вище 99905. 25 (Кк). М-(1-3-феніл-3--(піперидин-4-іл|Іпропіл)-піперидиніл|-М-етил-4-метансульфоніл-фенілацетамід (Сполука 35 (Ф) у Таблиці 2). іме) 60 б5 й
Розчин (К)
М-(1-(3-феніл-3-11-(бензилоксикарбонілпіперидин-4-іл)пропіл)піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфенілацета мід (1,5г) в етанолі (10Омл) з вмістом 2095 каталізатора паладій/карбон (200мг) гідрогенують під балоном з т гідрогеном. Каталізатор фільтрують і фільтрат випарюють до сухості, одержуючи бажану сполуку, вихід 1,1г. МС (МН) 526. (3
М-(1-(3-феніл-3-11-(бензилоксикарбонілпіперидин-4-іл)пропіл)піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфенілацета мід (Сполука 24 у Таблиці 2).
Триацетоксиборгідрид натрію (890мг) додають до розчину (к)
З-феніл-3-(бензилоксикарбонілпіперидин-4-іл)пропіональдегіду (1,49г) і
М-(4-піперидиніл)-М-етил-4-метансульфонілфенілацетамід (1,4г) у ДХМ (2бмл) і суміш перемішують год.
Реакційну суміш промивають 2М Маон (2х5Омл) і сушать. Розчинник видаляють і залишок проводять Через сч Ккремнеземну колонку Вопа-нНиї з елююванням розчинником з градієнтом (етилацетат-2095 метанол/етилацетат), одержуючи бажану сполуку, вихід 1,5г. МС(МН") 660. о (К) 3-феніл-3-(бензилоксикарбонілпіперидин-4-іл)пропіональдегід
Резв-Мапіп-періодінан (1,1,1-триацетокси-1,1-дигідро-1,2-бензіодоксол-З3(1Н)-он) (1,6г) додають до розчину (К) З-феніл-3-(бензилоксикарбонілпіперидин-4-іл)упропанолу у ДХМ і25мл) і суміш перемішують ігод., Ф) промивають 2М МаонН (2х20мл) і сушать. Розчин у ДХМ бажаної сполуки використовують безпосередньо у наступній операції. (К) 3-феніл-3-(бензилоксикарбонілпіперидин-4-іл)упропаном шо
Алюмогідрид літію (94бмл 1М ЇТАН у ТГФ) додають краплями до розчину (К) Ге) 3-ІЗ-феніл-3-(бензилоксикарбонілпіперидин-4-іл)пропіонілІ|-(4К,55)-1,5-диметил-4-феніл-2-імідазолідинону (Б.1г) у ТГФ (100мл) таким чином, щоб температура не перевищувала 02С. Реакційну суміш перемішують при -592С - 1Охв. і додають 2М Маон (10Омл). Реакційну суміш фільтрують через Сеїйе і фільтрат випарюють до сухості. Її»
Залишок розчиняють у ДХМ (20мл) і сушать. Після видалення розчинника залишок проводять через кремнеземну колонку Вопа-Ниї з елююванням розчинником з градієнтом (ізогексан-6095о етилацетат/ізогексан), одержуючи бажану сполуку, вихід 1,6г. МС (МН) 354. « 3-(К) 3-феніл-3-(бензилоксикарбонілпіперидин-4-іл)пропіонілІ|-(4Е,55)-1,5-диметил-4-феніл-2-імідазолідинон. З с . і» : ї : -І
Ге) " " б 50 . (Че) ТМЕВА (2,4г) додають до суспензії йодиду міді (4,02г) у ТГФ (100мл) і суміш перемішують при кімнатній температурі ЗОхв. Реакційну суміш охолоджують до -782С і додають бромід фенілмагнію (11,69мл 1М розчину у
ТГФ) і суміш перемішують при -782С ЗОхв. Ди-бутилбортрифлат (11,69мл, 1М розчин у діетилетері) додають до розчину 3-ІЗ-«бензилоксикарбонілпіперидин-4-іл)акрилоїл/|-(4К,55)-1,5-диметил-4-феніл-2-імідазолідинону (4,9Гг) о у ТГФ (5бмл) і цю суміш додають краплями протягом 1Охв. до розчину мідного реагенту. Реакційну суміш перемішують при -7892С7 год. і залишають досягти зовнішньої температури. Розчинник випарюють, залишок о розчиняють у етилацетаті і фільтрують через кремнезем (100г). Етилацетатний розчин промивають 2М НОСІ (1х1ООмл), сушать і випарюють до сухості. Залишок проводять через кремнеземну колонку Вопа-Ниї з 60 елююванням сумішшю етилацетат/ізогексан (1:11), одержуючи бажану сполуку як єдиний стереомер, визначений
ЯМР. Вихід 5,1г. ЯМР (ОМСОав): 0,5 (а, ЗН) 0,8-1,1 (т, 2Н) 1,3 (а, 1Н) 1,7 (т, 2Н) 2,6 (т, 5Н) 2,85-3,1 (т, 4Н) 5,05 (в, 2Н) 5,2 (д, 1Н) 6,8 (т, 2Н) 7,1-7,5 (т, 13Н). 3-І(3-"«бензилоксикарбонілпіперидин-4-іл)акроїлоїлІ-(4К,55)-1,5-диметил-4-феніл-2-імідазолідинон б5
. , У - 1-хлор-М,М,2-триметил-1-пропеніламін (1,37г) додають краплями протягом 17Охв. до розчину 70 З-(бензилоксикарбонілпіперидин-4-іл)упропенової кислоти (2,5г у ТГФ (20мл) і суміш перемішують 1,5год. Додають літій-біс(триметилсилілі)дзамід (8,6бмл) до розчину (4К,55)-1,5-диметил-4-феніл-2-імідазолідинону (1,64г) у ТГФ (20мл) при -102С і суміш перемішують при -102С 10хв., залишають нагрітись до 02С і знову охолоджують до -1026.
Краплями додають розчин хлориду кислоти (отриманий вище) і суміш залишають нагрітись до кімнатної температури. Реакційну суміш вливають у воду (10Омл) і екстрагують етилацетатом (Зх5Омл). Об'єднані 72 екстракти сушать, випарюють до сухості і залишок хроматографують на колонці Вопа-ЕЇїшї і елюють сумішшю етилацетат/ізогексан (1:1), одержуючи бажану сполуку, вихід З,бг. ЯМР (0МСОав): 0,6 (а, зн) 0,95 (а, 1Н) 1,2 (т, 2Н) 1,55 (т, 2Н) 2,4 (т, 1Н) 2,3 (в, ЗН) 2,8 (т, 2Н) 3,95 (т, ЗН) 5 (в, 2Н) 5,3 (а, 1Н) 6,9 (т, 1Н) 7,1 (т, 2Н) 7,2-7,4 (т, 8Н). 3-(бензилоксикарбонілпіперидин-4-іл)упропенова кислота
Суміш М-бензилоксикарбоніл-4-формілпіперидину (10г), малонової кислоти (4.2), піридину (4мл) і піперидину (О4мл) гріють при 1002 2год. Реакційну суміш залишають охолонути і розбавляють етилацетатом (1О0Омл).
Розчин промивають 2М НОЇ (2х100мл), сушать і випарюють до сухості. Залишок перетирають з ізогексаном і одержують бажану сполуку, вихід 13,5г. ЯМР (ОМсСОав): 1,2 (т, 2Н) 1,7 (т, 2Н), 2,35 (т, 1Н) 2,85 (т, 2Н), 4 (а, 2Н) 5,05 (в, 2Н) 5,75 (й, 1Н) 6,75 (т, 1Н) 7,35 (т, 5Н) 12,25 (широкий пік, 1Н) с 29 Приклад 12 ге)
М-(1-3-КЗ-флуорфеніл)-3-(/1-фенілпіперидин-4-іл|пропіл)-піперид-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфенілацетамід (Сполука 145 у Таблиця 2). 2М маон додають до суспензії дигідрохлоридної солі
М-(1-І3-"З-флуорфеніл-3-(Іпіперидин-4-іл|Іпропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфенілацетаміду (0,85г) о у ДХМ (25мл) і суміш перемішують до прозорості розчину. Розчин ДХМ сушать і фільтрують. До цього розчину «о додають бензолборну кислоту (ЗЗОмг), триетиламін (28Омг) і ацетат міді (27бмг). Реакційну суміш перемішують 15год., промивають водою і фільтрують через картридж Спет Еш. Фільтрат ДХМ промивають 2М Ммаон б (Зх20мл), сушать і вливають у 20г картридж 5СХ і елюють метанолом (бх20мл) і 1М амонієм у метанолі (бх2Омл). /їче
Об'єднані амонієві зми-вки випарюють і залишок хроматографують на колонці Вопа-ЕЇшШі і елюють з градієнтом М розчинника (етилацетат-209о метанол/етилацетат), одержуючи бажану сполуку, вихід 17Умг.
Дигідрохлоридна сіль
М-(1-3(3-флуорфеніл-3-(піперидин-4-іл|пропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метан-сульфонілфенілацетаміду (Сполука 87 у Таблиці 1) використовується як початковий матеріал, отриманий за процедурою Прикладу З і Методу С « 20 Приклад 13 з
Рацемічний с М-(1-(3-(3-рлуорфеніл)-3-(4--4-метансульфоніл)фенілсульфоніл)піперазин-1-іл|пропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-м 1» етансульфонілфенілацетамід (78мг) (Сполука 59 у Таблиці 1) розділяють на окремі енантіомери хроматографією на препаративній ВЕРХ Сіївоп, використовуючи 50мм 2О0мкм колонку СПпігасеі ОО з елююванням сумішшю 415 етанол/ізогексан (9:1). Вихід менш полярного ізомеру - 20мг (Сполука 16 у Таблиці 2). Вихід більш полярного -1 ізомеру - 22мг (Сполука 17 у Таблиці 2)
Приклад 14 - М1-(11-(3-феніл)-3-71-(етансульфонілпіперидин-4-іл)пропілупіперидин-4-іл|-М1-етил-М3-4-метансульфонілфенілм со етилмочевина (Сполука 7 у Таблиці 3). 4-метансульфонілфенілметилізоціанат (99мг) у тгФ (Омл) додають до б» 4-М-етил-|(1-(3-феніл)-3-11--етансульфонілпіперидин-4-іл)упропіліпіперидину (20О0мг) і суміш витримують при с кімнатній температурі протягом 1бгод. Реакційну суміш вливають у 5г картридж 5СХ і елюють ДХМ (Зх10Омл), метанолом (Зх1Омл) і метанольним амонієм (1М, Зх1Омл). Змивки метанольного амонію випарюють і залишок розчиняють у ДХМ (20мл) і додають ізоціанатну смолу (200мг). Суміш перемішують 16 год., фільтрують і фільтрат випарюють до сухості. Залишок хроматографують на колонці Вопа-ЕїШЕ і елюють з градієнтом розчинника о (етилацетат-2595, метанол/етил ацетат), одержуючи бажану сполуку, вихід 37мг. МС (МН) 633. 4-М-етил-(1-(3-феніл)-3-71-(етансульфонілпіперидин-4-іл)пропіл)піперидин іме) 60 , б5
Суміш бензилового естеру
М-етил-М-(/1-(3-феніл)-3-71--етансульфонілпіперидин-4-іл)пропіл)піперидин-4-іл|-карбамової кислоти (5г) і 1095 паладію на карбоні (2г) в етанолі (200мл) гідрогенують під балоном з гідрогеном. Каталізатор фільтрують і фільтрат випарюють до сухості, одержуючи бажану сполуку, вихід 2,78г.
Бензиловий естер
М-етил-М-(1-(3-феніл)-3-1-(етансульфонілпіперидин-4-іл)пропіл)-піперидин-4-іл|-карбамової кислоти к-..ШЙ "З
Етансульфонілхлорид (2,3г) додають до розчину дигідрохлориду бензилового естеру
М-етил-М-(1-(3-феніл)-3--піперидин-4-іл)іпропіл)іпіперидин-4-іл|карбамової кислоти (8,5г) і триетиламіну (4,8г) у ДХМ (200мл) при 02С. Реакційну суміш залишають нагрітись до кімнатної температури і перемішують 4год.
Реакційну суміш промивають 2М Ммасон (2Х10Омл), сушать і випарюють до сухості. Залишок хроматографують на колонці Вопа-ЕЇш і елюють з градієнтом розчинника (етилацетат-2095, метанол/етилацетат), одержуючи бажану сполуку, вихід 5г. ЯМР (ОМСОав): 1 (5 З3Н) 1,1 (Б ЗН), 1,3-3 (т, 14Н), 2,2 (т, 1Н) 2,55-2,9 (т, 5Н), 2,95 (а, 2Н), 3,1(4, 2Н), 3,4-3,7 (т, ЗН), 5,05 (в, 2Н), 7,1-7,4 (т, 10Н). МС (МН) 556. сч ря Дигідрохлорид бензилового естеру
М-етил-М-(1-(3-феніл)-3--піперидин-4-іл)пропіл)-піперидин-4-іл|-карбамової кислоти (Фо)
Не у діоксані (5Омл, АМ) додають до бензилового естеру
М-етил-М-(1-(3-феніл)-3-71-трет-бутилоксикарбонілпіперидин-4-іл)пропіл)іпіперидин-4-іл|-карбамової кислоти (26г) при 020. С залишають досягти кімнатної температури і перемішують 2год. Реакційну суміш розбавляють Фу зо діетилетером (200мл) і осаджену твердої речовину дигідрохлоридну сіль фільтрують і сушать (гігроскопічна).
Вихід 17 г. МС (МН") 464. о
Бензиловий естер Ге»!
М-етил-М-(1-(3-феніл)-3-71-трет-бутилоксикарбонілпіперидин-4-іл)пропіл)іпіперидин-4-іл|-карбамової кислоти
Розчин З-феніл-3-(1-трет-бутилоксикарбонілпіперидин-4-іл)упропіональдегіду (7,8г) (отриманого, як це -
Зз5 описано у Прикладі 11) у ДХМ (200мл) додають до суміші гідрохлориду бензилового естеру Кк
М-етил-М-піперидин-4-іл-карбамової кислоти (7,4г) (САБ Мо220395-87-9) і ацетату натрію (2,17г) в етанолі (5Омл) і перемішують ЗОхв. Невеликими порціями протягом 15хв. додають триацетоксиборгідрид натрію (5,2г) У перемішують ще 2год. Краплями додають водний Ммаон (2М, 200мл), шар ДХМ збирають і промивають 2М Маон (2х100мл), сушать і випарюють до сухості, одержуючи бажану сполуку, вихід 26г. ЯМР (ОМсСОав): 1 (ї, ЗН) 1,35 « 40. (в, 9Н) 1,4-2 (т, 14Н) 2,3(т, 2Н) 2,6-2,7 (т, 4Н) 3,15 (д, 2Н) 3,4-4 (т, ЗН) 5,05 (в, 2Н) 7,1-7,2 (т, 10Н). МС (МН) 563. - с 4-метансульфонілфенілметилізоціанат
Дифенілфосфорилазид (26бОмг) додають до суміші 4-метансульфонілфенілоцтової кислоти (200Омг) і )» триетиламіну (191мг) у ТГФ (20мл) і реакційну суміш гріють під зворотним холодильником 4год., потім охолоджують і використовують безпосередньо для наступної операції.
Метод А -і М-(1-(3-феніл-З-хлорпропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-етансульфонілфенілацетамід - Етап 1: Приготування М-І(1-(3-феніл-3-оксопропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метан-сульфонілфенілацетаміду
До розчину М-(4-піперидиніл)-М-етил-4-метансульфонілфенілацетаміду (Метод В; 3.24г, ЛОммоль) у ДМФ (Се) (5Омл) додають карбонат калію (2,76г, 2оммоль) і потім З-хлорпропіофенон (1,85г, 11ммоль). Суміш перемішують
Фу 50 при кімнатній температурі 18год. і потім випарюють. Залишок розчиняють у ДХМ і розчин промивають водою (4Х10мл) і розсолом (10мл), сушать (Ма5О)) і випарюють, одержуючи сирий продукт, який очищують елююванням ср через 50г Вопа ЕїЇш з 1095 метанолу у етилацетаті і одержують проміжну сполуку (2,4г, 53965); ЯМР (СОСІз5): 1,1 (Б 1), 1,2 (т, 2Н), 1,6 (т, 6Н), 2,2 (т, 1), 2,8 (т, 2Н), 3,0 (т, 5Н), 3,2 (т, 2Н), 3,3 (т, 2Н), 3,8 (т, 2Н), 7,4 (т, 5Н), 7,9 (т, 4Н); МС: 457.
Етап 2: Приготування М-(1-(3-феніл-3-гідроксипропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфенілацетаміде
Ф! До розчину /М-/1-(3-феніл-З-охопропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфеніл-ацетаміду (912мг, 2ммоль) в етанолі (20мл) при 02С додають боргідрид натрію (7бмг, 2ммоль). Суміш перемішують при кімнатній о температурі протягом ЗОхв. і потім випарюють. Залишок розчиняють у ДХМ і розчин промивають водою (2х5мл) і розсолом (5мл), сушать (Ма5О)) і випарюють, одержуючи проміжну сполуку (812мг, 8790); ЯМР (СОСІз): 1,1 (5, 60 1Н), 1,2 (т, 2Н), 1,6 (т, 8Н), 2,0 (т, 1Н), 2,2 (т, 1Н) 2,6 (т, 2Н), 3,0 (в ,3Н), 3,2 (т, 2 Н), 3,3 (т, 2Н), 3,8 (т, 2Н), 4,9 (а, 1Н), 7,3 (т, БН), 7,4 (а, 2Н), 7,9 (а, 2Н); МС: 459.
Етап 3: Приготування бажаної сполуки
До суміші М-(1-(3-феніл-З-гідроксипропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфоніл-фенілацетаміду (4ООмг,
О,87ммоль) і триетиламіну (0,24мл, 1,04ммоль) у ДХМ (1Омл) при 09С додають метансульфонілхлорид (б7мкл, 65 0,87ммоль). Суміш перемішують при кімнатній температурі ЗОхв. і потім випарюють. Залишок очищують елююванням через 20г Вопа Еїші і одержують бажану сполуку (180мг, 4495); ЯМР (СОСІ 53): 1,1 (ї, 1Н), 1,2 (т, 2Н), 1,6 (т, 7Н), 2,2 (т, 2Н), 2,4 (т, 2Н), 2,8 (т, 2Н), 3,0 (8, ЗН), 3,3 (т, 2Н), 3,8 (т, 2Н), 5,0 (т, 1Н), 7,3 (т, 5Н), 7,4 (а, 2Н), 7,9 (а, 2Н); МС: 477.
Метод В
М-(4-піперидиніл)-М-етил-4-метансульфонілфенілацетамід
Етап 1: Приготування дигідрохлориду 1-фенілметил-4-етиламінопіперидину
До розчину 1-фенілметил-4-піперидону (25,0г, 132ммоль) у ТГФ (250мл) додають етиламінгідрохлорид (12,Ог, 147моль) і метанол (5Омл) і суміш перемішують при кімнатній температурі ТОхв. Порціями додають 70 триацетоксиборгідрид натрію (40г, 189ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом год.
Додають 2М розчин гідроксиду натрію (25Омл) і суміш екстрагують діетилетером. Органічні екстракти сушать (К»СО»з) і випарюють, одержуючи 1-фенілметил-4-етиламінопіперидин у вигляді масла, яке розчиняють в етанолі (5Б0Омл) і додають концентровану гідрохлоридну кислоту (20мл). Одержані кристали збирають, промивають діетилетером і сушать, одержуючи проміжну сполуку у вигляді твердої речовини (38г); ЯМР: (СОСІ53): 1,10 (ї, 75. ЗН), 1,40 (т, 2Н), 1,83 (т, 2Н), 2,02 (т, 2Н), 2,65 (а, 2Н), 2,85 (т, 2Н), 3,50 (в, 2Н), 3,75 (т, 1Н), 7,2-1,4 (т, БН); МС: 219 (МН).
Етап 2: Приготування М-(1-фенілметил-4-піперидиніл)-М-етил-4-метансульфонл-фенілацетаміду
До розчину дігідрохлориду 1-фенілметил-4-етиламінопіперидину (32,0г, 110ммоль) у ДХМ (500мл) додають
М,М-діізопропілетиламін (бОмл) і перемішують до повного розчинення. Додають 4-метансульфонілфенілоцтову кислоту (25,0г, 117ммоль), 4-диметиламінопіридин (2,0г) і дициклогексилкарбодіїмід (25,0г, 121ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі 20год. Осад видаляють фільтруванням і розчин промивають послідовно 2М водною НСЇ, водою і 1Н водним Масон, сушать (Ма5О)) і випарюють. Залишок очищують силікагелевою хроматографією (елюент 1095 МеОН/етилацетат), одержуючи проміжну сполуку (З35г, 7695); ЯМР: 1,00 і 1,14 (ї, ЗН), 145 і 1,70 (т, 2Н), 1,95 (рг т, 2Н), 2,80 (рг от, 2Н), 3,18 (в, ЗН), 3,20 і 3,33 (а, 2Н), 3,45 (в, 23), 380 ДЦ сч іЗ3,87 (в, 2Н), 3,70 і 4,10 (т, 1Н), 7,2-7,3 (т, 5Н), 7,48 (т, 2Н), 7,82 (т, 2Н); МС: 415 (МН). о
Етап 3: Приготування бажаної сполуки
До розчину М-(1-фенілметил-4-піперидиніл)-М-етил-4-метансульфонілфенілацетамщу (З34г, 82ммоль) в етанолі (б0О0мл) додають формат амонію (40г). Суміш продувають аргоном і додають 3095 Ра на карбоні (4,2г). Суміш перемішують під зворотним холодильником 4год., залишають охолонути і фільтрують через діатомову землю. Ф3 Фільтрат випарюють і одержують густе масло, яке залишають затвердіти і одержують бажану сполуку (24,9г, 94965); со
ЯМР: 1,02 ї 1,15 (5, ЗН), 1,4 -1,6 (Бг т, 4Н), 2,45 (т, 2Н), 2,93 (рг т, 2Н), 3,18 (в, ЗН), 3,20 ї 3,32 (а, 2Н), 3,72 і 4,18 (т, 1Н), 3,80 і 3,87 (8, 2Н), 7,50 (т, 2Н), 7,85 (т, 2Н); МС: 325 (МН"). (2)
Метод С чн
З-феніл-3-(1-трет-бутилкарбонілоксиперидин-4-іл)пропіональдегід 3 Етап 1: Приготування 1-трет-бутилкарбонілокси-4-бензоїлпіперидину в.
До розчину 4-бензоїлпіперидину (бг, 26б,5ммоль) у 2М водному гідроксиді натрію (26,5мл) додають ди-трет-бутилдикарбонат (5,79г, 26,5ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі 18год. Тверду речовину ізолюють фільтруванням і сушать під вакуумом при 402, одержуючи проміжну сполуку (7г); ЯМР: « 1,3-1,4 (т, 11Н) 1,7 (т, 2Н) 2,9 (т, 2Н) 3,6 (т, 1Н) 3,95 (т, 2Н) 7,5-7,6 (т, ЗН) 7,95 (й, 2Н).
Етап 2: Приготування етил 3-феніл-3-(1-трет-бутилкарбонілоксипіперидин-4-іл)-акрилату З с До розчину триетилфосфоноацетату (6,2г, 27ммоль) у ТГФ (100мл) при 09Сб додають
І» літій-біс(триметилсиліл)уамід (32,5мл, 1М, 32,5ммоль). Суміш перемішують при 09С 20хв. Додають 1-трет-бутилкарбонілокси-4-бензоїлпіперидин (7г, 25ммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі 48год. Суміш випарюють і залишок розчиняють у етилацетаті (200мл). Розчин промивають 2М гідрохлоридною -1 79 кислотою (2х100мл), сушать і випарюють, одержуючи проміжну сполуку.
Етап 3: Приготування етил 3-феніл-3-(1-трет-бутилкарбонілоксипіперидин-4-іл)пропіоноату -і Етил 3-феніл-3-(1-трет-бутилкарбонілоксипіперидин-4-іл)іакрилат (725ммоль) розчиняють в етанолі (200мл) і с розчин продувають аргоном. Додають 2095 гідроксиду паладію (2г) і суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері гідрогену (балон) протягом 72год. Суміш продувають аргоном, фільтрують і фільтрат випарюють. (22) 50 Сирий продукт очищують силікагелевою хроматографією (елюент: ізогексан, потім 3590 етилацетату в ізогексані) і с одержують проміжну сполуку (5,3Г).
Етап 4: Приготування 3-феніл-3-(1-трет-бутилкарбонілоксипіперидин-4-іл)пропан-1-ол
До розчину етил З3-феніл-3-(1-трет-бутилкарбонілоксипіперидин-4-іл)упропіоноату (5,3г, 14,бммоль) у ТГФ (100мл) протягом 20хв. краплями додають алюмогідрид літію (14,бмл, 1М, 14,бммоль). Суміш перемішують при 02С протягом год. Краплями додають 2М водний гідроксид натрію (2О0мл). Суміш фільтрують через Сеїйетф, іФ, промивають етилацетатом (Зх25мл), фільтрат і змивки об'єднують і випарюють. Залишок розчиняють в ко етилацетаті (10Омл) і розчин промивають водою (Зх5Омл), сушать і випарюють, одержуючи проміжну сполуку (4,6г); ЯМР: 0,9-1 (т, 2Н) 1,25 (т, 1Н) 1,35 (в, 9Н) 1,5-2 (т, 5Н) 2,6 (т, 2Н) 3,1 (т, 2Н) 3,8-4 (т, 2Н) 4,2 (ї, 1Н). 60 Етап 5: Приготування бажаної сполуки
До розчину З-феніл-3-(4-1-трет-бутилкарбонілоксипіперидин-4-іл)упропан-1-олу (4,6г, 144ммоль) у ДХМ (100мл) додають Оезвз-Мапйіп-періодиган (6,1г, 14,бммоль) і суміш перемішують при кімнатній температурі 2год.
Суміш промивають 2М водним гідроксидом натрію (Зх5Омл), сушать і випарюють, одержуючи бажану сполуку.
Метод Ю 65 М-(трет-бутоксикарбонілпіперидин-4-іл)-М-етил-4-метансульфонілфенілацетамід й? 70 До розчину 4-метилсульфонілфенілоцтової кислоти (16,1г) у толуолі (200мл) під аргоном додають дифенілфосфорилазид (16,2мл) і триетиламін (10,4мл). Суміш гріють при 909С Згод. і потім залишають охолонути. Додають трет-бутил-1-оксо-4-аміноетилпіперидин (СА 264905-39-7) (7,10г) у толуолі (10Омл) і суміш перемішують 18Ггод. і потім розділяють між ЕЮАс/НоО (500мл/400мл), фільтрують, органічний шар відокремлюють і промивають насиченим розчином МансСоО»з (2х300мл), розсолом (З0О0мл), сушать над М95О,, фільтрують і 75 випарюють. Одержане коричневе масло очищують на кремнеземі, використовуючи градієнтне елюювання 0-39
Меон у ЕЮАс, одержуючи бажану сполуку як жовту тверду речовину (7,10г); ЯМР: (ОМСО): 1,4 (Її, ЗН), 1,40 (в, 9Н), 1,52 (т, 4Н), 2:73 (т, 2Н), 3,15 (т, 5Н), 4,02 (т, ЗН), 4,32 (а, 2Н), 6,89 (Б 1Н), 7,43 (а, 2Н), 7,87 (З, 2Н). МС 340 (МН" - Вос)
М-піперидин-4іл|-М-етил-4-метансульфонілФенілацетамід с
Піперидин (6,84г) розчиняють у ДХМ (З9мл) і повільно додають ТФК (З9мл). Суміш витримують 40 хвилині (9 потім випарюють. Залишок розчиняють у 2М Ммаон і екстрагують ДХМ (З3х15Омл), екстракти сушать над Мо5О,, фільтрують і випарюють, одержуючи бажану сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (5,00г); ЯМР: (ОМСО): 1,05 (0 ЗН), 1,41 (т, 4Н), 2,42 (т, 2Н), 2,96 (а, 2Н), 3,20 (т, 5Н), 3,90 (квінт., 1Н), 4,29 (а, 2Н), 6,84 (ї, 1Н), 7,43 (а, 2Н), 7,85 (4, 2Н), МС 340 (МН). Ф
Метод Е (се)
М-(1-(3-ІЗ3,4-дифлуорфеніл/|-3-гідроксипропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метан-сульфонілфенілацетамід Ф у . ї в і ' ; у
Розчин боргідриду натрію (7,7мг) в етанолі (Імл) додають до розчину
ІМ-(1-(3-ІЗ,4-дифлуорфеніл|-3-кетопропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфенілацетаміду (0,25г) в 20 етанолі (3З3,2мл) при 02С під аргоном і реакцію залишають нагрітись до кімнатної температури протягом 20год. шо! с Реакцію гасять розсолом, екстрагують тричі етером і об'єднані екстракти сушать. Фільтрат концентрують до прозорого масла, вихід 6,21г. МС (МН) 495. )» М-1-(3-І3,4-дифлуорфеніл|-3-кетопропіл)-піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфоніл-фенілацетамід: што й -І рВи додають до розчину піперидин-4-іл|-М-етил-4-метансульфонілфенілацетаміду (СА5 374725-04-9) (320мгГ) і 3,4-дифлуорфенілвінілкетону (654мг) у ДХМ (У9Умл) під аргоном і реакційну суміш перемішують Збгод., після чого (22) 50 концентрують у вакуумі і очищують, використовуючи флеш-хроматографію на колонці кремнезему, елюючи з
Ге) градієнтом розчинника (метанол 10-1595, метанол у ДХМ), вихід 250мг, МН"493. 3,4-дифлуорфенілвініл кетон
Резв-Мапіп-періодінан (3,18г) додають до розчину З3,4-дифлуорвінілового спирту (СА 149946-84-9) (1,18Гг) вв У ДХМ (22мл) при 02С під аргоном і реакційну суміш залишають перемішуватись протягом 1год. Суміш вносять у колонку для очищення флеш-хроматографією з градієнтним елююванням (етил ацетат - 1095, етил ацетат і
Ф; ізогексан), вихід 654мг. ЯМР (СОСІ»з): 6,0 (а, 1Нн), 6,50 (а, 1н), 7,10 (аа, 1Н), 7,30 (т, 1Н), 7,80 (т, 2Н). ка Приклад 15
Здатність сполук інгібувати зв'язування РАНТВ оцінювали дослідженням зв'язування радіоліганда іп міго. во Мембрани отримували з клітин яєчника китайського хом'яка, які експресували рецептор рекомбінантного ССК5 людини. Ці мембрани інкубували з О1нМ іодованого РАНТВ, сцинтиляційними кульками і сполуками винаходу різної концентрації у 96-гніздових платах. Кількість іодованого КАМТЕ5, зв'язаного з рецептором, визначали підрахуванням сцинтиляцій. Були побудовані криві для сполуки і концентрації сполуки, яка викликала витиснення 5095 зв'язаного іодованого РАНТВ (ІСво). Переважно сполуки формули (1) мають ІСвох 50мМкМ. 65 Приклад 16
Здатність сполук інгібувати зв'язування МІР-1 у оцінювали дослідженням зв'язування радіоліганда іп міго.
Мембрани отримували з клітин яєчника китайського хом'яка, які експресували рецептор рекомбінантного ССК5 людини. Ці мембрани інкубували з О1нМ іодованого РАНТВ, сцинтиляційними кульками і сполуками винаходу різної концентрації у 96-гніздових платах. Кількість іодованого МІР-1у, зв'язаного з рецептором, визначали підрахуванням сцинтиляцій. Були побудовані криві для сполуки і концентрації сполуки, яка викликала витиснення 5095 зв'язаного іодованого МІР-19; (ІСвко). Переважно сполуки формули (1) мають ІСвох5ОмМкМ.
Результати цього тесту для деяких сполук винаходу наведено у Таблиці ІІ як значення Ріс5О. Значення Рісво є негативним логарифмом (з основою 10) значення ІС 5о, тобто ІСво 1мМкМ (тобто 1х109М) дає Рісво-б6. Якщо сполуку тестували більш, ніж одноразово, наведені дані є результатом усереднення результатів тесту. тв рова тво в ев рови в 1увов м рови, вв
Еш шЕлишИШ шт в сч 1 взк о вв |1ревв вва ма 1вев, в рвав, Ф щ в ував, е 8 рвав, о я 1 ваз, шіошнх рч-
СХЕМА, і - в Щ г до й. пи в є іх днй : ща я, Ко ь ака ї " ї « с -- свй Ж: і» пищ 45 . ш- пт в
В "1 І ЩА бу Й я
Операції с а) Відновлювальне амінування (В"МН», Мавн(одс)з)
Б) Утворення аміду (ЕСО»5Н, сполучний агент або В?СОСІ, основа) с) Утворення мочевини (ізоціанат) 25 4) Н», Ра (РО є Вп або Вг) гФ) е) НСІ або ТФК (РО є Вос) іме) 60 б5
ГУ щі
Я До авввмєвє селен
Б ко ах причинний 7. й г Ії й 10 . ще т н с їі Ї у. я шк;
Операції а) Алкіл-галоген, основа в) ВгС(хО)СН», ВЕЗСНО, АсОон с) В-С(хОСНІСНе З а) Відновлення М85СІі, основа с е) Циклічний амін, основа, Маї ге) ек. ра: ре: ну Лу, Й я о
Ж у з ї; . і. С і
З (З сприй; (З В. В, с) В (се) з чи |з ї- й Я сени во С Її 55 З й па, ши Й р. пд " "а
І» . аж ! в
Ї в. Іс ж ж - і Бл Бан, й - і Кх м . . й .
Ф Б навік АЙ
Е по В й - Ше й що й т ся с о. п ий те
Операції а) () (ЕЮ)ДР(-О)СНЬСО,КЇ, основа; (ІІ) гідрогенування (наприклад, РЯ(ОН)», Но) о Б) Відновлення (наприклад, ГіАІН, (ВЗ є Н) с) (ї) Відновлення до альдегіду (наприклад, ГДБАЛ-Н); (І) ЕЗМоВг іме) а) Окислювання (наприклад, ЮОезв-Магіп-періодинан) е) () МеОМНМе, АІМе»; (ІІ) Відновлення (ВЗ є Н) або ВЗМоВг 60 І) Відновлювальне амінування (Мавн(ОАс)з, АСОН) 49) НСІ або ТФК
І) Утворення аміду (кислот і сполучний реагент або галогенід кислоти, основа) ї) Утворення сульфону (сульфонілхлорид, основа ) Відновлювальне амінування (альдегід, Мавн(Одс)»з) б5

Claims (12)

Формула винаходу
1. Сполука формули (1): 2 в ! -к М Що то че ІЇ ж о ва я щ | п ніх (І) де Ї - СН або М; М - СН або М; за умови, що І і М не є обидва СН; В - гідроген, С. валкіл (як варіант, заміщений фенілом (який сам, як варіант, заміщений галогеном)), (03285, 5(0)2МНе, С(ОВ", С(О)5(Су валкіл) або С(О)МНЕА 7; і коли М означає СН, В може також бути МНУ(О)289, МНІЗ(О2Д МНЕ, МНС(ОВ або МНС(СОМНЕ 7; с 29 22 - феніл або гетероарил, кожний з яких, як варіант, може бути заміщений галогеном, С /4.4алкілом, ге)
С. далкоксилом, З(О) (С. 4алкілом), нітрогрупою, ціаногрупою або СЕ»; в3- гідроген або С. лалкіл; в - гідроген, метил, етил, аліл або циклопропіл; Ге»! 30 25 - феніл, гетероарил, феніл(Сі о)алкіл або гетероарил(С. о)алкіл; де фенільне і гетероарильне кільця, як со варіант, заміщені галогеном, ціаногрупою, нітрогрупою, гідроксигрупою, С. далкілом, Су лалкоксилом, (ФОКС лалкілом), 5(0ДМА8ВУ, МНО(О)5(С лдалкілом), МН», МН(С- лалкілом), М(С- лалкіл)», МНОС(О)МН», Фо С(О)МНЬ», С(О)МН(С: далкілом), МНО(ОХС: далкілом), СОН, СО(Су лалкілом), С(ОХС: лалкілом), СЕз, СНР», їм СНьов, СНоОСЕ, або ОСЕ»; Зо К, т і п незалежно дорівнюють 0, 1 або 2; в.
- С. валкіл (як варіант, заміщений фенілом який сам, як варіант, заміщений галогеном)), С з.7циклоалкіл, феніл (як варіант, заміщений галогеному; В - гідроген, Сі.валкіл (як варіант, заміщений фенілом (який сам, як варіант, заміщений галогеном)у, « дю С. уцикпоалкіл, феніл (як варіант, заміщений галогеном); 7 с еВ ї г9 є, незалежно, гідрогеном або Сі далкілом, або разом з атомом нітрогену або оксигену можуть бути з'єднані з утворенням 5- або б-членного кільця, як варіант, заміщеного С. .лалкілом, С(О)Н або С(О)Х(Су далкілом); )» або її фармацевтично прийнятна сіль або її сольват; за умови, що, коли в'- гідроген або незаміщений алкіл, В є гідрогеном, метилом або етилом,Ї - СНІ М - М, тоді фенільна або гетероарильна частина КО є заміщеною одним з таких замісників: 5(О)кС- далкіл, -| МНСТс)мн», С(ОХС. лдалкіл), СНЕ», СНоР, СНоРз або ОСЕ»з, і, як варіант, крім того, заміщеною одним або - більше з таких замісників: галоген, ціаногрупа, нітрогрупа, гідроксигрупа, С. .лалкіл, Сі. лалкоксил, З(О)КС. лалкіл, 5(0)22Ме889, МНО(О)5(Сі лалкіл), МН», МН(С- далкіл), М(С.далкіл)», МНС(О)МН», С(О)МН», С(ОМН(С. далкіл), і, МНесохс». далкіл), СО2Н, СО5(С.у далкіл), С(ОХС. далкіл), СЕз, СНЕ», СНоЕ, СНЬСЕ,» або ОСЕ». Ге» 20
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що І є СН.
3. Сполука за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що М є М.
с 4. Сполука за будь-яким з п. 1, 2 або 3, яка відрізняється тим, що 2 є фенілом, як варіант, заміщеним галогеном.
5. Сполука за будь-яким з п. 1, 2, З або 4, яка відрізняється тим, що ВЗ є гідрогеном або метилом.
6. Сполука за будь-яким з п. 1, 2, 3, 4 або 5, яка відрізняється тим, що В є етилом. ІФ,
7. Спосіб одержання сполуки за п. 1, який включає: ГІ ї) коли І. є М, реакцію сполуки формули (11): 60 б5
СІ ЕЗ 2 рон шт а е у щ - М в 70 и (ПУ із сполукою формули (111): В! М ї х Я «в сч о у присутності йодиду натрію та придатної основи у придатному розчиннику; її) коли І. є СН, реакцію сполуки формули (ІМ): Н М (22)
/ в Ф (22) ча і - 2 | но с ж з» (М) 3: а) кислотою формули К'СО2Н у присутності придатного сполучного агента, придатної основи у придатному - розчиннику; -І Б) кислотним хлоридом формули К'С(О)СІ або сульфонілхлоридом формули в'в(оьсі у присутності придатної основи у придатному розчиннику; або іш с) альдегідом формули К'СНО у присутності Мавн(ОАс)»з (де Ас - С(О)СН»В) і оцтовою кислотою у придатному Ге»! 250 розчиннику; ії) сполучення сполуки формули (М): яв М Що іФ, че З з І щ реч Н Е- М М ее в (м а) кислотою формули К?СО»2Н у присутності придатного сполучного агента, придатної основи у придатному розчиннику; або В) кислотним хлоридом формули В?С(ОСІ у присутності придатної основи у придатному розчиннику.
8. Фармацевтична композиція для застосування в регулюванні активності ССК5 рецепторів, яка містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват і фармацевтично прийнятний ад'ювант, розріджувач або носій.
9. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, призначені для застосування як 70 медикаменту.
10. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, призначені для застосування у виробництві медикаменту для застосування у терапії.
11. Спосіб лікування хворобливого стану, опосередкованого ССК5, який полягає у введенні, пацієнту, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі або 75 сольвату.
12. Інстермедіат формули (М): і ! Що Су ве в М М о Е Ф » (м о де І, М, В", Б, ВЗ і 27 є такими, як визначено у п. 1. Фу Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних ї- мікросхем", 2007, М 2, 15.02.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ї- науки України. З с і» -І -І се) б 50 3е) Ф) іме) 60 б5
UA20040402736A 2001-11-15 2002-12-11 Piperidine derivatives and their use for modulating ccr5 receptor activity, process for their manufacture, pharmaceutical composition and intermediate compound UA77969C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0103818A SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Chemical compounds
PCT/SE2002/002055 WO2003042205A1 (en) 2001-11-15 2002-11-12 Piperidine derivatives and their use as modulators of chemokine receptor activity (especially ccr5)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77969C2 true UA77969C2 (en) 2007-02-15

Family

ID=20286005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040402736A UA77969C2 (en) 2001-11-15 2002-12-11 Piperidine derivatives and their use for modulating ccr5 receptor activity, process for their manufacture, pharmaceutical composition and intermediate compound

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7192973B2 (uk)
EP (1) EP1448548A1 (uk)
JP (1) JP4459622B2 (uk)
KR (1) KR20050044470A (uk)
CN (1) CN100398535C (uk)
AR (1) AR037351A1 (uk)
AU (1) AU2002353691B2 (uk)
BR (1) BR0214140A (uk)
CA (1) CA2464347A1 (uk)
HU (1) HUP0402261A3 (uk)
IL (3) IL161699A0 (uk)
IS (1) IS7256A (uk)
MX (1) MXPA04004503A (uk)
MY (1) MY137144A (uk)
NO (1) NO327221B1 (uk)
NZ (1) NZ532411A (uk)
PL (1) PL369758A1 (uk)
RU (1) RU2345990C2 (uk)
SE (1) SE0103818D0 (uk)
TW (1) TW200407139A (uk)
UA (1) UA77969C2 (uk)
WO (1) WO2003042205A1 (uk)
ZA (1) ZA200403688B (uk)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9902987D0 (sv) * 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
GB2395059B (en) * 2002-11-05 2005-03-16 Imp College Innovations Ltd Structured silicon anode
US20040192738A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-30 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 2-(Butyl-1-sulfonylamino)-N-[1(R)-(6-methoxypyridin-3-yl)propyl] benzamide, its use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising it
SE0301369D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0302090D0 (sv) * 2003-07-16 2003-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
ATE361911T1 (de) * 2003-07-31 2007-06-15 Astrazeneca Ab Piperidinderivate als ccr5-rezeptormodulatoren
US7550485B2 (en) * 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
SE0303396D0 (sv) * 2003-12-16 2003-12-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4948395B2 (ja) * 2004-04-13 2012-06-06 インサイト・コーポレイション ケモカインレセプターアンタゴニストとしてのピペラジニルピペリジン誘導体
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1329374C (zh) * 2004-06-09 2007-08-01 上海靶点药物有限公司 作为ccr5拮抗剂的化合物
SE0401657D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0401656D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0403084D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Chemical process
US20080108586A1 (en) * 2006-09-06 2008-05-08 Incyte Corporation Combination therapy for human immunodeficiency virus infection
EP2173715A2 (en) * 2007-07-13 2010-04-14 Euroscreen S.A. Use of piperidine derivatives as agonists of chemokine receptor activity
WO2012113103A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Helsinn Healthcare S.A. Asymmetric ureas and medical uses thereof
KR20160098506A (ko) 2013-12-20 2016-08-18 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이. 통증에 대한 다양한 활성을 갖는 피페라진 유도체
TWI703130B (zh) * 2014-03-07 2020-09-01 瑞士商赫爾辛保健股份有限公司 對位取代的不對稱脲及其醫療用途
CN108884026B (zh) 2016-03-22 2021-05-25 赫尔森保健股份公司 苯磺酰基不对称尿素及其医学用途

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1220440B (de) * 1962-02-14 1966-07-07 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 1-(o-Bromphenoxy)-2-hydroxy-3-amino-propans und deren Saeureadditionssalzen
US3577432A (en) * 1968-12-23 1971-05-04 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-phenoxypyrrolidines
FR2096916A1 (en) 1970-07-16 1972-03-03 Synthelabo 1-(3,3-diphenylpropyl)-4-phenyl piperidine - analgesic and antiinflammatory
GB1404868A (en) 1972-12-21 1975-09-03 Wyeth John & Brother Ltd Pyridine tetrahydropyridine and piperidine derivatives
US4029801A (en) * 1970-09-03 1977-06-14 John Wyeth & Brother Limited Pharmaceutical compositions and methods of treating hypertension
JPS5511670B1 (uk) 1971-07-13 1980-03-26
US3755584A (en) * 1972-04-03 1973-08-28 Abbott Lab Tranquilizers
FR2190430A1 (en) 1972-06-29 1974-02-01 Ferlux N-aminomethylhydroxamic acids - with antiinflammatory activity pre-pared by Mannich reaction
US3818017A (en) * 1973-01-04 1974-06-18 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
US3894030A (en) * 1973-01-04 1975-07-08 Janssen Pharmaceutica Nv 1-{8 1-(2-Hydroxy-3-aryloxypropyl)-4-piperidyl{9 -2-benzimidazolinones and related compounds
GB1425354A (en) 1973-10-10 1976-02-18 Wyeth John & Brother Ltd Indole derivatives
FR2361880A1 (fr) 1976-04-29 1978-03-17 Science Union & Cie Nouvelles 4-amino piperidines, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
GB1538543A (en) * 1976-06-23 1979-01-24 Wyeth John & Brother Ltd N-aminoalkyl piperidine derivatives
GB1532671A (en) * 1976-07-16 1978-11-15 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
GB1538542A (en) 1977-06-23 1979-01-24 Wyeth John & Brother Ltd Oxime derivatives
US4166119A (en) * 1978-04-14 1979-08-28 American Hoechst Corporation Analgesic and tranquilizing spiro[dihydrobenzofuran]piperidines and pyrrolidines
US4264613A (en) * 1979-08-01 1981-04-28 Science Union Et Cie, Societe Francaise De Recherche Medicale Piperidylbenzimidazolinone compounds
FR2469411A1 (fr) 1979-11-15 1981-05-22 Science Union & Cie Nouveaux derives de la piperidylbenzimidazolinone, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0077427B1 (fr) 1981-10-15 1985-05-22 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0095454A3 (de) 1982-05-13 1985-04-03 Gerot-Pharmazeutika Gesellschaft m.b.H. Neue kernsubstituierte Pyrogallol-Derivate
JPS59222484A (ja) 1983-06-02 1984-12-14 Kowa Co テトラヒドロナフチルカルボン酸フエニルエステル誘導体
EP0228893A3 (en) 1985-12-20 1990-01-03 A.H. ROBINS COMPANY, INCORPORATED (a Delaware corporation) Arylalkyl-heterocyclic amines, n-substituted by aryloxyalkyl group in allergy treatment
US5614533A (en) * 1987-03-13 1997-03-25 Bio-Mega/Boehringer Ingelheim Research, Inc. Substituted pipecolinic acid derivatives as HIV protease inhibitors
JP2515119B2 (ja) 1987-04-20 1996-07-10 日本ケミフア株式会社 ピペラジン誘導体を含有する活性酸素産生抑制ならびに活性酸素除去作用を有する医薬組成物
DE3715763A1 (de) 1987-05-12 1988-11-24 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
DE3723568C2 (de) 1987-07-16 1994-01-27 Siemens Ag Differenzstromschutzschalter
DK386089A (da) 1988-08-12 1990-02-13 Japan Tobacco Inc Katekolderivater
KR920701167A (ko) 1989-07-07 1992-08-11 에릭 에스. 딕커 약제학적 활성 화합물
GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
FR2662162B1 (fr) 1990-05-18 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de l'amino piperidine, de l'amino pyrrolidine et de l'amino perhydroazepine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
MX9100513A (es) 1990-08-06 1992-04-01 Smith Kline French Lab Compuestos
ES2027897A6 (es) 1991-01-24 1992-06-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados de la difenilmetilpiperacina.
WO1992015579A1 (en) 1991-03-08 1992-09-17 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Multicyclic tertiary amine polyaromatic squalene synthetase inhibitors
US5622976A (en) 1991-12-31 1997-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
AU3364493A (en) 1992-01-28 1993-09-01 Smithkline Beecham Plc Compounds as calcium channel antagonists
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
IL105716A0 (en) 1992-06-08 1993-09-22 Richter Gedeon Vegyeszet Aminopropanol derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ248332A (en) 1992-08-07 1995-01-27 Sankyo Co Hiv protease inhibitor and its use
CA2123728A1 (en) 1993-05-21 1994-11-22 Noriyoshi Sueda Urea derivatives and their use as acat inhibitors
AU6971794A (en) 1993-05-26 1994-12-20 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Novel compounds
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
AU7947594A (en) 1993-10-27 1995-05-22 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted amides as tachykinin antagonists
DE69522960T2 (de) 1994-12-21 2002-03-28 Neurosearch As Ballerup Verfahren zur herstellung von substituierten 4-ethylpiperidinen
US5614523A (en) * 1995-01-17 1997-03-25 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5627196A (en) * 1995-01-17 1997-05-06 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5741789A (en) * 1995-01-17 1998-04-21 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5789402A (en) * 1995-01-17 1998-08-04 Eli Lilly Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5576321A (en) 1995-01-17 1996-11-19 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
US5688960A (en) * 1995-05-02 1997-11-18 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins useful as neurokinin antagonists
US5696267A (en) 1995-05-02 1997-12-09 Schering Corporation Substituted oximes, hydrazones and olefins as neurokinin antagonists
US5654316A (en) 1995-06-06 1997-08-05 Schering Corporation Piperidine derivatives as neurokinin antagonists
US5892039A (en) 1995-08-31 1999-04-06 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
JPH0977742A (ja) 1995-09-12 1997-03-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 新規なベンズアミド誘導体
US5981539A (en) 1995-09-15 1999-11-09 Neurosearch A/S Piperidine compounds as calcium channel blockers
GB9523526D0 (en) 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
AU727972B2 (en) 1996-05-16 2001-01-04 H. Lundbeck A/S Dihydropyrimidines and uses thereof
US6245773B1 (en) 1996-05-16 2001-06-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
WO1997047299A1 (en) 1996-06-12 1997-12-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidino and guanidino heterocyclic protease inhibitors
AU729415B2 (en) 1996-07-12 2001-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US5932590A (en) 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6015817A (en) 1996-12-05 2000-01-18 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
AU727895B2 (en) 1997-01-17 2001-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating atherosclerosis with an MPT inhibitor and cholesterol lowering drugs
CA2278309A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
DE19703131A1 (de) 1997-01-29 1998-07-30 Bayer Ag Verwendung von Chinoxalin in Dreier-Kombination mit Protease-Inhibitoren und Reverse Transkriptaseinhibitoren als Arzneimittel zur Behandlung von AIDS und/oder HIV-Infektionen
JPH10259176A (ja) 1997-03-17 1998-09-29 Japan Tobacco Inc 血管新生阻害作用を有する新規アミド誘導体及びその用途
WO1999004794A1 (en) 1997-07-25 1999-02-04 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
AR013669A1 (es) 1997-10-07 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp Compuestos y metodos
KR100622613B1 (ko) * 1997-11-18 2006-09-11 데이진 화-마 가부시키가이샤 시클릭 아민 유도체 및 그 약제로서의 용도
WO1999027928A1 (en) 1997-12-04 1999-06-10 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19755268A1 (de) 1997-12-12 1999-06-17 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
CA2318088A1 (en) 1998-01-21 1999-07-29 Yoshisuke Nakasato Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CN1291892A (zh) 1998-01-27 2001-04-18 阿温蒂斯药物制品公司 取代的氧代氮杂杂环基因子Xa抑制剂
WO1999038514A1 (en) 1998-02-02 1999-08-05 Merck & Co., Inc. Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity
ES2188264T3 (es) 1998-06-08 2003-06-16 Schering Corp Antagonistas del receptor del neuropeptido y5.
FR2780057B1 (fr) 1998-06-18 2002-09-13 Sanofi Sa Phenoxypropanolamines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
MA26659A1 (fr) * 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
GB9822440D0 (en) 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9822450D0 (en) 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
CN1198613C (zh) 1998-10-16 2005-04-27 第一三得利制药株式会社 氨基苯氧基乙酸衍生物和含有它们的药用组合物
EP1140086A4 (en) 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS
CA2346933A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Dupont Pharmaceuticals Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
PE20001420A1 (es) * 1998-12-23 2000-12-18 Pfizer Moduladores de ccr5
EP1013276A1 (en) 1998-12-23 2000-06-28 Pfizer Inc. Aminoazacycloalkanes as CCR5 modulators
CA2320730A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Renhua Li Thrombin or factor xa inhibitors
WO2000053600A1 (fr) 1999-03-11 2000-09-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives piperidiniques
SE9902987D0 (sv) * 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
EP1277737A4 (en) 2000-03-24 2003-05-07 Meiji Seika Kaisha DIPHENYLALKYLAMINE DERIVATIVES AS AGONISTS OF THE OPIOID -g (d) RECEPTOR
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20020094989A1 (en) * 2000-10-11 2002-07-18 Hale Jeffrey J. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
GB0104050D0 (en) * 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) * 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15
MY137144A (en) 2008-12-31
US7192973B2 (en) 2007-03-20
CN1585763A (zh) 2005-02-23
PL369758A1 (en) 2005-05-02
CA2464347A1 (en) 2003-05-22
US20040267016A1 (en) 2004-12-30
JP2005510522A (ja) 2005-04-21
IL161699A (en) 2012-12-31
EP1448548A1 (en) 2004-08-25
HUP0402261A2 (hu) 2005-02-28
RU2345990C2 (ru) 2009-02-10
HUP0402261A3 (en) 2009-07-28
RU2004111601A (ru) 2005-10-20
NO20042157L (no) 2004-08-11
NO327221B1 (no) 2009-05-18
WO2003042205A1 (en) 2003-05-22
US20070161646A1 (en) 2007-07-12
ZA200403688B (en) 2005-08-10
TW200407139A (en) 2004-05-16
AR037351A1 (es) 2004-11-03
IL196059A (en) 2010-04-29
BR0214140A (pt) 2004-10-19
CN100398535C (zh) 2008-07-02
MXPA04004503A (es) 2004-08-11
AU2002353691B2 (en) 2008-04-03
NZ532411A (en) 2005-11-25
IS7256A (is) 2004-05-10
JP4459622B2 (ja) 2010-04-28
KR20050044470A (ko) 2005-05-12
IL161699A0 (en) 2004-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77969C2 (en) Piperidine derivatives and their use for modulating ccr5 receptor activity, process for their manufacture, pharmaceutical composition and intermediate compound
US11155532B2 (en) Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US11247992B2 (en) Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
US10370338B2 (en) Benzazepine dicarboxamide compounds with tertiary amide function
ES2738826T3 (es) Compuestos de piridilo sustituidos con alquilamida útiles como moduladores de respuestas de IL-12, IL-23 y/o IFNalfa
US11787779B2 (en) Sulfone pyridine alkyl amide-substituted heteroaryl compounds
JP6266639B2 (ja) ＩＬ−１２、ＩＬ−２３および／またはＩＦＮαの調節に有用なアルキルアミド置換ピリミジン化合物
JP2003533510A (ja) 特にケモカイン受容体活性のモジュレーターとしての薬学的活性ピペリジン誘導体
AU2001244899A1 (en) New ccr5 modulators: benzimidazoles or benzotriazoles
JP2005511621A (ja) ケモカインレセプターの調節物質としての新規ピペリジン誘導体
JP2004524359A (ja) ケモカインレセプターのモジュレーターとしての新規ピペリジン誘導体
US20230167082A1 (en) Prodrugs in the modulation of interleukin
US20210130334A1 (en) Novel azetidine-substituted pyridine and pyrazine compounds as inhibitors of cannabinoid receptor 2
US20210230157A1 (en) Pain treating compounds and uses thereof
US11884673B2 (en) Modulators of ion channel receptors and uses thereof
US20240018129A1 (en) Compounds as pu. 1 inhibitors
TW201840531A (zh) 取代苯基二氟甲基之脯胺酸醯胺化合物
TW200300083A (en) Benzamide, heteroarylamide and reverse amides